CN101233131B - 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 - Google Patents

丙型肝炎病毒的大环抑制剂 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物及其N-氧化物、盐和立体异构体，其中A是OR1、NHS(＝O)pR2；其中：R1是氢、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基；R2是C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基；p独立地为1或2；n是3、4、5或6；-----是指任选的双键；L是N或CRz；Rz是H或者与带星号的碳形成双键；Rq是H，或者当L是CRz时，Rq还可以是C1-C6烷基；Rr是喹唑啉基，所述喹唑啉基任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、卤代C1-C6烷基、氨基、一或二烷基氨基、一或二烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C0-C3亚烷基碳环基和C0-C3亚烷基杂环基；R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、羟基、溴、氯或氟，所述化合物可用于治疗或预防黄病毒属感染例如HCV感染。

Description

丙型肝炎病毒的大环抑制剂
相关申请
本发明涉及对于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)(HCV)的复制具有抑制活性的大环化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性组分的组合物，以及制备这些化合物和组合物的方法。
在世界范围内，丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因，并且已成为大量医疗研究的焦点。HCV是肝炎病毒属(hepacivirus)中的黄病毒科(Flaviviridae)的一员，与黄病毒属(flavivirus)关系密切，黄病毒属包括与人类疾病相关的多种病毒，例如登革热病毒和黄热病病毒，其与动物瘟病毒属(pestivirus)家族也很相近，瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。HCV是正义单链RNA病毒，具有大约9,600个碱基的基因组。该基因组包括5’和3’端未翻译区，其采用RNA二级结构和中央开放读框，所述中央开放读框编码一个具有大约3,010-3,030个氨基酸的多蛋白。该多蛋白编码十种基因产物，所述基因产物是通过协调结合系列的共翻译和翻译后内切蛋白酶解切割从前体多蛋白产生的，所述切割是由宿主和病毒蛋白酶所介导的。病毒结构蛋白包括核壳蛋白和两个包被糖蛋白E1和E2。非-结构(NS)蛋白编码一些必需病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以及具有未知功能的蛋白。病毒基因组的复制通过由非结构蛋白5b(NS5B)编码的RNA-依赖性RNA聚合酶介导。除了聚合酶以外，在双功能NS3蛋白中编码的病毒解旋酶功能和蛋白酶功能也已经显示出是HCV RNA复制所必需的。除了NS3丝氨酸蛋白酶，HCV还在NS2区域编码金属蛋白酶。
初始急性感染之后，大部分感染的个体发展成肝炎，因为HCV优先在肝细胞中复制，但不是直接细胞病变的。特别是，缺少强有力的T-淋巴细胞反应以及病毒对于突变的高倾向性，似乎促进了高比例的慢性感染。慢性肝炎可发展成肝纤维变性，导致肝硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，从而使其成为肝移植的主要原因。
存在6个主要的HCV基因型以及50个以上的亚型，它们在地理上的分布不同。1型HCV是欧洲和美国主要的基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，也许解释了在疫苗开发和缺少治疗应答方面的困难。
HCV可通过接触被污染的血液或血液制品进行传播，例如在输血或者静脉内使用药物后。在血液筛查中使用的诊断试验的引入降低了输血后HCV的发病率。然而，鉴于对晚期肝病的缓慢进展，现存的感染在未来的数十年内仍将继续带来严重的医疗和经济负担。
目前HCV的治疗是基于(聚乙二醇化的(pegylated))α-干扰素(IFN-α)和利巴韦林的联合治疗。这种组合疗法在感染了基因型1病毒的患者中产生了超过40％的持续病毒学应答，在感染了基因型2和3病毒的患者中产生了大约80％的病毒学应答。除了对于1型HCV的有限效力，该组合疗法还具有显著的副作用，并且在很多患者中具有很差的耐受性。主要副作用包括流感样症状、血液异常和神经精神病症状。因此需要更有效、更方便和更好耐受性的疗法。
最近，两种肽模拟HCV蛋白酶抑制剂已经作为临床候选对象而引起了注意，即公开在WO00/59929中的BILN-2061和公开在WO03/87092中的VX-950。在学术和专利文献中已经公开了多种类似的HCV蛋白酶抑制剂。现已很明显，持续给予BILN-2061或VX-950选择了对于各自药物具有抗药性的HCV突变体，所谓的药物逃逸突变体。这些药物突变体在HCV蛋白酶基因组中具有特征性突变，尤其是D168V、D168A和/或A156S。因此，需要具有不同抗病毒模式的另外的药物来给治疗失败的患者提供治疗选择，并且具有多种药物的组合治疗在将来有可能成为标准，甚至是对于一线治疗。
用HIV药物和HIV蛋白酶抑制剂进行的实验已进一步表明，亚最佳药动学和复杂给药方案迅速导致非故意配合性失败。这是指，在HIV治疗方案中，对于各自的药物，24小时直达浓度(24 hour troughconcentration)(最小血浆浓度)经常落入有关该天大部分时间的IC90或ED90阈值之下，据考虑，至少IC的24小时直达水平，并且更现实地，IC90或ED90是减慢药物逃逸突变体发展所必需的。获得必需的药动学以及药物代谢以达到这样的直达水平对于药物设计提供了严格挑战。具有多个肽键的现有技术HCV蛋白酶抑制剂的强肽模拟性质给有效给药方案带来了药动学障碍。
需要这样的HCV抑制剂，其可以克服目前HCV治疗的缺点，例如副作用、有限的效力、出现抗药性以及配合性不好。
本发明涉及HCV复制的抑制剂，相对于现有技术化合物，本发明的抑制剂表现出至少一种改善的性质。特别是，本发明抑制剂在一种或多种下列药理相关性质方面是优异的：效力、降低的细胞毒性、改善的药动学、改善的抗药性、可接受的剂量以及就医费用。
此外，本发明化合物具有较低的分子量，并且通常易于由可商购获得或者易于通过本领域已知合成方法获得的原料来合成。
本发明涉及可由式(I)代表的HCV复制抑制剂：
及其N-氧化物、盐和立体异构体，
其中
A是OR1、NHS(＝O)pR2；其中：
R1是氢、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基；
R2是C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基；
p独立地为1或2；
n是3、4、5或6；
-----是指任选的双键；
L是N或CRz；
Rz是H或者与带星号的碳形成双键；
Rq是H，或者当L是CRz时，Rq还可以是C1-C6烷基；
Rr是喹唑啉基，所述喹唑啉基任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、卤代C1-C6烷基、氨基、一或二烷基氨基、一或二烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基-氨基、C0-C3亚烷基碳环基和C0-C3亚烷基杂环基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C3-C7环烷基；并且其中
每个C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、NH2C(＝O)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb和Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；
Y独立地为一个键或C1-C3亚烷基；
Ra独立地为H、C1-C6烷氧基、C1-C3烷基；或
Rb独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基；
或者Ra和Rb与他们所连接的氮一起形成杂环基。
本发明还涉及制备式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物以及立体化学异构形式的方法，其中间体，以及中间体在制备式(I)化合物中的应用。
本发明涉及用作药物的式(I)化合物本身、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物以及立体化学异构形式。本发明还涉及用于对患有HCV感染的个体给药的包含上述化合物的药物组合物。所述药物组合物还包含上述化合物与其他抗-HCV剂的组合。
本发明涉及式(I)化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式在制备用于抑制HCV复制的药物中的应用。或者，本发明涉及在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括施用式(I)化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式。
本发明还涉及式I化合物，其中
所述化合物由式(It)代表：
Figure S2006800278839D00051
及其N-氧化物、盐和立体异构体，其中
Xt是N、CH，以及当Xt携带双键时，其是C；
Rt1是-ORt5、-NH-SO2Rt6；
Rt2是氢，以及当Xt是C或CH时，Rt2还可以是C1-6烷基；
Rt3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7环烷基；
Rt4是喹唑啉基，所述喹唑啉基任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、多卤代-C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、一或二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基-氨基、芳基和Het；
n是3、4、5或6；
其中每一个虚线(由-----代表)代表任选的双键；
Rt5是氢；芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
Rt6是芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
作为基团或基团一部分的每一个芳基是苯基，所述苯基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、环丙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基哌嗪基和吗啉基；和
作为基团或基团一部分的每一个Het是5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个分别独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、环丙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基。
显而易见的是，在上面段落中，在另一个本发明实施方案中，Rt1在广义上相当于A，Rt2在广义上相当于Rq，Rt3在广义上相当于R5，X在广义上相当于L，芳基在广义上被C0-C3亚烷基碳环基包括，其中C0-C3亚烷基是零(即一个键)，并且Het在广义上被C0-C3烷基杂环基包括，其中C0-C3亚烷基是零(即一个键)。下面列出的有关式I的优选同样适用于式It中的相应值，并且在提及式(I)时应当理解为包括相应的式(It)化合物。
除非另有说明，如在上下文中使用的，应用下列定义。
术语卤素是指氟、氯、溴和碘。
作为基团或基团一部分，例如在卤代C1-6烷氧基中的一部分的术语“ 卤代C1-6烷基”定义为被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，特别是被1、2、3、4、5、6或更多个卤素原子取代的C1-6烷基，例如具有一个或多个氟原子的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。三氟甲基是优选的。还包括全氟C1-6烷基，该基团是其中所有氢原子都被氟原子替代的C1-6烷基，例如五氟乙基。在多卤代C1-6烷基的定义内，在有一个以上的卤素原子连接在烷基上时，卤素可以是相同或不同的。
作为基团或基团一部分的本文所用“C1-4烷基”定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；“C1-6烷基”包括C1-4烷基以及具有5或6个碳原子的其更高级同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。优选的C1-6烷基是C1-4烷基。
作为基团或基团一部分的术语“C2-6链烯基”定义为直链和支链烃基，所述烃基具有饱和碳-碳键以及至少一个双键，并且具有2-6个碳原子，例如乙烯基(或乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。优选的C2-6链烯基是C2-4链烯基。
作为基团或基团一部分的术语“C2-6炔基”定义为直链和支链烃基，所述烃基具有饱和碳-碳键以及至少一个三键，并且具有2-6个碳原子，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。优选的C2-6炔基是C2-4炔基。
C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
C0-3亚烷基定义一个键(C0)或具有1-3个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-丙二基、1，2-丙二基等，尤其是亚甲基。
C1-6烷氧基是指C1-6烷氧基，其中C1-6烷基如上所定义。
本文所用术语(＝O)或氧代基，当连接在碳原子上时，形成羰基部分，当连接在硫原子上时，形成亚砜部分，当两个所述术语连接在硫原子上时，形成磺酰基部分。当环或环系被氧代基取代时，与氧代基连接的碳原子是饱和碳原子。
除非另有说明，‘氨基’包括NH2、NHC1-C6烷基或N(C1-C6-烷基)2，其中在该氨基定义中，每一个C1-C6烷基尤其是C1-C3烷基变型，或饱和环状胺，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基如4-甲基哌嗪基、4-C1-C6烷基羰基哌嗪基和吗啉基。
‘酰氨基’包括C(＝O)NH2，和烷基酰氨基，例如C(＝O)NHC1-C6烷基，C(＝O)N(C1-C6烷基)2，尤其是C(＝O)NHC1-C3烷基，C(＝O)N(C1-C3烷基)2或-NH(C＝O)C1-C6烷基，例如-NHC(＝O)CHC(CH3)3，包括-NH(C＝O)C1-C3烷基。
本文所用的′C0-C3亚烷基芳基意欲包括芳基部分例如苯基、萘基或与C3-C7环烷基稠合的苯基(例如茚满基)，所述芳基是直接键合(即C0)或者经由中间基团甲基、乙基或丙基，如上面关于C1-C3亚烷基所定义。除非另有说明，芳基和/或其稠合的环烷基部分任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、氨基、叠氮基、氧代基、巯基、硝基C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基，应当理解，C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基取代基中的杂环和碳环部分自身可以如本文所述被取代，但是通常不被另外的C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基取代。“芳基”具有相应的含义，也就是说，当C0-C3烷基连接不存在时的相应含义。
本文所用的‘C0-C3亚烷基C3-C7环烷基’意欲包括C3-C7环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述环烷基是直接键合(即C0烷基)或者经由中间基团甲基、乙基、丙基或异丙基，如上面关于C1-C3亚烷基所定义。环烷基可以含有不饱和键。除非另有说明，否则所述环烷基部分任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、氨基、叠氮基、氧代基、巯基、硝基C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基，应当理解，C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基取代基中的杂环和碳环部分自身可以如本文所述被取代，但是通常不被另外的C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基取代。
本文所用‘C0-C3烷基碳环基’意欲包括C0-C3烷基芳基和C0-C3烷基C3-C7环烷基。除非另有说明，芳基或环烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、氨基、叠氮基、氧代基、巯基、硝基、C0-C3烷基碳环基和/或C0-C3烷基杂环基，应当理解，C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基取代基中的杂环和碳环部分自身可以如本文所述被取代，但是通常不被另外的C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基取代。“碳环基”具有相应的含义，也就是说，当C0-C3烷基连接不存在时的相应含义。
本文所用的′C0-C3亚烷基杂环基′意欲包括单环饱和或不饱和的含有杂原子的环，例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、
Figure 2006800278839_1
唑基、异
Figure 2006800278839_2
唑基、噻嗪基(thiazinolyl)、异噻嗪基(isothiazinolyl)、噻唑基、
Figure 2006800278839_3
二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或与苯基环稠合的任何这样的环，例如喹啉基、苯并咪唑基、苯并
Figure 2006800278839_4
唑基、苯并异
Figure 2006800278839_5
唑基、苯并噻嗪基、苯并异噻嗪基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并-1，2，3-三唑基、苯并-1，2，4-三唑基、苯并四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡唑基等，所述环是直接键合(即C0)或者经由中间基团甲基、乙基、丙基或异丙基，如上面关于C1-C3亚烷基所定义。具有芳族特征的任何这样的非饱和环在本文中可以称为杂芳基。除非另有说明，所述杂环和/或其稠合苯基部分任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、氨基、叠氮基、氧代基、巯基、硝基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基。“杂环基”和“杂芳基”具有相应的含义，也就是说，当C0-C3烷基连接不存在时的相应含义。
在上面定义范围内的杂环基和碳环基部分因此是具有5或6个环原子的单环，或包含稠合到4、5或6元环上的6元环的二环结构。
典型的这样基团包括C3-C8环烷基，苯基，苄基，四氢萘基，茚基，茚满基，杂环基，例如氮杂环庚烷基、azocanyl、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻喃基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure 2006800278839_7
唑基、异
Figure 2006800278839_8
唑基、噻唑基、咪唑基、比啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure 2006800278839_9
唑基、苯并异唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹唑啉基和喹喔啉基，任何这样的基团可任选如本文所述被取代。
因此，这样的饱和杂环部分包括基团例如吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、二氢吲哚基、氮杂环丁烷基、四氢比喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、1，4，5，6-四氢嘧啶基胺，二氢-
Figure 2006800278839_11
唑基、1，2-噻嗪烷基-1，1-二氧化物，1，2，6-噻二嗪烷基-1，1-二氧化物、异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮，而不饱和杂环包括具有芳族特征的基团，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异
Figure 2006800278839_13
唑基、异噻唑基、
Figure 2006800278839_14
二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基。在每一情况下，杂环都可以与苯基环稠合以形成二环环系。
基团Het是在说明书和权利要求书中说明的杂环。Het的实例包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、
Figure 2006800278839_15
唑基、异
Figure 2006800278839_16
唑基、噻嗪基(thiazinolyl)、异噻嗪基(isothiazinolyl)、噻唑基、异噻唑基、
Figure 2006800278839_17
二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基等。优选的Het基团是非饱和的那些，特别是具有芳族特征的那些。具有1或2个氮的Het基团也是优选的。
上面提及的每一个Het基团可以任选被在式(I)、(It)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中提及的数目和种类的取代基取代。在这个段落和下面的段落中提及的某些Het基团可以被1、2或3个羟基取代基取代。这样的羟基取代的环可以作为携带酮基的其互变异构形式存在。例如，3-羟基哒嗪部分可以以其互变异构形式2H-哒嗪-3-酮存在。
应当注意，在定义中使用的任何分子部分上的基团位置可以是在这样的部分上的任何位置，只要其是化学稳定的即可。
除非另有说明，在变量的定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何成分上出现一次以上时，每个定义是独立的。
当在下文中使用时，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语意欲包括式(I)化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物以及立体化学异构形式。一个实施方案包括式(I)化合物或本文中说明的式(I)化合物的任何亚组，及其N-氧化物、盐和可能的立体异构体形式。另一个实施方案包括式(I)化合物或本文中说明的式(I)化合物的任何亚组及其盐和可能的立体异构体形式。
式(I)化合物具有几个手性中心，并且以立体化学异构形式存在。本文所用术语“立体化学异构体形式”被定义为式(I)化合物可以具有的，由相同的原子通过相同的键合顺序组成但具有不同的三维结构且不可以互换的所有可能的化合物。
在提到其中使用(R)或(S)来指定取代基内手性原子的绝对构型的情况下，在进行指定来考虑整个化合物而不是孤立的取代基。
除非有其他描述或指示，一个化合物的化学命名包括所述化合物可具有的所有可能的立体异构形式的混合物。所述混合物可包括所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。无论是纯的形式还是彼此的混合物，本发明化合物的所有立体异构形式均包括在本发明的范围内。
本文所述的化合物及中间体的纯立体异构体形式定义为基本上不含有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映体或非对映体形式的异构体。特别是，术语“立体异构体纯”是指立体异构过量为至少80％(即一种异构体至少为90％，而其它可能的异构体最多为10％)至立体异构过量为100％(即一种异构体为100％，而没有其它异构体)的化合物或中间体；更特别地，为立体异构过量90％至100％的化合物或中间体；更特别地为立体异构过量94％至100％的化合物或中间体；最特别地，为立体异构过量97％至100％的化合物或中间体。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应当理解为相似的含义，不过应当分别表示为所述混合物中对映体过量和非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构体可通过应用现有技术已知的方法获得。例如，可以通过用旋光性酸或碱选择性地结晶其非对映体盐来分离出对映体。所述旋光性酸或碱的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，可利用手性固定相通过色谱技术来分离对映体。所述纯立体异构体形式还可以衍生自适当起始原料的相应纯立体异构体形式，条件是反应以立体特异性方式发生。优选地，如果特异性的立体异构体是希望的，所述化合物可通过立体特异性制备方法来合成得到。这些方法将有利地使用对映体纯的起始原料。
式(I)化合物的非对映体的外消旋体可通过常规方法获得。可以方便地应用的适当的物理分离方法是例如选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。
对于某些式(I)化合物、其前药、N-氧化物、盐、溶剂化物、季胺或金属络合物以及用于其制备的中间体，没有通过实验确定绝对立体化学构型。本领域技术人员能够使用本领域已知的方法例如X-射线衍射方法来确定这样的化合物的绝对构型。
本发明还包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。举一个常规性的例子但不限于此，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
本文中使用的术语“前药”是指药理学可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸酯，使得所得的这种衍生物在体内的生物转化产物是在本发明式(I)化合物中定义的活性药物。一般性地描述了前药的Goodman andGilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p13-15)所著的参考文献在此引用作为参考。前药优选具有优良的水溶解度，提高的生物利用度，并且易于在体内代谢成活性抑制剂。本发明化合物的前药是通过修饰化合物的官能团而制备得到的，修饰物可通过常规手段或者在体内裂解为母化合物。
优选的是可药用酯前药，其在体内可水解，并且衍生自具有羟基或羧基的式(I)化合物。体内可水解的酯这样的酯，其在人或动物体内水解，生成母酸或醇。对于羧基，合适的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6链烷酰基氧基甲基酯，例如新戊酰基氧基甲基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，其可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯，例如磷酸酯，和α-酰氧基烷基醚以及相关化合物，作为体内水解的结果，该酯裂解，生成母羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基醚。对于羟基，体内可水解酯形成基团的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以生成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括从环氮原子上经由亚甲基连接到苯甲酰基环的3-或4-位上的吗啉代和哌嗪子基。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子可药用的那些。然而，不可药用的酸和碱的盐也可以应用，例如，用于制备或纯化本发明可药用化合物。所有的盐，无论是可药用的还是不可药用的，都包括在本发明范围内。
上文提及的可药用酸和碱加成盐包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒的酸和碱加成盐。可药用酸加成盐可以通过用合适的酸处理碱形式来方便地获得。合适的酸包括例如无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
反之，所述盐形式可以通过用合适的碱处理而转化成游离碱形式。
包含酸质子的式(I)化合物经由适当的有机或无机碱处理，还可以转换成其无毒金属或胺加成碱盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐，碱和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如苄星青霉素、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明形成的盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸形成的盐等等。
术语加成盐还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水合物、醇化物等等。
上文中使用的术语“季胺”是定义式(I)化合物能够形成的季铵盐，是通过式(I)化合物的碱性氮与合适的季铵化剂的反应而形成的，所述季铵化剂是例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤，例如甲基碘或苄基碘。还可以使用具有良好离去基团的其他试剂，例如三氟甲磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。可药用抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。选择的抗衡离子可使用离子交换树脂来引入。
本发明化合物的N-氧化物形式包括式(I)化合物，其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
应当理解，式(I)化合物可具有金属结合、螯合、络合物形成性质，因此可以作为金属络合物或金属螯合物存在。式(I)化合物的这样的金属衍生物包括在本发明范围内。
某些式(I)化合物还可以以其互变异构体形式存在。虽然在上面的结构式中没有明显指出这样的形式，但是其也包括在本发明范围内。
如上所述，式(I)化合物具有几个不对称中心。为了更有效地指出这些不对称中心中的每一个，使用如在下面的结构式中给出的编号系统。
Figure S2006800278839D00141
不对称中心存在于大环的1、4和6位，以及在5-元环的3’碳原子上，当Rq取代基是C1-6烷基时，在2’碳原子上，以及当L是CH时，在1’碳原子上。这些不对称中心的每一个都可以以R或S构型存在。
在1位的立体化学优选与L-氨基酸构型的立体化学，即L-脯氨酸的立体化学相对应。
当L是CH时，由环戊烷携带的2个羰基优选呈如下所示的反式。
Figure S2006800278839D00142
式(I)的结构包括如在下面P1片段中显示的环丙基：
Figure S2006800278839D00143
其中C7代表在7位的碳，并且在4位和6位的碳是环丙烷环的不对称碳原子。
尽管本发明化合物的其他部分上有其他可能的不对称中心，存在这两个不对称中心意味着化合物可以作为非对映体混合物存在，例如作为式(I)化合物的非对映体的混合物存在，其中在7位的碳与羰基是顺式，或者与酰胺是顺式，如下所示。
Figure S2006800278839D00151
C7与羰基呈顺式    C7与酰胺呈顺式
Figure S2006800278839D00152
C7与羰基呈顺式    C7与酰胺呈顺式
式(I)结构可包括脯氨酸残基(当L是N时)。其中在1(或5’)位的取代基与在-O-Rr(在3’位)的取代基呈顺式构型的式(I)化合物是优选的。值得特别关注的是这样的式(I)化合物，其中1位具有与L-脯氨酸相一致的构型，并且-O-Rr取代基相对于1位呈反式构型。优选地，式(I)化合物具有如在下面的式(I-a)和(I-b)的结构中显示的立体化学：
Figure S2006800278839D00161
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物或式(I-a)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中施加一个或多个下列条件：
(a)Rq是氢；
(b)L是氮；
(c)在碳原子7与8之间存在双键。
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物或式(I-a)、(I-b)化合物，或式(I)化合物的任何亚组，其中施加一个或多个下列条件：
