JP2010519329A

JP2010519329A - セリンプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2010519329A
Application number: JP2009551686A
Authority: JP
Inventors: リュック・ファーマー; ランディ・スコット・ベシール; ディラン・ジェイコブス; ロバート・ビー・パーニ; ジョン・マックスウェル; ケビン・コットレル; サマー・ハラス
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-02-27
Filing date: 2008-02-20
Publication date: 2010-06-03
Also published as: MX2009009176A; EP2134717A2; NZ579295A; US8575208B2; WO2008106058A2; AU2008219704A1; WO2008106058A3; US20100272681A1; CN101903392A; CA2679426A1

Abstract

本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。そのようなものとして、それらは、Ｃ型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨げることのより作用し、そしてまた抗ウイルス剤として有用である。更に、本発明は、エクスビボで使用するため、またはＨＣＶ感染を有する患者に投与するためのこれらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することにより患者のＨＣＶ感染を処置する方法に関する。

Description

優先権主張
本発明は、２００７年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９０３、８１４号に優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体を本明細書中に包含される。

発明の分野
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。そのようなものとして、それらは、Ｃ型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨げることによって作用し、そしてまた抗ウイルス剤として有用である。本発明は、更にエクスビボ使用のため、またはＨＣＶ感染を有する患者に投与するためのこれらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することにより患者のＨＣＶ感染を処置する方法に関する。

発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）による感染は、切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、大部分の非Ａ非Ｂ型肝炎の原因因子として認識されており、全世界でヒトの血清陽性率は３％と概算されている[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17−24 (1999)]。米国だけで、４００万名近くが感染している可能性がある[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437−455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88−91 (1999)]。

初めてＨＣＶに暴露されると、感染した個人の約２０％のみが臨床的急性肝炎を発症し、その他は、自然に感染を解消すると考えられる。しかしながら、症例の約７０％において、該ウイルスによって数十年にわたって持続する慢性感染症が確立される[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201−204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C”, J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35−47 (1999)]。このことは、通常、肝炎を再発させ、漸進的悪化をもたらし、しばしば、肝硬変および肝細胞癌のようなより重篤な状態に陥らせる[M.C. Kew, Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211−220 (1994); I. Saito et. al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547−6549 (1990)]。残念なことに、慢性ＨＣＶの進行を阻む広範囲な有効な処置はない。

このＨＣＶゲノムは、３０１０から３０３３個アミノ酸のポリタンパク質をコードしている[Q.L. Choo, et. al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.”Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451−2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non−A, Non−B Hepatitis,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524−9528 (1990); A. Takamizawa et. al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers,” J. Virol., 65, pp. 1105−1113 (1991)]。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製に必須の触媒機構を提供していると予測されている。このＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解的切断によって誘導される[R. Bartenschlager et. al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine−Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3／4 and NS4／5 Junctions,”J. Virol., 67, pp. 3835−3844 (1993); A. Grakoui et. al., “Characterization of the Hepatitis C Virus−Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase−Dependent Polyprotein Cleavage Sites,” J. Virol., 67, pp. 2832−2843 (1993); A. Grakoui et. al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products,” J. Virol., 67, pp. 1385−1395 (1993); L. Tomei et. al., “NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017−4026 (1993)]。

ＨＣＶＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は、大部分のウイルス酵素の過程を補助するセリンプロテアーゼ活性を含み、従って、ウイルス複製および感染性に必須のものと考えられている。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼ内の変異体がウイルス感染性を低下させることが知られている[Chambers, T.J. et. al., “Evidence that the N−terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site−Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898−8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１個のアミノ酸（ウイルスタンパク質の残基１０２７〜１２０７）は、このＨＣＶポリタンパク質の４つの下流部位をすべて処理するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている[C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans−Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147−8157 (1994)]。

このＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその補因子ＮＳ４Ａは、すべてのウイルス酵素プロセシングを補助し、従って、ウイルス複製に必須のものを考えられている。このプロセシングは、ウイルス酵素プロセシングにも関与するヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼによって行われるのと同様のようである。ウイルスタンパク質プロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤であり、これは、ウイルスのライフサイクルのこの段階を妨げれば、治療的活性剤につながることを示している。結果として、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼはまた、創薬の魅力的な標的でもある。

発明の解決しようとする課題

現在のところ、満足のいく抗ＨＣＶ剤または処置は存在しない。最近まで、ＨＣＶ疾患の確立された治療は、インターフェロン処置のみであった。しかしながら、インターフェロンには、重大な副作用があり[M. A. Walker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress,” DDT, 4, pp. 518−29 (1999); D. Moradpour et al.,“Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199−1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa−Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis,” J. Hepatol., 21, pp. 241−243 (1994); P.F. Renault et al.,“Side Effects of Alpha Interferon,” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273−277. (1989)]、そして長期寛解は症例のほんの一部のみである（≒２５％）[O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279−288 (1994)]。最近のペグインターフェロン形態［ペグイントロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ）^{（登録商標）}およびペガシス（ＰＥＧＡＳＹＳ）^{（登録商標）}］およびリバビリンとペグインターフェロン［レベトロール（ＲＥＢＥＴＲＯＬ）^{（登録商標）}］との併用療法の導入は、寛解率のほんの少々の改善および副作用のほんの部分的な減少をもたらしただけであった。更に、有効な抗ＨＣＶワクチンの展望は不確かなままである。

従って、より有効な抗ＨＣＶ治療の必要性がある。このような阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤として、特にセリンプロテアーゼ阻害剤として、そしてより具体的にはＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として治療的可能性を有し得る。具体的にいうと、このような化合物は、抗ウイルス剤として、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。

発明の概要
本発明は、式Ｉ

の化合物またはその薬学的に許容される塩に関連する。

Ｒ_１は、−Ｚ^ＡＲ_８［ここで、Ｚ^Ａは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ａの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−により置換されていてもよい。但し、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−は、式Ｉの窒素環原子と直接結合しない）である。それぞれのＲ_８は、独立して、Ｒ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ａは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

Ｒ_２およびＲ_３は、−Ｚ^ＢＲ_９［ここで、Ｚ^Ｂは、それぞれ、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−６脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｂの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−、または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−により置換されていてもよい）である。それぞれのＲ_９は、独立して、Ｒ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｂは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

あるいは、Ｒ_２およびＲ_３は、一体となってオキソ基を形成する。

Ａは、−Ｏ−または−ＣＲ_６Ｒ_７−［ここで、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ、−Ｚ^ＣＲ_１０であり、ここで、それぞれのＺ^Ｃは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−６脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｃの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−により置換されていてもよい）である。それぞれのＲ_１０は、独立して、Ｒ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｃは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

Ｒ_４は、−Ｚ^ＤＲ_１１［ここで、それぞれのＺ^Ｄは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｄの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−により置換されていてもよい。但し、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−は、Ｒ_４に隣接するカルボニルに直接結合することはない）である。それぞれのＲ_１１は、独立してＲ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｄは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

Ｒ_５は、−Ｚ^ＥＲ_１２［ここで、それぞれのＺ^Ｅは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｅの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｅ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＥＮＲ^Ｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＥＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＥＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｅ−、−ＮＲ^ＥＮＲ^Ｅ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｅ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｅ−、または−ＮＲ^ＥＳＯ_２ＮＲ^Ｅ−により置換されていてもよい）である。それぞれのＲ_１２は、独立して、Ｒ^Ｅ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｅは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

ある局面では、本発明は、セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；および、許容される担体、補助剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物を特徴とする。この組成物は、免疫調節剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤；およびチトクロームＰ−４５０阻害剤；またはそれらの組合せから選択される付加的薬剤を含んでいてもよい。この免疫調節剤は、α−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシン(thymosin)であり；前記抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり；またはＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である。チトクロームＰ−４５０阻害剤が、リトナビルであってもよい。

他の局面では、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと式Ｉの化合物を接触させる工程を含んでなる方法である。このセリンプロテアーゼが、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼであってもよい。この方法はまた、式Ｉの化合物を投与することによる、患者のＨＣＶ感染症を処置する方法も含む。この方法はまた、免疫調節剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤；またはそれらの組合せから選択される付加的薬剤を該患者に投与することを含んでなる方法であって、ここで該付加的薬剤を該患者にセリンプロテアーゼ阻害剤と同様な投与形態で投与するか、または異なる投与形態で投与する。該免疫調節剤は、α−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤が、リバビリン(ribavarin)、またはアマンタジンであるか；または、該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である。

更なる他の局面では、生物学的サンプルまたはは医療機器もしくは実験機器のＨＣＶ汚染を除去または低下させる方法であって、前記生物学的サンプルまたはは医療機器もしくは実験機器を式Ｉの化合物と接触させる工程を含む。該サンプルまたは機器は、血液、他の体液、生物学的組織、手術器具、手術着、実験器具、実験着、血液または他の体液回収装置；血液または他の体液貯蔵材から選択され得る。

本明細書中に記載の本発明の化合物は、有利なＰＫ特性および／または増強した効力を示す。

本発明は、また、上記化合物を含んでなる組成物、およびその使用；式Ｉの化合物の製造方法、ならびにセリンプロテアーゼ活性について該化合物をアッセイする方法にも関する。このような組成物は、患者内に挿入されるべき装置の前処置に、生物学的サンプルの処理に、または患者への直接投与に使用できる。それぞれの場合に、本組成物は、ＨＣＶ感染の危険性または重症度の低減に使用され得る。

他の局面では、本発明は、以下に一般的および具体的に記載のある化合物を特徴とする。かかる具体的記載は、例示に過ぎず、化合物の範囲またはその使用を制限する意図はない。

詳細な説明
１．定義
本発明では、化学元素は元素周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、75th Ed. に従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”、Thomas Sorrell, University Science Books、Sausalito: 1999、および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed. Ed.: Smith、 M.B. および March、 J. John Wiley ＆ Sons、 New York: 2001中に記載されており、それらの全内容が、引用により本明細書に含まれる。

本明細書に記載の本発明の化合物は、上記に一般的に説明の通り、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるとおり、所望により１個以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書で用いる“脂肪族”という用語は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、これらはそれぞれ、下記に記載の通り、所望により置換されていてもよい。

本明細書で用いる“アルキル”基は、１〜１２個（例えば、１〜８、１〜６、または１〜４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、ホスホ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ_２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてもよい（即ち、所望により置換されていてもよい）。置換アルキルのいくつかの例には、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ_２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、またはハロアルキルが含まれ、限定はない。

本明細書で用いる“アルケニル”基は、２〜１２個（例えば、２〜８、２〜６、または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基のように、アルケニル基も、直鎖または分岐鎖でもよい。アルケニル基の例としては、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望により、ハロ、ホスホ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ_２−、シクロ脂肪族−ＳＯ_２−、またはアリール−ＳＯ_２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ(heteroaralkoxy)、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてもよい。置換アルケニルのいくつかの例には、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ_２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが含まれるが、限定されない。

本明細書で用いる“アルキニル”基は、２〜１２個（例えば、２〜８、２〜６、または２〜４個）の炭素原子を含み、少なくとも１個の三重結合を有する脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。アルキニル基の例には、プロパルギルおよびブチニルが含まれるが、それらに限定されない。アルキニル基は、所望により、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ_２−、脂肪族アミノ−ＳＯ_２−、またはシクロ脂肪族−ＳＯ_２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書で用いる“アミド”は、“アミノカルボニル”と“カルボニルアミノ”の両方を含む。これらの用語は、単独または別の基と組み合わさって使用されるとき、末端に使用されるときは、−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２のようなアミド基、そして内部に使用されるときは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−ようなアミド基を意味し、ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは下記に定義されている。アミド基の例には、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが含まれる。

本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ｛ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それぞれ独立して、水素、脂肪族、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族(アル脂肪族(araliphatic))、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族(ヘテロアル脂肪族(heteroaraliphatic)）カルボニルであり、その各々は、本明細書中に定義の通りであり、所望により置換されていてもよい｝を意味する。アミノ基の例には、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノが含まれる。用語“アミノ”が、末端基でないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）は、それは−ＮＲ^Ｘ−で表される。Ｒ^Ｘは、上記の定義と同様の意味を有する。

本明細書で用いる“アリール”基は、単独で、または“アラルキル”、“アラルコキシ(aralkoxy)”、または“アリールオキシアルキル”のような大きな基の一部として使用されるとき、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系［上記において、単環式環系は、芳香族であり、または二環式または三環式環系の少なくとも１個の環は、芳香族である］を意味する。この二環式および三環式基には、ベンゾ縮合された２〜３員の炭素環式環が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、２個以上のＣ_４−８の炭素環式の部分と縮合したフェニルが含まれる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合された二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環式環上）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ_２−またはアミノ−ＳＯ_２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１個以上の置換基で、所望により置換されていてもよい。あるいは、アリールは、非置換であってもよい。

置換アリールの非限定な例には、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ、ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールが含まれる。

本明細書で用いる“アラルキル”基のような“芳香脂肪族(アル脂肪族(araliphatic))”は、アリール基のような置換されている脂肪族基(aliphatic group)（例えば、Ｃ_１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、本明細書中に定義されている。アラルキル基のような芳香脂肪族の例には、ベンジルがある。

本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”は、両方とも上記に定義されている。アラルキル基の例としては、ベンジルがある。アラルキルは、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてもよい。

本明細書で用いる“二環式環系”は、２個の環［ここで、二つの環は、少なくとも１個の原子を共有している（例えば、２個の原子を共有する）］を形成する８〜１２（例えば、９、１０、または１１）員構造を含む。二環式環系には、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが含まれる。

本明細書で用いる“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基を含み、これらはそれぞれ、下記に記載の通り、所望により置換されていてもよい。本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３〜１０個（例えば、５〜１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが含まれる。本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有している３〜１０個の（例えば、４〜８個）の炭素原子の非芳香族炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、リン、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ_２−およびアリール−ＳＯ_２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてもよい。

本明細書で用いる“ヘテロシクロ脂肪族”という用語は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を含み、これらはそれぞれ、以下に記載の通り、所望により置換されていてもよい。

本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、３〜１０員の単環または二環式（縮合または架橋）（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）の飽和環構造［ここで、１個以上の環原子はヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）である］を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル(thiopheneyl)、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０^３,７］ノニルが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と共に縮合され、ヘテロアリールとして分類されるテトラヒドロイソキノリンのような構造を形成してもよい。本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そしてここで、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）の非芳香族環構造を意味する。単環式および二環式のヘテロシクロ脂肪族は、標準的な化学命名法に従って番号がつけられる。

ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、所望により、リン、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４〜１５個の環原子［ここで、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）である］を有し、単環式環系が芳香族であるか、または二環式または三環式環系中の少なくともひとつの環が芳香族である、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基には、１個または２個の４〜８員のヘテロシクロ脂肪族部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）とのベンゾ縮合が含まれる。ヘテロアリールのいくつかの例には、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１,３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリル、シノリル(cinnolyl)、キノリル、キナゾリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルがある。

単環式ヘテロアリールには、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル(thazolyl)、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル(pranyl)、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルが含まれるが、これらに制限はされない。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号がつけられる。

二環式ヘテロアリールには、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ(bexo)［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１,８−ナフチリジル、またはプテリジルがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号がつけられる。

ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（非芳香族炭素環式または二環式または三環式ヘテロアリールのヘテロ環式環上）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてもよい。あるいは、ヘテロアリールは、非置換でもよい。

置換ヘテロアリールの非限定的例には、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が含まれる。

“ヘテロ芳香脂肪族”（例えば、ヘテロアラルキル基）は、本明細書で用いるヘテロアリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記に定義されている。

本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基、は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”は、いずれも上記に定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてもよい。

本明細書で用いる“環部分”および“環基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを含む単環式、二環式および三環式環系を意味し、これらは、それぞれ上記に定義されている。

本明細書で用いる“架橋二環式環系”は、複数の環が架橋している二環式ヘテロ環脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系を意味する。架橋二環式環系の例には、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０^３,７］ノニルが含まれるが、それらに限定されない。架橋二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてもよい。

本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはＲ^Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、これはまた“アルキルカルボニル”とも称される）を意味し、ここで、Ｒ^Ｘおよび“アルキル”は、上記に定義されている。アセチルおよびピバロイルはアシル基の例である。

本明細書で用いる“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。このアロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記に定義の通り、所望により置換されていてもよい。

本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、“アルキル”は、上記に定義されている。

本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^ＸＲ^Ｙまたは−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^Ｚ（ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、上記に定義されており、そしてＲ^Ｚは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る）を有する基を意味する。

本明細書で用いる“カルボキシ”基は、末端基として使用されるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^Ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ；または内部の基として使用されるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。

本明細書で用いる“ハロ脂肪族”基は、１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を意味する。例えば、用語、ハロアルキルは、基−ＣＦ_３を含む。

本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。

本明細書で用いる“スルホ”基は、末端で使用されるとき、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＳＯ_３Ｒ^Ｘを、または内部で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）_３−を意味する。

本明細書で用いる“スルファミド”基は、末端で使用されるとき、構造−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを、そして内部で使用されるとき、−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^Ｙ−（ここで、Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｙ、およびＲ^Ｚは、上記に定義されている）を意味する。

本明細書で用いる“スルホンアミド”基は、末端で使用されるとき、構造−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ＸＲ^Ｙまたは−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ｚを；または内部で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^Ｘ−または−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−を意味する（ここで、Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｙ、およびＲ^Ｚは、上記に定義されている）。

本明細書で用いる“スルファニル”基は、末端で使用されるとき、−Ｓ−Ｒ^Ｘを、そして内部で使用されるとき、−Ｓ−を意味する（ここで、Ｒ^Ｘは、上記に定義されている）。スルファニルの例には、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などが含まれる。

本明細書で用いる“スルフィニル”基は、末端で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^Ｘを、そして内部で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）−を意味する（ここで、Ｒ^Ｘは、上記に定義されている）。スルフィニル基の例としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などが含まれる。

本明細書で用いる“スルホニル”基は、末端で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ｘを、そして内部で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）_２−を意味する（ここで、Ｒ^Ｘは、上記に定義されている）。スルホニル基の例としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）_２−、アリール−Ｓ（Ｏ）_２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）_２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）_２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）_２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）_２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）_２−などが含まれる。

本明細書で用いる“スルホキシ”基は、末端で使用されるとき、−Ｏ−ＳＯ−Ｒ^Ｘまたは−ＳＯ−Ｏ−Ｒ^Ｘを、そして内部で使用されるとき、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（ここで、Ｒ^Ｘは、上記に定義されている）。

本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

本明細書で用いる、単独で、または別の基と組み合わせて使用される用語“アルコキシカルボニル”（これは用語カルボキシに包含される）は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。

本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−のようなアルキル基を意味する（ここで、アルキルは、上記に定義されている）。

本明細書で用いる“カルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。

本明細書で用いる“オキソ”は、＝Ｏを意味する。

本明細書で用いる“ホスホ”という用語は、ホスフィネート(phosphinates)およびホスホネート(phosphonates)を意味する。ホスフィネートおよびホスホネートの例には、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^Ｐ）_２［ここで、Ｒ^Ｐは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシアリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族またはアミノである］が含まれる。

本明細書で用いる“アミノアルキル”は、構造（Ｒ^Ｘ）_２Ｎ−アルキル−を意味する。

本明細書で用いる“シアノアルキル”は、構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。

本明細書で用いる“尿素”基は、構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを意味し、そして“チオ尿素”基は、末端で使用されるとき、構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを、そして内部で使用されるとき、構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^Ｙ−または−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^Ｙ−を意味する（ここで、Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｙ、およびＲ^Ｚは、上記に定義されている）。

本明細書で用いる“グアニジン”基は、−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（Ｒ^ＸＲ^Ｙ））Ｎ（Ｒ^ＸＲ^Ｙ）または−ＮＲ^Ｘ−Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ）ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、上記に定義されている）の構造を意味する。

本明細書で用いる“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲ^Ｘ）Ｎ（Ｒ^ＸＲ^Ｙ）を意味する（ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、上記に定義されている）。

一般的に、“ビシナル(vicinal)”という用語は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置（ここで、置換基は隣接した炭素原子に結合している）を意味する。

一般的に、“ジェミナル（geminal）”という用語は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置（ここで、置換基は同一の炭素原子に結合している）を意味する。

“末端で”および“内部で”という用語は、置換基内の基の位置を意味する。基が置換基の端部に存在し、更に化学構造の残りの部分に結合していない場合は、基は、末端にある。カルボキシアルキル、即ち、Ｒ^ＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、カルボキシ基が末端に使用されている例である。基が化合構造置換基の中間に存在するとき、その基は内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、カルボキシ基が内部に使用されている例である。

本明細書で用いる“脂肪族鎖”は、分岐状または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ_２］_ｖ−（ここで、ｖは１〜６である）を有している。分岐状脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている、直鎖脂肪族鎖である。分岐状脂肪族鎖は、構造−［ＣＨＱ］_ｖ−（ここで、Ｑは、水素または脂肪族基である）を有している；しかしながら、少なくとも１個のＱは、脂肪族基でなければならない。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖（ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上記に定義されている）を含む。

語句“所望により置換されていてもよい”は、語句“置換または非置換”と同じ意味で用いられている。本明細書に記載の本発明の化合物は、上記に一般的に説明される通り、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されている通り、所望により１個以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書に記載の可変基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ａおよび本明細書に包含される他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。他に特記されない限り、可変基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ａおよび本明細書に包含される他の可変基の特定の基は、それぞれ、所望により、本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。特定の基の置換基は、それぞれ更に、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルの１〜３個で所望により置換されていてもよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてもよく、そしてアルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルの１〜３個で所望により置換されていてもよい。付加的な例としては、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、そしてアルキルの１〜３個で所望により置換されていてもよい。２個のアルコキシ基が、同一原子または隣接原子に結合するとき、この２個のアルコキシ基は、それらが結合している原子（複数可）と一体となって環を形成してもよい。

一般的に、“置換”という用語は、“所望により“という用語がその前にあろうが、なかろうが、ある構造中の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、上記の定義中に記載されており、そして、下記の化合物の説明およびその実施例中に記載されている。他に特記されない限り、所望により置換されていてもよい基は、該基の置換可能な位置それぞれに置換基を有していてもよく、そしてある構造中の２個以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの置換基は、全ての位置で同一または異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような別の環置換基と結合し、スピロ二環式環系（例えば、両方の環が１個の原子を共有する）を形成してもよい。当業者であれば理解するように、本発明によって意図される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実現可能性のある化合物の形成をもたらすこうした組み合わせである。

本明細書で用いる語句“安定なまたは化学的に実現可能性のある”は、その製造、検出、および好ましくは、その回収、精製を可能にする条件に付されたとき、および本明細書に記載の１個以上の目的のために使用するとき、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの態様では、安定な化合物または化学的に実現可能性のある化合物は、湿気または他の化学的反応条件の不存在下で、４０℃以下の温度に、少なくとも１週間維持したとき、実質的に変化しない化合物である。

本明細書で用いる有効な量は、処置される患者に治療効果を与えるのに必要な量であるとして定義され、そして、通例、患者の年齢、体表面積、体重、そして状態に基づいて決定される。動物とヒトの投与量（体表面積の平方メーターあたりのミリグラムに基づいて）の相互関係は、Freireich et al.、Cancer Chemother. Rep.、 50: 219 (1966) に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から近似的に決定することができる。例えば、Scientific Tables、 Geigy Pharmaceuticals、 Ardsley、 New York、 537 (1970)参照。本明細書で用いる“患者”とは、ヒトを含む哺乳動物を意味する。

他に特記しない限り、本明細書に記載する構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または立体配座））形態；例えば、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意図している。それ故、本化合物の立体異性体およびエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または立体配座）混合物も、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。更に、他に記載しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体が富化された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素または三重水素によって水素を置き換えること、または^１３Ｃ−または^１４Ｃ−濃縮炭素によって炭素を置き換えることを除いて、この構造を有している化合物は、本発明の範囲内である。こうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、または治療剤として有用である。

ＩＩ．化合物
Ａ．一般的化合物
いくつかの局面では、本発明はセリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式Ｉの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式Ｉの化合物は：

またはその薬学的に許容される塩を含む。

Ｒ_１は、−Ｚ^ＡＲ_８［ここで、Ｚ^Ａは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ａの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−により置換されていてもよい。但し、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−は、式Ｉの窒素環原子と直接結合しない）である。それぞれのＲ_８は、独立して、Ｒ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ａは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

Ｒ_２およびＲ_３は、−Ｚ^ＢＲ_９［ここで、Ｚ^Ｂは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−６脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｂの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−、または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−により置換されていてもよい）である。それぞれのＲ_９は、独立して、Ｒ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｂは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

Ａは、−Ｏ−、または−ＣＲ_６Ｒ_７−［ここで、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ、−Ｚ^ＣＲ_１０であり、上記において、それぞれのＺ^Ｃは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−６脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｃの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−により置換されていてもよい）である。それぞれのＲ_１０は、独立して、Ｒ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｃは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

Ｒ_４は、−Ｚ^ＤＲ_１１［ここで、それぞれのＺ^Ｄは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｄの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−により置換されていてもよい。但し、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−は、Ｒ_４に隣接するカルボニルに直接、結合することはない）である。それぞれのＲ_１１は、独立してＲ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｄは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

または、Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合している原子と一体となって所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族環を形成する。

Ｂ．特定の化合物
１．置換基Ｒ _１
Ｒ_１は、−Ｚ^ＡＲ_８［ここで、Ｚ^Ａは、それぞれ、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ａの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−により置換されていてもよい。但し、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−は、式Ｉの窒素環原子と直接結合しない）である。それぞれのＲ_８は、独立して、Ｒ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれＲ^Ａは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

