JP5394063B2 - セリンプロテアーゼの阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2005年8月26日出願の米国仮出願番号60/711,530の優先権を主張し、その全内容は引用により本明細書に包含させる。
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にC型肝炎ウイルスNS3−NS4Aプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。そのようなものとして、それらはC型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨害することにより作用し、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらに、エキソビボ使用またはHCV感染を有する患者への投与のための、これらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者のHCV感染処置法にも関する。
C型肝炎ウイルス(“HCV”)による感染は、切実なヒトの医学的問題である。HCVは、非A、非B肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界で、概算で3%のヒト血清陽性率である[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。米国だけでも400万名近くが、感染している可能性がある[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
本発明は、式(I)
各Aは−(CX1X2)a−であり;
各Bは−(CX1X2)b−であり;
各X1は独立して水素、ハロ、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよい(C1−4)−脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−O−X1Aであり;
各X2は独立して水素、ハロ、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよい(C1−4)−脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−O−X1Bであり;
X1AおよびX1Bは各々独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;
または、X1およびX2は一緒になってオキソ基を形成し;
各R1は−ZAR4であり、ここで、各ZAは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状C1−12脂肪族鎖であり、ここで、ZAの3個までの炭素単位は、所望により、そして独立して−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRA−、−C(O)NRANRA−、−C(O)O−、−NRAC(O)O−、−O−、−NRAC(O)NRA−、−NRANRA−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、または−NRASO2NRA−で置換されており(ただし、−NRANRA−、−NRAC(O)NRA−、または−NRASO2NRA−は、式Iの窒素環原子に直接結合しない);
各R4は独立してRA、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;
各RAは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R5は独立してRB、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3 であり;
各RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R3は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−O−R3A、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R3Aは独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各YおよびY'は独立して−ZDR7、ここで、各ZDは独立して結合または所望により置換されていてよい直線状または分枝C1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZDの2個までの炭素単位は、所望により、そして独立して−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRD−、−C(O)NRDNRD−、−C(O)O−、−NRDC(O)O−、−O−、−NRDC(O)NRD−、−NRDNRD−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRD−、−SO2NRD−、−NRDSO2−、または−NRDSO2NRD−で置換されているか、またはYおよびY'は一緒になって=Oまたは=Sを形成し;
各R7は独立してRD、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;
各RDは独立して水素、または所望により置換されていてよいアリールであり;そして
aおよびbの各々は独立して0、1、2、または3である;ただし、aとbの合計は2または3である。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明の目的のために、化学元素は元素周期律表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従い同定する。加えて、有機化学の一般的原理は“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:2001に記載されており、これらの全内容を引用により本明細書に包含する。
ここで使用する、“スルホ”基は末端に使用するときは−SO3Hまたは−SO3RXを、または内部に使用するときは−S(O)3−を意味する。
ここで使用する、“ハロゲン”または“ハロ”基はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
ここで使用する、単独または他の基と組み合わせて使用する“アルコキシカルボニル”(これは用語カルボキシに含まれる)は、アルキル−O−C(O)−のような基を意味する。
ここで使用する、“カルボニル”は−C(O)−を意味する。
ここで使用する、“オキソ”は=Oを意味する。
ここで使用する、“シアノアルキル”は構造(NC)−アルキル−を意味する。
A. 一般的化合物
ある局面において、本発明は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式Iの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法に関する。式Iの化合物は:
各Aは−(CX1X2)a−であり;
各Bは−(CX1X2)b−であり;
各X1は独立して水素、ハロ、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよい(C1−4)−脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−O−X1Aであり;
各X2は独立して水素、ハロ、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよい(C1−4)−脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−O−X1Bであり;
X1AおよびX1Bは各々独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;
または、X1およびX2は一緒になってオキソ基を形成し;
各R1は−ZAR4であり、ここで、各ZAは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状C1−12脂肪族鎖であり、ここで、ZAの3個までの炭素単位は、所望により、そして独立して−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRA−、−C(O)NRANRA−、−C(O)O−、−NRAC(O)O−、−O−、−NRAC(O)NRA−、−NRANRA−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、または−NRASO2NRA−で置換されており(ただし、−NRANRA−、−NRAC(O)NRA−、または−NRASO2NRA−は、式Iの窒素環原子に直接結合しない);
各R4は独立してRA、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;
各RAは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R5は独立してRB、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3;
各RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R3は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−O−R3A、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R3Aは独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各YおよびY'は独立して−ZDR7、ここで、各ZDは独立して結合または所望により置換されていてよい直線状または分枝C1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZDの2個までの炭素単位は、所望により、そして独立して−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRD−、−C(O)NRDNRD−、−C(O)O−、−NRDC(O)O−、−O−、−NRDC(O)NRD−、−NRDNRD−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRD−、−SO2NRD−、−NRDSO2−、または−NRDSO2NRD−で置換されているか、またはYおよびY'は一緒になって=Oまたは=Sを形成し;
各R7は独立してRD、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;
各RDは独立して水素、または所望により置換されていてよいアリールであり;そして
aおよびbの各々は独立して0、1、2、または3である;ただし、aとbの合計は2または3である。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
1. 置換基R 1 :
各R1が−ZAR4であり、ここで、各ZAは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状C1−12脂肪族鎖であり、ここで、ZAの3個までの炭素単位は所望により、そして独立して−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRA−、−C(O)NRANRA−、−C(O)O−、−NRAC(O)O−、−O−、−NRAC(O)NRA−、−NRANRA−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、または−NRASO2NRA−で置換されていてよい(ただし、−NRANRA−、−NRAC(O)NRA−、または−NRASO2NRA−は、式Iの窒素環原子に直接結合しない。)
