DE3153733C2 - Thiocarnitinhydrochloride - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind Thiocarnitinhydrochloride gemäß den Patentansprüchen.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine neue Klasse von Carnitinderivaten und genauer beschrieben, handelt es sich um Thiocarnitin- und die S-Acylderivate des Thiocarnitins, worin sich der Acylrest von gesättigten organischen Säuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ableitet, und alle diese Verbindungen werden nachfolgend - zwecks Abkürzung - als "Thiocarnitine" bezeichnet.

Dieser Acylrest wird aus der nachstehenden Gruppe, bestehend aus: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, Diäthylacetyl und Dipropylacetyl ausgewählt. Dementsprechend sind die S-Acylthiocarnitine der vorliegenden Erfindung die folgenden:

S-Acetylthiocarnitin-Hydrochlorid
S-Propionylthiocarnitin-Hydrochlorid
S-Butyrylthiocarnitin-Hydrochlorid
S-Hydroxybutyrylthiocarnitin-Hydrochlorid
S-Diäthylacetylthiocarnitin-Hydrochlorid
S-Dipropylacetylthiocarnitin-Hydrochlorid

Ein Verfahren zur Herstellung der Thiocarnitine der allgemeinen Formel (I) umfaßt die Stufen aus:

• (a) Umsetzen einer Lösung von Crotonylbetain-Halogenid in einem organischen Lösungsmittel mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel R′COSH, worin R′ die Bedingung erfüllen muß, daß R′CO gleich R sein muß mit der Ausnahme, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 80°C für einen Zeitabschnitt zwischen etwa 24 Stunden und etwa 72 Stunden, wodurch ein thiocarnitin der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, wobei R die vorstehend erläuterte Bedeutung hat, und
• (b) gegebenenfalls, falls Thiocarnitin-H als Endprodukt hergestellt werden soll, Hydrolysieren des Thiocarnitins der Stufe (a) in einem sauren Milieu.

Ein geeignetes Lösungsmittel für Crotonoylbetain-Halogenid kann aus einem Überschuß von der Thiosäure R′COSH dienen. Alternativ können niedere Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, als typisch werden Methanol und Äthanol genannt, verwendet werden. Im allgemeinen kann jedes organische Lösungsmittel, welches während der Umsetzung sich inert verhält, Verwendung finden. Vorzugsweise wird die Thiosäure langsam in Anwesenheit einer Inertgas-Atmosphäre (z. B. Stickstoff) zu der Lösung des Crotonoylbetain-Halogenids hinzugefügt.

Katalysatoren, wie Peroxy-Verbindungen (z. B. m-Chlorperbenzoesäure) oder quaternäre Ammoniumsalze (z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd) oder Amine (z. B. Triäthylamin) können vorteilhaft eingesetzt werden.

Crotonoylbetain-Halogenid ist eine bereits bekannte Verbindung. Die Herstellung derselben ist z. B. in Biochimica et Biophysica Acta 137, 98 (1967) und in Arch. Biochem. Biophys. 38, 405 (1952) beschrieben.

Gemäß den Angaben zu den vorstehend bekannten Beschreibungsreferenzen wird Carnitin-Halogenid in einem sauren Milieu und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei einer Temperatur zwischen 90 und 100°C während Zeitabschnitten zwischen etwa 2 und 24 Stunden dehydratisiert, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird. Geeignete Säure/Dehydratisierungsmittel-Systeme umfassen z. B. Essigsäure/Acetanhydrid und Trifluoressigsäure/Trifluoracetanhydrid. Es kann auch Schwefelsäure allein Verwendung finden.

Die meisten der Thiosäuren R′COSH sind bereits bekannte Verbindungen. Im Falle, daß die Thiosäure noch nicht bekannt ist, kann sie leicht durch Anwendung gut bekannter Verfahren unter Anpassung derselben auf die Herstellung der gewünschten Verbindung in einer solchen Weise, wie sie dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden. Solche Thiosäuren werden vorzugsweise gemäß den herkömmlichen Verfahren der organischen Synthese hergestellt, indem man von dem entsprechenden Säurechlorid ausgeht und dieses mit NaSH umsetzt, wie dies z. B. in Organic Synthesis Vol. IV, 924 beschrieben ist.

