DE2329821A1 - Cysteinderivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Cysteinderivate enthaltende arzneimittel

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DE2329821A1
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DE
Germany
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cysteine
product
propen
thio
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DE2329821A
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English (en)
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Maurice Joullie
Lucien Dr Med Lakah
Gabriel Dr Maillard
Pierre Muller
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RECH PHARM SCIENTIFIQUES
Original Assignee
RECH PHARM SCIENTIFIQUES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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Description

Dr. Joachim Rasper
Patentanwalt 62 Wiesbaden
MnM* Wh« n RL NS« RECHBRGHBS PHARMACEUTIQUES ST
SCIBfITIFIQUES Pari a / Frankreich
Cyateinderivate enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Präparate für die Human·* und Veterinär-Therapie, welche Cyateinderivate enthalten, die einen Subatituenten am Schwefelatom tragen. Die erfindungsgemäflen Arzneimittel können zur Behandlung zahlreicher Krankheiten verwendet werden, wie z.B. Elastose, Elastorrhexie, Kollagenosen, Konnektivites, Arthropathies degenerativea, Arthroae, Arthritis, Atheromatose, Arterioaklerose.
Außerdem wurde gefunden, daß sie den Blut-Cholesteringehalt in bestimmten Tiergruppen senken, was ein Beweis für ihre antihypercholesterinämisehe Wirkung ist.
In den erfindungsgemäflen Arzneimitteln können die am Schwefelatom substituierten Cysteinderivate als alleiniger Wirkatoff oder in !Combination mit anderen antihypercholesterinämiachen Mitteln, wie z.B. Derivaten der p-Chlorphenoxy-^-dimethyl^jS-· Essigsäure,, Benzyliden"-3-buttersäure oder Benzyliden-3-nikotin säure verwendet werden·
Es wurde gefunden, daß die folgenden Cysteinderivate, die alle der L-Serie angehören, Wirkstoffe im Sinne dieser Erfindung sind:
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β -(Hydroxy-3-propyl-thio]bL-aminopropionsäure oder S-(Hydrox3r-3-propyl)cystein,
β-(Propen^-yl-thioioC-aminopropionsäure oder S-Allylcystein, das SuIfoxyd von S-Allylcystein,
β-(Propen-2-yl-thio)<C-formamidopropionsäure oder S-AlIy1-N-fornamido cy st ein,
β -(Propen-2-yl-thio)o(-acetamidopropionsäure oder S-Allyl-N-acetamidocystein,
A -(Eropen-1-yl-thio)et-aminopropionsäure oder S-(Propen-i-yl)cystein,
A -(Buten-2-yl-thio)oC-aminopropionsäure oder S-(Buten-2-yl) cystein,
A -(Propin^-yl-thioJoF-aminopropionsäure oder S-Propargylcystein, S-Methylcystein,
S-Xthyleystein,
S-Benzylcystein, und
A -(p-Chlorbenzyl-thioiDC-aminopropionsäure oder S-(p-Chlor benzyl )cy stein.
In den nachstehenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Cysteinderivate beschrieben.
Beispiel 1
.Ir-fl-(Hydroxy3-propyl-thio )oc-aminopropionsäure oder 3j-S-CHydroxy-3-prοpyl)cystein (LJ 554)
CH-CH2 -CH2 -CH2 -S-CH2-CH-COOH
NH2
In 500 ml flüssigen und auf -800C gekühlten Ammoniak werden 17t55 S (0»1 Mol) des Chlorhydrats von Cysteinmonohydrat und 6*9 g (0,3 Grammatone) Natrium eingeführt. Nach dem Verschwinden des Metalls gibt man 9,5 g des destillierten Mono- chlorhydrins von Propandiol-1,3 hinzu.
Die Heaktion auf Thiol wird erst nach 12 Stunden no£jativ. Der Ammoniak wird durch Abdampfen und dann Vakuumverdampfung entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Eiswasser aufgenommen, 3 mal mit £ther extrahiert und durch Zugabe von 4 η Salzsäure auf pH 6,1 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird auf eine
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Kolonne aus 400 ml DOWEX 50 gegeben, die zuvor mit 10*iger HClaktiviert wurde. Sobald keine Chlorionen mehr nachzuweisen sind, wird das Produkt mittels 4 η NH.OH eluiert, dann wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit einer minimalen Menge Wasser aufgenommen und mit Norit-Kohle behandelt. Nach Filtration wird die Lösung erneut zur Trockne eingedampft.
