KR20060094083A - Ｃ형 간염 바이러스에 대해 활성인 마크로사이클릭펩타이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HCV NS3 프로테아제의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
D, R4, R3, L0, L1, L2, R2 및 RC는 본원에 정의한 바와 같다.
C형 간염 바이러스 감염, HCV NS3 프로테아제의 억제제
Description
발명의 분야
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료를 위한 화합물, 이의 합성 방법, 조성물 및 HCV 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신규한 펩타이드 동족체, 이러한 동족체를 함유하는 약제학적 조성물 및 이들 동족체를 HCV 감염의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
C형 간염 바이러스(HCV)는 수혈후 및 세계적으로 군집으로 감염되는 A형 및 B형 간염이 아닌 간염의 주요한 병인학적 요인이다. 전세계적으로 2억명 이상의 사람이 이 바이러스에 감염되는 것으로 추정된다. 보균자의 상당수는 만성적으로 감염되고 대부분 이른바 만성 C형 간염으로 불리우는 만성 간 질환으로 진전된다. 이러한 사람들은 간경변증, 간세포암종 및 사망에 이르는 말기 간 질환과 같은 심각한 간 질환에 걸릴 위험이 높다.
HCV가 바이러스의 존속을 확립하고 높은 비율의 만성 간 질환을 일으키는 기작은 완전하게 밝혀지지 않았다. HCV가 어떻게 숙주와 상호작용하고 숙주의 면역 시스템을 빠져 나가는가에 대해서는 알려지지 않았다. 또한, HCV 감염 및 질환으로부터 보호하기 위한 세포 및 체액의 면역 반응도 아직 입증되지 않았다. 수혈과 관련된 바이러스 간염의 예방에 대해 면역글로불린이 보고된 바 있으나, 질병 관리 센터(Center for Disease Control)는 현재 이러한 목적을 위한 면역글로불린 치료를 권장하지 않고 있다. 효과적인 보호적 면역 반응의 결여로 백신 또는 노출후 예방 조치의 개발이 제한받고 있어서 머지 않아 항바이러스성 중재가 유일한 희망으로 대두될 것이다.
만성 C형 간염에 걸린 환자에 있어 HCV 감염을 효과적으로 치료할 수 있는 약제학적 시약을 개발하기 위한 목적으로 다양한 임상적 연구가 이루어지고 있다. 이들 연구는 인터페론-알파를 단독 및 기타의 항바이러스제와 배합하여 사용하는 것을 포함한다. 이러한 연구에서는 상당수의 환자가 이들 치료에 반응하지 않았으며 순조롭게 반응한 환자의 대다수가 치료 종료 후 재발한 것으로 밝혀졌다.
현재까지, 인터페론(IFN)은 만성 C형 간염 환자에 대한 임상학에서 입증된 효과를 갖는 유일한 치료 요법이었다. 그러나, 지속 반응률이 낮고, 인터페론 치료는 치료 받은 환자의 삶의 질을 떨어뜨리는 심각한 부작용(즉, 망막증, 갑상선염, 급성 췌장염, 우울증)을 일으키기도 한다. 최근, IFN 단독에 반응하지 않는 환자에 대해 인터페론을 리바비린과 배합하는 방법이 승인되었다. 그러나, IFN에 의한 부작용은 이 병용 요법으로도 경감되지 않는다. PEG-IntronR 및 PegasysR와 같은 페길화된(pegylated) 형태의 인터페론은 분명히 부분적으로 이러한 유해한 부 작용에 역점을 두고 있으나, 항바이러스성 약물은 여전히 HCV의 경구 치료를 위한 선택을 남겨둔다.
따라서, 현존하는 약물학적 치료 요법의 한계를 극복하는 HCV 감염의 치료를 위한 효과적인 항바이러스제의 개발이 요구되고 있다.
HCV는 플라비바이러스(Flaviviridae)과에 속하는 피막성의 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 길이가 대략 9500 뉴클레오티드이고 약 3000개 아미노산의 단일 거대 다단백질을 코딩하는 단일 ORF(open reading frame)를 갖는다. 감염된 세포에서, 이 다단백질은 세포성 및 바이러스성 프로테아제에 의해 복수의 위치에서 절단되어 구조적 및 비-구조적(NS) 단백질을 생성한다. HCV의 경우, 비구조적 숙성 단백질(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 생성은 두 가지의 바이러스성 프로테아제에 의해 이루어진다. 첫번째 것은 아직 불충분하게 특성화되지 않았지만 NS2-NS3 연결부에서 절단하고(이하 NS2/3 프로테아제라 부름); 두번째 것은 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제(NS3 프로테아제)이며 NS3 아래의 모든 연속적 절단을 매개한다(NS3-NS4A 절단 부위에서 시스 및 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대해 트랜스). NS4A 단백질은 NS3 프로테아제를 위한 보조 인자로서 작용하고 NS3 및 기타 바이러스 복제 효소의 막 국재화를 돕는 등 여러 가지 기능을 제공하는 것으로 보인다. NS3 프로테아제 및 NS4A의 착체 형성은 모든 부위에서 단백질 분해 효능을 향상시키는 프로세스에 필요한 것으로 보인다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성도 나타낸다. NS5B는 HCV의 복제에 포함되는 RNA-의존성 RNA 폴리머라 제이다.
항바이러스제의 개발을 위한 일반적 전략은 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 코딩된 효소를 불활성화하는 것이다. 2일 동안의 임상 시험에서, HCV NS3 프로테아제 억제제 BILN 2061은 C형 간염 바이러스에 감염된 환자에서 바이러스 축적을 신속하게 감소시키는데 효과적이고, 이에 따라 HCV NS3 프로테아제 억제제의 임상적 항바이러스 활성의 원리를 증명한다[참조: Nature (2003) 426, p.186-189].
NS3 프로테아제는 감염된 세포에서 IFN-매개된 세포 항바이러스 활성을 차단함에 의해 추가로 잠재적인 효과를 갖는 것으로 발견되었다[참조: Foy et al., Science, 17 April 2003]. 이는 NS3/NS4A 프로테아제가 이중 치료학적 표적을 나타내고, 이의 억제는 바이러스 복제를 차단할 수 있고, HCV 감염된 세포의 인터페론 반응을 회복시킬 수 있다는 가설을 입증한다.
WO 00/59929에서 화학식 
의 화합물(여기서, W는 CH 또는 N이고, 치환체 및 그룹 A, D, R21, R22, R3 및 R4는 해당 문헌에 정의된 바와 같다)은 HCV 바이러스 NS3 프로테아제 억제제 및 C형 간염 바이러스의 복제에 필수적인 효소로서 기재되어 있다.
WO 03/053349에서 화학식 
의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 Q는 해당 문헌에 정의된 바와 같다)은 또한 HCV 바이러스 NS3 프로테아제 억제제로서 기재되어 있다.
또한, WO 03/064455는 또한 화학식 
의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 해당 문헌에 정의된 바와 같다)은 HCV 프로테아제 억제제로서 기재되어 있다.
본 발명은 NS3 프로테아제를 억제하는 신규한 화합물을 제공한다. 또한, 세포 배양에 활성인 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 측면의 추가적 이점은 본 화합물이 NS3 프로테아제를 특이적으로 억제하고 사람 류코사이트 엘라스타제(HLE), 돼지 췌장 엘라스타제(PPE) 또는 소태아 췌장 키모트립신 또는 사람 간 카텝신 B(Cat B)와 같은 시스테인 프로테아제에 대해서는 유의적 억제 활성을 나타내지 않는다는 사실이다.
발명의 요약
본 발명의 범위에 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르가 포함된다.
상기 화학식 I에서,
W는 CH 또는 N이고,
L0는 H, -OH, -O-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 또는 -N((C1-4)알킬)2이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-4)알킬, (C2-4)알키닐, -O-(C1-4)알킬, -S-(C1-4)알킬, -SO-(C1-4)알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬이고; L1 및 L2 중 하나(동시에 둘 다는 안됨)는 또한 H일 수 있거나;
L0 및 L1 또는
L0 및 L2는 공유결합하여 이들에 결합된 C-원자와 함께 4-원, 5-원 또는 6-원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 하나의 -CH2-그룹 및, 5원- 또는 6-원 환의 경우, 서로 직접 결합되지 않은
하나의 -CH2-그룹 또는 2개의 -CH2-그룹은 각각 독립적으로 -O- 또는 NRa로 치환되어 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, Ra는 H 또는 (C1-4)알킬이고, 여기서, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환은 (C1-4)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;
R2는 (C6 또는 10)아릴 또는 Het이고, 여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 (방향족을 포함하는) 헤테로사이클이고, 여기서, 아릴 또는 Het는 R24에 의해 치환되고,
여기서, R24는 H, 할로, (C1-6)알콕시, (C3-6)사이클로알콕시 또는 NO2이고; 또는
R24는 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 또는 -NHCONR21R22이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여 기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고; R21은 H 또는 상기 정의한 바와 같은 R20이고; R22는 H 또는 메틸이고;
R3은 하이드록시, NH2 또는 화학식 -NH-R31의 그룹이고, 여기서, R31은 (C6 또는 10)아릴, 헤테로아릴, -C(O)-B, -C(O)-OB 또는 -C(O)-NH-B이고, 여기서, B는 (C1-10)알킬, (C3-7) 사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,
a) 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
b) 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
d) 여기서, 5-원, 6-원 또는 7-원인 각각의 사이클로알킬 그룹에서, 하나 또는 서로 직집적으로 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환될 수 있고;
D는 O, S 및 N-R41로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 10 원자수의 포화되거나 포화되지 않은 알킬렌 쇄이 고, 여기서, R41은 H, (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 -C(O)-R42이고, 여기서, R42는 (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C6 또는 10)아릴이고;
R4는 H 또는 쇄 D의 임의의 탄소원자에서의 1개 내지 3개의 치환체이고, 당해 치환체는 각각 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C1-6)알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소, 티오 및 (C1-6)알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RC는 하이드록시 또는 -NHSO2RS이고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, (C1-4)알킬-페닐, (C1-4)알킬-나프틸 또는 (C1-4)알킬-피리디닐이고; 이들 각각은 니트로에 의해 임의로 일치환되고; 이들 각각은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, O-(C1-6)알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, (C1-6)알킬 및 O-(C1-6)알킬은 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는
RS는 -N(RN2)(RN1)이고, 여기서, RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴로부터 선택되고; 여기서, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴은 임의로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고; 또는
RN2 및 RN1은 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 3-원 내지 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 9-원 또는 10-원의 포화되거나 포화되지 않은 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 임의로 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 이들 각각은 임의로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
단,
W가 N이고;
L0가 H이고; L1 및 L2 중 하나가 H이고, L2 및 L1 중 나머지 하나가 할로 또는 -O-(C1-4)알킬이고;
R2가 (C6 또는 10)아릴 또는 Het이고, 여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 (방향족을 포함하는) 헤테로사이클이고, 여기서, 아릴 또는 Het는 R24에 의해 치환되고,
여기서, R24는 H, 할로, (C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -NH(C3-6)사이클로알킬, -NHCOO(C1-6)알킬, -NHCOO(C3-6)사이클로알킬, -NHCO(C1-6)알킬, -NHCO(C3-6)사이클로알킬 및 -NHCONR21R22로부터 선택되고, 여기서, R21은 H, (C1-6)알킬 및 (C3-6)사이클로알킬로부터 선택되고, R22는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R3이 NH2 또는 화학식 -NH-R31의 그룹이고, 여기서, R31은 -C(O)-B, -C(O)-OB 또는 -C(O)-NH-B이고, 여기서, B는 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, 또는 B는 -(CH2)p-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, p는 0 내지 4이고, 또는 B는 환의 C3 또는 C4 위치를 통해 결합된 테트라하이드로푸란 환이고;
D가 O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 9 원자수의 포화되거나 포화되지 않은 알킬렌이고;
R4가 H인 경우;
RC는 -NHSO2RS가 아니고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-7)사이클로알킬이다.
본 발명의 범주에는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 항-C형 간염 바이러스 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 매질 또는 보조제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 기타 항바이러스제의 치료학적 유효량을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 중요한 측면은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 이의 염 또는 에스테르 또는 상술한 바와 같은 조성물의 항-C형 간염 바이러스 유효량을 단독으로 포유동물에게 투여하거나, 하나 이상의 기타 항바이러스제와 배합하여 함께 또는 따로 투여함으로써 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 범주에는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도 및 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방용 약제의 제조방법이 포함된다.
본 발명의 추가의 양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 하나 이상의 다른 항바이러스제와 배합하여 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용 도를 제공한다.
바람직한 양태의 상세한 설명
정의
본원에서는 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 사용된다:
화학식 I의 화합물의 치환체 또는 비대칭 중심의 절대적 배치를 표시하기 위해 (R) 또는 (S)가 사용되는 경우, 치환체 또는 비대칭 중심 단독에 대해서가 아니라 전체 화합물에 대해서 표시된다.
본원에 사용된 명칭 "P1, P2, 및 P3"은 펩타이드 동족체의 C-말단 끝에서 출발하여 N-말단으로 확장되는 아미노산 잔사의 위치를 언급한다(즉, P1은 C-말단으로부터의 위치 1를 언급하고 , P2: C-말단으로부터 제2 위치, 등)[참조: Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)].
본원에 사용된 용어 "(1R, 2S)-비닐-ACCA"은 화학식 
의 화합물이고, 즉, (1R, 2S) 1-아미노-2-에테닐사이클로프로판카복실산이다.
본원에 사용된 용어 "(C1-n)알킬"은 단독으로 또는 다른 치환체와 함께 1개 내지 n개의 탄소원자를 포함하는 아사이클릭 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미한다. "(C1-6)알킬"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부 틸, 1-메틸에틸(i-프로필), 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), 펜틸 및 헥실을 포함한다. 약어 Me는 메틸 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "(C2-n) 알케닐"(여기서, n은 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 2개 내지 n개의 탄소원자를 포함하고, 이들 탄소원자 중 2개 이상이 이중 결합에 의해 서로 결합된 불포화된 아사이클릭 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C2-n) 알키닐"(여기서, n은 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 2개 내지 n개의 탄소원자를 포함하고, 이들 탄소원자 중 2개 이상이 삼중 결합에 의해 서로 결합된 불포화된 아사이클릭 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌" 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 1개 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소로부터 2개의 수소원자를 제거하여 유도된 이가 알킬 라디칼을 의미하고, 이는 임의로 불포화되어 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유할 수 있거나, 추가로 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있다. 알킬렌 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(Me)-, -(CH2)5- CH=CH2-, -(CH2)3-O-(CH2)3 _, -(CH2)2-NH-(CH2)4- 및 -(CH2)3--O-CH2CH=CH2-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-m)사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 치환체와 함께 탄소원자 3개 내지 m개를 포함하는 사이클로알킬 치환체를 의미하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-n)알킬-(C3-m)사이클로알킬"은 3개 내지 m개의 탄소원자를 포함하는 사이클로알킬 라디칼이 직접 결합된 탄소원자 1 내지 n개를 포함하는 알킬 라디칼을 의미하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로헥실에틸, 2-사이클로헥실에틸 및 사이클로헵틸프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C6 또는 10)아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 6개의 탄소원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 그룹 또는 10개의 탄소원자를 포함하는 방향족 바이사이클릭 그룹을 의미한다. 예를 들면, 아릴은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-n)알킬-아릴"은 아릴 라디칼이 결합된 1개 내지 n개의 탄소원자를 포함하는 알킬 라디칼을 의미한다. (C1-3)알킬-아릴의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤질(페닐메틸), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본원에서 상호교환되어 사용되는 용어 "O-(C1-n)알킬" 또는 "(C1-n)알콕시"는 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 라디칼 -O-(C1-n)알킬을 의미하고, 여기서, 알킬은 상기한 바와 같이 n개 이상의 탄소원자를 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시 및 1,1-디메틸에톡시를 포함한다. 후자의 라디칼은 3급-부톡시로서 일반적으로 공지되어 있다.
본원에서 상호교환되어 사용되는 용어 "S-(C1-n)알킬" 또는 "(C1-n)알킬티오"는 상기한 바와 같이 1 내지 n의 탄소원자를 포함하는 알킬 라디칼에 황 원자가 추가로 결합됨을 의미한다. (C1-6)알킬티오의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸티오(CH3S-), 에틸티오(CH3CH2S-), n-프로필티오(CH3CH2CH2S-), 이소-프로필티오((CH3)2CHS-), 3급-부틸티오((CH3)3CS-) 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-n)할로알킬"은 상기한 알킬 라디칼을 의미하고, 여기서, 하나 이상의 수소원자는 할로겐 원자에 의해 치환되었다. (C1-6)할로알킬의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 클로로메틸, 브로모메틸, 2-클로로에틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "Het"는 단독으로 또는 다른 치환체와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 (방향족을 포함하는) 헤테로사이클로부터 수소를 제거하여 유도된 일가 치환체를 의미한다. 적합한 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 디아제핀, 이속사졸, 티아졸, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 피리미딘 및 
이다.
용어 "Het"는 또한 상기 정의된 하나 이상의 다른 사이클에 융합된 헤테로사이클을 포함하고, 이는 헤테로사이클 또는 임의의 다른 사이클이다. 이러한 예는 티아졸로[4,5-b]-피리딘을 포함한다.
용어 "Het"하에 일반적으로 포함되지만, 본원에 사용되는 "헤테로아릴"은 엄밀하게 이중 결합이 방향족 시스템을 형성하는 불포화된 헤테로사이클을 정의한다. 헤테로아릴의 적합한 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 퀴놀린, 인돌, 피리딘, 
을 포함한다.
본원에 단독으로 또는 다른 치환체와 함께 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 바람직하게는 카복실 말단을 제외한 분자의 카복실 작용기가 
의 알콕시카보닐 작용기[여기서, 에스테르의 R 잔기는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-부틸); 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸); 알콕시아실(예를 들면, 아세톡시메틸); 아르알킬(예를 들면, 벤질); 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸); 아릴(예를 들면, 페닐)로부터 선택되고, 이는 임의로 할로 겐, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시에 의해 치환된다]에 의해 치환된 화학식 I의 화합물의 에스테르를 의미한다. 기타 적합한 전구약물 에스테르는 문헌[참조: Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)]에서 발견할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 보통 포유동물에 주입되는 경우 생체내에서 가수분해되고, 화학식 I의 화합물의 산 형태로 변형된다. 상기한 에스테르에 대해서, 달리 언급하지 않는 한, 임의의 알킬 잔기는 유리하게는 1개 내지 16개의 탄소원자, 특히 1개 내지 6개의 탄소원자를 포함한다. 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 유리하게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히 에스테르는 C1-16 알킬 에스테르, 치환되지 않은 벤질 에스테르 또는, 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 확실한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 적당한 유익/유해 비율을 가지며, 일반적으로 물 또는 오일에 가용성 또는 분산성을 띠고, 이의 의도된 용도에 효과적인 화학식 I의 화합물의 염을 의미한다. 이 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 생물학적 효능 및 유리 염기의 특성을 유지하며, 생물학적으로 또는 달리 유해하지 않고, 염화수소산, 브롬화수소 산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로포스포르산, 헤미설프산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팜산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데카노산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 생물학적 효능 및 유리 산의 특성을 유지하며, 생물학적으로 또는 달리 유해하지 않고, 암모니아 또는 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 암모늄 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등과 같은 금속 양이온의 비카보네이트와 같은 무기 염기와 함께 형성된 염을 의미한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암 모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등과 같은 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 천연의 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지의 염을 포함한다. 특히 바람직한 비독성 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
본원에 사용된 용어 "포유동물"은 사람 뿐만 아니라, 가축 동물, 예를 들면, 소, 돼지, 말, 개 및 고양이 및 비가축 동물을 포함하는 C형 간염 바이러스에 의해 감염되는 사람이 아닌 포유동물을 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항바이러스제"는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 시약을 포함한다. 이러한 시약은 다른 항-HIV 시약, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제이다. 항바이러스제로는, 예를 들면, 리바비린, 아만타딘, VX-497(merimepodib, Vertex Pharmaceuticals), VX-498(Vertex Pharmaceuticals), 레보비린, 비라미딘, 세프렌(맥사민), XTL-001 및 XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "다른 항-HCV 시약"은 C형 간염 관련된 질환의 증상의 진행을 경감 또는 예방하는 데에 효과적인 시약을 의미한다. 이러한 시약은 면역 조절제, HCV NS3 프로테아제의 억제제, HCV 폴리머라제의 억제제 또는 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "면역조절제"는 포유동물에서 면역계 반응을 향상 또는 강화하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 면역조절제는, 예를 들면, 부류 Ⅰ 인터페론[α-, β-, ω- 및 τ-인터페론, 콘센서스(consensus) 인퍼테론 및 아시알로(asialo)-인터페론 등], 부류 Ⅱ 인터페론(γ-인터페론) 및 페길화된 인터페론을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HCV NS3 프로테아제의 억제제"는 포유동물에서 HCV NS3 프로테아제의 기능을 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. HCV NS3 프로테아제의 억제제는, 예를 들면, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 02/060926, WO 03/053349, WO 03/099316, WO 03/099274, WO 04/032827 및 US 2004/0077551에 기재된 화합물들, VX-950로 식별된 Vertex 개발전 후보 물질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HCV 폴리머라제의 억제제"는 포유동물에서 HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는, 예를 들면, HCV NS5B 폴리머라제의 억제제를 포함한다. HCV 폴리머라제의 억제제는 비-뉴클레오시드, 예를 들면, 다음에 기재된 화합물들을 포함한다:
본원에 전문이 참조로서 인용된 미국 특허원 제10/755,256호(2004년 1월 12일에 허여됨)(Boehringer Ingelheim),
본원에 전문이 참조로서 인용된 미국 특허원 제10/755,544호(2004년 1월 12일에 허여됨)(Boehringer Ingelheim),
WO 04/005286(Gilead), WO 04/002977(Pharmacia), WO 04/002944(Pharmacia), WO 04/002940(Pharmacia), WO 03/101993(Neogenesis), WO 03/099824(Wyeth), WO 03/099275(Wyeth), WO 03/099801(GSK)), WO 03/097646(GSK), WO 03/095441(Pfizer), WO 03/090674(Viropharma), WO 03/084953(B&C Biopharm), WO 03/082265(Fujisawa), WO 03/082848(Pfizer), WO 03/062211(Merck), WO 03/059356(GSK), EP 1321463(Shire), WO 03/040112(Rigel), WO 03/037893(GSK), WO 03/037894(GSK), WO 03/037262(GSK), WO 03/037895(GSK), WO 03/026587(BMS), WO 03/002518(Dong Wha), WO 03/000254(Japan Tobacco), WO 02/100846 A1(Shire), WO 02/100851 A2(Shire), WO 02/098424 A1(GSK), WO 02/079187(Dong Wha), WO 03/02/20497(Shionogi), WO 02/06246(Merck), WO 01/47883(Japan Tobacco), WO 01/85172 A1(GSK), WO 01/85720(GSK), WO 01/77091(Tularik), WO 00/18231(Viropharma), WO 00/13708(Viropharma), WO 01/10573(Viropharma) WO 00/06529(Merck), EP 1 256 628 A2(Agouron), WO 02/04425(Boehringer Ingelheim) WO 03/007945(Boehringer Ingelheim), WO 03/010140(Boehringer Ingelheim) 및 WO 03/010141(Boehringer Ingelheim).