Es ist festgestellt worden, daß die Thiocarnitine der Formel (I) nützliche therapeutische Mittel für die Behandlung von Intoxikationen und Lebermißfunktionen, für die Behandlung von Verbrennungen und von Erkrankungen der Epithelien sind und im allgemeinen, wenn immer es erforderlich ist, das metabolische zellulare, nicht ausbalancierte Gleichgewicht, hervorgerufen durch exogene und endogene Faktoren, wieder in den Normalbereich zurückzuführen, besonders geeignet sind.

Es ist bekannt, daß der Mangel an Sulfhydrylgruppen SH, die für den Metabolismus erforderlich sind, wie auch die Unfähigkeit des Organismus, solche Gruppen in bestimmten pathologischen Situationen zu verwenden, den Ausgangspunkt von anatomischen und funktionellen Abwichungen von einigen Körpergeweben bildet. Tatsächlich steht die Aktivität der meisten Enzyme, die in den Zellen der lebenswichtigen Organe anwesend sind, wie in der Leber, in Beziehung mit der Gegenwart von SH-Gruppen in ihren Molekülen wie auch zu der Aktivität der SH-Gruppen an den Membranwänden.

Es ist ebenfalls bekannt, daß der Organismus, wenn er aus verschiedenen Gründen unfähig ist, die unerläßlichen Sulfhydrylgruppen am zellularen Metabolismus regulär teilnehmen zu lassen, die Sulfhydrylgruppen, welche von der Verabreichung von Verbindungen, die solche Gruppen enthalten, stammen, verwenden kann.

Es ist bisher schwierig gewesen, solche brauchbaren Verbindungen ausfindig zu machen, die durch die biologischen Membranen hindurchtreten können und die SH-Gruppen freisetzen, um die zellularen Membranen wieder voll herzustellen und auch die Enzymaktivität wiederherzustellen.

Es ist nun festgestellt worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine bemerkenswerte Fähigkeit besitzen, die biologischen Membranen zu durchdringen und besonders die mitochondrialen Membranen.

Im Falle der S-Acylthiocarnitine liefern die Verbindungen zusätzlich zu den SH-Gruppen die Energie, die in Beziehung mit den Acylgruppen (typisch Acetyl) stehen, die für das Ablaufen der essentiellen metabolischen Prozesse erforderlich sind.

Die charakteristischen Werte der pharmakologischen Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nachfolgend verdeutlicht.

Akute Toxizität

Die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde mit der Methode nach Weil (Weil C. S., Biometr. J. 8, 249, 1952) an der Maus ermittelt.

Die LD₅₀-Werte von einigen Verbindungen sind in der Tabelle I wiedergegeben und sie zeigen, daß die Verbindungen bemerkenswert gut vertragen werden.

Tabelle I

LD₅₀, mg kg^-1, ep bei der Maus einiger Thiocarnitine der allgemeinen Formel (I). Weil′s-Methode (N=5, K=4) Cl=Hydrochlorid.

Schutz gegen Röntgenbestrahlung

Die Effekte der Verbindungen der Formel (I) gegen Schäden, die durch Röntgenbestrahlung hervorgerufen werden, wurden untersucht.

Die Versuchstiere, Albino-Wistar-Ratten, wurden unter Prüfung (20-25 mg kg^-1 1 Stunde vor der Bestrahlung) bestrahlt und über einen Zeitabschnitt geprüft, um das Einsetzen von toxischen Effekten und die Überlebensdauer im Vergleich mit der Kontrollgruppe (ohne Wirkstoff) festzustellen.

In Tabelle II werden die Prozentsätze der Überlebensrate am 10., 15. und 20. Tag von der Bestrahlung ab gerechnet, wiedergegeben.

Tabelle II

Schutzeffekt einiger Thiocarnitine der allgemeinen Formel (I) gegen Schäden, die durch Bestrahlung von Ratten hervorgerufen wurden. Prozentsätze der überlebenden Tiere nach verschiedenen Tagen nach der Bestrahlung

Cutane Regeneration

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), die cutane Regeneration bei Verbrennungen, wurde am Kaninchen geprüft.