各RAは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
いくつかの態様において、R1は所望により1〜4個の置換基で置換されていてよい。
各R2が−ZBR5であり、ここで、各ZBは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状(C1−12)−脂肪族鎖であり、ここで、ZBの3個までの炭素単位が所望により、そして独立して−C(O)−、−CS−、−C(O)NRB−、−C(O)NRBNRB−、−C(O)O−、−NRBC(O)O−、−O−、−NRBC(O)NRB−、−NRBNRB−、−NRBC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、または−NRBSO2NRB−で置換されていてよい。各R5が独立してRB、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3である。各RBが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
いくつかの他の態様において、各R2Wが水素または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。
いくつかの態様において、R2が−NH−CHR2X−CH(OH)−C(O)−N(R2Z)R2Wである。
いくつかの態様において、R2が−NH−CHR2X−C(O)−C(O)−NHR2Zであり、ここで、−NHR2ZがNH−シクロプロピル、−NH−Me、−NH−Et、−NH−iPr、−NH−nPrである。
各R3が脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、この各々は所望により置換されていてよい。
他の態様によって、R3が所望により置換されていてよい脂肪族である。
他の態様によって、R3が所望により置換されていてよい(C1−5)−脂肪族である。
各Aが−(CX1X2)a−であり、ここで、各X1およびX2が独立して水素、所望により置換されていてよい(C1−4)−脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールであるか;またはX1およびX2が一緒になってオキソ基を形成し;そして各aが0から3である。
いくつかの態様において、X1またはX2が所望により置換されていてよい(C1−4)−脂肪族である。X1またはX2の例は、トリフルオロメチル、または所望により置換されていてよいエチル、プロピル、ブチル、またはそれらの異性体を含む。
各Bが−(CX1X2)b−であり、ここで、各X1およびX2が独立して水素、所望により置換されていてよい(C1−4)−脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールであるか;またはX1およびX2が一緒になってオキソ基を形成し;そして各bが0から3である。
いくつかの態様において、X1またはX2が水素である。
いくつかの態様において、各YおよびY'が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールである。
いくつかの態様において、YおよびY'から選択される一方が所望により置換されていてよい脂肪族である。
いくつかの態様において、YおよびY'の両方が水素である。
いくつかの態様において、YまたはY'の一方が水素であり、そして他方がフッ素である。
さらなる例において、YまたはY'の一方が水素であり、そしてメトキシカルボニルであるか;YまたはY'の一方が水素であり、そして他方がヒドロキシであるか;または一緒になって、YおよびY'がオキソ基または=Sを形成する。
式Iの化合物において、a+bが2または3である。例えば、aが0であり、そしてbが3であるか;aが1であり、bが2であるか;aが2であり、そしてbが1であるか;またはaが3であり、そしてbが0である。
本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式Iaの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式Iaの化合物は:
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
を含む。
各R3は所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R2Yは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R9は独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり;
各R2XおよびR'2Xは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族;またはR2XおよびR'2Xは、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい3から7員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成するか、またはR2XおよびR2Yは、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい5から7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R1bは−ZER21であり、ここで、ZEは−CH2−、−NH−、−CH(R1Z)−、または−O−であり、そしてR21は所望により置換されていてよい6−7員シクロ脂肪族または所望により置換されていてよいtert−ブチルであり;
各R1Zは所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R2Zは水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい脂肪族であり;そして
各R2Wは水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい脂肪族、またはR2ZおよびR2Wは、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
R1eは
R2eは
R'2eは
R3eは所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
R1eは
R2eは
R'2eは
R3fおよびR'3fの各々は独立して水素、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、またはR3fおよびR'3fは、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換されていてよい、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和、5−8員ヘテロシクロ脂肪族またはヘテロアリールを形成する。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
他の態様は、上記置換基R1、R2、R3、A、B、Y、およびY'の任意の組み合わせを含む。
本発明は、R1およびR2がセリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素を含む化合物を含むことを意図する。セリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素を有する化合物は、以下の刊行物の化合物を含むが、これらに限定されない:WO97/43310、US20020016294、WO01/81325、WO01/58929、WO01/32691、WO02/08198、WO01/77113、WO02/08187、WO02/08256、WO02/08244、WO03/006490、WO01/74768、WO99/50230、WO98/17679、WO02/48157、WO02/08251、WO02/07761、WO02/48172、WO02/08256、US20020177725、WO02/060926、US20030008828、WO02/48116、WO01/64678、WO01/07407、WO98/46630、WO00/59929、WO99/07733、WO00/09588、US20020016442、WO00/09543、WO99/07734、US6,018,020、US6,265,380、US6,608,027、US20020032175、US20050080017、WO98/22496、WO05/028502、US5,866,684、WO02/079234、WO00/31129、WO99/38888、WO99/64442、WO2004072243、WO02/18369、US2006046956、US2005197301、WO2005058821、WO2005051980、WO2005030796、WO2005021584、WO2005113581、WO2005087731、WO2005087725、WO2005087721、WO2005085275、WO2005085242、US2003216325、WO2003062265、WO2003062228、WO2002008256、WO2002008198、WO2002008187、WO2002048172、WO2001081325、WO2001077113、US6251583、US5990276、US20040224900、US20040229818、WO2004037855、WO2004039833、WO200489974、WO2004103996、WO2004030670、WO2005028501、WO2006007700、WO2005070955、WO2006007708、WO2006000085、WO2005073195、WO2005073216、WO2004026896、WO2004072243、WO2004113365、WO2005010029、US20050153877、WO2004093798、WO2004094452、WO2005046712、WO2005051410、WO2005054430、WO2004032827、WO2005095403、WO2005077969、WO2005037860、WO2004092161、WO2005028502、WO2003087092、およびWO2005037214(この各々は引用により本明細書に包含する)。
II. 本化合物の合成
式Iの化合物は、商業的に入手可能な出発物質から、下記の例示的合成経路を使用して容易に合成できる。式Iの化合物を製造するための例示的合成経路は、以下の製造、方法、実施例およびスキームに提供する。例えば、スピロイソキサゾリン部分は、Kurth, M.J., et. al., in J.Org.Chem., 2002, 67, pp. 5673-5677により報告され、下記スキーム1に説明する通りの、ニトリルオキシドとメチレンプロリンの間の、1,3−二極性添加により製造できる。ニトリルオキシドは、クロロオキシムまたはニトロアルカンから既知の方法を使用して製造できる。