추가로 HCV 폴리머라제의 기타의 억제제로는 뉴클레오시드 동족체, 예를 들면, 다음에 기재된 화합물들이 포함된다:
WO 04/007512(Merck/Isis), WO 04/003000(Idenix), WO 04/002999(Idenix), WO 04/0002422(Idenix), WO 04/003138(Merck), WO 03/105770(Merck), WO 03/105770(Merck), WO 03/093290(Genelabs), WO 03/087298(Biocryst), WO 03/062256(Ribapharm), WO 03/062255(Ribapharm), WO 03/061385(Ribapharm), WO 03/026675(Idenix), WO 03/026589(Idenix), WO 03/020222(Merck), WO 03/000713(Glaxo), WO 02/100415(Hoffmann-La Roche), WO 02/1094289(Hoffmann-La Roche), WO 02/051425(Mitsubishi), WO 02/18404(Hoffmann-La Roche), WO 02/069903(Biocryst Pharmaceuticals Inc.), WO 02/057287(Merck/Isis), WO 02/057425(Merck/Isis), WO 01/90121(Idenix), WO 01/60315(Shire) 및 WO 01/32153(Shire).
HCV 폴리머라제의 억제제의 특정 예로는 JTK-002, JTK-003 및 JTK-109(Japan Tobacco)가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제"는 HCV NS3 프로테아제의 기능을 억제하는 이외에 포유동물에서 HCV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는 포유동물에서 HCV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 HCV 바이러스 기작을 방해하는 시약을 포함한다. HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제는, 예를 들면, 헬리카제, HCV NS2/3 프로테아제 및 내부 리보솜 진입 부위(IRES)로부터 선택된 표적을 억제하는 시약을 포함한다. HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제의 특정 예는 ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HIV 억제제"는 포유동물에서 HIV의 형성 및/또는 복제 를 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는 포유동물에서 HIV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 시약을 포함한다. HIV 억제제는, 예를 들면, 뉴클레오시드 억제제, 비뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 인테그라제 억제제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HAV 억제제"는 포유동물에서 HAV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는 포유동물에서 HAV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 시약을 포함한다. HAV 억제제는, 예를 들면, A형 간염 백신, 예를 들면, HavrixR(GlaxoSmithKline), VAQTAR(Merck) 및 AvaximR(Aventis Pasteur)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HBV 억제제"는 포유동물에서 HBV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는 포유동물에서 HBV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 시약을 포함한다. HBV 억제제는, 예를 들면, HBV 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하는 시약 또는 HBV 백신을 포함한다. HBV 억제제의 특정 예는 라미부딘(Epivir-HBVR), 아데포비어 디피복실, 엔테카비르, FTC(CoviracilR), DAPD(DXG), L-FMAU(ClevudineR), AM365(Amrad), Ldt(Telbivudine), monoval-LdC(Valtorcitabine), ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion), MCC478(Eli Lilly), Racivir(RCV), 플루오로-L 및 D 뉴클레오시드, Robustaflavone, ICN 2001-3(ICN), Bam 205(Novelos), XTL- 001(XTL), Imino-Sugars(Nonyl-DNJ)(Synergy), HepBzyme; 및 인터페론 알파 2b, HE2000(Hollis-Eden), Theradigm(Epimmune), EHT899(Enzo Biochem), 티모신 알파-1(ZadaxinR), HBV DNA 백신(Powder Ject), HBV DNA 백신(Jefferon Center), HBV 항원(OraGen), BayHep BR(Bayer), Nabi-HBR(Nabi) 및 Anti-hepatitis B(Cangene)와 같은 면역조절제; 및 Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio-Hep B, TwinRix, Comvax, Hexavac와 같은 HBV 백신 생성물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "부류 Ⅰ 인터페론"은 형태 Ⅰ의 수용체에 결합된 인터페론의 그룹으로부터 선택된 인터페론을 의미한다. 이는 천연 및 합성 제조된 부류 Ⅰ 인터페론을 모두 포함한다. 부류 Ⅰ 인터페론의 예는 α-, β-, δ- 및 τ-인터페론, 콘센서스 인터페론, 아시알로-인터페론을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "부류 Ⅱ 인터페론"은 형태 Ⅱ의 수용체에 결합된 인터페론의 그룹으로부터 선택된 인터페론을 의미한다. 부류 Ⅱ 인터페론의 예는 γ-인터페론을 포함한다.
이들 시약의 일부 바람직한 특정 예를 다음에 열거한다:
ㆍ 항바이러스제: 리바비린 및 아만타딘;
ㆍ 면역조절제: 부류 Ⅰ 인터페론, 부류 Ⅱ 인터페론 및 페길화된 인터페론;
ㆍ HCV 폴리머라제 억제제: 뉴클레오시드 동족체 또는 비-뉴클레오시드
ㆍ NS3 헬리카제, HCV NS2/3 프로테아제 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)로부터 선택된 표적을 억제하는 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제;
ㆍ HIV 억제제: 뉴클레오시드 억제제, 비-뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 인테그라제 억제제; 또는
ㆍ HBV 억제제: HBV 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하는 시약 또는 HBV 백신.
상기 논의된 바와 같이, 병용 요법은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 억제제, HCV 폴리머라제의 억제제, 또는 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 시약과 함께 투여되는 경우에 고려된다. 이러한 시약의 예는 상기 정의 부분에 제시되어 있다. 이들 추가의 시약은 본 발명의 화합물과 조합되어 단일의 약제학적 투여 형태로 제조될 수 있다. 또한, 이들 추가의 시약은 예컨대 키트를 사용하여 복수개의 투여 형태로서 환자에 개별 투여될 수도 있다. 이러한 추가의 시약은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하기 전 또는 후 또는 동시에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"란 C형 간염 질환의 증상을 경감 또는 제거하고/하거나 바이러스 개수를 감소시키기 위하여 환자에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "예방"이란 개체가 바이러스에 노출된 후 질환의 증상을 나타내기 전, 및/또는 혈액 내에서 바이러스가 검출되기 전에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하여 질병의 증상을 나타내는 것을 방지한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 치환체 R에 대한 결합이, 예를 들면, 
와 같은 환의 중심으로부터 나오는 것으로 도시되는 것은 치환체 R이, 달리 언급하지 않는 한, 수소원자에 의해 치환될 수 있는 환의 임의의 유리 위치에 부착될 수 있다는 의미이다.
하기 --- 또는 ->와 같은 표시는 정의된 분자의 나머지에 연결된 결합을 나타내기 위해 서브화합물에서 교환되어 사용된다.
바람직한 양태
다음 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물의 그룹 및 치환체를 상세하게 기재한다.
하나의 양태에 따라서, 다음 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 제공한다:
상기 화학식 I에서,
W는 CH 또는 N이고,
L0은 H, -OH, -O-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4-알킬) 또는 -N(C1-4-알킬)2이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-4)알킬, -O-(C1-4)알킬 또는 -S-(C1-4)알킬(임의로 산화된 상태)이고; L1 및 L2 중 하나(동시에 둘 다는 안됨)는 또한 H일 수 있거나;
L0 및 L1 또는
L0 및 L2는 공유결합하여 이들에 결합된 C-원자와 함께 4-원, 5-원 또는 6-원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 하나의 -CH2-그룹 및, 5원- 또는 6-원 환의 경우, 하나 또는 서로 직접 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 각각 독립적으로 -O- 또는 NRa에 의해 치환되어 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, Ra는 H 또는 (C1-4)알킬이고, 여기서, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환은 임의로 (C1-4)알킬에 의해 일치환 또는 이치환되고;
R2는 (C6 또는 10)아릴 또는 Het이고, 여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 헤테로사이클이고, 당해 아릴 또는 Het는 R24에 의해 치환되고,
여기서, R24는 H, 할로, (C1-6)알콕시, (C3-6)사이클로알콕시 또는 NO2이고; 또는
R24는 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 또는 -NHCONR21R22이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
R21은 H 또는 상기 정의한 바와 같은 R20 중 하나이고;
R22는 H 또는 메틸이고;
R3은 하이드록시, NH2 또는 화학식 -NH-R31의 화합물이고, 여기서, R31은 (C6 또는 10)아릴, 헤테로아릴, -C(O)-B, -C(O)-OB 또는 -C(O)-NH-B이고, 여기서, B는 (C1-10)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,
a) 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
b) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
c) 여기서, 모든 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
d) 여기서, 5-원, 6-원 또는 7-원인 각각의 사이클로알킬 그룹에서, 하나 또는 서로 직집적으로 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환될 수 있고;
D는 O, S 및 N-R41로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 10 원자수의 포화되거나 포화되지 않은 알킬렌 쇄이고, 여기서, R41은 H, (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 -C(O)-R42이고, 여기서, R42는 (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C6 또는 10)아릴이고;
R4는 H 또는 쇄 D의 탄소원자에서의 1개 내지 3개의 치환체이고, 당해 치환체는 각각 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C1-6)알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소, 티오 및 (C1-6)알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RC는 하이드록시 또는 -NHSO2RS이고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, (C1-4)알킬-페닐, (C1-4)알킬-나프틸 또는 (C1-4)알킬-피리디닐이고; 이들 각각은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-4) 알킬, O-(C1-6)알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4-알킬), -CO-N(C1-4-알킬)2, -NH2, -NH(C1-4-알킬) 및 -N(C1-4-알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환 체에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이들 각각은 니트로에 의해 임의로 일치환되고; 또는
Rs은 -NH(C1-6)알킬, N((C1-6)알킬)2, -Het, 
로부터 추가로 선택될 수 있고,
단,
W가 N이고;
L0가 H이고; L1 및 L2 중 하나가 H이고, L2 및 L1 중 나머지 하나가 할로 또는 -O-(C1-4)알킬이고;
R2가 (C6 또는 10)아릴 또는 Het이고, 여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 (방향족을 포함하는) 헤테로사이클이고, 여기서, 아릴 또는 Het는 R24에 의해 치환되고,
여기서, R24는 H, 할로, (C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -NH(C3-6)사이클로알킬, -NHCOO(C1-6)알킬, -NHCOO(C3-6)사이클로알킬, -NHCO(C1-6)알킬, -NHCO(C3-6)사이클로알킬 및 -NHCONR21R22로부터 선택되고, 여기서, R21은 H, (C1-6)알킬 및 (C3-6)사이클 로알킬로부터 선택되고, R22는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R3이 NH2 또는 화학식 -NH-R31의 그룹이고, 여기서, R31은 -C(O)-B, -C(O)-OB 또는 -C(O)-NH-B이고, 여기서, B는 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, 또는 B는 -(CH2)p-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, p는 0 내지 4이고, 또는 B는 환의 C3 또는 C4 위치를 통해 결합된 테트라하이드로푸란 환이고;
D가 O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 9 원자수의 포화되거나 포화되지 않은 알킬렌이고;
R4가 H인 경우;
RC는 -NHSO2RS가 아니고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-7)사이클로알킬이다.
다음 화학식 I의 화합물이 바람직한 양태에 포함된다:
R3:
본 발명의 바람직한 양태는 R3 잔기가 바람직하게는, 화학식 NH-C(O)-B의 아미드, 화학식 NH-C(O)-NH-B의 우레아 또는 화학식 NH-C(O)-O-B의 카바메이트이고, 여기서, B는 상기 정의한 바와 같은 상기한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, R3은 우레아 또는 카바메이트이다.
D:
본 발명의 바람직한 양태에서, 링커 D가 6 내지 8개 원자수의 포화되거나 포화되지 않은 알킬렌 쇄인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 링커 D는 7개 원자 쇄이다.
바람직하게는, D 쇄는 O, S, NH, N-(C1-6)알킬 및 N-C(=O)-(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 보다 바람직하게는, D 쇄는 임의로 NH 및 N-C(=O)-(C1-6)알킬로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 포함하고, 가장 바람직하게는, N-C(=O)CH3이고, 당해 쇄의 원자 10에 위치한다. 가장 바람직하게는, 질소 원자를 포함하는 쇄는 포화된다. 대안적으로, D는 O 및 S로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 포함한다. 바람직하게는, D가 7개 원자 길이인 경우, O 또는 S 원자는 쇄의 9에 위치한다. 바람직하게는, 이 쇄는 R4에 의해 치환되고, 여기서, R4는 H 또는 (C1-6)알킬이다. 보다 바람직하게는, R4는 H 또는 메틸이다. 보다 특히 바람직하게는, R4는 H 또는 8-(S)-Me이다. 가장 바람직하게는, D는 포화된다. 대안적으로, D는 11, 12 위치에 하나의 이중 결합이 있다. 바람직하게는, 이 이중 결합은 트랜스이다.
대안적으로, D는 모든 탄소가 포화되거나 포화되지 않은 알킬렌 쇄이다. 이 러한 경우, D는 바람직하게는, 포화되고, 7개 원자 길이이다. 보다 바람직하게는, D는 R4에 의해 치환되고, 여기서, R4는 H, 옥소, 티오, 하이드록시, (C1-6)알킬티오, 알콕시 또는 알킬이다. 보다 바람직하게는, R4는 H 또는 (C1-6)알킬이다. 보다 특히 바람직하게는, R4는 H 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R4는 H 또는 10-(S)-Me이다.
대안적으로, D는 바람직하게는, 하나의 이중 결합을 함유하는 전체 탄소인 알킬렌 쇄이고, 7개 원자 길이이다. 보다 바람직하게는, 이 이중 결합은 쇄의 13, 14 위치에 있다. 가장 바람직하게는, 이 이중 결합은 cis이다. 바람직하게는, D 쇄는 R4에 의해 치환되고, R4는 H, 옥소, 하이드록시, 알콕시 또는 (C1-6)알킬이다. 보다 바람직하게는, R4는 H 또는 (C1-6)알킬이다. 보다 특히 바람직하게는, R4는 H 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R4는 H 또는 10-(S)-Me이다.
또한, 본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I'의 화합물이 포함된다.
상기 화학식 I'에서,
X는 O 또는 NH이고;
B, L0, L1, L2, R2 및 RC는 상기한 바와 같고;
단,
L0이 H이고; L1 및 L2 중 하나가 H이고, L2 및 L1 중 나머지 하나가 할로 또는 -O-(C1-4)알킬이고;
R2가 (C6 또는 10)아릴 또는 Het이고, 여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 (방향족을 포함하는) 헤테로사이클이고, 당해 아릴 또는 Het는 R24에 의해 치환되고,
여기서, R24는 H, 할로, (C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -NH(C3-6)사이클로알킬, -NHCOO(C1-6)알킬, -NHCOO(C3-6)사이클로알킬, -NHCO(C1-6)알킬, -NHCO(C3-6)사이클로알킬 및 -NHCONR21R22이고, 여기서, R21은 H, (C1-6)알킬 및 (C3-6)사이클로알킬로부터 선택되고, R22는 H 및 메틸로부터 선택되고;
B가 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이거나, B가 -(CH2)p-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, p는 0 내지 4이고, 또는 B가 환의 C3 또는 C4 위치를 통해 결합된 테트라하이드로푸란 환인 경우;
RC는 -NHSO2RS가 아니고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-7)사이클로알킬이다.
R2:
바람직하게는, R2는 페닐 또는 Het이고, 여기서, Het는
보다 바람직하게는, R2는 페닐 또는 Het이고, 여기서, Het는
가장 바람직하게는, R2는 Het이고, 여기서, Het는
바람직하게는, R24는 하기 정의한 바와 같다.
추가로, 본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르가 포함된다:
상기 화학식 IA에서,
B는 (C1-10)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,
a) 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
b) 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
d) 여기서, 5-원, 6-원 또는 7-원인 각각의 사이클로알킬 그룹에서, 하나 또는 서로 직집적으로 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 O-에 의해 치환될 수 있고;
X는 O 또는 NH이고;
L0은 H, -OH, -O-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 또는 -N((C1-4)알킬)2이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-4)알킬, (C2-4)알키닐, -O-(C1-4)알킬, -S-(C1-4)알킬, -SO-(C1-4)알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬이고; L1 및 L2(동시에 둘 다는 안됨)는 또한 H일 수 있고; 또는
L0 및 L1 또는
L0 및 L2는 공유결합하여 이들에 결합된 C-원자와 함께 4-원, 5-원 또는 6-원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 하나의 -CH2-그룹 및, 5원- 또는 6-원 환의 경우, 하나의 -CH2-그룹 또는 서로 직접 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 각각 독립적으로 -O- 또는 NRa로 치환되어 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, Ra는 H 또는 (C1-4)알킬이고, 여기서, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환은 (C1-4)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;
R24는 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 또는 -NHCONR21R22이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고; R21은 H 또는 상기 정의한 바와 같은 R20이고, R22는 H 또는 메틸이고;
RC는 하이드록시 또는 -NHSO2RS이고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, (C1-4)알킬-페닐, (C1-4)알킬-나프틸 또는 (C1-4)알킬-피리디닐이고; 이들 각각은 니트로에 의해 임의로 일치환되고; 이들 각각은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, O-(C1-6)알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, (C1-6)알킬 및 O-(C1-6)알킬은 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는
RS는 -N(RN2)(RN1)이고, 여기서, RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴로부터 선택되고; 여기서, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴은 임의로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고; 또는
RN2 및 RN1은 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 3-원 내지 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 9-원 또는 10-원의 포화되거나 포화되지 않은 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 임의로 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 이들 각각은 임의로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
단,
L0가 H이고; L1 및 L2 중 하나가 H이고, L2 및 L1 중 나머지 하나가 할로 또는 -O-(C1-4)알킬이고;
R24가 H, 할로, (C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -NH(C3-6)사이클로알킬, -NHCOO(C1-6)알킬, -NHCOO(C3-6)사이클로알킬, -NHCO(C1-6)알킬, -NHCO(C3-6)사이클로알킬 및 -NHCONR21R22로부터 선택되고, 여기서, R21은 H, (C1-6)알킬 및 (C3-6)사이클로알킬로부터 선택되고, R22는 H 및 메틸로부터 선택되고;
B가 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, 또는 B가 -(CH2)p-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, p는 0 내지 4이고, 또는 B가 환의 C3 또는 C4 위치를 통해 결합된 테트라하이드로푸란 환인 경우;
RC는 -NHSO2RS가 아니고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-7)사이클로알킬이다.