Ein 4 cm² cutanes Gebiet der Durchschnittsoberzone der Testtierseite wurde verbrannt.

Die Verbindungen wurden oral in wäßriger Lösung mit der Dosis 20 mg kg^-1 einmal täglich für 7 Tage verabreicht. Das Gebiet der cutanen Regeneration, d. h. das Gebiet des neu gebildeten Gewebes, wurde dann gemessen. Die erhaltenen Werte sind in der Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III

Effekte der Verbindungen der Formel (I) auf die cutane Regeneration, Prozentsätze von regeneriertem Gewebe am vierten und am achten Tag der Behandlung

Metabolische Aktivität gegen Alkohol

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), den Alkoholmetabolismus zu erleichtern und als Leberentgiftungsmittel zu wirken, ist getestet worden.

An Albino-Wistar-Ratten wurden 6 g Äthanol pro kg Körpergewicht oral verabreicht. Sie wurden mit den gleichen Verbindungen behandelt, wie diese in den vorstehenden Testen verwendet wurden, mit einer Dosis von 20 mg kg^-1 per os. Nach verschiedenen Zeitintervallen vom Beginn der Behandlung an wurden die folgenden Parameter geprüft.

• 1. Der Alkoholgehalt im Blut;
• 2. Der Alkoholgehalt in der Leber;
• 3. Die Menge der Lebertriglyceride.

Die erhaltenen Resultate zeigen, daß die Verbindungen den Alkoholabbau aus dem Blut und der Leber erleichtern und die Ansammlung von Leberglyceriden behindern.

Es wurde auch festgestellt, daß Acetylthiocarnitin die Bildung von Acetylcholin begünstigt und in der Lage ist, die Blut-Gehirn- Schranke zu durchschreiten. Da in den cerebralen Mitochondrien das Enzym CoA-Carnitinacetyltransferase sehr leicht aktiv ist und Acetylthiocarnitin in der Lage ist, die Acetylgruppe auf CoA direkt, selbst in Abwesenheit des Enzyms, zu übertragen, wirkt Acetylthiocarnitin als ein potenter Acylgruppenspender. Dies ist therapeutisch in den Fällen bedeutsam bei einem Mangel an Acetylcholin und wenn es erforderlich ist, den cerebralen Metabolismus zu aktivieren.

Der Bereich der vorliegenden Erfindung eröffnet ein therapeutisches Verfahren für die Behandlung von Vergiftungen und krankhaften Leberfunktionen, für die Behandlung von Verbrennungen und ganz allgemein, wenn es wichtig ist, das unbalancierte metabolische zellulare Gleichgewicht in den Normalbereich zurückzuführen, welches durch exogene und endogene Faktoren hervorgerufen wird.

Dieses Verfahren beinhaltet allgemein die orale oder parenterale Verabreichung von etwa 2-20 mg/kg Körpergewicht/täglich eines Thiocarnitins der allgemeinen Formel (I); auch größere oder kleinere Dosismengen können durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung des Alters, Gewichtes und des Allgemeinzustandes des Patienten verabreicht bzw. verschrieben werden.

In der Praxis werden die thiocarnitine (entweder als racemisches Gemisch oder als getrennte Stereoisomere) oral oder parenteral verabreicht und zwar in jeder der üblichen pharmazeutischen Formen, die nach gut bekannten Methoden auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie vom Fachmann auf diesem Gebiet herstellbar sind. Diese Formen schließen feste und flüssige Einheitsdosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Sirupe, wie auch in injizierbaren Formen, wie sterilen Lösungen für Ampullen und Fläschchen ein.

