TWI387597B - C型肝炎病毒之大環抑制劑 - Google Patents
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Description
本發明有關對於C型肝炎病毒(HCV)之複製具有抑制活性之大環化合物。另外有關包含此等化合物為活性成份之組成物及用以製備此等化合物及組成物之方法。
C型肝炎病毒為全世界慢性肝病之主因且已成為重要之醫學研究的焦點。HCV係為C型肝炎病毒屬
中黃病毒科病毒的一員,與黃病毒屬
(其包括數種涉及人類疾病之病毒,諸如登革熱病毒及黃熱病毒)及動物瘟病毒科(其包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV))有密切關係。HCV單股正鏈RNA病毒,基因體具有約9,600鹼基。該基因體同時包含採擇RNA二級結構之5’及3’未轉譯區段及編碼具有約3,010-3,030胺基酸之單一多蛋白的中心開放讀碼區(open reading frame)。該多蛋白編碼十種基因產物,其係藉著同時由宿主及病毒蛋白酶所介導之系列轉譯同時及轉譯後內源性蛋白質分解裂解而由前驅多蛋白生成。該病毒結構蛋白係包括核心核殼蛋白及兩種被膜糖蛋白E1及E2。非結構(NS)蛋白編碼某些基本之病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶及具未知功能之蛋白質。病毒基因體之複製係由RNA-依賴型RNA聚合酶所介導,由非結構蛋白5b(NS5B)所編碼。除了聚合酶以外,病毒解旋酶及蛋白酶功能(兩者皆以雙功能性NS3蛋白編碼)顯然對於HCV RNA之複製具重要性。除了NS3絲胺酸蛋白酶之外,HCV亦編碼NS2範圍中之金屬蛋白酶。
在初次急性感染之後,大部分被感染之個體皆因為肝細胞中優先複製HCV但非直接有細胞病變而發展出慢性肝炎。尤其,缺乏有效之T-淋巴細胞反應及病毒之高度突變傾向顯然促進了高比率之慢性感染。慢性肝炎可惡化成肝纖維化,導致肝硬化、末期肝病及HCC(肝細胞癌),使其成為肝臟移植的首要因素。
HCV主要基因型有6種且有多於50亞型,其有地理上之分布差異。第一型HCV係為歐洲及美國之主要基因型。HCV廣泛之遺傳異質性具有重要之診斷及臨床意義,也許可說明疫苗發展之困難性及對於治療之反應的缺乏。
HCV之傳染可經由接觸污染血液或血液產物而發生,例如輸血或使用靜脈內藥物之後。使用於血液篩檢之診斷試驗的引入使得輸血後罹患HCV之趨勢降低。然而,因為慢慢發展成末期肝病,故目前之感染仍為持續數十年之嚴重醫藥及經濟負擔。
目前HCV療法係以(聚乙二醇化)干擾素-α(IFN-α)結合以三氮唑核苷(ribavirin)為主。此種組合療法在受基因型1病毒感染之患者身上產生大於40%之持續病毒反應(sustained virologic response),而感染基因型2及3者約80%。除了對第1型HCV之功效有限之外,此種組合療法具有明顯之副作用且許多患者之耐受性差。主要副作用包包括類似流感之症候群、血液異常及神經精神性症候群。因此需要更有效、簡便且更具耐受性之治療。
近來,有兩種擬肽HCV蛋白酶抑制劑已取得作為臨床候選物之重視,即WO00/59929所揭示之BILN-2061及WO03/87092所揭示之VX-950。學術及專利文獻亦揭示數種類似之HCV蛋白酶抑制劑。顯然已知持續投予BILN-2061或VX-950選擇了對個別藥物具抗藥性之HCV突變體,所謂之逃避藥物突變體。此等逃避藥物突變體於HCV蛋白酶基因體中具有特徵突變,尤其是D168V、D168A及/或A156S。是故,需要具有不同抗藥性模式之藥物以對失效之患者提供治療選擇,而多種藥物之組合療法係未來之治療規範,即使對第一線治療亦然。
HIV藥物,尤其是HIV蛋白酶抑制劑之實驗進一步突顯亞適度藥物動力學及複雜之投藥方案迅速導致疏忽性依從性失敗。此點又表示個別藥物於HIV方案中之24小時低期濃度(最低血漿濃度)在該日之大部分時間經常低於IC9 0
或ED9 0
閾限值。一般認為至少為IC5 0
(更實際的為IC9 0
或ED9 0
)之24小時低期濃度係為減緩逃避藥物突變體之發展所必要。達成必需藥物動力學及藥物新陳代謝以得到該低期濃度對於藥物設計提供了嚴厲的挑戰。先前技術之HCV蛋白酶抑制劑的強擬肽性質及多個肽鍵使得有效投藥方案具有藥物動力學之困難。
需要可克服現存HCV療法之缺點諸如副作用、有限之功效、產生抗藥性及依從性失敗之HCV抑制劑。
本發明有關具有至少一種較先前技術化合物改良之性質的HCV複製抑制劑。尤其,本發明抑制劑之一或多項下列醫藥相關性質優異:即效價強度、低胞毒性、改良之藥物動力學、改良之抗藥性特質、可接受之劑量及藥量負擔。
此外,本發明化合物具有相對低之分子量且一般易於自市售或可經由技術界已知之合成方法獲得之起始物質合成。
本發明有關HCV複製之抑制劑,其可由式(I)表示:
及其N-氧化物、鹽類及立體異構物其中A係為OR1
,NHS(=O)p
R2
;其中:R1
係為氫,C1
-C6
烷基、C0
-C3
伸烷基碳環基、C0
-C3
伸烷基雜環基;R2
係為C1
-C6
烷基、C0
-C3
伸烷基碳環基、C0
-C3
伸烷基雜環基;p係獨立地為1或2;n係為3,4,5或6;表示視情況存在之雙鍵;L係為N或CRz;Rz係為H或與具有星號之碳形成雙鍵;Rq係為H或當L係為CRz時,Rq亦可為C1
-C6
烷基;Rr係為喹唑啉基,視情況經一、二或三個各獨立選自下列者之取代基所取代:C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、羥基、鹵基、鹵基C1
-C6
烷基、胺基、單-或二烷基胺基、單-或二烷基胺基羰基、C1
-C6
烷基羰基胺基、C0
-C3
伸烷基碳環基及C0
-C3
伸烷基雜環基;R5
係為氫,C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基C1
-C6
烷基或C3
-C7
環烷基;且其中各個C1
-C6
烷基、C0
-C3
伸烷基碳環或C0
-C3
伸烷基雜環基視情況經1至2個選自由下列者組成之群的取代基所取代:鹵基、酮基、腈、疊氮基、硝基、C1
-C6
烷基、C0
-C3
伸烷基碳環基、C0
-C3
伸烷基雜環基、NH2
C(=O)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(=O)Rb、Y-(C=O)NRaRb、Y-NRaC(=O)Rb、Y-NHSOp
Rb、Y-S(=O)p
Rb及Y-S(=O)p
NRaRb、Y-C(=O)ORb、Y-NRaC(=O)ORb;Y係獨立地為鍵結或C1
-C3
伸烷基;Ra係獨立地為H、C1
-C6
烷氧基、C1
-C3
烷基或;Rb係獨立地為H,C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C0
-C3
伸烷基碳環基或C0
-C3
伸烷基雜環基;或Ra及Rb與其所連接之氮結合形成雜環性基團。
本發明另外有關製備式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物及立體化學異構形式的方法、其中間物及該等中間物於製備式(I)化合物之用途。
本發明有關作為藥劑之式(I)化合物本身、其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物及立體化學異構形式。本發明另外有關包含前述化合物之醫藥組成物,其係用於投藥於患有HCV感染之個體。該等醫藥組成物可包含前述化合物與其他抗HCV劑的組合。
本發明亦有關式(I)化合物或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式用於製造供抑制HCV複製使用之藥劑的用途。或本發明有關抑制溫血動物之HCV複製的方法,該方法係包含投予有效量之式(I)化合物或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式。
本發明另外預期一種式I之化合物,其中係由式(It)表示:
及其N-氧化物、鹽類及立體異構物,其中Xt
係為N、CH且當Xt
帶有雙鍵時其係為C;Rt 1
係為-ORt5
、-NH-SO2
Rt6
;Rt 2
係為氫,且當Xt
係為C或CH時,Rt 2
亦可為C1 - 6
烷基;Rt 3
係為氫,C1 - 6
烷基、C1 - 6
烷氧C1 - 6
烷基或C3 - 7
環烷基;Rt 4
係為視情況經一、二或三個各獨立地選自以下者之取代基所取代的喹唑啉基:C1
-6
烷基、C1
-6
烷氧基、羥基、鹵基、多鹵基-C1 - 6
烷基、多鹵基C1 - 6
烷氧基、胺基、單-或二C1
-6
烷基胺基、單或二C1
-6
烷基胺基羰基、C1
-6
烷基羰基-胺基芳基及Het;n
係為3、4、5或6;其中各虛線(以-----表示)係表示視情況存在之雙鍵;Rt 5
係為氫;芳基;Het;視情況經C1 - 6
烷基所取代之C3 - 7
環烷基;或視情況經C3 - 7
環烷基、芳基或經Het所取代之C1 - 6
烷基;Rt 6
係為芳基;Het;視情況經C1 - 6
烷基所取代之C3 - 7
環烷基;或視情況經C3 - 7
環烷基、芳基或經Het所取代之C1 - 6
烷基;各芳基
在作為基團或基團之一部分時係為視情況經一、二或三個選自下列者之取代基所取代的苯基:鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1 - 6
烷基、C1 - 6
烷氧基、C1 - 6
烷氧C1 - 6
烷基、C1 - 6
烷基羰基、胺基、單-或二C1 - 6
烷基胺基、疊氮基、氫硫基、多鹵基C1 - 6
烷基、多鹵基C1 - 6
烷氧基、環丙基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-C1 - 6
烷基六氫吡基、4-C1 - 6
烷基羰基六氫吡基及嗎褔啉基;且各Het
作為基團或基團之一部分時係為5或6員飽和、不飽和或完全不飽和雜環性環,其含有1至4個各獨立地選自氮、氧及硫之雜原子,且視情況經一、二或三個各獨立地選自由下列者組成之群的取代基所取代:鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1 - 6
烷基、C1 - 6
烷氧基、C1 - 6
烷氧C1 - 6
烷基、C1 - 6
烷基羰基、胺基、單-或二C1 - 6
烷基胺基、疊氮基、氫硫基、多鹵基C1 - 6
烷基、多鹵基C1 - 6
烷氧基、環丙基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-C1 - 6
烷基-六氫吡基、4-C1 - 6
烷基羰基-六氫吡基及嗎褔啉基。
應明瞭在前一段之本發明備擇具體實施態樣中,Rt1
廣義地對應於A,Rt2
廣義地對應於Rq,Rt3
廣義地對應於R5
,X廣義地對應於L,芳基廣義地涵蓋於C0
-C3
伸烷基碳環基中,其中C0
-C3
伸烷基係為零(即鍵結)且Het係廣義地涵蓋於C0
-C3
烷基雜環基中,其中C0
-C3
伸烷基係為零(即鍵結)。下文中式I所示之優先性甚至應用於式It中之對應值,而式(I)之名稱應包括對應之式(It)化合物。
前文及後文中係使用以下定義,除非另有陳述。
術語鹵基係通稱氟、氯、溴及碘。
術語「鹵基C1 - 6
烷基」作為基團或基團之一部分時,例如於鹵基-C1 - 6
烷氧基中,係定義為經單-或多鹵基取代之C1 - 6
烷基,尤其是經最多達一、二、三、四、五、六或更多個鹵原子所取代之C1 - 6
烷基,諸如具有一或多個氟原子之甲基或乙基,例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。較佳係為三氟甲基。亦包括全氟C1 - 6
烷基,其係其中所有氫原子皆由氟原子所置換之C1 - 6
烷基,例如五氟乙基。若多鹵基C1 - 6
烷基定義中有多於一個鹵原子連接於烷基,則該等鹵原子可相同或相異。
本發明所使用之「C1 - 4
烷基」作為基團或基團之一部分時係定義具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基,諸如例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基;「C1 - 6
烷基」涵蓋C1 - 4
烷基及其具有5或6個碳原子之更高碳同系物諸如,例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基及諸如此類者。C1 - 6
烷基中尤其重要的有C1 - 4
烷基。
術語「C2 - 6
烯基」作為基團或基團之一部分時係定義具有飽和碳-碳鍵結及至少一個雙鍵且具有2至6個碳原子之直鏈及分支鏈烴基,諸如,例如乙烯基(或乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基及諸如此類者。C2 - 6
烯基中尤其重要者係C2 - 4
烯基。
術語「C2 - 6
炔基」作為基團或基團之一部分時係定義具有飽和碳-碳鍵結及至少一個參鍵且具有2至6個碳原子之直鏈及分支鏈烴基,諸如,例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基及諸如此類者。C2 - 6
炔基中尤其重要者係為C2 - 4
炔基。
C3 - 7
環烷基係通稱環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
C0 - 3
伸烷基係定義鍵結(C0
)或具有1至3個碳原子之二價直鏈及分支鏈飽和烴基,諸如,例如亞甲基、伸乙基、1,3-丙二基、1,2-丙二基、及諸如此類者,尤其是亞甲基。
C1 - 6
烷氧基係表示C1 - 6
烷氧基,其中C1 - 6
烷基係如前文定義。
如本發明前文所使用,術語(=O)或酮基在連接於碳原子時形成羰基部分,在連接於硫原子時形成亞碸部分且當兩個該術語連接於硫原子時係為磺醯基部分。當環或環系統係經酮基取代時,鍵合該酮基之碳原子係為飽和碳。
「胺基」除非內容另有陳述,否則係包括NH2
、NHC1 -
C6
烷基或N(C1
-C6
-烷基)2
,其中在胺基定義中,各個C1
-C6
烷基尤其是C1
-C3
烷基變化形式或飽和環狀胺類,諸如吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-C1
-C6
烷基六氫吡基、諸如4-甲基六氫吡基、4-C1-C6烷基羰基六氫吡基及嗎褔啉基。
「醯胺基」係包括C(=O)NH2
及烷基醯胺基,諸如C(=O)NHC1
-C6
烷基、C(=O)N(C1
-C6
烷基)2
尤其是C(=O)NHC1
-C3
烷基、C(=O)N(C1
-C3
烷基)2
或-NH(C=O)C1
-C6
烷基,例如-NHC(=O)CHC(CH3
)3
,包括-NH(C=O)C1
-C3
烷基。
「C0
-C3
伸烷基芳基」應用於本發明時係包括芳基部分諸如苯基、萘基或稠合於C3
-C7
環烷基之苯基(例如氫茚基),其芳基係直接鍵結(即C0
)或經由前述C1
-C3
伸烷基所定義之中間甲基、乙基直丙基鍵結。除非另有陳述,否則該芳基及/或其稠合環烷基部分係視情況經1至3個選自下列者之取代基所取代:鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷氧C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷醯基、胺基、疊氮基、酮基、氫硫基、硝基C0
-C3
伸烷基碳環基、C0
-C3
伸烷基雜環基,應瞭解C0
-C3
伸烷基碳環基或C0
-C3
伸烷基雜環基取代基中之雜環及碳環部分本身可如本發明所述般地經取代,但一般不具有其他C0
-C3
伸烷基碳環基或C0
-C3
伸烷基雜環基。「芳基」具有對應之意義,即其中C0
-C3
烷基鍵不存在。
「C0
-C3
伸烷基C3
C7
環烷基」應用於本發明時係包括C3
-C7
環烷基諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基,該環烷基係直接鍵結(即C0
烷基)或經由如前文C1
-C3
伸烷基所定義之中間甲基、乙基、丙基或異丙基鍵結。該環烷基可含有不飽和鍵結。除非另有陳述,該環烷基部分係視情況經1至3個選自下列者之取代基所取代:鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷氧C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷醯基、胺基、疊氮基,酮基、氫硫基、硝基C0
-C3
烷基碳環基、C0
-C3
烷基雜環基,應瞭解C0
-C3
伸烷基碳環基或C0
-C3
伸烷基雜環基取代基中之雜環及碳環部分本身可如本發明所述般地經取代,但一般不具有其他C0
-C3
伸烷基碳環基或C0
-C3
伸烷基雜環基。
「C0
-C3
烷基碳環基」應用於本發明時係包括C0
-C3
烷基芳基及C0
-C3
烷基C3
-C7
環烷基。除非另有陳述,該芳基或環烷基係視情況經1至3個選自下列者之取代基所取代:鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷氧C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷醯基、胺基、疊氮基,酮基、氫硫基、硝基、C0
-C3
烷基碳環基及/或C0
-C3
烷基雜環基,該C0
-C3
伸烷基碳環基或C0
-C3
伸烷基雜環基取代基中之應瞭解雜環及碳環部分本身可如本發明所述般地經取代,但一般不具有其他C0
-C3
伸烷基碳環基或C0
-C3
伸烷基雜環基。「碳環基」具有對應之意義,即其中該C0
-C3
烷基鍵不存在。
「C0
-C3
伸烷基雜環基」應用於本發明時係包括單環、飽和或不飽和、含雜原子之環,諸如六氫吡啶基、嗎褔啉基、六氫吡基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻基、異噻基、噻唑基、二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡基或稠合於苯環之任一該等基團,諸如喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻基、苯并異噻基、苯并噻唑基、苯并;二唑基、苯并-1,2,3-三唑基、苯并-1,2,4-三唑基、苯并四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡基、苯并吡唑基等,該環係直接鍵結即(C0
)或經由如前文C1
-C3
伸烷基所定義之中間甲基、乙基、丙基或異丙基鍵結。任何具有芳族特性之該等不飽和環在本發明皆可稱為雜芳基。除非另有陳述,否則該雜環及/或其稠合苯基部分係視情況經1至3個選自下列者之取代基所取代:鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷氧C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷醯基、胺基、疊氮基,酮基、氫硫基、硝基、C0
-C3
烷基碳環基、C0
-C3
烷基雜環基。「雜環基」及「雜芳基」具有對應之意義,即其中該C0
-C3
烷基鍵不存在。
一般,前文定義範圍內之雜環基及碳環基部分因此係為具有5或尤其是6個環原子之單環或包含稠合於4、5或6員環之6員環的雙環結構。
該等基團一般係包括C3
-C8
環烷基、苯基、苄基、四氫萘基、茚基、氫茚基、雜環基諸如來自氮基、氮咁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基、六氫吡基、吲哚啉基、哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、噻喃基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、吡基,四唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、四氫喹唑啉基及喹啉基,其中任一者皆可視情況如本發明定義般地經取代。
該飽和雜環部分因此係包括基團諸如吡咯啉基、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、六氫吡啶基、嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基、哌喃基、噻喃基、六氫吡基、吲哚啉基、吖丁啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫吡基、1,4,5,6-四氫嘧啶基胺、二氫-唑基、1,2-硫氮雜環己烷基-1,1-二氧化物、1,2,6-硫二氮雜環己烷基1-1,1-二氧化物、異噻唑烷基-1,1-二氧化物及咪唑啶基-2,4-二酮,而不飽和雜環係包括具有芳族特性之基團,諸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、吡基、吲哚基、吲哚基、異吲哚基。每一種情況下,該雜環皆可與苯環稠合以形成雙環性環系統。
基團Het係為如本發明說明書及申請專利範圍所說明之雜環。Het之實例係包含例如吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基、六氫吡基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻基、異噻基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡基,吡唑基、三基及諸如此類者。Het基團中尤其重要者係為不飽和者,尤其是具有芳族特性者。更重要者係為具有一或二個氮之Het基團。
前文提及之Het基團各可視情況經式(I)、(It)化合物或任一子群之式(I)化合物定義所提及之數量及類型的取代基所取代。本段及下段所提及之某些Het基團可經一、二或三個羥基取代基所取代。該等經羥基取代之環可為其帶有酮基之互變異構形式。例如3-羥基吡部分可為其互變異構形式2H
-吡-3-酮。
應注意定義中所使用之任何分子部分的基團位置可為該部分上之任何位置,只要其係化學安定性。
變數定義中所使用之基團係包括所有可能之異構物,除非另有陳述。例如吡啶基係包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基;戊基係包括1-戊基、2-戊基及3-戊基。
當任一變數於任一組份中出現一次以上時,每次之定義係獨立定義。
下文中不論何時使用,術語「式(I)化合物」或「本發明化合物」或類似術語,係包括式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物及立體化學異構形式。一具體實施態樣係包含式(I)化合物或本發明所述之任何子群之式(I)化合物,及N-氧化物、鹽類,為其可能之立體異構形式。另一具體實施態樣係包含式(I)化合物或本發明所述之任何子群之式(I)化合物,及為其可能之立體異構形式的鹽類。
式(I)化合物具有數個對掌性中心且存在為立體化學異構形式。本發明所使用之術語「立體化學異構形式」定義由相同原子藉由相同順序之鍵結構成但具有不同之不可交換三維結構的所有可能化合物,其係式(I)化合物可擁有者。
當使用(R
)或(S
)來命名取代基內對掌性原子之絕對構型時,該命名係考慮整體化合物而非單獨考慮取代基而完成。
除非另有提及或陳述,否則化合物之化學名稱涵蓋該化合物可具有之所有可能立體化學異構形式的混合物。該混合物可含有該化合物之基本分子結構的所有非鏡像異構物及/或鏡像異構物。本發明化合物之所有立體化學異構形式之純物質形式或彼此混合形式兩者皆包含於本發明範圍內。
本發明所提及純立體異構形式之化合物及中間物係定義為實質上不含該化合物或中間物之相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構形式之異構物。尤其,術語「立體異構純」係表示具有至少80%立體異構過量(即最低90%之一種異構物及最多10%之其他可能異構物)至100%立體異構過量(即100%之一種異構物且無其他異構物)之化合物或中間物,特別是,具有90%至100%立體異構過量,更尤其是具有94%至100%立體異構過量且特別是具有97%至100%立體異構過量之化合物或中間物。術語「鏡像異構純」及「非鏡像異構純」應依類似方式理解,而個別有關鏡像異構過量及非鏡像異構過量之所研究混合物。
純立體異構形式之本發明化合物及中間物可藉由應用技術界已知之方法而製得。例如,鏡像異構物可使用旋光性酸或鹼使其非鏡像異構鹽進行選擇性結晶而彼此分離。其實例有酒石酸、二苄醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。或者,鏡像異構物可藉層析技術使用對掌性靜態相分離。該純立體化學異構形式亦可自對應之純立體化學異構形式之適當起始物質衍生,其限制條件為該反應係立體專一性地進行。較佳,若需要特定之立體異構物,則該化合物係藉立體專一性製備方法合成。此等方法較佳係採用鏡像異構純起始物質。