Man erhält 12,30 g Produkt (70* Ausbeute); Schmp.: 2030C(Büchi)j 22 » -20,7° (5*ige HgO-Lösung).
Die Analyse für C^-H1 ^0,NS ergab:
C berechnet: 40,20*; C gefunden: 40,26*; H » ι 7,31*r H " : 7,' N » : 7,81*; N » : 7,' S » : 17,89*» S » : 17,57*.
Die DünnschichtChromatographie zeigt, daß das Produkt einheitlich ist; Rf-Wert: O,43| das Lösungsmittel ist ein 70/10/20-Gemisch aus Propanol, Ammoniak und Wasser.
Beispiel 2 L-ß-(Propen-2-yl-thio )d-aminopropionsäure oder L-S-(Propen-2-yl)
cystein oder S-AlIyIcystein (L 84)
CH2=Ch-CH2-S-CH2-CH-COOH
NH2
1. Methode:
In einen Kolben, der mit Rührer, Bromkölbchen und KOH-Turm ausgerüstet ist, werden 1800 ml flüssiges NH^ und danach 175,5 g (1 Mol) des Chlorhydrats von Cysteinmonohydrat gegeben. Zu diesem auf einem Bad aus Kohlensäureschnee und Aceton gekühlten Gemisch werden nach und nach 69 g Natrium (3 Grammatome) in feinen Blättchen zugesetzt. Nach dem Verschwinden des Metalls werden 127 g (1 Mol + 5* Überschuß) frisch destilliertes und mit 200 ml Äther verdünntes Allylbromid hinzugegeben. Nach 20 min. Rühren ist die Reaktion auf Thiol negativ (Nitroprussiat),
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Der Ammoniak wird durch Einleiten eines Stickstofütuotnea entfernt f die letzten Spuren werden unter Vakuum eliminiert. Der pulvrige Rückstand wird auf einer Glasfritte gesammelt, 3 mal mit Äther extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6,4 eingestellt. Der Niederschlag wird abzentrifugiert und aus einem Gemisch aus 9 Teilen Wasser und 1 Teil Äthanol umkristallisiert. Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird auf die gleiche Weise unter Zusatz von Norit-Kohle umkristallisiert. Man erhält 151 g Produkt (94* Ausbeute)ι Schmp.: 2360C (Büchi)f isoel.Pkt.: 6,42.
j) * -10° (5* in Wasser). Die Analyse für C6H11O2NS ergabt
C berechnet: 44,7O*j C gefunden: 44,79*f
H M : 6,87*f H " : 6,96*;
N " : 8,68*j N » » 8,76*;
" S " : 19,88*; S H : 19,81*.
2. Methode:
Man löst 43,9 g (0,25 Mol) des Chlorhydrats von Cysteinmonohydrat in 362 ml destilliertem Wasser. Zu diesem auf O0C abgekühlten Gemisch gibt man eine Lösung, die 20,3 g (0,5075 Mol) 1,5* Überschuß) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser enthält, und danach 35 g (0,292 Mol) 16,8* Überschuß) frisch destilliertes Allylbromid in 25 ml destilliertem Acetonitril. Nach 15 bis 20 min. ist die Reaktion auf Nitroprussiat negativ. Die Lösung wird mit konz. HCl auf 6,4 eingestellt, von da verfährt man wie beim vorhergehenden Beispiel. Man erhält 24 g Produkt (60* Auebeute). Schmp. 2340Cf isoel.Pkt.i 6,4»[tflp° - -11,04° (5* in H2O).
Die Mutterlaugen enthalten noch etwas Produkt, das gewonnen werden kann.
Die Analyse für C6H11O2NS ergab:
C berechnet: 44,70*ι C gefunden: 44,79*1 H " : 6,87*| H " : 6,96*; N " : 8,68*j N " : 8,76*.
