DE2349922A1

DE2349922A1 - Neue fusidinsaeurekonjugate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mischungen mit einem gehalt an diesen fusidinsaeurekonjugaten

Info

Publication number: DE2349922A1
Application number: DE19732349922
Authority: DE
Inventors: Welf Von Dr Daehne; Wagn Ole Dr Godtfredsen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1972-10-06
Filing date: 1973-10-04
Publication date: 1974-04-11
Also published as: PH10337A; FR2201892A1; FI52098C; CH584238A5; AT327384B; IL43287A; CA1017324A; FI52098B; SU489316A3; ES419226A1; AU6107073A; SE395705B; AR199490A1; IE38258L; DK131348B; HU166734B; IL43287A0; GB1447489A; DK131348C; NL7313732A

Description

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der Patentanmeldung

Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens kemiske Produktionsaktieselskab), Ballerup (Dänemark)

betreffend:

Beue Fusidiiis§.urekonjugate, yerfalireii zu deren Herstellung und pTiarinazemtigctLe Miscfaungen mit einem G-elialt an diesen säurekoaaugatem.

Die Erfindung l>etrifft neue !Conjugate von Glycin und Taurin mit Verbindungen der l'üsidinsEurereib.e gemäß den weiter unten angeführten allgemeinen Formeln I und II., Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen und pharmazeutische Mischungen, welche diese Verbindungen enthalten»

Bs ist bekannt, daß ein großer Bedarf an einer gewissen Art von künstlichem "Gallensalz" fur eine mögliche Anwendung t»ei Mangelzuständen an Ixallensalz besteht, um eine Ausfällung von Cholesterin in der G-alle zu verhindern und eine Lösung von Cholesterin-Gallensteinen in vivo zu bewirken. Es ist kürzlich festgestellt worden, daß. sich JJatriumfusidat hinsichtlich der Fähigkeit zur Bildung von gemischten Mizellen mit Lecithin und Cholesterin ähnlich verhält wie die Gallensalze und daher potentiell als künstliches Gallensalz brauchbar ist.

Die antimikrobiellen Eigenschaften von Fusidinsäure sind jedoch in diesem Zusammenhang unerwünscht, und es ist ferner ein

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Nachteil, daß der größere Teil der Fusidinsäure in "der Galle in. einer metabolismerten Form ausgeschieden wird. Es wäre daher wünschenswert, Derivate von Fusidinsäure mit ähnlichen mizellbildenden Eigenschaften wie' die Grundverbindung zu schaffen, die keine antibakterielle Wirksamkeit aufweisen und nicht metabolisiert werden. Es wäre ferner vorteilhaft, wenn solche Derivate einen niedrigeren pK -Wert hätten als Fusidinsäure» Die Erfindung betrifft

el

nun neue Verbindungen, welche diese Eigenschaften haben.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf !Conjugate von Fusidinsäure, 24,25-Dihydrofusidinsäure und 17,20-24-,25-Tetrahydrofusidinsäure mit Glycin oder Yaurin und deren entsprechende 3-Acetate, auf Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und auf pharmazeutische Mischungen, welche diese neuen Verbindungen enthalten.

Die gegenständlichen neuen Verbindungen haben die folgenden Formeln

II,

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in welchen die punktierten Linien zwischen 0-17 und C-20 und zwischen C-24- und C-25 andeuten, daß die betreffenden Kohlenstoff atome entweder mit einer Einfach- oder Doppelbindung verbunden sind, ' und R Wasserstoff oder eine Acetylgruppe bedeutet_fund Ac = CH^CO-

Die Verbindungen können als solche oder in Form von geeigneten Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, z.B. Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen, Ammoniumsalzen oder Aminsalzen, die beispielsweise von Mono-, Di- oder Trialkylaminen oder Mono-, Dioder Trialkanplaminen oder cyclischen Aminen gebildet sind, verwendet werden. " ■

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können durch Umsetzung eines' Fusidinsäurederivats der allgemeinen Formel

III

mit einem geeigneten Salz von Glycin oder Taurin, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran od.dgl., hergestellt werden.

