EA014188B1

EA014188B1 - Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Info

Publication number: EA014188B1
Application number: EA200800482A
Authority: EA
Inventors: Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон; Херман Аугустинус Де Кок; Лили Ху; Кеннет Алан Симмен; Карин Карлотта Линдквист; Матс Стефан Линдстрем; Анна Карин Гертруд Линнеа Бельфраге; Хорст Юрген Вехлинг; Карл Магнус Нильссон; Бенгт Бертил Самуэльссон; Оса Анника Кристина Росенквист; Свен Кристер Сальберг; Ханс Кристиан Валльберг; Пиа Сесилия Канберг; Бьерн Олоф Классон
Original assignee: Тиботек Фармасьютикалз Лтд.; Медивир Аб
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2010-10-29
Also published as: TW200745116A; AU2006274866A1; KR20080033475A; ES2339702T3; HRP20100209T1; CA2617103A1; KR101083631B1; SI1912981T1; EA200800482A1; NZ564540A; US7659245B2; EP1912981B1; AP2585A; PL1912981T3; EP1912981A2; UY29704A1; IL188320A; ME01454B; BRPI0614153A2; WO2007014927A3

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, солям и стереоизомерам, в которых А представляет собой OR, NHS(=O)R; где Rпредставляет собой водород, C-C-алкил, C-C-алкиленкарбоциклил, C-C-алкиленгетероциклил; Rпредставляет собой C-C-алкил, C-C-алкиленкарбоциклил, C-C-алкиленгетероциклил; р независимо равно 1 или 2; n равно 3, 4, 5 или 6; --- означает необязательную двойную связь; L представляет собой N или CRz; Rz представляет собой Н или образует двойную связь с отмеченным звездочкой атомом углерода; Rq представляет собой Н или, когда L представляет собой CRz, Rq может быть также C-C-алкилом; Rr представляет собой хиназолинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C-C-алкила, C-C-алкокси, гидроксила, галогена, галоген-C-C-алкила, амино, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламинокарбонила, C-C-алкилкарбониламино, C-C-алкиленкарбоциклила и C-C-алкиленгетероциклила; Rпредставляет собой водород, C-C-алкил, C-C-алкокси-C-C-алкил или C-C-циклоалкил; Rпредставляет собой водород, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-алкиленкарбоциклил, C-C-алкиленгетероциклил, гидрокси, бром, хлор или фтор, применяемым при лечении или профилактике флавивирусных инфекций, таких как HCV

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их Ν-оксидам, солям и стереоизомерам, в которых А представляет собой ОК¹. N11О'=О)|:К²; где К¹ представляет собой водород, С1-С₆-алкил, С₀-С₃алкиленкарбоциклил, С₀-С₃-алкиленгетероциклил; К² представляет собой С1-С6-алкил, С0-С3алкиленкарбоциклил, С0-С3-алкиленгетероциклил; р независимо равно 1 или 2; η равно 3, 4, 5 или 6; — означает необязательную двойную связь; Ь представляет собой N или СК/; К/ представляет собой Н или образует двойную связь с отмеченным звездочкой атомом углерода; Кс| представляет собой Н или, когда Ь представляет собой СК/, Кс| может быть также С1-С6-алкилом; Кг представляет собой хиназолинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, гидроксила, галогена, галоген-С1-С6-алкила, амино, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламинокарбонила, С1-С6-алкилкарбониламино, С0-С3-алкиленкарбоциклила и С0-С3-алкиленгетероциклила; К⁵ представляет собой водород, С1-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси-С₁-С-₆алкил или С₃-С₇-циклоалкил; К⁶ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, С₀-С₃-алкиленкарбоциклил, С0-С3-алкиленгетероциклил, гидрокси, бром, хлор или фтор, применяемым при лечении или профилактике флавивирусных инфекций, таких как ИСУ

О

(О

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации вируса гепатита С (НСУ). Оно также относится к композициям, включающим эти соединения в качестве активных ингредиентов, а также способам получения этих соединений и композиций.

Вирус гепатита С является основной причиной хронического заболевания печени во всем мире и становится предметом глубоких медицинских исследований. НСУ является членом семейства вирусов Е1ау1ушбае рода йерааупик и близко связан с родом Πανίνίπίδ. который включает ряд вирусов, участвующих в заболевании человека, таких как вирус денге и вирус желтой лихорадки, и с семейством пестивирусов животных, которые включают вирус бычьей вирусной диареи (ВУЭУ). НСУ является вирусом одноцепочечной (+)-РНК с геномом, имеющим приблизительно 9600 оснований. Геном включает как 5'-, так и З'-нетранслируемые области, которые образуют вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует один полипротеин приблизительно с 3010-3030 аминокислотами. Полипротеин состоит из десяти генных продуктов, которые образуются из полипротеинапредшественника в результате ряда со- и послетрансляционных эндопротеолитических расщеплений, опосредуемых как протеазами хозяина, так и вирусными протеазами. Вирусные структурные белки включают коровий нуклеокапсидный белок и два оболочечных гликопротеина Е1 и Е2. Неструктурные (N8) белки включают белки с некоторыми существенными вирусными ферментативными функциями (геликазы, полимеразы, протеазы), а также белки неизвестной функции. Репликация вирусного генома опосредуется РНК-зависимой РНК-полимеразой, кодированной геном неструктурного белка 5Ь (Ν85Β). Обнаружено, что, помимо полимеразной функции, дополнительные функции вирусной геликазы и протеазы, присущие бифункциональному белку N83, являются существенными для репликации РНК НСУ. Помимо сериновой протеазы N83, НСУ кодирует также металлопротеиназу в области N82.

После начальной острой инфекции у основной части инфицированных индивидуумов развивается хронический гепатит, поскольку НСУ реплицируется преимущественно в гепатоцитах, но не является непосредственно цитопатическим. В частности, оказывается, что отсутствие сильной реакции Т-лимфоцитов и высокая склонность вируса к мутации стимулируют высокую степень хронической инфекции. Хронический гепатит может развиться в фиброз печени, приводящий к циррозу, последней стадии заболевания печени, и НСС (гепатоклеточной карциноме), что является основной причиной трансплантации печени.

Имеется 6 основных генотипов НСУ и более чем 50 подтипов, которые различно распределены по географическим зонам. Тип 1 НСУ является преобладающим генотипом в Европе и США. Экстенсивная генетическая гетерогенность НСУ имеет важное диагностическое и клиническое значение, возможно, это объясняет трудности в разработке вакцины и отсутствие реакции на терапию.

Передача инфекции НСУ может иметь место посредством контактирования с инфицированной кровью или продуктами крови, например после переливания крови или внутривенного введения лекарственного средства. Введение диагностических тестов, применяемых при проведении скрининга крови, привело к понижающей тенденции в частоте инфицирования НСУ после переливания крови. Однако при наличии медленного развития заболевания печени до конечной стадии существующие инфекции будут продолжать представлять собой серьезное медицинское и экономическое бремя в течение десятилетий.

Современные терапевтические методы лечения НСУ основаны на применении (пэгилированного) интерферона-альфа (1Е№а) в комбинации с рибавирином. Эта комбинированная терапия дает стойко поддерживаемую вирологическую реакцию более чем у 40% пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1, и приблизительно у 80% пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3. Помимо ограниченной эффективности для НСУ типа 1, эта комбинированная терапия имеет значительные побочные действия и плохо переносится многими пациентами. Основные побочные действия включают подобные гриппу симптомы, гематологические аномалии и невропсихиатрические симптомы. Поэтому существует потребность в более эффективных, пригодных и лучше переносимых методах лечения.

За последнее время привлекли внимание два пептидомиметических ингибитора протеазы НСУ в качестве клинических кандидатов, а именно В1Ь№2061, описанный в XVО 00/59929, и УХ-950, описанный в νθ 03/87092. Ряд аналогичных ингибиторов протеазы НСУ был описан в научной и патентной литературе. Стало уже очевидным, что в результате продолжительного введения В1Ь№2061 или УХ-950 происходит отбор мутантов НСУ, которые являются резистентными к соответствующему лекарственному средству, так называемые ускользнувшие от лекарственного средства мутанты. Эти ускользнувшие от лекарственного средства мутанты имеют характеристические мутации в геноме протеазы НСУ, а именно Э168У, Ό168Α и/или А1568. Соответственно этому требуются дополнительные лекарственные средства с другими профилями резистентности для обеспечения не поддающихся лечению пациентов выбором лечения, и возможно, что комбинированная терапия с несколькими лекарственными средствами будет нормой в будущем даже для первичного лечения.

Опыт работы с лекарственными средствами против Н1У, в частности ингибиторами протеазы Н1У, дополнительно показал, что субоптимальная фармакокинетика и комплексные схемы приема лекарственных средств быстро приводят к неумышленному нарушению больным схемы приема лекарственного средства. Это, в свою очередь, означает, что 24-часовая наименьшая концентрация (минимальная кон- 1 014188 центрация в плазме) для соответствующих лекарственных средств в схеме лекарственного лечения Ηΐν часто опускается ниже пороговой величины 1С₅₀ или ΕΌ₉₀ в течение больших периодов дня. Считается, что 24-часовой промежуток наименьшего уровня, по меньшей мере, 1С₅₀ и более реально 1С₉₀ или ΕΌ₉₀, является существенным для замедления развития ускользнувших от лекарственного средства мутантов. Достижение необходимой фармакокинетики и метаболизма лекарственного средства, которое позволяет достичь таких наименьших уровней, обеспечивает строгие требования для разработки лекарственного средства. Устойчивая пептидомиметическая природа ингибиторов протеазы ΗСV с множественными пептидными связями предшествующего уровня техники ставит фармакокинетические барьеры для эффективных схем приема лекарственных средств.

Существует потребность в ингибиторах ΗСV, которые могут преодолевать недостатки современной терапии Ю, такие как побочные действия, ограниченная эффективность, появление резистентности и недостаточной совместимости.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации ΗСV, которые проявляют по меньшей мере одно улучшенное свойство по сравнению с соединениями известного уровня техники. В частности, ингибиторы настоящего изобретения превосходят в одном или нескольких следующих фармакологических родственных свойствах, т.е. активности, пониженной цитотоксичности, улучшенной фармакокинетике, улучшенном профиле резистентности, приемлемой дозе и загрузке таблеток.

Кроме того, соединения настоящего изобретения имеют относительно низкую молекулярную массу и обычно легко синтезируются из исходных веществ, которые являются коммерчески доступными или легко доступными посредством известных в данной области синтетических методик.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации Ю, которые можно представить соединениями формулы (I)

и Ν-оксидами, солями и стереоизомерами этих соединений, где А представляет собой ОВ¹, ΝΗ8(=Θ)_ΡΒ²;

В¹ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₀-С₃-алкиленкарбоциклил, С₀-С₃-алкиленгетероциклил;

В² представляет собой С₁-С₆-алкил, С₀-С₃-алкиленкарбоциклил, С₀-С₃-алкиленгетероциклил;

р независимо равно 1 или 2;

η равно 3, 4, 5 или 6;

---- означает необязательную двойную связь;

Ь представляет собой N или СВ/;

Βζ представляет собой Н или образует двойную связь с отмеченным звездочкой атомом углерода;

Κς представляет собой Н или, когда В· представляет собой СВ/:, Вт] может быть также С₁-С₆-алкилом;

Вг представляет собой хиназолинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси, гидроксила, галогена, галоген-С₁-С₆-алкила, амино, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламинокарбонила, С₁-С₆-алкилкарбониламино, С₀-С₃-алкиленкарбоциклила и С₀-С₃-алкиленгетероциклила;

В⁵ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил или С₃-С₇-циклолкил; и каждый С₁-С₆-алкил, С₀-С₃-алкиленкарбоциклил или С₀-С₃-алкиленгетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, нитрила, азидо, нитро, С₁-С₆-алкила, С₀-С₃-алкиленкарбоциклила, С₀-С₃-алкиленгетероциклила, ΝΗ₂ϋ(=Θ)-, У^ВаВЬ, Υ-О-ВЬ, У-С(=О)ВЬ, У-(С О^ВаВЬ, У-У'КаС( О)ВЬ, Υ-ΝΗδΘ^Β, У-8(=О)_РВЬ и У-8(=О^ВаВЬ, Υ-^^^Κ Υ-NВаС(=О)ОВЬ;

Υ независимо представляет собой связь или С₁-С₃-алкилен;

Ва представляет собой независимо Н, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₃-алкил; или

ВЬ представляет собой независимо Н, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, С₀-С₃-алкиленкарбоциклил или С0-С3-алкиленгетероциклил; или

Ва и ВЬ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную группу.

Изобретение далее относится к способам получения соединений формулы (I), их пролекарств, Ν-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов, комплексов металлов и стереохимически изомерных форм, их промежуточных соединений и применению промежуточных соединений при получении соединения формулы (I).

- 2 014188

Изобретение относится к соединениям формулы (I) рег зе, их пролекарствам, Ν-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам металлов и стереохимически изомерным формам для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, включающим вышеуказанные соединения, для введения субъекту, страдающему инфекцией ИСУ. Фармацевтические композиции могут включать комбинации вышеуказанных соединений с другими анти-НСУ-агентами.

Изобретение относится также к применению соединения формулы (I) или его пролекарства, Ν-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса металла или стереохимически изомерной формы для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации НСУ. Или изобретение относится к способу ингибирования репликации НСУ у теплокровного животного, причем указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его пролекарства, Ν-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса металла или стереохимически изомерной формы.

Изобретение далее предлагает соединения формулы I, представленные формулой (И)

и их Ν-оксиды, соли и стереоизомеры, где X! представляет собой Ν, СН, и когда X! имеет двойную связь, он представляет собой С;

К¹¹ представляет собой -ОК^!5, -ΝΗ-8Θ₂Κ^!6;

К?² представляет собой водород и, когда X! представляет собой С или СН, К^!2 может также быть С₁-₆-алкилом;

К^!3 представляет собой водород, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил;

К^!4 представляет собой хиназолинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, гидрокси, галогена, полигалоген-С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-6-алкиламино, моно- или ди-С_1-6-алкиламинокарбонила, С_1-6-алкилкарбониламино, арила и Не!;

η равно 3, 4, 5 или 6;

где каждая пунктирная линия (----) представляет собой необязательную двойную связь;

К^!5 представляет собой водород, арил, Не!, С_3-7-циклоалкил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом, или С_1-6-алкил, необязательно замещенный С_3-7-циклоалкилом, арилом или Не!;

К^!6 представляет собой арил, Не!, С_3-7-циклоалкил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом, или С_1-6-алкил, необязательно замещенный С_3-7-циклоалкилом, арилом или Не!;

каждый арил, как группа или часть группы, представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбоксила, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, амино, моно- или ди-С_1-6-алкил амино, азидо, меркапто, полигалоген-С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкокси, циклопропила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-С_1-6-алкилпиперазинила, 4-С_1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; и каждый Не!, как группа или часть группы, представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбоксила, С_1-6-алкила, С₁-₆-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, амино, моно- или ди-С_1-6-алкиламино, азидо, меркапто, полигалоген-С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкокси, циклопропила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила,

4-С1-6-алкилпиперазинила, 4-С1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила.

Должно быть очевидно, что в альтернативном варианте осуществления изобретения в непосредственно вышеприведенном абзаце К^!1 в широком смысле соответствует А; К^!2 в широком смысле соответствует Κς; К^!3 в широком смысле соответствует К⁵; X в широком смысле соответствует Ь; арил в широком смысле включает С₀-С₃-алкиленкарбоциклил, где С₀-С₃-алкилен отсутствует (т.е. является связью); и Не! в широком смысле включает С₀-С₃-алкиленгетероциклил, где С₀-С₃-алкилен отсутствует (т.е. является связью). Предпочтения, указанные ниже для формулы (I), применяют даже для соответствующих значений в формуле (I!) и ссылки на формулу (I) должны истолковываться как включающие соответствующие соединения формулы (I!).

- 3 014188

Применяемые в описании выше и ниже по тексту термины имеют нижеследующие определения, если не оговорено особо.

Термин галоген является родовым для фтора, хлора, брома и йода.

Термин галоген-С1_б-алкил, как группа или часть группы, например галоген-С1_₆-алкокси, определяется как моно- или полигалогензамещенный С_1-6-алкил, в частности С_1-6-алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6 или большим числом атомов галогена, такой как метил или этил с одним или большим числом атомов фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Включены также перфтор-С_1-6-алкильные группы, которые являются С_1-6-алкильными группами, у которых все атомы водорода заменены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае, когда более чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в определении полигалоген-С1-6-алкил, атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.

Применяемый здесь термин С_1-4-алкил, как группа или часть группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие 1-4 атома углерода, такие как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; С_1-6-алкил включает С_1-4-алкильные радикалы и более высокие его гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1бутил, 3-метил-2-пентил и т.п. Интересным среди С1_-6-алкилов является С1_-4-алкил.

Термин С_2-6-алкенил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну двойную связь и имеющие 2-6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил),

1- пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и т.п. Интересным среди С2-6-алкенилов является С2-4-алкенил.

Термин С_2-6-алкинил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну тройную связь и имеющие 2-6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил,

2- пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п. Интересным среди С2-6-алкинилов является С2-4-алкинил.

Сз_-7-Циклоалкил является родовым термином для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

С_0-3-Алкилен означает связь (С₀) или двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие 1-3 атома углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3-пропандиил, 1,2-пропандиил и т.п., особенно метилен.

С_1-6-Алкокси означает С1_-6-алкилокси, у которого С1_-6-алкил имеет значения, указанные выше.

Применяемый здесь выше термин (=О) или оксо образует карбонильную часть, которая присоединена к атому углерода, сульфоксидную часть, которая присоединена к атому серы, и сульфонильную часть, когда два из указанных терминов присоединены к атому серы. Всякий раз, когда кольцо или система колец замещена оксогруппой, атом углерода, с которым связана оксо, является насыщенным атомом углерода.

Термин амино, если в контексте не подразумевается другое, включает ΝΗ₂, ИЛ-С1-С₆-алкил или МС|-С₆-алкил)₂. где в определениях амино каждый С1_-6-алкил представляет собой особенно С1-С3-алкильные варианты, или насыщенные циклические амины, такие как пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-С1-С6-алкилпиперазинил, такой как 4-метилпиперазинил, 4-С1-С6-алкилкарбонилпиперазинил и морфолинил.

Термин амидо включает ί’(=Ο)ΝΗ_; и алкиламидо, такой как С(=О)NΗС₁-С₆-алкил, С(=О)^У-С₆алкил)₂, особенно С(=Ο)NΗ-С₁-С₃-алкил, С(=О)^С1-С₃-алкил)₂ или -NΗ(С=Ο)С₁-С₆-алкил, например -Ν11С( О)С11С‘(С‘11включая -1МН(С=О)С1-С3-алкил.

Имеется в виду, что термин С₀-С₃-алкиленарил, применяемый здесь, включает арильную часть, такую как фенил, нафтил или фенил, конденсированную с С₃-С₇-циклоалкилом (например, инданил), где арил связан непосредственно (т.е. С₀) или через промежуточную метильную, этильную или пропильную группу, как указано выше для С₁-С₃-алкилена. Если не оговорено особо, арил и/или его конденсированная с циклоалкилом часть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбокси, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алканоила, амино, азидо, оксо, меркапто, нитро, С0-С3-алкиленкарбоциклила, С0-С3-алкиленгетероциклила, причем понятно, что гетероциклическая и карбоциклическая части в С0-С3-алкиленкарбоциклильном или С0-С3-алкиленгетероциклильном заместителе могут быть сами замещены, как указано здесь, но обычно не дополнительным С₀-С₃-алкиленкарбоциклилом или С₀-С₃-алкиленгетероциклилом. Арил имеет соответствующее значение, т.е. когда С₀-С₃-алкильная связь отсутствует.

Имеется в виду, что термин С₀-С₃-алкилен-С₃-С₇-циклоалкил, применяемый здесь, включает С₃-С₇-циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, который связан непосредственно (т.е. С₀-алкил) или через промежуточную метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу, как указано выше для С1-С3-алкилена. Циклоалкиль- 4 014188 ная группа может содержать ненасыщенную связь. Если не оговорено особо, циклоалкильная часть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбокси, С1-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алканоила, амино, азидо, оксо, меркапто, нитро, С₀-С₃-алкилкарбоциклила, С₀-С₃-алкилгетероциклила, причем понятно, что гетероциклическая и карбоциклическая части в С₀-С₃-алкиленкарбоциклильном или С₀-С₃-алкиленгетероциклильном заместителе могут быть сами замещены, как указано здесь, но обычно не дополнительным С0-С3-алкиленкарбоциклилом или С0-С3-алкиленгетероциклилом.

Имеется в виду, что термин С₀-С₃-алкилкарбоциклил, применяемый здесь, включает С₀-С₃-алкиларил и С₀-С₃-алкил-С₃-С₇-циклоалкил. Если не оговорено особо, указанная арильная или циклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбокси, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алканоила, амино, азидо, оксо, меркапто, нитро, С₀-С₃-алкилкарбоциклила и/или С₀-С₃-алкилгетероциклила, причем понятно, что гетероциклическая и карбоциклическая части в С₀-С₃-алкиленкарбоциклильном или С₀-С₃-алкиленгетероциклильном заместителе могут быть сами замещены, как указано здесь, но обычно не дополнительным С₀-С₃-алкиленкарбоциклилом или С₀-С₃-алкиленгетероциклилом. Карбоциклил имеет соответствующее значение, т. е. когда С0-С3-алкильная связь отсутствует.

Имеется в виду, что термин С0-С3-алкиленгетероциклил, применяемый здесь, включает моноциклическое, насыщенное или ненасыщенное, содержащее гетероатом кольцо, такое как пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, или любая из таких групп, конденсированная с фенильным кольцом, такая как хинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазинолил, бензизотиазинолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензо-1,2,3-триазолил, бензо-1,2,4-триазолил, бензотетразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиридил, бензопиримидил, бензопиридазинил, бензопиразолил и т.д., это кольцо связано непосредственно, т.е. (С₀), или через промежуточную метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу, как указано выше для С₂-С₃-алкилена. Любые такие ненасыщенные кольца, имеющие ароматический характер, могут здесь называться гетероарилом. Если не оговорено особо, указанное гетерокольцо и/или его конденсированная фенильная часть необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбокси, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алканоила, амино, азидо, оксо, меркапто, нитро, С₀-С₃-алкилкарбоциклила, С₀-С₃-алкилгетероциклила. Гетероциклил и гетероарил имеют соответствующее значение, т.е. когда С0-С3-алкильная связь отсутствует.

Обычно гетероциклильная и карбоциклильная части в объеме указанных выше определений являются, таким образом, моноциклическим кольцом с 5 или особенно 6 атомами кольца, или бициклической структурой колец, включающей 6-членное кольцо, конденсированное с 4-, 5- или 6-членным кольцом.

Типичные подобные группы включают С₃-С₈-циклоалкил, фенил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, гетероциклил, такой как азепанил, азоканил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил и хиноксалинил, любой из которых может быть необязательно замещен, как здесь указано.

Насыщенная гетероциклильная часть, таким образом, включает такие радикалы, как пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, тиопиранил, пиперазинил, индолинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиниламин, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1диоксид и имидазолидинил-2,4-дион, тогда как ненасыщенный гетероцикл включает радикалы ароматической природы, такие как фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, индолил, изоиндолил. В каждом случае гетероцикл может быть конденсирован с фенильным кольцом с образованием бициклической системы колец. Радикал Не! представляет собой гетероцикл, как указывается в данном описании и формуле изобретения.

Примеры Не! включают, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразолил, триазинил и т.п. Интересными среди радикалов Не! являются радикалы, которые являются ненасыщенными, в особенности радикалы, имеющие ароматическую природу. Кроме того, интересными являются радикалы Не!, имеющие один или два атома азота.

- 5 014188

Каждый из радикалов Не!, указанных выше, может быть необязательно замещен заместителями такого типа и в таком количестве, как указано в определениях соединений формулы (I), (I!) или любой из подгрупп соединений формулы (I). Некоторые из радикалов Не!, указанных в этом и следующем абзаце, могут быть замещены 1, 2 или 3 гидроксизаместителями. Такие гидроксизамещенные кольца могут быть в виде их таутомерных форм, имеющих кетогруппы. Например, 3-гидроксипиридизиновая часть может быть в ее таутомерной форме 2Н-пиридазин-3-она.

Следует отметить, что расположение радикалов в любой части молекулы, указанной в определениях, может быть в любом месте, если эта часть является химически стабильной.

Радикалы, применяемые в определениях символов, включают все возможные изомеры, если не оговорено особо. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любой символ встречается более чем один раз в любой составной части, каждое определение является независимым.

Имеется в виду, что всякий раз применяемый в дальнейшем термин соединения формулы (I) или настоящие соединения или аналогичные термины включают соединения формулы (I), их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы. Один вариант осуществления включает соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанных здесь, а также их Ν-оксиды, соли, так же как возможные стереоизомерные формы. Другой вариант осуществления включает соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), указанных здесь, а также их соли, так же как возможные стереоизомерные формы.

Соединения формулы (I) имеют несколько хиральных центров и существуют в виде стереохимически изомерных форм. Термин стереохимически изомерные формы, применяемый здесь, означает все возможные соединения, построенные из таких же атомов, связанных такой же последовательностью связей, но имеющих разные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми и в которых могут находиться соединения формулы (I).

Что касается случаев, в которых (К) или (8) применяют для обозначения абсолютной конфигурации хирального атома в заместителе, вводят обозначение, принимая во внимание все соединение, а не отдельный заместитель.

Если не указано или не обозначено особо, химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Предполагается, что все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения как в чистой форме, так и в форме смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как указано здесь, определяют как изомеры, по существу, не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% другого возможного изомера) и вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более определенно соединения или промежуточные соединения, имеющие стереоизомерные избыток от 90 до 100%, даже более определенно имеющие стереоизомерный избыток от 94 до 100% и наиболее определенно имеющие стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереоизомерно чистый следует понимать аналогичным образом, но к тому же как имеющие отношение к энантиомерному избытку и диастереомерному избытку соответственно рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений данного изобретения можно получить с помощью известных в данной области методик. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями.

Примерами их являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В альтернативном случае энантиомеры можно разделить хроматографическими методиками с применением хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если требуется определенный стереоизомер, указанное соединение предпочтительно будет синтезировано стереоспецифическими методами получения. Эти методы будут преимущественно применять энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы соединений формулы (I) можно разделять общепринятыми методами. Подходящими методами физического разделения, которые можно преимущественно применять, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

- 6 014188

Для некоторых соединений формулы (I), их пролекарств, Ν-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов металлов и промежуточных соединений, применяемых при их получении, абсолютную стереохимическую конфигурацию экспериментально не определяли. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений с применением методов, известных в данной области, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей.

Предполагается, что настоящее изобретение включает также все изотопы атомов, присутствующих в настоящих соединениях.

Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Термин пролекарство, применяемый на протяжении всего данного текста, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так что образовавшийся ίη νίνο продукт биотрансформации производного является активным лекарственным средством, определяемым в соединениях формулы (I). Публикация Сообтап апб Сбшап (ТНе Рйагшасо1од1са1 Ва818 οί Т11сгарсибс5. 8'¹' еб, МсСга\\-НП1. Ιηΐ. Еб. 1992, ВюйапкРотшабоп οί Итидк, р. 13-15), описывающая в общем пролекарства, таким образом, включена сюда в виде ссылки. Пролекарства предпочтительно обладают превосходной растворимостью в воде, повышенной биологической доступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы ш νί\Ό. Пролекарства соединения настоящего изобретения можно получить модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении, таким путем, чтобы модификации расщеплялись либо обычной манипуляцией, либо ш νί\Ό с образованием исходного соединения.

Предпочтительными являются пролекарства в виде фармацевтически приемлемых сложных эфиров, которые способны гидролизоваться ш νί\Ό и которые получают из соединений формулы (I), имеющих гидроксильные или карбоксильные группы. Гидролизуемым ш νί\Ό сложным эфиром является сложный эфир, который гидролизуется в теле человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры карбоксигруппы включают С1_-6-алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловый эфир, С1_-б-алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловый, фталидиловые сложные эфиры, С_3-8-циклоалкоксикарбонилоксиС1_-6-алкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфир; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый эфир; и С1_-6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, который может быть образован у любой карбоксигруппы в соединениях данного изобретения.