本発明の他の態様は、Iの化合物またはその薬学的に許容される塩または塩の混合物を含む医薬組成物を提供する。他の態様によって、式Iの化合物は、サンプルまたは患者中のウイルス負荷を減らすための有効量で存在し、ここで、該ウイルスは、ウイルスライフサイクルに必要なセリンプロテアーゼをコードしており、そして薬学的に許容される担体を含む組成物とされる。
“Peg-Intron”は、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能なPEG-INTRON(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−2bを意味する;
“Intron”は、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能なINTRON-A(登録商標)、インターフェロンアルファ−2bを意味する;
“リバビリン”は、ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから入手可能なリバビリン(1−ベータ−D−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを意味する;The Merck Index, entry 8365, Twelfth Editionに記載;Schering Corporation, Kenilworth, NJからREBETROL(登録商標)として、またはHoffmann-La Roche, Nutley, NJからCOPEGASUS(登録商標)としても入手可能;
“Pagasys”は、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能なPEGASYS(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−2aを意味する;
“Roferon”は、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能なROFERON(登録商標)、組み換えインターフェロンアルファ−2aを意味する;
“Berefor”は、
BEREFOR(登録商標)、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから入手可能なインターフェロンアルファ2を意味する;
SUMIFERON(登録商標)は、住友、日本から入手可能なSumiferonのような天然アルファインターフェロンの精製混合物を意味する;
WELLFERON(登録商標)は、Glaxo_Wellcome LTd., Great Britainから入手可能なインターフェロンアルファn1を意味する;そして
ALFERON(登録商標)は、Interferon Sciencesにより製造され、そしてPurdue Frederick Co., CTから入手可能な天然アルファインターフェロンの混合物を意味する。
(a)INTRON-A(登録商標)(インターフェロン−アルファ2B、Schering Plough)、
(b)PEG-INTRON(登録商標)、
(c)PEGASYS(登録商標)、
(d)ROFERON(登録商標)、
(e)BEREFOR(登録商標)、
(f)SUMIFERON(登録商標)、
(g)WELLFERON(登録商標)、
(h)Amgen, Inc., Newbury Park, CAから入手可能なコンセンサスアルファインターフェロン、
(i)ALFERON(登録商標);
(j)VIRAFERON(登録商標);
(k)INFERGEN(登録商標);
(l)ALBUFERONTM。
ここに記載の本発明がより完全に理解できるように、以下の方法および実施例を提供する。これらの方法および実施例は説明の目的のためのみであり、いかなる意味においても本発明を限定するものと解釈すべきではない。
以下は、式Iの化合物の合成に使用できる中間体の製造のための種々の方法である。
WO04/113294に記載の方法に従い製造したシアノヒドリン(1g、3.65mmol)の濃HCl(12mL)溶液を、還流で18時間加熱した。反応物を真空で濃縮して、望むアミノ酸をHCl塩(1.7g)として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。上記HCl塩のTHF溶液をDIPEA(2.68g)およびZ−OSu(5.16g)で処理した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をトルエンおよびHCl(12N、pH=1まで)で希釈した。分離後、有機層を飽和NaHCO3(50mL、2回)で抽出した。水性層をHCl(6N)でpH=1まで酸性にし、EtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た(0.6g)。(M+1)308。
3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−シクロブチル−2−ヒドロキシブタン酸(250mg、0.81mmol)のDCM(20mL)溶液に、HOSu(140mg、1.22mmol)、EDC(234mg、1.22mmol)を添加した。1時間撹拌後、メチルアミンのTHF溶液(2N、0.81mL)を上記混合物に添加した。反応混合物を18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をGilson Prepで精製して、表題化合物を得た(135mg)。1H-NMR(CDCl3):δ 7.54-7.28(m, 5H), 6.67(NH, 1H), 5.03(dd, 2H), 3.68(m, 1H), 2.73(m, 3H), 2.26(m, 1H), 1.97-1.31(m, 9H). (M+1)321。
3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−シクロブチル−2−ヒドロキシブタン酸(600mg、1.95mmol)のDCM(20mL)溶液に、HOSu(337mg、2.93mmol)、EDC(562mg、2.93mmol)を添加した。1時間撹拌後、シクロプロピルアミン(223mg、3.9mmol)を上記混合物に添加した。生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を次いでHCl(1N)、水、NaHCO3、および塩水で洗浄し、次いで真空で濃縮して、ベンジル1−シクロブチル−4−(シクロプロピルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソブタン−2−イルカルバメートを得た(530mg)。(M+1)347。
CBzアミド(530mg、1.53mmol)のMeOH(30mL)溶液に、Pd(OH)2/C(106mg)を添加した。混合物をH2(1気圧)下、18時間撹拌した。濾過後、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(300mg)。1H-NMR(CDCl3):δ 3.29(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.37-1.66(m, 9H), 1.40(m, 1H), 0.78(m, 2H), 0.51(m, 2H). (M+1)213。
化合物XX5(1g、4.7mmol)およびHgO黄色(1.01g、4.7mmol)のCCl4(23mL)溶液に、還流で30分にわたり臭素(264μL、5.1mmol)のCCl4(5mL)を滴下した。反応物を還流で1時間撹拌し、室温に冷却し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、1N HCl(10mL)、H2O(10mL)、および塩水(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、1.3gの化合物XX13を無色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。1H-NMR(500 MHz, CDCl3):3.67(s, 3H), 3.52 - 3.44(m, 2H), 2.63 - 2.58(m, 1H), 1.70 - 1.64(m, 3H), 1.60 - 1.54(m, 3H), 1.24 - 0.92(m, 5H)。
市販の化合物X1(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)を、E. J. Kantorowski et al. in J. Org Chem., 1999, 64, 570-580に記載の方法に従い、X2に変換した。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz):9.2(br s, 1H), 2.23(m, 2H), 1.92(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.34(m, 1H), 1.18(m, 4H), 0.85(m, 1H), 0.52(dd, 1H), 0.31(t, 1H)ppm。
化合物X4を、本質的にBull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 1090に記載の方法を使用して製造した。具体的に、エチルブロモアセテート(8.3mL)(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)のトルエン溶液を、80℃で30分にわたり、激しく撹拌しているシクロヘキサノンX3(4.9g)および亜鉛粉末(4.9g)のトルエン溶液に滴下した。添加を注意深くモニターし、温度は80℃を維持した。添加完了後、混合物を90分還流し、冷却し、1N 水性HClで分解し、Et2Oで抽出した。有機物を水、水性NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、X4(5.9g)を得た:1H-NMR(CDCl3, 500MHz)4.16(t, 2H), 3.0(br s, 1H), 2.46(s, 2H), 1.40-1.69(m, 10H), 1.27(t, 3H)ppm;FIA m/z 187.1 ES+。
市販の化合物X6(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)を、N. Asao et al. in Tetrahedron Lett., 2003, 44, 4265に記載の方法に従い、化合物X7に変換した。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz):4.12(q, 2H), 2.22(s, 2H), 1.30-1.48(m, 10H), 1.25(t, 3H), 1.01(s, 3H)ppm。
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(X9)(3.13g、Aldrichから)のトルエン溶液を、(カルボエトキシメチレン)−トリフェニルホスホラン(12.0g、Aldrich)に添加した。溶液を110℃で3日間撹拌した。得られた暗色溶液を真空で濃縮し、残渣を直接シリカゲルカラムにより精製して、化合物X10(4.54g)を透明溶液として得た。1H-NMR(CDCl3, 500MHz):5.66(s, 1H), 4.16(q, 2H), 3.98(s, 4H), 3.00(t, 2H), 2.38(m, 2H), 1.77(m, 4H), 1.27(t, 3H)ppm。
