JP2009506078A

JP2009506078A - セリンプロテアーゼの阻害剤

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Publication number: JP2009506078A
Application number: JP2008528258A
Authority: JP
Inventors: ケビン・エム・コトレル; ジョン・マックスウェル; タン・キン; アンヌ−ロール・グリヨ; アルノー・ル・ティラン; エマヌエレ・ペローラ
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-08-26
Filing date: 2006-08-28
Publication date: 2009-02-12
Anticipated expiration: 2026-08-28
Also published as: US8440706B2; ATE530554T1; US7985762B2; EA200800670A1; EP2364984A1; ECSP088258A; NZ566197A; US20070179167A1; BRPI0615223A2; KR20080041715A; AR055395A1; AU2006282771A1; TW200730533A; CN101316852A; EP2366704A1; WO2007025307A3; EP1917269B1; GEP20115280B; IL189668A0; ES2374943T3

Abstract

本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する、式Ｉ：
【化１】

の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または混合物に関する。

Description

ａ. 相互参照
本出願は、２００５年８月２６日出願の米国仮出願番号６０／７１１,５３０の優先権を主張し、その全内容は引用により本明細書に包含させる。

ｂ. 発明の分野
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。そのようなものとして、それらはＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨害することにより作用し、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらに、エキソビボ使用またはＨＣＶ感染を有する患者への投与のための、これらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者のＨＣＶ感染処置法にも関する。

ｃ. 発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(“ＨＣＶ”)による感染は、切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ、非Ｂ肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界で、概算で３％のヒト血清陽性率である[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)］。米国だけでも４００万名近くが、感染している可能性がある[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。

ＨＣＶに最初に暴露されると、感染個体の約２０％のみが急性臨床的肝炎を発症し、残りは自然に感染が消散するようである。症例のほぼ７０％において、本ウイルスは数十年持続する慢性感染を確立する[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis,” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C,” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)］。これは、通常、再発し、進行性に肝炎を悪化させ、しばしば、硬変および肝細胞癌腫のようなより重篤な疾患状態に至る[M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。不運なことに、慢性ＨＣＶの進行を減弱させるための広く有効な処置は存在しない。

ＨＣＶゲノムは３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする[Q.L. Choo, et. al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers,” J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]。ＨＣＶ非構造(ＮＳ)タンパク質は、ウイルス複製のための必須の触媒的機構を提供すると仮定される。ＮＳタンパク質はポリタンパク質のタンパク分解的開裂に由来する[R. Bartenschlager et. al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions,” J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., “Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites,” J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products,” J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., “NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。

ＨＣＶＮＳタンパク質３(ＮＳ３)は、ウイルス酵素の大多数の過程を助け、故に、ウイルス複製および感染性に必須であると考えられるセリンプロテアーゼ活性を含む。黄色熱ウイルスＮＳ３プロテアーゼがウイルス感染性を低下させることは知られている[Chambers, T.J. et. al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸(ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７)は、ＨＣＶポリタンパク質の全４個の下流部位を処理するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている[C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。

ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連共同因子、ＮＳ４Ａは、ウイルス酵素の全ての過程を助け、故にウイルス複製に必須であると考えられる。このプロセシングは、ヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼにより行われるものと類似するように見え、それはまたウイルス酵素プロセシングにも関与する。ウイルスタンパク質プロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤であり、ウイルスライフサイクルのこの段階の妨害が治療的活性剤をもたらすことを示す。結果として、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼはまた薬剤開発の魅力的な標的である。

現在十分な抗ＨＣＶ剤または処置は何もない。最近まで、ＨＣＶ疾患の唯一の確立された治療はインターフェロン処置であった。しかしながら、インターフェロンは相当な副作用を有し[M. A. Walker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress,” DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis,” J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon,” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]、長期寛解は症例の一部のみ(〜２５％)である[O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。最近のペグ化インターフェロン(PEG-INTRON(登録商標)およびPEGASYS(登録商標))およびリバビリンとペグ化インターフェロンの組み合わせ治療(REBETROL(登録商標))の導入は寛解率のわずかな改善と副作用の部分的な減少をもたらしただけであった。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの展望は不確かなままである。

故に、より有効な抗ＨＣＶ治療の必要性がある。このような阻害剤はプロテアーゼ阻害剤として、特にセリンプロテアーゼ阻害剤として、およびより特にＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として治療的潜在性を有するであろう。具体的に、このような化合物は抗ウイルス剤として、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。

発明の要約
本発明は、式(Ｉ)

〔式中、
各Ａは−(ＣＸ_１Ｘ_２)_ａ−であり；
各Ｂは−(ＣＸ_１Ｘ_２)_ｂ−であり；
各Ｘ_１は独立して水素、ハロ、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよい(Ｃ_１−４)−脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−Ｏ−Ｘ_１Ａであり；
各Ｘ_２は独立して水素、ハロ、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよい(Ｃ_１−４)−脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−Ｏ−Ｘ_１Ｂであり；
Ｘ_１ＡおよびＸ_１Ｂは各々独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；
または、Ｘ_１およびＸ_２は一緒になってオキソ基を形成し；
各Ｒ_１は−Ｚ^ＡＲ_４であり、ここで、各Ｚ^Ａは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状Ｃ_１−１２脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ａの３個までの炭素単位は、所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ａ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ(Ｏ)ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−で置換されており（ただし、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣ(Ｏ)ＮＲ^Ａ−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−は、式Ｉの窒素環原子に直接結合しない）；
各Ｒ_４は独立してＲ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり；
各Ｒ^Ａは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；

各Ｒ_２は−Ｚ^ＢＲ_５であり、ここで、各Ｚ^Ｂは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状Ｃ_１−１２脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｂの３個までの炭素単位は所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｂ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−で置換されており（ただし、ＳＯ、ＳＯ_２、または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−は、式Ｉのカルボニルに直接結合しない）；
各Ｒ_５は独立してＲ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３；
各Ｒ^Ｂは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；
またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し；
各Ｒ_３は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−Ｏ−Ｒ_３Ａ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各Ｒ_３Ａは独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各ＹおよびＹ'は独立して−Ｚ^ＤＲ_７、ここで、各Ｚ^Ｄは独立して結合または所望により置換されていてよい直線状または分枝Ｃ_１−６脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｄの２個までの炭素単位は、所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−で置換されているか、またはＹおよびＹ'は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ_７は独立してＲ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり；
各Ｒ^Ｄは独立して水素、または所望により置換されていてよいアリールであり；そして
ａおよびｂの各々は独立して０、１、２、または３である；ただし、ａとｂの合計は２または３である。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。

ある局面において、本発明はセリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩；および許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む、医薬組成物に関する。本組成物は、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第二阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；およびチトクロームＰ−４５０阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含み売る。本免疫調節剤はα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤はリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであるか；または該ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤はＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である。チトクロームＰ−４５０阻害剤はリトナビルであり得る。

他の局面は、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと式Ｉの化合物を接触させる工程を含む、方法である。本セリンプロテアーゼはＨＣＶＮＳ３プロテアーゼであり得る。本方法はまた式Ｉの化合物を投与することによる、患者におけるＨＣＶ感染の処置方法も含む。本方法はまた、該患者に免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第二阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を投与することを含んで浴；ここで、該さらなる薬剤を該患者にセリンプロテアーゼ阻害剤と同じ投与形態で、または別々の投与形態で投与する。本免疫調節剤はα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤はリバビリン(ribavarin)またはアマンタジンであるか；または該ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤はＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である。

さらに別の局面において、生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器のＨＣＶ汚染を除く、または減少する方法であって、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器と式Ｉの化合物を接触させる工程を含む。該サンプルまたは機器は、血液、他の体液、生物学的組織、手術器具、手術着、実験器具、実験着、血液または他の体液回収装置；血液または他の体液貯蔵物質から選択され得る。

ここに記載の本発明の化合物は、有益なＰＫ特性および／または増強した効力も示す。

本発明はまた、上記化合物を含む組成物およびその使用；式Ｉの化合物の製造方法、およびセリンプロテアーゼ活性について該化合物をアッセイする方法にも関する。このような組成物は患者内に挿入される装置の前処置に、生物学的サンプルの処置に、および患者への直接投与に使用できる。いずれの場合も、本組成物はＨＣＶ感染の危険性または重症度の低減に使用される。

定義
本発明の目的のために、化学元素は元素周期律表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Edに従い同定する。加えて、有機化学の一般的原理は“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5^th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:2001に記載されており、これらの全内容を引用により本明細書に包含する。

ここに記載の本発明の化合物は、上記に一般的に説明の通り、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示されるとおり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。

ここで使用する用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、この各々は下記の通り所望により置換されていてよい。

ここで使用する、“アルキル”基は、１−８個(例えば、１−６個または１−４個)の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、ホスホ、シクロ脂肪族[例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル]、ヘテロシクロ脂肪族[例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば、(脂肪族)カルボニル、(シクロ脂肪族)カルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ]、スルホニル[例えば、脂肪族−ＳＯ_２−]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換され得る(すなわち、所望により置換されていてよい)。限定しないが、置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル(例えばＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル)、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル(例えば(アルキル−ＳＯ_２−アミノ)アルキル)、アミノアルキル、アミドアルキル、(シクロ脂肪族)アルキル、またはハロアルキルを含む。

ここで使用する、“アルケニル”基は、２−８個(例えば、２−６個または２−４個)の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基と同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、ハロ、ホスホ、シクロ脂肪族[例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル]、ヘテロシクロ脂肪族[例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば、(脂肪族)カルボニル、(シクロ脂肪族)カルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ]、スルホニル[例えば、アルキル−ＳＯ_２−、シクロ脂肪族−ＳＯ_２−、またはアリール−ＳＯ_２−]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。限定しないが、置換アルケニルのいくつかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、(アルコキシアリール)アルケニル、(スルホニルアミノ)アルケニル(例えば(アルキル−ＳＯ_２−アミノ)アルケニル)、アミノアルケニル、アミドアルケニル、(シクロ脂肪族)アルケニル、またはハロアルケニルを含む。

ここで使用する、“アルキニル”基は、２−８個(例えば、２−６個または２−４個)の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の三重結合を有する脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル[例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル]、スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル]、スルホニル[例えば、脂肪族−ＳＯ_２−、脂肪族アミノ−ＳＯ_２−、またはシクロ脂肪族−ＳＯ_２−]、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル]、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニルまたは(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ]、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、または(ヘテロアリール)アルコキシのような１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。

ここで使用する、“アミド”は“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは他の基と組み合わさって使用されるとき、末端で使用されるときは−Ｎ(Ｒ^Ｘ)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^Ｙまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ^Ｘ)_２のような、そして内部で使用されるときは−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ^Ｘ)−または−Ｎ(Ｒ^Ｘ)−Ｃ(Ｏ)−のようなアミド基を意味し、ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは以下に定義する。アミド基の例は、アルキルアミド(例えばアルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル)、(ヘテロシクロ脂肪族)アミド、(ヘテロアラルキル)アミド、(ヘテロアリール)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、(シクロアルキル)アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。

ここで使用する、“アミノ”基は、−ＮＲ^ＸＲ^Ｙを意味し、ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙの各々は、独立して水素、脂肪族、シクロ脂肪族、(シクロ脂肪族)脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(シクロ脂肪族)カルボニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルであり、その各々はここで定義の通りであり、所望により置換されていてよい。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基ではないとき(例えば、アルキルカルボニルアミノ)、それは−ＮＲ^Ｘ−により示される。Ｒ^Ｘは、上記の定義と同じ意味を有する。

ここで使用する、“アリール”基は、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”、または“アリールオキシアルキル”のような大きな基の一部として使用されるとき、単環式(例えば、フェニル)；二環式(例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル)；および三環式(例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル)環系を意味し、ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式または三環式環系中の環の少なくとも１個が芳香族性である。二環式および三環式基はベンゾ縮合２−３員炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ_４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル]；シクロ脂肪族；(シクロ脂肪族)脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；(シクロ脂肪族)オキシ；(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；(芳香脂肪族)オキシ；(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ(ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上)；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル[例えば、脂肪族カルボニル；(シクロ脂肪族)カルボニル；((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル；(芳香脂肪族)カルボニル；(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル；((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル；または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]；スルホニル[例えば、脂肪族−ＳＯ_２−またはアミノ−ＳＯ_２−]；スルフィニル[例えば、脂肪族−Ｓ(Ｏ)−またはシクロ脂肪族−Ｓ(Ｏ)−]；スルファニル[例えば、脂肪族−Ｓ−]；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む、１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。あるいは、アリールは非置換であり得る。

置換アリールの非限定的例は、ハロアリール[例えば、モノ−、ジ−(例えばｐ,ｍ−ジハロアリール)、および(トリハロ)アリール]；(カルボキシ)アリール[例えば、(アルコキシカルボニル)アリール、((アラルキル)カルボニルオキシ)アリール、および(アルコキシカルボニル)アリール]；(アミド)アリール[例えば、(アミノカルボニル)アリール、(((アルキルアミノ)アルキル)アミノカルボニル)アリール、(アルキルカルボニル)アミノアリール、(アリールアミノカルボニル)アリール、および(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)アリール]；アミノアリール[例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)アリールまたは((ジアルキル)アミノ)アリール]；(シアノアルキル)アリール；(アルコキシ)アリール；(スルファモイル)アリール[例えば、(アミノスルホニル)アリール]；(アルキルスルホニル)アリール；(シアノ)アリール；(ヒドロキシアルキル)アリール；((アルコキシ)アルキル)アリール；(ヒドロキシ)アリール、((カルボキシ)アルキル)アリール；(((ジアルキル)アミノ)アルキル)アリール；(ニトロアルキル)アリール；(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)アリール；((ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル)アリール；((アルキルスルホニル)アルキル)アリール；(シアノアルキル)アリール；(ヒドロキシアルキル)アリール；(アルキルカルボニル)アリール；アルキルアリール；(トリハロアルキル)アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または(ｍ−(ヘテロシクロ脂肪族)−ｏ−(アルキル))アリールを含む。

ここで使用する、“アラルキル”基のような“芳香脂肪族”は、アリール基で置換されている脂肪族基(例えば、(Ｃ_１−４)−アルキル基)を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”はここに定義する。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。

ここで使用する、“アラルキル”基は、アリール基で置換されているアルキル基(例えば、(Ｃ_１−４)−アルキル基)を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、脂肪族[例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニル、またはアルキニル]、シクロ脂肪族[例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル]、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。

ここで使用する、“二環式環系”は、２個の環を形成する８−１２(例えば、９、１０、または１１)員構造を含む、ここで、該２個の環は少なくとも１個の原子を共有する(例えば、２個の原子を共有)。二環式環系は、ビシクロ脂肪族(例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。

ここで使用する、“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基を含み、この各々は下記の通り所望により置換されていてよい。

ここで使用する、“シクロアルキル”基は、３−１０個(例えば、５−１０個)の炭素原子の飽和炭素環式単または二環式(縮合または架橋)環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.３.２.]デシル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または((アミノカルボニル)シクロアルキル)シクロアルキルを含む。ここで使用する、“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する、３−１０(例えば、４−８)炭素原子の非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[２.２.２]オクテニル、またはビシクロ[３.３.１]ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、ホスホロ、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル]、シクロ脂肪族、(シクロ脂肪族)脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(シクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキル−ＳＯ_２−およびアリール−ＳＯ_２−]、スルフィニル[例えば、アルキル−Ｓ(Ｏ)−]、スルファニル[例えば、アルキル−Ｓ−]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。

ここで使用する、“環状部分”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを含み、この各々は上記に定義されている。

ここで使用する、用語“ヘテロシクロ脂肪族”はヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を含み、この各々は以下の通り所望により置換されていてよい。

ここで使用する、“ヘテロシクロアルキル”基は、環原子の１個以上がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ)である３−１０員単または二環(縮合または架橋)(例えば、５から１０員単または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリジニル(pyrindinyl)、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[ｂ]チオフェニル(pheneyl)、２−オキサ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０^３,７]ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンのようにフェニル部分と縮合できる。ここで使用する、“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして環原子の１個以上がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ)である、単または二環(例えば、５から１０員単または二式)非芳香環構造を意味する。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準的化学命名法に従い番号付けする。

ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、ホスホロ、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル]、シクロ脂肪族、(シクロ脂肪族)脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(シクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル]、スルフィニル[例えば、アルキルスルフィニル]、スルファニル[例えば、アルキルスルファニル]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。

ここで使用する、“ヘテロアリール”基は、環原子の１個以上がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ)である４から１５環原子を有する、単環式、二環式、または三環式環系を意味し、ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式または三環式環系中の少なくとも１個の環が芳香族性である。ヘテロアリール基は、２から３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４から８員ヘテロシクロ脂肪族部分(例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル)と縮合したベンゾを含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルである。

限定しないが、単環式ヘテロアリールはフリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル(thazolyl)、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−プラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準的化学命名法に従い番号付けする。

限定しないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ(bexo)[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１,８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準的化学命名法に従い番号付けする。

ヘテロアリールは、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル]；シクロ脂肪族；(シクロ脂肪族)脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；(シクロ脂肪族)オキシ；(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；(芳香脂肪族)オキシ；(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ(二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上)；カルボキシ；アミド；アシル[例えば、脂肪族カルボニル；(シクロ脂肪族)カルボニル；((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル；(芳香脂肪族)カルボニル；(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル；((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル；または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]；スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル]；スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニル]；スルファニル[例えば、脂肪族スルファニル]；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。あるいは、ヘテロアリールは非置換であり得る。

置換ヘテロアリールの非限定的例は、(ハロ)ヘテロアリール[例えば、モノ−およびジ−(ハロ)ヘテロアリール]；(カルボキシ)ヘテロアリール[例えば、(アルコキシカルボニル)ヘテロアリール]；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール[例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)ヘテロアリールおよび((ジアルキル)アミノ)ヘテロアリール]；(アミド)ヘテロアリール[例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール、((((アルキル)アミノ)アルキル)アミノカルボニル)ヘテロアリール、(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)ヘテロアリール、((ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル)ヘテロアリール、および((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール]；(シアノアルキル)ヘテロアリール；(アルコキシ)ヘテロアリール；(スルファモイル)ヘテロアリール[例えば、(アミノスルホニル)ヘテロアリール]；(スルホニル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルスルホニル)ヘテロアリール]；(ヒドロキシアルキル)ヘテロアリール；(アルコキシアルキル)ヘテロアリール；(ヒドロキシ)ヘテロアリール；((カルボキシ)アルキル)ヘテロアリール；(((ジアルキル)アミノ)アルキル]ヘテロアリール；(ヘテロシクロ脂肪族)ヘテロアリール；(シクロ脂肪族)ヘテロアリール；(ニトロアルキル)ヘテロアリール；(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール；((アルキルスルホニル)アルキル)ヘテロアリール；(シアノアルキル)ヘテロアリール；(アシル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルカルボニル)ヘテロアリール]；(アルキル)ヘテロアリール、および(ハロアルキル)ヘテロアリール[例えば、トリハロアルキルヘテロアリール]を含む。

ここで使用する、“ヘテロ芳香脂肪族(例えばヘテロアラルキル基)は、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基(例えば、(Ｃ_１−４)−アルキル基)を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記で定義されている。

ここで使用する、“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基(例えば、(Ｃ_１−４)−アルキル基)を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも、上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。

ここで使用する、“アシル”基は、ホルミル基またはＲ^Ｘ−Ｃ(Ｏ)−(例えばアルキル−Ｃ(Ｏ)−、別名“アルキルカルボニル”)を意味し、ここで、Ｒ^Ｘおよび“アルキル”は先に定義されている。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。

ここで使用する、“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ(Ｏ)−またはヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、先に定義の通り所望により置換されていてよい。

ここで使用する、“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、“アルキル”は先に定義されている。

ここで使用する、“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^ＸＲ^Ｙまたは−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^Ｚを有する基を意味し、ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは上記で定義されており、そしてＲ^Ｚは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。

ここで使用する、“カルボキシ”基は、末端基として使用するとき−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^Ｘ、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^Ｘ；または内部基として使用するとき−ＯＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。

ここで使用する、“ハロ脂肪族”基は、１−３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ_３を含む。

ここで使用する、“メルカプト”基は−ＳＨを意味する。
ここで使用する、“スルホ”基は末端に使用するときは−ＳＯ_３Ｈまたは−ＳＯ_３Ｒ^Ｘを、または内部に使用するときは−Ｓ(Ｏ)_３−を意味する。

ここで使用する、“スルファミド”基は、末端に使用するときは構造−ＮＲ^Ｘ−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを、および内部に使用するときは−ＮＲ^Ｘ−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＲ^Ｙ−を意味し、ここで、Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｙ、およびＲ^Ｚは上記で定義されている。

ここで使用する、“スルホンアミド”基は、末端に使用するとき構造−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＲ^ＸＲ^Ｙまたは−ＮＲ^Ｘ−Ｓ(Ｏ)_２−Ｒ^Ｚ；または内部に使用するとき−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＲ^Ｘ−または−ＮＲ^Ｘ−Ｓ(Ｏ)_２−を意味し、ここで、Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｙ、およびＲ^Ｚは上記で定義されている。

ここで使用する“スルファニル”基は、末端に使用するとき−Ｓ−Ｒ^Ｘおよび内部に使用されるとき−Ｓ−を意味し、ここで、Ｒ^Ｘは上記で定義されている。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−、などを含む。

ここで使用する“スルフィニル”基は、末端に使用するとき−Ｓ(Ｏ)−Ｒ^Ｘおよび内部に使用するとき−Ｓ(Ｏ)−を意味し、ここで、Ｒ^Ｘが上記で定義されている。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ(Ｏ)−、アリール−Ｓ(Ｏ)−、(シクロ脂肪族(脂肪族))−Ｓ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)−、などを含む。

ここで使用する、“スルホニル”基は、末端に使用されるとき−Ｓ(Ｏ)_２−Ｒ^Ｘ、および中間に使用されるとき−Ｓ(Ｏ)_２−を意味し、ここで、Ｒ^Ｘは上記で定義されている。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ(Ｏ)_２−、アリール−Ｓ(Ｏ)_２−、(シクロ脂肪族(脂肪族))−Ｓ(Ｏ)_２−、シクロ脂肪族−Ｓ(Ｏ)_２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ(Ｏ)_２−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)_２−、(シクロ脂肪族(アミド(脂肪族)))−Ｓ(Ｏ)_２−などを含む。

ここで使用する、“スルホキシ”基は、末端に使用されるとき−Ｏ−ＳＯ−Ｒ^Ｘまたは−ＳＯ−Ｏ−Ｒ^Ｘ、および内部に使用されるとき−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)−Ｏ−を意味し、ここで、Ｒ^Ｘは上記で定義されている。
ここで使用する、“ハロゲン”または“ハロ”基はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
ここで使用する、単独または他の基と組み合わせて使用する“アルコキシカルボニル”(これは用語カルボキシに含まれる)は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−のような基を意味する。

ここで使用する、“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−のようなアルキル基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
ここで使用する、“カルボニル”は−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
ここで使用する、“オキソ”は＝Ｏを意味する。

ここで使用する、用語“ホスホ”は、ホスフィネートおよびホスホネートを意味する。ホスフィネートおよびホスホネートの例は、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ^Ｐ)_２であり、ここで、Ｒ^Ｐは脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシアリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族またはアミノである。

ここで使用する、“アミノアルキル”は構造(Ｒ^Ｘ)_２Ｎ−アルキル−を意味する。
ここで使用する、“シアノアルキル”は構造(ＮＣ)−アルキル−を意味する。

ここで使用する、“ウレア”基は末端で使用されるとき構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを意味し、そして“チオウレア”基は末端で使用されるとき構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを意味し、そして内部で使用されるとき、各々−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^Ｙ−または−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^Ｙ−を意味し、ここで、Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｙ、およびＲ^Ｚは、上記で定義されている。

ここで使用する、“グアニジン”基は、構造−Ｎ＝Ｃ(Ｎ(Ｒ^ＸＲ^Ｙ))Ｎ(Ｒ^ＸＲ^Ｙ)または−ＮＲ^Ｘ−Ｃ(＝ＮＲ^Ｘ)ＮＲ^ＸＲ^Ｙを意味し、ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、上記で定義されている。

ここで使用する、用語“アミジノ”基は構造−Ｃ＝(ＮＲ^Ｘ)Ｎ(Ｒ^ＸＲ^Ｙ)を意味し、ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、上記で定義されている。

一般に、用語“隣接”は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であり、ここで、これらの置換基は隣接炭素原子に結合している。

一般に、用語“ジェミナル”は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であり、ここで、これらの置換基は同じ炭素原子に結合している。

用語“末端”および“内部”は、置換基内の基の位置に関する。該基が化学構造の残りにさらに結合しない置換基の末端に存在するとき、基は末端である。カルボキシアルキル、すなわち、Ｒ^ＸＯ(Ｏ)Ｃ−アルキルは、末端に使用するカルボキシ基の例である。該基が置換基の化学構造の真ん中に存在するとき、その基は内部である。アルキルカルボキシ(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−またはアルキル−ＯＣ(Ｏ)−)およびアルキルカルボキシアリール(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ(ＣＯ)−アリール−)は、内部に使用するカルボキシ基の例である。

ここで使用する、“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを含む単、二、および三環式環系を含み、その各々は先に定義されている。

ここで使用する、“架橋二環式環系”は、複数環が架橋している二環式ヘテロ環式脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系を意味する。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.２.３]ノニル、２−オキサビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０^３,７]ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。

ここで使用する、“脂肪族鎖”は分枝または直線状脂肪族基(例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直線状脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ_２]_ｖ−(ここで、ｖは１−６である)を有する。分枝脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている脂肪族鎖である。分枝脂肪族鎖は構造−[ＣＨＱ]_ｖ−を有し、ここでＱは水素または脂肪族基である；しかしながら、Ｑは、少なくとも１個は脂肪族基でなければならない。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。

句“所望により置換されていてよい”は、句“置換または非置換”と交換可能に使用される。ここに記載の本発明の化合物は、上記に一般的に説明の通り、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示されるとおり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。ここに記載の可変基Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３、および、ここにきさいの式に含まれる他の可変基は、アルキルおよびアリールのような具体的基を含む。特記されない限り、可変基Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３、およびその中に含まれる他の可変基は、ここに記載の１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。具体的基の各置換基は、さらに１〜３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルで所望により置換されていてよい。例えば、アルキル基はアルキルスルファニルで置換されていてよく、そしてアルキルスルファニルは所望により１〜３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、(シクロアルキル)カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、１〜３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルで所望により置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合しているとき、この２個のアルコキシ基は、それらが結合している原子(複数もある)と一緒になって環を形成してよい。

一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造中の水素ラジカルの、具体的置換基のラジカルでの置換を意味する。具体的置換基は、上記定義中に、および以下の化合物およびそれらの実施例に記載されている。特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の置換可能な位置各々に置換基を有してよく、そして、ある構造の１個以上の位置を、具体的基から選択される置換基で置換されていてよく、これらの置換基は全ての位置で同一または異なってよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環に結合して、スピロ二環式環系を形成してよく、例えば、両方の環は共通原子を共有する。当業者には認識される通り、本発明により意図される置換基の組み合わせは、安定な、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。

ここで使用する、句“安定な、または化学的に可能な”は、その製造、検出および好ましくはそれらの回収、精製を可能にする条件に付されたときに、およびここに開示の１つ以上の目的のために使用されたとき、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な、または化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間維持したとき、実質的に変わらない化合物である。

ここで使用する、有効量は、処置患者に対して治療効果を付与するのに必要な量として定義し、典型的に患者の年齢、体表面積、体重および状態に基づいて決定する。動物およびヒトに対する投与量(mg／体表面積ｍ^２に基づく)の相互関係は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から大凡決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)参照。ここで使用する、“患者”は、ヒトを含む哺乳動物に関する。

特記しない限り、ここに記載する構造はまた構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座))形；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、および(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むことも意味する。故に、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座)混合物は、本発明の範囲内である。特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は本発明の範囲内である。加えて、特記しない限り、ここに記載の構造はまた、１個以上の同位体富化された原子の存在によってのみ異なる化合物も包含することを意味する。例えば、水素の重水素またはトリチウムでの置換、または炭素の^１３Ｃまたは^１４Ｃ富化炭素での置換以外本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、または治療剤として有用である。

他の局面において、本発明は、以下に一般的におよび特異的に記載のある化合物に関する。このような具体的記載は説明のためのみであり、化合物またはその使用の範囲をそれに限定することを意味しない。

Ｉ. 化合物
Ａ. 一般的化合物
ある局面において、本発明は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式Ｉの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法に関する。式Ｉの化合物は：

各Ｒ_２は−Ｚ^ＢＲ_５であり、ここで、各Ｚ^Ｂは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状Ｃ_１−１２脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｂの３個までの炭素単位は所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｂ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−で置換されており（ただし、ＳＯ、ＳＯ_２、または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−は、式Ｉのカルボニルに直接結合しない）；
各Ｒ_５は独立してＲ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３；
各Ｒ^Ｂは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；
またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し；
各Ｒ_３は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−Ｏ−Ｒ_３Ａ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各Ｒ_３Ａは独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各ＹおよびＹ'は独立して−Ｚ^ＤＲ_７、ここで、各Ｚ^Ｄは独立して結合または所望により置換されていてよい直線状または分枝Ｃ_１−６脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｄの２個までの炭素単位は、所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−で置換されているか、またはＹおよびＹ'は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ_７は独立してＲ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり；
各Ｒ^Ｄは独立して水素、または所望により置換されていてよいアリールであり；そして
ａおよびｂの各々は独立して０、１、２、または３である；ただし、ａとｂの合計は２または３である。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

Ｂ. 具体的化合物
１. 置換基Ｒ _１：
各Ｒ_１が−Ｚ^ＡＲ_４であり、ここで、各Ｚ^Ａは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状Ｃ_１−１２脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ａの３個までの炭素単位は所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ａ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ(Ｏ)ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−で置換されていてよい(ただし、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣ(Ｏ)ＮＲ^Ａ−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−は、式Ｉの窒素環原子に直接結合しない。)

各Ｒ_４は独立してＲ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。
各Ｒ^Ａは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Ｒ_１は所望により１〜４個の置換基で置換されていてよい。

ある態様において、Ｒ_１は−Ｑ_４−Ｗ_４−Ｑ_３−Ｗ_３−Ｑ_２−Ｗ_２−Ｑであり_１；ここで、Ｗ_２、Ｗ_３、およびＷ_４の各々が独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)−、−ＳＯ_２−、−Ｎ(Ｑ_５)ＳＯ_２−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｑ_５)−、−ＳＯ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、または−ＳＯ_２Ｎ(Ｑ_５)−であり；Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４の各々が独立して結合、所望により置換されていてよいＣ_１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはＱ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、またはＱ_４がＲ_１の末端基であるとき水素であり；そして各Ｑ_５が独立して水素または所望により置換されていてよい脂肪族である。ある具体的態様において、Ｑ_４が結合である。

いくつかの態様において、Ｒ_１が所望により置換されていてよいアシル基である。いくつかの例において、Ｒ_１が所望により置換されていてよいアルキルカルボニルである。Ｒ_１のさらなる例は、(アミノ)アルキルカルボニル、(ハロ)アルキルカルボニル、(アリール)アルキルカルボニル、(シクロ脂肪族)アルキルカルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)アルキルカルボニルを含む。これらの例に含まれるのは、Ｒ_１が(ヘテロシクロアルキル(オキシ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、(ヘテロアリール(カルボニル(アミノ(アルキル(カルボニル(アミノ)))))アルキルカルボニル、(ビシクロアリール(スルホニル(アミノ)))アルキルカルボニル、(アリール(アルコキシ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、(アルキル(カルボニル(アミノ)))アルキルカルボニル、(アルケニル(アルコキシ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、(シクロ脂肪族(アルキル(アミノ(カルボニル(アミノ)))))アルキルカルボニル、(ヘテロアリール(カルボニル(アミノ(アルキル(カルボニル(アミノ))))))アルキルカルボニル、(アルキル(アミノ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、または(ビシクロアリール(アミノ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニルであり、この各々は所望により１−３個の置換基で置換されていてよい態様である。

いくつかの態様において、Ｒ_１が所望により置換されていてよいカルボキシ基である。一つの例において、Ｒ_１が所望により置換されていてよいアルコキシカルボニルである。Ｒ_１の他の例は、(Ｃ_１−４)−アルコキシカルボニル、または(三環式アリール)アルコキシカルボニルを含み、この各々は所望により１−３個の置換基で置換されていてよい。他のカルボキシ基は、(脂肪族(オキシ))カルボニル、(ヘテロアラルキル(オキシ))カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族(オキシ)カルボニル、(アラルキル(オキシ))カルボニルを含み、この各々は所望により１−３個のハロ、アルコキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。

いくつかの態様において、Ｒ_１が所望により置換されていてよいアミノカルボニルである。Ｒ_１の例は、(アルコキシ(アリール(アルキル)))アミノカルボニル、(アルキル)アミノカルボニル、または(アリール(アルコキシ(カルボニル(アルキル(アミノ(カルボニル(アルキル)))))))アミノカルボニルを含み、この各々は所望により１−３個の置換基で置換されていてよい。

いくつかの態様において、Ｒ_１が所望により置換されていてよいヘテロアリールである。一つの例において、Ｒ_１が所望により置換されていてよいオキサゾリル、ピロリル、フリル、チオフェニル、トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである。

いくつかの態様において、Ｒ_１がアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロ脂肪族スルホニル、またはヘテロシクロ脂肪族スルホニルであり、この各々は所望により１−４個の置換基で置換されていてよい。

いくつかの態様において、Ｒ_１が所望により置換されていてよいアルキルスルホニルである。Ｒ_１の例は、(アリール)アルキルスルホニル、または(アルキル(アミノ))アルキルスルホニルを含み、この各々は所望により１−３個の置換基で置換されていてよい。アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロ脂肪族スルホニル、またはヘテロシクロ脂肪族スルホニルであり、この各々は所望により置換されていてよい。ある態様において、Ｒ_１が所望により置換されていてよいアルキルスルホニルである。