상기 정의한 화학식 I의 화합물 및 화학식 IA의 화합물에 대하여,
B는 바람직하게는 (C2-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고,
a) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
b) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 불소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환될 수 있고;
d) 여기서, 5-원, 6-원 또는 7-원인 각각의 사이클로알킬 그룹에서, 하나 또는 서로 직집적으로 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어, O-원자는 2개 이상의 C-원자를 통해 그룹 X로 결합될 수 있다.
보다 바람직하게는, B는 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고,
a) 여기서, 각각의 그룹은 메틸 및 에틸로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고;
b) 여기서, 각각의 그룹은 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;
c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 불소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환될 수 있고;
d) 여기서, 5-원, 6-원 또는 7-원인 각각의 사이클로알킬 그룹에서, 하나 또는 서로 직집적으로 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어, O-원자는 2개 이상의 C-원자를 통해 그룹 X로 결합될 수 있다.
B는 보다 특히 바람직하게는 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-2-메틸프 로필, 1-(1-메틸에틸)-2-메틸프로필, 1-에틸-2,2-디메틸프로필, 부틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸부틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 2,2,3-트리메틸부틸, 2,3,3-트리메틸부틸 및 2,2,3-트리메틸부틸로부터 선택되고, 이에 따라 이들 알킬 그룹은 염소 또는 브롬, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환체에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 불소화 알킬 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필을 포함한다.
또한, 보다 특히 바람직하게는, B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 다음 화학식
상기 열거로부터, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬 그룹은 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1 또는 2개의 O-원자를 임의로 포함한다. 특히, 1 또는 2개의 O-원자를 임의로 포함하는 이들 사이클로알킬 그룹이 바람직하고, 여기서, α-C-원자는 메틸에 의해 치환된다.
바람직한 치환된 사이클릭 그룹의 추가의 예는 
이다.
보다 더욱 바람직하게는, B는 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸사이클로펜틸 및 1-메틸사이클로헥실로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, B는 사이클로펜틸이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라서, X는 O이다.
본 발명의 또다른 양태에 따라서, X는 NH이다.
L0은 바람직하게는 H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 및 -N(CH3)CH(CH3)2로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, L0은 H, -OH, -OCH3 및 -N(CH3)2로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, L0은 -OCH3이다. 대안적으로 가장 바람직하게는, L0는 H이다.
L1 및 L2는 바람직하게는 각각 독립적으로 할로겐, -CH3, -C≡CH, -OCH3, -OC2H5, -SMe, -SOMe 및 SO2Me로부터 선택되고, 이에 따라, L1 및 L2 중 하나(동시에 둘 다는 안됨)는 H일 수 있다.
보다 바람직하게는, L1은 CH3; -C≡CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고; L2는 H이다.
따라서, 보다 특히 바람직하게는, L0은 -OCH3이고; L1은 CH3, -F, -Cl, -Br 또는 -OMe이고; L2는 H이다.
대안적인 보다 특히 바람직한 양태에서, L0는 H이고; L1은 CH3, -C≡CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고; L2는 H이다.
가장 바람직하게는, 이러한 양태의 범위내에서, L0는 H이고; L1은 CH3, -C≡CH, -SMe 또는 -SO2Me이고; L2는 H이다.
L0 및 L1이 공유 결합하여 이에 결합된 퀴놀린 잔사와 함께 환 시스템을 형성하는 경우, 이러한 환 시스템은 바람직하게는
여기서,
Xa 및 Xb는 각각 독립적으로 CH2, O 및 NRa로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 O이고;
Ra는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이고;
Rb는 각각 독립적으로 (C1-4)알킬이고;
L2는 상기 정의한 바와 같고; 바람직하게는, H 또는 메틸이고, 특히 H이다.
L0 및 L2가 공유결합하여 이에 결합된 퀴놀린 잔사와 함께 환 시스템을 형성하는 경우, 이러한 환 시스템은 바람직하게는
여기서,
Xa, Xb는 각각 독립적으로 CH2, O 및 NRa로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, O이고;
Ra는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이고;
Rb는 각각 독립적으로 (C1-4)알킬이고;
L1은 상기 정의한 바와 같고; 바람직하게는, H 또는 메틸이고, 특히 H이다.
보다 바람직하게는, L0 및 L1는 공유결합하여 이에 결합된 퀴놀린 잔사와 함께 다음으로부터 선택된 환 시스템을 형성한다.
여기서, 각각의 Rb는 독립적으로 (C1-4)알킬이고, L2는 상기한 바와 같고; 바 람직하게는, H 또는 메틸이고, 특히 H이다.
가장 바람직하게는, L0 및 L1는 공유결합하여 이에 결합된 퀴놀린 잔사와 함께 다음으로부터 선택된 환 시스템을 형성한다.
여기서, L2는 H 또는 -CH3이고, 바람직하게는, H이다.
R24는 바람직하게는 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 및 -NHCONR21R22로부터 선택되고;
여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
R21은 H 또는 상기 정의한 바와 같은 R20이고;
R22는 H 또는 메틸이고; 가장 바람직하게는, H이다.
보다 바람직하게는, R24는 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 또는 -NHCONR21R22이고, 여기서,
R20은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되고, 각각의 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬 그룹은 메틸 및 에틸, 특히 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고;
R21은 H 또는 상기 정의한 바와 같은 R20이고;
R22는 H 또는 메틸이고; 가장 바람직하게는, H이다.
가장 바람직하게는, R24는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 하기한 바와 같다.
바람직하게는, R24는 다음으로부터 선택된다:
a) 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노, N-(1-메틸에틸)아미노, N-(1,1-디메틸에틸)아미노, N-(2-메틸프로필)아미노, N-(1-메틸프로필)아미노, N-(2,2-디메틸프로필)-아미노, N-(1,2-디메틸프로필)-아미노, N-(1,1-디메틸프로필)-아미노, N-사이클로프로필아미노, N-사이클로부틸아미노-, N-사이클로펜틸아미노-, N-사이클로헥실아미노-, N-(사이클로프로필메틸)아미노, N-사이클로부틸메틸)아미노, N-(사이클로펜틸메틸)아미노 및 N-(사이클로헥실메틸)아미노;
b) 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 1-메틸에틸카보닐아미노, 1,1-디메틸에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 2-메틸프로필카보닐아미노, 1-메틸프로필-카보닐아미노, 2,2-디메틸프로필카보닐아미노, 1,2-디메틸프로필카보닐아미노, 1,1-디메틸프로필카보닐아미노, 사이클로프로필카보닐아미노, 사이클로부틸카보닐아미노, 사이클로펜틸카보닐아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로프로필메틸카보닐아미노, 사이클로부틸메틸카보닐아미노, 사이클로펜틸메틸카보닐아미노 및 사이클로헥실메틸카보닐아미노; 및
c) 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 1-메틸에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, 3급-부톡시카보닐아미노, 사이클로프로필옥시카보닐아미노, 사이클로부틸옥시카보닐아미노, 사이클로펜틸옥시카보닐아미노, 사이클로헥실옥시카보닐아미노, 사이클로프로필메톡시카보닐아미노, 사이클로부틸메톡시카보닐아미노, 사이클로펜틸메톡시카보닐아미노 및 사이클로헥실메톡시카보닐아미노;
여기서, 모든 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬 그룹은 메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다.
바람직하게는, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되고, 각각의 사이클로알킬 또는 알킬- 사이클로알킬 그룹은 임의로 메틸 또는 에틸에 의해 일치환 또는 이치환된다.
보다 바람직하게는, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택된다.
바람직한 양태에 따라서, 그룹 RC는 하이드록시이다.
대안적인 바람직한 양태에 따라서, RC는 -NHSO2RS이고,
여기서, RS는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 페닐메틸, 나프틸메틸 또는 피리디닐메틸이고;
a) 이들 각각은 임의로 불소, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
b) 이들 각각은 임의로 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되고;
c) 이들 각각은 임의로 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환체에 의해 일치환되고; 또는
RS는 -N(RN2)(RN1)이고,
여기서, RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 H, (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐 및 (C1-3)알킬-페닐로부터 선택되고; 여기서, (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐 및 (C1-3)알킬-페닐은 임의로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1개, 2개 또는 3개에 의해 임의로 치환되고; 또는
RN2 및 RN1은 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 5-원 또는 6-원의 포화되거나 포화되지 않은 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이들은 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1개, 2개 또는 3개에 의해 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, 이 양태의 범위내에서, 그룹 RC는 -NHSO2-메틸, -NHSO2-에틸, -NHSO2-(1-메틸)에틸, -NHSO2-프로필, -NHSO2-사이클로프로필, -NHSO2-CH2-사 이클로프로필, -NHSO2-(1-메틸사이클로프로필), -NHSO2-사이클로부틸, -NHSO2-사이클로펜틸, -NHSO2-페닐 및 -NHSO2N(CH3)2로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 그룹 RC는 -NHSO2-사이클로프로필, -NHSO2-(1-메틸사이클로프로필) 및 -NHSO2N(CH3)2로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 화학식 IA의 화합물을 포함한다.
화학식 IA
상기 화학식 IA에서,
B는 사이클로펜틸이고;
X는 O 또는 NH이고;
L0는 -OCH3이고; L1은 CH3, -F, -Cl, -Br 또는 -OMe이고; L2는 H이고;
R24는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필 및 사이클로펜틸메틸로부 터 선택되고;
RC는 하이드록시이다.
본 발명의 대안적인 바람직한 양태는 화학식 IA의 화합물을 포함한다:
화학식 IA
상기 화학식 IA에서,
B는 사이클로펜틸이고;
X는 O 또는 NH이고;
L0는 -OCH3이고; L1은 CH3, -F, -Cl, -Br 또는 -OMe이고; L2는 H이고;
R24는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택되고;
RC는 -NHSO2-사이클로프로필, -NHSO2-(1-메틸사이클로프로필) 또는 -NHSO2N(CH3)2이다.
본 발명의 또다른 대안적인 바람직한 양태는 화학식 IA의 화합물을 포함한다:
화학식 IA
상기 화학식 IA에서,
B는 사이클로펜틸이고;
X는 O 또는 NH이고;
L0는 H이고; L1은 CH3, -C≡CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고; L2는 H이고;
R24는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택되고;
RC는 하이드록시이다.
본 발명의 또다른 대안적인 바람직한 양태는 다음 화학식 IA의 화합물을 포함한다:
화학식 IA
상기 화학식 IA에서,
B는 사이클로펜틸이고;
X는 O 또는 NH이고;
L0는 H이고; L1은 CH3, -C≡CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고; L2은 H이고;
R24는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택되고;
RC는 -NHSO2-사이클로프로필, -NHSO2-(1-메틸사이클로프로필) 또는 -NHSO2N(CH3)2이고;
단,
L1이 -F, -Cl, -Br 또는 -OMe이고;
R24가 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 2,2-디메틸프로필로부터 선택되는 경우;
RC는 -NHSO2-사이클로프로필이 아니다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물의 예는 표 1 내지 3에 기재된 각각의 단일 화합물이다.
상기 논의한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 항-C형 감염 바이러스 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 매질 또는 보조제를 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명의 범위에 포함된다.
이러한 양태의 추가의 측면에 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 다른 항바이러스제의 치료학적 유효량을 포함한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 기타의 항-HCV 시약을 추가로 포함할 수 있다. 항-HCV 시약의 예로는 α-(알파), β-(베타), δ-(델타), γ-(감마), ω-(오메가) 또는 τ(타우)-인터페론, 페길화된 α-인터페론, 리바비린 및 아만타딘이 포함된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 HCV 폴리머라제의 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은, 이에 한정되지 않지만, 헬리카제, NS2/3 프로테아제 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 포함하는 하나 이상의 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 임의의 통상적 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우, 조제된 화합물 또는 이의 운반 형태의 안정성을 향상시키기 위하여 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 제형물의 pH를 조절할 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액낭내, 흉골내, 포막내 및 병변내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은 주사가능한 무균 제제, 예를 들면, 수성 또는 유성의 주사가능한 무균 현탁제 형태일 수 있다. 이 현탁제은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면, Tween 80 등) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 이에 한정되지 않지만, 캡슐, 정제 및 수성 현탁제 및 용제를 포함한 경구적으로 허용되는 임의의 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 경구 투여를 위한 캡슐 형태에서, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁제를 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 배합한다. 필요에 따라 특정 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
상기 언급한 제형물 및 조성물에 적합한 다른 부형제 또는 담체는 표준 약제학 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)]에서 찾을 수 있다.
HCV 매개된 질환의 예방 및 치료를 위한 단일 요법에서 본원에 설명된 프로테아제 억제제 화합물의 투여량은 1일 체중 1㎏당 약 0.01 내지 약 100㎎, 바람직하게는 1일 체중 1㎏당 약 0.1 내지 약 50㎎이 유용하다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 약 5회 투여되거나 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정 형태에 따라 달라질 것이다. 전형적 제제는 약 5 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 바람직하게는, 이러한 제제는 약 20 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
당업자가 인식하는 바와 같이, 상기 인용된 범위보다 적거나 많은 투여량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자를 위한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 회수, 분비 속도, 약물 조합, 감염의 중증도 및 과정, 감염에 대한 환자의 성향 및 주치의의 판단을 포함한 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 치료는 펩타이드의 최적 투여량보다 실질적으로 더 적은 소량의 투여량으로 개시한다. 이후, 환경내 최적의 효능이 얻어질 때까지 투여량을 조금씩 늘려간다. 일반적으로, 화합물은 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 일반적으로 항바이러스 효과를 제공하는 농도 수준에서 투여되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료 또는 예방적 시약의 배합물을 포함하며, 화합물 및 추가의 시약은 둘 모두 단일 치료 요법에 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 농도로 존재해야 한다.
이들 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르가 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 때, 생성된 조성물은 HCV NS3 프로테아제를 억제하거나 HCV 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위하여 사람과 같은 포유동물에 생체내 투여될 수 있다. 이러한 치료는 본 발명의 화합물을 다른 항바이러스제와 배합하여 사용함으로서 성취될 수 있다. 바람직한 기타 항바이러스제는 정의 및 본 발명에 따른 바람직한 약제학적 조성물 부분에 기재되어 있고, 이에 한정되지 않지만, α-(알파), β-(베타), δ-(델타), ω-(오메가), γ-(감마) 또는 τ(타우)-인터페론, 리바비린, 아만타딘, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 폴리머라제의 억제제, HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제[이에 한정되지 않지만, 헬라카제, NS2/3 프로테아제 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 포함] 또는 이의 배합물을 포함한다. 추가의 시약은 본 발명의 화합물과 조합되어 단일 투여 형태로 제조될 수 있다. 또한, 이들 추가의 시약은 복수개의 투여 형태의 부분으로서 포유동물에 별개로 투여될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 기타의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여함으로써 포유동물에서 HCV NS3 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 이 방법은 포유동물을 감염시킨 C형 간염 바이러스의 NS3 프로테아제 활성을 감소시키는 데에 유용하다.
상기 논의한 바와 같이, 병용 요법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 함께 투여하는 것을 고려한다. 바람직한 항바이러스제는 상기되어 있고, 이러한 시약의 예는 정의 부분에 제공된다. 이러한 추가의 시약을 본 발명의 화합물과 배합하여 단일 약제학적 투여형을 제조할 수 있다. 대안적으로, 이들 추가의 시약을 환자에게 다중 투여형의 일부로서, 예를 들면, 키트를 사용하여 개별적으로 투여할 수 있다. 이러한 추가의 시약은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이 의 염 또는 에스테르를 투여하기 전 또는 후 또는 동시에 투여될 수 있다.
본원에 설명된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 실험실용 시약으로도 사용가능하다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 물체(예: 혈액, 조직, 수술 장비 및 옷, 실험실 장비 및 옷, 및 수혈 장치 및 물체)의 바이러스 오염을 처치 또는 예방함으로써 이러한 물체에 접촉한 실험자 또는 의사 또는 환자의 바이러스 감염 위험을 줄이는 데에 사용될 수도 있다.
본원에 설명된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 연구용 시약으로도 사용가능하다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 대리의 세포-기재 분석 또는 시험관내 또는 생체내 바이러스 복제 분석을 입증하는 데에 양성 대조군으로서 사용될 수도 있다.
방법
일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 중간체는 따라서 반응물에 적합한 것으로 공지된 반응 조건을 사용하여 공지된 방법으로 제조한다. 몇몇의 이러한 방법은 본원에 참조로서 인용된 WO 00/09543, WO 00/09558 및 WO 00/59929에 기재되어 있다.
특히 P3 부분 ((2S)-N-보호된-아미노 비-8-에노산) 및 P1 부분 ((1R, 2S) 1- 아미노-2-에테닐사이클로프로판카복실산)의 합성은 WO 00/59929에 상세하게 기재되 어 있다.
I. 일반적인 다단계 합성법
일반적으로, 본 발명은 일반적인 다단계 합성법에 의해 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 다음 화학식 I의 화합물은 다음 과정에 의해 제조된다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
W, L0, L1, L2, R2, R3, R4, D 및 Rc는 본원에 정의한 바와 같다.
당해 방법은 다음 단계를 포함한다.
(i) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물과 반응시키고:
(ii) 단계 (i)에서 수득된 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 아미노사이클로프로판 화합물과 반응시키고;
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키고;
상기 화학식 VII에서, V는 적합한 이탈 그룹을 나타내고,
R12는 p-톨릴, p-브로모페닐, p-니트로페닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로부틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택된다.
iv) 단계 (iii)에서 수득된 화학식 VIII의 디엔 화합물을 루테늄 촉매의 존재하에 환화시키고:
(v) 단계 (iv)에서 수득된 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고:
화학식 I
수득된 화학식 I의 화합물 중 Rc가 카복실산 에스테르 그룹인 경우, 화학식 I의 화합물을 임의로 가수분해하여 화학식 I의 화합물(여기서, Rc는 카복실산 그룹이다)을 수득한다.
II. 설폰아미드 및 설프아미드
화학식 I의 화합물(여기서, Rc는 본원에서 정의된 바와 같이 -NHSO2RS이다)은 화학식 I의 상응하는 산(즉, Rc는 하이드록시이다)을 적합한 화학식 RS SO2NH2의 설폰아미드와 커플링제의 존재하에 표준 조건하에서 커플링시켜 제조한다. 몇몇의 통상적으로 사용되는 커플링제를 사용할 수 있지만, TBTU 및 HATU가 실제로 도움이 된다는 것이 밝혀졌다. 설폰아미드 또는 설프아미드는 시판되거나, 공지된 방법 또는 다음 예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
III. 대안적인 방법
다음 반응식은 아사이클릭 중간체로부터 화학식 1-8의 주요한 중간체를 제조 하기 위한 공지된 방법을 사용하는 대안적인 방법을 제공한다.
단계 A, C, D: 간단히, P1, P2 및 P3 잔기는 일반적으로 WO 00/09543 및 WO 00/09558에 기재되고 널리 공지된 펩타이드 커플링 기술에 의해 결합될 수 있다.
단계 B: 이 단계는 4-하이드록시 치환체의 배치의 역전에 관한 것이다. 당해 기술분야의 숙련가들에게 인지되어 수행될 수 있는 몇몇 방법이 있다. 용이한 방법의 하나의 예는 널리 공지된 미쓰노부 반응이다[참조: Mitsunobu Synthesis 1981, January, 1-28; Rano et al. Tet. Lett. 1994, 36, 3779-3792; Krchnak et al. Tet. Lett. 1995, 36, 6193-6196].
단계 E: 마크로사이클의 형성은 문헌[참조: Miller, S.J.; Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9606-9614 (a); Kingsbury, J.S.; Harrity, J.P.A.; Bonitatebus, P.J.; Hoveyda, A.H. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 791-799 (b) and Huang, J.; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678 (c) 또는 WO 00/59929]에 기재된 Ru-계 촉매를 사용하여 올레핀 복분해를 통해 수행될 수 있다. 또한, 다른 전이 금속, 예를 들면, Mo를 포함하는 촉매를 이 반응에 사용할 수 있다는 것이 인지된다.
단계 F: 프롤린의 하이드록실 그룹의 적합한 이탈 그룹(즉, 브로실레이트)으로의 변환은 유리 OH를 상응하는 할로-유도체(즉, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드)와 반응시켜 중간체 1-8(여기서, R12는 p-브로모페닐이다)을 수득하여 수행한다.
화학식 1-8의 주요한 중간체에서 본 발명의 화학식 I의 화합물로의 후속적인 변환은 다음 예에서 상세하게 기재된다.
IV. 화학식 I'의 화합물을 형성하기 위한 퀴놀린 잔기의 도입
화학식 I'
당해 방법은 마크로사이클릭 화학식 IXa 또는 1-8의 화합물을 화학식 Xa의 화합물과 반응시키고:
수득된 화학식 I'의 화합물의 Rc가 카복실산 에스테르 그룹인 경우, 임의로 화학식 I'의 화합물을 가수분해하여 화학식 I의 화합물(여기서, RC는 카복실산 그룹이다)을 수득한다.
