BRPI0614153A2 - inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c e composição farmacêutica que os contém - Google Patents

Abstract

INIBIDORES MACROCICLICOS DO VìRUS DA HE- PATITE C E COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE OS CONTéM. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (1):e N-óxidos, sais, e estereolsómeros destes em que A é 0R^1^, NHS(O)~p~R^2^; em que; R^1^ é hidrogênio, C~1~-C~6~ alquila, C~0~-C~3~alquilenocarbociclila, C~0~-C~3~alquilenoeterociclila; R^2^ é C~1~-C~6~ aí-quila, C~0~-C~3~alquilenocarbociclila, 00-C3alquilenoeterociclila; p é independentemente 1 ou 2; n é 3, 4, 5 ou 6; deonota uma ligação dupla opcional; L é N ou GRz; Rz é H ou forma uma ligação dupla com o carbono com asteris- co; Rq é H ou quando L for CRz, Rq pode da mesma forma ser C~1~-G6alquila;Rr é quinazolinila, opcionalmente substituida com um dois ou três substituintes, cada qual independentemente, selecionados a partir de C~1~-C~6~ alquila,C~1~-C~6~alcóxi, hidroxila, halo, haloC~1~-C~6~alquila, amino, mono- ou dialquilamino, mono- ou dialquilaminocarbonila, C~1~-C~6~alquilcarbonilamino, C~0~-C~3~ alquileno- carbociclila e 00-C3alquilenoeterociclila; R^5^ é hidrogênio, C~1~-C~6~alquila, C~1~-C~6~ alcóxioC~1~-C~6~alquila ou C~3~-C~7~cicloalquila; R^6^ é hidrogênio, C~1~-C~6~alquila, C~1~-C~6~ alcóxi, C~0~-C~3~alquilenocarbociclila, C~0~-C~3~alquilenoeterociclila, hidróxi, bromo, cloro ou flúor têm utilidade no tratamento ou profilaxia de infecções flaviviral tal como HOV.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESMACROCÍCLICOS DO VÍRUS DA HEPATITE C E COMPOSIÇÃO FAR-MACÊUTICA QUE OS CONTÉM".

A presente invenção refere-se a compostos macrocíclicos quetêm atividade inibidora na replicação do vírus dá hepatite C (HCV). Relacionatambém composições que compreendem estes compostos como ingredientesativos bem como processos para preparar estes compostos e composições.

Vírus da hepatite C é a causa principal de doença do fígado crô-nica mundial e se tornou um foco de investigação médica considerável. HCVé um membro da família Flaviviridae do vírus no gênero de hepacivirus, eestá intimamente relacionado ao gênero de flavivirus, que inclui vários vírusimplicados em doença humana, tal como vírus da dengue e vírus da febreamarela, e à família de pestivirus animal, que inclui vírus de diarréia viróticabovino (BVDV). HCV é um vírus de RNA de filamento único, de sentido posi-tivo, com um genoma em tomo de 9.600 bases. O genoma compreende am-bas regiões não-transladadas de 5' e 3' que adotam as estruturas secundá-rias de RNA, e uma estrutura de leitura aberta central que codifica uma poli-proteína única em torno de 3.010 - 3.030 aminoácidos. A poliproteína codifi-ca dez produtos de gene que são gerados da poliproteína precursora poruma série orquestrada de clivagens endoproteolíticas co- e pós-translacio-nais mediadas igualmente por hospedeiros e protease viróticas. As proteínasestruturais viróticas incluem a proteína de nucleocapsídeo de núcleo, e duasglicoproteínas de envelope E1 e E2. As proteínas não-estruturais (NS) codi-ficam algumas funções enzimáticas viróticas essenciais (helicase, polimera-se, protease), bem como proteínas de função desconhecida. A replicação dogenoma virótico é mediada por uma RNA polimerase dependente de RNA,codificada por proteína não-estrutural 5b (NS5B). Além da polimerase, asfunções de helicase e protease viróticas, ambas codificadas na proteína NS3bifunctional, mostraram ser essenciais para replicação de RNA de HCV. A-lém de NS3 serina protease, HCV da mesma forma codifica uma metalopro-teinase na região de NS2.

Seguindo à infecção aguda inicial, uma maioria de indivíduos in-fetados desenvolve hepatite crônica, porque o HCV replica-se preferencial-mente em hepatócitos mas não é diretamente citopático. Em particular, afalta de uma resposta de linfócito T vigorosa e a tendência alta do vírus mu-tar parecem promover uma taxa alta de infecção crônica. Hepatite crônicapode progredir para fibrose do fígado levando à cirrose, doença do fígadoem estágio final, e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-se a causaprincipal de transplantes de fígado.

Há 6 genótipos de HCV principais e mais de 50 subtipos, quesão distribuídos diferentemente geograficamente. HCV tipo 1 é o genótipopredominante na Europa e nos USA. A heterogeneidade genética extensade HCV tem diagnóstico importante e implicações clínicas, enquanto expli-cando dificuldades talvez no desenvolvimento da vacina e a necessidade daresposta à terapia.

Transmissão de HCV pode ocorrer através do contato com pro-dutos de sangue ou sangue contaminado, por exemplo, depois da transfusãode sangue ou uso de fármaco intravenosa. A introdução de testes diagnósti-cos utilizados na avaliação do sangue tem levado a uma tendência descen-dente na incidência de HCV pós-transfusão. Entretanto, dado o progressolento para a doença do fígado em estágio final, as infecções existentes con-tinuarão a apresentar uma carga econômica e médica séria durante décadas.

Terapias de HCV atuais são baseadas em (peguiladas) interfe-ron-alfa (IFN-α) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combinaçãoproduz uma resposta virológica sustentada em mais que 40% de pacientesinfectados por vírus de genótipo 1 e cerca de 80% daqueles infectados porgenótipos 2 e 3. Ao lado da eficácia limitada no HCV tipo 1, esta terapia decombinação tem efeitos colaterais significantes e é tolerada pobremente emmuitos pacientes. Efeitos colaterais principais incluem sintomas como gripe,anormalidades hematológicas e sintomas neuropsiquiátricos. Conseqüente-mente, há uma necessidade quanto a tratamentos mais eficazes, convenien-tes e melhores tolerados.

Recentemente, dois inibidores de HCV protease peptidomiméti-cos chamaram atenção como candidatos clínicos, isto é, BILN-2061 descritoem WOOO/59929 e VX-950 descrito em W003/87092. Vários inibidores deHCV protease similares foram da mesma forma descritos na literatura depatente e acadêmica. Já tornou-se evidente que a administração sustentadade BILN-2061 ou VX-950 seleciona mutantes de HCV que são resistentes aofármaco respectiva, assim chamada mutantes de saída de fármaco. Estesmutantes de saída de fármacos têm mutações características no genoma deHCV protease, notavelmente D168V, D168A e/ou A156S. Conseqüentemen-te, fármacos adicionais com padrões de resistência diferentes são requeri-dos para fornecer pacientes fracassados com opções de tratamento e tera-pia de combinação com fármacos múltiplos é provável ser a norma no futuro,até mesmo para tratamento de primeira linha.

Experiência com fármacos para HIV1 e inibidores de HIV protea-se em particular, tem também enfatizado que farmacocinéticos subótimos eregimes de dosagem complexos rapidamente resultam em fracassos dacomplacência inadvertidos. Isto, por sua vez, significa que a concentraçãoem cuba de 24 horas (concentração de plasma mínima) para os fármacosrespectivos em um regime de HIV freqüentemente cai abaixo do limiar deIC90 ou ED90 para partes grandes do dia. É considerado que um nível de cu-ba de 24 horas de pelo menos a IC5o, e mais realisticamente, a IC90 ou ED90,é essencial para reduzir o desenvolvimento de mutantes de saída de fármaco.

A obtenção de farmacocinéticos necessários e metabolismo defármaco para permitir tais níveis de cuba fornece um desafio estrito para oprojeto do fármaco. A natureza peptidomimética forte de inibidores de HCVprotease da técnica anterior, com ligações de peptídeo múltiplas propõe bar-reiras farmacocinéticas aos regimes de dosagem eficazes.

Há uma necessidade quanto a inibidores de HCV que podemsuperar as desvantagens de terapia de HCV atual tais como efeitos colate-rais, eficácia limitada, o surgimento de resistência e fracassos de compla-cência.

A presente invenção relaciona inibidores de replicação de HCVque exibem pelo menos uma propriedade melhorada devido aos compostosdos compostos da técnica anterior. Em particular, os inibidores da presenteinvenção são superiores em uma ou mais das seguintes propriedades rela-cionadas farmacológicas, isto é, potência, citotoxicidade diminuída, farmaco-cinéticos melhorados, perfil de resistência melhorado, dosagem aceitável ecarga da pílula.

Além disso, os compostos da presente invenção têm peso mole-

cular relativamente baixo e são tipicamente fáceis de sintetizar, começandode materiais de partida que estão comercialmente disponíveis ou facilmentedisponíveis através de procedimentos de síntese conhecidos na técnica.

A presente invenção relaciona inibidores de replicação de HCV,que podem ser representados por fórmula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula>

e N-óxidos, sais e estereoisômeros destesem que

A é OR11 NHS(=0)pR2; em que;

R1 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C0-C3alquilenocarbociclila, C0-C3alquilenoeterociclila;

R2 é Ci-C6alquila, C0-C3alquilenocarbociclila, C0-C3alquileno-eterociclila;

ρ tem independentemente 1 ou 2;

η é3, 4, 5 ou 6,;

— denota uma ligação dupla opcional;

L é N ou CRz;

Rz é H ou forma uma ligação dupla com o carbono com aste-risco;Rq é H ou quando L for CRzl Rq pode da mesma forma serCrC6alquila;

Rr é quinazolinila, opcionalmente substituída com um dois outrês substituintes, cada qual independentemente, selecionados de Ci-C6 al-quila, Ci-C6alcóxi, hidroxila, halo, haloCrC6alquila, amino, mono- ou dialqui-lamino, mono- ou dialquilaminocarbonila, CrC6alquilcarbonilamino, C0-C3alquilenocarbociclila e C0-C3alquilenoeterociclila;

R5 é hidrogênio, CrC6alquila, Ci-C6alcóxiCrC6alquila ou C3-C7cicloalquila;

e em que cada Ci-C6alquila, C0-C3alquilenocarbociclila ou C0-C3alquilenoeterociclila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes in-dependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo,nitrila, azido, nitro, CrC6alquila, C0-C3alquilenocarbociclila, C0-C3 alquilenoe-terociclila, NH2C(=0)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=O)NRaRb1Y NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb e Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)0Rb,Y NRaC(=0)0Rb;

Y é independentemente uma ligação ou Ci-C3alquileno;

Ra é independentemente H, CrC6alcóxi, Ci-C3alquila ou;

Rb é independentemente H, Ci-C6alquila, Ci-C6alcóxi, C0-C3alquilenocarbociclila ou C0-C3alqu;lenoeterociclila;

ou Ra e Rb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos unem-se para formar um grupo heterociclila.

A invenção também se refere a métodos para a preparação doscompostos de fórmula (I), aos pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, ami-nas quaternárias, complexos de metal, e formas estereoquimicamente iso-méricas destes, seus intermediários, e o uso dos intermediários na prepara-ção dos compostos de fórmula (I).

A invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) per se, aospró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos demetal, e formas estereoquimicamente isoméricas destes, para uso como ummedicamento. A invenção também se refere a composições farmacêuticasque compreendem os compostos anteriomente mencionados para adminis-tração a um indivíduo que sofre de infecção por HCV. As composições far-macêuticas podem compreender combinações dos compostos acima men-cionados com outros agentes anti-HCV.

A invenção da mesma forma se refere ao uso de um compostode fórmula (I), ou um pró-fármaco, N-óxido, sal de adição, amina quaterná-ria, complexo de metal ou formas estereoquimicamente isoméricas destes,para a fabricação de um medicamento para inibir a replicação de HCV. Ou ainvenção refere-se a um método de inibir a replicação de HCV em um animalhomeotérmico o referido método compreendendo a administração de umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um pró-fármaco, N-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexo de metal ou forma estere-oquimicamente isomérica destes.

A invenção também considera compostos da fórmula I em que érepresentado pela fórmula (It):

<formula>formula see original document page 7</formula>

e os N-óxidos, sais, e estereoisômeros destes, em que

Xt é N, CH e onde Xt suporta uma ligação dupla que é C;

Rt1 é -ORt5, NH-SO2Rt6;

Rt2 é hidrogênio, e onde Xt é C ou CH, Rt2 pode da mesmaforma ser Crealquila;

Rt3 é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxiCi-6alquila, ou C3-7 ci-cloalquila;

Rt4 é quinazolinila opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes, cada qual independentemente, selecionados de Cr6alqui-Ia, Ci-6alcóxi, hidróxi, halo, polialoCrealquila, polialoCi-6alcóxi, amino, mono-ou diCi-6alquilamino, mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila, Cr6 alquilcarbo-nilamino, arila, e Het;

η é 3, 4, 5, ou 6;

em que cada linha tracejada (representada por.....) represen-ta uma ligação dupla opcional;

Rt5 é hidrogênio; arila; Hèt; C3-7Cicloalquila opcionalmentesubstituída com Ci-6alquila; ou Cr6alquila opcionalmente substituída comC3-7cicloalquila, arila ou com Het;

Rt6 é arila; Het; C3-7cicloalquila opcionalmente substituída comCr6alquila; ou Crealquila opcionalmente substituída com C3-7Cicloalquila,arila ou com Het;

cada arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila opcio-nalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados de ha-Io, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Crealquila, Cr6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6 alqui-la, Ci-6alquilcarbonila, amino, mono- ou diCr6alquilamino, azido, mercapto,polialoCr6alquila, polialoCrealcóxi, ciclopropila, pirrolidinila, piperidinila, pi-perazinila, 4-Cr6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonilpiperazinila, e morfolinila; e

cada Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel hete-rocíclico saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado de 5ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos, cada qual independentemente,selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e sendo opcionalmente subs-tituídos com um, dois ou três substituintes, cada qual independentemente,selecionados do grupo que consiste em halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila,Ci-6alquila, Cr6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, Cr6alquilcarbonila, amino, mo-no- ou diCi-6alquilamino, azido, mercapto, polialoCi-6alquila, polialoCr6 al-cóxi, ciclopropila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Cr6alquil-pipe-razinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila.

Ficará evidente que na modalidade alternativa da invenção noparágrafo imediatamente acima, que Rt1 corresponde amplamente a A, Rt2corresponde amplamente a Rq, Rt3 corresponde amplamente a R5, X cor-responde amplamente a L, arila é em termos gerais abrangida por Co-Csalquilenocarbociclila onde Co-C3alquileno é zero (isto é, uma ligação) eHet é em termos gerais abrangido por C0-C3alquileterociclila onde C0-C3alquileno é zero (isto é, uma ligação). As nomeações expressadas abaixopara fórmula I aplicam-se ainda aos mesmos valores correspondentes emfórmula It e referências à fórmula (I) devem ser interpretadas como incluindoos compostos correspondentes da fórmula (It).

Quando empregado no antecedendo e no seguinte, as defini-ções seguintes aplicam a menos que de outra maneira notado.

O termo halo é genérico a flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo "haloCi-6alquila" como um grupo ou parte de um grupo,por exemplo, em haloCi-6alcóxi, é definido como Ci-6alquila mono- ou polialosubstituída, em particular Crealquila substituída com até um, dois, três, qua-tro, cinco, seis, ou mais átomos de halo, tal como metila ou etila com um oumais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila, trifluorometila, trifluoroeti-la. Preferida é trifluorometila. Também incluídos são grupos perfluoroCr6alquila, que são grupos Crealquila em que todos os átomos de hidrogêniosão substituídos por átomos de flúor, por exemplo, pentafluoroetila. No casode mais de um átomo de halogênio ser ligado a um grupo alquila dentro dadefinição de polialoCi 6alquila, os átomos de halogênio podem ser os mes-mos ou diferentes.

Quando empregado aqui "Ci-4alquila" como um grupo ou partede um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ouramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como por exemplo metila,etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila;

"Ci-6alquila" abrange os radicais de Ci-4alquila e os homólogossuperiores destes que têm 5 ou 6 átomos de carbono tais como, por exem-plo, 1-pentila, 2 pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-1-butila, 2-metil-1 -pentila, 2-etil-1 -butila, 3-metil-2-pentila, e similares. De interesse entreCi-6alquila é Ci-4alquila.

O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada que têm liga-ções de carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e ten-do de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila (ou vinila),1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e similares. De interesse entre C2.6 al-quenila é C2.4alquenila.

O termo "C2-6alquinila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada que têm liga-ções de carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e têmde 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila e similares. De interesse entre C2^alquinila é C2.4alquinila.

C3-7Cidoalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila, cicloexila e cicloeptila.

C0-3alquileno define uma ligação (C0) ou radicais de hidrocarbo-neto saturado de cadeia linear e ramificada bivalentes tendo de 1 a 3 átomosde carbono tais como, por exemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiila, 1,2-propanodiila, e similares, especialmente metileno.

Cr6alcóxi significa Cr6alquilóxi em que Cr6alquila é como defi-nido acima.

Como empregado aqui anteriormente, o termo (= O) ou oxo for-ma uma porção carbonila quando ligada a um átomo de carbono, uma por-ção de sulfóxido quando dois dos referidos termos são ligados a um átomode enxofre e uma porção sulfonila quando dois dos referidos termos são Ii-gados a um átomo de enxofre. Sempre que um anel ou sistema de anel ésubstituído com um grupo oxo, o átomo de carbono ao qual o oxo é ligado éum carbono saturado.

1Amino1 a menos que o contexto sugira de outra maneira, incluiNH2, NHCi-C6alquila ou N(Ci-C6-alquila)2, em que nas definições de aminocada CrC6alquila é especialmente variantes de Ci-C3alquila, ou aminas cí-clicas saturadas tais como tal como pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-CrC6alquilpiperazinila, tais como 4-metilpiperazinila, 4-CrC6 alquilcarbonil-piperazinila e morfolinila.

'Amido' inclui C(=0)NH2, e alquilamido, tais como C(=0)NHCrC6alquila, C(=0)N(CrC6alquila)2 especialmente C(=0)NHCrC3alquila, C(=0)N(CrC3alquila)2 ou -NH(C=0)Ci-C6alquila, por exemplo -NHC(=0)CHC(CH3)3, inclu-indo NH(C=O)Ci C3alquila.

'Co-C3alquilenoarila' quando aplicado aqui é pretendido incluiruma porção arila tal como uma fenila, naftila ou fenila fundida a uma C3-Crcicloalquila (por exemplo, indanila), cuja arila é diretamente ligada (isto é,Co) ou através de um grupo metila, etila ou propila intermediário como defi-nido para CrC3alquileno acima. A menos que de outra maneira indicado, aarila e/ou sua porção cicloalquila fundida é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, CrC6alquila, Ci-C6alcóxi, CrC6alcóxiCi-C6alquila, CrC6alcanoíla, amino, azido,oxo, mercapto, nitro C0-C3alquilenocarbociclila, C0-C3alquilenoeterociclila,sendo compreendido que porções heterocíclicas e carbocíclicas no substitu-inte de C0-C3alquilenocarbociclila ou C0-C3alquilenoeterociclila podem por simesmas ser substituídas como fornecido aqui mas tipicamente não com umaoutra C0-C3alquilenocarbociclila ou C0-C3alquilenoeterociclila. "Arila" tem osignificado correspondente, isto é, onde a ligação de Co-C3alquila está ausente.

'Co-C3alquilenoC3C7Cicloalquila' como aplicado aqui é pretendidoincluir um grupo C3-C7cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti-la, cicloexila ou cicloeptila, cuja cicloalquila é diretamente ligada (isto éC0alquil) ou através de um grupo metila, etila, propila ou isopropila interme-diário como definido para CrC3alquileno acima. O grupo cicloalquila podeconter uma ligação insaturada. A menos que de outra maneira indicado, aporção cicloalquila é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes sele-cionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, Ci-Cealquila, CrCealcóxi, CrC6alcóxiCi-C6alquila, Ci-C6alcanoíla, amino, azido, oxo, mercapto, nitro C0-C3alquilcarbociclila, Co-C3alquilheterociclila, sendo compreendido que por-ções heterocíclicas e carbocíclicas no substituinte de Co-C3 alquilenocarboci-clila ou C0-C3alquilenoeterociclila podem por si mesmas ser substituídas co-mo fornecido aqui mas tipicamente não com uma outra C0-C3 alquilenocar-bociclila ou C0-C3alquilenoeterociclila.

'Co-C3alquilcarbociclila' quando aplicada aqui é pretendida incluirC0-C3alquilarila e C0-C3alquilC3-C7cicloalquila. A menos que de outra manei-ra indicado, o grupo arila ou cicloalquila é opcionalmente substituído com 1-3substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, CrC6alquila,C1-Cealcoxi, Ci-C6alcóxiCi-C6alquila, Ci-C6alcanoíla, amino, azido, oxo,mercapto, nitro, C0-C3alquilcarbociclila e/ou Co-C3alquileterociclila, sendocompreendido que porções heterocíclicas e carbocíclicas no substituintes deC0-C3alquilenocarbociclila ou C0-C3alquilenoeterociclila podem por si mes-mos ser substituídos como fornecido aqui mas tipicamente não com umaoutra C0-C3alquilenocarbociclila ou C0 C3alquilenoeterociclila. "Carbociclila"tem o significado correspondente, isto é, onde a ligação de C0-C3alquila estáausente.

'Co-C3alquilenoeterociclila' quando aplicada aqui é pretendidoincluir um anel contendo heteroátimo, saturado ou insaturado, monocíclico,tal como piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila,isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, oxadiazolila, 1,2,3-triazolila,1,2,4-triazolila, tetrazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, ouquaisquer de tais grupos fundidos a um anel de fenila, tais como quinolinila,benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazinolila, benzisotia-zinolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzo-1,2,3-triazolila, benzo-1,2,4-triazolila, benzotetrazolila, benzofuranila, benzotienila, benzopiridila, benzopi-rimidila, benzopiridazinila, benzopirazolila etc, cujo anel é diretamente ligado,isto é, (C0), ou através de um grupo metila, etila, propila, ou isopropila inter-mediário como definido para Ci-C3alquileno acima. Quaisquer tais anéis in-saturados que têm um caráter aromático podem ser referidos como heteroa-rila aqui. A menos que de outra maneira indicado, o hetero anel e/ou suaporção fenila fundida é/são opcionalmente substituído(s) com 1-3 substituin-tes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, Ci-Cealquila, Ci-C6alcóxi, CrC6alcóxiCi C6alquila, Ci-C6alcanoíla, amino, azido, oxo, mercapto,nitro, C0-C3alquilcarbociclila, C0-C3alquileterociclila. "Heterociclila" e "Hetero-arila" têm o significado correspondente, isto é, onde a ligação de Co-Caalquila está ausente.

Tipicamente, porções de heterociclila e carbociclila dentro doescopo das definições anteriores são desse modo um anel monocíclico com5 ou especialmente 6 átomos de anel, ou uma estrutura de anel bicíclico quecompreende um anel de 6 membros fundido a um anel de 4, 5 ou 6 membros.

Tais grupos típicos incluem C3-C8cicloalquila, fenila, benzila, te-traidronaftila, indenila, indanila, heterociclila tais como de azepanila, azocani-Ia, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, indolinila,piranila, piranila de tetraidro, tetraidrotiopiranila, tiopiranila, furanila, tetraidro-furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila,pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tetrazolila, pirazolila, indolila, benzofurani-Ia1 benzotienila, benzimidazolila, benztiazolila, benzoxazolila, benzisoxazoli-Ia, quinolinila, tetraidroquinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, quina-zolinila, tetraidroquinazolinila e quinoxalinila, quaisquer das quais podem sersubstituídas opcionalmente definidas aqui.

A porção heterociclo saturada desse modo inclui os radicais as-sim tais como pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila,morfolinila, tiomorfolinila, piranila, tiopiranila, piperazinila, indolinila, azetidini-la, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofuranila, hexaidropirimidinila,hexaidropiridazinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidinilamina, diidro-oxazolila, 1,2-tia-zinanil-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1 -dióxido eimidazolidinil-2,4-diona, considerando que o heterociclo insaturado inclui osradicais com um caráter aromático tais como furanila, tienila, pirrolila, oxazo-lila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tria-zolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, in-dolizinila, indolila, isoindolila. Em cada caso, o heterociclo pode ser conden-sado com um anel de fenila para formar um sistema de anel bicíclico. O radi-cal Het é um heterociclo como especificado nesta especificação e reivindica-ções. Exemplos de Het compreendem, por exemplo, pirrolidinila, piperidinila,morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazoli-la, isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tia-diazolila, triazolila (incluindo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, fura-nila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila e similares. Deinteresse entre os radicais Het estão aqueles que são insaturados, em parti-cular, aqueles que têm um caráter aromático. De interesse adicional estãoaqueles radicais Het que têm um ou dois nitrogênios.

Cada um dos radicais Het mencionados acima pode ser substitu-ído opcionalmente com o número e tipo de substituintes mencionados nasdefinições dos compostos de fórmula (I), (It) ou quaisquer dos subgrupos decompostos de fórmula (I). Alguns dos radicais Het mencionados nisto e oparágrafo seguinte podem ser substituídos com um, dois ou três substituin-tes de hidróxi. Tais anéis substituídos por hidróxi podem ocorrer como suasformas tautoméricas suportanto os grupos ceto. Por exemplo, uma porção 3-hidroxipiridazina pode ocorrer em sua forma tautomérica 2/-/-piridazin-3-ona.

Deve ser notado que as posições do radical em qualquer porçãomolecular empregada nas definições podem estar em qualquer lugar em talporção contanto que seja quimicamente estável.

Radicais empregados nas definições das variáveis incluem todosos possíveis isômeros a menos que de outra maneira indicado. Por exemplo,piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e3-pentila.

Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquerconstituinte, cada definição é independente.

Sempre que empregado em seguida, o termo "compostos defórmula (I)", ou "os compostos presentes" ou termos similares, é pretendidoincluir os compostos de fórmula (I), seus pró-fármacos, N-óxidos, sais deadição, aminas quaternárias, complexos de metal, e formas estereoquimi-camente isoméricas. Uma modalidade compreende os compostos de fórmu-la (I) ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificados aqui,bem como os N-óxidos, sais, como as possíveis formas estereoisoméricasdestes. Outra modalidade compreende os compostos de fórmula (I) ou qual-quer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificados aqui, bem como ossais como as possíveis formas estereoisoméricas destes.

Os compostos de fórmula (I) têm vários centros de quiralidade eexistem como formas estereoquimicamente isoméricas. O termo "formasestereoquimicamente isoméricas" quando aqui empregado define todos ospossíveis compostos feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma se-qüência de ligações mas tendo estruturas tridimensionais diferentes que nãosão trocáveis, em que os compostos de fórmula (I) podem possuir.

Com referência aos exemplos onde (R) ou (S) é empregado paradesignar a configuração absoluta de um átomo quiral dentro de um substitu-inte, a designação é feita levando-se em consideração o composto inteiro enão o substituinte no isolamento.

A menos que de outra maneira mencionado ou indicado, a de-signação química de um composto abrange a mistura de todas as possíveisformas estereoquimicamente isoméricas, em que o referido composto podepossuir. A referida mistura pode conter todo os diastereômeros e/ou enanti-ômeros da estrutura molecular básica de referido composto. Todas as for-mas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invençãoambos em forma pura ou misturados entre si são pretendidos ser abrangidosdentro do escopo da presente invenção.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios como mencionados aqui são definidos como isômeros substancialmentelivres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estru-tura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em parti-cular, o termo "estereoisomericamente puro" relaciona compostos ou inter-mediários que têm um excesso estereoisomério de pelo menos 80% (isto é,mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros possíveis isô-meros) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isô-mero e nenhum do outro), mais em particular, compostos ou intermediáriosque têm um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais emparticular tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e aindamais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%.

Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" deveser entendido de um modo similar, mas em seguida tendo consideração aoexcesso enantiomérico e o excesso diastereomérico, respectivamente, damistura em questão.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos co-nhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados umdo outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com basesou ácidos opticamente ativos. Exemplos destes são ácido tartárico, ácidodibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canforsulfônico. Alternati-vãmente, enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficasempregando-se fases estacionárias quirais. As referidas formas estereoqui-micamente isoméricas puras podem da mesma forma ser derivadas de for-mas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiaisde partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamen-te. Preferivelmente, se um estereoisômero específico for desejado, o referidocomposto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação.

Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiome-ricamente puros.

Os racematos diastereoméricos dos compostos de fórmula (I)podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos deseparação física apropriados que podem ser empregados vantajosamentesão, por exemplo, cristalização e cromatografia seletivas, por exemplo, cro-matografia de coluna.

Para alguns compostos de fórmula (I), seus pró-fármacos, N-óxidos, sais, solvatos, aminas quaternárias, ou complexos de metal, e osintermediários empregados na preparação destes, a configuração estereo-química absoluta não foi determinada experimentalmente. Uma pessoa ver-sada na técnica é capaz de determinar a configuração absoluta de tais com-postos empregando-se métodos conhecidos na técnica tais como, por e-xemplo, difração de raios X.

A presente invenção está da mesma forma destinada a incluirtodos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos presentes. Isóto-pos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico mas núme-ros de massa diferentes. Por meio do exemplo geral e sem limitação, isóto-pos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

O termo "pró-fármaco" como empregado ao longo deste textosignifica os derivados farmacologicamente aceitáveis tais como ésteres, a-midas e fosfatos, tal que o produto da biotransformação in vivo resultante doderivado é o fármaco ativo como definido nos compostos de formula (I). Areferência por Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeu-tics, 8a ed, McGraw-HiII, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", ρ 13 -15) que descreve geralmente pró-fármacos está por este meio incorporada.Pró-fármacos preferivelmente têm solubilidade aquosa excelente, biodispo-nibilidade aumentada e são metabolizados facilmente nos inibidores ativos invivo. Pró-fármacos de um composto da presente invenção podem ser prepa-rados modificando-se grupos funcionais presentes no composto de uma talmaneira que as modificações são clivadas ou por manipulação rotineira ou invivo, ao composto de origem.

Preferidos são pró-fármacos de éster farmaceuticamente aceitá-veis que são hidrolisáveis in vivo e são derivados desses compostos de fór-mula (I) tendo um grupo hidróxi ou um grupo carboxila. Um éster hidrolisávelin vivo é um éster, que é hidrolisado no corpo humano ou animal para pro-duzir o ácido de origem ou álcool. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis a-dequados para carbóxi incluem ésteres de Ci-6alcoximetila, por exemplo,metoximetila, ésteres de Ci-6alcanoiloximetila, por exemplo, pivaloiloximetila,ésteres de ftalidila, ésteres de C3-8CicloalcoxicarbonilóxiCr6alquila, por e-xemplo, 1-cicloexilcarboniloxietila; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetila, porexemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de Cr6alcoxicarboniloxietila, por exemplo, 1 -metoxicarboniloxietila que podem serformados em qualquer grupo carbóxi nos compostos desta invenção.

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) con-tendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfa-to e éteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados que como um resul-tado da hidrólise in vivo da interrupção do éster produzem o grupo hidróxi deorigem. Exemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetóxi-metóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção dos grupos formadores de éster hi-drolisável in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e feni-Iacetila e benzoíla substituídas, alcoxicarbonila (para produzir ésteres decarbonato de alquila), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcar-bamoíla (para produzir carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila.

Exemplos de substituintes em benzoíla incluem morfolino e piperazino liga-dos de um átomo de nitrogênio no anel por um grupo metileno à posição 3ou 4 do anel de benzoíla.

Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são a-queles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, saisde ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis podem damesma forma encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação deum composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, se farmaceutica-mente aceitáveis ou não são incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

Os sais de adição de base e ácido farmaceuticamente aceitávelcomo anteriormente mencionados são pretendidos compreender as formasde sal de adição de base e ácido não-tóxico terapeuticamente ativas que oscompostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidos por tra-tamento da forma básica com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados com-preendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroálicos, porexemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidossimilares; os ácidos orgânicos tais como, for example, acético, propanóico,hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malônico, succí-nico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico (isto é, ácido hi-droxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, ben-zenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico,pamóico e ácidos similares.

