KR20030025235A - 카스파제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

카스파제 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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브랜클리가이
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 카스파제 억제제에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, CHN2, R 또는 -CH2Y이고;
R은 지방족기, 아릴기, 아르알킬기, 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릴알킬기이고;
Y는 전기음성적 이탈기이고;
R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고;
X2-X1은 N(R3)-C(R3), C(R3)2-C(R3), C(R3)2-N, N=C, C(R3)=C, C(=O)-N 또는 C(=O)-C(R3)이며, 각각의 R3은 수소 또는 C1-6지방복으로부터 독립적으로 선택되며;
고리 C는 융합 아릴 고리이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 A내의 각각의 메틸렌 탄소는 필요에 따라 =O, 또는 1종 이상의 할로겐,C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시에 의해 독립적으로 치환된다.
상기 화합물은 카스파제 매개된 질병의 치료에 유용하다.

Description

카스파제 억제제 및 이의 용도{CASPASE INHIBITORS AND USES THEREOF}
아폽토시스 또는 프로그래밍된 세포 사멸은 유기체가 원치않는 세포를 제거하는 중요한 메카니즘이다. 아폽토시스의 조절 불능, 즉 아폽토시스를 과다하게 수행하거나 이를 수행하지 못하는 것은 암, 급성 염증 및 자가면역질환, 빈혈 및 임의의 신경퇴행성 질환과 같은 다수의 질병과 관련되어 있다[참조: 일반적으로 Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis 등, Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663].
카스파제는 일군의 시스테인 프로테아제 효소인데, 아폽토시스 및 세포 분해(cell disassembly)를 위한 신호전달 경로에서 중요한 매개자이다[참조:Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103]. 이들 신호전달 경로는 세포 유형 및 자극에 따라 달라지나, 모든 아폽토시스 경로는 중요 단백질의 단백질 분해를 유발하는 공톡적인 효과기 경로에 수렴하는 것으로 생각된다. 카스파제는 신호전달 경로의 효과기 단계 및 그의 개시에서 더 먼 상류 단계 둘 다에 관여한다. 개시 단계에 관여하는 상류 카스파제는 활성화되며, 이어서 아폽토시스의 이후 단계에 관여하는 다른 카스파제를 활성화시킨다.
카스파제-1(최초로 확인된 카스파제)는 인터류킨 전환 효소 또는 "ICE"로도 공지되어 있다. 카스파제-1은 전구체 인터류킨-1β("pIL-1β")를 전염증성 활성형으로 전환시키는데, 이와 같은 전환은 Asp-116 및 Asp-117 사이의 pIL-1β의 특이성 절단에 의해 이루어진다. 카스파제-1 이외에도 11가지의 다른 공지된 카스파제가 존재하는데, 이들 모두는 아스파티딜 잔기를 특이적으로 절단한다. 또한, 이들은 절단 부위의 N-말단면 상에 4개 이상의 아미노산 잔기에 대한 엄한 필요조건을 요구하는 것으로 관찰되었다.
카스파제는 바람직하거나 일차적으로 인식되는 아미노산 서열에 따라 3개의 군으로 분류되어 왔다. 카스파제 1, 4 및 5를 포함하는 카스파제 군은 절단 부위의 N-말단면 상에 4번 위치의 소수성 방향족 아미노산을 선호하는 것으로 밝혀졌다. 카스파제 2, 3 및 7을 포함하는 다른 군은 절단 부위의 N-말단면 상의 1번 위치와 4번 위치 둘 다에서 아스파티딜 잔기를 인식하며, 바람직하게는 Asp-Glu-X-Asp 서열을 인식한다. 세번째 군은 카스파제 6, 8, 9 및 10을 포함하는데, 일차적인 인식 서열 내에 다수의 아미노산을 용인하나, 4번 위치에서는 발린 및 루신과 같은 분지된 지방족 측쇄를 보유한 잔기를 선호한다.
또한, 카스파제는 그들의 알려진 기능에 따라 분류되어 왔다. 첫번째 하위 군은 카스파제-1(ICE), 4 및 5로 구성된다. 이들 카스파제는 전염증성 시토킨 프로세싱에 관여하는 것으로 보이며, 따라서 염증에서 중요한 역할을 점유한다. 카스파제-1은 이 부류에서 가장 연구가 진행된 카스파제로서, 단백질분해성 절단에 의해 IL-1β 전구체를 활성화시킨다. 따라서, 이 효소는 염증 반응에 중요한 역할을 점유한다. 또한, 카스파제-1은 항원 제시, T-세포 활성화 및 세포 부착을 조절하는 중요한 면역조절자인 감마 인터페론의 생성을 촉진하는 인터페론 감마 유도 인자(IGIF 또는 IL-18)의 프로세싱에 관여한다.
나머지 카스파제는 두번째와 세번째의 하위 군을 형성한다. 이들 효소는 아폽토시스를 유발하는 세포내 신호전달 경로에서 중요한 효소들이다. 한 하위 군은 플라즈마 막으로부터 신호 전달을 포함하는 아폽토시스 경로에서의 초기 상황에 관련된 효소로 구성된다. 이러한 하위 군의 구성원들은 카스파제-2, 8, 9 및 10이다. 다른 하위 군은 효과기 카스파제 3, 6 및 7로 구성되는데, 이들은 아폽토시스에 의한 세포의 전신성 분해 및 사멸을 초래하는 최종 하류 절단 상황에 관여한다. 상류 신호 전달에 관여하는 카스파제는 하류 카스파제를 활성화시키며, 이어서 DNA 수복 메카니즘을 불능으로 만들고, DNA를 단편화하고, 세포 골격을 해체하며, 최종적으로 세포를 파편화한다.
카스파제에 의해 일차적으로 인식된 4개의 아미노산 서열은 효소 기질에 의해 결정되어 왔다[참조: Talanian 등, J. Biol. Chem. 272, 9677-9682 (1997);Thornberry 등, J. Biol. Chem. 272, 17907-17911 (1997)]. 카스파제에 의해 일차적으로 인식된 4개의 아미노산 서열에 관한 지식은 카스파제 억제제를 디자인하는데 사용되어 왔다. 가역적인 테트라펩티드 억제제는 CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2CO2H의 구조를 보유하도록 제조되어 왔는데, 이때 P2 내지 P4는 최적 아미노산 인식 서열이고, R은 카스파제 시스테인 설프히드릴에 결합할 수 있는 알데히드, 니트릴 또는 케톤이다[참조: Rano 및 Thornberry, Med. Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson 등, Nature 376, 37-43 (1995)]. 유사한 테트라펩티드 인식 서열에 기초한 비가역적인 억제제는 R이 아실옥시메틸케톤-COCH2OCOR' 이도록 제조되었다. R'의 예는 임의 치환된 페닐, 예를 들어 2,6-디클로로벤조일옥시이고, R은 COCH2X(식중, X는 F 또는 Cl과 같은 이탈기임)이다[참조: Thornberry 등, Biochemistry 33, 3934 (1994); Dolle 등, J Med. Chem. 37, 563-564 (1994)].
세포 아폽토시스의 증가와 관련된 포유류 질환을 치료하기 위한 카스파제 억제제의 유용성은 펩티드성 카스파제 억제제를 이용하에 예시되어 왔다. 예를 들어, 설치류 모델에서, 카스파제 억제제는 심근 경색후, 경색의 크기를 감소시키고, 심근세포 아폽토시스를 억제하여 병변의 부피와 발작에 기인한 신경학적 결손을 감소시키고, 외상성 뇌 손상에서 후외상성 아폽토시스 및 신경학적 결손을 감소시키고, 격발성 뇌 손상의 치료에 효과적이며, 내독소 쇼크후 생존성을 개선시키는 것으로 확인되었다[참조: Yaoita 등, Circulation, 97, 276 (1998); Endres 등, JCerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238 (1998); Cheng 등, J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998); Yakovlev 등, J Neuroscience, 17, 7415 (1997); Rodriquez 등, J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer 등, Mol. Med., 5, 585 (1999)].
일반적으로, 상기한 펩티드성 억제제는 몇몇 카스파제 효소에 대해 강력한 억제능을 나타낸다. 그러나, 이러한 억제능은 아폽토시스의 세포 모델에서 항상 반영되는 것은 아니다. 또한, 펩티드 억제제는 전형적으로 바람직하지 않은 약리학적 특성, 예를 들어 불량한 경구 흡수, 불량한 안정성 및 신속한 대사를 특징으로 한다[참조: Plattner 및 Norbeck, in Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds.(잉글랜드, 키체스터, 엘리스 호우드) (1990)].
펩티드성 카스파제 억제제, 펩드디의태성 억제제 및 비 천연 아미노산 펩티드 억제제의 약리학적 특성을 개선시킬 필요성에 관해 보고되고 있다.
EP618223호는 인터류킨 1-베타 방출을 억제하는, 하기 화학식의 펩티드를 개시하고 있다:
상기 식에서,
R은 수소, 아미노 또는 히드록시 보호기 또는 임의로 고리 치환된 벤질옥시이고,
A3은 CH2-X1-CO-Y1; -CH2-O-Y2; 또는 -CH2-S-Y3이고, 이때 X1은 O 또는 S이고, Y1, Y2및 Y3은 명세서에 정의한 바와 같다.