화학식 IXa 및 Xa의 화합물은 극성 비-양성자성 유기 용매(예를 들면, THF, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설프옥사이드, 디메틸포름아미드, 아세톤 또는 메틸이소부틸케톤) 중에서 무기 또는 유기 염기(예를 들 면, 탄산세슘 또는 DBU)의 존재하에 40 내지 100℃에서 반응이 완료될 때까지 혼합한다. 수성 후처리한 다음, 적합한 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트-헵탄 또는 에틸 아세테이트/메틸사이클로헥산으로부터 결정화하여 화학식 I'의 화합물을 수득한다.
V. 화학식 IA의 화합물의 합성
화합물(여기서, R2는 2-아미노-4-티아졸릴 유도체이다)은 다음 반응식 2에 따라 합성될 수 있다:
상기 반응식 2에서,
L0, L1, L2 및 R31은 본원에 정의한 바와 같고, Y는 -COR20, -COOR20, R21 및 -CONR21R22로부터 선택되고, 여기서, R20, R21 및 R22은 본원에 정의한 바와 같다.
화학식 2-6의 티오우레아는 시판되거나 WO 03/064416에 기재된 방법에 따라 제조된다. 메틸 에스테르 중간체 2-7은 표준 가수분해 조건, 바람직하게는 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 염기성 가수분해 조건하에서 화학식 I의 화합물(여기서, RC는 하이드록시이다)로 변환될 수 있다. 이들 화학식 I의 화합물(여기서, RC는 하이드록시이다)을 추가로 화학식 I의 화합물(여기서, RC는 하기한 바와 같이 정의된 -NHSO2RS이다)로 변환할 수 있다.
VI. P2 치환체의 합성
화학식 Xa 또는 2-2의 하이드록시퀴놀린을 WO 00/59929, WO 00/09543, WO 00/09558 및 미국 특허 제6,323,180 B1호에 기재된 기술을 사용하여 시판되는 제품으로부터 합성할 수 있다.
일반적으로, 2-카보메톡시-4-하이드록시-퀴놀린 유도체의 합성을 문헌[참조: Unangst, P.C.; Connor, D.T. J. Heterocyc. Chem. 29, 5, 1992, 1097-1100]에 따라서 상응하는 아닐린으로부터 수행한다. 당해 방법을 하기 반응식 3에 나타낸다:
간단히, 2, 3 및/또는 4 위치에 적합하게 치환된 아닐린을 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트와 반응시키고, 수득한 엔아민을 고온에서 가열하여 환화시킨다.
상응하는 아닐린은 시판되거나, 널리 공지된 화학적 변형이 필요할 수 있다. 예를 들면, 니트로가 시판되는 경우, 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 몇몇의 가능한 환원제를 사용하여 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 또한, 카복실산이 시판되는 경우, 쿠르티우스 재배열(Curtius rearrangement)을 통해 상응하는 아닐린으로 변형시킬 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 상세하게 설명하고, 이는 첨부된 청구의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물의 합성 또는 분석의 다른 특정한 방법이 WO 00/09543; WO 00/09558 및 WO 00/59929 및 공계류중인 출원 제09/368,670호에서 발견할 수 있고, 이의 전문이 본원의 참조로서 인용된다.
온도는 섭씨 온도이다. 달리 언급하지 않는 한, 용액 백분율은 중량 대 부 피 관계를 나타내고, 용액 비율은 부피 대 부피 관계를 나타낸다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400MHz 분광계 상에서 기록하고, 화학적 이동(δ)은 백만분의 일 단위로 기록하고, 달리 언급한지 않는 한, 내부 중수소화 용매를 기준으로 한다. 모든 최종 화합물(억제제)의 NMR 스펙트럼은 DMSO-d6으로 기록된다. 섬광 크로마토그래피는 스틸(Still)의 플래쉬 크로마토그래피 기술에 따라 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행한다[참조: W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923].
실시예에 사용된 약자는 다음과 같다:
Boc: 3급-부틸옥시카보닐[Me3COC(O)]; BSA: 소태아 혈청 알부민: CHAPS: 3-[(3-클로르아미드프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트; DCHA: 디사이클로헥실아민; CH2Cl2= DCM: 메틸렌 클로라이드; DEAD: 디에틸아조디카복실레이트; DIAD: 디이소프로필아조디카복실레이트; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMAP: 디메틸아미노피리딘; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; (S,S)-Et-DUPHOS Rh (COD)OTf: (+)-1,2-비스(2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노) 벤젠 사이클로옥타디엔)로디늄(1) 트리플루오로메탄설포네이트; EDC: 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카보디이미드; EtOH: 에탄올; EtOAc: 에틸 아세테이트; ESMS: 전기분무 질량 분광계; HATU: O-(7-아지벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; MS: 질량 분광계; MALDI-TOF: 플라이트의 매트릭스 원조된 레이저 흡착 이온화-시간, FAB: 신속한 원자 충 격; mCPBA: 메타-클로로퍼벤조산; MCH: 메틸사이클로헥산; Me: 메틸; MeOH: 메탄올; MIBK: 메틸 이소부틸 케톤; NMP: N-메틸피롤리돈; R.T.: 실온(18 내지 22℃); SHE: 나트륨 2-에틸헥사노에이트; TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피; Tris/HCl: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 하이드로클로라이드.
실시예 1
INRF12 브로실레이트 중간체의 합성
단계 1: Boc-보호 그룹의 도입; INRF2의 합성
아미노-보호는 Boc-보호 그룹으로 수행된다. INRF 1(트랜스-4-하이드록시 L-프롤린)(249.8g, 1.905mol)을 물(375mL) 및 45% 수산화나트륨 용액(203g, 2.286mol)에 용해시킨다. 우수한 상 전이를 보장하기 위해, 3급-부탄올(106g)을 가한다. 상이한 방법으로, 아세톤을 THF/3급-부탄올 대신 사용한다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 무수 Boc2O(424g, 1.943mol)를 THF(425mL, 또는 아세톤)에 용해시키거나, 아세톤을 서서히 가한다. 반응은 발열 반응이고, Boc2O를 가하면 기체 (CO2)를 생성한다. 반응이 원하는 대로 진행되지 않는다면, 촉매적 양의 DMAP(2.3g, 19mmol)를 가할 수 있다. Boc2O를 가한 후, 반응 혼합물을 0.5 내지 1시간 동안 50℃에서 유지시키고, THF를 부분 증류로 제거한다. 잔여 용액의 pH를 농축된 HCl(204g, 2.076mol)를 사용하여 약 pH3으로 조절하고, 생성물을 MIBK(1ℓ)로 추출하고, 다시 MIBK(375mL)로 추출한다. 유기 층을 가열하고, 약간의 용매를 증류제거하여 미량의 물을 제거한다. 생성물을 MCH(1.25ℓ)을 가하여 이 용액으로부터 결정화시키고, 여과하여 분리하고, MCH(375mL)로 2회 세척하고, 밤새 40℃에서 건조시킨다.
수율: 77 - 78%, 무색 결정, Fp = 126-128℃.
단계 2: 락톤의 형성; PDIG0016의 합성
INRF 2(416.3g, 1.8mol)를 THF(2.08ℓ)에 용해시키고, 얼음으로 약 -5 내지 -10℃로 냉각시킨다. 메실클로라이드(392g, 3.4mol) 및 N-메틸피롤리딘(429g, 5mol)을 가하고, 혼합물을 약 1시간 30분 동안 약 -5℃에서 교반한다. 혼합물을 물로 세척하고, 환류하에 가열한다. 디옥산(2.08ℓ)을 붓고, THF를 증류제거한다. 실온으로 냉각한 후, DIPEA(233g, 1.8mol)를 가하고, 혼합물을 환류하에 가열한다. 1시간 후, 용매의 일부(830mL)를 증류제거하고, 주위 온도로 냉각시키고, KHSO4-용액(물 2.08ℓ중 14.4g)을 붓고, 용액을 실온으로 냉각한다. 수득된 결정을 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 밤새 45℃에서 건조시킨다.
수율: 78 - 82%, 무색 침상 물질, Fp = 111℃.
단계 3: 락톤의 탈보호; PDIG0017MS의 합성
락톤 PDIG0016(267g, 1.25mol)을 메틸-이소부틸케톤(1467mL)에 용해시킨다. 현탁액을 50℃로 가열하여 락톤이 완전히 용해되도록 하고, 일부의 용매(130mL)를 증류제거하여 미량의 물을 제거한다. 메탄설폰산(240g, 2.5mol)을 반응 혼합물에 서서히 가한다. 첨가하는 동안, 기체가 방출된다(CO2, 이소부텐). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수득된 결정을 여과하여 분리하고, 아세톤(각 400mL)으로 2회 세척하고, 40℃에서 밤새 건조시킨다.
수율: 93 - 98%, 무색 결정, 208-210℃ .
단계 4: INRF 15와의 커플링; 디펩타이드 PDIG0027의 합성
먼저, INRF15-DCHA를 방출시켜야 한다. 따라서, INRF15-DCHA(61.4g, 132mmol)를 톨루엔(160mL)에 용해시키고, 수득된 용액을 희석된 황산(물 80mL 중 5.3g) 및 물(80mL)로 세척한다. 상 분리 후, 용액을 목탄으로 처리하고, 여과하고, 수득된 용액을 실온에서 방치한다.
탈보호된 락톤 PDIG0017MS(24.9g, 119mmol) 및 EDC·HCl(26.8g, 140mmol)을 디클로로메탄(140mL) 중에 현탁시키고, 실온으로 냉각한다. 현탁액을 이전 단계에서 형성된 INRF15-용액으로 처리한다. 이 현탁액에, 디-이소프로필에틸아민(휘니그 염기(Hunigs-Base), 16.3g, 130mmol)을 서서히 가하면서, 반응을 질소하에서 20℃ 미만의 온도에서 유지시킨다. 현탁액을 여과하고, 수득된 용액을 물(80mL), 희석된 아세트산(물 80mL 중 1.3g), 5% 중탄산나트륨 용액(80mL) 및 물(80mL)로 세척한다. 상 분리 후, 디클로로메탄을 감압하에서 증류제거한다. 수득된 용액을 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다. 그렇지 않으면, 생성물을 MCH로부터 결정화하여 분리할 수 있다.
수율: 95%(GC), 황색을 띤 용액, Fp = 58-60℃.
단계 5: INRF 16-OH의 합성
물(43mL) 및 톨루엔(12mL) 중 PDIG0027(10.0g, 23.7mmol, 1.0당량), INRF3(7.6g, 24.2mmol, 1.02당량) 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트(SEH)(5.9g, 35.6mmol, 1.5당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 후처리를 위해, 톨루엔(75mL)을 80℃에서 가한다. 교반 및 수성 상 분리 후, 유기 층을 1M Na2CO3(3 x 30mL), 0.5M HCl(30mL) 및 물(2 x 30mL)로 세척한다. 용매를 진공하에서 제거한다.
INRF16-OH의 수율: 11.7g, 22.5mmol, 95%; 엷은 황색 오일로서 순도: >95%(피크-면적 HPLC).
단계 6. INRF16-OH의 브로실화; INRF16-Brs의 합성
INRF16-OH(10.7g, 18.5mmol, 1.0당량) 및 DABCO(3.3g, 29.7mmol, 1.6당량) 및 톨루엔(23mL)의 혼합물에 톨루엔(15mL) 중 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(브로실 클로라이드, 6.6g, 26.0mmol, 1.4당량)의 용액을 실온에서 서서히 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 후처리 동안, 유기 층을 1M Na2CO3(2 x 21mL)로 세척하고, THF(21mL)로 희석하고, 0.5M HCl(21mL) 및 물(2 x 21mL)로 세척한다. 용매를 진공하에서 제거한다.
INRF16-Brs의 수율: 12.3g, 16.7mmol, 90%; 순도: 엷은 오렌지색 오일로서 >95%(피크-면역 HPLC). 조 생성물의 목탄 처리가 가능하다.
단계 7: INRF16Brs에서 INRF12Brs로의 복분해
THP -용액의 제조(INRF16Brs 35.4g을 사용한 시험용):
테트라키스하이드록시메틸포스포늄클로라이드(80%, 98.7mmol) 23.5g을 질소 분위기하에서 이소프로판올(35mL)에 용해시킨다. 이어서, 45% KOH 용액 12.1g(98.7mmol)을 5분 내에 가하면서, 용액을 냉각시킨다(온도 20 내지 25℃). 현탁액을 추가로 30분 동안 질소하에서 교반 한 후, 혼합물을 여과하고, 무기 잔사 를 탈기된 이소프로판올 20mL로 세척한다. 합한 이소프로판올 용액을 질소 분위기하에서 사용할 때까지 방치한다.
복분해 반응:
반응 플라스크에 톨루엔 3500mL를 톨루엔을 통과하여 질소를 발포시켜 탈기한다. INRF16Brs 35.2g(47.7mmol)을 탈기된 톨루엔 70mL에 용해시키고, 반응 플라스크에 가한다. 용액을 80℃로 가열하고, 호베이다(Hoveyda) 촉매 3mol%을 질소하에서 4개의 분획으로 3시간 동안 가한다. 추가로 60분 동안 같은 온도에서 교반한 후, 전환은 HPLC로 확인한다. 전환율이 95% 미만인 경우, 추가의 호베이다 촉매를 가하고, 혼합물을 95% 초과가 될 때까지 교반한다(반응 동안 약간의 질소 증기가 반응 혼합물을 통해 발포됨).
50℃로 냉각시킨 후, THP 용액을 반응 혼합물에 가한다. 8.5시간 동안 50℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 탈기된 물 188mL, 0.5M HCl 188mL, 0.5M NaHCO3 용액 188mL, 물 188mL로 2회 추출한다.
톨루엔 약 2800mL를 50℃에서 부분 감압하에서 증류제거하고, 잔여 용액을 50℃에서 목탄(Acticarbon L2S) 6.8g으로 처리한다. 이어서, 목탄을 여과하여 제거한다.
잔여 액체 여액(약 130mL)을 1시간 동안 미리 냉각된 MCH(5℃) 1.5ℓ에 가한다. 추가로 30분 동안 5℃에서 교반한 후, 침전물을 여과하고, MCH(수개의 분획) 100mL로 세척한다. 백색 고체를 진공하에서 25℃에서 건조시킨다.
수율(중량%): 거의 백색 분말 38g.
실시예 2A
2-카보메톡시-4-하이드록시-7-메톡시-8-메틸퀴놀린(A5)의 합성
단계 A
순수한 에탄올(85mL) 중 2-메틸-3-니트로 아니솔 A1(5.1g; 30.33mmol; 용해시키기 위해 약 30분이 소요됨)의 용액에 10% Pd/C 촉매(500mg)를 가한다. 용액을 수소 충전된 벌룬하에서 대기압 및 실온에서 19시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 세정하고, 증발건조시켜 2-메틸-3-메톡시아닐린 A2를 진한 자주색 오일로서 수득한다(4.1g; 29.81mmol; 98% 수율).
MS 137 (MH)+. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%.
단계 B
디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(3.6mL, 29.28mmol)을 MeOH(100mL) 중 2-메틸-3-메톡시아닐린 A2(3.95g, 28.79mmol)의 용액에 적가한다(반응은 발열 반응이다). 혼합물을 5시간 동안 온화하게 환류하에 가열하고, 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 헥산:EtOAc(95:5)를 사용하여 실리카 겔상 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 수득하고, 순수한 분획을 증발시킨 후, 생성물 A4를 수득한다(6.5g; 23.27mmol; 81% 수율).
220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 95%.
단계 C
디에스테르 A4(6.5g, 23.27mmol)를 디페닐 에테르(12mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 욕 온도가 350 내지 400℃인 미리 가열된 모래 욕(sand bath)에 위치시킨다. 반응 혼합물의 내부 온도가 240℃가 되면(230 내지 240℃에서 MeOH 생생이 관찰된다), 욕(온도 종말점: 262℃)을 제거하기 전에 6분을 계수하고, 반응을 실온으로 냉각시킨다. 에테르로 희석하면서 냉각시 고체가 형성되고, 여과하고, 건조하여 황갈색 고체(3.48g 조 물질)을 수득한다. 조 물질을 헥산:EtOAc; 5:5를 사용하여 실리카 겔상 칼럼으로 크로마토그래피하여 불순물을 제거한 다음, 2:8 및 이어서 100% EtOAc를 사용하여 생성물의 용리를 완료하여 A5를 수득하고, 증발시킨 후 엷은 황색 고체를 수득한다(2.1g, 37% 수율).
MS (M + H)+; 248.1, 및 (M -H)-; 246. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%.
실시예 2B
2-카보메톡시-8-브로모-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린(B6)의 합성
단계 A
2-아미노-3-니트로페놀 B1(5g; 32.4mmol)을 H2O(29.5mL) 및 1,4-디옥산(14.7mL)에 용해시킨다. 혼합물을 환류하에 가열하고, 브롬화수소산(48%; 16.7mL; 147mmol)을 20분 동안 적가한다. 첨가를 완료한 후, 환류를 추가 15분 동안 유지한다. 반응물을 0℃(빙 욕)로 냉각하고, H2O(20mL) 중 아질산나트륨(2.23g; 32.3mmol)을 30분 동안 가한다. 15분 동안 0℃에서 교반을 계속한 다음, 혼합물을 재킷이 있는 적가 깔대기(0℃)로 옮기고, H2O(29.5mL) 및 HBr(48%; 16.7mL; 147mmol) 중 Cu(I)Br(5.34g; 37.2mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가한다. 반 응물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 60℃로 가온하고, 추가로 15분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하면서 정치한다. 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 에테르(3x 150mL)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수(1X)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 생성물(7.99g)을 적갈색 오일로서 수득한다. 조 물질을 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:25 매우 순수한 실리카 겔, 230-400메쉬, 40-60mm, 60Å; 용매로서 CH2Cl2)로 정제하여 순수한 2-브로모-3-니트로페놀 B2(45%; 3.16g)를 오렌지-갈색 고체로서 수득한다.
MS 217.8 (MH)-. 220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 97%.
단계 B
니트로페놀 출발 물질 B2(3.1g; 14.2mmol)를 DMF(20mL)에 용해시키고, 이 용액에 분말 탄산세슘(5.58g; 17.1mmol)을 가하고, MeI(2.6mL; 42.5mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. DMF를 증발시키고, 에테르(1x 200mL)에 수집한 잔사를 물(1x 200mL) 및 염수(4x 100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 2-브로모-3-니트로아니솔 B3(94%; 3.1g)을 오렌지 고체로서 수득한다.
MS 234 (M+2H)+; 220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 98%.
단계 C
2-브로모-3-니트로아니솔 B3(1.00g; 4.31mmol)을 빙초산(11.0mL) 및 에탄올(11.0mL)에 용해시킨다. 이 용액에 철 분말(0.98g; 17.5mmol)을 가한다. 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 교반하고, 후처리한다. 반응 혼합물을 물(35mL)로 희석시키고, 고체 Na2CO3으로 중화시키고, 생성물을 CH2Cl2(3X 50mL)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 조 생성물인 2-브로모-3 메톡시아닐린 B4(91%; 0.79g)를 엷은 황색 오일로서 수득한다.
MS 201.8 (MH)+; 220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 95%.
단계 D
MeOH(7.6mL) 중 2-브로모-3-메톡시아닐린 B4(0.79g; 3.9mmol)의 용액에 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(0.53mL; 4.3mmol)을 0℃에서 적가한다(주의: 반응은 발열 반응이다). 이 용액을 밤새 환류하에 가열하고, 후처리한다. MeOH를 증발시키고, 조 생성물을 고진공하에서 건조시켜 적색 검을 수득하고, 이를 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:30 매우 순수한 실리카 겔, 230-400메쉬, 40-60mm, 60Å; 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 부가물 B5(86%; 1.16g)를 엷은 황색 고체로서 수득한다.
MS 344.0 (MH)+; 220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 72%.
단계 E
약 440℃(외부 온도)로 미리 가열된 모래 욕에 디페닐 에테르(3.6mL) 중 디에스테르 부가물 B5(1.1g; 3.16mmol)을 위치시킨다. 반응물을 230 내지 245℃(내부 온도; MeOH는 약 215℃에서 증발제거되기 시작한다)에서 7분 동안 교반하고, 후속적으로 실온으로 냉각한다. 용액이 냉각됨에 따라, 생성물을 반응 혼합물로부터 결정화시킨다. 수득된 갈색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 고진공하에서 건조시키고, 조 브로모퀴놀린 B6 생성물(74%; 0.74g)을 갈색 고체로서 수득한다. NMR은 이 생성물이 약 1:1 호변체의 혼합물임을 나타낸다.
NMR (DMSO; 400 MHz) ok(1:1 호변체의 혼합물); MS 311.9 (MH)+; 220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 96%.