式(I)化合物之非鏡像異構消旋物可藉習用方法分別製得。較有利之適當物理性分離方法係為例如選擇性結晶及層析,例如管柱層析。
對某些式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、鹽類、溶劑合物、四級胺類或金屬錯合物及其製備中所使用之中間物而言,絕對立體化學構型並非由實驗決定。熟習此技術者可使用技術界已知之方法諸如,例如X-射線繞射決定該等化合物之絕對構型。
本發明亦包括出現於本發明化合物上之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序但不同質量數之原子。作為一般非限制實例,氫之同位素係包括氚及氘。碳之同位素係包括C-13及C-14。
本發明內容中所使用之術語「前藥」係表示醫藥上可接受之衍生物諸如酯類、醯胺類及磷酸鹽類,使得該衍生物於體內生物轉化形成之產物係為如式(I)化合物所定義之活性藥物。整體地描述前藥之參考資料Goodman and Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics,8t h
ed,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,"Biotransformation of Drugs”,p 13-15)併入本文。前藥較佳係具有優異之水溶性、增高之生物可利用性且於體內可立即代謝成活性抑制劑。本發明化合物之前藥可藉由修飾存在於該化合物中之官能基而製備,使得該修飾係藉例行操作或於體內裂解成為親代化合物。
較佳係為醫藥上可接受之酯前藥,其係於體內水解係自具有羥基或羧基之式(I)化合物衍生。體內可水解之酯係為在人類或動物體內水解以產生親代酸或醇之酯。適適用於羧基之醫藥上可接受之酯類係包括C1 - 6
烷氧甲基酯類例如甲氧甲基、C1 - 6
烷醯氧基甲基酯類例如特戊醯氧甲基、酞內酯基酯類、C3 - 8
環烷氧羰基氧基C1 - 6
烷基酯類例如1-環己基羰基氧基乙基;1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯類例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基;及C1 - 6
烷氧羰基氧基乙基酯類例如1-甲氧羰基氧基乙基,其可於本發明化合物之任一羧基處形成。
含羥基之式(I)化合物的體內可水解之酯係包括無機酯類諸如磷酸酯類及α-醯氧烷基醚及該酯於體內水解分解產生親代羥基之相關化合物。α-醯氧烷基醚之實例係包括乙醯氧甲氧及2,2-二甲基丙醯氧-甲氧。用於羥基之體內可水解酯形成基團的選擇係包括烷醯基、苄醯基、苯基乙醯基及經取代之苄醯基及苯基乙醯基、烷氧羰基(產生烷基碳酸酯類)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(產生胺甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。位於苄醯基上之取代基的實例係包括N-嗎褔啉基及4-六氫吡基經由亞甲基自環氮原子鍵結於苄醯基環之3-或4-位置。
用於治療時,式(I)化合物之鹽類係為其中相對離子係醫藥上可接受者。然而,發現醫藥上不可接受之酸或鹼的鹽類亦可使用於例如製備或純化醫藥上可接受之化合物。所有鹽類,不論是否為醫藥上可接受,皆包括於本發明範圍。
前文所提及之醫藥上可接受之酸及鹼加成鹽類係包含式(I)化合物可形成之治療活性無毒性酸及鹼加成鹽形式。該醫藥上可接受之酸加成鹽可藉以該適當之酸處理該鹼形式而簡便地製得。適當之酸包含例如無機酸諸如氫鹵酸,例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類之酸;或有機酸諸如,例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、水楊酸、對
-胺基水楊酸、雙羥基萘酸及諸如此類之酸。
相反地,該等鹽形式可藉著以適當之鹼處理而轉化成游離鹼形式。
含有酸性質子之式(I)化合物亦可藉以適當之有機及無機鹼處理而轉化成其無毒性金屬或胺加成鹽形式。適當之鹼鹽形式係包含例如銨鹽類、鹼金屬及鹼土金屬鹽類,例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及諸如此類者,與有機鹼之鹽,例如苄星、N
-甲基-D-葡萄胺、海巴胺鹽類及與胺基酸之鹽,諸如,例如精胺酸、離胺酸及諸如此類者。
本發明前文所使用之術語加成鹽係包含式(I)化合物及其鹽類可形成之溶劑合物。該等溶劑合物有例如水合物、醇合物及諸如此類者。
如本發明前文所使用之術語「四級胺」係定義式(I)化合物可形成之四級銨鹽,其係藉由式(I)化合物之鹼性氮與適當之季鹼化劑(諸如例如視情況經取代之烷基鹵、芳基鹵或芳基烷基鹵,例如甲基碘或苄基碘)之間的反應。亦可使用具有良好脫離基之其他反應物,諸如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯及對-甲苯磺酸烷基酯。四級胺具有帶正電之氮。醫藥上可接受之相對離子係包括氯、溴、碘、三氟乙酸根及乙酸根。所選擇之相對離子可使用離子交換樹脂導入。
N-氧化物形式之本發明化合物係包含其中一或數個氮原子被氧化成所謂之N-氧化物的式(I)化合物。
應瞭解式(I)化合物可具有金屬鍵結、鉗合、錯合物形成性質且因此可存在為金屬錯合物或金屬鉗合物。該種式(I)化合物之經金屬化衍生物係包括於本發明範圍內。
某些式(I)化合物亦可以其互變異構形式存在。該等形式雖未明確表示於前式中,但係包括於本發明範圍內。
如前文所提及,式(I)化合物具有數個不對稱中心。為了更有效表示此等不對稱中心之每一個,使用以下結構式中所顯示之編號系統。
不對稱中心係存在於該大環之位置1、4及6及該5-員環之碳原子3’,當Rq取代基係為C1 - 6
烷基時為碳原子2’且當L係為CH時為碳原子1’。此等不對稱中心中之每一個各可出現其R或S構型。
位置1之立體化學較佳係對應於L-胺基酸構型,即L-脯胺酸。
當L係為CH時,該該環戊烷環所帶之2羰基較佳係為如下顯示之反式。
式(I)之結構係包括以下P1片段所表示之環丙基:
其中C7
係表示位於位置7之碳且位置4及6上之碳係為環戊烷環之不對稱碳原子。
儘管本發明化合物之其他片段上有其他可能之不對稱中心,此兩不對稱中心之存在仍表示該化合物可存在為非鏡像異構物之混合物,諸如式(I)化合物之非鏡像異構物,其中位置7之碳係對羰基成順式或對醯胺成順式,如下所示。
式(I)之結構可亦包括脯胺酸殘基(當L係為N)。較佳係為其中位於1(或5’)位置之取代基且取代基-O-Rr(位置3’)係處於反式構型之式(I)化合物。特別重要的是其中位置1具有對應於L-脯胺酸之構型且-O-Rr取代基相對於位置1係處於反式構型之式(I)化合物。較佳係式(I)化合物具有下式(I-a)及(I-b)結構所示之立體化學:
本發明之一具體實施態樣有關式(I)或式(I-a)之化合物或任一子群之式(I)化合物,其中應用一或多項以下條件:(a)Rq係為氫;(b)L係為氮;(c)碳原子7及8之間存有雙鍵。
本發明之一具體實施態樣有關式(I)或式(I-a)、(I-b)之化合物或任一子群之式(I)化合物,其中應用一或多項以下條件:(a)Rq係為氫;(b)X係為CH;(c)碳原子7及8之間存有雙鍵。
本發明之一具體實施態樣係包含有包含以下部分結構之化合物:
式(I)化合物之特別子群係為由以下結構式表示者:
在式(I-c)及(I-d)之化合物中,個別具有式(I-a)及(I-b)化合物之立體化學構型者特別重要。
式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物中介於碳原子7及8之間的雙鍵可為順式或反式構型。較佳係介於碳原子7及8之間的雙鍵係為順式構型,如式(I-c)及(I-d)所示。
式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物中介於碳原子7及8之間的雙鍵可為順式或反式構型。較佳係介於碳原子7及8之間的雙鍵係為順式構型,如式(I-c)及(I-d)所示。
在(I-a)、(I-b)、(I-c)及(I-d)中,在可應用之情況下,A、L、n、Rr、Rq、R5
係如本發明所述之式(I)化合物或任何子群之式(I)化合物定義中所述。
應瞭解前文定義之子群的式(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)及本發明所定義之任何其他子群的化合物亦包含該等化合物之任何前藥、N-氧化物、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物及立體化學異構形式。
當n為2時,括弧加上之「n」之部分-CH2
-係對應於式(I)化合物或任一子群式(I)化合物中之乙二基。當n係為3時,括弧加上之「n」之部分-CH2
-係對應於式(I)化合物或任一子群式(I)化合物中之丙二基。當n係為4時,括弧加上之「n」之部分-CH2
-係對應於式(I)化合物或任一子群式(I)化合物中之丁二基。當n係為5時,括弧加上之「n」之部分-CH2
-係對應於式(I)化合物或任一子群式(I)化合物中之戊二基。當n係為6,括弧加上之「n」之部分-CH2
-係對應於式(I)化合物或任一子群式(I)化合物中之己二基。特別子群之式(I)化合物係為其中n係為4或5之化合物。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中(a)A係為-OR1
,尤其是其中R1
係為C1 - 6
烷基,諸如甲基、乙基或第三丁基且最佳係其中R1
係為氫;或(b)A係為-NHS(=O)2
R2
,尤其是其中R2
係為視情況經C3
-C7
環烷基所取代之C1
-C6
烷基、視情況經C1
-C6
烷基所取代之C3
-C7
環烷基或芳基,例如其中R2
係為甲基、環丙基或苯基。例如R2
可為1-甲基環丙基。
本發明其他具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中(a)Rq係為氫;L係為CH或N;(b)Rq係為甲基,L係為C且虛線係表示雙鍵。
本發明其他具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中(a)R5
係為氫;(b)R5
係為C1
-C6
烷基;(c)R5
係為C1
-C6
烷氧C1
-C6
烷基或C3
-C7
環烷基。
本發明較佳具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R5
係為氫或C1 - 6
烷基,更佳係氫或甲基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中Rr係為喹唑啉-4-基。一般,該Rr喹唑啉-4-基係為視情況單、二、或三取代,例如經C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、羥基、鹵基、三氟甲基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基羰基、芳基、雜芳基或雜環基所取代,其中芳基、雜芳基或雜環基各獨立地視情況經以下基團所取代:鹵基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、多鹵基C1
-C6
烷氧基、胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、環丙基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基-六氫吡基或嗎褔啉基。
Rr之喹唑啉具體實施態樣係包括基團(f-1):
或尤其是基團(f-1-a):
其中R9
、R6
及R1 1
具有針對Rr或Rt 4
之取代基所陳述的意義,其中尤其是R9
係為C3
-C7
環烷基、芳基或Het,其中任一者係視情況經一、二或三個(尤其是一個)R1 0
所取代;其中R1 0
係為氫、C1
-C6
烷基、C3
-C7
環烷基、芳基、Het(較佳係經C1
-C6
烷基所單-或二取代)、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-甲基-六氫吡基、硫代嗎褔啉基或嗎褔啉基、胺基羰基、單或二C1
-C6
烷基胺基羰基;其中該六氫吡啶基、嗎褔啉基或硫代嗎褔啉基可視情況經一或二個C1
-C6
烷基所取代;或R9
係為C1
-C6
烷氧;R6
係為氫、鹵素、C1
-C6
烷基(尤其是甲基)、C3
-C7
環烷基、芳基、Het、鹵基,尤其是溴,氯或氟;R1 1
係為氫或C1
-C6
烷氧基;喹唑啉之R9
的較佳具體實施態樣係包括芳基或Het,尤其是其中R9
係為苯基、吡啶基、噻唑基、唑基或吡唑基,其中任一者視情況經一、二或三個(尤其是一個)所定義之R1 0
所取代。
R9
之另一備擇具體實施態樣係為烷氧基,尤其是乙氧基及異丙氧基。
喹唑啉之R1 0
的具體實施態樣係包括氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、烷氧諸如甲氧、鹵基(包括二鹵基,諸如二氟)、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-C1
-C6
烷基六氫吡基(例如4-甲基六氫吡基)、硫代嗎褔啉基或嗎褔啉基、C1 - 6
烷基胺基、(C1
-C6
烷基)2
胺基、胺基羰基、單或二C1 - 6
烷基胺基羰基或C3
-C7
環烷基(尤其是環丙基)。
喹唑啉之較佳R9
具體實施態樣係包括經一或二個R1 0
基團所取代之苯基,該R1 0
係諸如氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、烷氧諸如甲氧、飽和單環胺基、C1 - 6
烷基胺基、(C1 - 6
烷基)2
胺基或C1 - 6
烷基醯胺基或鹵基(尤其是氟),尤其是當R6
係為氫、甲基或溴時。較佳係該苯基取代基係位於對位。此具體實施態樣之R9
的特佳結構係為苯基、對-甲氧苯基及對-氟苯基。
(f-1)或(f-1-a)所述之喹唑啉基中R9
的其他構型係包括下列任一基團:
其中R1 0
係如前文定義或尤其是氫、C1
-C6
烷基(諸如甲基、乙基、異丙基、第三丁基)、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-C1
-C6
烷基-六氫吡基、N-甲基六氫吡基、硫代嗎褔啉基或嗎福啉基、C1
-C6
烷基胺基、(C1
-C6
烷基)2
胺基或胺基羰基、單或二C1
-C6
烷基胺基羰基。
喹唑啉之R9
可包括
其中R1 0
係為氫、C1 - 6
烷基(諸如甲基、乙基、異丙基、第三丁基)、C1
-C6
烷基胺基、(C1
-C6
烷基)2
胺基、C1
-C6
烷基醯胺基、嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基或六氫吡啶-1-基,該嗎褔啉或六氫吡啶係視情況經一或兩個C1
-C6
烷基所取代。
喹唑啉之R6
的具體實施態樣係包括C1 - 6
烷基,尤其是甲基、鹵基(例如溴、氯、氟)尤其是溴。
喹唑啉之R1 1
的具體實施態樣係包括氫、C1 - 6
烷氧基(尤其是甲氧基)。
式(I)化合物或式(I)之任何其他子群之特定具體實施態樣係為其中Rr係為:
其中R1 0
、R1 0 ’
及R1 1
係如前文描述,尤其是R1 1
係為氫或C1 - 6
烷氧基(例如甲氧)且R1 0
及R1 0 ’
尤其是氫、甲氧或鹵基諸如氟或二氟。當R1 0
或R1 0 ’
不為氫時,其係適當地位於苯環之對位。
更佳結構係為式(I)化合物式(I)之任何其他子群,其中Rr係為:
其中R1 0
、R1 0 ’
及R1 1
係如前文描述,尤其是R1 1
係為氫或C1 - 6
烷氧基(例如甲氧)且R1 0
及R1 0 ’
尤其是氫、甲氧或鹵基諸如氟或二氟。R1 0
或R1 0 ’
係適當地位於苯環之對位。
此具體實施態樣之特佳化合物係為其中Rr係為式(f-4)、(f-5)或(f-6)者
本發明化合物係如下文所一般描述且詳述於實驗部分中般地製備。其中Rr係為8-甲基取代之喹唑啉基衍生物的式(I)化合物之適當中間物係為式(II)之三-取代苯胺:
該苯胺衍生物構成本發明之另一態樣。
可用於製備式(I)化合物之其他中間物係為具有通式(III)之喹唑啉基衍生物
,尤其是具通式(III-a),
其中X係為OH或脫離基,諸如鹵基,如氯基、溴基或碘基或磺酸之衍生物,諸如甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或諸如此類者,較佳係X係為OH。R6
、R9
及R1 1
係如前文式(f-1)及(f-1-a)化合物所定義。化合物(III)及(IIIa)係為新穎化合物且構成本發明之另一態樣。
前述針對喹唑啉基部分所述之各種具體實施態樣亦適用於式(III)及(IIIa)之化合物。
式(III)及(IIIa)化合物之較佳R9
具體實施態樣係包括視情況經一或二個R1 0
基團所取代之吡啶基及苯基,該R1 0
係諸如氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、飽和單環胺基、C1
-C6
烷基胺基、(C1
-C6
烷基)2
胺基或C1
-C6
烷基醯胺基或鹵基(尤其是氟)尤其是當R6
係為氫、甲基或溴時。較佳係該取代基位於苯環之對位。R9
之較佳結構係為對氟苯基。
式(III)化合物之特定具體實施態樣係為具有式(III-2)及(III-3)所示之結構者:
其中X、R1 0
、R1 0 ’
及R1 1
係如前文描述,尤其是R1 1
係為氫或C1 - 6
烷氧基(例如甲氧基)且R1 0
或R1 0 ’
尤其是氫、甲氧基或鹵基,諸如氟或二氟。R1 0
或R1 0 ’
係適當地位於苯環之對位。
式(III)化合物之其他較佳結構係為式(III-2-Me)及(III-3-Me)者:
其中X、R1 0
、R1 0 ’
及R1 1
係如前文描述,尤其是R1 1
係為氫或C1 - 6
烷氧基(例如甲氧基)且R1 0
或R1 0 ’
尤其是氫、甲氧或鹵基,諸如氟或二氟。R1 0
或R1 0 ’
係適當地位於苯環之對位。
特佳式(III)化合物係為具有式(III-4)或(III-5)者:
其中X係為如前文所述。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中Rr係為視情況經以下基團所單、二、或三取代之喹唑啉-4-基:甲基、乙基、異丙基、第三丁基(或第三丁基)、甲氧、三氟甲基、三氟甲氧、氟、氯、溴、單-或二C1
-C6
烷基胺基、單或二C1
-C6
烷基胺基羰基,苯基、甲氧苯基、氰基苯基、鹵基苯基、吡啶基、C1
-C4
烷基吡啶基、嘧啶基、嗎褔啉基、六氫吡基、C1
-C4
烷基六氫吡基、吡咯啶基、吡唑基、C1
-C4
烷基吡唑基、噻唑基、C1
-C4
烷基噻唑基、環丙基-噻唑基或單-或二C1 - 4
烷基胺基噻唑基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中Rr係為:
其中R9
係為氫、鹵基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、單-或C1
-C6
烷基胺基、胺基、芳基、雜芳基或雜環基,該芳基或雜芳基或雜環基各獨立地視情況經一或二個以下基團所取代:C1
-6
烷基、C1
-C6
烷氧基、多鹵基C1
-C6
烷氧基、鹵基、胺基、單-或二C1 -
C6
烷基胺基;且各個R6
及R1 1
係獨立地為氫、C1
-6
烷基、C1
-6
烷氧基、單-或二C1 - 6
烷基胺基、單-或二C1 - 6
烷基胺基羰基、羥基、鹵基、三氟甲基、芳基、雜芳基或雜環基;該芳基、雜芳基或雜環基各獨立地視情況經C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、多鹵基C1
-C6
烷氧基、胺基、飽和環狀胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基所取代。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R9
係選自由下列者組成之群:
其中R1 0
各係獨立地為氫、鹵基、C1
-C6
烷基、胺基、飽和環狀胺基或單-或二-C1
-C6
烷基胺基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中Rr係為:
其中R6
及R1 1
係獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基羰基、羥基、鹵基、三氟甲基、芳基、雜芳基或雜環基;且R1 0
係獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基或鹵基。
本發明其他具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中Rr係為:
其中R6
及R1 1
係獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、單-或二C1 - 6
烷基胺基羰基、羥基、鹵基、三氟甲基、芳基或Het;且R1 0
係為氫、C1
-6
烷基、C1
-C6
烷氧基或鹵基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中Rr係為:
其中R6
及R1 1
係獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基羰基、羥基、鹵基、三氟甲基;較佳係R4 b
係為C1
-C6
烷氧基,最佳係為甲氧;且R1 0
係為氫、C1
-C6
烷基、胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基-六氫吡基或嗎褔啉基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R4
係為:
其中R6
及R1 1
係獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基羰基、羥基、鹵基、三氟甲基;較佳係R4 b
係為C1
-6
烷氧基,最佳係為甲氧、鹵基或C1 - 3
烷基;且R1 0
係為氫、C1
-C6
烷基、胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基-六氫吡基或嗎褔啉基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中Rr係為:
其中R6
及R1 1
係獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基羰基、羥基、鹵基、三氟甲基;較佳係R4 b
係為C1
-C6
烷氧基,最佳係為甲氧、鹵基或C1
-C3
烷基;且R1 0
係為氫、C1
-C6
烷基、胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基-六氫吡基或嗎褔啉基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中Rr係為:
其中R6
及R1 1
係獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-6
烷氧基、單-或二C1
-C6
烷基胺基、單-或二C1
-C6
烷基胺基羰基、羥基、鹵基、三氟甲基;較佳係R4 b
係為C1
-C6
烷氧基,最佳係為甲氧、鹵基或C1
-C3
烷基;且R4 i
係為氫、C1
-C6
烷基、胺基、單-或二C1
-6
烷基胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基-六氫吡基或嗎褔啉基。
本發明較佳具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中Rr係為:
其中R9
係如式(I)化合物群或子群所定義;且R6
係為氫、鹵基或三氟甲基。
本發明其他具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R4
係為:
其中R6
係為氫、鹵基或三氟甲基。
本發明其他具體實施態樣係包括其中R9
係以下基團者
其中R1 0
係為氫,甲基、乙基、異丙基、第三丁基、C1
-C3
烷基胺基、(C1
-C3
烷基)2
胺基、(C1
-C6
烷基)醯胺基、嗎褔啉-4-基,六氫吡啶-1-基,該嗎褔啉及六氫吡啶視情況經C1
-C3
烷基所取代。
本發明其他具體實施態樣係包括其中Rr係以下基團者
其中R1 1
係為H或甲氧。