(a)Rq是氢；
(b)X是CH；
(c)在碳原子7与8之间存在双键。
本发明的一个实施方案包括含有以下部分结构的化合物：
Figure S2006800278839D00162
或
Figure S2006800278839D00163
特别的式(I)化合物的亚组是由下面的结构式代表的那些：
Figure S2006800278839D00171
在式(I-c)和(I-d)化合物当中，分别具有式(I-a)和(I-b)化合物的立体化学构型的那些是制得特别关注的。
在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中，在碳原子7与8之间的双键可以呈顺式或反式构型。在碳原子7与8之间的双键优选呈顺式构型，如式(I-c)和(I-d)中所示。
在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中，在碳原子7与8之间的双键可以呈顺式或反式构型。在碳原子7与8之间的双键优选呈顺式构型，如式(I-c)和(I-d)中所示。
在(I-a)、(I-b)、(I-c)和(I-d)中，在适用时，A、L、n、Rr、Rq、R5如在式(I)化合物或本文指定的式(I)化合物的任何亚组的定义中所指明的那样。
应当理解，上面定义的式(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)化合物的亚组以及本文所定义的任何其他亚组，还包括这样的化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构体形式。
当n是2时，通过“n”加括号的部分-CH2-与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的乙二基相对应。当n是3时，通过“n”加括号的部分-CH2-与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的丙二基相对应。当n是4时，通过“n”加括号的部分-CH2-与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的丁二基相对应。当n是5时，通过“n”加括号的部分-CH2-与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的戊二基相对应。当n是6时，通过“n”加括号的部分-CH2-与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的己二基相对应。式(I)化合物的特别亚组是其中n为4或5的那些化合物。
本发明的实施方案是式(I)化合物式(I)化合物的任何亚组，其中(a)A是-OR1，特别是其中R1是C1-6烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，以及最优选地，其中R1是氢；或者
(b)A是-NHS(＝O)2R2，特别是其中R2是任选被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、任选被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基或芳基，例如其中R2是甲基、环丙基或苯基。例如，R2可以是1-甲基环丙基。
本发明的另外的实施方案是式(I)化合物式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)Rq是氢；L是CH或N；
(b)Rq是甲基，L是C，并且虚线代表双键。
本发明的另外的实施方案是式(I)化合物式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R5是氢；
(b)R5是C1-C6烷基；
(c)R5是C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
本发明的优选实施方案是这样的式(I)化合物式(I)化合物的任何亚组，其中R5是氢或C1-6烷基，最优选氢或甲基。
本发明的实施方案是式(I)化合物式(I)化合物的任何亚组，其中Rr是喹唑啉-4-基。Rr喹唑啉-4-基通常任选被单取代、二取代或三取代，例如被下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、一或二C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷基氨基羰基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基分别独立地任选被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、多卤代C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基、环丙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基或吗啉基。
Rr的喹唑啉实施方案包括基团(f-1)：
Figure S2006800278839D00191
或特别是基团(f-1-a)：
Figure S2006800278839D00192
其中
R9、R6和R11具有关于取代基Rr或Rt4所指出的含义，其中特别地，R9是C3-C7环烷基、芳基或Het，任何所述基团可任选被1、2或3个(特别是1个)R10取代；其中R10是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、Het(优选地被C1-C6烷基单取代或二取代)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、硫代吗啉基或吗啉基、氨基羰基、一或二C1-C6烷基氨基羰基；其中所述哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基可任选被1或2个C1-C6烷基取代；或者R9是C1-C6烷氧基；
R6是氢，卤素，C1-C6烷基，尤其是甲基，C3-C7环烷基，芳基，Het。卤素，特别是溴、氯或氟；
R11是氢或C1-C6烷氧基；
对于喹唑啉，R9的有利实施方案包括芳基或Het，尤其是其中R9是苯基、吡啶基、噻唑基、
Figure 2006800278839_18
唑基或吡唑基，所述基团任选被1、2或3个(特别是1个)如本文所定义的R10取代。
R9的另一个实施方案是烷氧基，尤其是乙氧基和异丙氧基。
对于喹唑啉，R10的实施方案包括氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烷氧基例如甲氧基、卤素(包括二卤素例如二氟)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)、硫代吗啉基或吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、氨基羰基、一或二C1-6烷基氨基羰基或C3-C7环烷基(特别是环丙基)。
对于喹唑啉，优选的R9的实施方案包括被1或2个R10基团取代的苯基，所述R10基团是例如氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烷氧基例如甲氧基、饱和单环氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或C1-6烷基酰氨基或卤素(特别是氟)，尤其是当R6是氢、甲基或溴时。优选地，苯基取代基在对位。根据该实施方案，对于R9，特别有利的结构是苯基、对甲氧基苯基和对氟苯基。
在(f-1)或(f-1-a)下面指出的喹唑啉基团中，对于R9，另外的构型包括任何下列基团：
Figure S2006800278839D00201
其中R10如上所定义，或者特别是氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C6烷基-哌嗪基、N-甲基哌嗪基、硫代吗啉基或吗啉基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基或氨基羰基、一或二C1-C6烷基氨基羰基。
对于喹唑啉，R9可包括
其中R10是氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)，C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷基酰氨基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶-1-基，所述吗啉或哌啶任选被一个或两个C1-C6烷基取代。
对于喹唑啉，R6的实施方案包括C1-6烷基，特别是甲基、卤素(例如溴、氯、氟)，尤其是溴。
对于喹唑啉，R11的实施方案包括氢、C1-6烷氧基(特别是甲氧基)。
式(I)化合物或式(I)的其他亚组的具体实施方案是这样的，其中Rr是：
Figure S2006800278839D00211
其中R10、R10’和R11如上所述，并且，特别是R11是氢或C1-6烷氧基(例如甲氧基)，且R10和R10’特别是氢、甲氧基或卤素例如氟或二氟。适宜地，当R10或R10’不是氢时，其在苯环的对位。
另外的有利的结构是式(I)化合物或式(I)的任何其他亚组，其中Rr是：
Figure S2006800278839D00212
其中R10、R10’和R11如上所述，并且，特别是R11是氢或C1-6烷氧基(例如甲氧基)，且R10和R10’特别是氢、甲氧基或卤素例如氟或二氟。适宜地，当R10或R10’不是氢时，其在苯环的对位。
特别有利的该实施方案的化合物是其中Rr为式(f-4)，(f-5)or(f-6)的那些：
Figure S2006800278839D00213
本发明化合物可以如下面一般描述知道，并且在实验部分详细地进行了描述。式(I)化合物的适宜中间体，其中Rr是8-甲基取代的喹唑啉基衍生物，是式(II)的三取代的苯胺：
所述苯胺衍生物构成了本发明的另一个方面。
用于制备式(I)化合物的另外的中间体是具有通式(III)的喹唑啉基衍生物
Figure S2006800278839D00222
和特别是式(III-a)喹唑啉基衍生物，
Figure S2006800278839D00223
其中X是OH或离去基团，例如卤素，如氯、溴或碘，或磺酸衍生物例如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等，X优选是OH。R6、R9和R11如上关于式(f-1)和(f-1-a)化合物所定义。化合物(III)和(IIIa)是新化合物，并且构成了本发明的另一个方面。
上面描述的关于喹唑啉基部分的各个实施方案也适用于式(III)和(IIIa)化合物。
对于式(III)和(IIIa)化合物，优选的R9的实施方案包括吡啶基和苯基，所述基团任选被1或2个R10基团取代，所述R10基团是例如氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、饱和单环氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或C1-6烷基酰氨基或卤素(特别是氟)，尤其是当R6是氢、甲基或溴时。优选地，取代基在苯基环对位。对于R9，有利的结构是对氟苯基。
式(III)化合物的特定实施方案是具有式(III-2)和(III-3)中指出的结构的那些：
Figure S2006800278839D00231
其中X、R10、R10’和R11如上所述，并且，特别是R11是氢或C1-6烷氧基(例如甲氧基)，且R10或R10’特别是氢、甲氧基或卤素例如氟或二氟。适宜地，R10或R10’在苯环的对位。
式(III)化合物的另外的有利结构是是式(III-2-Me)和(III-3-Me)所示的那些：
Figure S2006800278839D00232
其中X、R10、R10’和R11如上所述，并且，特别是R11是氢或C1-6烷氧基(例如甲氧基)，且R10或R10’特别是氢、甲氧基或卤素例如氟或二氟。适宜地，R10或R10’在苯环的对位。
特别有利的式(III)化合物是具有式(III-4)或(III-5)的那些：
Figure S2006800278839D00241
其中X如上所述。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Rr是喹唑啉-4-基，所述喹唑啉-4-基任选被下列基团单取代、二取代或三取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基(或叔-丁基)、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、一或二C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷基氨基羰基、苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、卤代苯基、吡啶基、C1-C4烷基吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、C1-C4烷基吡唑基、噻唑基、C1-C4烷基噻唑基、环丙基-噻唑基或一或二C1-4烷基氨基噻唑基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Rr是：
Figure S2006800278839D00242
其中R9是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基或杂芳基或杂环基分别独立地任选被1或2个下列基团取代：C1-6烷基、C1-C6烷氧基、多卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、一或二C1-C6烷基氨基；且
每个R6和R11’独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一或二C1-6烷基氨基、一或二C1-6烷基氨基羰基、羟基、卤素、三氟甲基、芳基、杂芳基或杂环基；所述芳基、杂芳基或杂环基分别独立地任选被下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、多卤代C1-C6烷氧基、氨基、饱和环状氨基、一或二C1-C6烷基氨基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R9选自：
其中R10分别独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、氨基、饱和环状氨基或一或二-C1-C6烷基氨基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Rr是：
Figure S2006800278839D00252
其中R6和R11独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一或二-C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷基氨基羰基、羟基、卤素、三氟甲基、芳基、杂芳基或杂环基；且
R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Rr是：
其中R6和R11独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷基氨基、一或二C1-6烷基氨基羰基、羟基、卤素、三氟甲基、芳基或Het；且
R10是氢、C1-6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Rr是：
其中R6和R11独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷基氨基羰基、羟基、卤素、三氟甲基；R4b优选为C1-C6烷氧基，最优选甲氧基；且
R10是氢、C1-C6烷基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基或吗啉基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4是：
Figure S2006800278839D00262
其中R6和R11独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷基氨基羰基、羟基、卤素、三氟甲基；R4b优选为C1-6烷氧基，最优选为甲氧基、卤素或C1-3烷基；且R10是氢、C1-C6烷基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基或吗啉基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Rr是：
Figure S2006800278839D00271
其中R6和R11独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷基氨基羰基、羟基、卤素、三氟甲基；R4b优选是C1-C6烷氧基，最优选甲氧基、卤素或C1-C3烷基；且
R10是氢、C1-C6烷基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基或吗啉基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Rr是：
Figure S2006800278839D00272
其中R6和R11独立地为氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基、一或二C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷基氨基羰基、羟基、卤素、三氟甲基；R4b优选为C1-C6烷氧基，最优选甲氧基、卤素或C1-C3烷基；且
R4i是氢、C1-C6烷基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基或吗啉基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Rr是：
Figure S2006800278839D00273
其中R9如式(I)化合物的任何组或亚组中所定义，R6是氢、卤素或三氟甲基。
本发明的另外的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4是：
Figure S2006800278839D00281
其中R6是氢、卤素或三氟甲基。
本发明的其他实施方案包括这样的混合物，其中R9是
Figure S2006800278839D00282
其中R10是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、C1-C3烷基氨基、(C1-C3烷基)2氨基、(C1-C6烷基)酰氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基，其中所述吗啉和哌啶任选被C1-C3烷基取代。
本发明的其他实施方案包括这样的混合物，其中Rr是
其中R11是H或甲氧基。
在大环中具有双键(即在碳7与碳8之间具有双键；在下面由式(I-d)、(I-e)和(I-f)代表)的式(I-c)和(I-d)化合物由3个构件P1、P2、P3构成。对于化学目的，式(I-d)和(I-e)化合物的构件P2引入连接在1’位上的羰基。
构件P1与P2以及P2与P3的连接涉及形成酰胺键。构件P1与P3的连接涉及形成双键。构件P1、P2和P3的连接以制备化合物(I-c)或(I-d)可以以任何给定的顺序进行。最后一个步骤明显涉及环合，由此形成大环。
在一个优选的实施方案中，化合物(I-c)是这样制得的：首先形成酰胺键，然后在P3与P1之间形成双键连接，同时环合形成大环。
或者，在式(I-c)化合物中，在构件P1与P2之间形成第一个酰胺键，然后与P3构件偶联，之后在P3与P2之间形成酰胺键，同时闭环。另一合成方法是，在构件P2与P3之间形成酰胺键，然后将构件P1与P3偶联，最后在P1与P2之间形成酰胺键，同时闭环。
应当注意，在式(I-c)化合物中，在构件P2与P3之间形成酰胺键可以在脲结构的两个不同位置上完成。第一个酰胺键包括吡咯烷环的氮与相邻羰基(用星号标记)。另一个酰胺键形成涉及带星号的羰基与-NHR3基团的反应。在构件P2与P3之间的两个酰胺键形成都是可行的。
式(I-d)化合物可以这样制得：将P1与P2连接，或者反之亦然，然后在P3与P2构件之间形成第二个酰胺键，同时环合成大环。
或者，在式(I-d)化合物中，构件P1-P3也可以在其与构件P2偶联之前合成。构件P1-P3可以通过复分解反应、Wittig反应等来实现，然后与构件P2形成两个酰胺键，同时闭环。
可以首先制备各个构件。然后偶联在一起，或者，可以将构件的前体偶联在一起，并且在以后的步骤修饰，以得到所需的分子组成。
可以将在每一个构件中的官能团保护起来以避免副反应。
酰胺键的形成可以使用标准方法，例如在肽合成中用于偶联氨基酸的方法来进行。后一方法包括一个反应物的羧基与另一个反应物的氨基的脱水偶联，以形成酰胺键。酰胺键形成可以这样进行：在偶联剂存在下将原料反应，或者，将羧基官能团转化成活性形式例如活性酯或酰氯。关于这样的偶联反应以及其中所使用的试剂的一般描述可以参见肽化学的一般教科书，例如M.Bodanszky，“Peptide Chemistry”，2nd rev ed.，Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993)，下文简称为Bodanszky，其内容引入本文以供参考。
形成酰胺键的偶联反应的实例包括叠氮化物方法，混合碳酸-羧酸酐(氯甲酸异丁酯)方法，碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺例如N-乙基-N′-[(3二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)方法，活性酯(对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚氨基酯)方法，Woodward试剂K-方法，羰基二咪唑方法，磷试剂或氧化-还原方法。这些方法当中的某一些可以通过加入合适的催化剂来促进，例如，在碳二亚胺方法中，通过加入1-羟基苯并三唑或4-DMAP来促进反应。另外的偶联剂是(苯并三唑-1-基基)三-(二甲基氨基)
Figure 2006800278839_19
六氟磷酸盐，单独使用或者在1-羟基苯并三唑或4-DMAP存在下；或者2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐，或0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐。这些偶联反应可以在溶液(液相)或固相中进行。
偶联反应优选在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂是例如卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿，偶极非质子溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，醚例如四氢呋喃。
在很多情况下，偶联反应是在合适的碱存在下进行，所述碱是例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷或4-DMAP。反应温度可以为0℃-50℃，并且反应时间可以为15分钟-24小时。
可以将可连接在一起的构件中的官能团保护以防止形成不需要的键。可使用的合适的保护基列在例如Greene，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York(1981)和“ThePeptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，Academic Press，NewYork(1981)中，下文简称为Greene，其公开内容引入本文以供参考。
羧基可以作为酯被保护，可以将酯裂解以给出羧酸。可使用的保护基包括1)烷基酯例如甲基、三甲基甲硅烷基和叔丁基酯；2)芳烷基酯例如苄基和取代的苄基酯；或3)可通过弱碱或弱还原手段裂解的酯，例如三氯乙基和苯甲酰甲基酯。
氨基可通过多种N-保护基保护，例如1)酰基例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；2)芳族氨基甲酸酯基团例如苄基氧基羰基(Cbz or Z)和取代的苄基氧基羰基，和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯基团例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基-羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯基团，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；5)烷基例如三苯基甲基和苄基；6)三烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基；和7)含有巯基的基团例如苯硫基羰基和二硫代琥珀酰基。优选的氨基保护基是Boc和Fmoc。
优选地，在下一个偶联步骤之前，将α-氨基保护基裂解。当使用Boc基团时，选择的方法是三氟乙酸，单独使用或者在二氯甲烷中，或者HCl在二氧杂环己烷或乙酸乙酯中的溶液。然后将所得铵盐在偶联之前或者在原位用碱溶液中和，所述碱溶液是例如水缓冲液，或者叔胺在二氯甲烷或乙腈或二甲基-甲酰胺中的溶液。当使用Fmoc基团时，选择的试剂是在二甲基甲酰胺中的哌啶或取代的哌啶，但是可以使用任何仲胺。脱保护在0℃-室温，通常在20-22℃温度下进行。
在合成操作期间，例如构件的偶联反应期间，还可以将可不利地干扰反应的其他官能团保护。例如，羟基可以通过保护基保护起来，例如在Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley &Sons，New York(1981)中列出的保护基。羟基保护基包括取代的甲基醚，例如甲氧基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基和其他低级烷基醚，例如异丙基、乙基和尤其是甲基、苄基和三苯基甲基；四氢吡喃基醚、取代的乙基醚例如2，2，2-三氯乙基；甲硅烷基醚例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；以及通过将羟基与羧酸反应而制得的，例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。
另外的氨基可以通过可选择性地裂解的保护基保护起来。例如，当Boc用作α-氨基保护基时，下列侧链保护基是合适的：对甲苯磺酰基(对甲苯磺酰基)部分可用于保护另外的氨基；苄基(Bn)醚可用于保护羟基；并且苄基酯可用于保护另外的羧基。或者，当选择Fmoc用于α-氨基保护，通常基于叔丁基的保护基是可接受的。例如，Boc可用于另外的氨基；叔丁基醚用于羟基；并且叔丁基酯用于另外的羧基。
任何保护基可以在合成操作的任何阶段除去，但是优选地，不参与反应步骤的任何官能团的保护基在大环构建完成之后被除去。保护基的除去可以通过保护基的选择所指示的方法来进行，所述方法是本领域技术人员已知的。
对于化合物(I-c)和(I-d)，构件P1、P2和P3可以由本领域已知的中间体开始制备。下文中更详细描述了多种这样的合成。
合成P2构件
P2构件含有吡咯烷、环戊烷或被基团-O-Rr取代的环戊烷部分。可以将Rr基团在本发明化合物合成的任何适宜阶段与任何这些环偶联。一种方法是，首先将Rr基团与合适的环偶联，然后加入其他所需构件，即P1和P3，然后形成大环。另一个方法是，将不携带Rr取代基的构件P2与P1偶联，并且在大环形成之前或之后加入Rr基团。
合成和引入P2取代基
在环P2构架上的所需喹唑啉基团可以通过多种不同方法在任何适宜的合成阶段来引入。反应方案1举例说明了通过Mitsunobu反应来引入P2取代基。Mitsunobu，1981，Synthesis，January，1-28；Rano等人，Tetrahedron Lett.，1995，36，22，3779-3792；Krchnak等人，TetrahedronLett.，1995，36，5，6193-6196；Richter等人，Tetrahedron Lett.，1994，35，27，4705-4706)。
Figure S2006800278839D00331
反应方案1
将合适的环羟基取代的P2构架(1a)用所需喹唑啉醇(1b)在三苯基膦和活化剂例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(Diisopropyl azidocarboxylate)(DIAD)等存在下处理，获得烷基化的化合物(1c)。或者，可以将环状构架(1a)的羟基转化成任何其他合适的离去基团，例如核酸衍生物，如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯等，这是通过将醇施加于合适的磺酰化条件下来进行的，例如用所需酸的酸酐或酰卤在溶剂例如吡啶中处理，或者在DEAD存在下在溶剂例如甲苯真使用所需磺酸，或者可以通过将醇用合适的卤化剂处理来将羟基转化成卤化物，例如溴化物可以通过使用试剂例如三溴化磷等来制得。然后可将生成的离去基团用所需喹唑啉醇置换，以生成所需的烷基化衍生物(1c)。
或者，可以使用一种相反的策略，其中使用羟基化合物(1a)作为亲核试剂，并且用碱例如氢化钠或叔丁醇钾等，在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中处理，然后将所得醇化物与烷化剂Q-Lg反应，其中Lg是合适的离去基团例如卤化物如氯化物、溴化物或碘化物，或磺酸衍生物等，并且Q是喹唑啉衍生物，以获得所需取代的衍生物。应用于脯氨酸衍生物的实例描述于E.M.Smith等人in J.Med.Chem.(1988)，31，875-885中。
显而易见的是，用于将喹唑啉基团引入到环状P2构架上的上述方法可以在本发明化合物合成的任何适宜阶段进行。例如，可以在引入化合物的其他部分之前将R8取代基引入到合适的环状构架上，或者可以在合成中使用羟基保护的环状构架，并且在最后一个合成步骤引入喹唑啉基团。
反应方案2中显示了合成取代的喹唑啉衍生物的一个实例。
Figure S2006800278839D00341
反应方案2
将硝基取代的苯甲酸衍生物(2a)转化成相应的苯甲酰胺，例如将酸置于Vilsmeyer条件下，然后使用条件例如在阮内镍存在下的催化氢化，生成相应的胺(2c)。之后可在肽偶联条件下，例如使用HOBt和EDAC或本领域众所周知的任何其他合适的偶联剂，将所获得的胺与杂环羧酸(2d)偶联。之后可以通过用碱例如碳酸氢钠处理来进行闭环和脱水，生成喹唑啉衍生物(2f)。可以在如上所述的Mitsunobu反应中，将喹唑啉衍生物(2f)与P2构架的羟基偶联，或者可以通过将喹唑啉(2f)用合适的卤化剂例如三氯氧化磷等处理，来将喹唑啉的羟基用合适的离去基团例如卤化物如氯化物、溴化物或碘化物置换。
8-甲基喹唑啉衍生物还可以从另一三取代的中间体酸或酰胺制得，所述中间体是如反应方案2A所示制得的。
Figure S2006800278839D00351
反应方案2A
将丙酰基乙酸乙酯与乙氧基亚甲基丙二腈在合适的碱，优选乙醇盐如乙醇钠在例如乙醇中的溶液存在下缩合，获得四取代的苯甲酸衍生物(2Aa)。通过用碱例如氢氧化锂处理将乙酯水解，然后通过将所获得的酸加热来进行脱羧步骤，获得了三取代的苯酚衍生物(2Ab)。使用例如甲基碘，在碱例如碳酸钾等存在下，将羟基官能团烷基化，获得了相应的烷氧基衍生物(2Ac)。之后，通过把氰基衍生物在例如水和乙醇中的溶液于碱例如氢氧化钠存在下加热，三取代的酰胺(2Ad)可以与相应的酸(2Ae)一起获得。
然后可以将酰胺(2Ad)与所需的酸在如反应方案2描述的肽偶联条件下反应，以生成8-甲基取代的喹唑啉醇，并且如果需要的话，进一步反应以生成相应的4-卤代衍生物反应。
在反应方案2A中获得的酸(2Ae)还可以用于制备8-甲基取代的喹唑啉衍生物，其如反应方案2B所示。
反应方案2B
酸(2Ae)的酸官能团的保护，例如作为甲酯的保护，可以通过给酸施加烷基化条件来实现，例如在碱如碳酸钾存在下用甲基碘处理。然后可使用任何适宜的肽偶联技术，例如在碱如三乙胺等存在下使用酰氯，将所获得的酯衍生物的氨基官能团与所需酸偶联，生成酰胺(2Bb)。通过用碱如氢氧化锂处理来将甲酯水解，然后将所获得的酸在甲酰胺存在下加热，获得了喹唑啉醇(2Bc)。如上所述，可以将喹唑啉醇进一步反应，以生成相应的4-卤代衍生物。
在反应方案2中可以使用多种具有一般结构(2d)的羧酸。这些酸酸可以商购获得，或者记载于文献中。按照Berdikhina等人Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1991)，427-433的方法来制备2-(取代的)-氨基-羧基-氨基噻唑衍生物的一个实例如下所示。
Figure S2006800278839D00362
R’是C1-C6烷基；R”是C1-C6烷基或H
反应方案3
具有不同烷基取代基R’和R”的硫脲(3c)可以这样形成：将合适的胺(3a)与异硫氰酸叔丁酯在碱例如二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如二氯甲烷中反应，然后在酸性条件下除去叔丁基。或者，硫脲(3c)可以这样形成：将胺(3a)与硫代羰基二咪唑反应，然后与氨在甲醇中的饱和溶液反应。然后将所获得的硫脲衍生物(3c)与3-溴丙酮酸缩合，获得酸(3d)。
在反应方案2中用于与胺2c反应的4-取代的噻唑-2-羧酸可以如反应方案4所示制得。
Figure S2006800278839D00371
反应方案4
将硫代草氨酸乙酯(4a)与所需α-溴酮(4b)缩合，然后通过用碱例如氢氧化锂处理来将酯水解，获得噻唑羧酸(4d)。α-溴酮(4b)可商购获得，或者他们可以通过按照已知方法将相应的酮进行α-溴代来制得。
合成和引入P1构件.