中間体X13を市販の2,6−ジメチル−g−ピロン(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)から製造した。該g−ピロンをEtOHに溶解し、2時間にわたり、10%Pd/Cで水素化(2気圧H2)した。触媒をその後濾取し、溶液を真空で濃縮して、粗X13を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋化合物X13を得た。1H-NMR(CDCl3, 500 MHz):3.72(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.21(dd, 2H), 1.32(d, 6H)ppm。
化合物X19:1H-NMR(CDCl3, 500 MHz):4.12(q, 2H), 3.93(s, 4H), (d, 2H), 1.83(m, 1H), 1.72(m, 4H), 1.56(dt, 2H), 1.33(m, 2H), 1.30(m, 3H)ppm。
化合物X20:1H-NMR(CDCl3, 500 MHz):3.93(s, 4H), 2.28(d, 2H), 1.73-1.86(m, 4H), 1.57(dt, 2H), 1.35(m, 2H)ppm。
化合物X21およびX22を、各々S. Danishefsky et al. in J. Org. Chem. 1982, 47, 1597-1598およびD. S. Reddy et al. in J. Org. Chem. 2004, 69, 1716-1719に記載の方法に従い、製造した。化合物X25を化合物X22から、化合物X16の製造について上記の方法に従い、製造した。
X25:1H-NMR(CDCl3, 500 MHz)4.24(m, 1H), 3.78(m, 1H), 2.25(m, 3H), 1.71(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.29(d, 3H), 1.13(d, 3H), 0.90(m, 1H)ppm。
化合物X20のジオキサン溶液を、4N HClのジオキサン溶液で処理した。反応溶液を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮して、粗化合物X26を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。撹拌している化合物X26のTHF溶液に、MeMgBr(THF中3N)をゆっくり添加した。得られた混合物を40℃で3時間撹拌し、1N 水性クエン酸でクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物X27を2種のジアステレオマーの混合物として得た:異性体1:1H-NMR(CDCl3, 500 MHz):4.50(br s), 2.27(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.65(m, 4H), 1.39(m, 4H), 1.22(s, 3H)ppm;異性体2:1H-NMR(CDCl3, 500 MHz):2.12(m, 2H), 1.69(m, 3H), 1.56(m, 2H), 1.39(m, 2H), 1.12(s, 3H), 1.05(m, 2H)ppm。
メチルエステル(500mg;2.69mmol)のTHF(21.5mL)、MeOH(21.5mL)および水(10.75mL)の溶液に、LiOH(1N;10.75mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌した。反応物をHCl(1N、pH=5)で酸性化した。生成物をEtOAc(2回、各20mL)で抽出した。合わせた有機層を、次いで水、塩水で洗浄し、真空で濃縮して、420mgの2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸を得た。1H-NMR(CDCl3):δ 3.76-3.67(m, 2H), 2.56-2.19(m, 3H), 1.63(m, 2H), 1.26-1.10(m, 8H). (M+1)173。
5−クロロニコチンアルデヒドをD.L. Comins et al. in Hetereocycles, 1987, 26(8), pp. 2159-2164に記載の方法により製造した。
2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸(820mg、5mmol)をTHF(10mL)に溶解した。この溶液にTEA(0.7mL、5mmol)およびメチルクロロホルメート(0.43mL、5mmol)を添加した。溶液を0.5時間撹拌した。白色沈殿を濾過により除去し、濾液をNaBH4(437mg、12.5mmol)のH2O(5mL)溶液に添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。反応混合物を2M 水性HCl溶液で中和し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗アルコールをDCMに溶解した。この溶液にPCC(1.83g、7.5mmol)を添加した。混合物を2時間室温で撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、次いでエーテル層をデカントした。合わせた有機層をCelite(登録商標)の層を通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をカラムから10%EtOAc/ヘキサンにより精製して、450mgの2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボアルデヒドをわずかに黄色の固体として得た。HPLC 4.3分。
MnO2(7.3g、84mmol)および(4−クロロ−ピリジン−2−イル)メタノール(1g、7mmol)のCHCl3懸濁液を90分加熱還流した。混合物をCelite(登録商標)の層を通して濾過し、真空で濃縮して、520mgの4−クロロピコリンアルデヒドを白色固体として得た。HPLC 1.8分およびM=1ピークとしてMS 142。
3−クロロ−5−メトキシベンジルアルコール(5.0g、28.9mmol)およびピリジニウムクロロクロメート(アルミナ上20%、40g、37.8mmol)の混合物を1.25時間撹拌した。ジエチルエーテル(200ml)を、次いで添加し、その後沈殿を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を溶離剤として40%ジクロロメタン、60%石油エーテルを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3.8gの3−クロロ−5−メトキシベンズアルデヒド(78%)を得た。1H-NMR(CDCl3):3.84(s, 3H)7.13(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.41(s, 1H), 9.89(s, 1H)。
m−クロロキシレン(0.96g、6.8mmol)の四塩化炭素溶液に、還流でN−ブロモスクシンイミド(succinmide)(1.4g、7.5mmol)、その後過酸化ベンゾイル(1.6g、6.8mmol)を添加した。反応物を20分撹拌し、室温に冷却し、沈殿を濾取し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を溶離剤として石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.89gの1−(ブロモメチル)−3−クロロ−5−メチルベンゼン(60%)を得た。NMR(CDCl3):2.31(s,3H)4.37(s,2H)7.09(s,1H)7.12(s,1H)7.20(s,1H)。
ナトリウム金属(52mg、2.3mmol)のエタノール溶液に、2−ニトロプロパン(0.23g、2.4mmole)を添加し、その後3−クロロ−5−メチル(methy)ベンジルブロマイド(0.5g、2.3mmol)を添加した。反応物を3時間撹拌し、形成した沈殿を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解し、1N 水酸化ナトリウム(2回)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を10%ジクロロメタンおよび90%石油エーテルを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.15gの3−クロロ−5−メチルベンズアルデヒド(42%)を得た。1H-NMR(CDCl3):2.46(s, 3H)7.43(s, 1H)7.56(s, 1H)7.68(s, 1H), 9.92(s, 1H)。
(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1.0当量)の酢酸イソプロピル(5容量)溶液を0℃に冷却し、TEMPO(0.05当量)を添加した。漂白剤の溶液(12.5wt%、1.2当量、2.6容量)を、次いで温度を0−5℃に維持しながら1時間にわたりゆっくり添加した。混合物を撹拌し、HPLCで完了をモニターし、次いで水性10%KHSO4(2.5容量)を添加し、10分撹拌し、次いで相を分離した。有機相を水性5%Na2SO3(2容量)、次いで塩水(1容量)で洗浄し、次いで共沸により乾燥させ、濃縮して、表題化合物を固体として得た。固体をアセトニトリル(1.0容量)でトリチュレートして、残った色素および不純物を除去した。1H-NMR(400 MHz, DMSO):d 4.54(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.67(m, 1H);3.15(m, 1H);≒ 2.50(m, 1H, DMSOと同時);1.42および1.39(2 sロータマー, 9H)。
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(2.2当量)の2−メチルテトラヒドロフラン(3容量)の懸濁液に、温度を約0℃に維持しながら固体カリウムtert−ブトキシド(2.3当量)を急速に添加した。温度を+20℃で2時間維持し(懸濁液のまま)、−0℃に再冷却した。温度を6℃以下に維持しながら、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸(1当量)を40分にわたり添加した。反応物を室温に温め、16時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。反応を飽和NaHCO3(5容量)および水(2容量)でクエンチし、水性層を分離した。有機層を飽和NaHCO3/水(1.8容量/1.8容量)で抽出し、合わせた水性層をCelite(登録商標)を通して濾過した。水性層を6N HCl(2.6容量)で環境温度で酸性化し、2回酢酸イソプロピル(16容量、次いで8容量)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸イソプロピル(10容量)に溶解し、0.5M NaOH(10容量、次いで1容量)で抽出した。合わせた水性層を環境温度で6N HClでpH=3まで酸性化し、2回酢酸エチル(10容量、次いで8容量)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去し、粗生成物をシクロヘキサン(5容量)から再結晶して、表題化合物を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO):d 12.9, (broad, 1H);5.00(m, 2H);4.24(dt, J=1.9 H, J=7.3 Hz, 1H), 3.91(m, 2H);2.98(m, 1H);≒ 2.50(m, 1H, DMSOと同時);1.41および1.36(2 sロータマー, 9H)。
