KR20080033481A - 세린 프로테아제의 억제제 - Google Patents

세린 프로테아제의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008015045030-PCT00065
상기 식에서, C*는 R 및 S 이성질체의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 탄소를 나타내고, 이 때 R 이성질체는 혼합물의 50％를 초과한다.
세린 프로테아제, C형 간염 바이러스, 항바이러스제

Description

세린 프로테아제의 억제제 {INHIBITORS OF SERINE PROTEASES}
<우선권 주장>
본 특허 출원은 미국 특허 가출원 제60/704,772호 (2005년 8월 2일 출원, 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)의 이점을 주장한다.
본 발명은 세린 프로테아제 활성, 특히 C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이에 따라, 이들은 C형 간염 바이러스의 생활 주기를 간섭함으로써 작용하고, 항바이러스제로 유용하다. 본 발명은 또한 생체외 용도를 위한 또는 HCV 감염 환자에게 투여하기 위한, 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 ("HCV")의 감염은 관심을 가져야 하는 인간의 의학적 문제이다. HCV는 A형, B형 간염이 아닌 대부분의 경우에 대한 원인 물질로 인식되며, 전세계적으로 인구의 3％에 확산된 것으로 추정된다 (문헌 [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp. 17-24 (1999)]). 미국에서만 대략 4백만명이 감염되어 있을 수 있다 (문헌 [M. J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994)]; [M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp. 88-91 (1999)]).
HCV에 최초로 노출되었을 때 약 20％의 감염된 개체에서만 임상적으로 급성 간염이 발생하는 반면, 나머지는 자발적으로 감염을 해결하는 것으로 나타났다. 그러나, 거의 70％의 경우에는 바이러스가 수십년간 지속되는 만성 감염을 확립하였다 (문헌 [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994)]; [D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]). 이는 보통 재발되고, 점차 악화되어 간 염증을 유발하여 간경변 및 간세포 암종과 같은 보다 심각한 질환 상태를 초래하기도 한다 (문헌 [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994)]; [I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]). 불행히도, 만성 HCV의 진행을 약화시키기에 널리 효과적인 치료가 존재하지 않는다.
HCV 게놈은 3010-3033 아미노산의 다중단백질을 코딩한다 (문헌 [Q.L. Choo, et. al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991)]; [N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with non-A, non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990)]; [A. Takamizawa et. al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]). HCV 비구조적 (NS) 단백질은 바이러스 복제에 필수적인 촉매 기작을 제공하는 것으로 추정된다. NS 단백질은 다중단백질의 단백질 가수 분해에 의한 분해로 유래된다 (문헌 [R. Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993)]; [A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993)]; [A. Grakoui et. al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993)]; [L. Tomei et. al., "NS3 is a Serine Protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]).
HCV NS 단백질 3 (NS3)은 바이러스 복제 및 감염성에 필수적이다 (문헌 [Kolykhalov, Journal of Virology, Volume 74, pp. 2046-2051, 2000 "Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees]). 황열 바이러스 NS3 프로테아제의 돌연변이가 바이러스 감염성 을 감소시키는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Chambers, T. J. et. al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]). NS3의 처음 181개 아미노산 (바이러스 다중단백질의 잔기 1027-1207)은 HCV 다중단백질의 4 가지 하류 부위를 모두 처리하는 NS3의 세린 프로테아제 도메인을 함유하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]).
HCV NS3 세린 프로테아제, 및 그의 관련 보조인자 NS4A는 바이러스 효소의 모든 처리 과정을 보조하므로 바이러스 복제에 필수적인 것으로 여겨진다. 이러한 처리 과정은 인간 면역결핍 바이러스 아스파르틸 프로테아제에 의해 수행되는 것과 유사한 것으로 나타났으며, 이는 또한 바이러스 효소 처리 과정에 관여한다. 바이러스 단백질 처리 과정을 억제하는 HIV 프로테아제 억제제는 인간에게 효력있는 항바이러스제로, 이는 바이러스 생활 주기에서 상기 단계를 중단시키는 것이 치료상 활성 제제를 제공함을 나타낸다. 결과적으로, HCV NS3 세린 프로테아제는 또한 약물 전달을 위해 관심이 가는 표적이다.
최근까지, 유일하게 확립된 HCV 질환 요법은 인터페론 처치법이었다. 그러나, 인터페론은 심각한 부작용을 나타내고 (문헌 [M. A. Walker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999)]; [D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999)]; [H. L. A. Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994)]; [P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]), 일부 (약 25％) 경우에서만 장기적으로 완화된다 (문헌 [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]). 최근 PEG화된 형태의 인터페론 (페그-인트론(PEG-INTRON; 등록상표) 및 페가시스(PEGASYS; 등록상표))의 도입 및 리바비린 및 인터페론의 조합 요법 (레베트롤(REBETROL; 등록상표))은 단지 완화 속도를 적당한 정도로만 개선시키고, 부작용을 부분적으로만 감소시켰다. 또한, 효과적인 항-HCV 백신에 대한 전망은 여전히 확실하지 않다.
이에 따라, 보다 효과적인 항-HCV 요법이 요망되고 있다. 이러한 억제제는 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제, 보다 특히 HCV NS3 프로테아제 억제제로서의 치료적 잠재성을 가질 것이다. 특히, 이러한 화합물은 항바이러스제, 특히 항-HCV 제제로 유용할 수 있다.
<본 발명의 간단한 요약>
본 발명은 하기 화학식 I (식 중, 가변기는 본원이 기재된 바와 같음)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물에 관한 것이다.
Figure 112008015045030-PCT00001
다른 측면에서, 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다. 이러한 조성물은 환자에게 삽입하는 장치의 예비-처치, 생물학적 샘플의 처치 및 환자에 대한 직접 투여에 사용될 수 있다. 각각의 경우에, 조성물은 HCV 감염에 걸릴 위험 또는 HCV 감염의 중증도를 낮추기 위해 사용될 것이다.
유리하게는, C* 위치에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 양으로 존재하는 화학식 I의 화합물의 혼합물이 놀랍게도 C* 위치에서의 S 이성질체가 50％ 이상의 양으로 존재하는 혼합물보다 실질적으로 높은 생체이용가능성을 갖는다. 놀랍게도, C* 위치에서의 R 이성질체의 생체이용가능성은 C* 위치에서의 S 이성질체보다 약 2배 더 높다. 또한, C* 위치에서의 R 이성질체는, C* 위치에서의 S 이성질체가 생체내에서 C* 위치에서의 R 이성질체로 전환되는 것보다 높은 비율로 생체내에서 C* 위치에서의 S 이성질체로 전환된다. 이러한 특성은 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 화학식 I의 화합물의 세린 프로테아제 활성 억제제로서의 치료 효 과 (예컨대, C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제함)를 향상시킨다.
높은 생체이용가능성 및 C* 위치에서의 유리한 이성질체 전환 특성은 C* 위치에서의 S 이성질체가 50％ 이상인 화합물에 비해 본 발명의 화합물, 예컨대 (1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-시클로헥실-1-옥소-2-[(피라지닐카르보닐)아미노]에틸]아미노]-3,3-디메틸-1-옥소부틸]-N-[(1R)-1-[2-(시클로프로필아미노)-1,2-디옥소에틸]부틸]옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-1-카르복사미드에 향상된 치료 효과를 전달한다.
도 1A 및 1B는 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 화학식 I의 화합물 및 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％ 이하인 화합물의 평균 (±SD) 혈장 농도의, 이들 화합물의 경구 투여후 시간에 대한 플롯이다.
도 2A 및 2B는 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 화학식 I의 화합물 및 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％ 이하인 화합물의 평균 (±SD) 혈장 농도의, 이들 화합물의 경구 투여후 시간에 대한 플롯이다.
도 3A 및 3B는 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 화학식 I의 화합물 및 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％ 이하인 화합물의 평균 (±SD) 혈장 농도 의, 이들 화합물의 경구 투여후 시간에 대한 플롯이다.
I. 정의
본 발명의 목적을 위해, 화합물 요소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]의 원소주기율표 (CAS 버전)에 따라 확인하였다. 또한, 유기 화학의 일반적 이론들은 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001] (이들은 상기 거명을 통해 전체 내용이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명되거나 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종으로 예시된 것과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지방족"은 아래 열거된 바와 같이 각각 임의로 치환된, 용어 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬" 기는 1 내지 8개 (예를 들면, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 알킬기는 할로, 지환족 [예를 들면, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], 헤테로지환족 [예를 들면, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들면, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예를 들면, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노 [예를 들면, 지방족아미노, 지환족아미노 또는 헤테로지환족아미노], 술포닐 [예를 들면, 지방족-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시와 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 (즉, 임의로 치환됨). 치환된 알킬의 몇몇 예로는 카르복시알킬 (예컨대, HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (술포닐아미노)알킬 (예컨대, (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (지환족)알킬 또는 할로알킬이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "알케닐" 기는 2 내지 8개 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알킬기와 마찬가지로, 알케닐기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐기의 예로는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 알케닐기는 할로, 지환족 [예를 들면, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], 헤테로지환족 [예를 들면, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들면, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예를 들면, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노 [예를 들면, 지방족아미노, 지환족아미노, 헤테로지환족아미노 또는 지방족술포닐아미노], 술포닐 [예를 들면, 알킬-SO2-, 지환족-SO2- 또는 아릴-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시와 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 알케닐의 몇몇 예로는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (술포닐아미노)알케닐 (예컨대, (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (지환족)알케닐 또는 할로알케닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "알키닐" 기는 2 내지 8개 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알키닐기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐기의 예로는 프로파르길 및 부티닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 알키닐기는 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 술포, 머캅토, 술파닐 [예를 들면, 지방족술파닐 또는 지환족술파닐], 술피닐 [예를 들면, 지방족술피닐 또는 지환족술피닐], 술포닐 [예를 들면, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2- 또는 지환족-SO2-], 아미도 [예를 들면, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴, 아실 [예를 들면, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 아미노 [예를 들면, 지방족아미노], 술폭시, 옥소, 카르복시, 카르바모일, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시 또는 (헤테로아릴)알콕시와 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아미도"는 "아미노카르보닐" 및 "카르보닐아미노"를 모두 포함한다. 이들 용어는 단독으로 사용되거나 다른 기와 함께 사용된 경우에 -N(RX)-C(O)-RY 또는 -C(O)-N(RX)2 (말단에 사용된 경우) 및 -C(O)-N(RX)- 또는 -N(RX)-C(O)- (내부에 사용된 경우)와 같은 아미도기를 나타내며, 이 때 RX 및 RY는 아래 정의된 바와 같다. 아미도기의 예로는 알킬아미도 (예컨대, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로지환족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로시클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (시클로알킬)알킬아미도 또는 시클로알킬아미도가 있다.
본원에 사용된 "아미노" 기는 -NRXRY를 나타내고, 여기서 RX 및 RY는 각각 독립적으로 수소, 지방족, 지환족, (지환족)지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 헤테로아릴, 카르복시, 술파닐, 술피닐, 술포닐, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐, ((지환족)지방족)카르보닐, 아릴카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐, (헤테로아릴)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐이며, 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같고 임의로 치환된다. 아미노기의 예로는 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아릴아미노가 있다. 용어 "아미노"가 말단기가 아닌 경우 (예를 들면, 알킬카르보닐아미노), 이는 -NRX-로 나타낸다. RX는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "아릴" 기 (단독으로 사용되거나, 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로 사용됨)는 모노시클릭 (예를 들면, 페닐); 바이시클릭 (예를 들면, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐); 및 트리시클릭 (예를 들면, 플루오레닐, 테트라히드로플루오레닐 또는 테트라히드로안트라세닐, 안트라세닐) 고리계를 나타내며, 이 때 모노시클릭 고리계가 방향족이거나 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계의 고리들 중 하나 이상이 방향족이다. 바이시클릭 및 트리시클릭 기는 벤조-융합된 2-원 또는 3-원 카르보시클릭 고리를 포함한다. 예를 들면, 벤조-융합된 기는 둘 이상의 C4-8-카르보시클릭 잔기와 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소 (벤조-융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴의 비-방향족 카르보시클리 고리 상에 있음); 니트로; 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들면, 지방족카르보닐; (지환족)카르보닐; ((지환족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로지환족)카르보닐; ((헤테로지환족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐 [예를 들면, 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-]; 술피닐 [예를 들면, 지방족-S(O)- 또는 지환족-S(O)-]; 술파닐 [예를 들면, 지방족-S-]; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카르바모일을 비롯한 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 별법으로, 아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 아릴의 비-제한적 예로는 할로아릴 [예를 들면, 모노, 디 (예컨대, p,m-디할로아릴) 및 (트리할로)아릴]; (카르복시)아릴 [예를 들면, (알콕시카르보닐)아릴, ((아르알킬)카르보닐옥시)아릴 및 (알콕시카르보닐)아릴]; (아미도)아릴 [예를 들면, (아미노카르보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카르보닐)아릴, (알킬카르보닐)아미노아릴, (아릴아미노카르보닐)아릴 및 (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)아릴]; 아미노아릴 [예를 들면, ((알킬술포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (술파모일)아릴 [예를 들면, (아미노술포닐)아릴]; (알킬술포닐)아릴; (시아노)아릴; (히드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (히드록시)아릴, ((카르복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로지환족)카르보닐)아릴; ((알킬술포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (히드록시알킬)아릴; (알킬카르보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카르보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로지환족)-o-(알킬))아릴이 있다.
본원에 사용된 "아르지방족", 예컨대 "아르알킬" 기는 아릴기로 치환된 지방족 기 (예를 들면, C1 -4 알킬기)를 나타낸다. "지방족," "알킬" 및 "아릴"은 본원에 정의되어 있다. 아르지방족, 예컨대 아르알킬기의 예는 벤질이다.
본원에 사용된 "아르알킬" 기는 아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들면, C1 -4 알킬기)를 나타낸다. "알킬" 및 "아릴"은 모두 상기 정의되어 있다. 아르알킬기의 예는 벤질이다. 아르알킬은 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 (카르복시알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함)], 지환족 [예를 들면, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미도 [예를 들면, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아르알킬카르보닐아미노], 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "바이시클릭 고리계"는 2개의 고리를 형성하는 8-원 내지 12-원 (예를 들면, 9-원, 10-원 또는 11-원) 구조를 포함하고, 이 때 2개의 고리는 하나 이상의 공통 원자 (예를 들면, 2개의 공통 원자)를 갖는다. 바이시클릭 고리계는 바이지환족 (예를 들면, 바이시클로알킬 또는 바이시클로알케닐), 바이헤테로지환족, 바이시클릭 아릴 및 바이시클릭 헤테로아릴을 포함한다.
본원에 사용된 "지환족" 기는 "시클로알킬" 기 및 "시클로알케닐" 기 (이들은 각각 아래 열거한 바와 같이 임의로 치환됨)를 포함한다.