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3. Methode:
In 17,55 g (0,1 Mol) Cysteinchlorhydrat-Monohydrat und 50 ml (0,2 Mol) 4 η NaOH werden bei O0C gleichzeitig 25 ml 4 η NaOH und 12,1 g (1,5 g ÜberschuB) frisch destilliertes und mit 25 ml Xther verdünntes Allylbromid eingeführt, -""ine Stunde später ist mit Nitroprussiat kein Thiol mehr nachzuweisen. Das Gemisch wird 3 mal mit Xther extrahiert und mit konz. HCl auf pH 6,5 eingestellt. Das Produkt wird wie in Beispiel 2, Methode 1 gereinigt.
Man erhält 11,1 g (69* Ausbeute)j Schmp.t 235-2360C (Büohi)f C\^° = -10,2° (53* in H2O) j die Analyse für C6H11O2NS ergab MG = 161,22)!
. C berechnet ι 44,705* | C gefunden: 44,76*;
H » t 6,87*1 H M : 6,81*;
N " ι 8,68*| N " : 8,67*.
Beispiel 3
SuIfoxyd des S-AlIylcyateins (LJ 154)
CHeCH-CH9-S-CH9-CH-COOH
2 ir 2I
0 NH2
Man löst 35 g (0,217 MbI) S-Allylcystein in 2500 ml destilliertem Wasser. Zu dieser Lösung gibt man bei +50C innerhalb von 3 Stunden unter ständigem Rühren 26,5 ml 32,7*ige Wasserstoffperoxydlösung. Danach wird das Gemisch 18 Stunden bei 250C gehalten. Die Lösung wird unter Vakuum (15 mm Hg) auf ein Volumen von 70 ml eingedampft. Der Rücketand erstarrt in Alkohol und Äther ι man erhält 36 g Produkt (Ausbeute: 93,5*). Sohmp.t 147-1480Cj
]2 β -17»5° M in H2°)f Anaiy»8 fttr CgH11O3NS.!^ HgO: C berechnets 38,70*, C gefunden: 33,98*| H " » 6,49*, H " : 6,27*| N " s 7,52*, N » : 7,64*| S " ι 17,21*, S ». : 17,11*.
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Die Dünnschichtchromatographie an Silikagel in einem 70/10/20- Gemisch aus n-Propänol, NH, OH und Wasser zeigt, daß das Produkt
einheitlich ist.
Beispiel 4 L- P-(Propen-2--yl-thio)oC-formamidopropion3äure oder N-Pormyl-S-Allylcystein (LJ 559) HOOC-CH-CH2-S-CH2-CH=Ch2
NHC-H N 0
Man löst 9,66 g (0,06 Mol) S-Allylcyatein in 100 ml Ameisensäure, zusammen mit 4,50 g (0,066 Mol) Natriumformiat und 33 ml Acetanhydrid. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und über Nacht hei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Ea wird dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird aus 30 ml destilliertem Wasser umkristallisiert. Man erhält 8 g (70# Ausfeeute) Produkt. Weiteres Produkt befindet sich in den Mutterlaugen.
Schmp.: 138°C (Büchi) ?(β*]£2 = +7,5° (2,5# in Äthylalkohol); Analyse (C7H1)
C berechnet: 44,44#, C gefunden: 44,36ji| H ·· : 5,85#, H » : 6,0O*|
N " : 7,4O9i, N » : 7,39?ί|
S " : 16,93#, S » : 16,65*.
Die Dünnschichtchromatographie an Silikagel zeigt, daß das Produkt einheitlich istf Rf-Wertt 0,84 (Lösungsmittel» n-Butanol
(45), Aceton (15), CH3COOH(IO), H20(20)).
Das Infrarotspektrum zeigt eine Doppelbindung bei 934 cm" an.