In der angeführten Formel III stellt R Wasserstoff oder eine

Acetylgruppe dar und die Bezeichnung -CO-Y steht für eine Gruppe,

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die imstande ist, mit der Aminogruppe der Aminosäuren Taurin und
Glycin zu reagieren. Die Gruppe -CO-Y kann beispielsweise der Rest eines Anhydrids, eines gemischten Anhydrids, eines Säurenalogenids oder ein Rest sein, der durch Umsetzung der freien Säure mit einem Garbodiimid oder K",N¹-C.arbonyldiimidazol oder einer ähnlich funktionierenden Verbindung erhalten·wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus der
bekannten Fusidinsäure, deren 24-,25-Dihydro- und 17,20-24,25- Tetrahydroderivaten oder den 3-Acetaten dieser Verbindungen mit Hilfe von Methoden erhalten werden, die in der Literatur für die Herstellung von reaktionsfähigen Säurederivaten beschrieben sind. Die meisten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen, und die neuen Verbindungen können auf analoge Weise wie die bekannten Verbindungen erhalten werden.

Die gegenständlichen Dihydro- und Tetrahydroverbindungen können auch durch eine katalytisch^ Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Verbindungen der Formel I oder II gewonnen werden.

Die 3-Acetate der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Acetylierung der entsprechenden nicht-acetylierten Verbindungen hergestellt werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind gut verträgliche
Verbindungen, die vorzugsweise oral entweder als solche oder in
Form eines ihrer Salze verabreicht und mit einem festen Trägerstoff und/oder Zusatzstoffen vermischt werden können. Eine solche pharmazeutische Mischung kann ein übliches organisches oder
anorganisches, inertes Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine,

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- 4 -

lEiltctbsi^ Siärfee; Ma§neBiümiieiiati #äik| pfia^ili-che öder tiiriseh§ Fette oder Blei &ummeny ^olyalicyreiigilrkole ddir ändere befcaimte' Trägerstoffe fur Medikamente iirder litimäniue'äizin^ e'nthältezi;

"Das· p%ärniäizetitiseEe Ätte'l_ -kaiäi ±ή einer ütjiichen ieMten oder flüssigBü iDdiiefüngsforii^ ^ie Tablet ten, Kapseln^ Dragfiö^ Lösungen^ Suspensionen oder Eäülsibrieii, vorliegen.

Sie pBärffläzeiatiseiie Zusamäinsetz-arig kann ferner pharmizeiatisene Zusatzstoffe* i&ie Btafeilisierttngs-i Netz- oder ismülgiermittel tind ^ufferstiBstanZon^ entfalten, ferner können diese' Misclnangen andere pfrärmazeutis.cB aktive komponenten aufweisen, die in geeigneter Weise zusammen mit den gegenständlichen Verbindungen oei der Behandlung der oben erwähnten Gall.ehstörüngen verabreicht werden könüen'. . ·

Die gegenständlichen Verbindungen können an Menschen in Dosen von 0*5 bis 5 E täglich verabfolgt werden. Die Dosen können in Form einer 1InZeI-DoBiSj vorzugsweise aber iri getrennten Dosiseinheiten mit einem Gehalt vöh 0,1 bis ΐ g Wirkstoff gegeben werdön; Unter der Bezeichnung."Dosiseiiitieit" ist eine einheitliche, d;h. eine einzelne Dosis zu verstehen* die einem Patienten verabreicht und leicht gehändhabt und verpackt werden kann,wobei sie alö physikalisch stabile Dösiertin&seinheit voiiLeg-Lund entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung des Wirkstoffes mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, enthält.

In Form einer Dosiseinheit kann die betreffende Verbindung einmal oder mehrmals täglich, in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und der ärztlichen Verschreibung, verabreicht werden.