Ｒ_１が(アリール)アルキルスルホニル、または(アルキル(アミノ))アルキルスルホニルであり、この各々は所望により置換されていてよい、請求項１１に記載の化合物。

ある具体的態様において、Ｒ_１が(アミノ)アルキルカルボニル、(ハロ)アルキルカルボニル、(アリール)アルキルカルボニル、(シクロ脂肪族)アルキルカルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)アルキルカルボニル、(ヘテロシクロアルキル(オキシ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、(ヘテロアリール(カルボニル(アミノ(アルキル(カルボニル(アミノ)))))アルキルカルボニル、(ビシクロアリール(スルホニル(アミノ)))アルキルカルボニル、(アリール(アルコキシ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、(アルキル(カルボニル(アミノ)))アルキルカルボニル、(アルケニル(アルコキシ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、(シクロ脂肪族(アルキル(アミノ(カルボニル(アミノ)))))アルキルカルボニル、(ヘテロアリール(カルボニル(アミノ(アルキル(カルボニル(アミノ))))))アルキルカルボニル、(アルキル(アミノ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、または(ビシクロアリール(アミノ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニルであり、この各々は所望により置換されていてよい。

他の具体的態様において、Ｒ_１がヘテロアリールカルボニル、(シクロ脂肪族(アルキル(アミド(アルキル))))カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族(オキシ(アミド(アルキル))))カルボニル、(アリール(スルホニル(アミノ(アルキル))))カルボニル、(アラルキル(オキシ(アミド(アルキル))))カルボニル、(脂肪族(オキシ(アミド(アルキル))))カルボニル、(シクロ脂肪族(アルキル(アミド(アルキル))))カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、または(ヘテロアリール(アミド(アルキル(アミド(アルキル))))カルボニルでありであり、この各々は所望により１−４個のハロ、脂肪族、シクロ脂肪族、アシル、アルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。

さらに他の態様において、Ｒ_１がアミドである。例えば、Ｒ_１が(アルコキシ(アリール(アルキル)))アミノカルボニル、(アルキル)アミノカルボニル、または(アリール(アルコキシ(カルボニル(アルキル(アミノ(カルボニル(アルキル)))))))アミノカルボニルであり、この各々は所望により置換されていてよい。

いくつかの態様において、Ｒ_１Ｒ_１が

であり、ここで、Ｔが結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−または−ＳＯ_２−であり；各Ｒが独立して水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；各Ｒ_８およびＲ'_８が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして各Ｒ_９が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、または隣接原子に結合するＲ_８およびＲ_９は、それらが結合している原子と一緒になって５から７員、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または６から１２員、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか；またはＲ_８およびＲ'_８が、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。明瞭にするために、Ｒ_１がＱVIであるとき、各サブユニット中のＲ_８、Ｒ'_８およびＲ_９は、独立して上記の通り選択できる。一つのサブユニット中のＲ_８、Ｒ'_８およびＲ_９可変基のセットは、他のサブユニット中のＲ_８、Ｒ'_８およびＲ_９可変基と同じである必要はない。

他の態様において、Ｒ_１がＱＩまたはＱIIである。

ある態様において、ＱＩ、ＱII、ＱIII、ＱIV、ＱＶ、またはＱVI中の置換基中のＲが

である。

他の態様において、Ｒ_１がＱVIであり、そしてＲが

である。

他の態様において、ＱＩ、ＱII、ＱIII、ＱIV、ＱＶ、またはＱVI中の置換基中のＲが

であり、ここで、各Ｒ_１０およびＲ'_１０が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるか、またはＲ_１０およびＲ'_１０が、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し；そして各Ｋが独立して結合、(Ｃ_１−１２)−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)_２−、−ＮＲ_１４−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１４−であり、ここで、Ｒ_１４が水素または所望により置換されていてよい(Ｃ_１−１２)−脂肪族であり；そしてｎが１−３である。明瞭にするために、１つを越えるＲ_１０がＱＩ、ＱII、ＱIII、ＱIV、ＱＶ、またはＱVIに存在するとき、各Ｒ_１０は同一でも異なってもよい。いくつかの態様において、Ｒ_１０またはＲ'_１０が[(Ｃ_３−１０)−シクロアルキルまたはシクロアルケニル]−(Ｃ_１−１２)−脂肪族、(３から１０員)−ヘテロシクロ脂肪族、(３から１０員)−ヘテロシクロ脂肪族−(Ｃ_１−１２)−脂肪族−、(５から１０員)−ヘテロアリール、または(５から１０員)−ヘテロアリール−(Ｃ_１−１２)−脂肪族−である。

さらに他の態様において、ＱＩ、ＱII、ＱIII、ＱIV、ＱＶ、またはＱVI中の置換基中のＲが

である。

さらなる態様において、ＱＩ、ＱII、ＱIII、ＱIV、ＱＶ、またはＱVI中の置換基中のＲが

であり、ここで、各Ｚが独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_５０−、または−Ｃ(Ｒ_５０)_２−であり、

が、独立して一重結合または二重結合であり、そして各Ｒ_５０が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり；そしてｎが１または２である。

いくつかの態様において、Ｒ_１が

であり、ここで、Ｔが結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−または−ＳＯ_２−であり；各Ｒが独立して水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；各Ｒ_８およびＲ'_８が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして各Ｒ_９が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、または隣接原子に結合するＲ_８およびＲ_９が、それらが結合している原子と一緒になって５から７員、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または６から１２員、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成し、ここで、各ヘテロシクロ脂肪族環；またはＲ_８およびＲ'_８が、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し；各Ｒ_１１およびＲ'_１１が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であるか；またはＲ_１１およびＲ'_１１は、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成し；そして各Ｒ_１２が独立して水素または保護基である。

ある態様において、Ｒ_１１およびＲ'_１１は、それらが結合している原子と一緒になって３から７員環を形成する。非限定的例は以下を含む：

Ｒ_８およびＲ_１１の非限定的例は以下を含む：

あるいは、Ｒ_８およびＲ_１１は、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい５から７員単環式ヘテロシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい６から１２員二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成でき、ここで、各ヘテロシクロ脂肪族またはアリール環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子をさらに含んでよい。

また、Ｒ_８およびＲ_９がそれらが結合している原子と一緒になって環を形成してよく、Ｒ_７およびＲ_８とＲ_９により形成される環系は、所望により置換されていてよい８から１４員二環式縮合環系を形成してよく、ここで、該二環式縮合環系は所望により置換されていてよいフェニルとさらに縮合し、所望により置換されていてよい１０から１６員三環式縮合環系を形成してよい。

いくつかの態様において、Ｒ_１が：

であり、ここで、Ｔが−Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲが

である。

いくつかの態様において、Ｒ_１が

から成る群から選択される。

ある態様において、Ｒ_１が

、ここで、Ｒが上記で定義の通りである。

Ｒ_１のさらなる例は、ＰＣＴ公報ＷＯ２００４／１０３９９６Ａ１、ＷＯ２００４／７２２４３Ａ２、ＷＯ０３／０６４４５６Ａ１、ＷＯ０３／６４４５５Ａ２、ＷＯ０３／０６４４１６Ａ１、および米国特許公報ＵＳ２００５／００９０４５０、ならびにここに引用の他のこのような公報に開示され、この各々はその全体を引用により本明細書に包含させる。

２. 置換基Ｒ _２：
各Ｒ_２が−Ｚ^ＢＲ_５であり、ここで、各Ｚ^Ｂは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状(Ｃ_１−１２)−脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｂの３個までの炭素単位が所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＳ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｂ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−、または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−で置換されていてよい。各Ｒ_５が独立してＲ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。各Ｒ^Ｂが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。

いくつかの態様において、Ｒ_２が−Ｚ^ＢＲ_５であり、ここで、各Ｚ^Ｂが独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状Ｃ_１−１２脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｂの３個までの炭素単位が所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｂ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−、または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−で置換されていてよい。だたし、ＳＯ、ＳＯ_２、または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−は、式Ｉのカルボニルに直接結合しない。各Ｒ_５が独立してＲ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。各Ｒ^Ｂが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。

さらに別の態様において、Ｒ_２が−Ｚ_１−Ｖ_１−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３であり、Ｖ_１、Ｖ_２、およびＶ_３の各々が独立して結合、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、またはＶ_１、Ｖ_２、Ｖ_３がＲ_２の末端基であるとき水素であり；Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３の各々が独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｎ(Ｑ_６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｏ−、ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ(Ｑ_６)ＳＯ_２−、−Ｎ(Ｑ_６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｎ(Ｑ_６)Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｎ(Ｑ_６)ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ(Ｑ_６)Ｃ(Ｏ)−、またはＺ_１、Ｚ_２、またはＺ_３がＲ_２の末端基であるとき水素であり；そして各Ｑ_６が独立して水素、または所望により置換されていてよい脂肪族である。

他の態様において、Ｒ_２が所望により置換されていてよい(脂肪族)アミノであり、ここで、Ｒ_２の該脂肪族部分が−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３または−Ｚ_３−Ｖ_３であり、ここで、Ｚ_２およびＺ_３の各々が独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｑ_５)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−、または−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−であり；Ｖ_２が独立して結合、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり；そしてＶ_３が水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。

さらに別の態様において、Ｚ_２が−ＣＨ(ＯＨ)−であり、Ｖ_２が結合であり、そしてＺ_３がＲ_２が−Ｎ(Ｑ_６)−ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｖ_３)(Ｑ_６)となるように−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−である。

ある態様において、Ｒ_２が所望により置換されていてよい(脂肪族)アミノ、所望により置換されていてよい(シクロ脂肪族)アミノ、所望により置換されていてよいアルコキシ、またはヒドロキシである。

さらに他の態様において、Ｒ_２が所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、またはヘテロシクロ脂肪族で置換されていてよいアルコキシである。

いくつかの態様において、Ｒ_２がアミノである。Ｒ_２の例は、一置換アミノを含む。Ｒ_２のさらなる例は(シクロ脂肪族(カルボニル(カルボニル(アルキル))))アミノ(アミノ(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、(脂肪族(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、または(アリール(アミノ(カルボニル(カルボニル(脂肪族)))))アミノを含み、この各々は所望により１から３個の置換基で置換されていてよい。

いくつかの態様において、Ｒ_２が−ＮＲ_２ＺＲ'_２Ｚ、−ＳＲ_２Ｙ、または−ＮＲ_２Ｙ−ＣＲ_２ＸＲ'_２Ｘ−Ｌ_１−ＮＲ_２Ｚ−Ｒ_２Ｗであり、ここで、Ｒ_２Ｙが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；各Ｒ_２Ｗが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり；各Ｒ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であるか；またはＲ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成し；各Ｌ_１が−ＣＨ_２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＦ_２−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；各Ｒ_２ＺまたはＲ'_２Ｚが水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；またはＲ_２ＺおよびＲ'_２Ｚが、それらが両方が結合している窒素と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成してよい。

いくつかの態様において、各Ｒ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが独立して水素、または所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい(シクロ脂肪族)脂肪族である。

いくつかの態様において、Ｌ_１が−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−または−ＳＯ_２−である。
いくつかの他の態様において、各Ｒ_２Ｗが水素または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。

いくつかの態様において、Ｒ_２が−ＮＨ−ＣＨＲ_２Ｘ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ_２Ｚ)Ｒ_２Ｗである。
いくつかの態様において、Ｒ_２が−ＮＨ−ＣＨＲ_２Ｘ−ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ_２Ｚ)Ｒ_２Ｗである。
いくつかの態様において、Ｒ_２が−ＮＨ−ＣＨＲ_２Ｘ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ_２Ｚであり、ここで、−ＮＨＲ_２ＺがＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｅｔ、−ＮＨ−ｉＰｒ、−ＮＨ−ｎＰｒである。

いくつかの態様において、Ｒ_２が−ＮＲ_２ＺＲ'_２Ｚ、−ＳＲ_２Ｚであり、ここで、各Ｒ_２ＺおよびＲ'_２Ｚが独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルである。Ｒ_２Ｚの非限定的例は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびベンジルを含む。

他の態様において、Ｒ_２が(−ＮＨ−ＣＲ_２ＸＲ'_２Ｘ−Ｌ_１−Ｃ(Ｏ))_ｉ−Ｍであり；ここで、各Ｍが独立して−ＯＨ、Ｒ_２Ｘ、−ＮＲ_２ＺＲ'_２Ｚ、または−ＯＲ_２Ｘであり、各ｉが１または２であり、そしてＬ_１、Ｒ_２Ｚ、Ｒ_２Ｘ、およびＲ'_２Ｚが上記で定義の通りである。

いくつかの態様において、Ｒ_２が(−ＮＨ−ＣＲ_２ＺＲ'_２Ｚ−Ｌ_１−Ｃ(Ｏ))_ｉ−Ｍであり、ここで、Ｌ_１が−Ｃ(Ｏ)−であり、ｉが１であり、そしてＭが独立してＲ_２Ｘ、−Ｎ(Ｒ_２ＸＲ'_２Ｘ)、−ＯＲ_２Ｘ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_２Ｘ、または−ＳＲ_２Ｘである。

ある態様において、Ｒ'_２ＺがＨであり、そしてＲ_２Ｚが脂肪族、(アリール)脂肪族またはシクロ脂肪族である。Ｒ_２Ｘの非限定的例は、水素、

ある態様において、Ｒ'_２ＸがＨであり、そしてＲ_２Ｘが所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロアラルキルである。Ｒ_２Ｘのいくつかの非限定例は：

を含み、ここで、ｃは０−３である。

いくつかの態様において、Ｒ_２が

であり、ここで、Ｒ_２Ｘが

であり、そしてＲ_２Ｗが

または水素である。

ある態様において、Ｒ_２が

であり、ここで、各Ｒ_５６が独立して所望により置換されていてよいＣ_１−６脂肪族；所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；各Ｒ_５７が独立して所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいアミノであり；そしてｍが１または２であり；そして各Ｒ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；またはＲ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する。

いくつかの他の態様において、Ｒ_２が

であり、ここで、Ｒ_５８およびＲ_５９が各々独立して所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシ、所望により置換されていてよい(シクロ脂肪族)オキシ、所望により置換されていてよい(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいアミノから選択され；そして各Ｒ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；またはＲ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する。

いくつかの態様において、Ｒ_１の一部は、Ｒ_２の一部と環状構造を形成できる。非限定的例は：

を含む。

いくつかの態様において、Ｒ_２が以下のものから選択される：

ある具体的態様において、Ｒ_２が

であり、ここで、Ｘ_２００が−ＯＸ_２０２または−Ｘ_２０２であり、そしてＸ_２０２が脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールである。

他の態様において、Ｒ_２が

である。

Ｒ_２のさらなる例はＰＣＴ公報ＷＯ２００４／１０３９９６Ａ１、ＷＯ２００４／７２２４３Ａ２、ＷＯ０３／０６４４５６Ａ１、ＷＯ０３／６４４５５Ａ２、ＷＯ０３／０６４４１６Ａ１、および米国特許公報ＵＳ２００５／００９０４５０、ならびにここに引用の他のこのような公報に開示され、この各々はその全体を引用により本明細書に包含させる。

３. 置換基Ｒ_３：
各Ｒ_３が脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、この各々は所望により置換されていてよい。

いくつかの態様において、各Ｒ_３が独立して−Ｚ^ＣＲ_６であり、ここで、各Ｚ^Ｃが独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状Ｃ_１−６脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｃの２個までの炭素単位が所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＳ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−で置換されている。各Ｒ_６が独立してＲ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。各Ｒ^Ｃが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。しかしながら、多くの態様において、Ｚ^Ｃが結合であり、そしてＲ_６がＲ^Ｃであるならば、Ｒ^Ｃは独立して所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。

さらに他の態様において、各Ｒ_３が所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−Ｏ−Ｒ_３Ａ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして各Ｒ_３Ａが独立して所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。

いくつかの態様において、Ｒ_３が所望により置換されていてよいアリールである。いくつかの例において、Ｒ_３が単環式、二環式、または三環式アリールであり、この各々は所望により置換されていてよい。例えば、Ｒ_３が所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいナフチル、または所望により置換されていてよいアントラセニルである。他の例において、Ｒ_３が単環式、二環式、または三環式アリールであり、この各々は所望により１−４個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロ(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。いくつかの例において、Ｒ_３が所望により置換されていてよい縮合二環式アリールである。いくつかの例において、Ｒ_３が所望により置換されていてよい縮合三環式アリールである。

いくつかの態様において、Ｒ_３が所望により置換されていてよいヘテロアリールである。いくつかの例において、Ｒ_３が単環式または二環式ヘテロアリールであり、この各々は所望により１−４個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロ(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。

ある態様において、Ｒ_３がメチル、エチルまたはプロピルのような所望により置換されていてよい脂肪族であり、この各々は所望により置換されていてよい。
他の態様によって、Ｒ_３が所望により置換されていてよい脂肪族である。
他の態様によって、Ｒ_３が所望により置換されていてよい(Ｃ_１−５)−脂肪族である。

いくつかの例において、Ｒ_３が

である。

いくつかの態様において、Ｒ_３が

ＣＨ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、およびＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−から選択される。

４. 基Ａ：
各Ａが−(ＣＸ_１Ｘ_２)_ａ−であり、ここで、各Ｘ_１およびＸ_２が独立して水素、所望により置換されていてよい(Ｃ_１−４)−脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールであるか；またはＸ_１およびＸ_２が一緒になってオキソ基を形成し；そして各ａが０から３である。

いくつかの態様において、Ｘ_１またはＸ_２が水素である。
いくつかの態様において、Ｘ_１またはＸ_２が所望により置換されていてよい(Ｃ_１−４)−脂肪族である。Ｘ_１またはＸ_２の例は、トリフルオロメチル、または所望により置換されていてよいエチル、プロピル、ブチル、またはそれらの異性体を含む。

いくつかの態様において、Ｘ_１またはＸ_２が所望により置換されていてよいアリールである。Ｘ_１またはＸ_２の例は、所望により置換されていてよいフェニル、ナフチル、またはアズレニルを含む。

５. 基Ｂ：
各Ｂが−(ＣＸ_１Ｘ_２)_ｂ−であり、ここで、各Ｘ_１およびＸ_２が独立して水素、所望により置換されていてよい(Ｃ_１−４)−脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールであるか；またはＸ_１およびＸ_２が一緒になってオキソ基を形成し；そして各ｂが０から３である。
いくつかの態様において、Ｘ_１またはＸ_２が水素である。

いくつかの態様において、Ｘ_１またはＸ_２が所望により置換されていてよい(Ｃ_１−４)−脂肪族である。Ｘ_１またはＸ_２の例は、トリフルオロメチル、または所望により置換されていてよいエチル、プロピル、ブチル、またはそれらの異性体を含む。いくつかのさらなる例において、Ｘ_１またはＸ_２が所望により置換されていてよい一または二置換(アミノ)−(Ｃ_１−４)−脂肪族である。

いくつかの態様において、Ｘ_１またはＸ_２が所望により置換されていてよいアリールである。Ｘ_１またはＸ_２の例は所望により置換されていてよいフェニル、ナフチル、インデニル、またはアズレニルを含む。

６. 置換基ＹおよびＹ'
いくつかの態様において、各ＹおよびＹ'が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールである。

各ＹおよびＹ'が独立して−Ｚ^ＤＲ_７であり、ここで、各Ｚ^Ｄが独立して結合または所望により置換されていてよい直線状または分枝(Ｃ_１−６)−脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｄの２個までの炭素単位が、所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＳ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＲ^ＤＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｄ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＣ(Ｏ)−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−で置換されている。各Ｒ_７が独立してＲ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３である。各Ｒ^Ｄが独立して水素、または所望により置換されていてよいアリールである。

いくつかの態様において、ＹおよびＹ'から選択される一方が水素である。
いくつかの態様において、ＹおよびＹ'から選択される一方が所望により置換されていてよい脂肪族である。

いくつかの態様において、ＹおよびＹ'から選択される一方が所望により置換されていてよいアリールである。
いくつかの態様において、ＹおよびＹ'の両方が水素である。
いくつかの態様において、ＹまたはＹ'の一方が水素であり、そして他方がフッ素である。

いくつかの態様において、ＹおよびＹ'の両方ともフッ素である。
さらなる例において、ＹまたはＹ'の一方が水素であり、そしてメトキシカルボニルであるか；ＹまたはＹ'の一方が水素であり、そして他方がヒドロキシであるか；または一緒になって、ＹおよびＹ'がオキソ基または＝Ｓを形成する。

７. 除外例：
式Ｉの化合物において、ａ＋ｂが２または３である。例えば、ａが０であり、そしてｂが３であるか；ａが１であり、ｂが２であるか；ａが２であり、そしてｂが１であるか；またはａが３であり、そしてｂが０である。

Ｃ. 下位(sub-generic)化合物：
本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式Ｉａの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式Ｉａの化合物は：

〔式中、Ｒ_３、Ａ、Ｂ、Ｙ、およびＹ'は式Ｉにおいて上記で定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

各Ｒ_１ａは−Ｑ_４−Ｗ_４−Ｑ_３−Ｗ_３−Ｑ_２−Ｗ_２−Ｑ_１であり；ここで、Ｗ_２、Ｗ_３、およびＷ_４の各々は独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)−、−ＳＯ_２−、−Ｎ(Ｑ_５)ＳＯ_２−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｑ_５)−、−ＳＯ−、−Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、または−ＳＯ_２Ｎ(Ｑ_５)−であり；Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４の各々は独立して結合、所望により置換されていてよいＣ_１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはＱ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、またはＱ_４がＲ_１の末端基であるとき水素であり；そして各Ｑ_５は独立して水素または所望により置換されていてよい脂肪族である。

各Ｒ_２ａは−Ｚ_１−Ｖ_１−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３であり、Ｖ_１、Ｖ_２、およびＶ_３の各々は独立して結合、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはＶ_１、Ｖ_２、Ｖ_３がＲ_２の末端基であるとき水素であり；Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３の各々は独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)−、−Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)−、−Ｏ−、、ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ(Ｑ_５)ＳＯ_２−、−Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)−、−Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｑ_５)−、−Ｎ(Ｑ_５)−、−Ｎ(Ｑ_５)ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ(Ｑ_５)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｏ)−、またはＺ_１、Ｚ_２、またはＺ_３がＲ_２の末端基であるとき水素であり；そして各Ｑ_５は独立して水素、または所望により置換されていてよい脂肪族である。

いくつかの例において、Ｒ_２ａが所望により置換されていてよい(脂肪族)アミノ、所望により置換されていてよいアルコキシ、またはヒドロキシである。

いくつかの例において、Ｒ_２ａが(脂肪族)アミノであり、ここで、窒素原子が所望により−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３または−Ｚ_３−Ｖ_３で置換されていてよく、ここで、Ｚ_２およびＺ_３の各々は独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｑ_５)−、または−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)−であり；そしてＶ_２およびＶ_３の各々は独立して結合、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。

本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式Ｉｂの化合物およびセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。式Ｉｂの化合物は：

〔式中、Ｒ_３、Ｒ_８、Ｒ、Ｔ、Ａ、Ｂ、ＹおよびＹ'は式Ｉにおいて上記で定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

各Ｇは、所望によりＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、２から１５個の原子の所望により置換されていてよい脂肪族鎖である。

式Ｉｂの化合物の例は：

〔式中、Ｔ、Ｒ、およびＲ_３は式Ｉにおいて上記で定義されている。〕
を含む。

式Ｉｂのさらなる例は

〔式中、各Ｒ_２Ｗは独立して

または水素であり；各Ｔは独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−または−ＳＯ_２−であり；各Ｒは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして各Ｒ_９は独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルである。〕
を含む。

式Ｉｂの化合物のさらなる具体例は

である。

式Ｉｂの化合物の他の例は：

を含む。

本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式IIの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式IIの化合物は：

〔式中、
各Ｒ_３は所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各Ｒ_２Ｙは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各Ｒ_９は独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり；
各Ｒ_２ＸおよびＲ'_２Ｘは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族；またはＲ_２ＸおよびＲ'_２Ｘは、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成するか、またはＲ_２ＸおよびＲ_２Ｙは、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい５から７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成し；
各Ｒ_１ｂは−Ｚ^ＥＲ_２１であり、ここで、Ｚ^Ｅは−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ(Ｒ_１Ｚ)−、または−Ｏ−であり、そしてＲ_２１は所望により置換されていてよい６−７員シクロ脂肪族または所望により置換されていてよいｔｅｒｔ−ブチルであり；
各Ｒ_１Ｚは所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各Ｒ_２Ｚは水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい脂肪族であり；そして
各Ｒ_２Ｗは水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい脂肪族、またはＲ_２ＺおよびＲ_２Ｗは、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式IIIの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式IIIの化合物は：

〔式中、
Ｒ_１ｅは

であり；
Ｒ_２ｅは

であり；
Ｒ'_２ｅは

または水素であり；そして
Ｒ_３ｅは所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式IVの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式IVの化合物は：

〔式中、
Ｒ_１ｅは

であり；
Ｒ_２ｅは

であり；
Ｒ'_２ｅは

または水素であり；そして
Ｒ_３ｆおよびＲ'_３ｆの各々は独立して水素、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、またはＲ_３ｆおよびＲ'_３ｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換されていてよい、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和、５−８員ヘテロシクロ脂肪族またはヘテロアリールを形成する。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式Ｖの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式Ｖの化合物は：

〔式中、Ｒ_１ｅ、Ｒ_２ｅ、およびＲ'_２ｅは式IIIにおいて上記で定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

各Ｄは独立して−ＣＲ_８−、Ｎ、Ｓ、またはＯである。ただし、２個を越えるＤが独立して、Ｓ、またはＯではなく、そしてＲ_８は式Ｉにおいて上記で定義されている。

本発明の他の局面はセリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式VIの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式VIの化合物は：

各Ｒ_３ｇは置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ_３ｇが

である。

本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式VIIの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式VIIの化合物は：

〔式中、Ｒ_１ｅ、Ｒ_２ｅ、およびＲ'_２ｅは式IIIにおいて上記で定義されており、そしてＲ_３ｇは式VIで定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式VIIIの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式VIIIの化合物は：

本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式IXの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式IXの化合物は：

本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式Ｘの化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式Ｘの化合物は：

Ｄ. 態様の組み合わせ
他の態様は、上記置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ、Ｂ、Ｙ、およびＹ'の任意の組み合わせを含む。

Ｅ. 例示的化合物
本発明は、Ｒ_１およびＲ_２がセリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素を含む化合物を含むことを意図する。セリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素を有する化合物は、以下の刊行物の化合物を含むが、これらに限定されない：ＷＯ９７／４３３１０、ＵＳ２００２００１６２９４、ＷＯ０１／８１３２５、ＷＯ０１／５８９２９、ＷＯ０１／３２６９１、ＷＯ０２／０８１９８、ＷＯ０１／７７１１３、ＷＯ０２／０８１８７、ＷＯ０２／０８２５６、ＷＯ０２／０８２４４、ＷＯ０３／００６４９０、ＷＯ０１／７４７６８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９８／１７６７９、ＷＯ０２／４８１５７、ＷＯ０２／０８２５１、ＷＯ０２／０７７６１、ＷＯ０２／４８１７２、ＷＯ０２／０８２５６、ＵＳ２００２０１７７７２５、ＷＯ０２／０６０９２６、ＵＳ２００３０００８８２８、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０１／６４６７８、ＷＯ０１／０７４０７、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ００／０９５８８、ＵＳ２００２００１６４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ９９／０７７３４、ＵＳ６,０１８,０２０、ＵＳ６,２６５,３８０、ＵＳ６,６０８,０２７、ＵＳ２００２００３２１７５、ＵＳ２００５００８００１７、ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ０５／０２８５０２、ＵＳ５,８６６,６８４、ＷＯ０２／０７９２３４、ＷＯ００／３１１２９、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ２００４０７２２４３、ＷＯ０２／１８３６９、ＵＳ２００６０４６９５６、ＵＳ２００５１９７３０１、ＷＯ２００５０５８８２１、ＷＯ２００５０５１９８０、ＷＯ２００５０３０７９６、ＷＯ２００５０２１５８４、ＷＯ２００５１１３５８１、ＷＯ２００５０８７７３１、ＷＯ２００５０８７７２５、ＷＯ２００５０８７７２１、ＷＯ２００５０８５２７５、ＷＯ２００５０８５２４２、ＵＳ２００３２１６３２５、ＷＯ２００３０６２２６５、ＷＯ２００３０６２２２８、ＷＯ２００２００８２５６、ＷＯ２００２００８１９８、ＷＯ２００２００８１８７、ＷＯ２００２０４８１７２、ＷＯ２００１０８１３２５、ＷＯ２００１０７７１１３、ＵＳ６２５１５８３、ＵＳ５９９０２７６、ＵＳ２００４０２２４９００、ＵＳ２００４０２２９８１８、ＷＯ２００４０３７８５５、ＷＯ２００４０３９８３３、ＷＯ２００４８９９７４、ＷＯ２００４１０３９９６、ＷＯ２００４０３０６７０、ＷＯ２００５０２８５０１、ＷＯ２００６００７７００、ＷＯ２００５０７０９５５、ＷＯ２００６００７７０８、ＷＯ２００６００００８５、ＷＯ２００５０７３１９５、ＷＯ２００５０７３２１６、ＷＯ２００４０２６８９６、ＷＯ２００４０７２２４３、ＷＯ２００４１１３３６５、ＷＯ２００５０１００２９、ＵＳ２００５０１５３８７７、ＷＯ２００４０９３７９８、ＷＯ２００４０９４４５２、ＷＯ２００５０４６７１２、ＷＯ２００５０５１４１０、ＷＯ２００５０５４４３０、ＷＯ２００４０３２８２７、ＷＯ２００５０９５４０３、ＷＯ２００５０７７９６９、ＷＯ２００５０３７８６０、ＷＯ２００４０９２１６１、ＷＯ２００５０２８５０２、ＷＯ２００３０８７０９２、およびＷＯ２００５０３７２１４(この各々は引用により本明細書に包含する)。

本発明の化合物の具体例を以下の表Ａに示す。

発明の詳細な記載
II. 本化合物の合成
式Ｉの化合物は、商業的に入手可能な出発物質から、下記の例示的合成経路を使用して容易に合成できる。式Ｉの化合物を製造するための例示的合成経路は、以下の製造、方法、実施例およびスキームに提供する。例えば、スピロイソキサゾリン部分は、Kurth, M.J., et. al., in J.Org.Chem., 2002, 67, pp. 5673-5677により報告され、下記スキーム１に説明する通りの、ニトリルオキシドとメチレンプロリンの間の、１,３−二極性添加により製造できる。ニトリルオキシドは、クロロオキシムまたはニトロアルカンから既知の方法を使用して製造できる。

スキームＩは、式Ｉの化合物の製造のための方法の一般的代表例を提供する。その全体的戦法は、式１ｈの化合物の製造と、続くＰＧ_２存在下の保護基ＰＧ_１の除去により、中間体１ｊを得ることである。置換基Ｒ_１を次いで１ｊとカップリングでき、それはＲ_１を含む式１ｋの中間体を提供する。ある態様において、Ｒ_１はそれ自体保護基を含んでよく、それはＰＧ_２の存在下で選択的に除去され、その後さらに同化される。Ｒ_１部分の添加に続き、ＰＧ_２基を除去して中間体１ｍを得る。次いで、１ｍとＲ_２部分のカップリングが、ペプチド摸倣体である式Ｉの化合物を得る。

再びスキーム１を参照して、一つの例において、ヒドロキシプロリン１ａを既知方法を使用してＢｏｃ誘導体として保護し(すなわち、工程ｉａ)、被保護プロリン１ｂを提供し、ここで、ＰＧ_１はｔ−ブチルオキシカーボネートである。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc. (1999)参照。１ｂの酸化(すなわち、工程ｉｂ)は、ケト−ピロリジン酸１ｃを提供する。酸化は、ＴＥＭＰＯの存在下、例えば、次亜塩素酸ナトリウムのような適当な試薬により達成される。次に、工程ｉｃにおいて、ケト−ピロリジン酸１ｃを、例えば、式(Ｐｈ)_３Ｐ＝Ｃ(Ｙ)(Ｙ')のトリフェニルホスホニウムイリドウィッティヒ試薬と、既知の条件を使用して反応させて、式１ｄのエキソメチレン化合物を得る。対応する遊離酸１ｄを得るために遊離酸１ｃを使用することは、酸１ｄが、１ｄの水性塩基性溶液への単純な抽出により中性または塩基性副産物から好都合に精製できるために遊離である。酸１ｄを、その後、例えば、ｔ−ブチルエステルのような適当な保護基で、既知の条件下(同章)で保護して(工程ｉｄ)、中間体１ｅを得る。

１ｅとニトリルオキシド１ｆの反応により、スピロイソキサゾリン１ｇおよび１ｈのｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体の混合物を得る。ここで使用する、ｓｙｎは、プロリン環の２−カルボキシル部分およびイソキサゾリン環の酸素が、プロリン環により記載される平面の同じ側にあることを意味する。用語ａｎｔｉは、プロリン環の２−カルボキシル部分およびイソキサゾリン環の酸素、プロリン環により記載される平面の逆の側にあることを意味する。故に、１ｇは、本発明のｓｙｎ化合物を示し、そして１ｈは本発明のａｎｔｉ化合物を示す。

ある態様において、ＰＧ_１がＢｏｃであり、そしてＰＧ_２がｔ−ブトキシであるとき、保護基ＰＧ_２存在下での、保護基ＰＧ_１の１ｇおよび１ｈからの選択的除去が、例えば、メタンスルホン酸のようなスルホン酸により、適当な有機溶媒中、約−４０℃から約４０℃、約−２０℃から約２０℃および約−５℃から約５℃の温度で達成され得る。適当な有機溶媒は、例えば、塩化メチレンおよびテトラヒドロフランを含む。

異性体１ｉおよび１ｊは、対応する有機酸塩の混合物の結晶化により遊離に分離でき、それは、例えば、クロマトグラフィーのようなより複雑な方法を避ける。適当な有機塩は、有機カルボン酸、例えば、酢酸、所望により置換されていてよい安息香酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、シュウ酸、マンデル酸、クエン酸、ｐ−トルオイル酒石酸およびマレイン酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、所望により置換されていてよいベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびカンファースルホン酸の塩を含む。