Bel BPi el 5
L-fr-(Propen-2-yl-thio )€k »acetamidopropionsäure oder S-Allyl-N-acetamidocystein (LJ 560) CH2=CH-CH2-S-CH2-Ch-COOH
NH-C-CH. N 3 0
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Zu einer Suspension von 9,66 g (0,06 Mol) S-Allylcystein in 30 ml Wasser von O0C gibt man 30 ml Acetanhydrid. Das Gemisch wird auf 3O0C gebracht, und dann wird 3 Stunden "bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird mit 30 ml Eiswasser gewaschen, filtriert und aus 20 ml destilliertem Wasser umkristallisiert. Die Acetylierung kann auch direkt in Acetanhydrid durchgeführt werden.
Man erhält 9,3 g (76# Ausbeute) Produkt; Schmp. 1230C; [oC]l£2 - -23° (5# in Äthylalkohol).
Die Analyse für CgH1J,O^NS ergibt:
C berechnet: 47,27#, H ·' ϊ 6,4496, N ·· : 6,8996,
S " : 15,7696,
Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt einheitlich ist; Rf-Wert = 0,87 (gleiches Lösungsmittel wie im vorhergehenden Beispiel). Das InfrarotSpektrum beweist das Vorliegen einer Doppelbindung bei 934 cm" .
Beispiel 6
L-β-(Propen-1-yl-thio )oC-aminopropionsäure oder S-(Propen-1-yl)cystein (LJ
C gefunden: 47, 249δ<
H " : 6, 5196;
N " : 6, 9096;
S Il .
• 		15, 7996.
0 = C^
CH, S - CH0 - CH - COOH
NH2
Man gibt 20 g Natrium in 400 ml Äthanol. Nach dem Verschwinden des Metalls wird die Lösung zur Trockne eingeengt. Das Natriumäthylat wird in 1200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Dann gibt nan 93,2 g (0,59 Mol) S-Allylcystein hinzu und erwärmt auf 600C, bis Lösung eingetreten ist. Danach wird das Gemisch bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt. Etwa 5 g Nieder· schlag· werden durch Filtrieren entfernt; Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Man setzt 400 g zerstoßenes Eis
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zu und bringt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure den pH-Wert auf6. Das abzentrifugierte Produkt wird aus kochendem Wasser in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert. Tan gewinnt 45,7 g (Ausbeute = 49$) Produkt; Schmp. 18O°C; Bisoel. 2£ °
5 = + 14,2° (0,8* in H2O). Die Analyse für CpI13O3NS ergibt:
C berechnet: 44,70*, C gefunden: 44,79*;
H. " : 6,87*, H » : 6,96*;
N " : 8,68*, N " : 8,76*|
S " : 19,88*, 3 ". : 19,31.
Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt einheitlich ist j Rf-Wert = 0,57 (gleiches Lösungsmittel wie im vorhergehendem Beispiel).
Beispiel 7
j,- ft-(Buten-2-yl-thio)oC-aminopropionsäure oder S-(Buten-2-yl)cystein (LJ 549)
CH1-CH=CH-CH9-S-CH9-CH-COOh
In 1800 ml flüssigen NH^ werden in kleinen Fraktionen unter Rühren 175,5 g des Chlorhydrats von Cystein-Monohydrat eingeführt, danach 69 g in Scheiben geschnittenes Natrium. Nach dem Verschwinden des Metalls setzt man nach und nach 135 g (1,07 ?!olj 10 g Überschuß) Crotylbromid, verdünnt mit 200 ml Äther, hinzu. Sobald kein Thiol mehr nachzuweisen ist (Reaktion auf Nitroprussiat), wird der Ammoniak entfernt. Der Huckc>tare? wird in 400 ml Eiswasser aufgenommen, filtriert und mit Äther extrahiert, um das überschüssige Crotylbromid zu entfernen. Die wässrige lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Das Produkt wird abzentrifugiert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 140 g Produkt (Auf-Aeute: 80*).
Schmp. 226-226,50C (Büchi); Pi8oel# = 5,2JoCj^ _^o (2* in H2O)!
Die Analyse für C7H13O2NS ergibt:
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C "berechnet: 47,97$, C gefunden: 48,00#;
H » : 7,485«, H » : 7,599«;
N » : 7,999t, N » : 7
S . M : I8,2q& S » : 18 Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt einheitlich ist j Rf-Wert 0,53.