-Λ-ΟΒ8Ί 5-/1 14-8

Die Erfindung wird im folgenden an Hand der Beispiele, die jedoch, in keiner Weise' einschränkend aufzufassen sind* näher erläutert.

Beispiel 1: Natriumtäürofüsidät. .

Einer Suspension von 25 g Taürin in 40Ö ml Dimethylformamid wurden 28 ml Triethylamin- und nach Rühreii während eines Zeitraums von 30 min bei Raumtemperatur 5Ί j6 g Füsiäinsäüreänhydrid zugefügt, Nach weiterem Rühren während 7© h Bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 1,2 1 Ithylacetat verdürtntv mit 400 ml Wasser versetzt und der pH-Wert der wässerigen Phase durch Zusatz von 4n-CIilorwasserstoffsäure unter Rühren auf 2 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt * die organische Phase dreimal mit je ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein semikristalliner Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand bestand außer aus einer kleinen Menge Fusidinsäureänhydrid hauptsächlich aus Fusidinsäure j wie sich durch Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittelsystem: Methylenchlorid/Methanol ^ : ^i Sprühreagens: Schwefelsäure, 98 %) ergab. Der mit den Vifäschen (etwa 1,6 1) vereinigten wässerigen Phase wurden 60 g Natriumchlorid und 400 ml n-Butanol zugesetzt und die Mischung wurde kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase neuerlich zweimal mit je 200 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten n-Butanolextrakte wurden dreimal mit je 100 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt. Ein kristalliner Niederschlag von

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Natriumchlorid, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trocke.ne eingedampft, wobei ein viskoses öl erhalten wurde. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml^Methanol gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zusatz von 5n-wässerigem Natriumhydroxyd unter Rühren auf 10,8 eingestellt. Die Mischung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, der erhaltene Rückstand wieder in I50 ml Äthanol (99 %) gelöst und durch Dicalite filtriert, um unlösliches Natriumchlorid zu entfernen. Das FiItrat wurde neuerlich im Vakuum eingedampft, wobei ein gelbliches öl erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 35 ml Methanol gelöst, mit 3,5 ml Wasser versetzt und durch Kratzen zum Kristallisieren gebracht, wobei ein farbloses Material auskristallisierte. Die Mischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen und dann mit 140 ml eiskaltem Aceton verdünnt. Dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei Natriumtaurofusidat mit Fp. 220 - 222° C erhalten wurde. Beim Einengen der Mutterlauge unter vermindertem Druck· wurde ein weiterer Anteil des gewünschten Produktes mit Fp. 216 - 218° C gewonnen. Die beiden Anteile von kristallinem Natriumtaurofusidat wurden aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei die reine Verbindung erhalten wurde. Fp. 224 - 226° 0, [a] ²^: -11° (c - 0,5 in Methanol) .

Gefunden: 0 55,64 ⁰M H 8,35 ⁰M "N 2,03 ⁰M S 4,52%; H₂O 8,56 %. Berechnet für G₅₅H₅₂NOgSNa.3,5 H₂O:

0 55,91 %; H 8,39 %; N 1,98 %; S 4,52 %\ H₃O 8,90 %.

409 8 1 5/1_fU8:
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Beispiel 2: Natriumtauro-24,25-dihydrofusidat.