Гидролизуемый ш νί\Ό сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксигруппу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные эфиры и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры, и родственные соединения, которые в результате гидролиза ш νί\Ό сложного эфира распадаются с образованием исходной гидроксигруппы.

Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси- и 2,2-диметилпропионилоксиметоксисоединения. Группы, образующие гидролизуемые ш νί\Ό сложные эфиры для гидрокси, включают алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (образует алкилкарбонатные эфиры), диалкилкарбамоил и №(диалкиламиноэтил)-№ алкилкарбамоил (образуют карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.

Примеры заместителей бензоила включают морфолино и пиперазино, где атом азота кольца связан через метиленовую группу с 3- или 4-положением кольца бензоила.

Для терапевтического применения солями соединений формулы (I) являются соли, у которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Имеется в виду, что фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли, указываемые выше, включают формы терапевтически активных нетоксичных кислотно- и основноаддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно подходящим образом получать обработкой формы основания такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты.

- 7 014188

И наоборот, указанные формы солей можно превратить обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотную группу, можно также превратить в их нетоксичные формы солей металлов или формы аддитивных солей аминов обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей с основаниями включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-Пглюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

Термин аддитивная соль, применяемый выше, включает также сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Термин четвертичный амин, применяемый здесь ранее, означает четвертичные аммониевые соли, которые соединения формулы (I) способны образовывать реакцией между основным атомом азота соединения формулы (I) и подходящим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Можно также применять другие реагенты с легко уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион можно ввести с применением ионообменных смол.

Имеется в виду, что Ν-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы (I), у которых один или несколько атомов азота окислены в так называемый Ν-оксид.

Должно быть понятно, что соединения формулы (I) обладают свойствами связывания, хелатирования, образования комплекса металла и поэтому могут существовать в виде комплексов металлов или хелатов металлов. Предполагается, что такие металлированные производные соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать также в их таутомерной форме. Такие формы, хотя и не указаны непосредственно в указанной выше формуле, предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения.

Как указано выше, соединения формулы (I) имеют несколько асимметричных центров. Чтобы более рационально указать каждый из этих асимметричных центров, можно применять систему нумерации, как указано на следующей структурной формуле:

Асимметричные центры присутствуют в положениях 1, 4 и 6 макроцикла, а также у атома углерода 3' в 5-членном кольце, у атома углерода 2', когда заместитель Кд представляет собой С_1-6-алкил, и у атома углерода 1', когда Ь представляет собой СН. Каждый из этих асимметричных центров может быть в его К- или 8-конфигурации.

Стереохимия в положении 1 предпочтительно соответствует стереохимии конфигурации Ь-аминокислоты, т.е. стереохимии Ь-пролина.

Когда Ь представляет собой СН, 2 карбонила, присутствующие у кольца циклопентана, предпочтительно находятся в трансположении относительно друг друга, как показано ниже.

- 8 014188

Структура формулы (I) включает циклопропильную группу, как представлено ниже на фрагменте Р1

где С₇ представляет собой атом углерода в положении 7 и атомы углерода в положениях 4 и 6 являются асимметричными атомами углерода кольца циклопропана.

Несмотря на другие возможные асимметричные центры у других сегментов соединений изобрете ния, присутствие этих двух асимметричных центров означает, что соединения могут существовать в виде смеси диастереомеров, таких как диастереомеры соединений формулы (I), где атом углерода в положении 7 имеет либо син-конфигурацию к карбонилу, либо син-конфигурацию к амиду, как показано ниже

О

син-конфигурация С₇ к карбонилу син-конфигурация С₇ к амиду

син-конфигурация С7 к карбонилу син-конфигурация С7 к амиду

Структура формулы (I) может включать также остаток пролина (когда I. представляет собой Ν). Предпочтительными являются соединения формулы (I), где заместитель в положении 1 (или 5') и заместитель -Ο-Кг (в положении 3') находятся в трансконфигурации. Особенно интересными являются соединения формулы (I), где положение 1 имеет конфигурацию, соответствующую конфигурации Ь-пролина, и заместитель -Ο-Кг находится в трансконфигурации относительно положения 1. Соединения формулы (I) предпочтительно имеют стереохимию, показанную ниже на структурах формул (На) и (НЬ):

(Ι-а) (1-Ъ)

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы (На), или любой подгруппе соединений формулы (I), где соблюдается одно или несколько из следующих условий:

(a) Κς представляет собой водород;

(b) Ь представляет собой атом азота;

(c) двойная связь присутствует между атомами углерода 7 и 8.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы (На), (НЬ) или любой подгруппе соединений формулы (I), где соблюдается одно или несколько из следующих условий:

(a) Κς представляет собой водород;

(b) X представляет собой СН;

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, включающие следующий структурный фрагмент:

- 9 014188

Конкретными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения, представленные следующими структурными формулами:

(1-с)

Ά (ΐ-ά)

Среди соединений формул (Σ-с) и (Σ-ά) соединения, имеющие стереохимическую конфигурацию соединений формул (Ζ-а) и (Ζ-Ь) соответственно, являются особенно интересными.

Двойная связь между атомами углерода 7 и 8 в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) может иметь цис- или трансконфигурацию. Двойная связь между атомами углерода 7 и 8 предпочтительно имеет цис-конфигурацию, как показано на формулах Д-с) и (М).

Двойная связь между атомами углерода 7 и 8 в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) может иметь цис- или трансконфигурацию. Двойная связь между атомами углерода 7 и 8 предпочтительно имеет цис-конфигурацию, как показано на формулах Д-с) и (Κά).

В формулах ^-а)-^-^), где в подходящих случаях А, Ь, п, Кг, Кц, К⁵ имеют значения, указанные для соединений формулы (I) или любой из указанных здесь подгрупп соединений формулы (I).

Должно быть понятно, что указанные выше подгруппы соединений формул Д-аДД-ф, а также любой другой указанной здесь подгруппы включают также любые пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Когда п=2, часть -СН₂-, заключенная в скобки со знаком п, соответствует этандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I).

Когда п=3, часть -СН₂-, заключенная в скобки со знаком п, соответствует пропандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I).

Когда п=4, часть -СН₂-, заключенная в скобки со знаком п, соответствует бутандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I).

Когда п=5, часть -СН₂-, заключенная в скобки со знаком п, соответствует пентандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I).

Когда п=6, часть -СН₂-, заключенная в скобки со знаком п, соответствует гександиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I). Особыми подгруппами соединений формулы (I) являются те соединения, у которых п=4 или 5.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где:

(a) А представляет собой -ОК¹, в особенности когда К¹ представляет собой С_1-6-алкил, такой как метил, этил или трет-бутил и наиболее предпочтительно когда К¹ представляет собой водород; или (b) А представляет собой -ΝΙ Щ=О)₂1<², в особенности когда К² представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный С₃-С₇-циклоалкилом, С₃-С₇-циклоалкил, необязательно замещенный С₁-С₆-алкилом или арилом, например когда К² представляет собой метил, циклопропил или фенил. Например, К² может быть 1-метилциклопропилом.

Следующими вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где:

(a) Кц представляет собой водород, Ь представляет собой СН или Ν;

(b) Кц представляет собой метил, Ь представляет собой С и пунктирная линия представляет собой двойную связь.

Следующими вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где (a) К⁵ представляет собой водород;

(b) К⁵ представляет собой С₁-С₆-алкил;

(c) К⁵ представляет собой С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил или С_3-7-циклоалкил.

Предпочтительными вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где К⁵ представляет собой водород или С₁-С₆-алкил, более предпочтительно водород или метил.

- 10 014188

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), у которых Вг представляет собой хиназолин-4-ил. Обычно Вт представляет собой хиназолин-4-ил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный, например, С1-С₆-алкилом, С₁-С₆алкокси, гидрокси, галогеном, трифторметилом, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламино, моно- или ди-С₁-С₆алкиламинокарбонилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом, где арил, гетероарил или гетероциклил, каждый независимо необязательно замещен галогеном, С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси, полигалоген-С₁-С₆-алкокси, амино, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламино, циклопропилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, Ν-метилпиперазинилом или морфолинилом.

Хиназолиновые варианты осуществления Вг включают радикал (Г-1) или в особенности радикал (Г-1-а)

где В⁹, В⁶ и В¹¹ имеют значения, указанные для заместителей Вг или В¹⁴, где особенно

В⁹ представляет собой С3-С7-циклоалкил, арил или Не!, любой из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 (в особенности одним) В¹⁰; где В¹⁰ представляет собой водород, С1-С₆-алкил, С₃-С₇циклоалкил, арил, Не! (предпочтительно моно- или дизамещенный С₁-С₆-алкилом), пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпилеразинил, тиоморфолинил или морфолинил, аминокарбонил, моноили ди-С₁-С₆-алкиламинокарбонил; где пиперидинил, морфолинил или тиоморфолинил может быть необязательно замещен одним или двумя С₁-С₆-алкильными радикалами, или В⁹ представляет собой С₁-С₆ алкокси;

В⁶ представляет собой водород, галоген, С₁-С₆-алкил, особенно метил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, Не!, галоген, в особенности бром, хлор или фтор;

В¹¹ представляет собой водород или С₁-С₆-алкокси.

Предпочтительные варианты осуществления В⁹ для хиназолинов включают арил или Не!, особенно когда В⁹ представляет собой фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил или пиразолил, любой из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 (особенно одним) указываемыми В¹⁰.

В следующем альтернативном варианте осуществления В⁹ представляет собой алкокси, особенно этокси и изопропокси.

Варианты осуществления В¹⁰ для хиназолинов включают водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, алкокси, такой как метокси, галоген (включая дигалоген, такой как дифтор), пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-С₁-С₆-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил), тиоморфолинил или морфолинил, С₁-С₆-алкиламино, (С₁-С₆-алкил)₂амино, аминокарбонил, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламинокарбонил или С₃-С₇-циклоалкил (особенно циклопропил).

Предпочтительные варианты осуществления В⁹ для хиназолинов включают фенил, замещенный одной или двумя группами В¹⁰, такими как водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, алкокси, такой как метокси, насыщенный моноциклический амино, С₁-С₆-алкиламино, (С₁-С₆-алкил)₂амино или С₁-С₆-алкиламидо или галоген (в частности, фтор), особенно когда В⁶ представляет собой водород, метил или бром. Предпочтительно заместитель фенила находится в пара-положении. Особенно предпочтительными структурами для В³ согласно данному варианту осуществления являются фенил, п-метоксифенил и п-фторфенил.

Дополнительные конфигурации для В⁹ в хиназолильном радикале, указанном для (Г-1) или (Г-1-а), включают любой из радикалов

где В¹⁰ имеет указанные выше значения или, в частности, представляет собой водород, С₁-С₆-алкил (такой как метил, этил, изопропил, трет-бутил), пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-С₁-С₆-алкилпиперазинил, Ν-метилпиперазинил, тиоморфолинил или морфолинил, С₁-С₆-алкиламино, (С₁-С₆-алкил)₂амино или аминокарбонил, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламинокарбонил.

- 11 014188

К⁹ для хиназолинов может включать „ю

„10

где К¹⁰ представляет собой С1-С₆-алкил (такой как метил, этил, изопропил, трет-бутил), С1-С₆-алкиламино, (С1-С₆-алкил)₂амино, С1-С₆алкиламидо, морфолинил, тиоморфолинил или пиперидин1-ил, причем морфолин или пиперидин необязательно замещен одним или двумя С₁-С₆-алкильными группами.

Варианты осуществления К⁶ для хиназолинов включают С₁-С₆-алкил, в частности метил, галоген (например, бром, хлор, фтор), особенно бром.

Варианты осуществления К¹¹ для хиназолинов включают водород, С₁-С₆-алкилокси (в частности, метокси).

Определенными вариантами осуществления соединений формулы (I) или любых других из подгрупп соединений формулы (I) являются соединения, где Кг представляет собой

(Г-2) (Т-3) где К¹⁰, К¹⁰ и К¹¹ имеют значения, указанные выше, в частности К¹¹ представляет собой водород или С₁-С₆-алкокси (например, метокси) и К¹⁰ и К¹⁰ представляют собой водород, метокси или галоген, такой как фтор или дифтор. Подходящими являются соединения, где К¹⁰ или К¹⁰, в случае когда они не являются водородом, находятся в пара-положении кольца фенила.

Следующими предпочтительными структурами являются соединения формулы (I) или любой другой из подгрупп соединений формулы (I), где Кг представляет собой

(ΐ-2-Ме) (ΐ-3-Ме) где К¹⁰, К¹⁰ и К¹¹ имеют значения, указанные выше, в частности К¹¹ представляет собой водород или С₁-С₆-алкокси (например, метокси) и К¹⁰ и К¹⁰ представляют собой водород, метокси или галоген, такой как фтор или дифтор. Подходящими являются соединения, когда К¹⁰ или К¹⁰ находятся в параположении кольца фенила.

Особенно предпочтительными соединениями данного варианта осуществления являются соединения, где Кг соответствует формуле (£-4), (£-5) или (£-6)

Соединения изобретения получают так, как в общем описано ниже и подробно описано в экспериментальной части. Подходящим промежуточным соединением для соединений формулы (I), где Кг представляет собой 8-метилзамещенное хиназолинилпроизводное, является тризамещенный анилин формулы (II)

(«О причем указанное производное анилина является следующим аспектом настоящего изобретения.

- 12 014188

Следующими промежуточными соединениями, пригодными для получения соединений формулы (I), являются хиназолинилпроизводные, имеющие общую формулу (III) и, в частности, формулу (Ш-а)

где X представляет собой ОН или уходящую группу, такую как галогенид, подобный хлориду, бромиду или йодиду, или производное сульфоновой кислоты, такое как тозилат, трифлат, мезилат или т.п.

Предпочтительно X представляет собой ОН, К⁶, К⁹ и К¹¹ имеют значения, указанные выше для соединений формул (Г-1) и (Г-1-а). Соединения (III) и (Ша) являются новыми соединениями и образуют следующий аспект настоящего изобретения.

Различные варианты осуществления, описанные выше для хиназолинильной части, применяют также для соединений формул (III) и (Ша).

Предпочтительные варианты осуществления К⁹ для соединений формул (III) и (Ша) включают пиридил и фенил, необязательно замещенные одним или двумя группами К¹⁰, такими как водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, насыщенный моноциклический амино, С1-С₆-алкиламино, (С1-С₆-алкил)₂амино или С₃-С₆-алкиламидо или галоген (в частности, фтор), особенно, когда К⁶ представляет собой водород, метил или бром. Заместитель предпочтительно находится в пара-положении фенильного кольца. Предпочтительным значением для К⁹ является парафторфенил.

Определенными вариантами осуществления соединений формулы (III) являются соединения, имеющие структуру, указанную в формулах (Ш-2) и (Ш-3):

где X, К¹⁰, К¹⁰ и К¹¹ имеют значения, указанные выше, в частности К¹¹ представляет собой водород или С₁-С₆-алкокси (например, метокси) и К¹⁰ или К¹⁰ представляют собой водород, метокси или галоген, такой как фтор или дифтор.

В подходящем случае К¹⁰ или К¹⁰ находятся в пара-положении фенильного кольца.

Следующими предпочтительными структурами для соединений формулы (III) являются структуры согласно формулам (Ш-2-Ме) и (Ш-3-Ме):

где X, К¹⁰, К¹⁰' и К¹¹ имеют значения, указанные выше, в частности К¹¹ представляет собой водород или С₁-С₆-алкокси (например, метокси) и К¹⁰ или К¹⁰' представляют собой водород, метокси или галоген, такой как фтор или дифтор. В подходящем случае К¹⁰ или К¹⁰ находятся в пара-положении фенильного кольца.

- 13 014188

Особенно предпочтительными соединениями формулы (III) являются соединения, имеющие формулу (Ш-4) или (Ш-5):

XXX (ИМ) (Ш-5) (111-6) где X имеет значения, описанные выше.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где Кг представляет собой хиназолин-4-ил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом (или т-бутилом), метокси, трифторметилом, трифторметокси, фтором, хлором, бромом, моно- или ди-С1-С₆-алкиламино, моно- или ди-С₁-С₆алкиламинокарбонилом, фенилом, метоксифенилом, цианофенилом, галогенфенилом, лиридилом, С₁-С₄алкиллиридилом, пиримидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, С_гС₄-алкилпиперазинилом, пирролидинилом, пиразолилом, С1-С₄-алкилпиразолилом, тиазолилом, С_гС₄-алкилтиазолилом, циклопропилтиазолилом или моно- или ди С_гС₄-алкиламинотиазолилом. Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где Кг представляет собой

где К⁹ представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, моно- или ди-С1-С6алкиламино, амино, арил, гетероарил или гетероциклил, причем каждый указанный арил или гетероарил или гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя С1-С6-алкилами, С1-С6-алкокси, полигалоген-С1-С6-алкокси, атомами галогена, амино, моно- или ди-С1-С6-алкиламино; и каждый из К⁶ и К¹¹' независимо представляет собой водород, С1-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, моно- или ди-С1-С6-алкиламино, моно- или ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси, галоген, трифторметил, арил, гетероарил или гетероциклил; причем каждый указанный арил, гетероарил или гетероциклил независимо необязательно замещен С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси, полигалоген-С₁-С₆-алкокси, амино, насыщенным циклическим амино, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламино.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где К⁹ выбран из группы, состоящей из к¹⁰

I

или

N

где К¹⁰, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, С₁-С₆-алкил, амино, насыщенный циклический амино или моно- или ди С₁-С₆-алкиламино.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где Кг представляет собой где К⁶ и К¹¹ независимо представляют

собой водород, С1-С₆-алкил, С1-С₆-алкокси, моно- или ди-С1-С₆-алкиламино, моно- или ди-С1-С₆-алкиламинокарбонил, гидрокси, галоген, трифторметил, арил, гетероарил или гетероциклил и

К¹⁰ независимо представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси или галоген.

Следующими вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где Кг представляет собой

где К⁶ и К¹¹ независимо представляют собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламино, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламинокарбонил, гидрокси, галоген, трифторметил, арил

- 14 014188 или Не! и

В¹⁰ представляет собой водород, С₃-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси или галоген.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп

где В⁶ и В¹¹ независимо представляют собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламино, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламинокарбонил, гидрокси, галоген, трифторметил;

В^4Ь предпочтительно представляет собой С₁-С₆-алкокси, наиболее предпочтительно метокси и

В¹⁰ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, амино, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, Ν-метилпиперазинил или морфолинил.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где Вг представляет собой _кю

чАЛ/¹

I где В⁶ и В¹¹ независимо представляют собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, моно- или ди-С1-С6-алкиламино, моно- или ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси, галоген, трифторметил;

В^4Ь предпочтительно представляет собой С1-С6-алкокси, наиболее предпочтительно метокси, галоген или С_1-3алкил и

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где Вг представляет собой

В^4Ь предпочтительно представляет собой С₁-С₆-алкокси, наиболее предпочтительно метокси, галоген или С1-С3-алкил и

В⁴¹ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, амино, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, Ν-метилпиперазинил или морфолинил.

- 15 014188

Предпочтительными вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где Кг представляет собой

где К⁹ имеет значения, указанные в любой из групп или подгрупп соединений формулы (I); и К⁶ представляет собой водород, галоген или трифторметил.

Следующими вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой

где К⁶ представляет собой водород, галоген или трифторметил.

Другие варианты осуществления изобретения включают соединения, где К⁹ представляет собой

где К¹⁰ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, С_1-3-алкиламино, (С1-3-алкил)2амино, (С1-С6-алкил)амидо, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, причем морфолин и пиперидин необязательно замещены С_1-3-алкилом.

Другие варианты осуществления изобретения включают соединения, у которых Кг представляет собой

где К¹¹ представляет собой Н или метокси.

Соединения формулы (Кс) и (Кб), имеющие двойную связь в макроцикле (т.е. между атомами углерода 7 и 8 макроцикла, представленного ниже формулами (Кб), (Ке) и (Σ-ί)), состоят из трех строительных блоков Р1, Р2, Р3. Для химических целей строительный блок Р2 соединений формул (Кб) и (Ке) включает карбонильную группу, присоединенную к положению 1'.

Связывание строительных блоков Р1 с Р2 и Р2 с Р3 включает образование амидной связи. Связывание блоков Р1 и Р3 включает образование двойной связи. Связывание строительных боков Р1, Р2 и Р3 для получения соединений (Кс) или (Кб) можно проводить в любой данной последовательности. Послед-

В предпочтительном варианте осуществления соединения (Кс) получают сначала образованием амидных связей и затем образованием двойной связи между Р3 и Р1 с сопутствующей циклизацией с образованием макроцикла.

- 16 014188

В альтернативном случае, в соединении формулы (Ι-с) образуют первую амидную связь между строительными блоками Р2 и Р1 с последующим связыванием строительного блока Р3 и затем образованием амидной связи между Р3 и Р2 с одновременным замыканием цикла. Еще одной альтернативной синтетической методологией является образование амидной связи между строительными блоками Р2 и Р3 с последующим связыванием строительного блока Р1 с Р3 и образованием последней амидной связи между Р1 и Р2 с одновременным замыканием цикла.

Следует отметить, что в соединениях формулы (Ι-с) образование амидной связи между блоками Р2 и Р3 можно выполнить в двух разных положениях остатка мочевины. Первая амидная связь включает атом азота кольца пирролидина и соседний карбонил (отмеченный звездочкой). Альтернативное образование второй амидной связи включает реакцию отмеченного звездочкой карбонила с группой -ΝΗΚ³. Оба образования амидных связей между строительными блоками Р2 и Р3 являются осуществимыми.

Соединения формулы (Ι-й) можно получить связыванием Р1 с Р2 или, наоборот, с последующим образованием второй амидной связи между строительными блоками Р3 и Р2 с одновременной циклизацией с образованием макроцикла.

В альтернативном случае, в соединении формулы (Ι-й) строительный блок Р1-Р3 можно также синтезировать перед его связыванием со строительным блоком Р2. Этот строительный блок Р1-Р3 можно синтезировать реакцией метатезиса, реакцией Виттига или т.п. с последующим образованием двух амидных связей со строительным блоком Р2 и одновременной циклизацией.

Можно сначала получить отдельные строительные блоки и затем связать их друг с другом или, в альтернативном случае, предшественники строительных блоков можно связать друг с другом и модифицировать на последней стадии для получения требуемой молекулярной композиции.

Функциональные группы в каждом из строительных блоков можно защитить, чтобы избежать побочных реакций.

Образование амидных связей можно проводить с применением стандартных методик, таких как методика, применяемая для конденсации аминокислот в синтезе пептидов. Последняя включает дегидратационную конденсацию карбоксильной группы одного реагента с аминогруппой другого реагента с образованием соединяющей амидной связи. Образование амидной связи можно проводить реакцией исходных соединений в присутствии конденсирующего агента или превращением карбоксильной функциональной группы в активную форму, такую как активированный эфир или ацилхлорид. Общие описания таких реакций конденсации и применяемых в них реагентов можно найти в обычных руководствах по химии пептидов, например в руководстве М. ВоФ-иъхку. Рерййе Скет18!гу, 2^ий геу ей., 8ргтдег-Уег1ад, Вег11и, Сегтаиу, (1993), далее просто называемом Войан^хку, содержание которого, таким образом, включено в качестве ссылки.

Примеры реакций конденсации с образованием амидной связи включают азидный метод, метод с применением смешанных ангидридов угольной и карбоновой кислоты (изобутилхлорформиата), метод с применением карбодиимидов (дициклогексилкарбодиимида, диизопропилкарбодиимида или водорастворимого карбодиимида, такого как Хэтил-Ы'-[(3-диметиламино)пропил]карбодиимида, метод с применением активированных эфиров (п-нитрофенилового эфира, сложного имидоэфира Ν-гидроксиянтарной кислоты), метод с применением реагента Вудварда К., метод с применением карбонилдиимидазола, методы с применением фосфорных реагентов или окисления-восстановления. Некоторые из этих методов можно улучшить добавлением подходящих катализаторов, например в методе карбодиимидов добавлением 1-гидроксибензотриазола или 4-ОМАР. Следующими конденсирующими агентами являются гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфония как таковой либо в присутствии 1-гидроксибензотриазола или 4-ОМАР или тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1ил)-ЫХ,№,№-тетраметилурония или гексафторфосфат 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-ЫХ,№,№тетраметилурония. Эти реакции конденсации можно проводить либо в растворе (жидкой фазе), либо в твердой фазе.

Реакцию конденсации предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком как галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, диполярных апротонных растворителях, таких как ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, простых эфирах, таких как тетрагидрофуран.

Во многих случаях реакции конденсации проводят в присутствии подходящего основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ), Ν-метилморфолин, Ν-метилпирролидин или 4-ОМАР. Температура реакции может быть между 0 и 50°С и время реакции может быть в диапазоне между 15 мин и 24 ч.

Функциональные группы в строительных блоках, которые связывают друг с другом, могут быть защищены, чтобы избежать образования нежелательных связей. Подходящие защитные группы, которые можно применять, перечислены, например, в руководствах Сгееие, Рго!ес!1уе Сгоирк ίη Огдашс Сйет18!гу, 1о1т \УПеу & 8ои§, №\ν Уогк (1981) апй ТНе Рерййек: Аиа1уя8, ЗуиШеяк, Вю1оду, уо1. 3, Асайеиис Ргекк, №\ν Уогк (1981), далее просто называемые Сгееие, содержания которых, таким образом, включено в качестве ссылки.

- 17 014188

Карбоксильные группы могут быть защищены в виде эфира, который можно отщепить с образованием карбоновой кислоты. Защитные группы, которые можно применять, включают 1) алкиловые эфиры, такие как метиловый, триметилсилиловый и трет-бутиловый; 2) аралкиловые эфиры, такие как бензиловый и замещенный бензиловый; или 3) эфиры, которые можно расщепить слабым основанием или мягким восстановительным способом, такие как трихлорэтиловый и фенациловый эфиры.

Аминогруппы можно защитить различными Ν-защитными группами, такими как 1) ацильные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил; 2) ароматические карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил (СЬх или Ζ) и замещенные бензилоксикарбонилы и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Ртос); 3) алифатические карбаматные группы, такие как третбутилоксикарбонил (Вос), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; 4) циклические алкилкарбаматные группы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; 5) алкильные группы, такие как трифенилметил и бензил; 6) триалкилсилил, такой как триметилсилил; и 7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил. Представляющими интерес аминозащитными группами являются Вос и Ртос.

α-Аминозащитную группу предпочтительно отщепляют перед следующей стадией конденсации. Когда применяют группу Вос, выбирают методы с участием трифторуксусной кислоты, неразбавленной или в дихлорметане, или НС1 в диоксане или в этилацетате. Образовавшуюся аммониевую соль затем нейтрализуют либо перед конденсацией, либо ίη δίΐιι основными растворами, такими как водные буферы или третичные амины в дихлорметане, или ацетонитриле, или диметилформамиде. Когда применяют группу Ртос, выбранными реагентами являются пиперидин или замещенный пиперидин в диметилформамиде, но можно применять любой вторичный амин. Снятие защиты можно проводить при температуре между 0°С и комнатной температурой, обычно приблизительно при 20-22°С.

Другие функциональные группы, которые могут создавать помехи в реакциях во время синтетической процедуры, например во время реакций конденсации строительных блоков, можно также защитить. Например, гидроксигруппы можно защитить такими защитными группами, как группы, перечисленные, например, в Огеепе, РгоЮсбус Отоирк ίη Огдашс СРетщру, ίοΐιη \УПеу & 8оп§, Νο\ν Уогк (1981). Гидроксизащитные группы включают замещенные простые метиловые эфиры, например метоксиметиловые, бензилоксиметиловые, 2-метоксиэтоксиметиловые, 2-(триметилсилил)этоксиметиловые, трет-бутиловые, и другие низшие простые алкиловые эфиры, такие как изопропиловые, этиловые и особенно метиловые, бензиловые и трифенилметиловые; тетрагидропираниловые простые эфиры; замещенные этиловые эфиры, например 2,2,2-трихлорэтиловый; силиловые простые эфиры, например триметилсилиловый, третбутилдиметилсилиловый и трет-бутилдифенилсилиловый; и сложные эфиры, полученные реакцией гидроксигруппы с карбоновой кислотой, например ацетат, пропионат, бензоат и т.п.