Beispiel 8
L-P- (Propin-2-yl-thio )jDC -amino pro pi on säure oder S-Propargylcystein (LJ 525)
H-CSc-CH2-S-CH2-CH-COOH
NH2
In 500 ml flüssigen Ammoniak werden nach und nach 62,5 g (0,4 Mol) wasserfreies Cyetein-Chlorhydrat und danach 28 g (1,22 Grammatome) in feine Streifen geschnittenes Natrium eingeführt. Zu diesem Gemisch gibt man 43 g (0,4 Mol) destilliertes Propargylbromid und verfährt dann wie in den vorangegangenen Beispielen. Die wässrige lösung wird auf pH 6,5 eingestellt und das Produkt zentrifugiert und durch Auflösen in ΝΗ,ΟΗ und Ausfällen mit 4 η HCl gereinigt. Schließlich wird es aus kochendem ?/asser in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 39,2 g Produkt (Ausbeute 62«t). Schmp.: 179-13O°C;
Die Analyse für CgH0C2NS ergibt:
C berechnet: 45,269t, C gefunden: 44,979t; H " : 5,699t, H » : 5,73*;
N " «I •
• 		8, 80*, Ή It ι 8, 54*;
S W : 20, 13*, S : 19, 91*.
Die Dünn schicht Chromatographie zeigt, daß das Produkt einheltrljch ist; (Hf-Wert: 0,47).
Beispiel 9 S-Methylcystein (LJ 106)
CH^-S-CH9-CH-COOH
NH2
Diese Verbindung wird entsprechend dem Beispiel 2 hergestellt, wobei man von 17,55 g {0,1 Mol) Chlorhydrat des Cystein-Mono-
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hydr^ats und 9,5 g (1»5 g. Überschuß) Methylbromid ausgeht. Man erhält 9,3 β (6996 Ausheute).
Schmp.: 248-2490CJqC] "2^ = -33,3° (5$ in H?0); Analyse für
C4HqNSO2: ^m mim •1 : 6,7196, C gefunden: 35, 44$;
Il : 10,3696, H Il . 6, 7896,
C berechnet: 35,54$, H : 23,7296, N Il . 10, 3196;
H S Il . 23, 7096.
N 81)
Beispiel 10 S ,-S-CH o-CH-COOH
S-Xthylcystein NH2
CH, (LJ
rCH2
Biese Verbindung wird auf die gleiche Weise aus 17,55 g (0,1 Mol) Chlorhydrat des Cystein-Monohydrats und 13 g (0,1 YoI + Überschuß) Äthylbromid hergestellt. Die Ausbeute beträgt 755t. Schmp.: 254-2560C;
Iq(I"22 = -22,2° (296 in H2O), Analyse für C5H11O2NS:
C berechnet: 40,25$, C gefunden: 40,1996;
H " : 7,43$, H " : 7,44$;
N M : 9,38$, N " : 9,31-9,4396,
S » : 21,48$, S " : 21,32. Beispiel 11
S-BenzyIcystein (LJ 55)
— CH0-S-CH0-CH-COOH 2 2 ,
NH2
Man gewinnt diese Verbindung aus 35,10 g (0,2 Mol) Cystein- monofaydrat-Cblorhydrat una 25,6 g (0,2 Mol + Überschuß) Benzyl- broaid. Han erhält 34 g (8I96 Ausbeute). Schmp.: 2110C. Die Analyse für C10H1^O2NS:
C. berechnet: 56,85$, C gefunden: 56,8296,
H '« » 6,20$, H « : 6,27$,
N " : 6,62$, N ·· : 6,75$,
S . " : 15,17$, S " : 15,06$.