いくつかの態様では、Ｒ_１は、所望により置換されていてもよい脂肪族である。例えば、Ｒ_１が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（それらは、それぞれ、所望により、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族およびヘテロシクロ脂肪族より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていることもある）である。あるいは、Ｒ_１は、所望により置換されていてもよいアルキルである。例えば、Ｒ_１が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、これらは、それぞれ、所望により、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族およびヘテロシクロ脂肪族より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていることもある。他の例では、Ｒ_１は、非置換アルキルである。あるいは、Ｒ_１は、所望により置換されていてもよいアラルキルである。いくつかの例では、Ｒ_１は、アリール−メチル、アリール−エチル、またはアリール−プロピルであり、これらは、それぞれ、所望により置換されていてもよい。あるいは、Ｒ_１は、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、これらは、それぞれ、所望により、ハロ、アリール、ヒドロキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることもある。

いくつかの態様では、Ｒ_１は、所望により置換されていてもよいアリールである。例えば、Ｒ_１は、単環式または二環式アリールであり、そのそれぞれが、所望により置換されていてもよい。他の例では、Ｒ_１は、ハロ、ヒドロキシ、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。

他の例では、Ｒ_１は、水素、エチル、フェニル、ｐ−クロロ−フェニル、およびフェニルメチルから選択されるひとつである。

２．置換基Ｒ _２およびＲ _３
Ｒ_２およびＲ_３は、−Ｚ^ＢＲ_９［ここで、Ｚ^Ｂは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−６脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｂの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−、または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−により置換されていてもよい）である。それぞれのＲ_９は、独立して、Ｒ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｂは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

あるいは、Ｒ_２およびＲ_３が、一体となってオキソ基を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ_２およびＲ_３が、一体となってオキソ基を形成する。

３．基Ａ
Ａは、−Ｏ−、または−ＣＲ_６Ｒ_７−［ここで、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ、−Ｚ^ＣＲ_１０であり、上記において、それぞれのＺ^Ｃは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−６脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｃの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−により置換されていてもよい）である。それぞれのＲ_１０は、独立して、Ｒ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｃは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

いくつかの態様では、Ａは、−Ｏ−である。

他の態様では、Ａは、−ＣＲ_６Ｒ_７−である。例えば、いくつかの態様では、Ａは−ＣＲ_６Ｒ_７−であり、そしてＲ_６またはＲ_７の一方は、水素である。他の例では、Ａは−ＣＲ_６Ｒ_７−であり、そしてＲ_６またはＲ_７の一方は、水素であり、そしてＲ_６またはＲ_７の他方は、非置換のＣ_１−６脂肪族である。他の例では、Ａは−ＣＲ_６Ｒ_７−であり、そしてＲ_６またはＲ_７の双方とも水素である。

４．基Ｒ _４
Ｒ_４は、−Ｚ^ＤＲ_１１［ここで、それぞれのＺ^Ｄは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｄの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−により置換されていてもよい。但し、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−は、Ｒ_４に隣接するカルボニルに直接、結合することはない）である。それぞれのＲ_１１は、独立してＲ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｄは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

いくつかの態様では、Ｒ_４は−Ｚ^ＤＲ_１１［ここで、それぞれのＺ^Ｄは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｄの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−により置換されていてもよい。但し、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−は、式Ｉのカルボニルに直接、結合することはない）である。それぞれのＲ_１１は、独立してＲ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｄは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

その上更なる態様では、Ｒ_４が、−Ｚ_１−Ｖ_１−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３であり、Ｖ_１、Ｖ_２、またはＶ_３がＲ_４の末端基であるとき、それぞれのＶ_１、Ｖ_２、およびＶ_３が、独立して、結合、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または水素であり；Ｚ_１、Ｚ_２またはＺ_３が、Ｒ_４の末端基であるとき、Ｚ_１、Ｚ_２、またはＺ_３は、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｎ（Ｑ_６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｏ−、ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｑ_６）ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｑ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｎ（Ｑ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｎ（Ｑ_６）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_６）Ｃ（Ｏ）−、または水素であり；そしてそれぞれのＱ_６が、独立して、水素、または所望により置換されていてもよい脂肪族である。

他の態様では、Ｒ_４が、所望により置換されていてもよい（脂肪族）アミノであり、そこでＲ_４の脂肪族部分が、−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３または−Ｚ_３−Ｖ_３［ここで、Ｚ_２およびＺ_３は、それぞれ、独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｑ_５）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−であり；Ｖ_２は、独立して、結合、所望により置換されていてもよい脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族であり；そしてＶ_３は、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族である］である。

その上更なる態様では、Ｚ_２が−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｖ_２が、結合であり、そしてＺ_３が、Ｒ_４が−Ｎ（Ｑ_６）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｖ_３）（Ｑ_６）であるような場合に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−である。

ある態様では、Ｒ_４は、所望により置換されていてもよい（脂肪族）アミノ、所望により置換されていてもよい（シクロ脂肪族）アミノ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、またはヒドロキシである。

その上別の態様では、Ｒ_４は、ハロ、ヒドロキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、またはヘテロシクロ脂肪族のうち、１〜３個で、所望により置換されていてもよいアルコキシである。

いくつかの態様では、Ｒ_４はアミノである。Ｒ_４の例は、モノ置換アミノを含む。Ｒ_４の別の例では、（シクロ脂肪族（カルボニル（カルボニル（アルキル））））アミノ、（アミノ（カルボニル（カルボニル（脂肪族））））アミノ、脂肪族（カルボニル（カルボニル（脂肪族））））アミノ、または（アリール（アミノ（カルボニル（カルボニル（脂肪族）））））アミノが含まれ、そのそれぞれが所望により1〜３個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの態様では、Ｒ_４が、−ＮＲ_４ＺＲ’_４Ｚ、−ＳＲ_４Ｙ、または−ＮＲ_４Ｙ−ＣＲ_４ＸＲ’_４Ｘ−Ｌ_１−ＮＲ_４Ｚ−Ｒ_４Ｗ［ここで、Ｒ_４Ｙは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；それぞれのＲ_４Ｗは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族であり；Ｒ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それぞれ、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族であり；またはＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それらのいずれもが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい３〜７員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成し；それぞれのＬ_１は、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ_２−であり；Ｒ_４ＺまたはＲ’_４Ｚは、それぞれ、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；またはＲ_４ＺおよびＲ’_４Ｚは、それらのいずれもが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロ脂肪族環を形成してもよい］である。

いくつかの態様では、Ｒ_４ＸおよびＲ’_４Ｘが、それぞれ、独立して、水素、または所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよい（シクロ脂肪族）脂肪族である。

いくつかの態様では、Ｌ_１が−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−である。

いくつかの他の態様では、それぞれのＲ_４Ｗが、水素、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族である

いくつかの態様では、Ｒ_４が、−ＮＨ−ＣＨＲ_４Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_４Ｚ）Ｒ_４Ｗである。

いくつかの態様では、Ｒ_４が、−ＮＨ−ＣＨＲ_４Ｘ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_４Ｚ）Ｒ_４Ｗである。

いくつかの態様では、Ｒ_４が、−ＮＨ−ＣＨＲ_４Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ_４Ｚ（式中、−ＮＨＲ_４Ｚは、ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｅｔ、−ＮＨ−ｉＰｒ、−ＮＨ−ｎＰｒである）である。

いくつかの態様では、Ｒ_４が、−ＮＲ_４ＺＲ’_４Ｚ、−ＳＲ_４Ｚ（ここで、Ｒ_４ＺおよびＲ’_４Ｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルである）である。Ｒ_４Ｚの非限定的例には、メチル、エチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびベンジルが含まれる。

他の態様では、Ｒ_４は、（−ＮＨ−ＣＲ_４ＸＲ’_４Ｘ−Ｌ_１−Ｃ（Ｏ））_ｉ−Ｍ［ここで、Ｍは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｒ_４Ｘ、−ＮＲ_４ＺＲ’_４Ｚ、または−ＯＲ_４Ｘであり、ｉは、それぞれ、１または２であり、そしてＬ_１、Ｒ_４Ｚ、Ｒ_４ＸおよびＲ’_４Ｚは、上記に定義されている］である。

いくつかの態様では、Ｒ_４は、（−ＮＨ−ＣＲ_４ＺＲ’_４Ｚ−Ｌ_１−Ｃ（Ｏ））_ｉ−Ｍ［ここで、Ｌ_１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｉは、１であり、そしてＭは、独立して、−Ｒ_４Ｘ、−Ｎ（Ｒ_４ＸＲ’_４Ｘ）、−ＯＲ_４Ｘ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４Ｘ、または−ＳＲ_４Ｘである］である。

いくつかの態様では、Ｒ’_４Ｚは、Ｈであり、そしてＲ_４Ｚは、脂肪族、（アリール）脂肪族またはシクロ脂肪族である。Ｒ_４Ｘの非限定的例には、水素、

が含まれる。

いくつかの態様では、Ｒ’_４Ｘは、Ｈであり、Ｒ_４Ｘは、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロ脂肪族または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルである。Ｒ_４Ｘの非限定のいくつかの例には、

（ここで、ｃは、０〜３である）が含まれる。

いくつかの態様では、Ｒ_４は、

［上記において、Ｒ_４Ｘは、

であり；そしてＲ_４Ｗは、

または水素である］である。

いくつかの態様では、Ｒ_４は、

［上記において、それぞれのＲ_５６は、独立して、所望により置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族；所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族であり；それぞれのＲ_５７は、独立して、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてもよいアミノであり；そしてｍは、１または２であり；そしてＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであるか；またはＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それらが両方とも結合している原子と一体となって所望により置換されていてもよい３〜７員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する］である。

いくつかの他の態様では、Ｒ_４は、

［上記において、Ｒ_５８およびＲ_５９は、それぞれ独立して、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアリールオキシ、所望により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、所望により置換されていてもよい（シクロ脂肪族）オキシ、所望により置換されていてもよい（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてもよいアミノから選択され；そしてＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであるか；またはＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それらが、両方とも結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい３〜７員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する］である。

いくつかの態様では、Ｒ_４は、

から選択されるものである。

いくつかの特定の態様では、Ｒ_４は、

［上記において、Ｘ_２００は、−ＯＸ_２０２または−Ｘ_２０２であり、そしてＸ_２０２は、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールである］である。

他の態様では、Ｒ_４は、

である。

Ｒ_４の更なる例は、ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／１０３９９６Ａ１、ＷＯ２００４／７２２４３Ａ２、ＷＯ０３／０６４４５６Ａ１、ＷＯ０３／６４４５５Ａ２、ＷＯ０３／０６４４１６Ａ１、および米国特許公開ＵＳ２００５／００９０４５０、および本明細書で引用されている他の公報中に説明されており、これらは、それぞれ、引用によって全体として組み込まれる。

５．置換基Ｒ _５ :
Ｒ_５は、−Ｚ^ＥＲ_１２［ここで、それぞれのＺ^Ｅは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｅの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｅ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＥＮＲ^Ｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＥＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＥＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｅ−、−ＮＲ^ＥＮＲ^Ｅ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｅ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｅ−、または−ＮＲ^ＥＳＯ_２ＮＲ^Ｅ−により置換されていてもよい）である。それぞれのＲ_１２は、独立して、Ｒ^Ｅ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。それぞれのＲ^Ｅは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、所望により１〜４個の置換基で置換されていることもある。

ある態様では、Ｒ_５が、−Ｑ_４−Ｗ_４−Ｑ_３−Ｗ_３−Ｑ_２−Ｗ_２−Ｑ_１［ここで、Ｗ_２、Ｗ_３、およびＷ_４は、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｑ_５）ＳＯ_２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｑ_５）−、−ＳＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_５）−であり；Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、またはＱ_４が、Ｒ_５の末端基である場合は、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４は、それぞれ独立して、結合、所望により置換されていてもよいＣ_１−４脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または水素であり；そして、それぞれのＱ_５は、独立して、水素または所望により置換されていてもよい脂肪族である］である。いくつかの特定の態様では、Ｑ_４は、結合である。

いくつかの態様では、Ｒ_５が、所望により置換されていてもよいアシル基である。いくつかの例では、Ｒ_５が、所望により置換されていてもよいアルキルカルボニルである。更なるＲ_５の例には、（アミノ）アルキルカルボニル、（ハロ）アルキルカルボニル、（アリール）アルキルカルボニル、（シクロ脂肪族）アルキルカルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）アルキルカルボニルが含まれる。これらの例には、Ｒ_５が、（ヘテロシクロアルキル（オキシ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、（ヘテロアリール（カルボニル（アミノ（アルキル（カルボニル（アミノ）））））アルキルカルボニル、（ビシクロアリール（スルホニル（アミノ）））アルキルカルボニル、（アリール（アルコキシ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、（アルキル（カルボニル（アミノ）））アルキルカルボニル、（アルケニル（アルコキシ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、（シクロ脂肪族（アルキル（アミノ（カルボニル（アミノ）））））アルキルカルボニル、（ヘテロアリール（カルボニル（アミノ（アルキル（カルボニル（アミノ））））））アルキルカルボニル、（アルキル（アミノ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、または（ビシクロアリール（アミノ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニルである態様が含まれ、これらは、それぞれ１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、所望により置換されていてもよいカルボキシ基である。ひとつの例では、Ｒ_５は、所望により置換されていてもよいアルコキシカルボニルである。別のＲ_５例では、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、または（三環式アリール）アルコキシカルボニルが含まれ、これらは、それぞれ、所望により、１〜３個の置換基で置換されていることもある。他のカルボキシ基には、（脂肪族（オキシ））カルボニル、（ヘテロアラルキル（オキシ））カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ）カルボニル、（アラルキル（オキシ））カルボニルが含まれ、これらは、それぞれ、ハロ、アルコキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはその組合せのうち１〜３個で所望により置換されていてもよい。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、所望により置換されていてもよいアミノカルボニルである。Ｒ_５の例には、（アルコキシ（アリール（アルキル）））アミノカルボニル、（アルキル）アミノカルボニル、または（アリール（アルコキシ（カルボニル（アルキル（アミノ（カルボニル（アルキル）））））））アミノカルボニルが含まれ、これらは、それぞれ、１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。ある例では、Ｒ_５は、所望により置換されていてもよい、オキサゾリル、ピロリル、フリル、チオフェニル、トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヒテロアリールスルホニル、シクロ脂肪族スルホニル、またはヘテロシクロ脂肪族スルホニルであり、これらのそれぞれは、所望により、１〜４個の置換基で置換されていることもある。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、所望により置換されていてもよい、アルキルスルホニルである。Ｒ_５の例としては、(アリール)アルキルスルホニル、または(アルキル(アミノ))アルキルスルホニルが含まれ、これらはそれぞれ、所望により1〜３個の置換基で置換されていることもある。アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロ脂肪族スルホニル、またはヘテロシクロ脂肪族スルホニルであり、これらは、それぞれ、所望により置換されていてもよい。ある態様では、Ｒ_５は、所望により置換されていてもよいアルキルスルホニルである。

他のある態様では、Ｒ_５は、（アリール）アルキルスルホニル、または（アルキル（アミノ））アルキルスルホニルであり、これらはそれぞれ、所望により置換されていてもよい。

いくつかの特定の態様では、Ｒ_５は、（アミノ）アルキルカルボニル、（ハロ）アルキルカルボニル、（アリール）アルキルカルボニル、（シクロ脂肪族）アルキルカルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）アルキルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル（オキシ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、（ヘテロアリール（カルボニル（アミノ（アルキル（カルボニル（アミノ）））））アルキルカルボニル、（ビシクロアリール（スルホニル（アミノ）））アルキルカルボニル、（アリール（アルコキシ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、（アルキル（カルボニル（アミノ）））アルキルカルボニル、（アルケニル（アルコキシ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、（シクロ脂肪族（アルキル（アミノ（カルボニル（アミノ）））））アルキルカルボニル、（ヘテロアリール（カルボニル（アミノ（アルキル（カルボニル（アミノ））））））アルキルカルボニル、（アルキル（アミノ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、または（ビシクロアリール（アミノ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニルであり、これらは、それぞれ、所望により置換されていてもよい。

他の特定の態様では、Ｒ_５は、ヘテロアリールカルボニル、（シクロ脂肪族（アルキル（アミド（アルキル））））カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ（アミド（アルキル））））カルボニル、（アリール（スルホニル（アミノ（アルキル））））カルボニル、（アラルキル（オキシ（アミド（アルキル））））カルボニル、（脂肪族（オキシ（アミド（アルキル））））カルボニル、（シクロ脂肪族（アルキル（アミド（アルキル））））カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアリール（アミド（アルキル（アミド（アルキル））））カルボニルであり、これらは、それぞれ、ハロ、脂肪族、シクロ脂肪族、アシル、アルコキシ、またはその組合せのうち１〜４個で所望により置換されていてもよい。

更に他の態様では、Ｒ_５は、アミドである。例えば、Ｒ_５は、（アルコキシ（アリール（アルキル）））アミノカルボニル、（アルキル）アミノカルボニル、または（アリール（アルコキシ（カルボニル（アルキル（アミノ（カルボニル（アルキル）））））））アミノカルボニルであり、これらは、それぞれ、所望により置換されていてもよい。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、

［式中、Ｔは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；それぞれのＲは、独立して、水素、アミノ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ_１３およびＲ’_１３は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；そしてそれぞれのＲ_１４は、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ_１３およびＲ_１４は、隣接する原子に結合し、それらが結合している原子と一体となって、５〜７員の、所望により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または６〜１２員の、所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか；またはＲ_１３およびＲ’_１３は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族または、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族を形成する］である。明確にするために、Ｒ_５がＱＶＩであるとき、それぞれのＲ_１３、Ｒ’_１３およびＲ_１４は、それぞれのサブユニット中で、独立して、上記の通りに選択されてもよい。１個のサブユニットにおける一組のＲ_１３、Ｒ’_１３およびＲ_１４可変基は、他のサブユニット中の同一の一組のＲ_１３、Ｒ’_１３およびＲ_１４可変基と必ずしもと同一である必要はない。

他の態様では、Ｒ_５は、ＱＩまたはＱＩＩである。

いくつかの態様では、ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩ、ＱＩＶ、ＱＶ、またはＱＶＩ中の置換基においてＲは、

である。

他の態様では、Ｒ_５が、ＱＶＩであり、そしてＲが、

である。

他の態様では、ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩ、ＱＩＶ、ＱＶ、またはＱＶＩ中の置換基Ｒが、

｛上記において、Ｒ_１５およびＲ’_１５は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族であるか、またはＲ_１５およびＲ’_１５は、それらのいずれもが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族を形成し；そして、それぞれのＫは、独立して、結合、Ｃ_１−１２脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１６−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６−［上記において、Ｒ_１６は、水素または所望により置換されていてもよいＣ_１−１２脂肪族である］であり；そしてｎは、１〜３である｝である。明確にするために、ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩ、ＱＩＶ、ＱＶ、またはＱＶＩ中に２個以上のＲ_１５が存在するとき、それぞれのＲ_１５は、同一または異なっていてよい。いくつかの態様では、Ｒ_１５またはＲ’_１５は、［Ｃ_３−１０シクロアルキルまたはＣ_３−１０シクロアルケニル］−Ｃ_１−１２脂肪族、（３〜１０員）−ヘテロシクロ脂肪族、（３〜１０員）−ヘテロシクロ脂肪族−Ｃ_１−１２脂肪族−、（５〜１０員の）−ヘテロアリール、または（５〜１０員）−ヘテロアリール−Ｃ_１−１２脂肪族−である。

更に他の態様では、ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩ、ＱＩＶ、ＱＶ、またはＱＶＩ中の置換基においてＲが、

である。

更なる態様では、ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩ、ＱＩＶ、ＱＶ、またはＱＶＩ中の置換基において、Ｒが、

［式中、それぞれのＺは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_５０−、または−Ｃ（Ｒ_５０）_２−であり、

は、独立して、単結合または二重結合であり、そして、それぞれのＲ_５０は、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族であり；そしてｎは１または２である］である。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、

［式中、Ｔは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；それぞれのＲは、独立して、水素、アミノ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ_１３およびＲ’_１３は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；そしてそれぞれのＲ_１３は、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ_１３およびＲ_１４は、隣接している原子に結合して、それらが結合している原子と一体となって５〜７員の、所望により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または６〜１２員の、所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成し、上記においてそれぞれのヘテロシクロ脂肪族環；またはＲ_１３およびＲ’_１３は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族を形成する；Ｒ_１５およびＲ’_１５は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族であるか、；またはＲ_１５およびＲ’_１５は、それらのいずれもが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい３〜７員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する；そしてそれぞれのＲ_１６は、独立して、水素または保護基である］である。

いくつかの態様では、Ｒ_１５およびＲ’_１５が、それらが結合している原子と一体となって３〜７員の環を形成する。非限定的例は、

を含む。

Ｒ_１１およびＲ_１３の非限定的例は、

を含む。あるいは、Ｒ_１３およびＲ_１５は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい５〜７員の単環式ヘテロシクロ脂肪族または所望により置換されていてもよい６〜１２員の二環式ヘテロシクロ脂肪族（ここで、それぞれのヘテロシクロ脂肪族またはアリール環は、所望により、Ｏ、ＳおよびＮから選択される更なるヘテロ原子を含んでいることもある）を形成してもよい。

また、Ｒ_１５およびＲ_１６は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してもよい。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、

［式中、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、Ｒは、

である］である。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、

から選択される基である。

いくつかの態様では、Ｒ_５は、

［式中、Ｒは、上記に定義されている］である。

Ｒ_５の更なる例は、ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／１０３９９６Ａ１、ＷＯ２００４／７２２４３Ａ２、ＷＯ０３／０６４４５６Ａ１、ＷＯ０３／６４４５５Ａ２、ＷＯ０３／０６４４１６Ａ１、および米国特許公開ＵＳ２００５／００９０４５０、および本明細書中で引用されている他の刊行物中に説明されている（これらは、それぞれ、引用によりその全体を包含される）。

Ｃ．下位化合物：
本発明の別の局面では、セリンプロテアーゼ活性を阻害するのに有用な式Ｉａの化合物およびセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法が提供される。
式Ｉａの化合物は：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＡは、上記式Ｉ中に定義されている］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

それぞれのＲ_４ａは、−Ｚ_１−Ｖ_１−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３であり、Ｖ_１、Ｖ_２、およびＶ_３が、Ｒ_２の末端基であるとき、Ｖ_１、Ｖ_２、およびＶ_３は、それぞれ独立して、結合、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または水素であり；Ｚ_１、Ｚ_２またはＺ_３が、Ｒ_２の末端基であるとき、Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３は、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）−、−Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）−、−Ｏ−、ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｑ_５）ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）−、−Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｑ_５）−、−Ｎ（Ｑ_５）−、−Ｎ（Ｑ_５）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｏ）−、または水素であり；そしてそれぞれのＱ_５は、独立して、水素、または所望により置換されていてもよい脂肪族である。

それぞれのＲ_５ａは、−Ｑ_４−Ｗ_４−Ｑ_３−Ｗ_３−Ｑ_２−Ｗ_２−Ｑ_１であり；式中、Ｗ_２、Ｗ_３、およびＷ_４は、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｑ_５）ＳＯ_２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｑ_５）−、−ＳＯ−、−Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_５）−であり；Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、またはＱ_４がＲ_５ａの末端基であるとき、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４は、それぞれ独立して、結合、所望により置換されていてもよいＣ_１−４脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または水素であり；そしてそれぞれのＱ_５は、独立して、水素または所望により置換されていてもよい脂肪族である。

いくつかの例では、Ｒ_４ａは、所望により置換されていてもよい（脂肪族）アミノ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、またはヒドロキシである。

いくつかの例では、Ｒ_４ａは、（脂肪族）アミノ｛ここで、窒素原子は、所望により、−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３または−Ｚ_３−Ｖ_３［上記において、Ｚ_２およびＺ_３は、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｑ_５）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）−であり；そしてＶ_２およびＶ_３は、それぞれ独立して、結合、所望により置換されていてもよい脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族である］で置換されていることもある｝である。

本発明の別の局面では、セリンプロテアーゼ活性を阻害するのに有用な式Ｉｂの化合物およびセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法が提供される。
式Ｉｂの化合物は：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１４、Ｒ、Ｔ、およびＡは、上記の式Ｉ中に定義されている］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

それぞれのＧは、所望によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のへテロ原子を含んでいてもよい、所望により置換されていてもよい２〜１５個の原子の脂肪族鎖である。

式Ｉｂの化合物の例には、

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_８、Ｒ、Ｔ、およびＡは、上記の式Ｉ中に定義されている］
が含まれる。

更に式Ｉｂの他の例は、

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＡは、上記の式Ｉ中に定義されており、それぞれのＲ_４Ｗは、独立して、

または水素であり；それぞれのＴは、独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ_２−であり；それぞれのＲは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；そしてそれぞれのＲ_１４は、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルである］
である。

式Ｉｂの化合物のさらなる具体例は、

である。

式Ｉｂの化合物の他の例は、

を含む。

本発明の別の局面では、セリンプロテアーゼ活性を阻害するのに有用な式ＩＩの化合物およびセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法が提供される。式ＩＩの化合物は、

［式中、Ｒ_４Ｘ、Ｒ’_４Ｘ、Ｒ_４Ｚ、Ｒ_４Ｗ、およびＡは、上記に定義されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