본원에 사용된 "시클로알킬" 기는 3 내지 10개 (예를 들면, 5 내지 10개)의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 모노- 또는 바이시클릭 (융합 또는 가교됨) 고리를 나타낸다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[3.3.2]데실, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 아자시클로알킬 또는 ((아미노카르보닐)시클로알킬)시클로알킬이 있다. 본원에 사용된 "시클로알케닐" 기는 3 내지 10개 (예를 들면, 4 내지 8개)의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 이중 결합을 갖는 비-방향족 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 시클로알케닐기의 예로는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사-디-에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 시클로헥세닐, 시크로펜테닐, 바이시클로[2.2.2]옥테닐 또는 바이시클로[3.3.1]노네닐이 있다. 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐], 지환족, (지환족)지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예를 들면, (지방족)카르보닐아미노, (지환족)카르보닐아미노, ((지환족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로지환족)카르보닐아미노, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시 [예를 들면, HOOC-, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐옥시], 아실 [예를 들면, (지환족)카르보닐, ((지환족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 시아노, 할로, 히드록시, 머캅토, 술포닐 [예를 들면, 알킬-SO2- 및 아릴-SO2-], 술피닐 [예를 들면, 알킬-S(O)-], 술파닐 [예를 들면, 알킬-S-], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "시클릭 잔기"는 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 상기 정의되어 있음)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로지환족"은 헤테로시클로알킬기 및 헤테로시클로알케닐기 (이들은 각각 아래 열거된 바와 같이 임의로 치환됨)를 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬" 기는 고리 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S 또는 이들의 조합)인, 3-원 내지 10-원 모노- 또는 바이시클릭 (융합 또는 가교됨) (예를 들면, 5-원 내지 10-원 모노- 또는 바이시클릭) 포화 고리 구조를 나타낸다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타히드로벤조푸릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로티오크로메닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로피리디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로벤조[b]티오페닐, 2-옥사-바이시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-바이시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-바이시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1]노닐이 있다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬기는 테트라히드로이소퀴놀린과 같은 페닐 잔기와 융합될 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로시클로알케닐" 기는 하나 이상의 이중 결합을 갖고, 고리 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들면, N, O 또는 S)인 모노- 또는 바이시클릭 (예를 들면, 5-원 내지 10-원 모노- 또는 바이시클릭) 비-방향족 고리 구조를 나타낸다. 모노시클릭 및 바이시클로헤테로지방족은 표준 화학 명명법에 따라 번호를 지정한다.
헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기는 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐], 지환족, (지환족)지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예를 들면, (지방족)카르보닐아미노, (지환족)카르보닐아미노, ((지환족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로지환족)카르보닐아미노, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시 [예를 들면, HOOC-, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐옥시], 아실 [예를 들면, (지환족)카르보닐, ((지환족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 머캅토, 술포닐 [예를 들면, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐], 술피닐 [예를 들면, 알킬술피닐], 술파닐 [예를 들면, 알킬술파닐], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴" 기는 4 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 나타내며, 이 때 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S 또는 이들의 조합)이고, 모노시클릭 고리계가 방향족이거나 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계의 고리들 중 하나 이상이 방향족이다. 헤테로아릴기는 2 또는 3개의 고리를 갖는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 예를 들면, 벤조-융합된 기는 1 또는 2개의 4-원 내지 8-원 헤테로지환족 잔기와 융합된 벤조 (예를 들면, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐)을 포함한다. 헤테로아릴의 몇몇 예로는 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴 또는 1,8-나프티리딜이 있다.
모노시클릭 헤테로아릴로는 푸릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 프라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질 또는 1,3,5-트리아질이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 모노시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호를 지정한다.
바이시클릭 헤테로아릴로는 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜 또는 프테리딜이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 바이시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호를 지정한다.
헤테로아릴은 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소 (바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 상에 있음); 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들면, 지방족카르보닐; (지환족)카르보닐; ((지환족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로지환족)카르보닐; ((헤테로지환족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐 [예를 들면, 지방족술포닐 또는 아미노술포닐]; 술피닐 [예를 들면, 지방족술피닐]; 술파닐 [예를 들면, 지방족술파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 별법으로, 헤테로아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비-제한적 예로는 (할로)헤테로아릴 [예를 들면, 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카르복시)헤테로아릴 [예를 들면, (알콕시카르보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴 [예를 들면, ((알킬술포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴 [예를 들면, 아미노카르보닐헤테로아릴, ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카르보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)헤테로아릴, ((헤테로지환족)카르보닐)헤테로아릴 및 ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (술파모일)헤테로아릴 [예를 들면, (아미노술포닐)헤테로아릴]; (술포닐)헤테로아릴 [예를 들면, (알킬술포닐)헤테로아릴]; (히드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (히드록시)헤테로아릴; ((카르복시)알킬)헤테로아릴; (((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로시클로지방족)헤테로아릴; (지환족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬술포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴 [예를 들면, (알킬카르보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴 및 (할로알킬)헤테로아릴 [예를 들면, 트리할로알킬헤테로아릴]이 있다.
본원에 사용된 "헤테로아르지방족" (예컨대, 헤테로아르알킬기)은 헤테로아릴기로 치환된 지방족 기 (예를 들면, C1 -4-알킬기)를 나타낸다. "지방족", "알킬" 및 "헤테로아릴"은 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "헤테로아르알킬" 기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들면, C1 - 4알킬기)를 나타낸다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 모두 상기 정의되어 있다. 헤테로아르알킬은 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "아실" 기는 포르밀기 또는 RX-C(O)- (예컨대, 알킬-C(O)-, "알킬카르보닐"로도 언급됨) (여기서, RX 및 "알킬"은 상기 정의되어 있음)를 나타낸다. 아세틸 및 피발로일은 아실기의 예이다.
본원에 사용된 "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-를 나타낸다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "알콕시" 기는 알킬-O- 기 (여기서, "알킬"은 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "카르바모일" 기는 구조식 -O-CO-NRXRY 또는 -NRX-CO-O-RZ (여기서, RX 및 RY는 상기 정의되어 있고, RZ는 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있음)를 갖는 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "카르복시" 기는 -COOH, -COORX, -OC(O)H, 0C(0)RX (말단기로 사용된 경우) 또는 -OC(O)- 또는 -C(O)O- (내부기로 사용된 경우)를 나타낸다.
본원에 사용된 "할로지방족" 기는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 지방족 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 할로알킬은 -CF3 기를 포함한다.
본원에 사용된 "머캅토" 기는 -SH를 나타낸다.
본원에 사용된 "술포" 기는 -SO3H 또는 -SO3RX (말단에 사용된 경우) 또는 S(O)3- (내부에 사용된 경우)을 나타낸다.
본원에 사용된 "술파미드" 기는 구조식 -NRX-S(O)2-NRYRZ (말단에 사용된 경우) 및 -NRX-S(O)2-NRY- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "술폰아미드" 기는 구조식 -S(O)2-NRXRY 또는 -NRX-S(O)2-RZ (말단에 사용된 경우) 또는 -S(O)2-NRX- 또는 -NRX-S(O)2- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "술파닐" 기는 -S-RX (말단에 사용된 경우) 및 -S- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다. 술파닐의 예로는 지방족-S-, 지환족-S-, 아릴-S- 등이 있다.
본원에 사용된 "술피닐" 기는 -S(O)-RX (말단에 사용된 경우) 및 -S(O)- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다. 술피닐기의 예로는 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (지환족(지방족))-S(O)-, 시클로알킬-S(O)-, 헤테로지환족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)- 등이 있다.
본원에 사용된 "술포닐" 기는 -S(O)2-RX (말단에 사용된 경우) 및 -S(O)2- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다. 술포닐기의 예로는 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, (지환족(지방족))-S(O)2-, 지환족-S(O)2-, 헤테로지환족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, (지환족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등이 있다.
본원에 사용된 "술폭시" 기는 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX (말단에 사용된 경우) 및 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기와 함께 사용된 "알콕시카르보닐" (용어 카르복시에 포함됨)은 알킬-O-C(O)-와 같은 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "알콕시알킬"은 알킬기, 예컨대 알킬-O-알킬- (여기서, 알킬은 상기 정의되어 있음)을 나타낸다.
본원에 사용된 "카르보닐"은 -C(O)-를 나타낸다.
본원에 사용된 "옥소"는 =O를 나타낸다.
본원에 사용된 "아미노알킬"은 구조식 (RX)2N-알킬-을 나타낸다.
본원에 사용된 "시아노알킬"은 구조식 (NC)-알킬-을 나타낸다.
본원에 사용된 "우레아" 기는 구조식 -NRX-CO-NRYRZ를 나타내고, "티오우레아" 기는 구조식 -NRX-CS-NRYRZ (말단에 사용된 경우) 및 -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY- (내부에 사용된 경우) (식 중, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "구아니딘" 기는 구조식 -N=C(N(RXRY))N(RXRY) 또는 -NRX-C(=NRX)NRXRY (식 중, RX 및 RY는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미디노" 기는 구조식 -C=(NRX)N(RXRY) (식 중, RX 및 RY는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
일반적으로, 용어 "이웃 자리(vicinal)"은 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서의 인접한 탄소 원자에 부착된 치환기의 배치를 나타낸다.
일반적으로, 용어 "같은 자리(geminal)"은 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서의 동일한 탄소 원자에 부착된 치환기의 배치를 나타낸다.
용어 "말단" 및 "내부"는 치환기 내에서 기의 위치를 나타낸다. 치환기의 끝에 위치하고 화합물 구조식의 나머지 부분에 더 이상 결합되어 있지 않은 경우의 기가 말단에 위치한 기이다. 카르복시알킬, 즉 RXO(O)C-알킬은 말단에 사용된 카르복시기의 한 예이다. 치환기의 중간에 존재하고 치환기의 끝이 화합물 구조식의 나머지 부분에 결합되어 있는 경우의 기가 내부에 위치한 기이다. 알킬카르복시 (예를 들면, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카르복시아릴 (예를 들면, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)이 내부에 사용된 카르복시기의 예이다.
본원에 사용된 "시클릭 기"는 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 상기 정의되어 있음)을 비롯한 모노-, 바이- 및 트리-시클릭 고리계를 포함한다.
본원에 사용된 "가교된 바이시클릭 고리계"는 고리가 가교된 바이시클릭 헤테로시클릭지방족 고리계 또는 바이시클릭 지환족 고리계를 나타낸다. 가교된 바이시클릭 고리계의 예로는 아다만타닐, 노르보르나닐, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[3.2.3]노닐, 2-옥사바이시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자바이시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1]노닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 가교된 바이시클릭 고리계는 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "지방족 쇄"는 분지형 또는 선형 지방족 기 (예를 들면, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기)를 나타낸다. 선형 지방족 쇄는 구조식 -[CH2]v- (식 중, v는 1 내지 6임)을 갖는다. 분지형 지방족 쇄는 하나 이상의 지방족 기로 치환된 선형 지방족 쇄이다. 분지형 지방족 쇄는 구조식 -[CHQ]v- (식 중, Q는 수소 또는 지방족기임)를 갖고, 이 때 Q는 적어도 하나의 경우에 지방족 기이어야 한다. 용어 지방족 쇄는 알킬 쇄, 알케닐 쇄 및 알키닐 쇄를 포함하고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의되어 있다.
용어 "트리시클릭 융합 고리계"는 3개의 고리를 함유하는 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴 계를 나타내며, 이 때 고리들은 각각 하나 이상의 다른 고리와 2개 이상의 공통 원자를 공유한다. 트리시클릭 융합 고리계의 비-제한적 예로는 안트라센, 크산텐, 1H-페날렌, 테트라데카히드로페난트렌, 아크리딘 및 페노티아진이 있다.
어구 "임의로 치환된"은 "치환되거나 비치환된"이라는 어구와 호환가능하게 사용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명되거나 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종으로 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기재된 화학식 I의 가변기, 예를 들면 R1, R2 및 R3, 및 이들에 함유된 다른 가변기는 특정 기, 예컨대 알킬 및 아릴을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 가변기 R1, R2 및 R3, 및 이들에 함유된 다른 가변기에 대한 특정 기들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 기의 치환기는 각각 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 더 치환된다. 예를 들어, 알킬기는 알킬술파닐로 치환될 수 있고, 알킬술파닐은 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 예로, (시클로알킬)카르보닐아미노의 시클로알킬 부분은 할로, 시아노, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로알킬 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 2개의 알콕시기가 동일한 원자 또는 이웃 자리 원자에 결합된 경우, 2개의 알콕시기는 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 고리를 형성할 수 있다.
일반적으로, 용어 "치환된"은 (용어 "임의로"에 의해 수식되거나 또는 수식되지 않은 경우 모두에서) 주어진 구조의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 나타낸다. 특정 치환기는 상기 정의 부분 및 하기 화합물의 설명 부분 및 이들의 실시예에 기재되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 그 기의 치환가능한 위치 각각에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나를 초과하는 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬과 같은 고리 치환기는 시클로알킬과 같은 다른 고리에 결합되어 스피로-바이시클릭 고리계, 예를 들면 두 고리가 모두 하나의 공통 원자를 공유하는 고리계를 형성할 수 있다. 당업자가 인식하게 되는 바와 같이, 본 발명에서 계획하는 치환기의 조합은 안정한 또는 화학적으로 적합한 화합물이 형성되도록 하는 조합이다.
본원에 사용된 어구 "안정한 또는 화학적으로 적합한"은 화합물의 생성, 검출, 바람직하게는 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적들 중 하나 이상에서의 사용을 허용되는 조건을 적용하였을 때 실질적으로 달라지지 않는 화합물을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 적어도 1 주일 동안 수분의 존재하에 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건하에 40 ℃ 이하의 온도를 유지하였을 때 실질적으로 달라지지 않는 것이다.
본원에 사용된 유효량은 치료하는 환자에게 치료 효과를 부여하기 위해 필요한 양으로 정의되고, 통상적으로는 환자의 연령, 표면적, 체중 및 상태에 기초하여 결정된다. 동물과 인간에 대한 투여량의 상호관계 (mg/m2(신체 표면적)에 기초함)는 문헌 [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219 (1966)]에 기재되어 있다. 신체 표면적은 환자의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 결정할 수 있다. 예를 들면, [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]을 참조한다. 본원에 사용된 "환자"는 인간을 비롯한 포유동물을 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태 이성질체)) 형태, 예를 들면 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태 이성질체) 혼합물이 본원의 범위에 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 또 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소-풍부 원자가 존재한다는 점만 다른 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환된 것만 제외하고는 기존 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들면 생물학적 분석에서 분석용 도구 또는 프로브로 유용하다.
자연에서 산성인 화학식 I의 화합물 (예를 들면, 카르복실 또는 페놀 히드록실 기를 갖는 화합물)은 제약상 허용되는 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 금 염을 형성할 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬아민, 히드록시알킬아민 및 N-메틸글리카민과 같은 제약상 허용되는 아민과 형성된 염이 본 발명의 범위에 포함된다. 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 메탄술폰산, 인산, p-브로모페닐-술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 아스코르브산, 말레산, 아세트산, 및 당업자에게 공지된 다른 무기산 및 유기산이 있다. 산 부가염은 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 충분한 양의 산 (예를 들면, 염산)으로 처리하여 산 부가염 (예를 들면, 염산염)을 생성시킴으로써 제조할 수 있다. 산 부가염은 적합한 묽은 수성 염기성 용액 (예를 들면, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 암모니아)으로 상기 염을 처리하여 다시 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들면 아키랄(achiral) 화합물, 라세미 혼합물, 광학적으로 활성인 화합물, 순수한 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다.
용어 "50％ 이하의 R 이성질체"는 "50％ 이상의 S 이성질체"와 호환가능하게 사용된다.