실시예 2C
2-카보메톡시-8-클로로-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린(C6)의 합성
단계 A
2-아미노-3-니트로페놀 B1(5g; 32.4mmol)을 농축된 HCl(75mL) 및 1,4-디옥산(14.7mL)에 용해시킨다. 혼합물을 70℃로 가열하여 대부분의 고체가 용액 중에 존재하게 한다. 반응 혼합물을 0℃(냉 욕)로 냉각시키고, H2O(5.4mL) 중 아질산나트륨(2.23g; 32.3mmol)을 3시간 동안 갈색 용액에 가한다. 온도는 첨가하는 동안 10℃ 미만으로 유지시키고, 첨가 및 교반을 추가로 15분 동안 0℃에서 계속한다. 이 디아조늄 중간체를 0℃에서 H2O(18.5mL) 및 농축된 HCl(18.5mL) 중 Cu(I)Cl(3.8g; 38.9mmol)의 용액에 붓는다. 반응물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 60℃로 가온하고, 추가로 15분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 밤새 교반하에 정치시킨다. 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 에테르(3X 150mL)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수(1X)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 생성물(5.83g)을 적갈색 오일로서 수득한다. 조 물질을 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:25 매우 순수한 실리카 겔, 230-400메쉬, 40-60mm, 60Å; 용매로서 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 순수한 2-클로로-3-니트로페놀 C2(48%; 2.7g)를 오렌지 고체로서 수득한다.
MS 171.8 (MH)- : 220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 96%.
샌드마이어 반응(Sandmeyer Reaction)에 대한 문헌: J. Med. Chem, 1982, 25(4), 446-451.
단계 B
니트로페놀 출발 물질 C2(1.3g; 7.49mmol)를 DMF(10mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 분말 탄산세슘(2.92g; 8.96mmol)을 가하고, MeI(1.4mL; 22.5mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. DMF를 진공하에서 증발시키고, 에테르(150mL) 중에 수집한 잔사를 물(150mL) 및 염수(4x 100mL)로 세척한 다음, (MgSO4)상에서 건조시킨다. 유기 상을 여과하고, 증발시켜 조 2-클로로-3-니트로아니솔 C3(98%; 1.38g)을 오렌지 고체로서 수득한다.
220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 93%.
단계 C
2-클로로-3-니트로아니솔 C3(1.38g; 7.36mmol)을 빙초산(19mL)/에탄올(19mL)의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 철 분말(1.64g; 29.4mmol)을 가한다. 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 교반하고, 후처리한다. 반응 혼합물을 물(70mL)로 희석하고, 고체 Na2CO3으로 중화시키고, 생성물을 CH2Cl2(3X 150mL)로 추출한다. 추출물을 합하고, 포화 염수로 세척하고, (Na2SO4)상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 생성물인 2-클로로-3-메톡시아닐린 C4(100%; 1.2g)를 황색 오일로서 수득한다. 이 물질 다음 단계에서 그대로 사용한다.
MS 157.9 (MH)+; 220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 86%.
단계 D
MeOH(15mL) 중 2-클로로-3-메톡시아닐린 C4(1.2g; 7.61mmol)의 용액에 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(1.0mL; 8.4mmol)을 0℃에서 적가한다(주의: 반응은 발열 반응이다). 이 용액을 밤새 환류하에 가열하고, 후처리한다. MeOH를 증발시키고, 조 생성물을 고진공하에서 건조시켜 적색 검을 수득하고, 이를 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:30 매우 순수한 실리카 겔, 230-400메쉬, 40-60mm, 60Å; 4:1 헥산 /EtOAc)로 정제하여 부가물 C5(74%; 1.68g)을 황색 고체로서 수득한다.
MS 300 (MH)+; 220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 90%.
단계 E
약 440℃(외부 온도)로 미리 가열된 모래 욕에 디페닐 에테르(6.3mL) 중 디에스테르 부가물 C5(1.68g; 5.6mmol)를 위치시킨다. 반응물을 230 내지 245℃(내부 온도; MeOH는 약 215℃에서 증발제거되기 시작한다)에서 7분 동안 교반하고, 후속적으로 실온으로 냉각한다. 용액을 냉각함에 따라, 생성물이 반응 혼합물로부터 결정화된다. 수득된 갈색을 띤 고체 여과하고, 에테르로 세척하고, 고진공하에서 건조하여 퀴놀린 C6(83%; 1.25g)을 베이지색 고체로서 수득한다. NMR은 이 생성물 이 약 1:1 호변체의 혼합물임을 나타낸다(케토/페놀 발포체).
MS 267.9 (MH)+; 220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 92%.
실시예 2D
2-카보메톡시-8-플루오로-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린(D5)의 합성
단계 A
톨루엔(8mL) 및 t-BuOH(8mL)의 혼합물 중 2-플루오로-3-메톡시 벤조산 D1(1.68g, 9.87mmol) 및 DIPEA(2.07mL, 11.85mmol, 1.2당량)의 용액을 활성화된 4A 분자체상에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA, 2.55mL, 11.85mmol)를 가하고, 이 혼합물을 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여, 잔사를 EtOAc(50mL)에 수집하고, H2O(2x 30mL) 및 염수(1x 30mL)로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 조 생성물 D2(2.38g, 96%)를 다음 단계에서 그대로 사용한다. MS 분석은 Boc 그룹의 손실을 나타낸다: 141.9 ((M+H)-Boc)+, 139.9 ((M-H)-Boc)-.
단계 B
화합물 D2(2.28g, 9.45mmol)를 4N HCl/디옥산 용액(제조원: Aldrich)(10mL, 40mmol)으로 60분 동안 처리하고, HPLC 분석은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물, 포화된 NaHCO3(aq) 및 포화된 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 D3 1.18g(88%)을 갈색 오일로서 수득하고, 다음 단계에서 그대로 사용한다. MS: 141.9 (M + H)+, 139.9 (M -H)-.
단계 C
아닐린 D3(1.18g, 8.36mmol)을 메탄올(25mL) 중 디메틸아세틸렌 디카복실레이트 A3(1.45mL, 10.0mmol)과 합한다. 반응물을 2시간 동안 환류시킨 후, 농축하여 건조시킨다. 조 물질을 9/1(헥산/EtOAc)로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 마카엘(Michael) 부가물 D4를 황색 오일로서 수득한다(1.27g, 54%).
단계 D
마카엘 부가물 D4를 가온한 디페닐 에테르(6mL)에 용해시키고, 약 350℃로 미리 가열된 모래 욕에 위치시킨다. 반응물의 내부 온도를 관찰하고, 약 245℃에 서 약 5분 동안 유지한다(용액은 갈색으로 변한다). 실온으로 냉각한 후, 목적하는 4-하이드록시퀴놀린을 용액으로부터 분리한다. 갈색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 수회 세척하고, 건조시킨 후, 퀴놀린 D5를 갈색 고체(0.51g, 45%)로서 수득한다. MS: 252 (M + H)+, 249.9 (M -H)-. 1:1 호변체의 혼합물, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.04 (s, 1H), 11.02 (s. 1H), 8.0 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
실시예 2E
2-카보메톡시-6,8-디메틸-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린(E8)의 합성
단계 A
아미드 E1(5.0g, 30.63mmol)를 아세트산(5mL) 및 황산(10mL)의 혼합물에 용 해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 질산(70%, 3mL) 및 황산(2mL)의 혼합물을 적가한 후, 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 여과하여(얼음이 용융된 후에도 용액은 여전히 저온상태이다) 목적하는 화합물 E2(5.8g, 91%)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용한다. MS ES+ = 209.0, ES- = 206.9. (Ref: Giumanini, A.G.; Verardo, G.; Polana, M. J. Prak. Chem. 1988, 181).
단계 B
화합물 E2(5.8g, 27.86mmol)를 MeOH(10mL) 중 6M HCl 용액(5mL)으로 처리하고, 환류하에 48시간 동안 가열하여 목적하는 생성물 E3(4.6g, 99%)을 수득한다. RP-HPLC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낸다(Rt (E2) = 2.6분; Rt (E3)= 3.9분). 혼합물을 농축하고, 이를 후속적인 반응에 추가의 정제없이 사용한다.
단계 C
황산(18mL)을 물(36mL) 중 아닐린 E3(4.20g, 25.27mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음, 물(6mL) 중 아질산나트륨(2.3g, 33.33mmol)을 가한다. 개별적인 플라스크에 물(14mL) 및 황산(1.5mL)의 혼합물을 넣는다. 이 용액을 환류시킨 다음, 초기 용액을 적가하면서 비점을 유지한다. 적가가 완료된 후, 비점 상태를 5분 동안 유지하고, 혼합물을 얼음/탄산나트륨 혼합물에 붓는 동안 냉 욕으로 냉각시킨 다. 생성물을 aq. EtOAc로 추출하고, 농축하여 암갈색 점성 액체 E4(2.00g, 47%)를 수득하고, 이를 후속적인 반응에 추가의 정제없이 사용한다. MS ES- = 210.9.
단계 D
MeI(1.42mL, 22.74mmol)를 출발 페놀 E4(1.9g, 11.37mmol) 및 DMF(25mL) 중 탄산칼륨(2g)의 용액에 실온에서 가한다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. EtOAc를 가하고, 용액을 물(3x)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 메틸 에테르 E5를 수득한다(2.0g, 97%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s. 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
단계 E
10% Pd/C(200mg)를 EtOH 중 니트로 출발 물질 E5(2.0g, 11.04mmol)의 용액에 가하고, 파르 진탕기(Parr shaker)에서 40psi H2 분위기하에서 2시간 동안 위치시킨다. 당해 용액을 실리카/셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고, 농축 하여 목적하는 아닐린 E6을 수득하고(1.5g, 90%), 이를 추가의 정제없이 이용한다.
단계 F
아닐린 E6(1.9g, 12.65mmol)을 메탄올(3mL) 중 디메틸아세틸렌 디카복실레이트 A3(2.32mL, 18.85mmol)과 합한다. 반응물을 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 농축하여 건조시킨다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(9:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 마카엘 부가물 E7을 황색 오일로서 수득한다(2.8g, 76%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 9.48, (s, br, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74 (s. 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
단계 G
마카엘 부가물 E7을 가온한 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 약 350℃로 미리 가열된 모래 욕에 위치시킨다. 반응의 내부 온도를 관찰하고, 약 245℃에서 약 5분 동안 유지하고(용액은 갈색으로 변한다), 실온으로 냉각하고, 이 때 목적하는 4-하이드록시퀴놀린이 용액에서 침전된다. 갈색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 수회 세척하여 건조후 퀴놀린 E8을 황색-갈색 고체로서 수득한다(1.10g, 88%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.80, (s, br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.04 (s. 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.39 (s, 3H).
실시예 2F
2-카보메톡시-4-하이드록시-8-메틸티오퀴놀린(F3)의 합성:
단계 A
디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(5.21mL, 35.91mmol)을 MeOH(100mL) 중 2-메틸머캅토아닐린 F1(5.0g, 35.91mmol)의 용액에 적가한다. 반응이 발열 반응인 것에 주의한다. 혼합물을 2시간 동안 온화하게 환류하여 가열하고, 냉각하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 헥산:EtOAc(90:10)을 사용한 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 분획을 증발시킨 후, 디에스테르 부가물 F2(10.53g; 37.43mmol; 99% 수율)를 수득한다.
220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성 : 85%.
단계 B
디에스테르 F2(10.53g, 37.43mmol)를 디페닐 에테르(35mL)에 용해시키고, 반 응 혼합물을 350 내지 400℃로 미리 가열된 모래 욕에 위치시킨다. 반응 혼합물의 내부 온도가 245℃가 되면, 욕을 제거하기 전에 6분을 계수하고, 반응을 실온으로 냉각시킨다. 침전물이 형성되면, 이를 에테르 중에 현탁시키고, 여과하고, 에테르로 다시 세척하여 C8-SMe 퀴놀린 생성물 F3(6.15g; 66%)으로 수득한다. MS (M + H)+; 250 220nm에서 HPLC(TFA)에 의한 균질성: 99%.
실시예 2G
2-카보메톡시-4-하이드록시-8-메탄설포닐퀴놀린(G1)의 합성
실온에서 CH2Cl2(30mL) 중 8-티오메틸퀴놀린 F3(1g, 4mmol)에 mCPBA(1.73g, 10mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔사를 EtOAc(50mL)에 용해시킨다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고; 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에서 농축한다. 황색 고체를 수득하고, 이를 THF로 분쇄 하고 여과하여 G1 375mg(수율 33%)을 황색 고체로서 수득한다.
실시예 2H
2-카보메톡시-4-하이드록시-8-(2-트리메틸실릴에티닐)퀴놀린(H3)의 합성
단계 A
시판되는 아닐린 H1(1.37g, 6.80mmol)을 MeOH(25mL)에 용해시키고, 일킨 A3(0.84mL, 6.80mmol)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 제거하고, 수득된 오일을 섬광 칼럼 크로마토그래피(9:1 내지 1:1 hex:EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물 H2(2.1g, 93%)를 수득한다. MS ES+ = 332.1, ES- = 330.1.
단계 B
출발 물질 H2(2.1g, 6.34mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 미리 가열된 모래 욕(T > 350℃)으로 내리고, 혼합물을 내부 온도가 220℃가 될 때까지 가열한다. 혼합물을 추가로 5분 동안 이 온도에서 교반한 다음, 실온으로 냉각한다. 수득한 침전물을 여과하여 수집하고, Et2O로 세정하여 목적하는 퀴놀린 H3(800mg, 42%)을 수득한다. LC-MS tR = 6.19, ES+ = 300.0, 298.0.
실시예 2I
2-카보메톡시-4-하이드록시-8-메틸퀴놀린(I1)의 합성
2-메틸머캅토아닐린(F1)보다는 시판되는 o-톨루이덴(제조원: Aldrich Chemical Co.)으로 출발하여 퀴놀린 F3의 제조에 사용되는 것과 동일한 방법을 사용하여 목적하는 퀴놀린 I1을 수득한다(1.24g, 두단계 동안 59% 수율).
MS (M + H)+; 217.9.
실시예 3A
브로모케톤 3d의 합성
단계 A
1-메틸-2-피롤리디논(15mL) 중 브로실레이트 INRF-12 Brs(2.11g; 2.97mmol) 및 퀴놀린 A5(881mg; 3.56mmol)의 용액에 분말 탄산세슘(1.45mg; 4.45mmol)을 가한다. 수득된 현탁액을 6시간 동안 40℃로 예열된 유 욕에서 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O(3x), NaHCO3(포화됨; 2X), 물(2x) 및 염수(2X)로 광범위하게 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 조 생성물(2.15g)을 미백색 고체로서 수득한다. 헥산:EtOAc(5:5 내지 4:6)로 실리카 겔 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 3a를 미백색 고체로서 수득한다(1.9g; 89%)
MS 719.3 ((M-H)- 721.4 (M+H)+. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H20) : 96%
단계 B
THF(12mL), MeOH(6mL) 및 물(6mL)에 용해시킨 메틸 에스테르 3a(1.9g; 2.64mmol)에 1N NaOH(1.05당량; 2.77mL)를 가한다. 당해 황색 용액을 실온에서 2.5시간 동안(HPLC에 의해 출발 물질이 발견되지 않음) 교반한다. 혼합물을 증발시켜 거의 건조시키고, 물로 희석하고, 결빙시키고, 동결건조하여 나트륨 염 3b를 백색 무정형 고체로서 수득한다(2.04g; 정량적). 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H20) : 86%.
단계 C
THF(35mL) 중 조 모노-산 Na 염 3b(추정 2.64mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트리에틸아민(514㎕; 3.69mmol)을 적가하고, 이소부틸클로로포르메이트(479㎕; 3.69mmol)을 적가한다. 백색 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 디아조메탄(에테르 중 0.67M; 23.6mL; 15.82mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 이후에 증발하여 거의 건조시켜 농후한 현탁액을 수득한다. 이 현탁액을 EtOAc 및 물로 희석하여 용해시키고, 포화된 NaHCO3(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 디아조케톤 생성물 3c를 아이보리색 고체로서 수득한다(다음 단계에 사용된 조 물질; 2.64mmol로 추정).
M.S.(전기분무) 729.3 ((M-H)- 731.4 (M+H)+. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H2O) : 87%.
단계 D
THF(60mL)에 용해시킨 조 디아조케톤 3c(추정 2.64mmol)에 0℃에서 HBr 용액(48% aq.; 1.9mL; 16.87mmol)을 적가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 2시간 후, TLC(헥산:EtOAc; 5:5)를 반응이 완료됨을 나타낸다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO3(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 브로모케톤 생성물 3d를 황색 고체로서 수득한다(2.03g; 조 물질; 2.59mmol).
M.S.(전기분무) 783 (M) 785.3 (M+2).
실시예 3B
화합물 101의 합성
단계 A
이소프로판올(3.0mL) 에 용해된 조 α-브로모케톤 3d(71mg; 0.91mmol) 및 N-이소프로필티오우레아 3e(11.8mg; 0.10mmol)를 1.5시간 동안 70℃로 예열된 유 욕에서 교반한다. TLC(헥산:EtOAc; 5:5)는 반응이 완료됨을 나타낸다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발하여 건조시키고, EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO3(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물 3f를 황색 고체로서 수득한다. M.S.(전기분무): 803.4 (M+H)+. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H2O) : 90%.
단계 B
THF(2mL), MeOH(1mL) 및 물(1mL) 중 LiOH(38.2mg; 0.91mmol) 수용액 중 메틸 에스테르 3f(추정 0.091mmol)의 용액을 밤새 교반한다. 유기 용액을 농축하여 황색 페이스트를 수득한다. 조 물질을 선형 구배 및 0.06% TFA CH3CN/H2O를 사용하여 예비 HPLC(YMC CombiScreen ODS-AQ, 50x20mm ID S-5㎛, 220nm에서 120A)로 정제한다. 순수한 분획을 합하고, 농축된, 결빙시키고, 동결건조하여 화합물 101을 황색 무정형 고체로서 수득한다(45.3mg; 63%). M.S.(전기분무): 787.3 ((M-H)- 789.3 (M+H)+. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H2O) : 99%.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.14-8.03 (m, 2H), 7.65-7.51 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 9.6, 19.2 Hz, 1Hz), 4.59-4.45 (m, 3H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95-3.82 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.34-2.14 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.55-1.26 (m, 17H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 3C
화합물 102의 합성
단계 A
이소프로판올(3.0mL)에 용해시킨 조 알파-브로모케톤 3d(71mg; 0.91mmol) 및 1-아세틸-2-티오우레아 3g(11.8mg; 0.10mmol)을 1.5시간 동안 70℃로 미리 가열된 유 욕에서 교반한다. TLC(헥산:EtOAc; 5:5)는 반응이 완료됨을 나타낸다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발하여 건조시키고, EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO3(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물 3h를 황색 고체(추정 0.091mmol)로서 수득한다. M.S.(전기분무): 803.4 (M+H)+. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H2O) : 92%.
단계 B
THF(2mL), MeOH(1mL) 및 물(1mL) 중 LiOH(38.2mg; 0.91mmol)의 수용액 중 메틸 에스테르 3h(추정 0.091mmol))의 용액을 밤새 교반한다. 유기 용액을 농축하여 황색 페이스트를 수득한다. 조 물질을 선형 구배 및 0.06% TFA CH3CN/H2O을 사용하여 예비 HPLC(YMC CombiScreen ODS-AQ, 50x20mm ID S-5㎛, 220nm에서 120A)로 정제한다. 순수한 분획을 합하고, 농축된, 결빙시키고, 동결건조하여 화합물 102를 황색 무정형 고체로서 수득한다(45.9mg; 64%). M.S.(전기분무): 787.3 ((M-H)- 789.3 (M+H)+. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H2O) : 99%.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 8.07 (d, J = 9Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56-5.46 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 9.8, 19.2 Hz, 1Hz), 4.62-4.53 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 8, 16.2 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.69-1.13 (m, 19H)
실시예 3D
화합물 103의 합성
화합물 103의 합성을 N-이소프로필티오우레아 대신에 2-메틸프로피오닐티오우레아를 사용하여 실시예 3B에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 수행한다.
화합물 103을 60% 수율로 수득한다. M.S.(전기분무): 815.4 ((M-H)- 817.4 (M+H)+. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H2O) : 99%.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 8.3, 18.2 Hz, 1H), 5.45 (bs, 1H), 5.28 (dd, J = 9.4, 19.2 Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.99-3.90 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.79-1.11 (m, 20H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H)
실시예 3E
화합물 105의 합성
화합물 105의 합성을 실시예 3A의 단계 A중 2-카보메톡시-4-하이드록시-7-메톡시-8-메틸퀴놀린(A5) 대신에 2-카보메톡시-8-브로모-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린(B6)를 사용하고, 실시예 3B의 단계 A 중 N-이소프로필티오우레아 대신에 프로피오닐티오우레아를 사용하여 실시예 3A 및 3B에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 수행한다.