WO 97/22619호는 하기 화학식의 피페라즈산 유닛을 함유하는 ICE 억제제를 개시하고 있다:
상기 식에서,
R1은 CO2H 또는 CO2H의 생동배체성 대체물이며;
R2는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 CH2Y이고;
R3은 H, R, COOR, CON(R)2, SO2R, SO2NHR, COCH2OR, COCOR, COCOOR 또는 COCON(R)2이고;
Y는 OR, SR, 또는 -OC=O(R)이고;
R은 H, 방향족 또는 알킬기이다.
WO 98/16502호는 하기 화학식의 프롤린 유닛을 함유하는 ICE 억제제를 개시하고 있다:
상기 식에서,
R1은 알킬 또는 N(R3)2이고;
R2는 H, 또는 OCH2아릴이고;
R3은 여러가지 기 중에서 선택된다.
문헌[참조: Dolle 등, J. Med. Chem. 37, 563 (1994)]에는 하기 화학식의 피페콜산을 함유하는 ICE 억제제가 보고되어 있다:
다수의 카스파제 억제제가 보고되고 있지만, 이들이 치료적으로 유용한 적합한 약리학적 활성을 보유하고 있는지는 의문이다. 따라서, 강력하고, 안정하며, 막을 통과하여 생체 내에서 아폽토시스를 효과적으로 억제하는 소분자 카스파제 억제제가 요구되고 있다. 이러한 화합물은 카스파제 효소가 중요한 역할을 담당하는 상기한 질병의 치료에 특히 유용하다.
관련출원
본 출원은 본원에 참고 인용한 미국 가출원 60/209,929호(2000년 6월 7일)의 우선권 주장 출원이다.
본 발명은 의화학 분야에 관한 것으로, 세포 아폽토시스 및 염증을 매개하는 카스파제를 억제하는 신규한 화합물, 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학 조성물을 이용하여 카스파제 활성이 연루된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명의 화합물 및 이의 약학 조성물은 카스파제 억제제 및 세포 아폽토시스에 효과가 있는 것으로 확인되었다. 이들 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다:
상기 식에서,
R1은 수소, CHN2, R 또는 -CH2Y이고;
R은 지방족기, 아릴기, 카르보시클릴기, 카르보시클릴알킬기, 아르알킬기, 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릴알킬기이고;
Y는 전기음성적 이탈기이고;
R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고;
X2-X1은 N(R3)-C(R3), C(R3)2-C(R3), C(R3)2-N, N=C, C(R3)=C, C(=O)-N 또는 C(=O)-C(R3)이며, 각각의 R3은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
고리 C는 융합 아릴 고리이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 A내의 각각의 메틸렌 탄소는 필요에 따라 =O, 또는 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 중에서 선택되는 1종 이상의 기에 의해 독립적으로 치환된다.
본 발명의 화합물은 아폽토시스 세포 모델에서 일정 범위의 카스파제 표적에대한 양호한 효능의 강력한 억제 특성으로 보유하며, 이들은 후술하는 바와 같은 카스파제 매개된 질병의 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 카스파제 억제제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 포유류에서 카스파제 활성을 억제하고 카스파제-매개된 질병을 치료하기 위해 상기 화합물을 이용하는 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, CHN2, R 또는 -CH2Y이고;
R은 지방족기, 아릴기, 카르보시클릴기, 카르보시클릴알킬기, 아르알킬기, 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릴알킬기이고;
Y는 전기음성적 이탈기이고;
R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고;
X2-X1은 N(R3)-C(R3), C(R3)2-C(R3), C(R3)2-N, N=C, C(R3)=C, C(=O)-N 또는C(=O)-C(R3)이며, 각각의 R3은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
고리 C는 융합 아릴 고리이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 A내의 각각의 메틸렌 탄소는 필요에 따라 =O, 또는 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 중에서 선택되는 1종 이상의 기에 의해 독립적으로 치환된다.
본원 명세서 사용하고 있는 용어들은 특별한 언급이 없으면, 다음과 같은 의미로 사용되고 있는 것이다.
"지방족"은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-12탄화수소를 의미하는데, 이들은 완전 포화될 수도 있고, 하나 이상의 불포화 유닛을 함유할 수도 있다. 지방족 기로는 치환된 또는 비치환된 선형, 분지된 또는 시클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기와 이의 하이브리드, 예를 들어 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐을 들 수 있다.
"알킬"은 단독으로 또는 어떤 기나 더 큰 부분의 일부분으로 사용되는데, 둘 다 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"아릴"은 5 내지 14개의 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로방향족 기, 및 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로방향족 기를 의미한다. 이들 기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로푸라닐, 프탈리미디닐, 테트라졸릴 및 크로마닐을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로시클릭 기"는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미하며, 고리 크기는 3 내지 8이다. 이러한 기로는 아지라닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 퀴누클리디닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"카르보시클릭 기"는 아릴 또는 헤테로시클릭 기에 폐환될 수 있는 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄소 고리 시스템을 의미한다. 예로는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 인다닐, 테트라히드로나프틸 등을 들 수 있다.
지방족, 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 기는 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 적합한 치환체의 예로는 할로겐, -R, -OR, -OH, -SH, -SR,보호된 OH(예를 들어, 아실옥시), 페닐(Ph), 치환된 Ph, -OPh, 치환된 -OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R 또는 =NR(식중, R은 지방족 기 또는 치환된 지방족 기임)을 들 수 있다.
헤테로시클릭 고리 상에서 치환가능한 질소는 임으로 치환될 수 있다. 질소에 대한 적합한 치환체로는 R, COR, C(O)2R 및 CO2R(식중, R은 지방족 기 또는 치환된 지방족 기임)를 들 수 있다.
질소 및 황은 그들의 산화된 형태로 존재할 수 있으며, 질소는 4차화된 형태로 존재할 수 있다.
"전기음성적 이탈기"는 업계에 공지된 일반적인 의미이다[참조: March, Advanced Organic Chemistry(4판), John Wiley & Sons, 1992]. 전기음성적 이탈기의 예로는 F, Cl, Br, I, 아릴- 및 알킬설포닐옥시 기, 트리플루오로메탄설포닐옥시, OR, SR, -OC=O(R), -OPO(R3)(R4)를 들 수 있는데, 식 중, R은 지방족 기, 아릴기, 아르알킬기, 카르보시클릭기, 알킬, 카르보시클릭 기, 헤테로시클릭 기, 또는 알킬 헤테로시클릭기이고, R3및 R4는 독립적으로 R 또는 OR로부터 선택된다.
상기 R2기가 에스테르 또는 아미드 형태인 경우, 본 발명의 화합물은 상응하는 카르복실산으로의 대사적 분해 과정을 거치는데, 상기 상응하는 카르복실산이 바로 활성 카르파제 억제제이다. 이들이 대사적 분해 과정을 거치기 때문에, 에스테르 또는 아미드 기의 정확한 성질은 본 발명의 작용에 결정적인 사항은 아니다. R2기의 구조는 상대적으로 단순한 디에틸 아미드에서 스테로이드 에스테르의 범위 일 수 있다. R2카르복실산 에스테르의 예로는 C1-12지방족, 예를 들어 C1-6알킬 또는 C3-10시클로알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 아르알킬, 예를 들어 벤질 또는 페네틸, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적합한 R2고리의 예로는 5-6원 헤테로시클릭 고리(1 또는 2개의 이종원자를 보유함), 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
R2카르복실산 아미드는 일차, 이차 또는 삼차일 수 있다. 아미드 질소 상의 적합한 치환체로는 R2에스테르 알콜에 대해 상기한 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, 다른 프로드러그도 본 발명의 범위 내에 포함된다[참조: Bradley D. Anderson, "Prodrugs for Improved CNS Delivery" in Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 171-202].
R2카르복실산, 에스테르 및 아미드의 동배체 또는 생동배체는 모 카르복실산 또는 에스테르와 유사한 생물학적 특성을 보유하는 신규한 화합물을 생성하는 원자 또는 원자들로 이루어진 기의 교환으로 인한 것이다. 생동배체성 대체는 생리생화학적 또는 위상학적 근거가 있을 수 있다. 카르복실산의 동배체성 대체의 예로는 CONHSO2Me와 같은 CONHSO2(알킬)이다.
R2가 CO2H 또는 CH2CO2H인 본 발명의 화합물에서 γ-케토산 또는 δ-케토산이 각각 용액 내에서 오픈 형태(1) 또는 고리화된 헤미케탈 형태(2)(γ-케토산에서 y=1, δ-케토산에서 y=2)로서 존재한다. 본원에서 동배체는 다른 동배체를 포함하는 것으로 이해된다.