用于制备P1片段的氨基酸可商购获得，或者是文献中已知的，参见例如WO00/09543和WO00/59929。
反应方案5显示了制备用作P1片段的磺酰胺衍生的一个实例物。
Figure S2006800278839D00372
反应方案5
可通过以下方法将磺酰胺基团引入到适当保护的氨基酸(6a)上：在溶剂例如THF中，将氨基酸用偶联剂例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)等处理，然后在强碱例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下与所需磺酰胺(5b)反应。或者，可以在碱例如二异丙基乙胺存在下将氨基酸用所需磺酰胺(5b)处理，然后用偶联剂例如PyBOP
Figure 2006800278839_20
处理，以引入磺酰胺基团。通过标准方法除去氨基保护基，然后与P2部分或其前体偶联。
其中A是酯的用于制备通式I化合物的P1构件可通过例如将氨基酸(5a)与合适的胺或醇在酯形成标准条件下反应来制得。
P1构件与P2构架的酸官能团的偶联的一般实例显示在反应方案7中。
Figure S2006800278839D00381
Q是喹唑啉衍生物或羟基保护基
A’是保护的羧酸或取代的酰胺
反应方案7
使用酰胺键形成的标准方法，例如在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱例如二异丙基胺存在下，使用偶联剂例如HATU，将如上所述制备的P1构架(7b)与P2部分的酸官能团偶联，生成酰胺(7c)。
或者，磺酰胺基团可以在合成的较后阶段引入，例如作为最后一个步骤。在这种情况下，反应方案7中的A’是适当保护的羧酸，例如甲酯，并且在与磺酰胺基团偶联之前，用例如氢氧化锂水溶液进行适当脱保护。
将脲连接的ω-不饱和烷基链引入杂环P2构架
经由脲官能团与P2构架相连的烷基链可以如反应方案10所示来引入。
Figure S2006800278839D00391
Q是喹唑啉衍生物或羟基保护基；
Rx是ω-不饱和5-8元烷基链；
A’是保护的羧酸或取代的酰胺。
反应方案10
将肼衍生物(10a)与甲酰化剂例如氯甲酸对硝基苯酯、羰基二咪唑、光气等，在碱例如碳酸氢钠存在下反应，然后加入P2构件，获得了脲衍生物(10c)。
在反应方案10中使用的合适的链烯基胺可以例如通过将所需的氨基甲酸叔丁酯烷基化来制得，反应方案11中显示了一个一般实例。
Figure S2006800278839D00392
n是1、2、3或4
反应方案11
将所需的胺R5-NH2与二碳酸叔丁酯反应，获得了boc保护的胺(11a)。进行烷基化，用ω-不饱和烷化剂(11b)例如链烯基卤如链烯基溴或链烯基氯将所获得的氨基甲酸酯烷基化，然后使用标准条件，例如用TFA在溶剂例如二氯甲烷中的溶液处理，来除去boc基团，获得了游离胺(11c)。
可以在合成的任何阶段，例如在环合之前或者之后，或者在如本文所述的环合以及还原之前或者之后，将A或Rt1基团与P1构件连接。其中A或Rt1代表-NHSO2R2的式(I)化合物，所述化合物由式(I-k-1)代表，可以这样制得：通过在两个部分之间形成酰胺键来把A或Rt1基团连接在P1上。类似地，其中A或Rt1代表-OR1的式(I)化合物，即化合物(I-k-2)，可通过形成酯键把A或Rt1基团与P1连接来制得。在一个实施方案中，在合成化合物(I)的最后一个步骤中引入-OR1基团，如在下面的反应方案中所示，其中G代表基团：
Figure S2006800278839D00401
可通过酰胺形成反应，例如下文描述的用于形成酰胺键的任何方法，将中间体(2a)与胺(2b)偶联。特别是，可将(2a)用偶联剂例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基
Figure 2006800278839_21
六氟磷酸盐(作为PyBOP
Figure 2006800278839_22
商购获得)在溶剂中处理，所述溶剂是例如醚，例如THF，或卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，并且与所需磺酰胺(2b)反应，优选在(2a)与偶联剂反应之后来进行。(2a)与(2b)的反应优选在碱例如三烷基胺如三乙胺或二异丙基乙胺，或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行。也可以将中间体(2a)转化成活化形式，例如通式G-CO-Z的活化形式，其中Z代表卤素，或活性酯的其余部分，例如Z是芳氧基，例如苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等；或者Z可以是混合酸酐的其余部分。在一个实施方案中，G-CO-Z是酰氯(G-CO-Cl)或混合酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-CO-OR，在后一式中，R是例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苄基)。将活化形式G-CO-Z与磺酰胺(2b)反应。
如上面的反应中描述的(2a)中的羧酸的活化可以导致内环合反应，生成下式的氮杂内酯
Figure S2006800278839D00411
其中L、Rr、Rq、R5、n如上面所定义，并且其中立体中心可具有如上面所指出的立体化学构型，例如在(I-a)或(I-b)中所指出的。可以使用常规方法从反应混合物中分离出中间体(2a-1)，然后将分离的中间体(2a-1)与(2b)反应，或者，可以将含有(2a-1)的反应混合物与(2b)进一步反应，而不分离出(2a-1)。在一个实施方案中，其中用偶联剂进行的反应是在水不可混溶的溶剂中进行的，可将含有(2a-1)的反应混合物用水或弱碱性的水洗涤以除去所以水溶性副产物。然后可将由此获得的洗涤的溶液与(2b)反应，而没有另外的纯化步骤。另一方面，中间体(2a-1)的分离可以提供一些优点，因为在任选的进一步纯化之后，将分离的产物与(2b)反应，能生成较少的副产物，并且反应更易于进行后处理。
可通过酯形成反应将中间体(2a)与醇(2c)反应。例如，将(2a)与(2c)在一起反应，采用物理手段除去水，例如通过共沸除去水，或通过使用脱水剂而化学除水。还可以将中间体(2a)转化成活化形式G-CO-Z，例如上述活化形式，然后与醇(2c)反应。
酯形成反应优选在碱存在下进行，所述碱是例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，或叔胺，例如本文在有关酰胺形成反应中所提及的胺，特别是三烷基胺，例如三乙胺。可以在酯形成反应中使用的溶剂包括醚，例如THF；卤代烃，例如二氯甲烷、CH2Cl2；烃例如甲苯；极性非质子溶剂例如DMF、DMSO、DMA；等溶剂。
合成含有碳环P2单元的化合物
含有饱和碳环P2构架的化合物，即在通式1中L是CH，的典型合成途径显示在反应方案14中。
Figure S2006800278839D00421
Rx是ω-不饱和5-8元烷基链；
A’是保护的羧酸、取代的酰胺。
反应方案14
饱和环烷基构架(14b)可以例如这样制得：由3，4-二(甲氧基羰基)环戊酮(14a)，按照Rosenquist等人在Acta Chem.Scand.46(1992)1127-1129中描述的方法，在溶剂例如甲醇中用还原剂例如硼氢化钠把酮基还原，然后将酯水解，最后在吡啶存在下，在乙酸酐中进行闭环。然后可使用常规肽偶联条件，例如在溶剂如二甲基甲酰胺中，使用HATU和二异丙基胺，将所获得的二环酸(14b)与所需肼衍生物(14c)的胺官能团偶联，以生成(14d)。使用例如氢氧化锂进行(14d)的内酯开环，获得了酸(14e)，然后使用常规肽偶联条件，把酸(14e)与P1构件或所需P1片段的前体(14f)的氨基偶联。向碳环中引入R8-基团可这样进行：与如上所述的合适的醇进行Mitsunobu反应，或者采用上文描述的任何其他合适的方法。
反应方案15显示了制备式I化合物的另一途径，其中所述式I化合物包含饱和P2构架，其中所述构架是以相反顺序引入的，也就是说，P1片段在肼部分之前引入。
Figure S2006800278839D00431
Q是喹唑啉衍生物；
Rx是ω-不饱和5-8元烷基链；
A’是保护的羧酸、取代的酰胺。
反应方案15
将(15a)的酸基团保护起来，例如，通过在溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如二甲基氨基吡啶和三乙胺存在下，用二碳酸二叔丁酯处理，而作为叔丁酯保护起来，获得酯(15b)。使用例如氢氧化锂把内酯开环，然后如反应方案12中所述与P1构件(15c)偶联，或者直接与P1片段的胺基团偶联，获得(15d)。如上所述引入R8-基团，然后通过给酯施加酸性条件，例如溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸和三乙基甲硅烷来除去酸保护基，最后使用如上所述的肽偶联条件与肼部分(15e)偶联，获得酰肼衍生物(15f)。
用于制备式I化合物的不饱和P2构架可以如反应方案16中所示来制得。
反应方案16
按照Dolby等人在J.Org.Chem.36(1971)1277-1285中描述的方法，进行3，4-二(甲氧基羰基)环戊酮(15a)的溴化-消除反应，然后使用还原剂例如硼氢化钠将酮基官能团还原，获得了不饱和的羟基化合物(15b)。在溶剂，例如二氧杂环己烷与水的混合物中，使用例如氢氧化锂进行选择性酯水解，获得了羟基取代的单酯衍生物(15c)。
其中Rq不是氢，例如是甲基的P2构架可如反应方案17中所示来制得。
Figure S2006800278839D00442
反应方案17
通过使用氧化剂例如吡啶氯铬酸盐将商购获得的3-甲基-3-丁烯-1-醇(17a)氧化，然后用乙酰氯、溴和甲醇处理，获得α-溴代酯(17c)。然后可将所获得的酯(17c)与烯醇酸酯(enolate)(17e)反应，以获得烷基化的化合物(17f)，其中所述烯醇酸酯(17e)是通过在溶剂例如四氢呋喃中用碱例如二异丙基氨基锂处理相应的叔丁酯而获得的。叔丁酯(17e)可通过将相应的商购获得的酸(17d)用二碳酸二叔丁酯在碱例如二甲基氨基吡啶存在下处理而制得的。通过如上所述进行的烯烃复分解反应来将(17f)环合，获得了环戊烯衍生物(17g)。可使用Jacobsen不对称环氧化方法来进行(17g)的立体选择性环氧化，获得环氧化物(17h)。最后，加入碱例如DBN(1，5-二氮杂二环-[4.3.0]壬-5-烯)，获得醇(17i)。任选地，通过例如使用催化剂如披钯碳的催化氢化将化合物(17i)的双键还原，获得了相应的饱和化合物。
然后可如上所述使用所获得的环状构架，以完成式1化合物的合成。反应方案18中显示了一个实例。
Figure S2006800278839D00451
Q是喹唑啉衍生物；
Rx是ω-不饱和5-8元烷基链；
A’是保护的羧酸、取代的酰胺。
反应方案18
可使用标准酰胺偶联条件，例如在碱如二异丙基苯基胺等存在下使用HATU，将P1-构架或其合适的前体(18b)的氨基与环戊烯衍生物(18a)的酸偶联，然后通过如上所述的Mitsunobu条件来引入喹唑啉基团，获得(18d)。将剩余酯水解，然后与所需的ω-不饱和胺(18e)进行酰胺偶联，之后任选处理P1部分，获得通式I的含有环戊烯的化合物(18f)。
大环化
本发明化合物中存在的大环一般是通过烯烃复分解反应(大环化)来形成的。环状P2构架的喹唑啉基团可在形成大环之前或者之后通过任何上述方法来引入。
反应方案19中显示了合成大环脲化合物的一条典型途径。
Figure S2006800278839D00461
Q是喹唑啉衍生物或羟基保护基
n＝1、2、3或4
反应方案19
通过进行烯烃复分解反应，可以将通过使用乙烯基甘氨酸乙酯作为P1部分的如上所述制得的化合物(19a)转化成大环化合物(19b)。可使用基于Ru的催化剂，例如Miller，S.J.，Blackwell，H.E.；Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996)，9606-9614，Kingsbury，J.S.，Harrity，J.P.A.，Bonitatebus，P.J.，Hoveyda，A.H.，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，791-799 and Huang等人，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，2674-2678中报道的催化剂来进行复分解反应。应当认识到，含有其他过渡金属例如Mo的催化剂也可用于该反应。任选地，使用本领域众所周知的标准氢化方法来将双键还原，由此获得相应的饱和大环衍生物。
反应方案19中描述的大环化也可应用于包含饱和或不饱和碳环P2构架的化合物，如反应方案20中所示。
Figure S2006800278839D00471
Q是喹唑啉衍生物或羟基保护基
n是1、2、3或4
反应方案20
使用标准肽偶联方法，例如在合适的碱例如二异丙基胺存在下，使用HATU，把肼肼衍生物(20b)与P2-P1构件(21a)偶联，获得中间体(20c)。通过如反应方案18中描述的烯烃复分解反应进行(20c)的闭环，获得大环化合物(20d)。
当在上述反应方案中的中间体含有官能团时，在适当时可将他们适当地保护起来，之后通过本领域技术人员已知的方法脱保护。关于充分描述，参见例如上文引用的Bodanzky或Greene。
合成P3构件
可根据本领域技术人员已知的方法来产生P3构件。下面的反应方案28中显示了这些方法当中的一种，并且采用单酰化的胺，例如三氟乙酰胺，或Boc-保护的胺。
Figure S2006800278839D00481
反应方案28
其中R是叔丁氧基、三氟甲基；R5和n如本发明中所定义；且LG是离去基团例如卤素。
将单酰化的胺(18a)用强碱例如氢化钠处理，然后与卤代C3-6链烯基(28b)反应，以形成相应的保护的胺(28c)。将(28c)脱保护，获得了构件P3或(28d)。脱保护将取决于官能团R，因此，如果R是叔丁氧基，则相应的Boc-保护的胺的脱保护可以用酸处理例如三氟乙酸来实现。或者，当R是例如三氟甲基时，R基团的除去是用碱例如氢氧化钠来实现的。
反应方案29举例说明了制备P3构件的另一方法。
Figure S2006800278839D00482
其中X是卤素，n如本发明中所定义
反应方案29
伯C3-6链烯基胺的Gabriel合成可以这样进行：用碱例如氢氧化钾和卤代C3-6链烯基(29b)处理邻苯二甲酰亚胺(29a)，然后将中间体N-烷基酰亚胺水解，生成伯C3-6链烯基胺(29c)。
通过如本文所述形成酰胺键，可实现合适的P3构件与P2-P1部分的偶联。
形成大环
大环的形成可以在合适的金属催化剂存在下经由烯烃复分解反应来进行，所述金属催化剂是例如Miller，S.J.，Blackwell，H.E.；Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996)，9606-9614，Kingsbury，J.S.，Harrity，J.P.A.，Bonitatebus，P.J.，Hoveyda，A.H.，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，791-799 and Huang等人，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，2674-2678中报道的基于Ru的催化剂，例如Hoveyda-Grubbs催化剂。空气稳定的钌催化剂例如氯化二(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基钌(Neolyst M1
Figure 2006800278839_23
)或二氯化二(三环己基膦)[(苯硫基)亚甲基]钌(IV)可用于大规模生产。含有其他过渡金属例如Mo的其他催化剂也可用于该反应。
复分解反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂是例如醚，例如THF、二氧杂环己烷；卤代烃，例如二氯甲烷、CHCl3、1，2-二氯乙烷等，烃，例如甲苯。在优选的实施方案中，复分解反应在甲苯中进行。这些反应在氮气氛下于高温下进行。
任选地，通过本领域技术人员众所周知的标准氢化方法，例如在贵金属催化剂如Pd或Pt存在下用氢气来将双键还原。
下面的反应方案稍微更详细地描绘了用于制备式(I)化合物或特定亚组的式(I)化合物的多种具体合成途径。在反应方案30-33中。
Figure S2006800278839D00491
反应方案30
本发明化合物可如反应方案30中所示，由式A、B和F所示化合物合成。在肽偶联剂例如HATU或EDCl/HOAt存在下，在碱例如DIPEA存在下，将内酯A与结构B的C3-6链烯基胺偶联，以形成式C化合物。然后将内酯开环，并且在肽偶联剂例如HATU或EDCI/HOAt存在下，在碱例如DIPEA存在下，与1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷-甲酸乙酯偶联，获得式E化合物。可使用Mitsunobu型反应，将化合物E与式F喹唑啉偶联。可以在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中，使用烯烃复分解催化剂，例如Hoveyda-Grubb催化剂，或二氯化二(三环己基-膦)[(苯硫基)亚甲基]钌(IV)、二氯化二(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基钌(Neolyst M1
Figure 2006800278839_24
)，将所得烯烃G进行闭环，以形成式H化合物，可将其水解成相应的式I的酸。在肽偶联剂例如CDI或EDAC存在下，以及在碱例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或DMAP存在下，将式I的酸与R6SO2NH2偶联，获得式J化合物。
Figure S2006800278839D00501
反应方案31
在反应方案31中，在碱例如NaH或tBuOK存在下将式K化合物与氯喹唑啉L反应，以形成式M化合物。可在肽偶联剂例如HATU或EDCI/HOAt存在下，在碱例如DIPEA存在下，将所得酸M用1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷甲酸乙酯或相应的甲苯磺酸盐处理，以生成式N产物。可通过在溶剂例如二氯甲烷中用酸例如TFA处理，来将式N化合物的Boc部分脱保护，以获得式O的游离胺。然后，式P的脲可由式O化合物，通过在碱例如NaHCO3存在下，用光气或等当量的光气与式B的胺处理来制得。可以在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中，使用烯烃复分解催化剂，例如Hoveyda-Grubb催化剂，或二氯化二(三环己基-膦)[(苯硫基)亚甲基]钌(IV)、二氯化二(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基钌(Neolyst M1
Figure 2006800278839_25
)，将所得烯烃P进行闭环，以形成式Q化合物，可将其水解成相应的式R的酸。在肽偶联剂例如CDI或EDAC存在下，以及在碱例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或DMAP存在下，将式R的酸与R6SO2NH2偶联，获得式S化合物。
下面的反应方案32中描绘了合成式Q化合物的另一方法。
Figure S2006800278839D00511
反应方案32
因此，在肽偶联剂例如HATU或EDCI/HOAt存在下，在碱例如DIPEA存在下，将Boc-羟基脯氨酸用1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷-甲酸乙酯处理，生成酯(1)。用对硝基苯甲酰氯将游离羟基保护，然后除去Boc，获得游离胺(3)。然后，式T的脲可由式(3)化合物，通过在碱例如NaHCO3存在下，用光气或等当量的光气与式B的胺处理来制得。可以在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中，使用烯烃复分解催化剂，例如Hoveyda-Grubb催化剂，或二氯化二(三环己基-膦)[(苯硫基)亚甲基]钌(IV)、二氯化二(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基钌(Neolyst M1
Figure 2006800278839_26
)，将所得烯烃T进行闭环，以形成式U化合物，可使用氢氧化物例如氢氧化锂将其脱保护，以生成相应的式V的醇。可在碱例如NaH或tBuOK存在下，由式V化合物和氯异喹啉L来实现P2喹唑啉的引入，获得了式Q化合物。
下面的反应方案33中描绘了合成式Q化合物的另一方法。
Figure S2006800278839D00521
反应方案33
因此，将脯氨酸衍生物(1)用对硝基苯甲酸保护，然后除去Boc，生成游离胺(5)。然后，式W的脲可由式(5)化合物，通过在碱例如NaHCO3存在下，用光气或等当量的光气与式B的胺处理来制得。可使用氢氧化物例如氢氧化锂将式W化合物脱保护，以生成相应的式X的醇。可使用Mitsunobu反应，由式X化合物和羟基异喹啉F实现P2异喹啉的引入，生成式Y化合物。可在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中，使用烯烃复分解催化剂，例如Hoveyda-Grubbs催化剂等，将所得烯烃Y闭环，以形成式Q化合物。
在上面的反应方案28-33(只有)中，R3相当于本发明化合物的R5，X相当于L，R4a相当于R9，R4b和R4b’相当于R6和R11，R5相当于R1，并且R6相当于R2，如上文关于式(I)化合物或任何其亚组中所定义。
上述反应方案的反应可以在合适的溶剂中于碱存在下进行，所述碱是例如碱金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；或有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺。对于该反应，合适溶剂是例如醚，例如THF、二氧杂环己烷；卤代烃例如二氯甲烷、CHCl3、甲苯，极性非质子溶剂例如DMF、DMSO、DMA等。
可按照本领域已知的官能团转化反应，包括在下文中描述的那些，将式(I)化合物彼此转化。
用于制备式(I)化合物的多种中间体是已知化合物，或者是已知化合物的类似物，可以按照本领域技术人员易于理解的本领域已知方法的变型来制得。下文中稍微更详细地描述了多种中间体的制备。