単一のスピロイソキサゾリン異性体、例えば１ｊを、酸Ｒ_１ＣＯＯＨと、例えば、ＥＤＣＩのようなカップリング剤の存在下でカップリングさせて、中間体スピロイソキサゾリン１ｋを得る。１ｋの保護基ＰＧ_２の選択的除去は、最小限のラセミかで１ｍを提供し、Ｒ_１側鎖の開裂は、適当な鉱酸で、適当な有機溶媒中、約−４０℃から約４０℃、約−２０℃から約２０℃および約−５℃から約５℃の温度で達成でされる。適当な鉱酸は、例えば、濃塩酸または濃硫酸を副um。適当な有機溶媒は、例えば、塩化メチレンおよびテトラヒドロフランを含む。次いで、スピロイソキサゾリン１ｍをアミン部分Ｒ_２とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る。

再びスキーム１を参照して、ＰＧ_１(ＣＯ)−はアミン保護基であってよく、ここで、ＰＧ_１は、例えば、メトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルである。ＰＧ_２(ＣＯ)−は酸または酸保護基であってよく、ここで、ＰＧ_２は、例えば、−ＯＨ、メトキシ、ｔ−ブチルオキシまたはベンジルオキシである。

ＰＧ_１およびＰＧ_２基の各々は、個々にまたは一緒に、既知の方法を使用して、そして以下にさらに記載するとおりコアのスピロイソキサゾリン構造に包含されてよい。例えば、望むＲ_１置換がＰＧ_１基以外であるならば(例えば、保護基)、ＰＧ_１基を除去して、遊離アミン基を有する化合物を得ることができる。このアミン基および適当な部分を既知のカップリング条件下でカップリングさせて、Ｒ_１がプロテアーゼ阻害剤部分である化合物を得ることができる。例えば、ＰＧ_２部分が保護されているならば、保護基を除去してよく、そしてＲ_２部分を挿入してよい。

本発明の化合物を製造するための他の方法を以下のスキーム２に説明する。

スキーム２を参照して、記号

は、反応体が官能性により結合しているポリマー樹脂を意味し、それはさらなる修飾および樹脂からの生成物の除去を可能にする。適当な樹脂は、Ellman et.al. in Tetrahedron Letters, 1994, 35, 9333により記載のポリマー結合ジヒドロピラン(ＤＨＰ)樹脂である。

工程iiａにおいて、アミンおよび酸の同時の脱保護は、プロリン１ｅと酸、例えば、トリフルオロ酢酸を塩化メチレン中接触させることにより達成でき、アミノ酸２ａを得る。工程iiｂの２ａと活性化Ｆｍｏｃ誘導体、例えば、Ｎ−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ)の、炭酸ナトリウムのような穏やかな無機塩基中の反応により、Ｆｍｏｃ誘導体２ｂを得る。

樹脂結合ペプチド２ｄの製造は、工程iiｃの、Ｆｍｏｃ誘導体２ｂとＤＨＰ樹脂結合アミノ−アルコール２ｃの反応により達成でき、それを、２ｂの遊離酸と、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート(ＨＢＴＵ)のようなカップリング試薬、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)のようなラセミ化抑制試薬、およびジ−イソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)のような３級アミンの存在下で反応させる。

スキーム１の通り、Ｒ_３置換ニトリルオキシド１ｆを、樹脂結合ペプチド２ｄと二極性シクロ付加反応に付し、化合物２ｅの２個の異性体、ｓｙｎおよびａｎｔｉを得ることができる。工程iiｄにおいて、次に、Ｆｍｏｃ保護基を、２ｅと、例えば、ピペリジンのような２級アミンと、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で接触させることにより除去し、２ｆを得る。工程iiｅを介したペプチド２ｇの合成は、２ｆとカルボン酸の、ＨＢＴＵのようなカップリング試薬、ＨＯＢｔのようなラセミ化抑制試薬、およびＤＩＥＡのような３級アミンの存在下での反応により達成できる。アルファ−ヒドロキシ−アミド２ｈを得るための、工程iiｆのペプチド−樹脂２ｇの開裂は、２ｇと例えば、トリフルオロ酢酸のような強酸、および水との接触により達成できる。

最終工程、iiｇにおいて、アルファ−ヒドロキシ−アミド２ｈを２ｉに、Dess-Martinペルヨージナン酸化またはPfitzner-Moffat酸化を使用して酸化する。

あるいは、式Ｉの化合物を、以下のスキーム３に記載の通り、樹脂結合試薬を使用して製造できる。

スキーム３において、ＰＧ_２存在下のＰＧ_１の選択的除去(工程ｉｆ)はスピロイソキサゾリン異性体(ｓ)１ｉおよび／または１ｊを提供する。工程iiiａにおける、１ｉおよび／または１ｊと活性化Ｆｍｏｃ誘導体、例えば、Ｎ−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ)の、炭酸ナトリウムのような穏やかな無機塩基存在下の反応により、Ｆｍｏｃ誘導体３ａを得る。

樹脂結合ペプチド２ｅの製造は、工程iiiｂを介した、Ｆｍｏｃ誘導体３ａとＤＨＰ樹脂結合アミノ−アルコール２ｃの反応により達成でき、それを、遊離酸３ｂと、カップリング試薬(例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート(ＨＢＴＵ))、ラセミ化抑制試薬(例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ))、および３級アミン(例えば、ジ−イソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ))の存在下で反応させる。

工程iiｄにおいて、Ｆｍｏｃ保護基を２ｅと、例えば、ピペリジンのような２級アミンを、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で反応させて、２ｆを得る。ペプチド２ｇの形成は、例えば、２ｆとカルボン酸を、カップリング試薬(例えば、ＨＢＴＵ)、ラセミ化抑制試薬(例えば、ＨＯＢｔ)および３級アミン(例えば、ＤＩＥＡ)の存在下で反応させることにより達成できる。遊離ペプチド２ｈを得るためのペプチド−樹脂２ｇの開裂は、例えば、２ｇと強酸(例えば、トリフルオロ酢酸)および水の接触により達成できる。

最終工程、iiｇにおいて、２ｈのアルコールを、２ｉに、例えば、Dess-Martinペルヨージナンまたは次亜塩素酸ナトリウムおよびＴＥＭＰＯにより酸化できる。

以下のスキーム４は、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい大環状ヘテロシクロ脂肪族を形成する式Ｉの化合物の製造法を説明する。

スキーム４を参照して、スピロイソキサゾリン酸Ｅ４を、アミノエステルＨ１とカップリング試薬存在下で反応させて、中間体Ｈ２を得る。Ｈ２の大環状化により化合物Ｈ３を得る。エステルＨ２の加水分解により酸Ｈ４を得る。酸Ｈ４とスルホンアミドまたはスルファミドのカップリング試薬存在下での反応により、生成物Ｈ５を得る。

以下に示すスキーム５、６、７、８、および９は、上記の方法の一つに従う式Ｉの化合物の合成全体の例である。

スキーム５を参照して、保護ｔ−ブチルジメチルシリル−ヒドロキシベンズアルデヒド５ｂを、先に記載の通りヒドロキサモイルクロライド５ｄに変換する。５ｄとエキソメチレンピロリジンの反応により、スピロイソキサゾリン５ｅを得る。５ｅの５ｆへの脱保護、続くトリフリック酸無水物との反応により、トリフレート５ｇを得る。５ｆとアミンＨＮＵ_１Ｕ_２の反応により中間体スピロイソキサゾリン５ｈを得て、それを先に記載の通り本発明の化合物に変換する。

あるいは、ヒドロキシ−スピロイソキサゾリン中間体５ｆをアルキル化して中間体５ｋを得ることができ、それを同様に本発明の化合物に変換できる。

スキーム６を参照して、二保護ピロリジノンとジフルオロジブロモメタンのＨＭＰＴおよび亜鉛存在下の反応により、ジフルオロエキソメチレン中間体６ｂを得る。先に記載の通りのニトリルオキシド１ｆとの二極性付加により、ジフルオロスピロイソキサゾリン６ｃを得る。同様の方法で、中間体６ｂおよび６ｆを各々６ａおよび６ｅから製造し、対応する置換イソオキサゾリン６ｄおよび６ｇに変換する。

他の変法において、記載の試薬を使用して、中間体６ｈを臭素化して６ｊを得るか、アルキル化して６ｋを得るか、または酸化して６ｍを得る。

スキーム７に関して、Ｒ_３が−ＣＯＯＥｔである１ｆと共に示したエキソメチレンピロリジンの二極性付加は、エステル７ａに至る。７ａ中のエチルエステルの加水分解、酸クロライドへの変換(示していない)およびアンモニアとの反応により、アミド７ｃを得る。７ｃとトリフルオロ酢酸無水物の反応によりニトリル７ｄを得て、それを先に記載の方法によりペプチド中間体７ｅに変換する。テトラゾール７ｆを得るために中間体７ｅをアジドＵ_４Ｎ_３と反応させ、それを本発明の化合物７ｇに酸化する。このスキームの変法において、エステル７ａをトリアゾール７ｈおよび続いて本発明の化合物７ｉに変換できる。

スキーム８を参照して、先に記載の通りであるが、ヒドロキシ炭素イミド酸ジブロマイドを使用した二極性付加により、ブロモイソキサゾリン８ａを得る。８ａとアリールボロン酸のパラジウム触媒存在下の反応(鈴木条件)により中間体８ｂを得て、それを先に記載の方法により本発明の化合物に変換する。工程８ａおよび８ｂのＡＲはアリールまたはヘテロアリールを示す。

スキーム９を参照して、ウィッティヒ生成物９ａを二極性付加に付して、スピロイソキサゾリン９ｂを得る。９ｂの、例えば、ＤＩＢＡＬの還元によりアルコール９ｃを得て、それをアルキル化して中間体９ｅを得ることができ、それを先に記載の方法により本発明の化合物に変換できる。エステル９ｂの、例えば、ＬｉＯＨでの加水分解によりカルボン酸９ｄを得て、それをここに記載の通り式Ｉの化合物に変換できる。

スキーム１０に関して、二保護ピペリジノン１０ｂをウィッティヒタイプの反応に付してエキソメチレン化合物１０ｃを得て、それを先に記載の通り二極性に付して、４.５スピロイソキサゾリン１０ｄを得て、それを先に記載の通り本発明の化合物に変換できる。

III. 製剤、投与、および使用
本発明の他の態様は、Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または塩の混合物を含む医薬組成物を提供する。他の態様によって、式Ｉの化合物は、サンプルまたは患者中のウイルス負荷を減らすための有効量で存在し、ここで、該ウイルスは、ウイルスライフサイクルに必要なセリンプロテアーゼをコードしており、そして薬学的に許容される担体を含む組成物とされる。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩をこのような組成物で使用するとき、これらの塩は、好ましくは無機または有機酸および塩基由来である。このような酸塩にとりわけ含まれるのは以下のものである：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタン−酪酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などを含む。

また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロマイドのようなアラルキルハライドおよびその他のような試薬で４級化できる。水または油可溶性または分散性生成物をそれにより得る。

本発明の組成物および方法で使用する化合物はまた、選択的生物学的特性を増強するために適当な官能基で修飾してもよい。このような修飾は当分野で既知であり、ある生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透を増加させる、経口利用能を増加させる、注射による投与を可能にするために溶解性を増加させる、代謝を変えるおよび排泄速度を変える修飾を含む。

これらの組成物に使用できる薬学的に許容される担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。

他の態様によって、本発明の組成物は、哺乳動物への医薬投与のために製剤する。一つの態様において、該哺乳動物はヒトである。

本発明のこのような医薬組成は経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔に、口腔に、膣にまたはインプラントした貯蔵部を介して投与できる。ここで使用する用語“非経腸”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。好ましくは、組成物は経口でまたは静脈内に投与する。

本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液である。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で既知の技術により製剤できる。滅菌注射可能製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液である。用いることができる許容される媒体および溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として一般的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の低刺激性固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射可能な製剤において有用であり、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油、とりわけそれらのポリオキシエチル化修飾体も同様である。これらの油溶液または懸濁液はまた長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤において一般的に使用される同様の分散剤も含み得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用される他の一般的に使用される界面活性剤、例えばTweens、Spansおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた製剤の目的で使用できる。

一つの態様において、約０.０１から約１００mg／体重kg／日の用量のここに記載のプロテアーゼ阻害剤化合物が、ウイルス、特にＨＣＶ介在疾患の予防および処置の単剤療法に有用である。他の態様において、約０.５から約７５mg／体重kg／日の用量のここに記載のプロテアーゼ阻害剤化合物が、ウイルス、特にＨＣＶ介在疾患の予防および処置の単剤療法に有用である。典型的に、本発明の医薬組成物を１日あたり約１から約５回、あるいは、連続輸液として投与する。このような投与は慢性または急性治療として使用できる。一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与形態に依存する。典型的な製剤は約５％から約９５％の活性化合物(ｗ／ｗ)を含む。一つの態様において、このような製剤は約２０％から約８０％活性化合物を含む。

本発明の組成物が式Ｉの化合物と１種以上の付加的治療剤または予防剤の組み合わせを含むとき、化合物および付加的薬剤の両方とも、単剤療法レジメンにおいて通常投与する用量の約１０から１００％の用量で存在すべきである。他の態様において、付加的薬剤は、単剤療法レジメンにおいて通常投与する用量の約１０から８０％の用量で存在すべきである。

本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口に許容される投与形態で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトースおよびコーンデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムのような平滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。望むならば、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤も添加してよい。

あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐薬の形態で投与できる。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、故に直腸で融解して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造できる。このような物質はカカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。

本発明の医薬組成物は、とりわけ処置の標的が眼、皮膚、または腸管下部を含む、局所投与により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所的に投与できる。適当な局所製剤は、これらの領域または臓器の各々のために容易に製造できる。

腸管下部のための局所投与は、坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤により行い得る。局所的経皮パッチも使用できる。

局所投与のために、医薬組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用の担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。

眼科使用のために、医薬組成物を、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として、いずれの場合も塩化ベンザルルコニウム(benzylalkonium)のような防腐剤を添加してまたは添加しないで製剤できる。あるいは、眼科使用のために、医薬組成物を、ワセリンのような軟膏に製剤できる。

本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与できる。このような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術にしたがい製造し、そして食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を用いて、製造できる。

一つの態様において、医薬組成物を経口投与用に製剤する。

他の態様において、本発明の組成物は、さらに他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を含む。このような抗ウイルス剤は、免疫調節剤、例えばα、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤(ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤)；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム挿入の阻害剤；広域スペクトルウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤(例えば、米国特許５,８０７,８７６、６,４９８,１７８、６,３４４,４６５、および６,０５４,４７２、ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１、ＷＯ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびその誘導体、そしてＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含むがこれらに限定されない)；または上記のいずれかの組み合わせを含むが、これらに限定されない。またW. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000)および米国特許６,５４１,４９６を参照のこと。

以下の定義を使用する(商標に関しては、本願出願時に入手可能な製品を参照する)。
“Peg-Intron”は、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能なPEG-INTRON(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−２ｂを意味する；
“Intron”は、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能なINTRON-A(登録商標)、インターフェロンアルファ−２ｂを意味する；
“リバビリン”は、ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから入手可能なリバビリン(１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミドを意味する；The Merck Index, entry 8365, Twelfth Editionに記載；Schering Corporation, Kenilworth, NJからREBETROL(登録商標)として、またはHoffmann-La Roche, Nutley, NJからCOPEGASUS(登録商標)としても入手可能；
“Pagasys”は、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能なPEGASYS(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−２ａを意味する；
“Roferon”は、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能なROFERON(登録商標)、組み換えインターフェロンアルファ−２ａを意味する；
“Berefor”は、
BEREFOR(登録商標)、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから入手可能なインターフェロンアルファ２を意味する；
SUMIFERON(登録商標)は、住友、日本から入手可能なSumiferonのような天然アルファインターフェロンの精製混合物を意味する；
WELLFERON(登録商標)は、Glaxo_Wellcome LTd., Great Britainから入手可能なインターフェロンアルファｎ１を意味する；そして
ALFERON(登録商標)は、Interferon Sciencesにより製造され、そしてPurdue Frederick Co., CTから入手可能な天然アルファインターフェロンの混合物を意味する。

ここで使用する用語“インターフェロン”は、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、またはインターフェロンガンマのような、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する、高度に相同性の種特異的タンパク質のファミリーのメンバーを意味する。The Merck Index, entry 5015, Twelfth Edition。

本発明の一つの態様によって、インターフェロンはα−インターフェロンである。他の態様によって、本発明の治療的組み合わせは天然アルファインターフェロン２ａを使用する。または、本発明の治療的組み合わせは天然アルファインターフェロン２ｂを使用する。他の態様において、本発明の治療的組み合わせは、組み換えアルファインターフェロン２ａまたは２ｂを使用する。さらに別の態様において、インターフェロンはペグ化アルファインターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明のために適当なインターフェロンは以下を含む：
(ａ)INTRON-A(登録商標)(インターフェロン−アルファ２Ｂ、Schering Plough)、
(ｂ)PEG-INTRON(登録商標)、
(ｃ)PEGASYS(登録商標)、
(ｄ)ROFERON(登録商標)、
(ｅ)BEREFOR(登録商標)、
(ｆ)SUMIFERON(登録商標)、
(ｇ)WELLFERON(登録商標)、
(ｈ)Amgen, Inc., Newbury Park, CAから入手可能なコンセンサスアルファインターフェロン、
(ｉ)ALFERON(登録商標)；
(ｊ)VIRAFERON(登録商標)；
(ｋ)INFERGEN(登録商標)；
(ｌ)ALBUFERON^ＴＭ。

技術を有する実施者には認識されるとおり、プロテアーゼ阻害剤は、好ましくは経口で投与する。インターフェロンは、典型的に経口で投与しない。それにもかかわらず、ここの何も、本発明の方法または組み合わせを、何らかの投与形態またはレジメに限定しない。故に、本発明の組み合わせの各成分を、別々に、一緒に、またはその任意の組み合わせで投与できる。

一つの態様において、プロテアーゼ阻害剤およびインターフェロンを別々の投与形態で投与する。一つの態様において、何らかの付加的薬剤をプロテアーゼ阻害剤との単一投与形態の一部として、または別々の投与形態として投与する。本発明が化合物の組み合わせを含むとき、各化合物の具体的量は、組み合わせ中の互いの化合物の具体的量に依存し得る。技術を有する実施者には認識されるとおり、インターフェロンの投与量は典型的にＩＵ(例えば、約４００万ＩＵから約１２００万ＩＵ)で測定する。

従って、本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる薬剤(免疫調節剤として作用するのであれ他の方法で作用するのであれ)は、Human Genome Sciencesから入手可能なALBUFERON^ＴＭ(アルブミン−インターフェロンアルファ)；PEG-INTRON(登録商標)(Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能なペグインターフェロンアルファ−２ｂ)；INTRON-A(登録商標)(Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能なインターフェロンアルファ−２ｂ)；リバビリン(ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから入手可能な１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；The Merck Index, entry 8365, Twelfth Editionに記載)；REBETROL(登録商標)(Schering Corporation, Kenilworth, NJ)、ＣＯＰＥＧＵＳ(登録商標)(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ)；PEGASYS(登録商標)(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能なペグインターフェロンアルファ−２ａ)；ROFERON(登録商標)(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能な組み換えインターフェロンアルファ−２ａ)；BEREFOR(登録商標)(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから入手可能なインターフェロンアルファ２)；SUMIFERON(登録商標)(住友、日本から入手可能なSumiferonのような天然アルファインターフェロンの精製混合物)；WELLFERON(登録商標)(Glaxo Wellcome Ltd., Great Britainから入手可能なインターフェロンアルファｎ１)；ALFERON(登録商標)(Interferon Sciencesにより製造され、そしてPurdue Frederick Co., CTから入手可能な天然アルファインターフェロン)；α−インターフェロン；天然アルファインターフェロン２ａ；天然アルファインターフェロン２ｂ；ペグ化アルファインターフェロン２ａまたは２ｂ；コンセンサスアルファインターフェロン(Amgen, Inc., Newbury Park, CA)；VIRAFERON(登録商標)；INFERGEN(登録商標)；REBETRON(登録商標)(Schering Plough、インターフェロン−アルファ２Ｂ＋リバビリン)；ペグ化インターフェロンアルファ(Reddy, K.R. et al. “Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a Compared with Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C” (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001))；コンセンサスインターフェロン(Kao, J.H., et al., “Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis” J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000))；リンパ芽球状または“天然”インターフェロン；インターフェロンタウ(Clayette, P. et al., “IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity” Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999))；インターロイキン−２(Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999))；インターロイキン−６(Davis et al. “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999))；インターロイキン−１２(Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999))；および１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物(Davis et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999))を含むが、これらに限定されない。また包含されるのは、単独でまたはトブラマイシン、およびイミキモド(3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. “Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod” J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000))と組み合わさった、二本鎖ＲＮＡを含むが、これらに限定されない細胞内のインターフェロン合成を刺激する化合物である(Tazulakhova, E.B. et al., “Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers” J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73)。

細胞内のインターフェロン合成を刺激する化合物(Tazulakhova, E.B. et al., “Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers” J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73)は、単独でまたはトブラマイシン、およびイミキモド(3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. “Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod” J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000))と組み合わさった、二本鎖ＲＮＡを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物と組み合わせて使用できる他の非免疫調節性または免疫調節性化合物は、引用により本明細書に包含するＷＯ０２／１８３６９に記載の化合物を含むが、これに限定されない(例えば、２７３頁、９−２２行および２７４頁、４行−２７６頁、１１行参照)。

なおさらなる薬剤は、種々の公開された米国特許出願に記載されているものを含む。これらの公報は、本発明の方法において、特に肝炎の処置のために、ＶＸ−９５０と組み合わせて使用できる化合物および方法のさらなる教示を提供する。任意のこのような方法および組成物を、本発明の方法および組成物と組み合わせ使用できることを意図する。簡潔にするために、これらの公報からの開示を公開番号を引用して言及するが、特に化合物の開示は、具体的に本明細書に引用により包含されることに注意すべきである。このような公報の例は、米国特許公報番号２００４００５８９８２；米国特許公報番号２００５０１９２２１２；米国特許公報番号２００５００８０００５；米国特許公報番号２００５００６２５２２；米国特許公報番号２００５００２０５０３；米国特許公報番号２００４０２２９８１８；米国特許公報番号２００４０２２９８１７；米国特許公報番号２００４０２２４９００；米国特許公報番号２００４０１８６１２５；米国特許公報番号２００４０１７１６２６；米国特許公報番号２００４０１１０７４７；米国特許公報番号２００４００７２７８８；米国特許公報番号２００４００６７９０１；米国特許公報番号２００３０１９１０６７；米国特許公報番号２００３０１８７０１８；米国特許公報番号２００３０１８６８９５；米国特許公報番号２００３０１８１３６３；米国特許公報番号２００２０１４７１６０；米国特許公報番号２００４００８２５７４；米国特許公報番号２００５０１９２２１２；米国特許公報番号２００５０１８７１９２；米国特許公報番号２００５０１８７１６５；米国特許公報番号２００５００４９２２０；および米国特許公報番号ＵＳ２００５／０２２２２３６を含む。

本発明はまた、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ(ＣＹＰ)阻害剤の投与も含んでよい。ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰにより阻害される化合物の肝臓濃度の増加および／または血液濃度の増加のために有用であり得る。

本発明の態様がＣＹＰ阻害剤を含むとき、適切なＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動態学的を改善する全てのＣＹＰ阻害剤を、本発明の方法において使用できる。これらのＣＹＰ阻害剤は、リトナビル(ＷＯ９４／１４４３６)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７を含むが、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤は、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールを含む。リトナビルの好ましい投与形態については、米国特許６,０３７、１５７、およびそこに引用されている文献：米国特許５,４８４,８０１、米国出願０８／４０２,６９０、ＷＯ９５／０７６９６およびＷＯ９５／０９６１４を参照のこと。

化合物がチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する能力を測定する方法は既知である。例えば、米国特許６,０３７,１５７、およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照。

患者の状態の改善により、必要であれば、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与して良い。その後、投与の用量もしくは頻度、または両方を、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで減らしてよく、症状が望むレベルまで軽減したとき、処置を止めるべきである。患者は、しかしながら、疾患症状の何らかの再発により、長期ベースの間欠的処置を必要とするかもしれない。

任意の特定の患者のための具体的投与量および処置レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、排出速度、薬剤組み合わせ、および医師の判断、ならびに処置する特定の疾患の重症度を含む、種々の因子に依存することはまた理解されるべきである。活性成分の量はまた、特定の記載の化合物、および本組成物中のさらなる抗ウイルス剤の存在または非存在にも依存する。

他の態様によって、本発明は、ウイルスのライフサイクルに必須のウイルスがコードするセリンプロテアーゼにより特徴付けられる、ウイルスに感染した患者の処置方法であって、該患者に本発明の薬学的に許容される組成物を投与する、方法を提供する。一つの態様において、本発明の方法は、ＨＣＶ感染に罹患している患者の処置に使用する。このような処置は、ウイルス感染を完全に根絶するか、またはその重症度を軽減する。他の態様において、患者はヒトである。

別の態様において、本発明の方法は、さらに、該患者に抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与する工程を含む。このような抗ウイルス剤は、免疫調節剤、例えばα−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤(ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤)；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない、ＨＣＶライフサイクル中の他の標的の阻害剤；内部リボソーム挿入の阻害剤；広域スペクトルウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤(例えば、ＶＸ−４９７および米国特許５,８０７,８７６および６,４９８,１７８に記載の他のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体)；チトクロームＰ４５０の阻害剤、例えばリトナビル、または上記のいずれかの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

このようなさらなる薬剤を、該患者に本発明の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の両方を含む単一投与形態の一部として投与できる。あるいはさらなる薬剤を本発明の化合物と別に、複数投与形態の一部として投与してよく、ここで、該薬剤は、本発明の化合物を含む組成物の前に、同時にまたは後に投与する。

医薬組成物はまた単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの処置薬を含んだ“患者パック”として患者に処方することができる。患者パックは、薬剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。

包装内に、患者に本発明の正しい使用を指示する添付文書を含む単一患者パックの手段、または各製剤の患者パックの手段による本発明の組み合わせは、本発明の望ましいさらなる特性であることは理解されよう。

本発明のさらなる局面は、少なくとも１種の式Ｉの化合物(本発明に従う投与量)および本発明の組み合わせの使用に対する指示を含む添付文書を含む、パックである。本発明のすべての組成物、投与形態、治療的レジメンまたは他の態様が医薬パック中に存在し得る。本発明の別の態様において、医薬パックは１種以上のここに記載のさらなる薬剤を含む。この１種または複数のさらなる薬剤は、同じパックまたは別のパックに入れてよい。

本発明の他の局面は、ＨＣＶ感染の処置またはＨＣＶ感染の予防において使用するための(または本発明の他の方法において使用するための)、以下を含む患者用の包装されたキットに関する：各医薬成分の単独のまたは複数子の医薬製剤；貯蔵中および投与前に医薬製剤(複数もある)を入れるための容器；およびＨＣＶ感染を処置または予防するのに有効な方法で薬剤投与を行うための指示書。

従って、本発明は、一定量の少なくとも１種の式Ｉの化合物(および所望によりさらなる薬剤)の同時または連続的投与のためのキットを提供する。典型的に、このようなキットは、例えば薬学的に許容される担体中(そして１個または複数個の製剤中)に含まれる各化合物の組成物、および所望によるさらなる薬剤(複数もある)、および同時または連続投与のための指示書を含む。

他の態様において、包装されたキットは自己投与のための１種以上の投与形態；貯蔵および使用前に投与形態を言えるための、好ましくは密封された容器手段；および薬剤投与を行うための患者用指示書を含んで提供される。指示書は、典型的に添付文書上の書面、ラベル、および／またはキット上の他の要素であり、そして１種またはそれ以上の投与形態はここに記載されている。各投与形態は、各投与形態が個々のセルまたはバブル中で他のものから分かれている金属ホイルプラスチックラミネートのシート中のように個々に入れられるか、または複数投与形態をプラスチック瓶中のように単一容器に入れてよい。現在のキットはまた典型的に個々のキット要素、すなわち、投与形態を包装する手段、容器手段、および使用のための指示書も含む。このような包装手段は、段ボール箱または紙箱、プラスチックまたはホイルポーチなどの形を取り得る。

本発明のキットは、全ての組成物、投与形態、治療的レジメン、または医薬パックのような本発明のすべての局面を具体化する。本発明のパックおよびキットは、所望により複数の組成物または投与形態を含む。従って、本発明に含まれるのは、１個の組成物または１個を越える組成物を含むパックおよびキットである。

さらに別の態様において、本発明は、患者への投与が意図されている生物学的物質の前処置方法であって、該生物学的物質と、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物を接触させる工程を含む、豊富を提供する。このような生物学的物質は、血液および血漿、血小板、血液細胞の下位集団などのその成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの臓器；精液および卵；骨髄およびその成分、および食塩水、デキストロース、などのような患者に注入される他の流体を含むが、これらに限定されない。

他の態様によって、本発明は、ウイルスがコードするセリンプロテアーゼがそのライフサイクルに必須であることを特徴とするウイルスと接触する可能性のある物質を処置する方法を提供する。本方法は、該物質と、本発明の化合物を接触させる工程を含む。このような物質は、手術器具および衣服(例えば手術着、手袋、エプロン、ガウン、マスク、メガネ、履物、など)；実験器具および衣服(例えば実験着、手袋、エプロン、ガウン、マスク、メガネ、履物、など)；血液回収装置および物質；および、例えば、シャントおよびステントのような侵襲性デバイスを含むが、これらに限定されない。

他の態様において、本発明の化合物は、ウイルスによりコードされるセリンプロテアーゼの単離における補助となる実験ツールとして使用できる。本方法は、固体支持体に結合した本発明の化合物の提供；該固体支持体と、ウイルスセリンプロテアーゼ含有サンプルの、該プロテアーゼが該固体支持体と接触する条件下での接触；および該セリンプロテアーゼの該固体支持体からの抽出を含む。一つの態様において、この方法により単離されたウイルスセリンプロテアーゼはＨＣＶＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。

本明細書中に引用する全ての文献は、引用により本明細書に包含させる。

IV. 方法および実施例
ここに記載の本発明がより完全に理解できるように、以下の方法および実施例を提供する。これらの方法および実施例は説明の目的のためのみであり、いかなる意味においても本発明を限定するものと解釈すべきではない。

Ａ．式Ｉの化合物の中間体の製造
以下は、式Ｉの化合物の合成に使用できる中間体の製造のための種々の方法である。

３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−４−シクロブチル−２−ヒドロキシブタン酸の製造。
ＷＯ０４／１１３２９４に記載の方法に従い製造したシアノヒドリン(１ｇ、３.６５mmol)の濃ＨＣｌ(１２mL)溶液を、還流で１８時間加熱した。反応物を真空で濃縮して、望むアミノ酸をＨＣｌ塩(１.７ｇ)として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。上記ＨＣｌ塩のＴＨＦ溶液をＤＩＰＥＡ(２.６８ｇ)およびＺ−ＯＳｕ(５.１６ｇ)で処理した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をトルエンおよびＨＣｌ(１２Ｎ、ｐＨ＝１まで)で希釈した。分離後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３(５０mL、２回)で抽出した。水性層をＨＣｌ(６Ｎ)でｐＨ＝１まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.６ｇ)。(M+1)308。

ベンジル１−シクロブチル−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造。
３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−４−シクロブチル−２−ヒドロキシブタン酸(２５０mg、０.８１mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＨＯＳｕ(１４０mg、１.２２mmol)、ＥＤＣ(２３４mg、１.２２mmol)を添加した。１時間撹拌後、メチルアミンのＴＨＦ溶液(２Ｎ、０.８１mL)を上記混合物に添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をGilson Prepで精製して、表題化合物を得た(１３５mg)。¹H-NMR(CDCl₃):δ 7.54-7.28(m, 5H), 6.67(NH, 1H), 5.03(dd, 2H), 3.68(m, 1H), 2.73(m, 3H), 2.26(m, 1H), 1.97-1.31(m, 9H). (M+1)321。

ベンジル１−シクロブチル−４−(シクロプロピルアミノ)−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造。
３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−４−シクロブチル−２−ヒドロキシブタン酸(６００mg、１.９５mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＨＯＳｕ(３３７mg、２.９３mmol)、ＥＤＣ(５６２mg、２.９３mmol)を添加した。１時間撹拌後、シクロプロピルアミン(２２３mg、３.９mmol)を上記混合物に添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を次いでＨＣｌ(１Ｎ)、水、ＮａＨＣＯ_３、および塩水で洗浄し、次いで真空で濃縮して、ベンジル１−シクロブチル−４−(シクロプロピルアミノ)−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た(５３０mg)。(M+1)347。

３−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミドの製造。
ＣＢｚアミド(５３０mg、１.５３mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)_２／Ｃ(１０６mg)を添加した。混合物をＨ_２(１気圧)下、１８時間撹拌した。濾過後、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(３００mg)。¹H-NMR(CDCl₃):δ 3.29(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.37-1.66(m, 9H), 1.40(m, 1H), 0.78(m, 2H), 0.51(m, 2H). (M+1)213。

以下の化合物を、適当なアミンを使用して、３−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミドの製造と同様の方法で製造した：

３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘプト−６−インアミドの製造

３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘプト−６−インアミドを、その全体を引用により本明細書に包含するN. Kobayashi, et al.、ＵＳ２００３／１５３７８８に記載の通り製造した。¹H-NMR(500 MHz, DMSO-d₆):8.18(s), 6.34(s), 4.22(s), 3.45(s), 3.17(s), 2.84(s), 2.69(d, J=3.2 Hz), 2.30(m), 2.24(m), 1.70(m), 1.59(m), 0.62(d, J=5.0 Hz), 0.53(s)ppm;FIA m/z 197.01 ES⁺。

Ｃｂｚ保護(３Ｓ)−３−アミノ−４−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミドの製造

工程１：ベンジル(２Ｓ)−１−シアノ−３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートの製造。

アルデヒド(７.９ｇ、３２mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、１０℃でＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４(６.１３ｇ、３５.２mmol)を撹拌し、得られた混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。この反応混合物に、ＫＣＮ水溶液(５０mL)を添加した。室温で１８時間撹拌後、混合物をＴＢＭＥ(１００mL、２回)で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た(８ｇ)。(M+1)275。