大環中具有雙鍵之式(I-c)及(I-d)化合物(即碳原子7及8之間;由以下式(I-d)、(I-e)及(I-f)表示)係由三個建構單元P1、P2、P3所構成。就化學目的而言,式(I-d)及(I-e)化合物之建構單元P2收納有連接於位置1'之羰基。
建構單元P1與P2及P2與P3之鍵合係包括形成醯胺鍵。建構單元P1 and P3之鍵合係包括雙鍵形成。建構單元P1、P2及P3鍵合以製備化合物(I-c)或(I-d)可依任何所示順序完成。最後步驟顯然包括環化,以形成該大環。
較佳具體實施態樣中,化合物(I-c)係藉著於P3及P1之間先形成醯胺鍵且隨之形成雙鍵,且同時環化成大環而製備。
或者,式(I-c)化合物中,先於建構單元P2與P1之間形成醯胺鍵,之後偶合P3建構單元且隨之於P3與P2之間形成醯胺鍵,且同時環閉合。另一備擇合成方法係於建構單元P2與P3之間形成醯胺鍵,之後將建構單元P1偶合於P3,最後於P1與P2之間形成醯胺鍵,同時環閉合。
應注意於式(I-c)化合物中,建構單元P2與P3之間的醯胺鍵形成可於脲單元之兩個不同位置上完成。第一個醯胺鍵涵蓋吡咯啶環之氮及相鄰羰基(以星號標示)。備擇之第二個醯胺鍵形成係包括具有星號之羰基與-NHR3
基團反應。建構單元P2與P3之間之兩醯胺鍵形成皆可行。
式(I-d)化合物可藉著將P1鍵合於P2或相反,之後於P3與P2建構單元之間形成第二個醯胺鍵,同時環化成大環而製備。
或者,式(I-d)化合物中,建構單元P1至P3亦可在偶合於建構單元P2之前合成。此建構單元P1至P3可藉複分解反應、Wittig反應或諸如此類者實現,其之後與建構單元P2形成兩醯胺鍵,且同時環閉合。
可先製備個別建構單元且隨後偶合或另外建構單元之前驅物可偶合且於稍後階段修飾成所需之分子組成。
各個建構單元中之官能性可經保護以避免副反應。
醯胺鍵之形成可使用標準方法進行,諸如胜肽合成中用於偶合胺基酸者。後者係包括一反應物之羧基與另一反應物之胺基進行脫水偶合,形成鍵合之醯胺鍵。醯胺鍵形成可藉著起始物質於偶合劑存在下進行反應或藉著將羧基官能性轉化成活化形式諸如活性酯或醯基氯而進行。該等偶合反應之一般描述及其中所使用之試劑係出示於一般胜肽化學的教科書中,例如M.Bodanszky,"Peptide Chemistfy”,2nd rev ed.,Springer-Verlag,Berlin,Germany,(1993),以下簡稱為Bodanszky,其內容係以引用方式併入本文。
偶合反應形成醯胺鍵之實例係包括疊氮化物方法、混合物碳酸-羧酸酐(氯甲酸異丁酯)方法、碳化二醯亞胺(二環己基碳化二醯亞胺、二異丙基碳化二醯亞胺或水溶性碳化二醯亞胺諸如N-乙基-N'-[(3二甲基胺基)丙基]碳化二醯亞胺)方法、活性酯(對-硝基苯基酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯)方法、Woodward試劑K-方法、羰基二咪唑方法、磷試劑或氧化-還原方法。此等方法中有些可藉添加適當之觸媒而促進,例如在碳化二醯亞胺方法中添加1-羥基苯并三唑或4-DMAP。其他偶合劑有六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基胺基)鏻,自身使用或存在1-羥基苯并三唑或4-DMAP;或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓或六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓。此等偶合反應可於溶液(液相)或固相下進行。
該偶合反應較佳係於惰性溶劑中進行,諸如鹵化烴類,例如二氯甲烷、氯仿、偶極非質子溶劑諸如乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、醚類諸如四氫呋喃。
在許多情況下,該偶合反應係於適當之鹼諸如三級胺、例如三乙基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、N-甲基嗎褔啉、N-甲基吡咯啶或4-DMAP存在下進行。反應溫度可介於0℃及50℃之範圍內且反應時間可介於15分鐘及24小時之範圍內。
鍵合之建構單元中之官能基可加以保護以避免形成不需要之鍵結。可使用之適當保護基係列示於例如Greene,“Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley & Sons,New York(1981)及“The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology”,Vol.3,Academic Press,New York(1981),以下簡稱為Greene,其揭示內容係以引用方式併入本文。
羧基可經保護成為酯,其可裂解產生羧酸。可使用之保護基係包括1)烷基酯類,諸如甲基、三甲基甲矽烷基及第三丁基;2)芳烷基酯類,諸如苄基及經取代之苄基;或3)可藉溫和鹼或溫和還原方式裂解之酯類,諸如三氯乙基及苯醯甲基酯類。
胺基可藉各式各樣之N-保護基加以保護,諸如:1)醯基諸如甲醯基、三氟乙醯基、酞醯基及對-甲苯磺醯基;2)芳族胺基甲酸酯基,諸如苄基氧基羰基(Cbz或Z)及經取代之苄基氧基羰基及9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc);3)脂族胺基甲酸酯基,諸如第三丁基氧基羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧-羰基及烯丙基氧基羰基;4)環狀烷基胺基甲酸酯基,諸如環戊基-氧羰基及金剛烷基氧羰基;5)烷基,諸如三苯基甲基及苄基;6)三烷基甲矽烷基,諸如三甲基甲矽烷基;及7)含硫醇之基團,諸如苯基硫代羰基及二硫雜琥珀醯基。重要之胺基保護基係為Boc及Fmoc。
較佳係該α-胺基保護基於後續偶合反應之前裂解去除。使用Boc基團時,所選擇之方法係為三氟乙酸-不使用溶劑或於二氯甲烷中-或使用於二烷中或於乙酸乙酯中之HCl。形成之銨鹽隨後在偶合之前或於原位以鹼性溶液諸如緩衝劑水溶液或於二氯甲烷或乙腈或二甲基-甲醯胺中之三級胺中和。使用該Fmoc基團時,所選擇之試劑係為於二甲基甲醯胺中之六氫吡啶或經取代之六氫吡啶,但可使用任何二級胺。該脫保護係於介於0℃及室溫之間的溫度,通常約20-22℃下進行。
在合成方法期間,例如在建構單元之偶合反應期間,可不當地干擾反應之其他官能基亦可加以保護。例如羥基可藉由保護基諸如以下所列者加以保護,即Greene,“Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley & Sons,New York(1981)。羥基保護基係包含經取代之甲基醚類,例如甲氧甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧乙氧甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧甲基、第三丁基及其他低碳烷基醚類,諸如異丙基、乙基且尤其是甲基、苄基及三苯基甲基;四氫哌喃基醚類;經取代之乙基醚類,例如2,2,2-三氯乙基;甲矽烷基醚類,例如三甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基及第三丁基二苯基甲矽烷基;及藉由羥基與羧酸反應所製備之酯類,例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯及諸如此類者。
其他胺基可藉由可選擇性地裂解之保護基來保護。例如使用Boc作為α-胺基保護基時,適用以下側鏈保護基:對-甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)部分可用以保護其他胺基;苄基(Bn)醚類可用以保護羥基;且苄基酯類可用以保護其他羧基。或當選擇Fmoc以保護α-胺基時,通常可接受以第三丁基為主之保護基。例如,Boc可使用於其他胺基;第三丁基醚類使用於羥基;且第三丁基酯類使用於其他羧基。
任一保護基皆可在合成方法之任一階段移除,但較佳係於完成大環之建構後移除不涉及反應步驟之任何官能性的保護基。保護基之移除可依保護基之選擇而定的方式完成,該方式係熟習此技術者所熟知。
用於化合物(I-c)及(I-d)之建構單元P1、P2及P3可自技術界已知之中間物開始製備。數種該等合成係詳述於下文。
該P2建構單元含有經-O-Rr取代之吡咯啶、環戊烷或環戊烯部分。該Rr基團可在本發明化合物之合成之任何適當之階段偶合於此等環中之任一者。其中一方法係先將該Rr基團偶合於適當之環,隨後添加其他所需之建構單元,即P1及P3,之後形成大環。另一方法係偶合不帶有Rr取代基之建構單元P2及P1且在大環形成之前或之後添加該Rr基團。
環狀P2骨架上所需之喹唑啉基可於合成之任何適當之階段藉各種方法導入。流程圖1例示藉Mitsunobu反應導入P2取代基。Mitsunobu,1981,Synthesis,January,1-28;Rano等人,Tetrahedron Lett.,1995,36,22,3779-3792;Krchnak等人,Tetrahedron Lett.,1995,36,5,6193-6196;Richter等人,Tetrahedron Lett.,1994,35,27,4705-4706)。
處理適當之環狀經羥基取代之P2骨架(1a)以所需之喹唑啉醇(1b)於三苯膦及活化劑如偶氮基二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮基二甲酸二異丙酯(DIAD)或諸如此類者存在下進行處理,產生經烷基化之化合物(1c)。該環狀骨架(1a)之羥基或可藉著使該醇接受適當之磺化條件,如於溶劑如吡啶中以所需酸之酐或鹵化物處理或於溶劑如甲苯中於DEAD存在下使用所需之磺酸及三苯膦處理而轉變成任何其他適當之脫離基,諸如磺酸之衍生物,如甲苯磺酸基、甲磺酸基或三氟甲磺酸酯基或諸如此類者,或該羥基可藉著以適當之鹵化劑處理而轉化成鹵化物,例如該溴化物可使用試劑諸如三溴化磷或諸如此類者製備。所得到之脫離基隨之可藉所需之喹唑啉醇置換產生該經烷基化衍生物(1c)。
逆向策略或可使用於其中使用羥基化合物(1a)作為親核劑且於溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)中以鹼諸如氫化鈉或第三丁醇鉀或諸如此類者處理,之後使形成之醇鹽與烷基化劑Q-Lg反應,其中Lg係為適當之脫離基諸如鹵基如氯基、溴基或碘基或磺酸之衍生物或諸如此類者,且Q係為喹唑啉衍生物,產生所需之經取代衍生物。脯胺酸衍生物之實例係描述於E.M.Smith等人之J.Med.Chem.(1988),31,875-885中。
應明瞭前述將喹唑啉基導入該環狀P2骨架之方法可在本發明化合物之合成的任何適當之階段進行。例如該R8
取代基可在導入該化合物之其他組份之前導至適當之環狀骨架或可在整個合成過程中使用經羥基保護之環狀骨架可為而喹唑啉基導入為合成之最後步驟。
經取代之喹唑啉衍生物的合成實例係出示於流程圖2。
硝基經取代之苯甲酸衍生物(2a)轉變成對應之苯甲醯胺,例如使該酸接受Vilsmeyer條件,之後使用如於Raney鎳上催化氫化之條件來還原硝基,產生對應之胺(2c)。所產生之胺隨後可於胜肽偶合條件下偶合於雜環狀羧酸(2d),諸如使用HOBt及EDAC或技術界熟知之任何其他適當之偶合劑。環閉合及脫水可隨之藉著以鹼諸如碳酸氫鈉處理而進行,其產生喹唑啉衍生物(2f)。該喹唑啉衍生物(2f)可於前文所述Mitsunobu反應中偶合於P2骨架之羥基,或喹唑啉之羥基可藉著以適當之鹵化劑例如磷醯氯或諸如此類者處理喹唑啉(2f)而由適當之脫離基諸如鹵基如氯基、溴基或碘基所置換。
8-甲基喹唑啉衍生物亦可自備擇之經三取代之中間酸或醯胺製得,如流程圖2A所說明般地製備。
乙酸乙基丙醯酯與乙氧亞甲基丙二腈於適當之鹼較佳係乙醇鹽諸如乙醇鈉存在下,於例如乙醇中縮合,產生經四取代之苯甲酸衍生物(2Aa)。該乙基酯藉著以鹼諸如氫氧化鋰處理而進行水解,之後藉將所產生之酸加熱進行脫羧基化步驟,而產生經三取代之酚衍生物(2Ab)。羥基官能於鹼諸如碳酸鉀或諸如此類者存在下使用例如甲基碘進行烷基化產生對應之烷氧基衍生物(2Ac)。該經三取代之醯胺(2Ad)隨後可藉著於例如水或乙醇中於鹼如氫氧化鈉存在下加熱氰基衍生物之溶液進行氰基之水解,而與對應之酸(2Ae)一起製得。
醯胺(2Ad)隨後可與所需之酸於如流程圖2所述之胜肽偶合條件下反應,產生經8-甲基取代之喹唑啉醇,若需要,則進一步反應成對應之4-鹵基衍生物。
流程圖2A所得之酸(2Ae)亦可用於製備經8-甲基取代之喹唑啉衍生物,其係說明於流程圖2B中。
酸(2Ae)之酸官能的保護,例如以甲基酯形式,可藉著使酸接受烷基化條件,諸如於鹼諸如碳酸鉀存在下以甲基碘處理而進行。所產生之酯衍生物的胺基官能則可使用任何習用胜肽偶合技術,諸如於鹼諸如三乙基胺或諸如此類者存在下使用醯基氯與所需之酸偶合,產生醯胺(2Bb)。甲基酯以鹼如氫氧化鋰處理水解,之後於甲醯胺存在下加熱所形成之酸,產生喹唑啉醇(2Bc)。如前文所述,該喹唑啉醇可進行一步反應以產生對應之4-鹵基衍生物。
具有一般結構(2d)之各種羧酸可使用於流程圖2中。此等酸係市售或文獻中可獲得。2-(經取代)-胺基-羧基-胺基噻唑衍生物依Berdikhina等人Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1991),427-433之方法的之製備實例係出示於下文。
具有不同之烷基取代基R’及R”之硫脲(3c)可藉適當之胺(3a)與異硫代氰酸第三丁酯於鹼如二異丙基乙基胺存在下於溶劑如二氯甲烷中反應,之後於酸性條件下移除第三丁基而形成。或者,硫脲(3c)可藉著胺(3a)與硫代羰基二咪唑反應且隨之與飽和氨之甲醇溶液反應而形成。之後使形成之硫脲衍生物(3c)與3-溴丙酮酸縮合產生該酸(3d)。
待使用於流程圖2中與胺2c之反應中的4-經取代噻唑-2-羧酸可如流程圖4說明般地製備。
硫代草胺酸乙酯(4a)與所需之α-溴酮(4b)縮合,之後藉以鹼諸如氫氧化鋰處理進行酯水解,產生噻唑甲酸(4d)。α-溴酮(4b)係市售品或其可藉對應之酮依已知方法進行α-溴化而製備。
可用於製備P1嵌段之胺基酸係市售品或文獻已知,參照例如WO 00/09543及WO00/59929。
流程圖5顯示製備用為P1嵌段之磺醯胺衍生物的實例。
該磺醯胺基可藉著於溶劑如THF中以偶合劑例如N,N’-羰基二咪唑(CDI)或諸如此類者處理胺基酸,接著於強鹼諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下與所需之磺醯胺(5b)反應而導於適當經保護之胺基酸(6a)上。或該胺基酸可以所需之磺醯胺(5b)於鹼如二異丙基乙基胺存在下處理,接著以偶合劑如PyBOP處理以導入該磺醯胺基。藉標準方法移除胺基保護基且隨之偶合於P2部分或其前驅物。
用於製備其中A係為酯之通式I化合物的P1建構單元可例如藉由胺基酸(5a)與適當之胺或醇於形成酯之標準條件下反應而製備。
將P1建構單元偶合於P2骨架之酸官能基的一般實例係出示於流程圖7。
使用醯胺鍵形成之標準方法將如前文所製備之P1建構單元(7b)偶合於P2部分之酸官能基,如於鹼諸如二異丙基胺存在下於溶劑如二甲基甲醯胺中使用偶合劑如HATU,產生醯胺(7c)。
或者,該磺醯胺基可於合成之較後階段導入,例如作為最後步驟。此情況下,流程圖7中之A’係為適當經保護之羧酸,例如甲基酯,且在偶合該磺醯胺基之前適當地脫保護,例如使用氫氧化鋰水溶液。
經脲官能基鍵合於P2骨架之烷基鏈可如流程圖10所示般地導入。
肼衍生物(10a)與甲醯化劑諸如氯甲酸對-硝基苯基酯、羰基二咪唑、光氣或諸如此類者於鹼如碳酸氫鈉存在下反應,接著添加P2建構單元產生脲衍生物(10c)。
適用於流程圖10中之烯基胺可例如藉由所需之胺基甲酸第三丁酯烷基化而製備,一般實例係出示於流程圖11。
所需之胺R5-NH2
與二碳酸第三丁酯反應產生經boc保護之胺(11a)。所產生之胺基甲酸酯以ω-不飽和烷基化劑(11b)諸如烯基鹵例如溴化物或氯化物烷基化,之後使用標準條件移除Boc基團,諸如使用TFA溶液於溶劑如二氯甲烷中進行處理,產生游離胺(11c)。
該A或Rt 1
基團可於合成之任何階段連接於該P1建構單元,即在環化之前或之後,或在環化之前或之後且如前文所述般地還原。其中A或Rt 1
表示-NHSO2
R2
之式(I)化合物,該化合物係以(I-k-1)表示,可藉著在兩部分之間形成醯胺鍵以將A或Rt 1
基團鍵合於P1而製備。相同地,其中A或Rt 1
係表示-OR1
之式(I)化合物,即化合物(I-k-2),可藉著形成酯鍵將A或Rt 1
基團鍵合於P1而製備。於一具體實施態樣中,該-OR1
基團係於化合物(I)合成之最後步驟導入,如以下反應流程圖所示,其中G係表示基團:
中間物(2a)可藉醯胺形成反應與胺(2b)偶合,諸如以下所述之任何形成醯胺鍵的方法。尤其,(2a)可於溶劑諸如醚、例如THF或鹵化烴、例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中使用偶合劑,例如N,N’
-羰基二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶鏻(市售名為PyBOP)處理,且與所需之磺醯胺(2b)反應,較佳係於(2a)與該偶合劑反應之後。(2a)與(2b)之反應較佳係於鹼例如三烷基胺諸如三乙基胺或二異丙基乙基胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下進行。中間物(2a)亦可轉化成活化形式,例如通式G-CO-Z之活化形式,其中Z係表示鹵基,或活性酯之其餘部分,例如Z係為芳基氧基基團諸如苯氧基、對-硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基及諸如此類者;或Z可為混合酐之其餘部分。於一具體實施態樣中,G-CO-Z係為醯基氯(G-CO-Cl)或混合酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-CO-OR,後者中之R係例如C1 - 4
烷基,諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基或苄基)。該活化形式G-CO-Z係與磺醯胺(2b)反應。
(2a)中之羧酸如前述反應所述般的活化可能導致內環化反應,產生下式之氮雜內酯中間物
其中L、Rr、Rq、R5
、n係如前文描述且其中該立體源中心可具有前文所述之立體化學構型,例如(I-a)或(I-b)。該中間物(2a-1)可使用習用方法自反應混合物單離,且所單離之中間物(2a-1)隨後與(2b)反應,或含(2a-1)之反應混合物可不單離(2a-1)而進一步與(2b)反應。於一具體實施態樣中,其中與偶合劑之反應係於水不可溶混溶劑中進行,含(2a-1)之反應混合物可以水或稍帶鹼性之水洗滌,以移除所有水溶性副產物。所得之洗滌溶液隨後可不附加純化步驟而與(2b)反應。中間物(2a-1)之單離另一方面可提供特定優點,即單離之產物在視情況進一步單離之後可與(2b)反應,產生較少副產物且該反應更易於加工處理。
中間物(2a)可藉著酯形成反應而與醇(2c)偶合。例如(2a)及(2c)在物理性(例如藉共沸型水移除)或化學性(使用脫水劑)移除水下一起反應。中間物(2a)亦可轉化成活化形式G-CO-Z,諸如前述活化形式,之後與醇(2c)反應。酯形成反應較佳係於鹼諸如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或三級胺諸如本發明針對醯胺形成反應所提及之胺(尤其是三烷基胺,例如三乙基胺)存在下進行。可使用於酯形成反應之溶劑係包含醚類諸如THF;鹵化烴類諸如二氯甲烷,CH2
Cl2
;烴類諸如甲苯;極性非質子溶劑諸如DMF、DMSO、DMA;及諸如此類溶劑。
含飽和碳環P2骨架之化合物,即通式1中L係為CH,的一般路徑係出示於流程圖14。
該飽和環烷基骨架(14b)可例如自3,4-雙(甲氧羰基)環戊酮(14a)製備,如Rosenquist等人之Acta Chem.Scand.46(1992)1127-1129所述,使用還原劑如硼氫化鈉於溶劑如甲醇中將酮基還原,之後將酯水解,最後於乙酸酐中於吡啶存在下環閉合。所產生之雙環酸(14b)隨後可使用習用胜狀偶合條件,如使用HATU及二異丙基胺,於溶劑如二甲基甲醯胺中,偶合於所需之肼衍生物(14c)之胺官能基,產生(14d)。(14d)使用例如氫氧化鋰打開內酯產生酸(14e),其隨後可使用習用胜肽偶合條件偶合於P1建構單元或所需P1嵌段(14f)之前驅物的胺基。該碳環之R8
-基圍的導入可例如藉由如前文所述或任何其他適當之先前方法與適當之醇進行Mitsunobu反應而進行。
流程圖15顯示一種備擇路徑,用以得到包含飽和P2骨架之式(I)化合物,其中該建構單元係依相反順序導入,即P1嵌段係於肼部分之前導入。
(15a)之酸基團的保護,例如以第三丁基酯形式,係於鹼如二甲基胺基吡啶及三乙基胺存在下,於溶劑如二氯甲烷中,以二碳酸二-第三丁酯處理,產生酯(15b)。如流程圖12所述般地使用例如氫氧化鋰打開內酯且隨之偶合P1建構單元(15c)或直接藉由P1嵌段之胺基,產生(15d)。如前文所述般地導入R8
-基團,之後使該酯於溶劑如二氯甲烷中接受酸性條件如三氟乙酸及三乙基矽烷,最後使用前述胜肽偶合條件偶合肼部分(15e),產生醯肼衍生物(15f)。
可用於製備式I化合物之不飽和P2骨架可如流程圖16所說明般製備。
3,4-雙(甲氧羰基)環戊酮(15a)如Dolby等人之J.Org.Chem.36(1971)1277-1285所述般地進行溴化-消去反應,接著以還原劑如硼氫化鈉還原酮官能基,產生不飽和羥基化合物(15b)。使用例如氫氧化鋰於溶劑如二烷與水之混合物中進行選擇性酯水解,產生經羥基取代之單酯衍生物(15c)。
其中Rq非氫,諸如為甲基之P2骨架可如流程圖17所示般製備。
市售3-甲基-3-丁烯-1-醇(17a)利用氧化劑如氯鉻酸吡啶鎓氧化,接著以乙醯氯、溴及甲醇處理產生α-溴酯(17c)。所產生之酯(17c)隨之可與烯酸酯(17e)反應,例如藉以鹼諸如二異丙基胺化鋰於溶劑如四氫呋喃中處理對應之第三丁基酯,產生經烷基化之化合物(17f)。該第三丁基酯(17e)藉以二碳酸二-第三丁酯於鹼如二甲基胺基吡啶存在下處理對應之市售酸(17d)而製備。(17f)如前文所述般進行之烯烴複分解反應環化,產生環戊烯衍生物(17g)。(17g)之立體選擇性環氧化可使用Jacobsen不對稱環氧化方法進行以產生環氧化物(17h)。最後,添加鹼如DBN(1,5-二氮雜雙環-[4.3.0]壬-5-烯)產生醇(17i)。化合物(17i)之雙鍵可視情況還原,例如使用如碳上鈀之觸媒進行催化氫化,產生對應之飽和化合物。
所產生之環狀骨架隨後可如前文所述般地使用以完成式I化合物之合成。一實例係出示於流程圖18。
P1-建構單元或其適當之前驅物(18b)的胺基可使用標準醯胺偶合條件,諸如使用HATU,於鹼如二異丙基苯基胺或諸如此類者存在下,偶合於環戊烯衍生物(18a)之酸,接著例如藉由如前文所述之Mitsunobu條件導入喹唑啉基以產生(18d)。殘留之酯水解且隨之進行所需之ω-不飽和胺(18e)的醯胺偶合,視情況接著處理P1部分,產生通式I含環戊烯之化合物(18f)。
存在於本發明化合物中之大環一般係藉由烯烴複分解反應(大環化)形成。該環狀P2骨架之喹唑啉基可在形成大環之前或之後藉由任一種前述策略導入。
得到大環脲化合物之典型路徑係出示於流程圖19。
如前文所述使用乙烯基環丙基甘胺酸乙基酯作為P1部分製備之化合物(19a)可藉由進行烯烴複分解反應轉變成大環化合物(19b)。以Ru為主之觸媒諸如Miller,S.J.,Blackwell,H.E.;Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),9606-9614,Kingsbury,J.S.,Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),791-799及Huang等人,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),2674-2678所記載者,可用以進行該複分解反應。亦應瞭解含其他過渡金屬之觸媒可使用於此反應。該雙鍵係視情況使用技術界熟知之標準氫化方法還原,以產生對應之飽和大環衍生物。
流程圖19所述之大環化亦可應用於包含飽和或不飽和碳環P2骨架之化合物,如流程圖20所例示。
肼衍生物(20b)使用標準胜狀偶合條件諸如HATU於適當之鹼例如二異丙基胺存在下偶合於P2-P1建構單元(21a),如流程圖13或14所述般製備,產生中間物(20c)。(20c)藉如流程圖18所述之烯烴複分解反應進行環閉合,產生大環化合物(20d)。
當前述流程圖中之中間物含有官能基(等)時,此等係適當地經保護且隨後藉熟習此技術者已知之方法脫保護。詳述參照例如前文所列之Bodanzky或Greene。