可按照本领域已知的用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般通过将式(I)原料与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过苯甲酸或卤素取代的过苯甲酸如3-氯过苯甲酸，过氧链烷酸例如过乙酸，烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水，低级醇如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，以及这样的溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯的非对映体可通过使用本领域已知的方法来获得。非对映体可通过物理分离方法例如选择性结晶和色谱技术，例如逆流分布、液体色谱法等来分离。
式(I)化合物可作为对映体的对映体的外消旋混合物获得，其可通过本领域已知的拆分方法彼此分离开。通过分别与合适的手性酸或手性碱反应，可钾具有足够碱性或酸性的外消旋式(I)化合物转化成相应的非对映体盐形式。然后通过例如选择性或分步结晶将所述非对映体盐形式分离，并且通过碱或酸由其释放出对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的另一方法涉及液体色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学对映体形式还可以衍生自适当起始原料的相应纯立体化学对映体形式，条件是反应以立体特异性方式发生。优选地，如果特异性的立体异构体是希望的，所述化合物可通过立体特异性制备方法来合成得到。这些方法将有利地使用对映体纯的起始原料。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或任何亚组的如本文所定义的式(I)化合物与可药用载体。在上下文中，治疗有效量是指，在感染个体或者由感染危险的个体中，足以预防性地抵抗、稳定或减轻病毒感染，特别是HIV病毒感染的量。在另一个实施方案中，本发明涉及制备如本文所述的药物组合物的方法，所述方法包括将可药用载体与治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或任何亚组的如本文所定义的式(I)化合物充分混合。
为了给药目的，可将本发明化合物或其任何亚组配制呈各种药物形式。作为合适的组合物，可提及的是通常用于全身施用药物的所有组合物。为了制备本发明药物组合物，将作为活性组分的任选呈加成盐形式或金属络合物形式的特定化合物与可药用载体充分混合，根据给药所需的制剂形式，所述载体可呈多种形式。理想起见，这些药物组合物呈适于口服、直肠、经皮或通过胃肠外注射给药的单位剂型例如，为了制备口服剂型的组合物，可使用任何常用的药物介质，对于口服液体制剂例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液，药物介质是例如水，二醇，油，醇等；或者，对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，药物介质是固体载体，例如淀粉、糖、陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服单位剂型，在这种情况下，显然采用固体药物载体。对于胃肠外给药用组合物，他们的载体通常包括无菌水，至少大部分无菌水，也可以加入其他组分来例如促进溶解。例如，可制备注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制得可注射悬浮液，在这种情况下，可采用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括用于在临用之前转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透促进剂和/或合适的润湿剂，任选与次要比例的合适的任何性质的添加剂联合使用，所述添加剂不对皮肤产生显著不利影响。
本发明化合物还可以通过经口吸入或吹入来给药，这是采用本领域用于经由该方式给药所使用的方法和制剂。因此，本发明化合物一般可以以溶液、悬浮液或干粉形式对肺给药，溶液是优选的。用于通过经口吸入或吹入来递送溶液、悬浮液或干粉的所开发的任何系统都适用于给药本发明化合物。
因此，本发明还提供了适于经由口通过吸入或吹入来给药的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物和可药用载体。优选地，本发明化合物在喷雾化或气雾化剂量中通过溶液的吸入来给药。
特别有利的是，将上述药物组合物配制成易于给药剂量一致性的单位剂型。本文使用的单位剂型是指适于用作单位剂量的物理上不连续的单位，每个单位含有经计算产生所需疗效的预定量的活性组分与所需药物载体。这样的单位剂型的实例有片剂(包括加刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉末小包、糯米纸囊剂、注射液或悬浮液等，及其被分隔的多个部分。
式(I)化合物表现出抗病毒性质。能够使用本发明化合物治疗的病毒感染及其相关疾病包括HCV和其他致病性黄病毒属带来的感染，例如是黄热病、登革热(类型1-4)、圣路易士脑炎、日本脑炎、摩累谷脑炎、西尼罗病毒和库京病毒。与HCV相关的疾病包括渐进性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病和HCC；与其他黄病毒属病毒相关的疾病包括黄热病、登革热、出血性发热和脑炎。此外，多种本发明化合物具有抗HCV的突变株的活性。另外，很多本发明化合物表现出有利的药动学性质，并且在生物利用度方面具有有吸引力的性质，包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)和峰值，并且没有不利的现象，例如不足的快速释放和组织保留。
在基于Lohmann等人(1999)Science 285：110-113的细胞HCV复制子系统中，并且按照Krieger等人(2001)Journal of Virology 75：4614-4624(引入本文以供参考)的描述做进一步改进，测试式(I)化合物的抗HCV的体外抗病毒活性，在实施例部分中对此进一步举例说明。该模型虽然不是完全的HCV感染模型，但是已经被广泛接受为目前可使用的最有力和高效的自动HCV RNA复制模型。在该细胞模型中表现出抗-HCV活性的化合物视为候选物，来用于治疗哺乳动物中HCV感染的进一步开发。应当理解，区别开以下两类化合物是很重要的：特异性地干扰HCV功能的化合物，以及在HCV复制子模型中施加细胞毒性或细胞抑制作用，并且作为结果引起HCV RNA或相关报道基因酶浓度下降的化合物。在本领域中，用于评估细胞毒性的试验是已知的，其基于例如线粒体酶的活性，使用产生荧光的氧化还原染料例如刃天青。此外，有细胞计数筛选来评估相关报道基因活性，例如萤火虫荧光素酶的非选择性抑制。可通过其表达依赖于构成型活性基因启动子的荧光素酶报道基因稳定转染来装配合适的细胞类型，并且这样的细胞可用作计数筛选以消除非选择性抑制剂。
由于其抗病毒性质，特别是其抗-HCV性质，式(I)化合物或其亚组、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和其立体化学异构体形式可用于治疗表现出病毒感染，特别是HCV感染的个体，以及用于治疗这些感染。一般，本发明化合物可用于治疗被病毒，特别是黄病毒属病毒，例如HCV的温血动物。
因此，本发明化合物或其任意亚组可用作药物。所述用作药物或者治疗方法包括对感染病毒的个体全身给药有效量的化合物，以抵御与病毒感染，特别是HCV感染相关的疾病。
本发明还涉及本发明化合物或其任何亚组在制备用于治疗病毒感染，特别是HCV感染的药物中的应用。
此外，本发明还涉及治疗被病毒感染，或者有病毒，特别是HCV感染危险的温血动物的方法，所述方法包括施用抗病毒有效量的如本文所定义的式(I)化合物或如本文所定义的任何亚组的式(I)化合物。
日抗病毒有效量通常为0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-50mg/kg体重。可以理解，在一天中以合适的间隔将所需剂量作为2、3、4或更多个亚剂量来给予。所述亚剂量可配制成单位剂型，例如含有1-1000mg，特别是5-200mg活性组分/单位剂型。
给药的精确剂量和频率取决于所用的特定式(I)化合物，所治疗的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、病症和一般身体状况的程度，以及个体可采用的其他药物，这是本领域技术人员众所周知的。此外，根据治疗个体的反应和/或根据开本发明化合物处方的医生的评估，显然所述有效日剂量可以降低或增加。因此，上述有效日剂量仅是指导性的。
同样地，已知抗-HCV化合物和式(I)化合物的组合也可以在联合治疗中作为药物使用，所述已知抗-HCV化合物例如是干扰素-α(IFN-α)、聚乙醇化(pegylated)的干扰素-α和/或利巴韦林。术语“联合治疗”涉及必须包含下述成分的产品：(a)式(I)化合物，和(b)任选的其他抗-HCV化合物，其作为一种组合制品同时、分开或连续使用用于治疗HCV感染，特别是用于治疗HCV感染。因此，为了抵抗或治疗HCV感染，式(I)化合物可以和例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙醇化的干扰素-α和/或利巴韦林的组合共同使用，以及基于抗体的治疗，所述抗体针对的是HCV抗原决定簇、小干扰性RNA(Si RNA)、核酶、DNA酶、反义RNA，例如NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂。
因此，本发明涉及如上所定义的式(I)化合物或其任何亚组在制备用于在感染HCV病毒的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的应用，其中所述药物是在联合治疗中使用，所述联合治疗优选包含式(I)化合物和(聚乙醇化)IFN-α和/或利巴韦林，以及任选抗-HIV化合物。例如，在倾向于被Cyp3A4快速代谢的药物中，与HIV蛋白酶抑制剂例如利托那韦联合给药可以降低给药剂量。
实施例
下列实施例是为了举例说明本发明，而不是将本发明限制于此。表明构件制备的实施例意欲与不简单地是示例式I终产物中显示的部分的本文描述的其他适当构件偶联。
实施例1
Figure S2006800278839D00571
1-溴-3-甲基丁-2-酮(1)
向3-甲基-2-丁酮(25.8g，300mmol)在EtOH(250ml)内的冰冷溶液中滴加溴(12.9ml，250mmol)，并且将该混合物在冰浴中搅拌2小时。加入石油醚(600ml)。将有机相用水洗涤2次。将合并的水相用石油醚萃取两次。将合并的有机相用冷碳酸钠溶液和盐水洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发(室温)。
产率：50％。
实施例2
Figure S2006800278839D00581
4-异丙基噻唑-2-甲酸乙酯(2)
用15分钟向硫代草氨酸乙酯(16.0g，120mmol)在EtOH内的煮沸溶液中滴加1-溴-3-甲基-2-丁酮。将该混合物回流1.5小时。将该溶液加到300ml冰水中，并且用浓氨溶液碱化。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化产物，用己烷和20％乙酸乙酯洗脱。产率：15.2g，67％.1H-NMR-CDCl3 1，35(d，6H)，1，42(t，3H)，3，25(m，1H)，4，49(m，2H)
7,20(s，1H)
实施例3
Figure S2006800278839D00582
4-异丙基噻唑-2-甲酸(3)
向4-异丙基噻唑-2-甲酸乙酯(9.1g，46mmol)在THF(100ml)和MeOH(30ml)内的溶液中加入氢氧化锂(1.16g，48.5mmol)的溶液，并将该混合物在室温搅拌2天。将该混合物用2M盐酸酸化，并且用乙醚萃取4次。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。产率：7.1g，90％.
实施例4
Figure S2006800278839D00591
4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(4)
向4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(14.1g，71.5mmol)和几滴DMF在DCM(150ml)内的冰冷悬浮液中滴加草酰氯(19.0g，150mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发并且加入水。过滤出产物并且用水和己烷洗涤。将产物真空干燥。产率：10g，71％.
实施例5
Figure S2006800278839D00592
4-甲氧基-2-氨基-苯甲酰胺(5)
将4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(6.9g，35.1mmol)在EtOH(200ml)中的悬浮液用阮内镍(4.0g)在室温和50psi氢化2天。过滤出催化剂，并且用DMF洗涤。将溶剂减压蒸发。产率：5.6g，95％.
实施例6
Figure S2006800278839D00593
4-异丙基噻唑-2-甲酸(2-氨基甲酰基-5-甲氧基-苯基)-酰胺(6)
向4-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(5.6g，33.7mmol)、4-异丙基噻唑-2-甲酸(7.1g，42mmol)和Hobt-水合物(6.4g，42mmol)在DMF(150ml)内的冷溶液中加入EDAC(8.6g，45mmol)和TEA(6.4ml，45mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入2.5％柠檬酸水溶液(600ml)，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤。将该溶液用硫酸钠干燥并减压蒸发。产率：9.0g，91％.
实施例7
Figure S2006800278839D00601
2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-醇(7)
将4-异丙基-2-甲酸(2-氨基甲酰基-5-甲氧基-苯基)-酰胺(9.0g，28.2mmol)和碳酸钠(7.5g，71mmol)在EtOH/水50/50(300ml)中的混合物回流2小时。将该混合物冷却，用柠檬酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取4次。将有机相用硫酸钠干燥，并减压蒸发。将产物从EtOH中结晶。产率：4.8g，60％.
1H-NMR-DMSO-D6δ1，30(d，6H)，3，10(m，1H)，3,90(s，3H)，7，10(dd，1H)7，16(d，1H)，7，62(d，1H)，8，02(d，1H)。
实施例8
Figure S2006800278839D00602
4-异丙基噻唑-2-甲酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺(8)
按照实施例6中描述的方法，将2-氨基苯甲酰胺(2.04g，15mmol)与4-异丙基噻唑-2-甲酸(2.5g，14.6mmol)反应，获得了本标题化合物(2.4g，56％)。
实施例9
Figure S2006800278839D00611
2-(4-异丙基噻唑-2-基)-喹唑啉-4-醇(9)
按照实施例7中描述的方法，将4-异丙基噻唑-2-甲酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺(2.4g，8.3mmol)处理，获得了本标题化合物(1.7g，77％)。1H-NMR CDCl3δ1.33(d，6H)，3.12(m，1H)，7.55(t，1H)，7.65(s，1H)，7.72(d，1H)，7.82(t，1H)，8.14(d，1H)。
实施例10
Figure S2006800278839D00612
2-氨基-5-甲氧基-苯甲酰胺(10)
将5-甲氧基-硝基-苯甲酰胺(3.6g)用阮内镍催化氢化，获得了本标题化合物(2.75g，90％)。
实施例11
Figure S2006800278839D00621
7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-醇(11)
按照Raid J.Abdel-Jalil，Wolfgang Voelter和Muhammad Saeed在Tetrahedron Letters 45(2004)3475-3476中描述的关于制备2-苯基-喹唑啉-4-醇的方法，处理2-氨基-5-甲氧基-苯甲酰胺，获得了本标题化合物。
实施例12
反式-(3R，4R)-二(甲氧基羰基)环戊醇(12)
在0℃，将硼氢化钠(1.11g，0.029mol)加到(1R，2S)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸二甲酯(4.88g，0.0244mol)在甲醇(300mL)内的搅拌着的溶液中。1小时后，用90mL盐水中止反应，浓缩，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(甲苯/乙酸乙酯1∶1)，获得了本标题化合物(3.73g，76％)，为黄色油状物。
实施例13
Figure S2006800278839D00623
3-氧代-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(13)
在室温将氢氧化钠(1M，74mL，0.074mol)加到12(3.73g，0.018mol)在甲醇(105mL)内的搅拌着的溶液中。4小时后，将该反应混合物用3M HCl中和，蒸发并且与甲苯共蒸发几次。加入吡啶(75mL)和Ac2O(53mL)，将该反应混合物在室温摇动过夜。然后将该混合物与甲苯共蒸发，并且通过快速柱色谱纯化(乙酸乙酯+1％乙酸)，获得了本标题化合物(2.51g，88％)，为黄色油状物。
实施例14
Figure S2006800278839D00631
3-氧代-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(14)
在惰性氩气氛下于0℃，将DMAP(14mg，0.115mmol)和Boc2O(252mg，1.44mmol)加到13(180mg，1.15mmol)在2mL CH2Cl2内的搅拌着的溶液中。让该反应温热至室温，并且搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，并且将粗产物通过快速柱色谱纯化(甲苯/乙酸乙酯梯度15∶1，9∶1，6∶1，4∶1，2∶1)，获得了本标题化合物(124mg，51％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45(s，9H)，1.90(d，J＝11.0Hz，1H)，2.10-2.19(m，3H)，2.76-2.83(m，1H)，3.10(s，1H)，4.99(s，1H)；13C-NMR(75.5MHz，CD3OD)δ27.1，33.0，37.7，40.8，46.1，81.1，81.6，172.0，177.7。
制备化合物14的另一方法
Figure S2006800278839D00632
将化合物13(13.9g，89mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，然后于氮气下冷却至大约-10℃。将异丁烯通入到该溶液内直至总体积增加到大约250ml，获得了“浑浊溶液”。加入BF3xEt2O(5.6ml，44.5mmol，0.5eq.)，并且将该反应混合物在大约-10℃于氮气下保持。10分钟后，获得了澄清溶液。通过TLC监测该反应(EtOAc-甲苯3∶2，用几滴乙酸酸化，和己烷-EtOAc4∶1，用碱性高锰酸盐染色)。在70分钟仅保留少量化合物13，将饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)加到将该反应混合物中，然后剧烈搅拌10分钟。将有机层用饱和碳酸氢钠(3×200ml)和盐水(1×150ml)洗涤，然后用亚硫酸钠干燥，过滤并浓缩成含有小液滴的油状物。在向残余物中加入己烷后，产物破碎。再加入己烷并且加热至回流，获得了澄清溶液，产物从其中结晶出来。通过过滤收集晶体，并且用己烷洗涤(室温)，然后风干72小时，获得了无色针状物(12.45g，58.7mmol，从第一批收获中的产率为66％)。
实施例15
Figure S2006800278839D00641
(1R，2R，4S)-2-(1R，2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟 基-环戊烷甲酸叔丁酯(15)
将化合物14(56mg，0.264mmol)溶解在二氧杂环己烷/水1∶1(5mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入1M氢氧化锂(0.52mL，0.520mmol)，并且将该混合物在0℃搅拌45分钟，然后将该混合物用1M盐酸中和，蒸发并且与甲苯共蒸发。将晶体残余物溶解在DMF(5mL)中，加入(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(60mg，0.313mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(138μL，0.792mmol)，并且将该溶液冷却至0℃。加入HATU(120mg，0.316mmol)，并且将该混合物在0℃搅拌0.5小时，在室温搅拌2小时。然后将该混合物蒸发，并且用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(甲苯/EtOAc 1∶1)，获得了本标题化合物(86mg，89％)，为无色油状物。将所获得的油状物从乙酸乙酯-己烷中结晶。
实施例16
Figure S2006800278839D00651
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹 唑啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸叔丁酯(16)
将化合物15(700mg，1.9mmol)、7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-醇(670mg，2.66mmol)和三苯基膦(1245mg，4.75mmol)溶解在THF(50ml)中，并冷却至0℃。缓慢地加入偶氮二甲酸二异丙酯(960mg，4.75mmol)，并且让该浆液达到室温。12小时后，将溶剂减压除去，把残余物置于乙醚内，并过滤。通过柱色谱纯化(SiO2；1％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得了纯的本标题化合物(778mg，68％)。MS(M+H)+603.