하기 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 약어가 정의되어 있지 않은 경우, 이는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
BEMP = 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린
Boc = t-부톡시카르보닐
BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
bd = 넓은 이중피크
bs = 넓은 단일피크
d = 이중피크
dd = 이중피크의 이중피크
DIC = 디이소프로필카르보디이미드
DMF = 디메틸포름아미드
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMSO = 디메틸술폭시드
EDC = 에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
eq. = 당량
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
DIPEA = 휘니그(Hunig) 염기 = 디이소프로필에틸아민
L = 리터
m = 다중피크
M = 몰 농도
max = 최대
meq = 밀리당량
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mm = 밀리미터
mmol = 밀리몰
MOC = 메톡시옥시카르보닐
N = 노르말
ng = 나노그램
nm = 나노미터
OD = 광학 밀도
PEPC = 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드
PP-HOBT = 피페리딘-피페리딘-1-히드록시벤조트리아졸
psi = 1 평방 인치당 파운드
Ph = 페닐
q = 4중피크
quint. = 5중피크
rpm = 1 분 당 회전수
s = 단일피크
t = 3중피크
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
tlc = 박층 크로마토그래피
㎕ = 마이크로리터
UV = 자외선
II. 화합물
본 발명의 화합물은 C* 위치에서의 R 이성질체가 혼합물의 50％를 초과하는 경우 (예를 들면, 약 60％, 약 70％, 약 80％, 약 85％, 약 90％, 약 95％ 또는 약 98％임)에 보다 높은 생체이용가능성을 갖는 것으로 관찰되었으므로 바람직한 치료 처치법을 제공한다. 놀랍게도, C* 위치에서의 R 이성질체의 생체이용가능성은 C* 위치에서의 S 이성질체보다 약 2배 더 높다. 또한, C* 위치에서의 R 이성질체는 생체내에서 C* 위치에서의 S 이성질체보다 높은 비율로 C* 위치에서의 S 이성질체로 전환된다. 이러한 특성은 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 화학식 I의 화합물의 세린 프로테아제 활성 억제제로서의 치료 효과 (예컨대, C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제함)를 향상시킨다. 예를 들어, C*에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 본 발명의 몇몇 실시양태에서는 3 μM 미만 (예를 들면, 약 2 μM, 약 1.5 μM 또는 약 1.190 μM)의 Ki(app), 약 0.9 μM 미만 (예를 들면, 약 0.883 μM)의 IC50 및 100 μM 초과의 CC50 값이 측정되었다.
높은 생체이용가능성 및 C* 위치에서의 유리한 이성질체 전환 특성은 C* 위치에서의 S 이성질체가 50％ 이상인 화합물에 비해 본 발명의 화합물, 예컨대 (1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-시클로헥실-1-옥소-2-[(피라지닐카르보닐)아미노]에틸]아미노]-3,3-디메틸-1-옥소부틸]-N-[(1R)-1-[2-(시클로프로필아미노)-1,2-디옥소에틸]부틸]옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-1-카르복사미드에 향상된 치료 효과를 전달한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008015045030-PCT00002
상기 식에서,
C*는 부분입체이성질체 탄소 원자를 나타내고, 이 때 R 이성질체는 C* 위치에서 S 이성질체에 비해 혼합물의 50％를 초과한다.
R1은 RW-, P3- 또는 P4-L2-P3-이다.
R은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
W는 결합, -NR4-, -O- 또는 -S-이다.
R4는 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
P3-는
Figure 112008015045030-PCT00003
이다.
T는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이다.
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
R6은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로지환족을 형성할 수 있고, 이 때 헤테로지환족 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유한다.
R50은 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 페닐이다.
P4-L2-P3은
Figure 112008015045030-PCT00004
이다.
R7 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R7 및 R7'은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-원 내지 7-원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R7 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로지환족, 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이 때 헤테로지환족 또는 헤테로아릴 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나, 또는 R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있는 경우, R7 및 상기 R5와 R6에 의해 형성된 고리계는 임의로 치환된 8-원 내지 14-원 바이시클릭 융합 고리계를 형성할 수 있고, 이 때 바이시클릭 융합 고리계는 임의로 치환된 페닐과 임의로 더 융합되어 임의로 치환된 10-원 내지 16-원 트리시클릭 융합 고리계를 형성한다.
R8은 H 또는 보호기이다.
R2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 페닐이다.
R3은 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
L은 결합, -CF2-, -C(O)- 또는 -SO2-이다.
J1, J2, J'2 및 J3은 각각 독립적으로 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, -N(R')2, -SR', -COR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R'-, -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이거나, 또는 J2 및 J'2가 H인 것으로부터 선택된 것이고, 이 때 2 개의 R' 기는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 고리는 C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬 또는 C3-C10 헤테로지환족에 임의로 융합되고, 임의의 고리는 J2, 또는 J2 및 J'2가 H인 것으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기를 갖는다.
R'은 각각 H, C1-C12 지방족, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 지방족, C3-C10 시클로알케닐-C1-C12 지방족, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C12 지방족, 3-원 내지 10-원 헤테로지환족, 6-원 내지 10-원 헤테로지환족-C1-C12 지방족, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴-C1-C12 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 R'은 J2로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, J1 및 J2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 C8-C12 바이시클릭 고리를 형성할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, J1 및 J3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 C8-C12 바이시클릭 고리를 형성할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, J2 및 J'2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 내지 10-원 지환족 또는 임의로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로지환족 고리를 형성할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, J2 및 J3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 C8-C12 바이시클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열일 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 또한 기하 이성질체로 나타날 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 개별 기하 이성질체 및 입체 이성질체 및 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 잔기
Figure 112008015045030-PCT00005
가
Figure 112008015045030-PCT00006
(식 중, n은 0 또는 1이고, Z 및 Z'은 각각 독립적으로 -CR'R'-, -S- 또는 -O-임)로부터 선택된 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 J1 및 J2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하여
Figure 112008015045030-PCT00007
잔기가
Figure 112008015045030-PCT00008
인 구조를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 J1 및 J2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하여
Figure 112008015045030-PCT00009
잔기가
Figure 112008015045030-PCT00010
Figure 112008015045030-PCT00011
인 구조를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, J1 및 J3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 모노시클릭 고리를 형성하여
Figure 112008015045030-PCT00012
잔기가
Figure 112008015045030-PCT00013
이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 J1 및 J2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 모노시클릭 고리를 형성하여
Figure 112008015045030-PCT00014
잔기가
Figure 112008015045030-PCT00015
인 구조를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, L은 -C(O)-이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 RW-이다. 예를 들면, R1은 RW- (식 중, R은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, W는 -O-임)이다. 다른 실시양태에서, R은 임의로 치환된 지방족 또는 임의로 치환된 지환족이다. 예를 들면, R은 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R1은
Figure 112008015045030-PCT00016
이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 RW-이다.
몇몇 실시양태에서, R은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; W는 결합, -O-, -S- 또는 -NR4-이다.
몇몇 실시양태에서, R은 임의로 치환된 지방족 또는 임의로 치환된 지환족이다.
몇몇 실시양태에서, R은 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R은
Figure 112008015045030-PCT00017
이다.
다른 실시양태에서, R은
Figure 112008015045030-PCT00018
(식 중, R10은 독립적으로 H, (C1-C12)-지방족, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족, (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐, [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족, (3-원 내지 10-원)-헤테로지환족-, (6-원 내지 10-원)-헤테로지환족-(C1-C12)지방족-, (5-원 내지 10-원)-헤테로아릴- 또는 (5-원 내지 10-원)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-임)이다.
K는 각각 결합, (C1-C12)-지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)NR9- (식 중, R9는 수소 또는 (C1-C12)-지방족임)이고; m은 1 내지 3이다.
몇몇 실시양태에서, R은
Figure 112008015045030-PCT00019
이다.
추가의 실시양태에서, R은
Figure 112008015045030-PCT00020
Figure 112008015045030-PCT00021
(식 중, Z2는 각각 독립적으로 O, S, NR10 또는 C(R10)2임)이다.
R10은 각각 수소, (C1-C12)-지방족, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족, (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐, [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족, (3-원 내지 10-원)-헤테로지환족-, (6-원 내지 10-원)-헤테로지환족-(C1-C12)지방족-, (5-원 내지 10-원)-헤테로아릴- 또는 (5-원 내지 10-원)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고; p는 독립적으로 1 또는 2이고;
Figure 112008015045030-PCT00022
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다.
몇몇 실시양태에서, RW-는
Figure 112008015045030-PCT00023
이다.
몇몇 실시양태에서,
R1은 P3이고,
P3은
Figure 112008015045030-PCT00024
이고;
R5 및 R'5는 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R6은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로고리 또는 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로고리를 형성하고, 이 때 헤테로고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고; T는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이다.
몇몇 실시양태에서, T는 -C(O)-이다.
몇몇 실시양태에서, T는 -OC(O)-이다.
몇몇 실시양태에서, T는 -NHC(O)-이다.
몇몇 실시양태에서, T는 -C(O)C(O)-이다.
몇몇 실시양태에서, T는 -S(O)2-이다.
특허청구범위 제6항에 따른 부분입체이성질체 화합물의 혼합물에서,
R1은 P4-L2-P3-이고,
P4-L2-P3-은
Figure 112008015045030-PCT00025
이고, 이 때
R7 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 R7 및 R7'은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-원 내지 7-원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R7 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로지환족, 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로지환족 또는 헤테로아릴 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나; 또는 R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하는 경우, R7 및 상기 R5와 R6에 의해 형성된 고리계는 임의로 치환된 8-원 내지 14-원 바이시클릭 융합 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 바이시클릭 융합 고리계는 임의로 치환된 페닐과 임의로 더 융합되어 임의로 치환된 10-원 내지 16-원 트리시클릭 융합 고리계를 형성하고; R8은 H 또는 보호기이고; R50은 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, R7'은 H이고; R7은 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1 -12 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로지환족, 6-원 내지 10-원 헤테로지환족-C1-C12 알킬, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴-C1-C12 알킬이다.
특허청구범위 제22항의 부분입체이성질체 화합물의 혼합물에서, R7은
Figure 112008015045030-PCT00026
이다.
몇몇 실시양태에서, R7 및 R7'은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3-원 내지 7-원 지환족 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R7 및 R7'은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께
Figure 112008015045030-PCT00027
를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R은
Figure 112008015045030-PCT00028
이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 R3이 임의로 치환된 지방족 (예를 들면, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬), 임의로 치환된 지환족 (예를 들면, 임의로 치환된 (C1-C6)-시클로알킬), 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 구조를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 헤테로지환족이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다.
다른 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 헤테로지환족이다.
몇몇 실시양태에서, R2는
Figure 112008015045030-PCT00029
이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 n-프로필이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 임의로 치환된 (C1-C6)-시클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 R2가 임의로 치환된 (C1-C6)-지방족 (예를 들면, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬), 임의로 치환된 (C1-C6)-지환족 (예를 들면, 임의로 치환된 (C1-C6)-시클로알킬), 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 구조를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 (C1-C7)-지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R3은
Figure 112008015045030-PCT00030
이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 시클로프로필이다.
몇몇 실시양태에서, T는 결합이고, R은 임의로 치환된 (헤테로지환족)지방족이다. 다른 예에서, T는 결합이고, R은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, T는 -C(O)-이고, R은 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식
Figure 112008015045030-PCT00031
(식 중, C*는 R 이성질체가 혼합물의 50％ 이상인 R 및 S 이성질체의 혼합물을 나타냄)의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 혼합물에 포함된 R 이성질체의 백분율은 60％ 초과 (예를 들면, 70％ 초과, 80％ 초과, 90％ 초과, 95％ 초과, 98％ 초과 또는 99％ 초과)이다.
몇몇 실시양태에서, C*에서의 R:S 이성질체 비율은 60:40을 초과한다.
몇몇 실시양태에서, C*에서의 R:S 이성질체 비율은 70:30을 초과한다.
몇몇 실시양태에서, C*에서의 R:S 이성질체 비율은 80:20을 초과한다.
몇몇 실시양태에서, C*에서의 R:S 이성질체 비율은 90:10을 초과한다.
몇몇 실시양태에서, C*에서의 R:S 이성질체 비율은 95:5를 초과한다.
몇몇 실시양태에서, C*에서의 R:S 이성질체 비율은 98:2를 초과한다.
몇몇 실시양태에서, C*에서의 R:S 이성질체 비율은 99:1을 초과한다.
본 발명은 R1 및 R2가 세린 프로테아제 억제제의 구조적 요소를 함유하는 화합물을 포함하는 것으로 간주한다. 세린 프로테아제 억제제의 구조적 요소를 갖는 화합물로는 WO 97/43310, US 20020016294, WO 01/81325, WO 02/08198, WO 01/77113, WO 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74768, WO 99/50230, WO 98/17679, WO 02/48157, US 20020177725, WO 02/060926, US 20030008828, WO 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929, WO 99/07733, WO 00/09588, US 20020016442, WO 00/09543, WO 99/07734, US 6,018,020, US 6,265,380, US 6,608,027, US 20020032175, US 20050080017, WO 98/22496, US 5,866,684, WO 02/079234, WO 00/31129, WO 99/38888, WO 99/64442, WO 2004072243 및 WO 02/18369 (이들은 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)의 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물의 비-제한적 예로는 (1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-시클로헥실-1-옥소-2-[(피라지닐카르보닐)아미노]에틸]아미노]-3,3-디메틸-1-옥소부틸]-N-[(1R)-1-[2-(시클로프로필아미노)-1,2-디옥소에틸]부틸]옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-1-카르복사미드가 있다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서는, C* 위치에서의 R 이성질체가 혼합물의 50％를 초과하고, 이러한 혼합물은 본원에 기재된 바와 같이 2-일 (48 시간) HCV 레플리콘 인큐베이션 분석을 이용하여 측정하였을 때 1.5 μM 미만의 Ki(app) 값을 갖는다.
몇몇 실시양태에서는, C* 위치에서의 R 이성질체가 혼합물의 50％를 초과하고, 이러한 혼합물은 2-일 (48 시간) HCV 레플리콘 인큐베이션 분석을 이용하여 측정하였을 때 1 μM 미만의 IC50 및 90 μM 초과의 CC50 값을 갖는다.
몇몇 실시양태에서는, C* 위치에서의 R 이성질체가 혼합물의 50％를 초과하고, 이러한 혼합물은 2-일 (48 시간) HCV 레플리콘 인큐베이션 분석을 이용하여 측정하였을 때 약 1.190 μM의 Ki(app), 약 0.883 μM의 IC50 및 100 μM 초과의 CC50 값을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, C* 위치에서의 R 이성질체를 50％ 초과하여 함유하는 혼합물은 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％ 이하인 혼합물보다 더 높은 생체이용가능성을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, C* 위치에서의 R 이성질체가 혼합물의 50％를 초과하고, 이러한 혼합물은 90％를 초과하는 생체이용가능성을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, C* 위치에서의 R 이성질체의 생체이용가능성은 C* 위치에서의 S 이성질체보다 약 2배 더 높다.
몇몇 실시양태에서, C* 위치에서의 R 이성질체가 혼합물의 50％를 초과하고, 이러한 혼합물은 C* 위치에서의 R 이성질체를 50％ 이하로 포함하는 혼합물보다 더 용이하게 흡수된다.
몇몇 실시양태에서, C* 위치에서의 R 이성질체가 혼합물의 50％를 초과하고, 이러한 혼합물은 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％ 이하인 혼합물보다 더 긴 반감기를 갖는다.