Далее аминогруппы можно защитить защитными группами, которые можно отщепить селективно. Например, когда Вос применяют в качестве α-аминозащитной группы, подходящими являются следующие защитные группы боковой цепи: п-толуолсульфонильную (тозильную) часть можно применять для защиты дополнительных аминогрупп; бензиловые (Вп) простые эфиры можно применять для защиты гидроксигрупп и бензиловые сложные эфиры можно применять для защиты дополнительных карбоксильных групп. Или, когда Ртос выбирают для защиты α-аминогруппы, обычно приемлемыми являются защитные группы на основе трет-бутила. Например, Вос можно применять для дополнительных аминогрупп; трет-бутиловые простые эфиры для гидроксигрупп и трет-бутиловые сложные эфиры для дополнительных карбоксильных групп.

Любую из защитных групп можно удалить на любой стадии методики синтеза, но предпочтительно защитные группы любой из функциональных групп, не принимающих участие в стадиях реакции, удаляют после завершения построения макроцикла. Удаление защитных групп можно проводить любым способом, определяемым выбором защитных групп, такие способы хорошо известны специалисту в данной области.

Строительные блоки Р1, Р2 и Р3 для соединения (Ι-с) и (Ι-ά) можно получить исходя из известных в данной области промежуточных соединений. Ряд таких синтезов описывается ниже более подробно.

Синтез строительных блоков Р2.

Строительные блоки Р2 содержат либо пирролидиновую, циклопентановую, либо циклопентеновую часть, замещенную группой -Ο-Вг. Группу Вт можно связать с любым из этих колец на любой подходящей стадии синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Одним подходом является сначала связывание группы Вг с подходящим кольцом и последующее присоединение других требуемых строительных блоков, т.е. Р1 и Р3, с последующим образованием макроцикла. Другим походом является связывание строительного блока Р2, не имеющего заместитель Вг, и блока Р1 и присоединение группы Вг либо до, либо после образования макроцикла.

- 18 014188

Синтез и введение заместителя в Р2.

Требуемую хиназолиновую группу в циклическую структуру Р2 можно ввести различными методами на любой подходящей стадии синтеза. На схеме 1 в качестве примера указано введение заместителя в Р2 посредством реакции Мицунобу. МйзипоЬи, 1981, 8уп!Ее§1§, 1апиагу, 1-28; Капо е! а1., ТеТгаЕеОгоп Ьей., 1995, 36, 22, 3779-3792; Кгскпак е! а1., Те!гаЕебгоп Ьей., 1995, 36, 5, 6193-6196; ЮсЫег е! а1., Те!гаЕебгоп Ее!!., 1994, 35, 27, 4705-4706).

Схема 1

1Ь

1с

Обработка подходящей циклической гидроксизамещенной структуры Р2 (1а) требуемым хиназолинолом (1Ь) в присутствии трифенилфосфина и активирующего агента, подобного диэтилазодикарбоксилату (ΌΕΑΌ), диизопропилазодикарбоксилату (ПАЕ) или т.п., дает алкилированное соединение (1с). Гидроксигруппу циклической структуры (1а) можно в альтернативном случае превратить в любую другую подходящую уходящую группу, такую как производное сульфоновой кислоты, подобное тозилату, мезилату или трифлату или т.п., для этого ее подвергают в подходящих условиях сульфонилированию, подобному обработке ангидридом или галогенангидридом требуемой кислоты в растворителе, подобном пиридину, или применяют требуемую сульфоновую кислоту и трифенилфосфин в присутствии ΌΕΑΌ в растворителе, подобном толуолу, или гидроксигруппу можно превратить в галогенид обработкой спирта подходящим галогенирующим агентом, например, бромид можно получить применением такого реагента, как трибромид фосфора или т.п. Образованную уходящую группу можно затем заменить требуемым хиназолинолом для получения алкилированного производного (1 с).

В альтернативном случае, можно применять противоположную стратегию, в которой гидроксисоединение (1 а) применяют в качестве нуклеофила и обрабатывают его основанием, таким как гидрид натрия или трет-бутоксид калия или т.п., в растворителе, подобном диметилформамиду (ДМФ), с последующей реакцией образовавшегося алкоксида с алкилирующим агентом р-Ед, где Ед представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогенид, подобный хлориду, бромиду или йодиду, или производное сульфоновой кислоты, или т.п., и р представляет собой производное хиназолина, получая при этом требуемое замещенное производное.

Пример, в котором применяют производное пролина, описан Е.М. 8ηιίΐ1ι е! а1. ΐη I. Меб.. СЕеш. (1988), 31, 875-885.

Должно быть очевидно, что вышеуказанные методы введения хиназолиновой группы в циклическую структуру Р2 можно проводить на любой подходящей стадии синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Например, заместитель К⁸ можно ввести в подходящую циклическую структуру перед введением других компонентов соединения или циклическую структуру с защищенной гидроксигруппой можно применять на всем протяжении синтеза, и хиназолиновую группу можно ввести как последнюю стадию синтеза.

Например, синтез замещенных производных хиназолина показан на схеме 2.

Схема 2

Превращение нитрозамещенного производного бензойной кислоты (2а) в соответствующий бензамид, например выдерживанием кислоты в условиях реакции Вильсмайера с последующим восстановлением нитрогруппы в условиях, подобных каталитическому гидрированию над никелем Ренея, дает соответствующий амин (2с). Полученный амин можно затем связать с гетероциклической карбоновой кислотой (26) в условиях пептидной конденсации, таких как присутствие ИОВ! и Е1)АС или любых других подходящих конденсирующих агентов, хорошо известных в данной области. Замыкание цикла и дегидратацию можно затем выполнить обработкой основанием, таким как гидрокарбонат натрия, которая дает

- 19 014188 производное хиназолина (2£). Производное хиназолина (2£) можно связать с гидроксигруппой структуры Р2 реакцией Мицунобу, как описано выше, или гидроксигруппу хиназолина можно заменить подходящей уходящей группой, такой как галогенид, подобный хлориду, бромиду или йодиду, обработкой хиназолина (2£) подходящим галогенирующим агентом, например фосфорилхлоридом или т.п.

Производные 8-метилхизолина можно также получить из альтернативной тризамещенной промежуточной кислоты или амида, полученного, как показано на схеме 2А.

Конденсация этилпропионилацетата и этоксиметиленмалононитрила в присутствии подходящего основания, предпочтительно этоксида, такого как этоксид натрия, например в этаноле, дает тетразамещенное производное бензойной кислоты (2Аа). Гидролиз этилового сложного эфира, выполняемого обработкой основанием, таким как гидроксид лития, с последующей стадией декарбоксилирования, достигаемой нагреванием полученной кислоты, дает затем тризамещенное производное фенола (2АЬ). Алкилирование функциональной гидроксигруппы с применением, например, метилйодида в присутствии основания, такого как карбонат калия или т.п., дает соответствующее алкоксипроизводное (2Ас). Тризаме щенный амид (2Αά) можно затем получить вместе с соответствующей кислотой (2Ае) гидролизом цианогруппы, проводимым нагреванием раствора цианопроизводного, например, в воде и этаноле в присутствии основания, подобного гидроксиду натрия.

Амид (2Αά) можно затем подвергнуть реакции с требуемой кислотой в условиях пептидной конденсации, как описано на схеме 2, с получением 8-метилзамещенного хиназолинола и, если нужно, подвергнуть дополнительной реакции для получения соответствующего 4-галогенпроизводного.

Кислоту (2Ае), полученную по схеме 2 А, можно также применять для получения 8-метилзамещенных производных хиназолина, которое показано на схеме 2В.

Защиту кислотной функциональной группы кислоты (2Ае), например в виде метилового эфира, можно выполнить выдерживанием кислоты в условиях алкилирования, таких как обработка метилйодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия. Функциональную аминогруппу полученного производного сложного эфира можно затем связать с требуемой кислотой с применением любой подходящей методики пептидной конденсации, такой как применение хлорангидрида кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин или т.п., с получением при этом амида (2ВЬ). Гидролиз метилового эфира обработкой основанием, подобным гидроксиду лития, с последующим нагреванием полученной кислоты в присутствии формамида дает хиназолинол (2Вс). Как описано выше, хиназолинол можно далее подвергнуть реакции с получением соответствующего 4-галогенпроизводного.

По схеме 2 можно применять различные карбоновые кислоты общей структуры (2ά). Эти кислоты являются либо коммерчески доступными, либо описанными в литературе.

Пример получения производных 2-(замещенный)аминокарбоксиаминотиазола по методике ВегШкЫпа е! а1. СЬет. Не1егосус1. СошрФ (Епд1. Тгап§1.) (1991), 427-433, показан ниже.

- 20 014188

Схема 3

За ЗЬ Зс

НО^А^Вг

О

К' представляет собой С₁-С₆-алкил;

К'' представляет собой С₁-С₆-алкил или Н.

Тиомочевину (3 с) с различными алкильными заместителями К' и К'' можно получить реакцией подходящего амина (3 а) с трет-бутилизотиоцианатом в присутствии основания, подобного диизопропилэтиламину, в растворителе, подобном дихлорметану, с последующим удалением трет-бутильной группы в кислотных условиях. В альтернативном случае, тиомочевину (3 с) можно получить реакцией амина (3 а) с тиокарбонилдиимидазолом и затем с насыщенным раствором аммиака в метаноле. Последующая конденсация полученного производного тиомочевины (3с) с 3-бромпировиноградной кислотой дает кислоту (3б).

4-Замещенные тиазол-2-карбоновые кислоты, которые применяют в реакции с амином 2с на схеме 2, можно получить, как показано на схеме 4.

Схема 4

Л° + ^κ,γ^ΒΓ О о

Конденсация этилтиооксамата (4а) с требуемым α-бромкетоном (4Ь) с последующим гидролизом сложного эфира, выполняемым обработкой основанием, таким как гидроксид лития, дает тиазолкарбоновую кислоту (4б). α-Бромкетоны (4Ь) являются коммерчески доступными или их можно получить α-бромированием соответствующего кетона по известным методикам.

Синтез и введение строительных блоков Р1.

Аминокислоты, применяемые для получения фрагментов Р1, являются либо коммерчески доступными, либо описанными в литературе, см., например, АО 00/09543 и АО 00/59929. На схеме 5 показан пример получения производного сульфонамида, который применяют в качестве фрагмента Р1.

Схема 5

Сульфонамидную группу можно ввести в подходящим образом защищенную аминокислоту (6а) обработкой аминокислоты конденсирующим агентом, например Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (СО!) или т.п., в растворителе, подобном ТГФ, с последующей реакцией с требуемым сульфонамидом (5Ь) в присутствии сильного основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ОБИ). В альтернативном случае, аминокислоту можно обработать требуемым сульфонамидом (5Ь) в присутствии основания, подобного диизопропилэтиламину, с последующей обработкой конденсирующим агентом, подобным РуВОР®, для осуществления введения сульфонамидной группы. Аминозащитную группу удаляют стандартными методами и продукт затем связывают с частью Р2 или ее предшественником.

Строительные блоки Р1 для получения соединений согласно общей формуле (I), где А представляет собой сложный эфир, можно получить, например, реакцией аминокислоты (5а) с подходящим амином или спиртом в стандартных условиях образования сложного эфира.

Общий пример связывания строительного блока Р1 с кислотной функциональной группой структуры Р2 показан на схеме 7.

Схема 7

- 21 014188 где О представляет собой производное хиназолина или гидроксизащитную группу;

А' представляет собой защищенную карбоновую кислоту или замещенный амид.

Конденсация строительного блока Р1 (7Ь), полученного, как описано выше, с кислотной функциональной группой части Р2 с применением стандартных методов для образования амидной связи, подобных применению конденсирующего агента, как НАТи, в присутствии основания, такого как диизопропиламин, в растворителе, подобном диметилформамиду, дает амид (7с).

В альтернативном случае, сульфонамидную группу можно ввести на более поздней стадии синтеза, например в последней стадии. В этом случае А' на схеме 7 представляет собой подходящим образом защищенную карбоновую кислоту, например ее метиловый эфир, и подходящим образом освобожденную от защитной группы карбоновую кислоту, например водным гидроксидом лития, перед сочетанием сульфонамидной группы.

Введение связанной посредством мочевины ω-ненасыщенной алкильной цепи с гетероциклической структурой Р2.

Алкильную цепь, связанную через функциональную мочевинную группу со структурой Р2, можно ввести, как показано на схеме 10.

Схема 10

где О представляет собой производное хиназолина или гидроксизащитную группу;

Кх представляет собой ω-ненасыщенную 5-8-членную алкильную цепь;

Реакция производного гидразина (10а) с формилирующим агентом, таким как п-нитрофенилхлорформиат, карбонилдиимидазол, фосген или т.п., в присутствии основания, подобного гидрокарбонату натрия, с последующим присоединением строительного блока Р2 дает производное мочевины (10с).

Подходящие алкениламины, которые применяют по схеме 10, можно получить, например, алкилированием требуемого трет-бутилкарбамата, общий пример получения показан на схеме 11.

Схема 11

11а 11Ь 11с к⁵ где п равно 1, 2, 3 или 4.

Реакция требуемого амина, Κ⁵-ΝΗ₂, с трет-бутилдикарбонатом дает Вос-защищенный амин (11а). Алкилирование полученного карбамата ω-ненасыщенным алкилирующим агентом (11Ь), таким как алкенилгалогенид, например -бромид или -хлорид, с последующим удалением Вос-группы с применением стандартных условий, таких как обработка раствором ТРА в растворителе, подобном дихлорметану, дает свободный амин (11 с).

Группу А или К¹¹ можно связать со строительным блоком Р1 на любой стадии синтеза, например до или после циклизации или до или после циклизации и восстановления, как описано здесь ранее. Соединения формулы (I), где А или К¹¹ представляют собой -ΝΗ8Θ₂Κ², причем эти соединения представлены формулой ^-^1), можно получить связыванием группы А или К¹¹ с Р1 образованием амидной связи между этими частями. Аналогично этому соединения формулы (I), у которых А или К¹¹ представляют собой -ОК¹, т.е. соединения (Ьк-2), можно получить связыванием группы А или К¹¹ с Р1 образованием сложноэфирной связи. В одном варианте осуществления группы -ОК¹ вводят на последней стадии синтеза соединений формулы (I), как показано на нижеследующих схемах реакций, где С представляет собой груп пу

- 22 014188

Промежуточное соединение (2а) можно связать с амином (2Ь) реакцией образования амида, например любой из методик для образования амидной связи, описанных ниже. В частности, (2а) можно обработать конденсирующим агентом, например Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (СЭ1), ΕΕΏρ, ΠΏΡ, ЕОС1 или гексафторфосфатом бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония (коммерчески доступен как РуВОР®), в растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ, или галогенированный углеводород, например дихлорметан, хлороформ, дихлорметан, и подвергнуть реакции с требуемым сульфонамидом (2Ь) предпочтительно после реакции (2а) с конденсирующим агентом. Реакции (2а) с (2Ь) предпочтительно проводят в присутствии основания, например триалкиламина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΏΒυ). Промежуточное соединение (2а) можно также превратить в активированную форму, например активированную форму общей формулы О-СО-Ζ, где Ζ представляет собой галоген или остаток активированного эфира, например Ζ представляет собой арилоксигруппу, такую как фенокси, п-нитрофенокси, пентафторфенокси, трихлорфенокси, пентахлорфенокси и т.п.; или Ζ может быть остатком смешанного ангидрида. В одном варианте осуществления О-СО-Ζ является хлорангидридом кислоты (О-СО-С1) или смешанным ангидридом кислот (О-СО-О-СО-В или О-СО-О-СО-ОВ, причем В в последнем соединении является, например, С_1-4алкилом, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил или бензил). Активированную форму О-СО-Ζ подвергают реакции с сульфонамидом (2Ь).

Активация карбоновой кислоты в (2а), как описано в указанных выше реакциях, может привести к реакции внутренней циклизации с образованием промежуточного азалактона формулы

где Ь, Вт, Вц, В⁵, η имеют значения, указанные выше, и где стереогенные центры могут иметь стереохимическую конфигурацию, как описано выше, например как в (Ι-а) или (1-Ь).

Промежуточные соединения (2а-1) можно выделить из реакционной смеси с применением общепринятой методологии, и выделенное промежуточное соединение (2а-1) затем подвергают реакции с (2Ь) или реакционную смесь, содержащую (2а-1), можно подвергнуть дополнительной реакции с (2Ь) без выделения (2а-1). В одном варианте осуществления, где реакцию с конденсирующим агентом проводят в несмешиваемом с водой растворителе, реакционную смесь, содержащую (2а-1), можно промыть водой или слабоосновной водой для удаления всех водорастворимых побочных продуктов. Таким образом, полученный промытый раствор можно затем подвергнуть реакции с (2Ь) без дополнительных стадий очистки. С другой стороны, выделение промежуточных соединений (2а-1) может обеспечить некоторые преимущества в том отношении, что выделенный продукт после необязательной дополнительной очистки можно подвергнуть реакции с (2Ь), которая дает меньше побочных продуктов и позволяет проводить более легкую обработку продукта реакции.

Промежуточный продукт (2а) можно связать со спиртом (2с) реакцией образования сложного эфира. Например, (2а) и (2с) подвергают реакции друг с другом с удалением воды либо физическим методом, например азеотропным удалением воды, либо химическим методом с применением обезвоживающего агента. Промежуточное соединение (2а) можно также превратить в активированную форму О-СО-Ζ, такую как активированные формы, указанные выше, и затем подвергнуть реакции со спиртом

- 23 014188 (2с). Реакции получения сложных эфиров предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, например гидрокарбоната натрия или калия, или третичного амина, такого как амины, указанные здесь в отношении реакций получения амидов, в частности триалкиламина, например триэтиламина. Растворители, которые можно применять в реакциях получения сложных эфиров, включают простые эфиры, такие как ТГФ; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, СН₂С1₂; углеводороды, такие как толуол; полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМСО, ΌΜΑ, и подобные растворители.

Синтез соединений, содержащих карбоциклическое звено Р2.

Типичный путь получения соединений, содержащих насыщенную карбоциклическую структуру Р2, т.е. соединений, у которых Ь представляет собой СН в общей формуле 1, показан на схеме 14.

Схема 14

где Кх представляет собой ω-ненасыщенную 5-8-членную алкильную цепь;

А' представляет собой защищенную карбоновую кислоту, замещенный амид.

Насыщенную циклоалкильную структуру (14Ь) можно получить, например, из 3,4-бис-(метоксикарбонил)циклопентанона (14а), описанного Козепдшз! е! а1. ίπ Ас1а Сйет. 8сапб. 46 (1992), 1127-1129, восстановлением кетогруппы восстанавливающим агентом, подобным борогидриду натрия, в растворителе, подобном метанолу, с последующим гидролизом сложных эфиров и, наконец, замыканием цикла в уксусном ангидриде в присутствии пиридина. Полученную бициклическую кислоту (14Ь) можно затем связать с функциональной аминогруппой требуемого производного гидразина (14с) с применением общепринятых условий пептидной конденсации, подобных применению НАТИ, и диизопропиламина в растворителе, подобном диметилформамиду, с получением (14ά). Раскрытие цикла лактона (14ά), например, гидроксидом лития дает кислоту (14е), которую затем можно связать с аминогруппой строительного блока Р1 или предшественника требуемого фрагмента Р1 (141) с применением обычных условий пептидной конденсации. Введение К⁸-группы карбоцикла можно затем выполнить, например, реакцией Мицунобу с применением подходящего спирта, как описано выше, или любым другим подходящим предварительно описанным методом.

На схеме 15 показан альтернативный путь получения соединений формулы I, включающих насыщенную структуру Р2, где строительные блоки вводят в обратном порядке, т.е. фрагмент Р1 вводят перед введением остатка гидразина.

где О представляет собой производное хиназолина;

Защита кислотной группы (15а), например в виде трет-бутилового эфира, обработкой ди-третбутилдикарбонатом в присутствии основания, подобного диметиламинопиридину и триэтиламину, в растворителе, подобном дихлорметану, дает сложный эфир (15Ь). Раскрытие кольца лактона с применением, например, гидроксида лития и последующее присоединение строительного блока Р1 (15с), как описано на схеме 12 или непосредственно через аминогруппу фрагмента Р1, дает (15ά). Введение К⁸-группы, как описано выше, с последующим удалением защитной группы кислоты выдерживанием сложного эфира в

- 24 014188 кислотных условиях, подобных трифторуксусной кислоте, и обработкой триэтилсиланом в растворителе, подобном метиленхлориду, и, наконец, присоединением остатка гидразина (15е) с применением условий реакции пептидной конденсации, как описано выше, дает производное гидразида (151).

Ненасыщенную структуру Р2, пригодную для получения соединений формулы (I), можно получить, как показано на схеме 16.

Схема 16

О он он

0 0 0 0 0

16а 16Ь 16с

Реакция бромирования-элиминирования 3,4-бис-(метоксикарбонил)циклопентанона (15а), как описано Оо1Ьу е! а1. ΐη I. Огд. С1ет. 36 (1971), 1277-1285, с последующим восстановлением функциональной кетогруппы восстанавливающим агентом, подобным боргидриду натрия, дает ненасыщенное гидроксисоединение (15Ь). Селективный гидролиз сложного эфира с применением, например, гидроксида лития в растворителе, подобном смеси диоксана и воды, дает гидроксизамещенное производное сложного моноэфира (15с).

Структуру Р2, где Вц не является водородом, например представляет собой метил, можно получить, как показано на схеме 17.

Схема 17

Окисление коммерчески доступного 3-метил-3-бутен-1-ола (17а) с применением агента окисления, подобного хлорхромату пиридиния, с последующей обработкой ацетилхлоридом, бромом и метанолом дает сложный α-бромэфир (17с). Полученный эфир (17с) можно затем подвергнуть реакции с енолятом (17е), полученным, например, обработкой соответствующего сложного трет-бутилового эфира основанием, таким как диизопропиламидом лития, в растворителе, подобном тетрагидрофурану, с получением при этом алкилированного соединения (171). трет-Бутиловый сложный эфир (17е) можно получить обработкой соответствующей коммерчески доступной кислоты (17ά) ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, подобного диметиламинопиридину. Циклизация (171) реакцией метатезиса олефинов, проведенная, как описано выше, дает производное циклопентена (17д). Стереоселективное эпоксидирование (17д) можно проводить применением метода асимметричного эпоксидирования Якобсена для получения эпоксида (1711). Наконец, добавление основания, подобного ΏΒΝ (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5ену), дает спирт (171). Двойную связь соединения (171) можно необязательно восстановить, например, каталитическим гидрированием с применением катализатора, подобного палладию на угле, для получения соответствующего насыщенного соединения.

Полученные циклические структуры можно затем применять, как описано выше, для завершения синтеза соединений формулы 1.

Пример показан на схеме 18.

- 25 014188

Схема 18

Аминогруппу строительного блока Р1 или его подходящего предшественника (18Ъ) можно связать с кислотной группой производного циклопентена (18а) с применением стандартных условий конденсирования с образованием амидной связи, таких как применение НАТИ, в присутствии основания, подобного диизопропилфениламину или т.п., с последующим введением группы хиназолина, например, в условиях реакции Мицунобу, как описано выше, для получения (186). Гидролиз оставшейся группы сложного эфира и затем связывание продукта с подходящим ω-ненасыщенным амином (18е) с образованием амида и необязательное последующее превращение части Р1 дают циклопентенсодержащие соединения (181) согласно общей формуле (I).

Макроциклизация.

Макроцикл, присутствующий в соединениях изобретения, обычно получают реакцией метатезиса олефинов (макроциклизация). Хиназолиновую группу циклической структуры Р2 можно ввести любой из ранее описанных стратегий до или после образования макроцикла.

Типичный путь получения макроциклических производных мочевины показан на схеме 19.

η равно 1, 2, 3 или 4.

Соединение (19а), полученное, как описано выше, с применением этилового эфира винилциклопропилглицина в качестве части Р1, можно превратить в макроциклическое соединение (19Ъ) проведением реакции метатезиса олефинов. Для проведения реакции метатезиса можно применять катализатор на основе Ки, такой как катализатор, описанный М111ег, 8.Ι., В1аск^е11, Н.Е.; СгиЪЪз, К.Н. I. Ат. Скет. 8ос. 118, (1996), 9606-9614, КтдзЪигу, Ι.8., Наггку, 1.Р.А., Вопка1еЪиз, Ρ.Ι., Ноуеуба, А.Н., I. Ат. Скет. 8ос. 121, (1999), 791-799 апб Ниапд е! а1., I. Ат. Скет. 8ос. 121, (1999), 2674-2678. Должно быть также понятно, что для этой реакции можно применять катализаторы, содержащие другие переходные металлы, такие как Мо. Двойную связь необязательно восстанавливают с применением стандартных методов гидрирования, хорошо известных в данной области, таким образом получая соответствующее насыщенное макроциклическое соединение.

Макроциклизацию, описанную на схеме 19, можно также применять для соединений, включающих насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую структуру Р2, в качестве примера указанную на схеме 20.

- 26 014188

Схема 20

20с 20ά где О представляет собой производное хиназолина или гидроксизащитную группу;

η равно 1, 2, 3 или 4.

Связывание производного гидразина (20Ь) со строительным блоком Р2-Р1 (21а), полученным, как описано на схеме 13 или 14, с применением стандартных условий пептидной конденсации, таких как применение НАТи, в присутствии подходящего основания, например диизопропиламина, дает промежуточное соединение (20с). Замыкание цикла (20с) реакцией метатезиса олефинов, как описано на схеме 18, дает макроциклическое соединение (206).

Когда промежуточные соединения в описанных выше схемах содержат функциональную группу(ы), их подходящим образом защищают, когда требуется, и затем освобождают от защитной группы методами, известными специалистам в данной области. Экстенсивное описание методов см., например, в цитированной выше публикации Вос1ап/ку или Огеепе.

Синтез строительных блоков Р3.

Строительные блоки Р3 можно синтезировать согласно методологиям, известным специалисту в данной области. Одна из этих методологий показана на схеме 28, и в ней применяют моноацилированные амины, такие как трифторацетамид или Вос-защищенный амин.

Схема 28

где К представляет собой трет-бутокси, трифторметил;

К⁵ и η имеют значения, указанные в настоящем описании; и

ЬО представляет собой уходящую группу, такую как галоген.

Моноацилированные амины (18а) обрабатывают сильным основанием, таким как гидрид натрия, и затем подвергают реакции с галоген-С3-С6-алкенилом (28Ь) с образованием соответствующего защищенного амина (28с). Снятие защиты у (28с) дает строительный блок Р3 или (286). Снятие защиты будет зависеть от функциональной группы К, так, если К представляет собой трет-бутокси, снятие защиты у соответствующего Вос-защищенного амина можно выполнить кислотной обработкой, например трифторуксусной кислотой. В альтернативном случае, когда К представляет собой, например, трифторметил, удаление группы К выполняют основанием, например гидроксидом натрия.

На схеме 29 в качестве примера указывается еще один метод получения строительного блока Р3.

Схема 29

О

где Х представляет собой галоген;

η имеет значения, указанные в настоящем изобретении.

Синтез Габриэля первичных С_3-6-алкениламинов, который можно проводить обработкой фталимида (29а) основанием, таким как гидроксид калия, и галоген-С3-6-алкенилом (29Ь) с последующим гидролизом промежуточного ^алкилимида дает первичный С_3-6-алкениламин (29с).

- 27 014188

Связывание подходящего строительного блока Р3 с частью Р2-Р1 можно выполнить образованием амидной связи, как объясняется здесь.

Получение макроцикла.

Получение макроцикла можно проводить посредством реакции метатезиса олефинов в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как, например, катализатор на основе Ки, описанный МШег, 8.6., В1аск^е11, Н.Е.; СгиЬЬз, К.Н. б. Ат. Сйет. 8ос. 118, (1996), 9606-9614, КтдзЬигу, 6.8., Нат1у, 1Р.А., Вот1а1еЬи8, Р.1, Нονеуба, А.Н., б. Ат. Сйет. 8ос. 121, (1999), 791-799 апб Ниапд е1 а1., б. Ат. Сйет. 8ос. 121, (1999), 2674-2678, например катализатор Но\''еуба-СгиЬЬ8. Для получения макроцикла в больших масштабах можно применять стабильные на воздухе рутениевые катализаторы, такие как бис-(трициклогексилфосфин)-3-фенил-1Н-инден-1-илиденрутенийхлорид (неолист М1®) или бисДтрициклогексилфосфин^фенилтио^етиле^рутенийПУ^дихлорид. Для данной реакции можно также применять другие катализаторы, содержащие другие переходные металлы, такие как Мо.