Opostamente, as referidas formas de sal podem ser convertidaspor tratamento com uma base apropriada em forma de base livre.

Os compostos de fórmula (I) contendo um próton ácido podemda mesma forma ser convertidos em suas formas de sal de adição de aminaou metal não-tóxicas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas a-propriadas. Formas de sal de base apropriadas, por exemplo, os sais deamônio, sais de metal alcalino e alcalino-terroso, por exemplo, os sais delítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas,por exemplo, os sais de benzatina, N metil-D-glicamina, hidrabamina, e saiscom aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, Iisina e similares.

O termo sal de adição como empregado aqui acima da mesmaforma compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I) bem comoos sais destes, podem formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, al-coolatos e similares.

O termo "amina quaternária" como empregado aqui anteriormen-te define os sais de amônio quaternário que os compostos de fórmula (I) po-dem formar por reação entre um nitrogênio básico de um composto de fór-mula (I) e agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, umhaleto de alquila, haleto de arila ou aiquilaleto de arila opcionalmente substi-tuído, por exemplo, iodieto de metila ou de benzila. Outros reagentes combons grupos de partida podem da mesma forma ser empregados, tais comotrifluorometanossulfonatos de alquila, metanossulfonatos de alquila e p-toluenossulfonatos de alquila. Uma amina quaternária tem um nitrogênio po-sitivamente carregado. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluemcloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato. O contra-íon de escolha podeser introduzido empregando-se resinas de troca iônica.

As formas de N-óxido dos compostos presentes são pretendidoscompreender os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos denitrogênio ao assim chamado N-óxido são oxidados.

Será apreciado que os compostos de fórmula (I) podem ter pro-priedades de formação de complexo, quelação, ligação de metal e, portanto,podem existir como complexos de metal ou quelatos de metal. Tais deriva-dos metalados dos compostos de fórmula (I) são pretendido ser incluídos noescopo da presente invenção.

Alguns compostos de fórmula (I) podem da mesma forma existirem sua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadasna fórmula anterior são pretendidas ser incluídas no escopo da presente in-venção.

Como mencionado acima, os compostos de fórmula (I) têm vá-rios centros assimétricos. Para mais eficazmente referir-se a cada destescentros assimétricos, o sistema de numeração como indicado na seguintefórmula estrutural será empregado.

Centros assimétricos estão presentes nas posições 1, 4 e 6 domacrociclo bem como no átomo de carbono 3' no anel de 5 membros, átomode carbono 2' quando o substituinte Rq é Cr6alquila, e no átomo de carbono1' quando L for CH. Cada um destes centros assimétricos pode ocorrer emsua configuração R ou S.

A estereoquímica na posição 1 corresponde preferivelmente à-quela de uma configuração de L-aminoácido, isto é, aquela de L-prolina.

Quando L for CH1 as 2 carbonilas suportadas pelo anel de ciclo-pentano são preferivelmente trans como descrito abaixo.<formula>formula see original document page 21</formula>

A estrutura de fórmula (I) inclui um grupo de ciclopropila comorepresentado no fragmento de P1 abaixo:

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que C7 representa o carbono na posição 7 e carbonos nas posições 4 e6 são átomos de carbono assimétricos do anel de ciclopropano.

A despeito de outros possíveis centros assimétricos em outrossegmentos dos compostos da invenção, a presença destes dois centros as-simétricos significa que os compostos podem existir como misturas de dias-tereômeros, tais como os diastereômeros de compostos de fórmula (I) emque o carbono na posição 7 é configurado syn para carbonila ou syn paraamida como mostrado abaixo.

<formula>formula see original document page 21</formula>

A estrutura de fórmula (I) pode incluir também um resíduo deprolina (quando L for N). Preferidos são os compostos de fórmula (!) em queo substituinte na posição 1 (ou 5') e o substituinte -O-Rr (na posição 3') estãoem uma configuração trans. De interesse particular são os compostos defórmula (I) em que a posição 1 tem a configuração que corresponde a L-prolina e o substituinte -O-Rr está em uma configuração trans em relação àposição 1. Preferivelmente, os compostos de fórmula (I) têm estereoquímicacomo indicado nas estruturas de fórmulas (l-a) e (l-b) abaixo:

<formula>formula see original document page 22</formula>

Uma modalidade da presente invenção relaciona compostos defórmula (I) ou de fórmula (l-a) ou de qualquer subgrupo de compostos defórmula (I), em que uma ou mais das condições seguintes aplicam-se:

(a) Rq é hidrogênio;

(b) L é nitrogênio;

(c) uma ligação dupla está presente entre 7 e 8 átomos decarbono.

Uma modalidade da presente invenção relaciona compostos defórmula (I) ou de fórmulas (l-a), (l-b), ou de qualquer subgrupo de compostosde fórmula (I), em que uma ou mais das condições seguintes aplicam-se:

(a) Rq é hidrogênio;

(b) X é CH;

(c) uma ligação dupla está presente entre 7 e 8 átomos decarbono.

Uma modalidade da presente invenção compreende compostoscompreendendo a estrutura parcial:<formula>formula see original document page 23</formula>

Subgrupos particulares de composto de fórmula (I) são aquelesrepresentados pela seguinte fórmula estrutural:

<formula>formula see original document page 23</formula>

Entre os compostos das fórmula (l-c) e (l-d), aqueles tendo aconfiguração estereoquímica dos compostos das fórmulas (l-a), e (l-b), res-pectivamente, são de interesse particular.

A ligação dupla entre 7 e 8 átomos de carbono nos compostosde fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), podeestar em uma configuração eis ou trans. Preferivelmente, a ligação duplaentre 7 e 8 átomos de carbono estão em uma configuração eis, como descri-to nas fórmulas (l-c) e (l-d).

A ligação dupla entre 7 e 8 átomos de carbono nos compostosde fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), podeestar em uma configuração eis ou trans. Preferivelmente, a ligação duplaentre 7 e 8 átomos de carbono estão em uma configuração eis, como descri-to nas fórmulas (l-c) e (l-d).

Em (l-a), (l-b), (l-c) e (l-d), onde aplicável, A, L, n, Rr, Rq, R5 sãocomo especificados nas definições dos compostos de fórmula (I) ou dequaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) especificados aqui.Deve ser entendido que os subgrupos definidos acima de com-postos de fórmulas (l-a), (l-b), (l-c) ou (l-d), bem como qualquer outro sub-grupo definido aqui, são da mesma forma pretendidos compreender quais-quer pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, comple-xos de metal e formas estereoquímicamente isoméricas de tais compostos.

Quando n for 2, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n"corresponde a uma etanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquersubgrupo de compostos de fórmula (I). Quando n for 3, a porção -CH2- postaentre parênteses por "n" corresponde a uma propanodiila nos compostos defórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando nfor 4, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n" corresponde a uma bu-tanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compos-tos de fórmula (I). Quando n for 5, a porção -CH2- posta entre parênteses por"n" corresponde a uma pentanodiila nos compostos de fórmula (I) ou emqualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando n for 6, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n" corresponde a uma hexanodiila noscompostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula(I). Subgrupos particulares dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos em que n é 4 ou 5.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que

(a) A é -ORi, em particular em que Ri é Cr6alquila, tal comometila, etila, ou terc-butila e mais preferivelmente onde Rifor hidrogênio; ou

(b) A é -NHS(=0)2R2, em particular em que R2 é CrC6alquilaopcionalmente substituída com C3-C7cicloalquila, C3-C7 ci-cloalquila opcionalmente substituída com CrCeaIquiIa ouarila, por exemplo, em que R2 é metila, ciclopropila ou feni-la. Por exemplo, R2 pode ser 1-metilciclopropila.

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que

(a) Rq é hidrogênio; L é CH ou N;(b) Rq é metila, L é C e a linha tracejada representa uma ligaçãodupla.

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que

(a) R5 é hidrogênio;

(b) R5 é CrC6alquila;

(c) R5 é CrC6alcóxiCi-C6alquila ou C3-C7cicloalquila.

Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R5 éhidrogênio, ou Ci-6alquila, mais preferivelmente hidrogênio ou metila.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que Rr é quinazo-lin-4-ila. Tipicamente, Rr quinazolin-4-ila é opcionalmente mono, di, ou tris-substituída, por exemplo, com Ci-C6alquila, Ci C6alcóxi, hidróxi, halo, trifluo-rometila, mono- ou diCi-C6alquilamino, mono- ou diCi-Cealquilaminocarboni-la, arila, heteroarila ou heterociclila onde aril heteroarila ou heterociclila são,cada qual independentemente, opcionalmente substituídas com halo, CrC6alquila, Ci Cealcóxi, polialoCi-C6alcóxi, amino, mono- ou diCi-Cealquilamino,ciclopropila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, N-metil-piperazinila ou mor-folinila.

Modalidades de quinazolina de Rr incluem um radical (f-1):

<formula>formula see original document page 25</formula>

ou em particular um radical (f-1-A):

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que

R9, R6 e R11 têm os significados declarados para os substituintesde Rr ou Rt4 em que especificamente R9 é C3-C7ciclóalquila, arila ou Het,qualquer do qual é opcionalmente substituído com um dois ou três (em parti-cular com um) R10; em que R10 é hidrogênio, Ci Cealquila, C3-C7cicloalquila,arila, Het (preferivelmente mono- ou disubstitutídos com CrC6alquila), pirro-lidinila, piperidinila, piperazinila, 4-metil-piperazinila, tiomorfolinila ou morfoli-nila, aminocarbonila, mono ou di CrC6alquilaminocarbonila; em que piperi-dinila, morfolinila ou tiomorfolinila pode ser opcionalmente substituída comum ou dois radicais de CrC6alquila; ou R9 é CrC6alcóxi;

R6 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, especialmente meti-la, Ca-Cycicloalquila, arila, Het, halo, em particular bromo, cloro ou flúor;

R11 é hidrogênio ou Ci-C6alcóxi;

Modalidades favorecidas de R9 para quinazolinas incluem arilaou Het, especialmente em que R9 é fenila, piridila, tiazolila, oxazolila ou pir-razolila qualquer uma de qual é opcionalmente substituída com um, dois outrês (em particular com um) R10 como definido.

Uma outra modalidade alternativa de R9 é alcóxi, especialmenteetóxi e isopropóxi.

Modalidades de R10 para quinazolinas incluem hidrogênio, meti-la, etila, isopropila, terc-butila, alcóxi tal como metóxi, halo (incluindo dialo,tal como diflúor), pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-C6 alquilpiperazi-nila (por exemplo, 4-metilpiperazinila), tiomorfolinila or morfolinila, Ci-6 alqui-lamino, (Ci-C6alquil)2amino, aminocarbonila, mono or diCi-6 alquilaminocar-bonila, ou C3-C7cicloalquila (em particular, ciclopropila).

Modalidades de R9 preferidas para quinazolinas incluem fenilasubstituída com um ou dois grupos R10 tal como hidrogênio, metila, etila, i-sopropila, terc-butila, alcóxi tal como metóxi, amino monocíclico saturado,Ci-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino ou Ci 6alquilamido ou halo (em particular,flúor) especialmente quando R6 for hidrogênio, metila ou bromo. Preferivel-mente, o substituinte de fenila está na para posição. Estruturas especialmen-te favorecidas para R9 de acordo com esta modalidade é fenila, p-meto-xifenila e p-fluorofenila.

Configurações adicionais para R9 no radical de quinazolila espe-cificado abaixo (f-1) ou (f-1-a) incluem quaisquer dentre os radicais:-P10 ~ R - - -H- ,N. R'

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que R10 é como definido acima ou em particular hidrogênio, CrC6alquila(tal como metila, etila, isopropila, terc-butila), pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, 4-Ci-C6alquil-piperazinila, N-metilpiperazinila, tiomorfolinila ou morfoli-nila, C-i-Cealquilamino, (CrC 6alquil)2amino ou aminocarbonila, mono oudiCi-C6alquilaminocarbonila.

R9 para quinazolinas podem incluir

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que R10 é hidrogênio, Cr6alquila (tais como metila, etila, isopropila, terc-butila), Ci C6alquilamino, (CrC6alquil)2amino, CrCealquilamido, morfolinila,tiomorfolinila ou piperidin-1-ila, a morfolina ou a piperidina sendo opcional-mente substituída com um ou dois grupos Ci-Cealquila.

Modalidades de R6 para quinazolinas incluem Cr6alquila, emparticular, metila, halo (por exemplo, bromo, cloro, flúor) especialmente bromo.

Modalidades de R11 para quinazolinas incluem hidrogênio, C1-6alquilóxi (em particular, metóxi).

Modalidades específicas dos compostos de fórmula (I) ou quais-quer outros dos subgrupos de fórmula (I) são aquelas em que Rr é:

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que R10, R10', e R11 são como especificados acima e em particular R11 éhidrogênio ou Ci-6alcóxi (por exemplo, metóxi) e R10 é R10, são particular-mente hidrogênio, metóxi or halo tal como flúor ou diflúor. Convenientemen-te, quando R10 ou R10' não é hidrogênio, está na para posição do anel defenila.

Outras estruturas favorecidas são compostos de fórmula (I) ouquaisquer outros dentre os subgrupos de fórmula (I) em que Rr é:

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que R10, R10', e R11 são como especificados acima e em particular R11 éhidrogênio ou Ci-6alcóxi (por exemplo, metóxi) e R10 e R10 , são particular-mente hidrogênio, metóxi ou halo tal como flúor ou diflúor. Convenientemen-te R10 ou R10' está na posição para do anel de fenila.

Compostos particularmente favorecidos desta modalidade sãoaqueles em que Rr está de acordo com a fórmula (f-4), (f-5) ou (f-6)

<formula>formula see original document page 28</formula>

Compostos da invenção são preparados como geralmente des-critos abaixo e em detalhes na parte experimental. Um intermediário conve-niente para compostos de fórmula (I) em que Rr é um derivado de quinazoli-nina substituída por 8-metila, a anilina trissubstituída de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 28</formula>

cujo derivado de anilina constitui um aspecto adicional da presente invenção.

Outros intermediários úteis para a preparação de compostos defórmulas (I) são derivados de quinazolinila tendo a fórmula geral (III)e em particular fórmula (lll-a),

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que X é OH ou um grupo de saída tal como um haleto como cloreto, bro-meto ou iodeto ou um derivado de ácido sulfônico tal como um tosilato, trifla-to, mesilato ou similares. Preferivelmente, X é OH, R6, R9 e R11 são comodefinidos acima para compostos de fórmulas (f-1) e (f-1-a). Os compostos(III) e (IIIa) são um novo composto e constitui um outro aspecto da presenteinvenção.

As várias modalidades descritas acima para a porção quinazoli-nila aplica-se da mesma forma aos compostos de fórmulas (III) e (llla).

Modalidades de R9 preferidas para compostos de fórmulas (III) e(IIIa) incluem piridila e fenila opcionalmente substituída com um ou dois gru-pos R10 tais como hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, amino mo-nocíclico saturado, C1-Cealquilamino, (Ci C6alquil)2amino ou Ci-C6alquilami-do ou halo (em particular, flúor) especialmente quando R6 for hidrogênio,metila ou bromo. Preferivelmente, o substituinte está na posição para do a-nel de fenila. Uma estrutura favorecida para R9 é parafluorofenila.

Modalidades específicas dos compostos de fórmula (III) são a-queles tendo a estrutura indicada nas fórmulas (III-2) e (III-3):em que X, R101 R10', e R11 são como especificados acima e emparticular R11 é hidrogênio ou Cr6alcóxi (por exemplo, metóxi) e R10 ou R10'são particularmente hidrogênio, metóxi ou halo tal como flúor ou diflúor.Convenientemente, R10 ou R10' está na posição para do anel de fenila.

Outras estruturas favorecidas para compostos de fórmula (III)

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que X, R10, R10', e R11 são como especificados acima e em particular R11é hidrogênio ou Ci-6alcóxi (por exemplo, metóxi) e R10 or R10' é particular-mente hidrogênio, metóxi ou halo tal como flúor ou diflúor. Convenientemen-te, R10 ou R10' está na posição para do anel de fenila.

Compostos particularmente favorecidos de fórmula (III) são a-queles tendo a fórmula (III-4) ou (III-5):

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que X é como descrito acima.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que Rr é quinazo-lin-4-ila opcionalmente mono, di, ou trissubstituída com metila, etila, isopropi-la, terc-butila (ou t.butila), metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, flúor, cloro,bromo, mono- ou diCi-C6alquilamino, mono- ou diCi-C6alquilaminocarbonila,fenila, metoxifenila, cianofenila, halofenila, piridila, Ci-C4alquilpiridila, pirimi-dinila, morfolinila, piperazinila, Ci-C4alquilpiperazinila, pirrolidinila, pirazolila,Ci-C4alquilpirazolila, tiazolila, Ci-C4alquiltiazolila, ciclopropil-tiazolila, ou mo-no- ou diCi-4alquilaminotiazolila.Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que Rr é:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que R9 é hidrogênio, halo, Ci-C6alquila, CrC6alcóxi, mono- ou CrC6 al-quilamino, amino, arila, heteroarila ou heterociclila, a referida arila ou hetero-arila ou heterociclila sendo, cada qual independentemente, opcionalmentesubstituída com um ou dois Ci-6alquila, Ci-C6alcóxi, polialoCi-C6alcóxi, halo,amino, mono- ou diCrCealquilamino; e

cada R6 e R11 são, independentemente, hidrogênio, Cr6alquila,Cr6alcóxi, mono- ou diCi-6alquilamino, mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila,hidróxi, halo, trifluorometila, arila, heteroarila ou heterociclila; a referida arila,heteroarila ou heterociclila sendo, cada qual independentemente, opcional-mente substituída com CrC6alquila, CrC6alcóxi, polialoCi C6alcóxi, amino,amino cíclico saturado, mono- ou diCi-Cealquilamino.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R9 é selecio-nado a partir do grupo que consiste em:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que R10 é, cada qual independentemente, hidrogênio, halo, Ci-C6alquila,amino, amino cíclico saturado, ou mono- ou di-CrC6alquilamino.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que Rr é:

<formula>formula see original document page 31</formula>em que R6 e R11 são, independentemente, hidrogênio, CrCeaIquiIa, C1-C6alcóxi, mono- ou diCi-C6alquilamino, mono- ou diCrC6alquilaminocarbonila,hidróxi, halo, trifluorometila, arila, heteroarila ou heterociclila; e

R10 é independentemente hidrogênio, CrC6alquila, Ci-C6alcóxi,ou halo.

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que Rr é:

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que R6 e R11 são, independentemente, hidrogênio, CrCeaIquiIa, C1-C6alcóxi, mono- ou diCi-C6alquilamino, mono- ou diCrealquilaminocarbonila,hidróxi, halo, trifluorometila, arila ou Het; e

R10 é hidrogênio, Ci-6alquila, CrC6alcóxi, ou halo.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que Rr é:

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que R6 e R11 são, independentemente, hidrogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxi, mono- ou diCi-C6alquilamino, mono- ou diCrC6alquilaminocarbonila,hidróxi, halo, trifluorometila; preferivelmente R4b é Ci-C6alcóxi, preferivel-mente metóxi; e

R10 é hidrogênio, Ci-C6alquila, amino, mono- ou diCrC6 alquila-mino, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, N-metil-piperazinila, ou morfoliniIa.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R6 e R11 são, independentemente, hidrogênio, Ci-C6alquila, Ci-C6alcóxi, mono- ou diCi-C6alquilamino, mono- ou diCi-C6alquilaminocarbonila,hidróxi, halo, trifluorometila; preferivelmente R4b é Cr6alcóxi, mais preferi-velmente metóxi, halo, ou Cr3alquila; e

R10 é hidrogênio, Ci-C6alquila, amino, mono- ou diCrC6 alquila-mino, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, N-metil-piperazinila, ou morfolinila.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que Rr é:

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R6 e R11 são, independentemente, hidrogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxi, mono- ou diCi-C6alquilamino, mono- ou diCi-C6alquilaminocarbonila,hidróxi, halo, trifluorometila; preferivelmente R4b é CrC6alcóxi, mais preferi-velmente metóxi, halo, ou CrC3alquila; e

R10 é hidrogênio, Ci-C6alquila, amino, mono- ou diCrC6 alquila-mino, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, N-metil-piperazinila, ou morfolinila.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que Rr é:

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R6 e R11 são, independentemente, hidrogênio, Ci-C6alquila, Cr6 al-cóxi, mono- ou diCi-C6alquilamino, mono- ou diCi-C6alquilaminocarbonila,hidróxi, halo, trifluorometila; preferivelmente R4b é Ci-C6alcóxi, mais preferi-velmente metóxi, halo, ou CrCsalquila; e

R4i é hidrogênio, CrC6alquila, amino, mono- ou diCi-6 alquilami-no, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, N-metil-piperazinila, ou morfolinila.

Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que Rr é:

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que R9 é como definido em quaisquer dos grupos ou subgrupos de com-postos de fórmula (I); e

R6 é hidrogênio, halo, ou trifluorometila.

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que R6 é hidrogênio, halo, ou trifluorometila.

Outras modalidades da invenção incluem aqueles em que R9 é

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que R10 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, CrC3 alquilami-no, (Ci-C3alquil)2amino, (Ci-C6alquil)amido morfolin-4-ila, piperidin-1-ila, amorfolina e piperidina opcionalmente substituídas com Ci-Csalquila.

Outras modalidades da invenção incluem aqueles em que Rr é<formula>formula see original document page 35</formula>

em que R11 é H ou metóxi.

Os compostos de fórmulas (l-c) e (l-d) tendo uma ligação duplano macrociclo (isto é, entre 7 e 8 átomos de carbono; representados pelasfórmulas (l-d), (l-e), e (l-f) abaixo), consistem em três blocos de construçãoP1, P2, P3. Para propósitos da química, o bloco de construção P2 de com-postos de fórmula (l-d) e (l-e) incorpora o grupo carbonila ligado à posição 1.'

A ligação de blocos de construção P1 com P2 e P2 com P3 en-volve a formação de uma ligação de amida. A ligação de blocos P1 e P3 en-volve a formação de ligação dupla. A ligação de blocos de construção P1, P2e P3 para preparar composto (l-c) ou (l-d) pode ser feito em qualquer deter-minada seqüência. As últimas etapas obviamente envolvem uma ciclizaçãopor meio da qual o macrociclo é formado.

<formula>formula see original document page 35</formula>

Em uma modalidade preferida, compostos (l-c) são preparadosprimeiro formando-se as ligações de amida e formação subseqüente do a-coplamento da ligação dupla entre P3 e P1 com ciclização concomitante aomacrociclo.

Alternativamente, no composto de fórmula (l-c), uma primeiraligação de amida entre blocos de construção P2 e P1 é formada, seguida poracoplamento do bloco de construção P3, e uma formação de ligação de a-mida subseqüente entre P3 e P2 com fechamento de anel concomitante.Ainda outra metodologia sintética alternativa é a formação de uma ligação deamida entre blocos de construção P2 e P3, seguida pelo acoplamento dobloco de construção P1 a P3, e uma última formação de ligação de amidaentre P1 e P2 com fechamento de anel concomitante.

Deve ser notado que em compostos de fórmula (l-c), a formaçãode ligação de amida entre blocos P2 e P3 pode ser realizada em duas posi-ções diferentes do motivo de uréia. Uma primeira ligação de amida abrangeo nitrogênio do anel de pirrolidina e a carbonila adjacente (marcada com umasterisco). Uma segunda formação de ligação de amida alternativa envolve areação da carbonila com asterisco com um grupo -NHR3. Ambas formaçõesde ligação de amida entre blocos de construção P2 e P3 são possíveis.

Compostos de fórmulas (l-d) podem ser preparados ligando-seP1 a P2 ou vice-versa, seguidos pela formação da segunda ligação de ami-da entre blocos de construção P3 e P2 com ciclização concomitante ao ma-crociclo.

Alternativamente, no composto de fórmulas (l-d), bloco de cons-trução P1-P3 pode também ser sintetizado antes de seu acoplamento aobloco de construção P2. Este bloco de construção P1-P3 pode ser percebidopor uma reação de metátese, reação de Wittig, ou similares, que é seguidapor ligações de amida com bloco de construção P2, e fechamento de anelconcomitante.

Os blocos de construção individuais podem primeiro ser prepa-rados e subseqüentemente acoplados juntos ou alternativamente, precurso-res dos blocos de construção podem ser acoplados juntos e modificados emum estágio posterior à composição molecular desejada.

As funcionalidades em cada um dos blocos de construção po-dem ser protegidas para evitar as reações laterais.

A formação de ligações de amida pode ser realizada empregan-do-se procedimentos-padrão tais como aqueles empregados para acoplaraminoácidos na síntese de peptídeo. O último envolve o acoplamento desi-drativo de um grupo carboxila de um reagente com um grupo amino do outroreagente para formar uma ligação de amida de união. A formação de ligaçãode amida pode ser realizada reagindo-se os materiais de partida na presen-ça de um agente de acoplamento ou convertendo-se a funcionalidade decarboxila em uma forma ativa tal como um éster ativo ou um cloreto de acila.

Descrições gerais de tais reações de acoplamento e os reagente emprega-dos nisso podem ser encontradas em livros de ensino gerais na química depeptídeo, por exemplo, M. Bodanszky. "PeptideChemistry", 2a edição rev.,Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993), daqui por diante simplesmentechamado como Bodanszky, os conteúdos da qual estão por este meio incor-porados por referência.

Exemplos de reações de acoplamento com formação de ligaçãode amida incluem o método de azida, método de anidrido de ácido carboxíli-co-carbônico misturado (cloroformiato de isobutila), a carbodiimida (dicicloe-xilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimjda ou carbodiimida solúvel em água talcomo método N-etil-N'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), o éster ativo(éster de p-nitrofenila, éster de imido N-hidroxissuccínico), o método K dereagente de Woodward, o método de carbonildiimidazol, os métodos de oxi-dação-redução ou reagentes de fósforo. Alguns destes métodos podem serrealçados adicionando-se catalisadores adequados, por exemplo, no métodode carbodiimida adicionando-se 1-hidroxibenzotriazol ou 4-DMAP. Outrosagentes de acoplamento são hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris-(dimetil-amino) fosfônio, ou por si mesmo ou na presença de 1-hidro-xibenzotriazol ou 4-DMAP; ou tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotrizol-1-il)-N1N1N11N1-IetrametiIuronio. Estas reações de acoplamento podem ser reali-zadas na solução (fase líquida) ou fase sólida.

A reação de acoplamento preferivelmente é conduzida em umsolvente inerte, tais como hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclo-rometano, clorofórmio, solventes apróticos dipolares tais como acetonitrila,dimetilformamida, dimetilacetamida, éteres tal como tetraidrofurano.Em muitos exemplos, as reações de acoplamento são realizadasna presença de uma base adequada tal como uma amina terciária, por e-xemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina, N-metil-pirrolidina ou 4-DMAP. A temperatura de reação pode variar entre O0C e50°C e o tempo de reação pode variar entre 15 min e 24 h.

Os grupos funcionais nos blocos de construção que são ligadosjuntos podem ser protegidos para evitar a formação de ligações indesejadas.Grupos protetores apropriados que podem ser empregados são listados porexemplo em Greene1 "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley& Sons, New York (1981) e "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology",Vol. 3, Academic Press, New York (1981), a seguir referido simplesmentecomo Greene, as descrições das quais estão por este meio incorporadas porreferência.

Grupos carboxila podem ser protegidos como um éster que podeser clivado para produzir o ácido carboxílico. Grupos protetores que podemser empregados incluem 1) ésteres de alquila tais como metila, trimetilsilila eterc-butila; 2) ésteres de aralquila tal como benzila e benzila substituída; ou3) ésteres que podem ser clivados por meios redutivos moderados ou basemoderada tais como tricloroetila e ésteres de fenacila.

Grupos amino podem ser protegidos por uma variedade de gru-pos N-protetores, tais como: 1) grupos acila tais como formila, trifluoroaceti-la, ftalila, e p-toluenossulfonila; 2) grupos carbamato aromáticos tais comogrupos carbamato de benziloxicarbonila (Cbz ou Z) e benziloxicarbonilassubstituídas e 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc); 3) grupos carbamato alifá-ticos tais como terc-butiloxicarbonila (Boc), etoxicarbonila, diisopropilmetóxi-carbonila, e aliloxicarbonila; 4) grupos carbamato alquila cíclicos tais comociclopentilóxi- carbonila e adamantiloxicarbonila; 5) grupos alquila tais comotrifenilmetila e benzila; 6) trialquilsilila tal como trimetilsilila; e 7) grupos con-tendo tiol tais como feniltiocarbonila e ditiassucinoíla. Grupos protetores a-mino interessantes são Boc e Fmoc.

Preferivelmente o grupo protetor a-amino é clivado antes da pró-xima etapa de acoplamento. Quando o grupo Boc é empregado, os métodosde escolha são ácido trifluoroacético, líquido ou em diclorometano, ou HCIem dioxano ou em acetato de etila. O sal de amônio resultante é em seguidaneutralizado antes do acoplamento ou in situ com soluções básicas tais co-mo tampões aquosos, ou aminas terciárias em diclorometano ou acetonitrilaou dimetilformamida. Quando o grupo Fmoc é empregado, os reagentes deescolha são piperidina ou piperidina substituída em dimetilformamida, masqualquer amina secundária pode ser empregada. A desproteção é realizadaem uma temperatura entre O0C e temperatura ambiente, normalmente emtorno de 20 - 22°C.

Outros grupos funcionais que podem interferir indesejavelmentenas reações durante o procedimento sintético, por exemplo, durante as rea-ções de acoplamento dos blocos de construção, podem da mesma forma serprotegidos. Por exemplo, grupos hidroxila podem ser protegidos protegendo-se grupos tais como aqueles listados i.a. em Greene, "Protective Groups inOrganic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981). Grupos proteto-res hidróxi compreendem éteres de metila substituídos, por exemplo, meto-ximetila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, t-bu-tila e outros éteres de alquila inferiores, tais como isopropila, etila e especi-almente metila, benzila e trifenilmetila; éteres de tetraidropiranila; éteres deetila substituídos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetila; éteres de silila, por exem-plo, trimetilsilila, t-butildimetilsilila e t-butildifenilsilila; e ésteres prepararamreagindo-se o grupo hidroxila com um ácido carboxílico, por exemplo, aceta-to, propionato, benzoato e similares.

Outros grupos amino podem ser protegidos protegendo-se gru-pos que podem ser clivados seletivamente. Por exemplo, quando Boc é em-pregado como o grupo protetor a-amino, os seguintes grupos protetores decadeia lateral são adequados: porções p-toluenossulfonila (tosila) podem serempregadas para proteger também grupos amino; éteres de benzila (Bn)podem da mesma forma ser empregados para proteger grupos hidróxi; eésteres de benzila podem ser empregados para proteger também gruposcarboxila. Ou quando Fmoc é escolhido para a proteção de a-amino, nor-malmente grupos protetores com base em terc-butila são aceitáveis. Por e-xemplo, Boc pode ser empregado também para grupos amino; éteres deterc-butila para grupos hidroxila; e ésteres de terc-butila também para gruposcarboxila.

Quaisquer dos grupos protetores pode ser removidos em qual-quer estágio do procedimento de síntese mas preferivelmente, os gruposprotetores de quaisquer das funcionalidades não envolvidas nas etapas dereação são removidos depois da conclusão da formação do macrociclo. Aremoção dos grupos protetores pode ser feita de qualquer maneira que sejaditada pela escolha de grupos protetores, cujas maneiras são bem conheci-das por aqueles versados na técnica.

Os blocos de construção P1, P2 e P3 para compostos (l-c) e (I-d) podem ser preparados a partir de intermediários conhecidos na técnica.Várias tais sínteses são descritas daqui por diante em mais detalhes.

Síntese de blocos de construção P2

Os blocos de construção P2 contêm uma pirrolidina, um ciclo-pentano, ou uma porção ciclopenteno substituído com um grupo -O-Rr. Ogrupo Rr pode ser acoplado a quaisquer destes anéis em qualquer estágioconveniente da síntese de compostos de acordo com a presente invenção.