III. 합성 반응식
본 발명의 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법의 예가 반응식 1에 도시되어 있다.
Figure 112008015045030-PCT00032
반응식 1을 참조하여, 화학식 1의 피롤리딘산을, 예를 들면 EDC 및 HOBt와 같은 커플링 시약의 존재하에 화학식 2의 아미노-알콜과 반응시켜 화학식 3의 상응하는 아미드를 수득한다. 아미드 (3)를 산화시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 적합한 산화제로는, 예를 들면 TEMPO의 존재하의 차아염소산나트륨 및 데스-마 틴(Dess-Martin) 페리오단이 있다. 반응식 1에 사용되는 화학식 1의 피롤리딘산은 WO 03/006490 및 WO 02/18369에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. L이 -C(O)-인 화학식 2의 아미노-알콜은 WO 02/18369에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 I에서, R'1은 N-보호기를 나타내며, 이는 R'1의 추가 조작을 위해 공지된 방법에 따라 제거될 수 있다. 별법으로, R'1은 R1을 나타낸다. 따라서, 화학식 2의 아미노-알콜의 부착은 R1의 잔기의 조작 전에 또는 그 후에 수행할 수 있다.
본 발명의 C* 위치에서의 R 및 S 이성질체의 혼합물은 공지된 기술로 처리될 수 있다. 이러한 기술의 예로는 (C* 위치에서의) 순수한 R 또는 S 이성질체를 각각 적절한 양의 S 또는 R 이성질체로 희석시키는 것이 있다. 상기 기술의 다른 예로는 공지된 (C* 위치에서의) R:S 비율을 갖는 혼합물을 적절한 부피의 순수한 C*에서의 R 이성질체, 소정의 부피의 순수한 C*에서의 S 이성질체 또는 소정의 부피의 공지된 (C* 위치에서의) R 및 S 이성질체 비율을 갖는 혼합물로 희석시키는 것이 있다. 다른 기술로는 C*에서의 S 이성질체에 대한 C*에서의 R 이성질체의 원하는 비율을 제공하는 합성 경로를 수행하는 것이 있다.
C*에서의 순수한 R 이성질체 또는 S 이성질체의 제법은 WO 02/18369에 기재되어 있고, 반응식 2에 도시되어 있다.
Figure 112008015045030-PCT00033
반응식 2를 참조하여, 화학식 4의 Boc-노르발린의 광학 이성질체를 우선 CDI의 존재하에 디메틸히드록실아민과 반응시켜 화학식 5의 상응하는 N-메틸(메톡시)아미드로 전환시킨다. 아미드 (5)를 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜 화학식 6의 노르발리날을 제공한다. 화학식 7의 시아노히드린은 노르발리날 (6)을 비술피트 첨가 착체 (나타내지 않음)로 전환시킨 후에 시안화칼륨과 반응시켜 수득한다. 화학식 7의 시아노히드린을 진한 염산과 반응시키면 시아노기가 가수분해되어 탈보호됨으로써 화학식 8의 아미노-히드록시산이 생성된다. 생성된 아미노-히드록시산 (8)을 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드와 반응시켜 화학식 9의 Cbz 유도체를 수득하였으며, 이는 커플링 시약 PyBOP 및 HOBT의 존재하에 아민 R3NH2와 반응시켜 화학식 10의 아미드로 추가 전환시킬 수 있다. 아미드 (10)을 10％ Pd/C로 수소화 시켜 화학식 2의 아민을 수득한다.
화학식 I의 화합물의 혼합물은, 예를 들면 크로마토그래피 분리 절차에 의해, 그의 구성적 입체이성질체로 임의로 분리될 수 있다. 표 1 및 2를 참조한다.
화학식 I의 화합물의 C*에서의 R 및 S 이성질체의 분리의 예
파라미터 파라미터 값
분석물 화학식 I의 화합물의 R 및 S 이성질체의 혼합물
분석 기기 PE SCIEX API 3000
검출 유형 MS/MS
크로마토그래피 정상
컬럼 유형 키랄팩(ChiralPak)AD
컬럼 치수 L: 250 mm D: 4.6 mm 입도: 5 ㎛
유속 1.3 mL/분
작동 시간 16.0 분
주입 부피 20 ㎕
이동상 20％ 이소프로필 알콜 80％ 헥산
추출 절차 액체/액체
화학식
Figure 112008015045030-PCT00034
(식 중, C*는 R 및 S 이성질체의 혼합물을 나타냄)의 화합물의 R 및 S 이성질체를 함유하는 혼합물의 특정 분리는 표 1에 따라 수행한다. 체류 시간은 표 2에서 설명한 바와 같이, C*에서의 R 이성질체의 경우에는 8 분 27 초, C*에서의 S 이성질체의 경우에는 6 분 35 초인 것으로 측정되었다.
HPLC에 의한 화학식 I의 화합물의 C* 위치에서의 R 및 S 이성질체의 분리
HPLC 조건
용출액 (등용매성) 80:19:1 헵탄:아세톤:메탄올
유속 750 ㎕/분
구성 용액 40:60:1:1 아세토니트릴:아세톤:메탄올:포름산
유속 250 ㎕/분
오토샘플러(Autosampler) 냉각 장치가 장착된 LEAP HTS PAL
오토샘플러 온도 2 ℃
오토샘플러 니들(Needle) 세척 85:15 헵탄:아세톤
주입 부피 100 ㎕
HPLC 컬럼 하이퍼실(Hypersil) CPS-1, 250 mm×2 mm, 5 ㎛ 입도
HPLC 컬럼 온도 약 -1 ℃
통상적인 초기 컬럼 압력 97 bar
오토샘플러 작동 시간 7.75 분
오토샘플러 니들 세척 프로그램 PreClnSlv1 1 PreClnSlv1 0 PreClnSlv1 5 PreClnSlv1 0 PreClnSlv1 5 PreClnSlv1 0
표 2에서 설명한 분리 방법을 이용하여, 체류 시간이 C* 위치에서의 R 이성질체의 경우에는 3.6 분, C* 위치에서의 S 이성질체의 경우에는 4.0 분인 것으로 측정되었다.
IV. 제제, 용도 및 투여
본 발명의 화합물은 C* 위치에서의 R 이성질체가 혼합물의 50％를 초과하는 경우 (예를 들면, 약 60％, 약 70％, 약 80％, 약 85％, 약 90％, 약 95％ 또는 약 99％임)에 보다 높은 생체이용가능성을 갖는 것으로 관찰되었으므로 바람직한 치료제일 수 있다. C* 위치에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 혼합물의 생체이용가능성은 C* 위치에서의 S 이성질체보다 약 2배 더 높다. 특히, 2 가지 이성질체를 함께 노출시켜 나타낸 전체 생체이용가능성은 경구 투여된 C*에서의 R 이성질체의 경우에는 약 98％, 경구 투여된 C*에서의 S 이성질체의 경우에는 50％였다. 또한, 경구 투여한 후에, C*에서의 R 이성질체의 C*에서의 S 이성질체로의 전환이 ㅍ에서의 S 이성질체의 C*에서의 R 이성질체로의 전환보다 더 우세하다. 정맥내 투여한 후에 비해 경구 투여한 후에 상호전환이 더 많이 일어났다.
본 발명의 화합물은 세린 프로테아제 활성, 특히 C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제 활성을 억제하므로 HCV 감염에 유용한 치료 처치법이 될 수 있다. C*에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 본 발명의 몇몇 실시양태에서 3 μM 미만 (예를 들면, 약 2 μM, 약 1.5 μM 또는 약 1.190 μM)의 Ki(app), 약 0.9 μM 미만 (예를 들면, 약 0.883 μM)의 IC50 및 100 μM 초과의 CC50이 측정되었다.
본 발명은 HCV를 치료하기 위해 50％를 초과하는 C* 위치에서의 R 이성질체를 함유하는 화학식 I의 화합물의 혼합물을 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 이들 염의 혼합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에 따라, 화학식 I의 화합물은 샘플 또는 환자에서 바이러스 적재량의 감소에 유효한 양으로 존재하며, 이 때 상기 바이러스는 바이러스 생활 주기에 필요한 세린 프로테아제를 코딩하고, 상기 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염이 이들 조성물에 사용되는 경우, 이들 염은 바람직하게는 무기산 또는 유기산 및 염기로부터 유래된다. 이러한 산성 염 중에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 술포네이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술레이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2 히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2 나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3 페닐 프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N 메틸 D 글루카민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4급화시킬 수 있다. 이에 따라 물 또는 오일에 용해가능하거나 분산가능한 생성물이 생성된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 또한 적절한 관능기를 추가하여 개질시킴으로써 선택적 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다. 이러한 개질은 당업계에 공지되어 있는 것으로, 주어진 생물학적 계 (예를 들면, 혈액, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키는 것, 경구 이용가능성을 증가시키는 것, 용해도를 증가시켜 주사에 의한 투여를 허용하는 것, 대사를 변경시키는 것 및 배출 속도를 변경시키는 것을 포함한다.
이들 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 폴리옥시프로필렌 차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
다른 실시양태에 따라, 본 발명의 조성물은 포유동물로의 제약 투여를 위해 제제화된다. 한 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
이러한 본 발명의 제약 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구 또는 정맥내 투여된다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액제일 수 있다. 이들 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액제, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 고정된 멸균 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 시판되는 고정된 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 그의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사용 제제에 유용하며, 천연 제약상 허용되는 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태가 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 비롯한 제약상 허용되는 투여 형태를 갖는 제제에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스판(Span), 및 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용가능성 향상제가 제제화 목적을 위해 사용될 수도 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 프로테아제 억제제 화합물의 약 0.01 내지 약 100 mg/kg(체중)/일 범위의 투여량 수준이 항바이러스성, 특히 항-HCV 매개성 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요법에 유용하다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 프로테아제 억제제 화합물의 약 0.5 내지 약 75 mg/kg(체중)/일 범위의 투여량 수준이 항바이러스성, 특히 항-HCV 매개성 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요법에 유용하다. 통상적으로, 본 발명의 제약 조성물은 하루에 약 1 내지 약 5회, 다르게는 연속적 주입에 의해 투여될 것이다. 이러한 투여는 장기 또는 단기 요법으로 사용될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 제공할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제제는 활성 화합물을 약 5％ 내지 약 95 ％(중량/중량) 함유할 것이다. 한 실시양태에서, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20％ 내지 약 80％ 함유한다.
본 발명의 조성물이 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 상기 화합물 및 추가의 제제는 모두 단일요법 처방에 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100％ 범위의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 다른 실시양태에서, 추가의 제제는 단일요법 처방에 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 80％ 범위의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액제 또는 용액제 등을 비롯한 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에 통상적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우에 유용한 희석제로는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액제가 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 합한다. 경우에 따라, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
별법으로, 본 발명의 제약 조성물은 직장 투여를 위해 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 실온에서는 고체 상태이지만 직장 온도에서는 액체 상태이기 때문에 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-흥분성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 꿀벌 왁스(bees wax) 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 안구, 피부 또는 하위 장관의 질환을 포함하는, 국소 적용에 의해 용이하게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제는 상기 영역 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하위 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제제를 사용하여 수행할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우, 제약 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여에 사용되는 담체로는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 별법으로, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2 옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
안구에 사용하는 경우, 제약 조성물은 염화벤질알코늄과 같은 보존제를 사용하거나 사용하지 않고, 등장성이며 pH 조정된 멸균 식염수 중의 미분된 현탁액제, 바람직하게는 등장성이며 pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액제로 제제화될 수 있다. 별법으로, 안구에 사용하는 경우, 제약 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제화 분야에 공지된 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용가능성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오르화탄소 및/또는 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액제로 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 또한 다른 항바이러스제, 바람직하게는 항-HCV 제제를 포함한다. 이러한 항바이러스제로는 면역조절제, 예컨대 α-인터페론, β-인터페론 및 γ-인터페론, PEG화-유도체화된 인터페론 α 화합물 및 티모신; 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, 예컨대 헬리카제 및 폴리머라제 억제제; 리보좀 내부 진입 억제제; 광범위 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제, 예를 들면 미국 특허 제5,807,876호, 제6,498,178호, 제6,344,465호, 제6,054,472호, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331의 화합물, 및 미코페놀산 및 그의 유도체, 예컨대 화합물 XX 등; 또는 이들의 임의의 조합이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 문헌 [W. Markland et al., Antimicrobial ＆ Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000)] 및 미국 특허 제6,541,496호를 참조한다.
Figure 112008015045030-PCT00035
화합물 XX
하기 정의가 본원에 사용된다 (본 출원의 출원일에 입수가능한 제품에 대한 상표명을 사용함).
"페그-인트론"은 페그-인트론(등록상표), 페그인터페론 α-2b (쉐링 코포레이션(Schering Corporation; 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)으로부터 입수가능함)를 의미한다.
"인트론"은 인트론-A(INTRON-A; 등록상표), 인터페론 α-2b (쉐링 코포레이션(미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)으로부터 입수가능함)를 의미한다.
"리바비린"은 리바비린 (1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드) (ICN 파마슈티칼스, 인크.(ICN Pharmaceuticals, Inc.; 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재)로부터 입수가능함; 문헌 [Merck Index, entry 8365, Twelfth Edition]에 기재되어 있음; 또한 쉐링 코포레이션 (미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)으로부터 레베트롤(등록상표)로 입수가능하거나 또는 호프만-라 로쉐(Hoffmann-La Roche; 미국 뉴저지주 뉴틀리 소재)로부터 코페가수스(COPEGASUS; 등록상표)로 입수가능함)을 의미한다.
"파가시스"는 페가시스(등록상표) 페그인터페론 α-2b (호프만-라 로쉐(미국 뉴저지주 뉴틀리 소재)로부터 입수가능함)를 의미한다.
"로페론"은 로페론(ROFERON; 등록상표), 재조합 인터페론 α-2a (호프만-라 로쉐(미국 뉴저지주 뉴틀리 소재)로부터 입수가능함)를 의미한다.
"베레포르"는 베레포르(BEREFOR; 등록상표), 인터페론 α2 (베링거 인겔하임 파마슈티칼, 인크.(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.; 미국 코네티컷주 리지필드 소재)로부터 입수가능함)를 의미한다.
수미페론(SUMIFERON; 등록상표)은 천연 α 인터페론의 정제된 블렌드, 예컨대 일본 스미토모(Sumitomo)로부터 입수가능한 수미페론이다.
웰페론(WELLFERON; 등록상표)은 인터페론 α n1 (글락소 웰컴 리미티드(Glaxo Wellcome LTd.; 영국)로부터 입수가능함)이다.
알페론(ALFERON; 등록상표)은 천연 α 인터페론의 혼합물 (인터페론 사이언시즈(Interferon Sciences)에 의해 제조되고, 퍼듀 프레데릭사(Purdue Frederick Co.; 미국 코네티컷주 소재)로부터 입수가능함)이다.
본원에 사용된 용어 "인터페론"은 바이러스 복제 및 세포내 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 고도의 상동성 종-특이적 단백질 부류의 구성원, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 β 또는 인터페론 γ를 의미한다 (문헌 [The Merck Index, entry 5015, Twelfth Edition]).