Реакции метатезиса можно проводить в подходящем растворителе, таком как, например, простые эфиры, например ТГФ, диоксан; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, СНС1₃, 1,2-дихлорэтан и т.п., углеводороды, например толуол. В предпочтительном варианте осуществления реакцию метатезиса проводят в толуоле. Эти реакции проводят при повышенных температурах в атмосфере азота.

Двойную связь необязательно восстанавливают стандартными методами гидрирования, хорошо известными в данной области, например водородом, в присутствии в качестве катализатора благородного металла, такого как Рб или Р1.

Ряд определенных путей синтеза для получения соединений формулы (I) или конкретных подгрупп соединений формулы (I) указываются на схемах 30-33 до некоторой степени более подробно.

Схема 30

К® О к®

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать, как показано на схеме 30, из соединений формул А, В и Р. Лактон А связывают с Сз_-6-алкениламином формулы В в присутствии конденсирующего агента для синтеза пептидов, такого как НАТО или ЕЭИ/НОАр в присутствии основания, такого как ЭГРЕА, с образованием соединения формулы С. Последующее размыкание цикла лактона и связывание с этиловым эфиром 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты в присутствии конденсирующего агента для синтеза пептидов, такого как НАТО или ЕОСЕНОА!, в присутствии основания, такого как ПЕРЕА, дает соединение формулы Е. Соединения Е можно связывать с хиназолином формулы Р с применением реакции типа Мицунобу. Образовавшийся диолефин С можно подвергнуть замыканию цикла с применением катализатора метатезиса олефинов, такого как катализаторы Ноу'еуба-СшЬЬз или бисфтрициклогексилфосфин^фенилтио^етилен^утенийОУфдихлорид, бис-(трициклогексилфосфин)3-фенил-1Н-инден-1-илиденрутений(IV)дихлорид (неолист М1®), в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или толуол, с получением соединения формулы Н, которое можно гидролизовать в соответствующую кислоту формулы (I). Кислоту формулы (I) сочетают с К⁶8О₂КН₂ в присутствии конденсирующего агента для синтеза пептидов, такого как СЭ! или ЕЭАС, и в присутствии основа- 28 014188 ния, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΏΒϋ) или ОМАР, получая при этом соединение формулы I.

Схема 31

По схеме 31 соединение формулы К подвергают реакции с хлорхиназолином Б в присутствии основания, такого как \аН или !ВиОК, с получением соединения формулы М. Образовавшуюся кислоту М можно обработать этиловым эфиром 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты или соответствующим тозилатом в присутствии конденсирующего агента для синтеза пептидов, такого как НАТи или ΕΙΧΊ/11ОА1, и в присутствии основания, такого как ТОРБА, с получением продукта формулы Ν. Удаление защитной группы Вос у соединения формулы Ν можно осуществить обработкой кислотой, такой как ТРА, в растворителе, таком как метиленхлорид, с получением свободного амина формулы О. Затем мочевину формулы Р можно получить из соединения формулы О обработкой фосгеном или эквивалентом фосгена и амином формулы В в присутствии основания, такого как \а11СО₃. Образовавшийся диолефин Р можно подвергнуть замыканию цикла с применением катализатора метатезиса олефинов, такого как катализаторы Ноуеуба-ОгиЬЬз или бис-(трициклогексилфосфин)[(фенилтио)метилен]рутенийЦУ)-дихлорид, бис-(трициклогексилфосфин)-3-фенил-1Н-инден-1-илиденрутений(IУ)-дихлорид (неолист Μ1®), в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или толуол, с получением соединения формулы С), которое можно гидролизовать в соответствующую кислоту формулы К. Кислоту формулы К сочетают с К⁶8О₂ИН₂ в присутствии конденсирующего агента для синтеза пептидов, такого как СТО или БОАС, и в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΏΒϋ) или ОМАР, получая при этом соединение формулы 8.

Альтернативный метод синтеза соединения формулы О показан ниже на схеме 32.

Схема 32

- 29 014188

Согласно схеме Вос-гидроксипролин обрабатывают этиловым эфиром 1-(амино)-2(винил)циклопропанкарбоновой кислоты в присутствии конденсирующего агента для синтеза пептидов, такого как НЛТИ или ЕОСГ/НОЛЦ и в присутствии основания, такого как ОГРЕЛ, получая при этом сложный эфир (1). Защита свободной гидроксильной группы п-нитробензоилхлоридом с последующим удалением Вос дает свободный амин (3). Затем мочевину формулы Т можно получить из (3) обработкой фосгеном или эквивалентом фосгена и амином формулы В в присутствии основания, такого как №НСО₃. Образовавшийся диолефин Т можно подвергнуть замыканию цикла с применением катализатора метатезиса олефинов, такого как катализаторы Ноуеуйа-ОгиЬЬз или и бис-(трициклогексилфосфин)[(фенилтио)метилен]рутений(IV)-дихлорид. бис-(трициклогексилфосфин)-3-фенил-1Н-инден-1илиденрутений(1У)-дихлорид (неолист М1®), в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или толуол, с получением соединения формулы и, которое можно освободить от защитной группы с применением гидроксида, такого как гидроксид лития, с получением соответствующего спирта формулы V. Введение хиназолина Р2 можно осуществить реакцией соединения формулы V и хлоризохинолина Е в присутствии основания, такого как №Н или ШиОК, с получением соединения формулы р.

Альтернативный метод синтеза соединения формулы С показан ниже на схеме 33.

Схема 33

Согласно схеме производное пролина (1) защищают п-нитробензойной кислотой с последующим удалением Вос, получая при этом свободный амин (5). Затем мочевину формулы Ш можно получить из (5) обработкой фосгеном или эквивалентом фосгена и амином формулы В в присутствии основания, такого как №НСО₃. Соединение формулы Ш можно освободить от защитной группы с применением гидроксида, такого как гидроксид лития, с получением соответствующего спирта формулы X. Введение изохиназолина Р2 можно осуществить реакцией Мицунобу соединения формулы X и гидроксиизохинолина Р с получением соединения формулы Υ. Образовавшийся диолефин Υ можно подвергнуть замыканию цикла с применением катализатора метатезиса олефинов, такого как катализатор Ноуеуйа-ОгиЬЬз или т.п., в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или толуол, с получением соединения формулы С.

В вышеуказанных схемах 28-33 (только) В³ соответствует настоящему В⁵; X соответствует Е; В^4асоответствует В⁹; В^4Ь и В^4Ь соответствуют В⁶ и В¹¹; В⁵ соответствует В¹ и В⁶ соответствует В², как указано выше для соединений формулы (Ι) или любой из их подгрупп.

Реакции вышеуказанных схем можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания, такого как карбонат или гидроксид щелочного металла, например карбоната натрия, калия или цезия; или органического основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин. Подходящими растворителями для этой реакции являются, например, простые эфиры, например ТГФ, диоксан; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, СНС13, толуол, полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ДМСО, ΌΜΆ и т.п.

Соединения формулы (Ι) можно превратить друг в друга по известным в данной области реакциям превращения функциональных групп, включающим реакции, описанные ниже.

Ряд промежуточных соединений, применяемых для получения соединений формулы (Ι), являются известными соединениями или аналогами известных соединений, которые можно получить по модификациям известных в данной области методологий, легкодоступных для специалиста в данной области. Ряд получений промежуточных соединений указывается ниже в некоторой степени более подробно.

- 30 014188

Соединения формулы (I) можно превратить в соответствующие Ν-оксидные формы по известным в данной области методикам для превращения трехвалентного атома азота в его Ν-оксидную форму. Указанную реакцию Ν-окисления обычно проводят реакцией исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолперкарбоновая кислота или галогензамещенная бензолперкарбоновая кислота, например 3-хлорбензолперкарбоновая кислота, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) можно получить применением известных в данной области методик. Диастереомеры можно разделить физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методики, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и т.п.

Соединения формулы (I) можно получить в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга известными в данной области методикам разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, можно превратить в формы соответствующих диастереомерных солей реакцией с подходящей хиральной кислотой, соответственно хиральным основанием. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры выделяют из них щелочью или кислотой. Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если желательным является определенный стереоизомер, указанное соединение можно предпочтительно синтезировать стереоспецифическими методами получения. В этих методах можно преимущественно применять энантиомерно чистые исходные вещества.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество указываемого здесь соединения формулы (I) или соединения любой из указываемых здесь подгрупп соединений формулы (I), и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективным количеством в данном контексте является количество, достаточное для профилактического действия против вирусной инфекции, стабилизации состояния, вызванного вирусной инфекцией, или ослабления вирусной инфекции, в частности вирусной инфекции НСУ, у инфицированных субъектов или субъектов с риском быть инфицированными. Еще в одном аспекте данное изобретение относится к способу получения указываемой здесь фармацевтической композиции, который включает тесное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством указываемого здесь соединения формулы (I) или соединения любой из указываемых здесь подгрупп соединений формулы (I).

Поэтому соединения настоящего изобретения или любой их подгруппы для целей введения можно изготовить в виде различных фармацевтических форм. В качестве подходящих композиций здесь можно указать все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств. Для изготовления фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли или комплекса металла, в качестве активного ингредиента тесно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может быть в виде различных форм, в зависимости от формы требуемого для введения препарата. Эти фармацевтические композиции являются желательными в виде унифицированной лекарственной формы, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или парентеральной инъекцией. Например, для изготовления композиций в пероральной лекарственной форме можно применять любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее подходящие пероральные унифицированные лекарственные формы, в этом случае, несомненно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в качестве большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, в качестве средств, способствующих растворению. Например, можно изготовить инъецируемые растворы, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Можно также изготовить инъецируемые суспензии, в этом случае можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Включены также препараты в твердой форме, которые предназначены для пре

- 31 014188 вращения незадолго до применения в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, причем такие добавки не оказывают значительного вредного действия на кожу.

Соединения настоящего изобретения можно также вводить посредством пероральной ингаляции или инсуффляции при помощи методов и препаратов, применяемых в данной области для введения посредством этого пути. Таким образом, в общем соединения настоящего изобретения можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, причем раствор является предпочтительным. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной ингаляции или инсуффляции, является подходящей для введения настоящих соединений.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, адаптированную для введения ингаляцией или инсуффляцией через рот, включающую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения настоящего изобретения предпочтительно вводят путем ингаляции раствора в распыленных или аэрозолизированных дозах.

Особенно подходящим является изготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в унифицированной лекарственной форме по причине легкости введения и однородности дозы. Унифицированная лекарственная форма, применяемая здесь, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унифицированных доз, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, вычисленное для индуцирования требуемого терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.

Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками и таблетки с оболочками), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии и т.п. и их сегрерированные многократные дозы.

Соединения формулы (I) обнаруживают противовирусные свойства. Вирусные инфекции и ассоциированные с ними заболевания, излечиваемые с применением соединений и методов настоящего изобретения, включают инфекции, вызванные НСУ и другими патогенными флавивирусами, такими как вирусы желтой лихорадки, лихорадки Денге (типы 1-4), энцефалита Сент-Луиса, японского энцефалита, энцефалита долины Муррея, вируса Западного Нила и вируса Киицп. Заболевания, ассоциированные с НСУ, включают прогрессирующий фиброз, воспаление и некроз печени, приводящий к циррозу, последней стадии заболевания печени, и НСС; и вызванные другими патогенными флавивирусами заболевания включают желтую лихорадку, лихорадку Денье, геморрагическую лихорадку и энцефалит. Кроме того, ряд соединений данного изобретения являются активными против мутированных штаммов НСУ. Кроме того, многие из соединений данного изобретения обнаруживают подходящий фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами в терминах биологической доступности, в том числе приемлемым периодом полувыведения, АИС (площадь под кривой) и пиковыми величинами и отсутствием неблагоприятного феномена, такого как недостаточно быстрое начало действия и недостаточное удерживание тканью.

Противовирусную активность ίη У1!го против НСУ соединений формулы (I) испытывали в клеточной системе репликона НСУ, которая разработана ЬоЬтапп е! а1. (1999), 8с1епсе 285:110-113, с дополнительными модификациями, описанными Кпедег е! а1. (2001), 1оита1 оГ У1го1о§у 75: 4614-4624 (публикация включена здесь в виде ссылки), и которую далее иллюстрируют в разделе Примеры. Эту модель, хотя она и не является полностью инфекционной моделью для НСУ, широко применяют в настоящее время в качестве наиболее надежной и эффективной модели автономной репликации РНК НСУ. Соединения, проявляющие активность против НСУ в этой клеточной модели, рассматривают в качестве кандидатов для дальнейшей разработки при лечении инфекций НСУ у млекопитающих. Должно быть понятно, что важно отличать соединения, которые специфически препятствуют выполнению функций НСУ, от соединений, которые оказывают цитотоксические или цитостатистические действия в модели репликона НСУ и как следствие - вызывают снижение концентрации РНК НСУ или связанного репортерного фермента. В области оценки клеточной цитотоксичности известны анализы, которые основаны, например, на активности митохондриальных ферментов и в которых применяют флуорогенные редокс-красители, такие как резазурин. Кроме того, существуют клеточные противоскрининги для оценки неселективного ингибирования активности связанного репортерного гена, такого как ген люциферазы светлячка. Подходящие типы клеток можно обеспечить стабильной трансфекцией репортерным геном люциферазы, экспрессия которого зависит от промотора конституитивно активного гена, и такие клетки можно применять в качестве противоскрининга для элиминирования неселективных ингибиторов.

Вследствие их антивирусных свойств, особенно их свойств против НСУ, соединения формулы (I) или любой их подгруппы, их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы являются полезными при лечении индивидуумов, испытывающих вирусную инфекцию, особенно инфекцию НСУ, и для профилактики этих инфекций. В общем соединения настоящего изобретения могут быть полезными при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, особенно флавивирусами, такими как НСУ.

- 32 014188

Соединения настоящего изобретения или любой их подгруппы можно поэтому применять в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или метод лечения включает системное введение инфицированным вирусами субъектам или субъектам, восприимчивым к вирусным инфекциям, количества такого лекарственного средства, эффективного для лечения состояний, связанных с вирусной инфекцией, в частности с инфекцией НСУ.

Настоящее изобретение относится также к применению настоящих соединений или любой их подгруппы при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций, особенно инфекции НСУ.

Кроме того, настоящее изобретение относится к методу лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом или имеющего риск инфицирования вирусом, в частности НСУ, причем указанный метод включает введение антивирусно эффективного количества указываемого здесь соединения формулы (I) или соединения любой из указываемых здесь подгрупп соединений формулы (I).

В общем предполагается, что антивирусным эффективным суточным количеством может быть 0,01-500 мг/кг массы тела, более предпочтительно 0,1-50 мг/кг массы тела. Может быть подходящим введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз через подходящие интервалы времени на всем протяжении дня. Такие субдозы можно изготовить в виде унифицированных лекарственных форм, например, содержащих 1-1000 мг, в частности 5-200 мг активного ингредиента на унифицированную лекарственную форму.

Точная доза и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного подвергаемого лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы, пола, степени развития нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может принимать индивидуум, что хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно снизить или повысить в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, прописавшего соединения настоящего изобретения. Следовательно, указанные выше диапазоны эффективных суточных количеств являются только рекомендуемыми.

Кроме того, комбинацию ранее известного соединения, активного против НСУ, такого как, например, интерферона-α (!ΕΝ-α), пэгилированного интерферона-α и/или рибавирина, и соединения формулы (I) можно применять в качестве лекарственного средства в комбинированной терапии.

Термин комбинированная терапия относится к применению продукта, содержащего (а) обязательно соединение формулы (I) и (Ь) необязательно другое соединение против НСУ, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении инфекций НСУ, в частности при лечении инфекций НСУ. Таким образом, для борьбы с инфекциями НСУ или лечения инфекций НСУ соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с интерфероном-α (ШЫ-а), пэгилированным интерфероном-α и/или рибавирином, а также терапевтическими средствами на основе антител, направленно доставляемыми и действующими против эпитопов НСУ, малой интерферирующей РНК (81 КЫА) рибозимами, ДНКзимами, антисмысловой РНК, имеющими небольшие молекулы антагонистами, например протеазы N83, геликазы N83 и полимеразы Ν85Β.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой подгруппы таких соединений, как указано выше, для получения лекарственного средства, полезного для ингибирования активности НСУ у млекопитающего, инфицированного вирусами НСУ, где указанное лекарственное средство применяют в комбинированной терапии, причем указанная комбинированная терапия предпочтительно включает применение соединения формулы (I) и (пэгилированного) ΞΕΝ-α и/или рибавирина и необязательно соединения против НСУ. Например, при использовании лекарственных средств, склонных к быстрому метаболизму под действием Сур3А4, совместное дозированное введение с ингибиторами протеазы НСУ, такими как ритонавир, может позволить снизить диапазон вводимых доз.

Примеры

Предполагается, что нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но его не ограничивают этими примерами. Предполагается, что в примерах, описывающих получение строительных блоков, такие блоки соединяют с любым другим подходящим строительным блоком, описанным здесь, а не просто с компонентами, показанными в приведенных в качестве примеров конечных продуктах формулы (I).

Пример 1. 1-Бром-3-метилбутан-2-он (1)

О

К охлажденному льдом раствору 3-метил-2-бутанона (25,8 г, 300 ммоль) в Е1ОН (250 мл) по каплям добавляют бром (12,9 мл, 250 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч на ледяной бане. Добавляют петролейный эфир (600 мл). Органическую фазу промывают дважды водой. Объединенные водные фазы экстрагируют дважды петролейным эфиром. Объединенные органические фазы промывают дважды хо

- 33 014188 лодным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении (комнатная температура).

Выход 50%.

Пример 2. Этил-4-изопропилтиазол-2-карбоксилат (2)

К кипящему раствору этилтиооксамата (16,0 г, 120 ммоль) в ЕЮН добавляют по каплям 1-бром-3-метил-2-бутанон на протяжении периода 15 мин. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор добавляют к 300 мл ледяной воды и делают основным концентрированным раствором аммиака. Смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексана и 20% этилацетата.

Выход: 15,2 г, 67%.

¹Н ЯМР (СЭС13) 1,35 (д, 6Н), 1,42 (т, 3Н), 3,25 (м, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н).

Пример 3. 4-Изопропилтиазол-2-карбоновая кислота (3)

К раствору этил-4-изопропилтиазол-2-карбоксилата (9,1 г, 46 ммоль) в ТГФ (100 мл) и МеОН (30 мл) добавляют раствор гидроксида лития (1,16 г, 48,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Смесь подкисляют 2 М хлористо-водородной кислотой и экстрагируют 4 раза диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении.

Выход: 7,1 г, 90%.

Пример 4. 4-Метокси-2нитробензамид (4)

о

К охлажденной льдом суспензии 4-метокси-2-нитробензойной кислоты (14,1 г, 71,5 ммоль) и нескольких капель ДМФ в ОСМ (150 мл) добавляют по каплям оксалилхлорид (19,0 г, 150 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и добавляют воду. Продукт фильтруют и промывают водой и гексаном. Продукт сушат в вакууме.

Выход: 10 г, 71%.

Пример 5. 4-Метокси-2-аминобензамид (5)

О

Суспензию 4-метокси-2-нитробензамида (6,9 г, 35,1 ммоль) в ЕЮН (200 мл) гидрируют с Νι Ренея (4,0 г) в течение 2 дней при комнатной температуре и 50 фунт/кв.дюйм. Катализатор отделяют фильтрованием и промывают ДМФ. Растворитель выпаривают при пониженном давлении.

Выход: 5,6 г, 95%.

Пример 6. (2-Карбамоил-5-метоксифенил)амид 4-изопропилтиазол-2-карбоновой кислоты (6)

о

К охлажденному раствору 4-метокси-2-аминобензамида (5,6 г, 33,7 ммоль), 4-изопропилтиазол-2карбоновой кислоты (7,1 г, 42 ммоль) и гидрата НОВТ (6,4 г, 42 ммоль) в ДМФ (150 мл) добавляют ЕОЛС (8,6 г, 45 ммоль) и ТЕА (6,4 мл, 45 ммоль) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Добавляют 2,5% водный раствор лимонной кислоты (600 мл) и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и насыщенным гидрокарбонатом натрия. Раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении.

Выход: 9,0 г, 91%.

- 34 014188

Пример 7. 2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихиназолин-4-ол (7)

он

Смесь (2-карбамоил-5-метоксифенил)амида 4-изопропил-2-карбоновой кислоты (9,0 г, 28,2 ммоль) и карбоната натрия (7,5 г, 71 ммоль) в 50/50 смеси ЕЮН и воды (300 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают и подкисляют лимонной кислотой и экстрагируют 4 раза этилацетатом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Продукт кристаллизуют из ЕЮН.

Выход: 4,8%, 60%.

¹Н ЯМР (ДМСО-66): δ 1,30 (д, 6Н), 3,10 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н).

Пример 8. (2-Карбамоилфенил)амид 4-изопропилтиазол-2-карбоновой кислоты (8)

2-Аминобензамид (2,04 г, 15 ммоль) подвергают реакции с 4-изопропилтиазол-2-карбоновой кислотой (2,5 г, 14,6 ммоль), как описано в примере 6, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,4 г, 56%).

Пример 9. 2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)хиназолин-4-ол (9)

(2-Карбамоилфенил)амид 4-изопропилтиазол-2-карбоновой кислоты (2,4 г, 8,3 ммоль) обрабатывают согласно методике, описанной в примере 7, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,7 г, 77%).

¹Н ЯМР (СБСЬ): δ 1,33 (д, 6Н), 3,12 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 8,14 (д, 1Н).

Пример 10. 2-Амино-5-метоксибензамид (10)

Каталитическое гидрирование 5-метоксинитробензамида (3,6 г) над никелем Ренея дает указанное в заголовке соединение (2,75 г, 90%).

Пример 11. 7-Метокси-2-фенилхиназолин-4-ол (11)

ОН

Обработка 2-амино-5-метоксибензамида согласно методике, описанной Ка16 I. АЬбеМаШ, ¹№о1£§ап§ УоеИег апб МиЬаттаб 8аее6 ΐη ТеЧгаЬебгоп Ье11ег§ 45 (2004), 3475-3476, для получения

2-фенилхиназолин-4-ола дает указанное в заголовке соединение.

Пример 12. Транс-(3К,4К)-бис-(метоксикарбонил)циклопентанол (12)

О

Боргидрид натрия (1,11 г, 0,029 моль) добавляют к перемешиваемому раствору диметилового эфира (1К,28)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (4,88 г, 0,0244 моль) в метаноле (300 мл) при 0°С. Спустя 1 ч реакционную смесь гасят 90 мл насыщенного раствора соли, концентрируют и экстрагируют

- 35 014188 этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (толуол/этилацетат, 1:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (3,73 г, 76%) в виде желтого масла.

Пример 13. 3-Оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновая кислота (13)

Гидроксид натрия (1 М, 74 мл, 0,074 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 12 (3,73 г, 0,018 моль) в метаноле (105 мл) при комнатной температуре. Спустя 4 ч реакционную смесь нейтрализуют 3 М НС1, упаривают и упаривают совместно с толуолом несколько раз. Добавляют пиридин (75 мл) и Ас₂О (53 мл) и реакционную смесь встряхивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь затем упаривают совместно с толуолом и очищают колоночной флэш-хроматографией (этилацетат + 1% уксусной кислоты), получая при этом указанное в заголовке соединение (2,51 г, 88%) в виде желтого масла.

Пример 14. трет-Бутиловый эфир 3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты (14)

□МАР (14 мг, 0,115 ммоль) и Вос₂О (252 мг, 1,44 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 13 (180 мг, 1,15 ммоль) в 2 мл СН₂С1₂ в инертной атмосфере аргона при 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют и сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (толуол/этилацетатом, градиент 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (124 мг, 51%) в виде белых кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, СВэОВ): δ 1,45 (с, 9Н), 1,90 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,10-2,19 (м, 3Н), 2,76-2,83 (м, 1Н), 3,10 (с, 1Н), 4,99 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (75,5 МГц, СВэОВ): δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7.

Альтернативный метод получения соединения 14

Л , ВР₃ х Е1₂о (0.5 ец.)

ОН Е)СМ,-10 °С, 70 мин О 14

Соединение 13 (13,9 г, 89 ммоль) растворяют в дихлорметане (200 мл) и затем охлаждают приблизительно до -10°С в атмосфере азота. Затем в раствор барботируют изобутилен до увеличения общего объема приблизительно до 250 мл с образованием мутного раствора. Добавляют ВБ₃хЕ!₂О (5,6 мл, 44,5 ммоль, 0,5 экв.) и реакционную смесь выдерживают приблизительно при -10°С в атмосфере азота. Через 10 мин получают прозрачный раствор. Мониторинг реакции проводят ТСХ (смесь Е!ОАс-толуол, 3:2, подкисленная несколькими каплями уксусной кислоты, и смесь гексан-Е!ОАс, 4:1, окрашиваемая основным раствором перманганата). Через 70 мин остаются только следы соединения 13, и к реакционной смеси добавляют водный насыщенный №11СО₃ (200 мл) и затем смесь энергично перемешивают в течение 10 мин. Органический слой промывают насыщенным №11СО₃ (3х200 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 150 мл), затем сушат сульфитом натрия, фильтруют и концентрируют до получения масла, содержащего небольшие капли. После добавления гексана к остатку продукт растрескивается. Добавление дополнительного гексана и кипячение с обратным холодильником дают прозрачный раствор, из которого кристаллизуется продукт. Кристаллы собирают фильтрованием и промывают гексаном (к.т.), затем сушат на воздухе в течение 72 ч, получая при этом бесцветные иглы (12,45 г, 58,7 ммоль, 66% из первой порции).

Пример 15. трет-Бутиловый эфир (1К,2К,4 8)-2-(( 1К,2 8)-1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (15)

ОН

Соединение 14 (56 мг, 0,264 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода, 1:1 (5 мл) и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют 1 М гидроксид лития (0,52 мл, 0,520 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин, после чего смесь нейтрализуют 1 М хлористо-водородной кислотой и упаривают совместно с толуолом. Кристаллический остаток растворяют в ДМФ (5 мл) и добавляют гидрохлорид этилового эфи

- 36 014188 ра (1К,28)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (60 мг, 0,313 ммоль) и диизопропилэтиламин (1)П:А) (138 мкл, 0,792 ммоль), раствор охлаждают до 0°С. Добавляют НАТИ (120 мг, 0,316 ммоль) и смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 0°С и в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре. Смесь затем упаривают и экстрагируют ЕЮАс, промывают насыщенным раствором соли, сушат, фильтруют и концентрируют. Очистка колоночной флэш-хроматографией (толуол/ЕЮАс, 1:1) дает указанное в заголовке соединение (86 мг, 89%) в виде бесцветного масла. Полученное масло кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан.

Пример 16. трет-Бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7метокси-2-фенилхиназолин-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты (16)

о

Соединение 15 (700 мг, 1,9 ммоль), 7-метокси-2-фенилхиназолин-4-ол (670 мг, 2,66 ммоль) и трифенилфосфин (1245 мг, 4,75 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл) и охлаждают до 0°С. Медленно добавляют диизопропилазидокарбоксилат (960 мг, 4,75 ммоль) и суспензии дают возможность нагреться до комнатной температуры. Спустя 12 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в эфире и фильтруют. Очистка колоночной хроматографией (8ίΘ₂; 1% метанол в дихлорметане) дает чистое, указанное в заголовке соединение (778 мг, 68%).

МС (М+Н)⁺ 603.

Пример 17. 2-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-фенилхиназолин4-илокси)циклопентанкарбоновая кислота (17)

Соединение 16 (780 мг, 1,29 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) и триэтилсилане (0,4 мл). По каплям добавляют трифторметансульфоновую кислоту при комнатной температуре. Смесь затем выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре. Удаление растворителя дает чистый, указанный заголовке продукт (700 мг, 99%).

МС (М+Н)⁺ 546.

Пример 18. Этиловый эфир 1-{[(2-гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-фенилхиназолин-4илокси)циклопентанкарбонил] амино }-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (18)

о

Соединение 17 (700 мг, 1,28 ммоль), гидрохлорид №метил-1-гексена (291 мг, 1,94 ммоль), диизопропилэтиламин (750 мг, 5,8 ммоль) и НАТИ (736 мг, 1,94 ммоль) растворяют в ДМФ (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель удаляют и остаток распределяют между дихлорметаном и водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу собирают и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 2% метанол в дихлорметане 4% метанол в дихлорметане. Выпаривание растворителя дает чистое, указанное в заголовке соединение (700 мг, 85%).