Um método é primeiro acoplar o grupo Rr ao anel apropriado e subseqüen-temente adicionar os outros blocos de construção desejados, isto é, P1 e P3,seguidos pela formação de macrociclo. Outro método é acoplar os blocos deconstrução P2, não suportanto nenhum substituinte de Rr, e P1, e adicionaro grupo Rr antes ou depois da formação de macrociclo.

Síntese e introdução do substituinte de P2

O grupo quinazolina desejado na estrutura de P2 cíclica podeser introduzido por vários métodos em qualquer estágio conveniente da sín-tese. O Esquema 1 exemplifica a introdução de um substituinte de P2 pormeio de uma reação de Mitsunobu. Mitsunobu, 1981, Synthesis, 1-28 de ja-neiro; Rano e outros, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak eoutros, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter e outros, Tetrahe-dron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706).<formula>formula see original document page 41</formula>

Esquema 1

Tratamento da estrutura de P2 substituída por hidróxi cíclico a-propriado (1a) com o quinazolinol desejado (1b) na presença de trifenilfosfi-na e um agente de ativação como azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodi-carboxilato de diisopropila (DIAD) ou similares, fornece o composto alquilado(1c). O grupo hidróxi da estrutura cíclica (1a) pode ser transformado alterna-tivamente em qualquer outro grupo de saída adequado tal como um derivadode ácido sulfônico como um tosilato, mesilato ou triflato ou similares por sub-jeção do álcool às condições de sulfonilação apropriadas, como tratamentocom o anidrido ou haleto ácido desejado em um solvente como piridina ouempregando-se o ácido sulfônico desejado e trifenil fosfina na presença deDEAD em um solvente como tolueno, ou o grupo hidróxi pode ser convertidoem um haleto por tratamento do álcool com um agente de halogenação ade-quado, por exemplo, o brometo pode ser preparado empregando-se um rea-gente tal como tribrometo de fósforo ou similares. O grupo de saída alcança-do pode em seguida ser substituído por um quinazolinol desejado para pro-duzir o derivado alquilado (1c)

Uma estratégia invertida pode alternativamente ser empregadaem que o composto de hidróxi (1 a) é empregado como nucleófilo e é tratadocom uma base tal como hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio ou simila-res, em um solvente como dimetilformamida (DMF) seguido por reação doalcóxido resultante com um agente de alquilação Q-Lg, em que Lg é um gru-po de saída adequado tal como um haleto como cloreto, brometo ou iodetoou um derivado de ácido sulfônico ou similares e Q é um derivado de quina-zolina, fornece o derivado substituído desejado. Um exemplo aplicado a umderivado de prolina é descrito por Ε. M. Smith e outros, J. Med. Chem.(1988), 31, 875-885.

Ficará evidente que os métodos anteriores para introduzir o gru-po quinazolina à estrutura de P2 cíclica podem ser realizados em qualquerestágio conveniente da síntese de compostos de acordo com a presente in-venção. Por exemplo, o substituinte de R8 pode ser apresentado a uma es-trutura cíclica adequada antes da introdução dos outros componentes docomposto ou uma estrutura cíclica protegida por hidróxi pode ser empregadaao longo da síntese e o grupo quinazolina introduzido como a última etapada síntese.

Um exemplo da síntese de derivados de quinazolina substituídosé mostrado no Esquema 2.

<formula>formula see original document page 42</formula>

Esquema 2

Transformação de um derivado de ácido benzóico substituídopor nitro (2a) à benzamida correspondente, por exemplo, por subjeção doácido em condições de Vilsmeyer seguidas por redução do grupo nitro em-pregando-se condições como hidrogenação catalítica em níquel de Raneyproduz a amina correspondente (2c). A amina proporcionado pode subse-qüentemente ser acoplada a um ácido carboxílico heterocíclico (2d) sobcondições de acoplamento de peptídeo, tais como com HOBt e EDAC ouquaisquer outros agentes de acoplamento adequados bem conhecidos natécnica. O fechamento de anel e desidratação pode por consegüinte ser rea-lizado por tratamento com uma base tal como hidrogenocarbonato de sódioque fornece derivado de quinazolina (2f). O derivado de quinazolina (2f) po-de ser acoplado ao grupo hidróxi de uma estrutura de P2 em uma reação deMitsunobu como descrito acima, ou o grupo hidróxi da quinazolina pode serdeslocado por um grupo de saída adequado tal como um haleto como clore-to, brometo ou iodeto, por tratamento de quinazolina (2f) com um agente dehalogenação apropriado, por exemplo, cloreto de fosforila ou similares.

Derivados de 8-metil quinazolina podem da mesma forma seralcançados de uma amida ou ácido intermediário trissubstituído alternativo,preparado como ilustrado no esquema 2A.

<formula>formula see original document page 43</formula>

Esquema 2A

A condensação de acetato de etilpropionila e etoximetilenomalo-nitrila na presença de uma base adequada, preferivelmente etóxido tal comoetóxido de sódio em, por exemplo, etanol fornece o derivado de ácido ben-zóico tetrassubstituído (2Aa). Hidrólise do éster de etila realizada por trata-mento com uma base tal como hidróxido de lítio seguido por uma etapa dedescarboxilação alcançada aquecendo-se o ácido proporcionado em segui-da produz o derivado de fenol trissubstituído (2Ab). A alquilação da funçãode hidróxi empregando-se, por exemplo, iodeto de metila na presença deuma base tal como carbonato de potássio ou similares fornece o derivado dealcóxi correspondente (2Ac). A amida trissubstituída (2Ad) pode subseqüen-temente ser obtida junto com o ácido correspondente (2Ae) por hidrólise dogrupo ciano realizada aquecendo-se uma solução do derivado de ciano em,por exemplo, água e etanol na presença de uma base como hidróxido desódio.

A amida (2Ad) pode, em seguida, ser reagida com um ácido de-sejado sob condições de acoplamento de peptídeo como descrito no es-quema 2 para produzir o quinazolinol substituído por 8-metila e, se desejou,também reagido ao derivado de 4-halo correspondente.

O ácido (2Ae) alcançado no esquema 2A pode da mesma formaser empregado para a preparação de derivados de quinazolina substituídospor 8 metila, que é ilustrado no esquema 2B.

<formula>formula see original document page 44</formula>

Esquema 2B

Proteção da função ácida do ácido (2Ae), por exemplo, como oéster de metila, pode ser realizada submetendo-se o ácido às condições dealquilação tal como tratamento com iodeto de metila na presença de umabase tal como carbonato de potássio. A função amino do derivado de ésterproporcionado pode, em seguida, ser acoplada com um ácido desejado em-pregando-se qualquer técnica de acoplamento de peptídeo convencional talcomo empregar o cloreto ácido na presença de uma base tal como trietilami-na ou similares que produz a amida (2Bb). Hidrólise do éster de metila portratamento com uma base como hidróxido de lftio seguido por aquecimentodo ácido proporcionado na presença de formamida produz o quinazolinol(2Bc). Como descrito acima, o quinazolinol pode ser também reagido paraproduzir o derivado de 4-halo correspondente.

Uma variedade de ácidos carboxílicos com a estrutura geral (2d)pode ser empregada no Esquema 2. Estes ácidos estão disponíveis comer-cialmente ou na literatura. Um exemplo da preparação de derivados de 2-(substituído)-amino-carbóxi-aminotiazol, seguindo o procedimento por Berdi-khina e outros, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transi.) (1991), 427-433, émostrado abaixo.

<formula>formula see original document page 45</formula>

R' é Ci-C6alquila; R" é CrC6alquila ou H

Esquema 3

Tiouréia (3c) com substituintes de alquila diferentes R' e R" podeser formada por reação da amina apropriado (3a) com terc-butilisotiocianatona presença de uma base como diisopropiletilamina em um solvente comodiclorometano seguido por remoção do grupo terc-butila sob condições áci-das. Alternativamente, tiouréia (3c) pode ser formada por reação da amina(3a) com tiocarbonildiimidazol e subseqüentemente com uma solução satu-rada de amônia em metanol. Condensação subseqüente do derivado de ti-ouréia proporcionado (3c) com ácido 3-bromopirúvico fornece o ácido (3d).

Ácidos tiazol-2-carboxílicos 4-substituídos a ser empregados nareação com a amina 2c no esquema 2 podem ser preparados como ilustradono esquema 4.

<formula>formula see original document page 45</formula>

Esquema 4

A condensação de tiooxamato de etila (4a) com uma ot-bromo-cetona desejada (4b) seguida por hidrólise de éster realizada por tratamentocom uma base tal como hidróxido de lítio fornece o ácido tiazol carboxílico(4d). α-Bromocetonas (4b) são comercialmente disponíveis ou elas podemser preparadas por α-brominação da cetona correspondente de acordo comprocedimentos conhecidos.

Síntese e introdução de bloco de construção P1.

Aminoácidos úteis para a preparação de fragmentos de P1 estãodisponíveis comercialmente ou na literatura, veja por exemplo WO 00/09543e WOOO/59929. O esquema 5 mostra um exemplo da preparação de um de-rivado de sulfonamida a ser empregado como um fragmento de P1

<formula>formula see original document page 46</formula>

Esquema 5

O grupo sulfonamida pode ser introduzido em um aminoácidoadequadamente protegido (6a) por tratamento do aminoácido com um agen-te de acoplamento, por exemplo, o Ν,Ν'-carbonildiimidazol (CDI) ou simila-res, em um solvente como THF seguido por reação com a sulfonamida dese-jada (5b) na presença de uma base forte tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente, o aminoácido pode ser tratadocom a sulfonamida desejado (5b) na presença de uma base como diisopropiletilamina seguido por tratamento com um agente de acoplamento como Py-BOP® para realizar a introdução do grupo sulfonamida. A remoção do grupoprotetor amino por métodos-padrão e acoplamento subseqüente em umaporção P2 ou precursor desta.

Blocos de construção P1 para a preparação de compostos deacordo com a fórmula geral I em que A é um éster podem ser preparados,por exemplo, reagindo aminoácido (5a) com a amina apropriada ou álcoolsob condições-padrão para formação de éster.

Um exemplo geral da acoplamento de um bloco de construçãoP1 à função ácida da estrutura de P2 é mostrado no esquema 7.<formula>formula see original document page 47</formula>

Q é um derivado de quinazolina ou um grupo protetor hidróxi

A' é um ácido carboxílico protegido ou uma amida substituída

Esquema 7

O acoplamento do bloco de construção P1 (7b), preparado comodescrito acima, à função ácida da porção P2 empregando-se métodos pa-drões para formação de ligação de amida, do mesmo modo que empregan-do-se um agente de acoplamento como HATU na presença de uma base talcomo diisopropilamina em um solvente como dimetilformamida, produz aamida (7c).

Alternativamente, o grupo sulfonamida pode ser introduzido emum estágio posterior da síntese, por exemplo, como a última etapa. Nestecaso A' no esquema 7 está um ácido carboxílico adequadamente protegido,por exemplo, um éster de metila, e adequadamente desprotegido, por exem-plo, com hidróxido de lítio aquoso, antes do acoplamento do grupo sulfona-mida.

Introdução de uma cadeia de alquila ω-insaturada ligada à uréia em umaestrutura de P2 heterocíclica

A cadeia de alquila ligada por uma funcionalidade de uréia à es-trutura de P2, pode ser introduzida como descrito no esquema 10.

Q é um derivado de quinazolina ou um grupo protetor de hidróxiRx é uma cadeia de alquila de 5 - 8 membros ω-insaturadaA' é um ácido carboxílico protegido ou uma amida substituída

Esquema 10Reação de derivado de hidrazina (10a) com agente de formila-ção tal como cloroformiato de p-nitrofenila, carbonil diimidazol, fosgênio ousimilares na presença de uma base como hidrogenocarbonato de sódio se-guido por adição do bloco de construção P2 fornece o derivado de a uréia(10c).

Adequadamente alquenilaminas a ser empregadas no esquema10 podem ser preparadas, por exemplo, por alquilação de um carbamato deterc-butila desejado, um exemplo geral é mostrado no esquema 11.

<formula>formula see original document page 48</formula>

η é 1, 2, 3 ou 4

Esquema 11

Reação de uma amina desejado, R5-NH2) com dicarbonato deterc-butila fornece a amina boc protegida (11a). A alquilação do carbamatoproporcionado com um agente de alquilação ω-insaturado (11b) tal como umhaleto de alquenila por exemplo, o brometo ou cloreto seguido por remoçãodo grupo boc empregando-se condições-padrão tal como tratamento comuma solução de TFA em um solvente como diclorometano fornece a aminalivre (11c).

O grupo Rt1 ou A pode ser conectado ao bloco de construção P1em qualquer estágio da síntese, isto é, antes ou depois da ciclização, ou an-tes de ou depois da ciclização e redução como descrito aqui acima. Os com-postos de fórmula (I) em que A ou Rt1 representa -NHSO2R2, os referidoscompostos sendo representados por fórmula (l-k-1), podem ser preparadosligando-se o grupo A ou Rt1 ao P1 formando-se uma ligação de amida entreambas porções. Semelhantemente, os compostos de fórmula (I) em que Aou Rt1 representa -OR1, isto é, compostos (l-k-2), podem ser preparadosligando-se o grupo A ou Rt1 ao P1 formando-se uma ligação de éster. Emuma modalidade, grupos -OR1 são introduzidos na última etapa da síntesedos compostos (I) como esboçado nos esquemas de reação seguintes emque G representa um grupo:<formula>formula see original document page 49</formula>

Intermediário (2a) pode ser acoplado com a amina (2b) por umareação de formação de amida tal como quaisquer dos procedimentos para aformação de uma ligação de amida descrita em seguida. Em particular, (2a)pode ser tratado com um agente de acoplamento, por exemplo, N1N'-carbonildiimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI ou hexafluorofosfato de benzó-triazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível como Py-BOP®), em um solvente tal como um éter, por exemplo THF, ou um hidro-carboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroeta-no, e reagido com a sulfonamida desejado (2b), preferivelmente depois dereagir (2a) com o agente de acoplamento. As reações de (2a) com (2b) pre-ferivelmente são administradas na presença de uma base, por exemplo, umatrialquilamina tal com trietil amina ou diisopropiletilamina, ou 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Intermediário (2a) pode da mesma formaser convertido em uma forma ativada, por exemplo, uma forma ativada defórmula geral G-CO-Z, em que Z representa halo, ou o restante de um ésterativo, por exemplo, Z é um grupo arilóxi tal como fenóxi, p-nitrofenóxi, penta-fluorofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi e similares; ou Z pode ser o res-tante de um anidrido misturado. Em uma modalidade, G-CO-Z é um cloretoácido (G-CO-CI) ou um anidrido ácido misturado (G-CO-O-CO-R ou G-CO-O-CO-OR, R no último sendo, por exemplo, Ci-4alquila, tal como metila, etila,propila, i.propila, butila, t.butila, i.butila, ou benzila). A forma ativada G-CO-Zé reagida com a sulfonamida (2b).

A ativação do ácido carboxílico em (2a) como descrito nas rea-ções anteriores pode levar a uma reação de ciclização interna em um inter-mediário de azalactona de fórmula

<formula>formula see original document page 50</formula>

em que L, Rr, Rq, R5, η são como especificados acima e em que os centrosestereogênicos podem ter a configuração estereoquímica como especificadoacima, por exemplo, como em (l-a) ou (l-b). Os intermediários (2a-1) podemser isolados da mistura de reação, empregando-se metodologia convencio-nal, e o intermediário isolado (2a-1) é reagido em seguida com (2b), ou amistura de reação que contém (2a-1) pode ser reagida também com (2b)sem isolamento de (2a-1). Em uma modalidade, onde a reação com o agen-te de acoplamento é conduzida em um solvente imiscível em água, a misturade reação que contém (2a-1) pode ser lavada com água ou com água ligei-ramente básica para remover todos os subprodutos solúveis em água. A so-lução lavada assim obtida pode em seguida ser reagida com (2b) sem eta-pas de purificação adicionais. O isolamento de intermediários (2a-1) por ou-tro lado pode fornecer certas vantagens visto que o produto isolado, depoisde outra purificação opcional, pode ser reagido com (2b), dando origem amenos subprodutos e uma preparação mais fácil da reação.

Intermediário (2a) pode ser acoplado com o álcool (2c) por umareação de formação éster. Por exemplo, (2a) e (2c) são reagidos junto com aremoção de água fisicamente, por exemplo, por remoção de água azeotrópi-da, ou quimicamente empregado-se um agente de desidratação. Intermediá-rio (2a) pode da mesma forma ser convertido em uma forma ativada G-CO-Ζ, tal como as formas ativadas mencionadas acima, e subseqüentementereagido com o álcool (2c). As reações de formação de éster preferivelmentesão conduzidas na presença de uma base tal como um carbonato de metalalcalino ou hidrogenocarbonato, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódioou potássio, ou uma amina terciária tais como as aminas mencionadas aquiem relação às reações de formação de amida, em particular uma trialquila-mina, por exemplo, trietilamina. Solventes que podem ser empregados nasreações de formação de éster compreendem éteres tal como THF; hidrocar-bonetos halogenados tais como dicorometano, CH2CI2Í hidrocarbonetos taiscomo tolueno; solventes apróticos polares tais como DMF, DMSO, DMA; esolventes similares.

Síntese de compostos que contêm uma unidade de P2 carbocíclica

Uma rotina típica para compostos que contêm uma estrutura deP2 carbocíclica saturada, isto é, L é CH na fórmula geral I, é mostrada noEsquema 14.

<formula>formula see original document page 51</formula>

- Rx é uma cadeia de alquila de 5 - 8 membros ω-insaturada

- A' é um ácido carboxílico protegido, uma amida substituída

Esquema 14

A estrutura de cicloalquila saturada (14b) pode ser preparada,por exemplo, de 3,4-bis-(metoxicarbonil)ciclopentanona (14a), descrita porRosenquist e outros em Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129 por redu-ção do grupo ceto com um agente de redução como boroidreto de sódio emum solvente como metanol seguido por hidrólise dos ésteres e finalmentefechamento de anel em anidrido acético na presença de piridina. O ácidobicíclico fornecido (14b) pode ser acoplado em seguida à função de aminado derivado de hidrazina desejado (14c) empregando-se condições de aco-plamento de peptídeo convencionais como com HATU e diisopropil aminaem um solvente como dimetil formamida para produzir (14d). Abertura delactona (14d) com por exemplo hidróxido de lítio fornece o ácido (14e) quepode ser acoplado subseqüentemente ao grupo amino de um bloco de cons-trução P1 ou um precursor de um fragmento de P1 desejado (14f), empre-gando-se condições de acoplamento de peptídeo convencionais. Introduçãodo grupo R8 do carbociclo pode ser realizada em seguida, por exemplo, poruma reação de Mitsunobu com o álcool apropriado como descrito acima oupor qualquer outro método adequado previamente descrito.

Esquema 15 mostra uma rotina alternativa para compostos defórmula I compreendendo uma estrutura de P2 saturada onde os blocos deconstrução são introduzidos na ordem invertida, isto é, o fragmento de P1 éintroduzido antes da porção hidrazina.

<formula>formula see original document page 52</formula>

DIPEA

Q é um derivado de quinazolina

Rx é uma cadeia de alquila de 5 - 8 membros ω-insaturada

A' é um ácido carboxílico protegido, amida substituída

Esquema 15

Proteção do grupo ácido de (15a) por exemplo como o éster deterc-butila por tratamento com dicarbonato de di-terc-butila na presença deuma base como dimetilaminopiridina e trietilamina em um solvente comodiclorometano fornece o éster (15b). A aberura de Iactona empregando-se,por exemplo, hidróxido de lítio e acoplamento subseqüente de um bloco deconstrução P1 (15c) como descrito no esquema 12 ou diretamente pelo gru-po amina do fragmento de P1 fornece (15d). A introdução do grupo R8 comodescrita acima seguida por remoção do grupo protetor de ácido por subjeçãodo éster em condições ácidas como ácido trifluoroacético e trietilsilano emum solvente como cloreto de metileno e finalmente o acoplamento da porçãohidrazina (15e) empregando-se as condições de acoplamento de peptídeocomo descrito acima fornece o derivado de hidrazida (15f).

Uma estrutura de P2 insaturada útil para a preparação de com-postos de fórmula I pode ser preparada como ilustrado no esquema 16.

<formula>formula see original document page 53</formula>

Esquema 16

Uma reação de eliminação de brominação de 3,4-bis(me-toxicarbonil)ciclopentanona (15a) como descrito por Dolby e outros em J.Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguida por redução da funcionalidade deceto com um agente de redução como boroidreto de sódio fornece o com-posto hidróxi insaturado (15b). Hidrólise de éster seletiva empregando-sehidróxido de lítio, por exemplo, em um solvente como uma mistura de dioxa-no e água fornece derivado de monoéster substituído por hidróxi (15c).

Uma estrutura de P2 em que Rq é diferente de hidrogênio, talcomo uma metila, pode ser preparada como mostrada no esquema 17.

<formula>formula see original document page 53</formula>Esquema 17

Oxidação de 3-metil-3-buten-1-ol comercialmente disponível(17a) pelo uso de um agente de oxidação como clorocromato de piridínioseguida por tratamento com cloreto de acetila, bromo e metanol fornece oéster de α-bromo (17c). O éster proporcionado (17c) pode ser reagido emseguida com o enolato (17e), obtido por exemplo por tratamento do éster deterc-butila correspondente com uma base tal como diisopropil amida de lítioem um solvente como tetraidrofurano, para produzir o composto alquilado(17f). O éster de terc-butila (17e) pode ser preparado por tratamento do áci-do comercialmente disponível correspondente (17d) com dicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base como dimetilaminopiridina. A ciclizaçãode (17f) por uma reação de metátese de olefina realizada como descrito a-cima fornece o derivado de ciclopenteno (17g). Epoxidação estereosseletivade (17g) pode ser realizada empregando-se o método de epoxidação assi-métrico de Jacobsen para fornecer o epóxido (17h). Finalmente, a adição deuma base como DBN (1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno) produz o álcool(17i). Opcionalmente, a ligação dupla de composto (17i) pode ser reduzida,por exemplo, por hidrogenação catalítica empregando-se um catalisadorcomo paládio em carbono que fornece o composto saturado correspondente.

As estruturas cíclicas proporcionadas podem em seguida serusadas, como descrito acima, para completar a síntese de compostos defórmula I. Um exemplo é mostrado no esquema 18.

<formula>formula see original document page 54</formula>

Q é um derivado de quinazolina

Rx é uma cadeia de alquila de 5 - 8 membros co-insaturada

A' é um ácido carboxílico protegido, amida substituídaEsquema 18

O grupo amino de um bloco de construção P1 ou um precursoradequado deste (18b) pode ser acoplado ao ácido do derivado de ciclopen-teno (18a) empregando-se condições de acoplamento de amida padrões talcomo HATU na presença de uma base como diisopropilfenilamina ou simila-res, seguido por introdução do grupo quinazolina, por exemplo, por condi-ções de Mitsunobu como descrito acima para fornecer (18d). Hidrólise doéster restante e acoplamento de amida subseqüente de uma amina ω-insaturada desejada (18e) opcionalmente seguida por manipulações da par-te P1 fornece compostos contendo ciclopenteno (18f) de acordo com a fór-mula geral I.

Macrociclizacão

O macrociclo presente nos compostos da invenção é formadotipicamente por uma reação de metátese de olefina (macrociclização). Ogrupo quinazolina da estrutura de P2 cíclica pode ser introduzido por quais-quer das estratégias previamente descritas antes ou depois da formação domacrociclo.

Uma rotina típica para compostos de uréia macrocíclicos é mos-trada no Esquema 19.

<formula>formula see original document page 55</formula>

- Q é um derivado de quinazolina ou um grupo protetor hidróxi- η = 1, 2, 3 ou 4

Esquema 19

Composto (19a) preparado como descrito acima empregando-seéster de etila de vinil ciclopropil glicina como porção P1 pode ser tansforma-do em um composto macrocíclico (19b) realizando-se uma reação de metá-tese de olefina. Um catalisador com base em Ru tal como aquele relatadopor Miller, S.J., Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118,(1996), 9606-9614, Kingsbury, J. S., Harrity, J. Ρ. A., Bonitatebus, P. J., Ho-veyda, A. H., J. Am. Chem. Soe. 121, (1999), 791-799 e Huang e outros, J.Am. Chem. Soe. 121, (1999), 2674-2678 pode ser empregado para realizar areação de metátese. Da mesma forma será reconhecido que catalisadorescontendo outros metais de transição tal como Mo podem ser empregadospara esta reação. Opcionalmente, a ligação dupla é reduzdida empregando-se métodos de hidrogenação padrão bem conhecidos na técnica desse mo-do proporcionando o derivado macrocíclico saturado correspondente.

A macrociclização descrita no Esquema 19 pode da mesma for-ma ser aplicada aos compostos que compreendem uma estrutura de P2 car-bocíclica saturada ou insaturada como exemplificado no esquema 20.

<formula>formula see original document page 56</formula>

Q é um derivado de quínazolina ou um grupo protetor de hidróxi

η é 1, 2, 3 ou 4

Esquema 20

O acoplamento do derivado de hidrazina (20b) a um bloco deconstrução P2-P1 (21a), preparado como desejado no esquema 13 ou 14,empregando-se condições de acoplamento de peptídeo padrão tal comocom HATU na presença de uma base, por exemplo, diisopropilamina forneceintermediário (20c). Fechamento de anel (20c) por uma reação de metátesede olefina como descrito no esquema 18 produz o composto macrocíclico(20d).

Quando os intermediários nos esquemas descritos acima con-têm um(ns) grupo(s) funcional(ais), estes são protegidos adequadamenteonde apropriado e subseqüentemente desprotegidos por métodos reconhe-cidos por pessoas versadas na técnica. Para uma descrição extensa, veja,por exemplo, Bodanzky ou Greene citados acima.

Síntese dos blocos de construção P3

O bloco de construção P3 pode ser gerado de acordo com me-todologias conhecidas pelos versados na técnica. Uma destas metodologiasé mostrada no Esquema 28 abaixo e emprega aminas monoaciladas, talcomo trifluoroacetamida ou uma amina Boc-protegida.

<formula>formula see original document page 57</formula>

Esquema 28

em que R é t-butóxi, trifluorometila; R5 e η são como definidos na presenteinvenção; e LG é um grupo de saída, tal como um halogênio.

As aminas monoaciladas (18a) são tratadas com uma base fortetal como hidreto de sódio e são reagidas subseqüentemente com uma ha-loC3-6alquenila (28b) para formar a amina protegida correspondente (28c). Adesproteção de (28c) proporciona o bloco de construção P3 ou (28d). A des-proteção dependerá do grupo funcional R, assim se R for t-butóxi, a despro-teção da amina Boc-protegida correspondente pode ser realizada com umtratamento ácido, por exemplo, ácido trifluoroacético. Alternativamente,quando R for, por exemplo, trifluorometila, a remoção do grupo R é realizadacom uma base, por exemplo, hidróxido de sódio.

Esquema 29 ainda exemplifica outro método para preparar umbloco de construção P3.

<formula>formula see original document page 57</formula>

em que X é halogênio, η é como definido na presente invençãoEsquema 29

Uma síntese de Gabriel de C3-6alquenilaminas primárias, quepode ser realizada pelo tratamento de uma ftalimida (29a) com uma base, talcomo hidróxido de potássio, e uma haloC3-6alquenila (29b), seguida pelahidrólise de N-alquil imida intermediária para gerar uma C3-6alquenilaminaprimária (29c).

O acoplamento do bloco de construção P3 apropriado à porçãoP2-P1 será realizado formando-se uma ligação de amida como explicadoaqui.

Formação do macrociclo

Formação do macrociclo pode ser realizada por uma reação demetátese de olefina na presença de um catalisador de metal adequado talcomo, por exemplo, o catalisador com base em Ru relatado por Miller, S.J.,Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118, (1996), 9606-9614,Kingsbury1 J. S., Harrity, J. Ρ. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am.Chem. Soe. 121, (1999), 791-799 e Huang e outros, J. Am. Chem. Soe. 121,(1999), 2674-2678, por exemplo um catalisador de Hoveyda-Grubbs. Catali-sadores de rutênio estáveis a ar tal como cloreto de rutênio debis(tricicloexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilideno (Neolyst M1®) ou dicloretode Bis(tricicloexilfosfina)[(feniltio)metileno]rutênio (IV) podem ser emprega-dos para produção em grande escala. Da mesma forma outros catalisadoresque contêm outros metais de transição tal como Mo podem ser empregadospara esta reação.

As reações de metátese podem ser administradas em um sol-vente adequado tal como por exemplo éteres, por exemplo THF, dioxano;hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, CHCI3, 1,2-diclo-roetano e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno. Em uma modali-dade preferida, a reação de metátese é conduzida em tolueno. Estas rea-ções são administradas em temperaturas aumentadas sob atmosfera de ni-trogênio.

Opcionalmente, a ligação dupla é reduzida por métodos de hi-drogenação padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, com hidrogê-nio na presença de um catalisador de metal nobre tal como Pd ou Pt.

Várias rotinas de síntese específicas para preparar os compos-tos de fórmula (I) ou subgrupos particulares de compostos de fórmula (I) sãoesboçados nos esquemas seguintes em mais detalhes até certo grau. Nosesquemas 30-33.

Esquema 30

Compostos da presente invenção podem ser sintetizados comomostrado no Esquema 30, a partir de compostos de Fórmulas A, B e F. AIactona A é acoplada com uma C3-6alquenilamina de estrutura B, na presen-ça de agente de acoplamento de peptídeo, tal como HATU ou EDCI/HOAt napresença de uma base, tal como DIPEA, para formar um composto de Fór-mula C. O acoplamento e abertura de Iactona subseqüente com éster deetila de ácido 1-(amino)-2-(vinil)cic!opropanocarboxílico na presença de umagente de acoplamento de peptídeo, tal como HATU ou EDCI/HOAt na pre-sença de uma base, tal como DIPEA, proporciona um composto de FórmulaE. Compostos E podem ser acoplados a uma quinazolina de Fórmula F em-pregando-se uma reação tipo Mitsunobu. A diolefina resultante G pode sersubmetida a um fechamento de anel empregando-se um catalisador de me-tátese de olefina, tal como os catalisadores de Hoveyda-Grubbs, ou dicloretode Bis(tricicloexil-fosfina)[(feniltio)metileno]rutênio (IV), dicloreto de Bis(trici-cloexil-fosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilidenorrutênio (IV) (Neolyst M1®), em umsolvente apropriado tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano ou tolueno,para formar um composto de Fórmula H que pode ser hidrolisado ao ácidocorrespondente de Fórmula I. O ácido de fórmula I é acoplado comR6SO2NH2, na presença de agente de acoplamento de peptídeo, tal comoCDI ou EDAC, e na presença de uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou DMAP para fornecer um composto de Fórmula J.

<formula>formula see original document page 60</formula>

Esquema 31

No Esquema 31, um composto de Fórmula K é reagido com umaclorooquinazolina L na presença de uma base, tal como NaH ou tBuOK, pa-ra formar um composto de Fórmula Μ. O ácido resultante M pode ser tratadocom éster de etila de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropanocarboxílico ou otosilato correspondente na presença de agente de acoplamento de peptídeo,tal como HATU ou EDCI/HOAt e na presença de uma base, tal como DIPEA,para produzir um produto de Fórmula Ν. A desproteção da porção Boc docomposto de Fórmula N pode ser realizada por tratamento com um ácido, talcomo TFA1 em um solvente tal como cloreto de metileno para fornecer a a-mina livre de Fórmula O. Subseqüentemente, a uréia de Fórmula P pode serpreparada a partir do composto de Fórmula O por tratamento com fosgênio,ou um equivalente de fosgênio, e uma amina de Fórmula B, na presença deuma base, tal como NaHCC>3. A diolefina resultante P pode ser submetido aofechamento de anel empregando-se um catalisador de metátese de olefina,tal como os catalisadores de Hoveyda-Grubbs ou dicloreto de S/s(tricicloexil-fosfina)[(feniltio)-metileno]rutênio (IV), dicloreto de Bis(trícicloexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilidenorrutênio (IV) (Neolyst M1®), em um solvente apropri-ado tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano ou tolueno, para formar umcomposto de Fórmula Q que pode ser hidrolisado ao ácido correspondentede Fórmula R. O ácido de fórmula R é acoplado com R6SO2NH2, na presen-ça de agente de acoplamento de peptídeo, tal como CDI ou EDAC, e na pre-sença de uma base tal como 1,8-diaza biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ouDMAP para fornecer um composto de Fórmula S.