それぞれのＲ_１ａは、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。

それぞれのＲ_４Ｙは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。

それぞれのＲ_１４は、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族である。

Ｒ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族であるか；またはＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それらが、両方とも結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい３〜７員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成するか、またはＲ_４ＸおよびＲ_４Ｙは、それらが、結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクロ脂肪族環を形成する。

それぞれのＲ_５ｂは、−Ｚ^ＦＲ_２１［ここで、Ｚ^Ｆは、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ_２２）−、または−Ｏ−であり、そしてＲ_２１は、所望により置換されていてもよい６〜７員のシクロ脂肪族または所望により置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチルであり；そしてＲ_２２は、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である。

それぞれのＲ_４Ｚは、独立して、水素、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよい脂肪族である。

加えて、それぞれのＲ_４Ｗは、独立して、水素、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよい脂肪族であるか、またはＲ_４ＺおよびＲ_４Ｗは、それらが、結合している窒素原子と一体となって所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。

本発明の別の局面では、セリンプロテアーゼ活性を阻害するのに有用な式ＩＩＩの化合物およびセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法が提供される。式ＩＩＩの化合物は、

［式中、Ａは上記の式Ｉ中に定義されており、そして、Ｒ_５ｅは、

であり、

Ｒ_４ｅは、

であり、

Ｒ’_４ｅは、

または水素であり；そしてＲ_１ｅは、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

本発明の別の局面では、セリンプロテアーゼ活性を阻害するのに有用な式ＩＶの化合物およびセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法が提供される。式ＩＶの化合物は、

［式中、
Ｒ_５ｅは、

であり、

Ｒ_４ｅは、

であり、

Ｒ’_４ｅは、

または水素であり、

加えて、Ｒ_ｌｆおよびＲ’_ｌｆは、それそれ、独立して、水素、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、所望により置換されていてもよいアシル、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであるか、またはＲ_１ｆおよびＲ’_１ｆは、それらが、結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されていてもよい、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の５〜８員のヘテロシクロ脂肪族またはヘテロアリールを形成する。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

本発明の別の局面では、セリンプロテアーゼ活性を阻害するのに有用な式Ｖの化合物およびセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法が提供される。式Ｖの化合物は、

［式中、Ｒ_５ｅ、Ｒ_４ｅ、およびＲ’_４ｅは、上記式ＩＩＩに定義されており、

それぞれのＤは、独立して、−ＣＲ_１４−、Ｎ、Ｓ、またはＯである。但し、わずかに２個のＤが、独立して、Ｓ、またはＯであり；そしてＲ_１４は、上記式Ｉに定義されている。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

本発明の別の局面では、セリンプロテアーゼ活性を阻害するのに有用な式ＶＩの化合物およびセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法が提供される。式ＶＩの化合物は、

それぞれのＲ_ｌｇは、置換されているアリールまたは置換されているヘテロアリールである。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの態様では、Ｒ_１ｇは、

である。

Ｄ．態様の組合せ
他の態様には、上述の置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＡの任意の組合せが含まれる。

Ｅ．例示的化合物
本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が、セリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素を含む化合物を含むことを意図している。置換基Ｒ_１およびＲ_２に対応するセリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素を有する化合物は、次の公報の化合物を含むが、それらに限定されない：ＷＯ９７／４３３１０、ＵＳ２００２００１６２９４、ＷＯ０１／８１３２５、ＷＯ０１／５８９２９、ＷＯ０１／３２６９１、ＷＯ０２／０８１９８、ＷＯ０１／７７１１３、ＷＯ０２／０８１８７、ＷＯ０２／０８２５６、ＷＯ０２／０８２４４、ＷＯ０３／００６４９０、ＷＯ０１／７４７６８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９８／１７６７９、ＷＯ０２／４８１５７、ＷＯ０２／０８２５１、ＷＯ０２／０７７６１、ＷＯ０２／４８１７２、ＷＯ０２／０８２５６、ＵＳ２００２０１７７７２５、ＷＯ０２／０６０９２６、ＵＳ２００３０００８８２８、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０１／６４６７８、ＷＯ０１／０７４０７、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ００／０９５８８、ＵＳ２００２００１６４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ９９／０７７３４、ＵＳ６、０１８、０２０、ＵＳ６、２６５、３８０、ＵＳ６、６０８、０２７、ＵＳ２００２００３２１７５、ＵＳ２００５００８００１７、ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ０５／０２８５０２、ＵＳ５、８６６、６８４、ＷＯ０２／０７９２３４、ＷＯ００／３１１２９、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ２００４０７２２４３、ＷＯ０２／１８３６９、ＵＳ２００６０４６９５６、ＵＳ２００５１９７３０１、ＷＯ２００５０５８８２１、ＷＯ２００５０５１９８０、ＷＯ２００５０３０７９６、ＷＯ２００５０２１５８４、ＷＯ２００５１１３５８１、ＷＯ２００５０８７７３１、ＷＯ２００５０８７７２５、ＷＯ２００５０８７７２１、ＷＯ２００５０８５２７５、ＷＯ２００５０８５２４２、ＵＳ２００３２１６３２５、ＷＯ２００３０６２２６５、ＷＯ２００３０６２２２８、ＷＯ２００２００８２５６、ＷＯ２００２００８１９８、ＷＯ２００２００８１８７、ＷＯ２００２０４８１７２、ＷＯ２００１０８１３２５、ＷＯ２００１０７７１１３、ＵＳ６、２５１、５８３、ＵＳ５、９９０、２７６、ＵＳ２００４０２２４９００、ＵＳ２００４０２２９８１８、ＷＯ２００４０３７８５５、ＷＯ２００４０３９８３３、ＷＯ２００４８９９７４、ＷＯ２００４１０３９９６、ＷＯ２００４０３０６７０、ＷＯ２００５０２８５０１、ＷＯ２００６００７７００、ＷＯ２００５０７０９５５、ＷＯ２００６００７７０８、ＷＯ２００６００００８５、ＷＯ２００５０７３１９５、ＷＯ２００５０７３２１６、ＷＯ２００４０２６８９６、ＷＯ２００４０７２２４３、ＷＯ２００４１１３３６５、ＷＯ２００５０１００２９、ＵＳ２００５０１５３８７７、ＷＯ２００４０９３７９８、ＷＯ２００４０９４４５２、ＷＯ２００５０４６７１２、ＷＯ２００５０５１４１０、ＷＯ２００５０５４４３０、ＷＯ２００４０３２８２７、ＷＯ２００５０９５４０３、ＷＯ２００５０７７９６９、ＷＯ２００５０３７８６０、ＷＯ２００４０９２１６１、ＷＯ２００５０２８５０２、ＷＯ２００３０８７０９２およびＷＯ２００５０３７２１４（これらは、それぞれ、引用により本明細書に包含される。）。

本発明の具体的な例示的化合物を、下記の表１に示す。

ＩＩＩ．合成スキーム
式Ｉの化合物は、下記に提供されている例示的合成経路を用いて、商業的に入手可能な出発物質から容易に合成することができる。式Ｉの化合物を製造するための例示的合成経路は、下記の製造、方法、実施例、およびスキーム中で提供されている。

Ａが、Ｏである式Ｉの化合物を製造する方法は、スキーム１に図解されている。

二箇所保護されているプロリノン(prolineone)１ａを、亜鉛およびトリメチルシリルクロリドの存在下で、ブロモ酢酸エチルと反応させ、４：１ジアステレオマー混合物として、エステル中間体Ｉｂを製造する。このエステル中間体１ｂを、ヒドラジンと反応させ、中間体ヒドラジド（示されていない）を形成させ、これを、次に例えば、亜硝酸ナトリウムで酸化し、次いで環化によって置換スピロピロリジン中間体１ｃを製造する。この置換スピロピロリジン中間体１ｃは、二つの方法によって置換中間体１ｄに変換することができる。１ｃを、例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３のようなパラジウム触媒、キサントホス(Xantphos)および炭酸カリウムの存在下で、ハロゲン化アリール（例えば、置換ブロモベンゼン）と反応させると、Ｒ_１がアリールである中間体１ｄが提供される。あるいは、中間体１ｃを、例えば、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、例えば、臭化ベンジルまたはヨウ化エチルのような適切なハロゲン化アルキルでアルキル化して、Ｒ_１が、所望により置換されていてもよいアルキルである中間体１ｄを得てもよい。１ｄのジアステレオマーは、クロマトグラフィーを用いて分離することができる。

酢酸エチル中のＨＣｌを用いて、Ｎ保護基を１ｄから選択的に除去し、１ｅを得ることができる。この中間体１ｅは、例えば、ＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡのようなカップリング試薬の存在下で、１ｅをＲ_１２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨと反応させることによって、更に中間体１ｆに変換することができる。エステル保護基を、例えば、塩化メチレン中のＴＦＡを用いて、１ｆから除去して、酸中間体１ｇが得られる。１ｇを、例えば、ＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡのようなカップリング試薬の存在下で、Ｒ_１１−Ｎ（Ｒ^Ｄ）ＮＨと反応させると、ＡがＯである本発明の化合物が得られる。ある態様では、Ｒ_１１は、ヒドロキシ部分−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−を含むことができ、それを、ＴＥＭＰＯの存在下で、例えば、デス−マーチンペルヨージナンまたは次亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化することによって、Ｒ_１２が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−部分を含んでいる式Ｉの化合物が提供される。

スキーム２を参照して、二箇所保護されたプロリノン(prolineone)１ａを、（カルボエトキシ−メチレン）トリフェニルホスホランと反応させると、不飽和エステル２ａが得られる。２ａを、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）の存在下で、ニトロメタンと反応させると、中間体ニトロ化合物２ｂが得られる。２ｂを、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、触媒的水素化を行うと、アミノ化合物２ｃが得られる。２ｃを、水中の水酸化リチウムを用いて加水分解して、酸２ｄが得られ、これを、ＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下で環化して、ラクタム中間体２ｅが得られる。中間体２ｅの、ＡがＣＨ_２である式Ｉの化合物への変換は、１ｃの場合にスキーム１にて上記の通りにに行われる。

ＩＶ．製剤、投与、および使用
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または塩の混合物を含んでなる薬剤組成物が提供される。別の態様によれば、サンプルまたは患者中のウイルス負荷を減らすための有効量で存在する、式Ｉの化合物（ここで、該ウイルスは、ウイルスライフサイクルに必要なセリンプロテアーゼをコードしている）および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩が、そうした組成物中で利用される場合は、こうした塩は、好ましくは、無機または有機酸および塩基由来である。かかる酸塩にはとりわけ次のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩。
塩基の塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、およびアルギニン、リシン、などのようなアミノ酸との塩が含まれる。

また、塩基性窒素を含む基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩のようなジアルキルスルフェート、ならびにデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロミドのようなアラルキルハライドなどのような試薬を用いて四級化することができる。これによって水または油に溶解するか、または分散する生成物が得られる。

本発明の組成物および方法において使用される化合物はまた、適当な官能性を付加することによって修飾され、選択的生物学的特性を高めることができる。こうした修飾は、当技術分野で知られており、そしてある生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透(biological penetration)を増加させ、経口的利用能を増加させ、溶解性を増加させて注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、そして排泄率を変化させることを含む。

こうした組成物に使用することができる薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定はされない。

別の態様によれば、本発明の組成物は、哺乳動物に薬剤投与するために製剤化される。一態様では、前記哺乳動物は、ヒトである。

本発明のこうした医薬組成物は、経口的、非経腸的、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔投与により、膣内にまたは埋め込んだ貯蔵部を介して投与することができる。本明細書中で使用されている“非経腸的”という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、この組成物は、経口的または静脈内に投与される。

本発明の組成物の無菌注射可能形態は、水溶性であってもまたは油性懸濁液であってもよい。こうした懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で知られている技術に従って製剤できる。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒（例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液として）中の無菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として常用されている。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の低刺激性固定油を使用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射可能な製剤において有用であり、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油、とりわけそれらのポリオキシエチル化修飾体も同様である。こうした油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤において一般的に使用される同様の分散剤も含み得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に用いられる、他の一般的に使用される界面活性剤、例えばTweens、Spansおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤目的で使用され得る。

一態様において、約０．０１および約１００ｍｇ／ｋｇ体重（１日あたり）の投与量レベルの、本明細書中に記載されたプロテアーゼ阻害剤化合物が、ウイルス、特にＨＣＶ介在性疾患の予防および処置の単独治療に有用である。他の態様では、約０．５および約７５ｍｇ／ｋｇ体重（１日あたり）の投与量レベルの本明細書に記載されているプロテアーゼ阻害剤化合物が、ウイルス、特にＨＣＶ介在性疾患の予防および処置の単独治療に有用である。通例、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１〜約５回または、もうひとつの方法として連続注入として投与されるであろう。こうした投与は、慢性または急性療法として使用することができる。担体物質と組み合わせて、単独の投与形態を形成することができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態によって変わる。通例の製剤では、約５％〜約９５％の活性化合物(w／w)が包含されるであろう。ひとつの態様では、こうした製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。

本発明の組成物が、式Ｉの化合物と１個以上の更なる治療または予防剤との組合せを含むとき、この化合物および付加的薬剤の両方とも、単剤療法レジメンにおいて通常投与される投与量の約１０％から１００％の投与量レベルで存在するのが望ましい。別の態様では、付加的薬剤は、単剤療法レジメンにおいて通常投与される投与量の約１０％から８０％の間の投与レベルで存在するのが望ましい。

本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水溶性の懸濁液または溶液（これらに限定されない）を含む任意の経口的に許容される投与形態で経口的に投与することができる。経口使用用錠剤の場合、通例使用されている担体は、乳糖およびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤もまた通例加えられる。カプセル形態での経口投与には、有用な希釈剤として、乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。水溶性懸濁液が、経口的使用に必要とされるときは、活性成分を乳化剤および懸濁剤と合わせる。所望により、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤もまた加えることができる。

あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、故に直腸で融解して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造され得る。このような物質にはカカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の医薬組成物は、特に処置標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所投与によって容易に到達できる領域または器官を含むとき、局所的に投与され得る。適当な局所製剤は、これらの領域または臓器の各々のために容易に製造される。

下部腸管のための局所投与は、直腸用坐剤（上記参照）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所的に経皮的パッチもまた使用可能である。

局所適用の場合、この医薬組成物は、１個以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適切な軟膏中で製剤化することが可能である。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、１個以上の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性成分を含む、適切なローションまたはクリームに製剤化することができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定はされない。

眼科使用の場合、この医薬組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンザルコニウム(benzylalkonium)のような防腐剤を加えるか、加えないで製剤化することができる。眼科使用の場合のもうひとつの方法は、この医薬組成物は、白色ワセリンのような軟膏の形で製剤化することができる。

本発明の医薬組成物は、また、経鼻エアロゾルまたは吸入剤によって投与することもできる。こうした組成物は、医薬製剤の当技術分野で知られている技術に従って調製され、そして、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の一般によく使用されている可溶化剤または分散剤を用いて、食塩溶液として調製することができる。

ひとつの態様では、この医薬組成物は、経口投与用に製剤化する。

別の態様では、本発明の組成物は、更に、別の抗ウイルス剤、好ましくは、抗ＨＣＶ剤を含む。こうした抗ウイルス剤には、免疫調節剤、例えば、α、β−およびγ−インターフェロン、ペグ誘導体化インターフェロン−α化合物およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えば、リバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他の肝炎Ｃプロテアーゼ阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４阻害剤）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフサイクル中の他の標的の阻害剤；配列内リボソーム進入阻害剤；広範囲スペクトラムウイルス阻害剤、例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許番号５、８０７、８７６、６、４９８、１７８、６、３４４、４６５、および６、０５４、４７２、ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１、ＷＯ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびその誘導体が含まれ、そしてＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含むが、これらには限定されない）；または任意の上記ものものの組合せが含まれるが、これらに限定されない。W. Markland et al.、 Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000) および米国特許番号６、５４１、４９６も参照。

次の定義は、本明細書中で使用される（商標に関しては、本願出願時に入手可能な製品を参照する）。

“ペグ−イントロン”は、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ^{（登録商標）}、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ(peginteferon alfa−2b)(Schering Corporation、 Kenilworth、NJから入手可能である）を意味する。

“イントロン”は、ＩＮＴＲＯＮ−Ａ^{（登録商標）}、インターフェロンアルファ−２ｂ(interferon alfa−2b) (Schering Corporation、 Kenilworth、NJから入手可能である）を意味する。

“リバビリン”は、リバビリン（１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ICN Pharmaceuticals、 Inc. Costa Mesa、 CA から入手可能である; The Merck Index, entry 8365、 Twelfth Edition; また、ＲＥＢＥＴＲＯＬ^{（登録商標）} として Schering Corporation、 Kenilworth、 NJから入手可能であり、またはＣＯＰＥＧＡＳＵＳ^{（登録商標）}としてHoffmann−La Roche、 Nutley、 NJから入手可能である）を意味する。

“ペガシス”は、ＰＥＧＡＳＹＳ^{（登録商標）}、ペグインターフェロンアルファ−２ａを意味し、Hoffmann−La Roche、Nutley、NJから入手可能である。

“ロフェロン”は、ＲＯＦＥＲＯＮ^{（登録商標）}を意味し、Hoffmann−La Roche、Nutley、 NJから入手可能な組み換えインターフェロンアルファ−２ａである。

“ベレフォー”は、ＢＥＲＥＦＯＲ^{（登録商標）}を意味し、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical、Inc. Ridgefield、 CTから入手可能であるインターフェロンアルファ−２ａである。

“ＳＵＭＩＦＥＲＯＮ^{（登録商標）}（スミフェロン）”は、住友（日本）から入手可能のスミフェロンのような天然型アルファインターフェロンの精製混合物である。

“ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ^{（登録商標）}（ウエルフェロン）”は、GlaxoWellcome LTd. Great Britain から入手可能なインターフェロンアルファ n1である。

“ＡＬＦＥＲＯＮ^{（登録商標）}アルフェロン”は、Interferon Sciencesによって製造されている天然型アルファインターフェロンの混合物であって、Purdue Frederick Co. CTから入手可能である。

本明細書中で使用されている“インターフェロン”という用語は、高度に相同的である種特異的なタンパク質のいくつかのファミリーのメンバーを意味し、ウイルスの複製および細胞増殖を阻止し、そして免疫応答を調節し、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、またはインターフェロンガンマである。メルク・インデックス、entry 5015, Twelfth Edition。

本発明のひとつの態様に関しては、このインターフェロンは、α−インターフェロンである。別の態様に関しては、本発明の治療的組合せでは、天然型アルファインターフェロン２ａが利用される。または、本発明の治療的組合せでは、天然型アルファインター不フェロン２ｂが利用される。別の態様では、本発明の治療的組合せでは、組み替えアルファインターフェロン２ａまたは２ｂが利用される。更に別の態様では、インターフェロンは、ペグ化されたアルファインターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に適切なインターフェロンは、次のものを含む：
（ａ）イントロン−Ａ^{（登録商標）}（インターフェロン−アルファ２Ｂ、Schering Plough）
（ｂ）ベグ−イントロン^{（登録商標）}
（ｃ）ペガシス^{（登録商標）}
（ｄ）ロフェロン^{（登録商標）}
（ｅ）ベレフォー^{（登録商標）}
（ｆ）スミフェロン^{（登録商標）}
（ｇ）ウエルフェロン^{（登録商標）}
（ｈ）コンセンサスアルファインターフェロン（Amgen、Inc. Newbury Park、CAから入手可能）
（ｉ）アルフェロン^{（登録商標）}
（ｊ）ビラフェロン^{（登録商標）}
（ｋ）インフェルゲン^{（登録商標）}
（ｌ）アルブフェロン^ＴＭ

当業者には認識されているように、プロテアーゼ阻害剤は、好ましくは、経口的に投与されであろう。インターフェロンは、通例経口的に投与されない。しかしながら、本明細書では、本発明の方法または組み合わせを任意の特定の投与形態またはレジメンに限定しない。従って、本発明による組合せの各成分は、別々に、一緒に、またはその任意の組合せで投与することができる。

ひとつの態様では、プロテアーゼ阻害剤およびインターフェロンは、別々の投与形態で投与される。ひとつの態様では、任意の付加的薬剤は、プロテアーゼ阻害剤を含む単一投与形態の一部として、または別々の投与形態として投与される。本発明は、化合物の組合せを含むとき、各化合物の特定量は、組合せの中の互いの化合物の特定量に左右されうる。当業者には認識されているように、インターフェロンの投与量は、通例、ＩＵ（例えば、約４００万ＩＵ〜約１２００万ＩＵ）で測定される。

従って、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる薬剤（免疫調節剤として作用するのであれ他の方法で作用するのであれ）には、Human Genome Sciencesから入手可能なALBUFERON^ＴＭ(アルブミン−インターフェロンアルファ)；PEG−INTRON(登録商標)(Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能なペグインターフェロンアルファ−２ｂ)；INTRON−A(登録商標)(Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能なインターフェロンアルファ−２ｂ)；リバビリン(ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから入手可能な１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；The Merck Index, entry 8365, Twelfth Editionに記載)；REBETROL(登録商標)(Schering Corporation, Kenilworth, NJ)、COPEGUS(登録商標)(Hoffmann−La Roche, Nutley, NJ)；PEGASYS(登録商標)(Hoffmann−La Roche, Nutley, NJから入手可能なペグインターフェロンアルファ−２ａ)；ROFERON(登録商標)(Hoffmann−La Roche, Nutley, NJから入手可能な組み換えインターフェロンアルファ−２ａ)；BEREFOR(登録商標)(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから入手可能なインターフェロンアルファ２)；SUMIFERON(登録商標)(住友（日本）から入手可能なSumiferonのような天然アルファインターフェロンの精製混合物)；WELLFERON(登録商標)(Glaxo Wellcome Ltd., Great Britainから入手可能なインターフェロンアルファｎ１)；ALFERON(登録商標)(Interferon Sciencesにより製造され、そしてPurdue Frederick Co., CTから入手可能な天然アルファインターフェロン)；α−インターフェロン；天然アルファインターフェロン２ａ；天然アルファインターフェロン２ｂ；ペグ化アルファインターフェロン２ａまたは２ｂ；コンセンサスアルファインターフェロン(Amgen, Inc., Newbury Park, CA)；VIRAFERON(登録商標)；INFERGEN(登録商標)；REBETRON(登録商標)(Schering Plough、インターフェロン−アルファ２Ｂ＋リバビリン)；ペグ化インターフェロンアルファ(Reddy, K.R. et al. “Efficacy and Safety of Pegylated (40−kd) Interferon alpha−2a Compared with Interferon alpha−2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C” (Hepatology, 33, pp. 433−438 (2001))；コンセンサスインターフェロン(Kao, J.H., et al., “Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis” J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418−1423 (2000))；リンパ芽球状または“天然”インターフェロン；インターフェロンタウ(Clayette, P. et al., “IFN−tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity” Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553−559 (1999))；インターロイキン−２(Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 (1999))；インターロイキン−６(Davis et al. “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 (1999))；インターロイキン−１２(Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 (1999))；および１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物(Davis et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 (1999))を含むが、これらに限定されない。また、単独でまたはトブラマイシン、およびイミキモド(3M Pharmaceuticals； Sauder, D.N. “Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod” J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6−11 (2000))と組み合わさった、二本鎖ＲＮＡを含むが、これらに限定されない細胞内のインターフェロン合成を刺激する化合物(Tazulakhova, E.B. et al., “Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers” J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65−73)も包含される。

細胞内のインターフェロンの合成を刺激する化合物(Tazulakhova、E.B. et al.,“Russian Experience in Screening、analysis、and Clinical Application of Novel Interferon Inducers”J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65−73)には、単独でまたはトブラマイシン、およびイミキモド(3M Pharmaceuticals； Sauder, D.N. “Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod” J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6−11 (2000))と組み合わさった、二本鎖ＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の化合物と組み合わせて使用できる他の非免疫調節剤または免疫調節化合物は、引用により本明細書に包含するＷＯ０２／１８３６９に記載の化合物を含むが、これに限定されない(例えば、２７３頁、９−２２行および２７４頁、４行から２７６頁、１１行参照)。

更に他の薬剤には、種々の公開された米国特許出願に記載されている薬剤が含まれている。こうした公報によって、本発明の方法において、Ｎ−（３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（ＶＸ９５０）と組み合わせて、特に肝炎の処置のために使用することができるであろう化合物および方法の更なる教示が提供される。任意のこうした方法および組成物は、本発明の方法および組成物と組み合わせて使用することができると考えられる。簡潔にするために、こうしたか公報からの開示を、公開番号を引用して言及するが、特に化合物の開示は、具体的に引用によって本明細書中に包含されるということに注意すべきである。こうした例示的な公報は、米国特許公報第２００４００５８９８２号；米国特許公報第２００５０１９２２１２号；米国特許公報第２００５００８０００５号；米国特許公報第２００５００６２５２２号；米国特許公報第２００５００２０５０３号；米国特許公報第２００４０２２９８１８号；米国特許公報第２００４０２２９８１７号；米国特許公報第２００４０２２４９００号；米国特許公報第２００４０１８６１２５号；米国特許公報第２００４０１７１６２６号；米国特許公報第２００４０１１０７４７号；米国特許公報第２００４００７２７８８号；米国特許公報第２００４００６７９０１号；米国特許公報第２００３０１９１０６７号；米国特許公報第２００３０１８７０１８号；米国特許公報第２００３０１８６８９５号；米国特許公報第２００３０１８１３６３号；米国特許公報第２００２０１４７１６０号；米国特許公報第２００４００８２５７４号；米国特許公報第２００５０１９２２１２号；米国特許公報第２００５０１８７１９２号；米国特許公報第２００５０１８７１６５号；米国特許公報第２００５００４９２２０号；そして米国特許公報第２００５／０２２２２３６号を含む。