МС (М+Н)⁺ 641.

- 37 014188

Пример 19. Этиловый эфир 17-(7-метокси-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-3,13диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (19з)

о

Соединение 18 (700 мг, 1,1 ммоль) и катализатор Нονеуба-С^иЬЬ8, 1-е получение (55 мг, 0,091 ммоль) растворяют в дегазированном и сухом 1,2-дихлорэтане (1000 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи в атмосфере аргона. Выпаривание растворителя и очистка колоночной хроматографией (силикагель; эфир) дают 240 мг (40%) чистого, указанного в заголовке соединения.

МС (М+Н)⁺ 613.

Пример 20. 17-(7-Метокси-2-фенилхиназолин-4-илокси)- 13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (20)

Соединение 19 (240 мг, 0,39 ммоль) растворяют в 40 мл смеси растворителей (ТГФ 2:метанол 1:метанол 1). Добавляют водный гидроксид лития (1,9 мл, 1 М) и реакционную смесь нагревают при 40°С на протяжении ночи. Очистка ВЭЖХ и колоночной хроматографией (силикагель, 5% метанол в дихлорметане) дает указанное в заголовке соединение (75 мг, 33%).

МС (М+Н)⁺ 585.

Пример 21. [17-(7-Метокси-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (21)

о

Соединение 20 (75 мг, 0,13 ммоль) и Ν,Ν-карбонилдиимидазол (43 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Образованный азалактон можно необязательно выделить. Затем добавляют ЭВИ (29 мкл) и циклопропансульфонамид, полученный, как описано в ШО 03/053349, (47 мг, 0,39 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают 0,5 М лимонной кислотой. Очистка ВЭЖХ дает 30 мг чистого, указанного в заголовке соединения.

МС (М+Н)⁺ 688.

- 38 014188

Пример 22. 2-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7метоксихиназолин-4-илокси] циклопентанкарбоновая кислота (22)

Соединение 15 (850,0 мг, 2,30 ммоль), РР1₃ (1,60 г, 6 ммоль) и тиазолхиназолин 7 (820 мг, 2,72 ммоль) растворяют в ТГФ (30 мл) на ледяной бане. По каплям добавляют ОРМ) (1,18 мл, 6 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин смесь перемешивают при к. т. в течение 2 дней и затем концентрируют в вакууме. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния, ЕЮАс-гексан) дает продукт реакции Мицунобу. К раствору этого продукта (1,04 г, 1,60 ммоль) и триэтилсилана (460 мг, 4,00 ммоль) в ЭСМ (30 мл) по каплям при к. т. добавляют ТРА (30 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, упаривают при пониженном давлении и дважды упаривают совместно с толуолом, Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния, ЭСМ-МеОН, 94/6) дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (950 мг, 70%).

Пример 23. Этиловый эфир 1-({(2-гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7метоксихиназолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (23)

о

//

К раствору карбоновой кислоты 22 (1,60 ммоль), соли НС1 №метил-5-гексениламина (360 мг, 2,40 ммоль) и НАТи (920 мг, 2,40 ммоль) в 35 мл ДМФ на ледяной бане добавляют ЭША (1,30 мл, 7,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь перемешивают при к.т. в течение 3 ч и затем добавляют к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (920 мг, 83%).

Пример 24. Этиловый эфир 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихиназолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.0*4,6*] октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (24)

о

Диен 23 (900 мг) растворяют в 900 мл ОСЕ в системе для кипячения с обратным холодильником. В системе последовательно создают вакуум и заполняют ее аргоном 3 раза. Добавляют катализатор Ноуеуёа-ОгиЬЬз 2-го получения (90 мг) и в системе дважды последовательно создают вакуум и заполняют ее аргоном. Смесь кипятят с обратным холодильником при 90°С на протяжении ночи, концентрируют и подвергают колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния, ЕЮАс-гексан), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде серо-коричневого твердого вещества (380 мг, 46%).

МС (М+Н)⁺ 662.

- 39 014188

Пример 25. Этиловый эфир 1-[(3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил)амино]-2винилциклопропанкарбоновой кислоты (25)

К раствору 13 (857 мг, 5,5 ммоль) в ДМФ (14 мл) и ЭСМ (25 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид этилового эфира 1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты, полученный, как описано в АО 03/099274 (1,15 г, 6,0 ммоль), НАТО (2,29 г, 6,0 ммоль) и ЭЩЕА (3,82 мл, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Ν₂ при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Анализ ЖХ/МС показывает полное превращение, и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток снова растворяют в ЭСМ (100 мл) и 0,1 М НС1 (водном) и фазы разделяют. Органическую фазу промывают ΝαΙ 1СО₃ (водным) и насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О₄) и фильтруют. Удаление растворителя в вакууме дает требуемое соединение (1,6 г, 99%).

ЖХ/МС, чистота >95%, т/ζ (Е8Г)=294 (МН⁺).

Пример 26. Соль диизопропилэтиламина 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (26)

К раствору 25 (800 мг, 2,73 ммоль) в воде (15 мл) в 20 мл микроволновом реакционном сосуде с бруском для перемешивания добавляют ВИЧ А (1,2 мл, 6,8 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и смешиваемую суспензию энергично встряхивают перед введением в микроволновую полость. После предварительного перемешивания в течение 1 мин реакционную смесь облучают в течение 40 мин до установления температуры 100°С. После охлаждения до 40°С прозрачный раствор концентрируют в вакууме и остаточное коричневое масло 3 раза упаривают совместно с ΜеСN для удаления любой остаточной воды. Сырое указанное в заголовке соединение в виде соли ЭЩЕА сразу переносят в следующую стадию.

ЖХ/МС, чистота >95%, т/ζ (Е8Г>312 (МН⁺).

Пример 27. Этиловый эфир 1-{[2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (27) он

Сырое соединение 26 (5,5 моль) растворяют в ВСМ (50 мл) и ДМФ (14 мл) с последующим добавлением НАТО (2,09 г, 5,5 ммоль), №метил-Хгекс-5-ениламин (678 мг, 6,0 ммоль) и ВПЧ/А (3,08 мл, 17,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Анализ ЖХ/МС показывает полное превращение исходных соединений, и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток снова растворяют в Е!ОАс (100 мл) и органическую фазу промывают 0,1 М НС1 (водным), К₂СО₃ (водным) и насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О₄) и фильтруют. Удаление растворителя в вакууме дает масло, которое очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, Е!ОАс:МеОН), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,65 г, 74%).

тСх (диоксид кремния): МеОН:Е!ОАс, 5:95, К£=0,5;

ЖХ/МС >95%, т/ζ (Е8Т)=407 (МН⁺).

Пример 28. Этиловый эфир 1-{[2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-(2-фенилхиназолин-4-илокси)циклопентанкарбонил] амино }-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (28)

о

- 40 014188

Соединение 27 (0,15 г, 0,37 ммоль) растворяют в ДМФ и раствор охлаждают до 0°С. В виде одной порции добавляют ΝαΙΙ (60% в минеральном масле, 0,04 г, 1,10 ммоль). Спустя 0,5 ч добавляют 4-хлор-2фенилхиназолин (куплен у АИпсй) (0,98 г, 0,41 ммоль) и после перемешивания при 0°С в течение 0,5 ч реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь гасят лимонной кислотой (5%, водной) и экстрагируют Е!ОАс (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывают лимонной кислотой (5%, водной, 2x20 мл), Н₂О (2x20 мл). Органическую фазу затем сушат над М§8О₄, фильтруют и упаривают. Очистка флэш-хроматографией с применением ЭСМ/МеОН дает 166 мг смеси продукт (9)/гидролизованный продукт (48/52). Эту смесь применяют в следующей стадии.

Пример 29. 1 - {[2-(Гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-(2-фенилхиназолин-4-илокси)циклопентанкарбонил] амино }-2-винилциклопропанкарбоновая кислота (29)

Соединение 28 (0,17 г, 0,27 ммоль) растворяют в ДМФ (2,5 мл) и раствор переносят в сосуд для микроволновой обработки. Добавляют ЬЮН (водный, 2 М, 8 мл) и реакционную смесь нагревают при микроволновой обработке и 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят НС1 (водным, 1 М) до рН 1 и экстрагируют ЭСМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывают НС1 (водным, 1 М, 20 мл) и Н₂О (3x30 мл). Водную фазу обратно экстрагируют ЭСМ (2x30 мл). Органические фазы сушат над М§8О₄, фильтруют и упаривают. Очистка флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН) дает указанное в заголовке соединение (0,08 г, 49%).

Пример 30. 1-[(1-Циклопропансульфонкарбонил-2-винилциклопропил)амид]-2-(гекс-5-енилметиламид) 4-(2-фенилхиназолин-4-илокси)циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (30)

Соединение 29 (0,05 г, 80,70 мкмоль) растворяют в смеси ДМФ/ЭСМ (1:3, 1200 мкл) и раствор переносят в сосуд, в который загружен ЕЭАС. Смесь инкубируют в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляют ЭМАР с последующим инкубированием смеси 20 мин при комнатной температуре. К активированному соединению 10 добавляют смесь циклопропансульфонамида, полученного, как описано в АО 03/053349, (39,1 мг, 0,32 ммоль) и ΏΒυ (49,1 мг, 0,32 ммоль) в смеси ЭСМ/ДМФ (1:1, 800 мкл). Реакционную смесь нагревают при микроволновой обработке в течение 30 мин при 100°С. После выпаривания растворителей в вакууме остаток снова растворяют в ЭСМ. Органическую фазу промывают НС1 (1 М, 3x20 мл). Водную фазу затем обратно экстрагируют ЭСМ (1x20 мл). Объединенные органические фазы промывают НС1 (1 М, водный), насыщенным раствором соли и водой. Органическую фазу сушат над М§8О₄ и упаривают. Остаток сушат в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (50 мг, 90%).

Пример 31. [13-Метил-2,14-диоксо-17-(2-фенилхиназолин-4-илокси)-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (31)

Раствор соединения 30 (0,02 г, 25,80 мкмоль) в сухом ЭСЕ (15 мл) добавляют в сухой сосуд для микроволновой обработки, загруженный катализатором Ноуеуда ОгиЬЬз 2-го получения (83,1 мг,

- 41 014188

5,0 мкмоль). Раствор освобождают от воздуха пропусканием газообразного азота перед нагреванием при микроволновой обработке в течение 10 мин при 150°С. После выпаривания растворителя очистку проводят препаративной ЖХ, которая дает указанное в заголовке соединение (3,00 мг, 29%).

Пример 32. Этиловый эфир 1-{[4-(2-хлорхиназолин-4-илокси)-2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)циклопентанкарбонил]амино }-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (32)

о

Соединение 27 (0,49 г, 1,21 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл), переносят в микроволновый реакционный сосуд, на 20 мл снабженный магнитным перемешивающим бруском, и добавляют водный ЬЮН (2 М, 10,5 мл). Реакционный сосуд герметизируют и несмешиваемую суспензию энергично встряхивают перед введением в микроволновую полость. Реакционную смесь облучают в течение 30 мин до 130°С. Реакционную смесь охлаждают до 40°С и прозрачный раствор подкисляют до рН 2 водным НС1 (1 М, 24 мл) и экстрагируют 3х ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§8О₄) и фильтруют.

Растворитель удаляют в вакууме, получая при этом кислоту (0,41 г, 90%). Сырую кислоту (410 мг, 1,09 ммоль) растворяют в ДМФ (1,5 мл) и ЭСМ (4,5 мл) с последующим добавлением ЕЭАС (417 мг, 2,18 ммоль) при комнатной температуре. Смесь инкубируют с перемешиванием при комнатной температуре. Спустя 10 мин добавляют ЭМАР (133 мг, 1,09 ммоль) с последующей инкубацией еще 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляют предварительно смешанные растворы амида циклопропансульфоновой кислоты, полученного, как описано в ШО 03/53349, (527 мг, 4,36 ммоль) и ЭВИ (663 мг, 4,36 ммоль) в ДМФ (2 мл) и ЭСМ (2 мл) с последующим нагреванием в микроволновом устройстве до 100°С в течение 30 мин. Образовавшийся красный раствор концентрируют в вакууме и снова растворяют в ЕЮАс (20 мл). Органическую фазу промывают 1 М НС1 (водным) (3х10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Мд8О₄) и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, ЕЮАс:МеОН, 97,5:2,5), получая при этом производное сульфонамида (0,40 г, 77%);

ЖХ/МС >95%, т/ζ (Е81⁺)=482 (МН⁺).

Производное сульфонамида (0,33 г, 0,69 ммоль) растворяют в ДМФ (9 мл) и раствор охлаждают до 0°С. Порциями добавляют \’а11 (60% в минеральном масле, 0,04 г, 1,10 ммоль). Спустя 0,5 ч добавляют 2,4-дихлорхиназолин (0,15 г, 0,75 ммоль) и после перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят добавлением лимонной кислоты (5%, водная) и экстрагируют ЭСМ (3х20 мл), объединенные органические фазы промывают лимонной кислотой (5%, водной, 2х20 мл), Н₂О (2х20 мл). Органическую фазу затем сушат над М§8О₄, фильтруют и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,38 г, 79%).

Пример 33. 1-[(1-Циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)амид]-2-(гекс-5енилметиламид) 4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-илокси]циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (33)

ГГ оуА о

Соединение 32 (0,03 г, 46,6 мкмоль) загружают в микроволновый сосуд вместе с

1-метилпиперазином (0,5 мл). Смесь нагревают приблизительно в течение 10 мин при 120°С в микроволновой системе. Реакционную смесь гасят добавлением лимонной кислоты (5%, водной) до рН 5 и экстрагируют ЭСМ (2х15 мл). Объединенные органические фазы промывают лимонной кислотой (3х10 мл). Продукт обратной экстракции водной фазы промывают ЭСМ (2х20 мл) и объединенные органические фазы сушат над №_:8О.|, фильтруют и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение (27 мг, 82%).

- 42 014188

Пример 34. {13-Метил-17-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)хиназолин-4-илокси]-2,14-диоксо-3,13диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (34)

о

Раствор соединения 33 (23,5 мг, 32,2 мкмоль) в сухом ЭСЕ (20 мл) добавляют в два сухих микроволновых сосуда, в каждый из которых загружен катализатор Ноуеуба ОгиЬЬз 2-го получения (2,6 мг, 4,2 мкмоль). Раствор освобождают от воздуха продуванием газообразного азота перед нагреванием в микроволновом устройстве в течение 10 мин при 150°С. Две порции объединяют после нагревания и растворители выпаривают. Очистка препаративной ЖХ дает указанное в заголовке соединение (5,00 мг, 22%).

Пример 35. 1 -[(1 -Циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)амид]-2-(гекс-5енилметиламид) 4-(2-морфолин-4-илхиназолин-4-илокси) циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (35)

о

Соединение 32 (0,03 г, 46,6 мкмоль) загружают в микроволновый сосуд вместе с морфолином (0,5 мл). Смесь нагревают без разбавления в течение 10 мин при 120°С в микроволновой системе. Для гашения реакции добавляют лимонную кислоту (5%, водную) до рН 5 и смесь экстрагируют ЭСМ (2x15 мл). Объединенные органические фазы промывают лимонной кислотой (3x10 мл). Водную фазу обратно экстрагируют ЭСМ (2x20 мл) и объединенные органические фазы сушат над №₂8О₄, фильтруют и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение (17 мг, 52%).

Пример 36. [13-Метил-17-(2-морфолин-4-илхиназолин-4-илокси)-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (36)

Раствор соединения 35 (17 мг, 24,5 мкмоль) в сухом ОСЕ (15 мл) добавляют в сухой микроволновый сосуд, в который загружают катализатор Ноуеуба ОгиЬЬз 2-го получения (3,8 мг, 6,1 мкмоль). Раствор освобождают от воздуха продуванием газообразного азота перед нагреванием в микроволновом устройстве в течение 10 мин при 150°С. Выпаривание растворителей с последующей очисткой препаративной ЖХ дает указанное в заголовке соединение (9,2 мг, 56%).

Пример 37. 1 -{[2-(Гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновая кислота (37) он

Соединение 27 (493 мг, 1,21 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл) и переносят в 20 мл микроволновый реакционный сосуд, снабженный магнитным перемешивающим бруском, и добавляют водный ЫОН (2 М, 10,5 мл). Реакционный сосуд герметизируют и несмешиваемую суспензию энергично встряхивают перед помещением в микроволновую полость. Реакционную смесь облучают в течение 30 мин до 130°С. Реакционную смесь охлаждают до 40°С и прозрачный раствор подкисляют до рН 2 водным НС1 (1 М,

- 43 014188 мл) и экстрагируют Е!ОАс (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О₄) и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (410 мг, 90%).

ЖХ/МС >95%, т/ζ (Е8Г)=379 (МН⁺).

Пример 38. 4-Хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)хиназолин (38)

С1

Соединение 9 (100 мг, 0,37 ммоль) добавляют к оксихлориду фосфора (2 мл) и смесь нагревают до 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливают на лед с энергичным перемешиванием и делают основным №О11 (водным). Образовавшуюся суспензию экстрагируют эфиром (3x20 мл) и объединенные органические фазы сушат (Мд8О₄) и фильтруют. Удаление растворителя в вакууме дает указанное в заголовке соединение с количественным выходом.

ЖХ/МС >95%, т/ζ (Е8Г)=290 (МН⁺).

Пример 39. 4-Хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихиназолин (39)

Соединение 7 (300 мг, 1 ммоль) добавляют к оксихлориду фосфора (6 мл) и нагревают до 90°С в течение 4 ч.

Реакционную смесь затем выливают на лед с энергичным перемешиванием и делают ее основной добавлением №О11 (водного).

Образовавшуюся суспензию экстрагируют эфиром (3x50 мл) и объединенные органические фазы сушат (Мд8О4) и фильтруют. Удаление растворителя в вакууме дает указанное в заголовке соединение с количественным выходом.

ЖХ/МС >95%, т/ζ (Е8Г)=320 (МН⁺).

Пример 40. 1 -({2-(Гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)хиназолин-4илокси]циклопентанкарбонил}амино)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота (40)

Соединение 37 (26 мг, 70 мкмоль) растворяют в ТГФ (3 мл, высушен мол. ситами). К этому раствору добавляют \а11 (60% в масле, 8,2 мг, 210 мкмоль) и реакционную смесь инкубируют в течение 10 мин при температуре окружающей среды. К реакционной смеси затем добавляют соединение 39 (17,6 мг, 61 мкмоль) с последующей инкубацией при температуре окружающей среды в течение 16 ч. К реакционной смеси затем добавляют 0,1 М НС1 (водный) и Е!ОАс, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют другой порцией Е!ОАс. Объединенные органические фазы сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом сырой продукт, который далее очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния; ЭСМ:МеОН), получая при этом указанное в заголовке соединение (30 мг, 78%).

ЖХ/МС >95%, т/ζ (Е8С)=632 (МН⁺).

- 44 014188

Пример 41. 1-({2-(Гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихиназолин-4-илокси]циклопентанкарбонил } амино)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота (41)

Получение проводят по методике, описанной в примере 40, но применяют производное хиназолина вместо 39, получая при этом указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС >95%, т/ζ (Е8Г)=662 (МН⁺).

Пример 42. 1-[(1-Циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)амид]-2-(гекс-5енилметиламид) 4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)хиназолин-4-илокси]циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (42)

Соединение 40 (25 мг, 0,0395 ммоль) растворяют в смеси ДМФ:БСМ (1:4, 700 мкл) с последующим добавлением ЕБАС (15,2 мг, 0,079 ммоль) при 25°С. Смесь инкубируют в течение 10 мин с последующим добавлением ОМАР (4,8 мг, 0,0395 ммоль) и еще дополнительными 20 мин инкубирования. Добавляют предварительно смешанный раствор циклопропилсульфонамида, полученного, как описано в Ж) 03/053349, (19,3 мг, 0,158 ммоль) и ΌΒϋ (23,8 мкл, 0,158 ммоль) в смеси БСМ:ДМФ (1:1, 200 мкл) с последующим нагреванием в микроволновом устройстве до 100°С в течение 30 мин. Образовавшийся красный раствор концентрируют в вакууме, получая при этом сырой продукт, который далее очищают препаративной ЖХ/МС, получая при этом соединение.

М8-103-156 (19 мг, 65%), т/ζ (Е8Г)=735,28 (МН⁺).

Пример 43. 1 -[(1 -Циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)амид]-2-(гекс-5енилметиламид) 4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихиназолин-4-илокси]циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (43)

Получение проводят по методике, описанной в примере 42, но применяют соединение 41 вместо соединения 40, получая при этом указанное в заголовке соединение (12,3 мг, 36%).

т/ζ (Е8Г)=765,28 (МН⁺).

Пример 44. {17-[2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)хиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (44)

- 45 014188

Соединение 42 (14,9 мг, 0,02 ммоль) растворяют в сухом ОСЕ (8 мл) в атмосфере азота с последующим добавлением катализатора Ноуеуба-ОгиЪЪз 2-го получения (3,17 мг, 0,005 ммоль), растворенного в сухом ОСЕ (4 мл). Смесь нагревают микроволновым излучением до 150°С в течение 10 мин и затем концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают препаративной ЖХ/МС, получая при этом указанное в заголовке соединение (9 мг, 64%).

т/ζ (Е8^)=707,27 (МН⁺).

Пример 45. {17-[2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо3,13-диазатрицикло [13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (45)

Получение проводят по методике, описанной в примере 44, но применяют соединение 43 (12,3 мг, 0,016 ммоль) вместо соединения 42, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,7 мг, 40%).

т/ζ ^80=737,11 (МН⁺).

Пример 46. трет-Бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (46)

Вос-защищенный пролин (4 г, 17,3 ммоль), НАТИ (6,9 г, 18,2 ммоль) и этиловый эфир 1-амино-2винилциклопропанкарбоновой кислоты, полученный, как описано в ШО 03/099274, (3,5 г, 18,3 ммоль), растворяют в ДМФ (60 мл) и охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют диизопропилэтиламин (БШЕА) (6 мл). Ледяную баню удаляют и смесь выдерживают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Затем добавляют дихлорметан (~80 мл) и органическую фазу промывают водным гидрокарбонатом натрия, лимонной кислотой, водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очистка флэш-хроматографией (эфир 7% метанол в эфире) дает чистое указанное в заголовке соединение (6,13 г, 96%).

Пример 47. трет-Бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(4нитробензоилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (47)

Соединение 46 (6,13 г, 16,6 ммоль), 4-нитробензойную кислоту (4,17 г, 25 ммоль) и РРк₃ (6,55 г, 25 ммоль) растворяют в ТГФ (130 мл). Раствор охлаждают до ~0°С и медленно добавляют диизопропилазидокарбоксилат (5,1 г, 25 ммоль). Охлаждающую баню затем удаляют и смесь выдерживают в условиях окружающей среды на протяжении ночи. Добавляют водный гидрокарбонат натрия (60 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном. Очистка флэш-хроматографией (пентан-эфир, 2:1 ^пентан-эфир, 1:2^2% метанол в эфире) дает чистое указанное в заголовке соединение (6,2 г, 72%).

- 46 014188

Пример 48. 5-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)пирролидин-3-иловый эфир 4нитробензойной кислоты (48)

V

Соединение 47 (6,2 г, 12 ммоль) растворяют в охлажденном льдом 33% растворе трифторметансульфоновой кислоты в дихлорметане. Ледяную баню затем удаляют и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ~1,5 ч. Растворитель выпаривают и добавляют 0,25 М карбонат натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Упаривание дает указанное в заголовке соединение (4,8 г, 95%) в виде желтоватого порошка.

Пример 49. 5-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-1-(гекс-5-енилметилкарбамоил)пирролидин-3-иловый эфир 4-нитробензойной кислоты (49)

Соединение 48 (4,5 г, 10,8 ммоль) растворяют в ТГФ (160 мл). Добавляют столовую ложку гидрокарбоната натрия с последующим добавлением фосгена (11,3 мл, 20% в толуоле). Смесь энергично перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют и снова растворяют в дихлорметане (160 мл). Добавляют гидрокарбонат натрия (~1 столовую ложку) с последующим добавлением гидрохлорида амина (2,9 г, 21,6 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре на протяжении ночи. Очистка флэш-хроматографией (эфир^3% метанол в эфире) дает указанное в заголовке соединение (5,48 г, 91%).

Пример 50. Этиловый эфир 13-метил-17-(4-нитробензоилокси)-2,14-диоксо-3,13,15триазатрицикло [13.3.0.0*4,6*] октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (50)

Соединение 49 (850 мг, 1,53 ммоль) растворяют в 1,5 л дегазированного и высушенного 1,2-дихлорэтана и кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона на протяжении ночи. Добавляют поглотитель (МР-ТМТ, Ρ/Ν 800470 от Агдопаи! 1еейпо1од1е8, ~1/2 чайной ложки) и смесь перемешивают в течение 2 ч, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт кристаллизуют из смеси дихлорметан/н-гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение (600 мг, 74%).

Пример 51. Этиловый эфир 17-гидрокси-13-метил-2,14-диоксо-3,13,15-триазатрицикло [13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (51) он

Соединение 50 (200 мг, 0,38 ммоль) растворяют в смеси метанол/ТГФ/вода, 1:2:1 (20 мл) и охлаждают на ледяной бане. Медленно добавляют гидроксид лития (1,9 мл, 1 М). Смесь перемешивают в течение 4 ч при 0°С, затем нейтрализуют водной уксусной кислотой (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают бикарбонатом, водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Очистка хроматографией (2% метанол в дихлорметане 4%) дает указанное в заголовке соединение в виде сероватого порошка (80%).

- 47 014188

Пример 52. 17-(7-Метокси-2-фенилхиназолин-4-илокси)- 13-метил-2,14-диоксо-3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (52)

о

Соединение 51 (220 мг, 0,58 ммоль), соединение 11 (220 мг, 0,87 ммоль) и трифенилфосфин (228 мг, 0,87 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (20 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют диизопропилазидокарбоксилат (176 мг, 0,87 ммоль). После добавления реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и оставляют на ночь. Растворитель удаляют, добавляют водный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу собирают и растворитель удаляют. Полученной сырой продукт растворяют в 10 мл смеси ТТФ/метанол/вода (2:1:1). Добавляют водный гидроксид лития (1 мл, 1 М) и смесь нагревают до 50°С на протяжении ночи. Затем добавляют воду (20 мл) и объем уменьшают на половину. Добавляют водный гидроксид лития (1 мл, 1 М) и водную фазу промывают несколькими порциями дихлорметана. Водную фазу затем подкисляют лимонной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Выпаривание растворителя и очистки ВЭЖХ дает чистое, указанное в заголовке соединение (79 мг, 23%).

М+Н⁺ 586.

Пример 53. [17-(7-Метокси-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-3,13,15триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил]амид (53)

Соединение 52 (79 мг, 0,13 ммоль) и Ν,Ν-карбонилдимидазол (33 мг, 0,2 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и герметизируют в микроволновой трубке в атмосфере азота. Смесь нагревают до 100°С в течение 10 мин и затем дают ей возможность охладиться.

Добавляют смесь ПВО (62 мг, 0,4 ммоль) и циклопропансульфонамид (45 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (5 мл). Нагревание затем продолжают при 100°С в течение 60 мин. После охлаждения растворитель удаляют и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают 0,5 М лимонной кислотой. Очистка ВЭЖХ дает чистое, указанное в заголовке соединение (29 мг, 32%).

МС(М+Н)⁺ 689.

Пример 54. Гепт-6-еналь (54)

К раствору гепт-6-ен-1-ола (1 мл, 7,44 ммоль) и Ν-оксида Ν-метилморфолина (1,308 г, 11,17 ммоль) в ОСМ (17 мл) добавляют размолотые молекулярные сита (3,5 г, 4 А). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре в атмосфере азота перед добавлением перрутената тетрапропиламмония (ТРАР) (131 мг, 0,37 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 2,5 ч раствор фильтруют через целит. Растворитель затем осторожно выпаривают и оставшуюся жидкость очищают колоночной флэш-хроматографией (ОСМ), получая при этом летучее, указанное в заголовке соединение (620 мг, 74%) в виде масла.