Einer Lösung von 3,54 g Natriumtaurofusidat in 50 ml 96 %-igem Äthanol wurden 0,7 g eines 5 % Palladium-Bariumsulfat-Katalysators zugesetzt und die Mischung wurde 3,5 hin einer Wasserstoff atmosphäre geschüttelt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, mit 96 %igem Äthanol gewaschen und das Filtrat zur Trokkene eingedampft. Einer Lösung des Rückstandes in 4,6 ml 96 tigern Äthanol wurden 0,4 ml Wasser und anschließend 30 ml Aceton zugesetzt. Nach Kratzen setzte eine Kristallisation ein. Nach Rühren bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von einer Stunde wurde die Mischung mit 25 ml Aceton verdünnt und über Nacht in einem Kühlschrank gehalten. Hierauf wurden die Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurde Natriumtauro-24,25-dihydrofusidat erhalten. Pp.-198 - 202° C, [a} ²°; -14° (c = 0,5 in Methanol). ■

Gefunden: C 56,70 %\ H 8,43 ⁰M N 1,99 ⁰M S 4,63 ⁰M H₃O 7,92 %. Berechnet für C_x,Hc,. NO₀SNa. 3 H₀O:

C 56,47 %\ H 8,62 %; N 2,00 %\ S 4,57 %\ H₃O 7,92 %.

Beim Einengen der Mutterlauge unter vermindertem Druck wurde ein weiterer Anteil der gewünschten Verbindung mit Fp. 194 200° C erhalten.

Beispiel 3·* Glycofusidinsäure.

Eine Suspension von I5 g Glycin in 400 ml Dimethylformamid wurde mit 28 ml Triäthylamin und nach Rühren während 30 min bei . Raumtemperatur mit 5%6 g Fusidinanhydrid versetzt. Nach weiterem Rühren über 70 h bei Raumtemperatur'"wurde die Mischung mit

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1,2 1 Äthylacetat verdünnt, mit 4,00 ml Wasser versetzt und der pH-Wert der wässerigen Phase wurde unter Rühren durch Zusatz von .4ii-^h.l.orwas.serstpfCs_;äur.e auf 2 eingestellt. Die organische Phase wurde. abgetrennt, Xireiaag. mi;fc |e gQQ ,ml W&ssez gejvasplien ujp.d iin-φβτ yermuadert«ffl ^rucik auC fi|j ^plupen von _;e;twa 2^0 pl eingeengt. Das JK-Oii zentr at wurde mit EQO ml ^Wasser ν ersetzt und der pH-iWert der _;wjLsserjL_;gen PJ^ase dur.ßi] ,Zu^ajtz Qpsx^ gjesl^-tigten wässerigen I^.sung von p^jbriumMl^r^pnat unter lipirfn auf U,ξ> eingestellt. Die wässerige .Ehase ,w^irde abgetrennt und die organisciie Phase ^eimap. mij; |_;e ^jQyD Wl Sas-ser gewaschen, getropikrLet uiid |Lin Vakuum ed^edamp^t, ^wppei e|.ga, semi^ristallines Produkt erhalt en' wurde, das nacii den ja?gepniss.en eines Diinnschichtchromatpgramras ,(vgl. Beispiel Λ} aus einer Jlischung vpn Pusidi^säure und lusidinsäurpanhydri

Der mit den .Wäschen vereinigten wässerigen Phase wurden 4i)0 ml Äthylajcetat zugesetzt uiid der ^-Wert der wässerigen Phase wurde durch Zugabe von ^nr-Ghlorwasserstpffsäure unter Rühren auf

2 eingestellt. $t§ prgaiiis^che Phase wurde abgetreimf; und die wässerige ffpase ^f±§ß.B]c J(M.t 2^0 m|. ilthylac-etaj? e^rahiert. DJ.e, jereinig|;en pjeganischen Auszüge wurden zweimai ffit ^f 5Q ml Wasser gewaschen, gptroGkn.et und unter vermindertem pruck auf ei|i 5TpIumen von ^twa ^QO ml eingeengt. Das ausgefallene kristalline Jla-fce.-rial ,wurde atofiltrier|;, mit Jithylac<3ta4; gewaschen und getrpcknet und ergab (^ycpfusixlinsaurje mit Ιϊ>. Z^ - 236? €. Durch weiteres pinengen der liffiitterlauge wurde ein'weiterer jijateil der g.ewünschten Verbindung mi^b Fp, 228 - 22O? ^Q erhalten, iimkris^allisieren aus |iethanpl/Äibhylacetat ergab eine analytisch reine Probe..