Um método alternativo para a síntese de composto de FórmulaQ é esboçado no Esquema 32 abaixo.

<formula>formula see original document page 61</formula>

Esquema 32

Adequadamente, a Boc-hidroxiprolina é tratada com éster deetila de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropano-carboxílicó na presença de a-gente de acoplamento de peptídeo, tal como HATU ou EDCI/HOAt e na pre-sença de uma base, tal como Dl ΡΕΑ, para produzir o éster (1). Proteção dogrupo de hidroxila livre com cloreto de p-nitrobenzoíla seguido pela remoçãode Boc fornece a amina livre (3). Subseqüentemente, a uréia de Fórmula Tpode ser preparada de (3) por tratamento com fosgênio, ou um equivalentede fosgênio, e uma amina de Fórmula B, na presença de uma base, tal co-mo NaHCO3. A diolefina resultante T pode ser submetida ao fechamento deanel empregando-se um catalisador de metátese de olefina, tais como oscatalisadores de Hoveyda-Grubbs, ou dicloreto de Bis(tricicloexilfos-fina)[(feniltio)metileno]rutênio (IV), dicloreto de Bis(tricicloexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilidenorrutênio (IV) (Neolyst M1®) em um solvente apropriado talcomo 1,2-dicloroetano, diclorometano ou tolueno, para formar um compostode Fórmula U que pode estar desprotegido empregando-se um hidróxido talcomo hidróxido de lítio, para produzir o álcool correspondente de Fórmula V.

A introdução da quinazolina de P2 pode ser realizada a partir do compostode Fórmula V e uma cloroisoquinolina L, na presença de uma base, tal comoNaH ou tBuOK para fornecer um composto de Fórmula Q.

Um método alternativo para a síntese de composto de FórmulaQ é esboçado no Esquema 33 abaixo.

<formula>formula see original document page 62</formula>Esquema 33

Adequadamente, o derivado de prolina (1) é protegido com ácidop-nitrobenzóico seguido pela remoção do Boc para produzir amina livre (5).Subseqüentemente, a uréia de Fórmula W pode ser preparada de (5) portratamento com fosgênio, ou um equivalente de fosgênio, e uma amina deFórmula B, na presença de uma base, tal como NaHCO3. O composto deFórmula W pode ser desprotegido empregando-se um hidróxido, tal comohidróxido de lítio, para produzir o álcool correspondente de Fórmula X. A in-trodução da isoquinolina de P2 pode ser percebida a partir do composto deFórmula X e uma hidroxiisoquinolina F, empregando-se uma reação de Mit-sunobu, para fornecer um composto de Fórmula Υ. A diolefina resultante Ypode ser submetida ao fechamento de anel empregando-se um catalisadorde metátese de olefina, tal como o catalisador de Hoveyda-Grubbs ou simila-res, em um solvente apropriado tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano outolueno, para formar um composto de Fórmula Q.

Nos esquemas anteriores 28-33 (apenas) R3 corresponde ao R5presente, X corresponde a L, R4a corresponde a R9, R4b e R4b corresponda aR6 e R11, R5 corresponde a R1 e R6 corresponde a R2, como definido acimapara os compostos de fórmula (I) ou de quaisquer dos subgrupos destes.

As reações dos esquemas acima podem ser administradas emum solvente adequado na presença de uma base tal como um hidróxido oucarbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio, potássio oucésio; ou uma base orgânica tal como uma trialquilamina, por exemplo, trieti-lamina. Solventes adequados para esta reação são, por exemplo, éteres, porexemplo THF, dioxano; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, dicloro-metano, CHCI3, tolueno, solventes apróticos polares tais como DMF, DMSO1DMA e similares.

Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos um ao outroseguindo reações de transformação de grupo funcional conhecidas na técni-ca, compreendendo aqueles descritos em seguida.

Vários intermediários empregados para preparar os compostosde fórmula (I) são compostos conhecidos ou são análogos de compostosconhecidos, que podem ser preparados seguindo as modificações de meto-dologias conhecidas na técnica facilmente acessíveis pela pessoa versada.Várias preparações de intermediários são determinadas um pouco depoisem mais detalhes.

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos às formasde N-óxido correspondente seguindo os procedimentos conhecidos na técni-ca para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A refe-rida reação de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo-se o ma-terial de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico a-propriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo,peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino-terroso ou metal alcali-no, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgâni-cos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tais como, por exem-plo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halosubstituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos pero-xoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por e-xemplo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exem-plo, água, álcoois inferiores, por exemplo etanol e similares, hidrocarbone-tos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbone-tos halogenados, por exemplo, diclorometano e misturas de tais solventes.

Formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostosde fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conheci-dos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodos físicostais como técnicas cromatográficas e cristalização seletivas, por exemplo,distribuição contracorrente, cromatografia líquida e similares.

Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos como misturasracêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindoprocedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmi-cos de fórmula (I), que são suficientemente básicos ou ácidos podem serconvertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por reaçãocom um ácido quiral adequado, respectivamente base quiral. As referidasformas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por e-xemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são libe-rados disto por álcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as for-mas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografialíquido, em particular, cromatografia líquido empregando-se uma fase esta-cionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puraspodem ser derivadas de formas estereoquimicamente isoméricas puras cor-respondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reaçãoocorra estereoespecificamente. Preferivelmente se um estereoisômero es-pecífico for desejado, o referido composto poderá ser sintetizado por méto-dos estereospecíficos de preparação. Estes métodos podem vantajosamenteempregar materiais de partida enantiomericamente puros.

Em um outro aspecto, a presente invenção relaciona uma com-posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I) como especificado aqui, ou um com-posto de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como espe-cificado aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma quantidadeterapeuticamente eficaz neste contexto é uma quantidade suficiente paraprofilaticamente agir contra, estabilizar ou reduzir a infecção virótica, e emparticular infecção virótica por HCV, em indivíduos infectados ou indivíduosestando em risco de ser infectados. Em ainda um outro aspecto, esta inven-ção refere-se a um processo de preparar uma composição farmacêutica co-mo especificado aqui, que compreende misturar intimamente um portadorfarmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um compostode quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como especificado aqui.

Portanto, os compostos da presente invenção ou qualquer sub-grupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuticas parapropósitos de administração. Como composições apropriadas, pode ser cita-do todas as composições normalmente empregadas para fármacos sistemi-camente administrados. Para preparar as composições farmacêuticas destainvenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente emforma de sal de adição ou complexo de metal, como o ingrediente ativo écombinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável,cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas que dependem daforma de preparação desejada para administração. Estas composições far-macêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, parti-cularmente, para administração oralmente, retalmente, percutaneamente oupor injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições emforma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos habituais podemser empregados tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e simi-lares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes,elixires, emulsões e soluções; ou portadores sólidos tais como amidos, açú-cares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similaresno caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilida-de de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas deunidade de dosagem mais vantajosas, caso em que os portadores farmacêu-ticos sólidos são empregados obviamente. Para composições parenterais, oportador compreenderá normalmente água estéril, pelo menos em grandeparte, entretanto outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilida-de, podem ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser prepa-radas em que o portador compreende solução salina, solução de glicose ouuma mistura de solução salina e de glicose. Suspensões injetáveis podemda mesma forma ser preparadas caso em que veículos líquidos apropriados,agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Da mesma formaincluídos são preparações de forma sólida que são pretendidas ser converti-das, logo antes do uso, para preparações de forma líquida. Nas composi-ções adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmentecompreende um agente intensificador de penetração e/ou um agente de u-mectação adequada, opcionalmente combinado com aditivos adequados dequalquer natureza em proporções menores, cujos aditivos não introduzemum efeito danoso significante na pele.

Os compostos da presente invenção podem da mesma formaser administrados por inalação oral ou insuflação por meios de métodos eformulações empregadas na técnica para administração por este meio. Des-se modo, em geral, os compostos da presente invenção podem ser adminis-trados aos pulmões na forma de uma solução, de uma suspensão ou de umpó seco, uma solução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvido paraa liberação de soluções, suspensões ou pós secos por insuflação ou inala-ção oral é adequado para a administração dos compostos presentes.

Desse modo, a presente invenção da mesma forma fornece umacomposição farmacêutica adaptada para administração por inalação ou insu-flação através da boca que compreende um composto de fórmula (I) e umveículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos da pre-sente invenção são administrados por inalação de uma solução em dosesnebulizadas ou aerossolizadas.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitáriaquando aqui empregada refere-se às unidades fisicamente discretas ade-quadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêu-tico desejado em associação com o veículo farmacêutico exigido. Exemplosde tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidosmarcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, pacotes de pó, pas-tilhas, soluções injetáveis ou suspensões e similares, e múltiplos segregadosdestes.

Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antiviróticas.Infecções viróticas e suas doenças associadas tratáveis empregando-se oscompostos e métodos da presente invenção incluem aquelas infecções tra-zidas por HCV e outros flaviviruses patogênicos tais como febre amarela,febre de Dengue (tipos 1-4), encefalite de St. Louis, encefalite japonesa, en-cefalite do Vale de Murray, vírus do Nilo Ocidental e vírus de Kunjin. As do-enças associadas com HCV incluem fibrose de fígado progressiva, inflama-ção e necrose que levam à cirrose, doença do fígado em estágio terminal, eHCC; e para os outros flaviruses patogênicos as doenças incluem febre a-mareia, febre de dengue, febre hemorrágica e encefalite. Vários compostosdesta invenção são, além disso, ativos contra cepas mutadas de HCV. Adi-cionalmente, muitos compostos desta invenção mostram um perfil farmaco-cinético favorável e têm propriedades atrativas em termos de biodisponibili-dade, incluindo uma meia-vida aceitável, AUC (área sob a curva) e valoresde pico e fenômenos desvaforáveis deficientes tais como começo rápido in-suficiente e retenção de tecido.

A atividade antivirótica in vitro contra HCV dos compostos defórmula (I) foi testada em um sistema de réplicon de HCV celular com baseem Lohmann e outros (1999) Sciene 285:110-113, com as modificações adi-cionais descritas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 (incorporado aqui por referência), que é também exemplificada na se-ção de exemplos. Este modelo, enquanto não um modelo de infecção com-pleto para HCV, é aceitado amplamente como o modelo mais robusto e efi-ciente de replicação de RNA de HCV autônomo atualmente disponível.

Compostos que exibem atividade anti-HCV neste modelo celular são consi-derados como candidatos para outro desenvolvimento no tratamento de in-fecções por HCV em mamíferos. Será apreciado que é importante distinguirentre compostos que especificamente interferem com funções de HCV da-queles que mostram efeitos citotóxicos ou citostáticos no modelo de répliconde HCV, e como uma conseqüência causa uma diminuição em RNA de HCVou concentração de enzima repórter ligada. Ensaios são conhecidos nocampo para a avaliação de citotoxiçidade celular com base, por exemplo, naatividade de enzimas mitocondriais empregando-se tinturas de oxirreduçãofluorogênicas tal como resazurina. Além disso, contra-avaliações celularesexistem para a avaliação da inibição não-seletiva de atividade de gene re-pórter ligada, tal como vaga-lume luciferase. Tipos de célula apropriadospodem ser equipados por transfecção estável com um gene repórter de luci-ferase cuja expressão é dependente em um promotor de gene constitutiva-mente ativo, e tais células podem ser empregadas como uma contra-avaliação para eliminar inibidores não-seletivos.

Devido às suas propriedades antiviróticas, particularmente suaspropriedades anti-HCV, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupodeste, seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias,complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas, são úteis notratamento de indivíduos que experimentam uma infecção virótica, particu-Iarmente uma infecção por HCV1 e para a profilaxia destas infecções. Emgeral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento deanimais homeotérmicos infectados com vírus, em particular flaviviruses talcomo HCV.

Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo des-tes podem portanto ser empregados como medicamentos. O referido usocomo um medicamento ou método de tratamento compreende a administra-ção sistêmica em indivíduos infectados viróticos ou em indivíduos suscetí-veis às infecções viróticas de uma quantidade eficaz para combater as con-dições associadas com a infecção virótica, em particular, a infecção porHCV.

A presente invenção da mesma forma se refere ao uso doscompostos presentes ou qualquer subgrupo destes na fabricação de ummedicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções viróticas, parti-cularmente infecção por HCV.

A presente invenção, além disso, se refere a um método de tra-tar um animal homeotérmico infectado por um vírus, ou estando em risco deinfecção por um vírus, em particular por HCV, o referido método compreen-dendo a administração de uma quantidade antiviroticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto dequaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), como especificadoaqui.

Em geral é considerado que uma quantidade diário eficaz antivi-rótica seria de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mais preferivel-mente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado ad-ministrar a dose exigida como uma, dois, três, quatro ou mais subdoses emintervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem serformuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de do-sagem unitária.

A dosagem exata e freqüência de administração dependem docomposto particular de fórmula (I) empregado, da condição particular a sertratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso, sexo, ex-tensão do distúrbio e condição física geral do paciente particular bem comooutro medicamento que o indivíduo pode estar tomando, como é bem co-nhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a refe-rida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendoda resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médicoque prescreve os compostos da presente invenção. As faixas de quantidadediária eficaz mencionadas aqui anteriormente são, portanto, apenas normas.

Da mesma forma, a combinação de composto anti-HCV previa-mente conhecido, tal como, por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon-apeguilado e/ou ribavirina e um composto de fórmula (I) pode ser empregadacomo um medicamento em uma terapia de combinação. O termo "terapia decombinação" se refere a um produto que contém (a) um composto de fórmu-la (I) obrigatório, e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, como umapreparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tra-tamento de infecções por HCV, em particular, no tratamento de infecçõescom HCV. Desse modo, para combater ou tratar infecções por HCV, oscompostos de fórmula (I) podem ser co-administrados em combinação compor exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon- a peguilado e/ou ribavirina,bem como terapêuticos baseados em anticorpos alvejados contra epitoposde HCV, RNA interferente pequeno (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, RNAantisentido, antagonistas de molécula pequena de, por exemplo, NS3 prote-ase, NS3 helicase e NS5B polimerase.

Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste como definido acimapara a fabricação de um medicamento útil para inibir a atividade de HCV emum mamífero infectado com vírus de HCV, em que o referido medicamento éempregado em uma terapia de combinação, a referida terapia de combina-ção preferivelmente compreendendo um composto de fórmula (I) e (peguila-do) IFN-α e/ou ribavirina, e opcionalmente um composto anti-HIV. Por e-xemplo, em fármacos propensos ao metabolismo rápido por Cyp3A4, a co-dosagem com os inibidores de HIV protease tal como ritonavir pode permitirregimes de dosagem inferior ser administrados.

Exemplos

Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a presente inven-ção e não limitá-la a estes. Os exemplos que mostram a preparação de blo-cos de construção pretendem-se que sejam acoplados a qualquer outro blo-co de construção apropriado aqui descrito e não simplesmente os compo-nentes mostrados nos produtos finais exemplificados de fórmula I.

Exemplo 1

<formula>formula see original document page 71</formula>

1 -bromo-3-metilbutan-2-ona (1)

Em uma solução resfriada com gelo de 3-metil-2-butanona (25,8g, 300 mmols) em EtOH (250 ml) foi adicionado bromo em gotas (12,9 ml,250 mmols) e a mistura foi agitada durante duas horas em um banho de ge-lo. Éter de petróleo (600 ml) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada duasvezes com água. As fases aquosas combinadas foram extraídas duas vezescom éter de petróleo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duasvezes com uma solução de carbonato de sódio fria e com salmoura. A faseorgânica foi secada em sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida(temperatura ambiente).

Rendimento: 50%.Exemplo 2

<formula>formula see original document page 72</formula>

4-lsopropiltiazol-2-carboxilato de etila (2)

Em uma solução em ebulição de tiooxamato de etila (16,0 g, 120mmols) em EtOH foi adicionado em gotas 1-bromo-3-metil-2-butanona emum período de 15 minutos. A mistura foi refluxada durante 1,5 hora. A solu-ção foi adicionada a 300 ml de água gelada e basificada com solução deamônia concentrada. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila.

A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio e e-vaporada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel eluído com hexano e 20% de acetato de etila. Ren-dimento: 15,2 g, 67%, 1H-RMN-CDCI3 1,35 (d, 6H), 1,42 (t, 3H), 3,25 (m,1H), 4,49 (m, 2H) 7,20 (s, 1H)

Exemplo 3

<formula>formula see original document page 72</formula>

Ácido 4-isopropiltiazol-2-carboxílico (3)

Em uma solução de 4-isopropiltiazol-2-carboxilato de etila (9,1 g,46 mmols) em THF (100 ml) e MeOH (30 ml) foi adicionada uma solução dehidróxido de lítio (1,16 g, 48,5 mmols) e a mistura foi agitada durante doisdias em temperatura ambiente. A mistura foi acidificada com 2M de ácidoclorídrico e extraída quatro vezes com éter de dietila. A fase orgânica foi se-cada com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. Rendimento:7,1 g, 90%.

Exemplo 4

<formula>formula see original document page 72</formula>4-Metóxi-2-nitro-benzamida (4)

Em uma suspensão resfriada com gelo de ácido 4-metóxi-2-nitro-benzóico (14,1 g, 71,5 mmols) e algumas gotas de DMF em DCM (150 ml) foiadicionado em gotas cloreto de oxalila (19,0 g, 150 mmols) e a mistura foiagitada durante duas horas em temperatura ambiente. O solvente foi evapo-rado e água foi adicionada. O produto foi filtrado e lavado com água e hexa-no. O produto foi secado em vácuo. Rendimento: 10 g, 71%.

Exemplo 5

<formula>formula see original document page 73</formula>

4-Metóxi-2-amino-benzamida (5)

Uma suspensão de 4-metóxi-2-nítro-benzamida (6,9 g, 35,1 mmols)em EtOH (200 ml) foi hidrogenada com Ni de Raney (4,0 g) durante dois diasem temperatura ambiente e 3,51 kg/cm2 (50 psi). O catalisador foi filtrado elavado com DMF. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Rendimento:5,6 g, 95%.

Exemplo 6

<formula>formula see original document page 73</formula>

(2-carbamoil-5-metóxi-feni0-amida de ácido 4-isopropiltiazol-2-carboxílico (6)

Em uma solução resfriada de 4-metóxi-2-aminobenzamida (5,6 g,33,7 mmols), ácido 4-isopropil-tiazol-2-carboxílico (7,1 g, 42 mmols) e Hobt-hidrato (6,4 g, 42 mmols) em DMF (150 ml) foi adicionado EDAC (8,6 g, 45mmols) e TEA (6,4 ml, 45 mmols) e a mistura foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Uma solução aquosa a 2,5% de ácido cítrico (600 ml)foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A faseorgânica foi lavada com salmoura e hidrogenocarbonato de sódio saturado.A solução foi secada em sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida.Rendimento: 9,0 g, 91%.

Exemplo 7

<formula>formula see original document page 74</formula>

2-(4-isopopiltiazol-2-il)-7-metóxi-auinazolin-4-ol (7)

Uma mistura de (2-carbamoil-5-metóxi-fenil)-amida de ácido A-isopropil-2-carboxílico (9,0 g, 28,2 mmols) e carbonato de sódio (7,5 g, 71mmols) em EtOH água 50/50 (300 ml) foi refluxada durante duas horas. Amistura foi resfriada e acidificada com ácido cítrico e extraída quatro vezescom acetato de etila. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e eva-porada sob pressão reduzida. O produto foi cristalizado a partir de EtOH.Rendimento: 4,8 g, 60%.

1H-RMN-DMSO-D6 δ 1,30 (d, 6H), 3,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),7,10 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,02 (d, 1H).

Exemplo 8

<formula>formula see original document page 74</formula>

(2-carbamoil-fenil)-amida de ácido 4-isopropiltiazol-2-carboxílico (8)

2-Aminobenzamida (2,04 g, 15 mmols) foi reagida com ácido A-isopropiltiazol-2-carboxílico (2,5 g, 14,6 mmols) como descrito no exemplo 6que produziu o composto do título (2,4 g, 56%).

Exemplo 9<formula>formula see original document page 75</formula>

2-(4-isopopiltiazol-2-il)-quinazolin-4-ol (9)

(2-Carbamoil-fenil)-amida de ácido 4-isopropiltiazol-2-carboxílico(2,4 g, 8,3 mmols) foi tratado de acordo com o procedimento descrito no e-xemplo 7 que produziu o composto do título (1,7 g, 77%).

1H-RMN CDCI3 δ 1,33 (d, 6H), 3,12 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (s,1H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,14 (d, 1H).

Exemplo 10

<formula>formula see original document page 75</formula>

2-Amino-5-metóxi-benzamida (10)

Hidrogenação catalítica de 5-metóxi-nitro-benzamida (3,6 g) emníquel de Raney produziu o composto do título (2,75 g, 90%).

Exemplo 11

<formula>formula see original document page 75</formula>

7-Metóxi-2-fenil-quinazolin-4-ol (11)

Tratamento de 2-amino-5-metóxi-benzamida de acordo com oprocedimento descrito por Raid J. Abdel-Jalil, Wolfgang Voelter e Muham-mad Saeed em Tetrahedron Letters 45 (2004) 3475-3476 para a preparaçãode 2-fenil-quinazolina-4-ol produziu o composto do título.

Exemplo 12<formula>formula see original document page 76</formula>

trans-(3fl.4fl)-Bis(metoxicarbonil)ciclopentanol (12)

Boroidreto de sódio (1,11 g, 0,029 mol) foi adicionado a uma so-lução agitada de éster de dimetila de ácido (1R, 2S)-4-oxo-ciclopentano1,2-dicarboxílico (4,88 g, 0,0244 mol) em metanol (300 mL) a 0°C. Depois de 1hora, a reação foi extinguida com 90 mL de salmoura, concentrada e extraí-da com acetato de etila. As fases orgânicas foram agrupadas, secadas, fil-tradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna instantânea (tolueno/acetato de etila 1:1) que produziu o composto dotítulo (3,73 g, 76%) como um óleo amarelo.

Exemplo 13

<formula>formula see original document page 76</formula>

Ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1lheptano-5-carboxílico (13)

Hidróxido de sódio (1M, 74 mL, 0,074 mol) foi adicionado a umasolução agitada de 12 (3,73 g, 0,018 mol) em metanol (105 mL) em tempera-tura ambiente. Depois de 4 horas, a mistura de reação foi neutralizada comHCI a 3M, evaporada e co-evaporada com tolueno várias vezes. Piridina(75 mL) e AC2O (53 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi deixadaagitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi em seguidaco-evaporada com tolueno e purificada por cromatografia de coluna instan-tânea (acetato de etila + 1% de ácido acético) que produziu o composto dotítulo (2,51 g, 88%) como um óleo amarelo.

Exemplo 14

<formula>formula see original document page 76</formula>

Éster de terc-butila de ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1lheptano-5-carboxílico(14)

DMAP (14 mg, 0,115 mmol) e BoC2O (252 mg, 1,44 mmol) fo-ram adicionados a uma solução agitada de 13 (180 mg, 1,15 mmol) em 2 mLCH2CI2 sob atmosfera de argônio inerte a 0°C. A reação foi deixada aquecerem temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de reaçãofoi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de colunainstantânea (gradiente de tolueno/acetato de etila 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1) queproduziu o composto do título (124 mg, 51%) como cristais brancos.

1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, J= 11,0 Hz,1H), 2,10-2,19 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,99 (s, 1H); 13C-RMN (75,5 MHz, CD3OD) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0,177,7.

Método alternativo para a preparação do composto 14

<formula>formula see original document page 77</formula>

O Composto 13 (13,9 g, 89 mmols) foi dissolvido em diclorome-tano (200 ml) e em seguida resfriado a aproximadamente -10°C sob nitrogê-nio. Isobutileno foi em seguida borbulhado na solução até que o volume totalfosse aumentado em aproximadamente 250 ml, que produziu uma "soluçãoturva". BF3 χ Et2O (5,6 ml, 44,5 mmols, 0,5 eq.) foi adicionado e a mistura dereação foi mantida a aproximadamente -10°C sob nitrogênio. Depois de 10minutos, uma solução clara foi obtida. A reação foi monitorada por TLC (E-tOAc-tolueno 3:2 acidificada com alguns gotas de ácido acético e hexano-EtOAc 4:1, manchando com solução de permanganato básica). Em 70 minu-tos, apenas traços de composto 13 permaneceram e NaHCO3 saturado aq.(200 ml) foi adicionado à mistura de reação que foi em seguida agitada vigo-rosamente durante 10 minutos. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3saturado (3 χ 200 ml) e salmoura (1 χ 150 ml), em seguida secada com sulfi-to de sódio, filtrada e concentrada em um óleo que contém pequenas gotícu-las. Na adição de hexano ao resíduo, o produto precipitou-se. A adição demais hexano e aquecimento até o refluxo produziu uma solução clara daqual o produto cristalizou-se. Os cristais foram coletados por filtração e fo-ram lavados com hexano (temperatura ambiente), em seguida secados a ardurante 72 horas produzindo agulhas incolores (12,45 g, 58,7 mmols, 66% apartir da primeira colheita)

Exemplo 15

<formula>formula see original document page 78</formula>

Éster de terc-butila de ácido (1R2fí.4S)-2-((1R2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (15)

O Composto 14 (56 mg, 0,264 mmol) foi dissolvido em dioxano /água 1:1 (5 ml_) e a mistura foi resfriada a 0°C. Hidróxido de lítio a 1 M (0,52mL, 0,520 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 45 mi-nutos depois dos quais a mistura foi neutralizada com 1M de ácido clorídricoe evaporada e co-evaporada com tolueno. O resíduo cristalino foi dissolvidoem DMF (5 mL) e cloridrato de éster de etila de ácido (1fí,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,313 mmol) e diisopropiletilamina (Dl-EA) (138 μΙ_, 0,792 mmol) foi adicionada e a solução foi resfriada a O0C. HA-TU (120 mg, 0,316 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 0,5hora a 0°C e durante um adicional de 2 horas em temperatura ambiente. Amistura foi em seguida evaporada e extraída com EtOAc, lavada com sal-moura, secada, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia de co-Iuna instantânea (tolueno / EtOAc 1:1) forneceu o composto do título (86 mg,89%) como um óleo incolor. O óleo proporcionado foi cristalizado a partir deacetato de etila-hexano.

Exemplo 16<formula>formula see original document page 79</formula>

Éster de terc-butila de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(7-metóxi-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico (16)

O Composto 15 (700 mg, 1,9 mmol), 7-metóxi-2-fenil-quinazolin-4-ol (670 mg, 2,66 mmols) e trifenilfosfina (1245 mg, 4,75 mmols) foram dis-solvidos em THF (50 ml) e resfriados a 0°C. Azidocarboxilato de diisopropila(960 mg, 4,75 mmols) foi adicionado lentamente e a pasta fluida foi permitidaalcançar em temperatura ambiente. Depois de 12 horas, o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida e o resíduo apreendido em éter e filtrado. Purifi-cação por cromatografia de coluna (S1O2; 1% de metanol em diclorometano)produziu o composto do título puro (778 mg, 68%). MS (M+H)+ 603.

Exemplo 17

<formula>formula see original document page 79</formula>

Ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(7-metóxi-2-fenil-qui-nazolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico (17)

O Composto 16 (780 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em dicloro-metano (20 mL) e trietilsilano (0,4 mL). Ácido trifluorometanossulfônico foiadicionado em gotas em temperatura ambiente. A mistura foi deixada emseguida durante 2 horas em temperatura ambiente. A remoção do solventeproduziu produto título puro (700 mg, 99%) MS (M+H)+ 546.Exemplo 18

<formula>formula see original document page 80</formula>

Éster de etila de ácido 1-([2-hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-(7-metóxi-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarbonil1-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (18)

O Composto 17 (700 mg, 1,28 mmol), cloridrato de N-metil-1-hexeno (291 mg, 1,94 mmol), diisopropiletilamina (750 mg, 5,8 mmois) eHATU (736 mg, 1,94 mmol) foram dissolvidos em DMF (30 mL) e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removi-do e o resíduo foi dividido entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquo-so. A fase orgânica foi coletada e o produto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna (sílica-gel, 2% de metanol em diclorometano 4% de me-tanol em diclorometano. A evaporação do solvente produziu composto dotítulo puro (700 mg, 85%). MS (M+H)+ 641.

Exemplo 19

<formula>formula see original document page 80</formula>

Éster de etila de ácido 17-(7-metóxi-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diaza-triciclori 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (19s)

O Composto 18 (700 mg, 1,1 mmol) e catalisador de Hoveyda-Grubbs, 1a. geração (55 mg, 0,091 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetanodesgaseificado e seco (1000 mL). A mistura foi aquecida em temperatura derefluxo durante a noite sob atmosfera de argônio. A evaporação do solventee purificação por cromatografia de coluna (sílica-gel; éter) produziu 240 mg(40%) de composto do título puro. MS (M+H)+ 613.

Exemplo 20

<formula>formula see original document page 81</formula>

Ácido 17-(7-metóxi-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diaza-tricicloM 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (20)

O Composto 19 (240 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em uma mis-tura de solvente de 40 mL (THF 2: metanol 1: metanol 1). Hidróxido de lítioaquoso (1,9 mL, 1M) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a40°C durante a noite. Purificação por HPLC e cromatografia de coluna (síli-ca-gel, 5% de metanol em diclorometano) produziu o composto do título (75mg, 33%). MS (M+H)+ 585.

Exemplo 21

<formula>formula see original document page 81</formula>

í 17-(7-Metóxi-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-trici-clo[13.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonin-amida de ácido ciclopropanossul-fônico (21)O Composto 20 (75 mg, 0,13 mmol) e N,N,-carbonildiimidazol(43 mg, 0,26 mmol) em THF (7 mL) foram aquecidos até o refluxo durante 2horas. Opcionalmente, a azalactona formada pode ser isolada. DBU (29 μΙ),e ciclopropanossulfonamida, preparados como descrito em W003/053349,(47 mg, 0,39 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura foi agitada a60°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25mL) e lavada com 0,5 M de ácido cítrico. A purificação por HPLC produziu 30mg de composto do título puro. MS (M+H)+ 688.

Exemplo 22

<formula>formula see original document page 82</formula>

Ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-f2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-quinazolin-4-ilóxil-ciclopentanocarboxílico (22)

O Composto 15 (850,0 mg, 2,30 mmols), PPh3 (1,60 g, 6 mmols),e o tiazol quinazolina 7 (820 mg, 2,72 mmols) foram dissolvidos em THF(30 mL) em um banho de gelo. DIAD (1,18 ml, 6 mmols) foi adicionado emgotas. Depois de agitar durante 30 minutos, a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 2 dias e

em seguida concentrada sob vácuo. Cro-matografia de coluna instantânea (sílica, EtOAc-hexano) produziu o produtode Mitsunobu. Em uma solução deste produto (1,04 g, 1,60 mmol) e trietilsi-Iano (460 mg, 4,00 mmols) em DCM (30 mL), TFA (30 mL) foi adicionado emgotas em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas emtemperatura ambiente, evaporada sob pressão reduzida, e co-evaporadaduas vezes com tolueno. Cromatografia de coluna instantânea (sílica, 94/6DCM-MeOH) produziu o composto do título como um sólido branco (950 mg,70%).

Exemplo 23<formula>formula see original document page 83</formula>

Éster de etila de ácido 1-((2-hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-[2-(4-isopropil-tiazol-2il)-7-metóxi-quinazolin-4-ilóxi]-ciclopentanocarbonil)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (23)

Em uma solução do ácido carboxílico 22 (1,60 mmol), sal deHCL de N-metil-5-hexenilamina (360 mg, 2,40 mmols), e HATU (920 mg,2,40 mmols) em 35 mL de DMF, em um banho de gelo, foi adicionado DIEA(1,30 mL, 7,2 mmols) e agitada durante 30 minutos. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas e em seguida adicionada a uma solu-ção aquosa saturada de hidrogênio-carbonato de sódio. A mistura foi extraí-da três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura,secada com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produtofoi isolado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluída com hexano-acetato de etila (920 mg, 83%).