Пример 55. трет-Бутиловый эфир №-гепт-6-ен-(Е)-илиденгидразинкарбоновой кислоты (55)

К раствору 54 (68 мг, 0,610 ммоль) и трет-бутилкарбазата (81 мг, 0,613 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют размолотые молекулярные сита (115 мг, 3 А). Смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего ее фильтруют через целит и упаривают. Остаток растворяют в сухом ТГФ (3 мл) и АсОН (3 мл). Добавляют NаВН₃СN (95 мг, 1,51 ммоль) и раствор перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором №11СО₃ (6 мл) и Е1ОАс (6 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, насыщенным №11СО₃, насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О₄ и упарива

- 48 014188 ют. Аддукт цианоборана гидролизуют обработкой МеОН (3 мл) и 2 М №О11 (1,9 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч и МеОН выпаривают. Добавляют Н₂О (5 мл) и 1)СМ (5 мл) и водную фазу экстрагируют 3 раза ОСМ. Объединенные органические фазы сушат и упаривают. Очистка колоночной флэшхроматографией (толуол/этилацетат, 9:1, с 1% триэтиламина и толуол/этилацетат, 6:1, с 1% триэтиламина) дает указанное в заголовке соединение (85 мг, 61%) в виде масла.

Пример 56. №(трет-Бутил)-№-изопропилтиомочевина (56)

К раствору трет-бутилизотиоцианата (5,0 мл, 39 ммоль) в СН₂С1₂ (200 мл) добавляют изопропиламин (4,0 мл, 47 ммоль) и диизопропилэтиламин (Ι)ΙΕΛ) (6,8 мл, 39 ммоль) и смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс, промывают 10% лимонной кислотой (2х), насы щенным №11СО₃ (2х), Н₂О (2х) и насыщенным раствором соли (1х). Органический слой сушат (Мд8О₄) и упаривают, получая при этом соединение 94 (3,3 г, 52%) в виде белого твердого вещества, которое применяют без дополнительной очистки.

Пример 57. Ν-Изопропилтиомочевина (57)

Соединение 56 (3,3 г, 20 ммоль) растворяют в концентрированной НС1 (45 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин. Смеси дают возможность охладиться до к. т. и затем охлаждают на ледяной бане и делают основной до рН 9,5 твердым и насыщенным №11СО₃, после чего продукт экстрагируют Е!ОАс (3х). Объединенные органические фазы промывают Н₂О (2х) и насыщенным рас твором соли (1х), сушат (Мд8О₄) и упаривают, получая при этом сырое указанное в заголовке соединение (2,1 г, 90%), которое применяют без дополнительной очистки.

Пример 58. Гидробромид 2-(изопропиламино)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (58)

Суспензию соединения 57 (2,1 г, 18 ммоль) и 3-бромпировиноградной кислоты (3,0 г, 18 ммоль) в диоксане (180 мл) нагревают до 80°С. После достижения 80°С смесь становится прозрачной, и скоро после этого продукт начинает осаждаться в виде белого твердого вещества. После 2 ч нагревания реакционную смесь охлаждают до к.т. и осадок отделяют фильтрованием и собирают. Это дает чистое, указанное в заголовке соединение (4,4 г, 94%).

Пример 59. трет-Бутиловый эфир (28,4К)-2-((18,2К)-1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (59) он

Раствор НАТи (6 г), диизопропилэтиламина (6,8 мл), этилового эфира (1К,28)-1-амино-2винилциклопропанкарбоновой кислоты (1,5 г) и Вос-Ь-гидроксипролина (1,6 г) в дихлорметане перемешивают в течение 1 ч. Смесь экстрагируют смесью 1)СМ-№11СО₃ (водной), сушат и концентрируют.

Чистота по ВЭЖХ приблизительно 90%, (М+Н)⁺ 369,1.

Пример 60. Этиловый эфир (18,2К)-1-[(28,4К)-(4-гидроксипирролидин-2-карбонил)амино]-2винилциклопропанкарбоновой кислоты (60) он

Соединение 59 выдерживают в 30% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане и 1% МеОН в течение 2 ч перед тем, как раствор концентрируют досуха. Остаток снова растворяют в дихлорметане и во время перемешивания добавляют 1н. №О11 до рН 10-11. Органический слой отделяют и концентрируют, получая при этом 1,6 г указанного в заголовке соединения.

Чистота по ВЭЖХ приблизительно 90%, (М+Н)⁺ 269,1.

- 49 014188

Пример 61. Диметиловый эфир (рац)-4-оксоциклопент-2-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (61)

Диметиловый эфир (1В,28)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (4,8 г, 23,8 ммоль) и СиВг₂ (11,9 г, 53,2 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (70 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при 90°С. Образованный СиВг отделяют фильтрованием и органическую фазу концентрируют. Добавляют СаСО₃ (2,7 г, 27,2 ммоль) и ДМФ (70 мл) и смесь выдерживают при 100°С в течение 1 ч. Темно-коричневую смесь выливают на лед (35 г) и образованный осадок отделяют фильтрованием. Водный слой экстрагируют этилацетатом (1x300 мл + 3x150 мл). Органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (толуол/ЕЮАс, 9:1) дает соединение 2 (2,1 г, 45%) в виде желтых кристаллов.

Пример 62. Диметиловый эфир ((18,4В)&(1В,48))-4-гидроксициклопент-2-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (62)

К холодному раствору (-30°С) соединения 61 (3,18 г, 16,1 ммоль), растворенного в МеОН (23 мл), добавляют NаΒΗ₄ (0,66 г, 17,5 ммоль). Спустя девять мин избыток NаΒΗ₄ разрушают добавлением на сыщенного раствора соли (80 мл). Смесь концентрируют и экстрагируют этилацетатом (4x80 мл). Органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,0 г, 92%) в виде желтого масла.

Пример 63. 2-Метиловый эфир ((18,4В)&(1В,48))-4-гидроксициклопент-2-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (63)

К охлажденному льдом раствору 62 (3,4 г, 22 ммоль) в смеси диоксана и воды (1:1, 110 мл) добавляют Ь1ОН (0,52 г, 22 ммоль). После 2,5 ч смесь упаривают вместе с толуолом и метанолом. Очистка флэш-хроматографией (толуол/этилацетат, 3:1 + 1% НОАс) дает указанное в заголовке соединение (1,0 г, 27%) в виде желто-белых кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, С1)_:О1)): δ 1,78-1,89 (м, 1Н), 2,70-2,84 (м, 1Н), 3,56-3,71 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 4,81-4,90 (м, 1Н), 6,76-6,81 (м, 1Н);

¹³С ЯМР (75,5 МГц, СБС13): δ 38,0, 48,0, 52,4, 75,7, 137,0, 146,2, 165,0, 178,4.

Пример 64. Метиловый эфир ((38,5В)&(3В,58))-5-((1В,28)-1-трет-бутоксикарбонил-2винилциклопропилкарбамоил)-3-гидроксициклопент-1-енкарбоновой кислоты (64)

Реакцией соединения 63 (50 мг, 37 ммоль) с трет-бутиловым эфиром (1В,28)-1-амино-2винилциклопропанкарбоновой кислоты по методу, описанному для получения 59, получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (50 мг, 38%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ [(1,38 & 1,42) с, 9Н], 1,75-1,83 (м, 1Н), 2,00-2,21 (м, 3Н), 3,55-3,63 (м, 1Н), [(3,77 & 3,82) с, 3Н], 4,20-4,38 (м, 1Н), 4,65-4,80 (м, 1Н), 5,13-5,20 (м, 1Н), 5,22-5,38 (м, 1Н), 5,60-5,82 (м, 1Н), 6,95-6,96 (м, 2Н).

Пример 65. Гекс-5-енилметиламид 3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты (65)

К НАТи (2,17 г, 5,7 ммоль) и гидрохлориду №метилгекс-5-ениламина (6,47 ммоль) в 5 мл ДМФ в атмосфере аргона на ледяной бане добавляют 1В,4В,5В-3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5карбоновую кислоту (835,6 мг, 5,35 ммоль) в 11 мл ДМФ с последующим добавлением ОША (2,80 мл, 16 ммоль). После перемешивания в течение 40 мин смесь перемешивают при к.т. в течение 5 ч. Раство

- 50 014188 ритель выпаривают, остаток растворяют в ЕЮАс (70 мл) и промывают насыщенным ΝαΙ ЮО₃ (10 мл).

Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (2x25 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным Ναί,Ί (20 мл), сушат над ΝαΑΟ₄ и упаривают. Колоночная флэш-хроматография (150 г силикагеля, ЕЮАс-петролейный эфир (РЕ), 2/1, ТСХ-детектирование водным ΚΜηΟ₄, К£ 0,55 в смеси 4/1 ЕЮАс-РЕ) дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,01 г, 75%).

Пример 66. 1-[(1-Циклопропансульфонилминокарбонил-2-винилциклопропил)амид]-2-(гекс-5енилметил)амид 4-гидроксициклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (66)

Раствор ЕЮИ (0,15 М, 53 мл, 8 ммоль) добавляют к лактонамиду 65 (996 мг, 3,96 ммоль) на ледяной бане и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь подкисляют до рН 2-3 1н. НС1 и упаривают совместно с толуолом несколько раз и сушат в вакууме на протяжении ночи. Добавляют гидрохлорид (1-амино-2-винилциклопропанкарбонил)амида (1К,28)-циклопропансульфоновой кислоты (4,21 ммоль) и НАТи (1,78 г, 4,68 ммоль). Смесь охлаждают в атмосфере аргона на ледяной бане, добавляют ДМФ (25 мл) и затем 1)1ЕА (2,0 мл, 11,5 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин смесь перемешивают при к.т. в течение 3 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в ЕЮАс (120 мл), промывают последовательно 0,5н. НС1 (20 мл) и насыщенным Ναί,Ί (2x20 мл) и сушат над Να₂8Ο₄. Колоночная флэш-хроматография продукта (200 г силикагеля УМС, 2-4% МеОН в СН₂С1₂) дает белое твердое вещество (1,25 г, 66%).

Пример 67. (17-Гидрокси-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4карбонил)амид циклопропансульфоновой кислоты (67)

Циклопентанол 66 (52,0 мг, 0,108 ммоль) растворяют в 19 мл 1,2-дихлорэтана (через раствор барботируют аргон перед применением). Катализатор Ноуеуйа-ОгиЬЬз 2-го получения (6,62 мг, 10 мол.%) растворяют в ОСЕ (2x0,5 мл) и добавляют к раствору. Через зеленый раствор барботируют Аг в течение 1 мин. Аликвоты (4 мл каждая) переносят в пять микроволновых трубок на 2-5 мл. В последнюю трубку добавляют 0,8 мл растворителя для ополаскивания. Каждую трубку нагревают микроволновым излучением (от к.т. до 160°С за 5 мин). Все аликвоты объединяют и растворитель выпаривают. Колоночная флэш-хроматография (силикагель, 3^-7% МеОН в СН₂С1₂) дает 24,39 мг твердого вещества (К£ 0,28 в 10% растворе МеОН в СН₂С1₂ с двумя пятнами). Твердые вещества объединяют с образцом 9,66 мг и подвергают второй хроматографии (2^-8% МеОН в ЕЮАс), получая при этом кремовое твердое вещество (23 мг) с 80% требуемого соединения (выход 26%).

Пример 68. Ν,Ν-Диметилтиомочевина (68) з

Диметиламин (2 М в ТГФ, 27,5 мл, 55 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору тиокарбонилдиимидазола (10 г, 56,1 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл). Реакционная смесь становится прозрачной после добавления, и ее перемешивают при 50°С в течение 2 ч. После достижения реакционной смеси к.т. ее упаривают на силикагеле и очищают флэш-хроматографией (МеОНЮСМ, 2:98). Растворитель удаляют роторным испарением и оставшийся продукт сушат в высоком вакууме перед добавлением его к МеОН (125 мл), насыщенному ΝΠ₃. Реакционную смесь перемешивают в течение 60 ч до тех пор, пока ТСХ не покажет полный расход исходного вещества и ЖХ/МС не покажет пик продукта. Продукт осаждается при удалении растворителя роторным испарением. Оставшийся растворитель разбавляют диэтиловым эфиром и белые кристаллы отделяют фильтрованием и сушат, получая при этом 1,16 г (20%). Оставшееся масло очищают флэш-хроматографией (МеОНЮСМ, 5:95) и получают еще 1,87 г (32%) кристаллов.

- 51 014188

Пример 69. Соль 2-диметиламинотиазол-4-карбоновая кислота*НВг (69)

о НВг

3-Бромпировиноградную кислоту (2,94 г, 17,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору NN диметилтиомочевины (1,87 г, 17,6 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 4 ч. Осадок, который образуется, отделяют фильтрованием, промывают холодным ТГФ и сушат в высоком вакууме. Метод ЖХ/МС показал пик продукта. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (2,64 г, 59%).

Пример 70. {13-Метил-2,14-диоксо-17-[2-(5Н-пиразол-1 -ил)хиназолин-4-илокси]-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (70)

Указанное в заголовке соединение синтезируют аналогично указанной выше методике примера 33 с применением 2-пиразолина.

Пример 71. [17-(2-Изопропиламинохиназолин-4-илокси)- 13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (71)

Указанное выше соединение синтезируют аналогично указанной выше методике примера 33 с при менением изопропиламина.

Пример 72. {13-Метил-2,14-диоксо-17-[(2-пирролидин-1-ил)хиназолин-4-илокси]-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (72)

Указанное выше соединение синтезируют аналогично указанной выше методике примера 33 с применением пирролидина.

Пример 73. (17- [2-(4-Цианофенил)хиназолин-4-илокси]-13 -метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (73)

Указанное выше соединение синтезируют аналогично указанной выше методике примеров 6 и 7 с применением 4-цианобензойной кислоты.

- 52 014188

Пример 74. Этиловый эфир 4-амино-5-циано-2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (74)

О

К раствору этоксида натрия (1,3 л) (свежеполученный добавлением металлического натрия (7,9 г, 0,35 моль) к этанолу (1,3 л)) при 0°С добавляют этилпропионилацетат (25 г, 0,17 моль) и раствор перемешивают при к.т. в течение 1 ч. К указанному выше раствору добавляют этоксиметиленмалононитрил (21 г, 0,17 моль) при к.т. и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют до рН 7 добавлением 1,5н. НС1 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток разбавляют водой (100 мл) и фильтруют. Твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме при 50°С, получая при этом сырой продукт (27 г). Сырое твердое вещество промывают 5% этилацетатом в петролейном эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение (22,5 г, 59%).

Пример 75. 4-Амино-5-циано-2-гидрокси-3-метилбензойная кислота (75)

К раствору Ь1ОНхН₂О (8,4 г, 0,2 моль) в смеси этанол:вода (1:1, 300 мл) добавляют соединение 74 (22 г, 0,1 моль) при к.т. и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, полученный остаток разбавляют водой (100 мл), промывают смесью петролейный эфир/этилацетат (1:1, 2x200 мл). Водный слой отделяют, подкисляют до рН 5 с применением 1,5н. НС1 и полученный твердый продукт отделяют фильтрованием. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (2x300 мл), экстракт сушат и концентрируют, получая при этом дополнительный продукт. Объединенные продукты промывают 5% этилацетатом в петролейном эфире, получая при этом чистое указанное в заголовке соединение (19 г, >95%).

Пример 76. 2-Амино-4-гидрокси-3-метилбензонитрил (76)

Смесь соединения 75 (19 г, 0,1 моль) и хинолина (50 мл) нагревают до 170°С в течение 2 ч (до прекращения выделения пузырьков). Реакционную смесь охлаждают до к.т. и добавляют водный раствор №О11 (1 М, 500 мл) с последующим добавлением петролейного эфира (500 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и водный слой отделяют. Водный слой дополнительно промывают петролейным эфиром (2x300 мл) для удаления полностью хинолина. Водный слой подкисляют 1,5н. НС1 до рН 5, твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Полученное твердое вещество дополнительно промывают 5% этилацетатом в петролейном эфире, получая при этом чистое, указанное в заголовке соединение (12 г, 82%).

Пример 77. 2-Амино-4-метокси-3-метилбензонитрил (77)

Смесь соединения 76 (12 г, 0,08 моль), К₂СО₃ (11 г, 0,08 моль) в сухом ДМФ (200 мл) перемешивают в течение 15 мин при к.т. К этой смеси добавляют МеI (13,6 г, 0,096 моль) и смесь перемешивают в течение 4 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляют водой (800 мл), экстрагируют 30% этилацетатом в петролейном эфире (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют, получая при этом сырой продукт. Сырой продукт промывают петролейным эфиром, получая при этом чистое, указанное в заголовке соединение (12 г, 93%).

Пример 78. 2-Амино-4-метокси-3-метилбензамид (78-амид) и 2-амино-4-метокси-3-метилбензойная кислота (78-кислота)

Смесь 2-амино-4-метокси-3-метилбензонитрила (9,4 г, 58 ммоль) в Е!ОН (150 мл) и 2 М раствора гидроксида натрия (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь разбавляют водой и

- 53 014188 экстрагируют 3 раза смесью этилацетат-ТГФ (9:1). Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Продукт кристаллизуют из диэтилового эфира, получая при этом указанный в заголовке амид (5,6 г, 58%).

¹Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,6 (ушир. с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 6,82 (ушир. с, 1Н), 6,42 (с, 2Н), 6,20 (д, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н).

Объединенные водные фазы подкисляют лимонной кислотой и экстрагируют 3 раза этилацетатом, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая при этом указанное в ке соединение (3,2 г, 30%).

¹Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,60 (д, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н).

Пример 79. (6-Карбамоил-3-метокси-2-метилфенил)амид 4-изопропилтиазол-2-карбоновой (79) заголовкислоты

К перемешиваемой смеси 2-амино-4-метокси-3-метилбензамида (2,0 г, 11 ммоль), 4-изопропилтиазол-2-карбоновой кислоты (2,4 г, 14 ммоль) и гидрата НОВТ (2,2 г, 14 ммоль) в сухом ДМФ (80 мл) добавляют ЕВАС (2,88 г, 15 ммоль) и ТЕА (2,1 мл, 15 ммоль) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Добавляют 5% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2 раза) и насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,1 г).

Пример 80. 2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (80)

Указанный выше амид (79) (3,0 г, 9 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в растворе карбоната натрия (2,4 г, 22,5 ммоль) в Е!ОН (70 мл) и воде (70 мл). Смесь подкисляют 5% лимонной кислотой и экстрагируют 3 раза смесью этилацетат-ТГФ (4:1). Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием ВСМ, содержащим 3% МеОН, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,95 г).

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): δ 12 (с, 1Н), 8,0 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н).

Пример 81. Метиловый эфир 2-амино-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (81)

К раствору 2-амино-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (3,1 г, 17,1 ммоль) в сухом ДМФ (40 мл) добавляют карбонат калия (2,4 г, 17,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют метилйодид (3,1 г, 22 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляют 5% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексанэтилацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,75 г).

Пример 82. Метиловый эфир 2-бензоиламино-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (82)

СООМе ~

К охлажденному льдом раствору указанного выше эфира (81) (1,5 г, 7,68 ммоль) и ТЕА (2 мл) в сухом ВСМ (30 мл) добавляют бензоилхлорид (1,4 г, 10 ммоль) и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляют бензоилхлорид (0,14 г, 1 ммоль) и смесь перемешивают в течение еще 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 5% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокар

- 54 014188 боната натрия и насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексанэтилацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,6 г).

Пример 83. 7-Метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-ол (83)

Смесь указанного выше эфира (82) (1,5 г, 5 ммоль) в Е!ОН (6 мл) и 1 М растворе БЮН (6 мл) перемешивают в течение 2 ч при 60°С. Добавляют 5% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают с формамидом в течение 5 ч при 150°С. Формамид отгоняют при пониженном давлении и продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,2 г).

¹Н ЯМР δ 12,40 (с, 1Н), 8,21 (м, 2Н), 8,02 (д, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,22 (д, 1Н), 3,96 (д, 3Н), 2,47 (д, 3Н).

Пример 84. трет-Бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты (84)

Производное хиназолина (83) (480 мг, 1,8 ммоль) подвергают сочетанию с соединением 15 (0,55 мг, 1,5 ммоль), как описано в примере 16, получая при этом указанное в заголовке соединение (700 мг, 75%).

МС (М+Н⁺) 616.

Пример 85. 2-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-8-метил-2фенилхиназолин-4-илокси)циклопентанкарбоновая кислота (85)

Соединение 84 (0,68 мг) обрабатывают, как описано в примере 17, получая при этом указанное в заголовке соединение (620 мг, 100%).

Пример 86. Этиловый эфир 1-{[(2-гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-(7-метокси-8-метил-2фенилхиназолин-4-илокси)циклопентанкарбонил] амино }-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (86)

№Метил-1-гексениламин (192 мг, 1,7 ммоль) подвергают сочетанию с соединением 85 (615 мг, 1,1 ммоль), как описано в примере 18, получая при этом указанное в заголовке соединение (490 мг, 68%).

МС (М+Н⁺) 655.

- 55 014188

Пример 87. Этиловый эфир 17-(7-метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (87)

о

Реакцию метатезиса замыкания цикла соединения 86 (480 мг, 0,73 ммоль) проводят, как описано в примере 19, получая при этом указанное в заголовке соединение (290 мг, 46%).

МС (М+Н⁺) 627.

Пример 88. 17-(7-Метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-3,13диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (88)

о

Этиловый эфир соединения 87 (280 мг, 0,45 ммоль) гидролизуют, как описано в примере 20, получая при этом указанное в заголовке соединение (210 мг, 78%).

МС (М+Н⁺) 599.

Пример 89. [17-(7-Метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-3,13диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (89)

Циклопропансульфонамид (202 мг) подвергают сочетанию с кислотой 88 (200 мг), как описано в примере 21, получая при этом указанное в заголовке соединение (100 мг, 42%).

МС (М+Н⁺) 702.

Пример 90. Метиловый эфир 2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (90)

4-Фторбензойную кислоту (700 мг, 5 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) и пиридине (2 мл). Добавляют метиловый эфир 2-амино-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (81) (878 мг, 4,5 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью эфир-пентан, 1:1, получая при этом чистое, указанное в заголовке соединение (870 мг, 61%).

МС (М+Н⁺) 318.

- 56 014188

Пример 91. 2-(4-Фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойная кислота (91)

он

Ь1ОН (1 М, 4 мл) добавляют к раствору метилового эфира 2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3метилбензойной кислоты (90) (870 мг, 2,7 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), воде (7,5 мл) и метаноле (7,5 мл). Смесь нагревают до 50°С в течение 4 ч.

Затем добавляют воду (30 мл) и объем смеси уменьшают наполовину. Подкисление уксусной кислотой с последующим фильтрованием дает чистое, указанное в заголовке соединение (830 мг, 100%).

МС (М+Н⁺) 304.

Пример 92. 2-(4-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (92)

2-(4-Фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойную кислоту (91) (830 мг, 2,7 ммоль) нагревают до 150°С в формамиде (20 мл) в течение 4 ч. Избыточный формамид удаляют дистилляцией. Добавляют воду и осажденный продукт отделяют фильтрованием, получая при этом чистое, указанное в заголовке соединение (642 мг, 83%).

МС (М+Н⁺) 285.

Пример 93. 17-(7-Метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-3,13,15триазатрицикло [13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (93)

Производное хиназолинола (83) (449 мг, 1,7 ммоль) подвергают сочетанию с соединением 51 (400 мг, 1,1 ммоль) с последующим гидролизом этилового сложного эфира, как описано в примере 52, получая при этом указанное в заголовке соединение (112 мг, 17%).

МС (М+Н⁺) 600.

Пример 94. [ 17-(7-Метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)- 13-метил-2,14-диоксо-3,13,15триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (94)

Циклопропансульфонамид (115 мг, 0,95 ммоль) подвергают сочетанию с кислотой 93 (112 мг, 0,19 ммоль), как описано в примере 53, получая при этом указанное в заголовке соединение (25 мг, 19%).

МС (М+Н⁺) 703.

- 57 014188

Пример 95. 17-[2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13 -метил-2,14диоксо-3,13,15-триазатрицикло [13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (95)

О

Производное хиназолинола (98) (141 мг, 0,5 ммоль) подвергают сочетанию с соединением 51 (170 мг, 0,45 ммоль) с последующим гидролизом этилового эфира, как описано в примере 52, получая при этом указанное в заголовке соединение (125 мг, 45%).

МС (М+Н⁺) 618.

Пример 96. {17-[2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)-(7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси)]-13-метил2,14-диоксо-3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (96)

Циклопропансульфонамид (61 мг, 0,5 ммоль) подвергают сочетанию с кислотой 95 (125 мг, 0,2 ммоль), как описано в примере 53, получая при этом указанное в заголовке соединение (52 мг, 36%).

МС (М+Н⁺) 721.

Пример 97. 17-[2-(4-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (97)

Производное хиназолинола (92) (141 мг, 0,5 ммоль) подвергают сочетанию с соединением 51 (170 мг, 0,45 ммоль), как описано в примере 52, получая при этом сырой этиловый эфир указанного в заголовке соединения. Сырой эфир очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 5^ 15% метанола в диэтиловом эфире, полученный остаток растворяют в дихлорметане и фильтруют для удаления следов диоксида кремния с получением этилового эфира указанного в заголовке соединения (135 мг, 46%). Этиловый эфир затем гидролизуют, как описано в примере 52, получая при этом указанное в заголовке соединение (125 мг, 100%).

МС (М+Н)⁺ 618,3.

- 58 014188

Пример 98. {17-[2-(4-Фторфенил-(7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси)]-13-метил-2,14-диоксо3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (98)

Циклопропансульфонамид (61 мг, 0,5 ммоль) подвергают сочетанию с кислотой 97 (125 мг, 0,2 ммоль), как описано в примере 53, получая при этом указанное в заголовке соединение (52 мг, 36%).

МС (М+Н⁺) 721.

Пример 99. 5-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-1-[гепт-6-енил-(4-метоксибензил)карбамоил]пирролидин-3-иловый эфир 4-нитробензойной кислоты (99)

К раствору соединения 48 (4,5 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляют Ναΐ 1СО₃ (1 столовую ложку) и фосген в толуоле (1,93 М, 11,5 мл, 22 ммоль). Смесь энергично перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в СН₂С1₂ (160 мл) и добавляют Ναΐ 1СО₃ (1 столовую ложку) и гепт-5-енил-(п-метоксибензил)амин (4,3 г, 18,5 ммоль). После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и упаривают досуха. Колоночная флэш-хроматография на силикагеле (ЕЮАе:толуол, 25: 75^40: 60) дает указанное в заголовке соединение (6,59 г, 90%) в виде светло-коричневого сиропа.

Пример 100. Этиловый эфир 18-гидрокси-14-(4-метоксибензил)-2,15-диоксо-3,14,16триазатрицикло[14.3.0.0*4,6]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (100) он

Соединение 99 (1 г, 1,48 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (2 л). Смесь освобождают от воздуха в течение 15 мин с применением потока аргона. Добавляют катализатор Ноуеуйа-ОгиЬЬз (II) (50 мг, 5 мол.%) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают и сырой эфир растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), метаноле (50 мл) и воде (50 мл). Смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют водный гидроксид лития (20 мл, 1 М) и смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч. Объем затем удваивают добавлением воды и смесь подкисляют уксусной кислотой. Экстракция (дихлорметаном) с последующей флэш-хроматографией (метанол 1^5% в эфире) дает чистое, указанное в заголовке соединение (450 мг, 61%).

МС (М+Н)⁺ 500.

Пример 101. Этиловый эфир 18-[2-(4-фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-14-(4метоксибензил)-2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (101)

Производное хиназолинола (92) (125 мг, 0,44 ммоль) подвергают сочетанию с соединением 100 (200 мг, 0,4 ммоль), как описано в примере 52. Полученный сырой продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле с элюированием 1% МеОН в диэтиловом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение (240 мг, 78%).

МС (М+Н)⁺ 766,3.

- 59 014188

Пример 102. 18-[2-(4-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-14-(4-метоксибензил)2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло [14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбоновая кислота (102)

О.

Этиловый эфир соединения 101 (240 мг, 0,31 ммоль) гидролизуют, как описано в примере 20, получая при этом указанное в заголовке соединение (200 мг, 86%).

МС (М+Н⁺) 738.

Пример 103. [18-[2-(4-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-14-(4-метоксибензил)2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (103) о

Циклопропансульфонамид (99 мг, 0,8 ммоль) подвергают сочетанию с кислотой 102 (200 мг, 0,27 ммоль), как описано в примере 21. Очистка ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение (75 мг, 33%).