工程２：(３Ｓ)−メチル３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−４−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタノエートの製造。

シアノヒドリン(１ｇ、３.６５mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、−２０℃で乾燥ＨＣｌガスの流れを通して３０分バブリングした。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を窒素ガスで３０分パージし、次いで濃縮した。０℃の残渣を氷水でクエンチし、次いで室温で１時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３、水、塩水で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.５ｇ)。¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.31-7.30(m, 5H), 5.09(d, 2H), 4.44-4.14(m, 2H), 3.78(d, 3H), 1.58-1.42(m, 2H), 0.70(m, 1H), 0.47(t, 2H), 0.11-0.01(m, 2H). (M+1)308。

工程３：(３Ｓ)−３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−４−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタン酸の製造

工程２のメチルエステル(４００mg；１.３mmol)のＴＨＦ(８mL)および水(６.６３mL)の溶液に、ＬｉＯＨ(１Ｎ；１.３７mL)を添加した。反応混合物を３０分撹拌し、次いで１.０ＮＨＣｌでｐＨ＝３〜４まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(２０mL、２回)。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た(３７０mg)。(M+1)294。

工程４：ベンジル(２Ｓ)−１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造。

(３Ｓ)−３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−４−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタン酸(１８０mg、０.２６mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＨＯＳｕ(１０５mg、０.９２mmol)、ＥＤＣ(１７５mg、０.９２mmol)を添加した。３０分撹拌後、メチルアミンのＴＨＦ溶液(２Ｎ、０.９２mL)を上記混合物に添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をGilson Prepで精製して、表題化合物を得た(５０mg)。¹H-NMR(CDCl₃):δ 7.53-7.26(m, 5H), 6.83(NH, 1H), 5.25(NH, 1H), 5.05(m, 2H), 4.25-3.89(m, 3H), 2.70(m, 3H), 1.4(m, 1H), 0.86(m, 1H), 0.61(m, 1H), 0.38(m, 2H), 0.33(m, 2H). (M+1)307。

以下の化合物は、適当なアミンを使用して、水素化の後に製造できる。

以下の化合物は、引用によりその全体を本明細書に包含させるPerni, R. et al. 、ＷＯ０１／７４７６８に記載の方法により製造できる。

(Ｓ)−２−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−３,３−ジメチルブタン酸の製造

５ＬＲＢフラスコ中、ｔ−ブチルグリシン(７４ｇ、０.５６mol、１.０２当量)を飽和重炭酸ナトリウム(１１容量)に溶解した。シクロペンチル２,５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート(１２６ｇ、０.５５mol、１当量)をアセトン(５.５容量)に溶解し、本溶液を添加用漏斗を介して、室温でグリシンの溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で完了まで撹拌した(約４時間)。アセトンを減圧下除去し、残った水性溶液を３０％酢酸エチルのヘキサン溶液(３回、各５.５容量)で抽出した。有機層を廃棄した。水性層のｐＨを２ＮＨＣｌで２に調節し、次いで酢酸エチル(３回、５.５容量)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、溶媒を減圧下除去して、ゆっくりと固化する透明油状物を得た。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、(Ｓ)−２−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−３,３−ジメチルブタン酸を白色固体として得た(８２ｇ)。母液を絞り、２回目の結晶を収穫した(合わせた収量１０５.５４ｇ、７９％収率)。

スルホニル化合物の製造

上に示す化合物Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４を、引用によりその全体を本明細書に引用するＷＯ２００５／０９５４０３およびＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１０４９４に記載の方法により製造した。具体的に、クロロスルホニルイソシアネート(１０mL、１１５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２００mL)溶液に、０℃でｔ−ＢｕＯＨ(１１mL、１当量)を添加した。混合物を６０分撹拌し、次いでカニューレを介してシクロプロピルアミン(６.６ｇ)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２００mL)溶液に、トリエチルアミン(３０mL)と共に、０℃で、添加用漏斗を介するトリエチルアミン(５０mL)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１００mL)溶液の添加と同時に添加した。内部温度は８℃以下に維持した。添加完了後室温で４時間撹拌した。反応物を、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、分液漏斗に移し、１ＮＨＣｌ(２回、各４００mL)、塩水(３００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１６.８ｇ(７１.３mmol、６２％)のＳ３を得た。化合物Ｓ３を、トリフルオロ酢酸のＣＨ_２Ｃｌ_２で脱保護して、化合物Ｓ４を定量的収率で得た。

アンモニアガスを、ガス分散チューブを通して、０℃で５分冷却したＴＨＦ(４０mL)にバブリングした。この溶液に、０℃でシクロプロピルスルホニルクロライド(１ｇ、７.１mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでシリカゲルのプラグを通して濾過し、その後ＥｔＯＡｃで溶出して、７５０mg(６.１９mmol、８７％)のシクロプロピルスルホンアミドを得た。¹H-NMR(500 MHz, メタノール-d₄):4.79(s, 2H), 2.59-2.54(m, 1H), 1.06-0.96(m, 4H)。

化合物XX５(１.３７ｇ、６.４１mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、０℃でボラン−ジメチルスルフィド(３.８５mL、７.８mmol、トルエン中２.０Ｍ)を滴下した。反応混合物を１時間、室温まで徐々に温めながら撹拌し、Ｈ_２Ｏ(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(３回、各３０mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、減圧下濃縮して、１.３ｇの無色油状物を得て、それをさらに精製することなく使用した。塩化オキサリル(２.２４mL、２５.６mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１５mL、無水)溶液に、−７８℃で不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ(２.７３mL、３８.５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(８mL)溶液を滴下した。１０分撹拌後、アルコール(１.３ｇ、６.４１mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(６mL)溶液を滴下した。さらに１０分後、トリエチルアミン(７.１５mL、５１.３mmol)ｍｐＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を添加し、反応物をさらに３０分、０℃まで徐々に温めながら撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌ(２０mL)、その後塩水(２０mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７４８mg(２工程で５９％)のアルデヒドXX６を得た。

化合物XX６(５８１mg、２.９mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(８１１mg、５.９mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート(６７６mg、３.５mmol、Synlett 1996, p. 521)を添加した。反応物を１時間、室温で撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ(２０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液(１０mL、水性)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、６００mg(１００％)のアルキンXX７を得て、それをさらに精製することなく使用した。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):3.69(s, 3H), 2.48-2.37(m), 1.95(s, H), 1.73-1.60(m), 1.30-0.94(m)。

化合物XX７(６００mg、２.９mmol)のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液(２５mL、２：１：２)中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物(８５０mg、２０.３mmol)を添加した。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、１ＮＨＣｌ(２５mL)を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３回、各１５mL)で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、５３３mg(９９％)のカルボン酸XX８を得て、それをさらに精製することなく使用した。

化合物XX５(１００mg、０.５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２.５mL)溶液に、ＥＤＣ(１０７mg、０.６mmol)、ＨＯＢｔ(７６mg、０.６mmol)およびトリエチルアミン(１９５μL、１.４mmol)を添加した。活性化酸溶液に、メチルアミンヒドロクロライド(３８mg、０.６mmol)を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ(２mL)、１ＮＨＣｌ(２mL)および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液(２mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１００mgのアミドXX９を得て、それをさらに精製することなく使用した。¹H-NMR(500 MHz, CDCl3)3.61(s, 3H), 2.75 - 2.70(m, 4H), 2.48 - 2.42(m, 1H), 2.28 - 2.24(m, 1H), 1.66 -1.48(m, 6H), 1.35 - 0.90(m, 5H)。

化合物XX９(１００mg、０.５mmol)のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液(３mL、２：１：２)中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物(１２４mg、３mmol)。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、１ＮＨＣｌ(４mL)を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×５mL)で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、８７mgのカルボン酸XX１０を得て、それをさらに精製することなく使用した。¹H-NMR(500 MHz, CDCl3)11.32(s, H), 2.75 - 2.64(m, H), 2.52 - 2.46(m, H), 2.37 - 2.33(m, H), 2.25(td, J=8.7, 2.9 Hz, H), 1.97(s, H), 1.79(s, H), 1.74 - 1.62(m, H), 1.59 - 1.49(m, H), 1.23 - 1.12(m, H), 1.08 - 0.81(m, H)。

中間体XX１２を、メチルアミンヒドロクロライドの代わりにピロリジンを試薬として使用した以外、上記の中間体XX１０の製造法に従い製造した。¹H-NMR(500 MHz, CDCl3)11.47(s, 1H), 3.45 - 3.32(m, 4H), 2.76 - 2.72(m, 1H), 2.64 - 2.59(m, 1H), 2.37 - 2.33(m, 1H), 1.92 - 1.76(m, 4H), 1.71 - 1.57(m), 1.22 - 0.84(m)。

化合物XX５(１ｇ、４.７mmol)およびＨｇＯ黄色(１.０１ｇ、４.７mmol)のＣＣｌ_４(２３mL)溶液に、還流で３０分にわたり臭素(２６４μL、５.１mmol)のＣＣｌ_４(５mL)を滴下した。反応物を還流で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(２０mL)で希釈し、１ＮＨＣｌ(１０mL)、Ｈ_２Ｏ(１０mL)、および塩水(１０mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、１.３ｇの化合物XX１３を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):3.67(s, 3H), 3.52 - 3.44(m, 2H), 2.63 - 2.58(m, 1H), 1.70 - 1.64(m, 3H), 1.60 - 1.54(m, 3H), 1.24 - 0.92(m, 5H)。

化合物XX１３(５７８mg、２.３mmol)のＤＭＳＯ(１２mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１７７mg、４.７mmol)を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ(１０mL)で希釈し、ヘキサン(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介した精製により、２０４mgの化合物XX１４を得た。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):3.59(s, 3H), 2.18(m, 1H), 1.69 - 1.43(m, 6H), 1.21 - 0.83(m, 8H)。

中間体XX１５を、XX９の代わりに基質XX１４を使用する以外、中間体XX１０、工程ｂの製造法に従い製造した。

(Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブタン酸(７８７mg、６.０mmol)、ブロモベンゼン(６３２μL、６.０mmol)、Ｋ_２ＣＯ_３(１.２４ｇ、９.０mmol)およびＣｕＩ(１１４mg、０.６mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(７.５mL)を添加した。内容物を１６時間、９０℃で密閉加圧容器中で撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ(１５mL)で希釈し、０℃に冷却し、１ＮＨＣｌを使用してｐＨ〜５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し(３×２０mL)、合わせた有機物を塩水(１×１５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５０mg(１２％)の化合物XX１６を得た。¹H-NMR(500 MHz, CDCl3):7.11-7.09(m, 2H), 6.69(t, J=7.3 Hz, 1H), 6.60- 6.59(m, 2H), 3.69(s, 1H), 1.02(s, 9H)。

中間体XX１７を、ブロモベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メトキシベンゼンを試薬として使用する以外、XX１６の製造法を使用して製造した。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):6.98(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.24-6.18(m, 2H), 6.14(s, 1H), 3.69(s, 1H), 3.66(s, 3H), 1.00(s, 9H)。

(Ｓ)−３−(メトキシカルボニル)−４−メチルペンタン酸(２００mg、１.２mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(６mL)溶液に、ＥＤＣ(２６４mg、１.４mmol)、ＨＯＢｔ(１８６mg、１.４mmol)およびトリエチルアミン(４８１μL、３.５mmol)を添加した。活性化酸溶液に、シクロヘキシルアミン(１５８μL、１.４mmol)を添加し、反応物を４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ(３mL)、１ＮＨＣｌ(３mL)、および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液(３mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２９０mgの化合物XX１８を得て、それをさらに精製することなく使用した。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):5.78(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.69-3.61(m, 4H), 2.73-2.69(m, 1H), 2.45-2.40(m, 1H), 2.24-2.20(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.82-1.76(m, 2H), 1.63-1.60(m, 2H), 1.54-1.50(m, 1H), 1.31-1.22(m, 2H), 1.12-1.00(m, 3H), 0.90-0.85(m, 6H)。

中間体XX１９を、化合物XX９の代わりに基質XX１８を試薬として使用する以外、上記の化合物XX１０の製造法の通りに製造した。ES(+)MS:m/e 256(M+H)⁺。

中間体XX２０を、シクロヘキシルアミンの代わりにイソプロピルアミンを試薬として使用する以外、上記の化合物XX１８またはXX１９の製造法に従い製造した。ES(+)MS:m/e 216(M+H)⁺。

中間体XX２１を、シクロヘキシルアミンの代わりにベンジルアミンを試薬として使用する以外、上記のXX１８またはXX１９の製造法に従い製造した。ES(+)MS:m/e 264(M+H)⁺。

グリシンメチルエステルヒドロクロライド(５０.０ｇ)をＭＴＢＥ(３００mL)に、ＲＴで懸濁した。これにベンズアルデヒド(４０.５mL)および無水Ｎａ_２ＳＯ_４(３３.９ｇ)を添加した。懸濁液を氷水浴で２０分冷却し、次いでトリエチルアミン(８０mL)を１５分にわたり滴下した。５分後、反応物を氷水浴から出し、ＲＴで２４時間撹拌した。反応物を２００mL 氷水混合物でクエンチし、有機層を分離した。水性層をＭＴＢＥ(２００mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水と飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)の１：１混合物で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮して、６２.８３ｇのＮ−ベンジルイミンを黄色油状物として得た。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):8.30(s, 1H), 7.78-7.77(m, 2H), 7.45-7.40(m, 3H), 4.42(s, 2H), 3.78(s, 3H)。

リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１５.１３ｇ)を乾燥トルエン(２００mL)に室温で懸濁した。これに、Ｎ−ベンジルイミンのグリシンメチルエステル(１６.８９ｇ)および１,４−ジブロモ−２−ブテン(１９.２８ｇ)のトルエン(１００mL)溶液を４０分にわたり滴下した。赤色溶液を１００分撹拌し、次いでＨ_２Ｏ(２００mL)でクエンチした。内容物を分液漏斗に移し、ＭＴＢＥ(２００mL)で希釈した。層を分離し、水性層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ(水性)(５００mL)と３時間撹拌した。層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ(１００mL)で抽出した。水性層を合わせ、ＮａＣｌ(２５０ｇ)およびＭＴＢＥ(７００mL)を添加し、１０ＮＮａＯＨ(水性)でｐＨを〜１３にした。有機層を分離し、水性層をＭＴＢＥで抽出した(２回、各３００mL)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、〜４００mLの容量まで濃縮した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２５.０ｇ)を添加し、反応物を３日間撹拌した。さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(５.６ｇ)を添加し、その後反応物を６０℃浴中、１時間加熱した。反応物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：９)を用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０.８９ｇのラセミ体Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。例えば、ＷＯ００／０９５５８およびBeaulieu, P. L.et al., J. Org. Chem., 70(15), 5869 -5879, 2005参照。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):5.78-5.71(m, 1H), 5.29-5.26(m, 1H), 5.11(dd, J=1.2, 10.3 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.14(q, J=8.8 Hz, 1H), 1.79(s, 1H), 1.53-1.45(m, 10H)。

ラセミ体Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル(４.２ｇ)をアセトン(８０mL)に溶解し、次いで水(１６０mL)で希釈した。０.２ＮＮａＯＨ(水性)でｐＨを７.８に調製した。スブチリシンＡ(Sigma, St. Louis, MO, USAの製品Ｐ−５３８０)(４.５ｇ)を溶液に添加した。そのｐＨを、０.１ＮＮａＯＨ(水性)の滴下により３日間、７.４から８.７の間に維持した。反応物のＨＰＬＣ分析(ダイセル化学工業、東京のChiralpak AD、４.６mm×２５０mm、０.５mL／分、１０−８５％２−プロパノール／ヘキサン、１０分、モニター２１５.４nm)は、(１Ｒ,２Ｓ)−エナンチオマーのみの存在を示し((１Ｒ,２Ｓ)の保持時間＝６.２分、(１Ｓ,２Ｒ)＝５.９分)、ｐＨを２ＮＮａＯＨ(水性)で８.５にした。反応の内容物を分液漏斗に移し、ＭＴＢＥで抽出した(３×４００mL)。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)溶液(３×１５０mL)、水(２×２００mL)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。溶液を濾過し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮して、１.９５ｇのＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。

Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル(１２５mg、０.５２mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ(１：１、２mL)中、ＲＴで９０分撹拌した。溶媒を真空下で除去して、(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩を得た。

化合物XX１(２.３４ｇ、９.７１mmol)をＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(０.４５ｇ、１０.７mmol)とＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＴＨＦ(３：１：０.５、２２mL)中、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌ(水性)に溶解させた。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。この物質をＣＨ_２Ｃｌ_２(１０mL)に室温で溶解し、トリフルオロ酢酸(１０mL)と反応させた。７０分時点のＨＰＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。溶媒を真空で除去して、粘性の明るい色の油状物を得た。これをさらなるＣＨ_２Ｃｌ_２(３０mL)に溶解し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、黄褐色固体を得た。この固体を飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)およびアセトン(１：１、５０mL)に溶解し、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ(２.６５ｇ、１０.２mmol)で処理した。４時間後、フラスコの中身をＣＨ_２Ｃｌ_２と共に分液漏斗に移し、２ＮＨＣｌ(水性)で酸性化した。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮して、１.８６ｇ(５.３mmol)のXX２を明黄色固体として得た。(M+1)=350.1

ＰＳ−Ｗａｎｇ樹脂(２.０ｇ、１.０当量)をＤＭＦ(覆うのに十分量)中で膨張させた。(１Ｒ,２Ｓ)−１−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸(XX３)(９２２mg、１.１当量)をＤＣＭ中で撹拌した。ジイソプロピルカルボジイミド(４０９uL、１.１当量)をＤＣＭ溶液に添加し、４℃で２時間撹拌し、次いで樹脂およびＤＭＦに添加した。ジメチルアミノピリジン(２９、０.１当量)のＤＭＦ溶液を樹脂溶液に添加し、５時間振盪させた。排出し、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄して、化合物XX４を得た。

２−(ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−１−イル)酢酸Ｘ２の製造：
市販の化合物Ｘ１(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)を、E. J. Kantorowski et al. in J. Org Chem., 1999, 64, 570-580に記載の方法に従い、Ｘ２に変換した。¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):9.2(br s, 1H), 2.23(m, 2H), 1.92(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.34(m, 1H), 1.18(m, 4H), 0.85(m, 1H), 0.52(dd, 1H), 0.31(t, 1H)ppm。

２−(１−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸Ｘ５の製造：
化合物Ｘ４を、本質的にBull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 1090に記載の方法を使用して製造した。具体的に、エチルブロモアセテート(８.３mL)(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)のトルエン溶液を、８０℃で３０分にわたり、激しく撹拌しているシクロヘキサノンＸ３(４.９ｇ)および亜鉛粉末(４.９ｇ)のトルエン溶液に滴下した。添加を注意深くモニターし、温度は８０℃を維持した。添加完了後、混合物を９０分還流し、冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌで分解し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機物を水、水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮して、Ｘ４(５.９ｇ)を得た：¹H-NMR(CDCl₃, 500MHz)4.16(t, 2H), 3.0(br s, 1H), 2.46(s, 2H), 1.40-1.69(m, 10H), 1.27(t, 3H)ppm;FIA m/z 187.1 ES⁺。

Ｘ４(５１０mg)のＭｅＯＨ溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨを添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、水性層を１Ｎ水性クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮して、再結晶化後に化合物Ｘ５(２２０)を得た：¹H-NMR(CDCl₃, 500MHz)3.63(s, 1H), 2.45(s, 2H), 1.22-1.64(m, 10H)ppm;FIA m/z 157.2 ES^-。

２−(１−メチルシクロヘキシル)酢酸(Ｘ８)の製造
市販の化合物Ｘ６(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)を、N. Asao et al. in Tetrahedron Lett., 2003, 44, 4265に記載の方法に従い、化合物Ｘ７に変換した。¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):4.12(q, 2H), 2.22(s, 2H), 1.30-1.48(m, 10H), 1.25(t, 3H), 1.01(s, 3H)ppm。

化合物Ｘ７のＥｔＯＨ溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨを添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、水性層を１Ｎ水性クエン酸で酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮して、化合物Ｘ８を得た。¹H-NMR(CDCl₃, 500MHz):11.7(s, 1H), 2.26(s, 2H), 1.32-1.49(m, 10H), 1.05(s, 3H)ppm。

２−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)酢酸(Ｘ１２)の製造
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(Ｘ９)(３.１３ｇ、Aldrichから)のトルエン溶液を、(カルボエトキシメチレン)−トリフェニルホスホラン(１２.０ｇ、Aldrich)に添加した。溶液を１１０℃で３日間撹拌した。得られた暗色溶液を真空で濃縮し、残渣を直接シリカゲルカラムにより精製して、化合物Ｘ１０(４.５４ｇ)を透明溶液として得た。¹H-NMR(CDCl₃, 500MHz):5.66(s, 1H), 4.16(q, 2H), 3.98(s, 4H), 3.00(t, 2H), 2.38(m, 2H), 1.77(m, 4H), 1.27(t, 3H)ppm。

化合物Ｘ１１およびＸ１２を、化合物Ｘ７およびＸ８について記載のものと類似の方法により得た。¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):3.64-3.73(m, 4H), 2.35(s, 2H), 1.65(ddd, 2H), 1.50(ddt, 2H), 1.17(s, 3H)ppm。

２−(ｃｉｓ−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)酢酸(Ｘ１６)の製造
中間体Ｘ１３を市販の２,６−ジメチル−ｇ−ピロン(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)から製造した。該ｇ−ピロンをＥｔＯＨに溶解し、２時間にわたり、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化(２気圧Ｈ_２)した。触媒をその後濾取し、溶液を真空で濃縮して、粗Ｘ１３を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋化合物Ｘ１３を得た。¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):3.72(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.21(dd, 2H), 1.32(d, 6H)ppm。

化合物Ｘ１４を、次いで化合物Ｘ１０について記載のものと類似の方法で、化合物Ｘ１３から得た。¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):5.65(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.80(dt, 1H), 3.49(m, 2H), 2.17(dt, 1H), 2.07(dd, 1H), 1.79(dt, 1H), 1.28(m, 9H)ppm. LC-MS m/z 199.126 ES⁺。

化合物Ｘ１４のＥｔＯＡｃ溶液を、次いで１０％湿潤Ｐｄ／Ｃで、１時間にわたり水素化(１気圧Ｈ_２)した。触媒をその後濾取し、溶液を真空で濃縮して、粗化合物Ｘ１５を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。化合物Ｘ１６を、次いで化合物Ｘ８について記載ものと類似の方法で化合物Ｘ１５から製造した。¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz)主ジアステレオマー：3.50(m, 2H), 2.27(d, 2H), 2.07(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.19(d, 6H)0.92(m, 2H)ppm；副ジアステレオマー：3.64(m, 2H), 2.56(d, 2H), 2.47(m, 1H), 1.49(m, 2H), 1.15(d, 6H), 0.86(m, 2H)ppm。

２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)酢酸Ｘ２０の製造：
化合物Ｘ２０を化合物Ｘ１７(Aldrichから)から、化合物Ｘ１６について上記の製造法に従い、製造した。

化合物Ｘ１８：¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):5.66(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.98(s, 4H), 3.00(m, 2H), 2.38(m, 2H), 1.77(m, 4H), 1.27(t, 3H)ppm。
化合物Ｘ１９：¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):4.12(q, 2H), 3.93(s, 4H), (d, 2H), 1.83(m, 1H), 1.72(m, 4H), 1.56(dt, 2H), 1.33(m, 2H), 1.30(m, 3H)ppm。
化合物Ｘ２０：¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):3.93(s, 4H), 2.28(d, 2H), 1.73-1.86(m, 4H), 1.57(dt, 2H), 1.35(m, 2H)ppm。

２−(ｔｒａｎｓ−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)酢酸Ｘ２５の製造：
化合物Ｘ２１およびＸ２２を、各々S. Danishefsky et al. in J. Org. Chem. 1982, 47, 1597-1598およびD. S. Reddy et al. in J. Org. Chem. 2004, 69, 1716-1719に記載の方法に従い、製造した。化合物Ｘ２５を化合物Ｘ２２から、化合物Ｘ１６の製造について上記の方法に従い、製造した。

化合物Ｘ２３。¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):5.72(s, 1H), 4.16(q, 2H), 4.08(q, 2H), 3.06(dd, 1H), 2.75(dd, 1H), 2.39(dd, 1H), 2.05(dd, 1H), 1.28(t, 3H), 1.19(m, 6H)ppm。
Ｘ２５：¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz)4.24(m, 1H), 3.78(m, 1H), 2.25(m, 3H), 1.71(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.29(d, 3H), 1.13(d, 3H), 0.90(m, 1H)ppm。

２−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)酢酸Ｘ２７の製造：
化合物Ｘ２０のジオキサン溶液を、４ＮＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。反応溶液を室温で４時間撹拌し、真空で濃縮して、粗化合物Ｘ２６を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。撹拌している化合物Ｘ２６のＴＨＦ溶液に、ＭｅＭｇＢｒ(ＴＨＦ中３Ｎ)をゆっくり添加した。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌し、１Ｎ水性クエン酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｘ２７を２種のジアステレオマーの混合物として得た：異性体１：¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):4.50(br s), 2.27(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.65(m, 4H), 1.39(m, 4H), 1.22(s, 3H)ppm；異性体２：¹H-NMR(CDCl₃, 500 MHz):2.12(m, 2H), 1.69(m, 3H), 1.56(m, 2H), 1.39(m, 2H), 1.12(s, 3H), 1.05(m, 2H)ppm。

２−(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)酢酸の製造
メチルエステル(５００mg；２.６９mmol)のＴＨＦ(２１.５mL)、ＭｅＯＨ(２１.５mL)および水(１０.７５mL)の溶液に、ＬｉＯＨ(１Ｎ；１０.７５mL)を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。反応物をＨＣｌ(１Ｎ、ｐＨ＝５)で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ(２回、各２０mL)で抽出した。合わせた有機層を、次いで水、塩水で洗浄し、真空で濃縮して、４２０mgの２−(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)酢酸を得た。¹H-NMR(CDCl₃):δ 3.76-3.67(m, 2H), 2.56-2.19(m, 3H), 1.63(m, 2H), 1.26-1.10(m, 8H). (M+1)173。

化合物Ｘ３０(６４ｇ、２３７mmol)およびＥＤＣ(２２６ｇ、１.１９mol)のＥｔＯＡｃ(１.５Ｌ)溶液に、ＤＭＳＯ(４００mL)を添加し、得られた懸濁液を０℃に冷却した。この混合物に、ジクロロ酢酸のＥｔＯＡｃ溶液(１：１ｖ／ｖ、１３０mL)を、内部反応温度を２５℃未満に維持しながら添加した。反応物を室温に温め、１５分撹拌し、０℃に冷却し、１ＮＨＣｌ(１Ｌ)でクエンチした。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ(２×５００mL)で線上し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながらシリカのプラグを通して濾過し、４８ｇ(７６％)の化合物Ｘ３１を白色固体として得た。

樹脂Ｘ３２(ＷＯ００／２３４２１に記載の方法に従い製造)(１００ｇ、０.８８mmol／ｇ)を添加し、Ｘ３１(４８ｇ、１７９mmol)のＴＨＦ(６５０mL)溶液、続いてＡｃＯＨ(３０mL)を添加した。混合物を１６時間振盪させ、樹脂を濾過し、ＴＨＦ(４回、各４００mL)およびＣＨ_２Ｃｌ_２(４回、各４００mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。濾液および洗液を合わせ、濃縮し、上記方法を繰り返して、約０.４mmol／ｇの負荷量の樹脂Ｘ３３を得た。

アルデヒド化合物の製造
５−クロロニコチンアルデヒドをD.L. Comins et al. in Hetereocycles, 1987, 26(8), pp. 2159-2164に記載の方法により製造した。

２−フルオロ−５−クロロベンズアルデヒド、２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、２−メトキシニコチンアルデヒド、２,３−ジヒドロベンゾ(beno)フラン−７−カルボアルデヒドのようないくつかの他のアルデヒドを、以下の方法に基づき、対応する酸から製造できる：

２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボアルデヒドの製造
２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸(８２０mg、５mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解した。この溶液にＴＥＡ(０.７mL、５mmol)およびメチルクロロホルメート(０.４３mL、５mmol)を添加した。溶液を０.５時間撹拌した。白色沈殿を濾過により除去し、濾液をＮａＢＨ_４(４３７mg、１２.５mmol)のＨ_２Ｏ(５mL)溶液に添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。反応混合物を２Ｍ水性ＨＣｌ溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗アルコールをＤＣＭに溶解した。この溶液にＰＣＣ(１.８３ｇ、７.５mmol)を添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、次いでエーテル層をデカントした。合わせた有機層をCelite(登録商標)の層を通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をカラムから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製して、４５０mgの２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボアルデヒドをわずかに黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ４.３分。

４−クロロピコリンアルデヒドの製造
ＭｎＯ_２(７.３ｇ、８４mmol)および(４−クロロ−ピリジン−２−イル)メタノール(１ｇ、７mmol)のＣＨＣｌ_３懸濁液を９０分加熱還流した。混合物をCelite(登録商標)の層を通して濾過し、真空で濃縮して、５２０mgの４−クロロピコリンアルデヒドを白色固体として得た。ＨＰＬＣ１.８分およびＭ＝１ピークとしてＭＳ１４２。

３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒドの製造
３−クロロ−５−メトキシベンジルアルコール(５.０ｇ、２８.９mmol)およびピリジニウムクロロクロメート(アルミナ上２０％、４０ｇ、３７.８mmol)の混合物を１.２５時間撹拌した。ジエチルエーテル(２００ml)を、次いで添加し、その後沈殿を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を溶離剤として４０％ジクロロメタン、６０％石油エーテルを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３.８ｇの３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド(７８％)を得た。¹H-NMR(CDCl₃):3.84(s, 3H)7.13(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.41(s, 1H), 9.89(s, 1H)。

１−(ブロモメチル)−３−クロロ−５−メチルベンゼンの製造
ｍ−クロロキシレン(０.９６ｇ、６.８mmol)の四塩化炭素溶液に、還流でＮ−ブロモスクシンイミド(succinmide)(１.４ｇ、７.５mmol)、その後過酸化ベンゾイル(１.６ｇ、６.８mmol)を添加した。反応物を２０分撹拌し、室温に冷却し、沈殿を濾取し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を溶離剤として石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０.８９ｇの１−(ブロモメチル)−３−クロロ−５−メチルベンゼン(６０％)を得た。NMR(CDCl₃):2.31(s,3H)4.37(s,2H)7.09(s,1H)7.12(s,1H)7.20(s,1H)。

３−クロロ−５−メチルベンズアルデヒドの製造
ナトリウム金属(５２mg、２.３mmol)のエタノール溶液に、２−ニトロプロパン(０.２３ｇ、２.４mmolｅ)を添加し、その後３−クロロ−５−メチル(methy)ベンジルブロマイド(０.５ｇ、２.３mmol)を添加した。反応物を３時間撹拌し、形成した沈殿を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム(２回)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を１０％ジクロロメタンおよび９０％石油エーテルを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０.１５ｇの３−クロロ−５−メチルベンズアルデヒド(４２％)を得た。¹H-NMR(CDCl₃):2.46(s, 3H)7.43(s, 1H)7.56(s, 1H)7.68(s, 1H), 9.92(s, 1H)。

３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(１.０ｇ、５.７mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液を１７時間、ＫＯＨ(５３４mg、９.５mmol、１.７当量)の水(５mL)およびヨードエタン(１mL、２.２当量)と共に加熱還流した。反応物を、次いで水と共に分液漏斗に移し、塩化メチレン(３回、各１５０mL)で抽出した。合わせた有機層を１０％水性ＨＣｌ(４０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、粘性オレンジ色液体まで濃縮して、１.１３ｇの３−クロロ−４−エトキシ−５−フルオロ(fluro)ベンズアルデヒド(９８％)を得た。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):9.84(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.53(dd, J=1.9, 10.7 Hz, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 1.47-1.40(m, 3H)。

４−エトキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドを３−クロロ−４−エトキシ−５−フルオロ(fluro)ベンズアルデヒドと同様の製造方法で製造した。¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃):9.89(s, 1H), 7.56(s, 2H), 3.91(q, 7 Hz, 1H), 2.34(s, 6H), 1.44(t, J=7 Hz, 6H)。

４−イソプロポキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドを４−エトキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドと同様の製造方法で製造した。¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃):9.88(s, 1H), 7.55(s, 2H), 4.31(q, J=6 Hz, 1 H), 2.32(s, 6H), 1.32(d, J=6 Hz, 6H)。

４−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジメチルベンズアルデヒドを４−エトキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドと同様の製造方法で製造した。¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃):9.87(s, 1H), 7.55(s, 2H), 3.69(d, J=7 Hz, 2H), 2.35(s, 6H), 1.35-1.23(m, 1H), 0.67-.060(m, 2H), 0.35-0.30(m, 2H)。

(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸の製造。
(２Ｓ,４Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸(１.０当量)の酢酸イソプロピル(５容量)溶液を０℃に冷却し、ＴＥＭＰＯ(０.０５当量)を添加した。漂白剤の溶液(１２.５ｗｔ％、１.２当量、２.６容量)を、次いで温度を０−５℃に維持しながら１時間にわたりゆっくり添加した。混合物を撹拌し、ＨＰＬＣで完了をモニターし、次いで水性１０％ＫＨＳＯ_４(２.５容量)を添加し、１０分撹拌し、次いで相を分離した。有機相を水性５％Ｎａ_２ＳＯ_３(２容量)、次いで塩水(１容量)で洗浄し、次いで共沸により乾燥させ、濃縮して、表題化合物を固体として得た。固体をアセトニトリル(１.０容量)でトリチュレートして、残った色素および不純物を除去した。¹H-NMR(400 MHz, DMSO):d 4.54(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.67(m, 1H);3.15(m, 1H);≒ 2.50(m, 1H, DMSOと同時);1.42および1.39(2 sロータマー, 9H)。