마찬가지로, 본 발명의 임의 화합물이 호변이상체 형태 및 수화된 형태로 존재할 수 있음은 당업자에게는 자명한 일이며, 이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다른 언급이 없으면, 본원에 나타낸 구조는 상기 구조의 모든 입체이성질체, 즉 각각의 비대칭 탄소에 대한 R 및 S 배치를 포함하는 의미이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 특별한 언급이 없으면, 본원에 나타낸 구조는 단지 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재만이 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소의 이중수소 또는 삼중수소로의 대체, 또는 탄소의13C- 또는14C-풍부한 탄소에 의한 대체를 제외하고 본 발명의 구조를 보유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 아폽토시스의 세포 모델에서 일정 범위의 카스파제 표적에 대해 양호한 효능의 억제 특성을 보유한다. 또한, 이들 화합물은 양호한 세포 투과 특성 및 약동학적 특성을 보유하는 것으로 생각되며, 결과적으로 이러한 능력은 카스파제가 연루된 질병에 대한 양호한 효과로 귀결된다.
고리 C는 융합 5원 또는 6원 아릴 고리인 것이 바람직한데, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 2개의 이종 원자를 보유한다. 더 바람직한 고리 C는 융합 6원 아릴 고리, 예를 들어 벤젠 또는 고리 B 카르보닐에 가장 가까운 고리 B/고리 C 고리 연접부에 인접한 원자가 미치환된 탄소인 고리이다. 고리 C는 치환될 수도 있고, 치환되지 않을 수도 있다. 적합한 고리 C 치환체는 할로겐, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, 보호된 OH(예를 들어, 아실옥시), 페닐(Ph), 치환된 Ph, -OPh, 치환된 -OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R 또는 =NR(식중, R은 지방족 기 또는 치환된 지방족 기임)을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 특성중 하나 이상, 더 바람직하게는 하기 모든 특성을 갖는 화학식 I의 화합물이다:
(a) R1은 -CH2Y(식중, Y는 할로겐, OR, SR 또는 -OC=O(R)이고, 이때 R은 아릴기 또는 헤테로시클릭기임)임;
(b) R2는 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체임;
(c) X2-X1은 N=C, C(R3)=C 또는 C(=O)-N임;
(d) 고리 C는 0 내지 2개의 이종원자를 보유하는 융합 5원 또는 6원 방향족 고리임; 및
(e) n은 0 또는 1임.
상기 식중 R3은 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 R3은 C1-6알킬기이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 특성을 갖는 화학식 I의 화합물이다:
(a) R1은 -CH2Y(식중, Y는 F임)임;
(b) R2는 CO2H 또는 이의 에스테르임;
(c) X2-X1은 N=C, CH=C 또는 C(=O)-N임;
(d) 고리 C는 벤젠 또는 피라진 고리임; 및
(e) n은 0 또는 1임.
화학식 I의 대표적인 트리시클릭 고리계는 하기 표 1에 나타낸 것을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 고리 C는 벤조-융합 고리로 나타낼 수 있으며, 가능한 R3치환체 모두를 나타내지는 않는다. 표 2는 화학식 I의 화합물의 대표적인 특정 예를 나타낸다.
고리 C가 벤조-융합 고리인 화학식 I의 화합물의 트리시클릭계의 예
화학식 I의 화합물의 예
실시예 R1 R2 고리 C n X1 X2
1 CH2F CO2H 벤조 0 C N
2 CH2F CO2H 벤조 1 C N
3 CH2F CO2H 벤조 0 C C-H
4 CH2F CO2H 벤조 1 C C-H
5 CH2F CO2H 벤조 1 N C=O
6 CH2F CO2H 피라지노 1 N C=O
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사 화합물을 위해 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있는데, 예를 들어 하기 반응식 I 및 후술하는 제제예에 의해 제조할 수 있다.
시약:
(a) TFA 또는 KOH/MeOH;
(b) EDC/DMAP/HOBt;
(c) 데스-마틴 페리오디난;
(d) TFA/DCM
트리시클릭 고리계(1)는 일반적으로 에스테르로서 제조된다(참조: 반응식 2 내지 4). 에스테르(1)(R은 임의의 적합한 유기 라디칼임)는 먼저 염기를 이용하여 가수분해하거나, 또는 상기 에스테르가 t-부틸기인 경우, 트리플루오로아세트산을 이용하여 가수분해한다. 이어서, 산(2)은 아미노 알콜(3)에 커플링된다. R1및 R2의 특성에 따라 아미노 알콜 대신에 아미노 케톤을 사용할 수 있다. 아미노 케톤을 사용하는 경우, 후속 산화 반응 단계를 피할 수 있다. R1이 CH2F인 플루오로메틸 케톤인 경우, 아미노 알콜(3)은 문헌[참조: Revesz 등, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693]에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다. 최종적으로, 화학식(4) 내의 히드록실은 산화되고, 화합물은 R2의 특성에 따라 적절히 처리한다. 예를 들어, 생성물 (I)이, R2가 카르복실산일 것을 필요로 하는 경우, 화합물(3) 내의 R2는 에스테르인 것이 바람직하고, 상기 반응식의 최종 단계는 가수분해 반응이다(또는, 상기 에스테르가 t-부틸 에스테르인 경우, 최종 단계는 트리플루오로아세트산으로 처리한다).
모체 트리시클릭 에스테르(1)는 하기 반응식 II, III 및 IV에 기술한 바와같이 각각 1a, 1b 및 1c를 제조할 수 있다.
상세:
(a) NaNO2/HCl, NaN3/AcONa;
(b) SOCl2, 락탐(7)의 리튬 음이온;
(c) PPh3/크실렌.
트리시클릭 에스테르(1a)(이때, X2-X1은 N=C임)는 상기 반응식 II에 따라 제조할 수 있다. 출발 아미노산(5)는 먼저 디아조늄 염으로 전환되며, 이어서 수성 아세트산 나트륨 내에서 나트륨 아지드로 처리하여 아지도산(6)을 얻는다. 이어서, 아지도산(6)은 락탐(7)의 리튬염(LDA와 화합물(7)과의 반응에 의해 제조함)과 아지도산(6)의 산 클로라이드(아지도산(6)과 티오닐 클로라이드의 동일계내 반응에 의해 제조함)의 축합에 의해 락탐(7)에 커플링되어 화합물(8)을 생성한다. 트리페닐포스핀과 환류 크실렌을 이용하는 화합물(8)의 아자-위티그 반응은 트리시클릭 에스테르(1a)를 생성시킨다.
트리시클릭 에스테르(1b)(이때, X1및 X2는 둘 다 탄소임)는 하기 반응식 III에 따라 제조할 수 있다.
상세:
(a) NBS, 클로로포름;
(b) SOCl2, 락탐(7)의 리튬 음이온;
(c) P(OEt)3;
(d) LHMDS, THF.
출발 오르토 치환된 방향족 산(9)는 먼저 브롬화되어(클로로포름내 NBS) 브로마이드(10)가 제공된다. 이어서, 화합물(10)의 산 클로라이드(화합물(10)과 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조됨)은 락탐(7)의 리튬염(LDA와 락탐(7)의 반응에 의해 제조됨)과 반응하여 화합물(11)이 생성된다. 화합물(11)과 트리에틸포스파이트와의 반응으로 화합물(12)가 생성되며, 이는 THF내 염기의 존재 하에서 분자내위티그-호르너 반응을 수행하여 트리시클릭 에스테르(1b)를 생성한다.
시약:
(a) 디이소프로필에틸아민, 톨루엔.
트리시클릭 에스테르(1c)(이때, X2-X1은 C(=O)-N임)은 상기 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 유형(13)의 헤테로시클릭 에스테르와 방향족 무수물(14)의 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응식 II, III 및 IV에 사용된 모체 헤테로시클릭 에스테르(7) 및 (13), 또는 그들의 산 또는 유도체는 시판되는 것을 구입하거나 표준 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 모체 헤테로시클릭산(7)(이때, n은 0임)은 시판되고 있다(피로글루탐산). 또한, 파이로글루탐산은 문헌[참조: J. Ezquerra 등, Tetrahedron, 1993, 49, 8665-8678; J.D. Charrier 등, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2199-2202]에 기술된 표준 방법을 따라 여러가지 친전자체를 이용하여 4번 위치에서 치환될 수 있다. 모 헤테로시클릭 에스테르(7)(이때, n은 1임)은 본원의 실험 부분에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 모 헤테로시클릭산(7)(이때, n은 2임)은 표준 방법[참조: Pettrotti 등, Ann. Chim (Rome), 1966, 56, 1368]에 의해 제조할 수 있다. 모체 헤테로시클릭 에스테르(13)(이때, n은 0임)은 문헌[참조: M.R. Mish 등, J. Am.Chem. Soc., 1997, 119, 35, 8379-8380]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며; 모 헤테로시클릭 에스테르(13)(이때, n은 1임)도 문헌[참조: Nakamura 등, Chem. Lett., 1991, 11, 1953-1956]에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 카스파제를 억제하도록 구성한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 아폽토시스를 억제하거나, IL-1β의 방출을 억제하거나 또는 카스파제 활성을 직접적으로 억제하는 그들의 능력에 대해 분석할 수 있다. 각각의 활성에 대한 분석은 당업계에 공지되어 있으며, 본원의 시험 부분에서 상세히 기술될 것이다.