МС (М-Н)^- 839.

Пример 104. {18-[2-(4-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-2,15-диоксо-3,14,16триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (104) о

Соединение 103 (75 мг, 0,09 ммоль) перемешивают в течение 2 ч в смеси дихлорметантрифторуксусная кислота, 2:1. Упаривание и очистка ВЭЖХ дает чистое указанное в заголовке соединение (25 мг, 38%).

МС (М-Н)^- 719,0.

Пример 105. 4-Хлор-2-метилфениловый эфир этенсульфоновой кислоты (105)

С1

К перемешиваемой смеси 4-хлор-2-метилфенола (24,7 г, 173 ммоль), ацетона (10 мл), дихлорэтана (25 мл) и воды (45 мл) при 0-5°С по каплям одновременно добавляют 2-хлор-1-этансульфонилхлорид (28,2 г, 173 ммоль) и 25% раствор гидроксида натрия (60 г) в течение приблизительно 1 ч. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5°С и в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют дважды ЭСМ. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение (33,4 г, 83%).

Пример 106. 4-Хлор-2-метил-5-нитрофениловый эфир этенсульфоновой кислоты (106)

С1

Соединение 105 (33,2 г, 142 ммоль) растворяют в холодной концентрированной серной кислоте

туры ниже 10°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч приблизительно при 5°С. Смесь добавляют к ледяной воде и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают дважды насыщенным рас- 60 014188 твором соли, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат.

Выход: 30 г=75%.

Пример 107. 4-Хлор-2-метил-5-нитрофенол (107)

Раствор соединения 106 (27,8 г, 100 ммоль) и карбоната калия (27,6 г, 200 ммоль) в смеси этанолвода, 1/1, (600 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют лимонную кислоту (5%) и смесь экстрагируют 3 раза ЭСМ. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (19 г, 100%).

¹Н ЯМР (СЭС1₃): δ 2,30 (с, 3Н), 7,24 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н).

Пример 108. 1-Хлор-4-метокси-5-метил-2-нитробензол (108)

К перемешиваемому раствору 4-хлор-2-метил-5-нитрофенола (18,8 г, 100 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавляют карбонат калия (13,8 г, 100 ммоль) и метилйодид (21,3 г, 150 ммоль). Смесь перемешивают в течение приблизительно 2 ч при комнатной температуре. Добавляют 5% лимонную кислоту и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 г, 100%).

Пример 109. 4-Метокси-5-метил-2-нитробензонитрил (109)

Смесь соединения 108 (20 г, 100 ммоль) и цианида меди (11,25 г, 125 ммоль) в Ν-метилпирролидон2 (60 мл) перемешивают в течение 20 ч при 140-150°С. Смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют и промывают 4 раза водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексанэтилацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение (8 г, 41%).

¹Н ЯМР (СЭС1₃): δ 2,38 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 7,61 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н).

Пример 110. 4-Метокси-5-метил-2-нитробензамид (110)

К смеси 4-метокси-5-метил-2-нитробензонитрила (8 г, 40 ммоль) и воды (50 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (65 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 100-110°С. Смесь оставляют на ночь, фильтруют, промывают водой и сушат, получая при этом указанное в заголовке соединение (7 г, 83%).

Пример 111. 4-Метокси-5-метил-2-аминобензамид (111)

Соединение 110 (7,0 г, 33,3 ммоль) гидрируют в Е!ОН (200 мл) и в присутствии никеля Ренея (5,0 г) на протяжении ночи при комнатной температуре при 50 фунт/кв.дюйм. Катализатор отделяют фильтрованием и промывают диоксаном и этанолом. Растворитель удаляют в вакууме и продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном и 3% метанола.

Выход: 3,4 г=56%.

Пример 112. 7-Метокси-6-метил-2-фенилхиназолин-4-ол (112)

ОН

К смеси соединения 111 (1,8 г, 10 ммоль), бензойной кислоты (1,46 г, 12 ммоль) и гидрата НОВТ (1,87 г, 12 ммоль) в сухом ДМФ (60 мл) добавляют ЕЭАС (2,4 г, 12,5 ммоль) и ТЕА (1,75 мл, 12,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Добавляют 5% лимонную кислоту и смесь упаривают 3 раза с этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и

- 61 014188 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч с карбонатом натрия (2,65 г, 25 ммоль) в 100 мл смеси этанол-вода, 1:1. Добавляют 5% лимонную кислоту и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом, содержащим 10% ТГФ. Добавляют силикагель, растворитель выпаривают и продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексанэтилацетат.

Выход: 1,3 г=50%.

¹Н ЯМР (ОМСО-6₆): δ 2,21 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 7,17 (с, 1Н), 7,58 (м, 3Н), 7,82 (с, 1Н), 8,18 (м, 2Н).

Пример 113. 17-(7-Метокси-6-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-3,13,15триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (113) он

Производное хиназолина (112) (480 мг, 1,8 ммоль) подвергают сочетанию с соединением 15 (550 мг, 1,5 ммоль), как описано в примере 16, с последующим удалением группы Вос, как описано в примере 17, сочетанием с ^метил-1-гексениламином, как описано в примере 18, реакцией метатезиса с замыканием цикла, как описано в примере 19, и гидролизом этилового эфира, как описано в примере 52, получая при этом указанное в заголовке соединение (290 мг, 30%).

МС (М+Н)⁺ 599.

Пример 114. [17-(7-Метокси-6-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-3,13,15триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (114)

Циклопропансульфонамид (202 мг, 1,67 ммоль) подвергают сочетанию с кислотой 113 (200 мг, 0,33 ммоль), как описано в примере 89, получая при этом указанное в заголовке соединение (90 мг, 38%).

МС (М+Н)⁺ 702.

Пример 115. Метиловый эфир 4-метокси-3-метил-2-[(5-метилпиридин-2-карбонил)амино]бензойной кислоты (115)

О.

Метиловый эфир 2-амино-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (400 мг, 2 ммоль) и

5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (280 мг, 2 ммоль) растворяют в дихлорметане (8 мл) и пиридине (1 мл). При охлаждении на ледяной бане добавляют оксихлорид фосфора (0,37 мл). Смесь выдерживают при 0°С в течение 1 ч, затем дают ей возможность достичь комнатной температуры.

Добавляют водный гидроксид натрия (20 мл, 1 М) и смесь экстрагируют дихлорметаном. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (эфир-пентан, 1:1) дает чистое, указанное в заголовке соединение (410 мг, 65%).

МС (М-Н)⁺ 315,1.

Пример 116. 4-Метокси-3-метил-2-[(5-метилпиридин-2-карбонил)амино]бензойная кислота (116)

- 62 014188

Соединение 115 (620 мг, 1,9 ммоль) гидролизуют методикой, описанной в примере 91, получая при этом чистое, указанное в заголовке соединение (590 мг, 100%).

МС (М-Н)⁺ 301,1.

Пример 117. 7-Метокси-8-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)хиназолин-4-ол (117)

Соединение 116 нагревают в формамиде при 150°С в течение 5-6 ч. Затем добавляют воду и осажденный продукт отделяют фильтрованием, получая при этом чистое, указанное в заголовке соединение (397 мг, 71%).

МС (М-Н)⁺ 282,1.

Пример 118. 17-[7-Метокси-8-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)хиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (118)

Производное хиназолинола (117) (198 мг, 0,7 ммоль) подвергают сочетанию с соединением 51 (268 мг, 0,7 ммоль) с последующим гидролизом этилового эфира, как описано в примере 52, получая при этом указанное в заголовке соединение (50 мг, 10%).

МС (М+Н)⁺ 615,3.

Пример 119. {17-[7-Метокси-8-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)хиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты(119)

Соединение 118 (50 мг, 0,08 ммоль) подвергают реакции с амидом циклопропансульфоновой кислоты (44 мг, 0,36 ммоль) по методике, описанной в примере 53, получая при этом указанное в заголовке соединение (13 мг, 22%).

МС (М-Н)⁺ 718,2.

Пример 120. 17-(7-Метокси-6-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-3,13,15триазатрицикло [13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (120)

Производное хиназолинола 112 (200 мг, 0,53 ммоль) подвергают сочетанию с соединением 51 (268 мг, 0,7 ммоль) с последующим гидролизом этилового эфира, как описано в примере 52, получая при этом указанное в заголовке соединение (36 мг, 11%).

МС (М-Н)⁺ 600.

- 63 014188

Пример 121. [17-(7-Метокси-6-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-13 -метил-2,14-диоксо-3,13,15триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (121)

Реакцией кислоты 120 (36 мг, 0,06 ммоль) с амидом циклопропансульфоновой кислоты по методике, описанной в примере 53, получают указанное в заголовке соединение (8 мг, 19%).

МС (М-Н)⁺ 703.

Общая методика получения замещенных хиназолин-4-олов

К суспензии замещенного 2-аминобензамида [А] (1 экв.) в сухом ТГФ (60 мл) добавляют пиридин (2 экв.) и смесь охлаждают до 5°С. Медленно добавляют хлорангидрид кислоты [В] (1,25 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь упаривают при пониженном давлении и суспендируют в воде. Соединение оставляют в воде в течение нескольких часов, фильтруют и промывают холодной водой и диэтиловым эфиром. Продукт [С] сушат в вакууме. Выход: 90-100%. Когда применяемым хлорангидридом кислоты [В] является гидрохлорид никотинилхлорида, то применяют 2,5 экв. пиридина и смесь перемешивают в течение 2-3 дней при комнатной температуре вместо перемешивания на протяжении ночи.

Образованный амид [С] (1 экв.) добавляют к суспензии карбоната натрия (2,5 экв.) в смеси 1:1 воды и ЕЮН и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. ЕЮН удаляют при пониженном давлении, добавляют раствор 5% лимонной кислоты и смесь оставляют на ночь. Продукт [Ό] выделяют фильтрованием, затем промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме.

Пример 122. 7-Метокси-8-метил-2-пиридин-3-илхиназолин-4-ол (122)

Общую методику, описанную выше, выполняют с применением 2-амино-4-метокси-3метилбензамида в качестве производного бензамида и гидрохлорида никотинилхлорида в качестве хлорангидрида кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,5 г, 92%).

МС [М+Н] 268.

Пример 123. 7-Метокси- 8-метил-2-пиридин-4-илхиназолин-4-ол (123)

он

Общую методику, описанную выше, выполняют с применением 2-амино-4-метокси-3метилбензамида в качестве производного бензамида и гидрохлорида изоникотиноилхлорида в качестве хлорангидрида кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,6 г, 60%);

МС [М+Н] 268.

Пример 124. 7-Метокси-8-метил-2-этилхиназолин-4-ол (124)

Общую методику, описанную выше, выполняют с применением 2-амино-4-метокси-3метилбензамида в качестве производного бензамида [А] и хлорангидрида уксусной кислоты в качестве хлорангидрида кислоты [В], получая при этом указанное в заголовке соединение (2,2 г, 100%).

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆): δ 1,2 (м, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,6 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 7,18 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 11,88 (с, 1Н).

- 64 014188

Пример 125. 7-Метокси-8-метил-2-(4-метоксифенил)хиназолин-4-ол (125)

он

Общую методику, описанную выше, выполняют с применением 2-амино-4-метокси-3метилбензамида в качестве производного бензамида [А] и хлорангидрида 4-метоксибензойной кислоты в качестве хлорангидрида кислоты [В], получая при этом указанное в заголовке соединение (5,5 г, 92%).

¹Н ЯМР (ДМСО-б..)· δ 2,38 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 7,04 (д, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 12,18 (с, 1Н).

Пример 126. 8-Метокси-2-фенилхиназолин-4-ол (126)

он

Общую методику, описанную выше, выполняют с применением 2-амино-4-метокси-3метилбензамида в качестве производного бензамида [А] и бензоилхлорида в качестве хлорангидрида кислоты [В], получая при этом указанное в заголовке соединение (2,0 г, 80%);

МС [М+Н] 253.

¹Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,97 (с, 3Н), 7,39-7,72 (м, 6Н), 8,19 (м, 2Н), 12,48 (с, 1Н).

Пример 127. 2-(3-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (127)

Общую методику, описанную выше, выполняют с применением 2-амино-4-метокси-3метилбензамида в качестве производного бензамида [А] и 3-фторбензоилхлорида в качестве хлорангидрида кислоты [В], получая при этом указанное в заголовке соединение (2,1 г, 73%);

МС [М+Н] 271.

Пример 128. 2-(3,5-Дифторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (128)

Общую методику, описанную выше, выполняют с применением 2-амино-4-метокси-3метилбензамида в качестве производного бензамида [А] и 3,5-дифторбензоилхлорида в качестве хлорангидрида кислоты [В], получая при этом указанное в заголовке соединение (2,1 г, 85%);

МС [М+Н] 303.

Пример 129. 7-Метокси-8-метилхиназолин-4-ол (129)

Указанное в заголовке соединение образуется в качестве побочного продукта, когда реакцию замыкания цикла, стадию с применением [В] для получения [С] в общей методике, выполняют в ДМФ, а не в Е!ОН.

Пример 130. 17-[7-Метокси-2-(4-метоксифенил)-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (130)

о

Производное хиназолинола (125) (281 мг, 0,949 ммоль) подвергают сочетанию со спиртом 51 (300 мг, 0,791 ммоль) с последующим гидролизом этилового эфира, как описано в примере 52, получая при этом указанное в заголовке соединение (185 мг, 47%).

- 65 014188

МС (М+Н) 630.

Пример 131. {17-[7-Метокси-2-(4-метоксифенил)-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13,15-триазатрицикло [13.3.0.0*4,6*] октадец-7-ен-4-карбонил} амид циклопропансульфоновой кислоты (131)

Кислоту (130) (70 мг, 0,111 ммоль) растворяют в ЭСМ (2 мл). Добавляют ЕЭАС (26 мг, 0,133 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют амид циклопропансульфоновой кислоты (15 мг, 0,122 ммоль) и ЭВИ (35 мкл, 0,233 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют 5% лимонную кислоту и смесь экстрагируют насыщенным раствором соли, сушат над Να_:8Ο| и очищают колоночной хроматографией (ЭСМ/МеОН, 20:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (29 мг, 36%).

МС (М+Н) 733.

Пример 132. {17-[7-Метокси-2-(4-метоксифенил)-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октаден-7-ен-4-карбонил}амид 1-метилциклопропансульфоновой кислоты (132)

Кислоту (130) (35 мг, 0,056 ммоль) растворяют в ЭСМ (2 мл). Добавляют ЕЭАС (13 мг,

0,067 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют амид метилциклопропансульфоновой кислоты (8,2 мг, 0,061 ммоль) и ЭВИ (18 мкл, 0,117 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют 5% лимонную кислоту и смесь экстрагируют насыщенным раствором соли, сушат над Ыа₂8О₄ и очищают ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (9 мг, 22%).

МС (М+Н) 747.

Пример 133. трет-Бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[7метокси-2-(4-метоксифенил)-8-метилхиназолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (133)

о

Спирт 15 (550 мг, 1,5 ммоль), хиназолинол 125 (533 мг, 1,8 ммоль) и трифенилфосфин (990 мг, 3,75 ммоль) растворяют в ТГФ (40 мл) и охлаждают до 0°С. Медленно добавляют диизопропилазидокарбоксилат (0,74 мл, 3,75 ммоль) и суспензии дают возможность достичь комнатной температуры. Спустя 12 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в эфире и фильтруют. Очистка колоночной хроматографией (81О₂; толуол/Е!ОАс, 9:1^4:1) дает указанное в заголовке соединение (919 мг, 95%).

МС (М+Н)⁺ 646.

- 66 014188

Пример 134. 2-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[7-метокси-2-(4-метоксифенил )-8-метилхиназолин-4-илокси]циклопентанкарбоновая кислота (134)

Соединение 133 (915 мг, 1,417 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) и триэтилсилане (0,56 мл). По каплям при комнатной температуре добавляют ТРА (20 мл) и смесь выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре. Удаление растворителя дает указанное в заголовке соединение (737 мг, 88%).

МС (М+Н)⁺ 590.

Пример 135. Этиловый эфир 1-({2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[7-метокси-2-(4-метоксифенил)8-метилхиназолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (135)

Кислоту 134 (723 мг, 1,227 ммоль) растворяют в ДМФ (25 мл). Добавляют диизопропилэтиламин (633 мг, 4,91 ммоль) и реакционную смесь помещают на ледяную баню. Добавляют гидрохлорид №метил-1-гексена (266 мг, 1,78 ммоль) и НАТИ (676 мг, 1,78 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют и остаток распределяют между ЕЮАс и водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу собирают и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гептан/ЕЮАс, 80:20^50:50). Выпаривание растворителя дает указанное в заголовке соединение (585 мг, 70%).

МС (М+Н)⁺ 685.

Пример 136. Этиловый эфир 17-[7-метокси-2-(4-метоксифенил)-8-метилхиназолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.0*4,6*] октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (136)

Диен 135 (585 мг, 0,854 ммоль) и катализатор Ноуеуёа-ОгиЬЬз, 2-е получение (50 мг), растворяют в дегазированном и сухом 1,2-дихлорэтане (500 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи в атмосфере аргона. Выпаривание растворителя и очистка колоночной хроматографией (силикагель; гептан/Е!ОАс, 70:30) дает указанное в заголовке соединение (420 мг, 75%).

МС (М+Н)⁺ 658.

Пример 137. 17-[7-Метокси-2-(4-метоксифенил)-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (137)

- 67 014188

Соединение 136 (420 мг, 0,639 ммоль) растворяют в 96 мл смеси растворителей (ТГФ 2:метанол 1:вода 1). Добавляют водный гидроксид лития (6,4 мл, 1 М) и реакционную смесь нагревают при 50°С на протяжении ночи. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 5% метанол в дихлорметане) дает указанное в заголовке соединение (230 мг, 57%).

МС (М+Н)⁺ 629.

Пример 138. {17-[7-Метокси-2-(4-метоксифенил)-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (138)

Кислоту 137 (130 мг, 0,207 ммоль) и Ν,Ν-карбонилдиимидазол (43 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляют Ι)Βϋ (29 мкл) и циклопропансульфонамид, полученный, как описано в АО 03/53349, (28 мг, 0,23 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают 0,5 М лимонной кислотой. Очистка ВЭЖХ дает 30 мг указанного в заголовке соединения.

МС (М+Н)⁺ 732.

Пример 139. 2,4-Дихлор-7-метокси-8-метилхиназолин (139)

Трихлорметилхлорформиат (3,60 мл, 29,8 ммоль) добавляют в атмосфере азота к раствору 6-циано3-метокси-2-метиланилина (77) (3,2 г, 19,7 ммоль) в ацетонитриле (0,809 г, 19,7 ммоль).

Образовавшуюся реакционную смесь нагревают в герметизированной трубке при 130°С. Спустя 12 ч реакционную смесь последовательно охлаждают до комнатной температуры, распределяют между охлажденной льдом водой и Е!ОАс, сушат (№₂8О₄) и упаривают. Очистка колоночной хроматографией (градиент Е!ОАс/СН₂С1₂, 1:9-1:1) дает указанное в заголовке соединение (3,17 г, 85%) в виде оранжевого твердого вещества;

т /243 (М+Н)⁺.

Пример 140. 2-Хлор-4-гидрокси-7-метокси-8-метилхиназолин (140)

Раствор №О11 (1,58 г, 39,6 ммоль) в воде (40 мл) добавляют к 2,4-дихлор-7-метокси-8метилхиназолину (13 9) (3,2 г, 13,05 ммоль) в ТГФ (20 мл). Образовавшуюся смесь нагревают при 40°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, ТГФ выпаривают и добавляют дополнительную воду (30 мл). Осадок отделяют фильтрованием. Затем рН фильтрата регулируют до 5 АсОН с получением твердого вещества, которое затем отделяют фильтрованием и последовательно промывают водой и изопропиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,91 г, 99%) в виде желтоватого порошка;

т/225 (М+Н)⁺.

Пример 141. 4-Гидрокси-2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхиназолин (141)

Смесь 2-хлор-4-гидрокси-7-метокси-8-метилхиназолина (140) (502 мг, 2,23 ммоль) и

3-изопропилпиразола (500 мг, 4,55 ммоль) нагревают при 155°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь последовательно охлаждают до комнатной температуры, распределяют между СН2С12 и водой, сушат (№₂8О.|) и упаривают. Остаток растирают в эфире и фильтруют, получая при этом указанное в заголовке соединение (422 мг, 63%) в виде белых игл;

т/299 (М+Н)⁺.

- 68 014188

Пример 142. 2-(Гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновая кислота (142)

ОН

Раствор Ь1ОН (105 мг в 4 мл воды) добавляют при 0°С к лактонамиду (65). Через 1 ч превращение завершается (ВЭЖХ).

Смесь подкисляют до рН 2-3 1н. НС1, экстрагируют ЕЮАе, сушат (Мд8О₄), упаривают, упаривают совместно с толуолом несколько раз и сушат в высоком вакууме на протяжении ночи, получая при этом указанное в заголовке соединение (520 мг, 88%);

т-/270 (М+Н)⁺.

Пример 143. Этиловый эфир 1-{[2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбонил] амино }-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (143)

ОН

Гидрохлорид этилового эфира 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты (4,92 г, 31,7 ммоль) и НАТи (12,6 г, 33,2 ммоль) добавляют к кислоте (142) (8,14 г, 30,2 ммоль). Смесь охлаждают на ледяной бане в атмосфере аргона и затем добавляют ДМФ (100 мл) и 1)1РЕЛ (12,5 мл, 11,5 ммоль). После 30 мин перемешивания при 0°С раствор перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. Затем реакционную смесь распределяют между ЕЮАе и водой, промывают последовательно 0,5н. НС1 (20 мл) и насыщенным Να(Ί (2x20 мл) и сушат (Να₂8Ο₄). Очистка флэшхроматографией (ЕЮАс/СН₂С1₂/петролейный эфир, 1:1:1) дает указанное в заголовке соединение (7,41 г, 60%) в виде бесцветного масла;

ш^=407 (М+Н)⁺.

Пример 144. Этиловый эфир 1-({2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (144)

О

1)1Л1) (280 мкл, 1,42 ммоль) добавляют при -20°С в атмосфере азота к раствору спирта (143) (367 мг, 0,90 ммоль), 4-гидрокси-2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхиназолин (141) (270 мг, 0,90 ммоль) и трифенилфосфин (288 мг, 1,42 ммоль) в сухом ДМФ (35 мл). Спустя 2 ч раствор нагревают до комнатной температуры. После 12 ч реакционную смесь распределяют между охлажденной льдом водой и эфиром, органический слой сушат (Να₂8Ο₄) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (градиент АсОЕ1/СН₂С1₂, 1:9-10:0), получая при этом указанное в заголовке соединение (230 мг, 34%);

ш^=687 (М+Н)⁺.

- 69 014188

Пример 145. Этиловый эфир 17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4илокси]-13-метил-2.14-диоксо-3.13-диазатрицикло[13.3.0.0*4.6*]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (145)

Раствор диена (144) (230 мг, 0,335 ммоль) и катализатора Ноуеуйа-ОшЪЪз 1-го получения (60,8 мг, 0,101 ммоль) в высушенном и дегазированном 1,2-дихлорэтане (230 мл) нагревают при 80°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (эфир), получая при этом требуемое соединение;

щ//659 (М+Н)⁺.

Пример 146. 17- [2-(3 -Изопропилпиразол-1 - ил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13 -метил-

Раствор гидрата гидроксида лития (796 мг, 18,6 ммоль) в воде (10 мл) добавляют к перемешиваемому раствору эфира (145) (346 мг, 0,526 ммоль) в ТГФ (30 мл). После выдерживания 5 дней при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. рН устанавливают до 4 1 н. НС1 и образовавшийся раствор последовательно экстрагируют АсОЕ!, промывают насыщенным раствором соли, сушат (№₂8О₄) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (СН₂С1₂/МеОН, 97,5:2,5), затем растирают в изопропиловом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества;

т//631 (М+Н)⁺.

Пример 147. №[17-[2-(3-Изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.0^4,6] октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамид (147)

Раствор кислоты (146) (53 мг, 0,084 ммоль) и карбонилдиимидазола (29,4 мг, 0,181 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют циклопропилсульфонамид (50,3 мг, 0,415 ммоль) и ОВЕ (34,1 мг, 0,224 ммоль). Этот раствор нагревают при 50°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между АсОЕ! и разбавляют НС1, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ж₂8О₄) и упаривают. Очистка флэш-хроматографией (Е!ОАс/СН₂С1₂, 2:8) дает требуемый продукт, который затем растворяют в минимальном количестве этанола и разбавляют водой. Фильтрование осадка дает указанное в заголовке соединение (14,8 мг, 24%) в виде белого по

- 70 014188 рошка;

т^=734 (М+Н)⁺.

'Н ЯМР (СЭС13): δ 0,96-2,05 (м, 20Н), 2,20-2,80 (м, 10Н), 2,90-3,60 (м, 4Н), 3,99 (с, 3Н), 4,60 (т,

1=12 Гц, 1Н), 5,04 (т, 1=10 Гц, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 5,94 (м, 1Н), 6,20-6,60 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,9 (ушир. с, 1Н).

Пример 148. 2-Этокси-4-гидрокси-7-метокси-8-метилхиназолин (148)

Хиназолинол (140) (530 мг, 2,36 ммоль) добавляют небольшими порциями к свежеполученному 1'К)\а (740 мг Να, добавленного в 20 мл Е!ОН). Образовавшийся раствор кипятят с обратным холодильником и спустя 24 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают. Остаток снова растворяют в воде (10 мл) и рН образовавшегося раствора устанавливают до 5 добавлением АсОН. Осадок собирают фильтрованием, промывают охлажденной льдом водой и сушат, получая при этом указанное в заголовке соединение (534 мг, 96,6%) в виде белого твердого вещества;

ιη/ζ=235 (М+Н)⁺.

Пример 149. 17-[2-Этокси-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13диазатрицикло [13.3.0.0^4,6]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (149)

Реакция хиназолинола (148) и спирта (143) согласно методике, описанной в примерах 144-146, дает указанное в заголовке соединение;

т^=567 (М+Н)⁺.

Пример 150. №[17-[2-Этокси-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13диазатрицикло[13.3.0.0^4,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамид (150)

Кислоту (149) подвергают реакции с циклопропилсульфонамидом согласно методике, описанной в примере 147, получая при этом указанное в заголовке соединение;

т^=670 (М+Н)⁺.

Пример 151. 17-(7-Метокси-8-метилхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-3,13,15триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (151)

Производное хиназолинола (126) (460 мг, 2,4 ммоль) подвергают сочетанию со спиртом 15 (740 мг, 2 ммоль), как описано в примере 16, с последующим удалением группы Вос, как описано в примере 17, сочетанием продукта с №метил-1-гексениламином, как описано в примере 18, реакцией метатезиса с замыканием цикла, как описано в примере 19, и гидролизом этилового эфира, как описано в примере 52, получая при этом указанное в заголовке соединение (82 мг, 8%).

МС (М+Н) 523.

- 71 014188

Пример 152. [ 17-(7 -Метокси-8-метилхиназолин-4-илокси)-13 -метил-2,14-диоксо-3,13,15триазатрицикло [13.3.0.0*4,6*] октадец-7 -ен-4-карбонил] амид циклопропансульфоновой кислоты( 152)

Раствор кислоты (151) (81 мг, 0,155 ммоль) и ЕБС (40 мг, 0,21 ммоль) в сухом БСМ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют циклопропилсульфонамид (48 мг, 0,4 ммоль) и БВИ (76 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляют 5% лимонную кислоту и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью эфир-метанол, получая при этом указанное в заголовке соединение (32 мг, 31%).

МС (М+Н) 626.

Пример 153. 17- [2-(4-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]- 13-метил-2,14-диоксо-

3,13,15-триазатрицикло [13.3.0.0*4,6*] октадец-7 -ен-4-карбоновая кислота (153)

Производное хиназолинола (92) (520 мг, 1,8 ммоль) подвергают сочетанию со спиртом 15 (550 мг, 1,5 ммоль), как описано в примере 16, с последующим удалением группы Вос, как описано в примере 17, сочетанием продукта с Ν-метилЛ-гексениламином, как описано в примере 18, реакцией метатезиса с замыканием цикла, как описано в примере 19, и гидролизом этилового эфира, как описано в примере 52, получая при этом указанное в заголовке соединение (185 мг, 20%).