3−クロロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロライド(175g、0.919moles)のEtOAc(2.1L)溶液を、(S)−ジ−tert−ブチル4−メチレンピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(200g、0.707moles)のEtOAc(2.0L)溶液に室温で添加した。混合物を氷浴で10℃以下に冷却し、次いでトリエチルアミン(128mL、0.919moles)をゆっくり添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで水(3L)でクエンチした。相を分離し、有機相を水(2×1.0L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去して、synおよびantiスピロイソキサゾリンを油状物として得た。
工程1:アリル1−(シクロプロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキサン−3−イルカルバメート(M1A)。
工程1:3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミド結合樹脂(M1D)。
THF中の樹脂M1K(2g、0.94mmol)をオキシム(5当量)および漂白剤(5%NaOCl)(15当量)と18時間振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、水、DMF、およびDCMで洗浄して、Fmoc保護フェニル置換イソキサゾリン結合樹脂M1Lを得た。樹脂の一定量をLC−質量分析のために開裂した(M+1=637)。
トリエチルアミン(2当量)を(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチレンピロリジン−2−カルボン酸(1.0当量)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.0当量)、およびDMAP(0.2当量)のアセトニトリル(10容量)溶液に、環境温度で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで酢酸イソプロピル(25容量)で希釈した。水(20容量、2回)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、溶媒除去した。粗生成物をシリカゲルのパッドを通す濾過により精製した(37容量シリカ、最初ヘプタン(80容量)でフラッシュ、2回目10%酢酸エチルのヘプタン溶液(30容量)でフラッシュ)。2回目のフラッシュからの溶媒の除去により、化合物10Bを得た。
工程1:化合物Qの製造。
実施例23:化合物番号610
質量分光計:PESciexAPI-150-EXまたはWaters/Micromass ZQまたはWaters/Micromass Quattro IIまたはWaters/Micromass ZMD;ポンプ:ShimadzuLC-8AまたはAgilent 1100;オートサンプラー:Gilson 215またはGilson 819。
A. HCV酵素アッセイ
1. HCV NS3 セリンプロテアーゼドメインの構築および発現
HCV NS3プロテアーゼの残基Ala1−Ser181をコードするDNAフラグメント(GenBank CAB46913)をHCV Con1レプリコンプラスミドであるI377neo/NS3−3'/wt(本試験ではpBR322−HCV−Neoと再命名した)[V. Lohmann et al., Science, 285, pp. 110-113(1999)]からのPCRにより得て、大腸菌中にC−末端ヘキサ−ヒスチジンタグを有するHCVタンパク質を発現させるために、pBEV11(S. Chamber, et al.、パーソナル・コミュニケーション)に挿入した。全構築物を配列決定により確認した。
このアッセイは、Landro, et al. (Landro JA, Raybuck SA, Luong YC, O'Malley ET, Harbeson SL, Morgenstern KA, Rao G and Livingston DL. Biochemistry 1997, 36, 9340-9348)の変法であり、遺伝子型1a HCVのためのNS5A/NS5B開裂部位に基づいたペプチド基質(NS5AB)を使用する。基質貯蔵溶液(25mM)を0.2M DTTを含むDMSO中に調製し、−20℃で貯蔵した。合成ペプチドコファクター(KK4A)をNS4Aの中心コア領域の代替物として使用した。ペプチド配列を以下の表に示す。反応を96ウェルマイクロタイタープレート形式で、50mM HEPES pH7.8、100mM NaCl、20%グリセロール、5mM DTTおよび25μM KK4Aを含む緩衝液中、25ηMから50ηMのHCV NS3プロテアーゼドメインを使用して行った。最終DMSO濃度は2%v/vを越えなかった。トリフルオロ酢酸(TFA)の添加により反応をクエンチし、2.5%の最終濃度とした。
標準組み換えDNA技術を使用して、N−末端ヘキサ−ヒスチジン配列を含む、HCVサブタイプ株1aの残基Ala1027からCys1711であるNS3およびNS4Aの配列をコードするcDNAフラグメントを、バキュロウイルス移入ベクターpVL1392(Webb NR and Summers MD (1990) Expression of proteins using recombinant baculoviruses, Techniques 2:173-188)。NS3・4Aを含む組み換えバキュロウイルスをpVL1392−His−NS3・4Aと線形化されたAutographa californica核多核体病ウイルス(AcMNPV)DNAを一緒に、Spodoptera frugoperda(Sf9)昆虫細胞にコトランスフェクションすることにより産生した。組み換えバキュロウイルスクローンを含む、トランスフェクトした昆虫細胞をその後プラーク精製により単離した。高力価クローンのバキュロウイルスは、タンパク質生成のためにSf9昆虫細胞に一般的方法で使用した。生成において、Sf9細胞を27℃で、それらが2.0×106細胞/mlの密度に到達するまで増殖させた。この時点で、昆虫細胞をウイルスに感染させた。72時間後または細胞生存能が70−80%のときに、培養を回収し、細胞を精製用に調製した。
NS3・4Aタンパク質(配列番号1)を以下の通り精製した。細胞ペーストを、細胞ペースト1gあたり少なくとも5容量の融解緩衝液(50mM Na2HPO4 pH8.0、10%グリセロール、300mM NaCl、5mM β−メルカプトエタノール、0.2mM PMSF、2.5μg/ml ロイペプチン、1.0μg/ml E64、2.0μg/ml ペプスタチン)を使用して解凍した。細胞ペーストを、次いで氷上で、Dounceホモゲナイザーを使用して均質化した。次に細胞をマイクロフルイダイザー(Microfluidics Corporation, Newton, MA)を1回通すことにより機械的に破壊し、細胞融解物を氷上に回収した。細胞融解物を100,000×gで30分、4℃で遠心分離し、上清をデカントした。所望により、ペレットを洗浄緩衝液(融解緩衝液+0.1%β−オクチルグルコピラノシド)に再懸濁し、Dounceホモゲナイザーを使用して均質化し、100,000×gで30分、4℃で遠心分離した。不溶性NS3・4Aを、2.5ml/g細胞ペーストで使用する抽出緩衝液(融解緩衝液+0.5%ラウリルマルトシド)に再懸濁することにより、ペレットから抽出した。混合物をDounceホモゲナイザーを使用して均質化し、4℃で3時間またはそれ以上混合した。混合物を100,000×gで30分、4℃で遠心分離した。上清をデカントし、溜めた。
このアッセイは、完全長C型肝炎ウイルスタンパク質NS3・4Aによるペプチド基質の開裂に続く。遺伝子型1a HCVのためのNS5A/NS5B開裂部位に基づく3個のペプチド基質のうち1個を酵素活性の測定のために使用する。全基質貯蔵溶液(25mM)を、0.2M DTT含有DMSO中に調製し、−20℃で貯蔵した。合成ペプチドコファクター(NS4Aペプチド)を使用してNS4Aを補った。ペプチド配列は以下に示す。加水分解反応を96ウェルマイクロタイタープレート形式で、50mM HEPES pH7.8、100mM NaCl、20%グリセロール、5mM DTTおよび25μM NS4Aペプチド含有緩衝液中、100ηMから125ηM HCV NS3・4Aを使用して行った。最終DMSO濃度は2%v/vを越えなかった。NS5ABまたはNS5AB−EDANSを基質として使用した反応を10%トリフルオロ酢酸(TFA)の添加によりクエンチし、最終TFA濃度を2.5%とした。FITC−NS5AB−1を基質として使用した反応を0.4M ギ酸を使用してクエンチし、0.08M 酸の最終濃度とした。
動的パラメータKmおよびVmaxを決定するために、HCV NS3プロテアーゼドメインまたはHCV NS3・4Aを、ペプチド基質と上記のアッセイ条件下で反応させた。ペプチド基質濃度を、全基質濃度で20パーセント未満の転換を伴い、3μMから200μMの間で変化させた。生成物ピーク面積(逆相HPLCにより決定)対反応時間の比率は、酵素触媒加水分解の速度をもたらした。これらの速度対基質濃度データ点を非線形回帰を使用して、Michaelis-Menten方程式に適合させた。kcatの値を、数字上のプロテアーゼ濃度および計器較正標準として完全に開裂された基質ペプチドを使用してVmaxから計算した。
見かけのKi値を評価するために、試験化合物および基質以外の全成分を、5−10分、室温でプレインキュベートした。次いで、DMSOに溶解した試験化合物を混合物に添加し、15分または60分のいずれか、30℃でインキュベートした。非希釈(Neat)DMSOを阻害剤なしのコントロールとして包含させた。開裂反応を、Kmに等しいか、またはKmの半量に等しいいずれかの濃度でペプチド基質を添加することにより開始させ、30℃で20分進行させた。反応の終了時に混合物をクエンチし、反応の程度を上記の通り決定した。11濃度の化合物を使用して、阻害に対する酵素活性を力価測定した。活性対阻害剤濃度データ点を、非線形回帰を使用して、競合的強結合(competitive tight-binding)酵素阻害を記載するMorrison方程式に適合させた(Sculley MJ and Morrison JF. Biochim. Biophys. Acta. 1986, 874, 44-53)。
Huh−7細胞を、10%熱不活性化FBS(ウシ胎児血清)、2mML−グルタミン、および非必須アミノ酸(JRH)を補ったダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、JRH Biosciences, Lenexa, Kansas)で増殖した。細胞を、Lohmann et al. (1999)により記載のレプリコンI377neo/NS3−3'/wtと同一の、インビトロで転写されたHCVレプリコンRNAでトランスフェクトした。安定な細胞クローンを選択し、250μg/mL G418(Invitrogen, Carlsbad, California)の存在下維持した。クローンの1個、24−2をその後のHCVレプリコンアッセイに使用した。レプリコン細胞を10%FBS、2mML−グルタミン、非必須アミノ酸、および250μg/mL G418を補ったDMEMで増殖した。細胞を1週間に2回、コンフルエンスに到達したら新鮮培地に分けた。レプリコン細胞あたり約200−300コピーのHCV RNAがある。