본 발명의 한 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 이들 조성물에 사용되는 경우, 이들 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도하는 것이 바람직하다. 이러한 산 염의 예로는 다음과 같은 것들을 들 수 있다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및운데카노에이트. 염기 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 드어 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산, 아르기닌, 라이신 등과의 염을 들 수 있다.
또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 할라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 등과 같은 제제로 4차화될 수 있다. 이렇게 하면 수 용해성 및 오일 용해성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
"약학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드러그"는 수용체에 투여시 본 발 명의 화합물 또는 억제 활성을 보유하는 활성 대사산물 또는 이의 유도체를 직간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 다른 유도체의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 염을 의미한다. 이러한 화합물이 환자에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나(예를 들어, 경구 투여함으로써 혈액으로 더 용이하게 흡수되도록 함으로써), 또는 모체 화학종에 비해 생물학적 구획 내로의 모 화합물의 전달을 증강시키는(예를 들어, 뇌 또는 림프계) 화합물이 특히 바람직한 유도체 또는 프로드러그이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 프로드러그로는 제한없이 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르를들 수 있다.
이들 조성물에 사용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체로는 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산 수소 2나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 들 수 있다.
바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 포유동물,바람직하게는 인간에게 약학적으로 투여하기 위해 제형화된다.
이러한 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 스프레이에 의한 투여, 국소 투여, 직장 투여, 코 투여, 구강 투여, 질 투여 또는 이식 용기에 의한 투여에 의해 투여할 수 있다. 본원에 사용한 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 초내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함하는 의미이다. 상기 조성물은 경구 또는 정맥내로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 멸균 주사할 수 있는 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 멸균 주사 제제는 비독성의 비경구 투여에 허용가능한 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올내 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 링거 용액 및 염화 나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 종래부터 사용되었다. 이러한 목적으로, 임의의 블랜드 혼합유는 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용할 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체는 주사용 제제에 적합한데, 그 이유는 이들은 약학적으로 허용가능한 천연 오일, 예를 들어 캐스터 오일 또는 올리브 오일이며, 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 형태가 바람직하다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄의 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로즈 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있는데, 이들은 에멀션 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형의 제제화에 통상 사용되는 것들이다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들어, 트윈, 스팬 및 다른 유화제 또는 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 기타 제형의 제조에 통상 사용되는 생체 이용성 증강제를 제제화의 목적에 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 경구 투여에 허용되는 제형으로 경구 투여할 수 있는데, 이러한 제형에는 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체로는 락토즈 및 옥수수 전분을 들 수 있다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트도 일반적으로 첨가된다. 경구 투여용 캡슐에서, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조한 옥수수 전분이 포함된다. 경구용으로 수성 현탁액을 사용하는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 혼합하는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 임의의 감미제, 방향제 또는 착색제도 첨가할 수 있다.
또는, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 직장 투여할 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체로 되어 직장 내에서 용해되어 약물을 방출하는 무자극성의 적합한 부형제와 상기 제제를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 국소 투여할 수 있는데, 특히 치료의 표적이 국소 투여에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 장기, 예를 들어 안질환, 피부질환 또는 소장관 질환인 경우에 특히 적합하다. 적합한 국소 제제는 이들 부위 또는 기관 각각을 위해 제조할 수 있다.
소장관을 위한 국소 투여는 직장 좌약 제제(상기 참조) 또는 적합한 관장 제제로 수행할 수 있다. 또한, 국소 경피 패치를 사용할 수도 있다.
국소 투여를 위해, 약학 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 또는, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 적합한 로션 또는 크림내에 제형화할 수 있다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 왁스를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
안과적 용도로서, 상기 약학 조성물은 등장의 pH 조절된 멸균 염수, 또는 바람직하게는 등장의 pH 조절된 멸균 염수 용액(벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 보유하거나 보유하지 않음) 내의 미세화된 현탁액으로 제형화할 수 있다. 또는, 안과적 용도를 위해, 상기 약학 조성물은 페트로라텀과 같은 연고로 제형화할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 코 에어러졸 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 염수 용액으로 제조할 수 있는데, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 흡수 촉진제를 이용하여 생체 이용률을 증강시킬 수 있고, 플루오로탄소 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 이용할 수도 있다.
상기한 조성물은 IL-1 매개된 질병, 아폽토시스 매개된 질병, 염증성 질병, 자가면역질환, 파괴성 뼈 질환, 증식성 질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 세포 사멸 관련 질환, 식이 알콜 과다 흡수 질환, 및 바이러스 매개 질환에 특히 유용하다. 이러한 질병의 예로는 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 루푸스 낭창, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판감소증, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 염증성 장 질환, 크론스병, 건선, 아토피성 피부염, 상처, 이식편대 숙주 질환, 장기이식 거부반응, 골다공증, 백혈병 및 관련 질환, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종 관련 뼈 장애, 급성 뇌척수발생성 백혈병, 만성 뇌척수발생성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈성 쇼크, 화상, 시겔라증(세균성 이질), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 케네디병, 프리온병, 대뇌 빈형, 간질, 심근 허혈, 급성 및 만성 심장 질환, 심근 경색, 울혈성 심장 장애, 동맥경화증, 관상 동맥 우회로 조성, 척수 근 무력증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅그열, 또는 일본 뇌염, 여러가지 형태의 간 질환, 신장 질환, 폴리앱틱(polyaptic) 신장 질환, 헬리코박터 파이로리 관련 위 십이지장 궤양, HIV 감염, 결핵 및 수막염을 들 수 있다. 또한, 화합물 및 조성물은 관상 동맥 우회로 조성 또는 여러 형태의 암을 치료하기 위한 면역 요법과 관련된 합병증의 치료에도 유용하다.
상기 조성물에 존재하는 화합물의 양은, 실시예에 기술한 임의의 분석 방법에 의해 측정했을 때, 질병의 심각성 또는 카스파제 활성 및/또는 세포 아폽토시스에서 검출가능한 감소를 유발할 정도로 충분한 양이어야만 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 장기 이식이나 혈액 생성물을 보존하기 위해 필요한 경우와 같이 세포를 보존하는 방법에 유용하다. 카스파제 억제제에 대한 유사한 용도는 문헌[참조: Schierle 등, Nature Medicine, 1999, 5, 97]에 보고되어 있다. 상기 방법은 카스파제 억제제를 포함하는 용액을 이용하여 보존되어야 하는 세포또는 조직을 처리하는 것을 포함한다. 필요한 카스파제 억제제의 양은 주어진 세포 형태 및 아폽토시스성 세포 사멸로부터 세포를 보존할 필요가 있는 시간의 길이를 위한 억제제의 유효성에 의존할 것이다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제제로는 혈전용해제, 예를 들어 조직 플라스미노겐 활성제 및 스트렙토키나제를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 제2 제제를 사용하는 경우, 제2 제제는 본 발명의 화합물 또는 조성물과는 별도의 제형 또는 그 화합물 또는 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.
임의의 특정 환자를 위한 특정 투여 및 치료 섭생법은 여러가지 요인에 따라 달라지는데, 이러한 요인으로는 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 분비 속도, 약제 배합 및 치료의사의 판단 및 치료하려는 특정 질병의 심각도를 들 수 있다. 또한, 활성 성분의 양은 특정 화합물 및 다른 치료제(조성물 내에 존재하는 경우)에 좌우될 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 상기한 질병중 하나 이상의 질병을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 포유동물에게 상기한 약학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이 구체예에서, 상기 환자에게 다른 치료제 또는 카스파제 억제제를 투여하는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 단일 제형으로 투여하거나, 별개의 제형으로 투여할 수 있다. 별개의 제형으로 투여하는 경우, 다른 카스파제 억제제 또는 제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하기 전, 투여하는 것과 동시에 또는 투여한 후에 투여할 수 있다.
본 발명을 더 완전히 이해하기 위해, 하기 제제예 및 실험예를 기술한다. 이들 예들은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 어떤 형태로든 본 발명의 범위를제한하고자 하는 의도는 없다.
실험
하기 실시예에서,19F NMR은1H 디커플링하였으며, 모든 피크는 특별한 언급이 없는 한 단일선이다.
실시예 1
[3S/R(1S)]-3-(2,3-디히드로-1H-9-옥소-피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카르복사미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산
방법 A:
(S)-1-(2-아지도-벤조일)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르
무수 THF(15 ml) 내의 (2S)-5-옥소-프롤린 t-부틸 에스테르(T. Kolasa 및M.J. Miller, J. Org. Chem., 1990, 55, 1711-1721)(1.13 g, 6.13 mmol)의 교반 용액을 -78℃에서 LDA(9.19 mmol)로 처리하고, 반응물은 15분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(15 ml) 내의 2-아지도벤조일 클로라이드(T. Ohawa, T. Sugimori, S. Eguchi 및 A. Kakehi, Heterocycles, 1998, 47, 1, 375-382)(6.13 mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl로 급랭하였다. 반응물의 온도를 실온으로 가온하고, 유기 층은 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 유상물질을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 유상물질(1.67 g, 82%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 2.14 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.69 (1H, m), 4.79 (1H, dd, J 9.2, 3.2Hz), 7.19-7.22 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.49 (1H, m).13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 22.1 (CH2), 28.3 (CH2), 31.9 (CH2), 59.3 (CH), 83.0 (C), 118.7 (CH), 125.0 (CH), 127.9 (C), 129.1 (CH), 131.9 (CH), 137.9 (C), 167.5 (C), 170.2 (C), 173.6 (C).