МС (М+Н) 617.

Пример 154. {17-[2-(4-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-

3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (154)

Раствор кислоты (153) (92 мг, 0,15 ммоль) и КОС (38 мг, 0,2 ммоль) в сухом 1)СМ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют циклопропилсульфонамид (48 мг, 0,4 ммоль) и 1)ВС (76 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляют 5% лимонную кислоту и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью эфир-метанол, получая при этом указанное в заголовке соединение (70 мг, 65%).

МС (М+Н) 720.

- 72 014188

Пример 155. трет-Бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(3фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (155)

РРЬ₃ (787 мг, 3,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору спирта 15 (550 мг, 1,5 ммоль) и хиназолинола 127 (430 мг, 1,5 ммоль) в смеси сухого ТГФ (40 мл) и 10 мл сухого ДМФ. Реакционную смесь помещают в инертную атмосферу (N2) при комнатной температуре и добавляют ΌΙΑΌ (591 мкл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, после чего растворители выпаривают. Остаток растворяют в СНС1₃ и промывают насыщенным раствором соли в делительной воронке. Органическую фазу сушат Ж₂8О₄, упаривают на диоксиде кремния и очищают флэш-хроматографией (гептан :этилацетат, 2:1-1:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бело-бежевого твердого вещества (896 мг, 94%);

ЖХ/МС (М+Н) 634.

Пример 156. 2-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(3-фторфенил)-7-метокси8-метилхиназолин-4-илокси]циклопентан-карбоновая кислота (156)

Соединение 155 (0,896 г, 1,41 ммоль) растворяют в смеси ОСМ (30 мл), ΊΤΑ (10 мл), нескольких капель ТЕ8 (триэтилсилан) и капли Н₂О. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин с последующим удалением растворителя выпариванием. Сырой остаток распределяют между СНС13 и насыщенным N411СО₃ (водным). Органическую фазу сушат (Ж₂8О₄) и упаривают, получая при этом соединение (0,81 г, 99%) в виде белого твердого вещества.

ЬКМ8 (М+Н) 578.

Пример 157. Этиловый эфир 1-{[4-[2-(3-фторфенил)-7-метокси-8-метил-хиназолин-4-илокси]-2(гекс-5-енилметилкарбамоил)циклопентан-карбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (157)

Соединение 156 (0,81 г, 1,40 ммоль) и гидрохлорид гекс-5-енилметиламина (272 мг, 1,82 ммоль) растворяют в сухом ДМФ (50 мл). Добавляют ΌΕΑ (975 мкл, 5,6 ммоль) и реакционную колбу помещают на ледяную баню. Спустя 10 мин к раствору добавляют НΑΤυ (559 мг, 1,47 ммоль). Реакционной колбе дают возможность достичь комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 3 ч перед удалением растворителя выпариванием. Сырой продукт экстрагируют СНС13 и промывают насыщенным N411СО₃ (водным). Органическую фазу сушат (Ж₂8О₄), упаривают на диоксиде кремния и очищают флэш-хроматографией (гептан: этилацетат, 1:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,716 г, 76%).

ЬКМ8 (М+Н) 673.

- 73 014188

Пример 158. Этиловый эфир 17-[2-(3-фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (58)

Диен 157 (0,70 г, 1,041 ммоль) растворяют в сухом ЭСЕ (0,7 л). Раствор помещают в инертную атмосферу (Ν₂) и к раствору добавляют катализатор (Нопеуба ОгиЬЬз, 2-е получение, 70 мг, 0,113 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и упаривают на диоксиде кремния роторным испарением. Продукт очищают флэшхроматографией (гептан :этилацетат, 1:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,466 г, 70%).

ЬКМ8 (М+Н) 645.

Пример 159. 17-[2-(3-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-

3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (159) ^р

Этиловый эфир 158 (460 мг, 0,713 ммоль) растворяют в смеси ТГФ:МеОН:Н₂О (2:1:1, 100 мл) и к раствору добавляют ЬЮН (1 М) (7,13 мл, 7,13 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 16 ч. ТГФ и МеОН затем удаляют роторным испарением и оставшийся раствор подкисляют 20 мл 10% лимонной кислоты (водной). Водную фазу экстрагируют СНС1₃ (3x50 мл) и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат №₂8О.|, фильтруют и концентрируют роторным испарением. Продукт получают в виде белого твердого вещества (0,363 г, 82%).

ЬКМ8 (М+Н) 617.

Пример 160. {17-[2-(3-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-

3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (160)

Смесь кислоты 159 (200 мг, 0,324 ммоль) и СИЛ (105 мг, 0,649 ммоль) в сухом ТГФ (12 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере Ν2.

Реакционную смесь охлаждают до 50°С и к реакционной смеси добавляют предварительно смешанный раствор циклопропилсульфонамида (118 мг, 0,973 ммоль) и ЭВИ (138 мкл, 0,908 ммоль) в 2 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 18 ч. Раствор выливают в делительную воронку и подкисляют приблизительно 20 мл 10% лимонной кислоты (водной). Добавляют дополнительный насыщенный раствор соли (20 мл) и Е!ОАс (40 мл). Смесь экстрагируют Е!ОАс и промывают насыщенным раствором соли, после чего сушат №₂8О.|, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением. Сырой продукт очищают ВЭЖХ на колонке Асе-5 С8 (100x21,2 мм) с градиентом от 35 до 60% ацетонитрила (0,1% ТЕА) в Н₂О (0,1% ТЕА) на протяжении 8 мин. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (144 мг, 62%).

ЬКМ8 (М+Н) 720.

¹³С ЯМР (СЭС1₃, 500 МГц): δ 6,1, 6,6, 9,6, 21,1, 24,1, 25,8, 27,5, 31,0, 32,4, 34,3, 34,9, 35,8, 44,8, 44,8, 47,5, 48,3, 56,2, 109,6, 112,3, 115,3*, 115,4*, 117,6*, 117,8*, 120,9, 122,4, 124,2, 124,3, 129,9*, 130,0*, 132,9,

- 74 014188

140,7, 149,8, 158,2, 161,3, 162,0, 166,3, 168,2, 173,6, 179,6 (* = дублеты углерода).

Пример 161. {17-[2-(3-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-

3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид 1-метилциклопропансульфоновой ки- слоты (161)

Смесь кислоты 159 (100 мг, 0,162 ммоль) и С1)1 (53 мг, 0,325 ммоль) в сухом ТГФ (7 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере Ν₂.

Реакционную смесь охлаждают до 50°С и к реакционной смеси добавляют предварительно смешанный раствор метилциклопропилсульфонамида (66 мг, 0,486 ммоль) и ОВЕ (69 мкл, 0,454 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в СНС1₃, раствор промывают лимонной кислотой (10% водной). Органическую фазу сушат №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением. Сырой продукт очищают

ВЭЖХ на колонке Асе-5 С8 (100х21,2 мм) с градиентом от 35 до 60% ацетонитрила (0,1% ТРА) в Н₂О (0,1% ТРА) на протяжении 8 мин. Продукт получают в виде белого твердого вещества (23 мг, 19%).

ЬКМ8 (М+Н) 734.

¹³С ЯМР (СОС1₃, 500 МГц): δ 9,6, 12,5, 14,4, 18,2, 22,3, 23,9, 25,9, 27,5, 32,4, 34,1, 35,2, 35,9, 36,3, 44,3, 44,9, 47,4, 48,1, 56,1, 76,7, 109,8, 112,0, 115,0*, 115,2*, 117,1*, 117,3*, 121,8, 122,0, 124,0, 124,9, 129,9*, 129,9*, 132,7, 141,0*, 141,0*, 151,4, 157,9, 160,8, 162,2, 166,1, 167,9, 173,4, 180,4 (* = дублеты углерода).

Пример 162. {17-[2-(3-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-

Смесь кислоты 159 (71 мг, 0,115 ммоль) и С1)1 (37 мг, 0,228 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь охлаждают до 50°С и к реакционной смеси добавляют предварительно смешанный раствор метилциклопропилсульфонамида (43 мг, 0,349 ммоль) и ОВЕ (49 мкл, 0,322 ммоль) в 2 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в СНС1₃, раствор промывают лимонной кислотой (10% водной). Органическую фазу сушат Nа₂8Ο₄, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением. Сырой продукт очищают ВЭЖХ на колонке Асе-5 С8 (100х21,2 мм) с градиентом от 35 до 60% ацетонитрила (0,1% ТРА) в Н2О (0,1% ТРА) на протяжении 8 мин. Продукт получают в виде белого твердого вещества (30 мг, 36%).

ЬКМ8 (М+Н) 722.

¹³С ЯМР (СОС1₃, 500 МГц): δ 9,7, 15,0, 16,8, 20,8, 24,1, 26,0, 27,7, 32,8, 34,2, 35,4, 36,0, 44,4, 44,8, 47,4, 48,2, 53,3, 56,2, 76,8, 110,0, 112,2, 115,1*, 115,3*, 117,3*, 117,4*, 121,9, 122,1, 124,2, 124,7, 130,0, 133,2, 141,2, 151,5, 158,1, 161,0, 162,3, 166,2, 169,5, 173,6, 180,5 (*=дублеты углерода).

- 75 014188

Пример 163. Этиловый эфир 17-[2-(3-фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13,15-триазатрицикло [13.3.0.0*4,6*] октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (163)

РРН₃ (415 мг, 1,58 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору спирта 51 (300 мг, 0,79 ммоль) и хиназолинола 127 (247 мг, 0,87 ммоль) в сухом ТГФ (35 мл) и сухом ДМФ 7 мл. Реакционную смесь помещают в инертную атмосферу (Ν₂) при комнатной температуре. Добавляют 1)1 А1) (311 мкл, 1,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Осадок образуется в колбе, и дополнительное белое твердое вещество осаждается после добавления 40 мл диэтилового эфира. Осадок отделяют фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая при этом чистое, указанное в заголовке соединение (381 мг, 75%).

ИКМ8 (М+Н) 646.

Пример 164. 17-[2-(3 -Фторфенил )-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]- 13-метил-2,14-диоксо-

Этиловый эфир 163 подвергают реакции, как описано в примере 159. Из-за проблем с растворимостью и низкой скорости реакции реакцию проводят в течение 40 ч. ЖХ-МС показывает, что не осталось исходного вещества, но почти две трети исходного вещества разложилось. Осадок, который образуется при подкислении, отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в высоком вакууме. Методом ВЭЖХ устанавливают, что выход продукта составляет приблизительно 35 мас.%.

ИКМ8 (М+Н) 618.

Пример 165. {17-[2-(3-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-

3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (165)

Кислоту 164 подвергают реакции по методике, описанной в примере 160. Сырой продукт очищают ВЭЖХ на колонке Асе-5 С8 (100x21,2 мм) с градиентом от 35 до 60% ацетонитрила в буфере 5 мМ ацетата аммония, рН 6,8, 5% ацетонитра на протяжении 8 мин. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (28 мг, 47%).

ИКМ8 (М+Н) 721.

¹Н ЯМР (СПС1₃ + капли МеОЭ, 400 МГц): δ 0,95-1,05 (м, 1Н), 1,07-1,17 (м, 1Н), 1,17-1,26 (м, 1Н), 1,27-1,52 (м, 3Н), 1,52-1,77 (м, 3Н), 1,90 (дд, 1Н, 1=8,9, 5,8 Гц), 1,99 (ушир. с, 1Н), 2,33 (ушир. с, 1Н), 2,462,65 (м, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,95 (ушир. с, 1Н), 3,10 (ушир. с, 1Н), 3,69-3,80 (м, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,22 (дд, 1Н, 1=11,3, 3,8 Гц), 4,72 (дд, 1Н, 1=9,5, 6,6 Гц), 5,17 (дд, 1Н, 1=10,5, 10,5 Гц), 5,68-5,77 (м, 1н), 6,10 (ушир. с, 1Н), 7,17 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,45-7,52 (м, 1Н), 7,97 (д, 1Н, 1=9,3 Гц),

- 76 014188

8,26 (д, 1Н, 1=10,7 Гц), 8,37 (д, 1Н, 1=7,8 Гц).

Пример 166. трет-Бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(3,5дифторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (166)

Р

Спирт 15 и хиназолинол 128 подвергают реакции по такой же методике, как описана в примере 155, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, незначительно загрязненного оксидом трифенилфосфина (1,245 г, >100%).

БКМ8 (М+Н) 652.

Пример 167. 2-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(3,5-дифторфенил)-7метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]циклопентанкарбоновая кислота (167)

трет-Бутиловый эфир 166 превращают, как описано в примере 156, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (все же незначительно загрязненного РОРН₃) с выходом >100%.

БКМ8 (М+Н) 596.

Пример 168. Этиловый эфир 1-{[4-[2-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-2(гекс-5-енилметилкарбамоил)циклопентанкарбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (168)

Кислоту 167 подвергают реакции с гидрохлоридом гекс-5-енилметиламина по такой же методике, как описана в примере 157, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,838 г, 81%).

БКМ8 (М+Н) 691.

Пример 169. 17-[2-(3,5-Дифторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (169) р

Реакцию метатезиса с замыканием кольца проводят с диеном 168 согласно методике, описанной в примере 158, получая при этом указанное в заголовке соединение, содержащее незначительную примесь

- 77 014188 (0,509 г, 66%).

ЬВМС (М+Н) 635.

Пример 170. {17-[2-(3,5-Дифторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты, МУ065673

Е

Реакция кислоты 169 с амидом циклопропансульфоновой кислоты по методике, описанной в примере 159, с последующей очисткой ВЭЖХ с применением колонки Асе-5 С8 (100x21,2 мм) и буфера 5 мМ ацетата аммония, рН 6,8, 5% ацетонитрила, градиента от 35 до 60% ацетонитрила дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (8 мг, 7%).

ЬВМ8 (М+Н) 738.

²Н ЯМР (СОС1₃ + капли МеОЭ, 500 МГц): δ 0,92-2,57 (м, 8Н), 1,71-1,95 (м, 4Н), 2,57 (ушир. с, 1Н), 2,27-3,35 (м, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,82-2,97 (м, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 3,42-3,58 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,56 (т, 1Н, 1=11,7 Гц), 5,10 (ушир. с, 1Н), 5,61-5,65 (м, 1Н), 5,94 (ушир. с, 1Н), 6,93 (дд, 1Н, 1=7,4, 7,4 Гц), 7,25 (д, 1Н, 1=9,4 Гц), 8,04 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,11 (д, 2Н, 1=9,0 Гц).

Пример 171. Этиловый эфир 14-(4-метоксибензил)-18-(7-метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4илокси)-2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (171)

Производное хиназолинола 83 (352 мг, 0,12 ммоль) подвергают сочетанию со спиртом 100 (600 мг, 1,2 ммоль) с применением условий реакции Мицунобу, описанных в примере 52. Полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 1% МеОН в диэтиловом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение (842 мг, 93%).

МС (М+Н) 748,3.

Пример 172. Этиловый эфир 14-(4-метоксибензил)-18-(7-метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4илокси)-2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (172)

Этиловый эфир 171 (842 мг, 1,3 ммоль) гидролизуют, как описано в примере 20. Спустя 4 ч объем уменьшают наполовину и затем увеличивают вдвое водой. Подкисление уксусной кислотой с последующим фильтрованием осажденного продукта дает указанное в заголовке соединение М8В-489 (688 мг, 85%).

МС (М+Н)⁺ 720,3.

- 78 014188

Пример 173. [14-(4-Метоксибензил)- 18-(7-метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-2,15диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (173)

Циклопропансульфонамид (102 мг, 0,84 ммоль) подвергают сочетанию с кислотой 172 (300 мг, 0,42 ммоль), как описано в примере 53. Очистка ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение (157 мг, 45%).

МС (М-Н)⁺ 823,3.

Пример 174. [18-(7-Метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-2,15-диоксо-3,14,16триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонедец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (174)

Соединение 173 (150 мг, 0,18 ммоль) перемешивают в течение 30 мин в смеси дихлорметантрифторуксусная кислота, 2:1.

Упаривание и очистка колоночной хроматографией (5% метанол в эфире) дают указанное в заголовке соединение (81 мг, 62%).

МС(М-Н)⁺ 703.

Пример 175. [14-(4-Метоксибензил)-18-(7-метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-2,15диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбонил]амид 1-метилциклопропансульфоновой кислоты (175)

о

Амид 1-метилциклопропансульфоновой кислоты (218 мг, 1,62 ммоль) подвергают сочетанию с кислотой 172 (388 мг, 0,54 ммоль), как описано в примере 53. Очистка колоночной хроматографией дает указанное в заголовке соединение (150 мг, 33%).

МС (М-Н)⁺ 837.

Пример 176. [18-(7-Метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-2,15-диоксо-3,14,16триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбонил]амид 1-метилциклопропансульфоновой кислоты (176)

Соединение 175 (150 мг, 0,18 ммоль) перемешивают в течение 30 мин в смеси дихлорметантрифторуксусная кислота, 2:1.

Упаривание и очистка колоночной хроматографией (5% метанол в эфире) дает указанное в заголовке соединение (74 мг, 57%).

МС (М-н)⁺ 717,3.

- 79 014188

Пример 177. [18-(7-Метокси-8-метил-2-фенилхиназолин-4-илокси)-2,15-диоксо-3,14,16триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбонил]амид 1-метилциклопропансульфоновой кислоты (177)

Производное хиназолинола 123 (155 мг, 0,58 ммоль) подвергают сочетанию со спиртом 51 (200 мг, 0,53 ммоль) с применением условий реакции Мицунобу, как описано в примере 52. Требуемый продукт, осажденный из реакционной смеси, собирают фильтрованием, получая при этом чистое, указанное в заголовке соединение (152 мг, 45%).

МС (М+Н)⁺ 629,3.

Пример 178. 17-(7-Метокси-8-метил-2-пиридин-4-илхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-

3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновая кислота (178)

о

Этиловый эфир 177 (152 мг, 0,24 ммоль) гидролизуют по методике, описанной для соединения 20. Продукт частично разлагается во время реакции. Очистка хроматографией (0-15% метанола в эфире + 0,1% уксусной кислоты) дает чистое, указанное в заголовке соединение (46%).

МС (М+Н)⁺ 601.

Пример 179. [17-(7-Метокси-8-метил-2-пиридин-4-илхиназолин-4-илокси)-13-метил-2,14-диоксо-

3,13,15-триазатрицикло [13.3.0.0*4,6*] октадец-7-ен-4-карбонил] амид циклопропансульфоновой кислоты (179)

Кислоту 178 (67 мг, 0,11 ммоль) и ЕЭАС (26 мг, 0,13 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и органическую фазу промывают водой и сушат (сульфат натрия). Объем затем уменьшают до 2 мл и добавляют циклопропилсульфонамид (20 мг, 0,17 ммоль) и ΌΒυ (36 мг, 2,3 ммоль). Смесь оставляют для перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре и затем промывают с применением 5% водной лимонной кислоты. Очистка хроматографией (0-2% метанола в дихлорметане) дает указанное в заголовке соединение (57 мг, 73%).

МС (М+Н)⁺ 704.

Биологический пример 1. Активность соединений формулы (I).

Анализ репликона.

Соединения формулы (I) изучали на активность при ингибировании репликации РНК НСУ в клеточном анализе. Анализ показал, что соединения формулы (I) проявляли активность против репликонов НСУ, функциональных в клеточной культуре. Клеточный анализ был основан на конструкции бицистронной экспрессии, как описано Бойтапп е! а1. (1999), 8с1епсе, νοί. 285, р. 110-113, с модификациями, описанными Кледег е! а1. (2001), .1оип1а1 о£ У1го1оду, 75: 4614-4624, в стратегии полимишеневого скрининга. По существу, метод был следующим. В анализе применяли стабильно трансфицированную клеточную линию Ний-7 1ис/пео (далее называемую Ний-Бис). Эта клеточная линия содержит РНК, кодирующую бицистронную конструкцию экспрессии, включающую области Ν83-Ν85Β дикого типа НСУ типа 1Ь, транслированные из внутренней последовательности вхождения рибосомы (ΙΚΕ8) вируса энцефаломиокардита (ЕМСУ), которой предшествует репортерная часть (Р£1-люциферазы) и селектируемая

- 80 014188 маркерная часть (пео^К, неомицинфосфотрансферазы). Конструкция ограничивается 5'- и 3'-ΝΤΡ (нетранслируемыми областями) НСУ типа 1Ь. Непрерывная культура клеток с этим репликоном в присутствии 0418 (пео^К) зависит от репликации РНК НСУ. Стабильно трансфицированные клетки с этим репликоном, которые экспрессируют РНК НСУ, которая реплицируется автономно и до высоких уровней, кодируя 1п!ег айа люциферазу, применяют для скрининга антивирусных соединений.

Клетки с таким репликоном высевали в 384-луночных планшетах в присутствии испытуемых и контрольных соединений, которые добавляли при различных концентрациях. После инкубации в течение трех дней репликацию НСУ измеряли анализом активности люциферазы (с применением стандартных субстратов и реагентов для анализа люциферазы и визуализатора для планшета Регкт Е1тег У|е\\Еих™ и1!гаНТ8). Клетки-репликоны в контрольных культурах имеют высокий уровень экспрессии люциферазы в отсутствие любого ингибитора. Мониторинг ингибирующей активности соединения по активности люциферазы проводили на клетках Ник-Ьис, что позволяет построить кривую доза-реакция для каждого испытуемого соединения. Затем вычисляли величины ЕС₅₎. которые представляют собой количество соединения, требуемое для снижения на 50% уровень активности детектируемой люциферазы, или более определенно, способности генетически связывать РНК репликона НСУ с репликатом.

Биологический пример 2. Активность соединений формулы (I).

Анализ ингибирования.

Целью этого анализа ίη уйго является измерение ингибирования протеазных комплексов Ы83/4А НСУ соединениями настоящего изобретения. Этот анализ обеспечивает показатель того, как эффективные соединения настоящего изобретения могут ингибировать протеолитическую активность Ы83/4А НСУ.

Ингибирование полноразмерного протеазного фермента Ν83 гепатита С измеряли, по существу, как описано в РоНакоу, 2002, Рго!. Ехргеззюп & РштЕсайоп, 25, 363-371. Вкратце, гидролиз депсипептидного субстрата, Ас-ОЕО(Ебап8)ЕЕАЬиТ[СОО]А8К (ОаЬсу1)-ХН_; (Апа8рес, 8ап 1озе, И8А), измеряли спектрофотометрическим способом в присутствии пептидного кофактора, I<I<С8VVIVСΕIV^8СI< (Аке Епдз!гот, Оерайтеп! о£ Меб1са1 ВюскетМгу апб М1сгоЫо1оду, Ирр8а1а Ишуегвйу, 8^ебеп), [Ьапбго, 1997 #В1оскет 36 9340-9348]. Фермент (1 нМ) инкубировали в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 10 мМ ОТТ, 40% глицерина, 0,1% н-октил-Э-глюкозида, с 25 мкМ кофактором Ы84А и ингибитором при 30°С в течение 10 мин, после чего реакцию инициировали добавлением 0,5 мкМ субстрата. Ингибиторы растворяли в ДМСО, обрабатывали ультразвуком в течение 30 с и перемешивали с завихрениями. Растворы сохраняли при -20°С между измерениями.

Конечную концентрацию ДМСО в образце для анализа устанавливали до 3,3%. Скорость гидролиза корректировали в отношении эффектов внутреннего фильтра согласно опубликованным методикам [Ьш, 1999, Апа1уЕса1 ВюсНетМгу 267 331-335]. Величины К1 оценивали нелинейным регрессионным анализом (ОгаРк, ЕгкЪасиз 8ойгаге, 8!а1пез, МХ, ИК) с применением модели конкурентного ингибирования и фиксированной величины для Кт (0,15 мкМ). Минимум два повтора проводили для всех измерений.

В нижеследующей таблице перечисляются репрезентативные соединения, которые получали согласно указанным выше примерам. Активности испытанных соединений также указываются в таблице. Пояснения для величин А, В, С, Ό, Е и Р являются следующими:

величина А соответствует ЕС₅₀>10 мкМ;

величина В соответствует ЕС₅₀ 10-1 мкМ;

величина С соответствует ЕС50 0,99 мкМ-200 нМ;

величина Ό соответствует ЕС₅₀ 199-0,5 нМ;

величина Е соответствует К1>1 мкМ;

величина Р соответствует К1 1 мкМ-100 нМ;

величина О соответствует К1 99,9-5 нМ;

величина Н соответствует К1 4,9-0,1 нМ.

- 81 014188

- 82 014188

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) и его Ν-оксиды, соли и стереоизомеры, где А представляет собой ОК¹, N№(=0)^; где

К¹ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил;

К² представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, причем указанный С₃-С₇-циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из С₁-С₆-алкила;

р независимо равно 2;

η равно 3, 4, 5 или 6;

-— означает необязательную двойную связь;

Е представляет собой N или СК:;

К представляет собой Н;

Кд представляет собой Н;

К⁵ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, причем указанный С₁-С₆-алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из арила, причем указанный арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из С₁-С₆-алкокси;

Кг представляет собой хиназолинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси, арила, пиридинила, пиразолила, тиазолила, пирролидинила, морфолинила, пиперазинила, амино, моно- или ди-С₁-С₆-алкиламино, причем указанный арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из С₁-С₆-алкокси, нитрила, галогена; причем указанные пиридинил, пиразолил, тиазолил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил независимо выбраны из С1-С6-алкила.
2. Соединение по п.1, содержащее структурный фрагмент
3. Соединение по п.1, где η равно 4 или 5.
4. Соединение по п.3, где связь-----, соседняя с циклопропильным остатком, является двойной свя- зью.
5. Соединение по п.1, где К⁵ представляет собой водород или метил.
6. Соединение по п.1, где А представляет собой -ОН или -ИН8(=О)₂-циклопропил.
7. Соединение по п.1, где А представляет собой NН8(=О)₂-С₁-С₆-алкилзамещенный циклопропил.
8. Соединение по п.1, имеющее формулу где п, А, Е, Кд и К⁵ имеют значения, указанные в п.1;

К⁶ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, арил, пиридинил, пиразолил, тиазолил, пирролидинил, морфолинила пиперазинил;

К⁹ представляет собой водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, №аКЪ, арил, который необязательно замещен К¹⁰, где К¹⁰ представляет собой С1-С₆-алкокси или галоген; пиридинил, пиразолил, тиазолил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, где указанные пиридинил, пиразолил, тиазолил, пирролиди

- 83 014188 нил, морфолинил, пиперазинил необязательно замещены К¹⁰; К¹⁰ представляет собой С₁-С₆-алкил;

Ка и КЬ представляют собой водород или С₁-С₆-алкил;

К¹¹ представляет собой водород или С₁-С₆-алкокси.
9. Соединение по п.8, где К⁶ представляет собой С₁-С₃-алкил.
10. Соединение по п.8, где К¹¹ представляет собой водород или метокси.
11. Соединение по п.8, где К⁹ представляет собой фенил или пиридинил, пиразолил, тиазолил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, причем любой из них необязательно замещен одним или двумя К¹⁰, где

К¹⁰ в качестве заместителя фенила представляет собой водород, С₁-С₆-алкокси или галоген;

К¹⁰ в качестве заместителя пиридинила, пиразолила, тиазолила, пирролидинила, морфолинила, пиперазинила представляет собой С₁-С₆-алкил.
12. Соединение по п.11, где К³ представляет собой фенил, пиридил, тиазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен К¹⁰, как указано.
13. Соединение по п.12, где К¹⁰ представляет собой водород, фтор, дифтор, метил, этил, изопропил, трет-бутил, С₁-С₆-алкокси.
14. Соединение по п.13, где К¹⁰ представляет собой водород, фтор или метокси.

20. Соединение, имеющее формулу

- 84 014188

21. Соединение, имеющее формулу

22. Соединение, имеющее формулу

24. Соединение, имеющее формулу

25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-24 и фармацевтически приемлемый носитель.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, включающая дополнительное противовирусное средство против НСУ, выбранное из ингибиторов полимеразы на основе нуклеозидных аналогов, ингибиторов протеазы, рибавирина и интерферона.

27. Применение соединения по любому из пп.1-24 в терапии.

28. Применение соединения по любому из пп.1-24 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения флавивирусных инфекций, включая НСУ.

29. Способ лечения или профилактики флавивирусной инфекции, такой как НСУ, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 индивидууму, пораженному такой инфекцией или имеющему риск поражения такой инфекции.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2