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Beispiel 12 L-fi-(p-Chlorbenzylthio )tf-aminopropionsäure oder S-(p-Chior "benzyl )cy st ein (LJ 526)
CH -S-CH2-CH-COOH
NH2
Zu 900 ml Ammoniak gibt man 63 g (0,4 Mol) Cysteinmonohydrat-Chlorhydrat, 28 g (1,23 Grammatome) Natrium und 65 g (0,40 ?Το1) mit 100 ml Äther verdünntes p-Cblorbenzylchlorid. Nach dem Verschwinden des Thiols wird der Ammoniak eliminiert und der Rückstand zunächst mit 96#igem Alkohol und danach mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird zentrifugiert und durch Auflösen in FH4OH und Ausfällen mit 5 η HCl gereinigt. Man erhält 67,6 g (66,5# Ausbeute).Schmp.: 2O7*5°C; Analyse für 1/2 H2O:
C berechnet: 47,15$, C gefunden: 47,OO#j H " : 5,14#, H » : 4 N " : 5,49#, N ·· : 5 S " : - S " t - .
Die Dünnschichtchromatographie zeigt ein einheitliches Produkt j Rf-Wert 0,54 (gleiches Lösungsmittel wie in Beispiel 4). Die Verbindungen wurden pharmakologisehen Untersuchungen unterworfen, deren Ergebnisse nachstehend wiedergegeben werden. Die Verbindung LJ 537 ist das N-(Methyl-3-phenyl-4-buten-3-oyl) glucosamin, das in der am gleichen Tage eingereichten deutschen Patentanmeldung "Acylierte Osamin-Derivate, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Anwendung", (Französische Patentanmeldung 72.21364 vom 14. Juni 1972) beschrieben ist. Ein Gemisch aus den beiden Verbindungen LJ 84 und LJ 537 hat sich vom pharmazeutischen Standpunkt aus als sehr interessant herausgestellt und wurde den gleichen pharmakologischen Untersuchungen unterworfen.
1) Toxikologie:
An der Maus wurde die maximale Toleranzdosis (DMT) nach oraler Verabreichung bestimmt; die erhaltenen Werte sind in der Tabelle 1 wiedergegeben:
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Tabelle I Verbindung DMT
LJ 84 ^ 10 g/kg
IJ 84 + IJ 537 >, 5
(1i1f Gew.Teile)
IJ 557 £ 10 g/kg
IJ 554 >10 g/kg
U 549 5 g/kg
IJ 559 5 g/kg
IJ 560 5 g/kg
IJ 525 0,200 g/kg
IJ 526 4 g/kg
LJ 106 3 g/kg
LJ 55 4,5 g/kg
U 81 . > 5 g/kg
LJ 154 > 5 g/kg
Wirkung auf die atheromatBsen Ablagerungen in der Aorta und aatf den Plasma-Cholesterin-Gehalt beim Kaninchen TIb experimentell atheromatöse Läsionen hervorzurufen, werden männliche Bouscat-Albinokaninchen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 2,5 kg auf eine Diät gesetzt, die aus Provende ÜAR fttir Kaninchen plus 1 oder 2# Cholesterin besteht.
Nach 11 oder 12 Wochen werden die Tiere nach Betäubung mit Nembutal durch Durchschneiden der Carotis getötet, und die Aorta wird von ihrem Ursprung bis zur Bifurcatio iliacus herausgenommen, der Länge nach aufgeschnittenund auf einem Kork brettchen auseinandergebreitet. Nach Fixierung mit Formol und Anfärben mit einer wässrigen, sauren 2jiigen Fuchsinlösung erkennt man die atheromatösen Placken als perlmuttglänzende, weifie Flecken auf rotem untergrund, wodurch eine quantitative Bewertung der Intensität der Ablagerungen von O bis 5 möglich wird ι
O entspricht dem völligen Fehlen von Läsionen, 5 entspricht dem Vorliegen von diffusen, lipidischen Ablagerungen, die das gesamte Endothel bedecken.
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Nach dem Abtrennen der inneren Schichten der Aortawandung werden die Gesamtlipide nach der Methode von Folch et al. (J. Biol. Chem. 1957, 2£6, 497-509) extrahiert. Der Cholesteringehalt wird nach der Methode von Liebermann-Burchard gemessen.
Außerdem wird eine Messung des Plasma-Cholesteringehalts in regelmäßigen Zeitabständen während der Untersuchungen nach der Methode von Pearson et al. (Anal.Chem.1953,£5,813) ■ durchgeführt, die von Boy, Bonnafe und Mazet (Ann.Biol.Clin. 1960,no.10-12) und von R nault und Etienne (Ann.Biol.Clin.1963, 2J[,No. 10-12) für den Autoanalysator Technicon modifiziert wurde.