방법 B:
(S)-2,3-디히드로-1H-9-옥소-피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카르복실산 t-부틸에스테르
크실렌(60 ml) 내의 (3S/R)-5-플루오로-4-옥소-3-[((S)-9-옥소-1,2,3,9-테트라히드로-피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카로보닐)-아미노]-펜탄산(1.36 g, 4.12 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(1.19 g, 4.54 mmol)을 실온에서 부분 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소 분출이 중지될 때까지(약 1 시간) 실온에서 교반하였으며, 이어서 20 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질은 증발시키고, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 유상물질(1.05 g, 89%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.26 (1H, m), 2.51 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.20 (1H, m), 4.99 (1H, dd, J 9.5, 2.8Hz), 7.39 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.68 (1H, m), 8.21 (1H, m).13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 24.6 (CH2), 28.3 (CH3), 31.5 (CH2), 60.4 (CH), 83.3 (C), 120.9 (C), 126.7 (CH), 126.9 (CH), 127.2 (CH), 134.7 (CH), 149.5 (C), 159.4 (C), 160.8 (C), 169.3 (C).
방법 C:
(S)-2,3-디히드로-1H-9-옥소-피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카르복실산
TFA(20 ml) 내의 (1S)-9-옥소-1,2,3,9-테트라히드로피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.01 g. 3.53 mmol) 용액은 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 감압 하에서 농축하고, 잔류물은 무수 DCM 내에 용해시켰다. 이 과정은 수회 반복하여 과량의 TFA를 제거하였다. 검상 물질은 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 수회 세척하여 백색 분말(620 mg, 76%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.40 (1H, m), 2.71 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.27 (1H, m), 4.91 (교환가능한 H), 5.19 (1H, dd, J 9.8, 2.8Hz), 7.53 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.23 (1H, m).
방법 D:
[3S/R, 4S/R, (1S)]-3-(2,3-디히드로-1H-9-옥소-피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카르복사미드)-5-플루오로-4-히드록시-펜탄산 t-부틸 에스테르
무수 THF(7 ml) 내의 (S)-9-옥소-1,2,3,9-테트라히드로-피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카르복실산(0.10 g, 0.434 mmol), 3-아미노-5-플루오로-4-히드록시-펜탄산 t-부틸 에스테르(0.099 g, 0.48 mmol), HoBT(0.065 g, 0.48 mmol) 및 DMAP(0.058 g, 0.48 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하면서 EDC(0.092 g, 0.48 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 18 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 그후 감압 하에서 농축하여 검상물질을 얻었다. 이는 플래시 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 백색 분말(155 mg, 85%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, m), 1.99-3.07 (6H, m), 3.53-4.55 (4H, m), 4.91-5.12 (1H, m), 5.37-5.62 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.08 (1H, m), 8.29-8.57 (1H, m);19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -226.5, -226.5, -226.7, -226.7, -227.9, -228.0, -229.0, -229.0.
방법 E:
[3S/R, (1S)]-3-(2,3-디히드로-1H-9-옥소-피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카르복사미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산 t-부틸 에스테르
무수 DCM(7 ml) 내의 [3S/R(1S)-5-플루오로-4-히드록시-3-(9-옥소-1,2,3,9-테트라히드로-피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카르복사미도)펜탄산 t-부틸 에스테르(0.147 g, 0.35 mmol) 용액은 0℃에서 교반하면서 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(0.297 g, 0.70 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 10% 수성 Na2SO3·5H2O, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 순차적으로 세정하였다. 유기 상은 건조(Na2SO4) 및 농축하여 검상물질을 얻었다. 이를 플래시 크로마토그래피(DCM중의 5% MeOH)로 정제하여 백색 고체(113 mg, 77%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.35-1.42 (9H, 2s), 2.37-2.62 (2H, m), 2.76-2.82 (1H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 3.05-3.12 (1H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 4.85-5.30 (4H, m), 7.41-7.89 (4H, m), 8.19-8.23 (1H, m);13C NMR (100MHz, CDCl3) 24.1/24.2 (CH2), 28.2/28.3 (CH3), 32.0 (CH2), 36.6 (CH2), 52.8/52.9 (CH), 60.8/60.8 (CH), 82.7/82.7 (C), 84.7/84.8 (CH2F), 120.0 (C), 126.8 (CH), 126.9/127.0 (CH), 127.4 (CH), 135.1 (CH), 149.4/149.5 (C), 159.5 (C), 161.5/161.6 (C), 169.4/169.7 (C), 170.2/170.3 (C), 202.6/202.8 (C);19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -231.9, -232.5.
방법 F:
[3S/R(1S)-3-(2,3-디히드로-1H-9-옥소-피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카르복사미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산
무수 DCM(4 ml) 내의 [3S/R(1S)-5-플루오로-4-옥소-3-(9-옥소-1,2,3,9-테트라히드로피롤로[2,1-b]퀴나졸린-1-카르복사미도)-펜탄산 t-부틸 에스테르(80 mg, 0.19 mmol) 빙냉 용액에 TFA(4 ml)를 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 0.5 시간, 이어서 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 혼합물은 감압 하에서 농축하고, 이어서 잔류물은 무수 DCM 내에서 용해시켰다. 이 과정은 수회 반복하여 과량의 TFA를 제거하였다. 검상물질은 디에틸 에테르로 분쇄하고, 생성된 고체는 여과로 수집하였다. 고체는 디에틸 에테르로 수회 세척하여 백색 고체(65 mg, 94%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.13 (1H, m), 2.48-3.18 (5H, m), 4.33-5.42 (4H, m), 7.50 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.10 (1H, m), 9.06-9.14 (1H, m), 12.61 (1H, br s);13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 24.2/24.3 (CH2), 31.0/31.1 (CH2), 34.6/34.8 (CH2), 52.1/52,6 (CH), 60.0/60.3 (CH), 84.3/84.4 (2xd, J 177.9, 177.7Hz, CH2F), 120.47 (C), 126.2 (CH), 126.5 (CH), 121.0 (CH), 134.9 (CH), 149,3 (C), 149.3 (C), 160.1 (C), 160.7/160.8 (C), 170.6 (C),172.1/172.2 (C), 202.4/202.7 (2xd, J 14.0, 14.0Hz, CO);19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -226.6 (t), -226.9 (t), -230.2 (t), -231.6 (t), -233.0 (t), -233.1 (t), -75.5 (s, TFA, 1 eq);
C17H17N3O5F에 대한 MS (FAB +ve, HR) (MH+)
계산치: 362.115224,
실측치: 362.115448.
실시예 2
[3S/R(9S)-5-플루오로-4-옥소-3-(11-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-11H-피리도[2,1-b]퀴나졸린-9-카르복사미도)-펜탄산
방법 G:
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 디-t-부틸 에스테르
CH3CN(30 ml) 내의 (S)-피페리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르(M. Egbertson 및 S.J. Danishefsky, J. Org. Chem., 1989, 54, 1, 11-12)(5.78 g, 31.2 mmol) 용액에 0℃에서 DMAP(763 mg, 6.2 mmol), 이어서 BOC2O(10.22 g, 46.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에서 증발시키고, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 표제의 화합물은 정치시 결정화되는 무색의 유상물질(8.33 g, 94%)로 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.21-1.32 (2H, m), 1.47-1.48 (18H, 2s), 1.59-1.72 (3H, m), 2.18 (lH, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.89-4.01 (1H, 2d, J 11.9Hz), 4.47-4.58 (1H, 2br s).
방법 H:
(S)-6-옥소-피페리딘-1,2-디카르복실산 디-t-부틸 에스테르
물(250 ml) 내의 RuCl3·H2O(2.39 g, 11.5 mmol) 및 NaIO4(24.6 g, 115.0 mmol)의 강하게 교반된 용액에 에틸 아세테이트(250 ml) 내의 (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 디-t-부틸 에스테르(8.22 g, 28.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 분배하고, 수성 층은 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합쳐진 유기층에 iPrOH(2.5 ml)를 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하여 과량의 RuO4를 포기하였다. 침전은 규조토 패드를 통해 여과하여 제거하고, 여과물은 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 정치시 결정화되는 담황색 유상물질(6.69 g, 78%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.75-1.82 (2H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.41-2.61 (2H, m), 4.59 (1H, dd, J 3.5Hz).