該P3建構單元可根據熟習此技術者已知之方法生成。此等方法中之一係出示於以下流程圖28中且採用單醯化之胺,諸如三氟乙醯胺直經Boc保護之胺。
其中R係為第三丁氧基、三氟甲基;R5
及n係如本發明所定義;且LG係為脫離基,諸如鹵素。
該單醯化之胺(18a)係以強鹼諸如氫化鈉處理且隨後與鹵基C3 - 6
烯基(28b)反應以形成對應之經保護之胺(28c)。(28c)脫保護產生建構單元P3或(28d)。脫保護係視官能基R而定,因此若R係為第三丁氧基,則對應之經Boc保護之胺的脫保護可使用酸性處理完成,例如三氟乙酸。或者,當R係為例如三氟甲基時,R基團之移除係使用鹼例如氫氧化鈉完成。
流程圖29例示另一種製備P3建構單元之方法。
一級C3 - 6
烯基胺之Gabriel合成,其可使用鹼諸如氫氧化鉀及鹵基C3 - 6
烯基(29b)處理進行,接著將中間物N-烷基醯亞胺水解生成一級C3 - 6
烯基胺(29c)。
適當之P3建構單元偶合於該P2-P1部分係如本發明所說明般藉由形成醯胺鍵而達成。
大環之形成可經由烯烴複分解反應於適當之金屬觸媒諸如例如由Miller,S.J.,Blackwell,H.E.;Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),9606-9614,Kingsbury,J.S.,Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),791-799 and Huang等人,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),2674-2678所記載之以Ru為主之觸媒例如Hoveyda-Grubbs觸媒存在下進行。空氣安定性釕觸媒諸如氯化雙(三環己基膦)-3-苯基-1H-亞茚-1-基釕(Neolyst M1)或二氯雙(三環己基膦)[(苯硫基)亞甲基]釕(IV)可使用於大量製造。此反應亦可使用其他含有其他過渡金屬諸如Mo之觸媒。
該複分解反應可於適當之溶劑中進行,諸如例如醚類,例如THF、二烷;鹵化烴類,例如二氯甲烷、CHCl3
、1,2-二氯乙烷及諸如此類者,烴類,例如甲苯。較佳具體實施態樣中,該複分解反應係於甲苯中進行。此等反應係於高溫於氮氛圍下進行。
該雙鍵係視情況藉技術界熟知之標準氫化方法還原,例如於貴金屬觸媒諸如Pd或Pt存在下使用氫。
製備式(I)化合物或式(I)化合物之特別子群的數種特定路徑係更詳細地描述於以下中流程圖。流程圖30至33中。
本發明化合物可如流程圖30所示般地自式A
、B
及F
合成。該內酯A
係與具有結構B
之C3 - 6
烯基胺於胜肽偶合劑諸如HATU或EDCI/HOAt存在下於鹼諸如DIPEA存在下偶合,以形成式C之化合物。隨後進行內酯打開及於胜肽偶合劑諸如HATU或EDCI/HOAt存在下於鹼諸如DIPEA存在下與1-(胺基)-2-(乙烯基)環丙烷-甲酸乙酯偶合,產生式E之化合物。化合物E可使用Mitsunobu型反應偶合於式F之喹唑啉。形成之二烯烴G可使用烯烴複分解觸媒諸如Hoveyda-Grubbs觸媒或二氯雙(三
環己基-膦)[(苯硫基)亞甲基]釕(IV)、二氯雙(三
環己基-膦)-3-苯基-1H-亞茚-1-基釕(IV)(Neolyst M1),於適當之溶劑諸如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中進行環閉合,以形成式H之化合物,其可水解成對應之式I之酸。該式I之酸於胜肽偶合劑諸如CEI或EDAC存在下,且於鹼諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或DMAP存在下,與R6
SO2
NH2
偶合,以產生式J之化合物。
流程圖31中,式K化合物與氯喹唑啉L
於鹼諸如NaH或tBuOK存在下反應,以形成式M化合物。形成之酸M
可於胜肽偶合劑諸如HATU或EDCI/HOAt存在下且於鹼諸如DIPEA存在下使用1-(胺基)-2-(乙烯基)環丙烷甲酸乙基酯或對應之甲苯磺醯基酯處理,產生式N之產物。式N化合物之Boc部分的脫保護可藉著於溶劑諸如二氯甲烷中以酸諸如TFA處理,產生式O之游離胺。之後,可於鹼諸如NaHCO3
存在下,藉著以光氣或光氣之同等物及式B之胺處理,自式O化合物製備式P之脲。形成之二烯烴P
可使用烯烴複分解觸媒,諸如該Hoveyda-Grubbs觸媒或二氯雙(三
環己基膦)[(苯硫基)-亞甲基]釕(IV)、二氯雙(三
環己基膦)-3-苯基-1H-亞茚-1-基釕(IV)(Neolyst M1),於適當之溶劑諸如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中進行環閉合,以形成式Q之化合物,其可水解成對應之式R之酸。該式R之酸於胜肽偶合劑諸如CEI或EDAC存在下,且於鹼諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或DMAP存在下與R6
SO2
NH2
,偶合,以產生式S之化合物。
用以合成式Q化合物之備擇方法係描述於以下流程圖32中。
是故,該Boc-羥基脯胺酸於胜肽偶合劑諸如HATU或EDCI/HOAt存在下且於鹼諸如DIPEA存在下,以1-(胺基)-2-(乙烯基)環丙烷-甲酸乙酯處理,產生酯(1)
。游離羥基以對-硝基苄醯氯保護,接著移除Boc產生游離胺(3)
。之後,式T之脲可為藉著於鹼諸如NaHCO3
存在下以光氣或光氣之同等物及式B之胺處理而自(3)製備。形成之二烯烴T
可使用烯烴複分解觸媒,諸如Hoveyda-Grubbs觸媒或二氯雙(三
環己基膦)[(苯硫基)亞甲基]釕(IV)、二氯雙(三
環己基膦)-3-苯基-1H-亞茚-1-基釕(IV)(Neolyst M1)於適當之溶劑諸如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中進行環閉合,以形成式U之化合物,其可使用氫氧化物諸如氫氧化鋰脫保護,產生對應之式V之醇。P2喹唑啉之導入可於鹼諸如NaH或tBuOK存在下自式V化合物及氯異喹啉L
開始,產生式Q之化合物。
合成式Q化合物之備擇方法係說明於以下流程圖33中。
是故,該脯胺酸衍生物(1)係經對-硝基苯甲酸保護,接著移除Boc,產生游離胺(5)。之後,式W之脲可藉著於鹼諸如NaHCO3
存在下以光氣或光氣之同等物及式B之胺處理而自(5)製備。式W之化合物可使用氫氧化物諸如氫氧化鋰脫保護,產生對應之式X的醇。P2異喹啉之導入可自式X化合物及羥基異喹啉F開始使用Mitsunobu反應完成,產生式Y之化合物。形成之二烯烴Y可使用烯烴複分解觸媒,諸如該Hoveyda-Grubbs觸媒或諸如此類者,於適當之溶劑諸如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中進行環閉合,以形成式Q之化合物。
前述流程圖28至33(僅)R3
係對應於現存之R5
,X係對應於L,R4 a
係對應於R9
,R4 b
及R4 b ’
係對應於R6
及R1 1
,R5
係對應於R1
且R6
係對應於R2
,係如前文針對式(I)化合物或其任一子群所定義。
前述流程圖之反應可於適當之溶劑中,於鹼諸如鹼金屬碳酸鹽或氫氧化物,例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫;或有機鹼諸如三烷基胺、例如三乙基胺存在下進行。適用於此反應之溶劑有例如醚類,例如THF、二烷;鹵化烴類,例如二氯甲烷、CHCl3
、甲苯,極性非質子溶劑諸如DMF、DMSO、DMA及諸如此類者。
式(I)化合物可依技術界已知之官能基轉變反應彼此轉化,包含下文所述者。
用於製備式(I)化合物之數種中間物係已知化合物或已知化合物之類似物,其可依熟習此技術者可輕易達成之技術界已知方法的修飾方法製備。數種中間物之製備係更詳細地說明於下文。
式(I)化合物可依技術界已知將三價氮轉化成其N-氧化物形式之方法轉化成對應之N-氧化物形式。該N-氧化反應通常係藉著使式(I)之起始物質與適當之有機或無機過氧化物反應而進行。適當之無機過氧化物係包含例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀;適當之有機過氧化物可包含過氧酸諸如,例如苯過甲酸或經鹵基取代之苯過甲酸,例如3-氯苯過甲酸,過氧烷酸,例如過氧乙酸,烷基過氧化氫,例如第三丁基
過氧化氫。適當之溶劑有例如水、低碳醇,例如乙醇及諸如此類者,烴類,例如甲苯,酮類,例如2-丁酮,鹵化烴類,例如二氯甲烷及該等溶劑之混合物。
純立體化學異構形式之式(I)化合物可藉由應用技術界已知方法製得。非鏡像異構物可藉物理方法諸如選擇性結晶及層析技術分離,例如,逆流分布、液體層析及諸如此類者。
式(I)化合物可以鏡像異構物之消旋混合物的形式製得,其可依技術界已知之離析方法彼此分離。充分鹼性或酸性之式(I)化合物可藉著與適當之對掌性酸或對掌性鹼反應而轉化成對應之非鏡像異構鹽形式。該非鏡像異構鹽形式隨後藉例如選擇性或分步結晶分離,鏡像異構物係藉鹼或酸自彼釋出。另一種分離鏡像異構形式之式(I)化合物的方法係包括液體層析,尤其是使用對掌性靜態相之液體層析。該純立體化學異構形式亦可自對應純立體化學異構形式之適當起始物質衍生,其限制條件為該反應係立體專一性地進行。較佳係若需要特定立體異構物,則該化合物藉立體專一性製備方法合成。此等方法可較佳地採用鏡像異構純起始物質。
另一態樣中,本發明有關一種醫藥組成物,其包含治療有效量之本發明所述式(I)化合物或本發明所述之任一式(I)化合物子群的化合物,及醫藥上可接受之載體。治療有效量於本文中係為足以預防、安定或減輕受感染個體或有受感染風險之個體的病毒感染之量,尤其是HCV病毒感染。另一態樣中,本發明有關一種製備本發明所述之醫藥組成物的方法,其係包含緊密混合醫藥上可接受之載體與治療有效量之本發明所述式(I)化合物或本發明所述式(I)化合物之任一子群的化合物。
因此,本發明化合物或其任一子群可調配成各種用於投藥之醫藥形式。適當之組成物可列出通常使用於全身投予藥物之所有組成物。製備本發明醫藥組成物時,有效量之作為活性成份的特定化合物-視情況為加成鹽形式或金屬錯合物-係與醫藥上可接受之載體結合成緊密摻合物,該載體可視投藥所需之製劑形式而採用各式個樣形式。期望此等醫藥組成物係為適於(尤其是)經口、直腸、經皮或非經腸注射投藥之單元劑型。例如製備經口劑型時,可採用任一種一般醫藥介質,若為經口液體製劑諸如懸浮液、糖漿、酊劑、乳液及溶液時為諸如例如水、二醇、油、醇及諸如此類者;或當為粉末、丸劑、膠囊及錠劑時為固體載體諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類者。因為投藥簡易,故錠劑及膠囊顯然為列佳經口劑量單元形式,此情況下,顯然採用固體醫藥載體。就非經腸組成物而言,該載體通常係包含無菌水(至少大部分是),唯可包括其他成份,例如用以增進溶解度。注射溶液,例如可製備成載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液,其中可採用適當之液體載體、懸浮劑及諸如此類者。亦包括固體形式製劑,其係於使用之前即時轉化成液體形式製劑。適用於經皮投藥之組成物中,該載體視情況包含滲透增進劑及/或適當之潤濕劑,視情況結合以少量具有任何性質之適當添加劑,該添加劑不對皮膚產生明顯之害處。
本發明化合物亦可藉由技術界用於依此方式投藥之方法及配方經口吸入或吹入投藥。因此,本發明化合物通常可於溶液、懸浮液或乾燥粉末形式投藥於肺部,溶液較佳。發展用以經口吸入或吹入輸送溶液、懸浮液或乾燥粉末之任何系統皆適用於本發明化合物之投藥。
因此,本發明亦提供一種適於藉吸入或吹入經口投藥之醫藥組成物,其包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載體。本發明化合物較佳係經由吸入溶液以噴霧或氣溶膠劑型投藥。
尤其較佳係將前述醫藥組成物調配成單元劑型,以簡易地投藥且使劑量均勻。本發明所使用之單元劑型係指適於作為單元劑量之物理不連續單元,每個單元各含有預定量之活性成份,此量經計算以與所需之醫藥載體一起產生所需之療效。該等單元劑型之實例有錠劑(包括刻痕錠或塗錠)、膠囊、丸劑、栓劑、粉包、薄藥片、注射溶液或懸浮液及諸如此類者及其分隔多劑型。
式(I)化合物顯示抗病毒性。可使用本發明化合物及方法治療之病毒感染及其相關疾病係包括由HCV及其他致病性黃病毒諸如黃熱病、登革熱(第1至4型)、St.Louis腦炎、日本腦炎、墨萊山谷(Murray valley)腦炎、西尼羅河(West Nile)病毒及Kunjin病毒。與HCV有關之疾病係包括導致肝硬化、末期肝病及HCC之漸進性肝纖維化、發炎及壞死;其他致病性黃病毒之疾病係包括黃熱病、登革熱、出血熱及腦炎。而且數種本發明化合物對HCV之突變菌株具有活性。此外,許多本發明化合物顯示較佳之藥物動力特性且具有引人注目之生物可利用性,包括可接受之半衰期、AUC(曲線下之面積)及波峰值,且不具有不利之現象諸如迅速開始作用及組織保留性不足。
式(I)化合物對抗HCV之體外抗病毒活性係於細胞HCV複製子系統中測試,基於Lohmann等人(1999)Science 285:110-113,如Krieger等人(2001)Journal of Virology 75:4614-4624(以引用方式併入本文)所述般地進一步修飾,其係進一步例示於實施例部分中。此模型,雖然並非HCV之完全感染模型,但公認為目前自主性HCV RNA複製的最健全有效之模型。於此細胞模型中具有抗-HCV活性之化合物視為進一步發展治療哺乳類HCV感染之候選物。應瞭解重要的是分辨專一性地干擾HCV功能的化合物與於HCV複製子模型中產生胞毒性或細胞抑制性者,結果導致HCV RNA或鍵合之報導基因酶濃度降低。技術界已知有基於例如粒線體酶活性使用螢光氧化還原染料諸如刃天青評估細胞之胞毒性的檢測。此外,使用細胞計數篩檢以評估鍵合報導基因活性的非選擇性抑制,諸如螢火蟲螢光素酶。適當之細胞類型可穩定轉染以螢光素酶報導基因,其表現係視組成活性之基因啟動子而定,該等細胞可作為消除非選擇性抑制劑之相對-篩檢。
因其抗病毒性質,尤其是其抗-HCV性質,式(I)化合物或其任何子群、其前藥、N-氧化物、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物及立體化學異構形式可用於治療罹患病毒感染之個體,尤其是HCV感染,且用於預防此等感染。通常,本發明化合物可用於治療感染病毒之溫血動物,尤其是黃病毒諸如HCV。
本發明化合物或其任一子群因此可用為藥劑。該種作為藥劑之用途或治療方法係包含全身性投予可有效對抗與病毒感染-尤其是HCV感染-有關之病症的量。
本發明亦有關本發明化合物或其任一子群於製造供治療或預防病毒感染-尤其是HCV感染-使用之藥劑的用途。
本發明另外有關一種治療感染病毒或處於感染病毒-尤其是HCV-之風險的溫血動物之方法,該方法係包含投予抗病毒有效量之本發明所述式(I)化合物或本發明所述之任一式(I)化合物子群的化合物。
通常期望抗病毒有效日劑量係為0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重,更佳係0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重。可在一日內適當之間隔分二、三、四或更多個次劑量投予所需之劑量。該次劑量可調配成單元劑型形式,例如含有1至1000毫克,尤其是5至200毫克活性成份/單元劑型。
實際劑量及投藥頻率係視所使用之特定式(I)化合物、待治療之特定病症、待治療病症之嚴重性、特定患者之年齡、體重、性別、病症程度及一般身體狀況及該個體可使用之其他藥劑-如熟習此技術者所熟知-而定。此外,顯然該有效日劑量可視待治療之個體的反應且/或視處方本發明化合物之醫師的評估而降低或增加。前述之有效日劑量範圍因此僅為指導原則。
而且,先前已知之抗-HCV化合物諸如例如干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干擾素-α及/或三氮唑核苷(ribavirin)與式(I)化合物之組合可作為組合療法之藥劑。術語「組合療法」係有關含有指定之(a)式(I)化合物及(b)視情況使用之另一種抗-HCV化合物之組合製劑形式的產物,以同時、個別或依序用於治療HCV感染,尤其是治療HCV之感染。因此,為了對抗或治療HCV感染,式(I)化合物可與例如干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干擾素-α及/或三氮唑核苷(ribavirin)及基於針對HCV抗原決定部位之抗體、小型干擾性RNA(Si RNA)、核糖酶(ribozyme)、DNA酶、反義RNA、例如NS3蛋白酶、NS3解旋酶及NS5B聚合酶之小分子拮抗劑結合共同投藥。
是故,本發明有關前文所定義之式(I)化合物或其子群用於製造供抑制感染HCV之哺乳類體內的HCV活性之藥劑的用途,其中該藥劑係使用於組合療法,該組合療法較佳係包含式(I)化合物及(聚乙二醇化)IFN-α及/或三氮唑核苷(ribavirin)及視情況使用之抗-HIV化合物。例如易由Cyp3A4所迅速代謝之藥物,與HIV蛋白酶抑制劑諸如利妥那維亞(ritonavir)共同投藥,可使用較低之劑量方案。
以下實施例係用以說明本發明而非限制。顯示建構單元之製備的實施例係使用於本發明所述之任何適當之建構單元,而不僅是式I所例示之末端產物所顯示的組份。
1-溴-3-甲基丁烷-2-酮(1)
3-甲基-2-丁酮(25.8克,300毫莫耳)於EtOH(250毫升)中之冰冷溶液中逐滴添加溴(12.9毫升,250毫莫耳)且混合物於冰浴中攪拌二小時。添加石油醚(600毫升)。有機相水洗兩次。結合之水相以石油醚萃取兩次。結合之有機相以碳酸鈉冷溶液且以鹽水洗滌兩次。有機相以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發(室溫)。
產率:50%。
4-異丙基噻唑-2-甲酸乙酯(2)
硫代草胺酸乙酯(16.0克,120毫莫耳)於EtOH中之沸騰溶液以15分鐘時間逐滴添加1-溴-3-甲基-2-丁酮。混合物回流1.5小時。溶液添加於300毫升之冰水中且以濃氨溶液鹼化。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機相以鹽水洗滌,以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。產物於層析矽膠上藉管柱純化,以己烷及20%乙酸乙酯溶離。產率:15.2克,67%。
1
H-NMR-CDCl3
1,35(d,6H),1,42(t,3H),3,25(m,1H),4,49(m,2H)7,20(s,1H)
4-異丙基噻唑-2-甲酸(3)
4-異丙基噻唑-2-甲酸乙酯(9.1克,46毫莫耳)於THF(100毫升)及MeOH(30毫升)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.16克,48.5毫莫耳)之溶液且混合物於室溫攪拌兩日。混合物以2M鹽酸加以酸化並以二乙醚萃取四次。有機相以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。產率:7.1克,90%。
4-甲氧-2-硝基-苯甲醯胺(4)
4-甲氧-2-硝基-苯甲酸(14.1克,71.5毫莫耳)及數滴DMF之DCM溶液(150毫升)中之冰冷懸浮液中逐滴添加草醯氯(19.0克,150毫莫耳)且混合物於室溫攪拌兩小時。蒸發溶劑且添加水。濾出產物且以水及己烷洗滌。產物於真空中乾燥。產率:10克,71%。
4-甲氧-2-胺基-苯甲醯胺(5)
4-甲氧-2-硝基-苯甲醯胺(6.9克,35.1毫莫耳)於EtOH(200毫升)中之懸浮液於室溫及50 psi下以Raney-Ni(4.0克)氫化兩日。濾出觸媒且以DMF洗滌。溶劑係於減壓下蒸發。產率:5.6克,95%。
4-異丙基噻唑-2-甲酸(2-胺甲醯基-5-甲氧-苯基)-醯胺(6)
4-甲氧-2-胺基苯甲醯胺(5.6克,33.7毫莫耳)、4-異丙基噻唑-2-甲酸(7.1克,42毫莫耳)及Hobt-水合物(6.4克,42毫莫耳)於DMF(150毫升)中之冷卻溶液中添加EDAC(8.6克,45毫莫耳)及TEA(6.4毫升,45毫莫耳)且混合物於室溫攪拌隔夜。添加2.5%檸檬酸水溶液(600毫升)且混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機相以鹽水及飽和碳酸氫鈉洗滌。該溶液以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。產率:9.0克,91%。
2-(4-異丙基噻唑-2-基)-7-甲氧-喹唑啉-4-醇(7)
4-異丙基-2-甲酸(2-胺甲醯基-5-甲氧-苯基)-醯胺(9.0克,28.2毫莫耳)及碳酸鈉(7.5克,71毫莫耳)於EtOH水50/50(300毫升)中之混合物回流兩小時。將混合物冷卻且以檸檬酸加以酸化並以乙酸乙酯萃取四次。有機相以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。產物自EtOH結晶。產率:4.8克,60%。
1
H-NMR-DMSO-D6
δ 1,30(d,6H),3,10(m,1H),3,90(s,3H),7,10(dd,1H),7,16(d,1H),7,62(d,1H),8,02(d,1H).
4-異丙基噻唑-2-甲酸(2-胺甲醯基-苯基)-醯胺(8)
2-胺基苯甲醯胺(2.04克,15毫莫耳)如實施例6所述般地與4-異丙基噻唑-2-甲酸(2.5克,14.6毫莫耳)反應,產生標題化合物(2.4克,56%)。
2-(4-異丙基噻唑-2-基)-喹唑啉-4-醇(9)
4-異丙基噻唑-2-甲酸(2-胺甲醯基-苯基)-醯胺(2.4克,8.3毫莫耳)係依實施例7所述方法進行處理,產生標題化合物(1.7克,77%)。
1
H-NMR CDCl3
δ1.33(d,6H),3.12(m,1H),7.55(t,1H),7.65(s,1H),7.72(d,1H),7.82(t,1H),8.14(d,1H).
2-胺基-5-甲氧-苯甲醯胺(10)
5-甲氧-硝基-苯甲醯胺(3.6克)以Raney-鎳進行催化氫化產生標題化合物(2.75克,90%)。
7-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-醇(11)
2-胺基-5-甲氧-苯甲醯胺依Raid J.Abdel-Jalil,Wolfgang Voelter and Muhammad Saeed in Tetrahedron Letters 45(2004)3475-3476所述用以製備2-苯基-喹唑啉4-醇之方法進行處理產生標題化合物。
反式 -(3 R ,4 R )-雙(甲氧羰基)環戊醇(12)
硼氫化鈉(1.11克,0.029 mol)於0℃添加於(1R,2S)-4-酮基-環戊烷1,2-二甲酸二甲基酯(4.88克,0.0244莫耳)於甲醇(300毫升)中之攪拌溶液中。1小時之後,反應以90毫升鹽水中止,濃縮並以乙酸乙酯萃取。收集有機相,乾燥,過濾並濃縮。粗產物以快速管柱層析純化(甲苯/乙酸乙酯1:1)產生標題化合物(3.73克,76%)之黃色油。
3-酮基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸(13)
氫氧化鈉(1M,74毫升,0.074莫耳)於室溫添加於12(3.73克,0.018莫耳)於甲醇(105毫升)中之攪拌溶液中。4小時後,反應混合物以3M HCl中和,蒸發並以甲苯異蒸發數次。添加吡啶(75毫升)及Ac2
O(53毫升)且反應混合物於室溫搖盪隔夜。混合物隨之以甲苯共蒸發且藉快速管柱層析純化(乙酸乙酯+1%乙酸)產生標題化合物(2.51克,88%)之黃色油。
3-酮基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(14)
DMAP(14毫克,0.115毫莫耳)及Boc2
O(252毫克,1.44毫莫耳)於惰性氬氛圍下於0℃添加於13(180毫克,1.15毫莫耳)於2毫升CH2
Cl2
中之攪拌溶液中。使反應溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物加以濃縮且粗產物以快速管柱層析純化(甲苯/乙酸乙酯梯度15:1,9:1,6:1,4:1,2:1)產生標題化合物(124毫克,51%)之白色結晶。
1
H-NMR(300 MHz,CD3
OD)δ 1.45(s,9H),1.90(d,J
=11.0 Hz,1H),2.10-2.19(m,3H),2.76-2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H);1 3
C-NMR(75.5 MHz,CD3
OD)δ 27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7.