实施例17
Figure S2006800278839D00652
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹 唑啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸(17)
将化合物16(780mg，1.29mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)和三乙基甲硅烷(0.4mL)中。在室温滴加三氟甲磺酸。然后将该混合物在室温放置2小时。除去溶剂，获得了纯的本标题产物(700mg，99％)MS(M+H)+546。
实施例18
Figure S2006800278839D00661
1-{[2-己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧 基)-环戊烷羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(18)
将化合物17(700mg，1.28mmol)、N-甲基-1-己烯盐酸盐(291mg，1.94mmol)、二异丙基乙胺(750mg，5.8mmol)和HATU(736mg，1.94mmol)溶解在DMF(30mL)中，并将该混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，并且把残余物在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间分配。收集有机相，并且通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，2％甲醇在二氯甲烷中的混合物→4％甲醇在二氯甲烷中的混合物。将溶剂蒸发，获得了纯的本标题化合物(700mg，85％)。MS(M+H)+641。
实施例19
17-(7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(19s)
将化合物18(700mg，1.1mmol)和Hoveyda-Grubbs催化剂，第一代(55mg，0.091mmol)溶解在脱气并且无水的1，2-二氯乙烷(1000mL)中。将该混合物在氩气氛下加热至回流温度过夜。将溶剂蒸发，并且通过柱色谱纯化(硅胶；乙醚)，获得了240mg(40％)纯的本标题化合物。MS(M+H)+613。
实施例20
Figure S2006800278839D00672
17-(7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(20)
将化合物19(240mg，0.39mmol)溶解在40mL溶剂混合物(THF 2∶甲醇1∶甲醇1)中。加入氢氧化锂水溶液(1.9mL，1M)，并且将该反应混合物在40℃加热过夜。通过HPLC和柱色谱纯化(硅胶，5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得了本标题化合物(75mg，33％)。MS(M+H)+585。
实施例21
Figure S2006800278839D00681
环丙烷磺酸[17-(7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(21)
化合物20(75mg，0.13mmol)和N，N，-羰基二咪唑(43mg，0.26mmol)在THF(7mL)中加热回流2小时。任选地，可将形成的氮杂内酯分离。然后加入DBU(29μl)和环丙烷磺酰胺(按照WO03/053349中描述的方法制备的)(47mg，0.39mmol)，并且将该混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并用0.5M柠檬酸洗涤。通过HPLC纯化，获得了30mg纯的本标题化合物。MS(M+H)+688。
实施例22
Figure S2006800278839D00682
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(4-异丙基-噻唑-2- 基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷甲酸(22)
在冰浴内，将化合物15(850.0mg，2.30mmol)、PPh3(1.60g，6mmol)和噻唑喹唑啉7(820mg，2.72mmol)溶解在THF(30mL)中。滴加DIAD(1.18ml，6mmol)。搅拌30分钟后，将该混合物在室温搅拌2天，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(二氧化硅，EtOAc-己烷)，获得了Mitsunobu产物。于室温向该产物(1.04g，1.60mmol)和三乙基甲硅烷(460mg，4.00mmol)在DCM(30mL)内的溶液中滴加TFA(30mL)。将该混合物在室温搅拌2小时，减压蒸发，并且与甲苯共蒸发两次。通过快速柱色谱纯化(二氧化硅，94/6 DCM-MeOH)，获得了本标题化合物，为白色固体(950mg，70％)。
实施例23
Figure S2006800278839D00691
1-({2-己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基 -喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(23)
在冰浴内，向羧酸22(1.60mmol)、N-甲基-5-己烯基胺HCl盐(360mg，2.40mmol)和HATU(920mg，2.40mmol)在35mL DMF内的溶液中加入DIEA(1.30mL，7.2mmol)，并且搅拌30分钟。将该混合物在室温搅拌3小时，然后加到饱和碳酸氢钠水溶液中。将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过硅胶柱色谱分离产物，用己烷-乙酸乙酯洗脱(920mg，83％)。
实施例24
Figure S2006800278839D00701
17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(24)
在回流设备中将二烯23(900mg)溶解在900mL DCE中。将该系统逐渐抽真空，并且用氩气填充3次。加入Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(90mg)，将该系统抽真空，并且用氩气填充2次。将该混合物在90℃回流过夜，浓缩，并且通过快速柱色谱纯化(二氧化硅，EtOAc-己烷)，获得了本标题化合物，为灰棕色固体(380mg，46％)。MS(M+H)+662。
实施例25
Figure S2006800278839D00702
1-[(3-氧代-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-氨基]-2-乙烯基-环丙烷 甲酸 乙酯(25)
在室温向13(857mg，5.5mmol)在DMF(14mL)和DCM(25mL)内的溶液中加入1-氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(如WO03/099274中所述制得的)(1.15g，6.0mmol)、HATU(2.29g，6.0mmol)和DIPEA(3.82mL，22mmol)。将该反应于氮气氛下在室温搅拌1小时。LC/MS分析表明完全转化，并且将该反应混合物真空浓缩。把残余物再溶解在DCM(100mL)和0.1M HCl(水溶液)中，并分离各相。将有机相用NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，获得了目标化合物(1.6g，99％)。
LC/MS＞95％，m/z(ESI+)＝294(MH+)
实施例26
Figure S2006800278839D00711
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸二异 丙基乙胺盐(26)
在20mL微波反应容器内，向化合物25(800mg，2.73mmol)在水(15mL)内的溶液中加入DIPEA(1.2mL，6.8mmol)和搅拌棒。将该反应容器密封，并且把该不可混溶的浆液剧烈摇动，然后放入微波室内。预先搅拌1分钟后，将该反应照射40分钟以达到100℃的设置温度。冷却至40℃后，将该透明溶液真空浓缩，把残余棕色油状物与MeCN共蒸发3次以除去任何残余水分。将DIPEA盐形式的本标题化合物的粗产物立即进行下一步骤。
LC/MS＞95％，m/z(ESI+)＝312(MH+)。
实施例27
Figure S2006800278839D00712
1-{[2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷羰基]-氨基}-2-炔基- 环丙烷甲酸乙酯(27)
将化合物26的粗产物(5.5mol)溶解在DCM(50mL)和DMF(14mL)中，然后在室温加入HATU(2.09g，5.5mmol)、N-甲基-N-己-5-烯基胺(678mg，6.0mmol)和DIPEA(3.08mL，17.5mmol)。将该反应在室温搅拌1小时。LC/MS分析表明原料完全转化，并且将该反应混合物真空浓缩。把残余物再溶解在EtOAc(100mL)中，并且将有机相用0.1M HCl(水溶液)、K2CO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，获得了油状物，将其通过快速色谱纯化(二氧化硅，EtOAc∶MeOH)，获得了化合物(1.65g，74％)。TLC(二氧化硅)∶MeOH∶EtOAc 5∶95，Rf＝0.5；LC/MS＞95％，m/z(ESI+)＝407(MH+)。
实施例28
Figure S2006800278839D00721
1-{[2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊 烷羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(28)
将化合物27(0.15g，0.37mmol)溶解在DMF中，并且将该溶液冷却至0℃。一次性加入NaH(60％在矿物油中的分散液，0.04g，1.10mmol)。0.5小时后，加入4-氯-2-苯基喹唑啉(购自Aldrich)(0.98g，0.41mmol)，在0℃搅拌0.5小时之后，将该反应混合物温热至室温。在室温搅拌2小时后，用柠檬酸(5％，aq)中止反应，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用柠檬酸(5％，aq，2×20mL)、H2O(2×20mL)洗涤。将有机相然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，用DCM/MeOH洗脱，获得了166mg产物(9)/水解产物(48/52)。该混合物直接用于下一步骤。
实施例29
Figure S2006800278839D00731
1-{[2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊 烷羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷甲酸(29)
将化合物28(0.17g，0.27mmol)溶解在DMF(2.5mL)中，并转移到微波瓶内。加入LiOH(aq，2M，8mL)，并且将该反应在微波炉中于130℃加热1小时。用HCl(aq，1M)中止反应至pH1，并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相用HCl(aq，1M，20mL)和H2O(3×30mL)洗涤。将水相用DCM(2×30mL)反萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH)，获得了本标题化合物(0.08g，49％)。
实施例30
Figure S2006800278839D00732
4-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-环丙烷砜羰基-2- 乙烯基环丙基)-酰胺] 2-(己-5-烯基甲基酰胺)(30)
将化合物29(0.05g，80.70μmol)溶解在DMF/DCM(1∶3，1200μL)中，并转移到负载有EDAC的瓶中。将该混合物在室温保持10分钟。加入DMAP，然后在室温保持20分钟。将环丙烷磺酰胺(如WO03/053349中所述制备的)(39.1mg，0.32mmol)和DBU(49.1mg，0.32mmol)在DCM/DMF(1∶1，800μL)中的混合物加到活化的化合物10中。将该反应混合物在微波炉中于100℃加热30分钟。将溶剂真空蒸发后，把残余物再溶解在DCM中。将有机相用HCl(1M，3×20mL)洗涤。然后将水相用DCM(1×20mL)反萃取。将合并的有机相用HCl(1M，aq)、盐水和水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。真空干燥，获得了本标题化合物(50mg，90％)。
实施例31
Figure S2006800278839D00741
环丙烷磺酸[13-甲基-2，14-二氧代-17-(2-苯基喹唑啉-4-基氧基)3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]酰胺(31)
将化合物30(0.02g，25.80μmol)在无水DCE(15mL)中的溶液加到负载有Hoveyda Grubbs第二代催化剂(83.1mg，5.0μmol)的无水微波瓶内。将该溶液用氮气脱气，然后在微波炉中于150℃加热10分钟。将溶剂蒸发后，在制备-LC上进行纯化，获得了本标题化合物(3.00mg，29％)。
实施例32
Figure S2006800278839D00751
1-{[4-(2-氯-喹唑啉-4-基氧基)-2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-环戊烷 羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(32)
将化合物27(0.49g，1.21mmol)溶解在DMF(1mL)中，并且转移到装配有磁搅拌棒的20mL微波反应容器中，加入LiOH水溶液(2M，10.5mL)。将该反应容器密封，并且把该不可混溶的浆液剧烈摇动，然后放入微波室内。将该反应将该反应照射30分钟以达到130℃。将该反应混合物冷却至40℃，并且将澄清溶液用盐酸(1M，24mL)酸化至pH2，用EtOAc(20mL)萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，获得了酸(0.41g，90％)。将酸粗产物(410mg，1.09mmol)溶解在DMF(1.5mL)和DCM(4.5mL)中，然后在室温加入EDAC(417mg，2.18mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟后，加入DMAP(133mg，1.09mmol)，然后在室温再保持20分钟。然后，加入环丙烷磺酸酰胺(如WO03/053349中所述制备的)(527mg，4.36mmol)和DBU(663mg，4.36mmol)在DMF(2mL)和DCM(2mL)中的预混合的溶液，在微波中于100℃加热30分钟。将所得红色溶液真空浓缩，并且再溶解在EtOAc(20mL)中。将有机相用1M HCl(水溶液)(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，并且通过色谱法纯化残余物(二氧化硅，EtOAc∶MeOH，97.5∶2.5)，获得了磺酰胺衍生物(0.40g，77％)；LC/MS＞95％，m/z(ESI+)＝482(MH+)。
将磺酰胺衍生物(0.33g，0.69mmol)溶解在DMF(9mL)中，并将该溶液冷却至0℃。分批加入NaH(60％在矿物油中的分散液，0.04g，1.10mmol)。0.5小时后，加入2，4-二氯-喹唑啉(0.15g，0.75mmol)，在0℃搅拌1小时之后，将该反应温热至室温。通过加入柠檬酸(5％，aq)来中止反应，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相用柠檬酸(5％，aq，2×20mL)、H2O(2×20mL)洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得了本标题化合物(0.38g，79％)。
实施例33
Figure S2006800278839D00761
4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷-1，2-二甲酸1-[1-环 丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)酰胺]2-(己-5-烯基-甲基-酰胺) (33)
将化合物32(0.03g，46.6μmol)与1-甲基-哌嗪(0.5mL)一起加到微波瓶中。在微波系统中，将该混合物在120℃纯净地加热10分钟。通过加入柠檬酸(5％，aq)来中止反应至pH5，并且用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机相用柠檬酸(10mL×3)洗涤。将反萃取的水相用DCM(20mL×2)洗涤，并将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得了本标题化合物(27mg，82％)。
实施例34
Figure S2006800278839D00762
环丙烷磺酸{13-甲基-17-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基氧基]-2，1 4-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯4-羰基}-酰胺(34)
将化合物33(23.5mg，32.2μmol)在无水DCE(20mL)中的溶液加到分别负载有Hoveyda Grubbs第二代催化剂(2.6mg，4.2μmol)的两个无水微波瓶中。将该溶液用氮气脱气，然后在微波炉中在150℃加热10分钟。加热并且将溶剂蒸发后，把这两批混合物合并。在制备-LC上纯化，获得了本标题化合物(5.00mg，22％)。
实施例35
Figure S2006800278839D00771
4-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-环丙烷磺酰 基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺]2-(己-5-烯基-甲基-酰胺)(35)
将化合物32(0.03g，46.6μmol)与吗啉(0.5mL)一起加到微波瓶中。将该混合物在120℃纯净地加热10分钟。为了中止反应，加入柠檬酸(5％，aq)至pH5，并用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机相用柠檬酸(10mL×3)洗涤。将水相用DCM(20mL×2)反萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得了本标题化合物(17mg，52％)。
实施例36
Figure S2006800278839D00781
环丙烷磺酸[13-甲基-17-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基氧基)-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(36)
将化合物35(17mg，24.5μmol)在无水DCE(15mL)中的溶液加到负载有Hoveyda Grubbs第二代催化剂(3.8mg，6.1μmol)的无水微波瓶中。将该溶液用氮气脱气，然后在微波炉中在150℃加热10分钟。将溶剂蒸发，然后在制备-LC上纯化，获得了本标题化合物(9.2mg，56％)。
实施例37
1-{[2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷羰基]-氨基}-2-乙烯 基-环丙烷甲酸(37)
将化合物27(493mg，1.21mmol)溶解在DMF(1mL)中，并且转移到装配有磁搅拌棒的20mL微波反应容器中，加入LiOH水溶液(2M，10.5mL)。将该反应容器密封，并且把该不可混溶的浆液剧烈摇动，然后放入微波室内。将该反应照射30分钟以达到130℃。将该反应混合物冷却至40℃，并且将澄清溶液用盐酸(1M，24mL)酸化至pH2，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，获得了化合物(410mg，90％)。
LC/MS＞95％，m/z(ESI+)＝379(MH+)。
实施例38
Figure S2006800278839D00791
4-氯-2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-喹唑啉(38)
将化合物9(100mg，0.37mmol)加到三氯氧化磷(2mL)中，在100℃加热2小时。然后将该反应混合物在剧烈搅拌下倒在冰上，并且用NaOH(水溶液)碱化。将所得浆液用乙醚(3×20mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，以定量产率获得了本标题化合物。LC/MS＞95％，m/z(ESI+)＝290(MH+)。
实施例39
Figure S2006800278839D00792
4-氯-2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉(39)
将化合物7(300mg，1mmol)加到三氯氧化磷(6mL)中，并且在90℃加热4小时。然后将该反应混合物在剧烈搅拌下倒在冰上，并且用NaOH(水溶液)碱化。将所得浆液用乙醚(3×50mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，以定量产率获得了本标题化合物。LC/MS＞95％，m/z(ESI+)＝320(MH+)。
实施例40
Figure S2006800278839D00801
1-({2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-喹唑啉 -4-基氧基]-环戊烷羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷甲酸(40)
将化合物37(26mg，70μmol)溶解在THF(3mL，用分子筛干燥的)中。向该溶液中加入NaH(60％在油中的分散液，8.2mg，210μmol)，并将该反应在室温保持10分钟。然后向该反应混合物中加入化合物39(17.6mg，61μmol)，然后在室温保持16小时。然后向该反应中加入0.1M HCl(水溶液)和EtOAc，分离各相并且将水相用另一部分EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得了粗产物，将其通过快速色谱法进一步纯化(二氧化硅；DCM∶MeOH)，获得了化合物(30mg，78％)。
LC/MS＞95％，m/z(ESI+)＝632(MH+)。
实施例41
Figure S2006800278839D00802
1-({2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧 基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷甲酸(41)
按照实施例40中描述的方法，但是使用喹唑啉衍生物38来代替39，获得了本标题化合物。LC/MS＞95％，m/z(ESI+)＝662(MH+)。
实施例42
Figure S2006800278839D00811
4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1- 环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺]2-(己-5-烯基-甲基-酰 胺)(42)
将化合物40(25mg，0.0395mmol)溶解在DMF∶DCM(1∶4，700μL)中，然后在25℃加入EDAC(15.2mg，0.079mmol)。将该混合物保持10分钟，然后加入DMAP(4.8mg，0.0395mmol)，再保持20分钟。加入环丙基磺酰胺(如WO03/053349中所述制备的)(19.3mg，0.158mmol)和DBU(23.8μL，0.158mmol)在DCM∶DMF(1∶1,200μL)中的预混合的溶液，然后在微波中于100℃加热30分钟。将所得红色溶液真空浓缩，获得了粗产物，将其进一步通过Prep LCMS纯化，获得了化合物MS-103-156(19mg，65％)，m/z(ESI+)＝735.28(MH+)。
实施例43
Figure S2006800278839D00821
4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷-1，2-二甲 酸1-[(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺]2-(己-5-烯基- 甲基-酰胺)(43)
按照实施例42中描述的方法，但是使用化合物41来代替化合物40，获得了本标题化合物(12.3mg，36％)，m/z(ESI+)＝765.28(MH+)。
实施例44
Figure S2006800278839D00822
环丙烷磺酸{17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(44)
于氮气下将化合物42(14.9mg，0.02mmol)溶解在无水DCE(8mL)中，然后加入溶解在无水DCE(4mL)中的Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(3.17mg，0.005mmol)。将该混合物在150℃微波加热10分钟，然后真空浓缩，获得了粗产物，将其通过Prep LCMS纯化，获得了化合物(9mg，64％)，m/z(ESI+)＝707.27(MH+)。
实施例45
Figure S2006800278839D00831
环丙烷磺酸{17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(45)
按照实施例44中描述的方法，但是使用化合物43(12.3mg，0.016mmol)来代替化合物42，获得了本标题化合物(4.7mg，40％)，m/z(ESI+)＝737.11(MH+)。
实施例46
Figure S2006800278839D00832
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯(46)
将Boc-保护的脯氨酸(4g，17.3mmol)、HATU(6.9g，18.2mmol)和1-氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(如WO03/099274中所述制备的)(3.5g，18.3mmol)溶解在DMF(60ml)中，并且在冰浴上冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(6ml)。移去冰浴，并且将该混合物在室温放置过夜。然后加入二氯甲烷(～80ml)，并且将有机相用碳酸氢钠水溶液、柠檬酸、水、盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。通过快速色谱纯化(乙醚→7％甲醇在乙醚中的混合物)，获得了纯的本标题化合物(6.13g，96％)。
实施例47
Figure S2006800278839D00841
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-硝基-苯甲酰基氧 基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47)
将化合物46(6.13g，16.6mmol)、4-硝基苯甲酸(4.17g，25mmol)和PPh3(6.55g，25mmol)溶解在THF(130ml)中。将该溶液冷却至～0℃，并且缓慢地加入偶氮二甲酸二异丙酯(5.1g，25mmol)。移去冷却，并且将该混合物在室温条件放置过夜。加入碳酸氢钠水溶液(60ml)，并且将该混合物用二氯甲烷萃取。通过快速色谱纯化(戊烷-乙醚，2∶1→戊烷-乙醚，1∶2→2％甲醇在乙醚中的混合物)，获得了纯的本标题化合物(6.2g，72％)。
实施例48
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -3-基酯(48)
将化合物47(6.2g，12mmol)溶解在三氟甲磺酸33％在二氯甲烷内的冰冷混合物中。然后移去冰浴，并且将该混合物在室温放置～1.5小时。将溶剂蒸发，并且加入0.25M碳酸钠，并且将该混合物用二氯甲烷萃取。蒸发，获得了本标题化合物(4.8g，95％)，为浅黄色粉末。
实施例49
Figure S2006800278839D00851
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-1-(己-5- 烯基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯(49)
将化合物48(4.5g，10.8mmol)溶解在THF(160ml)中。加入一汤匙碳酸氢钠，然后加入光气(11.3ml，20％在甲苯中的溶液)。将该混合物剧烈搅拌1小时。将该混合物过滤并且再溶解在二氯甲烷(160ml)中。加入碳酸氢钠(～一汤匙)，然后加入胺盐酸盐(2.9g，21.6mmol)。将该反应在室温放置过夜。通过快速色谱纯化(乙醚→3％甲醇在乙醚中的混合物)，获得了纯的本标题化合物(5.48g，91％)。
实施例50
Figure S2006800278839D00852
13-甲基-17-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(50)
将化合物49(850mg，1.53mmol)溶解在1.51脱气并且干燥的1，2-二氯乙烷中，并且在氩气氛下回流过夜。加入清除剂(MP-TMT，P/N800470 from Argonaut technologies，～1/2茶匙)，并且将该混合物搅拌2小时，过滤并且减压浓缩。将粗产物从二氯甲烷/正己烷中结晶，获得了本标题化合物(600mg，74％)。
实施例51
Figure S2006800278839D00861
17-羟基-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(51)
将化合物50(200mg，0.38mmol)溶解在甲醇/THF/水，1∶2∶1混合物(20ml)中，并且在冰浴上冷却。缓慢地加入氢氧化锂(1.9ml，1M)。将该混合物在0℃搅拌4小时，然后用乙酸水溶液(20ml)中和，并用二氯甲烷萃取。将有机相用碳酸氢盐、水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。通过色谱法纯化(2％甲醇在二氯甲烷中的混合物→4％)，获得了本标题化合物，为浅灰色粉末(80％)。
实施例52
Figure S2006800278839D00862
17-(7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(52)
将化合物51(220mg，0.58mmol)、化合物11(220mg，0.87mmol)和三苯基膦(228mg，0.87mmol)悬浮在无水THF(20mL)中，并且冷却至0℃。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(176mg，0.87mmol)。加入后，将该反应混合物达到室温并且放置过夜。除去溶剂，并且加入碳酸氢钠水溶液，并且将该混合物用二氯甲烷萃取。收集有机相，并且将溶剂除去。将所获得的粗产物溶解在10mL THF/甲醇/水混合物(2∶1∶1)中。加入氢氧化锂水溶液(1mL，1M)，并且将该混合物在50℃加热过夜。然后加入水(20mL)，并且将体积浓缩至一半。加入氢氧化锂水溶液(1mL，1M)，并且将水相用几批二氯甲烷洗涤。然后将水相用柠檬酸酸化，并用二氯甲烷萃取。将溶剂蒸发，并且通过HPLC纯化，获得了纯的本标题化合物(79mg，23％)。M+H+586。
实施例53
Figure S2006800278839D00871
环丙烷磺酸[17-(7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(53)
在密封的微波管于氮气氛下，将化合物52(79mg，0.13mmol)和N，N-羰基二咪唑(33mg，0.2mmol)溶解在THF(5mL)中。将该混合物在100℃加热10分钟，然后冷却。加入DBU(62mg，0.4mmol)和环丙烷磺酰胺(45mg，0.4mmol)在THF(5mL)中的混合物。然后在100℃继续加热60分钟。冷却后，除去溶剂，并且将残余物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用0.5M柠檬酸洗涤。通过HPLC纯化，获得了纯的本标题化合物(29mg，32％)。MS(M+H)+689。
实施例54
Figure S2006800278839D00881
庚-6-烯醛(54)
向庚-6-烯-1-醇(1mL，7.44mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.308g，11.17mmol)在DCM(17mL)内的溶液中加入磨碎的分子筛(3.5g，4
Figure 2006800278839_27
)。将该混合物在室温于氮气氛下搅拌10分钟，然后加入过钌酸四丙基铵(TPAP)(131mg，0.37mmol)。再搅拌2.5小时后，将该溶液经由硅藻土过滤。将溶剂小心地蒸发，并且把剩余液体通过快速柱色谱纯化(DCM)，获得了挥发性本标题化合物(620mg，74％)，为油状物。
实施例55
Figure S2006800278839D00882
N′-庚-6-烯-(E)-亚基-肼甲酸叔丁酯(55)
向54(68mg，0.610mmol)和肼基甲酸叔丁酯(81mg，0.613mmol)在MeOH(5mL)内的溶液中加入磨碎的分子筛(115mg，3
Figure 2006800278839_28