アッセイの前日、96ウェルプレートのウェルあたり104個のレプリコン細胞を播種し、一晩、10%熱不活性化FBS(JRH Biosciences, Lenexa, Kansas)、2mML−グルタミン(Invitrogen)、非必須アミノ酸(Invitrogen)および250μg/ml G418(Invitrogen)を補ったDMEM(Invitrogen, Carlsbad, California)中で付着させ、増殖させた。化合物を、G418不含有のDMEM+2%FBSおよび0.5%DMSO(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)で連続的に希釈した。細胞からのHCVレプリコンRNAを、製造者の指示に従い、Quantigene Discover XL kit(Panomics Inc., Fremont California)を使用して測定した。簡単に言うと、化合物処置レプリコン細胞を融解し、HCV特異的オリゴヌクレオチドを使用して一晩捕捉プレート上に固定化し、捕捉されたRNAの相対量を、製造者の指示に従いオリゴヌクレオチドプローブセットを使用して測定した。他の記載がない限り、各データ点は3回繰り返した平均を示す。IC50は、細胞中のHCVレプリコンRNAレベルが、未処置レプリコン細胞コントロールと比較して、50%まで減少している化合物の濃度である。細胞増殖または細胞生存能に対する化合物の効果をモニターするために、レプリコン細胞を連続的に希釈した化合物で48時間処置し、その後細胞生存能をCellTiter Glo assay(Promega, Madison, Wisconsin)を使用して決定した。各CC50は、生存細胞の細胞数が、未処置細胞コントロールと比較して、50%まで減少している化合物の濃度である。IC50およびCC50を、SoftMax Pro program(Molecular Devices, Sunnyvale, California)の4パラメータ曲線を使用して決定した。
アッセイの前日、HCVレプリコン細胞をプレートを、2500細胞/ウェルの低密度で、96ウェルプレート中に播種し、細胞を5日間の培養中にコンフルエントに到達させないようにした。化合物を、G418の不存在下、10%FBSおよび0.5%DMSO含有DMEMで連続希釈した。新鮮培地および化合物を細胞に1日目および3日目に添加した。細胞を抗ウイルス化合物で5日間処置後、細胞からのHCVレプリコンRNAを、製造者の指示に従い、Quantigene Discover XL kit(Panomics Inc., Fremont California)を使用して測定した。簡単に言うと、化合物処置レプリコン細胞を融解し、HCV特異的オリゴヌクレオチドを使用して一晩捕捉プレート上に固定化し、捕捉されたレプリコンRNAの相対量を、製造者の指示に従いオリゴヌクレオチドプローブセット(Panomics)を使用して測定した。各データ点は2回繰り返した平均を示す。IC99は、細胞中のHCVレプリコンRNAレベルが、未処置細胞コントロールと比較して、2ログ減少している化合物の濃度である。細胞増殖または細胞生存能に対する化合物の効果をモニターするために、レプリコン細胞を連続的に希釈した化合物で5日間処置し、その後細胞生存能をCellTiter Glo assay(Promega, Madison, Wisconsin)を使用して決定した。各CC50は2回の繰り返しから導かれ、生存細胞の細胞数が、未処置細胞コントロールと比較して50%減少している化合物の濃度である。IC99およびCC50をSoftMax Pro program(Molecular Devices, Sunnyvale, California)の4パラメータ曲線およびExcel program(Microsoft Corporation, Redmond, Washington)を使用して決定した。
本発明は、その詳細な記載と共に記載されているが、前記は説明を意図し、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではないことは理解すべきである。他の態様、利点および改変は添付の特許請求の範囲内である。
Claims (72)
- 式(I)
〔式中、
Aは−CH2−であり;
Bは−CH2−であり;
R1は
であり、ここで、Tが結合、−C(O)−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−S(O)2N(H)−、−C(O)C(O)−または−SO2−であり;Rが水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;R8およびR'8がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そしてR9がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、または隣接原子に結合しているR8およびR9が、それらが結合している原子と一体となって5から7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または6から12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか;またはR8およびR'8が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し、
R2は−ZBR5であり、ここで、ZBは結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状C1−12脂肪族鎖であり、ここで、ZBの3個までの炭素単位は所望により、そして独立して−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRB−、−C(O)NRBNRB−、−C(O)O−、−NRBC(O)O−、−NRBC(O)NRB−、−NRBNRB−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−または−NRBSO2NRB−で置換されており(ただし、SO、SO2、または−SO2NRB−は、式Iのカルボニルに直接結合しない);
R5はRB、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;
RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
R3は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−O−R3A、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R3Aは、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
YおよびY'はそれぞれ水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - QIまたはQVI中の置換基中のRが
であり、ここで、R10およびR'10がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるか、またはR10およびR'10が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し;そして、Kがそれぞれ独立して結合、(C1−12)−脂肪族、−O−、−S−、−S(O)2−、−NR14−、−C(O)−、または−C(O)NR14−であり、ここで、R14が水素または所望により置換されていてよい(C1−12)−脂肪族であり;そしてnが1−3である、請求項1に記載の化合物。 - R10が[(C3−10)−シクロアルキルまたはシクロアルケニル]−(C1−12)−脂肪族、(3から10員)−ヘテロシクロ脂肪族、(3から10員)−ヘテロシクロ脂肪族−(C1−12)−脂肪族−、(5から10員)−ヘテロアリール、または(5から10員)−ヘテロアリール−(C1−12)−脂肪族−である、請求項6に記載の化合物。
- R1が
- R11およびR'11が、それらが結合している原子と一体となって3から7員環を形成する、請求項10に記載の化合物。
- R8およびR11が、それらが結合している原子と一体となって所望により置換されていてよい5から7員単環式ヘテロシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい6から12員二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成できる、請求項10に記載の化合物。
- 式(I)
〔式中、
Aは−CH 2 −であり;
Bは−CH 2 −であり;
R 1 は
であり、ここで、Tが結合、−C(O)−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−S(O) 2 N(H)−、−C(O)C(O)−または−SO 2 −であり;Rが水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;R 8 およびR' 8 がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そしてR 9 がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、または隣接原子に結合しているR 8 およびR 9 が、それらが結合している原子と一体となって5から7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または6から12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか;またはR 8 およびR' 8 が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し、
R2 は−Z1−V1−Z2−V2−Z3−V3であり、V1、V2、およびV3の各々が独立して結合、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、またはV1、V2、V3がR2の末端基であるとき水素であり;Z1、Z2、およびZ3の各々が独立して結合、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(Q6)−、−N(Q6)C(O)−、−C(O)C(O)N(Q6)−、−O−、SO−、−SO2−、−N(Q6)SO2−、−N(Q6)C(O)N(Q6)−、−N(Q6)C(S)N(Q6)−、−N(Q6)−、−N(Q6)SO2−、−SO2N(Q6)−、−C(O)N(Q6)SO2−、−SO2N(Q6)C(O)−、またはZ1、Z2、またはZ3がR2の末端基であるとき水素であり;そしてQ6が水素、または所望により置換されていてよい脂肪族であるか;
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
R 3 は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−O−R 3A 、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R 3A は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
YおよびY'はそれぞれ水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)
〔式中、
Aは−CH 2 −であり;
Bは−CH 2 −であり;
R 1 は