製備化合物14之備擇方法
化合物13
(13.9克,89毫莫耳)溶解於二氯甲烷(200毫升)中且隨之於氮下冷卻至約-10℃。之後將異丁烯氣泡送入該溶液直至總體積增至約250毫升,產生「混濁溶液」。添加BF3
x Et2
O(5.6毫升,44.5毫莫耳,0.5當量)且反應混合物於氮下保持於約-10℃。10分鐘後,得到澄清溶液。反應藉TLC偵測(EtOAc-甲苯3:2以數滴乙酸加以酸化及己烷-EtOAc 4:1,以鹼性高錳酸鹽溶液染色)。在70分鐘時,僅殘留微量化合物13且將飽和NaHCO3
水溶液(200毫升)添加於該反應混合物,其隨之劇烈攪拌10分鐘。有機層以飽和NaHCO3
(3 x 200毫升)及鹽水(1 x 150毫升)洗滌,之後以亞硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮成含小液滴之油。添加己烷於殘留物時,產物碎開。添加更多己烷且加熱至回流產生澄清溶液,產物自該溶液結晶。過濾收集該結晶且以己烷(室溫)洗滌,之後風乾72小時產生無色針狀物(12.45克,58.7毫莫耳,第一批收獲物66%)。
(1 R ,2 R ,4 S )-2-((1 R ,2 S )-1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-羥基-環戊烷甲酸第三丁基酯(15)
化合物14(56毫克,0.264毫莫耳)溶解於二烷/水1:1(5毫升)中且將混合物冷卻至0℃。添加1 M氫氧化鋰(0.52毫升,0.520毫莫耳)且混合物於0℃攪拌45分鐘,之後混合物以1M鹽酸中和且蒸發並以甲苯共蒸發。結晶殘留物溶解於DMF(5毫升)中且添加(1R
,2S
)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸乙基酯鹽酸鹽(60毫克,0.313毫莫耳)及二異丙基乙基胺(DIEA)(138微升,0.792毫莫耳)且該溶液冷卻至0℃。添加HATU(120毫克,0.316毫莫耳)且混合物於0℃攪拌0.5小時,於室溫另外攪拌2小時。混合物隨之蒸發並以EtOAc萃取,以鹽水洗滌,乾燥,過濾並濃縮。以快速管柱層析純化(甲苯/EtOAc 1:1)產生標題化合物(86毫克,89%)之無色油。所產生之油自乙酸乙酯-己烷結晶。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-(7-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-環戊烷甲酸第三丁基酯(16)
化合物15(700毫克,1.9毫莫耳)、7-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-醇(670毫克,2.66毫莫耳)及三苯膦(1245毫克,4.75毫莫耳)溶解於THF(50毫升)且冷卻至0℃。緩緩添加疊氮基甲酸二異丙酯(960毫克,4.75毫莫耳)使該漿液達到室溫。12小時後,於減壓下移除溶劑殘留物懸浮於乙醚中並過濾。以管柱層析純化(SiO2
;1%於二氯甲烷中之甲醇)產生純標題化合物(778毫克,68%)。MS(M+H)+
603。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-(7-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-環戊烷甲酸(17)
化合物16(780毫克,1.29毫莫耳)溶解於二氯甲烷(20毫升)及三乙基矽烷(0.4毫升)中。於室溫逐滴添加三氟甲磺酸。混合物隨之保持於室溫歷經2小時。移除溶劑產生純標題產物(700毫克,99%)MS(M+H)+
546。
1-{[2-己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-(7-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-環戊烷羰基]-胺基}-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(18)
化合物17(700毫克,1.28毫莫耳)、N-甲基-1-己烯鹽酸鹽(291m克,1.94毫莫耳)、二異丙基乙基胺(750毫克,5.8毫莫耳)及HATU(736毫克,1.94毫莫耳)溶解於DMF(30毫升)中且混合物於室溫攪拌隔夜。移除溶劑且殘留物分溶於二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間。收集有機相且粗產物以管柱層析純化(矽膠,2 %於二氯甲烷中之甲醇→4 %於二氯甲烷中之甲醇)。蒸發溶劑產生純標題化合物(700毫克,85 %)。MS(M+H)+
641。
17-(7-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(19s)
化合物18(700毫克,1.1毫莫耳)及第一代Hoveyda-Grubbs觸媒(55毫克,0.091毫莫耳)溶解於脫氣且無水1,2-二氯乙烷(1000毫升)中。混合物於氬氛圍下加熱至回流溫度隔夜。蒸發溶劑且以管柱層析純化(矽膠;乙醚)產生240毫克(40 %)純標題化合物。MS(M+H)+
613。
17-(7-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(20)
化合物19(240毫克,0.39毫莫耳)溶解於40毫升溶劑混合物(THF 2:甲醇 1:甲醇 1)中。添加氫氧化鋰水溶液(1.9毫升,1M)且反應混合物於40℃加熱隔夜。以HPLC及管柱層析純化(矽膠,5 %於二氯甲烷中之甲醇)產生標題化合物(75毫克,33 %)。MS(M+H)+
585。
環丙烷磺酸[17-(7-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4.6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(21)
化合物20(75毫克,0.13毫莫耳)及N,N,-羰基二咪唑(43毫克,0.26毫莫耳)於THF(7毫升)中加熱至回流經2小時。可視情況單離所形成之氮雜內酯。之後添加DBU(29微升)及如WO03/053349所述般地製備之環丙烷磺醯胺(47毫克,0.39毫莫耳)且隨後混合物於60℃攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯(25毫升)稀釋且以0.5 M檸檬酸洗滌。以HPLC純化產生30毫克純標題化合物。MS(M+H)+
688。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷甲酸(22)
化合物15(850.0毫克,2.30毫莫耳)、PPh3
(1.60克,6毫莫耳)及噻唑喹唑啉7(820毫克,2.72毫莫耳)溶解於冰浴中之THF(30毫升)中。逐滴添加DIAD(1.18毫升,6毫莫耳)。攪拌30分鐘後,混合物於室溫攪拌2日且隨之於真空下濃縮。快速管柱層析(二氧化矽,EtOAc-己烷)產生該Mitsunobu產物。此產物(1.04克,1.60毫莫耳)及三乙基矽烷(460毫克,4.00毫莫耳)於DCM(30毫升)中之溶液中於室溫逐滴添加TFA(30毫升)。混合物於室溫攪拌2小時,於減壓下蒸發且以甲苯共同蒸發兩次。快速管柱層析(二氧化矽,94/6 DCM-MeOH)產生標題化合物之白色固體(950毫克,70%)。
1-({2-己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷羰基}-胺基)-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(23)
羧酸22(1.60毫莫耳)、N-甲基-5-己烯基胺HCl鹽(360毫克,2.40毫莫耳)及HATU(920毫克,2.40毫莫耳)於35毫升DMF中之溶液於冰浴中添加DIEA(1.30毫升,7.2毫莫耳)且攪拌30分鐘。混合物於室溫攪拌3小時,之後添加於飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機相以鹽水洗滌,以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。產物於矽膠上藉管柱層析單離,以己烷-乙酸乙酯溶離(920毫克,83%)。
17-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(24)
二烯23(900 mg)於回流裝置中溶解於900毫升DCE中。系統連續抽真空且充填氬氣3x。添加第二代Hoveyda-Grubbs觸媒(90毫克)添加且將系統抽真空且充填氬氣兩次。混合物於90℃回流隔夜,濃縮並進行快速管柱層析(二氧化矽,EtOAc-己烷)產生標題化合物之灰棕色固體(380毫克,46%)。MS(M+H)+
662。
1-[(3-酮基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-胺基]-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(25)
13(857毫克,5.5毫莫耳)於DMF(14毫升)及DCM(25毫升)中之溶液於室溫添加如WO03/099274所述般製備之1-胺基-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯的鹽酸鹽(1.15克,6.0毫莫耳)、HATU(2.29克,6.0毫莫耳)及DIPEA(3.82毫升,22毫莫耳)。反應於N2
-氛圍下於環境溫度下攪拌1小時。LC/MS分析顯示完全轉化且反應混合物於真空中濃縮。殘留物再溶解於DCM(100毫升)及0.1 M HCl(水溶液)中且分相。有機相以NaHCO3 ( 水 溶 液 )
及鹽水洗滌,乾燥(MgSO4
)並過濾。於真空中移除溶劑產生標題化合物(1.6克,99%)。LC/MS>95%,m/z(ESI+
)=294(MH+
)。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-羥基-環戊烷甲酸二異丙基乙基胺鹽(26)
25(800毫克,2.73毫莫耳)於水(15毫升)中之溶液於微波反應器中添加DIPEA(1.2毫升,6.8毫莫耳)及攪拌棒。將反應器密封,不可溶混之漿液劇烈搖盪之後插入微波槽中。預先攪拌1分鐘後,反應照射40分鐘以達到設定溫度100℃。冷卻至40℃之後,該透明溶液於真空中濃縮,殘留之棕色油以MeCN共同蒸發3次以移除任何殘留水。DIPEA鹽形式之粗製標題化合物立即進行後續步驟。LC/MS>95%,m/z(ESI+
)=312(MH+
)。
1-{[2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-羥基-環戊烷羰基]-胺基}-2-inyl-環丙烷甲酸乙基酯(27)
該粗製化合物26(5.5莫耳)溶解於DCM(50毫升)及DMF(14毫升)中接著於室溫下添加HATU(2.09克,5.5毫莫耳)、N-甲基-N-己-5-烯基胺(678毫克,6.0毫莫耳)及DIPEA(3.08毫升,17.5毫莫耳)。反應於環境溫度攪拌1小時。LC/MS分析顯示起始物質完全轉化且反應混合物於真空中濃縮。殘留物再溶解於EtOAc(100毫升)中,有機相以0.1 M HCl(aq),K2
CO3 ( 水 溶 液 )
及鹽水洗滌,乾燥(MgSO4
)並過濾。於真空中移除溶劑產生油,其以快速層析純化(二氧化矽,EtOAc:MeOH)產生標題化合物(1.65克,74%)。TLC(二氧化矽):MeOH:EtOAc 5:95,Rf
=0.5;LC/MS>95%,m/z(ESI+
)=407(MH+
)。
1-{[2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-環戊烷羰基]-胺基}-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(28)
化合物27(0.15克,0.37毫莫耳)溶解於DMF中且該溶液冷卻至0℃。單次添加NaH(於礦油中60%,0.04克,1.10毫莫耳)。0.5小時後,添加4-氯-2-苯基喹唑啉(購自Aldrich)(0.98克,0.41毫莫耳),於0℃攪拌0.5小時後,反應混合物升溫至室溫。於室溫攪拌2小時之後,反應以檸檬酸(5%,水溶液)中止且以EtOAc萃取(3 x 20毫升)。結合之有機相以檸檬酸(5%,水溶液,2 x 20毫升)、H2
O(2 x 20毫升)洗滌。有機相隨後以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發。以快速層析使用DCM/MeOH純化產生166毫克之產物(9)/水解產物(48/52)。此混合物使用於後續步驟。
1-{[2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-環戊烷羰基]-胺基}-2-乙烯基-環丙烷甲酸(29)
化合物28(0.17克,0.27毫莫耳)溶解於DMF(2.5毫升)中且移至微波管瓶中。添加LiOH(水溶液,2 M,8毫升)且反應於微波中在130℃下加熱1小時。以HCl(水溶液,1M)中止反應至pH 1且以DCM(3 x 20毫升)萃取。結合之有機相以HCl(水溶液,1M,20毫升)及H2
O(3 x 30毫升)洗滌。水相以DCM(2 x 30毫升)逆萃取。有機相以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發。以快速層析純化(DCM/MeOH)產生標題化合物(0.08克,49%)。
4-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-環戊烷-1,2-二甲酸1-((1環丙烷碸羰基-2-乙烯基環丙基)-醯胺]2-(己-5-烯基甲基醯胺)(30)
化合物29(0.05克,80.70微莫耳)溶解於DMF/DCM(1:3,1200微升)且移至裝有EDAC之管瓶。混合物於室溫培育10分鐘。添加DMAP之後接著於室溫培育20分鐘。將如WO03/053349所述般製備之環丙烷磺醯胺(39.1毫克,0.32毫莫耳)及DBU(49.1毫克,0.32毫莫耳)於DCM/DMF(1:1,800微升)中之混合物添加於活化化合物10。反應混合物於100℃在微波中加熱30分鐘。於真空中蒸發溶劑後,殘留物再溶解於DCM。有機相以HCl(1M,3 x 20毫升)洗滌。水相隨之以DCM逆洗(1 x 20毫升)。結合之有機相以HCl(1M,水溶液)、鹽水及水洗滌。有機相以MgSO4
乾燥並蒸發。於真空中乾燥產生標題化合物(50毫克,90%)。
環丙烷磺酸[13-甲基-2,14-二酮基-17-(2-苯基喹唑啉-4-基氧基)3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基]醯胺(31)
化合物30(0.02克,25.80微莫耳)於無水DCE(15毫升)中之溶液添加於裝有Hoveyda Grubbs第二代觸媒(83.1毫克,5.0微莫耳)之乾燥微波管瓶中。該溶液以氮氣脫氣,之後於微波中於150℃下加熱10分鐘。蒸發溶劑之後,於製備-LC上進行純化產生標題化合物(3.00毫克,29%)。
1-{[4-(2-氯-喹唑啉-4-基氧基)-2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-環戊烷羰基]-胺基}-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(32)
化合物27(0.49克,1.21毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)且移至裝置有磁性攪拌棒之20毫升微波反應器中並添加LiOH水溶液(2 M,10.5毫升)。將反應器密封且不可溶混漿液劇烈搖盪,之後插入微波槽中。反應照射30分鐘至130℃。反應混合物冷卻至40℃且澄清溶液以HCl水溶液(1 M,24毫升)酸化至pH 2並以EtOAc萃取3次(20毫升)。收集之有機相以鹽水洗滌,乾燥(MgSO4
)並過濾。於真空中移除溶劑,產生該酸(0.41克,90%)。該粗製酸(410毫克,1.09毫莫耳)溶解於DMF(1.5毫升)及DCM(4.5毫升)中,接著於室溫添加EDAC(417毫克,2.18毫莫耳)。混合物於室溫於攪拌下培育。10分鐘後,添加DMAP(133毫克,1.09毫莫耳),接著於室溫培育另外20分鐘。之後,添加如WO03/053349所述般製備之環丙烷磺酸醯胺(527毫克,4.36毫莫耳)及DBU(663毫克,4.36毫莫耳)於DMF(2毫升)及DCM(2毫升)中之預混溶液,接著於微波中加熱至100℃歷經30分鐘。形成之紅色溶液於真空中濃縮且再溶解於EtOAc(20毫升)中。有機相以1 M HCl(水溶液)(3x 10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌,乾燥(MgSO4
)並過濾。於真空中移除溶劑且殘留物以層析純化(二氧化矽,EtOAc:MeOH,97.5:2.5)產生磺醯胺衍生物(0,40克,77%);LC/MS>95%,m/z(ESI+
)=482(MH+
)。
該磺醯胺衍生物(0.33克,0.69毫莫耳)溶解於DMF(9毫升)且該溶液冷卻至0℃。分批添加NaH(於礦油中60%,0.04克,1.10毫莫耳)。0.5小時之後,添加2,4-二氯-喹唑啉(0.15克,0.75毫莫耳),於0℃攪拌1小時之後反應升溫至室溫。反應藉添加檸檬酸(5%,水溶液)中止且以DCM萃取(3 x 20毫升)。結合之有機相以檸檬酸(5%,水溶液,2 x 20毫升)、H2
O(2 x 20毫升)洗滌。有機相隨後以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發產生標題化合物(0.38克,79%)。
4-[2-(4-甲基-六氫吡 -1-基)-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷-1,2-二甲酸1-[(1-環丙烷磺醯基胺基羰基-2-乙烯基-環丙基)醯胺]2-(己-5-烯基-甲基-醯胺)(33)
化合物32(0.03克,46.6微莫耳)與1-甲基-六氫吡(0.5毫升)一起置入微波管瓶中。混合物不使用溶劑地於120℃在微波系統中加熱10分鐘。反應藉添加檸檬酸(5%,水溶液)至pH 5而中止且以DCM萃取(15毫升x 2)。結合之有機相以檸檬酸洗滌(10毫升x 3)。經逆萃取之水相以DCM洗滌(20毫升x 2)且結合之有機相以Na2
SO4
乾燥,過濾並蒸發產生標題化合物(27毫克,82%)。
環丙烷磺酸{13-甲基-17-[2-(4-甲基-六氫吡 -1yl)喹唑啉-4-基氧基]-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯4-羰基}-醯胺(34)
化合物33(23.5毫克,32.2微莫耳)於無水DCE(20毫升)中之溶液添加於兩支各各裝有Hoveyda Grubbs第二代觸媒(2.6毫克,4.2微莫耳)之乾燥微波管瓶中。該溶液以氮氣脫氣之後於150℃在微波中加熱10分鐘。在加熱及蒸發溶劑之後結合該兩批物質。於製備-LC上純化產生標題化合物(5.00毫克,22%)。
4-(2-嗎褔啉-4-基-喹唑啉-4-基氧基)-環戊烷-1,2-二甲酸1-[(1-環丙烷磺醯基胺基羰基-2-乙烯基-環丙基)-醯胺]2-(己-5-烯基-甲基-醯胺)(35)
化合物32(0.03克,46.6微莫耳)與嗎褔啉(0.5毫升)一起置入微波管瓶。混合物不使用溶劑地於120℃在微波系統中加熱10分鐘。為中止反應,添加檸檬酸(5%,水溶液)至pH 5且以DCM萃取(15毫升x 2)。結合之有機相以檸檬酸洗滌(10毫升x 3)。經逆萃取之水相以DCM(20毫升x 2)且結合之有機相以Na2
SO4
乾燥,過濾並蒸發產生標題化合物(17毫克,52%)。
環丙烷磺酸[13-甲基-17-(2-嗎褔啉-4-基-喹唑啉-4-基氧基)-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(36)
化合物35(17毫克,24.5微莫耳)於無水DCE(15毫升)中之溶液添加於裝有Hoveyda Grubbs第二代觸媒(3.8毫克,6.1微莫耳)之乾燥微波管瓶中。該溶液以氮動脫氣之後於150℃在微波中加熱10分鐘。蒸發溶劑接著於製備-LC上純化產生標題化合物(9.2毫克,56%)。
1-{[2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-羥基-環戊烷羰基]-胺基}-2-乙烯基-環丙烷甲酸(37)
化合物27(493毫克,1.21毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)且移至裝有磁性攪拌棒之20毫升微波反應器且添加LiOH水溶液(2 M,10.5毫升)。將反應器密封且不可溶混之漿液劇烈搖盪之後插入微波槽中。反應照射30分鐘至130℃。反應混合物冷卻至40℃且澄清溶液以HCl水溶液(1 M,24毫升)酸化至pH 2並以EtOAc萃取(3x20毫升)。收集之有機相以鹽水洗滌,乾燥(MgSO4
)並過濾。於真空中移除溶劑產生標題化合物(410毫克,90 %)。LC/MS>95%,m/z(ESI+
)=379(MH+
)。
4-氯-2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-喹唑啉(38)
化合物9(100毫克,0.37毫莫耳)添加於磷醯氯(2毫升)且加熱至100℃歷經2小時。反應混合物隨後於劇烈攪拌下倒於冰上且以NaOH(水溶液)調鹼。形成之漿液以乙醚萃取(3x20毫升)且將結合之有機相乾燥(MgSO4
)並過濾。於真空中移除溶劑產生最大產率之標題化合物。LC/MS>95%,m/z(ESI+
)=290(MH+
)。
4-氯-2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧-喹唑啉(39)
化合物7(300毫克,1毫莫耳)添加於磷醯氯(6毫升)且加熱至90℃歷經4小時。反應混合物隨後於劇烈攪拌下倒於冰上且以NaOH(水溶液)調鹼。形成之漿液以乙醚萃取(3x50毫升)且將結合之有機相乾燥(MgSO4
)並過濾。於真空中移除溶劑產生最大產率之標題化合物。LC/MS>95%,m/z(ESI+
)=320(MH+
)。
1-({2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷羰基}-胺基)-2-乙烯基-環丙烷甲酸(40)
化合物37(26毫克,70微莫耳)溶解於THF(3毫升,以分子篩乾燥)。於此溶液中添加NaH(於油中60%,8.2毫克,210微莫耳)且反應於環境溫度下培育10分鐘。之後於反應混合物中添加化合物39(17.6毫克,61微莫耳),接著於環境溫度培育16小時。之後於反應中添加0.1 M HCl(水溶液)及EtOAc,分相且水相以另一份EtOAc萃取。將收集之有機相乾燥(MgSO4),過濾並於真空中濃縮,產生粗產物,其以快速層析進一步純化(二氧化矽;DCM:MeOH)產生標題化合物(30毫克,78%)。LC/MS>95%,m/z(ESI+
)=632(MH+
)。
1-({2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷羰基}-胺基)-2-乙烯基-環丙烷甲酸(41)
依循實施例所述方法40,但使用喹唑啉衍生物38取代39,產生標題化合物。LC/MS>95%,m/z(ESI+
)=662(MH+
)。
4-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷-1,2-二甲酸1-[(1-環丙烷磺醯基胺基羰基-2-乙烯基-環丙基)-醯胺]2-(己-5-烯基-甲基-醯胺)(42)
化合物40(25毫克,0.0395毫莫耳)溶解於DMF:DCM(1:4,700微升)中,接著於25℃添加EDAC(15.2毫克,0.079毫莫耳)。混合物培育10分鐘,接著添加DMAP(4.8毫克,0.0395毫莫耳)且另培育20分鐘。添加如WO03/053349所述般製備之環丙基磺醯胺(19.3毫克,0.158毫莫耳)及DBU(23.8微升,0.158毫莫耳)於DCM:DMF(1:1,200微升)中之預混溶液,接著於微波中加熱至100℃歷經30分鐘。形成之紅色溶液於真空中濃縮,產生粗產物,其藉製備LCMS進一步純化產生化合物MS-103-156(19毫克,65%),m/z(ESI+
)=735.28(MH+
)。
4-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷-1,2-二甲酸1-[(1-環丙烷磺醯基胺基羰基-2-乙烯基-環丙基)-醯胺]2-(己-5-烯基-甲基-醯胺)(43)
依循實施例42所述方法,但使用化合物41取代化合物40,產生標題化合物(12.3毫克,36%),m/z(ESI+
)=765.28(MH+
)。
環丙烷磺酸{17-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(44)
化合物42(14.9毫克,0.02毫莫耳)於氮下溶解於無水DCE(8毫升)中,接著添加溶解於無水DCE(4毫升)中之第二代Hoveyda-Grubbs觸媒(3.17毫克,0.005毫莫耳)。混合物微波加熱至150℃歷經10分鐘且隨之於真空中濃縮,產生粗產物,其以製備LCMS純化產生標題化合物(9毫克,64%),m/z(ESI+
)=707.27(MH+
)。
環丙烷磺酸{17-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(45)
依循實施例44所述方法,但使用化合物43(12.3毫克,0.016毫莫耳)取代化合物42,產生標題化合物(4.7毫克,40%),m/z(ESI+
)=737.11(MH+
)。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(46)
經Boc保護之脯胺酸(4克,17.3毫莫耳)、HATU(6.9克,18.2毫莫耳)及如WO03/099274所述般製備之1-胺基-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(3.5克,18.3毫莫耳)溶解於DMF(60毫升)且於冰浴上冷卻至0°。添加二異丙基乙基胺(DIPEA)(6毫升)。移除冰浴且混合物留置於環境溫度隔夜。之後添加二氯甲烷(~80毫升)且有機相以碳酸氫鈉水溶液、檸檬酸、水、鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。以快速層析純化(乙醚→於乙醚中7%甲醇)產生純標題化合物(6.13克,96%)。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-(4-硝基-苄醯基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(47)
化合物46(6.13克,16.6毫莫耳)、4-硝基苯甲酸(4.17克,25毫莫耳)及PPh3
(6.55克,25毫莫耳)溶解於THF(130毫升)。該溶液冷卻至~0°且緩緩添加疊氮基甲酸二異丙酯(5.1克,25毫莫耳)。之後移除冷卻且混合物於環境條件下留置隔夜。添加碳酸氫鈉水溶液(60毫升)且混合物以二氯甲烷萃取。以快速層析純化(戊烷-乙醚,2:1→戊烷-乙醚,1:2→於乙醚中之2%甲醇)產生純標題化合物(6.2克,72%)。
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-吡咯啶-3-基酯(48)
化合物47(6.2克,12毫莫耳)溶解於三氟甲磺酸33 %於二氯甲烷中之冰冷混合物中。之後移除冰浴且混合物留置於室溫歷經~1.5小時。蒸發溶劑且添加0.25 M碳酸鈉,混合物以二氯甲烷萃取。蒸發產生標題化合物(4.8克,95 %)之偏黃色粉末。
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-1-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-吡咯啶-3-基酯(49)
化合物48(4.5克,10.8毫莫耳)溶解於THF(160毫升)中。添加一湯匙之碳酸氫鈉且接著光氣(11.3毫升,於甲苯中20%)。混合物劇烈攪拌1小時。過濾混合物且再溶解於二氯甲烷(160毫升)中。添加碳酸氫鈉(~一湯匙),接著為該胺鹽酸鹽(2.9克,21.6毫莫耳)。反應留置於室溫隔夜。以快速層析純化(乙醚→3%於乙醚中之甲醇)產生純標題化合物(5.48克,91%)。
13-甲基-17-(4-硝基-苄醯基氧基)-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(50)
化合物49(850毫克,1.53毫莫耳)溶解於1.5公升經脫氣且乾燥之1,2-二氯乙烷中且於氬氛圍下回流隔夜。添加掃除劑(MP-TMT,P/N 800470,Argonaut technologies,~茶匙)且混合物攪拌2小時,過濾並以減壓濃縮。粗產物自二氯甲烷/正己烷結晶產生標題化合物(600毫克,74 %)。
17-羥基-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(51)
化合物50(200毫克,0.38毫莫耳)溶解於甲醇/THF/水之混合物1:2:1,(20毫升)且於冰浴上冷卻。緩緩添加氫氧化鋰(1.9毫升,1M)。混合物攪拌於0℃攪拌4小時,之後以乙酸水溶液(20毫升)中和且以二氯甲烷萃取。有機相以碳酸氫鹽、水、鹽水洗滌且以硫酸鎂乾燥。層析純化(2 %於二氯甲烷中之甲醇→4%)產生標題化合物之帶灰色粉末(80%)。
17-(7-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(52)
化合物51(220毫克,0.58毫莫耳)、化合物11(220毫克,0.87毫莫耳)及三苯膦(228毫克,0.87毫莫耳)懸浮於無水THF(20毫升)中且冷卻至0℃。逐滴添加疊氮基甲酸二異丙酯(176毫克,0.87毫莫耳)。添加之後,使反應混合物達到室溫且留置隔夜。移除溶劑且添加碳酸氫鈉水溶液,混合物以二氯甲烷萃取。收集有機相且移除溶劑。所得之粗產物溶解於10毫升THF/甲醇/水(2:1:1)混合物中。添加氫氧化鋰水溶液(1毫升,1M),混合物加熱至50℃隔夜。之後添加水(20毫升)且體積減半。添加氫氧化鋰水溶液(1毫升,1M)且水相以數份二氯甲烷洗滌。水相隨之以檸檬酸加以酸化且以二氯甲烷萃取。蒸發溶劑且以HPLC純化產生純標題化合物(79毫克,23%)。M+H+
586。
環丙烷磺酸[17-(7-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(53)
化合物52(79毫克,0.13毫莫耳)and N,N-羰基二咪唑(33毫克,0.2毫莫耳)於氮氛圍下溶解於中密封微波試管中之THF(5毫升)中。混合物加熱至100℃歷經10分鐘且隨之留置冷卻。添加DBU(62毫克,0.4毫莫耳)及環丙烷磺醯胺(45毫克,0.4毫莫耳)於THF(5毫升)中之混合物。之後持續於100℃加熱60分鐘。冷卻之後,移除溶劑且殘留物溶解於乙酸乙酯中。有機相以0.5 M檸檬酸洗滌。以HPLC純化產生純標題化合物(29毫克,32%)。MS(M+H)+
689。
庚-6-烯醛(54)
庚-6-烯-1-醇(1毫升,7.44毫莫耳)及N-甲基嗎褔啉N-氧化物(1.308克,11.17毫莫耳)於DCM(17毫升)中之溶液中添加經研磨之分子篩(3.5克,4)。混合物於室溫於氮氛圍下攪拌10分鐘,之後添加過釕酸四丙基銨(TPAP)(131毫克,0.37毫莫耳)。另外攪拌2.5小時後,經鈣礦石過濾該溶液。之後謹慎地蒸發蒸發且殘留液體以快速管柱層析純化(DCM)產生揮發性標題化合物(620毫克,74%)之油。
N '-亞庚-6-烯-( E )-基-肼甲酸第三丁基酯(55)
54(68毫克,0.610毫莫耳)及肼基甲酸第三丁酯(81毫克,0.613毫莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液中添加經研磨之分子篩(115毫克,3)。混合物攪拌3小時,之後經鈣礦石過濾並蒸發。殘留物溶解於無水THF(3毫升)及AcOH(3毫升)中。添加NaBH3
CN(95毫克,1.51毫莫耳)且該溶液攪拌隔夜。反應混合物飽和NaHCO3
溶液(6毫升)及EtOAc(6毫升)稀釋。有機相以鹽水、飽和NaHCO3
、鹽水洗滌,以MgSO4
乾燥並蒸發。該氰基硼烷加合物係藉著以MeOH(3毫升)及2 M NaOH(1.9毫升)處理而水解。混合物攪拌2小時並蒸發MeOH。添加H2
O(5毫升)及DCM(5毫升)且水相以DCM萃取三次。將結合之有機相乾燥並蒸發。以快速管柱層析純化(含有1 %三乙基胺之甲苯/乙酸乙酯9:1及含有1 %三乙基胺之甲苯/乙酸乙酯6:1)產生標題化合物(85毫克,61 %)之油。
N -(第三丁基)- N '-異丙基硫脲(56)
異硫代氰酸第三丁酯(5.0毫升,39毫莫耳)於CH2
Cl2
(200毫升)中之溶液中添加異丙基胺(4.0毫升,47毫莫耳)及二異丙基乙基胺(DIEA)(6.8毫升,39毫莫耳)且混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以EtOAc稀釋,以10 %檸檬酸(2x)、飽和NaHCO3
(2x)、H2
O(2x)及鹽水(1x)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4
)並蒸發產生化合物94(3.3克,52 %)之白色固體,其不進一步純化而直接使用。
N -異丙基硫脲(57)
化合物56(3.3克,20毫莫耳)溶解於濃HCl(45毫升)中且該溶液回流40分鐘。使混合物冷卻至室溫且隨後於冰浴中冷卻且以固體及飽和NaHCO3
鹼化至pH 9.5,之後該產物萃取至EtOAc(3x)中。結合之有機相以H2
O(2x)及鹽水(1x)洗滌,乾燥(MgSO4
)並蒸發產生粗製標題化合物(2.1克,90 %),其不進一步純化而直接使用。
2-(異丙基胺基)-1,3-噻唑-4-甲酸氫溴酸鹽(58)
化合物57(2.1克,18毫莫耳)及3-溴丙酮酸(3.0克,18毫莫耳)於二烷(180毫升)中之懸浮液加熱至80℃。達到80℃時,混合物變澄清,之後不久,產物開始沉澱析出為白色固體。加熱2小時後,反應混合物冷卻至室溫且濾出並收集沉澱物。此產生純標題化合物(4.4克,94 %)。
(2S,4R)-2-((1S,2R)1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(59)
HATU(6克)、二異丙基乙基胺(6.8毫升)、(1R,2S)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(1.5克)及BOC-L-羥基脯胺酸(1.6克)於二氯甲烷中之溶液攪拌1小時。混合物以DCM-NaHCO3
(水溶液)萃取,乾燥並濃縮。HPLC純度約90%(M+H)+
369.1。
(1S,2R)-1-[(2S,4R)-(4-羥基-吡咯啶-2-羰基)-胺基]-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(60)
化合物59係保持於在二氯甲烷中之30%三氟乙酸及1% MeOH經2小時,之後加以濃縮至乾。殘留物再溶解於二氯甲烷中且於攪拌期間添加1N NaOH至pH 10至11。分離有機層且濃縮,產生1.6克之標題化合物。HPLC純度約90%(M+H)+
269.1。
(Rac)-4-酮基環戊-2-烯-1,2-二甲酸二甲基酯(61)
(1R
,2S
)-4-酮基-環戊烷-1,2-二甲酸二甲基酯(4.8克,23.8毫莫耳)及CuBr2
(11.9克,53.2毫莫耳)溶解於無水THF(70毫升)中且混合物於90℃回流兩小時。濾出所形成之CuBr且將有機相濃縮。添加CaCO3
(2.7克,27.2毫莫耳)及DMF(70毫升)且混合物保持於100℃歷經一小時。暗棕色混合物倒於冰(35克)上且濾出所形成之沉澱物。水層以乙酸乙酯(1 x 300mL+3 x 150毫升)萃取。將有機相乾燥,過濾並濃縮。以快速層析純化(甲苯/EtOAc 9:1)產生2(2.1克,45 %)之黃色結晶。
((1 S ,4 R )&(1 R ,4 S ))-4-羥基-環戊-2-烯-1,2-二甲酸二甲基酯(62)
化合物61(3.18克,16.1毫莫耳)溶解於MeOH(23毫升)中之冷溶液(-30℃)中添加NaBH4
(0.66克,17.5毫莫耳)。九分鐘後,藉添加鹽水(80毫升)破壞過量之NaBH4
。將混合物濃縮並以乙酸乙酯萃取(4 x 80毫升)。將有機相乾燥,過濾並濃縮產生標題化合物(3.0克,92 %)之黃色油。
(1 S ,4 R )&(1 R ,4 S )-4-羥基-環戊-2-烯-1,2-二甲酸2-甲基酯(63)
於62(3.4克,22毫莫耳)溶解於二烷及水(1:1,110毫升)中之冰冷溶液中添加LiOH(0.52克,22毫莫耳)。兩個半小時後,混合物以甲苯及甲醇共蒸發。以快速層析純化(甲苯/乙酸乙酯3:1+1 % HOAc)產生標題化合物(1.0克,27 %)之黃白色結晶。
1
H-NMR(300 MHz,CD3
OD):δ 1.78-1.89(m,1H),2.70-2.84(m,1H),3.56-3.71(m,1H),3.76(s,3H),4.81-4.90(m,1H),6.76-6.81(m,1H);1 3
C-NMR(75.5 MHz,CDCl3
):δ 38.0,48.0,52.4,75.7,137.0,146.2,165.0178.4.