Exemplo 24

<formula>formula see original document page 83</formula>

Éster de etila de ácido 17-í2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-quinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diaza-triciclof13.3.0.0*4.6*loctadec-7-eno-4-carboxílico (24)

O dieno 23 (900 mg) foi dissolvido em 900 mL de DCE em umajuste de refluxo. O sistema foi evacuado sucessivamente e preenchido comargônio 3x. Catalisador de de Hoveyda-Grubbs 2a. geração (90 mg) foi adi-cionado e o sistema foi evacuado e preenchido duas vezes com argônio. Amistura foi refluxada a 90°C durante a noite, concentrada e submetida acromatografia de coluna instantânea (sílica, EtOAc-hexano) para produzir ocomposto do título como um sólido cinza-marrom (380 mg, 46%). MS (M+H)+ 662.

Exemplo 25

<formula>formula see original document page 84</formula>

Ester de etila de ácido 1-[(3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.11heptano-5-carbonil)-ami-nol-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (25)

Em uma solução de 13 (857 mg, 5,5 mmols), em DMF (14 ml_) eDCM (25 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado o cloridrato de ésterde etila de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico, preparado comodescrito em W003/099274, (1,15 g, 6,0 mmols), HATU (2,29 g, 6,0 mmols) eDIPEA (3,82 mL, 22 mmols). A reação foi agitada sob atmosfera de N2 emtemperatura ambiente durante 1 hora. Análise por LC/MS mostrou conversãocompleta e a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em DCM (100 mL) e 0,1 M de HCI (aq) e as fases foram separa-das. A fase orgânica foi lavada com NaHCOs (aq) e salmoura, secada (Mg-SO4) e filtrada. A remoção do solvente em vácuo proporcionou o compostoalvo (1,6 g, 99%). LC/MS > 95%, m/z (ESI+) = 294 (MH+)

Exemplo 26

<formula>formula see original document page 84</formula>

Sal de diisopropiletilamina de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcar-bamoil)-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (26)

Em uma solução de 25 (800 mg, 2,73 mmols) em água (15 ml_)em um vaso de reação de microondas de 20 mL, foi adicionado DIPEA (1,2mL, 6,8 mmols) e uma barra agitadora. O vaso de reação foi selado e a pas-ta fluida imiscível foi vigorosamente agitada antes da inserção na cavidadedo microondas. Depois de 1 minuto de pré-agitação, a reação foi irradiadadurante 40 minutos em uma temperatura fixa de 100°C. Depois de resfriar a40°C, a solução transparente foi concentrada em vácuo, e o óleo marromresidual co-evaporado 3x com MeCN para remover qualquer água residual.

O composto do título bruto, na forma de um sal de DIPEA, foi apreendidoimediatamente adiante à próxima etapa. LC/MS > 95%, m/z (ESI+) = 312(MH+).

Exemplo 27

<formula>formula see original document page 85</formula>

Ésterde etila de ácido 1-([2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-hidróxi-ciclopenta-nocarbonin-amino)-2-inil-ciclopropanocarboxílico (27)

O composto bruto 26 (5,5 mois) foi dissolvido em DCM (50 mL) eDMF (14 mL) seguido por adição de HATU (2,09 g, 5,5 mmols), N-metil-N-hex-5-enilamina (678 mg, 6,0 mmols) e DIPEA (3,08 mL, 17,5 mmols) emtemperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente duran-te 1 hora. Análise por LC/MS mostrou a conversão completa dos materiaisde partida e a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em EtOAc (100 mL) e a fase orgânica lavada com 0,1 M de HCI(aq), K2CO3 (aq) e salmoura, secada (MgSO4) e filtrada. A remoção do sol-vente em vácuo produziu um óleo que foi purificado por cromatografia instan-tânea (Sílica, EtOAcrMeOH) para proporcionar o composto do título (1,65 g,74%). TLC (Silica): MeOHiEtOAc 5:95, Rf = 0,5; LC/MS > 95%, m/z (ESI+) = 407 (MH+).

Exemplo 28<formula>formula see original document page 86</formula>

Ésterde etila de ácido 1-(f2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-(2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarbonil1-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (28)

O Composto 27 (0,15 g, 0,37 mmol) foi dissolvido em DMF e asolução foi resfriado a 0°C. NaH (60% em óleo mineral, 0,04 g, 1,10 mmol)foi adicionado em uma porção. Depois de 0,5 hora, 4-cloro-2-fenilquinazolina(adquirido de Aldrich) (0,98 g, 0,41 mmol) foi adicionado e depois de agitar a0°C durante 0,5 hora a mistura de reação foi deixada aquecer até a tempera-tura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, areação foi extinguida com ácido cítrico (5%, aq) e extraída com EtOAc (3 χmL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico(5%, aq, 2 χ 20 mL), H2O (2 χ 20 mL). A fase orgânica foi em seguida seca-da em MgSO4, filtrada e evaporada. Purificada por cromatografia instantâneacom DCM/MeOH para produzir 166 mg de produto (9)/produto hidrolisado(48/52). Esta mistura foi empregada na próxima etapa.

Exemplo 29

<formula>formula see original document page 86</formula>

Ácido 1-([2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-(2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-ciclopen-tanocarbonil1-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (29)

O Composto 28 (0,17 g, 0,27 mmol) foi dissolvido em DMF (2,5mL) e transferido para um frasconete de microondas. LiOH (aq, 2 M, 8 mL)foi adicionado e a reação foi aquecida no microondas a 130°C durante 1 ho-ra. Extinguida a reação com HCI (aq, 1M) em pH 1 e extraída com DCM (3 χ20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCI (aq, 1M, 20mL) e H2O (3 χ 30 mL). Fase aquosa foi extraída outra vez com DCM (2 χ 30mL). As fases orgânicas foram secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas.Purificadas por cromatografia instantânea (DCM / MeOH) para produzir ocomposto do título (0,08 g, 49%).

Exemplo 30

<formula>formula see original document page 87</formula>

1-[(1Ciclopropanossulfonacarbonil-2-vinilciclopropil)-amida12-(hex-5-enilme-tilamida) de ácido 4-(2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-ciclopentano-1,2-dicarboxílico(30)

O Composto 29 (0,05 g, 80,70 μιτιοίε) foi dissolvido em DMF /DCM (1:3, 1200 μί) e transferido para um frasconete carregado com EDAC.A mistura foi permitida incubar durante 10 minutos em temperatura ambien-te. A adição de DMAP foi seguida por 20 minutos de incubação em tempera-tura ambiente. Uma mistura de ciclopropanossulfonamida, preparada comodescrito em W003/053349, (39,1 mg, 0,32 mmol) e DBU (49,1 mg, 0,32mmol) em DCM/DMF (1:1, 800 μί) foi adicionada ao composto ativado 10. Amistura de reação foi aquecida no microondas durante 30 minutos a 100°C.

Depois da evaporação de solventes em vácuo o resíduo foi redissolvido emDCM. A fase orgânica foi lavada com HCI (1M, 3 χ 20 mL). A fase aquosa foiem seguida extraída outra vez com DCM (1 χ 20 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com HCI (1M, aq), salmoura e água. Secada afase orgânica em MgSO4 e evaporada. Secada em vácuo para produzir ocomposto do título (50 mg, 90%).

Exemplo 31<formula>formula see original document page 88</formula>

Γ13-metil-2,14-dioxo-17-(2-fenilquinazolin-4-il-óxi)3.13-diaza-tricicloΠ 3.3.0.0*4,6*1 octadec-7-eno-4-carboninamida de ácido ciclopropanossulfô-nico (31)

Uma solução de composto 30 (0,02 g, 25,80 μιτιοίε) em DCEseco (15 mL) foi adicionada a um frasconete de microondas seco carregadocom catalisador de Hoveyda Grubbs segunda geração (83,1 mg, 5,0 μηηοΙε).

A solução foi desgaseificada com gás de nitrogênio antes de ser aquecidano microondas durante 10 minutos a 150°C. Depois da evaporação de sol-vente, a purificação foi feita em LC prep., o que produziu o composto do títu-Io (3,00 mg, 29%).

Exemplo 32

<formula>formula see original document page 88</formula>

Éster de etila de ácido 1-(r4-(2-cloro-quinazolin-4-ilóxi)-2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentanocarbonill-aminol-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (32)

O Composto 27 (0,49 g, 1,21 mmol) foi dissolvido em DMF (1mL) e transferido para um vaso de reação de microondas de 20 mL equipa-do com uma barra de agitação magnética e LiOH aquoso (2 M, 10,5 mL) efoi adicionado. O vaso de reação foi selado e a pasta fluida imiscível foi vigo-rosamente agitada antes de inserção na cavidade do microondas. A reaçãofoi irradiada durante 30 minutos a 130°C. A mistura de reação foi resfriada a40°C e a solução clara acidificada em pH 2 com HCI aquoso (1 M, 24 mL) eextraída 3x com EtOAc (20 mL). As fases orgânicas agrupadas foram lava-das com salmoura, secadas (MgSO^ e filtradas. O solvente foi removido emvácuo, o que produziu o ácido (0,41 g, 90%). O ácido bruto (410 mg, 1,09mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e DCM (4,5 mL) seguido por adiçãode EDAC (417 mg, 2,18 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foipermitida incubar com agitação em temperatura ambiente. Depois de 10 mi-nutos, DMAP (133 mg, 1,09 mmol) foi adicionado seguido por outra incuba-ção de 20 minutos em temperatura ambiente. Subseqüentemente, uma solu-ção pré-misturada de amida de ácido ciclopropanossulfônico, preparada co-mo descrito em W003/053349, (527 mg, 4,36 mmols) e DBU (663 mg, 4,36mmols) em DMF (2 mL) e DCM (2 mL) foi adicionado seguido por aqueci-mento no microondas a 100°C durante 30 minutos. A solução vermelha re-sultante foi concentrada em vácuo e redissolvida em EtOAc (20 mL). A faseorgânica foi lavada com HCI (aq) a 1 M (3x 10 mL) e salmoura (10 mL), se-cada (MgS04) e filtrada. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foipurificado por cromatografia (sílica, EtOAc:MeOH, 97,5:2,5) para produzir oderivado de sulfonamida (0,40 g, 77%); LC/MS > 95%, m/z (ESI+) = 482(MH+).

O derivado de sulfonamida (0,33 g, 0,69 mmol) foi dissolvido emDMF (9 mL) e a solução foi resfriada a 0°C. NaH (60% em óleo mineral, 0,04 g,1,10 mmol) foi adicionado em porções. Depois de 0,5 hora, 2,4-dicloro-quinazolina (0,15 g, 0,75 mmol) foi adicionado e depois de agitar a 0°C du-rante 1 hora, a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Areação foi extinguida por adição de ácido cítrico (5%, aq) e extraída comDCM (3 χ 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácidocítrico (5%, aq, 2 χ 20 mL), H2O (2 χ 20 mL). A fase orgânica foi em seguidasecada em MgS04, filtrada e evaporada para produzir o composto do título(0,38 g, 79%).

Exemplo 33<formula>formula see original document page 90</formula>

1 -[(1 -Ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil)amida1 2-(hex-5-enil-metil-amida) de ácido 4-f2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-ilóxn-ciclopentano-1,2-dicarboxílico (33)

O Composto 32 (0,03 g, 46,6 μιηοίε) foi carregado em um fras-conete de microondas junto com 1-metil-piperazina (0,5 ml_). A mistura foiaquecida líquida durante 10 minutos a 120°C no sistema de microondas. Areação foi extinguida por adição de ácido cítrico (5%, aq) em pH 5 e extraídacom DCM (15 mL χ 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas comácido cítrico (10 mL χ 3). A fase aquosa extraída outra vez foi lavada comDCM (20 mL χ 2), e as fases orgânicas combinadas foram secadas emNa2S04, filtradas e evaporadas, o que produziu o composto do título (27 mg,82%).

Exemplo 34

<formula>formula see original document page 90</formula>

(13-Metil-17-[2-(4-metil-piperazin-1 il)auinazolin-4-ilóxfl-2,14-dioxo-3,13-dia-za-tricicloí13.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácido ciclopro-panossulfônico (34)

Uma solução de composto 33 (23,5 mg, 32,2 μπιοίε) em DCEseco (20 mL) foi adicionada a dois frasconetes de microondas secos, cadaqual carregado com catalisador de segunda geração Hoveyda Grubbs (2,6 mg,4,2 μιτιοίε). A solução foi desgaseificada com gás de nitrogênio antes de seraquecida no microondas durante 10 minutos a 150°C. As duas bateladasforam combinadas depois de aquecer e os solventes evaporados. Purifica-ção em LC prep. produziu o composto do título (5,00 mg, 22%).

Exemplo 35

<formula>formula see original document page 91</formula>

1 -í(1 -ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil)-amida1 2-(hex-5-enil-metil-amida) de ácido 4-(2-morfolin-4-il-quinazolin-4-ilóxi)-ciclopentano-1.2-dicarboxílico (35)

O Composto 32 (0,03 g, 46,6 μηιοίε) foi carregado em um fras-conete de microondas junto com morfolina (0,5 mL). A mistura foi aquecidalíquida durante 10 minutos a 120°C no sistema de microondas. Para extin-guir a reação, ácido cítrico (5%, aq) foi adicionado em pH 5 e extraído comDCM (15 mL χ 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácidocítrico (10 mL χ 3). A fase aquosa extraída outra vez com DCM (20 mL χ 2) eas fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04, filtradas e eva-poradas, o que produziu o composto do título (17 mg, 52%).

Exemplo 36<formula>formula see original document page 92</formula>

Π 3-metil-17-(2-morfolin-4-il-quinazolin-4-ilóxi)-2.14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil1-amida de ácido ciclopropanossulfô-nico (36)

Uma solução de composto 35 (17 mg, 24,5 μηιοίε) em DCE seco(15 mL) foi adicionada a um frasconete de microondas seco carregado comcatalisador de segunda geração Hoveyda Grubbs (3,8 mg, 6,1 μηιοίε). A so-lução foi desgaseificada com gás de nitrogênio antes de ser aquecida nomicroondas durante 10 minutos a 150°C. A evaporação dos solventes se-guida por purificação em LC prep. produziu o composto do título (9,2 mg, 56%).

Exemplo 37

<formula>formula see original document page 92</formula>

Acido 1-{f2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-hidróxi-ciclopentanocarbonil1-ami-no)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (37)

O Composto 27 (493 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em DMF (1mL) e transferido para um vaso de reação de microondas de 20 mL equipa-do com uma barra de agitação magnética e LiOH aquoso (2 M, 10,5 mL) foiadicionado. O vaso de reação foi selado e a suspensão imiscível foi vigoro-samente agitada antes da inserção na cavidade de microondas. A reação foiirradiada durante 30 minutos a 130°C. A mistura de reação foi resfriada a40°C e a solução clara foi acidificada em pH 2 com HCI aquoso (1 M, 24 mL)e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). As fases orgânicas agrupadas foram la-vadas com salmoura, secadas (MgSO4) e filtradas. O solvente foi removidoem vácuo para proporcionar o composto do título (410 mg, 90%). LC/MS> 95%, m/z (ESI+) = 379 (MH+).

Exemplo 38

<formula>formula see original document page 93</formula>

4-Cloro-2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-guinazolina (38)

O Composto 9 (100 mg, 0,37 mmol) foi adicionado em oxicloretofosforoso (2 mL) e aquecido a 100°C durante 2 horas. A mistura de reaçãofoi em seguida derramada em gelo com agitação vigorosa e tornada básicacom NaOH (aq). A suspensão resultante foi extraída com éter (3 χ 20 mL) eas fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e filtradas. A remo-ção do solvente em vácuo proporcionou o composto do título em rendimentoquantitativo. LC/MS > 95%, m/z (ESI+) = 290 (MH+).

Exemplo 39

<formula>formula see original document page 93</formula>

4-Cloro-2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-auinazolina (39)

O Composto 7 (300 mg, 1 mmol) foi adicionado em oxicloretofosforoso (6 mL) e aquecido a 90°C durante 4 horas. A mistura de reação foiem seguida derramada em gelo com agitação vigorosa e tornada básica comNaOH (aq). A suspensão resultante foi extraída com éter (3 χ 50 mL) e asfases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e filtradas. A remoçãodo solvente em vácuo proporcionou o composto do título em rendimentoquantitativo. LC/MS > 95%, m/z (ESI+) = 320 (MH+).

Exemplo 40Ácido 1-(l2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-r2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-quinazo-lin-4-ilóxi1-ciclopentanocarbonil)-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (40)

O Composto 37 (26 mg, 70 μηιοίε) foi dissolvido em THF (3 mL,secado com peneira mol.). A esta solução foi adicionado NaH (60% em óleo,8,2 mg, 210 μιηol) e a reação foi incubada durante 10 minutos em tempera-tura ambiente. À mistura de reação foi em seguida adicionado o composto39 (17,6 mg, 61 μιτιοίε) seguido por incubação em temperatura ambientedurante 16 horas. À reação foi em seguida adicionado HCI a 0,1 M (aq) eEtOAc, as fases separadas e a fase aquosa extraída com outra porção EtO-Ac. As fases orgânicas agrupadas foram secadas (MgSO4), filtradas e con-centradas em vácuo, o que produziu um produto bruto o qual também foipurificado por cromatografia instantânea (Sílica; DCM:MeOH) para propor-cionar o composto do título (30 mg, 78%). LC/MS > 95%, m/z (ESI+) = 632(MH+).

Exemplo 41

<formula>formula see original document page 94</formula>

Ácido 1-({2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-f2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-quinazolin-4-ilóxi1-ciclopentanocarbonil)-amino)-2-vinil-ciclopropanocarbo-xílico (41)

O procedimento descrito no exemplo 40 foi seguido porém como uso de derivado de quinazolina 38 em vez de 39, o que produziu o com-posto do título. LC/MS > 95%, m/z (ESI+) = 662 (MH+).

Exemplo 42

<formula>formula see original document page 95</formula>

1 -f(1-CiclopropanossuIfoniIaminoca rbonil-2-vinil-ciclopropil)-amida1 2-(hex-5-enil-metil-amida) de ácido 4-r2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-guinazolin-4-ilóxi1-ciclo-pentano-1,2-dicarboxílico (42)

O Composto 40 (25 mg, 0,0395 mmol) foi dissolvido emDMFrDCM (1:4, 700 μΙ_), seguido pela adição de EDAC (15,2 mg, 0,079mmol) a 25°C. A mistura foi incubada durante 10 minutos, seguida pela adi-ção de DMAP (4,8 mg, 0,0395 mmol) e outros 20 minutos adicionais de in-cubação. Uma solução pré-misturada de ciclopropilsulfonamida, preparadacomo descrito em W003/053349, (19,3 mg, 0,158 mmol) e DBU (23,8 μΙ_,0,158 mmol) em DCM:DMF (1:1, 200 μΙ_) foi adicionada, seguida por aque-cimento no microondas a 100°C durante 30 minutos. A solução vermelharesultante foi concentrada em vácuo, o que produziu um produto bruto quetambém foi purificado por LCMS Prep. para proporcionar o composto MS-103-156 (19 mg, 65%), m/z (ESI+) = 735,28 (MH+).

Exemplo 43<formula>formula see original document page 96</formula>

1 -ί(1-CiclopropanossuIfoniIaminoca rbonil-2-vinil-ciclopropil)-amida1 2-(hex-5-enil-metil-amida) de ácido 4-r2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-auinazolin-4-ilóxil-ciclopentano-1,2-dicarboxílico (43)

O procedimento descrito no exemplo 42 foi seguido porém como uso do composto 41 em vez do composto 40, o que produziu o compostodo título (12,3 mg, 36%), m/z (ESI+) = 765,28 (MH+).

Exemplo 44

<formula>formula see original document page 96</formula>

(17-[2-(4-lsopropil-tiazol-2-il)-Quinazolin-4-ilóxn-13-metil-2.14-dioxo-3.13-dia-za-tricicloM 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácido ciclopro-panossulfônico (44)

O Composto 42 (14,9 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em DCE se-co (8 mL) sob nitrogênio, seguido pela adição de catalisador de segundageração Hoveyda-Grubbs (3,17 mg, 0,005 mmol) dissolvido em DCE seco(4 mL). A mistura foi aquecida em microondas a 150°C durante 10 minutos eem seguida concentrada em vácuo, o que produziu um produto bruto que foipurificado por LCMS Prep. para proporcionar o composto do título (9 mg,64%), m/z (ESI+) = 707,27 (MH+).Exemplo 45

<formula>formula see original document page 97</formula>

(17-[2-(4-lsopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-qum3,13-diaza-tricicloí13.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácidociclopropanossulfônico (45)

O procedimento descrito no Exemplo 44 foi seguido porém como uso do composto 43 (12,3 mg, 0,016 mmol) em vez do composto 42, o queproduziu o composto do título (4,7 mg, 40%), m/z (ESI+) = 737,11 (MH+).

Exemplo 46

<formula>formula see original document page 97</formula>

Ésterde terc-butila de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico (46)

Prolina protegida por Boc (4 g, 17,3 mmols), HATU (6,9 g, 18,2mmols) e éster de etila de ácido 1 -amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico pre-parados como descrito em W003/099274, (3,5 g, 18,3 mmols) foram dissol-vidos em DMF (60 ml) e resfriados a O0C em um banho de gelo. Diisopropile-tilamina (DIPEA) (6 ml) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a mis-tura foi deixada em temperatura ambiente durante a noite. Diclorometano(-80 ml) foi em seguida adicionado e a fase orgânica foi lavada com hidro-genocarbonato de sódio aquoso, ácido cítrico, água, salmoura e secada emsulfato de sódio. A purificação por cromatografia instantânea (éter 7% demetanol em éter) produziu o composto do título puro (6,13 g, 96%)

Exemplo 47

<formula>formula see original document page 98</formula>

Éster de terc-butila de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-nitro-benzoilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico (47)

O Composto 46 (6,13 g, 16,6 mmols), ácido 4-nitrobenzóico(4,17 g, 25 mmols) e PPh3 (6,55 g, 25 mmols) foram dissolvidos em THF(130 ml). A solução foi resfriada a ~0°C e azidocarboxilato de diisopropila(5,1 g, 25 mmols) foi adicionado lentamente. O resfriamento foi em seguidaremovido e a mistura foi deixada durante a noite em condição ambiente. Hi-drogenocarbonato de sódio aquoso (60 ml) foi adicionado e a mistura foi ex-traída com diclorometano. A purificação por cromatografia instantânea (pen-tano-éter, 2:1 -> pentano-éter, 1 : 2 2% de metanol em éter) produziu ocomposto do título puro (6,2 g, 72%).

Exemplo 48

<formula>formula see original document page 98</formula>

Éster de 5-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ila de áci-do 4-nitro-benzóico (48)

O Composto 47 (6,2 g, 12 mmols) foi dissolvido em uma mistura gelada de ácido trifluorometanossulfônico a 33% em diclorometano. O banhode gelo foi em seguida removido e a mistura foi deixada em temperaturaambiente durante ~1,5 hora. O solvente foi evaporado de carbonato de sódioa 0,25 M adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano. A evapora-ção produziu o composto do título (4,8 g, 95%) como um pó amarelado.

Exemplo 49

<formula>formula see original document page 99</formula>

carbamoil)-pirrolidin-3-ila de ácido 4-nitro-benzóico (49)

O Composto 48 (4,5 g, 10,8 mmols) foi dissolvido em THF (160ml). Uma colher de sopa de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada se-guida por fosgênio (11,3 ml, 20% em tolueno). A mistura foi agitada vigoro-samente durante 1 hora. A mistura é filtrada e redissolvida em diclorometano(160 ml). Hidrogenocarbonato de sódio (~ uma colher de sopa) foi adiciona-do seguido pelo cloridrato de amina (2,9 g, 21,6 mmols). A reação foi deixa-da em temperatura ambiente durante a noite. A purificação por cromatografiainstantânea (éter 3% de metanol em éter) produziu o composto do títulopuro (5,48 g, 91%).

Exemplo 50

<formula>formula see original document page 99</formula>

Éster de etila de ácido 13-metil-17-(4-nitro-benzoilóxi)-2,14-dioxo-3.13,15-triaza-triciclon 3.3.0.0*4.6*1-octadec-7-eno-4-carboxílico (50)

O Composto 49 (850 mg, 1,53 mmol) foi dissolvido em 1,5 1 de1,2-dicloroetano desgaseificado e secado, e refluxado sob atmosfera de ar-gônio durante a noite. Seqüestrante (MP-TMT, P/N 800470 de Argonaut te-chnologies, - Vz colher de chá) foi adicionado e a mistura foi agitada durante2 horas, filtrada e concentrada por pressão reduzida. O produto bruto foi cris-talizado a partir de diclorometano/n-hexano para produzir o composto dotítulo (600 mg, 74%).

Exemplo 51

<formula>formula see original document page 100</formula>

Ester de etila de ácido 17-hidróxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*]octadec-7-eno-4-carboxílico (51)

O Composto 50 (200 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em uma mis-tura de metanol/THF/água, 1:2:1, (20 ml) e resfriado em banho de gelo. Hi-dróxido de Lítio (1,9 ml, 1M) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitadadurante 4 horas a 0°C, em seguida neutralizada com ácido acético aquoso(20 ml) e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com bicar-bonato, água, salmoura e secada em sulfato de magnésio. A purificação porcromatografia (2% de metanol em diclorometano -» 4%) produziu o compos-to do título como um pó acinzentado (80%).

Exemplo 52

<formula>formula see original document page 100</formula>

Ácido 17-(7-metóxi-2-fenil-auinazolin-4-ilóxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13.15-tria-za-tricicloM 3.3.0.0*4.6*loctadec-7-eno-4-carboxílico (52)

O Composto 51 (220 mg, 0,58 mmol), composto 11 (220 mg,0,87 mmol) e trifenil-fosfina (228 mg, 0,87 mmol) foi suspenso em THF seco(20 mL) e resfriado a 0°C. Azidocarboxilato de diisopropila (176 mg, 0,87mmol) foi adicionado em gotas. Depois da adição, a mistura de reação foideixada atingir a temperatura ambiente e deixada durante a noite. O solven-te foi removido e hidrogenocarbonato de sódio aquoso foi adicionado e amistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi coletada e o sol-vente removido. O produto bruto obtido foi dissolvido em uma mistura de 10mL de THF / metanol / água (2:1 : 1). Hidróxido de lítio aquoso (1 mL, 1M)foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. Água (20 mL)foi em seguida adicionada e o volume reduzido pela metade. Hidróxido delítio aquoso (1 mL, 1M) foi adicionado e a fase aquosa foi lavada com váriasporções de diclorometano. A fase aquosa foi em seguida acidificada comácido cítrico e extraída com diclorometano. A evaporação do solvente e puri-ficação por HPLC produziu o composto do título puro (79 mg, 23%). M+H+ 586.

Exemplo 53

<formula>formula see original document page 101</formula>

O Composto 52 (79 mg, 0,13 mmol) e N,N-carbonildiimidazol (3317-(7-Metóxi-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3.13,15-triaza-tri-ciclon3.3.0.0*4,6*1octadec-7-eno-4-carbonin-amida de ácido ciclopropanos-sulfônico (53)

mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) em um tubo de microondas se-lado sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 100°C durante 10minutos e em seguida deixada arrefecer. Uma mistura de DBU (62 mg, 0,4mmol) e ciclopropanossulfonamida (45 mg, 0,4 mmol) em THF (5 mL) foiadicionada. O aquecimento foi em seguida continuado a 100°C durante 60minutos. Depois de resfriar, o solvente foi removido e o resíduo dissolvidoem acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com ácido cítrico a 0,5 Μ. Apurificação por HPLC produziu o composto do título puro (29 mg, 32%). MS(M+H)+ 689.

Exemplo 54

Hept-6-enal (54)

<formula>formula see original document page 102</formula>

Em uma solução de hept-6-en-1-ol (1 mL, 7,44 mmols) e N-óxidode N-metilmorfolina (1,308 g, 11,17 mmols) em DCM (17 mL) foram adicio-nadas peneiras moleculares moídas (3,5 g, 4 Á). A mistura foi agitada duran-te 10 minutos em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio antesde perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP) (131 mg, 0,37 mmol) ter sidoadicionado. Depois de agitar durante 2,5 horas adicionais, a solução foi fil-trada através de celite. O solvente foi em seguida evaporado cuidadosamen-te e o líquido restante foi purificado por cromatografia de coluna instantânea(DCM) para produzir o composto do título volátil (620 mg, 74%) como umóleo.

Exemplo 55

<formula>formula see original document page 102</formula>

Éster de terc-butila de ácido A^hept-6-en-(E)-ilideno-hidrazinacarboxílico(55)

Em uma solução de 54 (68 mg, 0,610 mmol) e carbazato de terc-butila (81 mg, 0,613 mmol) em MeOH (5 mL) foram adicionadas peneirasmoleculares moídas (115 mg, 3 Á). A mistura foi agitada durante 3 horas,depois das quais foi filtrada através de celite e evaporada. O resíduo foi dis-solvido em THF seco (3 mL) e AcOH (3mL). NaBH3CN (95 mg, 1,51 mmol)foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite. A mistura de reação foidiluída com solução de NaHCO3 saturada (6 mL) e EtOAc (6 mL). A faseorgânica foi lavada com salmoura, NaHCO3 saturado, salmoura, secada emMgSO4 e evaporada. O aduto de cianoborano foi hidrolisado por tratamentocom MeOH (3 mL) e NaOH a 2 M (1,9 mL). A mistura foi agitada durante 2horas e o MeOH foi evaporado. H2O (5 mL) e DCM (5 mL) foram adiciona-dos e a fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicascombinadas foram secadas e evaporadas. A purificação por cromatografiade coluna instantânea (tolueno/acetato de etila 9:1 com 1% de trietilamina etolueno/acetato de etila 6:1 com 1% de trietilamina) forneceu o composto dotítulo (85 mg, 61%) como um óleo.

Exemplo 56

<formula>formula see original document page 103</formula>

Λ/-(terc-ButiD-AT-isopropiltiouréia (56)

Em uma solução de ferc-butilisotiocianato (5,0 mL, 39 mmols)em CH2Cb (200 mL) foram adicionadas isopropilamina (4,0 mL, 47 mmols) ediisopropiletilamina (DIEA) (6,8 mL, 39 mmols), e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída comEtOAc, lavada com 10% de ácido cítrico (2x), NaHCO3 saturado (2x), H2O(2x), e salmoura (1x). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e evaporadapara produzir o composto 94 (3,3 g, 52%) como um sólido branco que foiempregado sem purificação adicional.

Exemplo 57

<formula>formula see original document page 103</formula>

N-lsopropiltiouréia (57)

O Composto 56 (3,3 g, 20 mmols) foi dissolvido em HCI conc.(45 mL) e a solução foi refluxada durante 40 minutos. A mistura foi permitidaresfriar em temperatura ambiente e em seguida resfriada em um banho degelo e basificada em pH 9,5 com NaHCO3 sólido e saturado, depois do qualo produto foi extraído em EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com H2O (2x) e salmoura (1x), secadas (MgSO4), e evaporadas pa-ra produzir o composto do título bruto (2,1 g, 90%), que foi empregado sempurificação adicional.

Exemplo 58<formula>formula see original document page 104</formula>

Bromidrato de ácido 2-(isopropilamino)-1.3-tiazol-4-carboxílico (58)

Uma suspensão do composto 57 (2,1 g, 18 mmols) e ácido 3-bromopirúvico (3,0 g, 18 mmols) em dioxano (180 mL) foi aquecida a 80°C.Ao alcançar 80°C, a mistura tornou-se clara, e logo depois disso o produtocomeçou a precipitar como um sólido branco. Depois de 2 horas de aqueci-mento, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e o preci-pitado foi filtrado e coletado. Isto produziu o composto do título puro (4,4 g,94%).