)。将该混合物搅拌3小时，然后将其经由硅藻土过滤并蒸发。将残余物溶解在无水THF(3mL)和AcOH(3mL)中。加入NaBH3CN(95mg，1.51mmol)，并且将该溶液搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(6mL)和EtOAc(6mL)稀释。将有机相用盐水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将该氰基硼烷加成物通过用MeOH(3mL)和2MNaOH(1.9mL)处理来水解。将该混合物搅拌2小时，并且将MeOH蒸发。加入H2O(5mL)和DCM(5mL)，并且将水相用DCM萃取3次。将合并的有机相干燥并蒸发。通过快速柱色谱纯化(含有1％三乙胺的甲苯/乙酸乙酯9∶1和含有1％三乙胺的甲苯/乙酸乙酯6∶1)，获得了本标题化合物(85mg，61％)，为油状物。
实施例56
Figure S2006800278839D00891
N-(叔丁基)-N′-异丙基硫脲(56)
向异硫氰酸叔丁酯(5.0mL，39mmol)在CH2Cl2(200mL)内的溶液中加入异丙基胺(4.0mL，47mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(6.8mL，39mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用10％柠檬酸(2x)、饱和碳酸氢钠(2x)、H2O(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，获得了化合物94(3.3g，52％)，为白色固体，其不用进一步纯化直接使用。
实施例57
Figure S2006800278839D00892
N-异丙基硫脲(57)
将化合物56(3.3g，20mmol)溶解在浓HCl(45mL)中，并将该溶液回流40分钟。将该混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却，并且用固体和饱和NaHCO3碱化至pH9.5，然后将产物萃取到EtOAc内(3x)。将合并的有机相用H2O(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得了本标题化合物的粗产物(2.1g，90％)，其不用进一步纯化直接使用。
实施例58
2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸氢溴酸盐(58)
将化合物57(2.1g，18mmol)和3-溴丙酮酸(3.0g，18mmol)在二氧杂环己烷(180mL)中的悬浮液加热至80℃。达到80℃后，该混合物变澄清，之后不久产物开始沉淀，为白色固体。加热2小时后，将该反应混合物冷却至室温，并且将沉淀过滤和收集。获得了纯的本标题化合物(4.4g，94％)。
实施例59
Figure S2006800278839D00901
(2S，4R)-2-((1S，2R)1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基- 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(59)
将HATU(6g)、二异丙基乙胺(6.8mL)、(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(1.5g)和BOC-L-羟基脯氨酸(1.6g)在二氯甲烷中的溶液搅拌1小时。将该混合物用DCM-NaHCO3(水溶液)萃取，干燥并浓缩。HPLC纯度约90％(M+H)+369.1。
实施例60
Figure S2006800278839D00902
(1S，2R)-1-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-2-乙烯基-环丙烷甲酸 乙酯(60)
将化合物59在30％三氟乙酸在二氯甲烷中的混合物与1％MeOH中保持2小时，然后浓缩至干。将残余物再溶解在二氯甲烷中，在搅拌期间加入1N NaOH至pH10-11。将有机层分离并浓缩，获得了1.6g本标题化合物。HPLC纯度为约90％(M+H)+269.1。
实施例61
(Rac)-4-氧代环戊-2-烯-1，2-二甲酸二甲酯(61)
将(1R，2S)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸二甲酯(4.8g，23.8mmol)和CuBr2(11.9g，53.2mmol)溶解在无水THF(70mL)中，并将该混合物在90℃回流2小时。将所形成的CuBr过滤出来，并且将有机相浓缩。加入CaCO3(2.7g，27.2mmol)和DMF(70mL)，并且将该混合物在100℃保持1小时。把该深棕色混合物倒在冰(35g)上，将所形成的沉淀过滤出来。将水层用乙酸乙酯(1×300mL+3×150mL)萃取。将有机相干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化(甲苯/EtOAc 9∶1)，获得了2(2.1g，45％)，为黄色晶体。
实施例62
Figure S2006800278839D00912
((1S，4R)&(1R，4S))-4-羟基-环戊-2-烯-1，2-二甲酸二甲酯(62)
向化合物61(3.18g，16.1mmol)溶解在MeOH(23mL)内的冷溶液(-30℃)中加入NaBH4(0.66g，17.5mmol)。9分钟后，通过加入盐水(80mL)来除去过量NaBH4。将该混合物浓缩，并且用乙酸乙酯(4×80mL)萃取。将有机相干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(3.0g，92％)，为黄色油状物。
实施例63
Figure S2006800278839D00921
(1S，4R)&(1R，4S)-4-羟基-环戊-2-烯-1，2-二甲酸2-甲酯(63)
向62(3.4g，22mmol)溶解在二氧杂环己烷和水(1∶1，110mL)内的冰冷溶液中加入LiOH(0.52g，22mmol)。2.5小时后，将该混合物与甲苯和甲醇共蒸发。通过快速色谱纯化(甲苯/乙酸乙酯3∶1+1％HOAc)，获得了本标题化合物(1.0g，27％)，为黄白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.78-1.89(m，1H)，2.70-2.84(m，1H)，3.56-3.71(m，1H)，3.76(s，3H)，4.81-4.90(m，1H)，6.76-6.81(m，1H)；13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ38.0，48.0，52.4，75.7，137.0，146.2，165.0 178.4。
实施例64
Figure S2006800278839D00922
((3S，5R)&(3R，5S))-5-((1R，2S)-1-叔丁氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲 酰基)-3-羟基-环戊-1-烯甲酸甲酯(64)
按照制备化合物59所述的方法，将化合物63(50mg，37mmol)与(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸叔丁酯反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物(50mg，38％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[(1.38&1.42)s，9H]，1.75-1.83(m，1H)，2.00-2.21(m，3H)，3.55-3.63(m，1H)，[(3.77&3.82)s，3H]，4.20-4.38(m，1H)，4.65-4.80(m，1H)，5.13-5.20(m，1H)，5.22-5.38(m，1H)，5.60-5.82(m，1H)，6.95-6.96(m，2H)。
实施例65
Figure S2006800278839D00931
3-氧代-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸己-5-烯基-甲基酰胺(65)
于氩气下，在冰浴中，想在5mL DMF内的HATU(2.17g，5.7mmol)和N-甲基己-5-烯基胺盐酸盐(6.47mmol)中加入在11mL DMF中的1R，4R，5R-3-氧代-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(835.6mg，5.35mmol)，然后加入DIEA(2.80mL，16mmol)。搅拌40分钟后。将该混合物在室温搅拌5小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解在EtOAc(70mL)中，并用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤。将水相用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机相合并，用洗涤饱和NaCl(20mL)，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过快速柱色谱纯化(150g硅胶，2/1 EtOAc-石油醚(PE)，通过KmnO4水溶液进行TLC检测Rf0.55，在4/1 EtOAc-PE中)，获得了本标题化合物，为黄色油状物(1.01g，75％)。
实施例66
Figure S2006800278839D00932
4-羟基环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙 基)-酰胺] 2-(己-5-烯基-甲基酰胺(66)
在冰浴内，将LiOH溶液(0.15M，53mL，8mmol)加到内酯酰胺65(996mg，3.96mmol)中，并且搅拌1小时。将该混合物用1N HCl酸化至pH2-3，并蒸发，与甲苯共蒸发几次，真空干燥过夜。加入(1R，2S)-环丙烷磺酸(1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)酰胺盐酸盐(4.21mmol)和HATU(1.78g，4.68mmol)。将该混合物在冰浴中于氩气下冷却，加入DMF(25mL)，然后加入DIEA(2.0mL，11.5mmol)。搅拌30分钟后，将该混合物在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发后，将残余物溶解在EtOAc(120mL)中，依次用0.5N HCl(20mL)和饱和NaCl(2×20mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。通过快速柱色谱纯化(200g YMC硅胶，2-4％MeOH在CH2Cl2中的混合物)，获得了白色固体(1.25g，66％)。
实施例67
Figure S2006800278839D00941
环丙烷磺酸(17-羟基-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环-[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基)-酰胺(67)
将环戊醇66(52.0mg，0.108mmol)溶解在19mL 1，2-二氯乙烷(在使用之前通入氩气)中。将Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(6.62mg，10mole％)溶解在DCE(2×0.5mL)中，并且加入。向该绿色溶液中通入氩气1分钟。把等份试样(分别是4mL)转移到5个2至5-mL微波管中。向最后一个管中加入0.8mL，并用溶剂洗涤。把每个管通过微波加热(在5分钟内由室温加热至160℃)。把所有等份试样合并，并且将溶剂蒸发。通过快速柱色谱纯化(硅胶，3→7％MeOH在CH2C12中的混合物)，获得了24.39mg固体(Rf0.28，在10％MeOH-CH2Cl2中，具有两个斑点)。把固体与9.66-mg样本合并，进行第二次色谱纯化(2→8％MeOH在EtOAc中的混合物)，获得了膏状固体(23mg)，其中含有80％所需化合物(26％产率)。
实施例68
Figure S2006800278839D00951
N，N-二甲基-硫脲(68)
将二甲基胺(2M在THF中的溶液，27.5mL，55mmol)加到硫代羰基二咪唑(10g，56.1mmol)在无水THF(50mL)内的搅拌着的溶液中。随着加入，该反应混合物变澄清，在50℃搅拌2小时。该反应混合物达到室温，将其在二氧化硅上蒸发，并且通过快速色谱纯化(MeOH∶DCM2∶98)。通过旋转蒸发除去溶剂，并且将剩余产物用高度真空干燥，然后将其加到用NH3饱和的MeOH(125mL)溶液中。将该反应混合物搅拌60小时直至TLC表明原料完全消耗以及LC-MS表现出产物峰。沉淀出产物，通过旋转蒸发除去溶剂。将剩余溶剂用乙醚稀释，将白色晶体过滤并干燥，获得了1.16g(20％)产物。将剩余油状物通过快速色谱纯化(MeOH∶DCM 5∶95)，又获得了另外1.87g(32％)产物。
实旋例69
Figure S2006800278839D00952
2-二甲基氨基-噻唑-4-甲酸*HBr(69)
将3-溴丙酮酸(2.94g，17.6mmol)加到N，N-二甲基-硫脲(1.87g，17.6mmol)在无水THF(60mL)内的搅拌着的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将所形成的沉淀过滤，用冷THF洗涤，并且在高度真空下干燥。LC-MS表明了产物峰。获得了本标题化合物，为白色固体(2.64g，59％)。
实施例70
Figure S2006800278839D00961
环丙烷磺酸{13-甲基-2，14-二氧代-17-[2-(5H-吡唑-1-基)-喹唑啉-4-基氧基]-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基-酰胺(70)
本标题化合物是按照类似于上面的方法，在实施例33的操作中中使用2-吡唑啉而合成的。
实施例71
Figure S2006800278839D00962
环丙烷磺酸[17-(2-异丙基氨基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(71)
上述化合物是按照类似于上面的方法，在实施例33的操作中使用异丙基胺而合成的。
实施例72
Figure S2006800278839D00971
环丙烷磺酸[13-甲基-2，14-二氧代-17-[2-吡咯烷-1-基)-喹唑啉-4-基氧基]-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(72)
上述化合物是按照类似于上面的方法，在实施例33的操作中使用吡咯烷而合成的。
实施例73
Figure S2006800278839D00972
环丙烷磺酸{17-[2-(4-氰基-苯基)-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(73)
上述化合物是按照类似于上面的方法，在实施例6和7中使用4-氰基苯甲酸而合成的。
实施例74
Figure S2006800278839D00981
4-氨基-5-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸乙酯(74)
在0℃，向乙醇钠溶液(1.3L)(通过将金属钠(7.9g，0.35mol)加到乙醇(1.3L)中而新制得的)中加入丙酰基乙酸乙酯(25g，0.17mol)，并将该溶液在室温搅拌1小时。在室温向上述溶液中加入乙氧基亚甲基丙二腈(21g，0.17mol)并且将该反应混合物在80℃回流2小时。将该反应混合物冷却，通过加入1.5N HCl中和至pH＝7，并且真空浓缩。将所获得的残余物用水(100mL)稀释并过滤。将该固体用水洗涤，并且在50℃真空干燥，获得了粗产物(27g)。将该固体粗产物用5％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗涤，获得了纯的本标题化合物(22.5g，59％)。
实施例75
Figure S2006800278839D00982
4-氨基-5-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸(75)
在室温向LiOHxH2O(8.4g，0.2mol)在乙醇/水(1∶1，300mL)内的溶液中加入化合物74(22g，0.1mol)，并且将该反应混合物在80℃回流4小时。将该反应混合物真空浓缩，将所获得的残余物用水(100mL)稀释，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1，2×200mL)洗涤。将水层分离，用1.5NHCl酸化至pH＝5，并且将所获得的固体产物过滤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，干燥并浓缩，获得了另一部分产物。将合并的产物用5％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗涤，获得了纯的本标题化合物(19g，＞95％)。
实施例76
Figure S2006800278839D00991
2-氨基-4-羟基-3-甲基苄腈(76)
将化合物75(19g，0.1mol)在喹啉(50mL)中的混合物在170℃加热2小时(直至停止冒泡)。将该反应混合物冷却至室温，并且加入NaOH水溶液(1M，500mL)，然后加入石油醚(500mL)。将该反应混合物搅拌15分钟，并且将水层分离。将水层进一步用石油醚(2×300mL)洗涤以完全除去喹啉。将水层用1.5N HCl酸化至pH＝5，将该固体过滤并真空干燥。将所获得的固体进一步用5％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗涤，获得了纯的本标题化合物(12g，82％)。
实施例77
Figure S2006800278839D00992
2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苄腈(77)
将化合物76(12g，0.08mol)、K2CO3(11g，0.08mol)在无水DMF(200mL)中的混合物于室温搅拌15分钟。向其中加入MeI(13.6g，0.096mol)，并将该混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物用水(800mL)稀释，用30％乙酸乙酯在石油醚中的混合物(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，获得了粗产物。将粗产物用石油醚洗涤，获得了纯的本标题化合物(12g，93％)。
实施例78
Figure S2006800278839D01001
2-氨基-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺和(78-酰胺)和2-氨基-4-甲氧基-3-甲 基-苯甲酸(78-酸)
将2-氨基-4-甲氧基-3-甲基-苄腈(9，4g，58mmol)在EtOH(150ml)和2M氢氧化钠溶液(150ml)中的混合物回流8小时。将该混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯-THF混合物(9∶l)萃取3次。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将产物从乙醚中结晶，获得了本标题酰胺(5.6g，58％)。
1H-NMR dmso-d6δ7，6(brs，1H)，7.44(d，1H)，6.82(brs，1H)，6.42(s，2H)，6.20(d，1H)，3.78(s，3H)，1.84(s，3H)。
将合并的水相用柠檬酸酸化，并用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥并减压蒸发，获得了本标题酸(3.2g，30％)。
1H-NMR dmso-d6δ7.60(d，1H)，6.32(d，1H)，3.78(s，3H)，1.90(s，3H)
实施例79
4-异丙基噻唑-2-甲酸(6-氨基甲酰基-3-甲氧基-2-甲基-苯基)-酰胺(79)
向2-氨基-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺(2.0g，11mmol)、4-异丙基-噻唑-2-甲酸(2.4g，14mmol)和Hobt-水合物(2.2g，14mmol)在无水DMF(80ml)内的搅拌着的混合物中加入EDAC(2.88g，15mmol)和TEA(2.1ml，15mmol)，并将该混合物搅拌过夜。加入5％柠檬酸水溶液，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液(两次)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，获得了本标题化合物(3.1g)。
实施例80
Figure S2006800278839D01011
2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉-4-醇(80)
将上述酰胺(79)(3.0g，9mmol)在碳酸钠(2.4g，22.5mmol)在EtOH(70ml)和水(70ml)内的混合物中回流3小时。将该混合物用5％柠檬酸酸化，并用乙酸乙酯-THF混合物(4∶1)萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。将产物通过硅胶柱色谱纯化，用含有3％MeOH的DCM洗脱，获得了本标题化合物(1.95g)。
1H-NMR dmso-d6δ12(s，1H)，8.0(d，1H)，7.60(s，1H)，7.32(d，1H)，3.96(s，3H)2.40(s，3H)。
实施例81
Figure S2006800278839D01012
2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(81)
向2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酸(3.1g，17.1mmol)在无水DMF(40ml)内的溶液中加入碳酸钾(2.4g，17.1mmol)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入甲基碘(3.1g，22mmol)，并且将该混合物在室温搅拌3小时。加入5％柠檬酸水溶液，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱分离产物，用己烷-乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(2.75g)。
实施例82
Figure S2006800278839D01021
2-苯甲酰基氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(82)
向上述酯(81)(1.5g，7.68mmol)和TEA(2ml)在无水DCM(30ml)内的冰冷溶液中加入苯甲酰氯(1.4g，10mmol)，并将该混合物在室温搅拌4小时.加入苯甲酰氯(0.14g，1mmol)，并且将该混合物在室温再搅拌1小时。加入5％柠檬酸水溶液，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(1.6g)。
实施例83
Figure S2006800278839D01022
7-甲氧基-8-甲基-2-苯基喹唑啉-4-醇(83)
在60℃将上述酸(82)(1.5g，5mmol)在EtOH(6ml)和1m LiOH溶液(6ml)中的混合物搅拌2小时。加入5％柠檬酸水溶液，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物与甲酰胺在150℃搅拌5小时。将甲酰胺减压蒸馏，并且将产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(1.2g)。
1H-NMRδ12.40(s，1H)，8.21(m，2H)，8.02(d，1H)，7.50(m，3H)，7.22(d，1H)3.96(d，3H)，2.47(d，3H)。
实施例84
Figure S2006800278839D01031
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯 基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸叔丁酯(84)
按照实施例16中描述的方法将喹唑啉醇衍生物(83)(480mg，1.8mmol)与化合物15(0.55mg，1.5mmol)偶联，获得了本标题化合物(700mg，75％)。
MS(M+H+)616。
实施例85
Figure S2006800278839D01032
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-8-甲基-2- 苯基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸(85)
按照实施例17中描述的方法处理化合物84(0.68mg)，获得了本标题化合物(620mg，100％)。
实施例86
1-{[2-己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉 -4-基氧基)-环戊烷羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(86)
按照实施例18中描述的方法将N-甲基-1-己烯基胺(192mg，1.7mmol)与化合物85(615mg，1.1mmol)偶联，获得了本标题化合物(490mg，68％)。
MS(M+H+)655。
实施例87
Figure S2006800278839D01042
17-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(87)
按照实施例19中描述的方法进行化合物86(480mg，0.73mmol)的闭环复分解反应，获得了本标题化合物(290mg，46％)。
MS(M+H+)627。
实施例88
Figure S2006800278839D01051
17-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氨杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(88)
按照实施例20中描述的方法将化合物87的乙酯(280mg，0.45mmol)水解，获得了本标题化合物(210mg，78％)。
MS(M+H+)599。
实施例89
Figure S2006800278839D01052
环丙烷磺酸[17-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(89)
按照实施例21中描述的方法将环丙烷磺酰胺(202mg)与酸88(200mg)偶联，获得了本标题化合物(100mg，42％)。
MS(M+H+)702。
实施例90
Figure S2006800278839D01061
2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(90)
将4-氟苯甲酸(700mg，5mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)和吡啶(2ml)中。加入2-氨基-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(81)(878mg，4.5mmol)，并且将该混合物回流5小时。加入水，并且将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤并蒸发，将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙醚-戊烷1∶1洗脱，获得了纯的本标题化合物(870mg，61％)。
MS(M+H+)318。
实施例91
Figure S2006800278839D01062
2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(91)
将LiOH(1M，4mL)加到2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(90)(870mg，2.7mmol)在四氢呋喃(15ml)、水(7.5ml)和甲醇(7.5ml)内的溶液中。将该混合物在50℃加热4小时。然后加入水(30ml)，并且将体积浓缩至一半。用乙酸酸化，然后过滤，获得了纯的本标题化合物(830mg，100％)。
MS(M+H+)304。
实施例92
Figure S2006800278839D01071
2-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(92)
将2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(91)(830mg，2.7mmol)在甲酰胺(20ml)中于150℃加热45小时。将过量甲酰胺通过蒸馏除去。加入水并且将沉淀产物过滤，获得了纯的本标题化合物(642mg，83％)。
MS(M+H+)285。
实施例93
Figure S2006800278839D01072
17-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(93)
按照实施例52中描述的方法，将喹唑啉醇衍生物(83)(449mg，1.7mmol)与化合物51(400mg，1.1mmol)偶联，然后将该乙酯水解，获得了本标题化合物(112mg，17％)。
MS(M+H+)600。
实施例94
Figure S2006800278839D01081
环丙烷磺酸[17-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(94)
按照实施例53中描述的方法，将环丙烷砜酰胺(115mg，0.95mmol)与酸93(112mg，0.19mmol)偶联，获得了本标题化合物(25mg，19％)。
MS(M+H+)703。
实施例95
Figure S2006800278839D01082
17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(95)
按照实施例52中描述的方法，将喹唑啉醇衍生物(98)(141mg，0.5mmol)与化合物51(170mg，0.45mmol)偶联，然后将该乙酯水解，获得了本标题化合物(125mg，45％)。
MS(M+H+)618。
实施例96
Figure S2006800278839D01091
环丙烷磺酸{17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基-(7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(96)
按照实施例53中描述的方法，将环丙烷砜酰胺(61mg，0.5mmol)与酸95(125mg，0.2mmol)偶联，获得了本标题化合物(52mg，36％)。
MS(M+H+)721。
实施例97
17-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(97)
按照实施例52中描述的方法，将喹唑啉醇衍生物(92)(141mg，0，5mmol)与化合物51(170mg，0，45mmol)偶联，获得了本标题化合物的乙酯。将该酯粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用5→15％MeOH在乙醚中的混合物洗脱，将获得的残余物溶解在二氯甲烷中，并且过滤以除去少量二氧化硅，获得了本标题化合物的乙酯(135mg，46％)。然后按照实施例52中描述的方法将该乙酯水解，获得了本标题化合物(125mg，100％)。
MS(M+H)+618.3。
实施例98
环丙烷磺酸{17-[2-(4-氟-苯基-(7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-4-羰基}-酰胺(98)
按照实施例53中描述的方法，将环丙烷砜酰胺(61mg，0.5mmol)与酸97(125mg，0.2mmol)偶联，获得了本标题化合物(52mg，36％)。
MS(M+H+)721。
实施例99
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-1-[庚-6- 烯基-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基酯(99)
向化合物48(4.5g，10.8mmol)在THF(160mL)内的溶液中加入NaHCO3(1汤匙)和光气在甲苯中的溶液(1.93M，11.5mL，22mmol)。将该混合物在室温剧烈搅拌1小时，然后过滤并蒸发。将残余物溶解在CH2Cl2(160mL)中，加入NaHCO3(1汤匙)和庚-5-烯基-(对甲氧基苄基)-胺(4.3g，18.5mmol)。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物过滤并蒸发至干。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc∶甲苯25∶75→40∶60)，获得了本标题化合物(6.59g，90％)，为浅棕色浆状物。
实施例100
Figure S2006800278839D01111
18-羟基-14-(4-甲氧基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6]十九碳-7-烯-4-甲酸乙酯(100)
将化合物99(1g，1.48mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2升)中。使用氩气流将该混合物脱气15分钟。加入Hoveyda-Grubbs催化剂(II)(50mg，5mol％)，并且将该混合物回流4小时。将溶剂蒸发，并且将酯粗产物溶解在四氢呋喃(100ml)、甲醇(50ml)和水(50ml)中。将该混合物在冰浴上于0℃冷却。加入氢氧化锂水溶液(20ml，1M)，并且将该混合物在0℃搅拌4小时。用水稀释至体积增加一倍，并且将该混合物用乙酸酸化。萃取(二氯甲烷)，然后通过快速色谱纯化(甲醇1→5％在乙醚中的混合物)，获得了纯的本标题化合物(450mg，61％)。
MS(M+H)+500。
实施例101
18-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-14-(4-甲氧基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-甲酸乙酯(101)