(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸の製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(２.２当量)の２−メチルテトラヒドロフラン(３容量)の懸濁液に、温度を約０℃に維持しながら固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.３当量)を急速に添加した。温度を＋２０℃で２時間維持し(懸濁液のまま)、−０℃に再冷却した。温度を６℃以下に維持しながら、(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸(１当量)を４０分にわたり添加した。反応物を室温に温め、１６時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３(５容量)および水(２容量)でクエンチし、水性層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３／水(１.８容量／１.８容量)で抽出し、合わせた水性層をCelite(登録商標)を通して濾過した。水性層を６ＮＨＣｌ(２.６容量)で環境温度で酸性化し、２回酢酸イソプロピル(１６容量、次いで８容量)で抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸イソプロピル(１０容量)に溶解し、０.５ＭＮａＯＨ(１０容量、次いで１容量)で抽出した。合わせた水性層を環境温度で６ＮＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、２回酢酸エチル(１０容量、次いで８容量)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、溶媒を除去し、粗生成物をシクロヘキサン(５容量)から再結晶して、表題化合物を得た。¹H-NMR(400 MHz, DMSO):d 12.9, (broad, 1H);5.00(m, 2H);4.24(dt, J=1.9 H, J=7.3 Hz, 1H), 3.91(m, 2H);2.98(m, 1H);≒ 2.50(m, 1H, DMSOと同時);1.41および1.36(2 sロータマー, 9H)。

(５Ｓ,８Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−クロロフェニル)−１−オキサ−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノン−２−エン−８−カルボキシレートの製造。
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロライド(１７５ｇ、０.９１９moles)のＥｔＯＡｃ(２.１Ｌ)溶液を、(Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピロリジン−１,２−ジカルボキシレート(２００ｇ、０.７０７moles)のＥｔＯＡｃ(２.０Ｌ)溶液に室温で添加した。混合物を氷浴で１０℃以下に冷却し、次いでトリエチルアミン(１２８mL、０.９１９moles)をゆっくり添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで水(３Ｌ)でクエンチした。相を分離し、有機相を水(２×１.０Ｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して、ｓｙｎおよびａｎｔｉスピロイソキサゾリンを油状物として得た。

異性体混合物をＴＨＦ(０.７２Ｌ)に冷却し、２０℃に冷却した。メタンスルホン酸(１５０mL)を２０から３０℃に維持しながらゆっくり添加した。混合物を２５℃で撹拌し、７時間後、Ｋ_２ＣＯ_３(３００ｇ)の水(１Ｌ)溶液を注意深く添加することによりクエンチした。相を分離し、水性相を酢酸イソプロピル(１Ｌ)で抽出した。有機相を合わせ、約半量の溶媒を真空下除去した。溶液を飽和塩水(２５０mL)および水(２５０mL)の１：１混合物で洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル(２００mL)で洗浄し、有機相を合わせ、次いでＫ_２ＣＯ_３で乾燥させ、濾過して、均一溶液を得た。溶液容量を酢酸イソプロピルの添加により３Ｌにし、次いでシュウ酸(２０ｇ)の酢酸イソプロピル(４００mL)溶液をゆっくり添加した。固体を濾過により単離し、真空オーブンで乾燥させた。固体を酢酸イソプロピル(１.５Ｌ)および水(１.０Ｌ)に懸濁させ、次いでＫ_２ＣＯ_３を固体が完全に溶解するまでゆっくり添加した。有機層を単離し、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、濾過し、次いでシュウ酸(１２.５ｇ)の酢酸イソプロピル(２５０mL)溶液をゆっくり添加した。固体を濾過により単離し、真空オーブンで乾燥させて、スピロイソキサゾリンを９８：２として得た。¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆):δ 7.67-7.48(m, 4H), 4.08(dd, J=7.9, 8.9 Hz, 1H), 3.55(s, 2H), 3.27(d, J=4.0 Hz, 2H), 2.46(dd, J=7.8, 13.8 Hz, 1H), 2.19(dd, J=9.1, 13.8 Hz, 1H), 1.46(d, J=7.5 Hz, 9H)。

化合物Ｘ３６(１.０ｇ、１.０当量)を２０mL ベンゼン中、ベンゾイルニトロメタン(５８３mg、１.０当量)および触媒的トリエチルアミンと共に撹拌した。フェニルイソシアネート(８８０uL)をゆっくり添加し、４０時間撹拌した。暗色沈殿を濾取し、濾液に２mL 水を添加し、混合物を２時間撹拌した。有機物を分離し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、３５０の化合物Ｘ３７(２５％)を得た。(M+H=431.2.)¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):8.19(d, 2H), 7.61(t, 1H), 7.56-7.46(m, 2H), 4.45-4.36(m, 1H), 3.99-3.88(m, 1H), 3.61(d, 1H), 3.39-3.33(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.17-2.12(m, 1H), 1.49(s, 9H)1.46(s, 9H)。

化合物Ｘ３７(１.３５ｇ、１.０当量)を２０mL １／１ＴＦＡ／ＤＣＭ中、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、それに２０mLアセトン、２０mL 飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびＦＭＯＣ−Ｃｌ(１.２２ｇ、１.５当量)を添加した。混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルおよび２ＮＨＣｌ溶液で水が酸性になるまで希釈した。混合物を撹拌し、水を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(１００％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配)で精製して、化合物Ｘ３８を得た。(M+H=497.1)。

２,３−ジヒドロベンゾフラン５−カルボキシアルデヒド(１ｇ、６.７５mmol)のエタノール(５mL)溶液に、２.４ＭのＮＨ_２ＯＨ(３.３mL、８.１mmol)溶液、次いで１.２ＭのＮａ_２ＣＯ_３(３.３mL、４.０５mmol)を添加した。得られた溶液を２時間室温で撹拌した(ＨＰＬＣは出発物質が残っていないことを示した)。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより１.０ｇの生成物を白色固体として得た。Ｍ＋１ピークとしてＥＳ−ＭＳ１６４。

アルドキシム(４２６mg、２.６mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＮＣＳ(６９７mg、５.２mmol)を添加した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。この溶液に(Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピロリジン−１,２−ジカルボキシレート、化合物１(６００mg、２.１mmol)を添加し、次いでＴＥＡ(０.３７mL、２.６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を１０分にわたり添加した。反応混合物を４時間、室温で撹拌し、次いで５０−６０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｓ(５００−６００mg)(Ｒｆ＝０.３)およびＲ異性体(１５０mg)(Ｒｆ＝０.２)を得た。Ｍ＋１ピークとしてＥＳ−ＭＳ４７９。

Ｂ. 例示的式Ｉの化合物の合成
ある主の例示的式Ｉの化合物を、以下に記載の方法１により製造できる。

方法１を参照して、エキソメチレン化合物Ａ１をＡ２に脱保護し、それを対応するＦｍｏｃ誘導体Ａ３に変換する。樹脂結合アミノアルコールＡ４とＡ３のカップリング試薬存在下での反応により、樹脂結合生成物Ａ５を得る。Ａ５とニトリルオキシド１ｆでのその場で精製する二極性付加反応により、樹脂結合スピロイソキサゾリンＡ６を得て、それを脱保護して、樹脂結合スピロイソキサゾリンＡ７を得る。Ａ７とＲ_１−カルボン酸の、カップリング試薬存在下での反応により、Ａ８(式中、Ｒ_１がＲ_４Ｃ(Ｏ)−である)を得る。スピロイソキサゾリンの樹脂からの開裂により、アルコールＡ９を得る。Ａ９のDess-Martinペルヨージナンまたは次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤での、ＴＥＭＰＯ存在下の酸化により、最終化合物Ａ１０を得る。

数例においては、Ｒ_４はアミン官能性を含み得る。Ｒ_４が保護されたアミンを含むとき、保護されたアミンの脱保護により遊離アミンを得て、その後活性化酸との反応により、さらに同化されたＲ_４を得る。あるいは、Ｒ_４中の遊離アミンを対応するｐ−ニトロフェニルカルバメートに変換し、その後アミンまたはアルコールと反応させて、カルバメートまたはウレア官能性を含むＲ４化合物を得る。

アリル１−(シクロプロピルアミノ)−２−(６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)−１−オキソヘキサン−３−イルカルバメート(Ｍ１Ｂ)の製造。
工程１：アリル１−(シクロプロピルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバメート(Ｍ１Ａ)。

(３Ｓ)−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド(１０ｇ、５３.７mmol)、ＤＩＥＡ(２８mL、１６１mmol、３当量)の塩化メチレン(２５０mL)溶液に、０℃でアリルクロロホルメート(６.８mL、６４.４mmol、１.２当量)のＤＣＭ(５０mL)の溶液を滴下した。反応溶液を室温に温め、４時間撹拌した。次いで水(３００mL)、その後水性ＨＣｌ(１.０Ｎ、３００mL)をゆっくり添加した。相を分離し、有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３(３００mL)、塩水(３００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られたオフホワイト色固体を３０％ヘキサンのＥｔＯＡｃ(１２０mL)溶液から再結晶して、表題化合物Ｍ１Ａを白色固体として得た。母液を真空で濃縮し、５０％ヘキサンのＥｔＯＡｃから再結晶して、さらに４.０４ｇのＭ１Ａを得た。２回目の再結晶からの母液をCelite(登録商標)上で真空で濃縮し、得られたCelite(登録商標)プラグをフラッシュクロマトグラフィー(Isco Companion(登録商標)、ＳｉＯ_２、ＤＣＭから７０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液)で精製して、１.４６ｇのＭ１Ａを得た。化合物Ｍ１Ａの総量は１３.４ｇ(収率９３％)であった。(１：１ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ中Ｒｆ〜０.４０、ＣＡＭ検出)。

工程２：アリル１−(シクロプロピルアミノ)−２−(６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)−１−オキソヘキサン−３−イルカルバメート結合樹脂(Ｍ１Ｂ)。

吊り下げたメカニカルスターラーおよび還流凝縮器を備えた５００mL二頚丸底フラスコにＭ１Ａ(９.０８ｇ、３３.６mmol、３当量)、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩(５.６ｇ、２２.４mmol、２当量)、ＤＨＰ−樹脂(１０.２ｇ、１１.２mmol、Novabiochem, Cat# 01-64-0192、負荷：１.１mmol／ｇ)、およびジクロロエタン(８４mL、[０.４]_Ｉ)を入れた。混合物を８０℃で３日間穏やかに撹拌し、その後５０℃に冷却し、濾過した。樹脂をＤＣＭ(２００mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮して、樹脂Ｍ１Ｂを得て、それをさらにＤＣＭ(２回)、ＤＭＦ(３回)、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ(３回、連続的)、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、明褐色樹脂を得た。樹脂Ｍ１Ｂの負荷を一定量(１７６)の樹脂の９０％水性ＴＦＡでの開裂により決定した。負荷：０.４８mmol／ｇ。

(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル２−(１−(シクロプロピルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル)−４−メチレンピロリジン−１−カルボキシレート結合樹脂(Ｍ１Ｅ)の製造
工程１：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド結合樹脂(Ｍ１Ｄ)。

アリル１−(シクロプロピルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバメート結合樹脂Ｍ１Ｂ(３０ｇ、１.０当量)をＤＣＭで膨張させた。１,３−ジメチルバルビツール酸(２４.１７ｇ、１２当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１.４９ｇ、０.１当量)を添加し、混合物を一晩振盪させた。混合物を濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄して、樹脂Ｍ１Ｄを得た。

工程２：(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル２−(１−(シクロプロピルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル)−４−メチレンピロリジン−１−カルボキシレート結合樹脂(Ｍ１Ｅ)。

樹脂Ｍ１Ｄ(１.０ｇ、１.０当量)を、ＤＭＦ中、ＦＭＯＣ−４−エキソメチレンプロリンカルボン酸(２４８mg、１.１当量)、ＨＢＴＵ(０.５ＭＤＭＦ溶液４.８mL、５.０当量)、ＨＯＢｔ(１.０ＭＤＭＦ溶液２.４mL、５.０当量)、ＤＩＥＡ(８３６uL、１０.０当量)と共に３時間撹拌した。得られた混合物を排出させ、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄して、表題化合物Ｍ１Ｅを得た。

Ｆｍｏｃ保護イソキサゾリン化合物結合樹脂(Ｍ１Ｆ)の製造。

ＴＨＦ中の樹脂Ｍ１Ｅ(２ｇ、０.９４mmol)を３−クロロベンズアルドキシム(５当量)および漂白剤(５％ＮａＯＣｌ)(１５当量)と共に１８時間振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、水、ＤＭＦ、およびＤＣＭで洗浄して、樹脂化合物Ｍ１Ｆを得た。樹脂の一定量を、ＬＣ−質量分析用サンプルとして開裂させた(M+1=671)。

Ｆｍｏｃ保護イソキサゾリン結合樹脂化合物(Ｍ１Ｇ)の製造

樹脂Ｍ１Ｆを２０％ピペリジン／ＤＭＦ中、１０分振盪させ、濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。ＴＨＰ樹脂結合スピロイソキサゾリンプロリン(０.１４mmol、０.３ｇ)をＦＭＯＣ−Ｌ−３−ベンゾチエニル−ＡＬＡ(０.５６mmol、０.２５ｇ)、ＨＯＢＴ(０.５６mmol、０.０７５ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５６mmol、０.０７２ｇ)、ＨＢＴＵ(０.５６mmol、０.２１ｇ)とＤＭＦ２.３mL中で混合し、４８時間撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ジクロロメタン、およびエーテルで洗浄して、樹脂化合物Ｍ１Ｇを得た。

７−((Ｓ)−３−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−２−(２−シクロヘキシルアセトアミド)プロパノイル)−３−(３−クロロフェニル)−Ｎ−((３Ｒ)−１−(シクロプロピルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル)−１−オキサ−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノン−２−エン−８−カルボキサミド(Ｍ１Ｈ)の製造

ＴＨＰ−樹脂結合ＦＭＯＣ保護スピロイソキサゾリンＭ１Ｇに、２０％ピペリジンのＤＭＦ(３mL)溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、濾過し、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄した。次いで樹脂をシクロヘキシル酢酸(０.５６mmol、８０)、ＨＯＢＴ(０.５６mmol、０.０７５ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５６mmol、０.０７２ｇ)、ＨＢＴＵ(０.５６mmol、０.２１ｇ)とＤＭＦ２.３mL中で混合し、４８時間撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ジクロロメタン、およびエーテルで洗浄した。得られた樹脂を、次いでトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、およびトリイソプロピルシランの溶液(５０：４５：５)(３mL)と混合し、一晩撹拌した。反応物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、４０％酢酸エチル／６０％ジクロロメタンから１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、アルコールＭ１Ｈを得た。

実施例１：化合物番号３３６

ヒドロキシアミドＭ１Ｈ(１４mg、０.０１８mmol)の０.３８mLの酢酸エチル溶液に、ＥＤＣ(３５mg、０.１８mmol)、その後ＤＭＳＯ(０.０７０mL)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロ酢酸(１５mg、０.１２mmol)の酢酸エチル(０.１５mL)溶液を添加した。反応物を室温に温め、１５分撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、１.０ＮＨＣｌ(０.２１mL)でクエンチした。溶液を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン(３：１)を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物番号３３６を白色固体として得た。

(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル８−((３Ｓ)−１−(シクロプロピルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル)−３−フェニル−１−オキサ−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノン−２−エン−７−カルボキシレート(Ｍ１Ｎ)。

工程１：Ｆｍｏｃ保護フェニル置換イソキサゾリン結合樹脂(Ｍ１Ｌ)の製造。
ＴＨＦ中の樹脂Ｍ１Ｋ(２ｇ、０.９４mmol)をオキシム(５当量)および漂白剤(５％ＮａＯＣｌ)(１５当量)と１８時間振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、水、ＤＭＦ、およびＤＣＭで洗浄して、Ｆｍｏｃ保護フェニル置換イソキサゾリン結合樹脂Ｍ１Ｌを得た。樹脂の一定量をＬＣ−質量分析のために開裂した(M+1=637)。

樹脂Ｍ１Ｌ(０.４７mmol)を２０％ピペリジン／ＤＭＦ中１０分振盪させ、次いで濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。得られた樹脂を一晩Ｆｍｏｃ−ｔＢＧ−ＯＨ(４８０mg ３.０当量)、ＨＯＢＴ(２.８２mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.０当量)、ＨＢＴＵ(２.８２mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.０当量)、およびＤＩＥＡ(０.４９３mL、６.０当量)の溶液と振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄して、樹脂化合物Ｍ１Ｍを得て、それをさらに精製することなく次反応に使用した。

工程２：化合物Ｍ１Ｎ

樹脂Ｍ１Ｍ(０.４７mmol)を２０％ピペリジン／ＤＭＦ中、１０分振盪させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。得られた樹脂(１４０mg、０.０６５mmol)を一晩、ベンジルイソシアネート(１７６mg ２０.０当量)と振盪させ、次いで濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。樹脂を９０％ＴＦＡと水中で３０分振盪させた。得られた溶液を真空で濃縮して、化合物Ｍ１Ｎ(０.０６５mmol)、(Ｍ＋１)６６１、それをさらに精製することなく次反応に使用した。

実施例２：化合物番号１０７

ＤＣＭ(３mL)中のアミド化合物Ｍ１ＮをDess-Martinペルヨージナン(５４mg、２当量)およびｔ−ＢｕＯＨ(５４uL)と１時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムを混合物に添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、次いで水、ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、真空で濃縮し、Gilson Prep ＨＰＬＣで精製して、化合物番号１０７を得た。(M+1)659。

実施例３：化合物番号２８３

ＴＨＰ樹脂Ｍ１Ｍ(０.０６５mmol)を２０％ピペリジン／ＤＭＦ中、１０分振盪させ、次いで濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。得られた樹脂を一晩、２−(ピリジン−３−イル)酢酸(０.２５mmol ３.０当量)、ＨＯＢＴ(０.５mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.８５当量)、ＨＢＴＵ(０.５mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.８５当量)、およびＤＩＥＡ(０.５mmol、７.６９当量)と振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、９０％ＴＦＡと水中、３０分振盪させた。得られた溶液を真空で濃縮して、ヒドロキシルアミド化合物Ｍ１Ｐ(０.０６５mmol)を得て、それをさらに精製することなく次反応に使用した。(M+1)647。

ヒドロキシルアミドＭ１Ｐ(０.０６５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液をDess-Martinペルヨージナン(４１mg、１.５当量)およびｔ−ＢｕＯＨ(４１uL)と撹拌した。１時間撹拌後、チオ硫酸ナトリウムを上記混合物に添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、次いで水、ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、真空で濃縮し、Gilson Prep ＨＰＬＣで精製して、化合物番号２８３(４mg)を得た。(M+1)645。

実施例４：化合物番号６１

化合物Ｍ１Ｋ(７５０mg、１.０当量)を、ベンゼン中、１−ニトロプロパン(３１５uL、１０.０当量)、およびフェニルイソシアネート(３８５uL、１０.０当量)と撹拌した。トリエチルアミン(５uL)を添加し、得られた混合物を一晩振盪させ、排出させ、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄した。この工程を繰り返して、化合物Ｍ１Ｑを得た。(M+H=589.0)

化合物Ｍ１Ｑ(７５０mg、１.０当量)を、次いで２０％ピペリジン／ＤＭＦ中、１０分振盪させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ(３回)、その後ＤＣＭ(３回)で洗浄した。この工程を繰り返した。得られた樹脂を一晩、(Ｓ)−３,３−ジメチル−２−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)カルボニルアミノ)ブタン酸(２１６mg、２.５当量)、ＨＢＴＵ(１.７６mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.０当量)、ＨＯＢｔ(０.８８mL、ＤＭＦ中１.０Ｍ、２.５当量)、およびＤＩＥＡ(３０７uL、５.０当量)のＤＭＦ溶液と振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄して、化合物Ｍ１Ｒを得た。(M+H=593.9)

化合物Ｍ１Ｒ(７５０mg、１.０当量)を１／１ＴＦＡ／ＤＣＭ中、３時間撹拌した。樹脂を排出させ、ＤＣＭ(３回)で洗浄した。全有機物を濃縮し、ＤＣＭ、その後Dess-Martinペルヨージナン(５０mg、３.０当量)を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、１ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を添加し、再び撹拌した。化合物番号６１のラセミ混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、化合物番号６１を１つのジアステレオマーとして得た。(M+H=591.8)¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):7.12(d, 1H), 6.91(d, 1H), 5.48(d, 1H), 5.34(td, 1H), 5.24(s, 1H), 4.69(t, 1H), 4.28(d, 1H), 4.13(s, 2H), 3.93-3.82(m, 4H), 3.60(d, 1 H), 3.06(s, 0.5H), 3.03(s, 0.5H), 2.95(d, 1H), 2.90(d, 1H), 2.78(td, 1H), 2.51-2.47(m, 1H), 2.44-2.34(m, 3H), 2.14-2.10(m, 1H), 1.94-1.88(m, 1H), 1.63-1.57(m, 1H), 1.46-1.36(m, 2H), 1.17(t, 3H), 0.98(s, 9H), 0.95-0.83(m, 5H), 0.59(dd,2 H)

実施例５：化合物番号１４６

化合物Ｍ１Ｋ(５０mg、１.０当量)をＤＣＭ中、(Ｚ)−エチル２−クロロ−２−(ヒドロキシイミノ)アセテート(７.１mg、２.０当量)と撹拌した。この混合物に、ＴＥＡ(６.６uL、２.０当量)のＤＣＭ溶液をゆっくり添加し、混合物を３時間振盪させ、次いで排出させ、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄した。この工程を繰り返して、化合物Ｍ１Ｓを得た(M+H=632.4)。

化合物Ｍ１Ｓ(１.０ｇ、１.０当量)を２０％ピペリジン／ＤＭＦ中、１０分振盪させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ(３回)、その後ＤＣＭ(３回)で洗浄した。この工程を繰り返した。得られた樹脂を一晩、(Ｓ)−３,３−ジメチル−２−(((Ｓ)テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)カルボニルアミノ)ブタン酸(２３０mg ２.０当量)、ＨＢＴＵ(１.８８mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、２.０当量)、ＨＯＢｔ(０.９４mL、ＤＭＦ中１.０Ｍ、２.０当量)、およびＤＩＥＡ(３２７uL、４.０当量)の２mL ＤＭＦ溶液と振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄して、化合物Ｍ１Ｔを得た(Ｍ＋Ｈ＝６３８.０)。

化合物Ｍ１Ｔ(７５０mg、１.０当量)をＴＨＦ中、ＫＯＴＭＳ(１３３mg、３.０当量)と３時間振盪させた。混合物を、次いで排出させ、ＴＨＦ／水(１／１)、ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびＤＣＭ(各３回)で洗浄して、化合物Ｍ１Ｕを得た。(Ｍ＋Ｈ＝６０９.５)。

化合物Ｍ１Ｕ(２５０mg、１.０当量)を一晩、エチルアミン(２２mg ３.０当量)、ＨＢＴＵ(０.５４mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.０当量)、ＨＯＢｔ(０.２７mL、ＤＭＦ中１.０Ｍ、３.０当量)、およびＤＩＥＡ(４７uL、３.０当量)のＤＭＦ溶液と振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄して、化合物Ｍ１Ｖを得た。(Ｍ＋Ｈ＝６３７.２)。

化合物Ｍ１Ｖ(０.４ｇ、１.０当量)を１／１ＴＦＡ／ＤＣＭ中、２時間撹拌し、次いで排出させ、ＤＣＭ(３回)で洗浄した。有機相を合わせ、乾燥させ、それにＤＣＭ、その後Dess-Martinペルヨージナン(９７mg、３.０当量)を添加した。溶液を１時間撹拌し、それに１ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を添加し、混合物をさらに撹拌した。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、６.１mgの化合物番号１４６を得た。(M+H=635.0)¹H-NMR(CDCl₃):5.5-5.2(m, 2H), 5.1-5.0(m, 1H), 4.9-4.7(m, 2H), 4.5-4.2(m, 3H), 4.1(m, 1H), 3.9-3.7(m, 3H), 3.6-3.5(m, 2H), 3.5-3.2(m, 2H), 2.8-2.4(m, 2H), 2.1(m, 1H), 2.0-1.8(m, 3H), 1.8-1.5(m, 3H), 1.5-1.3(m, 3H), 1.3-1.2(m, 2H), 1.0(s, 9H), 0.9(t, 3H), 0,8(m, 2H), 0.6(m, 2H)。

以下の式Ｉの化合物もまた方法１およびその下に記載の製造法に従い製造した。

表１およびここに記載の全ての表に挙げられたＲ_３の出発物質は市販されているか(ニトロまたはオキシム)または対応するアルデヒド前駆体から容易に製造できる。

加えて、化合物番号２０、２２、５３、８１、１０３、１１６、１６６、１８７、１８９、１９４、１９７、２００、２２０、２２３、２２６、２４５、２５２、２７１、２０４、３０７、３１９、３３９、３５４、３６０、３６１、３７１、３９２、３９３、４３５、４４９、５０６、５１４、５３１、および５８５もまた方法１を使用して製造された。

いくつかの他の本発明の化合物を方法２により説明される通り製造できる。

方法２を参照して、保護されたスピロイソキサゾリンＢ１をＢ２に脱保護し、それを次にＦｍｏｃ誘導体Ｂ３に変換する。Ｂ３と樹脂結合アミノアルコールＡ４の反応により樹脂結合スピロイソキサゾリンＡ６を得て、それを方法１に記載の通りＡ１０に変換する。

実施例６：化合物番号２８１

化合物Ｍ２Ａ(５.０ｇ、１.０当量)を１００mLアセトニトリル中で撹拌し、この混合物にジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート(９.６ｇ、２.０当量)、ジメチルアミノピリジン(５３７mg、０.２当量)、およびトリエチルアミン(６.１３mL、２.０当量)を添加し、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルを添加し、混合物を１.０ＮＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、化合物Ｍ２Ｂを得た. (M+H=284.0)¹H-NMR(CDCl₃):5.0(m, 2H), 4.3-4.5(m, 1H), 4.0-4.1(m, 2H), 2.9-3.0(m, 1H), 2.5-2.6(d, 1H), 1.5(s, 3/9 of 18H), 1.4(s, 6/9 of 18H)。

化合物Ｍ２Ｂ(２.０ｇ、１.０当量)を３５mL ＤＣＭ中、ベンズアルドキシム(２.６７ｇ、２.０当量)と撹拌した。溶液を氷浴上で冷却し、これに漂白剤(５％ＮａＯＣｌ)(３４.９mL)をゆっくり添加した。混合物を、次いで室温に温め、および２時間撹拌した。水性層を分離し、ＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(５−３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)での精製により、化合物Ｍ２Ｃを得た。(M+H=403.1)¹H-NMR(500 MHz, CDCl3):7.64-7.63(m, 2H), 7.41-7.40(m, 3H), 4.43-4.37(t, 1H), 3.94-3.85(dd, 1H), 3.62(t, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.29-3.24(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.14-2.10(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.46(s, 9H)。

化合物Ｍ２Ｃを１／１ＴＦＡ／ＤＣＭ中、３時間撹拌した。混合物を濃縮した。濃縮した混合物に、１７mL ＤＭＦ、５mL 水、炭酸ナトリウム(７１３mg、２.５当量)、ＦＭＯＣ−ＯＳｕ(９５１mg、１.０５当量)を添加し、３時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを添加し、得られた混合物を１.０ＮＨＣｌ、その後塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物Ｍ２Ｄを得た。(M+H=468.9)。

化合物Ｍ２Ｄ(１.２６ｇ、２.０当量)をＤＭＦ中、Ｍ１Ｄ(２.５ｇ、１.０当量)、ＨＢＴＵ(１２mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、５.０当量)、ＨＯＢｔ(６mL、ＤＭＦ中１.０Ｍ、５.０当量)、およびヒューニッヒの塩基(２.０９mL。１０.０当量)と一晩撹拌した。混合物を排出させ、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄して、化合物Ｍ１Ｌを得た。(M+H=637.0)。

化合物Ｍ１Ｌ(０.４ｇ、１.０当量)を２０％ピペリジン／ＤＭＦ中、１０分振盪させ、その後濾過し、ＤＭＦ(３回)、その後ＤＣＭ(３回)で洗浄した。この工程を繰り返した。得られた樹脂を一晩、ＦＭＯＣ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン(２００mg ３.０当量)、ＨＢＴＵ(１.１５mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.０当量)、ＨＯＢｔ(０.５８mL、ＤＭＦ中１.０Ｍ、３.０当量)、およびＤＩＥＡ(１６７uL、５.０当量)の２mL ＤＭＦ溶液と振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄して、化合物Ｍ１Ｍを得た。(M+H=750.1)。

化合物Ｍ１Ｍ(０.４ｇ、１.０当量)を２０％ピペリジン／ＤＭＦ中、１０分振盪させ、樹脂を濾過し、ＤＭＦ(３回)、その後ＤＣＭ(３回)で洗浄した。この工程を繰り返して、化合物Ｍ２Ｈを得た。

化合物Ｍ２Ｈ(０.４ｇ、１.０当量)を一晩、ＦＭＯＣ−シクロヘキシルグリシン(２１８mg ３.０当量)、ＨＢＴＵ(１.１５mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.０当量)、ＨＯＢｔ(０.５８mL、ＤＭＦ中１.０Ｍ、３.０当量)、およびＤＩＥＡ(１６７uL、５.０当量)の２mL ＤＭＦ溶液と振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄した。樹脂を、次いで２０％ピペリジン／ＤＭＦで１０分処理した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ(３回)、その後ＤＣＭ(３回)で洗浄した。この工程を繰り返して、化合物Ｍ２Ｉを得た。

化合物Ｍ２Ｉ(０.４ｇ、１.０当量)を一晩、ピラジンカルボン酸(７１mg、３.０当量)、ＨＢＴＵ(１.１５mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.０当量)、ＨＯＢｔ(０.５８mL、ＤＭＦ中１.０Ｍ、３.０当量)、およびＤＩＥＡ(１６７uL、５.０当量)の２mL ＤＭＦ溶液と振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄して、化合物Ｍ２Ｊを得た。(M+H=772.9)。

化合物Ｍ２Ｊ(０.４ｇ、１.０当量)を１／１ＴＦＡ／ＤＣＭ中、２時間撹拌した。樹脂を排出させ、ＤＣＭ(３回)で洗浄した。結果は濃縮された全有機物であり、ＤＣＭ、その後Dess Martinペルヨージナン(９７mg、３.０当量)を添加した。１時間撹拌し、１ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を添加し、撹拌した。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)により精製して、４２mgの化合物番号２８１を得た。(M+H=771.0). ¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):9.38(d, 1H), 8.75(d,1H), 8.56(t, 1 H), 8.31(d, 1H), 7.64-7.62(m, 2H), 7.42-7.38(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.15(s, 1H), 6.89(d, 1H), 5.45-5.41(m, 1H), 4.85(t, 1H), 4.69(d, 1H), 4.57-4.54(m, 1H), 4.26(d, 1H), 3.76(d, 1H), 3.46 -3.35(m, 2H), 2.82(td, 1H), 2.56(d, 2H), 1.96-1.87(m, 2H), 1.76(m, 4H), 1.65-1.59(m, 2H), 1.48-1.42(m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.09(m, 2H), 0.97(s, 9H), 0.93(t, 2H), 0.88-0.84(m, 2H), 0.65(t, 2H)。

以下の表２に記載のものは、方法２により製造するさらなる式Ｉの化合物である。

いくつかの他の式Ｉの化合物は、方法３に記載の方法により製造できる。

方法３を参照して、方法１で製造した樹脂結合Ｆｍｏｃエキソメチレン化合物Ａ５を脱保護して、Ｃ１を得る。Ｃ１とＲ_１カルボン酸の、カップリング試薬存在下での反応により、Ｃ２(式中、Ｒ_１がＲ_４Ｃ(Ｏ)−である)を得る。Ｃ２とニトリルオキシド１ｆの反応はＡ８に至り、それを方法１に記載の通り、Ａ１０に変換する。

実施例７：化合物番号２３９

樹脂Ｍ１Ｋ(０.４７mmol)を２０％ピペリジン／ＤＭＦ中、１０分振盪させ、次いで濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。得られた樹脂を再び、一晩、Ｃｂｚ−ｔＢＧ−ＯＨ(３７４mg、３.０当量)、ＨＯＢＴ(２.８２mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.０当量)、ＨＢＴＵ(２.８２、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.０当量)、およびＤＩＥＡ(０.４９３mL、６.０当量)。樹脂を、次いで濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄して、樹脂化合物Ｍ３Ａ(０.４７ｇ)、それをさらに精製することなく次反応に使用した。

ＴＨＦ中のＣｂｚ樹脂Ｍ３Ａ(０.０６１１mmol)を３−ブロモ−フェニルオキシム(１０当量)および漂白剤(５％ＮａＯＨ)(２０当量)と１２時間振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、水、ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄して、樹脂Ｍ３Ｂを得た。

樹脂Ｍ３Ｂを９５％ＴＦＡと、水中、３０分振盪させ、得られた溶液を真空で濃縮して、化合物Ｍ３Ｃ(０.０３１mmol)、(M+1)740を得て、それをさらに精製することなく次反応に使用した。

化合物Ｍ３Ｃ(０.０３１mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液をDess-Martinペルヨージナン(２６mg、２当量)およびｔ−ＢｕＯＨ(２６uL)と撹拌した。１時間撹拌後、チオ硫酸ナトリウムを上記混合物に添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、次いで水、ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、真空で濃縮し、Gilson Prep ＨＰＬＣで精製して、化合物番号２３９を得た。(M+1)738。

実施例８：化合物番号５３５

化合物Ｍ１Ｅ(１０.０ｇ、１.０当量)を２０％ピペリジン／ＤＭＦ中、１０分振盪させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ(３回)、その後ＤＣＭ(３回)で洗浄した。この工程を繰り返した。得られた樹脂を一晩、(Ｓ)−２,３−ジメチル−２−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)カルボニルアミノ)ブタン酸(３.４６ｇ、３.０当量)、ＨＢＴＵ(２８.２mL、ＤＭＦ中０.５Ｍ、３.０当量)、ＨＯＢｔ(１４.１mL、ＤＭＦ中１.０Ｍ、３.０当量)、およびＤＩＥＡ(４.９１mL、６.０当量)のＤＭＦ溶液と振盪させた。樹脂を、次いで濾過し、ＤＭＦ(３回)およびＤＣＭ(３回)で洗浄して、化合物Ｍ３Ｅを得た。(M+H=523.1)