Exemplo 59

<formula>formula see original document page 104</formula>

Éster de terc.butila de ácido (2S.4R)-2-((1S.2R)1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoilM-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico (59)

Uma solução de HATU (6 g), diisopropiletilamina (6,8 mL), ésterde etila de ácido (1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (1,5 g) eBOC-L-hidroxiprolina (1,6 g) em diclorometano foi agitada durante 1 hora. Amistura foi extraída com DCM-NaHCO3 (aq), secada e concentrada. Purezapor HPLC aproximadamente de 90% (M+H)+ 369,1.

Exemplo 60

<formula>formula see original document page 104</formula>

Éster de etila de ácido (1S.2R)-1-f(2S.4R)-(4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil)-aminol-2-vinil-ciclopropano-carboxílico (60)

O Composto 59 foi mantido em 30% de ácido trifluoroacético emdiclorometano e 1% de MeOH durante 2 horas antes de ser concentrado atéa secura. O resíduo foi redissolvido em diclorometano e durante a agitação,NaOH a 1N foi adicionado em pH 10-11. A camada orgânica foi separada econcentrada, o que produziu 1,6 g do composto do título. Pureza por HPLCaproximadamente 90% (M+H)+ 269,1.

Exemplo 61

<formula>formula see original document page 105</formula>

Éster de dimetila de ácido (Rac)-4-oxociclopent-2-eno-1.2-dicarboxílico (61)

Éster de dimetila de ácido (1fl,2S)-4-oxo-ciclopentano-1,2-dicar-boxílico (4,8 g, 23,8 mmols) e CuBr2 (11,9 g, 53,2 mmols) foi dissolvido emTHF seco (70 ml_) e a mistura foi refluxada durante duas horas a 90°C. OCuBr formado foi filtrado e a fase orgânica foi concentrada. CaCOe (2,7 g,27,2 mmols) e DMF (70 mL) foram adicionados e a mistura foi mantida a100°C durante uma hora. A mistura marrom-escura foi derramada em gelo(35 g) e o precipitado formado foi filtrado. A camada aquosa foi extraída comacetato de etila (1 χ 300 mL + 3 χ 150 mL). As fases orgânicas foram seca-das, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia instantânea(tolueno/EtOAc 9:1) produziu 2 (2,1 g, 45%) como cristais amarelos.

Exemplo 62

<formula>formula see original document page 105</formula>

Éster de dimetila de ácido ((1S.4fl) & (1R4S))-4-hidróxi-ciclopent-2-eno-1.2-dicarboxílico (62)

Em uma solução fria (-30°C) do composto 61 (3,18 g, 16,1mmols) dissolvida em MeOH (23 mL), NaBH4 (0,66 g, 17,5 mmols) foi adi-cionado. Depois de nove minutos, o excesso de NaBH4 foi destruído adicio-nando-se salmoura (80 mL). A mistura foi concentrada e extraída com aceta-to de etila (4 χ 80 mL). As fases orgânicas foram secadas, filtradas e concen-tradas, o que produziu o composto do título (3,0 g, 92%) como um óleo ama-relo.

Exemplo 63

<formula>formula see original document page 106</formula>

Éster de 2-metila de ácido (ISAR) & (1R4S)-4-hidróxi-ciclopent-2-eno-1.2-dicarboxílico (63)

Em uma solução gelada de 62 (3,4 g, 22 mmols) dissolvida emdioxano e água (1:1, 110 mL), LiOH (0,52 g, 22 mmols) foi adicionado. De-pois de duas horas e meia, a mistura foi co-evaporada com tolueno e meta-nol. A purificação por cromatografia instantânea (tolueno/acetato de etila 3:1+ 1% de HOAc) produziu o composto do título (1,0 g, 27%) como cristaisamarelo-brancos.

1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,78-1,89 (m, 1H), 2,70-2,84 (m,1H), 3,56-3,71 (m, [0606] 1H), 3,76 (s, 3H), 4,81-4,90 (m, 1H), 6,76-6,81 (m,1H); 13C-RMN (75,5 MHz, CDCI3): δ 38,0, 48,0, 52,4, 75,7, 137,0, 146,2,165,0, 178,4.

Exemplo 64

<formula>formula see original document page 106</formula>

Éster de metila de ácido (Í3S.5R) & (3fl.5S)-5-((1 fl.2S)-1-terc-butoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-3-hidróxi-ciclopent-1-enocarboxílico (64)

A reação do composto 63 (50 mg, 37 mmols) com éster de terc-butila de ácido (1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico de acordocom o método descrito para a preparação de 59 forneceu o composto dotítulo como um óleo ligeiramente amarelo (50 mg, 38%).

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ [(1,38 & 1,42) s, 9H], 1,75-1,83 (m,1H), 2,00-2,21 (m, 3H), 3,55-3,63 (m, 1H), [(3,77 & 3,82) s, 3H], 4,20-4,38(m, 1H), 4,65-4,80 (m, 1H), 5,13-5,20 (m, 1H), 5,22-5,38 (m, 1H), 5,60-5,82(m, 1 Η), 6,95-6,96 (m, 2Η).

Exemplo 65

<formula>formula see original document page 107</formula>

Hex-5-enil-metilamida de ácido 3-oxo-2-oxa-biciclor2.2.1lheptano-5-car-boxílico (65)

Em HATU (2,17 g, 5,7 mmols) e cloridrato de N-metilex-5-enilamina (6,47 mmols) em 5 mL de DMF, sob argônio em um banho de ge-lo, foram adicionados ácido 7F?,4f?,5fl-3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico (835,6 mg, 5,35 mmols) em 11 mL de DMF seguido por DIEA(2,80 mL, 16 mmols). Depois de agitar durante 40 minutos, a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi evaporado, oresíduo dissolvido em EtOAc (70 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (10mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). As fases orgânicasforam combinadas, lavadas com NaCI saturado (20 mL), secadas emNa2SO4, e evaporadas. Cromatografia de coluna instantânea (150 g de síli-ca-gel, 2/1 EtOAc-éter de petróleo (PE), detecção por TLC por KMnO4 aquo-so, Rf 0,55 em 4/1 EtOAc - PE) produziu o composto do título como um óleoamarelo (1,01 g, 75%).

Exemplo 66

<formula>formula see original document page 107</formula>

1 -f(1 -Ciclopropanossulfonilamino-carbonil-2-vinilciclopropil)-amidaT 2-(hex-5-enil-metilamida de ácido 4-hidroxiciclopentano-1.2-dicarboxílico (66)

Solução de LiOH (0,15 M, 53 mL, 8 mmols) foi adicionada à Iac-tona amida 65 (996 mg, 3,96 mmols) em um banho de gelo e agitada duran-te 1 hora. A mistura foi acidificada em pH 2-3 com HCI a 1N e evaporada,co-evaporada com tolueno várias vezes, e secada durante a noite sob vá-cuo. Cloridrato de (1-amino-2-vinil-ciclopropano-carbonil)amida de ácido(1 F?,2S)-ciclopropanossulfônico (4,21 mmols) e HATU (1,78 g, 4,68 mmols)foram adicionados. A mistura foi resfriada em um banho de gelo sob argônio,DMF (25 mL) e em seguida DIEA (2,0 mL, 11,5 mmols) foi adicionado. De-pois de agitar durante 30 minutos, a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 3 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi dis-solvido em EtOAc (120 mL), lavado sucessivamente com HCI a 0,5 N (20mL) e NaCl saturado (2 χ 20 mL), e secado em Na2SO4. Cromatografia decoluna instantânea (200 g sílica-gel YMC, 2-4% de MeOH em CH2CI2 produ-ziu sólidos brancos (1,25 g, 66%).

Exemplo 67

<formula>formula see original document page 108</formula>

(17-Hidróxi-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatriciclo-f13.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico (67)

O ciclopentanol 66 (52,0 mg, 0,108 mmol) foi dissolvido em 19mL de 1,2-dicloro-etano (borbulhados com argônio antes do uso). O catali-sador de Hoveyda-Grubbs 2a. geração (6,62 mg, 10% em mol) foi dissolvidoem DCE (2 χ 0,5 mL) e adicionado. A solução verde foi borbulhada com Ardurante 1 minuto. Alíquotas (4 mL cada) foram transferidas em cinco tubosde microondas de 2 a 5 mL. Ao último tubo foi adicionado 0,8 mL enxaguan-do com solvente. Cada tubo foi aquecido por microondas (temperatura am-biente durante 160°C em 5 minutos). Todas as alíquotas foram combinadase o solvente evaporado. Cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 3-7% de MeOH em CH2CI2) produziu 24,39 mg de sólidos (Rf 0,28 em 10% deMeOH-CH2CI2 com duas manchas). Os sólidos foram combinados com umaamostra de 9,66-mg e submetidos a uma segunda cromatografia (2-8% deMeOH em EtOAc) para produzir sólidos cremes (23 mg) com 80% do com-posto desejado (26% de rendimento).

Exemplo 68

<formula>formula see original document page 109</formula>

N.N-Dimetil-tiouréia (68)

Dimetilamina (THF a 2M, 27,5 ml_, 55 mmols) foi adicionada auma solução agitada de tiocarbonildiimidazol (10 g, 56,1 mmols) em THFseco (50 mL). A mistura de reação tornou-se clara por adição e foi agitada a50°C durante 2 horas. Depois que a mistura de reação alcançou a tempera-tura ambiente, foi evaporada em sílica e purificada por cromatografia instan-tânea (MeOH: DCM 2:98). O solvente foi removido por evaporação giratóriae o produto restante secado com alto vácuo antes que fosse adicionado auma solução de MeOH (125 mL) saturada com NH3. A mistura de reação foiagitada durante 60 horas até que TLC indicasse o consumo completo domaterial de partida e LC-MS mostrasse o pico do produto. O produto precipi-tou-se ao mesmo tempo que removendo o solvente por evaporação giratória.

O solvente restante foi diluído com éter de dietila e os cristais brancos foramfiltrados e secados para produzir um rendimento de 1,16 g (20%). O óleorestante foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH : DCM 5:95) eoutro 1,87 g (32%) foi obtido.

Exemplo 69

<formula>formula see original document page 109</formula>

Ácido 2-dimetilamino-tiazol-4-carboxílico *HBr (69)

Ácido 3-bromopirúvico (2,94 g, 17,6 mmols) foi adicionado a umasolução agitada de N,N-di-metil-tiouréia (1,87 g, 17,6 mmols) em THF seco(60 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4horas. O precipitado que tinha se formado foi filtrado, lavado com THF gela-do e secado em alto vácuo. LC-MS mostrou o pico do produto. O compostodo título foi obtido como um sólido branco (2,64 g, 59%).Exemplo 70

<formula>formula see original document page 110</formula>

{13-Metil-2,14-dioxo-17-[2-(5H-pirazol-1 -il)-quinazolin-4-ilóxi]-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0M,6*]octadec-7-eno-4-carbonil-amida de ácido ciclopropa-nossulfônico (70)

O composto do título é sintetizado analogamente ao anteriorempregando-se 2-pirazolina no procedimento do Exemplo 33.

Exemplo 71

<formula>formula see original document page 110</formula>

[17-(2-lsopropilamino-quinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-trici-clo[13.3.0.0*4,6*]octadec-7-eno-4-carbonil]-amida de ácido ciclopropanossul-tônico (71)

O composto anterior é sintetizado analogamente ao anterior em-pregando-se isopropilamina no procedimento do Exemplo 33.

Exemplo 72<formula>formula see original document page 111</formula>

[13-Metil-2,14-dioxo-17-[2-pirrolidin-1 -il)-quinazolin-4-ilóxi]-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4,6*]octadec-7-eno-4-carbonil]-amida de ácido ciclopropanossulfô-nico (72)

O composto anterior foi sintetizado analogamente ao anteriorempregando-se pirrolidina no procedimento do Exemplo 33

Exemplo 73

<formula>formula see original document page 111</formula>

{17-[2-(4-Ciano-fenil)-quinazolin-4-ilóxi]-13-metil-2J4-dioxo-3,13-diaza-trici-clo [13.3.0.0*4,6*]octadec-7-eno-4-carbonil}-amida de ácido ciclopropanos-sulfônico (73)

O composto anterior é sintetizado analogamente ao anterior em-pregando-se ácido 4-cianobenzóico nos Exemplos 6 e 7.

Exemplo 74

<formula>formula see original document page 111</formula>

Éster de etila de ácido 4-amino-5-ciano-2-hidróxi-3-metilbenzóico (74)

Em uma solução de etóxido de sódio (1,3 L) (recentemente pre-parada por adição de metal de sódio (7,9 g, 0,35 mol) ao etanol (1,3L)) a O0Cfoi adicionado acetato de etilpropionila (25 g, 0,17 mol) è a solução foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução anterior adicionou-semalononitrila de etoximetileno (21 g, 0,17 mol) em temperatura ambiente e amistura de reação foi refluxada a 80°C durante 2 horas. A mistura de reaçãofoi resfriada, neutralizada em pH = 7 por adição de HCI a 1,5 N e concentra-da sob vácuo. O resíduo obtido foi diluído com água (100 mL) e filtrado. Osólido foi lavado com água e secado sob vácuo a 50°C para produzir o pro-duto bruto (27 g). O sólido bruto foi lavado com 5% de acetato de etila eméter de petróleo, o que produziu o composto do título puro (22,5 g, 59%).

Exemplo 75

<formula>formula see original document page 112</formula>

Ácido 4-amino-5-ciano-2-hidróxi-3-metilbenzóico (75)

Em uma solução de LiOHxH2O (8,4 g, 0,2 mol) em etanol/água(1:1, 300 mL) foi adicionado o composto 74 (22 g, 0,1 mol) em temperaturaambiente e a mistura de reação foi refluxada a 80°C durante 4 horas. A mis-tura de reação foi concentrada sob vácuo, o resíduo obtido foi diluído comágua (100 mL), lavado com éter de petróleo / acetato de etila (1:1, 2x200mL). A camada aquosa foi separada, acidificada em pH = 5 empregando-seHCI a 1,5 N e o produto sólido obtido foi filtrado. A camada aquosa tambémfoi extraída com acetato de etila (2x300 mL), secada e concentrada paraproduzir mais produto. Os produtos combinados foram lavados com 5% deacetato de etila em éter de petróleo para produzir o composto do título puro(19 g, 95%).

Exemplo 76

<formula>formula see original document page 112</formula>

2-Amino-4-hidróxi-3-metilbenzonitrila (76)

Uma mistura do composto 75 (19 g, 0,1 mol) em quinolina (50mL) foi aquecida a 170°C durante 2 horas (até que a efervescência tenhacessado). A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e asolução de NaOH aquosa foi adicionada (1M, 500 mL) seguida por éter depetróleo (500 mL). A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e acamada aquosa foi separada. A camada aquosa também foi lavada com éterde petróleo (2x300 mL) para remover quinolina completamente. A camadaaquosa foi acidificada com HCI a 1,5N em pH=5, o sólido foi filtrado e seca-do sob vácuo. O sólido obtido também foi lavado com 5% de acetato de etilaem éter de petróleo para produzir o composto do título puro (12 g, 82%).

Exemplo 77

<formula>formula see original document page 113</formula>

2-Amino-4-metóxi-3-metilbenzonitrila (77)

Uma mistura do composto 76 (12 g, 0,08 mol), K2CO3 (11 g, 0,08mol) em DMF seca (200 mL) foi agitada durante 15 minutos em temperaturaambiente. A isto foi adicionado Mel (13,6 g, 0,096 mol) e a mistura foi agita-da durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluídacom água (800 mL), extraída com 30% de acetato de etila em éter de petró-leo (3x300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com águae salmoura, secadas e concentradas para produzir um produto bruto. O pro-duto bruto foi lavado com éter de petróleo para produzir o composto do títulopuro (12 g, 93%).

Exemplo 78

<formula>formula see original document page 113</formula>

2-Amino-4-metóxi-3-metil-benzamida (78-amida) e Ácido 2-amino-4-metóxi-3-metil-benzóico (78-ácido)

Uma mistura de 2-amino-4-metóxi-3-metil-benzonitrila (9,4 g, 58mmols) em EtOH (150 ml) e solução de hidróxido de sódio a 2M (150 ml) foirefluxada durante 8 horas. A mistura foi diluída com água e extraída três ve-zes com uma mistura de acetato de etila-THF (9:1). A fase orgânica foi lava-da com água, secada com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzi-da. O produto foi cristalizado a partir de éter de dietila, o que produziu a ami-da do título (5,6 g, 58%).

1H-RMN DMSO-d6 δ 7,6 (br s, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,82 (br s, 1H),6,42(s, 2H), 6,20 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).

As fases aquosas combinadas foram acidificadas com ácido cí-trico e extraídas três vezes com acetato de etila, secadas com sulfato desódio e evaporadas sob pressão reduzida, o que produziu o ácido do título(3,2 g, 30%).

1H-RMN DMSO-d6 δ 7,60 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,90(s, 3H)

Exemplo 79

<formula>formula see original document page 114</formula>

(6-Carbamoil-3-metóxi-2-metil-fenil)-amida de ácido 4-isopropiltiazol-2-carbo-xílico (19)

Em uma mistura agitada de 2-amino-4-metóxi-3-metil-benzamida(2,0 g, 11 mmols), ácido 4-isopropil-tiazol-2-carboxílico (2,4 g, 14 mmols) ehidrato de Hobt (2,2 g, 14 mmols) em DMF seca (80 ml), foram adicionadosEDAC (2,88 g, 15 mmols) e TEA (2,1 ml, 15 mmols) e a mistura foi agitadadurante a noite. Uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% foi adicionada ea mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foilavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (duas vezes)e salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida,o que produziu o composto do título (3,1 g).

Exemplo 80<formula>formula see original document page 115</formula>

2-(4-lsopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinazolin-4-ol (80)

A amida anterior (79) (3,0 g, 9 mmols) foi refluxada durante trêshoras em uma mistura de carbonato de sódio (2,4 g, 22,5 mmols) em EtOH(70 ml) e água (70 ml). A mistura foi acidificada com 5% de ácido cítrico eextraída três vezes com uma mistura de acetato de etila-THF (4:1). A faseorgânica foi secada com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida.O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluída comDCM, que contém 3% de MeOH, o que produziu o composto do título (1,95 0).

1H-RMN DMSO-d6 δ 12 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,32 (d,1H), 3,96 (s, 3H) 2,40 (s, 3H).

Exemplo 81

<formula>formula see original document page 115</formula>

Éster de metila de ácido 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzóico (81)

Em uma solução de ácido 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzóico (3,1g, 17,1 mmols) em DMF seca (40 ml) foi adicionado carbonato de potássio(2,4 g, 17,1 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos. Iodeto de metila (3,1 g, 22 mmols) foi adicionado e a mistura foiagitada durante três horas em temperatura ambiente. Uma solução aquosa a5% de ácido cítrico foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes comacetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada com sulfato desódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi isolado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel eluída com hexano-acetato de etila, o que pro-duziu o composto do título (2,75 g).

Exemplo 82<formula>formula see original document page 116</formula>

Éster de metila de ácido 2-benzoilamino-4-metóxi-3-metilbenzóico (82)

Em um solução resfriada com gelo do éster anterior (81) (1,5 g,7,68 mmols) e TEA (2 ml) em DCM seco (30 ml) foi adicionado cloreto debenzoíla (1,4 g, 10 mmols) e a mistura foi agitada durante quatro horas emtemperatura ambiente. Cloreto de benzoíla (0,14 g, 1 mmol) foi adicionado ea mistura foi agitada durante mais uma hora em temperatura ambiente. Umasolução aquosa a 5% de ácido cítrico foi adicionada e a mistura foi extraídatrês vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secada comsulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel eluída com hexano-acetato de eti-la, o que produziu o composto do título (1,6 g).

Exemplo 83

<formula>formula see original document page 116</formula>

7-Metóxi-8-metil-2-fenilauinazolin-4-ol (83)

Uma mistura do ácido anterior (82) (1,5 g, 5 mmols) em EtOH(6 ml) e solução de LiOH de 1m (6 ml) foi agitada durante duas horas a60°C. Uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico foi adicionada e a misturafoi extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi secada comsulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitadocom formamida durante cinco horas a 150°C. A formamida foi destilada sobpressão reduzida e o produto foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel eluída com hexano-acetato de etila, o que produziu o composto dotítulo (1,2 g).

1H-RMN δ 12,40 (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,50 (m, 3H),7,22 (d, 1H) 3,96 <d, 3H), 2,47 (d, 3H).Exemplo 84

<formula>formula see original document page 117</formula>

Éster de terc-butila de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(7-metóxi-8-metil-2-fenil-auinazolin-4-iloxiciclopentanocarboxílico (84)

Derivado de quinazolinol (83) (480 mg, 1,8 mmol) foi acopladoao composto 15 (0,55 mg, 1,5 mmol) como descrito no exemplo 16, o queproduziu o composto do título (700 mg, 75%)MS(M+H+) 616.

Exemplo 85

<formula>formula see original document page 117</formula>

Ácido 2-( 1 -etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(7-metóxi-8-metil-2-fe-nil-auinazolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico (85)

O Composto 84 (0,68 mg) foi tratado como descrito no exemplo17, o que produziu o composto do título (620 mg, 100%).

Exemplo 86Éster de etila de ácido 1-([2-hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-(7-metóxi-8-metil-2-fenil-auinazolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarbonil1-amino)-2-vinil-ciclopropano-carboxílico (86)

N-metil-1-hexenilamina (192 mg, 1,7 mmol) foi acoplado aocomposto 85 (615 mg, 1,1 mmol) como descrito no exemplo 18, o que pro-duziu o composto do título (490 mg, 68%). MS (M+H+) 655.

Exemplo 87

<formula>formula see original document page 118</formula>

Éster de etila de ácido 17-(7-metóxi-8-metil-2-fenil-guinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclof 13.3.0.0*4,6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (87)

Uma reação de metátese fechamento de anel do composto 86(480 mg, 0,73 mmol) foi realizada como descrito no exemplo 19, o que pro-duziu o composto do título (290 mg, 46%). MS (M+H+) 627.

Exemplo 88

<formula>formula see original document page 118</formula>

Ácido 17-(7-metóxi-8-metil-2-fenil-auinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclof 13.3.0.0*4,6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (88)

O éster de etila do composto 87 (280 mg, 0,45 mmol) foi hidroli-sado como descrito no exemplo 20, o que produziu o composto do título(210 mg, 78%).MS (Μ+Η+) 599.

Exemplo 89

<formula>formula see original document page 119</formula>

[17-(7-Metóxi-8-metil-2-fenil-auinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3.13-dia-za-triciclori3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil1-amida de ácido ciclopro-panossulfônico (89)

Ciclopropanossulfonamida (202 mg) foi acoplado ao ácido 88(200 mg) como descrito no exemplo 21, o que produziu o composto do título(100 mg, 42%). MS (M+H+) 702.

Exemplo 90

<formula>formula see original document page 119</formula>

Éster de metila de ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico

Ácido 4-fluorobenzóico (700 mg, 5 mmols) foi dissolvido em di-clorometano (20 ml) e piridina (2 ml). Éster de metila de ácido 2-amino-4-metóxi-3-metil-benzóico (81) (878 mg, 4,5 mmols) foi adicionado e a misturafoi refluxada durante 5 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraídacom diclorometano. A fase orgânica foi secada, filtrada e evaporada e o re-síduo proporcionado foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel,eluída com éter-pentano 1:1, o que produziu o composto do título puro (870mg, 61%). MS (M+H+) 318.

Exemplo 91<formula>formula see original document page 120</formula>

Ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico (91)

LiOH (1 Μ, 4 mL) foi adicionado a uma solução de éster de metilade ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico (90) (870 mg,2,7 mmols), em tetraidrofurano (15 ml), água (7,5 ml) e metanol (7,5 ml). Amistura foi aquecida a 50°C durante 4 horas. Água (30 ml) foi em seguidaadicionada e o volume reduzido pela metade. A acidificação com ácido acé-tico seguida por filtração produziu o composto do título puro (830 mg, 100%).MS (M+H+) 304.

Exemplo 92

<formula>formula see original document page 120</formula>

2-(4-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ol (92)

Ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico (91)(830 mg, 2,7 mmols) foi aquecido a 150°C em formamida (20 ml) durante 4horas. A formamida em excesso foi removida por destilação. Água foi adicio-nada e o produto precipitado foi filtrado para produzir 0 composto do títulopuro (642 mg, 83%). MS (M+H+) 285.

Exemplo 93

<formula>formula see original document page 120</formula>

Ácido 17-(7-metóxi-8-metil-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3.13.15-triaza-triciclof 13.3.0.0*4,6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (93)

Derivado de quinazolinol (83) (449 mg, 1,7 mmol) foi acopladoao composto 51 (400 mg, 1,1 mmol) seguido por hidrólise do éster de etilacomo descrito no exemplo 52, o que produziu o composto do título (112 mg,17%). MS (M+H+) 600.

Exemplo 94

<formula>formula see original document page 121</formula>

[17-(7-Metóxi-8-metil-2-fenil-auinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3.13.15-triaza-triciclof13.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonin-amida de ácido ciclo-propanossulfônico (94)

Ciclopropanossulfonamida (115 mg, 0,95 mmol) foi acoplado aoácido 93 (112 mg, 0,19 mmol) como descrito no exemplo 53, o que produziuo composto do título (25 mg, 19%). MS (Mh-H+) 703.

Exemplo 95

<formula>formula see original document page 121</formula>

Ácido 17-í2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ilóxiM 3-me-til-2.14-dioxo-3.13.15-triaza-triciclof 13.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico(95)

Derivado de quinazolinol (98) (141 mg, 0,5 mmol) foi acopladoao composto 51 (170 mg, 0,45 mmol) seguido por hidrólise do éster de etilacomo descrito no exemplo 52, o que produziu o composto do título (125 mg,45%). MS (M+H+) 618.

Exemplo 96

<formula>formula see original document page 122</formula>

(17-f2-(4-lsopropil-tiazol-2-il-(7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3.13.15-triaza-triciclof 13.3.0.0*4.6*1-octadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácido ciclopropanossulfônico (96)

Ciclopropanossulfonamida (61 mg, 0,5 mmol) foi acoplada aoácido 95 (125 mg, 0,2 mmol) como descrito no exemplo 53, o que produziu ocomposto do título (52 mg, 36%). MS (M+H+) 721.

Exemplo 97

<formula>formula see original document page 122</formula>

Ácido 17-f2-(4-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-guinazolin-4-ilóxi1-13-metil-2,14-dioxo-3.13.15-triaza-tricicloH 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (97)

Derivado de quinazolinol (92) (141 mg, 0,5 mmol) foi acopladoao composto 51 (170 mg, 0,45 mmol) como descrito no exemplo 52, o queproduziu o éster de etila bruto do composto do título. O éster bruto foi purifi-cado por cromatografia instantânea em sílica-gel eluída com 5 15% deMeOH em éter de dietila, o resíduo proporcionado foi dissolvido em dicloro-metano e filtrado para remover traços de sílica, o que produziu o éster deetila do composto do título (135 mg, 46%). O éster de etila foi em seguidahidrolisado como descrito no exemplo 52, o que produziu o composto do títu-lo (125 mg, 100%) MS (M+H)+ 618,3.

Exemplo 98

<formula>formula see original document page 123</formula>

(17-f2-(4-flúor-fenil-(7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3.13.15-triaza-triciclori3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácidociclopropanossulfônico (98)

Ciclopropanossulfonamida (61 mg, 0,5 mmol) foi acoplada aoácido 97 (125 mg, 0,2 mmol) como descrito no exemplo 53, o que produziu ocomposto do título (52 mg, 36%). MS (M+H+) 721.

Exemplo 99

<formula>formula see original document page 123</formula>

Éster de 5-(1 -etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoi0-1 -rhept-6-enil-(4-me-tóxi-benzilVcarbamoin-Pirrolidin-3-ila de ácido 4-nitro-benzóico (99)

Em uma solução do composto 48 (4,5 g, 10,8 mmols) em THF(160 mL) foi adicionado NaHCO3 (1 colher de sopa) e fosgênio em tolueno(1,93 M, 11,5 mL, 22 mmols). A mistura foi agitada vigorosamente durante 1hora em temperatura ambiente, e em seguida filtrada e evaporada. O resí-duo foi dissolvido em CH2CI2 (160 mL), e NaHCO3 (1 colher de sopa) e hept-5-enil-(p-metoxibenzil)-amina (4,3 g, 18,5 mmols) foram adicionados. Depoisde agitar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foifiltrada e evaporada até a secura. Cromatografia de coluna instantânea emsílica-gel (EtOAc : tolueno 25:75 40:60) produziu o composto do título(6,59 g, 90%) como um xarope marrom claro.

Exemplo 100

<formula>formula see original document page 124</formula>

Éster de etila de ácido 18-hidróxi-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclori 4.3.0.0*4.61-nonadec-7-eno-4-carboxílico (100)

O Composto 99 (1 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em 1,2-diclo-roetano (2 I). A mistura foi desgaseificada durante 15 minutos empregando-se um corrente de argônio. Catalisador de Hoveyda-Grubbs (II) (50 mg, 5%em mol) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 4 horas. O solventefoi evaporado e o éster bruto foi dissolvido em tetraidrofurano (100 ml), me-tanol (50 ml) e água (50 ml). A mistura foi resfriada 0°C em banho de gelo.Hidróxido de lítio aquoso (20 ml, 1M) foi adicionado e a mistura foi agitada a0°C durante 4 horas. O volume foi em seguida dobrado com água e a mistu-ra acidificada com ácido acético. A extração (diclorometano) seguida porcromatografia instantânea (metanol 1 5% em éter) produziu o compostodo título puro (450 mg, 61%). MS (M+H)+500.

Exemplo 101

<formula>formula see original document page 124</formula>

Éster de etila de ácido 18-f2-(4-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclon 4.3.0.0*4.6*1 no-nadec-7-eno-4-carboxílico (101)

Derivado de quinazolinol (92) (125 mg, 0,44 mmol) foi acopladoao composto 100 (200 mg, 0,4 mmol) como descrito no exemplo 52. O pro-duto bruto proporcionado foi purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel eluída com 1% de MeOH em éter de dietila, o que produziu o com-posto do título (240 mg, 78%). MS (M+H)+ 766,3.

Exemplo 102

<formula>formula see original document page 125</formula>

Ácido 18-f2-(4-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxi1-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-tricicloí 14.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (102)

O éster de etila do composto 101 (240 mg, 0,31 mmol) foi hidro-Iisado como descrito no exemplo 20, o que produziu o composto do título(200 mg, 86%). MS (M+H+) 738.

Exemplo 103

<formula>formula see original document page 125</formula>

[18-f2-(4-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxi1-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-tricicloH 4.3.0.0*4.6*lnonadec-7-eno-4-carbonil1-amida de ácido ciclopropanossulfônico (103)

Ciclopropanossulfonamida (99 mg, 0,8 mmol) foi acoplado aoácido 102 (200 mg, 0,27 mmols) como descrito no exemplo 21. A purificaçãopor HPLG produziu o composto do título (75 mg, 33%). MS (M-H)' 839.

Exemplo 104<formula>formula see original document page 126</formula>

(18-[2-(4-f lúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ilóxi1-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclori4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácido ciclo-propanossulfônico (104)

O Composto 103 (75 mg, 0,09 mmol) foi agitado durante 2 horasem uma mistura de dicloro-metano-ácido trifluoroacético; 2:1. A evaporaçãoe purificação por HPLC produziram o composto do título puro (25 mg, 38%).MS (M-H)-719,0.

Exemplo 105

<formula>formula see original document page 126</formula>

Éster de 4-cloro-2-metilfenila de ácido etenossulfônico (105)

Em uma mistura agitada de 4-cloro-2-metilfenol (24,7 g, 173mmols) em acetona (10 ml), dicloroetano (25 ml) e água (45 ml) a 0-5°C, foiadicionado em gotas simultaneamente cloreto de 2-cloro-1-etanossulfonila(28,2 g, 173 mmols) e uma solução de 25% de hidróxido de sódio (60 g) du-rante aproximadamente uma hora. A mistura foi agitada durante uma hora a5o e durante uma hora em temperatura ambiente. Água foi adicionada e amistura foi extraída duas vezes com DCM. A fase orgânica foi secada comsulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluída com hexano-acetato de etila, o que produziu o composto do título (33,4 g, 83%).