按照实施例52中描述的方法，将喹唑啉醇衍生物(92)(125mg，0.44mmol)与化合物100(200mg，0.4mmol)偶联。将获得的粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用1％MeOH在乙醚中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(240mg，78％)。
MS(M+H)+766.3。
实施例102
Figure S2006800278839D01122
18-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-14-(4-甲氧基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-甲酸(102)
按照实施例20中描述的方法，将化合物101的乙酯(240mg，0.31mmol)水解，获得了本标题化合物(200mg，86％)。
MS(M+H+)738。
实施例103
Figure S2006800278839D01131
环丙烷磺酸[18-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-14-(4-甲氧基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(103)
按照实施例21中描述的方法，将环丙烷磺酰胺(99mg，0.8mmol)与酸102(200mg，0.27mmol)偶联。通过HPLC纯化，获得了本标题化合物(75mg，33％)。
MS(M-H)-839。
实施例104
环丙烷磺酸{18-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(104)
将化合物103(75mg，0.09mmol)在二氯甲烷-三氟乙酸2∶1混合物中搅拌2小时。蒸发，并且通过HPLC纯化，获得了纯的本标题化合物(25mg，38％)。
MS(M-H)-719.0。
实施例105
乙磺酸4-氯-2-甲基苯基酯(105)
在0-5℃，向4-氯-2-甲基苯酚(24.7g，173mmol)在丙酮(10ml)、二氯乙烷(25ml)和水(45ml)内的搅拌着的混合物中用大约1小时同时滴加2-氟-1-乙磺酰氯(28.2g，173mmol)和25％氢氧化钠溶液(60g)。将该混合物在5℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时。加入水，并且将该混合物用DCM萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(33.4g，83％)。
实施例106
Figure S2006800278839D01142
乙磺酸4-氯-2-甲基-5-硝基苯基酯(106)
将化合物105(33.2g，142mmol)溶解在冷的浓硫酸(70ml)中，滴加98％硝酸(9.8g)，同时把温度保持在10℃以下。将该混合物在约5℃搅拌1小时。将该混合物加到冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱分离产物，用己烷-乙酸乙酯洗脱。
产率：30g＝75％
实施例107
Figure S2006800278839D01151
4-氯-2-甲基-5-硝基苯酚(107)
将化合物106(27.8g，100mmol)和碳酸钾(27，6g，200mmol)在乙醇水1/1(600ml)中的溶液回流1小时。加入柠檬酸(5％)，并且将该混合物用DCM萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥，并减压蒸发，获得了本标题化合物(19g，100％)。
1H-NMR CDCl3δ2，30(s，3H)，7.24(s，1H)，7.40(s，1H)。
实施例108
Figure S2006800278839D01152
1-氯-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯(108)
向4-氯-2-甲基-5-硝基苯酚(18.8g，100mmol)在DMF(200ml)内的搅拌着的溶液中加入碳酸钾(13.8g，100mmol)和甲基碘(21.3g，150mmol)。将该混合物在室温搅拌约2小时。加入5％柠檬酸，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，获得了本标题化合物(20G，100％)。
实施例109
4-甲氧基-5-甲基-2-硝基-苄腈(109)
将化合物108(20g，100mmol)和氰化铜(11.25g，125mmol)在N-甲基-吡咯烷酮-2(60ml)中的混合物于140-150℃搅拌20小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，过滤并用水洗涤4次。将有机相用硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(8g，41％)。
1H-NMR CDCl3δ2,38(s，3H)，4,00(s，3H)，7,61(s，1H)，7,73(s，1H)
实施例110
Figure S2006800278839D01161
4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯甲酰胺(110)
向4-甲氧基-5-甲基-2-硝基-苄腈(8g，40mmol)和水(50ml)的混合物中加入浓硫酸(65ml)，并将该混合物在100-110℃搅拌2.5小时。将该混合物静置过夜，过滤，用水洗涤并干燥，获得了本标题化合物(7g，83％)。
实施例111
Figure S2006800278839D01162
4-甲氧基-5-甲基-2-氨基-苯甲酰胺(111)
将化合物110(7.0g，33.3mmol)在EtOH(200ml)和阮内镍(5.0g)中于室温和50psi氢化过夜。过滤出催化剂，并用二氧杂环己烷和乙醇洗涤。真空除去溶剂，并且通过硅胶柱色谱分离产物，用二氯甲烷和3％甲醇洗脱。产率：3.4g＝56％。
实施例112
Figure S2006800278839D01171
7-甲氧基-6-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-醇(112)
向化合物111(1.8g，10mmol)、苯甲酸(1.46g，12mmol)和Hobt-水合物(1.87g，12mmol)在无水DMF(60ml)内的混合物中加入EDAC(2.4g，12.5mmol)和TEA(1.75ml，12.5mmol)，并将该混合物在室温搅拌60小时。加入5％柠檬酸，并且将该混合物与乙酸乙酯一起蒸发3次。将有机相用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物回流2小时，加入碳酸钠(2.65g，25mmol)在100ml乙醇-水1/1，5％柠檬酸中的溶液，并且将该混合物用含有10％THF的乙酸乙酯萃取3次。加入硅胶，将溶剂蒸发，并且将产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱。产率：1.3g＝50％。1H-NMR dmso-d6δ2.21(s，3H)，3.96(s，3H)，7.17(s，1H)，7.58(m，3H)，7.82(s，1H)，8.18(m，2H)。
实施例113
Figure S2006800278839D01172
17-(7-甲氧基-6-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(113)
按照实施例16中描述的方法，将喹唑啉醇衍生物(112)(480mg，1.8mmol)与化合物15(550mg，1.5mmol)偶联，然后按照实施例17中描述的方法除去boc基团，按照实施例中18描述的方法与N-甲基-1-己烯基胺偶联，按照实施例19中描述的方法进行闭环复分解反应，并且按照实施例52中描述的方法将该乙酯水解，获得了本标题化合物(290mg，30％)。
MS(M+H)+599。
实施例114
Figure S2006800278839D01181
环丙烷磺酸[17-(7-甲氧基-6-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(114)
按照实施例89中描述的方法，将环丙烷砜酰胺(202mg，1.67mmol)与酸113(200mg，0.33mmol)偶联，获得了本标题化合物(90mg，38％)。
MS(M+H)+702。
实施例115
Figure S2006800278839D01182
4-甲氧基-3-甲基-2-[(5-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(115)
将2-氨基-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(400mg，2mmol)和5-甲基-吡啶-2-甲酸(280mmol，2mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)和吡啶(1ml)中。加入三氯氧化磷(0.37ml)，同时在冰浴上冷却。将该混合物在0℃放置1小时，然后让其达到室温。加入氢氧化钠水溶液(20ml，1M)，并且将该混合物用二氯甲烷萃取。通过硅胶柱色谱纯化(乙醚-戊烷1∶1)，获得了纯的本标题化合物(410mg，65％)。MS(M-H)+315.1
实施例116
Figure S2006800278839D01191
4-甲氧基-3-甲基-2-[(5-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯甲酸(116)
通过实施例91中描述的方法91将化合物115(620mg，1.9mmol)水解，获得了纯的本标题化合物(590mg，100％)。
MS(M-H)+301.1。
实施例117
Figure S2006800278839D01192
7-甲氧基-8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇(117)
将化合物116在甲酰胺中于150℃加热5-6小时。然后加入水，并且将沉淀的产物过滤出来，获得了纯的本标题化合物(397mg，71％)。MS(M-H)+282.1
实施例118
Figure S2006800278839D01201
17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(118)
按照实施例52中描述的方法，将喹唑啉醇衍生物(117)(198mg，0.7mmol)与化合物51(268mg，0.7mmol)偶联，然后将该乙酯水解，获得了本标题化合物(50mg，10％)。
MS(M+H)+615.3。
实施例119
Figure S2006800278839D01202
环丙烷磺酸{17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(119)
按照实施例53中描述的方法，将化合物118(50mg，0.08mmol)与环丙烷磺酸酰胺(44mg，0.36mmol)反应，获得了本标题化合物(13mg，22％)。MS(M-H)+718.2
实施例120
Figure S2006800278839D01211
17-(7-甲氧基-6-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(120)
按照实施例52中描述的方法，将喹唑啉醇衍生物112(200mg，0.53mmol)与化合物51(268mg，0.7mmol)偶联，然后将该乙酯水解，获得了本标题化合物(36mg，11％)。MS(M-H)+600。
实施例121
Figure S2006800278839D01212
环丙烷磺酸[17-(7-甲氧基-6-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(121)
按照实施例53中描述的方法，将酸120(36mg，0.06mmol)与环丙烷磺酸酰胺反应，获得了本标题化合物(8mg，19％)。MS(M-H)+703。
制备取代的喹唑啉-4-醇的一般方法
Figure S2006800278839D01221
向取代的2-氨基-苯甲酰胺[A](1eq)在无水THF(60ml)内的悬浮液中加入吡啶(2eq)，并将该混合物冷却至5℃。缓慢地加入酰氯[B](1.25eq)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物减压蒸发，然后悬浮在水中。将该化合物在水中放置几小时，过滤并用冷水和乙醚洗涤。将产物[C]真空干燥。产率：90-100％。
当使用的酰氯[B]是烟酰氯盐酸盐时，则使用2.5eq吡啶，并且将该混合物在室温搅拌2-3天来代替过夜。
将所形成的酰胺[C](1eq)加到碳酸钠(2.5eq)在水和EtOH的1∶1混合物内的悬浮液中，并且将该混合物回流2小时。将EtOH减压除去，加入5％柠檬酸溶液，并且将该混合物静置过夜。将产物[D]通过过滤来分离，然后用水和乙醚洗涤，并真空干燥。
实施例122
Figure S2006800278839D01222
7-甲氧基-8-甲基-2-吡啶-3yl-喹唑啉-4-醇(122)
按照上述一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物，以及使用烟酰氯盐酸盐作为酰氯，获得了本标题化合物(2.5g，92％)，[M+H]＝268。
实施例123
7-甲氧基-8-甲基-2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-醇(123)
按照上述一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物，以及使用异烟酰氯盐酸盐作为酰氯，获得了本标题化合物(1.6g，60％)，[M+H]＝268。
实施例124
Figure S2006800278839D01232
7-甲氧基-8-甲基-2-乙基-喹唑啉-4-醇(124)
按照上述一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，以及使用乙酰氯作为酰氯[B]，获得了本标题化合物(2.2g，100％)。
1H-NMR DMSO-D6δ1.2(m，3H)，2.38(s，3H)，2.6(m，2H)，3.90(s，3H)，7.18(d，2H)，7.96(d，2H)，11.88(s，1H)。
实施例125
Figure S2006800278839D01233
7-甲氧基-8-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-喹唑啉-4-醇(125)
按照上述一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，以及使用4-甲氧基苯甲酰氯作为酰氯[B]，获得了本标题化合物(5.5g，92％)。
1H-NMR DMSO-D6δ2.38(s，3H)，3.82(s，3H)，3.92(s，3H)，7.04(d，2H)，7.20(d，1H)，8.00(d，1H)，8.20(d，2H)，12.18(s，1H)。
实施例126
Figure S2006800278839D01241
8-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-醇(126)
按照上述一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，以及使用苯甲酰氯作为酰氯[B]，获得了本标题化合物(2.0g，80％)，[M+H]＝253。
1H-NMR DMSO-D6δ3.97(s，3H)，7.39-7.72(m，6H)，8.19(m，2H)，12.48(s，1H)。
实施例127
Figure S2006800278839D01242
2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(127)
按照上述一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，以及使用3-氟-苯甲酰氯作为酰氯[B]，获得了本标题化合物(2.1g，73％)，[M+H]＝271。
实施例128
Figure S2006800278839D01251
2-(3，5-二氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(128)
按照上述一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，以及使用3，5-二氟-苯甲酰氯作为酰氯[B]，获得了本标题化合物(2.1g，85％)，[M+H]＝303。
实施例129
Figure S2006800278839D01252
7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(129)
当在一方法中的闭环反应，步骤[B]-[C]是在DMF中而不是EtOH中进行时，形成了作为联产物(biproduct)的本标题化合物。
实施例130
Figure S2006800278839D01253
17-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(130)
按照实施例52中描述的方法，将喹唑啉醇衍生物(125)(281mg，0.949mmol)与醇51(300mg，0.791mmol)偶联，然后将该乙酯水解，获得了本标题化合物(185mg，47％)。MS(M+H)＝630
实施例131
Figure S2006800278839D01261
环丙烷磺酸{17-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(131)
将酸(130)(70mg，0.111mmol)溶解在DCM(2ml)中。加入EDAC(26mg，0.133mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。加入环丙烷磺酸酰胺(15mg，0.122mmol)和DBU(35μl，0.233mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。把5％柠檬酸加到该反应混合物中，并且将该混合物用盐水萃取，用Na2SO4干燥并且通过柱色谱纯化(DCM/MeOH 20∶1)，获得了本标题化合物(29mg，36％)。
MS(M+H)＝733
实施例132
Figure S2006800278839D01271
1-甲基-环丙烷磺酸{17-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-3-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(132)
将酸(130)(35mg，0.056mmol)溶解在DCM(2ml)中。加入EDAC(13mg，0.067mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。加入甲基环丙烷磺酸酰胺(8.2mg，0.061mmol)和DBU(18μl，0.117mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。把5％柠檬酸加到将该反应混合物中，并且将该混合物用盐水萃取，用Na2SO4干燥并且通过HPLC纯化，获得了本标题化合物(9mg，22％)。MS(M+H)＝747。
实施例133
Figure S2006800278839D01272
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[7-甲氧基-2-(4-甲氧 基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷甲酸叔丁酯(133)
将醇15(550mg，1.5mmol)、喹唑啉醇125(533mg，1.8mmol)和三苯基膦(990mg，3.75mmol)溶解在THF(40ml)中，并冷却至0℃。缓慢地加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.74ml，3.75mmol)，让该浆液达到室温。12小时后，将溶剂减压除去，并且将残余物置于乙醚内，并过滤。通过柱色谱纯化(SiO2；甲苯/EtOAc 9∶1→4∶1)，获得了本标题化合物(919mg，95％)。MS(M+H)+646。
实施例134
Figure S2006800278839D01281
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[7-甲氧基-2-(4-甲氧 基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷甲酸(134)
将化合物133(915mg，1.417mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)和三乙基甲硅烷(0.56mL)中。在室温滴加TFA(20ml)，并且将该混合物在室温放置3小时。除去溶剂，获得了本标题化合物(737mg，88％)。MS(M+H)+590。
实施例135
Figure S2006800278839D01282
1-({2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-8- 甲基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯 (135)
将酸134(723mg，1.227mmol)溶解在DMF(25mL)中。加入二异丙基乙胺(633mg，4.91mmol)，并且将该反应混合物置于冰浴上。加入N-甲基-1-己烯盐酸盐(266mg，1.78mmol)和HATU(676mg，1.78mmol)，并且将该混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，并且将残余物在EtOAc与碳酸氢钠水溶液之间分配。收集有机相并且通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，庚烷/EtOAc 80∶20→50∶50)。将溶剂蒸发，获得了本标题化合物(585mg，70％)。MS(M+H)+685。
实施例136
Figure S2006800278839D01291
17-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(136)
将二烯135(585mg，0.854mmol)和Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(50mg)溶解在脱气并且无水的1，2-二氯乙烷(500mL)中。将该混合物在氩气氛下加热至回流温度过夜。将溶剂蒸发，并且通过柱色谱纯化(硅胶；庚烷/EtOAc 70∶30)，获得了本标题化合物(420mg，75％)。MS(M+H)+658。
实施例137
Figure S2006800278839D01301
17-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(137)
将化合物136(420mg，0.639mmol)溶解在96mL溶剂混合物(THF2∶甲醇1∶1)中。加入氢氧化锂水溶液(6.4mL，1M)，并且将该反应混合物在50℃加热过夜。通过柱色谱纯化(硅胶，5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得了本标题化合物(230mg，57％)。MS(M+H)+629。
实施例138
Figure S2006800278839D01302
环丙烷磺酸{17-[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(138)
将酸137(130mg，0.207mmol)和N，N，-羰基二咪唑(43mg，0.26mmol)在THF(7mL)中加热回流2小时。然后加入DBU(29μl)和环丙烷磺酰胺(如WO03/053349中所述制备的)(28mg，0.23mmol)，并且将该混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并用0.5M柠檬酸洗涤。通过HPLC纯化，获得了30mg本标题化合物。MS(M+H)+732。
实施例139
Figure S2006800278839D01311
2，4-二氯-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉(139)
于氮气下将氯甲酸三氯甲酯(3.60mL，29.8mmol)加到6-氰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(77)(3.2g，19.7mmol)在乙腈(0.809g，19.7mmol)内的溶液中。将所得反应混合物在密封管中于130℃加热。12小时后，将该反应混合物逐渐冷却至室温，在冰冷的水与EtOAc之间分配，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过柱色谱纯化(梯度EtOAc/CH2Cl2，1∶9-1∶1)，获得了本标题化合物(3.17g，85％)，为橙色固体：m/z＝243(M+H)+。
实施例140
Figure S2006800278839D01312
2-氯-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉(140)
将NaOH(1.58g，39.6mmol)在水(40mL)中的溶液加到在THF(20mL)内的2，4-二氯-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉(139)(3.2g，13.05mmol)中。将所得混合物在40℃加热24小时。然后将该反应混合物冷却至室温，把THF蒸发，并且再加入水(30mL)。将沉淀过滤。然后用AcOH将滤液的pH调节至5，获得了固体，然后将其过滤，并依次用水和异丙基醚洗涤，获得了本标题化合物(2.91g，99％)，为浅黄色粉末：m/z＝225(M+H)+。
实施例141
Figure S2006800278839D01321
4-羟基-2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉(141))
将2-氯-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉(140)(502mg，2.23mmol)和3-异丙基吡唑(500mg，4.55mmol)的混合物在155℃加热10分钟。然后将该反应混合物逐渐冷却至室温，在CH2Cl2与水之间分配，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物在乙醚中研制并且过滤，获得了本标题化合物(422mg，63％)，为白色针状物：m/z＝299(M+H)+。
实施例142
Figure S2006800278839D01322
2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸(142)
在0℃，将LiOH溶液(105mg在4mL水中的溶液)加到内酯酰胺(65)中。1小时后，转化完全(HPLC)。将该混合物用1N HCl酸化至pH2-3，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，蒸发，与甲苯共蒸发几次，并在高度真空下干燥过夜，获得了本标题化合物(520mg，88％)，m/z＝270(M+H)+。
实施例143
Figure S2006800278839D01331
1-{[2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷羰基]-氨基}-2-乙烯 基-环丙烷甲酸乙酯(143)
将1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(4.92g，31.7mmol)和HATU(12.6g，33.2mmol)加到酸(142)(8.14g，30.2mmol)中。在氩气下，将该混合物在冰浴中冷却，加入DMF(100mL)和DIPEA(12.5mL，11.5mmol)。在0℃保持30分钟后，将该溶液在室温搅拌3小时。然后将该反应混合物在EtOAc与水之间分配，依次用0.5N HCl(20mL)和饱和NaCl(2×20mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过快速色谱纯化(EtOAc/CH2Cl2/石油醚，1∶1∶1)，获得了本标题化合物(7.41，g 60％)，为无色油状物，m/z＝407(M+H)+。
实施例144
Figure S2006800278839D01332
1-({2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-[2-(3-异丙基-吡唑-1-基)-7-甲氧 基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷甲酸 乙酯 (144)
在-20℃于氮气氛下，将DIAD(280μL，1.42mmol)加到醇(143)(367mg，0.90mmol)、4-羟基-2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉(141)(270mg，0.90mmol)和三苯基膦(288mg，1.42mmol)在无水DMF(35mL)内的溶液中。2小时后，将该溶液温热至室温。12小时后，将该反应混合物在冰冷水与乙醚之间分配，将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(梯度AcOEt/CH2Cl2，1∶9-10∶0)，获得了本标题化合物(230mg，34％)，m/z＝687(M+H)+。
实施例145
Figure S2006800278839D01341
17-[2-(3-异丙基-吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(145)
就二烯(144)(230mg，0.335mmol)和Hoveyda-Grubbs第一代催化剂(60.8mg，0.101mmol)在干燥并且脱气的1，2-二氯乙烷(230mL)中的溶液在80℃于氮气下加热18小时。然后将溶剂蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱纯化(乙醚)，获得了目标化合物，m/z＝659(M+H)+。
实施例146
Figure S2006800278839D01342
17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(146)
将氢氧化锂水合物(796mg，18.6mmol)在水(10mL)中的溶液加到酯(145)(346mg，0.526mmol)在THF(30mL)内的搅拌着的溶液中。在室温反应5天后，将该反应混合物真空浓缩。用1N HCl把pH调节至4，并且将所得溶液依次用AcOEt萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，97.5∶2.5)，然后在异丙基醚中研制，获得了本标题化合物，为固体，m/z＝631(M+H)+。
实施例147
Figure S2006800278839D01351
N-[17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(147)
将酸(146)(53mg，0.084mmol)和羰基二咪唑(29.4mg，0.181mmol)在无水THF(10mL)中的溶液在回流下于氮气下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入环丙基磺酰胺(50.3mg，0.415mmol)和DBU(34.1mg，0.224mmol)。将该溶液在50℃加热15小时。然后将该反应混合物在室温冷却，并减压浓缩。将残余物在AcOEt与稀HCl之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速色谱纯化(EtOAc/CH2Cl2，2∶8)，获得了所需产物，然后将其溶解在最少量乙醇中，并且用水稀释。将沉淀过滤，获得了本标题化合物(14.8mg，24％)，为白色粉末，m/z＝734(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)：0.96-2.05(m，20H)，2.20-2.80(m，10H)，2.90-3.60(m，4H)，3.99(s，3H)，4.60(t，J＝12Hz，1H)，5.04(t，J＝10Hz，1H)，5.65(m，1H)，5.94(m，1H)，6.20-6.60(m，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，10.9(宽的s，1H)。
实施例148
Figure S2006800278839D01361
2-乙氧基-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉(148)
将喹唑啉醇(140)(530mg，2.36mmol)以少量多次的方式加到新制备的EtONa(加到20mL EtOH中的740mg Na)中。将所得溶液加热至回流，24后将该反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物再溶解在水(10mL)中，并且用AcOH将所得溶液的pH调节至5。将沉淀通过过滤收集，用洗涤冰冷的水并且干燥，获得了本标题化合物(534mg，96.6％)，为白色固体，m/z＝235(M+H)+。
实施例149
17-[2-乙氧基-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(149)
将喹唑啉醇(148)与醇(143)根据实施例144-146中描述的方法反应，获得了本标题化合物。m/z＝567(M+H)+。
实施例150
Figure S2006800278839D01371
N-[17-[2-乙氧基-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(150)
将酸(149)与环丙基磺酰胺根据实施例147中描述的方法反应，获得了本标题化合物，m/z＝670(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)：
实施例151
17-(7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(126)