G, [Vj ^: -SI·⁰ Xc = £>,£ in Gefunden: C j6jB_?:91 ^j Z ^,04- fe' $ 2,51 #. Berechnet für .C**Hc-|IOn;

C 69,08 #j ■£· 6,96 ;& N 2,4-4- £,

Beispiel 4-:

Einer lösung yon 3,44- g Glyx5p£usid±ns_i&ire iⁿ 7Q ml 96 Äthanol wurden 0,7 S .eines 5 ?/? Palladium-Biiriumsulfat-Katalysators zugesetzt und die Mischung wurde 2,5 h lang in einer Wasserstoff atmosphäre geschüttelt;. D.ann wurde der Katalysator abfiltriert, mit 96 %igem Äthanol gewaschen und das Mltrat zu:? Trpkkene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Allylacetat kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung mit JFp. 215 - 217° C erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat stieg der Fp. auf 219 - 220° C. [a] ²^: -:2?P (c - 0,5 in Methanol). Gefunden: G 68,57 ⁰M H 9,23 %i N 2,39 %. Berechnet für C,^Hc,HOn:

C 68,84- %\ H 9,28 %$ ]S 2,43 $.

Beispiel 5: Glyco-17,20-24-,2_:5-tetrahydrpfusidinsäure.

Einer Lösung von 2,87 g Glycofusidin,säure JLn %Q ml 96 ^igem Äthanol wurden 0,3 g Platinoxyd zugesetzt und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre eine Stunde lang geschüttelt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, mit 96 J&Lgem Äthanol gewasphen und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der amorphe Rückstand wurde in 15 ml Methanol gelöst, mit 60 ml Äthylacetat versetzt und die Mischung unter vermindertem Druck auf etwa 15

4 09 8/1 S / 1 UB

' M^y λΠΟ GAS

BAD OFHGiNAl.

eingeengt. Nach Kratzen kristallisierte die gewünschte Verbindung. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet und ergab Glyco-17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure mit Fp. 205 - 209° C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat stieg der Fp. auf 213 - 215° C.

[^a]²D^: ~²⁹° (^{c =} °'5 ⁱⁿ Methanol).
Gefunden: C 68,37 ⁰M H 9,58 %\ N 2,43 %,. Berechnet für

C 68,60 °/o\ H 9,59 %\ N 2,42 %.

Beispiel 6: Natriumtauro-17,20-24,25-tetrahydrofusidat.

Eine Lösung von 7,0 g Natriumtaurofusidat in 100 ml 96 folgern Äthanol wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 0,7 g Platinoxyd geschüttelt. In 90 min wurden 500 ml Wasserstoff, absorbiert und die Wasserstoffaufnahme hörte auf. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Aceton wurde die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 7: '3-Acetyl-glyco-24,25-dihydrofusidinsäure.

2,88.g Glycp-24,25-dihydrofusidinsäure wurden in einer Mi-

schung von 3 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml.Pyridin gelöst. Nach Stehenlassen über 1,5h bei Raumtemperatur wurden 60 ml Wasser

zugesetzt und die Mischung wurde hierauf dreimal mit je 30 ml Ithylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wur-

den zur Entfernung von Pyridin mit verdünnter wässeriger Chlor-' ^; '"' ' ' ^/yiVÖ81 5/T.1A8 - : ^ '^;: Γ" .

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BADOFUGfNAi.'

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wasserstoffsäure und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, aus dem die gewünschte Verbindung durch Reinigen durch Chromatographieren auf einer Säule aus Silikagel erhalten werden konnte.

Beispiel 8: Taurinkonjugate von 24,25-Dihydro- und 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure in Form von deren Natriumsalzen.

Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, wobei jedoch an Stelle von Fusidinsäureanhydrid das 24,25-Dihydrofusidinsäureanhydrid oder das 17»2O-24,25-Tetrahydrofusidinsäureanhydrid verwendet wurde, wurden die gewünschten Verbindungen mit den gleichen Fp. und physikalischen Daten wie sie in den Beispielen 2 und 6 angegeben sind, erhalten.

Beispiel 9; Glycinkonjugate von 24,25-Dihydro- und 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure.

Es wurde die in Beispiel 5 dargelegte Arbeitweise angewandt, jedoch statt Fusidinsäureanhydrid das 24,25-Dihydrofusidinsäureanhydrid bzw. das 17»20-24,25-Tetrahydrofusidinsäureanhydrid eingesetzt, und dabei wurden die gewünschten Verbindungen mit den gleichen Fp. und physikalischen Daten wie sie in den Beispielen 4 und 5 angegeben sind, erhalten.

Beispiel 10: Natrium-3-acetyltaurofusidat.

Einer Suspension von 2,5 g Taurin und 2,8 ml Triethylamin

in einer Mischung von 40 ml Dimethylformamid und 40 ml Hexamethyl-

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phosphorsauretriamid wurden unter'Rühren 11 g 3-Acetylfusidinsäureanhydrid zugesetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 72 h bei Raumtemperatur erfolgte ein Zusatz von 240 ml Äthylacetat und 80 ml Wasser und der pH-Wert der Mischung wurde unter Rühren durch Zufügen von 4n-Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Dann wurde die wässerige Phase abgetrennt, die organische Phase dreimal mit je 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein semikristalliner. Rückstand erhalten wurde, der nach den Ergebnissen eines Dünnschichtchromatogramms hauptsächlich aus 3-Acetylfusidinsäure bestand. Die wässerige Phase wurde mit 20.g Natriumchlorid und I50 ml n-Butanol versetzt und die Mischung kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 75 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten n-Butanolauszüge wurden gründlich mit. Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 40 ml Methanol gelöst, unlösliches Salz abfiltriert und der pH-Wert des Filtrats durch Zusatz von 5n-Natriumhydroxyd in wässeriger Lösung unter Rühren auf 10,8 eingestellt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und ergab ein gelbliches öl. Dieses öl wurde in 5 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 75 ml Aceton versetzt,und aus der auf diese Weise erhaltenen Lösung fielen nach Ankratzen farblose Kristalle der gewünschten Verbindung aus, die abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wurden. '

Beispiel 11: Natriumglycofusidat.

Eine Lösung von 574 mg G-lycgfusidinsäure in 5 ml Methanol

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wurde mit 2n-Natriumhydroxyd sorgfältig neutralisiert (Phenol- ' phthaleinindikator) und die Mischung im Vakuum eingedampft. Der erhaltene amorphe Rückstand wurde in 0,5 ml Methanol gelöst, mit 5 ml Aceton versetzt und durch Ankratzen zum Kristallisieren gebracht. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während einer Stunde wurden weitere 5 ml Aceton zugesetzt, die Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 12: NatriumglycoT24,25-dihydrofusidat.

Bei Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen Vorgangsweise, jedoch unter Verwendung von Glyco-24,25-dihydrofusidinsäure an Stelle von Glycofusidinsäure, wurde die gewünschte Verbindung gewonnen.

Beispiel 13: Diäthanolammonium-glycofusidat.

Eine Lösung von 287 mg Glycofusidinsäure in 3 ml Methanol wurde gerührt und mit einer 0,5 M Lösung von Diäthanolamin in 1 ml Aceton versetzt und die Mischung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 5 ^l Aceton gelöst, und nach Kratzen fiel ein kristallines Produkt aus. Die Kristalle wurden durch !Filtrieren abgetrennt, mit Aceton gewaschen und hierauf getrocknet und ergaben die gewünschte Verbindung mit Fp. 179 - 180° C. Gefunden: C 65,00 %\ H 9,14 %\ Ή 4,10 %. Berechnet für C^r₇Hg₂IT₂On .0,5 H₂O:

C 64,60 %\ H 9,23 ⁰M N 4,07 %·

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Beispiel 14: Diäthanolammonium-glyco-24,25-cLihydrofusidat.