化合物Ｍ３Ｅ(３００mg、１.０当量)をＴＨＦ中で撹拌し、２−ニトロ−１−フェニルエタノン(２７２mg、１０.０当量)、その後フェニルイソシアネート(１７９uL、１０.０当量)および触媒的ＴＥＡ(１０uL)を混合物に添加した。得られた混合物を一晩振盪させ、排出させ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＣＭ(各３回)で洗浄して、化合物Ｍ３Ｆを得た(M+H=669.8)。

化合物Ｍ３Ｆ(０.４ｇ、１.０当量)を１／１ＴＦＡ／ＤＣＭ中、２時間撹拌した。樹脂を排出させ、ＤＣＭ(３回)で洗浄し、全有機物を濃縮し、ＤＣＭ、その後Dess-Martinペルヨージナン(９７mg、３.０当量)を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、１ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を添加し、再び、撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)により精製して、化合物番号５３５を得た。M+H=668.1. ¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):8.19(d, 2H), 7.61(t, 1H), 7.47(t, 2H), 7.19(d, 1H), 6.93(d, 1H), 5.52(d, 1H), 5.37-5.33(m, 1H, 5.24(s, 1H), 4.78(t, 1H), 4.32-4.29(m, 2H), 3.93-3.79(m, 4H), 3.70(d, 1H), 3.48-3.36(m, 2H), 2.79(td,1 H), 2.68-2.63(m, 1H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.12-2.04(m, 1H), 1.96-1.89(m, 1H), 1.66-1.59(m, 1H), 1.47-1.37(m, 2H), 1.00(s, 9H), 0.94-0.81(m, 6H), 0.63-0.57(m, 2H)。

以下の表３に記載のものは、方法３により製造するさらなる式Ｉの化合物である。

いくつかの他の式Ｉの化合物は、方法４に記載の方法により製造できる。

方法４を参照して、Ｆｍｏｃ誘導体Ａ３を方法１に記載の通り製造する。Ａ３と樹脂結合イミノアミドＤ１の、カップリング試薬存在下での反応により、化合物結合樹脂Ｄ２を得る。樹脂結合イミノアミドＤ１は、ジケト化合物Ｘ３１から、例えば、誘導体化アミノメチル化ポリスチレン、例えば、Ｘ３２のような、アミノ樹脂との反応により製造できる。Ｄ２の脱保護によりＤ３を得て、それをＲ_１カルボン酸とカップリング試薬の存在下反応させて、Ｄ４(式中、Ｒ_１がＲ_４Ｃ(Ｏ)−である)を得る。Ｄ４とニトリルオキシド１ｆの反応により、Ｄ５を得て、それを樹脂から加水分解してＡ１０を得る。

実施例９：化合物番号３０３

Ｘ３３と同じ構造である樹脂Ｍ４Ａの(２０ｇ、０.４mmol／ｇ、８mmol)のＤＣＭ(１００mL)懸濁液に、ＰＰｈ_３(２１ｇ、８０mmol)、ジメチルバルビツール酸(１２.５ｇ、８０mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(９２０mg、０.８mmol)を添加した。懸濁液を一晩振盪させ、排出させ、ＤＭＦ(１０回)およびＤＣＭ(４回)で洗浄した。Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−メチレンプロリン(３.０ｇ、８.８mmol)、ＨＢＴＵ(３.３ｇ、８.８mmｌ)およびＨＯＢｔ(１.１ｇ、８.８mmol)およびＤＩＥＡ(１.６mL、８.８mmol)をＤＭＦ(１００mL)に溶解した。溶液を樹脂に添加し、一晩振盪させた。樹脂を、次いで排出させ、ＤＭＦ(１０回)、ＤＣＭ(４回)で洗浄し、乾燥させて、樹脂Ｍ４Ｂを得た。

樹脂Ｍ４Ｂ(２０ｇ、８mmol)に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液(１００mL)を添加し、１時間振盪させ、次いでＤＭＦ(１０回)、ＤＣＭ(４回)で洗浄した。樹脂に、Ｆｍｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン(５.６ｇ、１６mmol)、ＨＢＴＵ(６.１ｇ、１６mmol)、ＨＯＢｔ(２.２ｇ、１６mmol)および(ｉＰｒ)_２ＮＥｔ(２.９mL、１６mmol)のＤＭＦ(１００mL)中の混合物を添加した。懸濁液を一晩振盪させ、排出させ、ＤＭＦ(１０回)、ＤＣＭ(４回)で洗浄し、乾燥させて、樹脂Ｍ４Ｃを得た。

樹脂Ｍ４Ｃ(２０ｇ、８mmol)に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液(１００mL)を添加し、１時間振盪させ、次いでＤＭＦ(１０回)、ＤＣＭ(４回)で洗浄した。樹脂に、シクロヘキシル酢酸(１.４２ｇ、１０mmol)、ＨＢＴＵ(３.８ｇ、１０mmol)、ＨＯＢｔ(１.３５ｇ、１０mmol)および(ｉＰｒ)_２ＮＥｔ(１.８mL、１０mmol)のＤＭＦ(１００mL)中の混合物を添加した。懸濁液を一晩振盪させ、排出させ、ＤＭＦ(１０回)、ＤＣＭ(４回)で洗浄し、乾燥させて、樹脂Ｍ４Ｄ。

３−ピリジンアルドキシム(Ｍ４Ｅ)(１２２mg、１mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液を、ＮＣＳ(１３４mg、１mmol)に添加した。混合物を５０−６０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、３−ピリジンクロロオキシム(Ｍ４Ｆ)溶液を樹脂Ｍ４Ｄ(３００mg、０.１２mmol)に添加した。混合物に、ＴＥＡ(０.１４mL、１mmol)を添加し、反応混合物を５０−６０℃で４時間加熱した。反応混合物を排出させ、ＤＭＦ(６回)およびＤＣＭ(６回)で洗浄した。樹脂を９５％ＴＦＡで５時間処理した。混合物を排出させ、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、カラム５０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから精製して、７mg 無色固体を生成物化合物番号３０３として得た。ＨＰＬＣ５.７−６.４分；ＭＳ６５１.５およびＬＣ−ＭＳ３.９分。

以下の表４は、方法４により製造されるさらなる化合物である。

いくつかの他の本発明の化合物は方法５ａおよび５ｂに記載の通りに製造できる。

方法５ａを参照して、エキソメチレン酸化合物Ａ１を保護して、ジ−ｔ−ブチルジカルボキシレートＥ１を得る。Ｅ１と式１ｆのニトリルオキシドの反応により中間体Ｂ１を得て、それをアミノ酸誘導体Ｅ２に変換する。Ｅ２とアミノアルコールＥ５の反応により、Ａ９を得る。化合物Ａ９を、方法１に記載の通りＡ１０に変換する。

方法５ｂを参照して、中間体化合物Ｂ１をアミノ酸エステルＥ６に変換する。Ｅ６とＲ_１カルボン酸の、カップリング試薬存在下での反応により、Ｅ７(式中、Ｒ_１がＲ_４Ｃ(Ｏ)−である)を得る。Ｅ７を脱保護してＥ２を得て、それをを、方法１に記載の通りＡ１０に変換する。

実施例１０：化合物番号４２２

化合物１０Ａ(５.０ｇ、１.０当量)を１００mLアセトニトリル中で撹拌し、その溶液にジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート(９.６ｇ、２当量)、ジメチルアミノピリジン(５３７mg、０.２当量)、およびトリエチルアミン(６.１３mL、２.０当量)を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチルを添加し、１.０ＮＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、化合物１０Ｂ(８０％)を得た。(M+H=284.0). ¹H-NMR(CDCl₃):5.0(m, 2H), 4.3-4.5(m, 1H), 4.0-4.1(m, 2H), 2.9-3.0(m, 1H), 2.5-2.6(d, 1H), 1.5(s, 3/9 of 18H), 1.4(s, 6/9 of 18H)。

化合物１０Ｂ(１０.０ｇ、１.０当量)を１７５mL ＤＣＭ中、ピペロナールオキシム(１１.５ｇ、２.０当量)と撹拌した。溶液を氷浴上で冷却し、それに漂白剤(１７５mL)をゆっくり添加した。混合物を、次いで室温に温め、２時間撹拌し、分離し、その水性層をＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５−３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製し、ジアステレオマーを分離して、４.１ｇの化合物１０Ｃ(２６％)を得た。(M+H=446.9.)¹H-NMR(CDCl₃):7.25(m, 1H), 7.0(d, 1H), 6.8(d, 1H), 6.0(s, 2H), 4.6-4.4(m, 1H), 4.0-3.8(m, 1H), 3.7-3.6(m, 1H)3.4-3.3(m, 1H), 3.3-3.2(m, 1H), 2.8-2.7(m, 1H), 2.3-2.2(m, 1H), 1.5(s, 9H), 1.4(s, 9H)。

あるいは、化合物１０Ｂを以下の方法により製造する：
製法：(Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピロリジン−１,２−ジカルボキシレート。

方法１
トリエチルアミン(２当量)を(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸(１.０当量)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２.０当量)、およびＤＭＡＰ(０.２当量)のアセトニトリル(１０容量)溶液に、環境温度で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで酢酸イソプロピル(２５容量)で希釈した。水(２０容量、２回)で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒除去した。粗生成物をシリカゲルのパッドを通す濾過により精製した(３７容量シリカ、最初ヘプタン(８０容量)でフラッシュ、２回目１０％酢酸エチルのヘプタン溶液(３０容量)でフラッシュ)。２回目のフラッシュからの溶媒の除去により、化合物１０Ｂを得た。

方法２

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.１当量)のＭＴＢＥ(２容量)を(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸(１.０当量)およびＤＭＡＰ(０.２当量)のＭＴＢＥ(８容量)およびｔ−ブタノール(１.７５容量)中の混合物に添加した。混合物を１時間撹拌し、その時点でガス発生が止んだ。混合物を１ＮＨＣｌ(３容量)、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３(３容量)、次いで塩水(３容量)で洗浄した。溶媒を、次いで除去して、化合物１０Ｂを得る。

化合物１０Ｃ(４.０ｇ、１.０当量)を１／１ＴＦＡ／ＤＣＭ中、３時間撹拌し、溶液を濃縮した。濃縮物に、１００mLアセトン、１００mL 飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネートを添加し、得られた溶液を一晩撹拌し、次いで１.０ＮＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチル(３回)で抽出した。有機物を塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４.０ｇの化合物１０Ｄを得た(M+H=391.1)。

化合物１０Ｄ(５０mg、１.０当量)を０.５mL ＤＭＦ中、ＥＤＣ(３７mg、１.５当量)、ＰＳ−ＨＯＢｔ(１３７mg、１.５当量)およびＮＭＭ(５６uL、４.０当量)と共に撹拌し、溶液に０.５mL ＤＣＭを樹脂の膨張を助けるために添加した。混合物に、３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサンアミド(３０mg、１.３当量)を添加し、混合物を一晩撹拌し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、１.０ＮＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(１００％ＤＣＭ−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配)で精製して、２１mgの粗生成物を得て、それを、次いで４.０ＮＨＣｌ／ジオキサン中で２時間撹拌し、濃縮して、化合物１０ＥをＨＣｌ塩として得た(M+H=419.0)。

化合物１０Ｅ(２１、１.０当量)をＤＭＦ中、ＮＭＭ(１３uL、１.４当量)と撹拌し、溶液に、(Ｓ)−３,３−ジメチル−２−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)カルボニルアミノ)ブタン酸ｅ(１４mg、１.４当量)、ＥＤＣ(１１mg、１.４当量)、およびＰＳ−ＨＯＢｔ(４０mg、１.４当量)のＤＭＦ溶液を、樹脂を膨張させるのに十分なＤＣＭと共に添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過し、１.０ＮＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、化合物１０Ｆを得て、それをさらに精製することなく使用した。(M+H=646.4)

化合物１０ＦをＤＣＭ中、撹拌し、溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(〜３.０当量)を添加した。溶液を１時間撹拌し、それに１.０ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を添加し、撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)により精製して、９mgの化合物番号４２２(Ｍ＋Ｈ＝６４４.３)を得た。¹H-NMR(CDCl₃):7.3(m, 1H), 7.15(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.8(m, 1H), 6.75(m, 1H), 6.0(s, 2H), 5.5-5.4(m, 2H), 5.4-5.3(m, 2H), 4.8-4.7(m, 1H), 4.3(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.0-3.8(m, 3H), 3.7(m, 1H), 3.4-3.2(m, 2H), 2.6(m, 1H,), 2.5(m, 1H), 2.2-2.1(m, 1H), 2.1-2.0(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.5-1.4(m, 2H), 1.0-0.9(m, 13H)。

実施例１１：化合物番号５６２。

２,４−ジメトキシベンズアルドキシム(４.５ｇ、２４.８mmol)のＤＭＦ(１３５mL)を溶液に、２時間にわたり、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド(６.６ｇ、４９.７mmol)のＤＭＦ(１３５mL)溶液を滴下した。反応物を１４時間撹拌し、化合物１１Ａ(５.２ｇ、１８.４mmol)を添加し、その後１時間にわたり、トリエチルアミンのＤＭＦ溶液(２.６mL、１８.４mmol、１５mL中)を滴下した。３時間撹拌後、反応混合物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５.８ｇ(６３％)の化合物１１Ｂを黄褐色固体として得た。ES(+)MS:m/e 497(M+H)^＋。

化合物１１Ｂ(５.５ｇ、１１.１mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(３０mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(３０mL)を添加した。反応混合物を９０分、室温で撹拌し、減圧下濃縮して、黄褐色固体を得て、それをＭｅＯＨ(６０mL)に溶解し、加熱還流した。濃硫酸(〜５mL)を滴下し、反応物を３時間還流し、その後溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２(７５mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ〜９まで注意深く処理した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、中間体アミノエステルを得た。Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン(３.１ｇ、１３.６mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(６０mL)溶液に、ＥＤＣ(２.６ｇ、１３.６mmol)、ＨＯＢｔ(１.８ｇ、１３.６mmol)およびトリエチルアミン(５.５mL、３９.５mmol)を添加した。５分撹拌後、上記アミノエステルを添加し、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ、１ＮＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、５.６ｇの化合物１１Ｃ(３工程にわたり８７％)を褐色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。ES(+)MS:m/e 568(M+H)⁺。

化合物１１Ｃ(６００mg、１.１mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(３mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(３mL)を添加した。反応物を１時間撹拌し、減圧下濃縮して、望むアミン生成物をＴＦＡ塩として得た。シクロヘキシル酢酸(１８１mg、１.３mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(６mL)溶液に、ＥＤＣ(２４３mg、１.３mmol)、ＨＯＢｔ(１７１mg、１.３mmol)およびトリエチルアミン(５１６μL、３.７mmol)を添加した。５分撹拌後、上記アミンを添加し、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ、１ＮＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４６０mgの化合物１１Ｄ(２工程にわたり７４％)をオフホワイト色固体として得た。ES(+)MS:m/e 592(M+H)⁺。

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ(５mL、３：１ｖ／ｖ)溶液中の化合物１１Ｄ(４６０mg、０.８mmol)に、ＬｉＯＨ一水和物(８２mg、１.９mmol)を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、１ＮＨＣｌを使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、４０５mgの化合物１１Ｅを得て、それをさらに精製することなく使用した。ES(+)MS:m/e 578(M+H)⁺。

化合物１１Ｅ(８０mg、０.１４mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１mL)溶液に、ＥＤＣ(３８mg、０.２mmol)、ＨＯＢｔ(２７mg、０.２mmol)およびトリエチルアミン(６８μL、０.５mmol)を添加した。５分撹拌後、化合物１１Ｆを添加し、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ、１ＮＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、９５mgの化合物１１Ｇ(９５％)を褐色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。ES(+)MS:m/e 718(M+H)⁺。

化合物１１Ｇ(９５mg、０.１４mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(７１mg、０.１７mmol)を添加した。３０分撹拌後、反応を１ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチした。有機層をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物番号５６２、すなわち、上記で示す化合物１１Ｈを白色固体として得た。ES(+)MS:m/e 716(M+H)⁺。

実施例１２：化合物番号３６２

４−メトキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒド(１.８６ｇ、１１.３mmol)をエタノール(３０mL)に溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.４Ｍ水性溶液、５.６５mL、１.２当量)およびＮａ_２ＣＯ_３(１.２Ｍ溶液、５.６５mL、０.６当量)と室温で２.５時間撹拌した。混合物を、次いで６０℃に加熱し、さらにヒドロキシルアミンヒドロクロライドおよびＮａ_２ＣＯ_３を添加した。混合物を再び６０℃で一晩撹拌し、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤を使用してISCOクロマトグラフィーにより精製して、１.５５ｇ(８.５６mmol、７７％)の４−メトキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドオキシムを白色固体として得た。M+1=180.0。

４−メトキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドオキシム(１.３４ｇ、７.４８mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(１.７６ｇ、１３.２mmol)を添加した。この溶液をＨＰＬＣが出発物質の消費を示すまで撹拌した。この溶液に次いで(Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピロリジン−１,２−ジカルボキシレート(２.１ｇ、１.０当量)のＤＭＦ(５mL)溶液を添加した。この溶液にトリエチルアミン(１.２当量)を滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。反応物を、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカで精製して、９１２mg(１.９８mmol)の化合物１２Ａを得た。M+1=461.4. ¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):7.30(s, 2H), 4.40-4.32(m, 1H), 3.98-3.79(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.64-3.58(m, 1H), 3.40-3.34(m, 1H), 3.24-3.19(m, 1H), 2.72(dd, J=8.7, 12.9 Hz, 1H), 2.29(s, 6H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.54-1.45(m, 18H)。

化合物１２Ａ(９１０mg、１.９８mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２／トリフルオロ酢酸(１：１、２０mL)中、ＨＰＬＣが出発物質の完全な脱保護を示すまで撹拌した。中間体アミノ酸を濃縮し、次いでメタノール(３０mL)に溶解し、濃Ｈ_２ＳＯ_４と、ＨＰＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで加熱還流した。物質を真空で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、化合物１２Ｂを得た。M+1=319.0

化合物１２Ｂ(７２７mg、２.２８mmol)をＤＭＦ(３mL)にＢｏｃ−ｔ−ブチルグリシン(６８６mg、３.０mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(６５９mg、３.４３mmol)、ＨＯＢｔ(４６０mg、３.４mmol)、およびＤＩＥＡ(１.２mL、６.８９mmol)と共に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応物を、次いで分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＮＨＣｌ(２回、各２０mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ_３(２５mL)、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物１２ＣをＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、２３１mg(０.４３５mmol)の化合物１２Ｃを透明無色油状物として得た。LCMS(M+1)=532.45

化合物１２Ｃ(２３１mg、０.４３５mmol)を４ＮＨＣｌのジオキサン溶液(１５mL)中、９０分撹拌し、その時点でＴＬＣ分析は、反応混合物中に出発物質が存在しないことを示した。ＨＣｌおよびジオキサンを蒸発させて、オフホワイト色泡状物を得た。この中間体の一部(０.３５mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(９６mg、０.５０mmol)、ＨＯＢｔ(７２mg、０.５３mmol)、およびシクロヘキサン酢酸(７８mg、０.５５mmol)をＤＭＦ(３.５mL)中で撹拌した。これに、ＤＩＥＡ(０.１８mL、１.０mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移し、そこで層を分離し、有機相を１.０ＮＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、２１９mg(０.３９４mmol)の化合物１２Ｄを透明油状物として得た。M+1=556.4

化合物１２Ｄ(２１９mg、０.３９４mmol)のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ(４：１：１、６mL)溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(１.５当量)と室温で一晩撹拌した。反応物を、次いで１.０ＮＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、２０７mg(０.３８２mmol)の化合物１２Ｅを得た。M+1=548.4

化合物１２Ｅ(２０７mg、０.３８２mmol)をＨＯＢｔ(１０７mg、０.７９２mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(１４４mg、０.７６４mmol)、およびヒドロキシアミンヒドロクロライド(１６８mg、０.７５mmol)のＤＭＦ(２.０mL)溶液と室温で撹拌し、ＤＩＥＡ(０.４００mL、２.３mmol)で処理した。反応物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、合わせた水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、２２７mg(０.３２０mmol)の化合物１２Ｆを白色固体として得た。(M+TFA)M-1=822.6。

化合物１２Ｆ(２２７mg、０.３２０mmol)を室温でＣＨ_２Ｃｌ_２(４mL)に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン(１４２mg、１.０当量)で処理した。１５分後、ＴＬＣは反応の完了を示し、反応溶液を水の添加によりクエンチし、激しく撹拌した。さらにＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、１５９mg(０.２２５mmol)の化合物番号３６２を得た。FIA MS(M+1)=708.42. ¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):7.30(s, 2H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.15(d, 1H), 5.39-5.33(m, 1H), 4.72(t, 1H), 4.66(d, 1H), 4.25(d, 1H), 3.74(s, 3H), 3.74-3.69(m, 1H), 3.42(d, 1H), 3.30(d, 1H), 2.81-2.75(m, 1H), 2.58-2.46(m, 2H), 2.29(s, 6H), 2.16-2.10(m, 1H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.97-1.88(m, 1H), 1.85-1.57(m, 8 H), 1.51-1.35(m, 2H), 1.33-1.22(m, 2H), 1.20-1.07(m, 1H), 1.02-0.96(m, 10H), 0.92(t, 3H), 0.88-0.80(m, 2H), 0.66-0.56(m, 2H)。

実施例１３：化合物番号２４７

化合物１３Ａ(２２２mg、０.５mmol)の溶液に、ＴＥＡ(０.１４mL)およびｔ−ブチルイソシアネート(０.６mmol)を添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物１３Ｂを白色固体として得た(１９０mg)。ＨＰＬＣ８.４８分；LC-MS m/z 507.2 ES⁺.

化合物１３ＢをＴＨＦに溶解し、溶液を１.０Ｎ水性ＬｉＯＨおよび水で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を次いで水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物を２回ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物１３Ｃを得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LC-MS m/z 493.22 ES⁺, 491.21 ES^-。

化合物１３Ｃ(２０.６mg)のＣＨ_２Ｃｌ_２(８００μL)溶液を１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(１０mg)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(７mg)で１時間処理した。ジイソプロピルアミン(１６μL)および３−アミノ−４−シクロブチル−２−ヒドロキシブタンアミドＤ(１０.５mg)を、次いで一度に添加し、得られた反応溶液を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を、次いで１Ｎ水性ＨＣｌ、１Ｎ水性Ｋ_２ＣＯ_３：１Ｎ水性ＮａＨＣＯ_３の１：１溶液、および塩水で連続的に洗浄した。有機物を、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(０％から４％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、化合物１３Ｄを得た(１１.６mg)。LC-MS m/z 647.25 ES⁺。

化合物１３Ｄ(１１.６mg)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(８.４mg)を入れ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた白色混合物を、次いで１.０Ｎ水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄し、相を分離し、有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(３０％から６５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、６.７mgの化合物番号２４７を白色固体として得た：¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):7.61(s), 7.52(d, J=6.1 Hz), 7.39(d, J=7.8 Hz), 7.34(t, J=7.8 Hz), 6.87(s), 6.77(s), 5.89(s), 5.67(s), 5.23-5.19(m), 4.83-4.79(m), 4.47(s), 4.38(d, J=11.0 Hz), 3.72(dd, J=3.1, 11.2 Hz), 3.45(m), 3.30(d), 2.64(m), 2.56(m), 2.44-2.36(m), 2.08-1.98(m), 1.86-1.68(m), 1.64-1.58(m), 1.33-1.22(m), 1.05-1.00(m, H), 0.95-0.92(m, H)ppm. LC-MS m/z 647.25 ES⁺。

実施例１４：化合物番号５７

化合物１４Ａ(５１２mg)のジオキサン溶液を、４ＮＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。反応溶液を室温で４５分撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンから結晶化して、化合物１４Ｂを白色固体として得た(３６２mg、８０％)。LC-MS m/z 468.24 ES⁺.

シクロヘプタン酢酸(８３mg、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisc.)のＣＨ_２Ｃｌ_２(４mL)を１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(１０３mg)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(７２mg)で１時間処理した。ジイソプロピルアミン(１６０μL)および中間体１４Ｂ(１７９mg)を、次いで一度に添加し、得られた反応溶液を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を、次いで１Ｎ水性ＨＣｌ、１Ｎ水性Ｋ_２ＣＯ_３：１Ｎ水性ＮａＨＣＯ_３の１：１溶液、および塩水で連続的に洗浄した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１５％から６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、化合物１４Ｃを得た(１８８mg、８８％)。LC-MS m/z 606.25 ES⁺。

化合物１４Ｃ(１８６mg)をＴＨＦ(３mL)に溶解し、溶液を１Ｎ水性ＬｉＯＨ(６２０μL)および水(１mL)で処理した。反応混合物を４５分、室温で撹拌し、真空で濃縮した。残渣を次いで水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物１４Ｄを得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LC-MS m/z 592.25 ES⁺, 590.35 ES^-。

化合物１４Ｄ(８９mg)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１mL)／ＤＭＦ(１mL)溶液を１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(４４mg)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(３１mg)で１時間処理した。ジイソプロピルアミン(７０μL)および(３Ｓ)−３−アミノ−４−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド(３５mg)を、次いで一度に添加し、得られた反応溶液を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を、次いで１ＮＨＣｌ、１Ｎ水性Ｋ_２ＣＯ_３：１Ｎ水性ＮａＨＣＯ_３の１：１溶液、および塩水で連続的に洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(０％から５％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、９６mgの化合物１４Ｆを得た(８７％)。LC-MS m/z 732.21 ES⁺。

化合物１４Ｆ(９６mg)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１.５mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(８３mg)を入れ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた白色混合物を、次いで１Ｎ水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄し、相を分離し、有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１０％から９５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、化合物番号５７(４４mg)を白色固体として得た。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):7.76(s), 6.75(br s), 6.48(s), 6.07(d), 5.40(m), 4.67(m), 4.22(d), 3.95(s), 3.87(s), 3.75(d), 3.43(m), 2.51(m), 2.10(m), 1.30-1.87(m), 1.12-1.28(m), 0.97(m), 0.79(m), 0.15(m), 0.03(m)ppm. LC-MS m/z 730.35 ES⁺, 728.35 ES^-。

実施例１５：化合物番号６００

化合物６００は、表Ａの化合物２６６と同じ構造を有する。

(Ｒ)−２−シクロヘキシルブト−３−インオイック酸(４３０mg、２.４mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１０mL)溶液に、ＥＤＣ(４５８mg、２.４mmol)、ＨＯＢｔ(３２４mg、２.４mmol)およびトリエチルアミン(８３６μL、６.０mmol)を添加した。５分撹拌後、化合物１５Ａ(８００mg、２.０mmol)を添加し、反応物を１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ、１ＮＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、１.２３ｇ粗化合物１５Ｂを得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーに精製した。ES(+)MS:m/e 570(M+H)⁺。

化合物１５Ｂ(２２０mg、０.４mmol)のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ(２mL、３：１ｖ／ｖ)溶液に、ＬｉＯＨ一水和物(１１５mg、３mmol)を添加した。混合物を２時間撹拌し、１ＮＨＣｌ(６mL)を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３回、１０mL)で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、無色油状物を得て、それをさらに精製することなく使用した。油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２(２mL)に溶解し、次いでＥＤＣ(９０mg、０.５mmol)、ＨＯＢｔ(６３mg、０.５mmol)およびトリエチルアミン(１６３μL、１.２mmol)を添加した。５分撹拌後、(３Ｓ)−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド(８７mg、０.５mmol)を添加した。反応物を１２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ、１ＮＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２１５mgの化合物１５Ｃを無色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。ES(+)MS:m/e 724(M+H)⁺。

化合物１５Ｃ(５３mg、０.０７mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.５mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(４１mg、０.１mmol)を添加した。混合物を３０分撹拌し、１Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、分離した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィーに精製して、２０mgの化合物番号６００を得た。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):7.53(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.43(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31-7.25(m, 2H), 6.83(d, J=3.3 Hz, 1H), 6.24-6.21(m, 1H), 5.30-5.26(m, 1H), 4.70-4.58(m, 2H), 4.23-4.21(m, 1H), 3.64(dd, 1H), 3.36-3.20(m, 2H), 2.70-2.68(m, 1H), 2.57-2.35(m), 2.04-1.82(m), 1.72-1.30(m, 10H), 1.18-0.75(m), 0.55-0.40(m)。

実施例１６：化合物番号６０２

化合物６０２は、表Ａの化合物２１２と同じ構造を有する。

上記で製造した化合物１５Ｃ(２０mg、０.０３mmol)およびアジドメチルピバレート(４mg、０.０３mmol、Syn. Lett., 2005, 18, pp. 2847-2850に従い製造)のｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ_２Ｏ(１２０μL、１：１ｖ／ｖ)溶液に、アスコルビン酸ナトリウムの水性溶液(１０μL、０.０１mmol、１.０Ｍ)、その後硫酸銅(II)五水和物の水性溶液(５μL、０.００１mmol、０.３Ｍ)を添加した。反応混合物を１２時間、室温で撹拌し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を５％アンモニウムヒドロキシド、その後塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２５mgの粗化合物１６Ｂを得て、それをさらに精製することなく使用した。ES(+)MS:m/e 881(M+H)⁺。

化合物１６ＢのＭｅＯＨ溶液(１２０μL)に、水性ＮａＯＨ(１２０μL、１Ｍ)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで１ＭＨＣｌ(１２０μL)、その後Ｈ_２Ｏ(１２０μL)で処理した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(３回、各２００μL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、約１００μLの容量まで濃縮した。この溶液にDess-Martinペルヨージナン(１７mg、０.０４mmol)を添加し、反応物を３０分撹拌した。混合物を１ＭＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３(１５０μL)でクエンチし、有機層を分離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３mgの化合物番号６０２を得た。ES(+)MS:m/e 765(M+H)⁺。

以下の表５に記載のものは、方法５ａおよび５ｂにより製造するさらなる式Ｉの化合物である。

いくつかの他の式Ｉの化合物は、以下に記載の方法６により製造できる。

方法６を参照して、中間体Ａ１をＢｏｃ−メチルエステルＦ１に変換する。Ｂｏｃ基のＦ１からの除去によりアミン−エステルＦ２を得て、それをＲ_１カルボン酸とカップリング試薬の存在下反応させて、Ｆ３(式中、Ｒ_１がＲ_４Ｃ(Ｏ)−である)を得る。Ｆ３をニトリルオキシド１ｆと反応させて、対応するメチルエステルＥ３の加水分解後、スピロイソキサゾリン酸Ｅ４を得る。Ｅ４のＥ７への変換は、方法５ａに記載の通り達成される。

実施例１７：化合物番号２６７

４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒド(２.５ｇ、１６.６mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液をＫＯＨ(１.５当量の１Ｎ水性溶液、２５mL)および２−ヨードプロパン(２.０当量)で処理し、５日間加熱還流した。反応物を、次いで冷却し、分液漏斗に移し、ＭＴＢＥで希釈し、Ｈ_２Ｏ、１ＮＮａＯＨ(２回)、０.５ＮＨＣｌ(水性)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。生成物をISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、１.９９ｇ(１０.３４mmol)４−イソプロポキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒドを無色液体として得た。H¹ NMR(300 MHz, CDCl3)9.89(s, 1H), 7.55(s, 2H), 4.41-4.26(m, 1 H), 2.32(s, 6H), 1.32(d, J=6 Hz, 6H)。

４−(イソプロポキシ)−３,５−ジメチルベンズアルデヒド(１.９８ｇ、１０.３mmol)のＥｔＯＨ(６０mL)をヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.４Ｍ水性溶液、５.２mL、１.２当量)およびＮａ_２ＣＯ_３(１.２Ｍ溶液、５.２mL、０.６当量)と６０℃に加熱して反応させる。反応物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで希釈した；有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮して、７１０mg(３.２４mmol)の４−(イソプロポキシ)−３,５−ジメチルベンズアルデヒドオキシムを明黄色油状物として得た。¹H-NMR(500 MHz, CDCl₃):8.10(s, 1H), 7.23(s, 2H), 4.29-4.18(m, 1H), 2.29(s, 6H), 1.29(d, 6H).