Exemplo 106

<formula>formula see original document page 126</formula>

Éster de 4-cloro-2-metil-5-nitrofenila de ácido etenossulfônico (106)O Composto 105 (33,2 g, 142 mmols) foi dissolvido em ácidosulfúrico concentrado gelado (70 ml) e 98% de ácido nítrico (9,8 g) foramadicionados em gotas ao mesmo tempo que resfriando para manter a tem-peratura abaixo de 10°C. A mistura foi agitada durante uma hora a cerca de5°C. A mistura foi adicionada a água gelada e extraída três vezes com ace-tato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, secadacom sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi isola-do por cromatografia de coluna em sílica-gel eluída com hexano-acetato deetila.

Rendimento: 30 g = 75%

Exemplo 107

<formula>formula see original document page 127</formula>

4-Cloro-2-metil-5-nitrofenol (107)

Uma solução do composto 106 (27,8 g, 100 mmols) e carbonatode potássio (27,6 g, 200 mmols) em etanol água 1/1 (600 ml) foi refluxadadurante uma hora. Ácido cítrico (5%) foi adicionado e a mistura foi extraídatrês vezes com DCM. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e e-vaporada sob pressão reduzida, o que produziu o composto do título (19 g, 100%).

1H-RMN CDCI3 δ 2,30 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).

Exemplo 108

<formula>formula see original document page 127</formula>

1 -Cloro-4-metóxi-5-metil-2-nitrobenzeno (108)

Em uma solução agitada de 4-cloro-2-metil-5-nitrofenol (18,8 g,100 mmols) em DMF (200 ml) foi adicionado carbonato de potássio (13,8 g,100 mmols) e iodeto de metila (21,3 g, 150 mmols). A mistura foi agitadadurante cerca de duas horas em temperatura ambiente. Ácido cítrico a 5%foi adicionado e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporadasob pressão reduzida, o que produziu o composto do título (20 G, 100%).

Exemplo 109

<formula>formula see original document page 128</formula>

4-Metóxi-5-metil-2-nitro-benzonitrila (109)

Uma mistura de composto 108 (20 g, 100 mmols) e cianeto decobre (11,25 g, 125 mmols) em n-metil-pirrolidona-2 (60 ml) foi agitada du-rante 20 horas a 140-150°C. A mistura foi diluída com acetato de etila, filtra-da e lavada quatro vezes com água. A fase orgânica foi secada com sulfatode sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel eluída com hexano-acetato de etila, oque produziu o composto do título (8 g, 41 %).

1H-RMN CDCI3 δ 2,38 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (s, 1H)

Exemplo 110

<formula>formula see original document page 128</formula>

4-Metóxi-5-metil-2-nitrobenzamida (110)

Em uma mistura de 4-metóxi-5-metil-2-nitro-benzonitrila (8 g, 40mmols) e água (50 ml) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (65 ml) e amistura foi agitada durante 2,5 horas a 100-110°C. A mistura foi permitidarepousar durante a noite, filtrada, lavada com água e secada, o que produziuo composto do título (7 g, 83%).

Exemplo 111

<formula>formula see original document page 128</formula>

4-Metóxi-5-metil-2-amino-benzamida (111)

O Composto 110 (7,0 g, 33,3 mmols) foi hidrogenado em EtOH(200 ml) e niquel de raney (5,0 g) durante a noite em temperatura ambientea 3,51 kg/cm2. O catalisador foi filtrado e lavado com dioxano e etanol. Osolvente foi removido sob vácuo e o produto foi isolado por cromatografia decoluna em sílica-gel eluída com diclorometano e 3% de metanol. Rendimen-to: 3,4 g = 56%.

Exemplo 112

<formula>formula see original document page 129</formula>

7-Metóxi-6-metil-2-fenil-quinazolina-4-ol (112)

Em uma mistura do composto 111 (1,8 g, 10 mmols), ácido ben-zóico (1,46 g, 12 mmols) e hidrato de hobt (1,87 g, 12 mmols) em DMF seca(60 ml) foram adicionados EDAC (2,4 g, 12,5 mmols) é TEA (1,75 ml, 12,5mmols), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 60 horas.

Ácido cítrico a 5% foi adicionado e a mistura foi evaporada três vezes comacetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura e solução de hi-drogenocarbonato de sódio saturada. A fase orgânica foi secada com sulfatode sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi refluxado duranteduas horas com carbonato de sódio (2,65 g, 25 mmols) em 100 ml de etanol-água 1/1. Ácido cítrico a 5% foi adicionado e a mistura foi extraída três vezescom acetato de etila incluindo 10% de THF. Sílica-gel foi adicionada, o solven-te foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel eluída com hexano-acetato de etila. Rendimento: 1,3 g = 50%

1H-RMN dmso-de δ 2,21 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,58(m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,18 (m,2H).

Exemplo 113

<formula>formula see original document page 129</formula>Ácido 17-(7-metóxi-6-metil-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3.13,15-triaza-triciclon 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (113)

Derivado de quinazolinol (112) (480 mg, 1,8 mmol) foi acopladoao composto 15 (550 mg, 1,5 mmol) como descrito no exemplo 16, seguidopor remoção do grupo boc como descrito no exemplo 17, acoplamento de N-metil-1-hexenilamina como descrito no exemplo 18, uma reação de metátesede fechamento de anel como descrito no exemplo 19 e hidrólise do éster deetila como descrito no exemplo 52, o que produziu o composto do título (290mg, 30%). MS (M+H)+ 599.

Exemplo 114

[17-(7-Metóxi-6-metil-2-fenil-auinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3,13.15-triaza-tricicloH 3.3.0.0*4.6*loctadec-7-eno-4-carbonil1-amida de ácido ciclo-propanossulfônico (114)

Ciclopropanossulfonamida (202 mg, 1,67 mmol) foi acoplada aoácido 113 (200 mg, 0,33 mmol) como descrito no exemplo 89, o que produ-ziu o composto do título (90 mg, 38%). MS (M+H)+ 702.

Exemplo 115

<formula>formula see original document page 130</formula>

Éster de metila de ácido 4-metóxi-3-metil-2-f(5-metil-piridina-2-carbonil)-aminol-benzóico (115)

Éster de metila de ácido 2-amino-4-metóxi-3-metil-benzóico (400mg, 2 mmols) e ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico (280 mg, 2 mmols) foramdissolvidos em diclorometano (8 ml) e piridina (1 ml). Oxicloreto fosforoso(0,37 ml) foi adicionado ao mesmo tempo que resfriando em banho de gelo.

A mistura foi deixada a 0°C durante 1 hora, em seguida permitida atingir atemperatura ambiente. Hidróxido de sódio aquoso (20 ml, 1M) foi adicionadoe a mistura foi extraída com diclorometano. A purificação por cromatografiade coluna em sílica-gel (éter-pentano 1:1) produziu o composto do título puro(410 mg, 65%). MS (M-H)+315,1.

Exemplo 116

<formula>formula see original document page 131</formula>

Ácido 4-metóxi-3-metil-2-r(5-metil-piridina-2-carbonil)-amino)-benzóico Π16)O Composto 115 (620 mg, 1,9 mmol) foi hidrolisado pelo proce-dimento descrito no Exemplo 91, o produziu o composto do título puro (590mg, 100%). MS (M-H)+301,1.

Exemplo 117

<formula>formula see original document page 131</formula>

7-Metóxi-8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-auinazolin-4-ol (117)

O Composto 116 foi aquecido em formamida a 150°C durante 5-6 horas. Água foi em seguida adicionada e o produto precipitado foi filtradopara produzir o composto do título puro (397 mg, 71%). MS (M-H)+ 282,1.

Exemplo 118

<formula>formula see original document page 131</formula>

Ácido 17-f7-Metóxi-8-metil-2-(6-metil-piridin-2-ih-auinazolin-4-ilóxiM 3-metil-2.14-dioxo-3.13.15-triaza-triciclof 13.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (118)

Derivado de quinazolínol (117) (198 mg, 0,7 mmol) foi acopladoao composto 51 (268 mg, 0,7 mmol) seguido por hidrólise do éster de etilacomo descrito no exemplo 52, o que produziu o composto do título (50 mg,10%). MS (M+H)+615,3.

Exemplo 119

<formula>formula see original document page 132</formula>

(17-f7-Metóxi-8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-quinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13.15-triazatricicloM 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil)-amida deácido ciclopropanossulfônico (119)

O Composto 118 (50 mg, 0,08 mmol) foi reagido com amida deácido ciclopropanossulfônico (44 mg, 0,36 mmol) de acordo com o procedi-mento descrito no Exemplo 53, o que produziu o composto do título (13 mg,22%). MS(M-H)+718,2

Exemplo 120

<formula>formula see original document page 132</formula>

Ácido 17-(7-metóxi-6-metil-2-fenil-auinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3.13.15-triaza-tricicloí13.3.0.0*4.6*bctadec-7-eno-4-carboxílico (120)

Derivado de quinazolinol 112 (200 mg, 0,53 mmol) foi acopladoao composto 51 (268 mg, 0,7 mmol) seguido por hidrólise do éster de etilacomo descrito no exemplo 52, o que produziu o composto do título (36 mg,11%). MS(M-H)+600.

Exemplo 121

<formula>formula see original document page 133</formula>

Γ17-(7-Metóxi-6-metil-2-fenil-auinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3,13.15-triaza-triciclori3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil1-amida de ácido ciclo-propanossulfônico (121)

A reação do ácido 120 (36 mg, 0,06 mmol) com amida de ácidociclopropanossulfônico de acordo com o procedimento descrito no Exemplo53, produziu o composto do título (8 mg, 19%). MS (M-H)+ 703.

Procedimento geral para a preparação de auinazolin-4-óis substituídos

<formula>formula see original document page 133</formula>

Em uma suspensão de um 2-amino-benzamida substituído [A] (1eq) em THF seco (60 ml) foi adicionada piridina (2 eq) e a mistura foi resfria-da a 5°C. G cloreto ácido [B] (1,25 eq) foi adicionado lentamente e a misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi evapora-da sob pressão reduzida e em seguida suspensa em água. O composto foideixado na água durante algumas horas, filtrado e lavado com água fria eéter de dietila. O produto [C] foi secado sob vácuo. Rendimento: 90-100%.

Quando o cloreto ácido [B] empregado foi um cloridrato de cloreto de nicoti-nila, em seguida 2,5 eq de piridina foram empregados e a mistura foi agitadadurante 2-3 dias em temperatura ambiente em vez de durante a noite.

A amida formada [C] (1 eq) foi adicionada a uma suspensão decarbonato de sódio (2,5 eq) em uma mistura 1 :1 de água e EtOH e a mistu-ra foi refluxada durante duas horas. O EtOH foi removido sob pressão redu-zida, uma solução de ácido cítrico a 5% foi adicionada e a mistura foi permi-tida repousar durante a noite. O produto [D] foi isolado por filtração, em se-guida lavado com água e éter de dietila e secado sob vácuo.

Exemplo 122

<formula>formula see original document page 134</formula>

7-Metóxi-8-metil-2-piridin-3il-auinazolin-4-ol (122)

O procedimento geral descrito acima foi seguido empregando-se2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida e cloridra-to de cloreto de nicotinila como cloreto ácido, o que produziu o composto dotítulo (2,5 g, 92%), [M+H] = 268.

Exemplo 123

<formula>formula see original document page 134</formula>

7-Metóxi-8-metil-2-piridin-4il-quinazolin-4-ol (123)

O procedimento geral descrito acima foi seguido empregando-se2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida e cloridra-to de cloreto de isonicotinoíla como cloreto ácido, o que produziu o compostodo título (1,6 g, 60%), [M+H] = 268.

Exemplo 124

<formula>formula see original document page 134</formula>

7-Metóxi-8-metil-2-etil-quinazolin-4-ol (124)

O procedimento geral descrito acima foi seguido empregando-se2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida [A] e clo-reto de ácido acético como cloreto ácido [Β], o que produziu o composto dotítulo (2,2 g, 100%).

1H-RMN DMSO-D6 δ 1,2 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,90(s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 11,88 (s, 1H).

Exemplo 125

<formula>formula see original document page 135</formula>

7-Metóxi-8-metil-2-(4-metoxifenil)-quiazolin-4-ol (125)

O procedimento geral descrito acima foi seguido empregando-se2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida [A] e clo-reto de ácido 4-metoxibenzóico como cloreto ácido [Β], o que produziu ocomposto do título (5,5 g, 92%).

1H-RMN DMSO-D6 δ 2,38 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,04(d, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 12,18 (s, 1H).

Exemplo 126

<formula>formula see original document page 135</formula>

8-Metóxi-2-fenil-auinazolin-4-ol (126)

O procedimento geral descrito acima foi seguido empregando-se2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida [A] e clo-reto de benzoíla como cloreto ácido [Β], o que produziu o composto do título(2,0 g, 80%), [M+H] = 253.

1H-RMN DMSO-D6 δ 3,97 (s, 3H), 7,39-7,72 (m, 6H), 8,19 (m,2H), 12,48 (s, 1H).

Exemplo 127

<formula>formula see original document page 135</formula>2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ol (127)

O procedimento geral descrito acima foi seguido empregando-se2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida [A] e clo-reto de 3-flúor-benzoíla como cloreto ácido [Β], o que produziu o compostodo título (2,1 g, 73%), [M+H] = 271.

Exemplo 128

<formula>formula see original document page 136</formula>

2-(3.5-diflúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ol (128)

O procedimento geral descrito acima foi seguido empregando-se2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida [A] e clo-reto de 3,5-diflúor-benzoíla como cloreto ácido [Β], o que produziu o compos-to do título (2,1 g, 85%), [M+H] = 303.

Exemplo 129

<formula>formula see original document page 136</formula>

7-Metóxi-8-metil-guinazolin-4-ol (129)

O composto do título foi formado como um subproduto quando areação de fechamento de anel, etapa [B] a [O], no procedimento geral, foirealizada em DMF no lugar de EtOH.

Exemplo 130

<formula>formula see original document page 136</formula>

Ácido 17-r7-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-8-metil-guinazolin-4-ilóxn-13-metil-2.14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclon 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (130)

Derivado de quinazolinol (125) (281 mg, 0,949 mmol) foi acopla-do ao álcool 51 (300 mg, 0,791 mmol) seguido por hidrólise do éster de etilacomo descrito no exemplo 52, o que produziu o composto do título (185 mg,47%). MS (M+H) = 630

Exemplo 131

<formula>formula see original document page 137</formula>

(17-f7-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-8-metil-auinazolin-4-ilóxi1-13-metil-2.14-dio-xo-3.13.15-triaza-triciclof 13.3.0.0*4.6*1-octadec-7-eno-4-carbonil)-amida deácido ciclopropanossulfônico (131)

O ácido (130) (70 mg, 0,111 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml).EDAC (26 mg, 0,133 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante a noite. Amida de ácido ciclopropanossulfônico (15mg, 0,122 mmol) e DBU (35 μΙ, 0,233 mmol) foram adicionados e a misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ácido cítricoa 5% foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com sal-moura, secada em Na2S04 e purificada por cromatografia de coluna(DCM/MeOH 20:1) para produzir o composto do título (29 mg, 36%). MS(M+H) = 733

Exemplo 132

<formula>formula see original document page 137</formula>(1747-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-8-metil-auinazolin-4-ilóxi1-13-metil-2,14^dioxo-3.13.15-triaza-triciclori3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil-amida deácido 1-metil-ciclopropanossulfônico (132).

O ácido (130) (35 mg, 0,056 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml).

EDAC (13 mg, 0,067 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante a noite. Amida de ácido metilciclopropanossulfônico(8,2 mg, 0,061 mmol) e DBU (18 μΙ, 0,117 mmol) foram adicionados e a mis-tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ácidocítrico a 5% foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída comsalmoura, secada em Na2SO4 e purificada por HPLC para produzir o com-posto do título (9 mg, 22%). MS (M+H) = 747.

Exemplo 133

<formula>formula see original document page 138</formula>

Éster de terc-butila de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-í7-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-8-metil-αuinazolin-4-ilóxi^-ciclopentanocarboxílico (133)

O álcool 15 (550 mg, 1,5 mmol), quinazolinol 125 (533 mg, 1,8mmol) e trifenilfosfina (990 mg, 3,75 mmols) foram dissolvidos em THF (40ml) e resfriados a 0°C. Diisopropilazidocarboxilato (0,74 ml, 3,75 mmols) foiadicionado lentamente e a suspensão foi deixada atingir a temperatura am-biente. Depois de 12 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida eo resíduo foi apreendido em éter e filtrado. A purificação por cromatografiade coluna (SiO2; Tolueno / EtOAc 9:1 4:1) produziu o composto do título(919 mg, 95%). MS (M+H)+ 646.

Exemplo 134<formula>formula see original document page 139</formula>

Ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-f7-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-ciclopentanocarboxílico (134)

O Composto 133 (915 mg, 1,417 mmol) foi dissolvido em diclo-rometano (20 mL) e trietilsilano (0,56 mL). TFA (20 ml) foi adicionado emgotas em temperatura ambiente e a mistura foi deixada durante 3 horas emtemperatura ambiente. A remoção do solvente produziu o composto do título(737 mg, 88%) MS (M+H)+ 590.

Exemplo 135

<formula>formula see original document page 139</formula>

Éster de etila de ácido 1-((2-(hex-5-enil-metil-carbamoilM-í7-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-8-metil-quinazolin-4-ilóxi1-ciclopentanocarbonil)-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (135)

O ácido 134 (723 mg, 1,227 mmol) foi dissolvido em DMF (25mL). Diisopropiletilamina (633 mg, 4,91 mmols) foi adicionada e a mistura dereação foi colocada em um banho de gelo. Cloridrato de N-metil-1-hexeno(266 mg, 1,78 mmol) e HATU (676 mg, 1,78 mmol) foram adicionados e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foiremovido e o resíduo foi dividido entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquo-so. A fase orgânica foi coletada e o produto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna (sílica-gel, Heptano / EtOAc 80:20-50:50). A evaporação dosolvente produziu o composto do título (585 mg, 70%). MS (M+H)+ 685.

Exemplo 136

<formula>formula see original document page 140</formula>

Éster de etila de ácido 17-r7-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-8-metil-auinazolin-4-iloxil-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diaza-triciclon 3.3.0.0*4.6*loctadec-7-eno-4-carboxílico (136)

O dieno 135 (585 mg, 0,854 mmol) e catalisador de Hoveyda-Grubbs, IIa geração (50 mg) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano desga-seificado e seco (500 mL). A mistura foi aquecida em temperatura de refluxodurante a noite sob atmosfera de argônio. A evaporação do solvente e purifi-cação por cromatografia de coluna (sílica-gel; Heptano / EtOAc 70:30) pro-duziu o composto do título (420 mg, 75%). MS (M+H)+ 658.

Exemplo 137

<formula>formula see original document page 140</formula>

Ácido 17-f7-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-8-metil-auinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclori3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (137)

O Composto 136 (420 mg, 0,639 mmol) foi dissolvido em umamistura de solvente de 96 mL (THF 2: metanol 1: água 1). Hidróxido de lítioaquoso (6,4 mL, 1M) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a50°C durante a noite. A purificação por cromatografia de coluna (sílica-gel,5% de metanol em diclorometano) produziu o composto do título (230 mg,57%). MS (M+H)+ 629.

Exemplo 138

<formula>formula see original document page 141</formula>

(17-[7-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-8-metil-auinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dio-xo-3,13-diaza-tricicloM 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácidociclopropanossulfônico (138)

O ácido 137 (130 mg, 0,207 mmol) e N,N,-carbonildiimidazol (43mg, 0,26 mmol) em THF (7 mL) foram aquecidos até o refluxo durante 2 ho-ras. DBU (29 |il), e ciclopropanossulfonamida, preparados como descrito emW003/053349, (28 mg, 0,23 mmol) foram em seguida adicionados e a mistu-ra foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída comacetato de etila (25 mL) e lavada com ácido cítrico a 0,5 M. A purificação porHPLC produziu 30 mg do composto do título. MS (M+H)+ 732.

Exemplo 139

<formula>formula see original document page 141</formula>

2,4-Dicloro-7-metóxi-8-metilauinazolina (139)

Cloroformiato de triclorometila (3,60 mL, 29,8 mmols) foi adicio-nado sob nitrogênio a uma solução de 6-ciano-3-metóxi-2-metilanilina (77)(3,2 g, 19,7 mmols) em acetonitrila (0,809 g, 19,7 mmols). A mistura de rea-ção resultante foi aquecida em um tubo selado a 130°C. Depois de 12 horas,a mistura de reação foi arrefecida sucessivamente até a temperatura ambi-ente, dividida entre água resfriada com gelo e EtOAc, secada (Na2SO4) eevaporada. A purificação por cromatografia de coluna (gradiente EtO-Ac/CH2CI2, 1:9 a 1:1) proporcionou o composto do título (3,17 g, 85%) comoum sólido laranja: m/z = 243 (M+H)+.

Exemplo 140

<formula>formula see original document page 142</formula>

2-Cloro-4-hidróxi-7-metóxi-8-metilauinazolina (140)

Uma solução de NaOH (1,58 g, 39,6 mmols) em água (40 mL)foi adicionada a 2,4-dicloro-7-metóxi-8-metilquinazolina (139) (3,2 g, 13,05mmols) em THF (20 mL). A mistura resultante foi aquecida a 40°C durante24 horas. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada em temperatura am-biente, THF foi evaporado e água adicional (30 mL) foi adicionado. O precipi-tado foi filtrado. Em seguida, o pH do filtrado foi ajustado em 5 com AcOHpara produzir um sólido que foi filtrado subseqüentemente e sucessivamentelavado com água e isopropiléter para produzir o composto do título (2,91 g,99%) como um pó amarelado: m/z = 225 (M+H)+.

Exemplo 141

<formula>formula see original document page 142</formula>

4-Hidróxi-2-(3-isopropilpirazol-1 -iD-7-metóxi-8-metilauinazolina (141)

Uma mistura de 2-cloro-4-hidróxi-7-metóxi-8-metilquinazolina(140) (502 mg, 2,23 mmols) e 3-isopropilpirazol (500 mg, 4,55 mmols) foiaquecida a 155°C durante 10 minutos. Em seguida, a mistura de reação foiarrefecida sucessivamente até a temperatura ambiente, dividida entreCH2CI2 e água, secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi triturado eméter e filtrado para produzir o composto do título (422 mg, 63%) como agu-lhas brancas: m/z = 299 (M+H)+.

Exemplo 142<formula>formula see original document page 143</formula>

Ácido 2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (142)

Uma solução de LiOH (105 mg em 4 mL, de água) foi adicionadaa O0C à Iactonamida (65). Depois de 1 hora, a conversão foi concluída (H-PLC). A mistura foi acidificada em pH 2-3 com HCI a 1N, extraída com EtO-Ac, secada (MgSO4), evaporada, co-evaporada com tolueno várias vezes, esecada durante a noite sob alto vácuo para produzir o composto do título(520 mg, 88%), m/z = 270 (M+H)+.

Exemplo 143

<formula>formula see original document page 143</formula>

Ésterde etila de ácido 1-(f2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-hidróxi-ciclopenta-nocarbonill-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (143)

Cloridrato de éster de etila de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropa-nocarboxílico (4,92 g, 31,7 mmols) e HATU (12,6 g, 33,2 mmols) foram adi-cionados ao ácido (142) (8,14 g, 30,2 mmols). A mistura foi resfriada em umbanho de gelo sob argônio, e em seguida DMF (100 mL) e DIPEA (12,5 mL,11,5 mmols) foram adicionados. Depois de 30 minutos a 0°C, a solução foiagitada em temperatura ambiente durante um adicional de 3 horas. Em se-guida, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, lavada sucessi-vamente com 0,5 N de HCI (20 mL) e NaCI saturado (2 x 20 mL), e secada(Na2SO4). A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc/CH2CI2/Éterde petróleo, 1:1:1) proporcionou o composto do título (7,41, g 60%) como umóleo incolor, m/z = 407 (M+H)+.

Exemplo 144<formula>formula see original document page 144</formula>

Éster de etila de ácido 1-((2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-r2-(3-isoproDil-pirazol-1-il)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-ciclopentanocarbonil)-amino)-2-vinil-ciclopropano-carboxílico (144)

DIAD (280 m,L, 1,42 mmol) foi adicionado a -20°C sob atmosferade nitrogênio a uma solução do álcool (143) (367 mg, 0,90 mmol), 4-hidróxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metilquinazolina (141) (270 mg, 0,90mmol) e trifenil-fosfina (288 mg, 1,42 mmol) em DMF seca (35 mL). Depoisde 2 horas, a solução foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 12horas, a mistura de reação foi dividida entre água gelada e éter, a camadaorgânica foi secada (Na2SC)^ e evaporada. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna (gradiente AcOEtZCH2CI2, 1:9 a 10:0) para produzir ocomposto do título (230 mg, 34%), m/z = 687 (M+H)+.

Exemplo 145

<formula>formula see original document page 144</formula>

Éster de etila de ácido 17-r2-(3-isopropil-pirazol-1-il)-7-metóxi-8-metil-aui-nazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diaza-triciclof 13.3.0.0*4.6*1 octadec-7-eno-4-carboxílico (145)

Uma solução do dieno (144) (230 mg, 0,335 mmol) e catalisadorde Hoveyda-Grubbs 1a. geração (60,8 mg, 0,101 mmol) em 1,2-dicloroetanosecado e desgaseificado (230 mL) foi aquecido a 80°C sob nitrogênio duran-te 18 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado porcromatografia em sílica-gel (éter) para produzir o composto alvo, m/z = 659(M+H)+.

Exemplo 146

<formula>formula see original document page 145</formula>

Ácido 17-r2-(3-isopropilpirazol-1 -i0-7-metóxi-8-metilauinazolin-4-ilóxil-13-me-til-2,14-dioxo-3,13-diazatricicloM 3.3.0.04'6loctadec-7-eno-4-carboxílico (146)

Uma solução de hidrato de hidróxido de lítio (796 mg, 18,6mmols) em água (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada do éster(145) (346 mg, 0,526 mmol) em THF (30 mL). Depois de 5 dias em tempera-tura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O pH foi ajus-tado em 4 com HCI a 1N e a solução resultante foi extraída sucessivamentecom AcOEt1 lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna (CH2CI2/MeOH, 97,5:2,5) em se-guida triturado em isopropiléter para produzir o composto do título como umsólido, m/z = 631 (M+H)+.

Exemplo 147

<formula>formula see original document page 145</formula>N-IjI 7-r2-(3-isopropilpirazol-1 -il)-7-metóxi-8-metilguinazolin-4-ilóxil-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diazatriciclof13.3.0.04,6loctadec-7-eno-4-carbonill(ciclopropinsulfonamida (147)

Uma solução do ácido (146) (53 mg, 0,084 mmol), e carbonildii-midazol (29,4 mg, 0,181 mmol) em THF seco (10 ml_) foi agitada até o reflu-xo sob nitrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em tem-peratura ambiente e ciclopropilsulfonamida (50,3 mg, 0,415 mmol) e DBU(34,1 mg, 0,224 mmol) foram adicionados. Esta solução foi aquecida a 50°Cdurante 15 horas. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida em tempe-ratura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi divididoentre AcOEt e HCI diluído, a camada orgânica foi lavada com salmoura, se-cada (Na2SO4) e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea(EtOAc/CH2CI2, 2:8) forneceu o produto desejado que foi dissolvido subse-qüentemente em um mínimo de etanol e diluído com água. A filtração doprecipitado proporcionou o composto do título (14,8 mg, 24%) como um póbranco, m/z = 734 (M+H)+.

1H RMN (CDCI3): 0,96-2,05 (m, 20H), 2,20-2,80 (m, 10H), 2,90-3,60 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,60 (t, J = 12 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10 Hz, 1H),5,65 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,20-6,60 (m, 2H), 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,95(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,9 (s amplo, 1H).

Exemplo 148

<formula>formula see original document page 146</formula>

2-Etóxi-4-hidróxi-7-metóxi-8-metilquinazolina (148)

O quinazolinol (140) (530 mg, 2,36 mmols) foi adicionado empequenas porções a EtONa recentemente preparado (740 mg de Na adicio-nados em 20 mL de EtOH). A solução resultante foi aquecida até o refluxo edepois de 24 horas, a mistura de reação foi arrefecida até a temperaturaambiente e evaporada. O resíduo foi redissolvido em água (10 mL) e o pHda solução resultante foi ajustado em 5 com AcOH. O precipitado foi coleta-do por filtração, lavado com água resfriada com gelo e secado para produziro composto do título (534 mg, 96,6%) como um sólido branco, m/z = 235(M+H)+.

Exemplo 149

<formula>formula see original document page 147</formula>

Ácido 17-r2-etóxi-7-metóxi-8-metilquinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatricicloí13.3.0.04,6loctadec-7-eno-4-carboxílico (149)

A reação do quinazolinol (148) e do álcool (143) de acordo como procedimento descrito nos exemplos 144-146, produziu o composto dotítulo m/z= 567 (M+H)+.

Exemplo 150

<formula>formula see original document page 147</formula>

A/-ri7-r2-Etóxi-7-metóxi-8-metilguinazolin-4-ilóxi1-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diazatriciclo[13.3.0.04'61octadec-7-eno-4-carbonill(ciclopropil)sulfonamida (150)

O ácido (149) foi reagido com ciclopropilsulfonamida de acordocom o procedimento descrito no exemplo 147, o que produziu o composto dotítulo m/z = 670 (M+H)+.

1H RMN (CDCI3):

Exemplo 151<formula>formula see original document page 148</formula>

Ácido 17-(7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13.15-triaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (126)

Derivado de quinazolinol (126) (460 mg, 2,4 mmols) foi acopladoao álcool 15 (740 mg, 2 mmols) como descrito no exemplo 16, seguido porremoção do grupo boc como descrito no exemplo 17, acoplamento de N-metil-1-hexenilamina como descrito no exemplo 18, uma reação de metátesede fechamento de anel como descrito no exemplo 19 e hidrólise do éster deetila como descrito no exemplo 52, o que produziu o composto do título (82mg, 8%), MS (M+H) 523.

Exemplo 152

<formula>formula see original document page 148</formula>

[17-(7-Metóxi-8-metil-auinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3.13.15-triaza-tricicloM 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonill-amida de ácido ciclopropa-nossulfônico (152)

Uma solução do ácido (151) (81 mg, 0,155 mmol) e EDC (40 mg,0,21 mmol) em DCM seco (2 ml) foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Ciclopropilsulfonamida (48 mg, 0,4 mmol) e DBU (76 mg, 0,5mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 6 horas. Ácido cítrico a 5% foi adicionado e a mistura foi extraídatrês vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com ácido cítricoa 5% e salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-geleluída com éter-metanol, o que produziu o composto do título (32 mg, 31%),MS (M+H) 626.

Exemplo 153

<formula>formula see original document page 149</formula>

Ácido 17-í2-(4-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-guinazolin-4-ilóxfl-13-metil-2.14-dioxo-3.13.15-triaza-triciclon 3.3.0,0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (153)

Derivado de quinazolinol (92) (520 mg, 1,8 mmol) foi acopladoao álcool 15 (550 mg, 1,5 mmol) como descrito no exemplo 16, seguido porremoção do grupo boc como descrito no exemplo 17, acoplamento de N-metil-1-hexenilamina como descrito no exemplo 18, uma reação de metátesede fechamento de anel como descrito no exemplo 19 e hidrólise do éster deetila como descrito no exemplo 52, o que produziu o composto do título (185mg, 20%), MS (M+H) 617.