本発明は、またチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを含む。ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰによって阻害される化合物の肝臓濃度の増加および／または血中レベルの増加に有用であり得る。

本発明の態様がＣＹＰ阻害剤を含む場合、関連するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動態学的を改善する全てのＣＹＰ阻害剤を、本発明の方法で使用することができる。こうしたＣＹＰ阻害剤には、リトナビル（ＷＯ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、サイクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサムプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が含まれるが、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤は、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、サイクロスポリン、およびクロメチアゾールを含む。リトナビルの好ましい投与形態については、米国特許６、０３７、１５７、および本明細書中に引用されている文献：米国特許番号５、４８４、８０１、米国出願番号０８／４０２、６９０、ＷＯ９５／０７６９６およびＷＯ９５／０９６１４参照。

チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する、化合物の活性を測定する方法は、知られている。例えば、米国特許第６、０３７、１５７号およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403−407 (1993)参照。

患者の状態が改善されると、必要ならば、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を投与して良い。その後、投与量または投与頻度、あるいは両方を、症状との関連で、改善された状態が維持されるレベルまで減らしてよく、症状が望むレベルまで軽減したとき、処置を止めるべきである。しかしながら、患者は、疾患症状の何らかの再発により、長期的に間欠的処置を必要とするかもしれない。

任意の特定の患者の具体的な投与量および処置レジメンが、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、排出速度、薬剤組み合わせ、および医師の判断、ならびに処置する特定の疾患の重症度を含む、種々の因子によって変わることもまた理解されるべきである。活性成分の量はまた、特定の記載の化合物、および本組成物中のさらなる抗ウイルス剤の存在または不存在によっても変わる。

別の態様によれば、本発明は、ウイルスのライフサイクルに必須のウイルスがコードするセリンプロテアーゼにより特徴付けられる、ウイルスに感染した患者の処置方法であって、該患者に本発明の薬学的に許容される組成物を投与する方法を提供する。一態様において、本発明の方法は、ＨＣＶ感染を有する患者の処置に使用する。このような処置は、ウイルス感染を完全に根絶するか、またはその重症度を軽減する。他の態様において、患者はヒトである。

別の態様では、本発明の方法は、更に、該患者に抗ウイルス剤、好ましくは、抗ＨＣＶ剤を投与する工程を含んでなる。こうした抗ウイルス剤には、免疫調節剤、例えば、α−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えば、リバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ＨＣＶライフサイクルの他の標的阻害剤（ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない）；内部リボソーム挿入の阻害剤；広域スペクトルウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤(例えば、ＶＸ−４９７および米国特許第５,８０７,８７６号および同第６,４９８,１７８号に記載の他のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体)；チトクロームＰ４５０の阻害剤、例えばリトナビル、または上記のいずれかの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

こうした付加的薬剤は、該患者に、本発明の化合物とさらなる抗ウイルス剤の両方を含んでなる単一投与形態の一部として投与できる。あるいはさらなる薬剤を、本発明の化合物と別に、複数投与形態の一部として投与してよく、ここで、該さらなる薬剤は、本発明の化合物を含む組成物の前に、同時にまたは後に投与される。

医薬組成物はまた単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの処置薬を含む“患者パック”として患者に処方され得る。患者パックは、薬剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。

患者に、本発明の使用を正しくするように指示する添付文書を含む、単一の患者パックまたはそれぞれの製剤の患者パックによる本発明の組合せの投与が、本発明の更なる望ましい特徴であるということが理解されるであろう。

本発明の更なる局面に関しては、少なくとも１個の式Ｉの化合物（本発明による投与量）、および本発明の組合せの使用に関する指示を含んでいる添付文書を含んでなるパックである。本発明のすべての組成物、投与形態、治療的レジメンまたは他の態様が医薬パック中に存在し得る。本発明の別の態様において、医薬パックは１種以上の本明細書に記載のさらなる薬剤を含む。この１種または複数のさらなる薬剤は、同じパックまたは別のパックで提供されてよい。

本発明の別の局面では、患者のＨＣＶ感染症の処置における使用またはＨＣＶ感染症の予防における使用（または本発明の別の方法の使用）包装キットが含まれ、このキットは、各医薬成分の単一または複数の医薬製剤；保管の間および投与前に医薬製剤を収容する容器；およびＨＣＶ感染症を処置または予防するのに有効な方法で薬物投与を行うための指示を含んでなる。

従って、本発明は、少なくとも１個の式Ｉの化合物（および所望により、付加的薬剤）の一定量を同時または連続的に投与するキットを提供する。通例、こうしたキットは、薬学的に許容される担体中（および１個または複数個の医薬製剤中）に例えば、各化合物の組成物、および所望によりさらなる薬剤、ならびに同時または連続的に投与するための指示書を含み得る。

別の態様では、自己投与のための１個以上の投与形態；好ましくは密封され、貯蔵の間および使用前に投与形態を収容するための容器手段；および患者が薬物投与を行うための指示書を含む包装キットが提供される。この指示書は、通例、添付文書、ラベル、および／またはキットの他の成分に関する書面による指示であり、そして１個または複数の投与形態は、本明細書中に記載されている。各投与形態は、各投与形態を個々のセルまたはバブル中で他のものから分かれているシート状の金属フォイルプラスチックラミネート中に個々に入れるか、または複数投与形態をプラスチック瓶中に単一容器に入れてよい。本発明のキットはまた、通例、個々のキット成分を包装する手段、即ち、投与形態、容器手段、および使用のための指示書を含む。こうした包装手段は、ボール紙または紙箱、プラスチックまたはホイルポーチなどの形態をとり得る。

本発明によるキットは、例えば、全ての組成物、投与形態、治療レジメン、または医薬パックのような本発明の全ての局面を具現化することができるであろう。本発明のパックおよびキットは、所望により、複数の組成物または投与形態を含む。従って、本発明に含まれるのは、１個の組成物または２個以上の組成物を含むパックおよびキットである。

更なる別の態様では、本発明は、患者への投与が意図されている生物学的物質の前処置方法であって、該生物学的物質と、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物を接触させる工程を含む、方法を提供する。このような生物学的物質には、血液および血漿、血小板、血液細胞の下位集団などのその成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの臓器；精液および卵；骨髄およびその成分、ならびに食塩水、デキストロースなどのような患者に注入される他の流体が含まれるが、これらに限定されない。

別の態様によると、本発明は、ウイルスがコードするセリンプロテアーゼがそのライフサイクルに必須であることを特徴とするウイルスと接触する可能性のある物質を処理する方法を提供する。本方法は、該物質と、本発明の化合物を接触させる工程を含む。このような物質は、手術器具および衣服(例えば手術着、手袋、エプロン、ガウン、マスク、メガネ、履物、など)；実験器具および衣服(例えば実験着、手袋、エプロン、ガウン、マスク、メガネ、履物など)；血液回収装置および物質；ならびに、例えば、シャントおよびステントのような侵襲性デバイスを含むが、これらに限定されない。

もうひとつの態様では、本発明の化合物は、研究室ツールとして使用し、ウイルスによってコードされているセリンプロテアーゼの単離を補助することができる。この方法は、固体支持体に結合させた本発明化合物を提供する工程；該固体支持体と、ウイルスセリンプロテアーゼ含有サンプルの、該プロテアーゼが該固体支持体と結合する条件下での接触；および該セリンプロテアーゼの該固体支持体からの抽出を含む。一態様において、この方法により単離されたウイルスセリンプロテアーゼはＨＣＶＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。

本明細書中に引用されている全ての文献は、参照により本明細書中に包含される。

Ｖ．製造および実施例
本明細書中に記載の本発明をより十分に理解することができるように、以下の製造および実施例を提供する。こうした方法および実施例は、説明の目的のためのみであり、いかなる意味においても本発明を限定するものと理解されるべきではない。

Ａ．式Ｉの化合物の中間体の製造
下記に式Ｉの化合物を合成するのに使用することができる中間体を製造する種々の方法を記載する。

３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−シクロブチル−２−ヒドロキシ酪酸の製造
濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）中の、ＷＯ０４／１１３２９４に記載の方法に従い製造したシアノヒドリン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、所望のアミノ酸がＨＣｌ塩として得て（１．７ｇ）、それを更に精製することなく次の工程で用いた。上記のＨＣｌ塩のＴＨＦ溶液を、ＤＩＰＥＡ（２．６８ｇ）およびＺ−ＯＳｕ（５．１６ｇ）で処理した。反応混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物を、トルエンおよびＨＣｌ（１２Ｎ、ｐＨ＝１まで）で希釈した。分離後、この有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ、２回）で抽出した。この水層を、ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ＝１まで酸性にし、そしてをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得た（０．６ｇ）。（Ｍ＋１）３０８。

ベンジル１−シクロブチル−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−シクロブチル−２−ヒドロキシ酪酸（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＳｕ（１４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、ＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｎ、０．８１ｍＬ）を上記混合物に加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をギルソン・プレップ(Gilson Prep)によって精製して、表題化合物を得た（１３５ｍｇ）。¹H−NMR (CDCl₃): δ 7.54−7.28 (m, 5H), 6.67 (NH, 1H), 5.03 (dd, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.73 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.97−1.31 (m, 9H)。（Ｍ＋１）３２１。

ベンジル１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−シクロブチル−２−ヒドロキシ酪酸（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＳｕ（３３７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５６２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、シクロプロピルアミン（２２３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、上記の混合物に加えた。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ）、水、ＮａＨＣＯ_３、および塩水で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、ベンジル１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た（５３０ｍｇ）。（Ｍ＋１）３４７。

３−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミドの製造
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＣＢｚアミド（５３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１０６ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ_２（１気圧）のもとで１８時間撹拌した。ろ過後、ろ液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。（３００ｍｇ）。¹H−NMR (CDCl₃): δ 3.29 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.37−1.66 (m, 9H), 1.40 (m, 1H), 0.78 (m, 2H), 0.51 (m, 2H)。（Ｍ＋１）２１３。

次の化合物：

は適切なアミンを用い、３−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミドを製造するのと同様な方法で製造された。

３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘプタ−６−インアミドの製造

３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘプタ−６−インアミドが、ＵＳ２００３／１５３７８８（これは、引用によりその全体を本明細書中に包含される）中のN.Kobayashi, et al. に記載の通りに製造された。¹H−NMR (500 MHz, DMSO−d₆): 8.18 (s), 6.34 (s), 4.22 (s), 3.45 (s), 3.17 (s), 2.84 (s), 2.69 (d, J＝3.2 Hz), 2.30 (m), 2.24 (m), 1.70 (m), 1.59 (m), 0.62 (d, J＝5.0 Hz), 0.53 (s) ppm; FIA m／z 197.01 ES^＋。

Ｃｂｚ保護（３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミドの製造

工程１：ベンジル（２Ｓ）−１−シアノ−３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートの製造

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のアルデヒド（７．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃でＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（６．１３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温に温め、そして２時間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。この反応混合物に、水（５０ｍＬ）中のＫＣＮの溶液を加えた。室温で１８時間撹拌後、この混合物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得た（８ｇ）。（Ｍ＋１）２７５。

工程２：（３Ｓ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタノアートの製造

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のシアノヒドリン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で３０分間、乾燥ＨＣｌガス流を通して泡立たせた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、窒素ガスで３０分間パージし、次いで濃縮した。この残渣を、０℃において氷水でクエンチし、次いで室温で１時間撹拌した。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３、水、塩水を用いて洗浄し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得た（０．５ｇ）。¹H−NMR δ 7.31−7.30 (m, 5H) 5.09 (d, 2H), 4.44−4.14 (m, 2H), 3.78 (d, 3H), 1.58−1.42 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.47 (t, 2H), 0.11−0.01 (m, 2H)。（Ｍ＋１）３０８。

工程３：（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−シクロプロピル−２−ヒドロキシ酪酸の製造

ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（６．６３ｍＬ）中の工程２のメチルエステル（４００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｎ；１．３７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、３０分間撹拌し、次いで１．０ＮＨＣｌを用いてｐＨ＝３〜４に酸性にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水を用いて洗浄し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を得た。（３７０ｍｇ）。（Ｍ＋１）２９４。

工程４：ベンジル（２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−シクロプロピル−２−ヒドロキシ酪酸（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＳｕ（１０５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、ＴＨＦ（２Ｎ、０．９２ｍＬ）中のメチルアミンを上記混合物に加えた。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この残渣をギルソン・プレップによって精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ）。¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.53−7.26 (m, 5H), 6.83 (NH, 1H), 5.25 (NH, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.25−3.89 (m, 3H), 2.70 (m, 3H), 1.4 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.61 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)。（Ｍ＋１）３０７。

次の化合物は、適切なアミンを用いて同様な方法で、次いで水素化をおこない、製造することができる。

次の化合物は、ＷＯ０１／７４７６８（これは、その全体を引用により本明細書中に包含される）中、Perni, R. et al. に記載の方法で製造することができる。

（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチル酪酸の製造

５ＬＲＢフラスコ中で、ｔ−ブチルグリシン（７４ｇ、０．５６ｍｏｌ、１．０２当量）を飽和重炭酸ナトリウム（１１容量）に溶解した。シクロペンチル２,５−ジオキソピロリジン−１−イルカルボナート（１２６ｇ、０．５５ｍｏｌ、１当量）を、アセトン（５．５容量）中に溶解し、そしてこの溶液を添加用漏斗によって、室温でグリシンの溶液中にゆっくり加えた。この反応混合物を、完了するまで（約４時間）室温で撹拌した。このアセトンを減圧下で除去し、そしてこの残存する水溶液をヘキサン中の３０％酢酸エチルで抽出した（３回、それぞれ５．５容量）。この有機層を廃棄した。この水層のｐＨを、２ＮＨＣｌを用いて２に調整し、そして次いで酢酸エチルで抽出した（３回、５．５容量）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去して、ゆっくり結晶化する透明な油状物が提供された。この粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチル酪酸が白色固体として提供された（８２ｇ）。この母液を絞り、二回目の結晶が得られた（総収量１０５．５４ｇ）。

スルホニル化合物の製造

上記に示されている化合物Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４は、ＷＯ２００５／０９５４０３およびＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１０４９４（その全体を引用によって本明細書に包含される）中に記載の手順に従って製造された。詳しくは、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｔ−ＢｕＯＨ（１１ｍＬ、１当量）を加えた。この混合物を６０分間撹拌し、次いでカニューレを介して、０℃でトリエチルアミン（３０ｍＬ）を加えたＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（６．６ｇ）溶液中に加え、同時に、添加用漏斗を介してＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のトリエチルアミン（５０ｍＬ）の溶液を加えた。内部温度は、８℃以下に維持した。添加終了後、室温で４時間撹拌した。次いでこの反応物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして分液漏斗に移し、１ＮＨＣｌ（２回、それぞれ４００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮した。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１６．８ｇ（７１．３ｍｍｏｌ、６２％）のＳ３を得た。化合物Ｓ３は、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、トリフルオロ酢酸で脱保護して、化合物Ｓ４を定量的収率で得た。

アンモニアガスを、５分間、ガス拡散管に通して、０℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）中に泡立てた。０℃でこの溶液に、シクロプロピルスルホニルクロリド（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌し、次いでシリカゲルプラグを通してろ過し、その後ＥｔＯＡｃで溶出して、７５０ｍｇ（６．１９ｍｍｏｌ、８７％）のシクロプロピルスルホンアミドを得た。¹H−NMR (500 MHz, メタノール−d₄): 4.79 (s, 2H), 2.59−2.54 (m, 1H), 1.06−0.96 (m, 4H)。

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＸＸ５（１．３７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジメチルスルフィド・ボラン（３．８５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、２．０Ｍトルエン中）を滴下した。この反応混合物を、室温まで徐々に温めながら１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３回、それぞれ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．３ｇの無色油状物が得られた（これは、更に精製することなく使用された）。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ、無水）中の塩化オキサリル（２．２４ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．７３ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１０分間撹拌後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中のアルコール（１．３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。更に１０分後、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のトリエチルアミン（７．１５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの反応物を、更に３０分、徐々に０℃まで温めながら撹拌した。この反応混合物を、１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）、その後塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒドＸＸ６を得た。（７４８ｍｇ（２工程にわたって５９％）。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃): 9.75 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.91−2.85 (m, 1H), 2.78−2.74 (m, 1H), 2.56−2.52 (m, 1H), 1.74−1.71 (m, 2H), 1.66−1.58 (m, 4H), 1.27−0.95 (m, 5H)。

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物ＸＸ６（５８１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ３（８１１ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（６７６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、Synlett 1996 , p.521）を加えた。この反応物を、室温で１時間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ、水溶液）で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、６００ｍｇ（１００％）のアルキンＸＸ７を得た。これを更に精製することなく使用した。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.69 (s, 3H), 2.48−2.37 (m), 1.95 (s, H), 1.73−1.60 (m), 1.30−0.94 (m)。

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ、２：１：２）の溶液中の化合物ＸＸ７（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・一水和物（８５０ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、１ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）を用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３回、それぞれ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、５３３ｍｇ（９９％）のカルボン酸ＸＸ８を得て、これを更に精製することなく使用した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中の化合物ＸＸ５（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この活性化された酸溶液にメチルアミン・塩酸塩（３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）を用いて洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、１００ｍｇのアミドＸＸ９を得て、これを更に精製することなく使用した。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃) 3.61 (s, 3H), 2.75−2.70 (m, 4H), 2.48−2.42 (m, 1H), 2.28−2.24 (m, 1H), 1.66 −1.48 (m, 6H), 1.35−0.90 (m, 5H)。

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、２：１：２）の溶液中の化合物ＸＸ９（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、１ＮＨＣｌ（４ｍＬ）を用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、８７ｍｇのカルボン酸ＸＸ１０を得て、これを更に精製することなく使用した。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃) 11.32 (s, H), 2.75−2.64 (m, H), 2.52−2.46 (m, H), 2.37−2.33 (m, H), 2.25 (td, J＝8.7, 2.9 Hz, H), 1.97 (s, H), 1.79 (s, H), 1.74−1.62 (m, H), 1.59−1.49 (m, H), 1.23−1.12 (m, H), 1.08−0.81 (m, H)。

中間体ＸＸ１２は、メチルアミン・塩酸塩の代わりにピロリジンを試薬として使用した以外、上記の中間体ＸＸ１０を製造する手順に従って製造された。
¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃) 11.47 (s, 1H), 3.45−3.32 (m, 4H), 2.76−2.72 (m, 1H), 2.64−2.59 (m, 1H), 2.37−2.33 (m, 1H), 1.92−1.76 (m, 4H), 1.71−1.57 (m), 1.22−0.84 (m)。

ＣＣｌ_４（２３ｍＬ）中の化合物ＸＸ５（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＨｇＯ（黄色）（１．０１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＣｌ_４（５ｍＬ）中の臭素（２６４μＬ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって還流下、滴下した。この反応物を、１時間還流下撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．３ｇの化合物ＸＸ１３を無色油状物として得て、これを更に精製することなく使用した。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.67 (s, 3H), 3.52−3.44 (m, 2H), 2.63−2.58 (m, 1H), 1.70−1.64 (m, 3H), 1.60−1.54 (m, 3H), 1.24−0.92 (m, 5H)。

ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の化合物ＸＸ１３（５７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、９０℃で１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製して、２０４ｍｇの化合物ＸＸ１４を得た。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.59 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.69−1.43 (m, 6H), 1.21−0.83 (m, 8H)。

中間体ＸＸ１５は、中間体ＸＸ１０を製造する手順、工程ｂに従って製造された。但し、ＸＸ９の代わりの基質ＸＸ１４を使用した。

（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチル酪酸（７８７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（６３２μＬ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．５ｍＬ）を加えた。この内容物を密封圧力容器中で、９０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、そして１ＮＨＣｌを用いてｐＨ≒５まで酸性にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を、塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって、精製して、１５０ｍｇ（１２％）の化合物ＸＸ１６を得た。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.11−7.09 (m, 2H), 6.69 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 6.60− 6.59 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 1.02 (s, 9H)。

中間体ＸＸ１７は、ブロモベンゼンの代わりの試薬として１−ブロモ−３−メトキシベンゼンを使用する以外、ＸＸ１６を製造する手順に従って製造された。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃)：6.98 (t, J＝8.1 Hz, 1H), 6.24−6.18 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.00 (s, 9H)。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタン酸（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２６４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８１μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この活性化された酸溶液に、シクロヘキシルアミン（１５８μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（３ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）を用いて洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２９０ｍｇの化合物ＸＸ１８（これは、更に精製することなく使用された）を得た。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃): 5.78 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 3.69−3.61 (m, 4H), 2.73−2.69 (m, 1H), 2.45−2.40 (m, 1H), 2.24−2.20 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.82−1.76 (m, 2H), 1.63−1.60 (m, 2H), 1.54−1.50 (m, 1H), 1.31−1.22 (m, 2H), 1.12−1.00 (m, 3H), 0.90−0.85 (m, 6H)。

中間体ＸＸ１９は、化合物ＸＸ９の代わりの試薬として基質ＸＸ１８を使用する以外、上記の化合物ＸＸ１０を製造する手順に従って製造された。ＥＳ（＋）ＭＳ：ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体ＸＸ２０は、シクロヘキシルアミンの代わりの試薬としてイソプロピルアミンを使用する以外、上記の化合物ＸＸ１８またはＸＸ１９を製造する手順に従って製造された。ＥＳ（＋）ＭＳ：ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体ＸＸ２１は、シクロヘキシルアミンの代わりの試薬としてベンジルアミンを使用する以外、上記のＸＸ１８またはＸＸ１９を製造する手順に従って製造された。ＥＳ（＋）ＭＳ：ｍ／ｅ２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

グリシンメチルエステル・塩酸塩（５０．０ｇ）を、室温でＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中に懸濁した。これに、ベンズアルデヒド（４０．５ｍＬ）および無水Ｎａ_２ＳＯ_４（３３．９ｇ）を加えた。この懸濁液を氷水浴中で２０分間冷却し、次いでトリエチルアミン（８０ｍＬ）を１５分間にわたって滴下した。５分後、この反応物を、氷水浴から取り除き、そして室温で２４時間撹拌した。この反応を２００ｍＬの氷水混合物でクエンチし、そしてこの有機層を分離させた。この水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。この有機層を集め、塩水と飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶性）１：１混合物で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、６２．８３ｇのＮ−ベンジルイミンを黄色油状物として得た。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.30 (s, 1H), 7.78−7.77 (m, 2H), 7.45−7.40 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。

リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．１３ｇ）を、室温で乾燥トルエン（２００ｍＬ）中に懸濁した。これに、トルエン（１００ｍＬ）中のグリシンメチルエステル（１６．８９ｇ）のＮ−ベンジルイミンおよび１,４−ジブロモ−２−ブテン（１９．２８ｇ）の溶液を、４０分にわたって滴下した。この赤色溶液を、１００分間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。この内容物を分液漏斗に移し、そしてＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈した。この層を分離させ、そしてこの水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を、１ＮＨＣｌ（水溶性）（５００ｍＬ）を加えて３時間撹拌した。この層を分離させ、そしてこの有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。この水層を集め、ＮａＣｌ（２５０ｇ）およびＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を加え、そして１０ＮＮａＯＨ（水溶性）を用いて、ｐＨを≒１３までにした。この有機層を分離させ、そして水層をＭＴＢＥ（２回、それぞれ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして容量≒４００ｍＬまで濃縮した。この溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ）を加え、そしてこの反応物を、３日間撹拌した。更に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．６ｇ）を加え、その後この反応物を６０℃浴中で１時間加熱した。この反応物を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を用いるフラッシュシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーによって、精製して、１０．８９ｇのラセミ体のＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ、２Ｓ）／（１Ｓ,２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。例えば、ＷＯ００／０９５５８および Beaulieu, P. L.et al., J. Org. Chem., 70 (15), 5869 −5879, 2005 参照。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃): 5.78−5.71 (m, 1H), 5.29−5.26 (m, 1H), 5.11 (dd, J＝1.2, 10.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.14 (q, J＝8.8 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.53−1.45 (m, 10H)。

ラセミ体のＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ、２Ｓ）／（１Ｓ,２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４．２ｇ）をアセトン（８０ｍＬ）中に溶解し、次いで水（１６０ｍＬ）で希釈した。０．２ＮＮａＯＨ（水溶性）を用いてｐＨを７．８に調整した。スブチリシンＡ（生成物Ｐ−５３８０, Sigma , St. Louis , MO , USAから）（４．５ｇ）をこの溶液に加えた。このｐＨを、０．１ＮＮａＯＨ（水溶性）を滴下することによって７．４ないし８．７の間に３日間維持した。この反応物のＨＰＬＣ分析［Chiralpak AD (Daicel Chemical Industries, Tokyo)、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、０．５ｍＬ／分、１０−８５％２−プロパノール／ヘキサン（１０分にわたって）、モニタリング２１５．４ｎｍ）が、（１Ｒ、２Ｓ）−エナンチオマー（保持時間（１Ｒ、２Ｓ）＝６．２分、（１Ｓ,２Ｒ）＝５．９分）のみの存在を示したとき、２ＮＮａＯＨ（水性）を用いてこのｐＨを８．５にした。この反応の内容物を分液漏斗に移し、ＭＴＢＥ（３×４００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）溶液（３×１５０ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。この溶液をろ過し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮すると１．９５ｇのＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。