((3 S ,5 R )&(3 R ,5 S ))-5-((1 R ,2 S )-1-第三丁氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-3-羥基-環戊-1-烯甲酸甲基酯(64)
化合物63(50 mg,37毫莫耳)與(1R,2S)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷甲酸第三丁基酯依59之製備所述的方法反應產生標題化合物之淡黃色油(50毫克,38%)。
1
H-NMR(300 MHz,CDCl3
):δ[(1.38 & 1.42)s,9H],1.75-1.83(m,1H),2.00-2.21(m,3H),3.55-3.63(m,1H),[(3.77 & 3.82)s,3H],4.20-4.38(m,1H),4.65-4.80(m,1H),5.13-5.20(m,1H),5.22-5.38(m,1H),5.60-5.82(m,1H),6.95-6.96(m,2H).
3-酮基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸己-5-烯基-甲基醯胺(65)
HATU(2.17克,5.7毫莫耳)及N-甲基己-5-烯基胺鹽酸鹽(6.47毫莫耳)於5毫升DMF中在氬下於冰浴中添加於11毫升DMF中之1R,4R,5R
-3-酮基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸(835.6毫克,5.35毫莫耳),接著DIEA(2.80毫升,16毫莫耳)。攪拌40分鐘之後,混合物於室溫攪拌5小時。蒸發溶劑,殘留物溶解於EtOAc(70毫升)且以飽和NaHCO3
(10毫升)洗滌。水相以EtOAc萃取(2 x 25毫升)。結合有機相,以飽和NaCl(20毫升)洗滌,以Na2
SO4
乾燥並蒸發。快速管柱層析(150 g矽膠,2/1 EtOAc-石油醚(PE),以KMnO4水溶液進行TLC偵測,於4/1 EtOAc-PE中Rf 0.55)產生標題化合物之黃色油(1.01克,75%)。
4-羥基環戊烷-1,2-二甲酸1-[(1-環丙烷磺醯基胺基羰基-2-乙烯基環丙基)-醯胺]2-(己-5-烯基-甲基醯胺(66)
LiOH溶液(0.15M,53毫升,8毫莫耳)添加於在冰浴中之內酯醯胺65(996毫克,3.96毫莫耳)且攪拌1小時。混合物以1N HCl酸化至pH 2至3並蒸發,以甲苯共蒸發數次,於真空下乾燥隔夜。添加(1R
,2S
)-環丙烷磺酸(1-胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基)醯胺鹽酸鹽(4.21毫莫耳)及HATU(1.78克,4.68毫莫耳)。混合物於氬下冰浴中冷卻,添加DMF(25毫升)及後續DIEA(2.0毫升,11.5毫莫耳)。攪拌30分鐘後,混合物於室溫攪拌3小時。蒸發溶劑之後,殘留物溶解於EtOAc(120毫升)中,連續以0.5 N HCl(20毫升)及飽和NaCl(2 x 20毫升)洗滌,並以Na2
SO4
乾燥。快速管柱層析(200g YMC矽膠,2-4% MeOH於CH2
Cl2
中之溶液產生白色固體(1.25克,66%)。
環丙烷磺酸(17-羥基-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基)-醯胺(67)
該環戊醇66(52.0毫克,0.108毫莫耳)溶解於19毫升1,2-二氯乙烷(使用前通以氬氣泡)中。第二代Hoveyda-Grubbs觸媒(6.62毫克,10 mole %)溶解於DCE(2 x 0.5毫升)中並添加。綠色溶液通以Ar氣泡歷經1分鐘。分批物(各4毫升)移入五支2至5-毫升微波試管。於最後一支試管中添加0.8毫升淋洗溶劑。每支試管皆以微波加熱(於5分鐘內室溫至160℃)。結合所有分批物並蒸發溶劑。快速管柱層析(矽膠,3→7% MeOH in CH2
Cl2
)產生24.39毫克固體(於10% MeOH-CH2
Cl2
中Rf 0.28,有兩個點)。該固體與9.66-毫克試樣結合且進行第二次層析(於EtOAc中之MeOH 2→8%)產生乳黃色固體(23毫克),含有80%之所需之化合物(26%產率)。
N,N-二甲基-硫脲(68)
二甲基胺(於THF中2M,27.5毫升,55毫莫耳)添加於硫代羰基二咪唑(10克,56.1毫莫耳)於無水THF(50毫升)中之攪拌溶液中。反應混合物因添加而變澄清且於50℃攪拌2小時。反應混合物達室溫後,於二氧化矽蒸發並以快速層析純化(MeOH:DCM 2:98)。藉旋轉蒸發移除溶劑且殘留產物以高度真空乾燥,之後添加於飽和以NH3
之MeOH(125毫升)之溶液中。反應混合物攪拌60小時直至TLC顯示完全耗盡起始物質且LC-MS顯示產物波峰。該產物在藉旋轉蒸發移除溶劑時沉澱析出。殘留之溶劑以二乙醚稀釋,濾出白色結晶且乾燥產生產量為1.16克(20%)。殘留油以快速層析純化(MeOH:DCM 5:95)且得到另外1.87克(32%)。
2-二甲基胺基-噻唑-4-甲酸 * HBr(69)
3-溴丙酮酸(2.94克,17.6毫莫耳)添加於N,N-二甲基-硫脲(1.87克,17.6毫莫耳)於無水THF(60毫升)中之攪拌溶液中。反應混合物於室溫攪拌4小時。濾出形成之沉澱物,以冷THF洗滌並於高度真空乾燥。LC-MS顯示產物波峰。得到標題化合物之白色固體(2.64克,59%)。
環丙烷磺酸{13-甲基-2,14-二酮基-17-[2-(5H-吡唑-1-基)-喹唑啉-4-基氧基]-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0*
4,6*
]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(70)標題化合物係如同前述以實施例33方法使用2-吡唑啉合成。
環丙烷磺酸[17-(2-異丙基胺基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0*
4,6*
]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(71)前述化合物係如同前述以實施例33方法使用異丙基胺合成。
環丙烷磺酸[13-甲基-2,14-二酮基-17-[2-吡咯啶-1-基)-喹唑啉-4-基氧基]-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0*
4,6*
]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(72)前述化合物係如同前述以實施例33方法使用吡咯啶合成。
環丙烷磺酸{17-[2-(4-氰基-苯基)-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0*
4,6*
]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(73)前述化合物係如同前述以實施例6及7使用4-氰基苯甲酸合成。
4-胺基-5-氰基-2-羥基-3-甲基苯甲酸乙基酯(74)
乙醇鈉溶液(1.3公升)(藉添加鈉金屬(7.9克,0.35莫耳)於乙醇(1.3L)新鮮製備)於0℃添加乙酸乙基丙醯酯(25克,0.17莫耳)且該溶液於室溫攪拌1小時。前述溶液於室溫下添加乙氧亞甲基丙二腈(21克,0.17莫耳)且反應混合物於80℃回流2小時。冷卻反應混合物,藉添加1.5 N HCl中和至pH=7且於真空下濃縮。所得殘留物以水(100毫升)稀釋並過濾。該固體以水洗滌且於50℃於真空下乾燥,產生粗產物(27克)。該粗製固體以在石油醚中5%乙酸乙酯洗滌,產生純標題化合物(22.5克,59%)。
4-胺基-5-氰基-2-羥基-3-甲基苯甲酸(75)
LiOHxH2
O(8.4克,0.2莫耳)於乙醇/水(1:1,300毫升)中之溶液於室溫下添加化合物74(22克,0.1莫耳)且反應混合物於80℃回流4小時。反應混合物於真空下加以濃縮,所得之殘留物以水(100毫升)稀釋,以石油醚/乙酸乙酯(1:1,2x200毫升)洗滌。分離水層,使用1.5N HCl酸化至pH=5,濾出所得之固體產物。水層進一步以乙酸乙酯(2x300毫升)萃取,乾燥並濃縮,產生更多產物。結合之產物以在石油醚中5%乙酸乙酯洗滌產生純標題化合物(19克,>95%)。
2-胺基-4-羥基-3-甲基苄腈(76)
化合物75(19克,0.1莫耳)於喹啉(50毫升)中之混合物加熱至170℃歷經2小時(直至停止發泡)。反應混合物冷卻至室溫且添加NaOH水溶液(1M,500毫升),接著石油醚(500毫升)。反應混合物攪拌15分鐘且分離水層。水層進一步以石油醚(2x300毫升)洗滌以完全移除喹啉。水層以1.5N HCl酸化至pH=5,濾出固體且於真空下乾燥。所得之固體進一步以在石油醚中之5%乙酸乙酯洗滌,產生純標題化合物(12克,82%)。
2-胺基-4-甲氧-3-甲基苄腈(77)
化合物76(12克,0.08莫耳)、K2
CO3
(11克,0.08莫耳)於無水DMF(200毫升)中之混合物於室溫攪拌15分鐘。於其中添加MeI(13.6克,0.096莫耳)且混合物攪拌於室溫攪拌4小時。反應混合物以水(800毫升)稀釋,以石油醚中30%乙酸乙酯(3x300毫升)萃取。結合之有機層以水及鹽水洗滌,乾燥並濃縮產生粗產物。粗產物以石油醚洗滌產生純標題化合物(12克,93%)。
2-胺基-4-甲氧-3-甲基-苯甲醯胺及(78-醯胺)及2-胺基-4-甲氧-3-甲基-苯甲酸(78-酸)
2-胺基-4-甲氧-3-甲基-苄腈(9,4克,58毫莫耳)於EtOH(150毫升)及2M氫氧化鈉溶液(150毫升)中之混合物回流8小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯-THF(9:1)混合物萃取三次。有機相以水洗滌,以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。產物自二乙醚結晶,產生標題醯胺(5.6克,58%)。
1
H-NMR dmso-d6 δ 7,6(br s,1H),7.44(d,1H),6.82(br s,1H),6.42(s,2H),6.20(d,1H),3.78(s,3H),1.84(s,3H).
結合之水相以檸檬酸加以酸化且以乙酸乙酯萃取三次,以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發,產生標題酸(3.2克,30%)。
1
H-NMR dmso-d6 δ 7.60(d,1H),6.32(d,1H),3.78(s,3H),1.90(s,3H)
4-異丙基噻唑-2-甲酸(6-胺甲醯基-3-甲氧-2-甲基-苯基)-醯胺(79)
2-胺基-4-甲氧-3-甲基-苯甲醯胺(2.0克,11毫莫耳)、4-異丙基-噻唑-2-甲酸(2.4克,14毫莫耳)及Hobt-水合物(2.2克,14毫莫耳)於無水DMF(80毫升)中之攪拌混合物中添加EDAC(2.88克,15毫莫耳)及TEA(2.1毫升,15毫莫耳)且混合物攪拌隔夜。添加5%檸檬酸水溶液且混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機相以飽和碳酸氫鈉溶液(兩次)及鹽水洗滌,以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發,產生標題化合物(3.1克)。
2-(4-異丙基噻唑-2-基)-7-甲氧-8-甲基喹唑啉-4-醇(80)
前述醯胺(79)(3.0克,9毫莫耳)於碳酸鈉(2.4克,22.5毫莫耳)在EtOH(70毫升)及水(70毫升)中之混合物中回流三小時。混合物以5%檸檬酸加以酸化並以乙酸乙酯-THF(4:1)混合物萃取三次。有機相以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。產物於矽膠上以管柱層析純化,以含3% MeOH之DCM溶離,產生標題化合物(1.95克)。
1
H-NMR dmso-d6 δ 12(s,1H),8.0(d,1H),7.60(s,1H),7.32(d,1H),3.96(s,3H)2.40(s,3H).
2-胺基-4-甲氧-3-甲基苯甲酸甲基酯(81)
2-胺基-4-甲氧-3-甲基苯甲酸(3.1克,17.1毫莫耳)於無水DMF(40毫升)中之溶液中添加碳酸鉀(2.4克,17.1毫莫耳),且混合物於室溫攪拌30分鐘。添加甲基碘(3.1克,22毫莫耳)且混合物於室溫攪拌三小時。添加5%檸檬酸水溶液且混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機相以水洗滌,以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。產物於矽膠上藉管柱層析單離,以己烷-乙酸乙酯溶離產生標題化合物(2.75克)。
2-苄醯基胺基-4-甲氧-3-甲基苯甲酸甲基酯(82)
於前述酯(81)(1.5克,7.68毫莫耳)及TEA(2毫升)於無水DCM(30毫升)中之冰冷溶液中添加苄醯氯(1.4克,10毫莫耳)且混合物於室溫攪拌四小時。添加苄醯氯(0.14克,1毫莫耳)且混合物於室溫攪拌一小時以上。添加5%檸檬酸水溶液且混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。產物於矽膠上以管柱層析純化,以己烷-乙酸乙酯溶離產生標題化合物(1.6克)。
7-甲氧-8-甲基-2-苯基喹唑啉-4-醇(83)
前述酸(82)(1.5克,5毫莫耳)於EtOH(6毫升)及1MLiOH溶液(6毫升)中之混合物於60℃攪拌兩小時。添加5%檸檬酸水溶液且混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機相以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。殘留物於150℃與甲醯胺一起攪拌五小時。於減壓下餾除甲醯胺且產物於矽膠上以管柱層析純化,以己烷-乙酸乙酯溶離產生標題化合物(1.2克)。
1
H-NMR δ 12.40(s,1H),8.21(m,2H),8.02(d,1H),7.50(m,3H),7.22(d,1H)3.96(d,3H),2.47(d,3H).
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-4-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-環戊烷甲酸第三丁基酯(84)
喹唑啉醇衍生物(83)(480毫克,1.8毫莫耳)如實施例16所述般地偶合於化合物15(0.55毫克,1.5毫莫耳),產生標題化合物(700毫克,75%)。
MS(M+H+
)616.
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-環戊烷甲酸(85)
化合物84(0.68毫克)如實施例17所述般地處理,產生標題化合物(620毫克,100%)。
1-{[2-己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-環戊烷羰基]-胺基}-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(86)
N-甲基-1-己烯基胺(192毫克,1.7毫莫耳)如實施例18所述般地偶合於化合物85(615毫克,1.1毫莫耳),產生標題化合物(490毫克,68%)。
MS(M+H+
)655.
17-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(87)
化合物86(480毫克,0.73毫莫耳)之閉環複分解反應係如實施例19所述般進行,產生標題化合物(290毫克,46%)。MS(M+H+
)627.
17-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(88)
化合物87之乙基酯(280毫克,0.45毫莫耳)係如實施例20所述般地水解,產生標題化合物(210毫克,78%)。
MS(M+H+
)599.
環丙烷磺酸[17-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(89)
環丙烷磺醯胺(202毫克)係如實施例21所述般地偶合於酸88(200毫克),產生標題化合物(100毫克,42%)。
MS(M+H+
)702.
2-(4-氟-苄醯基胺基)-4-甲氧-3-甲基-苯甲酸甲基酯(90)
4-氟苯甲酸(700毫克,5毫莫耳)溶解於二氯甲烷(20毫升)及吡啶(2毫升)中。添加2-胺基-4-甲氧-3-甲基-苯甲酸甲基酯(81)(878毫克,4.5毫莫耳)且混合物回流5小時。添加水且混合物以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥,過濾並蒸發且所產生之殘留物於矽膠上以管柱層析純化,以乙醚-戊烷1:1溶離,產生純標題化合物(870毫克,61 %)。MS(M+H+
)318.
2-(4-氟-苄醯基胺基)-4-甲氧-3-甲基-苯甲酸(91)
LiOH(1M,4毫升)添加於2-(4-氟-苄醯基胺基)-4-甲氧-3-甲基-苯甲酸甲基酯(90)(870毫克,2.7毫莫耳)於四氫呋喃(15毫升)、水(7.5毫升)及甲醇(7.5毫升)中之溶液中。混合物加熱至50℃歷經4小時。之後添加水(30毫升)且體積減半。以乙酸加以酸化,接著過濾產生純標題化合物(830毫克,100 %)。
MS(M+H+
)304.
2 -(4-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-醇(92)
2-(4-氟-苄醯基胺基)-4-甲氧-3-甲基-苯甲酸(91)(830毫克,2.7毫莫耳)於甲醯胺(20毫升)中加熱至150℃歷經4小時。蒸餾移除過量甲醯胺。添加水且濾出沉澱之產物,產生純標題化合物(642毫克,83 %)。
MS(M+H+
)285.
17-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(93)
喹唑啉醇衍生物(83)(449毫克,1.7毫莫耳)偶合於化合物51(400毫克,1.1毫莫耳),之後該乙基酯如實施例52所述般地水解,產生標題化合物(112毫克,17%)。
MS(M+H+
)600.
環丙烷磺酸[17-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(94)
環丙烷碸醯胺(115毫克,0.95毫莫耳)如實施例53所述般地偶合於該酸93(112毫克,0.19毫莫耳),產生標題化合物(25毫克,19%)。
MS(M+H+
)703.
17-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(95)
喹唑啉醇衍生物(98)(141毫克,0.5毫莫耳)偶合於化合物51(170毫克,0.45毫莫耳),之後該乙基酯如實施例52所述般地水解,產生標題化合物(125毫克,45%)。
MS(M+H+
)618.
環丙烷磺酸{17-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基-(7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基)-醯胺(96)
環丙烷碸醯胺(61毫克,0.5毫莫耳)如實施例53所述般地偶合於該酸95(125毫克,0.2毫莫耳),產生標題化合物(52毫克,36%)。
MS(M+H+
)721.
17-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(97)
喹唑啉醇衍生物(92)(141毫克,0,5毫莫耳)如實施例52所述般地偶合於化合物51(170毫克,0.45毫莫耳),產生該粗製之標題化合物乙基酯。該粗製酯於矽膠上以快速層析純化,以二乙醚中5→15% MeOH溶離,所產生之殘留物溶解於二氯甲烷中並過濾以移除微量之二氧化矽,產生標題化合物之乙基酯(135毫克,46%)。該乙基酯隨後如實施例52所述般地水解,產生標題化合物(125毫克,100%)。MS(M+H)+
618.3.
環丙烷磺酸{17-[2-(4-氟-苯基-(7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基)-13-申基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-
4-羰基)-醯胺(98)環丙烷碸醯胺(61毫克,0.5毫莫耳)如實施例53所述般地偶合於該酸97(125毫克,0.2毫莫耳),產生標題化合物(52毫克,36%)。
MS(M+H+
)721.
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-1-[庚-6-烯基-(4-甲氧-苄基)-胺甲醯基]-吡咯啶-3-基酯(99)
化合物48(4.5克,10.8毫莫耳)於THF(160毫升)中之溶液中添加NaHCO3
(1湯匙)及於甲苯中之光氣(1.93 M,11.5毫升,22毫莫耳)。混合物於室溫劇烈攪拌1小時,之後過濾並蒸發。殘留物溶解於CH2
Cl2
(160毫升)中並添加NaHCO3
(1湯匙)及庚-5-烯基-(對-甲氧苄基)-胺(4.3克,18.5毫莫耳)。於室溫攪拌隔夜後,該反應混合物過濾並蒸發至乾。於矽膠上快速管柱層析(EtOAc:甲苯25:75→40:60)產生標題化合物(6.59克,90%)之淡棕色糖漿。
18-羥基-14-(4-甲氧-半基)-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6]十九碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(100)
化合物99(1克,1.48毫莫耳)溶解於1,2-二氯乙烷(2公升)中。混合物使用氬氣流脫氣15分鐘。添加Hoveyda-Grubbs觸媒(II)(50毫克,5莫耳%)且混合物回流4小時。蒸發溶劑且該粗製酯溶解於四氫呋喃(100毫升)、甲醇(50毫升)及水(50毫升)中。混合物於冰浴上冷卻0℃。添加氫氧化鋰水溶液(20毫升,1M)且混合物於0℃攪拌4小時。隨之體積以水加倍且混合物以乙酸加以酸化。萃取(二氯甲烷),接著快速層析(於乙醚中之甲醇1→5)產生純標題化合物(450毫克,61 %)。
MS(M+H)+
500.