방법 I:
(S)-6-옥소-피페리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르
에틸 아세테이트(50 ml) 내의 (S)-6-옥소-피페리딘-1,2-디카르복실산 디-t-부틸 에스테르(6.30 g, 21.0 mmol) 용액에 에틸 아세테이트(28.7 ml, 31.5 mmol) 내의 1.1-M HCl을 첨가하였다. 반응물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기층은 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 증발시켜 정치시 결정화되는 황색 유상물질(3.11 g, 74%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.74-1.94 (3H, m), 2.18 (1H, m), 2.29-2.44 (2H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 6.32 (1H, br s);13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 19.9 (CH2), 25.9 (CH2), 28.4 (CH3), 31.4 (CH2), 55.7 (CH), 83.0 (C), 170.4 (C), 171.9 (C).
[3S/R(9S)-5-플루오로-4-옥소-3-(11-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-11H-피리도[2,1-b]퀴나졸린-9-카르복사미드)-펜탄산
이 화합물은 방법 A 내지 F에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 (S)-6-옥소-피페리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 제조하였다. 생성물은 백색 고체(139 mg, 95%)로 분리하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.78 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.92 (2H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 4.80-5.30 (3H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.06-8.09 (1H, m), 8.91 (1H, m), 12.51 (1H, br s);13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 16.6/16.7 (CH2), 26.2/26.2 (CH2), 31.7/31.8 (CH2), 55.3/55.7 (CH), 120.2/120.2 (C), 126.4 (CH), 126.4 (CH), 126.4 (CH), 134.9 (CH), 147.5 (C), 155.2 (C), 161.8 (C), 171.2 (C); Asp 부분에 대한 신호는 너무 넓어1H 및13C NMR에서는 검출할 수 없었음;19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ 233.0 (br).
실시예 3
[3S/R(3S)]-3-(2,3-디히드로-1H-5-옥소-피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3-카르복사미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산
방법 J:
(S)-1-(2-브로모메틸벤조일)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르
SOCl2(3.4 ml) 내의 α-브로모톨루산(L. Garuti, A. Ferranti, M. Roberti, E. Katz, R. Budriesi 및 A. Chiarini, Pharmazie, 1992, 47, 295-297)(1.0 g, 4.7 mmol)의 교반된 용액은 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 톨루엔 내에 용해시켰다. 이 과정은 수회 반복하여 과량의 SOCl2를 제거하고, 실질적으로 황색 유상물질로 목적 산 클로라이드를 얻었다. 무수 THF(15 ml) 내의 (2S)-5-옥소-프롤린 t-부틸 에스테르(T. Kolasa 및 M.J. Miller, J. Org. Chem., 1990, 55, 1711-1721)(861 mg, 4.7 mmol)의 교반된 용액은 -78℃에서 LDA(7.0 mmol)로 처리하고, 반응물은 15분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(5 ml) 내의 상기와 같이 제조한 2-α-브로모톨루오일 클로라이드 용액을 적가하고, 반응 혼합물은 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl로 급랭시켰다.반응물은 실온으로 가온하고, 분배하였다. 유기층은 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 유상물질을 얻고, 이 유상물질을 플래시 크로마토그래피(헥산 내의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 유상물질(1.46 g, 82%)을 표제의 화합물로 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.55 (9H, s), 2.12-2.19 (1H, m), 2.38-2.59 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 454 (1H, d, J 10.5Hz), 4.70 (1H, d, J 10.5Hz), 486 (1H, dd, J 9.0, 3.7Hz), 7.36-7.50 (4H, m).13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 22.0 (CH2), 28.4 (CH3), 30.5 (CH2), 32.0 (CH2), 59.2 (CH), 83.2 (C), 128.3 (CH), 128.4 (CH), 131.0 (CH), 131.0 (Cli), 135.2 (C), 135.5 (C), 169.6 (C), 170.4 (C), 173.6 (C).
방법 K:
(S)-1-[2-(디에톡시포스포릴메틸)벤조일)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르
(S)-1-(2-브로모메틸-벤조일)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르(898 mg, 2.4 mmol) 및 트리에틸포스파이트(432 mg, 2.4 mmol)의 혼합물은 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 점성의 유상물질(872 mg, 84%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J 7.0Hz), 1.26 (3H, t, J 7.0Hz), 1.53 (9H, s), 2.07-2.14 (1H, m), 2.43-2.69 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J 22.4, 15.0Hz), 3.62 (1H, dd, J 22.1, 15.0Hz), 3.84-4.06 (4H, m), 4.87 (1H, dd, J 8.9, 4.8Hz), 7.31-7.46 (4H, m).
방법 L:
(S)-2,3-디히드로-1H-5-옥소-피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
THF(15 ml) 내의 (S)-1-[2-(디에톡시포스포릴메틸)벤조일]-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르(865 mg, 1.97 mmol) 용액에 -40℃에서 THF(1.97 ml, 1.97 mmol) 내의 1.0-M LHMDS를 적가하였다. 반응 혼합물은 -40℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 0℃로 가온하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 30분에 걸쳐 7℃로 가온한 후, 포화 수성 NH4Cl로 급랭시켰다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 합친 유기 층은 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 정치시 결정화되는 무색의 유상물질(286 mg, 51%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.29 (1H, m), 2.47 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.19 (1H, m), 5.08 (1H, m), 6.42 (1H, s), 7.41-7.49 (2H, m), 7.63 (1H, m), 8.37 (1H, m);13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 25.8 (CH2), 26.9 (CH3), 28.7 (CH2), 60.4 (CH), 81.3 (C), 99.3 (CH), 123.7 (C), 124.6 (CHx2), 126.5 (CH), 131.2 (CH), 137.3 (C), 142.4 (C), 160.2 (C), 168.7 (C).
[3S/R(3S)]-3-(2,3-디히드로-1H-5-옥소-피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3-카르복사미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산
상기 방법 C 내지 F에 기술한 방법과 유사한 방법으로 (S)-2,3-디히드로-(1H)-5-옥소-피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 이 생성물은 백색 고체(102 mg, 89%)로 분리하였다.
IR (고체) 2356, 1742, 1655, 1588, 1209cm-1;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.12 (1H, m), 2.40-2.93 (3H, m), 3.07-3.18 (2H, m), 4.34-5.45 (4H, m), 6.56-6.57 (1H, 2s), 7.41-7.45 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.11-8.16 (1H, m), 8.63-9.06 (1H, m), 12.49 (1H, br s);13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 26.7/26.8 (CH2), 29.8/29.9 (CH2), 34.6/34.9 (CH2), 52.0/52.7 (CH), 61.4/61.7 (CH), 84.4/84.5 (2xd, J 177.7, 177.3Hz, CH2F), 99.6/99.7 (CH), 124.4/124.4 (C), 125.8 (CH), 126.2 (CH), 126.9 (CH), 127.0 (CH), 138.6 (C), 145.4/145.4 (C), 160.6 (C), 171.1/171.2 (C), 172.1/172.2 (C), 202.4/202.9 (CO);19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -226.6 (t), -226.9 (t), -233.1 (t), -233.3 (t);
C18H17N2O5F에 대한 MS (FAB +ve, HR) (MH+)
계산치: 361.119975,
실측치: 361.120247.
실시예 4
[3S/R(4S)-5-플루오로-4-옥소-3-(6-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-6H-벤조[b]퀴놀리진-4-카르복사미도)-펜탄산
상기 방법 J 내지 L과 C 내지 F에 기재한 방법과 유사한 방법으로 (S)-6-옥소-피페리딘-2-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 생성물은 백색 고체(108 mg, 91%)로 분리하였다.
IR (고체) 2361, 2337, 1736, 1641, 1365, 1217cm-1;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 2.53-2.94 (4H, m), 4.29-4.69 (1H, m), 5.10-5.44 (3H, m), 6.43-6.46 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 8.09-3.14 (1H, m), 8.42-8.96 (1H, m, NH), 12.51 (1H, br s, OH);13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 16.7/16.8 (CH2), 26.9/27.0 (CH2), 28.9/29.0 (CH2), 34.5/34.8 (CH2), 52.1/52.8 (CH), 54.9/55.2 (CH), 84.3/84.5 (J 177.7, 177.1Hz, CH2F), 103.8/103.8 (CH), 123.9 (C), 125.5 (CH), 125.8 (CH), 127.3 (CH), 132.9 (CH), 137.1 (C), 141.0/141.1 (C), 162.7 (C), 172.1/172.2 (C), 172.2/172.3 (C), 202.6/203.1 (J 14.6, 13.8Hz, CO);19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -226.6 (t), -226.9 (t), -233.2 (t), -233.4 (t).
실시예 5
[3S/R(1S)]-3-(6,11-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리다지노[1,2-b]프탈라진-1-카르복사미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산
방법 M:
(S)-6,11-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리다지노[1,2-b]프탈라진-1-카르복실산 메틸 에스테르
(S)-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(Y. Nakamura, C.J. Shin, Chem. Lett, 1991, 11, 1953-1956)(370 mg, 2.05 mmol), 프탈산 무수물(318 mg, 2.15 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(291 mg, 2.25 mmol)의 용액은 톨루엔(5 ml) 내에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 희석 HCl 사이에서 분배하였다. 유기 상은 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 헥산으로부터 재결정화하고, 여과하여 백색 고체(562 mg, 82%)로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.59 (1H, m), 1.96 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.55 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.89 (1H, m), 5.74 (1H, m), 7.89 (2H, m), 8.16 (2H, m).13C NMR (100MHz, CD3OD) δ 21.2 (CH2), 25.7 (CH2), 46.0 (CH2), 53.8 (CH), 58.1 (CH3), 129.0 (CH), 129.1 (CH), 130.1 (C), 130.6 (C), 135.3 (CH), 135.7 (CH), 160.4 (C), 162.4 (C), 171.7 (C).