Bei einen ersten Versuch wurden 50 männliche Kaninchen von 2,5 kg Körpergewicht auf die folgende Diät gesetzt: 5 Wochen ι Diät plus 2<f» Cholesterin,
3 Wochen: Diät plus 1^ί Cholesterin,
4 Wochen: Normale Diät.
Die Tiere waren von Anfang an in 5 Gruppen von je 10 Tieren unterteilt, welche während der ganzen Zeit der Diät an 5 Tagen in der Woche über den Verdauungskanal mit Hilfe einer Speiseröhrensonde die folgenden Produkte erhielten: Gruppe 1: lOjCige Suspension von Gummi arabicum, Gruppe 2: LJ 84 (Propen-2-yl-cystein) 200 mg/kg,
Gruppe 3: IJ 557 (Propen-1-yl-cystein) 200 mg/kg,
Gruppe 4: LJ 554 (S-(Hydroxy-3-propyl)cystein) 200 mg/kg, Gruppe 5: LJ 549 (S-(Buten-2-yl)cystein 200 mg/kg.
Alle Produkte lagen als Suspension in der gleichen Menge (5 ml) Gummi arabicum vor·
Am Ende der 12. loche ergab die makroskopische Untersuchung der atheromatösen Läsionen in der Aorta die in Tabelle II zusammengefaßten Werte; die Zahlen sind die durchschnittlichen Intensitäten der Ablagerungen in jeder Gruppe. Der Aorta-Cholesteringehalt und der Plasma-Cholesteringehalt sind ebenfalls in Tabelle II wiedergegeben.
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Diät Intensität der
atheromatösen
Ablagerungen		 Tabelle II >
84 3,5 Aorta-
Choleaterin
«g/kg		 Plasma-
Cholesterin
ml/1000
("bei der Tötung)
Hur 557 1,75 20,43 1,47
LJ 554 1,90 9,62 0,92
LJ 549 2,20 10,80 0,92
LJ 2,50 13,5 1,25
LJ 13,9 1,24
Bei einem zweiten Versuch wurden nach der gleichen Methode die 8 nachfolgenden Derivate sowie ein Gemisch aus den "beiden Verbindungen LJ 84 und LJ 537 getestet: Gruppe 1: 10#ige Suspension von Gummi arabicum, Gruppe 2 j LJ 84 + LJ 537 200 mg/kg + 100 mg/kg,
Gruppe 3t LJ 559 (N-Formyl-S-allylcystein) 200 Tabelle III 4 22,1 mg/kg,
Gruppe 4t LJ 560 (N-Acetyl-S-allylcystein) 200 Intensität der Aorta-
atheromatösen Cholesterin
Ablagerungen mg/kg		 1,2 9,2 mg/kg,
Gruppe 5t LJ 525 (S-Pr0pargyIcystein) 5 2 12,4 mg/kg,
Gruppe 6: LJ 200 Gemisch aus
LJ 84+LJ 537		 2,8 16,2 mg/kg,
Gruppe 7t LJ 526 (S-Chlorbenzylcystein) 100 LJ 154 3 16,8 mg/kg,
Gruppe 8t LJ 106 (S-Methylcystein) 200 LJ 559 3,1 16,8 mg/kg,
Gruppe 9: LJ 55 (S-Benzylcystein) 200 LJ 81 3,4 17,3 «ng/kg,
Gruppe 10: t LJ 81 (S-Xthylcystein) 200 LJ 560 3,4 18,1 mg/kg.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben: LJ 55 3,6 19
LJ 106 2,6 15
LJ 525 Plasma-
Cholesterin
ml/1000
(bei der Tötung)
Γ 154 (SuIfoxyd des S-AlIy1-
cysteins)		 LJ 526 2,5
2,4
Hur Diät 2,3
2,4
2,5
2,6
2,6
2,7
2
2,1
309881/1093
Wie diese Ergebnisse zeigen, bewirken ein Gemisch aus LJ und LJ 537 und alle anderen untersuchten Derivate einerseits eine Verringerung der atherotnatusen Ablagerungen, die sowohl makroskopisch als auch biochemisch riachgevjieeen werden kann, und andererseits eine Verminderung der Hypercholesterinämie. Die Verbindungen LJ 84, LJ 557 und LJ 154 aowie das Gemisch aus den beiden Verbindungen LJ 84 und LJ 537 sind am wirksamsten.