Exemplo 154

<formula>formula see original document page 149</formula>

(17-r2-(4-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13,15-triaza-triciclon 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácidociclopropanossulfônico (154)Uma solução do ácido (153) (92 mg, 0,15 mmol) e EDC (38 mg,0,2 mmol) em DCM seco (2 ml) foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Ciclopropilsulfonamida (48 mg, 0,4 mmol) e DBU (76 mg, 0,5mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 6 horas. Ácido cítrico a 5% foi adicionado e a mistura foi extraídatrês vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com ácido cítricoa 5% e salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-geleluída com éter-metanol, o que produziu o composto do título (70 mg, 65%),MS (M+H) 720.

Exemplo 155

<formula>formula see original document page 150</formula>

Éster de terc-butila de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-cicloproDilcarbamoil)-4-f2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxn-ciclopentanocarboxílico (155)

PPh3 (787 mg, 3,0 mmols) foi adicionado a uma solução agitadado álcool 15 (550 mg, 1,5 mmol) e do quinazolinol 127 (430 mg, 1,5 mmol)em uma mistura de THF seco (40 ml_) e DMF seca 10 mL. A mistura de rea-ção foi posta sob atmosfera inerte (N2) em temperatura ambiente e DIAD(591 fiL, 3,0 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante18 horas, depois disso os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvidoem CHCI3 e lavado com salmoura em um funil separador. A fase orgâ-nica foi secada com Na2SC^, evaporada em sílica e purificada por cromato-grafia instantânea (heptano: acetato de etila 2:1 a 1:1), o que produziu ocomposto do título como um sólido branco-bege (896 mg, 94%), LRMS(M+H) 634.

Exemplo 156<formula>formula see original document page 151</formula>

Ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-r2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxi1-ciclopentanocarboxílico (156)

O composto 155 (0,896 g, 1,41 mmol) foi dissolvido em uma mis-tura de DCM (30 mL), TFA (10 mL), algumas gotas de TES e uma gota deH2O. A reação foi agitada durante 30 minutos seguida por remoção de sol-vente por evaporação. O resíduo bruto foi dividido entre CHCI3 e NaHCO3saturado (aq). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada, o que pro-duziu o composto (0,81 g, 99%) como um sólido branco. LRMS (M+H) 578.

Exemplo 157

<formula>formula see original document page 151</formula>

Éster de etila de ácido 1-(r4-f2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentanocarbonill-amino)-2-vinil-ciclo-propanocarboxílico (157)

O composto 156 (0,81 g, 1,40 mmol) e cloridrato de hex-5-enil-metil-amina (272 mg, 1,82 mmol) foram dissolvidos em DMF seca (50 mL).

DIEA (975 jj,L, 5,6 mmols) foi adicionado e o frasco de reação foi colocadoem um banho de gelo. Depois de 10 minutos, HATU (559 mg, 1,47 mmol) foiadicionado à solução. O frasco de reação foi permitido alcançar a temperatu-ra ambiente e a agitação foi continuada durante 3 horas antes do solventeter sido removido por evaporação. O produto bruto foi extraído com CHCI3 elavado com NaHCO3 saturado (aq). A fase orgânica foi secada (Na2SO4)1evaporada em sílica e purificada por cromatografia instantânea (heptano :acetato de etila 1:1) para produzir o composto do título (0,716 g, 76%), L-RMS (M+H) 673.

Exemplo 158

<formula>formula see original document page 152</formula>

Éster de etila de ácido 17-r2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diaza-tricicloí13.3.0.0*4,6*loctadec-7-eno-4-carboxílico (158)

O dieno 157 (0,70 g, 1,041 mmol) foi dissolvido em DCE seco(0,7 L). A solução foi posta sob atmosfera inerte (N2) e catalisador (HoveydaGrubbs 2a. geração, 70 mg, 0,113 mmol) foi adicionado à solução. A misturade reação foi refluxada durante 16 horas, resfriada em temperatura ambientee evaporada em sílica por evaporação giratória. O produto foi purificado porcromatografia instantânea (heptano : acetato de etila 1:1), o que produziu ocomposto do título (0,466 g, 70%), LRMS (M+H) 645.

Exemplo 159

<formula>formula see original document page 152</formula>

Ácido 17-f2-(3-flúor-fenin-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclori3.3.0.0*4,6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (159)

O éster de etila 158 (460 mg, 0,713 mmol) foi dissolvido em THF: MeOH : H2O (2:1:1, 100 mL) e LiOH (1M) (7,13 mL mg, 7,13 mmols) foi a-dicionado à solução. A reação foi aquecida a 50°C durante 16 horas. THF eMeOH foram em seguida removidos por evaporação giratória e a soluçãorestante foi acidificada com 20 mL de ácido cítrico (aq) a 10%. A fase aquo-sa foi extraída com CHCI3 (3 x 50 mL) e a fase orgânica foi lavada com sal-moura. A fase orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada porevaporação giratória. O produto foi obtido como um sólido branco (0,363 g,82%), LRMS (M+H) 617.

Exemplo 160

<formula>formula see original document page 153</formula>

(17-r2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ilóxn-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclof 13.3.0.0*4,6*1octadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácidociclopropanossulfônico (160)

Uma mistura do ácido 159 (200 mg, 0,324 mmol) e CDI (105 mg,0,649 mmol) em THF seco (12 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horassob N2. A mistura de reação foi resfriada a 50°C e uma solução pré-misturada de ciclopropilsulfonamida (118 mg, 0,973 mmol) e DBU (138 |iL,0,908 mmol) em 2 ml de THF seco foi adicionada à mistura de reação. A re-ação foi agitada a 50°C durante 18 horas. A solução foi derramada em umfunil separador e acidificada com aproximadamente 20 mL de ácido cítrico(aq) 10%. Salmoura adicional (20 mL) e EtOAc (40 mL) foram adicionados. Amistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, depois disso secadacom Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido por evaporação giratória. Oproduto bruto foi purificado por HPLC em uma coluna Ace-5 C8 (100 x 21,2mm) com um gradiente que vai de 35 a 60% de acetonitrila (0,1% de TFA)em H2O (0,1% de TFA) durante 8 minutos. O composto do título foi obtidocomo um sólido branco (144 mg, 62%), LRMS (M+H) 720.13C RMN (CDCI3l 500 MHz) ô 6,1, 6,6, 9,6, 21,1, 24,1, 25,8, 27,5,31,0, 32,4, 34,3, 34,9, 35,8, 44,8, 44,8, 47,5, 48,3, 56,2, 109,6, 112,3,115,3*, 115,4*, 117,6*, 117,8*, 120,9, 122,4, 124,2, 124,3, 129,9*, 130,0*,132,9, 140,7, 149,8, 158,2, 161,3, 162,0, 166,3, 168,2, 173,6, 179,6. (* = du-pletos de carbono).

Exemplo 161

<formula>formula see original document page 154</formula>

(17-í2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ilóxi1-Í3-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatriciclori3.3.0.0*4,6*loctadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácido 1-metil-ciclopropanossulfônico (161)

Uma mistura do ácido 159 (100 mg, 0,162 mmol) e CDI (53 mg,0,325 mmol) em THF seco (7 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horassob N2. A mistura de reação foi resfriada a 50°C e uma solução pré-misturada de metil-ciclopropilsulfonamida (66 mg, 0,486 mmol) e DBU (69|j.L, 0,454 mmol) em THF seco (1 ml) foi adicionada à mistura de reação. Areação foi agitada a 50°C durante 18 horas. O solvente foi evaporado e oresíduo foi dissolvido em CHCI3 e lavado com ácido cítrico (10% aq). A faseorgânica foi secada com Na2SC^1 filtrada e o solvente foi removido por eva-poração giratória. O produto bruto foi purificado por HPLC em uma colunaAce-5 C8 (100 x 21,2 mm) com um gradiente que vai de 35 a 60% de aceto-nitrila (0,1% de TFA) em H2O (0,1% de TFA) durante 8 minutos. O produtofoi obtido como um sólido branco (23 mg, 19%). LRMS (M+H) 734.

13C RMN (CDCI3, 500 MHz) õ 9,6, 12,5, 14,4, 18,2, 22,3, 23,9, 25,9,27,5, 32,4, 34,1, 35,2, 35,9, 36,3, 44,3, 44,9, 47,4, 48,1, 56,1, 76,7, 109,8,112,0, 115,0*, 115,2*, 117,1*, 117,3*, 121,8, 122,0, 124,0, 124,9, 129,9*,129,9*, 132,7, 141,0*, 141,0*, 151,4, 157,9, 160,8, 162,2, 166,1, 167,9,173,4, 180,4. (* = dupletos de carbono).Exemplo 162

<formula>formula see original document page 155</formula>

(17-f2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diazatriciclof 13.3.0.0*4,6*loctadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácidopropano-2-sulfônico (162)

Uma mistura do ácido 159 (71 mg, 0,115 mmol) e CDI (37 mg, 0,228mmol) em THF seco (10 ml_) foi aquecida em refluxo durante 2 horas sob N2.

A mistura de reação foi resfriada a 50°C e uma solução pré-misturada demetil-ciclopropilsulfonamida (43 mg, 0,349 mmol) e DBU (49 jj,L, 0,322mmol) em 2 ml de THF seco foi adicionada à mistura de reação. A reação foiagitada a 50°C durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foidissolvido em CHCI3 e lavado com ácido cítrico (10% aq). A fase orgânica foisecada com Na2S04, filtrada e o solvente foi removido por evaporação gira-tória. O produto bruto foi purificado por HPLC em uma coluna Ace-5 C8 (100x 21,2 mm) com um gradiente que vai de 35 a 60% de acetonitrila (0,1% deTFA) em H2O (0,1% de TFA) durante 8 minutos. O produto foi obtido comoum sólido branco (30 mg, 36%), LRMS (M+H) 722.

13C RMN (CDCI3, 500 MHz) S 9,7, 15,0, 16,8, 20,8, 24,1, 26,0,27,7, 32,8, 34,2, 35,4, 36,0, 44,4, 44,8, 47,4, 48,2, 53,3, 56,2, 76,8, 110,0,112,2, 115,1*, 115,3*, 117,3*, 117,4*, 121,9, 122,1, 124,2, 124,7, 130,0,133,2, 141,2, 151,5, 158,1, 161,0, 162,3, 166,2, 169,5, 173,6, 180,5. (* = du-pletos de carbono).

Exemplo 163<formula>formula see original document page 156</formula>

Éster de etila de ácido 17-[2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13.15-triaza-triciclof 13.3.0.0*4,6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (163)

PPh3 (415 mg, 1,58 mmol) foi adicionado a uma solução agitadado álcool 51 (300 mg, 0,79 mmol) e o quinazolinol 127 (247 mg, 0,87 mmol)em THF seco (35 mL) e DMF seca 7 ml_. A reação foi colocada sob uma at-mosfera inerte (N2) em temperatura ambiente. DIAD (311 |iL, 1,58 mmol) foiadicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas. Uma precipi-tação foi formada no frasco e mais sólido branco precipitou-se depois da a-dição de 40 mL de éter de dietila. A precipitação foi filtrada e lavada com éterde dietila e secada sob vácuo, o que produziu o composto do título puro (381mg, 75%). LRMS (M+H) 646.

Exemplo 164

<formula>formula see original document page 156</formula>

Ácido 17-r2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ilóxi1-13-metil-2.14-dioxo-3,13.15-triaza-triciclof 13.3.0.0*4,6*1octadec-7-eno-4-carboxflico (164)

O éster de etila 163 foi reagido como descrito no exemplo 159.Devido a problemas de solubilidade e uma reação lenta, a reação foi manti-da em atividade durante 40 horas. A LC-MS mostrou que nenhum materialde partida permaneceu, porém quase dois terços do material de partida ti-nham se decomposto. A precipitação que foi formada na acidificação foi fil-trada, lavada com água e secada sob alto vácuo. O rendimento do produtofoi calculado em cerca de 35% em peso e HPLC. LRMS (M+H) 618.

Exemplo 165

<formula>formula see original document page 157</formula>

(17-f2-(3-flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13.15-triaza-triciclori3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonil)-amida de ácidociclopropanossulfônico (165)

O ácido 164 foi reagido de acordo com o procedimento descritono exemplo 160. O produto bruto foi purificado por HPLC em uma colunaAce-5 C8 (100 x 21,2 mm) com um gradiente que vai de 35 a 60% de aceto-nitrila em tampão de acetato de amônio a 5 mM, pH 6,8, 5% de acetonitrila,durante 8 minutos. O composto do título foi obtido como um sólido branco(28 mg, 47%), LRMS (M+H) 721.

1H), 1,07-1,17 (m, 1H), 1,17-1,26 (m, 1H), 1,27-1,52 (m, 3H), 1,52-1,77 (m,3H), 1,90 (dd, 1H, J= 8,9, 5,8), 1,99 (bs, 1H), 2,33 (bs, 1H), 2,46-2,65 (m,3H), 2,66 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,95 (bs, 1H), 3,10 (bs, 1H), 3,69-3,80 (m,2H), 4,01 (s, 3H), 4,22 (dd, 1H, J= 11,3, 3,8), 4,72 (dd, 1H, J= 9,5, 6,6),5,17 (dd, 1H, J= 10,5, 10,5), 5,68-5,77 (m, 1H), 6,10 (bs, 1H), 7,17 (d, 1H, J= 7,8), 7,21 (d, 1H, J=8,6), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 9,3), 8,26 (d,1H, J = 10,7), 8,37 (d, 1H, J = 7,8).

Exemplo 166

<formula>formula see original document page 157</formula>

H RMN (CDCI3 + gotas de MeOD1 400 MHz) Ô 0,95-1,05 (m,<formula>formula see original document page 158</formula>

Ésterde terc-butila de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(3,5-diflúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxfl-ciclopentanocarboxílico (166)

O álcool 15 e o quinazolinol 128 foram reagidos de acordo com omesmo procedimento descrito no exemplo 155, o que produziu o compostodo título ligeiramente contaminado como um sólido branco por oxido de trife-nilfosfina (1,245 g,100%), LRMS (M+H) 652.

Exemplo 167

<formula>formula see original document page 158</formula>

Ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-f2-(3,5-diflúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-ciclopentanocarboxílico (167)

O éster de terc-butila 166 foi como descrito no exemplo 156, oque produziu o composto do título como um sólido branco (ainda ligeiramen-te contaminado com POPH3) em rendimento > 100%. LRMS (M+H) 596.

Exemplo 168<formula>formula see original document page 159</formula>

Ester de etila de ácido 1-([4-f2-(3.5-diflúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentanocarbonin-amino)-2-vinil-ciclopropano-carboxílico (168)

O ácido 167 foi reagido com cloridrato de hex-5-enil-metil-aminade acordo com o mesmo procedimento descrito no exemplo 157, o que pro-duziu o composto do título (0,838 g, 81%), LRMS (M+H) 691.

Exemplo 169

<formula>formula see original document page 159</formula>

Ácido 17-[2-(3,5-diflúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-quinazolin-4-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diaza-tricicloH 3.3.0.0*4,6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (169)

Uma reação de metátese de fechamento de anel foi realizadacom o dieno 168 de acordo com o procedimento descrito no exemplo 158, oque produziu o composto do título ligeiramente contaminado (0,509 g, 66%),LRMS (M+H) 635.

Exemplo 170<formula>formula see original document page 160</formula>

(17-r2-(3,5-diflüor-fenil)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ilóxil-13-metil-2,14-dio-xo-3,13-diaza-tricicloí1 3.3.0.0*4,6*loctadec-7-eno-4-carbonil-amida de ácidociclopropanossulfônico. MV065673

A reação do ácido 169 com amida de ácido ciclopropanossulfô-nico de acordo com o procedimento descrito no exemplo 159, seguida porpurificação em HPLC empregando-se uma coluna Ace-5 C8 (100 x 21,2 mm)e um tampão de acetato de amônio 5 mM, pH 6,8, 5% de acetonitrila, quevai de 35 a 60% de acetonitrila, produziu o composto do título como um sóli-do branco (8 mg, 7%). LRMS (M+H) 738.

1H RMN (CDCI3 + gotas de MeOD, 500 MHz) õ 0,92-2,57 (m,8H), 1,71-1,95 (m, 4H), 2,57 (bs, 1H), 2,27-3,35 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,82-2,97 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,42-3,58 (m, 2H), 4,02 (s, 3H) 4,56 (t, 1H, J =11,7), 5,10 (bs, 1H), 5,61-5,65 (m, 1H), 5,94 (bs, 1H), 6,93 (dd, 1H, J =7,4,7,4), 7,25 (d, 1 H1J= 9,4), 8,04 (d, 1H, J= 9,0), 8,11 (d, 2H, J =9,0).

Exemplo 171

<formula>formula see original document page 160</formula>

Éster de etila de ácido 14-(4-metóxi-benzil)-18-(7-metóxi-8-metil-2-fenil-gui-nazolin-4-ilóxi)-2,15-dioxo-3.14.16-triaza-tricicloM 4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (171)

Derivado de quinazolinol 83 (352 mg, 0,1,2 mmol) foi acopladoao álcool 100 (600 mg, 1,2 mmol) empregando-se as condições de Mitsuno-bu descritas no exemplo 52. O produto bruto proporcionado foi purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel eluída com 1% de MeOH em éter dedietila, o que produziu o composto do título (842 mg, 93%). MS (M+H)+ 748,3

Exemplo 172

<formula>formula see original document page 161</formula>

Éster de etila de ácido 14-(4-metóxi-benzil)-18-(7-metóxi-8-metil-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclon4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (172)

O éster de etila do composto 171 (842 mg, 1,3 mmol) foi hidroli-sado como descrito no exemplo 20. Depois de 4 horas, o volume foi reduzidopela metade e em seguida dobrado com água. A acidificação com ácido acé-tico seguida por filtração do produto precipitado produziu o composto do títu-lo MSR-489 (688 mg, 85%). MS (M+H)+ 720,3

Exemplo 173

<formula>formula see original document page 161</formula>

ri4-(4-Metóxi-benzil)-18-(7-metóxi-8-metil-2-fenil-guinazolin-4-ilóxi)-2.15-dio-xo-3.14.16-triaza-triciclof14.3.0.0*4,6*lnonadec-7-eno-4-carbonill-amida deácido ciclopropanossulfônico (173)

Ciclopropanossulfonamida (102 mg, 0,84 mmol) foi acoplado aoácido 172 (300 mg, 0,42 mmol) como descrito no exemplo 53. A purificaçãopor HPLC produziu o composto do título (157 mg, 45%), MS (M-H)+ 823,3.Exemplo 174

<formula>formula see original document page 162</formula>

[18-(7-Metóxi-8-metil-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-2.15-dioxo-3.14,16-triaza-trici-clofl 4.3.0.0*4.6*lnonadec-7-eno-4-carbonin-amida de ácido ciclopropanos-sulfônico (174)

O Composto 173 (150 mg, 0,18 mmol) foi agitado durante 30minutos em uma mistura de diclorometano-ácido trifluoroacético; 2:1. A eva-poração e a purificação por cromatografia de coluna (5% de metanol em é-ter) produziu o composto do título (81 mg, 62%). MS (M-H)+ 703

Exemplo 175

<formula>formula see original document page 162</formula>

[14-(4-metóxi-benzil)-18-(7-metóxi-8-metil-2-fenil-guinazolin-4-ilóxi)-2.15-dio-xo-3,14.16-triaza-triciclof 14.3.0.0*4.6*lnonadec-7-eno-4-carbonill-amida deácido 1 -metil-ciclopropanossulfônico (175)

Amida de ácido 1-metil-ciclopropanossulfônico (218 mg, 1,62mmol) foi acoplada ao ácido 172 (388 mg, 0,54 mmol) como descrito no e-xemplo 53. A purificação por cromatografia de coluna produziu o compostodo título (150 mg, 33%), MS (M-H)+ 837.

Exemplo 176<formula>formula see original document page 163</formula>

[1 8-(7-metóxi-8-metil-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-2, 15-dioxo-3,14,16-triaza-trici-clo[14.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carbonill-amida de ácido 1-metil-ciclopro-panossulfônico (176)

Derivado de quinazolinol 123 (155 mg, 0,58 mmol) foi acopladonutos em uma mistura de diclorometano-ácido trifluoroacético; 2:1. A evapo-ração e purificação por cromatografia de coluna (5% de metanol em éter)produziu o composto do título (74 mg, 57%), MS (M-H)+717,3.

Exemplo 177

[18-(7-Metóxi-8-metil-2-fenil-quinazolin-4-ilóxi)-2.15-dioxo-3,14,16-triaza-trici-cloí14.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carbonill-amida de ácido 1 -metil-ciclopro-panossulfônico.

O composto 175 (150 mg, 0,18 mmol) foi agitado durante 30 mi-ao álcool 51 (200 mg, 0,53 mmol) empregando-se as condições de Mitsuno-bu como descrito no exemplo 52. O produto desejado precipitou-se na mistu-ra de reação e foi coletado por filtração para produzir o composto do títulopuro (152 mg, 45%), MS (M+H)+ 629,3

Exemplo 178<formula>formula see original document page 164</formula>

Ácido 17-(7-metóxi-8-metil-2-piridin-4-il-quinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2,14-dio-xo-3.13,15-triaza-tricicloí 13.3.0.0*4.6*loctadec-7-eno-4-carboxílico (178)

O éster de etila do composto 177 (152 mg, 0,24 mmol) foi hidro-lisado de acordo com o procedimento descrito para o composto 20. O produ-to foi decomposto em parte durante a reação. A purificação por cromatogra-fia (0 a 15% de metanol em éter + 0,1% de ácido acético) produziu o com-posto do título puro (46%), MS (M+H)+ 601.

Exemplo 179

<formula>formula see original document page 164</formula>

[17-(7-Metóxi-8-metil-2-piridin-4-il-quinazolin-4-ilóxi)-13-metil-2.14-dioxo-3.13,15-triaza-tricicloM 3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carbonill-amida de ácidociclopropanossulfônico (179)

O ácido 178 (67 mg, 0,11 mmol) e EDAC (26 mg, 0,13 mmol)foram dissolvidos em diclorometano (3 ml). Depois de agitar em temperaturaambiente durante 5 horas, a mistura foi diluída com diclorometano (10 ml) ea fase orgânica foi lavada com água e secada (sulfato de sódio). O volumefoi em seguida reduzido em 2 ml e ciclopropilsulfonamida (20 mg, 0,17 mmol) eDBU (36 mg, 2,3 mmols) foram adicionados. A mistura foi permitida agitardurante a noite em temperatura ambiente e em seguida lavada empregando-se ácido cítrico aquoso a 5%. A purificação por cromatografia (0 a 2% demetanol em diclorometano produziu o composto do título (57 mg, 73%), MS(M+H)+ 704.

Exemplo biológico 1: Atividade de compostos de fórmula (!)

Ensaio de Réplicon

Os compostos de fórmula (I) foram examinados guanto à ativi-dade na inibição de replicação de RNA de HCV em um ensaio celular. O en-saio demonstrou gue os compostos de fórmula (I) exibiram atividade contraréplicons de HCV funcionais em uma cultura celular. O ensaio celular foi ba-seado em um constructo de expressão bicistrônica, como descrito por Loh-mann e outros (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 com modificações des-critas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, em umaestratégia de avaliação de múltiplos alvos. Na essência, o método foi comosegue.

O ensaio utilizou a linhagem celular estavelmente transfecctadaHuh-7 luc/neo (daqui por diante chamada Huh-Luc). Esta linhagem celularaloja um RNA que codifica uma construção de expressão bicistrônica com-preendendo as regiões NS3-NS5B tipo silvestre do tipo HCV 1 b translada-das a partir de um Sítio de Entrada de Ribossoma Interno (IRES) do vírus deencefalomiocardite (EMCV), precedido por uma porção repórter (FfL-Iuci-ferase), e uma porção marcador selecionável (neoR, neomicina fosfotransfe-rase). O constructo é limitado por NTRs 5' e 3' (regiões não-transladadas) deHCV tipo 1b. Cultura continuada das células de réplicon na presença deG418 (neoR) é dependente da replicação do RNA de HCV. As células deréplicon estavelmente transfectadas que expressam RNA de HCV, que repli-cam-se autonomamente e em níveis altos, codificando entre outras coisasluciferase, são empregados para avaliar os compostos antiviróticos.

As células de réplicon foram semeadas em placas de 384 cavi-dades na presença de compostos teste e controle em várias concentrações.Seguindo uma incubação de três dias, a replicação de HCV foi medida en-saiando-se atividade de luciferase (empregando-se reagentes e substratosde ensaio de luciferase padrão e um imageador de microplaca Perkin ElmerViewLux® ultraHTS). Células de réplicon nas culturas de controle têm ex-pressão de Iuciferase alta na ausência de qualquer inibidor. A atividade inibi-dora do composto na atividade de Iuciferase foi monitorada nas células Huh-Luc1 permitindo uma curva de dose-resposta para cada composto teste. Va-lores de EC50 foram em seguida calculados, cujo valor representa a quanti-dade do composto requerido para diminuir por 50% o nível de atividade deIuciferase detectada, ou mais especificamente, a capacidade do RNA de ré-plicon de HCV geneticamente ligado replicar-se.

Exemplo biológico 2 Atividade de compostos de fórmula (!)

Ensaio de inibição

O objetivo deste ensaio in vitro é medir a inibição de complexos

de NS3/4A protease de HCV pelos compostos da presente invenção. Esteensaio fornece uma indicação de como os compostos eficazes da presenteinvenção estariam inibindo a atividade proteolítica de NS3/4A de HCV.

A inibição de enzima NS3 protease de hepatite C de tamanhonatural foi medida essencialmente como descrito em Poliakov, 2002 ProtExpression & Purification 25 363 371. Resumidamente, a hidrólise de umsubstrato de depsipeptídeo, Ac-DEDÍEdansJEEAbuTtCOOjASKÍDabcyl)-NH2 (AnaSpec, San José, USA.), foi espectrofluorometricamente medida napresença de um co-fator de peptídeo, KKGSVVIVGRIVLSGK (Áke

Engstrôm, Departament of Medicai Biochemistry and Microbiology, UppsalaUniversity, Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. A enzima (1nM) foi incubada em 50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de DTT, 40% de gli-cerol, 0,1% de n-octil-D-glicosídeo, com 25 pM de co-fator de NS4A e inibi-dor a 30°C durante 10 min, ao que a reação foi iniciada por adição de 0,5 |iMde substrato. Inibidores foram dissolvidos em DMSO, sonicados durante 30segundos e vortexados. As soluções foram armazenadas a -20°C entre asmedidas.

A concentração final de DMSO na amostra de ensaio foi ajusta-da em 3,3%. A taxa de hidrólise foi corrigida para efeitos de filtro interno deacordo com procedimentos publicados. [Liu, 1999 Analytical Biochemistry267 331-335]. Valores de Ki foram calculados por análise de regressão não-linear (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), empregando-se ummodelo para inibição competitiva e um valor fixo para Km (0,15 pM). Um mí-nimo de duas replicações foi realizado para todas as medidas.

A seguinte Tabela 1 lista compostos representativos que forampreparados de acordo com os exemplos anteriores. As atividades dos com-postos testadas são da mesma forma descritas na Tabela 1. A legenda paravalores A, B, C, D1 E1 e F é como segue:

- valor A corresponde a uma EC50 > 1OpM;

- valor B corresponde a uma EC50 entre 10pM e 1 pM;

- valor C corresponde a uma EC5o entre 0,99|jM e 200nM;

- valor D corresponde a uma EC5O entre 199nM e 0,5nM.

- valor E corresponde a um Ki > 1 pM;

- valor F corresponde a um Ki entre 1pM e 100nM;

- valor G corresponde a um Ki entre 99,9nM e 5nM;

- valor H corresponde a um Ki entre 4,9nM e 0,1 nM.

<table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table>

Claims (27)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:e N-óxidos, sais, e estereoisômeros destes,na qual:A é OR11 NHS(=0)pR2;na qual:R1 é hidrogênio, CrC6alquila, C0-C3alquilenocarbociclila, C0-C3alquilenoeterociclila;R2 é CrC6alquila, C0-C3alquilenocarbociclila, C0-C3 alquilenoete-rociclila;p é independentemente 1 ou 2;n é 3, 4, 5 ou 6;denota uma ligação dupla opcional;LéNouCRz;Rz é H ou forma uma ligação dupla com o carbono com asterisco;Rq é H ou quando L for CRz1 Rq pode da mesma forma ser C1-Cealquila;Rr é quinazolinila, opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes, cada qual independentemente, selecionados a partir deCrC6alquila, CrC6alcóxi, hidroxila, halo, haloCrC6alquila, amino, mono- oudialquilamino, mono- ou dialquilaminocarbonila, C-i-Cealquilcarbonilamino,C0-C3alquilenocarbociclila e C0-C3 alquilenoeterociclila;R5 é hidrogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxiCrC6alquila ou C3-C7cicloalquila;e na qual:cada CrC6alquila, C0-C3alquilenocarbociclila ou C0-C3 alquile-noeterociclila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, oxo, nitrila,azido, nitro, C1-Cealquila, Co-C3alquilenocarbociclila, Co-C3alquilenoetero-ciclila, NH2C(=0)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=O)NRaRb,Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHS(=Op)Rb, Y-S(=0)pRb e Y-S(=0)pNRaRb,Y-C(=0)0Rb, Y-NRaC (=0)0Rb;Y é independentemente uma ligação ou CrC3alquileno;Ra é independentemente H, CrC6alcóxi, CrC3alquila ou;Rb é independentemente H, CrC6alquila, CrC6alcóxi, C0-C3alquilenocarbociclila ou C0-C3alquilenoeterociclila;ou Ra e Rb junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados u-nem-se para formar um griipo heterociclila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a estrutura parcial:

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que n é 4 ou 5.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que — adjacente à porção ciclopropila é uma ligação dupla.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R5 é hidrogênio ou metila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é -OH ou -NHS(=0)2-ciclopropila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é ciclopropila substituída por NHS(=0)2-Ci-C6alquila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 171</formula> na qual n, A, L, Rq e R5 são como definidos na reivindicação 1, eR6 é hidrogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxi, C0-C3 alquilenocarbo-ciclila, C0-C3alquilenoeterociclila, hidróxi, bromo, cloro ou flúor;lenocarbociclila, Co-C3alquilenoeterociclila; em que a referida R9 carbociclilaou heterociclila é opcionalmente substituída com R10;R10 é CrC6alquila, C0-C3alquilenocicloalquila, C0-C3 alquilenoe-terociclila, CrC6alcóxi, Ci-C6alcóxiCrC6alquila, amino, amido, azido, mer-capto, ciano, sulfonila, (CrC3alquil)sulfonila, nitro, hidróxi, carbóxi, mercapto,halo, haloCrC6alquila, haloCrC6alquilóxi;Ra e Rb são como definidos na reivindicação 1;R11 é hidrogênio ou C-i-Cealcóxi.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que R6 é CrC3alquila, cloro ou flúor, preferivelmente bromo ouhidrogênio.

10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que R11 é hidrogênio ou metóxi.

11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que R9 é fenila ou heteroarila, sendo opcionalmente substituídacom um ou dois R10; no qualR10 é hidrogênio, Ci-Cealquila, C3-C7cicloalquila, C3-C7 heteroci-clila, CrC6alcóxi, halo, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído comCrC6alquila, ou amido opcionalmente mono- ou dissubstituído com C1-C6alquila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que R9 é fenila, piridila, tiazolila, oxazolila ou pirazolila cada umadas quais é opcionalmente substituída com R10 como definido.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que R10 é hidrogênio, flúor, diflúor, metila, etila, isopropila, terc-butila, CrC6alcóxi, amino, mono- ou diCrC6alquilamino pirrolidinila, piperini-la, piperazinila, N-metilpiperazinila, morfolinila, ou mono- ou di-CrC6 alqui-lamido.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que R10 é hidrogênio, flúor ou metóxi.

15. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que R9 é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 172</formula>

16. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que R9 é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 172</formula>

17. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula:

18. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-<formula>formula see original document page 173</formula>

19. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 173</formula>

20. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 173</formula>

21. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 173</formula>

22. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 174</formula>

23. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 174</formula>

24. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 174</formula>

25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 24, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que também compreende um antiviral de HCVadicional, selecionado a partir de inibidores de polimerase de análogo denucleosídeo, inibidores de protease, ribavirina e interferon.

27. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de ummedicamento para a profilaxia ou tratamento de infecções por flavivirus, in-cluindo HCV.