본 발명의 한 실시양태에 따라, 인터페론은 α-인터페론이다. 다른 실시양태에 따라, 본 발명의 치료 조합물은 천연 인터페론 2a를 이용한다. 또는, 본 발명의 치료 조합물은 천연 α 인터페론 2b를 이용한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 치료 조합물은 재조합 α 인터페론 2a 또는 2b를 이용한다. 또 다른 실시양태에서, 인터페론은 PEG화된 α 인터페론 2a 또는 2b이다. 본 발명에 적합한 인터페론으로는
(a) 인트론-A(등록상표) (인터페론-α 2B, 쉐링 플로(Schering Plough)),
(b) 페그-인트론(등록상표),
(c) 페가시스(등록상표),
(d) 로페론(등록상표),
(e) 베레포르(등록상표),
(f) 수미페론(등록상표),
(g) 웰페론(등록상표),
(h) 공통 α 인터페론 (암겐, 인크.(Amgen, Inc.; 미국 캘리포니아주 뉴버리 파크 소재)로부터 입수가능함);
(i) 알페론(등록상표);
(j) 비라페론(VIRAFERON; 등록상표);
(k) 인페르겐(INFERGEN; 등록상표); 및
(l) 알부페론(ALBUFERON; 상표명)
이 있다.
당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 프로테아제 억제제는 바람직하게는 경구 투여될 것이다. 인터페론은 통상적으로 경구 투여되지 않는다. 하지만, 본 발명의 방법 또는 조합물은 본원에서 임의의 특정 투여 형태 또는 처방에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 각각의 성분은 별도로, 함께 또는 이들의 임의의 조합으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 프로테아제 억제제 및 인터페론은 별도의 투여 형태로 투여된다. 한 실시양태에서, 임의의 추가의 제제는 프로테아제 억제제와 함께 단일 투여 형태의 일부로 또는 별도의 투여 형태로 투여된다. 본 발명은 화합물의 조합물을 포함하므로, 각각의 화합물의 구체적인 양은 조합물에 포함된 다른 화합물 각각의 구체적인 양에 따라 달라질 수 있다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 인터페론의 투여량은 통상적으로 IU로 측정된다 (예를 들면, 약 4×106 IU 내지 약 12×106 IU).
따라서, 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제제 (면역조절제로 작용하거나 또는 다르게 작용하는 제제)로는 알부페론(상표명) (알부민-인터페론 α) (휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences)로부터 입수가능함); 인터페론-α 2B (인트론-A(등록상표), 쉐링 플로); 레베트론(등록상표) (쉐링 플로, 인터페론-α 2B + 리바비린); PEG화된 인터페론 α (문헌 [Reddy, K.R. et al. "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001)]); 공통 인터페론 (문헌 [Kao, J.H., et al., "Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis" J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000)]), 인터페론-α 2A (로페론 A; 로쉐(Roche)), 림프아구성 또는 "천연" 인터페론; 인터페론 tau (문헌 [Clayette, P. et al., "IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity" Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999)]); 인터류킨 2 (문헌 [Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]); 인터류킨 6 (문헌 [Davis et al. "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease 19, pp. 103-112 (1999)]; 인터류킨 12 (문헌 [Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]); 리바비린; 및 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 진전을 향상시키는 화합물 (문헌 [Davis et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)])이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 인터페론은 항바이러스 효과를 직접 나타내고/거나 감염에 대한 면역 반응을 변형시켜 바이러스 감염을 개선시킬 수 있다. 인터페론의 항바이러스 효과는 바이러스 침투 및 탈외피(uncoating), 바이러스 RNA의 합성, 바이러스 단백질의 번역 및/또는 바이러스 조립(assembly) 및 방출의 억제를 통해 매개되기도 한다.
세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물 (문헌 [Tazulakhova, E.B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers" J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73])은 이중 가닥 RNA 등을 단독으로, 또는 토브라마이신 및 이미퀴모드(Imiquimod) (3M 파마슈티칼스(3M Pharmaceuticals); 문헌 [Sauder, D.N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod" J. Am. Acad. Dermatol, 43 pp. S6-11 (2000)])와 함께 포함한다.
다른 비-면역조절 또는 면역조절 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있으며, 이들은 WO 02/18369 (상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨) (예를 들면, 제273면, 제9행 내지 제22행 및 제274면 제4행 내지 제276면 제11행 참조)에 특정된 것 등을 포함한다.
본 발명은 또한 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. CYP 억제제는 간 농도를 증가시키고/거나 CYP에 의해 억제된 화합물의 혈액 수준을 증가시키는데 유용할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태가 CYP 억제제를 포함하는 경우, 관련 NS3/4A 프로테아제의 약동학을 개선시키는 임의의 CYP 억제제가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 이들 CYP 억제제로는 리토나비르 (WO 94/14436), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포스암프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944 및 화합물 XX가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 CYP 억제제로는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸이 있다. 리토나비르의 바람직한 투여 형태에 대해 미국 특허 제6,037,157호 및 여기에 언급된 문헌: 미국 특허 제5,484,801호, 미국 출원 제08/402,690호, 및 국제 출원 WO 95/07696 및 WO 95/09614를 참조한다.
시토크롬 P450 모노옥시게나제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 방법은 알려져 있다 (US 6,037,157 및 문헌 [Yun, et al. Drug Metabolism ＆ Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)] 참조).
환자의 증상이 개선되면, 필요에 따라 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 투여량을 투여할 수 있다. 이후에, 투여량 또는 투여 횟수는 모두 징후가 원하는 수준으로 경감되었을 때 개선된 증상이 유지되는 수준으로 징후의 작용에 의해 감소될 수 있고, 치료는 중단되어야 한다. 그러나, 환자는 임의의 질환 징후의 재발시 장기간의 간격을 갖는 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 처방은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 처치 의사의 판단, 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것으로 이해되어야 한다. 활성 성분의 양은 또한 특정한 기재 화합물 및 조성물 내의 추가의 항바이러스제의 존재 또는 부재 및 이들의 특성에 따라 달라질 것이다.
다른 실시양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 제약상 허용되는 조성물을 바이러스의 생활 주기에 필요한 바이러스-코딩된 세린 프로테아제를 특징으로 하는 바이러스로 감염된 환자에게 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 HCV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다. 이러한 처치는 바이러스 감염을 완전하게 근절하거나 또는 그의 중증도를 감소시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 환자는 인간이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 상기 환자에게 항바이러스제, 바람직하게는 항-HCV 제제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 이러한 항바이러스제로는 면역조절제, 예컨대 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론, PEG화-유도체화된 인터페론-α 화합물 및 티모신; 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제 (헬리카제 및 폴리머라제 억제제 등 포함); 리보좀 내부 진입 억제제; 광범위 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제 (예를 들면 화합물 XX, 및 미국 특허 제5,807,876호 및 제6,498,178호에 개시된 다른 IMPDH 억제제, 미코페놀산 및 그의 유도체); 시토크롬 P-450의 억제제, 예컨대 리토나비르, 또는 이들의 임의의 조합이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
추가의 제제가 본 발명의 화합물 및 추가의 항바이러스제를 모두 포함하는 단일 투여 형태의 일부로 환자에게 투여될 수 있다. 다르게는, 추가의 제제가 다중 투여 형태의 일부로 본 발명의 화합물과는 별도로 투여될 수 있으며, 이 때 상기 추가의 제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하기 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물과 생물학적 물질을 접촉시키는 단계를 포함하는, 환자에게 투여하는 대신 생물학적 물질을 예비-처치하는 방법을 제공한다. 이러한 생물학적 물질로는 혈액 및 그의 성분, 예컨대 혈장, 혈소판, 혈액 세포의 하위집단 등; 기관, 예컨대 신장, 간, 심장, 폐 등; 정자 및 난자; 골수 및 그의 성분, 및 환자에게 주입되는 다른 유액, 예컨대 식염수, 덱스트로스 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
다른 실시양태에 따라, 본 발명은 바이러스 생활 주기에 필요한 바이러스-코딩된 세린 프로테아제를 특징으로 하는 바이러스와 접촉할 가능성이 있는 물질의 처리 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 물질을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 물질로는, 수술 기기 및 수술복 (예를 들면, 의류, 장갑, 에이프런, 가운, 마스크, 안경, 신발 등); 실험실 기기 및 실험복 (예를 들면, 의류, 장갑, 에이프런, 가운, 마스크, 안경, 신발 등.); 혈액 수집 장치 및 물질; 침투 장치, 예를 들면 션트(shunt) 및 스텐트(stent)가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스-코딩된 세린 프로테아제의 단리를 돕기 위한 실험실 도구로 사용될 수 있다. 이 방법은 고체 지지체에 부착된 본 발명의 화합물을 제공하는 단계; 상기 고체 지지체를 상기 프로테아제가 상기 고체 지지체에 결합하는 조건하에 바이러스 세린 프로테아제를 함유하는 샘플과 접촉시키는 단계; 및 상기 고체 지지체로부터 상기 세린 프로테아제를 용리하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법에 의해 단리된 바이러스 세린 프로테아제는 HCV NS3-NS4A 프로테아제이다.
V. 분석
실시예 1: 화학식 I의 화합물의 C * 위치에서의 R 및 S 이성질체의 생체이용가능성
수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트의 3개의 군 (n = 6 내지 7/군)에게 화학식 I의 화합물 (즉, 약 92％의 C* 위치에서의 R 이성질체 및 약 8％의 C* 위치에서의 S 이성질체를 포함하는 혼합물; 약 7％의 C* 위치에서의 R 이성질체 및 약 93％의 C* 위치에서의 S 이성질체를 포함하는 혼합물; 또는 약 54％의 C* 위치에서의 R 이성질체 및 약 46％의 C* 위치에서의 S 이성질체를 포함하는 혼합물)을 30 mg/kg의 공칭 투여량으로 경구 투여하였다. 일련의 혈액 샘플을 투여후 24 시간까지 수집하였다. 유래된 혈장 샘플 (100 ㎕)을 포름산 5 ㎕를 첨가하여 산성화시킴으로써 시험관내 상호전환을 방지하였다.
혈장 및 투여 용액에 포함된 C* 위치에서의 R 이성질체 및 S 이성질체 둘 모두의 농도를 키랄 액체 크로마토그래피/질량 분광분석 (LC/MS/MS, 예를 들면 LC/탠덤형(tandem) 질량 분광분석) 방법을 이용하여 결정하였다. 래트에게 경구 투여하 기 위한 화합물은 표 3에 열거된 것들을 포함한다.
래트에게 경구 투여하기 위한 화합물
부분입체이성질체 혼합물 번호 C*에서의 R 이성질체 (％) C*에서의 S 이성질체 (％)
C* 위치에서의 S 이성질체: (1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-시클로헥실-1-옥소-2-[(피라지닐카르보닐)아미노]에틸]아미노]-3,3-디메틸-1-옥소부틸]-N-[(1S)-1-[2-(시클로프로필아미노)-1,2-디옥소에틸]부틸]옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-1-카르복사미드 S 이성질체 1 92 8
C* 위치에서의 R 이성질체: (1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-시클로헥실-1-옥소-2-[(피라지닐카르보닐)아미노]에틸]아미노]-3,3-디메틸-1-옥소부틸]-N-[(1R)-1-[2-(시클로프로필아미노)-1,2-디옥소에틸]부틸]옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-1-카르복사미드 R 이성질체 2 7 93
(C* 위치에서의) 60％ S 이성질체 및 40％ R 이성질체의공칭 비율의 혼합물 R:S 혼합물 3 54 46
10％의 R:S 혼합물, R 이성질체 또는 S 이성질체를 함유하는 고체 분산 제제를 표 4에 따라 제조하였다.
고체 분산 제제의 조성
제제 1 2 3
성분 C*에서의 S 이성질체 C*에서의 R 이성질체 C*에서의 R:S 혼합물
활성 성분 (mg) 100 100 100
나트륨 라우릴 술페이트 (mg) 30 30 30
PVP K30a (mg) 967 967 967
에탄올 (mL) 10 10 10
건조 분말의 총 중량 (gm) 1 1 1
aPVP는 물을 10％ 함유함. 중량은 물에 대해 보정함.
각각의 제제의 경우, 활성 성분을 둥근 바닥 증발건조 플라스크에 포함된 순수 에탄올 전체 부피에 용해시킨 후에, 40 ℃에서 가열하고 용해될 때까지 대략 5 내지 6 분 동안 초음파처리하였다. 나트륨 라우릴 술페이트 및 PVP를 약물 용액을 함유하는 플라스크에 첨가한 후에 용해될 때까지 혼합하였다. 혼합물을 약 15 분 동안 로토(Roto)-증발하에서 건조시켰다.
건조 분말을 수득한 후에, 이어서 고체를 플라스크로부터 분리하여 유리 용기로 옮겼다. 고체를 질소-방출 진공 오븐에서 24 시간 동안 55 ℃에서 건조시켰다. 이어서, 건조 고체를 막자사발 및 막자로 분쇄하고, 단단하게 마개를 씌운 바이알에 보관하였다. 래트에게 투여하기 전에, 물 30 mL를 상기 건조 고체에 첨가하여 3 mg/mL의 C*에서의 R 이성질체, C*에서의 S 이성질체 또는 C*에서의 R:S 혼합물을 수득하였다.
수컷 스프라그 돌리 래트 (찰스 리버 레보러토리즈(Charles River Laboratories), 미국 로드아일랜드주 킹스톤 소재; n = 6 내지 7/군)를 연구에 이용하였다. 투여 전날, 래트의 경동맥에 캐뉼러를 삽입하여 혈액 샘플을 수집하였다. 각각의 래트에게 C*에서의 R 이성질체, C*에서의 S 이성질체 또는 C*에서의 R:S 혼합물을 30 mg/mL의 공칭 투여량으로 경구 투여하였다. 실험은 표 5에 기재한 바와 같이 6 가지 독립적인 단일 투여량 연구로서의 병렬식 연구 디자인을 이용하여 수행하였다.
실험 디자인
래트 번호 투여 경로 투여 제제 투여된 화합물 목적하는 투여 수준 (mg/kg) 목적하는 투여 부피 (mL/kg)
7 경구 위관영양법 L/N 1832-071B C*에서의 R 이성질체 30 10
6 경구 위관영양법 L/N 1832-071A C*에서의 S 이성질체 30 10
6 경구 위관영양법 L/N 1832-071C C*에서의 R:S 혼합물 30 10
정맥내 주사 및 경구 투여한 후에, 일련의 혈액 샘플을 투여 전에 및 경구 투여하고 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 24 시간 후에 수집하였다. 혈액 샘플을 칼륨 EDTA를 함유하는 튜브에 수집하고, 수집 후 15 분 내에 혈장으로 원심분리하였다. 포름산 1 mL를 물 9 mL로 희석하여 희석된 포름산 용액을 제조하였다. 상기 희석된 포름산을 총 5 ㎕씩 각각의 혈장 튜브에 넣었다. 혈장 분취액 (튜브 하나 당 100 ㎕)을 적절하게 표지된 포름산-함유 튜브에 넣고, 산성화된 혈장을 분석할 때까지 -70 ℃에 냉동 보관하였다. 산성화 단계를 수행하여 시험관내 상호전환을 방지하였다.
표 6을 참조하여, 가역 대사되는 화합물에 대한 몇몇 생체이용가능성 파라미터를 다음 설명과 같이 평가할 수 있다. 모든 기호는 측정된 대상물질을 나타내는 아래첨자 및 투여된 대상물질을 나타내는 아래첨자를 함유한다.