４−(イソプロポキシ)−３,５−ジメチルベンズアルデヒドオキシム(１６６mg、０.８０１mmol)のＤＭＦ(３mL)を室温で一晩ＮＣＳ(１３０mg、０.９７４mmol)と撹拌した。この反応物に、メチルエステル(２５７mg、０.６７９mmol)のＤＭＦ(１.５mL)およびトリエチルアミン(１.２当量)を添加した。これを室温で一晩撹拌した。反応物を、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン(４：１)で希釈し、１ＮＨＣｌ(水性)で洗浄した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(４：１)で逆抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、１７３mg(０.２９６mmol)の化合物１７Ａを白色固体として得た。LCMS(M+1)=584.3

化合物１７Ａ(１７３mg、０.３０mmol)をＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(１.１当量)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ(４：１：１、３mL)とＲＴで一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ(水性)で酸性化し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮して、１７１mg(０.３０mmol)の化合物１７Ｂを白色固体として得た。FIA MS(M+1)=570.3。

カルボン酸１７Ｂ(８３mg、０.１４６mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(３７mg、１.３当量)、ＨＯＢｔ(２６mg、１.３当量)、(３Ｓ)−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドヒドロクロライド(６４mg、２.０当量)、およびＤＩＥＡ(０.１００mL、４.０当量)をＤＭＦ(０.９mL)中、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ(水性)(２回)で洗浄した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。生成物をISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、８５mg(０.１１５mmol)の化合物１７Ｃを得た。LCMS(M+1)=738.3

化合物１７Ｃ(８５mg、０.１１５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１.０mL)をDess-Martinペルヨージナン(５４mg、１.１当量)で３０分処理した。反応を等容量(〜１mL)の飽和水性ＮａＨＣＯ_３および１ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３(水性)でクエンチした。有機層を分離し、直接ISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、７７mg(０.１０５mmol)の化合物番号２６７を得た。FIA MS(M+1)=736.2. ¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃):7.33-7.26(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.12(d, 1H), 5.45-5.32(m, 1H), 4.78-4.63(m, 2H), 4.29-4.17(m, 2H), 3.71(d, 1H), 3.43(d, 1H), 3.30(d, 1H), 2.86-2.74(m, 1H), 2.63-2.42(m, 2H), 2.29(s, 6H), 2.19-1.85(m, 3H), 1.84-0.82(m, 34H), 0.65-0.58(m, 2H)。

実施例１８：化合物番号５５６

４−エトキシベンズアルデヒドオキシム(２０４mg、１.２４mmol)をＤＭＦ(０.２Ｍまで)に溶解し、ＮＣＳ(１当量)で処理した。反応物を出発物質が消費されるまで撹拌した。反応容量の半分を除き、さらにＮＣＳ(１.５当量)で処理し、一晩撹拌した。この溶液に次いでメチルエステル(２００mg、０.８５当量)のＤＭＦ(０.３mL)溶液およびトリエチルアミン(０.１０mL、１.１当量)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ(水性)で洗浄し、塩水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮して、暗色油状物を得た。生成物をISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、９７mg(０.１６８mmol)の化合物１８Ａを得た。LCMS(M+1)=576.3

化合物１８Ａ(９７mg、０.１６８mmol)をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ(８：１：１、５mL)に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(１.１当量)で室温で一晩処理した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびメタノールで希釈し、１ＮＨＣｌ(水性)で洗浄した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、７６mg(０.１３５mmol)の化合物１８Ｂを得た。FIA MS(M-1)=560.4

化合物１８Ｂ(３５mg、０.０６２mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(１５mg、１.３当量)、ＨＯＢｔ(１２mg、１.３当量)、アミノアルコールヒドロクロライド(５５mg、２.０当量)、およびＤＩＥＡ(０.０４４mL、４.０当量)をＤＭＦ(０.７mL)中、室温で一晩撹拌した。反応物を、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ(水性)(２回)で洗浄した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。生成物をISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、２８mg(０.０３８mmol)の化合物１８Ｃを得た。LCMS(M+1)=730.2

化合物１８Ｃ(２８mg、０.０３８mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.７mL)をDess-Martinペルヨージナン(１８mg、１.１当量)で３０分処理した。反応を等容量(〜１mL)の飽和水性ＮａＨＣＯ_３および１ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３(水性)でクエンチした。有機層を分離し、直接ISCO Optix 10x上のシリカゲルで精製して、２４mg(０.０３３mmol)の化合物番号５５６を得た。FIA MS(M+1)=728.2. ¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃):7.65(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.11(d, 1H), 6.95-6.88(m, 2H), 6.08(d, 1H), 5.40-5.31(m, 2H), 4.78-4.63(m, 2H), 4.26(d, 1H), 4.20-4.11(m, 2H), 3.71(d, 1H), 3.42(d, 1H), 3.27(d, 1H), 2.84-2.73(m, 1H), 2.63-2.46(m, 2H), 2.20-1.86(m, 3H), 1.62-0.85(m, 30H), 0.66-0.58(m, 2H)

以下の表６に記載のものは、方法６により製造するさらなる式Ｉの化合物である。

いくつかの他の本発明の化合物を、以下に記載の方法７により製造できる。

方法７を参照して、Ｃｂｚヒドロキシ酸Ｇ１をメチルエステルＧ２に変換し、脱保護してアミノ−エステルＧ３を得る。Ｇ３とスピロイソキサゾリン酸Ｇ４の、カップリング試薬存在下での反応により、中間体Ｇ５を得る。Ｇ５のメチルエステルの加水分解によりヒドロキシ酸Ｇ６を得て、それを、例えば、Dess-Martinペルヨージナンで酸化して、ケト酸Ｇ７を得る。Ｇ７とアミンＲ_１３Ｒ_１０ＮＨの、カップリング試薬存在下での反応により、最終生成物Ｇ８を得る。

実施例１９：化合物番号２７５
工程１：化合物Ｑの製造。

１.００ｇの酸１９Ａを１４mLのメタノールに溶解し、加熱還流した。２滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４を添加し、反応物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、５０mLのＮａＨＣＯ_３(飽和水性)で中和した。反応混合物を３回５０mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、１.０１ｇの化合物１９Ｂを白色粉末として得た。主ジアステレオマー ¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃)δ:7.40-7.31(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.99(d, 1H, J=8.7 Hz), 4.35(s, 1H), 4.15-4.02(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.05(br s, 1H), 1.67-1.17(m, 4H), 0.91(t, 3H, J=6.8 Hz)。副ジアステレオマー ¹H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ:7.40-7.31(m, 5H), 5.07(s, 2H), 4.90(d, 1H, J=9.8 Hz), 4.19(s, 1H), 4.15-4.02(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.03(br s, 1H), 1.67-1.17(m, 4H), 0.96(t, 3H, J=7.1 Hz)。

１.００ｇのＣＢｚ保護メチルエステル１９Ｂを１１mLのメタノールに溶解した。１５０mgのＰｄ(ＯＨ)_２(炭素上２０ｗｔ％)を添加し、混合物１気圧の水素ガスでフラッシュし、室温で３時間撹拌した。メタノール性溶液をCelite(登録商標)プラグを通して濾過し、フィルターパッドをさらにメタノールで濯いだ。蒸発すると、明黄色油状物を回収し、５mLのＤＣＭに再溶解し、１.５mLの４ＭＨＣｌ溶液のジオキサン溶液で処理した。１分撹拌して、反応物を蒸発させた。０.６５ｇの化合物１９Ｃを白色粉末として回収し、LCMS(M+1=162.0)により特徴付けした。

０.８０ｇの化合物１９Ｄのスピロイソキサゾリン酸０.３３ｇのＨＯＢｔ、０.８１ｇのＨＢＴＵ、および１５mLのＤＭＦと撹拌した。撹拌溶液に、８０７μLのＤＩＰＥＡ、を添加し、１０分撹拌した。０.３３ｇの塩酸塩１９Ｃを添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に、２００mLのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を２回１００mLのＮａＨＣＯ_３(飽和水性)で、次いで１００mLの塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗反応混合物をシリカゲルカラム(４０ｇカラム、勾配溶出、４０−５５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)を通して溶出することにより精製して、１.０２ｇの化合物１９Ｅを白色粉末として得て、それをLCMS(M+1=661.3)により同定した。

１.０４ｇのメチルエステル１９Ｅを６mLのＴＨＦ中で撹拌し、この溶液に３mLの１ＭＬｉＯＨ(水性)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣにより完了が決定された。反応物を６mLの１ＭＨＣｌで処理し、３回１５mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させて、１.００ｇの化合物Ｑをベージュ色固体として得て、それを次工程に使用した。

工程２：化合物Ｒの製造

化合物Ｑ(０.３００ｇ、０.４６mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１５mL)溶液に、５.５８mLのDess MartinペルヨージナンのＣＨ_２Ｃｌ_２中の０.１６Ｍ溶液を滴下した。それを４時間、室温で撹拌後、１０mLの１ＭＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液を添加し、反応混合物を３０分環境温度で撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、ヘキサンで沈殿させ、濾過して、２３０mgの化合物Ｒを得た。１.９９分(１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ(０.０３５％ＴＦＡ)／Ｈ_２Ｏ(０.０５％ＴＦＡ))でLC/MS:m/z 645.7(M+H)⁺

工程３：化合物番号２７５の製造

化合物Ｒ(２０mg、０.０.０３１mmol)の無水アセトニトリル懸濁液にピリジン(１０μL、０.１２４mmol)、２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムアイオダイド(１５.３mg、０.０６mmol)、ＨＯＢｔ(６.８mg、０.０５mmol)を添加し、その後無水アセトニトリル中イソプロピルアミン(３.７mg、０.０６２mmol)の５０μL溶液を添加した。反応物を室温で撹拌し、２時間後完了した。反応混合物を１mLの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、層を分離し、水性層を３回Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を１.５mL ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、順相ＨＰＬＣ(１０−９９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、化合物番号２７５を得た。２.０１分(１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ(０.０３５％ＴＦＡ)／Ｈ_２Ｏ(０.０５％ＴＦＡ))でLC/MS:m/z 686.7(M+H)⁺

実施例２０：化合物番号１８１。

Ｒ(２０mg、０.０３１mmol)の無水１,４−ジオキサン懸濁液に、ピリジン(７.６μL、０.０９３mmol)、次いでペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート(８.８μL、０.０５mmol)を添加し、１.５時間、室温で撹拌し、そして７−アミノ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(１４mg、０.０８mmol)を添加した。反応物を室温で撹拌し、１時間後に完了した。反応混合物を１mLの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、層を分離し、水性層を３回ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を１.５mL ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、順相ＨＰＬＣ(１０−９９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、化合物番号１８１を得た。２.０６分(１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ(０.０３５％ＴＦＡ)／Ｈ_２Ｏ(０.０５％ＴＦＡ))でLC/MS:m/z 801.7(M+H)⁺。

実施例２１：化合物番号６０５

(３Ｓ)−３−((５Ｓ,８Ｓ)−３−(３−クロロフェニル)−７−((Ｓ)−２−(２−シクロヘキシルアセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−１−オキサ−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノン−２−エンカルボキサミド)−２−ヒドロキシヘキサンオイック酸(０.０２ｇ、０.０３mmol)、(３,５−ジメトキシフェニル)メタナミン(５.６８mg、０.０３３mmol)、ＨＯＢｔ(６.８mg、０.０５mmol)、ＤＩＰＥＡ(２２μL、０.１２４mmol)およびＣＨ_２Ｃｌ_２(７０μL)の混合物を室温で１０分撹拌した。混合物に、次いでMukaiyama試薬(２−クロロ−１−[４−(１Ｈ,１Ｈ、２Ｈ、２Ｈ−ペルフルオロ−９−メチルデシル)ベンジル]ピリジニウムヘキサフルオロホスフェート)の２００μLのアセトニトリル溶液を添加し、反応物を室温で撹拌した。５時間後、１.３４mLの０.３Ｍ Dess-MartinペルヨージナンのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を添加し、混合物撹拌した。２時間後、酸化体を１.０mLの飽和ＮａＨＣＯ_３、１mLの１ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、激しく撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１.５mL ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、順相ＨＰＬＣ(１０％−９９％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、化合物番号６０５、(５Ｓ,８Ｓ)−３−(３−クロロフェニル)−７−((Ｓ)−２−(２−シクロヘキシルアセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３,５−ジメトキシベンジルアミノ)−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル)−１−オキサ−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノン−２−エン−８−カルボキサミドを得た。４.１１分(１０％−９９％ＣＨ_３ＣＮ(０.０３５％ＴＦＡ)／Ｈ_２Ｏ(０.０５％ＴＦＡ))のLC/MS:m/z 794.7(M+H)⁺。

以下の表７は、方法７によりさらなる式Ｉｂの化合物を製造するために使用する試薬である。

表７に記載の市販されていないアゼチジンの製造

Ｎ−ベンズヒドリル−３−メタンスルホニルアゼチジン(１０４mg)をエタノール(１.０mL)と合わせ、密封バイアル中、９５℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣ(３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)によりモニターした。後処理を１mLの飽和炭酸カリウム溶液の添加、０.５mLの酢酸エチルでの２回の週黜により行った。合わせた有機抽出物をシリカ(４ｇカラム、勾配溶出、０−３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)で精製した。４９mgのＮ−ベンズヒドリル−３−エトキシアゼチジンを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋１＝２６８.２)。

Ｎ−ベンズヒドリル−３−エトキシアゼチジン(４９mg)を１mLのメタノールに溶解した。２２mgの１０％Ｐｄ／Ｃ(Degussaタイプ)を添加し、反応を水素雰囲気で行った。反応物を室温で６４時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、メタノールで徹底的に洗浄し、蒸発させて、黄色油状物(３０mg)を得た。油状物はジフェニルメタンおよび遊離アゼチジンから成る。粗油状物混合物を続く変換に使用し、過剰で使用した。

以下のアゼチジンを上記と同様の方法で、対応するアルコールを使用して製造した。

アゼチジン

をFrigola, J. et al. in J. Med. Chem., 36(1993), 801-810に記載の方法により製造した。

いくつかの他の式Ｉの化合物は、以下に記載の方法８により製造できる。

方法８を参照して、スピロイソキサゾリン酸Ｅ４をアミノエステルＨ１と、カップリング試薬存在下で反応させて、中間体Ｈ２を得る。Ｈ２の大環状化は化合物Ｈ３となる。エステルＨ２の加水分解により酸Ｈ４を得る。酸Ｈ４とスルホンアミドまたはスルファミドの、カップリング試薬の存在下での反応により、生成物Ｈ５を得る。

実施例２２：化合物番号４０９。

MassachusettsにあるRSp Amino Acidから購入した(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ノン−８−エンオイック酸(１７９mg、１.０当量)をＤＭＦ中、ＨＢＴＵ(３７６mg、１.５当量)、ＨＯＢｔ(９４mg、１.０５当量)、およびＤＩＥＡ(３４５uL、３.０当量)と１５分撹拌した。化合物２２Ａ(１９４mg、１.０当量)を添加し、一晩撹拌した。この溶液に酢酸エチルを添加した。溶液を１ＮＨＣｌ(３回)、その後塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、化合物２２Ｂ(２５３mg、７０％)を得た。(M+H=548.2)。

化合物２２Ｂ(２５３mg、１.０当量)をＴＨＦ(１mL)およびメタノール(０.５mL)中撹拌した。この溶液に水酸化リチウム(９７mg、５.０当量)の水(０.５mL)溶液を添加し、さらに２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ、次いで塩水で洗浄し、溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２２Ｃ(２３５、９５％)を純粋白色固体として得た(M+H=534.2)。

化合物２２Ｃ(２４７mg、１.０当量)を１mLアセトニトリル中撹拌した。この溶液にＴＢＴＵ(２９７mg、２.０当量)、ＤＩＥＡ(２４１uL、３.０当量)、次いで(１Ｒ,２Ｓ)−メチル−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート(８６mg、１.２当量)を添加し、一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(１０−７０％酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、化合物２２Ｄ(２３０mg、７６％)を得た。(M+H=657.2)。

化合物２２Ｄ(２３０、１.０当量)を７０mL ＣＨ_２Ｃｌ_２中、Hoveyda-Grubbs触媒(２２mg、０.１当量)と、還流で１時間撹拌し、溶液を室温に冷却し、シリカクロマトグラフィー(１０−７０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、化合物２２Ｅ(１７２mg、７７％)を得た。

化合物２２Ｅ(１７２mg、１.０当量)をＴＨＦ(１mL)およびメタノール(０.５mL)中撹拌した。この溶液にＬｉＯＨ(４６mg、４.０当量)の０.５mL 水溶液を添加し、溶液をさらに２時間撹拌した。溶液に、再び酢酸エチルを添加し、１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２２Ｆ(１５５、９２％)を純粋白色固体として得た(M+H=617.1)。

化合物２２Ｆ(１５５mg、１.０当量)を１mL ＤＭＦ中、カルボニルジイミダゾール(４９mg、１.２当量)と８０℃で１５分撹拌した。この溶液にシクロプロパンスルホンアミド(４９mg、１.６当量)、その後ＤＢＵ(３６uL、１.０当量)を添加し、さらに１０分、８０℃で撹拌した。次いで、溶液に酢酸エチルを添加し、溶液を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィー(１００％ＤＣＭから５％メタノール／ＤＣＭ勾配)で精製して、化合物番号４０９(６４mg、３５％)を得た。(M+H=718.1.)

以下の表８に記載のものは、方法８により製造するさらなる式Ｉの化合物である。

いくつかの他の式Ｉの化合物を、以下に記載の方法９により製造できる。

方法９を参照して、保護されたスピロイソキサゾリンＢ３(方法２により製造)を樹脂結合イミノ−アミンＤ１と反応させて、中間体Ｉ１を得る。Ｉ１の脱保護によりアミンＩ２を得て、それをＲ_１カルボン酸とカップリング試薬の存在下反応させて、Ｉ３(式中、Ｒ_１がＲ_４Ｃ(Ｏ)−である)を得る。Ｉ３の加水分解により最終化合物Ａ１０を得る。

当業者は、ここに記載の実施例および方法を使用して、既知の合成方法論に沿って、上記の方法９に記載の式Ｉの化合物を合成することが可能である。

以下の表ＣＣに記載のものは、方法９により製造するさらなる式Ｉの化合物である。

いくつかの他の式Ｉの化合物は、下記に記載の方法１０により製造できる。

方法１０を参照して、保護されたスピロイソキサゾリンＢ３(例えば、Ｒ_１がＦｍｏｃである)をＭ１０Ａ(Ｒ''が、例えば、メチルであるか、またはＰＳ−Ｗａｎｇ樹脂に固定化されていてよい)と反応させて、中間体Ｍ１０Ｂを得る。Ｍ１０Ｂの加水分解によりカルボン酸Ｍ１０Ｃを得て、それをその後適当なスルホンアミドとカップリングさせて、最終化合物Ｍ１０Ｄを得る。Ｍ１０Ｃはまた最終式Ｉの化合物でもあり得る。

同様に、ここに記載の実施例および方法を使用して、既知の合成方法論に沿って、上記の方法１０に記載の式Ｉの化合物を合成することが可能である。

以下の表ＤＤに記載のものは、方法１０により製造するさらなる式Ｉの化合物である。

さらなる実施例
実施例２３：化合物番号６１０

オキシム２３Ａ(６.２９ｇ、４０.４mmol)をＤＭＦ(６３mL)に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド(５.３９ｇ、４０.４mmol)を撹拌溶液に少し実添加した。撹拌を室温で３時間続け、その時点で、変換が５６％(ＨＰＬＣにより)であることが決定された。反応を７０℃で４５分の穏やかな加熱により完了へと推し進めた。４−メチレンプロリン誘導体(８.８１ｇ、３１.１mmol)を溶液に加え、ＤＭＦ(５mL)で流し込んだ。トリエチルアミン(５.７mL)を３０分にわたり注意深く滴下した。反応を、次いで室温で１６時間撹拌した。一定量をＨＰＬＣにより分析し、４：１比率のシクロ付加ジアステレオマーを含むことが決定された。酢酸エチル(２００mL)を添加し、有機相を水(３回、各２００mL)および塩水(２００mL)で千住下。有機相を、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗油状物を２つに分け、それぞれを３３０ｇシリカカラム(１０−２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、７２分)を備えたISCO Combiflashで精製した。望む生成物は主異性体であり、それはカラムから副異性体に先だって溶出し、９.４２ｇの２３Ｂをオレンジ色油状物(６９％)として得た。副異性体もまた単離し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンからの再結晶に付し、オフホワイト色結晶粉末(１.５３ｇ、１２％)として得た。

化合物２３Ｂ(９.４２ｇ)をトリフルオロ酢酸(１２mL)中で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール(５０mL)で置き換えた。溶液を加熱還流し、Ｈ_２ＳＯ_４(３.０mL)を滴下した。反応物を合計６時間還流し、その時点で、ＨＰＬＣにより、メチルエステルの変換が９５％以上であることが決定された。反応を冷却し、蒸発させて、過剰のメタノールを除去した。得られた油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２(２００mL)に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(２００mL)で中和した。有機相を回収し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２(２回、各１００mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥させて、蒸発させて、５.０９ｇの化合物２３Ｃを油状物(８０％)として得て、それを直ぐに次工程に使用した。

アミノエステル２３Ｃ(１.２５ｇ、４.２４mmol)をＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(１８６mg、４.４mmol)のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ(３：１、１０mL)で４５分処理した。溶媒を真空で除去して、固体を得た。この固体をアセトン(２０mL)および飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)(２０mL)中、室温でスラリー化した。Ｆｍｏｃ−Ｃｌ(１.１２ｇ、４.３３mmol)を添加し、反応をＨＰＬＣでモニターした。２０分後、反応フラスコの中身をＣＨ_２Ｃｌ_２と共に分液漏斗に移し、２ＮＨＣｌ(水性)で酸性化した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し(２回、各１００mL)。得られたエマルジョンを濾過し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、化合物２３Ｄを得た。

化合物XX４を２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液(２０mL)中で６０分振盪させた。樹脂をＤＭＦ(３回)、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３回)で洗浄し、繰り返した。得られた樹脂を、次いで化合物２３Ｄ(４３７mg、０.８７mmol)、ＨＡＴＵ(３９２mg、１.０３mmol)、およびＤＩＥＡ(０.３００mL、１.７２mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液と一晩振盪させた。得られた化合物結合樹脂２３Ｆを、次いでＤＭＦ(３回)、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３回)で洗浄し、繰り返した。(M+1)=612.26。

化合物結合樹脂２３Ｆを２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液(８mL)中、２時間振盪させた。樹脂を、次いでＤＭＦ(３回)、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３回)で洗浄し、繰り返した。(M+1)=390.1。この樹脂を、次いで一晩、ＤＭＦ中、(Ｓ)−２−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−３,３−ジメチルブタン酸(３当量)、ＨＯＢＴ(３当量)、ＨＢＴＵ(３当量)、およびＤＩＥＡ(６当量)と振盪させた。樹脂をＤＭＦ(３回)およびＣＨ_２Ｃｌ_２(３回)で洗浄し、繰り返し、次いで１００分、ＴＦＡ(５mL)中で振盪させた。得られた樹脂を濾過し、濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して、９.４mgの化合物４４３を白色固体として得た。(M+1)=615.6, ¹H-NMR(500 MHz, DMSO-d₆):8.63(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.63(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.55-7.49(m, 2H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.77-5.69(m, 1H), 5.20-5.17(m, 1H), 5.06(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.93(brs, 1H), 4.35(t, J=7.7 Hz, 1H), 4.11(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.06(d, J=10.9 Hz, 1H), 3.80(d, J=11.6 Hz, 1H), 3.62-3.50(m, 2H), 2.63-2.31(m, 2H), 2.18-2.13(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.87-1.51(m, 9H), 1.29-1.28(m, 1H), 0.95-0.91(brs, 9H).

化合物２３Ｇ(６.６mg、０.０１１mmol)をＤＭＦ(０.５mL)中、ＣＤＩ(２.８mg、０.０１７mmol)と１時間、８０℃で撹拌した。シクロプロピルスルホンアミド(３.８mg、０.０３１mmol)およびＤＢＵ(０.０１mL)を添加し、加熱を止め、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を逆相クロマトグラフィーで精製して、２.８mgの化合物番号１９０(０.００３９mmol)を得た。(M+1)=718.1. ¹H-NMR(500 MHz, メタノール-d₄):9.26(s, 0.4H), 9.02(s, 0.6H), 7.72(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.3, 7.3 Hz, 1H), 7.47-7.41(m, 2H), 5.81 - 5.73(m, 1H), 5.33-5.30(m, 1H), 5.14-5.10(m, 1H), 5.03(brs, 1H), 4.45-4.41(m, 1H), 4.31-4.25(m, 2H), 3.94(d, J=11.0 Hz, 1H), 3.62-3.53(m, 2H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.55-2.49(m, 1H), 2.29-2.23(m, 2H), 1.89-1.53(m, 10H), 1.44-1.40(m, 1H), 1.32-1.24(m, 1H), 1.19-1.02(m, 2H), 0.90(s, 9H).

実施例２４：化合物番号６１８

カルボン酸２４Ａ(６９mg、０.１３mmol)、ＨＡＴＵ(５０mg、０.１３mmol)、化合物２４Ｂ(０.１３mmol)、およびＤＩＥＡ(０.０４５mL、０.２６mmol)を、アセトニトリル(１.５mL)中、２時間撹拌した。反応物を、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。シリカゲルでの精製により、７６mg(０.１２mmol、９１％)の化合物２４Ｃを得た。LCMS(M+1)=614.4。

メチルエステル２４Ｃ(７６mg、０.１２mmol)をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ(５：１、２mL)に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(１.５当量)と一晩撹拌した。反応物を１ＮＨＣｌ(水性)で酸性化し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９３：７)に溶解し、シリカゲルプラグを通して溶出して、７５mg(０.１１mmol)の化合物番号１４４を得た。LCMS(M+1=627.4). ¹H-NMR(500 MHz, メタノール-d₄):7.84(d, J=9.1 Hz, 0.5H), 7.71(s, 1H), 7.60(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 5.90-5.83(m, 1H), 5.23(d, J=1.4 Hz, 1H), 5.07(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 4.52-4.49(m, 1H), 4.27(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.59-3.48(m, 2H), 2.58(dd, J=8.0, 12.6 Hz, 1H), 2.37-2.32(m, 1H), 2.21-2.12(m, 4H), 1.76-1.61(m, 6H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.32-1.14(m, 4H), 1.05-0.95(m, 9H), 0.91(m, 3H)。

カルボン酸２２Ｄ(１８.５mg、０.０２９mmol)をＣＤＩ(６.０mg)のＤＭＦ(１.５mL)と８０℃で１０分撹拌した。反応を室温に冷却し、化合物２４ＥのＤＭＦ溶液(０.１５mL)とＤＢＵ(４当量)を添加し、反応物を８０℃浴で２０分加熱した。反応物を直接逆相クロマトグラフィーにより精製して、７.６mgの化合物番号１１５を得た。LCMS(M+1=745.2), ¹H-NMR(500 MHz, メタノール-d₄):9.30(s, 0.5H), 8.02(m, 0.5H), 7.71(m, 1H), 7.60(dt, J=7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 5.86-5.79(m, 1H), 5.35-5.28(m, 1H), 5.12-5.10(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.42(dd, J=6.9, 10.6 Hz, 1H), 4.28(d, J=11.3 Hz, 1H), 3.95(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.62-3.47(m, 2H), 2.51-2.47(m, 1H), 2.35-2.31(m, 1H), 2.25-2.12(m, 4H), 1.89(dd, J=5.4, 8.1 Hz, 1H), 1.80-1.64(m, 6H), 1.45-1.39(m, 1H), 1.33-1.15(m, 3H), 1.04-0.97(m, 11H), 0.73-0.57(m, 4H).

以下の表９は、例示的式Ｉの化合物のいくつかの物理的データである。

ＬＣ／ＭＳデータを以下を使用して得た：
質量分光計：PESciexAPI-150-EXまたはWaters/Micromass ZQまたはWaters/Micromass Quattro IIまたはWaters/Micromass ZMD;ポンプ:ShimadzuLC-8AまたはAgilent 1100;オートサンプラー:Gilson 215またはGilson 819。

以下の方法を使用した：３.０mL／分流速、１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ(０.０３５％ＴＦＡ)／Ｈ_２Ｏ(０.０５％ＴＦＡ)勾配、Phenomenex Luna 5m C18カラム(５０×４.６０mm)；１.５mL／分流速、１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ(０.２％ギ酸)／Ｈ_２Ｏ(０.２％ギ酸)中３分、YMC-Pack Pro-C18カラム(５０×４.６mm)；１.０mL／分流速、１０−９０％ＣＨ３ＣＮ(０.２％ギ酸)／Ｈ_２Ｏ(０.２％ギ酸)の５分、YMC-Pro-C18カラム(５０×２.０mm)；１.５mL／分流速、１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ))／Ｈ_２Ｏ(０.１ＴＦＡ)中、３分、YMC-Pack Pro-C18カラム(５０×４.６０mm)。

VI. 化合物の阻害特性の検出および測定のためのアッセイ
Ａ. ＨＣＶ酵素アッセイ
１. ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼドメインの構築および発現
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの残基Ａｌａ^１−Ｓｅｒ^１８１をコードするＤＮＡフラグメント(GenBank CAB46913)をＨＣＶＣｏｎ１レプリコンプラスミドであるＩ_３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３'／ｗｔ(本試験ではｐＢＲ３２２−ＨＣＶ−Ｎｅｏと再命名した)[V. Lohmann et al., Science, 285, pp. 110-113(1999)]からのＰＣＲにより得て、大腸菌中にＣ−末端ヘキサ−ヒスチジンタグを有するＨＣＶタンパク質を発現させるために、ｐＢＥＶ１１(S. Chamber, et al.、パーソナル・コミュニケーション)に挿入した。全構築物を配列決定により確認した。

ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼドメインのための発現構築物をＢＬ２１／ＤＥ３ｐＬｙｓＳ大腸菌細胞(Stratagene)にトランスフォームした。新たにトランスフォームした細胞を、１００μg／ml カルベニシリンおよび３５μg／ml クロラムフェニコールを補ったＢＨＩ培地(Difco Laboratories)で、３７℃で６００nmの光学密度が０.７５まで増殖させた。１mM ＩＰＴＧの導入を４時間、２４℃で行った。細胞ペーストを遠心分離により回収し、−８０℃で急速冷凍し、その後タンパク質精製した。全精製工程を４℃で行った。次に、１００ｇの細胞ペーストを１.５Ｌの緩衝液Ａ(５０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ８.０)、３００mM ＮａＣｌ、０.１％ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、５mM β−メルカプトエタノール、１０％(ｖ／ｖ)グリセロール)に融解し、３０分撹拌した。融解物をMicrofluidizer(Microfluidics, Newton, Mass.)を使用して均質化し、その後５４,０００×ｇで４５分超遠心した。イミダゾールを５mの最終濃度まで、５mM イミダゾール含有緩衝液Ａで予め平衡化した２mLのＮｉ−ＮＴＡ樹脂と共に添加した。混合物を３時間揺らし、２０カラム容量の緩衝液Ａ＋５mM イミダゾールで洗浄した。ＨＣＶＮＳ３タンパク質を３００mM イミダゾール含有緩衝液Ａで溶出した。溶出液を濃縮し、緩衝液Ａで予め平衡化したHi-Load 16/60 Superdex 200カラムに載せた。適当な精製ＨＣＶタンパク質の適当なフラクションを溜め、−８０℃で貯蔵した。

２. ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼドメインペプチド開裂アッセイ
このアッセイは、Landro, et al. (Landro JA, Raybuck SA, Luong YC, O'Malley ET, Harbeson SL, Morgenstern KA, Rao G and Livingston DL. Biochemistry 1997, 36, 9340-9348)の変法であり、遺伝子型１ａＨＣＶのためのＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ開裂部位に基づいたペプチド基質(ＮＳ５ＡＢ)を使用する。基質貯蔵溶液(２５mM)を０.２ＭＤＴＴを含むＤＭＳＯ中に調製し、−２０℃で貯蔵した。合成ペプチドコファクター(ＫＫ４Ａ)をＮＳ４Ａの中心コア領域の代替物として使用した。ペプチド配列を以下の表に示す。反応を９６ウェルマイクロタイタープレート形式で、５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７.８、１００mM ＮａＣｌ、２０％グリセロール、５mM ＤＴＴおよび２５μM ＫＫ４Ａを含む緩衝液中、２５ηMから５０ηMのＨＣＶＮＳ３プロテアーゼドメインを使用して行った。最終ＤＭＳＯ濃度は２％ｖ／ｖを越えなかった。トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)の添加により反応をクエンチし、２.５％の最終濃度とした。

ＳＭＳＹ生成物をマイクロボア分離法を使用して基質およびＫＫ４Ａから分離した。使用した装置は、G1322Aデガッサー、G1312AバイナリーポンプまたはG1311Aカテナリーポンプのいずれか、G1313Aオートサンプラー、G1316Aカラムサーモスタット付きチャンバーおよびG1315Aダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1100であった。カラムはPhenomenex Jupiter、５μm Ｃ１８、３００Å、１５０×２mm、P/O 00F-4053-B0であり、０.２mL／分の流速であった。カラムサーモスタットは４０℃であった。移動相はＨＰＬＣグレードＨ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ(溶媒Ａ)およびＨＰＬＣグレードＣＨ_３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ(溶媒Ｂ)であった。ＳＭＳＹ生成物ピークを２１０nmで収集したデータを使用して定量した。

３. ＮＳ３・４Ａプロテアーゼの構築および発現
標準組み換えＤＮＡ技術を使用して、Ｎ−末端ヘキサ−ヒスチジン配列を含む、ＨＣＶサブタイプ株１ａの残基Ａｌａ_１０２７からＣｙｓ_１７１１であるＮＳ３およびＮＳ４Ａの配列をコードするｃＤＮＡフラグメントを、バキュロウイルス移入ベクターｐＶＬ１３９２(Webb NR and Summers MD (1990) Expression of proteins using recombinant baculoviruses, Techniques 2:173-188)。ＮＳ３・４Ａを含む組み換えバキュロウイルスをｐＶＬ１３９２−Ｈｉｓ−ＮＳ３・４Ａと線形化されたAutographa californica核多核体病ウイルス(ＡｃＭＮＰＶ)ＤＮＡを一緒に、Spodoptera frugoperda(Ｓｆ９)昆虫細胞にコトランスフェクションすることにより産生した。組み換えバキュロウイルスクローンを含む、トランスフェクトした昆虫細胞をその後プラーク精製により単離した。高力価クローンのバキュロウイルスは、タンパク質生成のためにＳｆ９昆虫細胞に一般的方法で使用した。生成において、Ｓｆ９細胞を２７℃で、それらが２.０×１０^６細胞／mlの密度に到達するまで増殖させた。この時点で、昆虫細胞をウイルスに感染させた。７２時間後または細胞生存能が７０−８０％のときに、培養を回収し、細胞を精製用に調製した。

４. ＮＳ３・４Ａタンパク質の精製
ＮＳ３・４Ａタンパク質(配列番号１)を以下の通り精製した。細胞ペーストを、細胞ペースト１ｇあたり少なくとも５容量の融解緩衝液(５０mM Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｐＨ８.０、１０％グリセロール、３００mM ＮａＣｌ、５mM β−メルカプトエタノール、０.２mM ＰＭＳＦ、２.５μg／ml ロイペプチン、１.０μg／ml Ｅ６４、２.０μg／ml ペプスタチン)を使用して解凍した。細胞ペーストを、次いで氷上で、Dounceホモゲナイザーを使用して均質化した。次に細胞をマイクロフルイダイザー(Microfluidics Corporation, Newton, MA)を１回通すことにより機械的に破壊し、細胞融解物を氷上に回収した。細胞融解物を１００,０００×ｇで３０分、４℃で遠心分離し、上清をデカントした。所望により、ペレットを洗浄緩衝液(融解緩衝液＋０.１％β−オクチルグルコピラノシド)に再懸濁し、Dounceホモゲナイザーを使用して均質化し、１００,０００×ｇで３０分、４℃で遠心分離した。不溶性ＮＳ３・４Ａを、２.５ml／ｇ細胞ペーストで使用する抽出緩衝液(融解緩衝液＋０.５％ラウリルマルトシド)に再懸濁することにより、ペレットから抽出した。混合物をDounceホモゲナイザーを使用して均質化し、４℃で３時間またはそれ以上混合した。混合物を１００,０００×ｇで３０分、４℃で遠心分離した。上清をデカントし、溜めた。