18-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-14-(4-甲氧-苄基)-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6 * ]十九碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(101)
喹唑啉醇衍生物(92)(125毫克,0.44毫莫耳)如實施例52所述般地偶合於化合物100(200毫克,0.4毫莫耳)。所產生之粗產物於矽膠上以快速層析純化,以二乙醚中1% MeOH溶離,產生標題化合物(240毫克,78%)。
MS(M+H)+
766.3.
18-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-14-(4-甲氧-苄基)-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6 * ]十九碳-7-烯-4-甲酸(102)
化合物101之乙基酯(240毫克,0.31毫莫耳)係如實施例20所述般地水解,產生標題化合物(200毫克,86%)。MS(M+H+
)738.
環丙烷磺酸[18-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-14-(4-甲氧-苄基)-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6 * ]十九碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(103)
環丙烷磺醯胺(99毫克,0.8毫莫耳)如實施例21所述般地偶合於該酸102(200毫克,0.27毫莫耳)。以HPLC純化產生標題化合物(75毫克,33 %)。
MS(M-H)-
839.
環丙烷磺酸{18-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 8,6 * ]十九碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(104)
化合物103(75毫克,0.09毫莫耳)於二氯甲烷-三氟乙酸;2:1混合物中攪拌2小時。蒸發且以HPLC純化產生純標題化合物(25毫克,38%)。
MS(M-H)-
719.0.
乙烯磺酸4-氯-2-甲基苯基酯(105)
4-氯-2-甲基酚(24.7克,173毫莫耳)於丙酮(10毫升)、二氯乙烷(25毫升)及水(45毫升)中之攪拌混合物於0-5℃於約一小時期間同時逐滴添加2-氯-1-乙磺醯氯(28.2克,173毫莫耳)及25%氫氧化鈉(60克)溶液。混合物於5。攪拌一小時且於室溫一小時。添加水且混合物以DCM萃取兩次。有機相以硫酸鈉乾燥,過濾且於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上以管柱層析純化,以己烷-乙酸乙酯溶離產生標題化合物(33.4克,83%)。
乙烯磺酸4-氯-2-甲基-5-硝基苯基酯(106)
化合物105(33.2克,142毫莫耳)溶解於冷濃硫酸(70毫升)中且於冷卻下逐滴添加98%硝酸(9.8克),使溫度保持低於10℃。混合物於約5℃攪拌一小時。混合物添加於冰水且以乙酸乙酯萃取三次。有機相以鹽水洗滌兩次,以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。產物於矽膠上藉管柱層析單離,以己烷-乙酸乙酯溶離。
產率:30克=75%
4-氯-2-甲基-5-硝基酚(107)
化合物106(27.8克,100毫莫耳)及碳酸鉀(27,6克,200毫莫耳)於乙醇水1/1(600毫升)中之溶液回流一小時。添加檸檬酸(5%)且混合物以DCM萃取三次。有機相以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發,產生標題化合物(19克,100%)。
1
H-NMR CDCl3
δ 2,30(s,3H),7.24(s,1H),7.40(s,1H).
1-氯-4-甲氧-5-甲基-2-硝基苯(108)
4-氯-2-甲基-5-硝基酚(18.8克,100毫莫耳)於DMF(200毫升)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(13.8克,100毫莫耳)及甲基碘(21.3 g,150毫莫耳)。混合物於室溫攪拌約兩小時。添加5%檸檬酸且混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機相以鹽水洗滌,以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發,產生標題化合物(20克,100%)。
4-甲氧-5-甲基-2-硝基-苄腈(109)
化合物108(20克,100毫莫耳)及氰化銅(11.25克,125毫莫耳)於n-甲基-吡咯啶酮-2(60毫升)中之混合物於140至150℃攪拌20小時。混合物以乙酸乙酯稀釋,過濾並水洗四次。有機相以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上以管柱層析純化,以己烷-乙酸乙酯溶離產生標題化合物(8克,41%)。
1
H-NMR CDCl3
δ 2,38(s,3H),4,00(s,3H),7,61(s,1H),7,73(s,1H)
4-甲氧-5-甲基-2-硝基苯甲醯胺(110)
4-甲氧-5-甲基-2-硝基-苄腈(8克,40毫莫耳)及水(50毫升)之混合物中添加濃硫酸(65毫升)且混合物於100至110℃攪拌2.5小時。混合物放置隔夜,過濾且以水洗滌並乾燥,產生標題化合物(7克,83%)。
4-甲氧-5-甲基-2-胺基-苯甲醯胺(111)
化合物110(7.0克,33.3毫莫耳)於EtOH(200毫升)及raney-鎳(5.0克)中於室溫在50 psi氫化隔夜。濾除觸媒且以二烷及乙醇洗滌。於真空下移除溶劑且產物於矽膠上藉管柱層析單離,以二氯甲烷及3%甲醇溶離。產量:3.4克=56%。
7-甲氧-6-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-醇(112)
化合物111(1.8克,10毫莫耳)、苯甲酸(1.46克,12毫莫耳)及Hobt-水合物(1.87克,12毫莫耳)於無水DMF(60毫升)中之混合物中添加EDAC(2.4克,12.5毫莫耳)及TEA(1.75毫升,12.5毫莫耳)且混合物於室溫攪拌60小時。添加5%檸檬酸且混合物以乙酸乙酯蒸發三次。有機相以鹽水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。殘留物與碳酸鈉(2.65克,25毫莫耳)於100毫升乙醇-水1/1中回流兩小時。添加5%檸檬酸且混合物以包括10% THF之乙酸乙酯萃取三次。添加矽膠,蒸發溶劑且產物於矽膠上以管柱層析純化,以己烷-乙酸乙酯溶離。產量:1.3克=50%
1
H-NMR dmso-d6
δ 2.21(s,3H),3.96(s,3H),7.17(s,1H),7.58(m,3H),7.82(s,1H),8.18(m,2H).
17-(7-甲氧-6-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(113)
喹唑啉醇衍生物(112)(480毫克,1.8毫莫耳)如實施例16所述般地偶合於化合物15(550毫克,1.5毫莫耳),之後如實施例17所述般地移除Boc基團、如實施例18所述般地偶合N-甲基-1-己烯基胺、如實施例19所述般地閉環複分解反應且該乙基酯如實施例52所述般地水解,產生標題化合物(290毫克,30%)。
MS(M+H)+
599.
環丙烷磺酸[17-(7-甲氧-6-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(114)
環丙烷碸醯胺(202毫克,1.67毫莫耳)如實施例90所述般地偶合於該酸113(200毫克,0.33毫莫耳),產生標題化合物(90毫克,38%)。
MS(M+H)+
702.
4-甲氧-3-甲基-2-[(5-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲酸甲基酯(115)
2-胺基-4-甲氧-3-甲基-苯甲酸甲基酯(400毫克,2毫莫耳)及5-甲基-吡啶-2-甲酸(280毫莫耳,2毫莫耳)溶解於二氯甲烷(8毫升)及吡啶(1毫升)中。於冰浴冷卻下添加磷醯氯(0.37毫升)。混合物留置於0℃歷經1小時,之後使之達室溫。添加氫氧化鈉水溶液(20毫升,1M)且混合物以二氯甲烷萃取。於矽膠上以管柱層析純化(乙醚-戊烷1:1)產生純標題化合物(410毫克,65 %)。MS(M-H)+
315.1
4-甲氧-3-甲基-2-[(5-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯甲酸(116)
化合物115(620毫克,1.9毫莫耳)藉實施例91所述之方法水解,產生純標題化合物(590毫克,100%)。
MS(M-H)+
301.1.
7-甲氧-8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇(117)
化合物116於150℃於甲醯胺中加熱5至6小時。之後添加水且濾出沉澱產物產生純標題化合物(397毫克,71%)。MS(M-H)+
282.1
17-[7-甲氧-8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(118)
喹唑啉醇衍生物(117)(198毫克,0.7毫莫耳)偶合於化合物51(268毫克,0.7毫莫耳),之後該乙基酯如實施例52所述般地水解產生標題化合物(50毫克,10%)。
MS(M+H)+
615.3.
環丙烷磺酸{17-[7-甲氧-8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(119)
化合物118(50毫克,0.08毫莫耳)依實施例53所述方法與環丙烷磺酸醯胺(44毫克,0.36毫莫耳)反應產生標題化合物(13毫克,22 %)。MS(M-H)+
718.2
17-(7-甲氧-6-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(120)
喹唑啉醇衍生物112(200毫克,0.53毫莫耳)偶合於化合物51(268毫克,0.7毫莫耳),之後該乙基酯如實施例52所述般地水解產生標題化合物(36毫克,11%)。MS(M-H)+
600.
環丙烷磺酸[17-(7-甲氧-6-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(121)
酸120(36毫克,0.06毫莫耳)與環丙烷磺酸醯胺依實施例53所述方法反應,產生標題化合物(8毫克,19%)。MS(M-H)+
703.
製備經取代之喹唑啉-4-醇的一般方法
經取代之2-胺基-苯甲醯胺[A](1當量)於無水THF(60毫升)中之懸浮液中添加吡啶(2當量)且將混合物冷卻至5℃。緩緩添加醯基氯[B](1.25當量)且混合物於室溫攪拌隔夜。混合物於減壓下蒸發且隨後懸浮於水中。該化合物留置於水中經數小時,過濾且以冷水及二醇醚洗滌。產物[C]於真空下乾燥。產率:90-100%。
所使用之醯基氯[B]係菸醯氯鹽酸鹽時,使用2.5當量之吡啶且混合物於室溫攪拌2至3日而非隔夜。
所形成之醯胺[C](1當量)添加於碳酸鈉(2.5當量)於水與EtOH 1:1混合物中之懸浮液且混合物回流兩小時。於減壓下移除EtOH,添加5%檸檬酸溶液且混合物留置隔夜。產物[D]藉過濾單離,之後以水及二乙醚洗滌且於真空下乾燥。
7-甲氧-8-甲基-2-吡啶-3yl-喹唑啉-4-醇(122)
依照前述一般方法,使用2-胺基-4-甲氧-3-甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物且菸醯氯鹽酸鹽作為醯基氯,產生標題化合物(2.5克,92%),[M+H]=268。
7-甲氧-8-甲基-2-吡啶-4yl-喹唑啉-4-醇(123)
依照前述一般方法,使用2-胺基-4-甲氧-3-甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物且異菸醯氯鹽酸鹽作為醯基氯,產生標題化合物(1.6克,60%),[M+H]=268。
7-甲氧-8-甲基-2-乙基-喹唑啉-4-醇(124)
依照前述一般方法,使用2-胺基-4-甲氧-3-甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物[A]且乙醯氯作為醯基氯[B],產生標題化合物(2.2克,100%)。
1
H-NMR DMSO-D6
δ 1.2(m,3H),2.38(s,3H),2.6(m,2H),3.90(s,3H),7.18(d,2H),7.96(d,2H),11.88(s,1H).
7-甲氧-8-甲基-2-(4-甲氧苯基)-喹唑啉-4-醇(125)
依照前述一般方法,使用2-胺基-4-甲氧-3-甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物[A]且4-甲氧苯甲醯氯作為醯基氯[B],產生標題化合物(5.5克,92%)。
1
H-NMR DMSO-D6
δ 2.38(s,3H),3.82(s,3H),3.92(s,3H),7.04(d,2H),7.20(d,1H),8.00(d,1H),8.20(d,2H),12.18(s,1H).
8-甲氧-2-苯基-喹唑啉-4-醇(126)依照前述一般方法,使用2-胺基-4-甲氧-3-甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物[A]且苄醯氯作為醯基氯[B],產生標題化合物(2.0克,80%),[M+H]=253。
1
H-NMR DMSO-D6
δ 3.97(s,3H),7.39-7.72(m,6H),8.19(m,2H),12.48(s,1H).
2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-醇(127)
依照前述一般方法,使用2-胺基-4-甲氧-3-甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物[A]且3-氟-苄醯氯作為醯基氯[B],產生標題化合物(2.1克,73%),[M+H]=271。
2-(3,5-二氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-醇(128)
依照前述一般方法,使用2-胺基-4-甲氧-3-甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物[A]且3,5-二氟-苄醯氯作為醯基氯[B],產生標題化合物(2.1克,85%),[M+H]=303。
7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-醇(129)當一般方法之步驟[B]至[C]之閉環反應係於DMF而非EtOH中進行時,標題化合物以副產物形式形成。
17-[7-甲氧-2-(4-甲氧-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氧雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(130)
喹唑啉醇衍生物(125)(281毫克,0.949毫莫耳)偶合於醇51(300毫克,0.791毫莫耳),之後該乙基酯如實施例52所述般地水解產生標題化合物(185毫克,47%)。MS(M+H)=630
環丙烷磺酸{17-[7-甲氧-2-(4-甲氧-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(131)
酸(130)(70毫克,0.111毫莫耳)溶解於DCM(2毫升)中。添加EDAC(26毫克,0.133毫莫耳)且混合物於室溫攪拌隔夜。添加環丙烷磺酸醯胺(15毫克,0.122毫莫耳)及DBU(35微升,0.233毫莫耳)且反應混合物於室溫攪拌隔夜。5%檸檬酸添加於該反應混合物,且混合物以鹽水萃取,以Na2
SO4
乾燥並以管柱層析純化(DCM/MeOH 20:1)產生標題化合物(29毫克,36%)。MS(M+H)=733
1-甲基-環丙烷磺酸{17-[7-甲氧-2-(4-甲氧-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(132)
酸(130)(35毫克,0.056毫莫耳)溶解於DCM(2毫升)。添加EDAC(13毫克,0.067毫莫耳)且混合物於室溫攪拌隔夜。添加甲基環丙烷磺酸醯胺(8.2毫克,0.061毫莫耳)及DBU(18微升,0.117毫莫耳)且反應混合物於室溫攪拌隔夜。5%檸檬酸添加於該反應混合物,且混合物以鹽水萃取,以Na2
SO4
乾燥且以HPLC純化產生標題化合物(9毫克,22%)。MS(M+H)=747。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-[7-甲氧-2-(4-甲氧-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷甲酸第三丁基酯(133)
醇15(550毫克,1.5毫莫耳)、喹唑啉醇125(533毫克,1.8毫莫耳)及三苯膦(990毫克,3.75毫莫耳)溶解於THF(40毫升)且冷卻至0℃。緩緩添加疊氮基甲酸二異丙酯(0.74毫升,3.75毫莫耳),使該漿液達到室溫。12小時後,於減壓下移除溶劑且殘留物溶解於乙醚中並過濾。以管柱層析純化(SiO2
;甲苯/EtOAc 9:1→4:1)產生標題化合物(919毫克,95%)。MS(M+H)+
646。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-[7-甲氧-2-(4-甲氧-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷甲酸(134)
化合物133(915毫克,1.417毫莫耳)溶解於二氯甲烷(20毫升)及三乙基矽烷(0.56毫升)中。於室溫逐滴添加TFA(20毫升)且混合物留置於室溫經3小時。移除溶劑產生標題化合物(737毫克,88%)MS(M+H)+
590。
1-({2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-[7-甲氧-2-(4-甲氧-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷羰基}-胺基)-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(135)
酸134(723毫克,1.227毫莫耳)溶解於DMF(25毫升)。添加二異丙基乙基胺(633毫克,4.91毫莫耳)且反應混合物置於冰浴上。添加N-甲基-1-己烯鹽酸鹽(266毫克,1.78毫莫耳)及HATU(676毫克,1.78毫莫耳)且混合物於室溫攪拌1小時。移除溶劑且殘留物分溶於EtOAc與碳酸氫鈉水溶液之間。收集有機相且粗產物以管柱層析純化(矽膠,庚烷/EtOAc 80:20→50:50)。蒸發溶劑產生標題化合物(585毫克,70 %)。MS(M+H)+
685。
17-[7-甲氧-2-(4-甲氧-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(136)
二烯135(585毫克,0.854毫莫耳)及第二代Hoveyda-Grubbs觸媒(50毫克)溶解於脫氣且無水之1,2-二氯乙烷(500毫升)中。混合物於氬氛圍下加熱至回流溫度隔夜。蒸發溶劑且以管柱層析純化(矽膠;庚烷/EtOAc 70:30)產生標題化合物(420毫克,75 %)。MS(M+H)+
658。
17-[7-甲氧-2-(4-甲氧-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(137)
化合物136(420毫克,0.639毫莫耳)溶解於96毫升溶劑混合物(THF 2:甲醇1:水1)。添加氫氧化鋰水溶液(6.4毫升,1M)添加且反應混合物於50℃加熱隔夜。以管柱層析純化(矽膠,5 %於二氯甲烷中之甲醇)產生標題化合物(230毫克,57 %)。MS(M+H)+
629。
環丙烷磺酸{17-[7-甲氧-2-(4-甲氧-苯基)-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(138)
酸137(130毫克,0.207毫莫耳)及N,N,-羰基二咪唑(43毫克,0.26毫莫耳)於THF(7毫升)加熱至回流經2小時。之後添加DBU(29微升)及如WO03/053349所述般製備之環丙烷磺醯胺(28毫克,0.23毫莫耳)且混合物於60℃攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯(25毫升)稀釋且以0.5 M檸檬酸洗滌。以HPLC純化產生30毫克of標題化合物。MS(M+H)+
732。
2,4-二氯-7-甲氧-8-甲基喹唑啉(139)
氯甲酸三氯甲基酯(3.60毫升,29.8毫莫耳)於氮下添加於6-氰基-3-甲氧-2-甲基苯胺(77)(3.2克,19.7毫莫耳)於乙腈(0.809克,19.7毫莫耳)中之溶液。形成之反應混合物於密封試管中在130℃加熱。12小時之後,反應混合物連續冷卻至室溫,分溶於冰冷水與EtOAc之間。乾燥(Na2
SO4
)並蒸發。以管柱層析純化(梯度EtOAc/CH2
Cl2
,1:9 to 1:1)產生標題化合物(3.17克,85%)之橙色固體:m/z
=243(M+H)+
。
2-氯-4-羥基-7-甲氧-8-甲基喹唑啉(140)
NaOH(1.58克,39.6毫莫耳)於水(40毫升)中之溶液添加於在THF(20毫升)中之2,4-二氯-7-甲氧-8-甲基喹唑啉(139)(3.2克,13.05毫莫耳)中。形成之混合物於40℃加熱24小時。之後,反應混合物冷卻至室溫,蒸發並添加額外之水(30毫升)。濾除沉澱物。之後,濾液之pH以AcOH調至5,產生固體,其隨之過濾且連續以水及異丙基醚洗滌產生標題化合物(2.91克,99%)之偏黃色粉末:m/z
=225(M+H)+
。
4-羥基-2-(3-異丙基吡唑-1-基)-7-甲氧-8-甲基喹唑啉(141)
2-氯-4-羥基-7-甲氧-8-甲基喹唑啉(140)(502毫克,2.23毫莫耳)及3-異丙基吡唑(500毫克,4.55毫莫耳)之混合物於155℃加熱10分鐘。之後,反應混合物連續冷卻至室溫,分溶於CH2
Cl2
與水之間、乾燥(Na2
SO4
)並蒸發。殘留物於乙醚中濕磨並過濾產生標題化合物(422毫克,63%)之白色針狀物:m/z
=299(M+H)+
。
2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-羥基-環戊烷甲酸(142)
LiOH(105毫克於4毫升水中)之溶液於0℃添加於內酯醯胺(65)。經1小時之後,完全轉化(HPLC)。混合物以1N HCl酸化至pH 2至3,以EtOAc萃取,乾燥(MgSO4
),蒸發,以甲苯共蒸發數次,且於高度真空下乾燥隔夜,產生標題化合物(520毫克,88%),m/z
=270(M+H)+
。
1-{[2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-羥基-環戊烷羰基]-胺基}-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(143)
1-(胺基)-2-(乙烯基)環丙烷甲酸乙基酯鹽酸鹽(4.92克,31.7毫莫耳)及HATU(12.6克,33.2毫莫耳)添加於該酸(142)(8.14克,30.2毫莫耳)。混合物於氬下冰浴中冷卻,之後添加DMF(100毫升)及DIPEA(12.5毫升,11.5毫莫耳)。於0℃經30分鐘後,該溶液於室溫另外攪拌3小時。之後,反應混合物分溶於EtOAc與水之間,連續以0.5 N HCl(20毫升)及飽和NaCl(2 x 20毫升)洗滌且乾燥(Na2
SO4
)。以快速層析純化(EtOAc/CH2
Cl2
/石油醚,1:1:1)產生標題化合物(7.41克,60%)之無色油,m/z
=407(M+H)+
。
1-({2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-4-[2-(3-異丙基-吡唑-1-基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷羰基}-胺基)-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(144)
DIAD(280微升,1.42毫莫耳)於-20℃在氮氛圍下添加於醇(143)(367毫克,0.90毫莫耳)、4-羥基-2-(3-異丙基吡唑-1-基)-7-甲氧-8-甲基喹唑啉(141)(270毫克,0.90毫莫耳)及三苯膦(288毫克,1.42毫莫耳)於無水DMF(35毫升)中之溶液中。2小時之後,該溶液溫至室溫。12小時之後,反應混合物分溶於冰冷水與乙醚之間,將有機層乾燥(Na2
SO4
)並蒸發。殘留物以管柱層析純化(梯度AcOEt/CH2
Cl2
,1:9至10:0)產生標題化合物(230毫克,34 %),m/z
=687(M+H)+
。
17-[2-(3-異丙基-吡唑-1-基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-二環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(145)
二烯(144)(230毫克,0.335毫莫耳)及第一代Hoveyda-Grubbs觸媒(60.8毫克,0.101毫莫耳)於無水且經脫氣之1,2-二氯乙烷(230毫升)中的溶液於80℃在氮下加熱18小時。之後,蒸發溶劑且殘留物以矽膠層析純化(乙醚)產生標題化合物,m/z
=659(M+H)+
。
17-[2-(3-異丙基吡唑-1-基)-7-甲氧-8-甲基喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜三環[13.3.0.0 4,6 ]十八碳-7-烯-4-甲酸(146)
氫氧化鋰水合物(796毫克,18.6毫莫耳)於水(10毫升)中之溶液添加於酯(145)(346毫克,0.526毫莫耳)於THF(30毫升)中之攪拌溶液中。於室溫5日後,反應混合物於真空下。pH以1N HCl調至4且形成之溶液連續以AcOEt萃取,以鹽水洗滌,乾燥(Na2
SO4
)並蒸發。殘留物以管柱層析純化(CH2
Cl2
/MeOH,97.5:2.5),之後於異丙醚中濕磨,產生標題化合物之固體,m/z
=631(M+H)+
。
N -[17-[2-(3-異丙基吡唑-1-基)-7-甲氧-8-甲基喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜三環[13.3.0.0 4,6 ]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(147)
酸(146)(53毫克,0.084毫莫耳)及羰基二咪唑(29.4毫克,0.181毫莫耳)於無水THF(10毫升)中之溶液於回流於氮下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且添加環丙基磺醯胺(50.3毫克,0.415毫莫耳)及DBU(34.1毫克,0.224毫莫耳)。此溶液於50℃加熱15小時。之後,反應混合物於室溫下冷卻且於減壓下濃縮。殘留物分溶於AcOEt與稀HCl之間,有機層以鹽水洗滌,乾燥(Na2
SO4
)並蒸發。以快速層析純化(EtOAc/CH2
Cl2
,2:8)產生所需之產物,其隨之溶解於最少量之乙醇且以水稀釋。過濾沉澱物產生標題化合物(14.8毫克,24%)之白色粉末,m/z
=734(M+H)+
.