Es wurde die Arbeitsweise gemäß Beispiel 13 angewandt, wobei jedoch statt Glycofusidinsäure die Glyco-24,25-dihydrofusidinsäure verwendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde mit Pp. 165 - 166° C erhalten.

Gefunden: C 64,46 %; H 9,46 %; N 4,05 %· Berechnet für C^₇Hg₄F₂Oq.0,5 H₂O:

C 64,41 %; H 9,50 %; N 4,06 %.

Beispiel 15: Dicyclohexylammonium-glycofusidat.

0,1 ml Dicyclohexylamin wurde einer Lösung von 287 mg Glycofusidinsäure in 3 ml Methanol zugesetzt und die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft. Aus der Lösung des Rückstands in 5 ml Aceton fiel nach Kratzen ein kristallines Produkt aus. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergaben das gewünschte Produkt mit Fp. 163 - 164° C. Gefunden: C 70,06 %; H 9,86 %; N 3,53.%· Berechnet für C₄CHr₇₄NpOr₇-H₂O:

C 69,91 ■%; H 9,91 %\ F 3,62 %.

Beispiel 16: Dicyclohexylammonium-glyco-24,25-dihydrofusidat.

0,1 ml Dicyclohexylamin wurde bei 35° C einer Lösung von 2,88 mg Glyco-24,25-dihydrofusidinsäure' in 10 ml Aceton, die gerührt würde, zugesetzt. Das ausgefallene kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung mit fp. 175 - 176° C erhalten wurde.

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Gefunden: C 70,00 %\ H 10,09 %\ N 3,4-6 %. Berechnet für C^,-Hr₇₆N₂Or,.H₂O:

0 69,73 %i H 10,14 %; F 3,61 %.

Dr.L/S/72XV 409815/1148

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Claims

Pat en tansprüche :

Ac = CH₃ CO-

in welchen die punktierten Linien zwischen 0-17 und C-20 und zwischen C-24 und C-25 andeuten, daß die betreffenden Kohlenstoffatome entweder mit einer Einfach- oder Doppelbindung verbunden sind, und R Wasserstoff oder eine Ace'tylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen.
2. Die Konjugate von Fusidinsaure, 24,25-Dihydrofusidinsaure und 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsaure mit Glycin und deren· pharmazeutisch annehmbare Salze.
3. Die Konjugate von Fusidinsaure, 24,25-Dihydrofusidin- . säure und 17»20-24,25-Tetrahydrofusidinsaure mit Taurin und deren

-pharmazeutisch annehmbare Salze.

A 0 9 8 1 5 / 1 1 A 8
4. Natriumtaurofusidat.
5. Natriumt auro-24-, 25-dihydrofusidat.
6. Natriumtauro-I7,20-24,25-tetrahydrofusidat.
7· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes Salz von Glycin oder Taurin mit einem Fusidinsäurederivat der allgemeinen Formel

RO

OAc

Ac = CH,CO-

umgesetzt wird, in der R Wasserstoff oder eine Acetylgruppe darstellt und -GO-Y für eine Gruppe steht, die imstande ist, mit der Aminogruppe der Aminosäuren Taurin und Glycin zu reagieren, und in dem Fall, in dem R Wasserstoff ist, anschließend in an sich bekannter i/eise die Acetylierung durchgeführt werden kann.
8. Verfahren zur Herstellung der Dihydro- und Tetrahydroverbindüngen der allgemeinen Formeln I und II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden ungesättigten Konjugate von Fusidinsäure gemäß Anspruch 1 katalytisch hydriert werden.
9. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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