であり、ここで、Tが結合、−C(O)−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−S(O) 2 N(H)−、−C(O)C(O)−または−SO 2 −であり;Rが水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;R 8 およびR' 8 がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そしてR 9 がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、または隣接原子に結合しているR 8 およびR 9 が、それらが結合している原子と一体となって5から7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または6から12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか;またはR 8 およびR' 8 が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し、
R2 は所望により置換されていてよい(脂肪族)アミノ、所望により置換されていてよい(シクロ脂肪族)アミノ、所望により置換されていてよいアルコキシ、またはヒドロキシであるか;
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
R 3 は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−O−R 3A 、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R 3A は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
YおよびY'はそれぞれ水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が所望により置換されていてよい(脂肪族)アミノであり、ここで、R2の該脂肪族部分が−Z2−V2−Z3−V3または−Z3−V3であり、ここで、Z2およびZ3の各々が独立して結合、−C(O)−、−N(Q5)−、−CH(OH)−、−C(O)N(Q6)−、または−C(O)C(O)N(Q6)−であり;V2が結合、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり;そしてV3が水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項19に記載の化合物。
- Z2が−CH(OH)−であり、V2が結合であり、そしてZ3が−C(O)N(Q6)−であり、その結果R2が−N(Q6)−CH(OH)−C(O)−N(V3)(Q6)となる、請求項18に記載の化合物。
- R2が所望により1−3個のハロ、ヒドロキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、またはヘテロシクロ脂肪族で置換されていてよいアルコキシである、請求項19に記載の化合物。
- 式(I)
〔式中、
Aは−CH 2 −であり;
Bは−CH 2 −であり;
R 1 は
であり、ここで、Tが結合、−C(O)−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−S(O) 2 N(H)−、−C(O)C(O)−または−SO 2 −であり;Rが水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;R 8 およびR' 8 がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そしてR 9 がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、または隣接原子に結合しているR 8 およびR 9 が、それらが結合している原子と一体となって5から7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または6から12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか;またはR 8 およびR' 8 が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し、
R2 はアミノであるか;
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
R 3 は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−O−R 3A 、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R 3A は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
YおよびY'はそれぞれ水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が(シクロ脂肪族(カルボニル(カルボニル(アルキル))))アミノ、(アミノ(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、(脂肪族(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、または(アリール(アミノ(カルボニル(カルボニル(脂肪族)))))アミノであり、この各々は所望により置換されていてよい、請求項20に記載の化合物。
- 式(I)
〔式中、
Aは−CH 2 −であり;
Bは−CH 2 −であり;
R 1 は
であり、ここで、Tが結合、−C(O)−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−S(O) 2 N(H)−、−C(O)C(O)−または−SO 2 −であり;Rが水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;R 8 およびR' 8 がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そしてR 9 がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、または隣接原子に結合しているR 8 およびR 9 が、それらが結合している原子と一体となって5から7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または6から12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか;またはR 8 およびR' 8 が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し、
R2 は−NR2ZR'2Z、−SR2Y、または−NR2Y−CR2XR'2X−L1−NR2Z−R2Wであり、ここで、R2Yが水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;R2Wが水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり;R2XおよびR'2Xがそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であるか;またはR2XおよびR'2Xが、それらが結合している原子と一体となって所望により置換されていてよい3から7員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成し;L1が−CH2−、−C(O)−、−CF2−、−C(O)C(O)−、−C(O)O−、−S(O)−、または−SO2−であり;R2ZおよびR'2Zがそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;またはR2ZおよびR'2Zが、それらが両方が結合している窒素と一体となって所望により置換されていてよい3から7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成できるか;
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
R 3 は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−O−R 3A 、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R 3A は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
YおよびY'はそれぞれ水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2XおよびR'2Xがそれぞれ独立して水素、または所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい(シクロ脂肪族)脂肪族である、請求項25に記載の化合物。
- L1が−C(O)C(O)−または−SO2−である、請求項25に記載の化合物。
- R2Wが水素または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項25に記載の化合物。
- R2が−NH−CHR2X−C(O)−C(O)−N(R2Z)R2Wである、請求項25に記載の化合物。
- R2が−NH−CHR2X−CH(OH)−C(O)−N(R2Z)R2Wである、請求項25に記載の化合物。
- R2が−NH−CHR2X−C(O)−C(O)−NH−シクロプロピルである、請求項25に記載の化合物。
- R2が
- R2が
であり、ここで、R58およびR59がそれぞれ独立して所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシ、所望により置換されていてよい(シクロ脂肪族)オキシ、所望により置換されていてよい(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいアミノから選択され;そしてR2XおよびR'2Xが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;またはR2XおよびR'2Xが、それらが結合している原子と一体となって所望により置換されていてよい3から7員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し、それは、N、O、およびSから選択される1ー3個のヘテロ原子を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)
〔式中、
Aは−CH 2 −であり;
Bは−CH 2 −であり;
R 1 は
であり、ここで、Tが結合、−C(O)−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−S(O) 2 N(H)−、−C(O)C(O)−または−SO 2 −であり;Rが水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;R 8 およびR' 8 がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そしてR 9 がそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、または隣接原子に結合しているR 8 およびR 9 が、それらが結合している原子と一体となって5から7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または6から12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか;またはR 8 およびR' 8 が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し、