FRR은 C*에서의 R 이성질체를 투여한 후의 C*에서의 R 이성질체의 생체이용가능성을 나타낸다.
FSS는 S 이성질체를 투여한 후의 C*에서의 S 이성질체의 생체이용가능성을 나타낸다.
FR+SR은 R 이성질체를 투여한 후에 (C* 위치에서의) R 및 S 이성질체가 함께 노출된 경우를 기초로 예상된 전체 생체이용가능성을 나타낸다.
FS+RS는 S 이성질체를 투여한 후에 (C* 위치에서의) R 및 S 이성질체가 함께 노출된 경우를 기초로 예상된 전체 생체이용가능성을 나타낸다.
FSR은 C*에서의 R 이성질체를 투여한 후에 C*에서의 S 이성질체의 생체이용가능성을 나타내며, 이는 R 이성질체를 정맥내 투여한 후의 투여량-표준화된 AUCS에 대한 R 이성질체를 경구 투여한 후의 투여량-표준화된 AUCS의 상대적 비율이다.
FRS는 C*에서의 S 이성질체를 투여한 후에 C*에서의 R 이성질체의 생체이용가능성을 나타내며, 이는 S 이성질체를 정맥내 투여한 후의 투여량-표준화된 AUCR에 대한 S 이성질체를 경구 투여한 후의 투여량-표준화된 AUCR의 상대적 비율이다.
모든 생체이용가능성 파라미터의 요약
파라미터 기호 파라미터 값 (％) C*에서의 S 이성질체 기여도 (％) C*에서의 R 이성질체 기여도 (％)
FR R 80.59 0 80.59
FS S 42.88 42.88 0
FR + S R 96.35 15.76 80.59
FR + S S 49.23 42.88 6.35
FS R 139.99 NA NA
FR S 157.88 NA NA
N/A = 적용가능하지 않음
또한, 도 1A-B, 2A-B 및 3A-B를 참조하여, FRR 값이 FSS 값보다 크고, FR+SR 값이 FR+SS 값보다 크므로 (대략 2배), C*에서의 R 이성질체는 C*에서의 S 이성질체보다 더 용이하게 흡수된다. 도 1A, 2A 및 3A는 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 화학식 I의 화합물 및 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％ 이하인 화학식 I의 화합물의 혈장 농도의, 이들 화합물의 경구 투여후 시간에 따른 수직선 플롯이다. 도 1B, 2B 및 3B는 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％를 초과하는 화학식 I의 화합물 및 C* 위치에서의 R 이성질체가 50％ 이하인 화학식 I의 화합물의 혈장 농도의, 이들 화합물의 경구 투여후 시간에 따른 로그-선형 플롯이다. 도 1A 및 1B에서 혈장 농도는 C*에서의 R 이성질체를 30 mg/kg의 공칭 투여량으로 경구 투여한 래트에서 측정하였다. 도 2A 및 2B에서 혈장 농도는 C*에서의 S 이성질체를 30 mg/kg의 공칭 투여량으로 경구 투여한 래트에서 측정하였다. 도 3A 및 3B의 혈장 농도는 C* 위치에서의 R:S 혼합물을 30 mg/kg의 공칭 투여량으로 경구 투여한 래트에서 측정하였다.
C*에서의 R 이성질체를 경구 투여한 후에 C* 위치에서 R 이성질체가 S 이성질체로 전환되는 것이 관찰되었으며, C*에서의 S 이성질체를 경구 투여한 후에는 C* 위치에서 S 이성질체가 R 이성질체로 전환되는 것이 관찰되었다. R 이성질체를 투여한 후에 전체 생체이용가능성에 대한 S 이성질체의 기여도를 FR+SR과 FRR 사이의 차이로 평가하였으며, 이는 15.76％였다. 이와 유사하게, C*에서의 S 이성질체를 투여한 후에 전체 생체이용가능성에 대한 C*에서의 R 이성질체의 기여도를 FR+SS와 FRS 사이의 차이로 평가하였으며, 이는 6.35％였다.
C* 위치에서 R 이성질체가 S 이성질체로 전환되는 정도는 소정의 투여량의 C*에서의 R 이성질체를 정맥내 투여한 경우에 비해 소정의 투여량의 C*에서의 R 이성질체를 경구 투여한 경우에 더 높았다. FSR 값은 139.99％였으며, 이는 경구 투여된 후에 관찰된 S 이성질체의 AUCINF (무한대까지의 투여 시간에 대한 곡선 아래 면적)가 동일한 투여량이 정맥내 투여된 후에 관찰된 AUCINF의 1.39배임을 의미한다. 이와 유사하게, FRS 값은 157.88％였으며, 이는 S 이성질체를 정맥내 투여한 경우보다 S 이성질체를 경구 투여한 경우에 C* 위치에서 S 이성질체가 R 이성질체로 더 많이 (대략 1.57배) 전환된다는 것을 나타낸다.
C* 위치에서 R 이성질체의 S 이성질체로의 전환은 C* 위치에서 S 이성질체의 R 이성질체로의 전환보다 더 우세하다. C*에서의 R 이성질체를 투여한 후의 C*에서의 S 이성질체의 DN_AUCINF (투여량-표준화된 AUCINF)는 C*에서의 S 이성질체를 투여한 후의 DN_AUCINF 보다 높았다 (약 10배). C*에서의 R 이성질체를 노출시킨 경우에 유사한 경향이 관찰되었지만, 표 6에 나타낸 바와 같이 C*에서의 S 이성질체를 투여한 후의 R 이성질체의 DN_AUCINF는 C*에서의 R 이성질체를 투여한 후의 DN_AUCINF 보다 높았다 (약 2배).
R 이성질체 및 S 이성질체의 투여량-표준화된 AUCINF의 요약
투여 군 R:S 투여량 비율 투여량 (mg/kg) DN_AUCINF (hr*㎍/mL) 평균 (±SD)
C*에서의 R C*에서의 S C*에서의 R C*에서의 S
C*에서의 R 이성질체 92:8 16.87 1.56 0.34 (±0.17) 1.35 (±0.88)
C*에서의 S 이성질체 7:93 1.23 17.65 0.72 (±0.52) 0.14 (±0.07)
C*에서의 R:S 혼합물 54:46 10.50 9.05 0.22 (±0.07) 0.30 (±0.06)a
an = 2; AUCINF는 나머지 래트에서 평가할 수 없음.
표 8을 참조하여, 소정의 투여량의 C*에서의 R 이성질체 또는 소정의 투여량의 C*에서의 S 이성질체를 투여함으로써 C* 위치에서의 S 이성질체를 유사하게 노출시킬 수 있다. C*에서의 S 이성질체의 DN_AUCINF 값은 유사하였으며 (0.13 hr*㎍/mL 대 0.14 hr*㎍/mL), 이는 C*에서의 R 이성질체에 존재하는 C*에서의 S 이성질체 (총 8％)가 C*에서의 S 이성질체의 전체 노출에 대해 기여하는 정도는 무시할 수 있을 정도라는 가정을 바탕으로 한다. C*에서의 S 이성질체를 투여한 경우에 C*에서의 R 이성질체를 투여한 경우보다 훨씬 더 낮은 (대략 1/7) C*에서의 R 이성질체의 노출을 달성하였다.
제1 이성질체의 투여량에 대해 투여량-표준화된 경우, C*에서 R 이성질체 및 C*에서 S 이성질체의 DN_AUCINF의 요약
투여 군 R:S 투여량 비율 투여량 (mg/kg) DN_AUCINF (hr*㎍/mL) 평균 (±SD)
C*에서의 R C*에서의 S C*에서의 R C*에서의 S
C*에서의 R 이성질체 92:8 16.87a 1.56 0.34 (±0.17) 0.13 (±0.08)
C*에서의 S 이성질체 7:93 1.23 17.65a 0.050 (±0.036) 0.14 (±0.07)
C*에서의 R:S 혼합물 54:46 10.50a 9.05a 0.22 (±0.07) 0.30 (±0.06)b
a투여량-표준화된 AUCINF 계산에 사용된 투여량 값. bn = 2; AUCINF는 나머지 래트에서 평가할 수 없음. 주: 부수적 입체이성질체의 AUCINF에 대한 기여도는 무시할 수 있는 것으로 간주함.
C*에서의 R:S 혼합물을 투여한 후에, C*에서 S 이성질체의 R 이성질체로의 전환보다 R 이성질체의 S 이성질체로의 전환이 더 많이 일어났다. S 이성질체의 DN_AUCINF 값 (0.30 hr*㎍/mL)은 S 이성질체의 단일 경구 투여에 대해 예상된 것 (0.14 hr*㎍/mL)보다 더 높았다. 또한, 0.30 hr*㎍/mL의 DN_AUCINF 값은 S 이성질체를 투여한 후의 DN_AUCINF 값과 R 이성질체를 투여한 후의 DN_AUCINF 값의 합에 가깝다.
R:S 혼합물을 경구 투여한 후의 R 이성질체의 DN_AUCINF 값은 R 이성질체를 경구 투여한 후에 관찰된 값과 다른 것으로 나타나지 않았다.
R 이성질체 및 S 이성질체의 최대 농도에 도달하기까지 관찰된 시간 동안 높은 가변성이 존재하였다. R 이성질체, S 이성질체 및 R:S 혼합물을 경구 투여한 후에 R 이성질체에 대한 평균 (±SD) Tmax 값은 각각 2.11 (± 1.24) 시간, 3.39 (± 2.38) 시간 및 4.88 (± 3.53) 시간이었다. S 이성질체의 경우에 상응하는 평균 (±SD) Tmax 값은 2.27 (± 1.44) 시간, 2.52 (± 2.19) 시간 및 4.88 (± 3.53) 시간이었다.
R 이성질체를 경구 투여한 후의 R 이성질체에 대한 조화 평균 t1 /2 값은 2.18 시간으로, 0.75 시간의 정맥내 t1 /2 값보다 높았다. S 이성질체를 경구 투여한 후의 S 이성질체에 대한 조화 평균 t1 /2 값은 3.60 시간으로, 1.73 시간의 정맥내 t1 /2 값보다 높았다.
따라서, 래트에서 C* 위치에서의 R 이성질체의 생체이용가능성은 C* 위치에서의 S 이성질체보다 약 2배 높았다. 전체 생체이용가능성은 2 가지 이성질체를 함께 노출시켜 나타내었을 때, 경구 투여된 C* 위치에서의 R 이성질체의 경우에는 약 98％, 경구 투여된 C* 위치에서의 S 이성질체의 경우에는 약 50％였다. 또한, 경구 투여 후에, C*에서의 R 이성질체의 C*에서의 S 이성질체로의 전환은 C*에서의 S 이성질체의 C*에서의 R 이성질체로의 전환보다 더 우세하였다. 정맥내 투여한 경우에 비해 경구 투여한 후에 상호전환이 더 많이 일어났다.
실시예 2: HCV 효소 분석 프로토콜
5AB 기질 및 생성물의 분리를 위한 소구경(Microbore) HPLC 방법
기질:
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
20 mM 5AB 원액을 DMSO w/0.2M DTT로 제조하였다. 이를 분취하여 -20 ℃에 보관하였다.
완충액:
50 mM HEPES (pH 7.8); 20％ 글리세롤; 100 mM NaCl
총 분석 부피는 100 ㎕였다.
시약 X1 (㎕) 분석시 농도
완충액 86.5 상기 참조
5 mM KK4A 0.5 25 μM
1 M DTT 0.5 5 mM
DMSO 또는 억제제 2.5 2.5 ％(부피/부피)
50 μM tNS3 0.05 25 nM
250 μM 5AB (개시) 20 25 μM
완충액, KK4A, DTT 및 tNS3을 합하고, 96 웰 플레이트의 웰에 각각 78 ㎕씩 분배하였다. 이를 30 ℃에서 약 5 내지 10 분 동안 인큐베이션하였다.
적절한 농도의 시험 화합물 2.5 ㎕를 DMSO에 용해시키고 (대조군의 경우에는 DMSO 만을 사용), 각각의 웰에 첨가하였다. 이를 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하였다.
250 μM 5AB 기질 20 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하였다 (25 μM 농도는 5AB에 대한 Km과 동등하거나 이보다 약간 낮음).
30 ℃에서 20 분 동안 인큐베이션하였다.
10％ TFA 25 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
120 ㎕ 분취액을 HPLC 바이알에 옮겼다.
다음과 같은 방법에 따라 기질 및 KK4A로부터 SMSY 생성물을 분리하였다.
소구경 분리 방법:
기기: 애질런트(Agilent) 1100
가스 제거기 G1322A
이중 펌프 G1312A
오토샘플러(Autosampler) G1313A
컬럼 자동 온도 조절 챔버 G1316A
다이오드 배열 검출기 G1315A
컬럼:
페노메넥스 주피터(Phenomenex Jupiter); 5 ㎛ C18; 300 Å; 150×2 mm; P/O 00F-4053-B0
컬럼 자동 온도 조절 장치: 40 ℃
주입 부피: 100 ㎕
용매 A = HPLC 등급수 + 0.1％ TFA
용매 B = HPLC 등급 아세토니트릴 + 0.1％ TFA
시간 (분) ％B 유속 (ml/분) 최대 압력
0 5 0.2 400
12 60 0.2 400
13 100 0.2 400
16 100 0.2 400
17 5 0.2 400
정지 시간: 17 분
작동후 시간: 10 분
1 μM 미만의 Ki 값을 갖는 화합물을 A로 지칭한다. 1 내지 5 μM 범위의 Ki 값을 갖는 화합물을 B로 지칭한다. 5 μM 초과의 Ki 값을 갖는 화합물을 C로 지칭한다. 아래 표 2는 본 발명의 특정 화합물에 대한 질량 분광분석, HPLC, 1H-NMR 및 Ki 데이타를 나타내고 있다. "ND"는 데이타가 없음을 의미한다. 1H-NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AMX 500 기기를 이용하여 500 MHz에서 기록하였다.
15 분의 인큐베이션 기간 동안, S 이성질체는 A 범주의 Ki 값을 나타내고, R 이성질체는 B 범주의 Ki 값을 나타내었다. Ki 값은 실시예 3 및 4에 기재한 HCV NS3 프로테아제에 대한 형광 펩티드 분해 분석 및 HCV NS3 세린 프로테아제에 대한 HPLC-기재의 펩티드 분해 분석에 의해 결정하였다.
약동학 분석:
실시예 3: HCV NS3 프로테아제에 대한 형광 펩티드 분해 분석:
화학식 I의 몇몇 화합물의 항정-상태 억제 상수 Ki*를 문헌 [Taliani, M., E. Bianchi, F. Narjes, M. Fossatelli, A. Rubani, C. Steinkuhler, R. De Francesco, and A. Pessi. 1996. A Continuous Assay of Hepatitis C Virus Protease Based on Resonance Energy Transfer Depsipeptide Substrates. Anal. Biochem. 240:60-67] (상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 형광 펩티드 분해 분석을 약간 변형시킨 분석 방법으로 결정하였다.
