ES2339702T3 - Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** y N-óxidos, sales y estereoisómeros del mismo en donde A es OR1, NHS(=O)pR2; en donde: R1 es hidrógeno, C1-C6alquilo, C0-C3alquilenocarbociclilo, C0-C3alquileno-heterociclilo; R2 es C1-C6alquilo, C0-C3alquilenocarbociclilo, C0-C3alquilenoheterociclilo; p es independientemente 1 ó 2; n es 3, 4, 5 ó 6; ----- denota un enlace doble opcional; L es N o CRz; Rz es H o forma un enlace doble con el carbono que lleva el asterisco; Rq es H o, cuando L es CRz, Rq puede ser también C1-C6alquilo; Rr es quinazolinilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de C1-C6alquilo, C1-C6alcoxi, hidroxilo, halo, haloC1-C6alquilo, amino, mono- o dialquilamino, mono- o dialquilaminocarbonilo, C1-C6alquilcarbonilamino, C0-C3alquilenocarbociclilo y C0-C3alquilenoheterocicliclo; R5 es hidrógeno, C1-C6alquilo, C1-C6alcoxiC1-C6alquilo o C3-C7cicloalquilo; y en donde cada C1-C6alquilo, C0-C3alquilenocarbociclilo o C0-C3alquilenoheterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-C6alquilo, C0-C3alquilenocarbociclilo, C0-C3alquilenoheterociclilo, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHS(=O)pRb, Y-S(=O)pRb e Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb; Y es independientemente un enlace o C1-C3alquileno; Ra es independientemente H, C1-C6alcoxi, C1-C3alquilo o; (sic) Rb es independientemente H, C1-C6alquilo, C1-C6alcoxi, C0-C3alquilenocarbociclilo o C0-C3alquilenohe- terociclilo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están fijados, se unen para formar un grupo heterociclilo.
Description
Inhibidores macrocíclicos del virus de la
hepatitis C.
La presente invención se refiere a compuestos
macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicación
del virus de la hepatitis C (HCV). La misma se refiere
adicionalmente a composiciones que comprenden estos compuestos como
ingredientes activos, así como a procesos para preparación de estos
compuestos y composiciones.
El virus de la hepatitis C es la causa principal
de la enfermedad crónica del hígado en todo el mundo y se ha
convertido en foco de considerable investigación médica. HCV es un
miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género
hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género
flavivirus, que incluye numerosos virus implicados en
enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de
la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus animales,
que incluye el virus de la diarrea viral de los bovinos (BVDV). HCV
es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, con un genoma
de aproximadamente 9.600 bases. El genoma comprende regiones no
traducidas tanto 5' como 3' que adoptan estructuras secundarias de
RNA, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola
poliproteína de aproximadamente 3010-3030
aminoácidos. La poliproteína codifica 10 productos génicos que son
generados a partir de la poliproteína precursora por una serie
orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y
post-traduccionales mediadas por proteasas tanto
hospedadoras como virales. Las proteínas estructurales del virus
incluyen la proteína de la nucleocápsida nuclear, y dos
glicoproteínas de envoltura, E1 y E2. Las proteínas no estructurales
(NS) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales
(helicasa, polimerasa, proteasa), así como proteínas de función
desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una
RNA-polimerasa dependiente de RNA, codificada por la
proteína no estructural 5b (NS5b). Además de la polimerasa, se ha
demostrado que las funciones virales de helicasa y proteasa,
codificadas ambas en la proteína bifuncional NS3, son esenciales
para la replicación del RNA de HCV. Además de la
serina-proteasa NS3, HCV codifica también una
metaloproteinasa en la región NS2.
Después de la infección aguda inicial, una
mayoría de los individuos infectados desarrollan hepatitis crónica
debido a que el HCV se replica preferentemente en los hepatocitos
pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una
respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del
virus a mutar promueven una tasa elevada de infección crónica. La
hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática que conduce a
cirrosis, enfermedad hepática de etapa final, y HCC (carcinoma
hepatocelular), que hacen de la misma la causa principal de los
trasplantes de hígado.