화합물 105를 동결건조된 고체로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.57-5.45(m, 2H), 5.28 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.53-4.44 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, H2O하에서, 1H), 2.58-2.44 (m, DMSO하에서, 4H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.80-1.18 (m, 19H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
M.S.(전기분무): 867.3 (M+H)+. 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN : H20) : 98%
실시예 3F
화합물 115의 합성
화합물 115의 합성을 2-메틸프로피오닐티오우레아를 프로피오닐티오우레아 대신에 사용하여 실시예 3E에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 수행한다.
화합물 115를 동결건조된 고체로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.58-5.44 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62-4.44 (m, 3H), 4.13-4.04(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, DMSO하에서, 4H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.80-1.25 (m, 18H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
M.S.(전기분무): 881.1 ((M-H)- 883.2 (M+H)+. 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN : H20) : 97%
실시예 3G
화합물 113희 합성
화합물 113의 합성을 실시예 3A의 단계 A중 2-카보메톡시-4-하이드록시-7-메톡시-8-메틸퀴놀린(A5) 대신에 2-카보메톡시-8-클로로-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린(C6)을 사용하고; 실시예 3B의 단계 A 중 N-이소프로필티오우레아 대신에 부테닐티오우레아를 사용하여 실시예 3A 및 3B에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하 여 수행한다.
화합물 113를 동결건조된 고체로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.35 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.60-5.45 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.63-4.43 (m, 3H), 4.15-4.05(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.95-3.85 (m, H2O하에서, 2H), 2.58-2.33 (m, DMSO하에서, 4H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.82-1.06 (m, 22H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
M.S.(전기분무): 835.1 ((M-H)- 837.3 (M+H)+. 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN : H20) : 97%
실시예 4
화합물 201의 합성
단계 A
1-메틸-2-피롤리디논(NMP, 7mL) 중 브로실레이트 INRF-12 Brs(1.4g, 2.0mmol) 및 퀴놀린 F3(0.5g, 2.0mmol)의 용액에 탄산세슘(0.78g, 2.4mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 냉각하고, EtOAc로 붓고, H2O(2X), 1M NaOH(3/1 혼합물)(2X)를 함유하는 NaHCO3 포화된 용액 및 염수(3X)으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 4a를 황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 레귤러 SiO2(250-400메쉬)를 사용하여 55% EtOAc/헥산로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 903mg을 수득한다(수율 62%).
단계 B
THF/MeOH(각각 8mL)의 혼합물 중 에스테르 4a(0.9g, 1.25mmol)의 용액에 NaOH 1M(1.33mL, 1.33mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축하여 건조시켜 화합물 4b 0.8g을 베이지색 고체로서(정량적) 수득한다. 잔사 다음 단계에서 그대로 사용한다.
단계 C
0℃에서 THF(14mL) 중 산 4b(나트륨 염)(0.8g, 1.23mmol)의 용액에 Et3N(0.51mL, 3.7mmol)을 가하고, 이소부틸 클로로포르메이트(0.32mL, 2.4mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디아조메탄(6mL, 6.1mmol)을 가한다. 혼합물을 추가로 10분 동안 0℃에서 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔사를 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액(2X) 및 염수로 세척하고; 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에서 농축하여 4c 956mg을 엷은 황색 고체로서 수득하고(정량적), 이를 추가의 처리를 하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 D
0℃에서 THF(11mL) 중 디아조케톤 4c(0.96g, 1.31mmol)에 HBr 용액(48%)(0.55mL, 3.2mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔사를 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 NaHCO3 포화 용액, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에서 농축하여 4d 780mg을 황색 고체로서 수득하고(수율 76%), 이를 추가의 처리를 하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 E
브로모케톤 4d(0.065g, 0.08mmol)를 이소프로판올(3mL)에 용해시키고, 3,3-디메틸부타노일티오우레아(15.8mg, 0.1mmol)를 당해 용액에 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 45분 동안 교반하고, 이 시점에서 TLC에 나타난 바와 같이 출발 물질이 소비된다. 질량 스펙트럼에 따른 HPLC로 새로운 생성물을 확인한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF(2mL) 및 NaOH 1M 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 DMSO에 용해시키고, 예비 HPLC(Combiprep ODS-AQ, 20 x 50mm)로 정제하여 화합물 201 20mg을 황색 동결건조된 고체로서 수득한다(수율 31%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) -12.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 -7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.60-5.45 (m, 3H), 5.34 -5.20 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.66 (s, 3H, DMSO 시그널하에서), 2.42- 2.31 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.8 -1.1 (m, 20H), 1.03 (s, 9H).
MS (ESI)(M-H)= 846.3.
실시예 5
화합물 209의 합성:
단계 A
1-메틸-2-피롤리디논(NMP, 5mL) 중 브로실레이트 INRF-12 Brs(0.95g, 1.33mmol) 및 퀴놀린 G1(0.37g, 1.33mmol)의 용액에 탄산세슘(0.52g, 1.60mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, EtOAc로 붓고, H2O(2X), 1M NaOH(3/1 혼합물)(2X)를 함유하는 NaHCO3 포화된 용액 및 염수(3X)로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 5a를 황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 레귤러 SiO2(250-400메쉬)를 사용하여 55% EtOAc/헥산로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 294mg(수율 29%)을 수득한다.
단계 B
THF/MeOH(각각 5mL)의 혼합물 중 에스테르 5a(0.24g, 0.32mmol)의 용액을 NaOH 1M(0.33mL, 0.33mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축하여 건조시켜 화합물 5b 230mg을 베이지색 고체로서 수득한다(98%). 잔사를 다음 단계에서 그대로 사용한다.
단계 C
0℃에서 THF(5mL) 중 산 5b(나트륨 염)(0.23g, 0.31mmol)의 용액에 Et3N(0.13mL, 0.93mmol)을 가한 다음, 이소부틸 클로로포르메이트(0.08mL, 0.62mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디아조메탄(2mL, 1.55mmol)을 가한다. 혼합물을 다시 10분 동안 0℃에서 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔사를 EtOAc로 희석시킨 다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액(2X) 및 염수로 세척하고; 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에서 농축하여 5c 237mg을 엷은 황색 고체(수율 99%)로서 수득하고, 이를 추가의 처리를 하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 D
0℃에서 THF(5mL) 중 디아조케톤 5c(0.24g, 0.31mmol)에 HBr 용액(48%)(0.13mL, 0.77mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 포화 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔사를 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 NaHCO3 포화 용액, H2O 및 염수를 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에서 농축하여 5d 205mg을 황색 고체로서 수득하고(수율 81%), 이를 추가의 처리를 하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 E
브로모케톤 5d(0.045g, 0.05mmol)를 이소프로판올(3mL)에 용해시키고, 이소프로필티오우레아(7.8mg, 0.06mmol)를 이 용액에 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 45분 동안 교반하고, 이 때 출발 물질은 TLC에 의해 나타내어지는 바와 같이 소비된다. 질량 스펙트럼에 따른 HPLC로 새로운 생성물이 확인된다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF(2mL) 및 NaOH 1M 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 DMSO에 용해시키고, 예비 HPLC(Combiprep ODS-AQ, 20 x 50mm)로 정제하여 화합물 209 17mg을 황색 동결건조된 고체로서 수득한다(수율 45%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.59 (s, 1H); 8.47 (d, J= 8.2Hz, 1H); 8.34 (d, J= 7.3Hz, 1H); 7.81 (broad s, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.61 (t, J= 7.8Hz, J= 15.6Hz, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.24 (d, J= 6.3Hz, 1H); 5.58 (s, 1H); 5.48-5.54 (m, 1H); 5.26 (t, J= 9.7 Hz, J= 19.1 Hz, 1H); 4.57-4.55 (m, 2H); 4.47 (t, J= 8.0Hz, J= 16.4 Hz, 1H); 4.09-4.05 (m, 1H); 3.92-3.85 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 2.63-2.52 (m, 2H); 2.44-2.34 (m, 1H); 2.19-2.13 (m, 1H); 1.81-1.17 (m, 26H).
MS (ESI)(M+H)= 823.3, (M-H)= 821.3.
실시예 6
화합물 216의 합성:
단계 A
1-메틸-2-피롤리디논(18mL) 중 브로실레이트 INRF-12 Brs(0.98g; 1.38mmol) 및 퀴놀린 I1(0.30g; 1.38mmol)의 용액에 분말 탄산세슘(0.54g; 1.66mmol)을 가한다. 수득된 현탁액을 6시간 동안 40℃로 예열된 유 욕에서 교반시킨 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, H2O(3x), NaHCO3(포화됨; 2X), 물(2x) 및 염수(2X)로 광범위하게 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헥산:EtOAc(5:5 내지 4:6)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 6a를 미백색 고체로서 수득한다(540mg; 54%)
MS 719.3 ((M-H)- 721.4 (M+H)+. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H20) : 96%
단계 B
THF/MeOH/H2O(3:2:1, 12mL 전체 부피)에 용해시킨 메틸 에스테르 6a(541mg; 0.78mmol)에 1N NaOH(0.82mL, 0.82mmol)를 가한다. 황색 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다(HPLC에 의하면 출발 물질은 나타나지 않음). 혼합물을 증발시켜 거의 건조시키고, 물로 희석하고, 결빙시키고, 동결건조하여 나트륨 염 6b를 백색 무정형 고체(530mg; 100%)로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 후속적인 단계에서 사용한다.
단계 C
THF(7mL) 및 트리에틸아민(0.35mL; 2.51mmol) 중 조 모노-산 Na 염 6b(0.53g, 0.78mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 이소부틸클로로포르메이트(0.23mL; 1.72mmol)를 적가한다. 백색 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 디아조메 탄(에테르 중 0.67M; 23.6mL; 15.82mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 증발하여 거의 건조시킨 다음, 농후한 현탁액을 수득한다. 이 현탁액을 EtOAc 및 물로 희석하여 용해시키고, 포화된 NaHCO3(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발하여 디아조케톤 생성물 6c를 아이보리색 고체(다음 단계에 사용되는 조 물질)로서 수득한다.
M.S.(전기분무) 701.5 (M+H)+.
단계 D
THF(5.3mL)에 용해시킨 조 디아조케톤 6c(373mg, 0.53mmol)에 0℃에서 HBr 용액(48% aq.; 0.24mL)을 적가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO3(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 브로모케톤 생성물 6d를 황색 고체(323mg; 조 물질; 0.43mmol)로서 수득한다.
M.S.(전기분무) 753.3, 755.3 (M+).
단계 E
이소프로판올(2.5mL) 및 THF(1.0mL) 중 조 α-브로모케톤 6d(50mg; 0.066mmol) 및 화합물 6e(12.8mg; 0.079mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 70℃로 예열된 유 욕에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발하여 건조시키고, EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO3(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물 6f를 황색 고체로서 수득한다. M.S.(전기분무): 817.5 (M+H)+.
단계 F
THF(2mL), MeOH(1mL) 및 물(1mL) 중 LiOH(38.2mg; 0.91mmol) 수용액 중 메틸 에스테르 6f(0.091mmol로 추정)의 용액을 밤새 교반한다. 유기 용액을 농축하여 황색 페이스트를 수득한다. 조 물질을 선형 구배 및 0.06% TFA CH3CN/H2O을 사용하는 예비 HPLC(YMC CombiScreen ODS-AQ, 50x20mm ID S-5㎛, 220nm에서 120A)로 정제한다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 결빙시키고, 동결건조하여 화합물 216을 황색 무정형 고체로서 수득한다(13.6mg; 23%). M.S.(전기분무): 803.4 ((M-H)- 801.3 (M+H)+. 220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H2O) : 99.8%.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 11.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01-8.03 (m, 2H), 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.45 -5.55 (m, 2H), 5.24 -5.28 (m, 1H), 4.97 (quin., J = 6.3 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.42 -4.46 (m, 1H), 4.09 -4.13 (m, 1H), 3.90 -3.95 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.22 (m, 1H), 1.31 - 1.76 (m, 19H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 7
화합물 219의 합성:
단계 A
브로실레이트 INRF-12 Brs(914mg, 1.29mmol)를 NMP(10mL) 중에 용해시키고, 퀴놀린 H3(360mg, 1.20mmol)을 가한 다음 탄산세슘(419mg, 1.29mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc에 붓고, H2O, NaHCO3 및 염수로 세척한다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체로서 화합물 7a(250mg, 28%)를 수득하고, 이를 후속적인 반응에 추가의 정제없이 사용한다(ES- = 699.3).
단계 B
NaOH(1M, 0.7mL, 0.7mmol)를 THF(5.7mL)/물(1.1mL)/MeOH(2.2mL)의 혼합물 중 에스테르 7a(440mg, 0.63mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고, 물을 벤젠을 사용하여 공비증류하여 제거하여 7b를 황색 발포성 고체로서 수득한다(RP-HPLC rt = 6.03, 순도 90.6%).
단계 C
이소부틸클로로포르메이트(0.08mL, 0.6mmol)를 THF(15mL)/TEA(0.08mL, 0.6mmol) 중 산 7b(200mg, 0.29mmol)의 용액에 0℃에서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디아조메탄(과량)을 가한다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 반응을 실리카 다음에 NaHCO3으로 켄칭시키고 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 생성물 7c를 후속적인 반응에서 추가의 정제없이 사용한다. 수율(198mg, 96%).
단계 D
HBr(48%, 0.12mL, 0.73mmol)을 THF(25mL) 중 디아조케톤 7c(200mg, 0.28mmol)의 용액에 실온에서 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨(포화됨)을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물 7d를 후속적인 반응에서 정제없이 사용한다(200mg, 93%). MS ES+ = 763.2.
단계 E
iPrOH 중 브로모-케톤 7d(50mg, 0.066mmol) 및 이소프로필티오우레아(7.7mg, 0.066mmol)의 혼합물을 반응이 RP-HPLC 및 MS에 의해 완료되었음을 나타낼 때까지 70℃에서 4시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축하고, 잔사 7e를 추가의 정제없이 후속적인 반응에 사용한다. MS ES+ = 783.3.
단계 F
1M NaOH 용액(0.64mL, 0.64mmol)을 THF/MeOH/물 용매 혼합물(2:1:1 비, 4mL 전체 용량) 중 출발 에스테르 7e(50mg, 0.064mmol)에 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 혼합물을 농축하고, DMSO로 희석하고, 예비-HPLC(H2O/CH3CN/0.06% TFA)로 정제한다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 동결건조하여 제거하여 화합물 219 백색 고체로서 수득한다(12mg, 24%). MS ES+ = 769.3, ES- = 767.3.
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 12.20 -12.50 (br, s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.90 -7.97 (m, 2H); 7.64 -7.68 (m, 1H); 7.44 -7.48(m, 1H); 5.48 -5.60 (m, 2H); 5.27 (t, J = 9.5 Hz, 1H); 4.46 - 4.60 (m, 4H); 4.06 -4.09 (m, 1H); 3.85 -3.93 (m, 2H); 2.40 -2.46 (m, 1H); 2.12 -2.18 (m, 1H); 1.13 -1.78 (m, 29H); RP-HPLC 순도 93.8% (220nm).
실시예 8
다음 화합물을 적합한 시약을 사용하기 상기와 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
화합물 106
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99-7.77 (m, 1H), 7.72-7.59 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.59-5.47 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58-4.40 (m, 3H), 4.11-3.85 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.80-3.40 (m, H2O하에서, 1H), 2.59-2.45 (m, DMSO하에서, 2H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 19H), 1.26 (br d, J = 6.2 Hz, 6H).
M.S.(전기분무): 853.3 ((M-H)- 853.3 (M+H)+ 855.3 (M+H)+. 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN : H20) : 96%
화합물 108
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.34 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.57-5.46 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62-4.44 (m, 3H), 4.13-4.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 2.63-2.44 (m, DMSO하에서, 4H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.82-1.20 (m, 19H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
M.S.(전기분무): 821.2 ((M-H)- 823.3 (M+H)+. 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN : H20) : 97%
화합물 110
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.58-5.42 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.18-3.90 (m, H2O하에서, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, DMSO하에서, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.83-1.15 (m, 19H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
M.S.(전기분무): 815.3 ((M-H)- 817.4 (M+H)+. 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN : H20) : 99%
화합물 112
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.57-5.46 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 2H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.14-3.87 (m, H2O하에서, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.62-2.44 (m, DMSO하에서, 4H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.82-1.15 (m, 19H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
M.S.(전기분무): 805.2 ((M-H)- 807.3 (M+H)+. 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
화합물 202
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) -12.31 (s,1H); 8.60 (s, 1H); 7.96 (s,1H); 7.90 (s, J= 8Hz, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.45-7.37 (m, 2H); 7.25 (d, J= 7Hz, 1H); 5.5-5.43 (m, 3H); 5.3-5.23 (m, 2H); 4.65-4.54 (m, 2H); 4.15-4.05 (m, 1H); 3.95-3.87 (m, 1H); 2.55 (m,3H, DMSO하에서-d6 시그널); 2.40-2.14 (m, 3H); 1.84-1.05 (m, 30H).
MS (ESI)(M+H)= 859.5; (M-H)= 857.4
화합물 207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) -11.88(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 3H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H, DMSO 시그널하에서), 2.38- 2.32 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.80 - 1.30 (m, 20H), 1.28 (d, J= 6 Hz, 6H).
MS (ESI)(M+H)= 835.4, (M-H)= 833.3.
화합물 214
M.S.(전기분무): 815.4 ((M-H)- 813.4 (M+H)+.
220nm에서 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA ; CH3CN : H2O) : 98.9%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.28 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 - 8.06 (m, 2H), 7.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.53 (m, 2H), 5.24 - 5.29 (m, 1H), 4.56 -4.64 (m, 2H), 4.42 - 4.46 (m, 1H), 4.09 - 4.4.13 (m, 1H), 3.90 - 3.93 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.53 - 2.59 (m, 2H), 2.32 - 2.40 (m, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 1.16 - 1.75 (m, 20H), 1.03 (s, 9H).
실시예 9
설폰아미드 부분 9d 및 9g의 합성:
단계 A
자기 교반 막대, 적가 깔대기 및 아르곤 주입구가 장착된 무수 3ℓ들이 3-구 플라스크를 아르곤으로 플러슁(flushing)한 다음, 3-클로로프로판설포닐 클로라이드 9a(100.48g, 0.57mol, 1.0당량)로 충전시킨다. 무수 디클로로메탄(900mL)을 플라스크로 캐뉼러(cannula)를 통해 옮기고, 혼합물을 얼음/물 욕에서 냉각시키고, 3급-부틸아민(72mL, 0.68mol, 1.2당량)을 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 무수 디클로로메탄(100mL) 중 트리에틸아민(158mL, 1.13mol, 2.0당량)의 용액을 45분 동안 적가하고, 1시간 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 디클로로메탄(500mL)으로 희석하고, 1N HCl(3 x 400mL) 및 염수로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 화합물 9b를 오렌지-베이지색 고체 로서 수득한다(107.04g, 88% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.46 (s, 1H), 3.71 (tr, 2H), 3.25 (tr, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 B
자기 교반 막대, 아르곤 주입구 및 2개의 적가 깔대기가 장착된 무수 5ℓ들이 3-구 플라스크를 아르곤으로 플러슁하고, 무수 THF(1.5ℓ)를 캐뉼러를 통해 플라스크로 옮기고, -78℃로 냉각한다. 화합물 9b(96.73g, 0.453mol, 1.0당량)를 무수 THF(390mL)에 용해시키고, 용액을 적가 깔대기의 하나로 옮긴다. n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M, 390mL, 0.975mol, 2.15당량)을 다은 적가 깔대기로 옮기고, 적가 깔대기 중 용액을 플라스크에 4시간 동안 동시에 가한다. 첨가를 완료한 경우, 혼합물을 실온으로 가온한다. 내부 온도가 약 0℃에 도달하면, 반응을 포화된 NH4Cl 용액(200mL)을 적가하여 켄칭시킨다. THF를 진공하에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2(2ℓ) 및 물(1ℓ)로 희석시킨다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(2 x 1ℓ) 및 염수(800mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발건조시킨다. 화합물 9c를 오렌지-베이지색 고체로서 수득한다(77.32g, 96% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.25 (s, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (m), 1.01 (m).
단계 C
자기 교반 막대 및 응축기가 장착된 2ℓ들이 플라스크를 화합물 9c(82.53g, 0.466mol, 1.0당량), 디클로로메탄(400mL) 및 트리플루오로아세트산(460mL, 5.97mol, 13당량)로 충전시킨다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, 증발시키고, CH2Cl2로 수회 공증발시켜 대부분의 TFA를 제거하다. 조 생성물을 95:5 CH2Cl2:MeOH 및 NH4OH에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(94:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)로 정제한다. 화합물 9d를 베이지색 고체로서 수득한다(46.38g, 78% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.79 (s, 2H), 2.54 (1H, DMSO 피크하), 0.92 (4H).