Zum Stand der Technik:

Neueren Ursprungs sind Cystein-Derivate wie z. B. Acetylcystein (L-2-Acetamido-3-mercaptopropionsäure) welche als Expektorantien dienen, die die Magenschleimhaut reizen, wodurch die Bronchialsekretion über eine Vaguserregung gesteigert wird. Dies führt zur Bildung von dünnflüssigem und damit besser abhustbarem Sekret. Die Wirkung des Acetylcysteins beruht auf einer direkten chemischen Rektion mit den im Schleim enthaltenen Glykoproteinen; es vermag aufgrund seiner freien Mercapto-Gruppe die Disulfid-Brücken der Glykolproteine aufzuspalten. Die Reaktion kann folgendermaßen formuliert werden (R-SH=Acetylcystein):

(vgl. Arzneistoffe, Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, Walter Schuneck, Klaus Mayer, Manfred Haake, Fried. Vieweg & Sohn, Braunschweig/Wiesbaden 1981, S. 303-304). Ferner kann Acetylcystein folgende Nebenwirkungen hervorrufen: Gastrointestinale Störungen (Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (Einzelfälle); allergische Reaktionen (Juckreiz, Urtikaria, Exanthem (Einzelfälle). (Vgl. Rote Liste 1992, Anhang "Zusammenstellung von Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen" Seite 4, Absatz A2, Editio Cantor. Aulendorf/Württ.).

Tiopronin(N-(2-Mercaptopropionyl)-glycin) wird als Arzneimittel gegen Cystinurie, Cystinsteine, chronische Hepatitis, Fettleber, Lebercirrhose, Schwermetallvergiftungen, insbesondere mit Quecksilber, Eisen, Polonium, Zink, Cadmium, Morbus Wilson, Hämosiderose, empfohlen. Vgl. Rote Liste 1992, Lebertherapeutika 56 036 Captimer® 100/-250, wobei als Nebenwirkungen gelegentlich gastrointestinale Beschwerden, Temperaturerhöhung, Juckreiz sowie in seltenen Fällen Störungen des Geschmackssinns auftreten. Vereinzelt wurden auch Cytopenien und Nephropathien mit Albuminurie beobachtet. Bei chronischen Schwermetallvergiftungen sollte einschleichend dosiert werden; außerdem ist Blutbild und Urinstatus zu überwachen; Editio Cantor, Aulendorf/Württ.

Ein Vergleich mit den vorstehend bekannten Verbindungen zeigt, daß die Thiocarnitin-Halogenide der Erfindung keine Expektorantien sind und deutliche unerwartbare therapeutische Effekte im Vergleich zu Tiopronin aufweisen, wobei besonders auffällig ist, daß die Thiocarnitin-Halogenide die cutane Regeneration - wie experimentell nachgewiesen - bei Verbrennungen in erheblicher Weise steigern. Weiterhin haben die Thiocarnitin- Halogenide den entscheidenen Vorteil, daß sie Acylgruppen spenden können (typisch Acetyl), die unter Energiegewinnung umgewandelt werden oder sonst metabolisch genutzt werden können. Zum Beispiel begünstigt das Acetylthiocarnitin-Halogenid die Bildung von Aetylcholin, was bedeutsam ist, wenn ein Mangel an Acetylcholin vorliegt. Tiopronin kann aufgrund seiner Struktur nicht als Acetyl-Spender fungieren. Ferner wurden bei der Erprobung der Thiocarnitin-Halogenide keine Nebenwirkungen beobachtet; bei chronischen Schwermetallvergiftungen ist auch keine einschleichende Dosierung nötig. Aufgrund der nachgewiesenen geringen Toxizität ist es bei der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung auch nicht erforderlich, Blutbild und Urinstatus zu überwachen.

Die Verbindungen der Erfindung haben den großen Vorteil, injizierbar zu sein, so daß in Notfällen die erforderlichen Linderungseffekte schnell und sicher erzielbar sind. Die vorstehend zum Stand der Technik diskutierten Präparate sind nur oral verabreichbar.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung und die chemisch-physikalisch charakteristischen Eigenschaften einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Beispiel 1 Herstellung von S-Acetylthiocarnitin-Hydrochlorid

Crotonoylbetain-Chlorid (3,6 g: 0,02 Mol) wurde in Thioessigsäure (10 ml; 0,14 Mol) suspendiert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren 3 Tage stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Äthanol gegossen, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus warmem Isopropanol kristallisiert. Das so erhaltene reine Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 166-168°C. Ausbeute: 80%.