Die hler beschriebenen Cystein-Derivate können infolgedessen als wirksame Arzneimittel eingesetzt werden. Hierbei können sie in Mengen von 200 mg bis 3 g pro Tag, vorzugsweise in Mengen von etwa 800 g pro Tag appliziert werden.
Nachstehend werden einige Beispiele für pharmazeutische Präparate gegeben:
1.) Dragees
a) IJ 84 · 0,200 g Kolloidalo Kieselsäure 0,020 g Lactose . 0,080 g Bxzipientien nach Bedarf
b) IJ 84 0,100 g LJ 537 0,100 g Kolloidale Kieselsäure 0,020 g Lactose 0,080 g = 0,300 g
c) LJ 106 0,250 g Kolloidale Kieselsäure 0,025 g Lactose · 0,055 g Stearinsäure 0,020 g = 0,350 g
d) LJ 154 0,200 g Tolloidale Kieselsäure 0,010 g Mikrokristalline Cellulose 0,085 g Magnesiumstearat 0,005 g m q
2) Kapseln
LJ 154 0,250 g '
Kolloidale Kieselsäure 0,010 g
Talkum 0,010 g = 0,270 g
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3) Intravenös injizierbare Lösungen
a) LJ 84 0,250 g Natriutnhydrogencarbonat für pH 6,8 0,020 g. Natriumchlorid 0,050 g Destilliertes Wasser auf 10 ml
b) LJ 84 0,100 g LJ 537 ■ 0,100 g Natriumchlorid 0,050 g Natriumhydrogencarbonat für pH 6,8 Destilliertes Wasser auf 10 ml
c) LJ 106 0,100 g Natriumhydrogencarbonat für pH 6,8 Destilliertes Wasser auf 10 ml
Die in dieser Patentanmeldung beschriebenen Cystein-Derivate können zur Behandlung der folgenden Krankheiten eingesetzt werden:
1. Alle Atherom-Komplikationen:
Koronar-Insuffizienz,
Arteriοpathien der unteren Gliedmaßen, Vasculäre cerebrale Insuffizienz (Erweichung, Iktus),
Arterielle Hypertension,
Vasculäre Retinopathie;
2: Störungen des Lipidstoffwechsels:
Hypercholesterinämie,
Hypertriglyceridämie,
Hyperlipidämiej
3. Erkrankungen der Grundsubstanz:
Arthrose,
Osteopathie,
Nichtatheromatöse Arteriopathien;
4. gegebenenfalls:
Vernarbungsschäden,
Fibrome,
Konnektivites;
5. Enzymopathien mit pathologischer Aminoacidurie: Homocysteinämie.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    QX Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente mindestens eines der folgenden Cystein-Derivate enthält:
    S-(Hydroxy-3-propyl)cystein,
    S-AlIyIcystein,
    Sulfoxyd des S-Allylcysteins,
    S-AlIy1-N-formami do cystein,
    S-Allyl-N-acetamidocystein,
    S-(Propen-1-yl)cystein,
    S-(Buten-2-yl)cystein,
    S-PropargyIcystein,
    S-MethyIcystein,
    S-XthyIcystein,
    S-Benzylcystein,
    S-(p-Chlorbenzyl)cystein.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch aus S-AlIyIcystein und = A -Benzyliden-butyrylglucosaminiN-Methyl-3-phenyl-4—buten-3-oyl -glucosamin), vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 enthält.
  3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es L-ö-(Propen-2-yl-thio)cH-aminopropionsäure enthält.
  4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es L-/J-(Propen-1-yl-thio)Ct -aminopropionsäure enthält.
    309881/1093
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