단계 D
고체 사이클로프로판설폰아미드 9d(1.51g; 12.46mmol)에 무수 디클로로메탄(15mL)에 용해시킨 디-t-부틸-디카보네이트(3.26g; 14.95mmol), 트리에틸아민(2.6mL; 18.65mmol) 및 디메틸아미노피리딘(76mg; 0.622mmol)을 차례로 가한다. 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 후속적으로 거의 증발건조시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 1N aq. HCl(3x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발건조시켜 Boc-사이클로프로필설폰아미드 생성물 9e를 백색 고체로서 수득한다(2.6g; 94%).
단계 E
무수 THF(15mL) 중 Boc-사이클로프로판설폰아미드 9e(500mg; 2.26mmol)의 냉각된 용액(-78℃)에 n-BuLi(2.1mL; 5.20mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한다. 요오드화메틸(각각 280㎕; 4.52mmol)의 2개의 분획을 1시간 간격으로 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N aq. HCl을 사용하여 pH 3으로 조절하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다(3x). 합한 EtOAc 추출물을 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발건조시켜 조 알킬화 생성물 9f를 밝은 황색 오일로서 수득한다. 조 물질을 용리액으로서 헥산:EtOAc(9:1)를 사용하여 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 황색 오일로서 수득한다(151.8mg; 29%).
단계 F
디클로로메탄(6mL) 중 Boc-1-메틸사이클로프로판설폰아미드 9f(151.8mg: 0.65mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(6mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 고진공하에서 증발건조시켜 탈보호된 물질 9g을 미백색 왁스 유사 고체로서 수득한다(79.1mg, 91%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.56 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 2H), 0.85-0.80 (2H).
실시예 10
화합물 301의 합성:
무수 DMF(4mL) 중에 용해시킨 산(화합물 101, 실시예 3)(125mg; 0.16mmol)에 HATU 시약(72.1mg; 0.63mmol)을 가한 다음, DIPEA(138㎕; 0.79mmol)를 적가한다. 무색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고(분석적 HPLC는 활성화된 에스테르로 완전히 전환되었음을 나타낸다), 사이클로프로필설폰아미드 9d(실시예 7)(76.6mg; 0.63mmol)를 가한 다음, 5분 내에 DBU(94.5㎕, 0.63mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 분석적 HPLC는 생성물로 거의 전환이 완료되었음을 나타낸다. 후처리를 수행하지 않고, 조 반응 혼합물을 예비 HPLC(역상: YMC, Combiscreen ODS-AQ, 50x20mm ID S-5㎛, 120A; λ=220nm)로 선형 구배 및 6-100% CH3CN로부터 0.06% TFA CH3CN/H2O를 사용하여 정제한다. 분획을 분석적 HPLC(역상: YMC, Combiscreen ODS-AQ, 50x4.6mm ID S-5㎛, 120A; λ= 220nm)로 분석하고, 순수한 분획을 합하고, 농축하고, 동결건조하여 화합물 301을 밝은 황색 무정형 고체로 서 수득한다(64.7mg; 46% 수율). 역상 HPLC 균질성(0.06% TFA; CH3CN:H2O) : 99%. M.S 892.5 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 5.68-5.54 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 9.2, 18.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 8.0, 16.8 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95-3.81 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.26 (m, 3H), 1.76-0.95 (m, 21H), 1.26 (d, J= 5.7Hz, 6H).
실시예 11
화합물 302의 합성:
산(화합물 101, 실시예 3)(100mg, 0.127mmol), N,N-디메틸설프아미드 (18.9mg, 0.152mmol) 및 DIPEA(0.132mL, 0.762mmol)를 DMF(4mL)에 용해시키고, 이 혼합물에 DBU(0.076mL, 0.51mmol)를 가한다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, HATU(58mg, 0.152mmol)를 가하고, 12시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 AcOH에 용해시키고, 예비 HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50x20mm ID S-5㎛, 120A; 220nm)로 선형 구배 및 0.06% TFA CH3CN/H2O를 사용하여 정제한다. 순수한 분획을 합하고, 농축하고, 동결건조하여 생성물인 화합물 302를 TF 염으로서 수득한다(13.2mg, 11.6%).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ10.80 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.09 (d, J~8Hz, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.40 (d, J = 6.5Hz, 1H), 7.35 (brs, 1H), 5.54-5.50 (m, 2H), 5.07 (t, J = 9Hz, 1H), 4.68 (d, J~8Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 5H), 2.72 (s, 6H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.80 - 1.10 (m, 29H)
EIMS: (M+H) = 895.6, (M-H) = 893.5
실시예 12
NS3-NS4A 프로테아제 분석
본 발명의 화합물을 평가하기 위해 사용된 효소적 분석법은 WO 00/09543 및 WO 00/59929에 기재되어 있다.
실시예 13
세포 기반 루시퍼라제 리포터 HCV RNA 복제 분석
세포 배양
개질된 루시퍼라제 정보제공 유전자(루시퍼라제-FMDV2A-네오마이신 포스포트랜스퍼라제 융합 유전자로 표현됨)을 코딩하는 안정한 서브게놈 HCV 레플리콘을 갖는 Huh-7은 상기한 바와 같이 구축하고[참조: Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113; Vroljik et al., 2003 J.Virol Methods 110:201-209.], 예외적으로 레플리콘 세포는 0.25mg/ml G418로 선택된다. 선택된 세포에 의해 발현된 루시퍼라제의 양은 직접적으로 HCV 복제 수준과 관련된다. MP-1로서 지정된 이들 세포는 10% FBS 및 0.25mg/ml 네오마이신(표준 매질)이 공급된 DMEM(Dulbecco's Modified Earle medium)에서 유지된다. 세포는 트립신화에 의해 통과되고, 90% FBS/10% DMSO 중에 동결된다. 검정 동안, 0.5% DMSO을 함유하고 네오마이신이 결핍된 10% FBS가 공급된 DMEM 매질이 사용된다(검정 매질). 검정 동안, MP-1 세포는 트립신화되고, 검정 매질 중 100000cells/ml로 희석된다. 100㎕를 블랙 96-웰 ViewPlateTM(Packard)의 각 웰에 분배한다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 5% CO2를 사용하여 2시간 동안 배양한다.
시약 및 재료:
| 제품 | 제조사 | 카탈로그 # | 보관 |
| DMEM | Wisent Inc. | 10013CV | 4℃ |
| DMSO | Sigma | D-2650 | 실온 |
| Dulbecco's PBS | Gibco-BRL | 14190-136 | 실온 |
| 소태아 혈청 | Bio-Whittaker | 14-901F | -20℃/4℃ |
| 네오마이신(G418) | Gibco-BRL | 10131-027 | -20℃/4℃ |
| 트립신-EDTA | Gibco-BRL | 25300-054 | -20℃/4℃ |
| ViewPlateTM-96, 블랙 | Packard | 6005182 | 실온 |
| 백킹 테이프, 블랙 | Packard | 6005189 | 실온 |
| PVDF 0.22㎛ 필터 유닛 | Millipore | SLGV025LS | 실온 |
| 딥-웰 적정 플레이트 폴리프로필렌 | Beckman | 267007 | 실온 |
시험 화합물의 제조
100% DMSO 중 시험 화합물을 먼저 검정 매질 중에서 최종 DMSO 농도가 0.5%가 되도록 희석시킨다. 당해 용액을 15분간 초음파 처리하고 0.22μM 밀리포어 필터 유닛(Milipore Filter Unit)을 통해 여과한다. 폴리프로필렌 딥-웰 적정 플레이트의 칼럼 3으로, 적합한 용적을 검정 매질로 옮겨 시험할 출발 농도(2x)를 수득한다. 칼럼 2 및 4 내지 12에, 200㎕의 검정 매질(0.5% DMSO를 포함함)을 가한다. 연속적인 희석액(1/2)을 칼럼 3에서 칼럼 4로 200㎕를 옮기고, 이어서 칼럼 4에서 칼럼 5로 옮기고, 칼럼 11까지 연속적으로 옮겨서 제조한다. 칼럼 2 및 12는 억제 대조군이 아니다.
시험 화합물의 세포에의 적용
화합물 희석액 플레이트의 각 웰로부터 100㎕의 용적을 셀 플레이트(두개의 칼럼은 "비억제 대조군"으로 사용될 수 있고, 10개 칼럼을 투여 반응을 위해 사용한다)의 상응하는 웰로 옮긴다. 세포 배양 플레이트를 37℃에서 5% CO2로 72시간 동안 배양한다.
루시퍼라제 검정:
72h의 배양 시간 다음에, 매질을 96-웰 검정 플레이트로부터 흡입시키고, 실온으로 미리 가온한 1X Glo 용해 완충액 100㎕의 용적을 각각의 웰에 가한다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 가끔씩 진탕하면서 배양한다. 블랙 테이프를 플레이트의 바닥에 놓는다. 미리 실온으로 가온한 Bright-Glo 루시퍼라제 기질(Promega) 100㎕를 각각의 웰에 가한 다음, 온화하게 혼합한다. 발광을 데이타 모드 발광(CPS)을 사용하여 1분의 계수 지연 및 2분의 계수 시간으로 팩커드 탑카운트 장치(Packard Topcount instrument)에서 측정한다.
| 제품 | 제조사 | 카탈로그 # | 보관 |
| Glo 용해 완충액 | Promega | E266A | 4℃ |
| Bright-Glo 루시퍼라제 검정 시스템 | Promega | E2620 | -20℃ |
배양 플레이트의 각 웰의 발광 측정(CPS)은 다양한 농도의 존재하에 HCV RNA 복제 양의 측정이다. 억제율(%)은 다음 식으로 계산된다:
억제율(%) = 100- [CPS (억제제) / CPS (대조군) x 100]
힐 모델(Hill model)에 맞는 비선형 곡선을 억제-농도 데이터에 적용하고, SAS 소프트웨어를 사용하여 50% 유효 농도(EC50)를 산출한다(Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.).
실시예 14
특이성 분석
당해 화합물의 선택성을 평가하기 위해 사용된 특이성 분석은 WO 00/09543에 기재되어 있다.
화합물을 특이성 분석에서 평가한 바, 화학식 I의 화합물은 사람 류코사이트 엘라스타제 및 카텝신 B 분석에서 유의적 억제를 나타내지 않는다는 점에서 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 15
약동학적 특성
본 발명의 화합물은 또한 5㎎/㎏을 쥐에 경구 투여한 후 1시간 및 2시간 후에 검출가능한 혈장 농도와 같이 양호한 약동학적 특성을 나타낸다.
더욱 명백하게, 쥐에 경구 투여한 후의 시험 화합물의 혈장 농도를 측정하기 위하여 다음의 생체내 경구 흡수 스크린 분석을 사용한다:
재료 및 방법
1. 화합물들을 혼주하는 데에 사용되는 방법("카세트 선별"):
"카세트"에 혼주될 화합물의 선별은 이의 구조적 유사성 및 물리화학적 특성을 기준으로 한다. 모든 선택된 화합물에 적용할 수 있는 고체상 추출 방법을 구축한다. 각각의 화합물을 쥐 혈장에 첨가하고 0.5μM의 농도에서 HPLC 또는 HPLC/MS를 통해 실시한 초기 시험을 근거로 하여, 체류 시간, 이온 질량 및 HPLC 및/또는 HPLC/MS에 의한 화합물들간의 가능한 선별법을 기준으로서 3 내지 4종의 화합물을 하나의 "카세트"에 혼주시키는 데에 사용한다.
2. 경구용 비히클 및 화합물 제조:
각 "카세트"는 각각의 화합물에 대해 5 또는 4㎎/㎏으로 3 내지 4종의 화합물을 함유한다. 카세트는 0.5% 수성 메틸셀룰로오스 및 0.3% 폴리옥시에틸렌(20) 소르비톤 모노올레이트(Tween-80) 중의 경구용 현탁액으로서 제조된다. 투약량 부피는 경구 위관 영양을 통하여 10㎖/㎏이다.
3. 투약 및 혈장 채취:
스프라그 다우리(Spraque Dawley) 수컷 쥐를 10% 덱스트로스 수용액에 근접하여 개별 우리 안에 하룻밤 금식시킨다. 2마리의 쥐에 각각의 "카세트"를 투여한다. 투여 후 1시간 및 2시간 뒤에 2마리의 쥐로부터 혈장 시료(약 1㎖)를 수집하고 추출 및 분석을 위해 혼주한다.
4. 화합물 추출 및 분석:
각각의 카세트로부터 1시간 및 2시간 후의 혈장 시료, 블랭크 혈장, 모든 화합물을 각각 0.5μM로 첨가한 블랭크 혈장을 고체상 추출법으로 추출한다. 비교 목적을 위해 HPLC 및 HPLC/MS에 의해 시료를 분석한다. 표준 0.5μM의 단일 농도 를 기준으로 혈장 농도를 산출한다.
결과
본 발명의 화합물은 상술한 스크린에서 분석한 바 경구 투여된 후 1시간 및 2시간 간격에서 평균 혈액 혈장 농도가 각각 3.5μM 미만으로 혈장 내에 존재하는 것으로 밝혀졌다.
화합물의 표
하기 표 1 내지 3에 기재된 본 발명의 대표적 화합물은 일반적으로 약 50nM 이하의 IC50 값 및 55nM 이하의 EC50 값을 나타낸다.
Claims (48)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.화학식 I
상기 화학식 I에서,W는 CH 또는 N이고,L0는 H, -OH, -O-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 또는 -N((C1-4)알킬)2이고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-4)알킬, (C2-4)알키닐, -O-(C1-4)알킬, -S-(C1-4)알킬, -SO-(C1-4)알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬이고; L1 및 L2 중 하나(동시에 둘 다는 안됨)는 또한 H일 수 있거나;L0 및 L1 또는L0 및 L2는 공유결합하여 이들에 결합된 C-원자와 함께 4-원, 5-원 또는 6- 원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 하나의 -CH2-그룹 및, 5원- 또는 6-원 환의 경우, 하나의 -CH2-그룹 또는 서로 직접 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 각각 독립적으로 -O- 또는 NRa로 치환되어 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, Ra는 H 또는 (C1-4)알킬이고, 여기서, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환은 (C1-4)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;R2는 (C6 또는 10)아릴 또는 Het이고, 여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 (방향족을 포함하는) 헤테로사이클이고, 여기서, 아릴 또는 Het는 R24에 의해 치환되고,여기서, R24는 H, 할로, (C1-6)알콕시, (C3-6)사이클로알콕시 또는 NO2이고; 또는R24는 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 또는 -NHCONR21R22이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고; R21은 H 또는 상기 정의한 바와 같은 R20이고; R22는 H 또는 메 틸이고;R3은 하이드록시, NH2 또는 화학식 -NH-R31의 그룹이고, 여기서, R31은 (C6 또는 10)아릴, 헤테로아릴, -C(O)-B, -C(O)-OB 또는 -C(O)-NH-B이고, 여기서, B는 (C1-10)알킬, (C3-7) 사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,a) 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;b) 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;d) 여기서, 5-원, 6-원 또는 7-원인 각각의 사이클로알킬 그룹에서, 하나 또는 서로 직집적으로 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환될 수 있고;D는 O, S 및 N-R41로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 10 원자수의 포화되거나 포화되지 않은 알킬렌 쇄이고, 여기서, R41은 H, (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 -C(O)-R42이고, 여기서, R42는 (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C6 또는 10)아릴이고;R4는 H 또는 쇄 D의 임의의 탄소원자에서의 1개 내지 3개의 치환체이고, 당해 치환체는 각각 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C1-6)알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소, 티오 및 (C1-6)알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;RC는 하이드록시 또는 -NHSO2RS이고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, (C1-4)알킬-페닐, (C1-4)알킬-나프틸 또는 (C1-4)알킬-피리디닐이고; 이들 각각은 니트로에 의해 임의로 일치환되고; 이들 각각은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, O-(C1-6)알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, (C1-6)알킬 및 O-(C1-6)알킬은 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는RS는 -N(RN2)(RN1)이고, 여기서, RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴로부터 선택되고; 여기서, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴은 임의로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고; 또는RN2 및 RN1은 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 3-원 내지 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 9-원 또는 10-원의 포화되거나 포화되지 않은 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 임의로 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 이들 각각은 임의로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;단,W가 N이고;L0가 H이고; L1 및 L2 중 하나가 H이고, L2 및 L1 중 나머지 하나가 할로 또는 -O-(C1-4)알킬이고;R2가 (C6 또는 10)아릴 또는 Het이고, 여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 (방향족을 포함하는) 헤테로사이클이고, 여기서, 아릴 또는 Het는 R24에 의해 치환되고,여기서, R24는 H, 할로, (C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -NH(C3-6)사이클로알킬, -NHCOO(C1-6)알킬, -NHCOO(C3-6)사이클로알킬, -NHCO(C1-6)알킬, -NHCO(C3-6)사이클로알킬 및 -NHCONR21R22로부터 선택되고, 여기서, R21은 H, (C1-6)알킬 및 (C3-6)사이클로알킬로부터 선택되고, R22는 H 및 메틸로부터 선택되고;R3이 NH2 또는 화학식 -NH-R31의 그룹이고, 여기서, R31은 -C(O)-B, -C(O)-OB 또는 -C(O)-NH-B이고, 여기서, B는 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, 또는 B는 -(CH2)p-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, p는 0 내지 4이고, 또는 B는 환의 C3 또는 C4 위치를 통해 결합된 테트라하이드로푸란 환이고;D가 O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 9 원자수의 포화되거나 포화되지 않은 알킬렌이고;R4가 H인 경우;RC는 -NHSO2RS가 아니고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-7)사이클로알킬이다. - 제1항에 있어서, R3가 NH-C(O)-B, NH-C(O)-NH-B 및 NH-C(O)-O-B로부터 선택되고, 여기서, B는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, D가 당해 쇄의 13,14 위치에 하나의 시스 이중 결합을 함유하는 탄소수 7의 알킬렌 쇄인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I'의 화합물.화학식 I'
상기 화학식 I'에서,X는 O 또는 NH이고;B, L0, L1, L2, R2 및 RC는 제1항에 정의한 바와 같고;단,L0이 H이고; L1 및 L2 중 하나가 H이고, L2 및 L1 중 나머지 하나가 할로 또는 -O-(C1-4)알킬이고;R2가 (C6 또는 10)아릴 또는 Het이고, 여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 (방향족을 포함하는) 헤테로사이클이고, 당해 아릴 또는 Het는 R24에 의해 치환되고,여기서, R24는 H, 할로, (C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -NH(C3-6)사이클로알킬, -NHCOO(C1-6)알킬, -NHCOO(C3-6)사이클로알킬, -NHCO(C1-6)알킬, -NHCO(C3-6)사이클로알킬 및 -NHCONR21R22이고, 여기서, R21은 H, (C1-6)알킬 및 (C3-6)사이클로알킬로부터 선택되고, R22는 H 및 메틸로부터 선택되고;B가 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이거나, B가 -(CH2)p-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, p는 0 내지 4이고, 또는 B가 환의 C3 또는 C4 위치를 통해 결합된 테트라하이드로푸란 환인 경우;RC는 -NHSO2RS가 아니고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-7)사이클로알킬이다. - 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐 또는 Het이고, 여기 서, Het는(여기서, R24는 제1항에 정의된 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제5항에 있어서, R2가 Het이고, 여기서, Het은로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.화학식 IA
상기 화학식 IA에서,B는 (C1-10)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,a) 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;b) 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;d) 여기서, 5-원, 6-원 또는 7-원인 각각의 사이클로알킬 그룹에서, 하나 또는 서로 직집적으로 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환될 수 있고;X는 O 또는 NH이고;L0은 H, -OH, -O-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 또는 -N((C1-4)알킬)2이고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-4)알킬, (C2-4)알키닐, -O-(C1-4)알킬, -S-(C1-4)알킬, -SO-(C1-4)알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬이고; L1 및 L2(동시에 둘 다는 안됨)는 또한 H일 수 있고; 또는L0 및 L1 또는L0 및 L2는 공유결합하여 이들에 결합된 C-원자와 함께 4-원, 5-원 또는 6-원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 하나의 -CH2-그룹 및, 5원- 또는 6-원 환의 경우, 하나의 -CH2-그룹 또는 서로 직접 결합되지 않은 2개의 -CH2-그룹은 각각 독립적으로 -O- 또는 NRa로 치환되어 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, Ra는 H 또는 (C1-4)알킬이고, 여기서, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환은 (C1-4)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;R24는 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 또는 -NHCONR21R22이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여 기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고; R21은 H 또는 상기 정의한 바와 같은 R20이고, R22는 H 또는 메틸이고;RC는 하이드록시 또는 -NHSO2RS이고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, (C1-4)알킬-페닐, (C1-4)알킬-나프틸 또는 (C1-4)알킬-피리디닐이고; 이들 각각은 니트로에 의해 임의로 일치환되고; 이들 각각은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, O-(C1-6)알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서, (C1-6)알킬 및 O-(C1-6)알킬은 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는RS는 -N(RN2)(RN1)이고, 여기서, RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴로부터 선택되고; 여기서, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴은 임의로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6) 알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고; 또는RN2 및 RN1은 이에 결합된 질소와 함께 결합하여 3-원 내지 7-원의 포화되거나 포화되지 않은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 9-원 또는 10-원의 포화되거나 포화되지 않은 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 임의로 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 이들 각각은 임의로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;단,L0가 H이고; L1 및 L2 중 하나가 H이고, L2 및 L1 중 나머지 하나가 할로 또는 -O-(C1-4)알킬이고;R24가 H, 할로, (C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -NH(C3-6)사이클로알킬, -NHCOO(C1-6)알킬, -NHCOO(C3-6)사이클로알킬, -NHCO(C1-6)알킬, -NHCO(C3-6)사이클로알 킬 및 -NHCONR21R22로부터 선택되고, 여기서, R21은 H, (C1-6)알킬 및 (C3-6)사이클로알킬로부터 선택되고, R22는 H 및 메틸로부터 선택되고;B가 할로에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, 또는 B가 -(CH2)p-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, p는 0 내지 4이고, 또는 B가 환의 C3 또는 C4 위치를 통해 결합된 테트라하이드로푸란 환인 경우;RC는 -NHSO2RS가 아니고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-7)사이클로알킬이다. - 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸사이클로펜틸 및 1-메틸사 이클로헥실로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 사이클로펜틸인 화합물.