1
H NMR(CDCl3
):0.96-2.05(m,20H),2.20-2.80(m,10H),2.90-3.60(m,4H),3.99(s,3H),4.60(t,J
=12 Hz,1H),5.04(t,J
=10 Hz,1H),5.65(m,1H),5.94(m,1H),6.20-6.60(m,2H),7.12(d,J
=8.8 Hz,1H),7.95(d,J
=8.8 Hz,1H),8.56(s,1H),10.9(寬峰s,1H)。
2-乙氧-4-羥基-7-甲氧-8-甲基喹唑啉(148)喹唑啉醇(140)(530毫克,2.36毫莫耳)分小批量添加於剛製備之EtONa(740毫克Na添加於20毫升EtOH中)中。形成之溶液加熱至回流且在24小時後,反應混合物冷卻至室溫並蒸發。殘留物再溶解於水(10毫升)中並以AcOH將形成之溶液的pH調整至5。過濾收集沉澱物,以冰冷水洗滌並乾燥產生標題化合物(534毫克,96.6%)之白色固體,m/z
=235(M+H)+
。
17-[2-乙氧-7-甲氧-8-甲基喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜三環[13.3.0.0 4,6 ]十八碳-7-烯-4-甲酸(149)
喹唑啉醇(148)及醇(143)依實施例144至146所述方法進行反應,產生標題化合物m/z
=567(M+H)+
。
N -[17-[2-乙氧-7-甲氧-8-甲基喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜三環[13.3.0.0 4,6 ]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(150)
該酸(149)與環丙基磺醯胺依實施例147所述方法進行反應,產生標題化合物,m/z
=670(M+H)+
。
1
H NMR(CDCl3
):
17-(7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(126)
喹唑啉醇衍生物(126)(460毫克,2.4毫莫耳)如實施例16所述般地偶合於醇15(740毫克,2毫莫耳),之後如實施例17所述般地移除Boc基團、如實施例18所述般地偶合N-甲基-1-己烯基胺、如實施例19所述般地閉環複分解反應且該乙基酯如實施例52所述般地水解,產生標題化合物(82毫克,8%),MS(M+H)523。
環丙烷磺酸[17-(7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(152)
酸(151)(81毫克,0.155毫莫耳)及EDC(40毫克,0.21毫莫耳)於無水DCM(2毫升)中之溶液於室溫攪拌隔夜。添加環丙基磺醯胺(48毫克,0,4毫莫耳)及DBU(76毫克,0.5毫莫耳)且混合物於室溫攪拌6小時。添加5%檸檬酸且混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機相以5%檸檬酸及鹽水洗滌,以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上以管柱層析純化,以乙醚-甲醇溶離,產生標題化合物(32毫克,31%),MS(M+H)626。
17-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(153)
喹唑啉醇衍生物(92)(520毫克,1.8毫莫耳)如實施例16所述般地偶合於醇15(550毫克,1.5毫莫耳),之後如實施例17所述般地移除Boc基團,如實施例18所述般地偶合N-甲基-1-己烯基胺,如實施例19所述般地閉環複分解反應且該乙基酯如實施例52所述般地水解,產生標題化合物(185毫克,20%),MS(M+H)617。
環丙烷磺酸{17-[2-(4-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(154)
酸(153)(92毫克,0.15毫莫耳)及EDC(38毫克,0.2毫莫耳)於無水DCM(2毫升)中之溶液於室溫攪拌隔夜。添加環丙基磺醯胺(48毫克,0.4毫莫耳)及DBU(76毫克,0.5毫莫耳)且混合物於室溫攪拌6小時。添加5%檸檬酸且混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機相以5%檸檬酸及鹽水洗滌,以硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上以管柱層析純化,以乙醚-甲醇溶離產生標題化合物(70毫克,65%),MS(M+H)720。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷甲酸第三丁基酯(155)
PPh3
(787毫克,3.0毫莫耳)添加於醇15(550毫克,1.5毫莫耳)及喹唑啉醇127(430毫克,1.5毫莫耳)於無水THF(40毫升)及無水DMF 10毫升混合物中之攪拌溶液中。反應混合物置於惰性氛圍(N2
)於室溫下且添加DIAD(591微升,3.0毫莫耳)。反應混合物攪拌18小時,之後蒸發溶劑。殘留物溶解於CHCl3
且於分液漏斗中以鹽水洗滌。有機相以Na2
SO4
乾燥,於二氧化矽上蒸發且以快速層析純化(庚烷:乙酸乙酯2:1至1:1),產生標題化合物之白-米黃色固體(896毫克,94%),LRMS(M+H)634。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷甲酸(156)
化合物155(0.896克,1.41毫莫耳)溶解於DCM(30毫升)、TFA(10毫升)、數滴TES及一滴H2
O之混合物中。反應攪拌30分鐘,接著蒸發移除溶劑。粗製殘留物分溶於CHCl3
與飽和NaHCO3
(水溶液)之間。有機相乾燥(Na2
SO4
)並蒸發,產生該化合物(0.81克,99%)之白色固體。LRMS(M+H)578。
1-{[4-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-環戊烷羰基]-胺基}-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(157)
化合物156(0.81克,1.40毫莫耳)及己-5-烯基-甲基-胺鹽酸鹽(272毫克,1.82毫莫耳)溶解於無水DMF(50毫升)中。添加DIEA(975微升,5,6毫莫耳)且反應燒瓶置於冰浴中。10分鐘後,將HATU(559毫克,1.47毫莫耳)添加於該溶液。反應燒瓶達到室溫且持續攪拌3小時,之後藉蒸發移除溶劑。粗產物以CHCl3
萃取且以飽和NaHCO3
(水溶液)洗滌。將有機相乾燥(Na2
SO4
),於二氧化矽上蒸發且藉快速層析純化(庚烷:乙酸乙酯1:1)產生標題化合物(0.716克,76%),LRMS(M+H)673。
17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(158)
二烯157(0.70克,1.041毫莫耳)溶解於無水DCE(0.7公升)中。該溶液置於惰性氛圍(N2
)且將觸媒(Hoveyda Grubbs第二代,70毫克,0.113毫莫耳)添加於該溶液。反應混合物回流16小時,冷卻至室溫並於二氧化矽上藉旋轉蒸發來蒸發。產物以快速層析純化(庚烷:乙酸乙酯1:1)產生標題化合物(0.466克,70%),LRMS(M+H)645。
17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(159)
乙基酯158(460毫克,0.713毫莫耳)溶解於THF:MeOH:H2
O(2:1:1,100毫升)且將LiOH(1M)(7.13毫升毫克,7.13毫莫耳)添加於該溶液。反應加熱至50℃歷經16小時。之後藉旋轉蒸發移除THF及MeOH且殘留之溶液以20毫升10%檸檬酸(水溶液)酸化。水相以CHCl3
(3x50毫升)萃取且有機相以鹽水洗滌。有機相Na2
SO4
乾燥,過濾並藉旋轉蒸發濃縮。得到產物之白色固體(0.363克,82%),LRMS(M+H)617。
環丙烷磺酸{17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(160)
酸159(200毫克,0.324毫莫耳)及CDI(105毫克,0.649毫莫耳)於無水THF(12毫升)中之混合物於回流下在N2
下加熱2小時。反應混合物冷卻50℃且環丙基磺醯胺(118毫克,0.973毫莫耳)及DBU(138微升,0.908毫莫耳)於2毫升無水THF中之預混溶液添加於反應混合物。反應於50℃攪拌18小時。該溶液倒入分液漏斗中且以約20毫升檸檬酸10 %(水溶液)酸化。添加額外之鹽水(20毫升)及EtOAc(40毫升)。該混合物以EtOAc萃取且以鹽水洗滌,之後以Na2
SO4
乾燥,過濾並藉旋轉蒸發移除溶劑。粗產物於Ace-5 C8管柱(100x21.2毫米)上藉HPLC純化,梯度為8分鐘自35至60%乙腈(0.1% TFA)/H2
O(0.1% TFA)。得到標題化合物之白色固體(144毫克,62%),LRMS(M+H)720。
1 3
C NMR(CDCl3
,500 MHz)δ 6.1,6.6,9.6,21.1,24.1,25.8,27.5,31.0,32.4,34.3,34.9,35.8,44.8,44.8,47.5,48.3,56.2,109.6,112.3,115.3*
,115.4*
,117.6*
,117.8*
,120.9,122.4,124.2,124.3,129.9*
,130.0*
,132.9,140.7,149.8,158.2,161.3,162.0,166.3,168.2,173.6,179.6.(*
=碳雙重線)。
1-甲基-環丙烷磺酸{17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(161)
酸159(100毫克,0.162毫莫耳)及CDI(53毫克,0.325毫莫耳)於無水THF(7毫升)中之混合物於回流下在N2
下加熱2小時。反應混合物冷卻50℃且甲基-環丙基磺醯胺(66毫克,0.486毫莫耳)及DBU(69微升,0.454毫莫耳)於無水THF(1毫升)中之預混溶液添加於反應混合物。反應於50℃攪拌18小時。蒸發溶劑且殘留物溶解於CHCl3
並以檸檬酸(10%水溶液)洗滌。有機相以Na2
SO4
乾燥,過濾並藉旋轉蒸發移除溶劑。粗產物於Ace-5 C8管柱(100x21.2毫米)上藉HPLC純化,梯度為8分鐘自35至60%乙腈(0.1%TFA)/H2O(0.1% TFA)。可得白色固體之產物(23毫克,19 %).LRMS(M+H)734.
1 3
C NMR(CDCl3
,500 MHz)δ 9.6,12.5,14.4,18.2,22.3,23.9,25.9,27.5,32.4,34.1,35.2,35.9,36.3,44.3,44.9,47.4,48.1,56.1,76.7,109.8,112.0,115.0*
,115.2*
,117.1*
,117.3*
,121.8,122.0,124.0,124.9,129.9*
,129.9*
,132.7,141.0*
,141.0*
,151.4,157.9,160.8,162.2,166.1,167.9,173.4,180.4.(*
=碳雙重線).
丙烷-2-磺酸{17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺(162)
酸159(71毫克,0.115毫莫耳)及CDI(37毫克,0.228毫莫耳)於無水THF(10毫升)之混合物於回流下在N2
下加熱2小時。反應混合物冷卻50℃及預混溶液甲基-環丙基磺醯胺(43毫克,0.349毫莫耳)及DBU(49微升,0.322毫莫耳)於2毫升之無水THF添加於反應混合物。反應於50℃下攪拌18小時。蒸發溶劑且殘留物溶解於CHCl3
並以檸檬酸(10%水溶液)洗滌。有機相以Na2
SO4
乾燥,過濾並藉旋轉蒸發移除溶劑。粗產物於Ace-5 C8管柱(100x21.2毫米)上藉HPLC純化,梯度為8分鐘自35至60%乙腈(0.1% TFA)/H2
O(0.1% TFA)。得到產物之白色固體(30毫克,36%),LRMS(M+H)722。
1 3
C NMR(CDCl3
,500 MHz)δ 9.7,15.0,16.8,20.8,24.1,26.0,27.7,32.8,34.2,35.4,36.0,44.4,44.8,47.4,48.2,53.3,56.2,76.8,110.0,112.2,115.1*
,115.3*
,117.3*
,117.4*
,121.9,122.1,124.2,124.7,130.0,133.2,141.2,151.5,158.1,161.0,162.3,166.2,169.5,173.6,180.5.(*
=碳雙重線)。
17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(163)
PPh3
(415毫克,1.58毫莫耳)添加於醇51(300毫克,0.79毫莫耳)及喹唑啉醇127(247毫克,0.87毫莫耳)於無水THF(35毫升)及無水DMF 7毫升中之攪拌溶液中。反應置於惰性氛圍(N2
)於室溫下。添加DIAD(311微升,1.58毫莫耳)。反應混合物攪拌18小時。燒瓶中形成沉澱且在添加40毫升二乙醚後有更多白色固體沉澱。濾出沉澱物且以二乙醚洗滌並於真空下乾燥,產生純標題化合物(381毫克,75%)。LRMS(M+H)646。
17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(164)
乙基酯163係如實施例159所述般地反應。因為溶解度問題及緩慢反應,反應保持進行40小時。LC-MS顯示未殘留起始物質,但幾乎有三分之二的起始物質分解。濾出在酸化時所形成之沉澱物,以水洗滌且於高度真空下乾燥。以HPLC估計產物之產率約為35重量%。LRMS(M+H)618。
環丙烷磺酸{17-[2-(3-氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八硫-7-烯-4-羰基}-醯胺(165)
酸164依實施例所述方法160進行反應。粗產物於Ace-5 C8管柱(100x21.2毫米)上藉HPLC純化,梯度係在8分鐘內自35至60%乙腈/乙酸銨緩衝劑5 mM,pH 6.8,5%乙腈。得到標題化合物之白色固體(28毫克,47%),LRMS(M+H)721。
1
H NMR(CDCl3
+數滴MeOD,400 MHz)δ 0.95-1.05(m,1H),1.07-1.17(m,1H),1.17-1.26(m,1H),1.27-1.52(m,3H),1.52-1.77(m,3H),1.90(dd,1H,J
=8,9,5.8),1.99(bs,1H),2.33(bs,1H),2.46-2.65(m,3H),2.66(s,3H),2.88(s,3H),2.95(bs,1H),3.10(bs,1H),3.69-3.80(m,2H),4.01(s,3H),4.22(dd,1H,J
=11.3,3.8),4.72(dd,1H,J
=9.5,6.6),5.17(dd,1H,J
=10.5,10.5),5.68-5.77(m,1H),6.10(bs,1H),7.17(d,1H,J
=7.8),7.21(d,1H,J
=8.6),7.45-7.52(m,1H),7.97(d,1H,J
=9.3),8.26(d,1H,J
=10.7),8.37(d,1H,J
=7.8)。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-[2-(3-5-二氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷甲酸第三丁基酯(166)
醇15及該喹唑啉醇128係依如同實施例155所述之方法反應,產生標題化合物之白色固體,稍受氧化三苯膦所污染(1.245克,>100%),LRMS(M+H)652。
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基)-4-[2-(3,5-二氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-環戊烷甲酸(167)
第三丁酯166係如實施例156所述,產生標題化合物之白色固體(仍稍受POPH3
所污染),>100%產率。LRMS(M+H)596。
1-{[4-[2-(3,5-二氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-環戊烷羰基]-胺基}-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(168)
酸167係依如同實施例157所述之方法與己-5-烯基-甲基-胺鹽酸鹽反應,產生標題化合物(0.838克,81%),LRMS(M+H)691。
17-[2-(3,5-二氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(169)
閉環複分解反應係使用該二烯168依實施例所述方法158進行,產生稍受污染之標題化合物(0.509克,66%),LRMS(M+H)635。
環丙烷磺酸{17-[2-(3,5-二氟-苯基)-7-甲氧-8-甲基-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基}-醯胺.MV065673
該酸169與環丙烷磺酸醯胺依實施例所述方法159反應,接著以HPLC使用Ace-5 C8管柱(100x21.2毫米)及乙酸銨緩衝劑5 mM,pH 6.8,5%乙腈,自35至60 %乙腈純化,產生標題化合物之白色固體(8毫克,7%)。LRMS(M+H)738。
1
H NMR(CDCl3
+數滴MeOD,500 MHz)δ 0.92-2.57(m,8H),1.71-1.95(m,4H),2.57(bs,1H),2.27-3.35(m,3H),2.63(s,3H),2.82-2.97(m,3H),3.09(s,3H),3.42-3.58(m,2H),4.02(s,3H)4.56(t,1H,J
=11.7),5.10(bs,1H),5.61-5.65(m,1H),5.94(bs,1H),6.93(dd,1H,J
=7.4,7.4),7.25(d,1H,J=9.4),8.04(d,1H,J
=9.0),8.11(d,2H,J
=9.0).
14-(4-甲氧-苄基)-18-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2,15-二酮基-3,14,l6-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6 * ]十九碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(171)
喹唑啉醇衍生物83(352毫克,0.1.2毫莫耳)使用實施例52所述之Mitsunobu條件偶合於該醇100(600毫克,1.2毫莫耳)。所產生之粗產物於矽膠上以快速層析純化,以二乙醚中1% MeOH溶離,產生標題化合物(842毫克,93%)。MS(M+H)+
748.3
14-(4-甲氧-苄基)-18-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6 * ]十九碳-7-烯-4-甲酸乙基酯(172)
化合物171之乙基酯(842毫克,1.3毫莫耳)係如實施例20所述般地水解。4小時後體積減半且隨之以水倍增。以乙酸加以酸化,接著過濾沉澱產物,產生標題化合物MSR-489(688毫克,85%)。MS(M+H)+
720.3
環丙烷磺酸[14-(4-甲氧-苄基)-18-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6 * ]十九碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(173)
環丙烷磺醯胺(102毫克,0.84毫莫耳)如實施例53所述般地偶合於酸172(300毫克,0.42毫莫耳)。以HPLC純化產生標題化合物(157毫克,45%),MS(M-H)+
823.3。
環丙烷磺酸[18-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6 * ]十九碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(174)
化合物173(150毫克,0.18毫莫耳)於二氯甲烷-三氟乙酸2:1混合物中攪拌30分鐘。蒸發且以管柱層析純化(5 %於乙醚中之甲醇)產生標題化合物(81毫克,62 %)。MS(M-H)+
703
1-甲基-環丙烷磺酸[14-(4-甲氧-苄基)-18-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6 * ]十九碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(175)
1-甲基-環丙烷磺酸醯胺(218毫克,1.62毫莫耳)如實施例53所述般地偶合於酸172(388毫克,0.54毫莫耳)。以管柱層析純化產生標題化合物(150毫克,33%),MS(M-H)+
837。
1-甲基-環丙烷磺酸[18-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6 * ]十九碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(176)
化合物175(150毫克,0.18毫莫耳)於二氯甲烷-三氟乙酸2:1混合物中攪拌30分鐘。蒸發且以管柱層析純化(5%於乙醚中之甲醇)產生標題化合物(74毫克,57%),MS(M-H)+
717.3。
1-甲基-環丙烷磺酸[18-(7-甲氧-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-2,15-二酮基-3,14,16-三氮雜-三環[14.3.0.0 * 4,6 * ]十九碳-7-烯-4-羰基]-醯胺
.喹唑啉醇衍生物123(155毫克,0.58毫莫耳)使用實施例52所述之Mitsunobu條件偶合於the醇51(200毫克,0.53毫莫耳)。所需之產物於反應混合物中沉澱且過濾收集產生純標題化合物(152毫克,45 %),MS(M+H)+
629.3
17-(7-甲氧-8-甲基-2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2-14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-甲酸(178)
化合物177之乙基酯(152毫克,0.24毫莫耳)依化合物20所述之方法水解。產物於反應期間部分分解。層析純化(0至15 %於乙醚中之甲醇+0.1 %乙酸)產生純標題化合物(46 %),MS(M+H)+
601。
環丙烷磺酸[17-(7-甲氧-8-甲基-2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二酮基-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.0 * 4,6 * ]十八碳-7-烯-4-羰基]-醯胺(179)
酸178(67毫克,0.11毫莫耳)及EDAC(26毫克,0.13毫莫耳)溶解於二氯甲烷(3毫升)中。於室溫攪拌5小時之後,混合物以二氯甲烷(10毫升)稀釋且有機相以水洗滌並乾燥(硫酸鈉)。體積縮減至2毫升且添加環丙基磺醯胺(20毫克,0.17毫莫耳)及DBU(36毫克,2.3毫莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜且隨之使用5%檸檬酸水溶液洗滌。層析純化(0至2%於二氯甲烷中之甲醇)產生標起化合物(57毫克,73%),MS(M+H)+
704。
檢驗式(I)化合物於細胞檢測中抑制HCV RNA複製之活性。該檢測證實式(I)化合物具有對抗可在細胞培養物中作用之HCV複製子的活性。該細胞檢測係基於雙順反子表現結構,如Lohmann等人(1999)Science vol.285 pp.110-113所述,如Krieger等人(2001)JOurnal of Virology 75:4614-4624所述以多標的篩檢策略修飾。基本上,該方法如下。
該檢測係採用穩定轉染細胞系Huh-7 luc/neo(以下稱為Huh-Luc)。此細胞系具有編碼雙順反子表現結構之RNA,包含自腦-心肌炎病毒(EMCV)內部核糖體進入部位(IRES)轉譯之1b型HCV的野生型NS3-NS5B區,接著之報導基因部分(FfL-螢光素酶)及可選擇之標記部分(neoR
,新絲菌素磷酸轉移酶)。該結構係以1b型HCV之5’及3’NTRs(非-轉譯區)為邊界。該複製子細胞於G418(neoR
)存在下之持續培養係視HCVRNA之複製而定。使用自發且高度地複製、特別編碼螢光素酶之經穩定轉染之複製子細胞來篩選該等抗病毒化合物。
該等複製子細胞係於以各種濃度添加之試驗及對照化合物存在下於384孔培養板中培養。培育三日之後,藉檢測螢光素酶活性(使用標準螢光素酶檢測受質及試劑及Perkin Elmer ViewLuxT m
ultraHTS微孔板成像器)來測量HCV複製。對照培養物中之複製子細胞在無任何抑制劑存在下具有高度之螢光素酶表現。化合物於螢光素酶活性之抑制活性係於Huh-Luc細胞上偵測,以得到各種試驗化合物之劑量-反應曲線。之後計算EC50值,該值係表示使所偵測之螢光素酶活性-或詳言之為基因鍵合HCV複製子RNA複製之能力-降低50%所需的化合物量。
此體外檢測之目的係測量本發明化合物對於HCV NS3/4A蛋白酶複體的抑制。此檢測提供本發明化合物抑制HCV NS3/4A蛋白水解活性之效果的指標。
全長C型肝炎NS3蛋白酶之抑制基本上係如Poliakov,2002 Prot Expression & Purification 25 363 371所述般測量。簡言之,縮肽受質Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2
(AnaSpec,San Jos,USA)之水解係於胜肽輔因子KKGSVVIVGRIVLSGK(ke Engstrm,Department of Medical Biochemistry and Microbiology,Uppsala University,Sweden)存在下以螢光分光光度計測量。[Landro,1997 #Biochem 36 9340-9348]。該酶(1 nM)於30℃在含有25 μM NS4A輔因子及抑制劑之50 mM HEPES,pH 7.5,10 mM DTT,40%甘油,0.1% n-辛基D-葡糖苷中培育10分鐘,此時反應係藉著添加0.5 μM受質而起始。抑制劑溶解於DMSO,超音波振動30秒且迴盪。測量之間該溶液儲存於-20℃。
DMSO於檢測試樣中之最終濃度係調至3.3%。水解速率係根據公認方法針對內部濾器效應來校正。[Liu,1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]。藉非線性迴歸分析(GraFit,Erithacus Software,Staines,MX,UK),使用競爭型抑制模型及固定Km值(0.15 μM)估計Ki值。所有測量最少皆進行兩次複製。
下表1列出前述實施例所製備之代表性化合物。所試驗之化合物的活性亦列示於表1中。數值A、B、C、D、E及F之說明如下:-數值A係對應於EC5 0
>10μM;-數值B係對應於EC5 0
介於10μM及1μM之間;-數值C係對應於EC5 0
介於0.99μM及200nM;-數值D係對應於EC5 0
介於199nM及0.5nM之間。
-數值E係對應於Ki>1μM;-數值F係對應於Ki介於1μM及100nM之間;-數值G係對應於Ki介於99.9nM及5nM之間;-數值H係對應於Ki介於4.9nM及0.1nM之間。
Claims (30)
- 一種具有式I之化合物,
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其具有以下部分結構:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中n係為4或5。
- 如申請專利範圍第3項之化合物,其中與環丙基部分相鄰之-----係為雙鍵。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R5 係為氫或甲基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中A係為-OH或-NHS(=O)2 -環丙基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中A係為經NHS(=O)2 -C1 -C6 烷基取代之環丙基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其具有下式:
- 如申請專利範圍第8項之化合物,其中R6 係為C1 -C3 烷基、氯或氟。
- 如申請專利範圍第9項之化合物,其中R6 係為係溴或氫。
- 如申請專利範圍第8項之化合物,其中R11 係為氫或甲氧基。
- 如申請專利範圍第8項之化合物,其中R9 係為苯基或雜芳基,任一者視情況經一或二個R10 所取代;其中R10 係為氫、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 雜環基、C1 -C6 烷氧基、鹵基、視情況經C1 -C6 烷基單-或二-取代之胺基或視情況經C1 -C6 烷基單-或二取代之醯胺基。
- 如申請專利範圍第12項之化合物,其中R9 係為苯基、吡啶基、噻唑基、唑基或吡唑基,其各視情況經所定義之R10 所取代。
- 如申請專利範圍第13項之化合物,其中R10 係為氫、氟、二氟、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、C1 -C6 烷氧基、 胺基、單-或二C1 -C6 烷基胺基吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基六氫吡基、嗎褔啉基或單-或二-C1 -C6 烷基醯胺基。
- 如申請專利範圍第14項之化合物,其中R10 係為氫、氟或甲氧基。
- 如申請專利範圍第13項之化合物,其中R9 係選自
- 如申請專利範圍第13項之化合物,其中R9 係選自:
- 一種具有下式之化合物,
- 一種具有下式之化合物,
- 一種具有下式之化合物,
- 一種具有下式之化合物,
- 一種具有下式之化合物,
- 一種具有下式之化合物,
- 一種具有下式之化合物,
- 一種具有下式之化合物,
- 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物,其係用於治療。
- 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物,其係用於製造供預防或治療C型肝炎病毒(HCV)之藥劑。
- 一種醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物及醫藥上可接受之載體。
- 如申請專利範圍第28項之醫藥組成物,其進一步包含額外之HCV抗病毒劑,選自核苷類似物聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、三氮唑核苷(ribavirin)及干擾素。
- 一種預防或治療HCV之醫藥組成物,該組成物係包含有效量之如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物。
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