방법 N:
(S)-6,11-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리다지노[1,2-b]프탈라진-1-카르복실산
MeOH(35 ml) 내의 (S)-6,11-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리다지노[1,2-b]프탈라진-1-카르복실산 메틸 에스테르(1.078 g, 3.93 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 MeOH(11 ml) 내의 KOH(232 mg, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액은 물로 추출하였다. 수성 상은 2.0-M HCl로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합친 유기 추출물은 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 표제의 화합물은 백색 고체(744 mg, 73%)로 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.80 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.56 (1H, m), 3.36 (1H, m), 4.83-4.88 (2H, m), 5.71 (1H, m), 7.90 (2H, m), 8.26 (2H, m).
[3S/R(1S)]-3-(6,11-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리다지노[1,2-b]프탈라진-1-카르복사미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산
표제의 화합물은 방법 D 내지 F에 기술한 방법과 동일한 방법으로 (S)-6,11-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리다지노[1,2-b]프탈라진-1-카르복실산으로부터 제조하였다. 생성물은 백색 고체(349 mg, 85%)로 분리하였다.
IR(고체) 2356, 2337, 1736, 1651, 1617, 1603, 1346, 1226, 1212 cm-1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.11 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.70 (1H, m), 3.33 (1H, m), 4.54-4.96 (4H, m), 5.48 (1H, m), 7.87-7.94 (2H, m), 8.13-8.19 (2H, m), 8.72 (1H, m);13C NMR (100MHz, DMSO-d6) (Asp 부분에 대한 신호는 볼 수 없었다) δ18.8 (2 피크, CH2), 24.9/24.1 (CH2), 43.7 (CH2), 56.7/56.8 (CH), 127.4/127.5 (CHar), 128.5 (2 피크, Car), 129.2 (Car), 133.8/134.2 (CHar), 157.3 (CO), 159.4/159.6 (CO), 170.0 (CO);19F NMR (376MHz, DMSO-d6+ TFA 적가) δ -232.7, -232.8;
C18H18N3O6F에 대한 MS (FAB +ve, HR) (MH+)
계산치: 392.125789,
실측치: 392.125420.
실시예 6
[3S/R(5S)]-(9,10-디옥소-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-1,4,8a,10a-테트라아자안트라센-5-카르복사미도)-5-플루오로-4-옥소-3-펜탄산
표제의 화합물은 방법 M 내지 N과 D 내지 F에 기술한 방법과 유사한 방법으로 푸로[3,4-b]피라진-5,7-디온으로부터 제조하였다. 상기 생성물은 백색 고체(150 mg, 90%)으로 분리하였다.
IR (고체) 1818, 1740, 1637, 1542, 1477, 1418, 1402, 1345, 1288, 1220, 1182, 1149, 1134, 1140, 1050, 934cm-1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.50-2.95 (2H, m, Asp CH2), 3.49(1H, m), 4.22-4.72 (2.5H, m), 5.12 (1.5H, m); 5.46 and 5.55 (1H, 2xm), 8.85 (1H, m), 9.16 (2H, d);13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 18.8/19.1 (CH2), 24.8/25.2 (CH2), 32.9/33.1/34.5/34.6 (CH2), 43.5/44.0/44.1 (Asp CH2), 52.4/52.6 (CH), 57.3/57.4/57.6 (CH), 84.2/84.3 (J 178.5, 179.3Hz, CH2F), 140.9/141.0 (C), 141.5 (C), 149.9 (CH), 150.0/150.1 (CH), 156.2/156.3/156.3 (C), 158.4/158.4/158.8 (C), 169.4/169.5/169.8/169.8 (C), 172.0/173.1. (C=0), 202.4/202.5 (J 14.6, 14.3Hz, C=O);19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -226.54(t), -227.1(t), -229.9(t), -232.7(t), -232.8(t).
실시예 7
카스파제 억제 분석은 재조합 정제된 인간 카스파제-1, -3, -7 또는 -8에 의한 형광발생 기질의 분해에 기초한다. 이 분석법은 본질적으로 문헌[참조: Garcia-Calvo 등, J. Biol. Chem. 273 (1988), 32608-32613]에 기술된 방법과 동일한 방법으로 수행하였는데, 각각의 효소에 특이적인 기질을 이용하였다. 카스파제-1을 위한 기질은 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이었다. 카스파제-3, -7 및 -8을 위한 기질은 아세틸-Asp-Glu-Val-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이었다.
특정 억제제 농도 kobs에서의 효소 불활성화 속도는 문헌[참조: Thornberry 등, Biochemistry 33 (1994), 3943-3939]에서 유도된 식에 데이타를 대입하고, 비선형 최소자승 분석 컴퓨터 프로그램(PRISM 2.0; 그래프패드 소프트웨어)을 이용하여 계산하였다. 2차 속도 상수 kinact값을 얻기 위해, kobs값은 그들 각각의 억제제 농도에 대해 플로팅하였으며, 이어서 kinact값은 컴퓨터링된 선형 회귀법으로 계산하였다.
하기 표 3은, 상기 방법에 의해 측정한 바와 같이, 본 발명의 선택된 화합물에 대한 카스파제-1의 억제를 나타내고 있다.
카스파제-1 활성
실시예 kinact(M-1s-1)
2 455000
하기 표 4는, 상기 방법에 의해 측정한 바와 같이, 본 발명의 선택된 화합물에 대한 카스파제-1의 억제를 나타내고 있다.
카스파제-3 활성
실시예 kinact(M-1s-1)
1 160500
하기 표 5는, 상기 방법에 의해 측정한 바와 같이, 본 발명의 선택된 화합물에 대한 카스파제-7의 억제를 나타내고 있다.
카스파제-7 활성
실시예 kinact(M-1s-1)
3 229000
하기 표 6은, 상기 방법에 의해 측정한 바와 같이, 본 발명의 선택된 화합물에 대한 카스파제-8의 억제를 나타내고 있다.
카스파제-8 활성
실시예 kinact(M-1s-1)
5 82000
실시예 8
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 혼합 군집으로부터 IL-1β분비의 억제
카스파제-1에 의한 프리-IL-1β의 프로세싱은 여러가지 세포원을 이용하여 세포 배양물 내에서 측정하였다. 건강한 기증자로부터 얻은 인간 PBMC는 다양한 부류의 생리학적 자극에 반응하여 인터류킨 및 시토킨의 스펙트럼을 생성하는 림프구와 단핵 세포의 혼합 군집을 제공한다.
실험 과정
테스트 화합물은 디메틸 설폭사이드(DMSO, 시그마 #D-2650)에 용해하여 100 mM 스톡 용액을 생성하였다. 이는 10% 열 불활성화된 FCS(지브코 BRL #10099-141), 2 mM L-글루타민(시그마, #G-7513), 100U 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신(시그마 #P-7539)를 포함하는 RPMI로 구성된 완전 배지 내에서 희석하였다. 테스트 화합물의 최종 농도 법위는 8회의 희석 단계를 거쳐 100 μM에서 6 nM로 감소되었다. 테스트 화합물의 최종 농도는 상기 분석에서 0.1% DMSO였다.
인간 PBMC는 혈액 은행으로부터 얻은 버피 코트로부터 피콜-파크 백혈구 분리 배지(아메르샴, #17-1440-02)에서 원심하여 얻었으며, 세포분석은 멸균 96웰 평바닥 평판(눈크)에서 수행하였다. 각각의 웰은 세포 현탁액 100 ㎕, 1 x 105세포, 화합물 희석액 50 ㎕ 및 LPS(시그마 #L-3012) 50 ㎕를 최종 농도 50 ng/ml로 함유하였다. 대조군은 세포 +/- LPS 자극 및 화합물로서 동일한 방법으로 희석된 일련의 DMSO 희석액으로 구성하였다. 평판은 5% CO2, 95% 습윤 대기 및 37℃에서 16 내지 18 시간 동안 항온처리하였다.
16 내지 18 시간후, 상청액을 수집하고, 18℃ 및 100 x g에서 15분 동안 원심분리한 후, 그들의 IL-1β함량에 대해 분석하였다. 상청액내 성숙 IL-1β의 측정은 제조사의 지시에 따라 퀀티카인 키트(알앤디 시스템스)를 이용하여 수행하였다. 성숙 IL-1β수치 약 600 내지 1500 pg/ml는 양성 대조군 웰내 PBMC에 대해 관찰되었다.