- 제4항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
- 제4항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 NH인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, L0가 H, -OH, -OCH3 및 -N(CH3)2로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 각각 독립적으로 할로겐, -CH3, -C≡CH, -OCH3, -OC2H5, -SMe, -SOMe 및 SO2Me로부터 선택되고, 이에 따라 L1 및 L2 중 하나(동시에 둘 다는 안됨)가 H일 수 있는 화합물.
- 제13항에 있어서, L1이 CH3, -C≡CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me 이고, L2가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, L0이 -OCH3이고; L1이 CH3, -F, -Cl, -Br 또는 -OMe이고; L2가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, L0이 H이고; L1이 CH3, -C≡CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고; L2가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R24가 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 및 -NHCONR21R22로부터 선택되고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있 고; R21은 H 또는 상기 정의한 바와 같은 R20이고; R22는 H 또는 메틸인 화합물.
- 제17항에 있어서, R24가 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R20 및 R21이 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되고, 각각의 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬 그룹은 메틸 또는 에틸에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 화합물.
- 제19항에 있어서, R20 및 R21이 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프 로필, 2,2-디메틸프로필 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, RC가 하이드록시인 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, RC가 -NHSO2RS이고,여기서, RS는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 페닐메틸, 나프틸메틸 또는 피리디닐메틸이고;a) 이들 각각은 임의로 불소, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;b) 이들 각각은 임의로 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되고;c) 이들 각각은 임의로 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환체에 의해 일치환되고; 또는RS가 -N(RN2)(RN1)이고,여기서, RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 H, (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐 및 (C1-3)알킬-페닐로부터 선택되고; 여기서, (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐 및 (C1-3)알킬-페닐은 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 또는RN2 및 RN1은 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 5-원 또는 6-원의 포화되거나 포화되지 않는 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이들은 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자 1개 내지 3개를 임의로 포함하고, 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
- 제22항에 있어서, RC가 -NHSO2-메틸, -NHSO2-에틸, -NHSO2-(1-메틸)에틸, -NHSO2-프로필, -NHSO2-사이클로프로필, -NHSO2-CH2-사이클로프로필, -NHSO2-(1-메틸사이클로프로필), -NHSO2-사이클로부틸, -NHSO2-사이클로펜틸, -NHSO2-페닐 및 -NHSO2N(CH3)2로부터 선택되는 화합물.
- 제23항에 있어서, RC가 -NHSO2-사이클로프로필, -NHSO2-(1-메틸사이클로프로 필) 및 -NHSO2N(CH3)2로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물.화학식 IA
상기 화학식 IA에서,B는 사이클로펜틸이고;X는 O 또는 NH이고;L0는 -OCH3이고; L1은 CH3, -F, -Cl, -Br 또는 -OMe이고; L2는 H이고;R24는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택되고;RC는 하이드록시이다. - 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물.화학식 IA
상기 화학식 IA에서,B는 사이클로펜틸이고;X는 O 또는 NH이고;L0은 -OCH3이고; L1은 CH3, -F, -Cl, -Br 또는 -OMe이고; L2는 H이고;R24는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택되고;RC는 -NHSO2-사이클로프로필, -NHSO2-(1-메틸사이클로프로필) 또는 -NHSO2N(CH3)2이다. - 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물.화학식 IA
상기 화학식 IA에서,B는 사이클로펜틸이고;X는 O 또는 NH이고;L0는 H이고; L1은 CH3, -C≡CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고; L2는 H이고;R24는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택되고;RC는 하이드록시이다. - 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물.화학식 IA
상기 화학식 IA에서,B는 사이클로펜틸이고;X는 O 또는 NH이고;L0는 H이고; L1은 CH3, -C≡CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고; L2는 H이고;R24는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택되고;RC는 -NHSO2-사이클로프로필, -NHSO2-(1-메틸사이클로프로필) 또는 -NHSO2N(CH3)2이고;단,L1이 -F, -Cl, -Br 또는 -OMe이고;R24가 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21이 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 2,2-디메틸프로필로부터 선택되는 경우;RC는 -NHSO2-사이클로프로필이 아니다. - 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
상기 화학식에서, R24, L0, L1 및 L2는 하기 표에 정의된 바와 같다.
- 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
상기 화학식에서, R24 및 L1은 하기 표에 정의된 바와 같다.
- 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
상기 화학식에서, RS는 하기 표에 정의된 바와 같다.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 항-C형 간염 바이러스 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체 매질 또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제32항에 있어서, 하나 이상의 기타 항바이러스제의 치료학적 유효량을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 항바이러스제가 리바비린인 약제학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 항바이러스제가 다른 항-HCV 제제, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제35항에 있어서, 다른 항-HCV 제제가 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 폴리머라제의 억제제 및 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제로 이루어진 그룹으부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제36항에 있어서, 면역조절제가 α-인터페론 및 페길화된(pegylated) α-인터페론으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제36항에 있어서, HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제가 헬리카제, NS2/3 프로테아제 및 내부 리보솜 진입 부위(IRES)의 억제제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 항-C형 간염 바이러스 유효량을 포유동물에 투여함으로써 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용 되는 이의 염 또는 에스테르의 항-C형 간염 바이러스 유효량 및 하나 이상의 다른 항바이러스제의 배합물을 포유동물에 투여함으로써 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제40항에 있어서, 항바이러스제가 리바비린인 방법.
- 제40항에 있어서, 기타 항바이러스제가 다른 항-HCV 제제, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택되는 방법.
- 제42항에 있어서, 다른 항-HCV 제제가 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 폴리머라제의 억제제 및 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제로부터 선택되는 방법.
- 제43항에 있어서, 면역조절제가 α-인터페론 및 페길화된 α-인터페론으로부터 선택되는 방법.
- 제43항에 있어서, HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제가 헬리카제, NS2/3 프로테아제 및 내부 리보솜 진입 부위(IRES)의 억제제로부터 선택되는 방법.
- 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위 한, 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도.
- C형 간염 바이러스를 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제량에 노출시켜 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법.
- HCV 감염을 치료하거나 HCV의 NS3 프로테아제를 억제하기에 유효한, 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 내부에 함유하고, 당해 조성물이 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하는 패키징 물질을 포함하는 제품.
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| SV2003000617A (es) * | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| US7119072B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
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| US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
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| JP4231524B2 (ja) * | 2003-04-10 | 2009-03-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 大環状化合物の製造方法 |
| US7176208B2 (en) | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| MXPA05012545A (es) | 2003-05-21 | 2006-02-08 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos inhibidores de la hepatitis c. |
| PE20050374A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-05-30 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc |
| MXPA06003141A (es) * | 2003-09-22 | 2006-06-05 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c. |
| US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
| US7132504B2 (en) * | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| DE602004019973D1 (de) * | 2003-12-08 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | Abtrennung von ruthenium-nebenprodukten durch behandlung mit überkritischen flüssigkeiten |
| ES2358333T3 (es) * | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
| AU2005224092A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-29 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Process for preparing macrocyclic dipeptides which are suitable for the treatment of hepatitis C viral infections |
| US7514557B2 (en) * | 2004-05-25 | 2009-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing acyclic HCV protease inhibitors |
| UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
| JP4914355B2 (ja) | 2004-07-20 | 2012-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体 |
| EP1794179A1 (en) * | 2004-09-17 | 2007-06-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ring-closing metathesis process in supercritical fluid |
| CA2577831A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors |
| SG155967A1 (en) * | 2004-10-01 | 2009-10-29 | Vertex Pharma | Hcv ns3-ns4a protease inhibition |
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| US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7608592B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-27 | Virobay, Inc. | HCV inhibitors |
| US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2305696A3 (en) * | 2005-07-25 | 2011-10-12 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
| PE20070343A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
| DK1919898T3 (da) * | 2005-07-29 | 2011-05-02 | Tibotec Pharm Ltd | Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus |
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| CN101273028B (zh) * | 2005-07-29 | 2013-08-21 | 泰博特克药品有限公司 | 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 |
| US7700552B2 (en) | 2005-07-29 | 2010-04-20 | Medivir Ab | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus |
| DK1912997T3 (da) * | 2005-07-29 | 2012-01-02 | Tibotec Pharm Ltd | Makrocycliske inhibitorer af hepatitis C virus |
| PE20070211A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
| CN101233131B (zh) * | 2005-07-29 | 2011-06-08 | 泰博特克药品有限公司 | 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 |
| CA2617679A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Steve Lyons | Inhibitors of serine proteases |
| CA2618682C (en) | 2005-08-12 | 2011-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
| ATE510846T1 (de) | 2005-09-09 | 2011-06-15 | Boehringer Ingelheim Int | Cyclisierendes metatheseverfahren zur herstellung von makrocyclischen peptiden |
| KR20080056295A (ko) | 2005-10-11 | 2008-06-20 | 인터뮨, 인크. | Ｃ형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 |
| US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| CA2625419A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing substituted anisidines |
| US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2007130704A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A two step process for preparing substituted anisidines |
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| RU2008152171A (ru) * | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
| EP2049474B1 (en) | 2006-07-11 | 2015-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
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| US8575208B2 (en) * | 2007-02-27 | 2013-11-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
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| EP2188274A4 (en) | 2007-08-03 | 2011-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | VIRAL POLYMERASE HEMMER |
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| WO2009073719A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl derivatives |
| EP2224942A4 (en) | 2007-12-05 | 2012-01-25 | Enanta Pharm Inc | FLUORATED TRIPEPTIDE HCV SERINE PROTEASE INHIBITORS |
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| US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
| WO2009099596A2 (en) * | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Idenix Pharamaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| EP2237793A4 (en) | 2008-02-07 | 2013-07-31 | Virobay Inc | INHIBITORS OF CATHEPSIN B |
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| CN101580535B (zh) * | 2008-05-16 | 2012-10-03 | 太景生物科技股份有限公司 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
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| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| WO2010033443A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin |
| US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2364309B1 (en) | 2008-12-10 | 2014-10-01 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | New 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication |
| US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| SG172848A1 (en) | 2009-01-07 | 2011-08-29 | Scynexis Inc | Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection |
| JP2012517478A (ja) | 2009-02-12 | 2012-08-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、ｈｃｖ組合せ治療剤 |
| CA2753657A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing sulfonyl quinolines |
| EP2417134B1 (en) | 2009-04-08 | 2017-05-17 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| MX2011012155A (es) | 2009-05-13 | 2012-02-28 | Enanta Pharm Inc | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c. |
| US8232246B2 (en) | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| MY154683A (en) * | 2009-07-07 | 2015-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor |
| WO2011017389A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
| CN102020698B (zh) * | 2009-09-15 | 2012-08-29 | 太景生物科技股份有限公司 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
| US8389560B2 (en) | 2009-09-15 | 2013-03-05 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | HCV protease inhibitors |
| WO2011049908A2 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
| NZ598465A (en) | 2009-10-30 | 2013-10-25 | Boehringer Ingelheim Int | Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin |
| EP2504343A4 (en) * | 2009-11-24 | 2013-04-17 | Boehringer Ingelheim Int | HEPATITIS C INHIBITOR COMPOUNDS |
| KR20120139699A (ko) | 2010-01-29 | 2012-12-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 요법 |
| EP2918588B1 (en) * | 2010-05-20 | 2017-05-03 | Array Biopharma, Inc. | Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors |
| WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
| TW201208704A (en) | 2010-07-14 | 2012-03-01 | Vertex Pharma | Palatable pharmaceutical composition |
| WO2012040167A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors |
| WO2012092411A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| CN103534256B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-10 | 益安药业 | 大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| AR085352A1 (es) | 2011-02-10 | 2013-09-25 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv |
| WO2012109646A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of hcv in hiv infection patients |
| US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2802595B1 (en) | 2012-01-11 | 2016-01-06 | AbbVie Inc. | Processes for making hcv protease inhibitors |
| WO2013116339A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | High potency formulations of vx-950 |
| JP2015533124A (ja) | 2012-10-08 | 2015-11-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤を作製するのに有用な化合物 |
| JP6154474B2 (ja) * | 2012-10-19 | 2017-06-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 |
| WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2014070974A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2014137869A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| CN105408317A (zh) | 2013-03-14 | 2016-03-16 | 艾其林医药公司 | 用于生产Sovaprevir的方法 |
| WO2014145600A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Ach-0142684 sodium salt polymorphs, composition including the same, and method of manufacture thereof |
| WO2014144087A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Sovaprevir polymorphs and methods of manufacture thereof |
| US9006423B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-04-14 | Achillion Pharmaceuticals Inc. | Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
Family Cites Families (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3139421A (en) | 1960-03-14 | 1964-06-30 | Parke Davis & Co | Azo compounds and methods for producing same |
| CA2032559C (en) | 1989-12-28 | 2001-11-06 | Kiyofumi Ishikawa | Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides |
| US5192746A (en) | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
| US5721210A (en) | 1990-07-09 | 1998-02-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
| US5610054A (en) | 1992-05-14 | 1997-03-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus |
| SG52262A1 (en) | 1993-01-08 | 1998-09-28 | Tanabe Seiyaku Co | Peptide inhibitors of cell adhesion |
| US5830888A (en) | 1993-04-16 | 1998-11-03 | Monsanto Company | Macrocyclic retroviral protease inhibitors |
| US5500208A (en) | 1994-06-07 | 1996-03-19 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions comprising a novel tripeptide |
| US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
| US6159938A (en) | 1994-11-21 | 2000-12-12 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles |
| MY147327A (en) | 1995-06-29 | 2012-11-30 | Novartis Ag | Somatostatin peptides |
| GB9517022D0 (en) | 1995-08-19 | 1995-10-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
| AU2933797A (en) | 1996-05-10 | 1997-12-05 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| PL194025B1 (pl) | 1996-10-18 | 2007-04-30 | Vertex Pharma | Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych |
| GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| AU7127298A (en) | 1997-04-14 | 1998-11-11 | Emory University | Serine protease inhibitors |
| GB9707659D0 (en) | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
| JPH10298151A (ja) | 1997-04-30 | 1998-11-10 | Japan Energy Corp | Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤 |
| CA2291778A1 (en) | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| JPH1135478A (ja) | 1997-07-17 | 1999-02-09 | Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk | キク科植物の有機抽出物を含有する抗ｃ型肝炎ウイルス剤及びプロテアーゼｎｓ３の特異的阻害剤 |
| US6767991B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
| ATE291032T1 (de) | 1997-08-11 | 2005-04-15 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Hepatitis c inhibitor peptide |
| ES2234144T3 (es) | 1997-08-11 | 2005-06-16 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c. |
| JPH11127861A (ja) | 1997-10-29 | 1999-05-18 | Japan Energy Corp | Ｃ型肝炎ウイルス由来のセリンプロテアーゼに対する中和抗体部分ペプチド |
| JP3612551B2 (ja) | 1997-11-07 | 2005-01-19 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３プロテアーゼを阻害するｒｎａ分子 |
| CA2260499A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-07-29 | Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited | Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage |
| IT1299134B1 (it) | 1998-02-02 | 2000-02-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi |
| GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| JP4690545B2 (ja) | 1998-03-31 | 2011-06-01 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子 |
| JPH11292840A (ja) | 1998-04-06 | 1999-10-26 | Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk | ノルスタチン誘導体又はその塩 |
| GB9809664D0 (en) | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Hoffmann La Roche | a-Ketoamide derivatives |
| GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| WO2000006529A1 (en) | 1998-07-27 | 2000-02-10 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. | Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases |
| AR022061A1 (es) | 1998-08-10 | 2002-09-04 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos. |
| US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| AU1099000A (en) | 1998-10-05 | 2000-04-26 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections |
| GB9825946D0 (en) | 1998-11-26 | 1999-01-20 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease |
| US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| AU5788800A (en) | 1999-07-07 | 2001-01-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease |
| CA2376961A1 (en) | 1999-07-26 | 2001-02-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| AU7511800A (en) | 1999-08-30 | 2001-03-26 | K.U. Leuven Research And Development | Novel target for antiparasitic agents and inhibitors thereof |
| JP2001103993A (ja) | 1999-10-05 | 2001-04-17 | Japan Energy Corp | 環状ペプチド及びセリンプロテアーゼ阻害剤 |
| GB9925955D0 (en) | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Hcv n33 protease inhibitors |
| WO2001040262A1 (en) | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| CA2363274A1 (en) | 1999-12-27 | 2001-07-05 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c |
| US6624290B2 (en) | 2000-02-08 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Azapeptides useful in the treatment of Hepatitis C |
| AU2001245356A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| ES2240446T3 (es) | 2000-04-03 | 2005-10-16 | Vertex Pharma | Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
| DE60137207D1 (de) | 2000-04-05 | 2009-02-12 | Schering Corp | Makrozyklische inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis c-virus mit stickstoffhaltigen zyklischen p2-gruppen |
| SK14952002A3 (sk) | 2000-04-19 | 2003-03-04 | Schering Corporation | Makrocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| US20040034041A1 (en) | 2000-05-10 | 2004-02-19 | Dashyant Dhanak | Novel anti-infectives |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| GB0017676D0 (en) | 2000-07-19 | 2000-09-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitors of viral polymerase |
| BR0112666A (pt) | 2000-07-21 | 2003-06-10 | Schering Corp | Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c |
| AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| EP1256628A3 (en) | 2001-05-10 | 2003-03-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof |
| US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
| US7119072B2 (en) | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| CA2369711A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
| US6828301B2 (en) | 2002-02-07 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
| EP1506000B9 (en) | 2002-05-20 | 2011-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
| WO2004043339A2 (en) | 2002-05-20 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
| US20040138109A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Potent inhibitor of HCV serine protease |
| US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| US20050159345A1 (en) | 2002-10-29 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses |
| CA2520886A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors |
| JP4231524B2 (ja) | 2003-04-10 | 2009-03-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 大環状化合物の製造方法 |
| JP2007523833A (ja) | 2003-04-10 | 2007-08-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ルテニウム錯体触媒メタセシス反応による大環状化合物の製造方法 |
| ES2386161T3 (es) | 2003-04-16 | 2012-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima |
| MXPA05012545A (es) | 2003-05-21 | 2006-02-08 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos inhibidores de la hepatitis c. |
| MXPA06003141A (es) | 2003-09-22 | 2006-06-05 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c. |
| WO2005053735A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method of removing transition metals, especially from metathesis reaction products |
| DE602004019973D1 (de) | 2003-12-08 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | Abtrennung von ruthenium-nebenprodukten durch behandlung mit überkritischen flüssigkeiten |
| ES2358333T3 (es) | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
| EP1711514B1 (en) | 2004-01-28 | 2008-12-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method of removing transition metals from reaction solutions comprising transition metal byproducts |
| AU2005224092A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Process for preparing macrocyclic dipeptides which are suitable for the treatment of hepatitis C viral infections |
| CA2577831A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors |
| EP1794179A1 (en) | 2004-09-17 | 2007-06-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ring-closing metathesis process in supercritical fluid |
-
2004
- 2004-09-20 MX MXPA06003141A patent/MXPA06003141A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-20 AU AU2004274051A patent/AU2004274051A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-20 BR BRPI0414571-2A patent/BRPI0414571A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-20 WO PCT/CA2004/001658 patent/WO2005028501A1/en active Application Filing
- 2004-09-20 PE PE2004000913A patent/PE20050431A1/es not_active Application Discontinuation
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