Ｎ−Ｂｏｃ−（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ（１：１、２ｍＬ）中、室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル・トリフルオロ酢酸塩を得た。

化合物ＸＸ１（２．３４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＴＨＦ（３：１：０．５、２２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．４５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と一緒に、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの残存している固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌ（水溶性）中に入れた。この水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮した。この物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に室温で溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。７０分のＨＰＬＣ分析によって、出発物質が存在しないことが示された。この溶媒を真空中で除去して、粘着性の淡色の油状物を得た。これを更にＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中に加え、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させて、黄褐色固体を得た。この固体を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶性）およびアセトン（１：１、５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＦｍｏｃ−Ｃｌ（２．６５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、フラスコの内容物をＣＨ_２Ｃｌ_２が入っている分液漏斗に移し、２ＮＨＣｌ（水溶性）を用いて酸性にした。この水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮すると１．８６ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のＸＸ２が淡黄色固体として得た。（Ｍ＋１）＝３５０．１。

ＰＳ−Ｗａｎｇ樹脂（２．０ｇ、１．０当量）をＤＭＦ（覆うのに十分な量）中で膨潤させた。（１Ｒ、２Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＸＸ３）（９２２ｍｇ、１．１当量）を、ＤＣＭ中撹拌した。ジイソプロピルカルボジイミド（４０９μＬ、１．１当量）をＤＣＭ溶液に加え、そして４℃で２時間撹拌し、次いで樹脂およびＤＭＦに加えた。ＤＭＦ中のジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ、０．１当量）を、樹脂溶液に加え、そして５時間振とうさせた。ＤＭＦ（３回）およびＤＣＭ（３回）でドレイン・洗浄して、化合物ＸＸ４を得た。

２−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）酢酸Ｘ２の製造：
商業上入手可能な化合物Ｘ１ (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)を、E. J. Kantorowski et al. in J. Org Chem., 1999, 64, 570−580 に記載の方法に従って、Ｘ２に変換した。¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): 9.2 (br s, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.18 (m, 4H), 0.85 (m, 1H), 0.52 (dd, 1H), 0.31 (t, 1H) ppm。

２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸Ｘ５の製造：
化合物Ｘ４は、Bull. Chem . Soc . Jpn., 1971, 44, 1090 中に記載の手順を実質的に用いて製造された。詳しくは、トルエン中のエチルブロモアセタート（８．３ｍＬ）(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)の溶液を、８０℃で３０分にわたって、激しく撹拌したシクロヘキサノンＸ３（４．９ｇ）と亜鉛粉末（４．９ｇ）のトルエン混合物に滴下した。この添加は、注意深くモニタリングされ、そしてこの温度は８０℃に保たれた。添加完了後、この混合物を９０分間還流し、冷却し、１ＮＨＣｌ水溶液を用いて分解し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。この有機物を、水、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮するとＸ４（５．９ｇ）を得た。：¹H−NMR (CDCl₃, 500MHz) 4.16 (t, 2H), 3.0 (br s, 1H), 2.46 (s, 2H), 1.40−1.69 (m, 10H), 1.27 (t, 3H) ppm; FIA m／z 187.1 ES^＋。

ＭｅＯＨ中のＸ４（５１０ｍｇ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ水溶液を加えた。この反応混合物を、６０℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この残渣を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そしてこの水層を１Ｎクエン酸水溶液を用いて酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮し、再結晶後化合物Ｘ５（２２０ｍｇ）を得た：¹H−NMR (CDCl₃, 500MHz) 3.63 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.22−1.64 (m, 10H) ppm; FIA m／z 157.2 ES⁻。

２−（１−メチルシクロヘキシル）酢酸（Ｘ８）の製造
商業上入手可能な化合物Ｘ６(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)を、N. Asao et al. in Tetrahedron Lett., 2003, 44, 4265 に記載の方法に従って化合物Ｘ７に変換した。¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): 4.12 (q, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.30−1.48 (m, 10H), 1.25 (t, 3H), 1.01 (s, 3H) ppm。

ＥｔＯＨ中の化合物Ｘ７の溶液に、１ＮＮａＯＨ水溶液を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この残渣を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そしてこの水層を１Ｎクエン酸水溶液を用いて酸性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。この有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮して、化合物Ｘ８を得た。¹H−NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 11.7 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.32−1.49 (m, 10H), 1.05 (s, 3H) ppm。

２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（Ｘ１２）の製造
トルエン中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（Ｘ９）（３．１３ｇ、Aldrichから）の溶液に、（カルベトキシメチレン）−トリフェニルホスホラン（１２．０ｇ、Aldrich）を加えた。この溶液を１１０℃で、３日間撹拌した。得られた暗色溶液を、真空中で濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲルカラムによって直接精製して、化合物Ｘ１０（４．５４ｇ）が透明な液体として生じた。¹H−NMR (CDCl₃, 500MHz): 5.66 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.27 (t, 3H) ppm。

化合物Ｘ１１およびＸ１２は、化合物Ｘ７およびＸ８の場合に記載の方法と同様な方法で得られた。¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): 3.64−3.73 (m, 4H), 2.35 (s, 2H), 1.65 (ddd, 2H), 1.50 (ddt, 2H), 1.17 (s, 3H) ppm。

２−（シス−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（Ｘ１６）の製造
中間体Ｘ１３を、商業上入手可能な２,６−ジメチル−ｇ−ピロン(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)から製造した。ｇ−ピロンの溶液を、ＥｔＯＨ中に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃで２時間にわたって水素添加（２atm．Ｈ_２）した。次にこの触媒をろ別し、そしてこの溶液を真空中で濃縮して、粗Ｘ１３を得て、これを、カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物Ｘ１３を得た。¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 3.72 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.21 (dd, 2H), 1.32 (d, 6H) ppm。

次いで化合物Ｘ１４を、化合物Ｘ１０の場合に記載の方法と同様な方法で化合物Ｘ１３から得られた。¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): 5.65 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.80 (dt, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.17 (dt, 1H), 2.07 (dd, 1H), 1.79 (dt, 1H), 1.28 (m, 9H) ppm。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１９９．１２６ＥＳ^＋。

次いでＥｔＯＡｃ中の化合物Ｘ１４の溶液を、１０％ウェットＰｄ／Ｃで１時間にわたって水素添加した（１ａｔｍ．Ｈ_２）。次にこの触媒をろ別し、そしてこの溶液を真空中で濃縮して、粗化合物Ｘ１５を得て、それを更に精製することなく次工程に使用した。次いで化合物Ｘ１６が、化合物Ｘ８の場合に記載の方法と同様な方法で化合物Ｘ１５から製造された。¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz) 主ジアステレオマー: 3.50 (m, 2H), 2.27 (d, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.19 (d, 6H) 0.92 (m, 2H) ppm; 副ジアステレオマー: 3.64 (m, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (d, 6H), 0.86 (m, 2H) ppm。

２−（１,４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）酢酸Ｘ２０の製造：
化合物Ｘ２０は、化合物Ｘ１６を製造する場合の上記の手順に従って、化合物Ｘ１７(Aldrichから)から製造された。

化合物Ｘ１８：¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): 5.66 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.27 (t, 3H) ppm。
化合物Ｘ１９：¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): 4.12 (q, 2H), 3.93 (s, 4H), (d, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.56 (dt, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.30 (m, 3H) ppm。
化合物Ｘ２０：¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): 3.93 (s, 4H), 2.28 (d, 2H), 1.73−1.86 (m, 4H), 1.57 (dt, 2H), 1.35 (m, 2H) ppm。

２−（トランス−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸２５の製造：
化合物Ｘ２１およびＸ２２は、それぞれ、S. Danishefsky et al. in J. Org. Chem. 1982, 47, 1597−1598 および D. S. Reddy et al. in J. Org. Chem. 2004, 69, 1716−1719 に記載の方法に従って製造された。化合物Ｘ２５は、化合物Ｘ１６についての上記の製造方法に従って、化合物Ｘ２２から製造された。

化合物Ｘ２３。¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): 5.72 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.08 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.19 (m, 6H) ppm。

Ｘ２５：¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz) 4.24 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 0.90 (m, 1H) ppm。

２−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）酢酸Ｘ２７の製造：
ジオキサン中の化合物Ｘ２０の溶液を、ジオキサン中の４ＮＨＣｌで処理した。この反応溶液を、室温で４時間撹拌し、そして真空中で濃縮して、粗化合物Ｘ２６を得て、それを更に精製することなく次工程で使用した。ＴＨＦ中の化合物Ｘ２６の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｎ（ＴＨＦ中））をゆっくり加えた。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌し、１Ｎクエン酸水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。相分離してから有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮し、そしてシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製して、二種のジアステレオマーの混合物として化合物Ｘ２７を得た。：異性体１：¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): 4.50 (br s), 2.27 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.22 (s, 3H) ppm；異性体２：¹H−NMR (CDCl₃, 500 MHz): 2.12 (m, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (m, 2H) ppm。

２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸の製造
ＴＨＦ（２１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２１．５ｍＬ）および水（１０．７５ｍＬ）中のメチルエステル（５００ｍｇ；２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｎ；１０．７５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３時間撹拌した。この反応物を、ＨＣｌ（１Ｎ、ｐＨ＝５）を用いて酸性にした。この生成物をＥｔＯＡｃ（２回、それぞれ２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、そして真空中で濃縮して、４２０ｍｇの２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を得た。¹H−NMR (CDCl₃): δ 3.76−3.67 (m, 2H), 2.56−2.19 (m, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.26−1.10 (m, 8H)。（Ｍ＋１）１７３。

ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）中の化合物Ｘ３０（６４ｇ、２３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２２６ｇ、１．１９ｍｏｌ）の溶液にＤＭＳＯ（４００ｍＬ）を加え、そして得られたこの懸濁液を０℃に冷却した。この混合物に、ＥｔＯＡｃ中のジクロロ酢酸の溶液（１：１v／v、１３０ｍＬ）を、内部反応温度を２５℃以下の温度に維持しながら加えた。この反応を室温に温め、１５分間撹拌し、０℃に冷却し、そして１ＮＨＣｌ（１Ｌ）でクエンチした。この有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルプラグを通してろ過し、４８ｇ（７６％）の化合物Ｘ３１を白色固体として得た。

樹脂Ｘ３２（ＷＯ００／２３４２１中に記載の方法に従って製造された）（１００ｇ、０．８８ｍｍｏｌ／ｇ）に、ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中のＸ３１（４８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を１６時間振とうし、そしてこの樹脂をろ過し、ＴＨＦ（４回、それぞれ４００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４回、それぞれ４００ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。このろ液および洗浄液を集め、そして濃縮し、そして上記の手順を繰り返すと、約０．４ｍｍｏｌ／ｇの負荷量の樹脂Ｘ３３を得た。

アルデヒド化合物の製造
５−クロロニコチンアルデヒドは、D.L. Comin et al. in Hetereocycles, 1987, 26 (8), pp. 2159−2164 に記載の方法に従って製造された。

２−フルオロ−５−クロロベンズアルデヒド、２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、２−メトキシニコチンアルデヒド、２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバルデヒド(2,3−dihydrobenofuran−7−carbaldehyde)のようないくつかの他のアルデヒドは、次の手順に基づいて該当する酸から製造することができる：

２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバルデヒドの製造
２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（８２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．４３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０．５時間撹拌した。この白色沈殿をろ過によって取り除き、このろ液を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（４３７ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。この反応混合物を、２ＭＨＣｌ水溶液を用いて中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。この粗アルコールを、ＤＣＭ中に溶解した。この溶液にＰＣＣ（１．８３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、そしてジエチルエーテルで希釈し、次いでエーテル層をデカントした。合わせた有機層をセライト^{（登録商標）}層を通してろ過した。このろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗製物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムから精製して、４５０ｍｇの２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバルデヒドを淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ４．３分。

４−クロロピコリンアルデヒドの製造
ＣＨＣｌ_３中のＭｎＯ_２（７．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−ピリジン−２−イル）メタノール（１ｇ、７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０分間加熱還流した。この混合物をセライト^{（登録商標）}層を通してろ過し、そして真空中で濃縮して、５２０ｍｇの４−クロロピコリンアルデヒドを白色固体として得た。ＨＰＬＣ１．８分およびＭＳ１４２（Ｍ＝１ピーク）。

３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒドの製造
３−クロロ−５−メトキシベンジルアルコール（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）とクロロクロム酸ピリジニウム（２０％・アルミナ、４０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１．２５時間撹拌した。次いでジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、その後沈殿をろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、溶出剤として４０％ジクロロメタン、６０％石油エーテルを用いるシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製し、３．８ｇの３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド（７８％）を得た。¹H−NMR (CDCl₃): 3.84 (s, 3H) 7.13 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 9.89 (s, 1H)。

１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−メチルベンゼンの製造
四塩化炭素中のｍ−クロロキシレン（０．９６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、還流下でＮ−ブロモスクシンイミド（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、その後ベンゾイルペルオキシド（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、２０分間撹拌せしめ、そして室温に冷却し、沈殿をろ別し、そしてこのろ液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を溶出剤として石油エーテルを用いるシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製して、０．８９ｇの１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−メチルベンゼン（６０％）を得た。NMR (CDCl₃): 2.31 (s,3H) 4.37 (s,2H) 7.09 (s,1H) 7.12 (s,1H) 7.20 (s,1H)。

３−クロロ−５−メチルベンズアルデヒドの製造
エタノール中の金属ナトリウム（５２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ニトロプロパン（０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）を加え、その後３−クロロ−５−メチルベンジルブロミド（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、３時間撹拌し、形成した沈殿をろ別した。このろ液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２回）、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０％ジクロロメタンおよび９０％石油エーテルを用いてシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製して、０．１５ｇの３−クロロ−５−メチルベンズアルデヒド（４２％）を得た。¹H−NMR (CDCl₃): 2.46 (s, 3H) 7.43(s, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.68(s, 1H), 9.92 (s, 1H)。

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇｒａｍ、５．７ｍｍｏｌ）を、１７時間、水（５ｍＬ）中のＫＯＨ（５３４ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．７当量）およびヨードエタン（１ｍＬ、２．２当量）と共に加熱還流した。次いでこの反応物を、水を加えて分液漏斗に移し、塩化メチレン（３回、それぞれ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮すると粘性のオレンジ色液体となって、１．１３ｇの３−クロロ−４−エトキシ−５−フルオロ(fluro)ベンズアルデヒド（９８％）を得た。¹H−NMR (500 MHz, CDCl₃): 9.84 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J＝1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J＝1.9, 10.7 Hz, 1H), 4.37−4.32 (m, 2H), 1.47−1.40 (m, 3H)。

４−エトキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドを、３−クロロ−４−エトキシ−５−フルオロベンズアルデヒドと同様な方法で製造した。¹H−NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.89 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 3.91 (q, 7 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.44 (t, J＝7 Hz, 6H)。

４−イソプロポキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドを、４−エトキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドと同様な方法で製造した。¹H−NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.88 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 4.31 (q, J＝6 Hz, 1 H), 2.32 (s, 6H), 1.32 (d, J＝6 Hz, 6H)。

４−（シクロプロピルメトキシ）−３,５−ジメチルベンズアルデヒドを、４−エトキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドと同様な方法で製造した。¹H−NMR (300 MHz, CDCl₃): 9.87 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 3.69 (d, J＝7 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.35−1.23 (m, 1H), 0.67−.060 (m, 2H), 0.35−0.30 (m, 2H)。

（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸の製造

酢酸イソプロピル（５容量）中の（２Ｓ,４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．０当量）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（０．０５当量）を加えた。次いで漂白剤（１２．５ｗｔ％、１．２当量、２．６容量）の溶液を、０〜５℃の温度に維持しながら、１時間にわたってゆっくり加えた。この混合物を撹拌し、ＨＰＬＣで完了をモニターし、次いで１０％ＫＨＳＯ_４水溶液（２．５容量）を加え、１０分間撹拌して、相分離した。この有機相を５％Ｎａ_２ＳＯ_３（２容量）水溶液、次に塩水（１容量）を用いて洗浄し、次いで共沸乾燥させ、そして濃縮して、この表題化合物を固体として得た。この固体をアセトニトリル（１．０容量）でトリチュレートし、残存している着色および不純物を取り除く。¹H−NMR (400 MHz, DMSO): δ 4.54 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.67 (m, 1H); 3.15 (m, 1H);≒2.50 (m, 1H, DMSOと一致)；1.42 および1.39 (2 s ロータマ, 9H)。

（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸の製造

２−メチルテトラヒドロフラン（３容量）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．２当量）の懸濁液に、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３当量）を、温度を約０℃に維持しながら、迅速に加えた。温度を＋２０℃で２時間維持し（懸濁液のまま）、そして再び０℃に冷却した。この温度を６℃以下に維持しながら、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１当量）を４０分にわたって加えた。この反応を室温に温め、そして１６時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ_３（５容量）および水（２容量）でクエンチし、そしてこの水層を分離させた。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３／水（１．８vol／１．８容量）で抽出し、そして合わせた水層を、セライト^{（登録商標）}を通してろ過した。この水層を、周囲温度で６ＮＨＣｌ（２．６容量）を用いて酸性にし、酢酸イソプロピルで２回（１６容量、次に８容量）抽出した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして溶媒を除去した。この粗生成物を酢酸イソプロピル（１０容量）に溶解し、０．５ＭＮａＯＨ（１０容量、次に１容量）で抽出した。合わせた水層を、周囲温度で、６ＮＨＣｌを用いてｐＨ＝３まで酸性にし、酢酸エチルで２回（１０容量、次に８容量）抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を除去し、そしてこの粗生成物をシクロヘキサン（５容量）から再結晶して、表題化合物を得た。¹H−NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.9, (broad, 1H); 5.00 (m, 2H); 4.24 (dt, J＝1.9 H, J＝7.3 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H); 2.98 (m, 1H);≒2.50 (m, 1H, DMSOと一致); 1.41 および1.36 (2 s ロータマ, 9H)。

Ｂ．例示的式Ｉの化合物の合成
ある任意の例示的式Ｉの化合物を、下記の方法１によって製造することができる。

次の反応は、すべて、窒素下で行われ、そして他に特記されない限り、無水溶媒が使用される。

実施例１：（５Ｓ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号８）

工程Ａ：（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ａ１）

フラスコ中の亜鉛粉末（１．０５ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．６当量）を、ヒートガンを用いて２回加熱した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびクロロトリメチルシラン（０．４０５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、０．３２当量）をこのフラスコに加えた。この懸濁液を室温で１５分間撹拌し、加熱還流し、次いで加熱を解除した。（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（２．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２−ブロモアセタート（１．７７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１．６当量）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）と合わせ、そして、穏やかな還流が確認される程度で亜鉛懸濁液にゆっくり加えた。この反応物を２時間還流し、そしてＴＬＣによってモニタリングした。完了後、この反応物を濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーによって、２．６４ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ａ１）がジアステレオマーの４：１（２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ）混合物として生じた。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 4.97 (m, 1H), 4.14−4.01 (m, 3H), 3.48−3.33 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.35−2.19 (m, 1H), 2.03 (dd, 1 H), 1.40−1.35 (m, 18H), 1.18 (t, 3H)。

工程Ｂ：（８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ｂ１）

（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ａ１）（１．５８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（６ｍＬ）中で希釈した。この混合物にヒドラジン（０．４１７ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。この残渣に、０．５ＮＨＣｌ（２２．１ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、そしてこの混合物を、残渣が酸に溶解するまで超音波処理した。この溶液を氷水浴中で冷却した。１．０ＭのＮａＮＯ_２（５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液をゆっくり加え、そして１５分間撹拌した。ベンゼン：クロロホルム１：１混合物を加え、この有機層を分離させ、そして還流ベンゼン（２×）にゆっくり加えた。この反応物を１時間還流し、次いで濃縮した。ＤＣＭおよびＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーにより、０．９７８ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の（８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ｂ１）を、ジアステレオマーの４：１（５Ｓ,８Ｓ：５Ｓ,８Ｒ）混合物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.63 (m, 1H), 4.29−4.09 (m, 1H), 3.65−3.39 (m, 4H), 2.5−2.0 (m, 2H), 1.43−1.18 (m, 18H)。

工程Ｃ：（５Ｓ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ｃ１）

（８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ｂ１）（０．１８９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、キサントホス(Xantphos)（４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン）（１７．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０６当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１４８．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．４当量）を、密封可能な管中で合わせ、真空にし、そして窒素で３回パージした。乾燥１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、そしてこの懸濁液を０．５時間脱ガスした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９．１ｍｇｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、そして密封可能な管を更に１５分間脱ガスした。ブロモベンゼン（５３μＬ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応を密封し、９５℃で７２時間加熱した（その後の最適化によって、２４時間が十分な時間であり、そしてブロモベンゼンの追加当量は、３当量までがより高い収率を付与することが示された）。この反応物を冷却し、ろ過し、ＤＣＭでフラッシュした(flushed)。保存的勾配(conservative gradient)でヘキサンおよび酢酸エチルを用い、有機層のクロマトグラフィーによって、このジアステレオマーを分離し、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ｃ１）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.52 (d, 2 H), 7.43−7.37 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.22−4.07 (m, 3H), 3.85 (d, 1H), 3.60−3.46 (m, 1H), 2.8−2.65 (m, 1H), 2.27−2.19 (m, 1H), 1.42 (m, 18H)。

工程Ｄ：（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｄ１）

（５Ｓ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ｃ１）（０．２６２ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、１当量）を、フラスコに加え、そして氷水浴中で冷却した。無水酢酸エチル中の１．０ＭＨＣｌ（６．２６ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ、１０当量）を冷却した中間体に加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を冷却しながら、この溶媒を蒸発させた。ＤＣＭおよびＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーによって、１４８ｍｇ（４６６μｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｄ１）を得た。ＬＣＭＳ＋：３１９．１７１．７６分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｅ：（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｅ１）

Ｌ−Ｃｂｚ−ｔ−ｌｅｕ−ＯＨ（２８４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＥＤＣ（１２３ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＨＯＢｔ（９８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、１．４当量）を、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中で合わせ、そして室温で０．５時間撹拌した。（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｄ１）（１４６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２４０μＬ、１．３７７ｍｍｏｌ、３当量）を室温の混合物に加え、そして得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。１．０Ｍヒスタミン（水溶性、２３０μＬ、０．５当量）を、この混合物に加え、そして得られた混合物を０．５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そしてこの混合物を最初に１ＮＨＣｌ、次いで１ＭＫ_２ＣＯ_３を用いて洗浄した。酢酸エチルを使用して抽出し、そしてこの抽出プロセスを一回繰り返した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーによって、（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｅ１）を得た。ＬＣＭＳ＋：５６６．４４３．６１分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｆ：（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｆ１）

パラジウム（１０％）・炭素（１００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）で湿潤させ、そして（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｅ１）（３２３ｍｇ、４１１μｍｏｌ、１当量）に加えた。この反応物を、室温で一晩、５０psiで水素添加し、次いでろ過し、そして濃縮すると（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｆ１）を定量的な収率で得た。ＬＣＭＳ＋：４３２．３９１．９４分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｇ：（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｇ１）

シクロヘキシル酢酸（４８ｍｇ、３３７μｍｏｌ、１．４当量）、ＥＤＣ（６５ｍｇ、３３７μｍｏｌ、１．４当量）およびＨＯＢｔ（５２ｍｇ、３３７μｍｏｌ、１．４当量）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中で合わせ、そして室温で０．５時間撹拌した。（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｆ１）（１０５ｍｇ、２４３μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１１８μＬ、６７５μｍｏｌ、２．８当量）をこの混合物に加え、そして得られた混合物を、室温で２４時間撹拌した。１．０Ｍヒスタミン（水溶性、１２０μＬ、０．５当量）を加え、そしてこの混合物を０．５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そしてこの混合物を１ＮＨＣｌ次いで１ＭＫ_２ＣＯ_３を用いて洗浄し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーによって、５０ｍｇの（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｇ１）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.90 (d, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.44−7.37 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.30−3.99 (m, 3H), 3.89−3.83 (m, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.79−2.67 (m, 1H), 2.27−2.00 (m, 3H), 1.7−1.55 (m, 5H), 1.45−1.39 (m, 11H), 1.2−1.1 (m, 4H), 0.98−0.91 (m, 9H)。その後の最適化によって、工程Ｅ〜Ｇは、Ｅ１で（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチル酪酸と単一結合(single coupling)することによって置換され得ることが示された。ＮＭＲでは、エピマー化が起こっていないことが確認された。

工程Ｈ：（５Ｓ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｈ１）

（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｇ１）（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１当量）を、１：１ＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍＬ）中に希釈し、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して、（５Ｓ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｈ１）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ＋／−：５００．４１／４９８．５５３．０９分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｉ：（５Ｓ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｉ１）

（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（２０ｍｇ、８７μｍｏｌ、１．４当量）、ＥＤＣ（１７ｍｇ、８７μｍｏｌ、１．４当量）およびＨＯＢｔ（１３ｍｇ、８７μｍｏｌ、１．４当量）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中で合わせ、そして室温で０．５時間撹拌した。（５Ｓ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｈ１）（３１ｍｇ６２μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３３μＬ、１８６μｍｏｌ、３当量）をこの混合物に加え、そして室温で一晩撹拌した。１．０Ｍヒスタミン（水溶性、３１μＬ、０．５当量）を加え、そして得られた混合物を０．５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そしてこの混合物を最初に１ＮＨＣｌ次いで１ＭＫ_２ＣＯ_３を用いて洗浄し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＤＣＭおよびＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーによって、２０ｍｇ（３０μｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｉ１）を得た。ＬＣＭＳ＋／−：６６８．５６／６６６．６４３．２４分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｊ：（５Ｓ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号３）