50 mM HEPES (pH 7.8), 100 mM NaCl, 20％ 글리세롤 및 5 mM 디티오트레이톨을 함유하는 완충액 (완충액 A)에서, 기질로 RET-S1 형광 펩티드를 사용하여 분석을 수행하였다. 반응을 각각 355 nm 및 495 nm의 여기 및 방출 필터가 장착된, 30 ℃로 자동 온도 조절되는 fMax 형광 미세역가 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)를 이용하여 계속 모니터링하였다. 25 μM KK4A 펩티드를 함유하는 완충액 A 중 HCV NS3 프로테아제의 원액을 실온에서 10 분 동안 예비-인큐베이션한 후에, 30 ℃에서 10 분 더 인큐베이션하였다. 100％ 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시킨, R 이성질체가 50％ 이하인 화학식 I의 화합물의 분취액을 25 μM KK4A 펩티드를 함유하는 완충액 A 중 RET-S1의 용액에 첨가하고, 30 ℃에서 10 분 동안 예비인큐베이션하였다. NS3 프로테아제/KK4A 원액의 분취액을 화합물/RET-S1/KK4A/완충액 A 혼합물에 첨가 (최종 농도: 12 μM RET-S1, 2％ (부피/부피) DMSO, 25 μM KK4A 펩티드 및 0.5-1.0 nM HCV NS3 프로테아제)하여 반응을 개시하였다. 항정-상태 반응 속도를 4 시간의 반응 시간에서 5-분 윈도우를 통해 수득한 형광 대 시간 데이타의 선형 회귀로부터 결정하였다. 화합물의 Ki*는 활성 대 억제제 농도 데이타를 단단한-결합 효소 억제에 대한 모리슨(Morrison) 방정식에 피팅하여 결정하였다. 문헌 [Morrison, J. F. 1969. Kinetics of the reversible inhibition of Enzyme-catalyzed reactions by tight-binding inhibitors. Biochim. Biophys. Acta 185:269-86] (상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다.
HCV NS3 프로테아제 및 화합물 사이의 복합체의 해리 속도 상수를 다음과 같이 RET-S1 기질을 사용하여 결정하였다. 25 μM KK4A 펩티드를 함유하는 완충액 A 중의 HCV NS3 프로테아제의 원액을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 100％ DMSO에 용해시킨, R 이성질체가 50％ 이하인 100 μM의 화학식 I의 화합물의 1 ㎕ 분취액을 미리-가온한 효소 원액의 49 ㎕ 분취액에 첨가하여 320 nM의 효소 및 2 μM의 화합물의 혼합물을 수득하였으며, 이어서 이를 30 ℃에서 4 시간 동안 인큐베이션하여 효소-억제제 복합체의 형성이 평형에 도달하도록 하였다. 효소-억제제 혼합물의 8 ㎕ 분취액을, 25 μM KK4A 펩티드 및 2％ DMSO (부피/부피)를 함유하는 완충액 A 192 ㎕에 희석한 후에 25 μM KK4A 펩티드 및 2％ DMSO를 함유하는 완충액 A 중 RET-S1 192 ㎕ (둘 모두 30 ℃로 미리 가온시킴)에 연속적으로 희석시켜 해리 반응을 개시하였다. 최종 농도는 0.5 nM HCV NS3 프로테아제, 25 μM KK4A 펩티드, 12 μM RET-S1, 및 3 nM (1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-시클로헥실-1-옥소-2-[(피라지닐카르보닐)아미노]에틸]아미노]-3,3-디메틸-1-옥소부틸]-N-[(1R)-1-[2-(시클로프로필아미노)-1,2-디옥소에틸]부틸]옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-1-카르복사미드였다. 형광 변화를 4 시간 윈도우를 통해 모니터링하고, 형광 대 시간 데이타 플롯을 비-선형 회귀에 의해 [F(t) = Vs×t + (Vi-Vs)×(1-exp(-kobs×t))/kobs + C] 방정식에 피팅하였다. 순수 DMSO를 함유하는 반응물로부터 대조 속도를 결정하였다. 상기 실험 조건하에서, kobs는 koff의 20％ 이내이다. 복합체의 반감기 (t1 /2)는 다음과 같은 식을 이용하여 koff로부터 계산하였다: t1 /2 = 0.693/koff.
실시예 4: HCV NS3 세린 프로테아제에 대한 HPLC -기재의 펩티드 분해 분석:
본 분석은 앞서 문헌 [Landro, J. A., S. A. Raybuck, Y. P. Luong, E. T. O'Malley, S. L. Harbeson, K. A. Morgenstern, G. Rao, and D. J. Livingston. 1997. Mechanistic Role of an NS4A Peptide Cofactor with the Truncated NS3 Protease of Hepatitis C Virus: Elucidation of the NS4A Stimulatory Effect via Kinetic Analysis and Inhibitor Mapping. Biochemistry 36:9340-9348] (상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 분석을 약간 변형시킨 형태이다.
NS3 프로테아제 (10-25 nM) 및 25 μM KK-4A를 50 mM HEPES (pH 7.8), 100 mM NaCl, 20％ 글리세롤 및 5 mM 디티오트레이톨을 함유하는 완충액 중에서 5 분 동안 실온에서 예비-인큐베이션하였다. DMSO에 용해시킨 HCV 프로테아제 억제제를2％ (부피/부피)의 최종 DMSO 농도로 효소 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. Km (25 μM)과 동일한 농도의 NS5A/NS5B 기질을 첨가하여 단백질 가수분해 반응을 개시하고, 30 ℃에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 10％ 트리플루오로아세트산의 1/4 부피를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 역상 HPLC 컬럼 상에서 분석하였다. 샘플 분석을 반응 종결 24 시간 이내에 완료하였다. HCV 프로테아제 억제제의 겉보기 억제 상수 Ki(app)를 단단한 결합 경쟁 억제에 대한 모리슨 방정식에 기초한 비선형 회귀의 최소-제곱 피팅 방법을 이용하여 계산하였다 ([Morrison, et al.] 참조).
실시예 5: HCV 레플리콘 세포에서의 IC 50 결정:
레플리콘 세포에서의 HCV RNA 수준이 50％ (IC50) 또는 90％ (IC90) 감소하거나 또는 세포 생존률이 50％ (CC50) 감소하는 농도를 갖는 화학식 I의 몇몇 화합물은 4-가지 파라미터 곡선 피팅 (SoftMax Pro)을 이용하여 HCV Con1 서브-게놈 레플리콘 세포에서 결정하였다 (문헌 [Lohmann, V., F. Korner, J. Koch, U. Herian, L. Theilmann, and R. Bartenschlager. 1999. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science 285:110-3.16]; 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨). 간략하게, 레플리콘 세포를 2％ 태아 소 혈청 (FBS) 및 0.5％ DMSO를 함유하는 배지에 희석시킨 화합물과 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 전체 세포 RNA를 RNeasy-96 키트 (키아젠(Qiagen), 미국 캘리포니아주 발렌시아 소재)를 이용하여 추출하고, HCV RNA의 카피수를 정량적 실시간 다중 역전사-PCR (QRT-PCR 또는 타크만(Taqman)) 분석으로 결정하였다. HCV 레플리콘 세포에서의 화합물의 세포독성을 앞서 기재된 바와 같은 테트라졸륨-기재의 세포 생존률 분석을 이용하여 동일한 실험 환경에서 측정하였다. 문헌 [Lin, C., K. Lin, Y. P. Luong, B. G. Rao, Y. Y. Wei, D. L. Brennan, J. R. Fulghum, H. M. Hsiao, S. Ma, J. P. Maxwell, K. M. Cottrell, R. B. Perni, C. A. Gates, and A. D. Kwong. 2004]를 참조한다. C형 간염 바이러스 세린 프로테아제 억제제인 (1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-시클로헥실-1-옥소-2-[(피라지닐카르보닐)아미노]에틸]아미노]-3,3-디메틸-1-옥소부틸]-N-[(1R)-1-[2-(시클로프로필아미노)-1,2-디옥소에틸]부틸]옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-1-카르복사미드의 시험관내 내성 연구를 수행하였다.
실시예 6: 동물에서의 약동학 연구:
화학식 I의 화합물의 정맥내 약동학을 래트와 개에서 평가하였다. 3 마리의 수컷 스프라그 돌리 래트 (체중 250 내지 300 g)로 구성된 군에게 15％ 에탄올, 10％ 디메틸 이소소르비드, 35％ PEG400 및 40％ D5W (물 중 5％ 덱스트로스)로 이루어진 비히클에 포함된 0.95 mg/kg의 화학식 I의 S-부분입체이성질체를 정맥내 볼루스 투여에 의해 투여하였다. 일련의 혈액 샘플을 제0시 (투여 전) 및 투여하고 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6 및 8 시간 후에 헤파린처리된 튜브에 수집하였다. 3 마리의 수컷 비글(Beagle) 개 (8 내지 12 kg; 찰스 리버(Charles River), 미국 메사추세츠주)로 구성된 군에게 10％ 에탄올, 40％ PEG400 및 50％ D5W에 포함된 3.5 mg/kg의 상기 부분입체이성질체를 정맥내 볼루스 투여에 의해 투여하였다. 일련의 혈액 샘플을 투여 전에, 및 투여하고 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12 및 24 시간 후에 헤파린처리된 튜브에 수집하였다. 래트 및 개에서의 경구 투여 연구에서, 화학식 I의 S-부분입체이성질체 화합물을 폴리비닐피롤리돈 (PVP) K30 및 2％ 나트륨 라우릴 술페이트로 제제화한 후에 경구 위관영양법으로 투여하였다. 3 마리의 수컷 스프라그 돌리 래트 (250 내지 300 g, 미국 메사추세츠주 할란)로 구성된 군에게 40 mg/kg의 화합물을 경구 투여하고, 3 마리의 수컷 비글 개 (10.9 내지 12.0 kg)에게 13.2 mg/kg의 화합물을 경구 투여하였다. 2 가지 경구 투여 연구에서, 혈액 샘플을 투여 전에, 및 투여하고 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간 후에 수집하였다. 정맥내 투여 및 경구 투여 연구 모두에서, 혈장 샘플을 원심분리에 의해 수득하고, 분석할 때까지 -70 ℃에 보관하였다. 래트 정맥내 투여 연구로부터 수득한 샘플에 대해 키랄 액체 크로마토그래피/질량 분광 (LC/MS/MS) 분석을 수행하는 한편, 다른 모든 연구의 샘플은 비-키랄 LC/MS/MS 방법을 이용하여 분석하였다. Cmax 또는 Cmin 또는 Cavg (각각, 혈청내 약물의 최대 또는 최소 또는 평균 농도), AUC0-8 또는 AUC0-무한대 (각각, 0 내지 8 시간 또는 0 시간 내지 무한대까지의 농도 곡선 아래의 전체 면적), t1 /2 (제거 반감기), CL (전체 체내 분해율) 및 Vss (항정 상태에서의 분산 부피)와 같은 약동학 파라미터를 계산하기 위한 윈놀린 엔터프라이즈(WinNonlin Enterprise)/Pro 버전 4.0.1 (파르사이트 코포레이션(Pharsight Corporation), 미국 캘리포니아주 마운틴뷰 소재)을 사용하는 표준 기술을 이용하여 데이타의 비-구획 분석을 수행하였다.
실시예 7: 래트에서의 화학식 I의 몇몇 화합물의 혈장에 대한 간 비율 평가:
화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체의 혈장에 대한 간 비율을 프로필렌 글리콜 중 화합물의 용액을 경구 투여한 래트에서 평가하였다. 수컷 피셔(Fisher) 래트로 구성된 6개의 군 (하나의 군에 동물 3 마리 포함)에게 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체의 30 mg/kg의 공칭 투여량을 경구 투여하였다. 제0시 (투여 전), 투여하고 0.5, 1, 2, 4 또는 8 시간 후에, 3 마리 동물로 구성된 군을 각 시점에서 희생시키고, 하나의 혈액 및 상응하는 간 샘플을 각각의 동물로부터 수득하였다. 혈액 샘플을 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하였다. 간 전체를 동물로부터 분리해내고, 정상 식염수로 관류시켜 남아있는 혈액을 제거하였다. 칭량 후에, 간을 작은 조작으로 자르고, 동일 부피의 물로 균질화시켰다. 혈장 및 간 샘플을 비-키랄 LC/MS/MS 방법을 이용하여 분석할 때까지 -70 ℃에 보관하였다.
실시예 8: HCV NS3 -4A 세린 프로테아제에 대한 마우스 모델:
HCV NS3-4A 세린 프로테아제에 대한 본 마우스 모델에 대한 자세한 사항은 기재되어 있을 것이다. 상기 모델에 대한 간략한 설명은 본원에 주어져 있다. 개시 Met 코돈, 히스-태그 (SHHHHHHAM), HCV NS3 단백질의 전장 631개 아미노산, HCV NS4A 단백질의 전장 54개 잔기 및 HCV NS4B 단백질의 N-말단 6개 (ASHLPY) 아미노산을 코딩하는 HCV cDNA 단편을 pYes2-NS3-4A 플라스미드 및 pSEAP2 (클론테크(Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로부터의 중복 PCR에 의해 전장 분비 태아 알칼리성 포스파타제 (SEAP) 유전자에 융합시킨 후에, 아데노바이러스 발현 벡터 p아데노바이러스(pAdenovirus) (클론테크)에 서브클로닝시켜 pAd-WT-HCVpro-SEAP를 생성하였다. HCV NS3-4A 세린 프로테아제의 활성 삼중체(triad)의 촉매성 Ser-139가 Ala로 치환된, 상기 융합 유전자의 상응하는 형태인 pAd-MT-HCVpro-SEAP는 Ser139가 Ala로 치환된 돌연변이를 함유하는 pYes2/NS3-4A를 이용하는 동일한 중복 PCR 및 서브클로닝 방법에 의해 제조하였다. HEK293 세포 (ATCC, 미국 메릴랜드주 록빌 소재)를 리포펙타민(Lipofectamine) 2000 (인비트로젠; Invitrogen)의 존재하에 PacI-선형화된 p아데노바이러스 플라스미드, 즉 pAd-WT-HCVpro-SEAP 또는 pAd-MT-HCVpro-SEAP로 형질감염시켜 아데노바이러스를 패킹하였다. 재조합 아데노바이러스를 염화세슘 농도 구배 원심분리에 의해 정제하고, 센트리프렙(Centriprep) YM-50 필터 (밀리포어(Millipore), 미국 메사추세츠주 베드포드 소재)를 사용한 정용여과에 의해 탈염시켰다. 아데노바이러스 고속 역가 키트 (클론테크)를 이용하여 재조합 아데노바이러스 원액의 감염 유닛(IFU)의 양을 결정하였다. 6주령 SCID 마우스 (약 20 g, 찰스 리버, 미국 메사추세츠주 윌밍톤 소재)에게 R 이성질체가 50％ 이하인 화학식 I의 화합물 또는 비히클을 단독으로 경구 위관영양법에 의해 투여하였다. 투여 2 시간 후에, 재조합 아데노바이러스 Ad-WT-HCVpro-SEAP 또는 Ad-MT-HCVpro-SEAP를 마우스의 측면 꼬리 정맥에 주사하였다.