R 2 は−Z B R 5 であり、ここで、Z B は結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状C 1−12 脂肪族鎖であり、ここで、Z B の3個までの炭素単位は所望により、そして独立して−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR B −、−C(O)NR B NR B −、−C(O)O−、−NR B C(O)O−、−NR B C(O)NR B −、−NR B NR B −、−S−、−SO−、−SO 2 −、−NR B −、−SO 2 NR B −または−NR B SO 2 NR B −で置換されており(ただし、SO、SO 2 、または−SO 2 NR B −は、式Iのカルボニルに直接結合しない);
R 5 はR B 、ハロ、−OH、−CN、−NO 2 、−NH 2 、または−OCF 3 であり;
R B は独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
R3 は−ZCR6であり、ここで、ZCが結合または所望により置換されていてよい分枝状または直鎖C1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZCの2個までの炭素単位が、所望により、そして独立して−C(O)−、−CS−、−C(O)NRC−、−C(O)NRCNRC−、−C(O)O−、−NRCC(O)O−、−O−、−NRCC(O)NRC−、−NRCNRC−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、または−NRCSO2NRC−で置換されており;
R6がRC、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;そして
RCが水素、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり(ただし、ZCが結合であり、そしてR6がRCであるとき、RCが所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである);
YおよびY'はそれぞれ水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3が所望により置換されていてよい単環式、二環式、または三環式アリールであり、その各々は所望により1−3個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロ(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい、請求項41に記載の化合物。
- R3が単環式または二環式ヘテロアリールであり、その各々は、所望により1−3個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロ(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい、請求項41に記載の化合物。
- R3が縮合二環式アリールである、請求項41に記載の化合物。
- R3が縮合三環式アリールである、請求項41に記載の化合物。
- 式II:
R3は、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R2Yは水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R9は水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり;
R2XおよびR'2Xはそれぞれ独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であるか;またはR2XおよびR'2Xは、それらが結合している原子と一体となって所望により置換されていてよい3から7員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成するか、またはR2XおよびR2Yは、それらが結合している原子と一体となって所望により置換されていてよい5から7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
R1bは−ZER21であり、ここで、ZEは−CH2−、−NH−、−CH(R1Z)−、または−O−であり、そしてR21は所望により置換されていてよい6−7員シクロ脂肪族または所望により置換されていてよいtert−ブチルであり;
R1Zは所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R2Zは水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい脂肪族であり;そして
R2Wは水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい脂肪族であるか、またはR2ZおよびR2Wは、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式IV
〔式中、
R1eは
であり;
R2eは
R'2eは
または水素であり;そして
R3fおよびR'3fの各々は独立して水素、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、またはR3fおよびR'3fは、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により置換されていてよい、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、5−8員ヘテロシクロ脂肪族またはヘテロアリールを形成する。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩;および許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む、医薬組成物。
- セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項52に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩;および許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む、医薬組成物。
- 該組成物が、免疫調節剤;抗ウイルス剤;第二のHCVプロテアーゼ阻害剤;HCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤;およびチトクロームP−450阻害剤;またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含む、請求項53に記載の組成物。
- 該組成物が、免疫調節剤;抗ウイルス剤;第二のHCVプロテアーゼ阻害剤;HCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤;およびチトクロームP−450阻害剤;またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含む、請求項54に記載の組成物。
- 該免疫調節剤がα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであるか;または該HCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項55に記載の組成物。
- 該免疫調節剤がα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであるか;または該HCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項56に記載の組成物。
- 該チトクロームP−450阻害剤がリトナビルである、請求項55に記載の組成物。
- 該チトクロームP−450阻害剤がリトナビルである、請求項56に記載の組成物。
- セリンプロテアーゼの活性を阻害するための医薬の製造を目的とした、請求項1に記載の化合物の使用。
- セリンプロテアーゼの活性を阻害するための医薬の製造を目的とした、請求項52に記載の化合物の使用。
- 該セリンプロテアーゼがHCV NS3プロテアーゼである、請求項61に記載の使用。
- 該セリンプロテアーゼがHCV NS3プロテアーゼである、請求項62に記載の使用。
- 患者におけるHCV感染の処置ための医薬の製造を目的とした、請求項1に記載の化合物の使用。
- 患者におけるHCV感染の処置ための医薬の製造を目的とした、請求項52に記載の化合物の使用。
- 医薬が免疫調節剤;抗ウイルス剤;第二のHCVプロテアーゼ阻害剤;HCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤;またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤をさらに含む、請求項65に記載の使用。
- 医薬が免疫調節剤;抗ウイルス剤;第二のHCVプロテアーゼ阻害剤;HCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤;またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤をさらに含む、請求項66に記載の使用。
- 該免疫調節剤がα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤がリバビリン(ribavarin)またはアマンタジンであるか;または該HCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項67に記載の使用。
- 該免疫調節剤がα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤がリバビリン(ribavarin)またはアマンタジンであるか;または該HCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項68に記載の使用。
- エクスビボで生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器のHCV汚染を除く、または減少する方法であって、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器と請求項1に記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
- エクスビボで生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器のHCV汚染を除く、または減少する方法であって、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器と請求項52に記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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