按照实施例16中描述的方法，将喹唑啉醇衍生物(126)(460mg，2.4mmol)与醇15(740mg，2mmol)偶联，然后按照实施例17中描述的方法除去boc基团，按照实施例中描述的方法18与N-甲基-1-己烯基胺偶联，按照实施例19中描述的方法进行闭环复分解反应，并且按照实施例52中描述的方法将该乙酯水解，获得了本标题化合物(82mg，8％)，MS(M+H)523。
实施例152
Figure S2006800278839D01381
环丙烷磺酸[17-(7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(152)
将酸(151)(81mg，0.155mmol)和EDC(40mg，0.21mmol)在无水DCM(2ml)中的溶液在室温搅拌过夜。加入环丙基磺酰胺(48mg，0，4mmol)和DBU(76mg，0.5mmol，并且将该混合物在室温搅拌6小时。加入5％柠檬酸，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用5％柠檬酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙醚-甲醇洗脱，获得了本标题化合物(32mg，31％)，MS(M+H)626。
实施例153
Figure S2006800278839D01382
17-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(153)
按照实施例16中描述的方法将喹唑啉醇衍生物(92)(520mg，1.8mmol)与醇15(550mg，1.5mmol)偶联，然后按照实施例17中描述的方法除去boc基团，按照实施例18中描述的方法与N-甲基-1-己烯基胺偶联，按照实施例19中描述的方法进行闭环复分解反应，并且按照实施例52中描述的方法将该乙酯水解，获得了本标题化合物(185mg，20％)，MS(M+H)617。
实施例154
Figure S2006800278839D01391
环丙烷磺酸{17-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(154)
将酸(153)(92mg，0.15mmol)和EDC(38mg，0.2mmol)在无水DCM(2ml)中的溶液在室温搅拌过夜。加入环丙基磺酰胺(48mg，0.4mmol)和DBU(76mg，0.5mmol)，并且将该混合物在室温搅拌6小时。加入5％柠檬酸，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用5％柠檬酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙醚-甲醇洗脱，获得了本标题化合物(70mg，65％)，MS(M+H)720。
实施例155
Figure S2006800278839D01401
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧 基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷甲酸叔丁酯(155)
将PPh3(787mg，3.0mmol)加到醇15(550mg，1.5mmol)和喹唑啉醇127(430mg，1.5mmol)在无水THF(40mL)和无水DMF 10mL的混合物内的搅拌着的溶液中。在室温将该反应混合物置于惰性气氛下(N2)，并且加入DIAD(591μL，3.0mmol)。将该反应混合物搅拌18小时，然后将溶剂蒸发。将残余物溶解在CHCl3中，并在分液漏斗中用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，在二氧化硅上蒸发，并且通过快速色谱纯化(庚烷∶乙酸乙酯2∶1-1∶1)，获得了本标题化合物，为米白色固体(896mg，94％)，LRMS(M+H)634。
实施例156
Figure S2006800278839D01402
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧 基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷甲酸(156)
将化合物155(0.896g，1.41mmol)溶解在DCM(30mL)、TFA(10mL)、几滴TES和一滴H2O的混合物中。将该反应搅拌30分钟，然后通过蒸发除去溶剂。将粗产物残余物在CHCl3与饱和碳酸氢钠(水溶液)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，获得了化合物(0.81g，99％)，为白色固体。LRMS(M+H)578。
实施例157
Figure S2006800278839D01411
1-{[4-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-2-(己-5-烯基- 甲基-氨基甲酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(157)
将化合物156(0.81g，1.40mmol)和己-5-烯基-甲基-胺盐酸盐(272mg，1.82mmol)溶解在无水DMF(50mL)中。加入DIEA(975μL，5，6mmol)，并且将该反应烧瓶置于冰浴中。10分钟后，把HATU(559mg，1.47mmol)加到该溶液中。让该反应烧瓶达到室温，继续搅拌3小时，然后通过蒸发除去溶剂。将粗产物用CHCl3萃取，并用饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，在二氧化硅上蒸发，并且通过快速色谱纯化(庚烷∶乙酸乙酯1∶1)，获得了本标题化合物(0.716g，76％)，LRMS(M+H)673。
实施例158
Figure S2006800278839D01412
17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(158)
将二烯157(0.70g，1.041mmol)溶解在无水DCE(0.7L)中。将该溶液置于惰性气氛下(N2)，把催化剂(Hoveyda Grubbs第二代，70mg，0.113mmol)加到该溶液中。将该反应混合物回流16小时，冷却至室温，并在二氧化硅上通过旋转蒸发来蒸发。将产物通过快速色谱纯化(庚烷∶乙酸乙酯1∶1)，获得了本标题化合物(0.466g，70％)，LRMS(M+H)645。
实施例159
Figure S2006800278839D01421
17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(159)
将乙酯158(460mg，0.713mmol)溶解在THF∶MeOH∶H2O(2∶1∶1，100mL)中，把LiOH(1M)(7.13mL mg，7.13mmol)加到该溶液中。将该反应在50℃加热16小时。然后通过旋转蒸发除去THF和MeOH，并且将剩余溶液用20mL 10％柠檬酸(水溶液)酸化。将水相用CHCl3(3×50mL)萃取，并将有机相用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩通过旋转蒸发。获得了产物，为白色固体(0.363g，82％)，LRMS(M+H)617。
实施例160
Figure S2006800278839D01431
环丙烷磺酸{17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(160)
将酸159(200mg，0.324mmol)和CDI(105mg，0.649mmol)在无水THF(12mL)中的混合物于氮气下加热回流2小时。将该反应混合物冷却至50℃，把环丙基磺酰胺(118mg，0.973mmol)和DBU(138μL，0.908mmol)在2ml无水THF中的预混合的溶液加到将该反应混合物中。将该反应在50℃搅拌18小时。将该溶液倒入分液漏斗中，并且用约20mL柠檬酸10％(水溶液)酸化。再加入盐水(20mL)和EtOAc(40mL)。将该混合物用EtOAc萃取，并用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物在Ace-5 C8柱(100×21.2mm)上通过HPLC纯化，用35-60％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的混合物经过8分钟进行梯度洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(144mg，62％)，LRMS(M+H)720。
13C NMR(CDCl3，500MHz)δ6.1，6.6，9.6，21.1，24.1，25.8，27.5，31.0，32.4，34.3，34.9，35.8，44.8，44.8，47.5，48.3，56.2，109.6，112.3，115.3*，115.4*，117.6*，117.8*，120.9，122.4，124.2，124.3，129.9*，130.0*，132.9，140.7，149.8，158.2，161.3，162.0，166.3，168.2，173.6，179.6。(*＝碳双峰)。
实施例161
Figure S2006800278839D01441
1-甲基-环丙烷磺酸{17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(161)
将酸159(100mg，0.162mmol)和CDI(53mg，0.325mmol)在无水THF(7mL)内的混合物于氮气下加热回流2小时。将该反应混合物冷却至50℃，并且把甲基-环丙基磺酰胺(66mg，0.486mmol)和DBU(69μL，0.454mmol)在无水THF(1ml)中的预混合的溶液加到该反应混合物中。将该反应在50℃搅拌18小时。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解在CHCl3中，并用柠檬酸(10％aq)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物在Ace-5 C8柱(100×21.2mm)上通过HPLC纯化，用35-60％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的混合物经过8分钟进行梯度洗脱。获得了产物，为白色固体(23mg，19％)。LRMS(M+H)734。
13C NMR(CDCl3，500MHz)δ9.6，12.5，14.4，18.2，22.3，23.9，25.9，27.5，32.4，34.1，35.2，35.9，36.3，44.3，44.9，47.4，48.1，56.1，76.7，109.8，112.0，115.0*，115.2*，117.1*，117.3*，121.8，122.0，124.0，124.9，129.9*，129.9*，132.7，141.0*，141.0*，151.4，157.9，160.8，162.2，166.1，167.9，173.4，180.4。(*＝碳双峰)。
实施例162
Figure S2006800278839D01451
丙烷-2-磺酸{17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基1-13-甲基-2，14-二氯代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(162)
将酸159(71mg，0.115mmol)和CDI(37mg，0.228mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在氮气下加热回流2小时。将该反应混合物冷却至50℃，把甲基-环丙基磺酰胺(43mg，0.349mmol)和DBU(49μL，0.322mmol)在2ml无水THF中的预混合的溶液加到将该反应混合物中。将该反应在50℃搅拌8h小时。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解在CHCl3中，并用柠檬酸(10％aq)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物在Ace-5 C8柱(100×21.2mm)上通过HPLC纯化，用35-60％乙腈(0.1％TFA)在H2O(0.1％TFA)中的混合物经过8分钟进行梯度洗脱。获得了产物，为白色固体(30mg，36％)，LRMS(M+H)722。
13C NMR(CDCl3，500MHz)δ9.7，15.0，16.8，20.8，24.1，26.0，27.7，32.8，34.2，35.4，36.0，44.4，44.8，47.4，48.2，53.3，56.2，76.8，110.0，112.2，115.1*，115.3*，117.3*，117.4*，121.9，122.1，124.2，124.7，130.0，133.2，141.2，151.5，158.1，161.0，162.3，166.2，169.5，173.6，180.5。(*＝碳双峰)。
实施例163
Figure S2006800278839D01461
17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(163)
将PPh3(415mg，1.58mmol)加到醇51(300mg，0.79mmol)和喹唑啉醇127(247mg，0.87mmol)在无水THF(35mL)和无水DMF 7mL内的搅拌着的溶液中。在室温将该反应置于惰性气氛下(N2)。加入DIAD(311μL，1.58mmol)。将该反应混合物搅拌18小时。在烧瓶中形成了沉淀，加入40mL乙醚后又形成了白色固体沉淀。将沉淀过滤，并用洗涤乙醚，真空干燥，获得了纯的本标题化合物(381mg，75％)。LRMS(M+H)646。
实施例164
Figure S2006800278839D01462
17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(164)
将乙酯163按照实施例159中描述的方法进行反应。由于溶解度问题，反应很慢。将该反应进行40小时。LC-MS表明没有剩余原料，但是几乎三分之二的原料已经分解了。将在酸化后形成的沉淀过滤，用水洗涤并在高度真空下干燥。通过HPLC，估测的获得的产物的产率为约35％。LRMS(M+H)618。
实施例165
环丙烷磺酸{17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(165)
将酸164按照实施例中描述的方法160进行反应。将粗产物在Ace-5 C8柱(100×21.2mm)上通过HPLC纯化，用35-60％乙腈在乙酸铵缓冲液5mM，pH6.8，5％乙腈中的混合物经过8分钟进行梯度洗脱。获得了本标题化合物，为白色固体(28mg，47％)，LRMS(M+H)721。1H NMR(CDCl3+几滴MeOD，400MHz)δ0.95-1.05(m，1H)，1.07-1.17(m，1H)，1.17-1.26(m，1H)，1.27-1.52(m，3H)，1.52-1.77(m，3H)，1.90(dd，1H，J＝8，9，5.8)，1.99(bs，1H)，2.33(bs，1H)，2.46-2.65(m，3H)，2.66(s，3H)，2.88(s，3H)，2.95(bs，1H)，3.10(bs，1H)，3.69-3.80(m，2H)，4.01(s，3H)，4.22(dd，1H，J＝11.3，3.8)，4.72(dd，1H，J＝9.5，6.6)，5.17(dd，1H，J＝10.5，10.5)，5.68-5.77(m，1H)，6.10(bs，1H)，7.17(d，1H，J＝7.8)，7.21(d，1H，J＝8.6)，7.45-7.52(m，1H)，7.97(d，1H，J＝9.3)，8.26(d，1H，J＝10.7)，8.37(d，1H，J＝7.8)。
实施例166
Figure S2006800278839D01481
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(3，5-二氟-苯基)-7- 甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷甲酸叔丁酯(166)
按照实施例155中描述的相同方法将醇15与喹唑啉醇128反应，获得了本标题化合物，为白色固体，其含有少量氧化三苯基膦(1.245g，＞100％)。LRMS(M+H)652。
实施例167
Figure S2006800278839D01482
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(3，5-二氟-苯基)-7- 甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷甲酸(167)
将叔丁基酯166按照实施例156中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物，为白色固体(仍然含有少量POPH3)。＞100％产率。LRMS(M+H)596。
实施例168
Figure S2006800278839D01491
1-{[4-[2-(3，5-二氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-2-(己-5-烯 基-甲基-氨基甲酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯 (168)
按照实施例157中描述的相同方法将酸167与己-5-烯基-甲基-胺盐酸盐反应，获得了本标题化合物(0.838g，81％)，LRMS(M+H)691。
实施例169
Figure S2006800278839D01492
17-[2-(3，5-二氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(169)
按照实施例158中描述的方法，用二烯168进行闭环复分解反应，获得了含少量杂质的本标题化合物(0.509g，66％)，LRMS(M+H)635。
实施例170
Figure S2006800278839D01501
环丙烷磺酸{17-[2-(3，5-二氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺MV065673
按照实施例159中描述的方法将酸169与环丙烷磺酸酰胺反应，然后使用Ace-5 C8柱(100×21.2mm)和乙酸铵缓冲液5mM，pH6.8，5％乙腈通过HPLC纯化，使用35-60％乙腈进行洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(8mg，7％)。LRMS(M+H)738。
1H NMR(CDCl3+几滴MeOD，500MHz)δ0.92-2.57(m，8H)，1.71-1.95(m，4H)，2.57(bs，1H)，2.27-3.35(m，3H)，2.63(s，3H)，2.82-2.97(m，3H)，3.09(s，3H)，3.42-3.58(m，2H)，4.02(s，3H)4.56(t，1H，J＝11.7)，5.10(bs，1H)，5.61-5.65(m，1H)，5.94(bs，1H)，6.93(dd，1H，J＝7.4，7.4)，7.25(d，1H，J＝9.4)，8.04(d，1H，J＝9.0)，8.11(d，2H，J＝9.0)。
实施例171
14-(4-甲氧基-苄基)-18-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.4.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-甲酸乙酯(171)
使用实施例52中描述的Mitsunobu条件，将喹唑啉醇衍生物83(352mg，0.1.2mmol)与醇100(600mg，1.2mmol)偶联。将所获得的粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用1％MeOH在乙醚中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(842mg，93％)。
MS(M+H)+748.3
实施例172
Figure S2006800278839D01511
14-(4-甲氧基-苄基)-18-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-甲酸乙酯(172)
按照实施例20中描述的方法将化合物171的乙酯(842mg，1.3mmol)水解。4小时后，浓缩至体积减少一半，然后用水稀释一倍。用乙酸酸化，然后过滤沉淀的产物，获得了本标题化合物MSR-489(688mg，85％)。MS(M+H)+720.3
实施例173
环丙烷磺酸[14-(4-甲氧基-苄基)-18-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯－4-羰基]-酰胺(173)
按照实施例53中描述的方法将环丙烷磺酰胺(102mg，0.84mmol)与偶联酸172(300mg，0.42mmol)偶联。通过HPLC纯化，获得了本标题化合物(157mg，45％)，MS(M-H)+823.3。
实施例174
Figure S2006800278839D01521
环丙烷磺酸[18-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(174)
将化合物173(150mg，0.18mmol)在二氯甲烷-三氟乙酸2∶1混合物中搅拌30分钟。蒸发，并且通过柱色谱纯化(5％甲醇在乙醚中的混合物)，获得了本标题化合物(81mg，62％)。MS(M-H)+703
实施例175
Figure S2006800278839D01522
1-甲基-环丙烷磺酸[14-(4-甲氧基-苄基)-18-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(175)
按照实施例53中描述的方法将1-甲基-环丙烷磺酸酰胺(218mg，1.62mmol)与酸172(388mg.0.54mmol)偶联。通过柱色谱纯化，获得了本标题化合物(150mg，33％)，MS(M-H)+837。
实施例176
Figure S2006800278839D01531
1-甲基-环丙烷磺酸[18-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(176)
将化合物175(150mg，0.18mmol)在二氯甲烷-三氟乙酸2∶1混合物中搅拌30分钟。蒸发，并且通过柱色谱纯化(5％甲醇在乙醚中的混合物)，获得了本标题化合物(74mg，57％)，MS(M-H)+717.3。
实施例177
Figure S2006800278839D01532
1-甲基-环丙烷磺酸[18-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-羰基]-酰胺
使用实施例52中描述的Mitsunobu条件将喹唑啉醇衍生物123(155mg，0.58mmol)与醇51(200mg，0.53mmol)偶联。所需产物在反应混合物中沉淀出来，通过过滤收集，获得了纯的本标题化合物(152mg，45％)，MS(M+H)+629.3
实施例178
Figure S2006800278839D01541
17-(7-甲氧基-8-甲基-2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-甲酸(178)
按照关于化合物20所述的方法，将化合物177的乙酯(152mg，0.24mmol)水解。反应期间产物部分降解。通过色谱法纯化(0-15％甲醇在乙醚中的混合物+0.1％乙酸)，获得了纯的本标题化合物(46％)，MS(M+H)+601。
实施例179
环丙烷磺酸[17-(7-甲氧基-8-甲基-2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(179)
将酸178(67mg，0.11mmol)和EDAC(26mg，0.13mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中。在室温搅拌5小时后，将该混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，并将有机相用水洗涤，干燥干燥(硫酸钠)。浓缩至体积为2ml，加入环丙基磺酰胺(20mg，0.17mmol)和DBU(36mg，2.3mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后使用5％柠檬酸水溶液洗涤。通过色谱法纯化(0-2％甲醇在二氯甲烷中的混合物，获得了本标题化合物(57mg，73％)，MS(M+H)+704。
生物实施例1：式(I)化合物的活性
复制子试验
在细胞试验中测定式(I)化合物抑制HCV RNA复制的活性。本试验证明了式(I)化合物在细胞培养中具有抗HCV复制子功能的活性。细胞试验是基于双顺反表达构建体，如Lohmann等人(1999)Science vol.285pp.110-113，Krieger等人(2001)Journal of Virology 75：4614-4624在多靶筛选策略方面作了改进。该方法基本上如下文所述。
该试验利用了稳定转染的细胞系Huh-7 luc/neo(此后被称作Huh-Luc)。该细胞系包含用于编码双顺反表达构造的RNA，所述表达构建体包含HCV 1b型的野生型NS3-NS5B区域，由脑心肌炎病毒(EMCV)的内核糖体进入位点(IRES)翻译而来，其前面是报道分子部分(FfL-荧光素酶)和可选标记部分(neoR、新霉素磷酸转移酶)之后。该构建体通过5′和3′NTRs(非翻译区)与HCV 1b型接壤。在G418(neoR)的存在下，复制子细胞的连续培养依赖于HCV RNA的复制。表达HCVRNA的稳定转染的复制子细胞被用于筛查抗病毒化合物，所述HCVRNA自动复制并达到高水平，其尤其是编码荧光素酶。
将复制子细胞平铺在添加有不同浓度的试验和对照化合物的384孔板上。培养3天后，通过测定荧光素酶的活性(使用标准荧光素酶测定底物和试剂，Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS微量培养板图像仪)，来测定HCV的复制。在对照培养物中的复制子细胞在不存在任何抑制剂的情况下具有高的荧光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监测化合物对于荧光素酶活性的抑制活性，对于每个测定化合物得到了剂量-反应曲线。然后计算EC50值，该值代表了使被检测的荧光素酶的活性水平或者更特别是在遗传上相关联的HCV复制子RNA的复制能力降低50％所需要的化合物的量。
生物实施例2：式(I)化合物的活性
抑制试验
该试验的目的是测定本发明化合物对于HCV NS3/4A蛋白酶复合物的抑制作用。该试验提供了本发明化合物抑制HCV NS3/4A蛋白酶解活性的有效性。
基本上按照Poliakov，2002 Prot Expression & Purfication 25 363371中描述的方法测定全长丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制。简言之，在肽辅因子KKGSVVIVGRIVLSGK(ke Engstrom，Department ofMedical Biochemistry and Microbiology，Uppsala University，Sweden)。[Landro，1997#Biochem 36 9340-9348]存在下通过分光荧光法测定depsipeptide底物Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec，San José，USA)的水解。将该酶(1nM)在含有25μM NS4A辅因子和抑制剂的50mM HEPES，pH7.5，10mM DTT，40％甘油，0.1％n-辛基-D-葡糖苷中于30℃培养10分钟，通过加入0.5μM底物来开始反应。将抑制剂溶解在DMSO中，超声处理30秒，并且涡旋。在测定之间，把溶液在-20℃贮存。
将DMSO在测定样本中的终浓度调节至3.3％。根据公开的方法[Liu，1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]来校正水解速度的内滤器效应。使用竞争性抑制模型和固定的Km值(0.15μM)，通过非线性回归分析(GraFit，Erithacus Software，Staines，MX，UK)来估算Ki值。对于所有测定，都至少进行两个平行测定。
下表1列出了根据上面的实施例制备的代表性化合物。所测定的化合物的活性也列在表1中。对于值A、B、C、D、E和F的说明如下：
值A相当于EC50＞10μM；
值B相当于10μM-1μM的EC50；
值C相当于0.99μM-200nM的EC50；
值D相当于199nM-0.5nM的EC50；
值E相当于Ki＞1μM；
值F相当于1μM-100nM的Ki；
值G相当于99.9nM-5nM的Ki；
值H相当于4.9nM-0.1nM的Ki。
化合物序号 EC50复制子试验 Ki酶试验
21 D  H
31 D  H
34 C  G
36 C  G
44 D  H
45 D  H
53 D  H
70 A  E
71 C  H
72 C  H
73 A  F
89 D  H
94 D  H
98 D  H
104 D  H
114 D  H
119 D  H
121 D  H
131 D  H
132 D  H
138 D  H
147 D  H
150 D  H
152 A  E
154 D  H
  160   D   H
  161   D   H
  162   C   H
  165   D   H
  170   D   G
  174   D   H
  176   D   H
  179   D   H

Claims (25)

1.式(I)化合物：
Figure FSB00000251174100011
及其N-氧化物、盐和立体异构体，
其中
A是OR1、NHS(＝O)pR2；其中：
R1是氢、C1-C6烷基；
R2是C3-C7环烷基，所述C3-C7环烷基任选被1-3个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代；
p独立地为2；
n是3、4、5或6；
-----是指任选的双键；
L是N或CRz；
Rz是H；
Rq是H；
Rr是喹唑啉基，所述喹唑啉基任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基，所述芳基任选被1-3个独立地选自C1-C6烷氧基、腈、卤素的取代基取代，所述吡啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基任选被1-3个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代；
R5是氢、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被1-3个独立地选自芳基的取代基取代，并且所述芳基任选被1-3个独立地选自C1-C6烷氧基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下部分结构：
Figure FSB00000251174100021
3.权利要求1的化合物，其中n是4或5。
4.权利要求3的化合物，其中与环丙基部分相邻的-----是双键。
5.权利要求1的化合物，其中R5是氢或甲基。
6.权利要求1的化合物，其中A是-OH或-NHS(＝O)2-环丙基。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FSB00000251174100022
其中n、A、L、Rq和R5如权利要求1中所定义，且
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基；
R9是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基，所述芳基任选被选自C1-C6烷氧基、氰基和卤素的取代基取代，所述吡啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基任选被选自C1-C6烷基的取代基取代；
R11是氢或C1-C6烷氧基。
8.权利要求7的化合物，其中R6是C1-C3烷基或氢。
9.权利要求7的化合物，其中R11是氢或甲氧基。
10.权利要求7的化合物，其中R9是苯基或吡啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，所述苯基任选被1或2个选自C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代，所述吡啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基任选被1或2个选自C1-C6烷基的取代基取代。
11.权利要求10的化合物，其中R9是苯基、吡啶基、噻唑基或吡唑基，所述苯基任选被选自C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代，所述吡啶基、噻唑基或吡唑基任选被选自C1-C6烷基的取代基取代。
12.权利要求11的化合物，其中所述卤素是氟或二氟，并且所述C1-C6烷基是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
13.权利要求12的化合物，其中所述卤素是氟，并且所述C1-C6烷氧基是甲氧基。
14.权利要求11的化合物，其中R9选自
其中R10是C1-C6烷基。
15.权利要求11的化合物，其中R9选自：
Figure FSB00000251174100032
其中对于苯基，R10选自选自C1-C6烷氧基和卤素，并且对于吡啶基，R10是C1-C6烷基。
16.具有下式的化合物：
Figure FSB00000251174100041
17.具有下式的化合物：
Figure FSB00000251174100042
18.具有下式的化合物：
Figure FSB00000251174100051
19.具有下式的化合物：
Figure FSB00000251174100052
20.具有下式的化合物：
21.具有下式的化合物：
Figure FSB00000251174100061
22.具有下式的化合物：
Figure FSB00000251174100062
23.具有下式的化合物：
Figure FSB00000251174100063
24.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-23任一项的化合物与可药用载体。
25.权利要求1-23任一项的化合物在制备用于预防或治疗HCV感染的药物中的应用。
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