（５Ｓ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｉ１）（２０ｍｇ、３０μｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ中に希釈した。デスマーチン試薬（３８ｍｇ、９０μｍｏｌ、３当量）を加え、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（水溶性、５当量）を加え、そしてこの混合物を更に０．５時間撹拌した。この生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーによって、１５．９ｍｇ（２４μｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号３）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.5 (d, 2H), 7.4−7.32 (m, 2H), 7.2−7.12 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.4−5.3 (m, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.15−3.98 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 2.83−2.75 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.2−0.8 (m, 31H), 0.6 (m, 2H)。

実施例２：（５Ｒ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号５）

工程Ａ：（５Ｒ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ２）

実施例１の工程Ｃと同様な手順に従って、（８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ｂ１）（１．０４４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を用いて、４７５ｍｇの（５Ｒ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ２）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.52 (d, 2H), 7.43−7.37 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.37−4.3 (m, 1H), 4.18−4.07 (m, 2H), 3.77−3.6 (m, 2H), 2.6−2.55 (m, 1H), 2.45−2.35 (m, 1H), 1.42 (m, 18H)。

工程Ｂ：（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｂ２）

実施例１の工程Ｄと同様な手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ２）（１４５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用いて、９２ｍｇ（０．２８９ｍｍｏｌ）の（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｂ２）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.54 (d, 2H), 7.41−7.36 (m, 2H), 7.15−7.10 (m, 1H), 4.08 (dd, 2H), 3.75−3.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.31−2.26 (m, 1H), 1.44−1.39 (m, 9H)。

工程Ｃ：（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ２）

実施例１の工程Ｅと同様な手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｂ２）（１３０ｍｇ、４１１μｍｏｌ）を用いて、（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ２）を得た。ＬＣＭＳ＋：５６６．４４３．６１分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｄ：（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｄ２）

実施例１の工程Ｆと同様な手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ２）によって、（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｄ２）を得た。ＬＣＭＳ＋：４３２．３９１．９４分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｅ：（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｅ２）

実施例１の工程Ｇと同様な手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（９４ｍｇ、２１８μｍｏｌ）を用いて、７０ｍｇ（１２６μｍｏｌ）の（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｅ２）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.85 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.44−7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.2−3.99 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.2−1.94 (m, 3H), 1.7−0.8 (m, 29H)。

工程Ｆ：（５Ｒ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｆ２）

実施例１の工程Ｈと同様な手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）を用いて、（５Ｒ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｆ２）を得た。ＬＣＭＳ＋／−：５００．４１／４９８．５５３．０９分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｇ：（５Ｒ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｇ２）

実施例１の工程９と同様な手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（４９ｍｇ、９８μｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（３１ｍｇ、１３７μｍｏｌ、１．４当量）を用いて、２０ｍｇ（３０μｍｏｌ）の（５Ｒ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｇ２）を得た。ＬＣＭＳ＋／−：６６８．５６／６６６．６４３．２４分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｈ：（５Ｒ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号５）

実施例１の工程１０と同様な手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（２０ｍｇ、３０μｍｏｌ）を用いて、１４．４ｍｇ（２２μｍｏｌ）の（５Ｒ,８Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号５）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.6−7.37 (m, 4H), 7.2−7.12 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.45−5.35 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.15−3.98 (m, 2H), 3.05−2.97 (m, 1H), 2.85−2.73 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.15−0.8 (m, 31H), 0.6 (m, 2H)。

実施例３：シクロペンチル（Ｓ）−１−（（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−８−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物番号７）

工程Ａ：（５Ｓ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ３）

実施例１の工程３と同様な手順に従って、（８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ｂ１）（２２４ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）および３−クロロブロモベンゼン（２３０μＬ、１．９６２ｍｍｏｌ、３当量）を用いて、１０７ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ３）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.68 (m, 1H), 7.55−7.38 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 4.23−4.05 (m, 3H), 3.8−3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7−2.6 (m, 1H), 2.25−2.1 (m, 1H), 1.4 (m, 18H)。

工程Ｂ：（５Ｓ,８Ｓ）−メチル−３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｂ３）

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の飽和ＨＣｌを、（５Ｓ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（１０７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）に加え、室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、ＤＣＭおよびＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーによって、６０ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−メチル−３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｂ３）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.68 (s, 1H), 7.6−7.4 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.85−3.68 (m, 4H), 3.6−3.5 (m, 1H), 2.9−2.7 (m, 2H)。ＬＣＭＳ＋：３１１．１４１．６５分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｃ：（５Ｓ,８Ｓ）−メチル−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ３）

実施例１の工程Ｇと同様な手順に従って、（５Ｓ,８Ｓ）−メチル−３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（３０ｍｇ、９７μｍｏｌ）そして（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチル酪酸（２８ｍｇ、１１６μｍｏｌ、１．２当量）を用いて、２２ｍｇ（４１μｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−メチル−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ３）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.35−6.8 (m, 4H), 5.21−5.06 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.55−3.56 (m, 8H), 2.65−2.48 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7−1.1 (m, 9H), 0.9−0.7 (m, 9H)。

工程Ｄ：（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ３）

（５Ｓ,８Ｓ）−メチル−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ３）（２２ｍｇ、４１μｍｏｌ、１当量）を、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、次いで１ＭＬｉＯＨ（８２μＬ、８２μｍｏｌ、２当量）で希釈し、そしてＭｅＯＨ（２０μＬ）を加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌し、そして濃縮すると１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ３）を得た。ＬＣＭＳ＋：５２２．３５３．１４分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｅ：シクロペンチル２−（（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−８−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−オキソエチルカルバメート（Ｄ４）．

実施例１の工程Ｉと同様な手順に従って、（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ３）（１０ｍｇ、２０μｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（７ｍｇ、２８μｍｏｌ）を用いて、５ｍｇ（７．２μｍｏｌ）のシクロペンチル−（２Ｓ）−１−（（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−８−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｅ３）を得た。ＬＣＭＳ＋：６９０．３８３．３１分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｆ：シクロペンチル２−（（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−８−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−オキソエチルカルバメート（化合物番号７）

実施例１の工程１０と同様な手順に従って、シクロペンチル２−（（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−８−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−オキソエチルカルバメート（Ｄ４）（５ｍｇ、７．２μｍｏｌ）を用いて、０．９ｍｇ（１．３μｍｏｌ）のシクロペンチル−２−（（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−８−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−オキソエチルカルバメート（化合物番号７）を得た。ＬＣＭＳ＋／−：６８８．４／６８６．６３．６分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

実施例４：（５Ｒ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号９）

工程Ａ：（５Ｒ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ４）

実施例１の工程Ｃの手順に従って、（８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（２）（１８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）および３−クロロブロモベンゼン（６０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を用いることによって、５４ｍｇ（１１９）の（５Ｒ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ４）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.68 (m, 1H), 7.55−7.38 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 4.38−4.28 (m, 1H), 4.2−4.05 (m, 2H), 3.75−3.6 (m, 2H), 2.7−2.4 (m, 2H), 1.4 (m, 18H)。

工程Ｂ：（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｂ４）

実施例１の工程Ｄの手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ４）（５４ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を用いて、２０ｍｇ（５７μｍｏｌ）の（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｂ４）を得た。

工程Ｃ：（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ４）

実施例１の工程Ｇの手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｂ４）（２０ｍｇ、５４μｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチル酪酸（１６ｍｇ、６３μｍｏｌ、１．２当量）を用いて、１６ｍｇ（２７μｍｏｌ）の（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ４）を得た。ＬＣＭＳ＋／−：５９０．３１／５８９．４７３．９５分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｄ：（５Ｒ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ４）

実施例１の工程Ｈの手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ４）（１６ｍｇ、２７μｍｏｌ）を用いて、（５Ｒ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ４）を得た。ＬＣＭＳ＋／−：５３４．３２／５３２．５３３．３５分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｅ：（５Ｒ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｅ４）

実施例１の工程Ｉの手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ４）（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（７．３ｍｇ、３３μｍｏｌ）を用いて、１０ｍｇ（１４μｍｏｌ）の（５Ｒ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｅ４）を得た。ＬＣＭＳ＋／−：７０２．５４／７００．７４３．６８分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｆ：（５Ｒ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｆ４）

実施例１の工程Ｊの手順に従って、（５Ｒ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｅ４）（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を用いることによって、２ｍｇ（２．９μｍｏｌ）の（５Ｒ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号９）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.62 (m, 1H), 7.55−7.35 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.5−4.25 (m, 3H), 4.0−3.8 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.15−1.9 (m, 2H) 1.7−0.8 (m, 30H), 0.6 (m, 2H)。

実施例５：（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号８）

工程Ａ：（５Ｓ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ５）

実施例１の工程Ｃの手順に従って、（８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ｂ２）（１８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）および３−クロロブロモベンゼン（６０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて、４８ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ５）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) 7.68 (m, 1H), 7.55−7.38 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 4.23−4.05 (m, 3H), 3.8−3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7−2.6 (m, 1H), 2.25−2.1 (m, 1H), 1.4 (m, 18H)。

工程Ｂ：（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（３２）

実施例１の工程４の手順に従って、（５Ｓ,８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７,８−ジカルボキシラート（Ａ５）（４８ｍｇ、１０６μｍｏｌ）により、３４ｍｇ（９６μｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｂ５）を得た。

工程Ｃ：（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（３３）

実施例１の工程Ｇの手順に従って、（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｂ５）（３２ｍｇ、９１μｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチル酪酸（２５ｍｇ、１００μｍｏｌ、１．２当量）を用いて、２５ｍｇ（４２μｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ５）を得た。ＬＣＭＳ＋／−：５９０．３１／５８９．４７３．９５分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｄ：（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ５）

実施例１の工程Ｈの手順に従って、（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ５）（２５ｍｇ、４２μｍｏｌ）を用いて、（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ５）を得た。ＬＣＭＳ＋／−：５３４．３２／５３２．５３３．３９分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｅ：（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｅ５）

実施例１の工程Ｉの手順に従って、（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ５）（２３ｍｇ、４３μｍｏｌ）および（３Ｓ）−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（１５ｍｇ、６５μｍｏｌ）を用いて、１０ｍｇ（１４μｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｅ５）を得た。ＬＣＭＳ＋／−：７０２．５４／７００．６２３．６３分（１０−９０％、３−５分、ギ酸）。

工程Ｆ：（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号８）

実施例１の工程Ｊの手順に従って、（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（Ｅ５）（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を用いて、１．３ｍｇ（１．９μｍｏｌ）の（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド（化合物番号８）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.6−7.28 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.8−4.75 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.46−4.4 (m, 1H), 4.25−3.7 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.68−2.52 (m, 1H), 2.2−1.9 (m, 2H), 1.9−0.8 (m, 30H), 0.6 (m, 2H)。

実施例６：シクロペンチル−（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物番号１）およびシクロペンチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物番号４）

工程Ａ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ａ６）

Ａ６

トルエン（２０ｍｌ）中の（（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ａ１）、２．４３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（カルボエトキシ−メチレン）トリフェニルホスホラン（４．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を、一晩還流し、そして濃縮すると油状物となった。この油状物を、シリカ（１２０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）を用いて精製して、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ａ６）（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。¹H NMR (DMSO) δ 1.20 (t, 3H), 1.40 (m, 18H), 2.54 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 4.10 (m, 3H), 4.71 (m, 0.5H), 5.62 (m, 0.5H)。

工程Ｂ：（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ｂ６）

ニトロメタン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ａ６）（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ、０．３５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。この反応物を３時間還流し、そして濃縮すると黄色油状物となった。この油状物を、シリカ（ヘキサン／エーテル勾配）を用いて精製して、（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ｂ６）（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物として得た。¹H NMR (DMSO) δ 1.15 (t, 3H), 1.35 (m, 18H), 1.95 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.54 (m, 8H), 2.70 (s, 1.5H), 3.30 (s, 8.6H), 3.5−3.6 (m, 1H), 4.0−4.2 (m, 3H), 4.7−4.85 (m, 2H)。

工程Ｃ：（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ｃ６）

Ｃ６

このニトロメタン付加物（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ｂ６）（１．２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてこれに１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ、触媒）を加えた。この反応物を、水素雰囲気下で２日間撹拌した。この溶液をセライトを通してろ過し、そして濃縮すると油状物になった。この粗製物を、シリカ（１％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）を用いて精製して、（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ｃ６）（５６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を白色泡状物として得た。¹H NMR (DMSO) δ 1.20 (t, 1H), 1.4 (m, 18H), 1.8−1.9 (m, 1H), 2.1−2.6 (m, 11H), 3.0−3.5 (m, 5H), 3.9−4.2 (m, 2H), 7.61 (m, 0.5H)。

工程Ｄ：２−（（５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１,５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（Ｄ６）

エステル（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１,２−ジカルボキシラート（Ｃ６）（５６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中に溶解した。これに１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２．９ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を、０℃に冷却し、そして１Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。この混合物をＮ_２ガスで送風乾燥させ、アセトニトリルを何回か除去して、２−（（５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１,５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（Ｄ６）（１．４５ｍｍｏｌ）をガラス状固体として得た。¹H NMR (DMSO) δ 1.35 (m, 18H), 2.00 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.00 (m, 1H)；ＬＣＭＳＣ_１７Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６として３５８．２１［Ｍ］、実測値ＥＳ＋３５９．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋そしてＥＳ− ３５７．２１［Ｍ−Ｈ］⁻ １．８分(保持時間)、５分にわたって１０−９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｅ：（３Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ｅ６）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３２ｍｌ）中のアミノ酸２−（（５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１,５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）酢酸（Ｄ６）（１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１９６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ、４１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７５６μｌ、４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を、室温で一晩放置した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）で希釈し、そして水（１００ｍｌ）、水中の１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして第二抽出液（a second extract）と共に濃縮して、粗生成物を得た。これを、シリカ（１％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）を用いて精製して、スピロラクタム（３Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ｅ６）を得た（２９５ｍｇ、８６８μｍｏｌ）。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.35 (m, 18H), 1.91 (m, 2H), 2.3 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.3−3.5 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 6.21 (m, 1H)；ＬＣＭＳＣ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として３４０．２０［Ｍ］、実測値ＥＳ＋３４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、２８５．２［Ｍ＋Ｈ、−ｔ−ブチル］^＋、２８５．２［Ｍ＋Ｈ、−ｔ−ブチル、−ＢＯＣ］^＋２．６分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｆ：（３Ｓ,５Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ｆ６）

スピロラクタム（３Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ｅ６）（３４ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、ＣｓＣＯ_３（５６ｍｇ、１７２μｍｏｌ、１．７当量）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３．０ｍｇ、３．２μｍｏｌ、３．２％）およびキサントホスリガンド(xanthphos ligand)（５．７ｍｇ、９．８μｍｏｌ、９．８％）と共にチューブ内に入れた。ジオキサン（１．０ｍｌ）を、シリンジを介して加え、その後ブロモベンゼン（２１ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。密封された反応物を１６時間、１００℃に、効率的に磁性撹拌して加熱した。この反応物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、セライト^{（登録商標）}を通してろ過し、そして濃縮した。この粗製物を、シリカ（１％〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）を用いて精製して、フェニル化ラクタム（３Ｓ,５Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ｆ６）（３２ｍｇ、７７μｍｏｌ）を白色泡状物として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.45 (m, 18H), 2.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.6−2.8 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 2H)；ＬＣＭＳＣ_２３Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５として４１６．２３［Ｍ］、実測値ＥＳ＋４１７．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋３．５分（保持時間）、５分にわたって１０−９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｇ：（３Ｓ,５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｇ１ａ）および（３Ｓ,５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｇ１ｂ）

このフェニル化ラクタム（３Ｓ,５Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ｆ６）（２９ｍｇ、７０μｍｏｌ）を、乾燥酢酸エチル（１．０ｍｌ）に入れ、そして酢酸エチル中の１Ｍ塩酸（１．０ｍｌ、１０００μｍｏｌ、１４当量）で処理した。この反応物を室温で２４時間放置した。この反応物を、泡だっているＮ_２ガスを通すことによって、乾燥するまでパージした。この生成物を酢酸エチルおよび水中の飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。この有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして第二抽出液と共に濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を、シリカ（１％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）を用いて精製して、（３Ｓ,５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｇ６ａ）（６．１ｍｇ、１９μｍｏｌ、２７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 2.00 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.5−2.8 (m, 4H), 3.0−3.2 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.6 (m, 2H)。この副ジアステレオマー（３Ｓ,５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｇ６ｂ）（０．５ｍｇ、１．６μｍｏｌ、２．２％）もまたカラムから得られた。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.6−2.9 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.5−3.8 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.55 (m, 2H)。

工程Ｈ：（３Ｓ,５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｈ６ａ）および（３Ｓ,５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｈ６ｂ）

ＤＭＦ（２００μｌ）中のこのアミン（３Ｓ,５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（６．１ｍｇ、１９μｍｏｌ）を、（５Ｓ,８Ｓ）−メチル−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｃ３）（４０μｍｏｌ、２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、２５μｍｏｌ、１当量）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ、４０μｍｏｌ、２当量）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、８０μｍｏｌ、４当量）で処理した。この反応物を、室温で一晩放置し、水中の１Ｍヒスタミン（４０μｌ、２当量）でクエンチし、そして窒素ガスを送風し乾燥した。この残渣を酢酸エチル（２×５ｍｌ）そして０．５Ｎ塩酸水溶液（２×２ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、（３Ｓ,５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｈ６ａ）（９．２ｍｇ、１７μｍｏｌ）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.08 (s, 9H), 1.4−1.9 (m, 20H), 2.09 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (m, 2H)；ＬＣＭＳＣ_３０Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_６として５４１．３２［Ｍ］、実測値ＥＳ＋５６４．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋、５４２．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋３．７分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。副ジアステレオマー（３Ｓ,５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｈ６ｂ）（５μｍｏｌ）が、同様な方法で得られた。ＬＣＭＳＣ_３０Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_６として５４１．３２［Ｍ］、実測値５４２．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋３．７分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｉ：（３Ｓ,５Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｉ６ａ）および（３Ｓ,５Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｉ６ｂ）

この保護されたプロリン（３Ｓ,５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｈ６ａ）（９．２ｍｇ、１７μｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍｌ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）で、室温で４時間処理した。この反応物を高真空下で濃縮・乾燥して、（３Ｓ,５Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｉ６ａ）（１７μｍｏｌ）を得た。副ジアステレオマー（３Ｓ,５Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｉ６ｂ）（５μｍｏｌ）が同様な方法で得られた。

工程Ｊ：シクロペンチル−（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｊ６ａ）およびシクロペンチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｊ６ｂ）

カルボン酸（３Ｓ,５Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｉ６ａ）（１７μｍｏｌ）および（２Ｒ、３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・塩酸塩（ウォーヘッド(warhead) （５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ３）、７．６ｍｇ、３４μｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）中に溶解した。これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、４．６ｍｇ、３４μｍｏｌ、２当量）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ、６．５ｍｇ、３４μｍｏｌ、２当量）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１２μｌ、６８μｍｏｌ、４当量）を加えた。この反応物を、室温で一晩放置し、濃縮・乾燥させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍｌ）そして水（２ｍｌ）で抽出した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して粗製物とした。この粗製物を、シリカ（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）を用いて精製して、シクロペンチル−（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｊ６ａ）（４．１ｍｇ、６．３μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳＣ_３５Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７として６５３．３８［Ｍ］、実測値ＥＳ^＋６５４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋そしてＥＳ⁻６５２．６［Ｍ−Ｈ］⁻、３．０分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。副ジアステレオマーシクロペンチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｊ６ｂ）（３μｍｏｌ）を同様の方法で得た。ＬＣＭＳＣ_３５Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７として６５３．３８［Ｍ］、実測値ＥＳ^＋６５４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋そしてＥＳ⁻６５２．６［Ｍ−Ｈ］⁻、３．０分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｋ：シクロペンチル−（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物番号１）およびシクロペンチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物番号４）

このヒドロキシアミドシクロペンチル−（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｊ６ａ）（４．１ｍｇ、６．３μｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍｌ）中に溶解し、そしてデス−マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ、８．０ｍｇ、１８．９μｍｏｌ、３当量）で、室温で３時間処理した。この反応を水中の１Ｍチオ硫酸ナトリウム（３２μｌ、５当量）でクエンチした。この反応物を、シリカ（酢酸エチル／ヘキサン勾配上で溶出する）に装填して、シクロペンチル−（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物番号１）（３．１ｍｇ、４．８μｍｏｌ）が白色固体として生じた。¹H NMR (CDCl₃) m, 46H),1.96 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.65 (d, 1H)。ＬＣＭＳＣ_３５Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_７として６５１．３６［Ｍ］、実測値ＥＳ^＋６５２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋そしてＥＳ⁻ ６５０．６［Ｍ−Ｈ］⁻、３．２分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。副ジアステレオマーシクロペンチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,５Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−８−オキソ−７−フェニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３,３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物番号４）（１．４ｍｇ、２μｍｏｌ）が、同様な方法で得られた。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.52 (m, 2H), m, 14H), 1.0−2.0 (m, 22H), 2.10 (m, 1H), 2.45−2.75 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 3.90 (d, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.90 (m, 1H)；ＬＣＭＳＣ_３５Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_７として６５１．３６［Ｍ］、実測値ＥＳ^＋６５２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋そしてＥＳ⁻ ６５０．６［Ｍ−Ｈ］⁻、３．２分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

実施例７：（３Ｓ,５Ｒ）−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（化合物番号２）および（３Ｓ,５Ｓ）−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（化合物番号６）

工程Ａ：（３Ｓ,５Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ａ７ａ）および（３Ｓ,５Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ａ７ｂ）

スピロラクタム（５Ｓ,８Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシラート（Ｆ１）（５１ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、ＣｓＣＯ_３（７０ｍｇ、２１５μｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（６．６ｍｇ、７．２μｍｏｌ、４．８％）およびキサントホスリガンド（１３．５ｍｇ、２３．３μｍｏｌ、１５．５％）と共にチューブに入れた。ジオキサン（１．５ｍｌ）を、シリンジを介して加え、その後１−ブロモ−３−クロロベンゼン（４６ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．６当量）を添加した。この密封された反応物を１７時間、１００℃にて、効率的に磁性撹拌して加熱した。この反応物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、セライトを通してろ過し、そして濃縮した。この粗製物を、シリカ（１％〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）を用いて精製して、生成物がジアステレオマー混合物として生じた。このジアステレオマーをシリカ（１０％〜５０％エーテル／ヘキサン）上でで分離して、（３Ｓ,５Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ａ７ａ）（４５．７ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.48 (m, 18H), 2.09 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.70 (q, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)；ＬＣＭＳＣ_２３Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_５Ｃｌとして４５０．１９［Ｍ］、実測値ＥＳ^＋４５１．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋３．７分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。副ジアステレオマー、（３Ｓ,５Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ａ７ｂ）（１５．２ｍｇ、３４μｍｏｌ）もまた得られた。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.48 (m, 18H), 2.09 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.65 (s, 2H), 3.4−3.95 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1−7.7 (m, 4H)；ＬＣＭＳＣ_２３Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_５Ｃｌとして４５０．１９［Ｍ］、実測値ＥＳ＋４５１．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋３．８分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｂ：（３Ｓ,５Ｒ）メチル−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｂ７ａ）および（３Ｓ,５Ｓ）−メチル７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｂ７ｂ）

アリール化ラクタム（３Ｓ,５Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ａ７ａ）（４５．７ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を、酢酸エチル中の１ＭＨＣｌ（１．０ｍｌ、１０当量）中に入れた。この反応物を室温で一晩放置した。この反応物を、泡だっているＮ_２ガスを通すことによって、乾燥するまでパージした。次いでこの生成物をメタノール（２ｍｌ）中の塩酸の飽和溶液中に入れ、そして室温で一晩放置した。この反応物を、窒素ガスで送風・乾燥させ、そして真空中で乾燥して、（３Ｓ,５Ｒ）メチル−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｂ７ａ）（３５．２ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳＣ_１５Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３Ｃｌとして３０８．０９［Ｍ］、実測値ＥＳ＋３０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋そして３１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（塩素同位体）２．０分(保持時間)、７分にわたって５〜４５％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。副ジアステレオマー（３Ｓ,５Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２,３−ジカルボキシラート（Ａ７ｂ）（１５．２ｍｇ、３４μｍｏｌ）を同様に処理して、（３Ｓ,５Ｓ）−メチル７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｂ７ｂ）（１２．４ｍｇ、３６μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳＣ_１５Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３Ｃｌとして３０８．０９［Ｍ］、実測値ＥＳ＋３０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋そして３１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（塩素同位体）２．２分（保持時間）、７分にわたって５〜４５％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｃ：（３Ｓ,５Ｒ）−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｃ７ａ）および（３Ｓ,５Ｓ）−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｃ７ｂ）