상기 화합물의 억제능은 IC50으로 나타냈으며, 이는 양성 대조군에 비해 성숙 IL-1βdml 50%가 상청액 내에서 검출되는 억제제의 농도를 의미한다. 하기 표 7은, 상기 방법에 의해 측정한 바와 같이, 본 발명의 선택된 화합물에 대한 카스파제-1의 억제를 나타내고 있다.
PBMC로부터 IL-1β분비의 억제
실시예 IC50(nM)
4 569
실시예 9
항-Fas 유도된 아폽토시스 분석
세포성 아폽토시스는 Fas 리간드의 그의 수용체 CD95(Fas)에 대한 결합에 의해 유도할 수 있다. CD95는 사멸 수용체라 알려진 관련 수용체 패밀리의 일원인데, 이는 카스파제 효소 캐스케이드의 활성화에 의해 세포 내에서 아폽토시스를 촉발시킬 수 있다. 상기 과정은 CD-95 수용체-리간드 복합체의 세포질 도메인에 대한 어댑터 분자 FADD/MORT-1의 결합에 의해 개시된다. 이어서, 카스파제-8는 FADD를 결합하여 활성화시키며, 하류 카스파제 및 후속 세포성 아폽토시스의 활성화와 관련된 캐스케이드 현상을 개시한다. 또한, 아폽토시스는 CD95를 발현하는 세포, 예를 들어 주르카트 E6.1 T 세포 림프종 세포주에서 세포 표면 CD95를 가교결합하는 FasL 보다 항체를 이용하여 유도할 수 있다. 또한, 항-Fas-유도된 아폽토시스는 카스파제-8의 할성화에 의해 촉발된다. 이는 카스파제-8 매개된 아폽토시스 경로의 억제를 위한 화합물을 스크리닝하기 위한 세포계 분석의 기초를 제공한다.
실험 과정
주르카트 E6.1 세포는 RPMI-1640(시그마) + 10% 태아 송아지 혈정(지브코 BRL #10099-141) + 2 mM L-글루타민(시그마 # G-7513)으로 구성된 완전 배지 내에서 배양하였다. 세포는 대수증식기에서 수집하였다. 5∼8 x 105세포/ml의 세포 100 ml는 멸균 50 ml 들이 팔콘 원심분리 튜브에 이전하고, 실온 및 100 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액은 제거하고, 합한 세포 펠릿은 완전 배지 25 ml 내에 재현탁하였다. 세포는 계수하고, 완전 배지를 이용하여 밀도를 2 x 106세포/ml로 조정하였다.
테스트 화합물은 디메틸 메톡사이드(DMSO; 시그마 # D-2650) 내에 용해시켜 100 mM 스톡 용액을 제조하였다. 이는 완전 배지 내에서 400 μM로 희석하고, 이어서 96-웰 평판 내에서 일련의 희석을 수행한 후, 세포 분석 평판에 첨가하였다.
세포 현탁액(2 x 106세포) 100 ㎕를 96-웰 둥근 바닥 클러스터 평판(코스타 # 3790)의 각각의 웰에 첨가하였다. 적당한 희석률의 화합물 용액 50 ㎕ 및 항-Fas 50 ㎕ 및 최종 농도 10 ng/ml의 클론 CH-11(카미야 # MC-060)을 상기 웰에 첨가하였다. 대조군 웰은 항체와 화합물을 보유하지 않도록 하였으나, 비히클 대조군으로서 일련의 DMSO 희석액을 보유하도록 하였다. 상기 평판은 5% CO2, 95% 습도 및 37℃에서 16 내지 18 시간 동안 항온처리하였다.
세포의 아폽토시스는 '세포 사멸 검출 분석 키트'(뵈링거 만하임 #1544 675)을 이용하는 DNA 단편화의 정량화에 의해 측정하였다. 16 내지 18 시간 동안 항온처리한 후, 상기 분석 평판은 실온 및 100 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액 150 ㎕를 제거하고, 새로운 완전 배지 150 ㎕로 대체하였다. 이어서, 상기 세포를 수집하고, 상기 분석 키트에 공급된 용해 완충액 200 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포는 분쇄하여 완전히 용해되도록 하였으며, 4℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 이어서, 상기 평판은 1900 x g에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액은 제공된 항온처리 완충액 내에서 1:20으로 희석하였다. 이 용액 100 ㎕은 상기 키트내에 들어있는 제조사의 지시에 정확히 따라 분석하였다. OD405nm는 스펙트라맥스 플러스 평판 판독기(몰레큘라 디바이시즈) 내에서 최종 기질 첨가후 20분이 경과한 시점에서 측정하였다. OD405nm는 화합물 농도에 대해 플롯하였으며, 화합물에 대한 IC50값은 4개의 파라미터 피트 옵션을 이용하는 커브-피팅 프로그램 소프트맥스 프로(몰레큘라 디바이시즈)를 이용하여 계산하였다.
하기 표 8은 FAS 유도된 아폽토시스 분석에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성의 결과를 나타내고 있다.
FAS 유도된 아폽토시스 분석에서의 할성
실시예 IC50(nM)
6 168
지금까지 본 발명의 다수의 구체예를 기술하였지만, 이러한 기본적인 실시예들에 변경을 가하여 본 발명의 방법과 화합물을 이용하는 다른 구체예를 제공할 수 있음은 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 기술한 상기 특정 구체예 보다는 첨부한 특허청구의 범위에 의해 한정될 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, CHN2, R 또는 -CH2Y이고;
    R은 지방족기, 아릴기, 아르알킬기, 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릴알킬기이고;
    Y는 전기음성적 이탈기이고;
    R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고;
    X2-X1은 N(R3)-C(R3), C(R3)2-C(R3), C(R3)2-N, N=C, C(R3)=N, C(R3)=C, C(=O)-N 또는 C(=O)-C(R3)이며;
    각각의 R3은 수소 또는 C1-6지방족으로부터 독립적으로 선택되며;
    고리 C는 융합 아릴 고리이며;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    고리 A내의 각각의 메틸렌 탄소는 필요에 따라 =O, 또는 1종 이상의 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시에 의해 독립적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 특징중 하나 이상의 특징을 갖는 화합물:
    (a) R1은 -CH2Y(식중, Y는 할로겐, OR, SR 또는 -OC=O(R)이고, 이때 R은 아릴기 또는 헤테로시클릭기임)임;
    (b) R2는 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체임;
    (c) X2-X1은 N=C, C(R3)=C 또는 C(=O)-N임;
    (d) 고리 C는 0 내지 2개의 이종원자를 보유하는 융합 5원 또는 6원 방향족 고리임; 및
    (e) n은 0 또는 1임.
  3. 제2항에 있어서,
    (a) R1은 -CH2Y(식중, Y는 할로겐, OR, SR 또는 -OC=O(R)이고, 이때 R은 아릴기 또는 헤테로시클릭기임)이고;
    (b) R2는 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고;
    (c) X2-X1은 N=C, C(R3)=C 또는 C(=O)-N이고;
    (d) 고리 C는 0내지 2개의 이종원자를 보유하는 융합 5원 또는 6원 방향족 고리이고; 및
    (e) n은 0 또는 1인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 -CH2Y(식중, Y는 F임)이고;
    R2는 CO2H 또는 이의 에스테르 또는 아미드이고;
    X2-X1은 N=C, CH=C, 또는 C(=O)-N이고;
    고리 C는 벤젠 고리이고;
    n은 0 또는 1인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 표 2의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  7. 카스파제 억제제를 이용한 치료에 의해 경감되는 포유동물의 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  8. IL-1 매개된 질병, 자가면역질환, 파괴성 뼈 질환, 증식성 질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 식이 알콜 과다 흡수 질환, 바이러스 매개 질환 또는 세포 사멸 관련 질환으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 루푸스 낭창, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판감소증, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 염증성 장 질환, 크론스병, 건선, 아토피성 피부염, 상처, 이식편대 숙주 질환, 장기이식 거부반응, 골다공증, 백혈병 및 관련 질환, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종 관련 뼈 장애, 급성 뇌척수발생성 백혈병, 만성 뇌척수발생성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈성 쇼크, 화상, 시겔라증(세균성 이질), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 케네디병, 프리온병, 대뇌 빈형, 간질, 심근허혈, 급성 및 만성 심장 질환, 심근 경색, 울혈성 심장 장애, 동맥경화증, 관상 동맥 우회로 조성, 척수 근 무력증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅그열, 또는 일본 뇌염, 여러가지 형태의 간 질환, 신장 질환, 폴리앱틱(polyaptic) 신장 질환, 헬리코박터 파이로리 관련 위 십이지장 궤양, HIV 감염, 결핵, 수막염, 관상 동맥 우회로 조성 또는 여러 형태의 암을 치료하기 위한 면역 요법과 관련된 합병증으로부터 선택되는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 그러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 관상 동맥 우회 이식술과 관련된 합병증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 그러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 세포를 보존하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 화합물 용액 내에서 상기 세포를 욕 처리(bathing)하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 장기 이식용 장기 또는 혈액 생성물을 보전하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 화합물 용액 내에 상기 장기 이식용 장기 또는 혈액 생성물을 욕 처리하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 암 치료용 면역 요법으로서, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 그러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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