Existen 6 genotipos principales de HCV y más de
50 subtipos, que están distribuidos diferentemente en la geografía
mundial. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y los
Estados Unidos. La gran heterogeneidad genética de HCV tiene
implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, que explican
quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y en la falta
de respuesta a la terapia.
La transmisión de HCV puede ocurrir por contacto
con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después
de transfusión sanguínea o uso de fármacos intravenosos. La
introducción de tests de diagnóstico utilizados en el cribado de la
sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia de
HCV post-transfusión. Sin embargo, dado el lento
progreso hasta la enfermedad hepática de fase final, las infecciones
existentes continuarán presentando una carga médica y económica
grave durante décadas.
Las terapias actuales del HCV están basadas en
interferón-alfa (IFN-\alpha)
(pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de
combinación produce una respuesta virológica sostenida en más del
40% de los pacientes infectados por el virus del genotipo 1 y
aproximadamente el 80% de los infectados por el genotipo 2 y 3.
Además de la eficacia limitada sobre el HCV tipo 1, esta terapia de
combinación tiene efectos secundarios importantes y es mal tolerada
en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen
síntomas semejantes a la gripe, anormalidades hematológicas, y
síntomas neuropsiquiátricos. Por consiguiente, existe necesidad de
tratamientos más eficaces, cómodos y mejor tolerados.
Recientemente, han ganado atención dos
inhibidores peptidomiméticos de la proteasa de HCV como candidatos
clínicos, a saber BILN-2061 descrito en WO 00/59929
y VX-950 descrito en WO 03/87092. Cierto número de
inhibidores de la proteasa de HCV similares han sido descritos
también en la bibliografía académica y de patentes. Se ha hecho ya
evidente que la administración sostenida de
BILN-2061 o VX-950 selecciona
mutantes de HCV que son resistentes al fármaco respectivo,
denominados mutantes de escape de fármaco. Estos mutantes de escape
de fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la
proteasa del HCV, principalmente D168V, D168A y/o A156S. De acuerdo
con ello, se requieren fármacos adicionales con patrones de
resistencia diferentes que proporcionen opciones de tratamiento a
los pacientes que fallan, y la terapia de combinación con fármacos
múltiples va a ser probablemente la norma en el futuro, incluso para
tratamiento de primera línea.
La experiencia con los fármacos de HIV, y los
inhibidores de la proteasa de HIV en particular, ha resaltado
adicionalmente el hecho de que la farmacocinética sub-óptima y los
regímenes de dosificación complejos dan rápidamente como resultado
fallos de aceptación inadvertidos. Esto significa a su vez que la
concentración mínima durante 24 horas (concentración mínima en
plasma) para los fármacos respectivos en un régimen de HIV cae
frecuentemente por debajo del umbral de CI_{90} o DE_{90}
durante largas partes del día. Se considera que un nivel mínima de
24 horas de al menos el valor CI_{50}, y más realísticamente, el
CI_{90} o DE_{90}, es esencial para ralentizar el desarrollo de
los mutantes de escape de fármaco.
La consecución de la farmacocinética necesaria y
el metabolismo del fármaco para permitir tales niveles mínima
constituye un reto severo para el diseño del fármaco. La naturaleza
peptidomimética fuerte de los inhibidores de la proteasa de HCV de
la técnica anterior, con múltiples enlaces peptídicos, plantea
obstáculos farmacocinéticos para regímenes de dosificación
eficaces.
Existe necesidad de inhibidores de HCV que
puedan resolver las ventajas de la terapia actual del HCV tales
como efectos secundarios, eficacia limitada, aparición de
resistencia, y fallos de aceptación.