プロリン（３Ｓ,５Ｒ）メチル−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｂ７ａ）（３５．２ｍｇ、１０２μｍｏｌ）［ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中］を、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチル酪酸（３３．３ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１６．５ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１．２当量）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ、６３．３ｍｇ、３３０μｍｏｌ、３．２当量）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、８６μｌ、６８μｍｏｌ、４当量）で、室温で３日間処理した。この反応を水中の１Ｍヒスタミン（３８１μｌ、３．７当量）でクエンチし、Ｎ_２ガスで送風。乾燥した。この残渣を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）そして０．５Ｎ塩酸（２×５ｍｌ）で抽出した。この有機物を、水中の１Ｍ炭酸カリウム（２×２ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。この生成物を、シリカ（酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いて精製して、（３Ｓ,５Ｒ）−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｃ７ａ）（３６．９ｍｇ、７０．６μｍｏｌ）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.07 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.60 (s, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.99 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.60 (m, 2H)；ＬＣＭＳＣ_２６Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_６Ｃｌとして５２１．２３［Ｍ］、実測値ＥＳ＋５２２．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋そして４２２．２３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋３．５分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。この副ジアステレオマー（３Ｓ,５Ｓ）−メチル７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｂ７ｂ）（１２．４ｍｇ、３６μｍｏｌ）を同様に反応させると、（３Ｓ,５Ｓ）−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｃ７ｂ）（９．４ｍｇ、１８μｍｏｌ、５０％）を得た。ＬＣＭＳＣ_２６Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_６Ｃｌとして５２１．２３［Ｍ］、実測値ＥＳ＋５２２．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋そして４２２．２３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋３．５分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｄ：（３Ｓ,５Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｄ７ａ）および（３Ｓ,５Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｄ７ｂ）

化合物（３Ｓ,５Ｒ）−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｃ７ａ）（３６．９ｍｇ、７０．６μｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍｌ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）で、室温で６時間処理した。この反応物を、濃縮・乾燥して、（３Ｓ,５Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｄ７ａ）（７０．６μｍｏｌ）を得た。副ジアステレオマー（３Ｓ,５Ｓ）−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｃ７ｂ）（９．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）を、同様に処理して、（３Ｓ,５Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｄ７ｂ）（１８μｍｏｌ、１００％）を得た。

工程Ｅ：（３Ｓ,５Ｒ）−メチル−７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｅ７ａ）および（３Ｓ,５Ｓ）−メチル７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｅ７ｂ）

アミン（３Ｓ,５Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｄ７ａ）（７０．６μｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍｌ）中に入れ、そして２−シクロヘキシル酢酸（２０．０ｍｇ、１４１μｍｏｌ、２．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、９．５ｍｇ、７０μｍｏｌ、１．０当量）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ、２７．１ｍｇ、１４１μｍｏｌ、２．０当量）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７４μｌ、４２４μｍｏｌ、６当量）で、室温で一晩処理した。この反応物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）そして水（５ｍｌ）で抽出した。この有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮すると粗製物を得た。この生成物を、シリカ（酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いて精製して、（３Ｓ,５Ｒ）−メチル−７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｅ７ａ）（１２．８ｍｇ、２３μｍｏｌ）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.85−1.4 (m, 17H), 1.67 (m, 8H), 2.10 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 3.65 dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 6.00 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (s, 1H)；ＬＣＭＳＣ_２９Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_５Ｃｌとして５４５．２６［Ｍ］、実測値ＥＳ＋５４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋そして５４８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（塩素同位体）そしてＥＳ−５４４．３［Ｍ−Ｈ］⁻ ３．６分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。副ジアステレオマー（３Ｓ,５Ｓ）−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−７−（３−クロロフェニル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｃ７ｂ）（１８μｍｏｌ）を同様に処理して、（３Ｓ,５Ｓ）−メチル７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｅ７ｂ）（６．６ｍｇ、１２μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳＣ_２９Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_５Ｃｌとして５４５．２６［Ｍ］、実測値ＥＳ＋５４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋３．６分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｆ：（３Ｓ,５Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｆ７ａ）および（３Ｓ,５Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｆ７ｂ）

メチルエステル（３Ｓ,５Ｒ）−メチル−７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｅ７ａ）（１２．８ｍｇ、２３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中に、そしてＭｅＯＨ（５０μｌ）を加えた。これに１ＮＬｉＯＨ水溶液（４６μｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌し、水中の１ＮＨＣｌ（４６μｌ、２．０当量）で、０℃でクエンチした。この反応物を、濃縮・乾燥して、（３Ｓ,５Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｆ７ａ）（２３μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳＣ_２８Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_５Ｃｌとして５３１．２５［Ｍ］、実測値ＥＳ＋５３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋およびＥＳ−５３０．５［Ｍ−Ｈ］⁻ ３．２分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。この副ジアステレオマー（３Ｓ,５Ｓ）−メチル７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｅ７ｂ）（６．６ｍｇ、１２μｍｏｌ）を同様に処理して、（３Ｓ,５Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｆ７ｂ）（１２μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳＣ_２８Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_５Ｃｌとして５３１．２５［Ｍ］、実測値ＥＳ＋５３２．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋そしてＥＳ− ５３０．２５［Ｍ−Ｈ］⁻ ３．３分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｇ：（３Ｓ,５Ｒ）−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｇ７ａ）および（３Ｓ,５Ｓ）−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｇ７ｂ）

カルボン酸（３Ｓ,５Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｆ７ａ）（２３μｍｏｌ）および（２Ｒ、３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドおよび塩酸塩（ウォーヘッド（５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｄ３）、２０．６ｍｇ、９２μｍｏｌ、４当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍｌ）中に溶解した。これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１２．２ｍｇ、４６μｍｏｌ、２当量）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ、１７．６ｍｇ、９２μｍｏｌ、４当量）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５０μｌ、２８８μｍｏｌ、１２．５当量）を加えた。この反応物を室温で一晩放置し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）そして水（２ｍｌ）で抽出した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し粗製物を得た。この粗製物を、シリカ（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）を用いてで精製して、（３Ｓ,５Ｒ）−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｇ７ａ）（１２．２ｍｇ、１７．４μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳＣ_３７Ｈ_５４ＣｌＮ_５Ｏ_６として６９９．３８［Ｍ］、実測値ＥＳ^＋７００．５［Ｍ＋Ｈ］^＋およびＥＳ⁻６９８．７［Ｍ−Ｈ］⁻、３．３分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。この副ジアステレオマー（３Ｓ,５Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸（Ｆ７ｂ）（１２μｍｏｌ）を同様に処理して、（３Ｓ,５Ｓ）−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｇ７ｂ）（８．５ｍｇ、１２μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳＣ_３７Ｈ_５４ＣｌＮ_５Ｏ_６として６９９．３８［Ｍ］、実測値ＥＳ^＋７００．５［Ｍ＋Ｈ］^＋およびＥＳ⁻ ６９８．７［Ｍ−Ｈ］⁻、３．３分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

工程Ｈ：（３Ｓ,５Ｒ）−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（化合物番号２）および（３Ｓ,５Ｓ）−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（化合物番号６）

ヒドロキシアミド（３Ｓ,５Ｒ）−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｇ７ａ）（１２．２ｍｇ、１７．４μｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍｌ）中に溶解し、そしてデス−マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ、２２．０ｍｇ、５２μｍｏｌ、３当量）で、室温で３時間処理した。この反応を水中の１Ｍチオ硫酸ナトリウム（８７μｌ、５当量）でクエンチした。この反応物を、シリカ上に装填し、そして酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて溶出して、（３Ｓ,５Ｒ）−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（化合物番号２）（１２．１ｍｇ、１７．３μｍｏｌ）が白色固体として生じた。¹H NMR (CDCl₃) m, 44H), 3.51 (d, 2H), 3.91 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 1H)；ＬＣＭＳＣ_３７Ｈ_５２ＣｌＮ_５Ｏ_６として６９７．３６［Ｍ］、実測値ＥＳ^＋６９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋およびＥＳ⁻６９６．６［Ｍ−Ｈ］⁻、３．６分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。この副ジアステレオマー（３Ｓ,５Ｓ）−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（Ｇ７ｂ）（８．５ｍｇ、１２μｍｏｌ）を同様に処理して、（３Ｓ,５Ｓ）−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）７−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−８−オキソ−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボキシラート（化合物番号６）（７．８ｍｇ、１１μｍｏｌ、９３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) m, 45H), 3.65 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.0−7.8 (m, 10H)；ＬＣＭＳＣ_３７Ｈ_５２ＣｌＮ_５Ｏ_６として６９７．３６［Ｍ］、実測値ＥＳ^＋６９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋およびＥＳ⁻６９６．６［Ｍ−Ｈ］⁻、３．６分（保持時間）、５分にわたって１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸緩衝液を含む）勾配を用いた。

試薬および条件：（ｌ）１−ブロモ−３−クロロベンゼン、Ｐｄ_２ｄｂａ_３／キサントホス／ＣｓＣＯ_３、ジオキサン、１００℃、１６時間、９０％（３：１混合物）；（ｍ）ＨＣｌ_（ｇ）、ＥｔＯＡｃ、１８時間、次いでＨＣｌ_（ｇ）、ＭｅＯＨ、２４時間、１００％；（ｎ）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチル酪酸、ＨＯＢＴ／ＥＤＣ／ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、３日、６９％；（ｏ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、６時間、１００％；（ｐ）２−シクロヘキシル酢酸、ＨＯＢＴ／ＥＤＣ／ＤＩＥＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１８時間、６７％；（ｑ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、１８時間、１００％；（ｒ）（２Ｒ、３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・塩酸塩、ＨＯＢＴ／ＥＤＣ／ＤＩＥＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１８時間、７６％；（ｓ）デス−マーチン・ペルヨージナン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、３時間、９９％。

ＶＩ．化合物の阻害特性を検出および測定するアッセイ
Ａ．ＨＣＶ酵素アッセイ
１．ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの構築および発現
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ(GenBank CAB46913)の残基Ａｌａ^１−Ｓｅｒ^１８１をコードするＤＮＡ断片を、ＰＣＲによってHCV Con1 レプリコンプラスミド、Ｉ_３７７neo／NS3−3'／wt（本試験ではpBR322−HCV−Neoと再命名した）[V. Lohmann et al., Science, 285, pp. 110−113 (1999)]から得て、そして大腸菌中でＣ−末端ヘキサ−ヒスチジンタグを有するＨＣＶタンパク質を発現させるために、pBEV11(S. Chamber, et al., personal communication)に挿入した。コンストラクトは、すべて配列決定によって確認した。

ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼドメインのこの発現コンストラクトを、BL21／DE3 pLysS E.coli細胞(Stratagene)中にトランスフォームした。新たにトランスフォームした細胞を、１００μｇ／ｍｌカルベニシリンおよび３５μｇ／ｍｌクロラムフェニコールを補充したＢＨＩ培地(Difco Laboratories)中、３７℃で、６００ｎｍにて０．７５の光学的濃度まで増殖させた。１ｍＭＩＰＴＧでの誘導を、２４℃で４時間行った。この細胞ぺーストを、遠心分離法によって採取し、そして−８０℃での急速冷凍し、その後タンパク質精製を行った。精製工程は、すべて４℃で行った。次いで１００ｇの細胞ペーストを、１．５Ｌの緩衝液Ａ（５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、３００ｍＭＮａＣｌ、０．１％ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０％(v／v) グリセロール）中に溶解し、そして３０分間撹拌した。この溶解物を、マイクロフルイダイザー(Microfluidics, Newton, Mass)を用いて均質化し、その後５４、０００×ｇで４５分間超遠心分離した。イミダゾールを、５ｍＭの終濃度になるまで、５ｍＭのイミダゾールを含む緩衝液Ａを用いて予め平衡化した２ｍＬのNi−NTA樹脂と共に上清に加えた。この混合物を３時間振動させ、そして２０カラム容量の緩衝液Ａそして５ｍＭイミダゾールで洗浄した。このＨＣＶＮＳ３タンパク質を、３００ｍＭイミダゾールを含む緩衝液Ａで溶出した。この溶出液を、濃縮し、そしてHi−Load 16／60 Superdex 200 カラムに装填し、緩衝液Ａを用いて予め平衡化した。精製ＨＣＶタンパク質の適当な画分を溜め、そして−８０℃で貯蔵した。

２．ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼドメインペプチド切断アッセイ
このアッセイは、Landro, et al. (Landro JA, Raybuck SA, Luong YC, O’Malley ET, Harbeson SL, Morgenstern KA, Rao G およびLivingston DL. Biochemistry 1997, 36, 9340−9348)に記載のアッセイの変法であり、遺伝子型１ａＨＣＶのＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ開裂部位に基づいて、ペプチド基質（ＮＳ５ＡＢ）を用いる。この基質のストック溶液（２５ｍＭ）を、０．２ＭＤＴＴを含むＤＭＳＯ中で調製し、そして−２０℃で貯蔵した。合成ペプチドコファクター（ＫＫ４Ａ）を、ＮＳ４Ａの中心コア領域の代替物として使用した。ペプチド配列は、以下の表に示されている。この反応は、５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．８、１００ｍＭＮａＣｌ、２０％グリセロール、５ｍＭＤＴＴおよび２５μＭＫＫ４Ａを含んでいる緩衝液中の２５nＭ〜５０nＭＨＣＶＮＳ３プロテアーゼドメインを用いて、９６−ウェルマイクロタイタープレート形式で行った。ＤＭＳＯの終濃度は、２％v／vを超えなかった。反応を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加してクエンチし、最終濃度２．５％を得た。

このＳＭＳＹ生成物を、マイクロボア分離方法を用いて、基質およびＫＫ４Ａから分離させた。使用した装置は、G1322Aデガッサー、G1312AバイナリーポンプまたはG1311Aカテナリーポンプのいずれか、G1313Aオートサンプラー、G1316Aカラムサーモスタット付きチャンバーおよびG1315Aダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1100であった。カラムは、Phenomenex Jupiter、５μｍＣ１８、３００Å、１５０×２ｍｍ、Ｐ／Ｏ００Ｆ−４０５３−Ｂ０であり、流速は、０．２ｍＬ／分であった。このカラムサーモスタットは、４０℃であった。移動相は、ＨＰＬＣグレードＨ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＨＰＬＣグレードＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）であった。このＳＭＳＹ生成物のピークを、２１０nＭで回収したデータを用いて定量した。

ＮＳ３・４Ａプロテアーゼの構築および発現
標準的な組み換えＤＮＡ技術を用いて、ＮＳ３およびＮＳ４Ａの配列をコードしているｃＤＮＡ断片、ＨＣＶサブタイプ株１ａの残基Ａｌａ_１０２７〜Ｃｙｓ_１７１１（Ｎ−末端ヘキサ−ヒスチジン配列を含む）を、バキュロウイルス移入ベクターｐＶＬ１３９２中にクローニングした(Webb NR および Summers MD (1990) Expression of proteins using recombinant baculoviruses, Techniques 2:173−188)。を、ＮＳ３・４Ａを含む組み換えバキュロウイルスを、ｐＶＬ１３９２−Ｈｉｓ−ＮＳ３・４Ａと線形化したAutographa californica核多核体病ウイルス(AcMNPV)ＤＮＡを共にSpodoptera frugoperda(Sf9)昆虫細胞にトランスフェクションすることにより製造した。次いで組み換えバキュロウイルスクローンを含むこのトランスフェクトした昆虫細胞を、プラーク精製によって単離した。高力価クローンバキュロウイルスを、一般的方法で、タンパク質生成のためにＳｆ９昆虫細胞に使用した。産生において、Ｓｆ９細胞を２７℃で、それらが２．０−×１０^６細胞／ｍｌの濃度に達するまで増殖させた。この時点で、この昆虫細胞をウイルスに感染させた。７２時間後、またはこの細胞の生存能力が７０〜８０％の間である時に、この培養を回収し、そしてこの細胞を精製用に調製した。

３．ＮＳ３・４Ａタンパク質の精製
ＮＳ３・４Ａタンパク質（配列番号：１）を次のように精製した。細胞ペーストを、細胞ペースト１グラムあたり、少なくとも５容量の溶解緩衝液（５０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４ｐＨ８．０、１０％グリセロール、３００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、０．２ｍＭＰＭＳＦ、２．５μｇ／ｍｌロイペプチン、１．０μｇ／ｍｌＥ６４、２．０μｇ／ｍｌペプスタチン）中で解凍した。次いでこの細胞ペーストを、Dounceホモジナイザー(Dounce homogenizer)を用いて氷上で均質化した。次にこの細胞を、マイクロフルイダイザー(Microfluidics Corporation, Newton, MA)に一度通過させることによって機械的に崩壊させ、そしてこの細胞溶解物を、氷上で回収した。この細胞溶解物を、１００,０００×ｇ（４℃で３０分）で遠心分離し、そしてこの上清をデカントした。所望により、このペレットを、洗浄緩衝液（溶解緩衝液＋０．１％ β−オクチルグルコピラノシド）で再懸濁し、Dounceホモジナイザーを用いて均質化し、そして４℃で３０分間、１００,０００×ｇで遠心分離した。不溶性のＮＳ３・４Ａを、２．５ｍｌ／ｇ細胞ペーストを用いて、抽出緩衝液（溶解緩衝液＋０．５％ラウリルマルトシド）中で再懸濁することによってペレットから抽出した。この混合物を、Dounceホモジナイザーを用いて均質化し、そして４℃で３時間以上混合した。この混合物を４℃、１００,０００×ｇで、３０分間遠心分離した。この上清をデカントし、そして溜めた。

ＮＳ３・４Ａタンパク質を、更にニッケル−ＮＴＡ金属親和性クロマトグラフィーを用いて精製した。２Ｍ貯蔵溶液から、イミダゾール溶液（ｐＨ８．０）をイミダゾールが１０ｍＭの終濃度になるように該貯留上清に加えた。この上清を、溶解緩衝液＋１０ｍＭイミダゾールを用いて予め平衡化したニッケル−ＮＴＡ親和性樹脂を用い、バッチ式で、４℃で一晩インキュベートした。予想される５μｇのＮＳ３−４Ａあたり、１ｍｌの樹脂を用いた。次にこの樹脂を、重力または５００×ｇ（５分）の遠心分離法によって沈下させた。次にこの樹脂を、重力流カラムに注ぎ、そして１０カラム容量以上のニッケル洗浄緩衝液（溶解緩衝液＋０．１％ラウリルマルトシド＋１０ｍＭイミダゾール）で洗浄した。次いでこのカラムを３〜４のカラム容量のニッケル溶出緩衝液（ニッケル洗浄緩衝液＋３００ｍＭイミダゾール）で溶出した。この溶出画分を、氷上で回収し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて評価した。ＮＳ３−４Ａタンパク質分解を防止するために、１００μＭＤＦＰプロテアーゼ阻害剤を、ＳＤＳサンプル緩衝液を加え沸騰させる(boiling)前に、ゲルサンプルに加えた。このピーク画分を溜め、そしてタンパク質濃度を２８０nｍでの吸光度を測定し、ＮＳ３・４Ａに関しては吸光係数(ｅ)で割ることにより決定し、１.０１であった。

ＮＳ３・４Ａを、更にゲルろ過クロマトグラフィーを用いて精製した。スーパーデックス(Superdex)２００２６／６０カラムを、スーパーデックス緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ８．０、１０％グリセロール、３００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール、０．０５％ラウリルマルトシド）で３ｍｌ／分の速度で平衡化した。このニッケル精製ＮＳ３・４Ａを、必要ならば、２ｍｇ／ｍｌ以上にセントリプレップ(Centriprep)３０中で濃縮し、そして０．２μｍシリンジフィルターを通してろ過し、そして１０ｍｌまでをスーパーデックス２００カラム上に装填した。０．３カラム容量の通過後、４〜５ｍｌ画分を回収した。該画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価した。ＮＳ３・４Ａタンパク質は、二つのピーク中に溶出する。ピーク１は、凝集(aggregated)ＮＳ３・４Ａを含み、そしてピーク２は活性タンパク質を含む。ピーク２の画分を溜め、アリコートに分け、そして−７０℃で凍結した。

４．ＮＳ３ペプチド切断アッセイ
このアッセイは、完全長Ｃ型肝炎ウイルスタンパク質ＮＳ３・４Ａによってペプチド基質の切断によりもたらされる。遺伝子型１ａＨＣＶのＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ切断部位に基づく三つのペプチド基質のひとつは、酵素活性を測定するのに使用される。すべての基質ストック溶液（２５ｍＭ）は、０．２ＭＤＴＴを含むＤＭＳＯ中で調製され、−２０℃で貯蔵した。合成ペプチド共同因子（ＮＳ４Ａペプチド）は、ＮＳ４Ａを補充するのに使用された。ペプチド配列を以下に示す。この加水分解反応は、５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．８、１００ｍＭＮａＣｌ、２０％グリセロール、５ｍＭＤＴＴおよび２５μＭＮＳ４Ａペプチドを含む緩衝液中の１００ｎＭ〜１２５ｎＭのＨＣＶＮＳ３・４Ａを用いて９６ウェルマイクロタイタープレート形式中で行った。ＤＭＳＯは、終濃度２％v／vを超えない。基質としてＮＳ５ＡＢまたはＮＳ５ＡＢ−ＥＤＡＮＳを用いる反応は、１０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加してクエンチして、最終ＴＦＡ濃度を２.５％とした。ＦＩＴＣ−ＮＳ５ＡＢ−１を基質として用いる反応は、０．４Ｍギ酸を添加することによってクエンチして、０.０８Ｍ酸の最終濃度とした。

酵素活性は、基質と生成物を逆相ＨＰＬＣによって分離することによって評価した。使用器具は、G1322Aデガッサー、G1312AバイナリーポンプまたはG1311Aカテナリーポンプのいずれか、G1313Aオートサンプラー、G1316Aカラムサーモスタット付きチャンバー、G1321A蛍光検出器およびG1315Aダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1100であった。このカラムサーモスタットは、４０℃であった。基質ＮＳ５ＡＢの場合、カラムは、Phenomenex Jupiter、５μｍＣ１８、３００Å、１５０×２ｍｍ、P／O 00F−4053−B0であり、移動相としては、ＨＰＬＣグレードＨ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＨＰＬＣグレードＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）を用い、流速は、０．２ｍＬ／分であった。このＣ末端生成物ピーク（ＮＨ_２−ＳＭＳＹ−ＣＯＯＨ）は、２１０ｎｍで収集した吸光度データを用いて定量した。基質ＮＳ５ＡＢ−ＥＤＡＮＳの場合、カラムは、Phenomenex Aqua、５μｍＣ１８、１２５Å、５０×４．６ｍｍ、P／O 00B−4299−E0であり、移動相としては、ＨＰＬＣグレードＨ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＨＰＬＣグレードＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）を用い、流速は、１．０ｍＬ／分であった。このＣ末端生成物ピーク（ＮＨ_２−ＳＭＳＹＴ−Ａｓｐ（ＥＤＡＮＳ）−ＫＫＫ−ＣＯＯＨ）は、３５０ｎｍ励起／４９０ｎｍ発光で収集した蛍光データを用いて定量した。基質ＦＩＴＣ−ＮＳ５ＡＢ−１の場合は、カラムは、Phenomenex Prodigy、５μｍＯＤＳ（２）、１２５Å、５０×４．６ｍｍ、P／O 00B−3300−E0であり、移動相として、ＨＰＬＣグレードＨ_２Ｏ（溶媒Ａ）中１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、およびＨＰＬＣグレードＨ_２Ｏ（溶媒Ｂ）中の６５％ＨＰＬＣグレードＣＨ_３ＣＮ／３５％１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０を用い、流速は１．０ｍＬ／分とした。このＮ−末端生成物ピーク（ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＥＤＶＶ−（ａｌｐｈａ）Ａｂｕ−Ｃ−ＣＯＯＨ）は、４４０ｎｍ励起／５２０ｎｍ発光で収集した蛍光データを用いて定量した。あるいは、Ｎ−末端生成物の未反応のFITC−NS5AB−1基質に対する比率が、キャリパー・ラボチップ３０００(Caliper LabChip 3000)を用い、検出を４８８ｎｍ励起／５３０ｎｍ発光で、１００ｍＭトリスｐＨ７．０、１０ｍＭＥＤＴＡ、０．０１％(v／v) Ｂｒｉｊ−３５、および０．１％(v／v) ＣＲ−３のチップ緩衝液(chip buffer)を用いて、決定された。

５．ＫｍおよびＶｍａｘの決定
速度論パラメーターＫｍおよびＶｍａｘを決定するために、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼドメインまたはＨＣＶＮＳ３・４Ａを、上記のアッセイ条件のもとで、ペプチド基質と反応させた。ペプチド基質濃度は、すべての基質濃度で２０％より少ない転換を伴い、３μＭと２００μＭの間で変化した。この生成物のピーク面積（逆相ＨＰＬＣによって決定される）の反応時間に対する比率によって、酵素触媒加水分解の速度がもたらされた。基質濃度データポイントに対するこうした比率は、非線形回帰を用いるミカエルス・メンテン式に合致した。ｋ_ｃａｔ値は、数字上のプロテアーゼ濃度および計器較正標準として完全に切断された基質ペプチドを用いて、Ｖｍａｘから決定した。

６．化合物効力の決定
見かけのＫｉ値を評価するために、試験化合物および基質を除いたすべての成分を、室温で５〜１０分間プレインキュベートした。次いでＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物を、この混合物に加え、そして３０℃で１５分または６０分間インキュベートした。非希釈(Neat)ＤＭＳＯを阻害剤なしの対照として含めた。切断反応を、Ｋｍと等しいか、または０．５倍のＫｍに等しい濃度で、ペプチド基質を添加することによって開始し、３０℃で２０分間進行させた。この反応の最後に、この混合物をクエンチし、そして反応の程度を上記のように決定した。１１種類の濃度の化合物を使用して、阻害に対する酵素活性を滴定した。阻害濃度データポイントに対する活性は、非線形回帰を用いる、競合的強結合(competitive tight−binding)酵素阻害を記載するモリソン式(Morrison equation)に合致した(Sculley MJ および Morrison JF. Biochim. Biophys. Acta. 1986, 874, 44−53)。