동물에게 불완전하게 주사된 것으로 예상하여 언급한 실험 기준은 데이타 분석에 포함되지 않을 것이다. 마우스를 이소플루오란으로 마취시키고, 혈액 샘플을 후안(retro-orbital) 안구 출혈을 이용하여 주사후 여러 시점에 수집하거나, 또는 심장 흉부 천자에 의해 최종 시점에 의해 수집하였다. 마우스 혈청을 증류수로 5-배 희석하고, 혈청내 SEAP의 활성을 포스파-라이트(Phospha-Light) 검출 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 미국 캘리포니아주 포스터 시티) 및 트로픽스(Tropix) TR717 마이크로플레이트 휘도계 (트로픽스(Tropix), 미국 메사츠세츠주 베드포드 소재)를 이용하여 측정하였다. 약동학 분석을 위해, 혈장 샘플을 분석 전에 -80 ℃에 보관하였다. 마우스 간 샘플을 분석 전에 2 부피 (부피/중량)의 2M 포름산과 혼합하고, 균질화시켜 -80 ℃에 보관하였다. 샘플을 키랄 LC/MS/MS 시스템을 이용하여 분석하였다.
실시예 9: 제약 조성물
본 발명의 부분입체이성질체 화합물의 혼합물은 치료상 유효량의 상기 화합물의 혼합물을 대상체 (예를 들면, 포유동물)에게 전달하기에 적합한 임의의 방식으로 제제화할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 부분입체이성질체 화합물의 혼합물은 폴리비닐피롤리돈 (PVP) K-30 및 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS)로 제제화할 수 있다.
부분입체이성질체 화합물의 혼합물: 49.5％
PVP K30: 49.5％
SLS: 1％
조성물은 부분입체이성질체 화합물의 혼합물, PVP K30을 용해시키고, SLS를 메탄올:염화메틸렌과 같은 용매에 현탁시킨 후에, 분무-건조시켜 용매를 제거하여 제조할 수 있다. 다른 제약 조성물은 상이한 양의 화학식 I의 부분입체이성질체 화합물의 혼합물 (49％), PVP K-30 (49％) 및 SLS (2％)를 함유한다.
화학식 I의 부분입체이성질체 화합물의 제약 조성물의 추가의 예는 WO 2005/123076 (상기 거명을 통해 전문 내용이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 조성물과 유사하게 제제화될 수 있다.
VI. 다른 실시양태
본 발명을 그의 상세한 설명과 관련지어 설명하였지만, 상기 상세한 설명은 설명을 위한 것일 뿐 첨부된 특허청구범위의 범주로 정의된 본 발명의 범주를 한정하지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형이 첨부된 특허청구범위의 범주에 포함된다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식 I의 부분입체이성질체 화합물의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008015045030-PCT00036
    상기 식에서,
    C*는 부분입체이성질체 탄소 원자를 나타내고,
    R 이성질체는 C* 위치에서 S 이성질체에 비해 혼합물의 50％를 초과하고;
    R1은 RW-, P3- 또는 P4-L2-P3-이고,
    R은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
    W는 결합, -NR4-, -O- 또는 -S-이고,
    R4는 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
    P3-는
    Figure 112008015045030-PCT00037
    이고,
    T는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고,
    R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
    R6은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로지환족을 형성할 수 있고, 이 때 헤테로지환족 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고,
    R50은 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 페닐이고,
    P4-L2-P3은
    Figure 112008015045030-PCT00038
    이고,
    R7 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로 아릴이거나, 또는
    R7 및 R7'은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-원 내지 7-원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    R7 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로지환족, 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이 때 헤테로지환족 또는 헤테로아릴 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나, 또는
    R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있는 경우, R7 및 상기 R5와 R6에 의해 형성된 고리계는 임의로 치환된 8-원 내지 14-원 바이시클릭 융합 고리계를 형성할 수 있고, 이 때 바이시클릭 융합 고리계는 임의로 치환된 페닐과 임의로 더 융합되어 임의로 치환된 10-원 내지 16-원 트리시클릭 융합 고리계를 형성하고,
    R8은 H 또는 보호기이고;
    R2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 페닐이고;
    R3은 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테 로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    L은 결합, -CF2-, -C(O)- 또는 -SO2-이고;
    J1, J2, J'2 및 J3은 각각 독립적으로 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, -N(R')2, -SR', -COR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R'-, -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이거나, 또는 J2 및 J'2가 H이고, 이 때
    2 개의 R' 기는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 고리는 C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬 또는 C3-C10 헤테로지환족에 임의로 융합되고, 임의의 고리는 J2로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기를 갖고,
    R'은 각각 H, C1-C12 지방족, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 지방족, C3-C10 시클로알케닐-C1-C12 지방족, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C12 지방족, 3-원 내지 10-원 헤테로지환족, 6-원 내지 10-원 헤테로지환족-C1-C12 지방족, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴-C1-C12 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 R'은 J2로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기를 갖거나, 또는
    J1 및 J2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 C8-C12 바이시클릭 고리를 형성할 수 있거나,
    J1 및 J3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 C8-C12 바이시클릭 고리를 형성할 수 있거나,
    J2 및 J'2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 내지 10-원 지환족 또는 임의로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로지환족 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    J2 및 J3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 C8-C12 바이시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure 112008015045030-PCT00039
    잔기가
    Figure 112008015045030-PCT00040
    이고,
    이 때 n은 0 또는 1이고; Z 및 Z'은 각각 독립적으로 -CR'R'-, S 또는 O인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서, J1 및 J2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환 된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하여
    Figure 112008015045030-PCT00041
    잔기가
    Figure 112008015045030-PCT00042
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  4. 제1항에 있어서, J2 및 J3이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환 된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하여
    Figure 112008015045030-PCT00043
    잔기가
    Figure 112008015045030-PCT00044
    Figure 112008015045030-PCT00045
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  5. 제1항에 있어서, J1 및 J3이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환 된 모노시클릭 지방족 고리를 형성하여
    Figure 112008015045030-PCT00046
    잔기가
    Figure 112008015045030-PCT00047
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  6. 제1항에 있어서, J1 및 J2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 모노시클릭 고리를 형성하여
    Figure 112008015045030-PCT00048
    잔기가
    Figure 112008015045030-PCT00049
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  7. 제6항에 있어서, L이 -C(O)-인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이
    Figure 112008015045030-PCT00050
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 RW-인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  10. 제9항에 있어서, R이 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, W가 결합, -O-, -S- 또는 -NR4-인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  11. 제10항에 있어서, R이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; W가 -O-인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  12. 제10항에 있어서, R이 임의로 치환된 지방족 또는 임의로 치환된 지환족인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  13. 제12항에 있어서, R이 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  14. 제10항에 있어서, RW-가
    Figure 112008015045030-PCT00051
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  15. 제6항에 있어서,
    R1이 P3이고,
    P3이
    Figure 112008015045030-PCT00052
    이고,
    R5 및 R'5가 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
    R6이 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는
    R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로고리 또는 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로고리를 형성하고, 이 때 헤테로고리 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고,
    T가 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-인
    부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  16. 제15항에 있어서, T가 -C(O)-인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  17. 제15항에 있어서, T가 -OC(O)-인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  18. 제15항에 있어서, T가 -NHC(O)-인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  19. 제15항에 있어서, T가 -C(O)C(O)-인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  20. 제15항에 있어서, T가 -S(O)2-인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  21. 제6항에 있어서,
    R1이 P4-L2-P3-이고,
    P4-L2-P3-이
    Figure 112008015045030-PCT00053
    이고, 이 때
    R7 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테 로아릴 또는 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R7 및 R7'은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-원 내지 7-원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R7 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로지환족, 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 6-원 내지 12-원 바이시클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이 때 헤테로지환족 또는 헤테로아릴 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나, 또는
    R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하는 경우, R7 및 상기 R5와 R6에 의해 형성된 고리계는 임의로 치환된 8-원 내지 14-원 바이시클릭 융합 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 바이시클릭 융합 고리계는 임의로 치환된 페닐과 임의로 더 융합되어 임의로 치환된 10-원 내지 16-원 트리시클릭 융합 고리계를 형성하고,
    R8은 H 또는 보호기이고,
    R50은 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 페닐인
    부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  22. 제21항에 있어서, R7'이 H이고; R7이 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로지환족, 6-원 내지 10-원 헤테로지환족-C1-C12 알킬, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴-C1-C12 알킬인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  23. 제22항에 있어서, R7이
    Figure 112008015045030-PCT00054
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  24. 제21항에 있어서, R7 및 R7'이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3-원 내지 7-원 지환족 고리를 형성하는 것인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  25. 제24항에 있어서, R7 및 R7'이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께
    Figure 112008015045030-PCT00055
    를 형성하는 것인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  26. 제22항에 있어서, R이
    Figure 112008015045030-PCT00056
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  27. 제22항에 있어서, R이
    Figure 112008015045030-PCT00057
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  28. 제22항에 있어서,
    R이
    Figure 112008015045030-PCT00058
    이고, 이 때
    R10은 H, C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, C6 -10 아릴-C1 -12 지방족, C3 -10 시클로알킬, C3-10 시클로알케닐, C3 -10 시클로알킬-C1 -12 지방족, C3 -10 시클로알케닐-C1 -12 지방족, 3-원 내지 10-원 헤테로지환족, 6-원 내지 10-원 헤테로지환족-C1 -12 지방족, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴-C1 -12 지방족이고,
    K는 결합, C1 -12 지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)NR9-이고, 여기서 R9는 H 또는 C1 -12 지방족이고,
    m은 1, 2 또는 3인
    부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  29. 제22항에 있어서, R이
    Figure 112008015045030-PCT00059
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  30. 제22항에 있어서, R이
    Figure 112008015045030-PCT00060
    이고, 이 때
    Z2는 O, S, NR10 또는 C(R10)2이고,
    R10은 각각 독립적으로 H, C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, C6 -10 아릴-C1 -12 지방족, C3-10 시클로알킬, C3 -10 시클로알케닐, C3 -10 시클로알킬-C1 -12 지방족, C3 -10 시클로알케닐-C1 -12 지방족, 3-원 내지 10-원 헤테로지환족, 6-원 내지 10-원 헤테로지환족-C1 -12 지방족, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴-C1 -12 지방족이고,
    p는 1 또는 2이고,
    Figure 112008015045030-PCT00061
    는 단일 결합 또는 이중 결합인
    부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  31. 제21항에 있어서, T가 결합이고; R이 임의로 치환된 (헤테로지환족)지방족인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  32. 제21항에 있어서, T가 결합이고; R이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  33. 제21항에 있어서, T가 -C(O)-이고; R이 -NR4인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  34. 제1항에 있어서, R2가 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 헤테로지환족인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  35. 제34항에 있어서, R2가
    Figure 112008015045030-PCT00062
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  36. 제34항에 있어서, R2가 n-프로필인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  37. 제1항에 있어서, R3이 임의로 치환된 C1-C7 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  38. 제37항에 있어서, R3이 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6 시클로알킬인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  39. 제38항에 있어서, R3이
    Figure 112008015045030-PCT00063
    인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  40. 제39항에 있어서, R3이 시클로프로필인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  41. 하기 화학식의 화합물을 포함하는 부분입체이성질체 화합물의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물.
    Figure 112008015045030-PCT00064
    상기 식에서, C*는 R 및 S 이성질체의 혼합물을 나타내고, 이 때 R 이성질체는 C* 위치에서 S 이성질체에 비해 혼합물의 50％를 초과한다.
  42. 제41항에 있어서, 혼합물에서의 R 이성질체의 백분율이 60％를 초과하는 것인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  43. 제42항에 있어서, 혼합물에서의 R 이성질체의 백분율이 70％를 초과하는 것인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  44. 제43항에 있어서, 혼합물에서의 R 이성질체의 백분율이 80％를 초과하는 것인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  45. 제44항에 있어서, 혼합물에서의 R 이성질체의 백분율이 90％를 초과하는 것인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  46. 제45항에 있어서, 혼합물에서의 R 이성질체의 백분율이 95％를 초과하는 것인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  47. 제46항에 있어서, 혼합물에서의 R 이성질체의 백분율이 98％를 초과하는 것인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  48. 제47항에 있어서, 혼합물에서의 R 이성질체의 백분율이 99％를 초과하는 것인 부분입체이성질체 화합물의 혼합물.
  49. 세린 프로테아제의 억제에 유효한 양의 제1항에 따른 부분입체이성질체 화합 물의 혼합물, 및 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  50. 세린 프로테아제의 억제에 유효한 양의 제41항에 따른 부분입체이성질체 화합물의 혼합물, 및 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 환자에게 투여하기 위해 제제화되는 것인 조성물.
  52. 제50항에 있어서, 면역조절제, 항바이러스제, HCV 프로테아제의 제2 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제 및 시토크롬 P-450 억제제, 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함하는 조성물.
  53. 제51항에 있어서, 상기 면역조절제가 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론 또는 티모신이거나; 상기 항바이러스제가 리바비린, 아만타딘 또는 텔비부딘이거나; 또는 상기 HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제가 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 조성물.
  54. 제52항에 있어서, 상기 시토크롬 P-450 억제제가 리토나비르인 조성물.
  55. 세린 프로테아제를 제약상 유효량의 제1항에 따른 부분입체이성질체 화합물의 혼합물 또는 제49항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테 아제의 활성의 억제 방법.
  56. 세린 프로테아제를 제약상 유효량의 제41항에 따른 부분입체이성질체 화합물의 혼합물 또는 제50항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제의 활성의 억제 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 세린 프로테아제가 HCV NS3 프로테아제인 방법.
  58. 환자에게 제약상 유효량의 제1항에 따른 부분입체이성질체 화합물의 혼합물 또는 제49항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법.
  59. 환자에게 제약상 유효량의 제41항에 따른 부분입체이성질체 화합물의 혼합물 또는 제50항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 면역조절제; 항바이러스제; HCV 프로테아제의 제2 억제제; HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제; 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가의 제제를 환자에게 투여하는 추가의 단계를 더 포함하며, 이 때 상기 추가의 제제가 상기 환자에게 제49항에 따른 조성물의 일부로서 또는 개별 투여 형태로서 투여되는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 면역조절제가 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론 또는 티모신이거나; 상기 항바이러스제가 리바바린 또는 아만타딘이거나; 또는 상기 HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제가 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 방법.
  62. 생물학적 샘플, 의료 기구 또는 실험실 기구를 제1항에 따른 부분입체이성질체 화합물의 혼합물 또는 제49항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플, 의료 기구 또는 실험실 기구의 HCV 오염을 제거 또는 감소시키는 방법.
  63. 생물학적 샘플, 의료 기구 또는 실험실 기구를 제41항에 따른 부분입체이성질체 화합물의 혼합물 또는 제50항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플, 의료 기구 또는 실험실 기구의 HCV 오염을 제거 또는 감소시키는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 샘플 또는 기구가 혈액, 다른 체액, 생물 조직, 수술 기기, 수술복, 실험실 기기, 실험복, 혈액 또는 다른 체액 수집 장치, 혈액 또는 다른 체액 보관 물질인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 체액이 혈액인 방법.
  66. 화합물 (1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-시클로헥실-1-옥소-2-[(피라지닐카르보닐)아미노]에틸]아미노]-3,3-디메틸-1-옥소부틸]-N-[(1R)-1-[2-(시클로프로필아미노)-1,2-디옥소에틸]부틸]옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-1-카르복사미드.
  67. 세린 프로테아제의 억제에 유효한 양의 제66항에 따른 화합물, 및 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  68. 세린 프로테아제를 제66항에 따른 화합물 또는 제67항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제의 활성의 억제 방법.
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