ＮＳ３・４Ａタンパク質をニッケル−ＮＴＡ金属親和性クロマトグラフィーを使用してさらに精製した。２Ｍ貯蔵溶液、ｐＨ８.０、からのイミダゾールを貯留上清に、イミダゾールの最終濃度が１０mMとなるように添加した。上清を一晩、４℃で、融解緩衝液＋１０mM イミダゾールで予め平衡化されているニッケル−ＮＴＡ親和性樹脂と共に、バッチ式にインキュベートした。５μgの予測されるＮＳ３−４Ａあたり１mlの樹脂を使用した。次に樹脂を重力により、または５００×ｇで５分の遠心分離により堆積させた。次に樹脂を重力流カラムに溜め、１０カラム容量以上のニッケル洗浄緩衝液(融解緩衝液＋０.１％ラウリルマルトシド＋１０mM イミダゾール)で洗浄した。次にカラムを３−４カラム容量のニッケル溶出緩衝液(ニッケル洗浄緩衝液＋３００mM イミダゾール)で溶出した。溶出フラクションを氷上に集め、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価した。ＮＳ３−４Ａタンパク質分解を防止するために、１００μM ＤＦＰプロテアーゼ阻害剤をゲルサンプルに添加し、その後ＳＤＳサンプル緩衝液を添加し、沸騰させた。ピークフラクションを溜め、タンパク質濃度を２８０nmの吸光度を測定し、ＮＳ３・４Ａに関しては１.０１である吸光率(ｅ)で割ることにより決定した。

ＮＳ３・４Ａを、さらにゲル濾過クロマトグラフィーを使用して精製した。Superdex 200 26/60カラムをSuperdex緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳｐＨ８.０、１０％グリセロール、３００mM ＮａＣｌ、１０mM β−メルカプトエタノール、０.０５％ラウリルマルトシド)で、３ml／分の速度で平衡化した。ニッケル精製ＮＳ３・４Ａを、必要であればCentriprep 30中で２mg／ml以上に濃縮し、０.２μmシリンジフィルターを通して濾過し、１０mlまでをSuperdex 200カラム上に載せた。０.３カラム容量が流れ出た後、４−５mlフラクションを集めた。フラクションをＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した。ＮＳ３・４Ａタンパク質は２ピークで溶出する。ピーク１は凝集ＮＳ３・４Ａを含み、そしてピーク２は活性タンパク質を含む。ピーク２のフラクションを溜め、等分し、−７０℃で貯蔵した。

５. ＨＣＶＮＳ３ペプチド開裂アッセイ
このアッセイは、完全長Ｃ型肝炎ウイルスタンパク質ＮＳ３・４Ａによるペプチド基質の開裂に続く。遺伝子型１ａＨＣＶのためのＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ開裂部位に基づく３個のペプチド基質のうち１個を酵素活性の測定のために使用する。全基質貯蔵溶液(２５mM)を、０.２ＭＤＴＴ含有ＤＭＳＯ中に調製し、−２０℃で貯蔵した。合成ペプチドコファクター(ＮＳ４Ａペプチド)を使用してＮＳ４Ａを補った。ペプチド配列は以下に示す。加水分解反応を９６ウェルマイクロタイタープレート形式で、５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７.８、１００mM ＮａＣｌ、２０％グリセロール、５mM ＤＴＴおよび２５μM ＮＳ４Ａペプチド含有緩衝液中、１００ηMから１２５ηM ＨＣＶＮＳ３・４Ａを使用して行った。最終ＤＭＳＯ濃度は２％ｖ／ｖを越えなかった。ＮＳ５ＡＢまたはＮＳ５ＡＢ−ＥＤＡＮＳを基質として使用した反応を１０％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)の添加によりクエンチし、最終ＴＦＡ濃度を２.５％とした。ＦＩＴＣ−ＮＳ５ＡＢ−１を基質として使用した反応を０.４Ｍギ酸を使用してクエンチし、０.０８Ｍ酸の最終濃度とした。

酵素活性を、逆相ＨＰＬＣによる基質および生成物の分離により評価した。使用した装置は、G1322Aデガッサー、G1312AバイナリーポンプまたはG1311Aカテナリーポンプのいずれか、G1313Aオートサンプラー、G1316Aカラムサーモスタット付きチャンバー、G1321A蛍光検出器およびG1315Aダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1100であった。カラムサーモスタットは４０℃であった。基質ＮＳ５ＡＢについて、カラムはPhenomenex Jupiter、５μm Ｃ１８、３００Å、１５０ｘ２mm、P/O 00F-4053-B0であり、移動相としてＨＰＬＣグレードＨ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ(溶媒Ａ)およびＨＰＬＣグレードＣＨ_３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ(溶媒Ｂ)を使用して０.２mL／分の流速であった。Ｃ−末端生成物ピーク(ＮＨ２−ＳＭＳＹ−ＣＯＯＨ)を２１０nmで収集した吸光度データを使用して定量した。基質ＮＳ５ＡＢ−ＥＤＡＮＳについて、カラムはPhenomenex Aqua、５μm Ｃ１８、１２５Å、５０ｘ４.６mm、P/O 00B-4299-E0であり、移動相としてＨＰＬＣグレードＨ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ(溶媒Ａ)およびＨＰＬＣグレードＣＨ_３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ(溶媒Ｂ)を使用して、１.０mL／分の流速であった。Ｃ−末端生成物ピーク(ＮＨ２−ＳＭＳＹＴ−Ａｓｐ(ＥＤＡＮＳ)−ＫＫＫ−ＣＯＯＨ)を３５０nm励起／４９０nm放出を使用して回収した蛍光データを使用して定量した。基質ＦＩＴＣ−ＮＳ５ＡＢ−１について、カラムはPhenomenex Prodigy、５μm ＯＤＳ(２)、１２５Å、５０ｘ４.６mm、P/O 00B-3300-E0であり、移動相として１０mM リン酸ナトリウムｐＨ７.０のＨＰＬＣグレードＨ_２Ｏ溶液(溶媒Ａ)および６５％ＨＰＬＣグレードＣＨ_３ＣＮ／３５％１０mM リン酸ナトリウムｐＨ７.０のＨＰＬＣグレードＨ_２Ｏ溶液(溶媒Ｂ)を使用して、１.０mL／分の流速であった。Ｎ−末端生成物ピーク(ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＥＤＶＶ−(アルファ)Ａｂｕ−Ｃ−ＣＯＯＨ)を４４０nm励起／５２０nm放出を使用して回収した蛍光データを使用して定量した。あるいは、Ｎ−末端生成物対未反応ＦＩＴＣ−ＮＳ５ＡＢ−１基質の比率を、１００mM ＴｒｉｓｐＨ７.０、１０mM ＥＤＴＡ、０.０１％(ｖ／ｖ)Ｂｒｉｊ−３５、および０.１％(ｖ／ｖ)ＣＲ−３のチップ緩衝液を使用した４８８nm励起／５３０nm放出での検出と共に、Caliper LabChip 3000を使用して決定した。

６. ＫｍおよびＶｍａｘの決定
動的パラメータＫｍおよびＶｍａｘを決定するために、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼドメインまたはＨＣＶＮＳ３・４Ａを、ペプチド基質と上記のアッセイ条件下で反応させた。ペプチド基質濃度を、全基質濃度で２０パーセント未満の転換を伴い、３μMから２００μMの間で変化させた。生成物ピーク面積(逆相ＨＰＬＣにより決定)対反応時間の比率は、酵素触媒加水分解の速度をもたらした。これらの速度対基質濃度データ点を非線形回帰を使用して、Michaelis-Menten方程式に適合させた。ｋ_ｃａｔの値を、数字上のプロテアーゼ濃度および計器較正標準として完全に開裂された基質ペプチドを使用してＶｍａｘから計算した。

７. 化合物効力の決定
見かけのＫｉ値を評価するために、試験化合物および基質以外の全成分を、５−１０分、室温でプレインキュベートした。次いで、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を混合物に添加し、１５分または６０分のいずれか、３０℃でインキュベートした。非希釈(Neat)ＤＭＳＯを阻害剤なしのコントロールとして包含させた。開裂反応を、Ｋｍに等しいか、またはＫｍの半量に等しいいずれかの濃度でペプチド基質を添加することにより開始させ、３０℃で２０分進行させた。反応の終了時に混合物をクエンチし、反応の程度を上記の通り決定した。１１濃度の化合物を使用して、阻害に対する酵素活性を力価測定した。活性対阻害剤濃度データ点を、非線形回帰を使用して、競合的強結合(competitive tight-binding)酵素阻害を記載するMorrison方程式に適合させた(Sculley MJ and Morrison JF. Biochim. Biophys. Acta. 1986, 874, 44-53)。

試験した式Ｉの化合物は、一般に約０.００８から約２０μMのＫｉ値を示した。ある態様において、式Ｉの化合物は、約０.００８から約０.１００μMのＫｉ値を示した。いくつかの他の態様において、式Ｉの化合物は、約０.１００から約０.５００μMのＫｉ値を示した。さらにいくつかの他の態様において、式Ｉの化合物は、０.５００から約５.０００μMのＫｉ値を示した。

セリンプロテアーゼ受容体の阻害に対する式(Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ)の化合物の活性の例を、表１０に示す。ＨＣＶ酵素アッセイを使用して測定したセリンプロテアーゼに対する化合物活性について、セリンプロテアーゼ活性を、活性が０.１μM未満であると測定されたならば“＋＋＋”、活性が０.１μMから０.５μMであると測定されたならば“＋＋”、活性が０.５μMより高いと測定されたならば“＋”、そして利用可能なデータがなければ“−”と記載する。０％効果は、ＤＭＳＯのみのコントロールで得られる最小応答であることに注意すべきである。酵素アッセイ１はＨＣＶＮＳ３プロテアーゼドメインペプチド開裂アッセイを意味し、そして酵素アッセイ２はＨＣＶＮＳ３ペプチド開裂アッセイを意味する。

Ｂ. ＨＣＶ細胞アッセイ
Ｈｕｈ−７細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(ウシ胎児血清)、２mMＬ−グルタミン、および非必須アミノ酸(ＪＲＨ)を補ったダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ、JRH Biosciences, Lenexa, Kansas)で増殖した。細胞を、Lohmann et al. (1999)により記載のレプリコンＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３'／ｗｔと同一の、インビトロで転写されたＨＣＶレプリコンＲＮＡでトランスフェクトした。安定な細胞クローンを選択し、２５０μg／mL Ｇ４１８(Invitrogen, Carlsbad, California)の存在下維持した。クローンの１個、２４−２をその後のＨＣＶレプリコンアッセイに使用した。レプリコン細胞を１０％ＦＢＳ、２mMＬ−グルタミン、非必須アミノ酸、および２５０μg／mL Ｇ４１８を補ったＤＭＥＭで増殖した。細胞を１週間に２回、コンフルエンスに到達したら新鮮培地に分けた。レプリコン細胞あたり約２００−３００コピーのＨＣＶＲＮＡがある。

細胞からのＨＣＶレプリコンＲＮＡを、製造者の指示に従い、Quantigene Discover XL kit(Panomics Inc., Fremont California)を使用して測定した。簡単に言うと、化合物処置レプリコン細胞を融解し、ＨＣＶ特異的オリゴヌクレオチドを使用して一晩捕捉プレート上に固定化し、捕捉されたＲＮＡの相対量を、製造者の指示に従いオリゴヌクレオチドプローブセットを使用して測定した。

１. ２日間ＨＣＶレプリコンＩＣ_５０アッセイ
アッセイの前日、９６ウェルプレートのウェルあたり１０４個のレプリコン細胞を播種し、一晩、１０％熱不活性化ＦＢＳ(JRH Biosciences, Lenexa, Kansas)、２mMＬ−グルタミン(Invitrogen)、非必須アミノ酸(Invitrogen)および２５０μg／ml Ｇ４１８(Invitrogen)を補ったＤＭＥＭ(Invitrogen, Carlsbad, California)中で付着させ、増殖させた。化合物を、Ｇ４１８不含有のＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳおよび０.５％ＤＭＳＯ(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)で連続的に希釈した。細胞からのＨＣＶレプリコンＲＮＡを、製造者の指示に従い、Quantigene Discover XL kit(Panomics Inc., Fremont California)を使用して測定した。簡単に言うと、化合物処置レプリコン細胞を融解し、ＨＣＶ特異的オリゴヌクレオチドを使用して一晩捕捉プレート上に固定化し、捕捉されたＲＮＡの相対量を、製造者の指示に従いオリゴヌクレオチドプローブセットを使用して測定した。他の記載がない限り、各データ点は３回繰り返した平均を示す。ＩＣ_５０は、細胞中のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルが、未処置レプリコン細胞コントロールと比較して、５０％まで減少している化合物の濃度である。細胞増殖または細胞生存能に対する化合物の効果をモニターするために、レプリコン細胞を連続的に希釈した化合物で４８時間処置し、その後細胞生存能をCellTiter Glo assay(Promega, Madison, Wisconsin)を使用して決定した。各ＣＣ_５０は、生存細胞の細胞数が、未処置細胞コントロールと比較して、５０％まで減少している化合物の濃度である。ＩＣ_５０およびＣＣ_５０を、SoftMax Pro program(Molecular Devices, Sunnyvale, California)の４パラメータ曲線を使用して決定した。

２. ５日間ＨＣＶレプリコンＩＣ_９９アッセイ
アッセイの前日、ＨＣＶレプリコン細胞をプレートを、２５００細胞／ウェルの低密度で、９６ウェルプレート中に播種し、細胞を５日間の培養中にコンフルエントに到達させないようにした。化合物を、Ｇ４１８の不存在下、１０％ＦＢＳおよび０.５％ＤＭＳＯ含有ＤＭＥＭで連続希釈した。新鮮培地および化合物を細胞に１日目および３日目に添加した。細胞を抗ウイルス化合物で５日間処置後、細胞からのＨＣＶレプリコンＲＮＡを、製造者の指示に従い、Quantigene Discover XL kit(Panomics Inc., Fremont California)を使用して測定した。簡単に言うと、化合物処置レプリコン細胞を融解し、ＨＣＶ特異的オリゴヌクレオチドを使用して一晩捕捉プレート上に固定化し、捕捉されたレプリコンＲＮＡの相対量を、製造者の指示に従いオリゴヌクレオチドプローブセット(Panomics)を使用して測定した。各データ点は２回繰り返した平均を示す。ＩＣ_９９は、細胞中のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルが、未処置細胞コントロールと比較して、２ログ減少している化合物の濃度である。細胞増殖または細胞生存能に対する化合物の効果をモニターするために、レプリコン細胞を連続的に希釈した化合物で５日間処置し、その後細胞生存能をCellTiter Glo assay(Promega, Madison, Wisconsin)を使用して決定した。各ＣＣ_５０は２回の繰り返しから導かれ、生存細胞の細胞数が、未処置細胞コントロールと比較して５０％減少している化合物の濃度である。ＩＣ_９９およびＣＣ_５０をSoftMax Pro program(Molecular Devices, Sunnyvale, California)の４パラメータ曲線およびExcel program(Microsoft Corporation, Redmond, Washington)を使用して決定した。

上記アッセイを使用して、本発明の化合物は、有用なセリンプロテアーゼ阻害剤であることが決定される。

他の態様
本発明は、その詳細な記載と共に記載されているが、前記は説明を意図し、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではないことは理解すべきである。他の態様、利点および改変は添付の特許請求の範囲内である。

Claims

式(Ｉ)

〔式中、
各Ａは−(ＣＸ_１Ｘ_２)_ａ−であり；
各Ｂは−(ＣＸ_１Ｘ_２)_ｂ−であり；
各Ｘ_１は独立して水素、ハロ、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよい(Ｃ_１−４)−脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−Ｏ−Ｘ_１Ａであり；
各Ｘ_２は独立して水素、ハロ、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよい(Ｃ_１−４)−脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−Ｏ−Ｘ_１Ｂであり；
Ｘ_１ＡおよびＸ_１Ｂは各々独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；
または、Ｘ_１およびＸ_２は一緒になってオキソ基を形成し；
各Ｒ_１は−Ｚ^ＡＲ_４であり、ここで、各Ｚ^Ａは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状Ｃ_１−１２脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ａの３個までの炭素単位は、所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ａ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣ(Ｏ)ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−で置換されており（ただし、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣ(Ｏ)ＮＲ^Ａ−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａ−は、式Ｉの窒素環原子に直接結合しない）；
各Ｒ_４は独立してＲ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり；
各Ｒ^Ａは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各Ｒ_２は−Ｚ^ＢＲ_５であり、ここで、各Ｚ^Ｂは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状Ｃ_１−１２脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｂの３個までの炭素単位は所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｂ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−で置換されており（ただし、ＳＯ、ＳＯ_２、または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−は、式Ｉのカルボニルに直接結合しない）；
各Ｒ_５は独立してＲ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３；
各Ｒ^Ｂは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；
またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し；
各Ｒ_３は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−Ｏ−Ｒ_３Ａ、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各Ｒ_３Ａは独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各ＹおよびＹ'は独立して−Ｚ^ＤＲ_７、ここで、各Ｚ^Ｄは独立して結合または所望により置換されていてよい直線状または分枝Ｃ_１−６脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｄの２個までの炭素単位は、所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−で置換されているか、またはＹおよびＹ'は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ_７は独立してＲ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり；
各Ｒ^Ｄは独立して水素、または所望により置換されていてよいアリールであり；そして
ａおよびｂの各々は独立して０、１、２、または３である。ただし、ａとｂの合計は２または３である。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
Ｒ_１が−Ｑ_４−Ｗ_４−Ｑ_３−Ｗ_３−Ｑ_２−Ｗ_２−Ｑ_１であり；ここで、Ｗ_２、Ｗ_３、およびＷ_４の各々が独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_５)−、−ＳＯ_２−、−Ｎ(Ｑ_５)ＳＯ_２−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｑ_５)−、−ＳＯ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｑ_５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、または−ＳＯ_２Ｎ(Ｑ_５)−であり；Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４の各々は独立して結合、所望により置換されていてよいＣ_１−４脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、またはＱ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、またはＱ_４がＲ_１の末端基であるとき水素であり；そして各Ｑ_５が独立して水素または所望により置換されていてよい脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
Ｑ_４が結合である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ_１が所望により置換されていてよいアシル基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が(アミノ)アルキルカルボニル、(ハロ)アルキルカルボニル、(アリール)アルキルカルボニル、(シクロ脂肪族)アルキルカルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)アルキルカルボニル、(ヘテロシクロアルキル(オキシ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、(ヘテロアリール(カルボニル(アミノ(アルキル(カルボニル(アミノ)))))アルキルカルボニル、(ビシクロアリール(スルホニル(アミノ)))アルキルカルボニル、(アリール(アルコキシ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、(アルキル(カルボニル(アミノ)))アルキルカルボニル、(アルケニル(アルコキシ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、(シクロ脂肪族(アルキル(アミノ(カルボニル(アミノ)))))アルキルカルボニル、(ヘテロアリール(カルボニル(アミノ(アルキル(カルボニル(アミノ))))))アルキルカルボニル、(アルキル(アミノ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニル、または(ビシクロアリール(アミノ(カルボニル(アミノ))))アルキルカルボニルであり、この各々は所望により置換されていてよい、請求項４に記載の化合物。
Ｒ_１がヘテロアリールカルボニル、(シクロ脂肪族(アルキル(アミド(アルキル))))カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族(オキシ(アミド(アルキル))))カルボニル、(アリール(スルホニル(アミノ(アルキル))))カルボニル、(アラルキル(オキシ(アミド(アルキル))))カルボニル、(脂肪族(オキシ(アミド(アルキル))))カルボニル、(シクロ脂肪族(アルキル(アミド(アルキル))))カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、または(ヘテロアリール(アミド(アルキル(アミド(アルキル))))カルボニルであり、この各々は所望により１−４個のハロ、脂肪族、シクロ脂肪族、アシル、アルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい、請求項４に記載の化合物。
Ｒ_１が所望により置換されていてよいカルボキシ基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が(脂肪族(オキシ))カルボニル、(ヘテロアラルキル(オキシ))カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族(オキシ)カルボニル、(アラルキル(オキシ))カルボニルであり、この各々が、所望により１−３個のハロ、アルコキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい、請求項７に記載の化合物。
Ｒ_１がアミドである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が(アルコキシ(アリール(アルキル)))アミノカルボニル、(アルキル)アミノカルボニル、または(アリール(アルコキシ(カルボニル(アルキル(アミノ(カルボニル(アルキル)))))))アミノカルボニルであり、この各々は所望により置換されていてよい、請求項９に記載の化合物。
Ｒ_１がアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロ脂肪族スルホニル、またはヘテロシクロ脂肪族スルホニルであり、この各々は所望により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が所望により置換されていてよいアルキルスルホニルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ_１が(アリール)アルキルスルホニル、または(アルキル(アミノ))アルキルスルホニルであり、この各々は所望により置換されていてよい、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ_１が

であり、ここで、Ｔが結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−または−ＳＯ_２−であり；各Ｒが独立して水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；各Ｒ_８およびＲ'_８が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして各Ｒ_９が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、または隣接原子に結合しているＲ_８およびＲ_９が、それらが結合している原子と一緒になって５から７員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または６から１２員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか；またはＲ_８およびＲ'_８が、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する、請求項１に記載の化合物。
ＱＩ、ＱII、ＱIII、ＱIV、ＱＶ、またはＱVI中の置換基中のＲが

である、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ_１がＱVIであり、そしてＲが

である、請求項１４に記載の化合物。
ＱＩ、ＱII、ＱIII、ＱIV、ＱＶ、またはＱVI中の置換基中のＲが

であり、ここで、各Ｒ_１０およびＲ'_１０が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるか、またはＲ_１０およびＲ'_１０が、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し；そして、各Ｋが独立して結合、(Ｃ_１−１２)−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)_２−、−ＮＲ_１４−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１４−であり、ここで、Ｒ_１４が水素または所望により置換されていてよい(Ｃ_１−１２)−脂肪族であり；そしてｎが１−３である、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_１０が[(Ｃ_３−１０)−シクロアルキルまたはシクロアルケニル]−(Ｃ_１−１２)−脂肪族、(３から１０員)−ヘテロシクロ脂肪族、(３から１０員)−ヘテロシクロ脂肪族−(Ｃ_１−１２)−脂肪族−、(５から１０員)−ヘテロアリール、または(５から１０員)−ヘテロアリール−(Ｃ_１−１２)−脂肪族−である、請求項１７に記載の化合物。
ＱＩ、ＱII、ＱIII、ＱIV、ＱＶ、またはＱVI中の置換基中のＲが

である、請求項１４に記載の化合物。
ＱＩ、ＱII、ＱIII、ＱIV、ＱＶ、またはＱVI中の置換基中のＲが

であり、ここで、各Ｚが独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_５０−、または−Ｃ(Ｒ_５０)_２−であり、

が、独立して一重結合または二重結合であり、そして各Ｒ_５０が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり；そしてｎが１または２である、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ_１が

であり、ここで、Ｔが結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−または−ＳＯ_２−であり；各Ｒが独立して水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；各Ｒ_８およびＲ'_８が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして各Ｒ_９が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、または隣接原子に結合するＲ_８およびＲ_９が、それらが結合している原子と一緒になって５から７員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または６から１２員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成し、ここで、各ヘテロシクロ脂肪族環；またはＲ_８およびＲ'_８が、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成し；各Ｒ_１１およびＲ'_１１が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であるか；またはＲ_１１およびＲ'_１１が、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成し；そして各Ｒ_１２が独立して水素または保護基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１１およびＲ'_１１が、それらが結合している原子と一緒になって３から７員環を形成する、請求項２１に記載の化合物。
Ｒ_１１およびＲ'_１１が、それらが結合している原子と一緒になって

を形成する、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ_８およびＲ_１１の各々が独立して水素、

である、請求項２１に記載の化合物。
Ｒ_８およびＲ_１１が、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい５から７員単環式ヘテロシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい６から１２員二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成できる、請求項２１に記載の化合物。
Ｒ_１が：

であり、ここで、Ｔが−Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲが

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が：

であり、ここで、Ｒ_８が

であり；
Ｔが−Ｃ(Ｏ)−であり、そして
Ｒが

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が

から成る群から選択され、ここで、各Ｒが独立して水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
各Ｒ_２が−Ｚ_１−Ｖ_１−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３であり、Ｖ_１、Ｖ_２、およびＶ_３の各々が独立して結合、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、またはＶ_１、Ｖ_２、Ｖ_３がＲ_２の末端基であるとき水素であり；Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３の各々が独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｎ(Ｑ_６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｏ−、ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ(Ｑ_６)ＳＯ_２−、−Ｎ(Ｑ_６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｎ(Ｑ_６)Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｎ(Ｑ_６)ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ(Ｑ_６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ(Ｑ_６)Ｃ(Ｏ)−、またはＺ_１、Ｚ_２、またはＺ_３がＲ_２の末端基であるとき水素であり；そして各Ｑ_６が独立して水素、または所望により置換されていてよい脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が所望により置換されていてよい(脂肪族)アミノ、所望により置換されていてよい(シクロ脂肪族)アミノ、所望により置換されていてよいアルコキシ、またはヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が所望により置換されていてよい(脂肪族)アミノであり、ここで、Ｒ_２の該脂肪族部分が−Ｚ_２−Ｖ_２−Ｚ_３−Ｖ_３または−Ｚ_３−Ｖ_３であり、ここで、Ｚ_２およびＺ_３の各々が独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｑ_５)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−、または−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−であり；Ｖ_２が独立して結合、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり；そしてＶ_３が水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項３０に記載の化合物。
Ｚ_２が−ＣＨ(ＯＨ)−であり、Ｖ_２が結合であり、そしてＺ_３が、Ｒ_２が−Ｎ(Ｑ_６)−ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｖ_３)(Ｑ_６)となるように−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ_６)−である、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ_２が所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、脂肪族、シクロ脂肪族、またはヘテロシクロ脂肪族で置換されていてよいアルコキシである、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ_２がアミノである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が(シクロ脂肪族(カルボニル(カルボニル(アルキル))))アミノ、(アミノ(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、(脂肪族(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、または(アリール(アミノ(カルボニル(カルボニル(脂肪族)))))アミノであり、この各々は所望により置換されていてよい、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ_２が−ＮＲ_２ＺＲ'_２Ｚ、−ＳＲ_２Ｙ、または−ＮＲ_２Ｙ−ＣＲ_２ＸＲ'_２Ｘ−Ｌ_１−ＮＲ_２Ｚ−Ｒ_２Ｗであり、ここで、Ｒ_２Ｙが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；各Ｒ_２Ｗが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり；各Ｒ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であるか；またはＲ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成し；各Ｌ_１が−ＣＨ_２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＦ_２−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；各Ｒ_２ＺまたはＲ'_２Ｚが水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；またはＲ_２ＺおよびＲ'_２Ｚが、それらが両方が結合している窒素と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成できる、請求項１に記載の化合物。
各Ｒ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが独立して水素、または所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい(シクロ脂肪族)脂肪族である、請求項３６に記載の化合物。
Ｌ_１が−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−または−ＳＯ_２−である、請求項３６に記載の化合物。
各Ｒ_２Ｗが水素または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項３８に記載の化合物。
Ｒ_２が−ＮＨ−ＣＨＲ_２Ｘ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ_２Ｚ)Ｒ_２Ｗである、請求項３６に記載の化合物。
Ｒ_２が−ＮＨ−ＣＨＲ_２Ｘ−ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ_２Ｚ)Ｒ_２Ｗである、請求項３６に記載の化合物。
Ｒ_２が−ＮＨ−ＣＨＲ_２Ｘ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−シクロプロピルである、請求項３６に記載の化合物。
Ｒ_２が：

であり、ここで、Ｒ_２Ｘが

であり、そしてＲ_２Ｗが

または水素である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が

であり、ここで、各Ｒ_５６が独立して所望により置換されていてよいＣ_１−６脂肪族であり；所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；各Ｒ_５７が独立して所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいアミノであり；そしてｍが１または２であり；そして各Ｒ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；またはＲ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が

であり、ここで、Ｒ_５８およびＲ_５９が各々独立して所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシ、所望により置換されていてよい(シクロ脂肪族)オキシ、所望により置換されていてよい(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいアミノから選択され；そして各Ｒ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；またはＲ_２ＸおよびＲ'_２Ｘが、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が

から成る群から選択され、ここで、Ｘ_２００が−ＯＸ_２０２または−Ｘ_２０２であり、そしてＸ_２０２が脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が

である、請求項４７に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し、それは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１ー３個のヘテロ原子を有する、請求項１に記載の化合物。
構造式

〔式中、各Ｒ_２Ｗが独立して

または水素であり；各Ｔが独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−または−ＳＯ_２−であり；各Ｒが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして各Ｒ_９が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルである。〕
を有する、請求項４８に記載の化合物。
構造式

を有する、請求項４９に記載の化合物。
各Ｒ_３が独立して−Ｚ^ＣＲ_６、ここで、各Ｚ^Ｃが独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直線状Ｃ_１−６脂肪族鎖であり、ここで、Ｚ^Ｃの２個までの炭素単位が、所望により、そして独立して−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＳ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^Ｃ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣ(Ｏ)ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−で置換されており；
各Ｒ_６が独立してＲ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＯＣＦ_３であり；そして
各Ｒ^Ｃが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである（ただし、Ｚ^Ｃが結合であり、そしてＲ_６がＲ^Ｃであるとき、Ｒ^Ｃが独立して所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである）、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３が所望により置換されていてよい単環式、二環式、または三環式アリールであり、その各々は所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロ(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい、請求項５１に記載の化合物。
Ｒ_３が単環式または二環式ヘテロアリールであり、その各々は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロ(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい、請求項５１に記載の化合物。
Ｒ_３が縮合二環式アリールである、請求項５１に記載の化合物。
Ｒ_３が縮合三環式アリールである、請求項５１に記載の化合物。
Ｒ_３が

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３が：

ＣＨ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、またはＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ_１が水素である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ_２が水素である、請求項１に記載の化合物。
ＹおよびＹ'が水素である、請求項１に記載の化合物。
少なくともＹまたはＹ'の一方がハロである、請求項１に記載の化合物。
ａが１であり、そしてｂが１である、請求項１に記載の化合物。
式II：

〔式中、
各Ｒ_３は、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各Ｒ_２Ｙは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各Ｒ_９は独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり；
各Ｒ_２ＸおよびＲ'_２Ｘは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であるか；またはＲ_２ＸおよびＲ'_２Ｘは、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい３から７員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成するか、またはＲ_２ＸおよびＲ_２Ｙは、それらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてよい５から７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成し；
各Ｒ_１ｂは−Ｚ^ＥＲ_２１であり、ここで、Ｚ^Ｅは−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ(Ｒ_１Ｚ)−、または−Ｏ−であり、そしてＲ_２１は所望により置換されていてよい６−７員シクロ脂肪族または所望により置換されていてよいｔｅｒｔ−ブチルであり；
各Ｒ_１Ｚは所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
各Ｒ_２Ｚは水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい脂肪族であり；そして
各Ｒ_２Ｗは水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい脂肪族であるか、またはＲ_２ＺおよびＲ_２Ｗは、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
式III

〔式中、
Ｒ_１ｅは

であり；
Ｒ_２ｅは

であり；
Ｒ'_２ｅは

または水素であり；そして
Ｒ_３ｅは所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
式IV

〔式中、
Ｒ_１ｅは

であり；
Ｒ_２ｅは

であり；
Ｒ'_２ｅは

または水素であり；そして
Ｒ_３ｆおよびＲ'_３ｆの各々は独立して水素、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、またはＲ_３ｆおよびＲ'_３ｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換されていてよい、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、５−８員ヘテロシクロ脂肪族またはヘテロアリールを形成する。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
Ｒ_３ｆおよびＲ'_３ｆが一緒になって

を形成し、ここで、各Ｄが独立して−ＣＲ_１００−、Ｎ、Ｓ、またはＯであり（ただし、２個を越えるＤが独立してＳ、またはＯではない）、そして各Ｒ_１００が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項６５に記載の化合物。
化合物番号１から５９４の群から選択される化合物の構造を有する、化合物。
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩；および許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む、医薬組成物。
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項６７に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩；および許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む、医薬組成物。
該組成物が、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第二阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；およびチトクロームＰ−４５０阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含む、請求項６８に記載の組成物。
免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第二阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；およびチトクロームＰ−４５０阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含む、請求項６９に記載の組成物。
該免疫調節剤がα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであるか；または該ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項７０に記載の組成物。
該免疫調節剤がα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであるか；または該ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項７１に記載の組成物。
該チトクロームＰ−４５０阻害剤がリトナビルである、請求項７０に記載の組成物。
該チトクロームＰ−４５０阻害剤がリトナビルである、請求項７１に記載の組成物。
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと請求項１に記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと請求項６７に記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
該セリンプロテアーゼがＨＣＶＮＳ３プロテアーゼである、請求項７６に記載の方法。
該セリンプロテアーゼがＨＣＶＮＳ３プロテアーゼである、請求項７７に記載の方法。
患者におけるＨＣＶ感染の処置方法であって、該患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
患者におけるＨＣＶ感染の処置方法であって、該患者に請求項６７に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
該患者に、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第二阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を投与することをさらに含み；ここで、該さらなる薬剤を該患者にセリンプロテアーゼ阻害剤と同じ投与形態で、または別々の投与形態で投与する、請求項８０に記載の方法。
該患者に、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第二阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を投与することをさらに含み；ここで、該さらなる薬剤を該患者にセリンプロテアーゼ阻害剤と同じ投与形態で、または別々の投与形態で投与する、請求項８１に記載の方法。
該免疫調節剤がα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤がリバビリン(ribavarin)またはアマンタジンであるか；または該ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項８２に記載の方法。
該免疫調節剤がα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤がリバビリン(ribavarin)またはアマンタジンであるか；または該ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項８３に記載の方法。
生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器のＨＣＶ汚染を除く、または減少する方法であって、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器と請求項１に記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器のＨＣＶ汚染を除く、または減少する方法であって、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器と請求項６７に記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。