試験した式Ｉの化合物は、一般的に約０．１００〜約５μＭのＫｉ値を示した。いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、約０．１７０〜約３．７μＭのＫｉ値を示した。いくつかの他の態様では、式Ｉの化合物は、約０．１５０〜約３．５０μＭのＫｉ値を示した。更にいくつかの他の態様では、式Ｉの化合物は、約０．１４０〜約３．２００μＭのＫｉ値を示した。

式（Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ）の化合物のセリンプロテアーゼ受容体を阻害する活性の例は、下記の表３に示されている。ＨＣＶ酵素アッセイを用いて、測定されたセリンプロテアーゼの化合物活性の場合、セリンプロテアーゼ活性は、活性が、０．４１μＭより少ないと測定された場合は、“＋＋＋”で表示され、活性が、０．４１μＭ〜０．７μＭであると測定された場合は、“＋＋”で表示され、活性が、０．７μＭを超えると測定された場合は、“＋”で表示され、そしてデータが得られない場合は、“−”と表示される。０％有効は、ＤＭＳＯのみの対照で得られた最小応答であるということに注意すべきである。酵素アッセイ１はＨＣＶＮＳ３プロテアーゼドメインペプチド切断アッセイを意味し、そして酵素アッセイ２はＨＣＶＮＳ３ペプチド切断アッセイを意味する。

Ｂ．ＨＣＶ細胞アッセイ
Ｈｕｈ−７細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、２ｍＭＬ−グルタミン、および非必須アミノ酸（ＪＲＨ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM, JRH Biosciences, Lenexa, Kansas)中で増殖させた。この細胞を、Lohmann et al. (1999)に記載のレプリコンI377neo／NS3−3’／wtと同一のインビトロ転写ＨＣＶレプリコンＲＮＡでトランスフェクトした。安定な細胞クローンを選択し、そして２５０μｇ／ｍＬＧ４１８(Invitrogen, Carlsbad, California)の存在下で維持した。クローンのひとつ、２４−２をその後のＨＣＶレプリコンアッセイで使用した。このレプリコン細胞を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭＬ−グルタミン、非必須アミノ酸、および２５０μｇ／ｍＬＧ４１８を補充したＤＭＥＭ中で増殖させた。この細胞を週２回、コンフルエンスに達した時に、新鮮な培地に分けた。レプリコン細胞あたり、約２００〜３００のＨＣＶＲＮＡのコピーが存在する。

この細胞からのＨＣＶレプリコンＲＮＡを、製造業者の指示に従ってQuantigene Discover XL kit (Panomics Inc., Fremont California)を用いて測定した。簡潔にいえば、化合物処理したレプリコン細胞を溶解し、ＨＣＶ特異的オリゴヌクレオチドを用いて、捕捉プレート(capture plates)上で一晩固定化し、捕捉ＲＮＡ相当量を、オリゴヌクレオチドプローブセットを用い、製造業者の指示に従って測定した。

１．２日間ＨＣＶレプリコンＩＣ _５０アッセイ
アッセイ前日に、９６−ウェルプレートのウェルあたり１０４レプリコン細胞をプレーティングし、付着させ、１０％熱不活性化ＦＢＳ(JRH Biosciences, Lenexa, Kansas)、２ｍＭＬ−グルタミン(Invitrogen)、非必須アミノ酸(Invitrogen)および２５０μｇ／ｍｌＧ４１８ (Invitrogen)を補充したＤＭＥＭ(Invitrogen, Carlsbad, California)中で一晩増殖させた。化合物を、順に２％ＦＢＳおよび０．５％ＤＭＳＯ(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を加えたＤＭＥＭ（但し、Ｇ４１８は含まれていない）中で希釈した。細胞に由来するＨＣＶレプリコンＲＮＡを、製造業者の指示に従ってQuantigene Discover XL kit (Panomics Inc., Fremont California)を用いて測定した。簡潔にいえば、化合物処理したレプリコン細胞を溶解し、ＨＣＶ特異的オリゴヌクレオチドを用いて、捕捉プレート(capture plates)上で一晩固定化し、捕捉ＲＮＡ相当量を、オリゴヌクレオチドプローブセットを用い、製造業者の指示に従って測定した。他に特記しない限り、それぞれのデータポイントは、３回繰り返した平均を示す。ＩＣ_５０は、細胞中のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルが未処理レプリコン細胞対照と比較して５０％だけ減少される化合物の濃度である。化合物の細胞増殖または細胞の生存能力に対する有効性をモニタリングするために、レプリコン細胞は、４８時間順に希釈された化合物で処理され、その後、細胞の生存能力をCellTiter Glo assay (Promega, Madison, Wisconsin)を用いて決定した。ＣＣ_５０はそれぞれ、３回繰り返しから得られ、生存細胞の数が、未処理細胞対照と比較して５０％まで減少する化合物の濃度である。このＩＣ_５０およびＣＣ_５０は、SoftMax Pro program (Molecular Devices, Sunnyvale, California)にフィットする４パラメーター曲線を用いて決定された。

２．５日間ＨＣＶレプリコンＩＣ _９９アッセイ
アッセイの前日、細胞が５日間の培養液中にコンフルエンスに達しないように、９６−ウェルプレートに１ウェルあたり２５００細胞の低濃度でＨＣＶレプリコン細胞をプレーティングした。化合物を、順に１０％ＦＢＳおよび０．５％ＤＭＳＯを含むＤＭＥＭ（但し、Ｇ４１８は含まれていない）中で希釈した。新鮮培地および化合物を１日目と３日目に細胞に加えた。この細胞を抗ウイルス化合物で５日間処理した後、細胞に由来するＨＣＶレプリコンＲＮＡを、Quantigene Discover XL kit (Panomics Inc., Fremont California)を用いて製造業者の指示に従って測定した。簡潔にいえば、化合物処理したレプリコン細胞を溶解し、そしてＨＣＶ特異的オリゴヌクレオチドを用いて、捕捉プレート(capture plates)上で一晩固定化し、捕捉レプリコンＲＮＡ相当量を、オリゴヌクレオチドプローブセット(Panomics)を用い製造業者の指示に従って測定した。それぞれのデータポイントは、２回繰り返した平均を表す。ＩＣ_９９は、細胞中のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルが非処理細胞対照と比較して２ログ値減少している化合物の濃度である。化合物の細胞増殖または細胞の生存能力に対する有効性をモニタリングするために、レプリコン細胞を、５日間、連続希釈した化合物で処理し、その後、細胞の生存能力をCellTiter Glo assay (Promega, Madison, Wisconsin)を用いて決定した。各ＣＣ_５０は、２回の繰り返しから誘導され、生存能力のある細胞の数が、非処理細胞対照と比較して５０％減少している化合物の濃度である。このＩＣ_９９およびＣＣ_５０は、Prism software (GraphPad Software Inc., San Diego, California) およびExcel program (Microsoft Corporation, Redmond, Washington)を用いる４パラメーター曲線フィッティング方法によって決定された。

上記のアッセイを用いて、本発明の化合物が有用なセリンプロテアーゼ阻害剤であることが決定された。

他の態様
本発明は、その詳細な記載と共に記載されているが、該記載は説明を意図し、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではないことは理解されるべきである。他の局面、利点および改変は添付の特許請求の範囲内である。

Claims

式Ｉ：

｛式中、
Ｒ_１は、−Ｚ^ＡＲ_８［ここで、Ｚ^Ａは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝または直鎖のＣ_１−_１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ａの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−により置換されていてもよい。但し、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ−または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−は、式Ｉの窒素環原子と直接結合しない）であり、
各Ｒ_８は、独立して、Ｒ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり、
各Ｒ^Ａは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、−Ｚ^ＢＲ_９［ここで、Ｚ^Ｂは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−６脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｂの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−、または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−により置換されていてもよい）であり、
各Ｒ_９は、独立して、Ｒ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり、
各Ｒ^Ｂは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］であるか、
または、Ｒ_２およびＲ_３は一体となってオキソ基を形成し；
Ａは、−Ｏ−または−ＣＲ_６Ｒ_７−［ここで、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ−Ｚ^ＣＲ_１０であり、ここで、各Ｚ^Ｃは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−６脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｃの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−により置換されていてもよい）であり、
各Ｒ_１０は、独立して、Ｒ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり、
各Ｒ^Ｃは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］であり；
Ｒ_４は、−Ｚ^ＤＲ_１１［ここで、それぞれのＺ^Ｄは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｄの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−により置換されていてもよい。但し、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−は、Ｒ_４に隣接するカルボニルに直接、結合することはない）であり、
各Ｒ_１１は、独立してＲ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり、
各Ｒ^Ｄは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］であり；そして
Ｒ_５は、−Ｚ^ＥＲ_１２［ここで、それぞれのＺ^Ｅは、独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−１２脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｅの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｅ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＥＮＲ^Ｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＥＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＥＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｅ−、−ＮＲ^ＥＮＲ^Ｅ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｅ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｅ−、または−ＮＲ^ＥＳＯ_２ＮＲ^Ｅ−により置換されていてもよい）であり、
各Ｒ_１２は、独立して、Ｒ^Ｅ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり、そして
各Ｒ^Ｅは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］であるか；
または、Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合している原子と一体となって所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族環を形成する｝
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１が、所望により置換されていてもよい脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、各々が所望により、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族およびヘテロシクロ脂肪族から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、所望により、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、およびヘテロシクロ脂肪族から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいアルキルである、請求項１〜３いずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、各々が所望により、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、およびヘテロシクロ脂肪族から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、非置換アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、所望により置換されていてもよいアラルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、アリール−メチル、アリール−エチル、またはアリール−プロピルであリ、各々が所望により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、各々が所望により、ハロ、アリール、ヒドロキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、所望により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、単環式または二環式アリールであり、各々が所望により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、所望により、ハロ、ヒドロキシ、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、およびヘテロシクロ脂肪族から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_３が一体となってオキソ基を形成する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ａが、−Ｏ−または−ＣＨ_２−である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ_４が、−Ｚ_１−Ｖ_１−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３であり、Ｖ_１、Ｖ_２、Ｖ_３がＲ_４の末端基であるとき、Ｖ_１、Ｖ_２、およびＶ_３は、それぞれ独立して、結合、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または水素であり；Ｚ_１、Ｚ_２、またはＺ_３が、Ｒ_４の末端基であるとき、Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３は、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｎ（Ｑ_６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｏ−、ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｑ_６）ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｑ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｎ（Ｑ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｎ（Ｑ_６）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_６）Ｃ（Ｏ）−、または水素であり；そしてそれぞれのＱ_６が、独立して、水素、または所望により置換されていてもよい脂肪族である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、所望により置換されていてもよい（脂肪族）アミノ、所望により置換されていてもよい（シクロ脂肪族）アミノ、所望により置換されていてもよいアルコキシ、またはヒドロキシである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、所望により置換されていてもよい（脂肪族）アミノであり、ここでＲ_４の脂肪族部分が、−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３または−Ｚ_３−Ｖ_３［ここで、Ｚ_２およびＺ_３は、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｑ_５）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−であり；Ｖ_２は、独立して、結合、所望により置換されていてもよい脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族であり；そしてＶ_３は、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族である］である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｚ_２が−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｖ_２が結合であり、そしてＲ_４が−Ｎ（Ｑ_６）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｖ_３）（Ｑ_６）であるように、Ｚ_３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_６）−である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、所望により、ハロ、ヒドロキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、またはヘテロシクロ脂肪族の１〜３個で置換されていてもよいアルコキシである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４がアミノである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、（シクロ脂肪族（カルボニル（カルボニル（アルキル））））アミノ、（アミノ（カルボニル（カルボニル（脂肪族））））アミノ、（脂肪族（カルボニル（カルボニル（脂肪族））））アミノ、または（アリール（アミノ（カルボニル（カルボニル（脂肪族）））））アミノであり、そのそれぞれが所望により置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、−ＮＲ_４ＺＲ’_４Ｚ、−ＳＲ_４Ｙ、または−ＮＲ_４Ｙ−ＣＲ_４ＸＲ’_４Ｘ−Ｌ_１−ＮＲ_４Ｚ−Ｒ_４Ｗ［ここで、Ｒ_４Ｙは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；それぞれのＲ_４Ｗは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族であり；Ｒ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族であるか；または、Ｒ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、両方ともが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい３〜７員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成し；それぞれのＬ_１は、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ_２−であり；Ｒ_４ＺまたはＲ’_４Ｚは、それぞれ、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または、Ｒ_４ＺおよびＲ’_４Ｚは、両方ともが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロ脂肪族環を形成してもよい］である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４ＸおよびＲ’_４Ｘが、それぞれ独立して、水素、または所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよい（シクロ脂肪族）脂肪族である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌ_１が−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
それぞれのＲ_４Ｗが、水素、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、−ＮＨ−ＣＨＲ_４Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_４Ｚ）Ｒ_４Ｗである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、−ＮＨ−ＣＨＲ_４Ｘ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_４Ｚ）Ｒ_４Ｗである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、−ＮＨ−ＣＨＲ_４Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロプロピルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、

［式中、Ｒ_４Ｘは、

であり；そしてＲ_４ｗは、

または水素である］である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、

［式中、それぞれのＲ_５６は、独立して、所望により置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族；所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族であり；それぞれのＲ_５７は、独立して、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいアミノであり；そしてｍは１または２であり；そしてＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであるか；またはＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それらのいずれもが結合している原子と一体となって所望により置換されていてもよい３〜７員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する］である、請求項1〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、

［式中、Ｒ_５８およびＲ_５９は、それぞれ独立して、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアリールオキシ、所望により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、所望により置換されていてもよい（シクロ脂肪族）オキシ、所望により置換されていてもよい（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいアミノから選択され；そしてＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであるか；またはＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、それらのいずれもが結合している原子と一体となって所望により置換されていてもよい３〜７員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する］である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、以下：

［式中、Ｘ_２００は、−ＯＸ_２０２ＯＲ−Ｘ_２０２であり、そしてＸ_２０２は、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールである］
の基からなる群から選択されるものである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_４が、

である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、−Ｑ_４−Ｗ_４−Ｑ_３−Ｗ_３−Ｑ_２−Ｗ_２−Ｑ_１［ここで、Ｗ_２、Ｗ_３、およびＷ_４は、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ_５）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｑ_５）ＳＯ_２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｑ_５）−、−ＳＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｑ_５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_５）−であり；Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、またはＱ_４が、Ｒ_５の末端基であるとき、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４は、それぞれ独立して、結合、所望により置換されていてもよいＣ_１−４脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または水素であり；そして、それぞれのＱ_５は、独立して、水素または所望により置換されていてもよい脂肪族である］である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｑ_４が結合である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、所望により置換されていてもよいアシル基である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、（アミノ）アルキルカルボニル、（ハロ）アルキルカルボニル、（アリール）アルキルカルボニル、（シクロ脂肪族）アルキルカルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）アルキルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル（オキシ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、（ヘテロアリール（カルボニル（アミノ（アルキル（カルボニル（アミノ）））））アルキルカルボニル、（ビシクロアリール（スルホニル（アミノ）））アルキルカルボニル、（アリール（アルコキシ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、（アルキル（カルボニル（アミノ）））アルキルカルボニル、（アルケニル（アルコキシ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、（シクロ脂肪族（アルキル（アミノ（カルボニル（アミノ）））））アルキルカルボニル、（ヘテロアリール（カルボニル（アミノ（アルキル（カルボニル（アミノ））））））アルキルカルボニル、
（アルキル（アミノ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニル、または（ビシクロアリール（アミノ（カルボニル（アミノ））））アルキルカルボニルであり、各々が所望により置換されていてもよい、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、ヘテロアリールカルボニル、（シクロ脂肪族（アルキル（アミド（アルキル））））カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ（アミド（アルキル））））カルボニル、（アリール（スルホニル（アミノ（アルキル））））カルボニル、（アラルキル（オキシ（アミド（アルキル））））カルボニル、（脂肪族（オキシ（アミド（アルキル））））カルボニル、（シクロ脂肪族（アルキル（アミド（アルキル））））カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアリール（アミド（アルキル（アミド（アルキル））））カルボニルであり、各々が所望により、ハロ、脂肪族、シクロ脂肪族、アシル、アルコキシまたはそれらの組合せの１〜４個で置換されていてもよい、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、所望により置換されていてもよいカルボキシ基である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、（脂肪族（オキシ））カルボニル、（ヘテロアラルキル（オキシ））カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族（オキシ）カルボニル、（アラルキル（オキシ））カルボニルであり、これらは、それぞれ、所望により、ハロ、アルコキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せの１〜３個で置換されていてもよい、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５がアミドである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、(アルコキシ(アリール(アルキル)))アミノカルボニル、(アルキル)アミノカルボニル、または(アリール(アルコキシ(カルボニル(アルキル(アミノ(カルボニル(アルキル)))))))アミノカルボニルであり、各々が所望により置換されていてもよい、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロ脂肪族スルホニル、またはヘテロシクロ脂肪族スルホニルであり、各々が所望により置換されていてもよい、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、所望により置換されていてもよいアルキルスルホニルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、(アリール)アルキルスルホニル、または(アルキル(アミノ))アルキルスルホニルであり、各々が所望により置換されていてもよい、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、

［式中、Ｔは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；各Ｒは、独立して、水素、アミノ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ_１３およびＲ’_１３は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；そして各Ｒ_１４は、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、または隣接原子に結合しているＲ_１３およびＲ_１４は、それらが結合している原子と一体となって、５〜７員の所望により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または６〜１２員の所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか；または、Ｒ_１３およびＲ’_１３は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族を形成する］である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩ、ＱＩＶ、ＱＶ、またはＱＶＩ中の置換基におけるＲが、

である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、ＱＶＩであり、そしてＲが、

である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩ、ＱＩＶ、ＱＶ、またはＱＶＩ中の置換基におけるＲが、

｛上記において、Ｒ_１５およびＲ’_１５は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族であるか、またはＲ_１５およびＲ’_１５は、両方ともが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族を形成し；そして、各Ｋは、独立して、結合、Ｃ_１−１２脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１６−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６−［ここで、Ｒ_１６は、水素または所望により置換されていてもよいＣ_１−１２脂肪族である］であり；そしてｎは、１〜３である。明確にするために、ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩ、ＱＩＶ、ＱＶ、またはＱＶＩ中に２個以上のＲ_１５が存在するとき、それぞれのＲ_１５は、同一または異なっていてよい｝である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１５が、［Ｃ_３−１０シクロアルキルまたはシクロアルケニル］−Ｃ_１−１２脂肪族、（３〜１０員の）−ヘテロシクロ脂肪族、（３〜１０員の）−ヘテロシクロ脂肪族−Ｃ_１−１２脂肪族−、（５〜１０員の）−ヘテロアリール、または（５〜１０員の）−ヘテロアリール−Ｃ_１−１２脂肪族−である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩ、ＱＩＶ、ＱＶ、またはＱＶＩ中の置換基におけるＲが、

である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩ、ＱＩＶ、ＱＶ、またはＱＶＩ中の置換基におけるＲが、

［式中、各Ｚは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_５０−、または−Ｃ（Ｒ_５０）_２−であり、

は、独立して、単結合または二重結合であり、そして、それぞれのＲ_５０は、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族であり；そしてｎは、１または２である］である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、

［式中、Ｔは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；各Ｒは、独立して、水素、アミノ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ_１３およびＲ’_１３は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；そして、Ｒ_１４は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルであり、または隣接原子に結合しているＲ_１３およびＲ_１４は、それらが結合している原子と一体となって５〜７員の所望により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または６〜１２員の所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成し、ここで各ヘテロシクロ脂肪族環；またはＲ_１３およびＲ’_１３は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族を形成し；Ｒ_１５およびＲ’_１５は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族であるか；またはＲ_１５およびＲ’_１５は、両方ともが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい３〜７員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成し；そして各Ｒ_１６は、独立して、水素または保護基である］である、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１５およびＲ’_１５が、それらが結合している原子と一体となって３〜７員環を形成する、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１５およびＲ’_１５が、それらが結合している原子と一体となって、

を形成する、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１３およびＲ_１５が、それぞれ独立して、水素、

である、請求項２１に記載の化合物。
Ｒ_１３およびＲ_１５が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい５〜７員の単環式ヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよい６〜１２員の二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成してもよい、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、

［式中、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、Ｒは、

である、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、

［式中、Ｒ_１３は、

であり；Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲは、

である］である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が、

［式中、Ｘ_９９＝ＯＲ、ＯＣ（ＮＨ）Ｒ、または

であり；そしてそれぞれのＲは、独立して、水素、アミノ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］からなる群から選択されるものである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４およびＲ_５が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロ脂肪族環を形成する、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
構造式

［式中、Ｒ_４Ｗは、それぞれ独立して、

または水素であり；Ｔは、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；Ｒは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；そしてＲ_１４は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルである］
を有する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
構造式

を有する、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
式ＩＩ：

〔式中、
Ｒ_１ａは、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ_４Ｙは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ_４Ｗは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族であり；
Ｒ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族であるか、
またはＲ_４ＸおよびＲ’_４Ｘは、両方ともが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてもよい３〜７員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成し；
Ｒ_４Ｚは、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであるか、
またはＲ_４ＺおよびＲ_４Ｗは、両方ともが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロ脂肪族環を形成してもよく；
Ｒ_１４は、独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族であり；
Ｒ_５ｂは、−Ｚ^ＦＲ_２１［ここで、Ｚ^Ｆは、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ_２２）−、または−Ｏ−であり、Ｒ_２１は、所望により置換されていてもよい６〜７員のシクロ脂肪族または所望により置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ_２２は、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］であり；そして
Ａは、−Ｏ−、または−ＣＲ_６Ｒ_７−｛ここで、それぞれのＲ_６およびＲ_７は、−Ｚ^ＣＲ_１０［ここで、Ｚ^Ｃは、それぞれ独立して、結合、または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−６脂肪族鎖（ここで、Ｚ^Ｃの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−により置換されていてもよい）であり；Ｒ_１０は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり；そしてＲ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である｝である〕
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式ＩＩＩ

〔式中、
Ｒ_５ｅは、

であり；
Ｒ_４ｅは、

であり；
Ｒ’_４ｅは、

または水素であり；
Ｒ_１ｅは、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；そして
Ａは、−Ｏ−、または−ＣＲ_６Ｒ_７−｛ここで、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ、−Ｚ^ＣＲ_１０［ここで、Ｚ^Ｃは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてもよい分枝状または直鎖のＣ_１−６脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｃの３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、により置換されていてもよく、Ｒ_１０は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり、そしてＲ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］である｝である〕
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
化合物番号１〜９の群から選択される化合物の構造を有する化合物。
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および許容される担体、補助剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項６７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および許容される担体、補助剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
該組成物が、免疫調節剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤；およびチトクロームＰ−４５０阻害剤；またはそれらの組合せから選択される付加的薬剤を含んでなる、請求項６８に記載の組成物。
該組成物が、免疫調節剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤；およびチトクロームＰ−４５０阻害剤；またはそれらの組合せから選択される付加的薬剤を含んでなる、請求項６９に記載の組成物。
該免疫調節剤が、α−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであるか；または、該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項７０に記載の組成物。
該免疫調節剤が、α−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであるか；または、該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項７１に記載の組成物。
該チトクロームＰ−４５０阻害剤がリトナビルである、請求項７０に記載の組成物。
該チトクロームＰ−４５０阻害剤がリトナビルである、請求項７１に記載の組成物。
該セリンプロテアーゼを請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含んでなる、セリンプロテアーゼ活性を阻害する方法。
該セリンプロテアーゼを請求項６７に記載の化合物と接触させる工程を含んでなる、セリンプロテアーゼ活性を阻害する方法。
該セリンプロテアーゼが、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼである、請求項７６に記載の方法。
該セリンプロテアーゼが、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼである、請求項７７に記載の方法。
患者のＨＣＶ感染症を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物を該患者に投与する工程を含んでなる方法。
患者のＨＣＶ感染症を処置する方法であって、請求項６７に記載の化合物を該患者に投与する工程を含んでなる方法。
免疫調節剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤；またはそれらの組合せから選択される付加的薬剤を該患者に投与することを更に含んでなる方法であって、当該方法において、該患者に該付加的薬剤をセリンプロテアーゼ阻害剤と同じ投与形態で投与するか、または別個の投与形態で投与する、請求項８０に記載の方法。
免疫調節剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤；またはそれらの組合せから選択される付加的薬剤を該患者に投与することを更に含んでなる方法であって、当該方法において、該患者に該付加的薬剤をセリンプロテアーゼ阻害剤と同じ投与形態で投与するか、または別個の投与形態で投与する、請求項８１に記載の方法。
該免疫調節剤が、α−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤が、リバビリンまたはアマンタジンであり；該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項８２に記載の方法。
該免疫調節剤が、α−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤が、リバビリンまたはアマンタジンであり；該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項８３に記載の方法。
生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器のＨＣＶ汚染を除去または低下させる方法であって、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器と請求項１に記載の化合物を接触させる工程を含んでなる方法。
生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器のＨＣＶ汚染を除去または低下させる方法であって、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器と請求項６７に記載の化合物を接触させる工程を含んでなる方法。