Beispiel 2 Herstellung von S-Dipropylacetylthiocarnitin-Hydrochlorid

Crotonoylbetain-Chlorid (1,79 g; 0,01 Mol) wurde in absolutem Äthanol (20 ml) aufgelöst und Dipropylthioessigsäure (3,2 g; 0,02 Mol) und katalytische Mengen von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurden zu der erhaltenen Lösung hinzugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 60°C für 3 Tage gehalten und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann wurde Äthyläther zu dem Ansatz hinzugefügt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mehrfach mit Isopropanol/Diäthyläther kristallisiert. Es wurde eine reine, feste Verbindung mit dem Schmelzpunkt 113- 115°C erhalten. Ausbeute:33%.

Beispiel 3 Herstellung von Thiocarnitin-Hydrochlorid

S-Acetylthiocarnitin-Hydrochlorid (1,3 g; 0,005 Mol), hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde hydrolysiert, indem es in 2 n HCl (10 ml) aufgelöst und das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rühren bei 40°C einen Tag gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isopropanol aufgenommen, filtriert und im Vakuum bei 35°C getrocknet. Es wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 168-170°C erhalten. Ausbeute: 85%. Das Produkt war sehr hygroskopisch und es verfärbte sich beim Aussetzen an der Atmosphäre.

K. F. 4,5%
S%
Berechnet: 15,00
Gefunden: 14,24

Um die Gegenwart der -SH-Gruppe zu bestätigen, wurde das vorstehend erhaltene Thiocarnitin-Hydrochlorid acetyliert. Es wurde Thioacetylcarnitin-Hydrochlorid erhalten mit identischen chemisch- physikalischen Charakteristiken im Vergleich mit der Ausgangsverbindung.

Ein alternativer Weg zur Herstellung eines S-Acylthiocarnitins, der besonders bevorzugt ist, wenn der Acylrest etwa 6-10 Kohlenstoffatome aufweist, umfaßt zuerst die Herstellung des S-Acetylthiocarnitins aus Crotonylbetain und Thioessigsäure, dann die Hydrolyse des S-Acetylthiocarnitins, wodurch Thiocarnitin erhalten wird, und zuletzt die Acylierung des Thiocarnitins mit dem Säurechlorid gemäß den gut bekannten Methoden der organischen Synthese.

Diese Herstellungsmethode, also indirekt, gestattet, das S-Acylthiocarnitin in hohen Ausbeuten und in Abwesenheit von Katalysatoren zu erhalten, während es beobachtet wrude, daß mit dem direkten Syntheseweg die Ausbeuten abfalllen und die Gegenwart des Katalysators mehr und mehr ungeeignet wird, wie die Zahl der Kohlenstoffatome des Acylrestes steigt.

Die letzte Stufe dieses indirekten Syntheseweges (d. h. die Acylierung des Thiocarnitins zu S-Acylthiocarnitin) wird in dem folgenden Beispiel 4 verdeutlicht.

Beispiel 4 Herstellung von S-Diäthylacetylthiocarnitin-Hydrochlorid

Thiocarnitin-Hydrochlorid (1 g; 0,005 Mol) wurde in Trifluoressigsäure (5 cm³) aufgelöst. Zu der Lösung wurde Diäthylacetylchlorid (3,5 cm³; 0,025 Mol) zugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei 45°C für 3 Tage gehalten. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Diäthyläther hinzugegeben. Die so erhaltene halbfeste Ausfällung wurde abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen, um den Überschuß von Äthylacetylchlorid zu entfernen.

Das rohe Reaktionsprodukt wurde aus Isopropanol-Aceton kristallisiert. Ein hoch hygroskopisches, weißes, festes Produkt mit dem Schmelzpunkt 115°C wurde erhalten. Ausbeute: 80%.

Ein anderes Verfahren als das vorstehend erläuterte, wird vorteilhaft zur Herstellung von S-ß-Hydroxybutyrylthiocarnitin- Hydrochlorid verwendet. Ein solches Verfahren, in dem S-Acetoacetylthiocarnitin ein Zwischenprodukt darstellt, basiert auf der Umsetzung zwischen Thiocarnitin und Diketen, wodurch S-Acetoacetylthiocarnitin erhalten wird, welches hydriert wird, beispielsweise mit Natriumborhydrid.

Dieses Verfahren wird in dem folgenden Beispiel 5 verdeutlicht.

Beispiel 5 Herstellung von S-ß-Hydroxybutyrylthiocarnitin-Hydrochlorid

Thiocarnitin-Hydrochlorid wurde gemäß Beispiel 4 in Trifluoressigsäure gelöst.

• (a) Herstellung von S-Acetoacetylthiocarnitin-Hydrochlorid.
  0,6 ml (0,0066 Mol) Diketen wurden tropfenweise unter Rühren mit einem Magnetrührer in 1 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben, wobei mit einem Eisbad gekühlt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und unter Rühren über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aceton verdünnt und nach Zugabe von Äthyläther fiel rohes S-Acetoacetylthiocarnitin- Hydrochlorid aus, welches aus Isopropanol-Diäthyläther kristallisiert wurde. Analyse( C₁₁H₂₀ClNO₄S) C, H, N, Cl, S. über die δ betreffenden Protonen von -SCOCH₂- wird nicht berichtet, da diese Protonen mit D₂O sich austauschen.
• (b) Hydrierung von S-Acetoacetylthiocarnitin-Hydrochlorid.
  Zu einer Lösung von Acetoacetylthiocarnitin-Hydrochlorid (1,25 g; 0,0044 Mol) in 26 ml Eisessig und 8,8 ml absolutem Äthanol, gekühlt in einem Eisbad, wurden portionsweise insgesamt 660 mg (0,017 Mol) NaBH₄ unter Rühren hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert und nach Zugabe von Äthyläther wurde ein Niederschlag aus dem Filtrat zuerhalten. Der Niederschlag wurde mit Isopropanol aufgenommen und auf pH 2-3 eingestellt mit 1 n HCl in Isopropanol, dann wurde erneut durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt. Das halbfeste, sehr hygroskopische, reine Produkt wurde so erhalten. Analyse (C₁₁H₂₂ClNO₄S) C, H, Cl, N, S.

Pharmazeutische Zubereitungen

• 1. Lösungen und sterile wäßrige Lösungen, die Carnitine der Formel (I) in Konzentrationen von 25 mg bis 500 mg pro ml enthalten.
  • a) Die Trägerlösung für Injektions-Ampullen oder Fläschchen wird gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

    Natriumcarboxymethylcellulose (mit niedriger Viskosität)
    10 mg/ml
    Polysorbat 80	4 mg/ml
    Propylparaben	0,4 mg/ml
    Wasser für Injektionszwecke in genügender Menge für 1 ml, 2 ml, 5 ml und 10 ml Ampullen oder Fläschen.

  • b) Die Trägerlösung für Infusionsflaschen, enthaltend 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml und 1000 ml werden gemäß den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:

    Natriumchlorid|8,6 g/l
    Kaliumchlorid	0,3 g/l
    Calciumchlorid	0,33 g/l
    Wasser für Injektionszwecke in genügender Menge für 1 Liter.

  • c) Das Trägermittel für Flaschen zum oralen Gebrauch mit 5 ml bis 100 ml wird gemäß der folgenden nicht beschränkenden Zusammensetzung hergestellt:

    Mannitol
    11 mg/ml
    Sorbitol	600 mg/ml
    Natriumbenzoat	3 mg/ml
    Orangenextrakt	200 mg/ml
    Vitamin B₁₂	3 mcg/ml
    gereinigtes Wasser

• 2. Tabletten mit 20 mg bis 500 mg des Thiocarnitins der Formel (I). Das Trägermittel wird gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

  Stärke|45%
  Avicel®	45%
  Talkum	10%

• 3. Kapseln, enthaltend 20 mg bis 500 mg der Carnitine der Formel (I) ohne Trägermittel.
• 4. Aerosol- und Spray-Zubereitungen mit 50 mg bis 10 g Thiocarnitin der Formel (I). Das Trägermittel wird gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

  Äthanol|30%
  gereinigtes Wasser	30%
  genügend Freon® 12/114 (50 Teile/50 Teile) als Treibmittel.

Claims (1)

1. Thiocarnitinhydrochloride der allgemeinen Formel (I) worin R entweder Wasserstoff oder einen Acylrest, nämlich Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, Diäthylacetyl und Dipropylacetyl darstellt.