La presente invención concierne a inhibidores de
la replicación del HCV que exhiben al menos una propiedad mejorada
frente a los compuestos de la técnica anterior. En particular, los
inhibidores de la presente invención son superiores en una o más de
las propiedades siguientes relacionadas con la farmacología, a saber
potencia, citotoxicidad reducida, farmacocinética mejorada, perfil
de resistencia mejorado, dosificación y carga de píldoras
aceptables.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención tienen peso molecular relativamente bajo y son típicamente
fáciles de sintetizar, a partir de materiales iniciales que están
disponibles comercialmente o son fácilmente disponibles por
procedimientos de síntesis conocidos en la técnica.
La presente invención concierne a inhibidores de
la replicación del HCV, que pueden representarse por la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
y N-óxidos, sales y estereoisómeros
de los
mismos
en
donde
A es OR^{1}, NHS(=O)_{p}R^{2}; en
donde:
- R^{1} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo, C_{0}-C_{3}alquileno-heterociclilo;
- R^{2} es C_{1}-C_{6}alquilo, C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo, C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo;
p es independientemente 1 ó 2;
n es 3, 4, 5 ó 6;
- - - - - denota un
enlace doble opcional;
L es N o CRz;
- Rz es H o forma un enlace doble con el carbono que lleva el asterisco;
Rq es H o, cuando L es CRz, Rq puede ser también
C_{1}-C_{6}alquilo;
Rr es quinazolinilo, sustituido opcionalmente
con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente
de C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, hidroxilo, halo,
haloC_{1}-C_{6}alquilo, amino, mono- o
dialquilamino, mono- o dialquilaminocarbonilo,
C_{1}-C_{6}alquilcarbonilamino,
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo y
C_{0}-C_{3}alquilenoheterocicliclo;
R^{5} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxiC_{1}-C_{6}alquilo
o C_{3}-C_{7}cicloalquilo;
y en donde
cada C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo está
sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por halo, oxo, nitrilo,
azido, nitro, C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo,
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo,
NH_{2}C(=O)-, Y-NRaRb,
Y-O-Rb,
Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb,
Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb,
Y-S(=O)pRb y
Y-S(=O)pNRaRb,
Y-C(=O)ORb,
Y-NRaC(=O)ORb;
- Y es independientemente un enlace o C_{1}-C_{3}alquileno;
- Ra es independientemente H, C_{1}-C_{6}alcoxi, C_{1}-C_{6}alquilo o; (sic)
- Rb es independientemente H, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi, C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o C_{0}-C_{3}alquilenohe- terociclilo;
- o Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están fijados, se unen para formar un grupo heterociclilo.
La invención se refiere adicionalmente a métodos
para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los
profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias,
complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isómeras de los
mismos, sus compuestos intermedios, y el uso de los compuestos
intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (I).
La invención se refiere a los compuestos de
fórmula (I) per se, los profármacos, N-óxidos, sales
de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, para uso como
medicamento. La invención se refiere adicionalmente a composiciones
farmacéuticas que comprenden los compuestos arriba mencionados para
administración a un individuo que sufre infección de HCV. Las
composiciones farmacéuticas pueden comprender combinaciones de los
compuestos arriba mencionados con otros agentes
anti-HCV.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de fórmula (I), o un profármaco, N-óxido, sal de
adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o forma
estereoquímicamente isómera del mismo, para la fabricación de un
medicamento para inhibir la replicación del HCV.
La invención contempla adicionalmente compuestos
de la fórmula I representados por la fórmula (It):
y los N-óxidos, sales, y
estereoisómeros de los mismos, en
donde
- Xt
- es N, CH y en donde Xt lleva un enlace doble, es C;
- Rt^{1}
- es -ORt^{5}, -NH-SO_{2}Rt^{6};
- Rt^{2}
- es hidrógeno, y donde Xt es C o CH, Rt^{2} puede ser también C_{1-6}alquilo;
- Rt^{3}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, o C_{3-7}cicloalquilo;
- Rt^{4}
- es quinazolinilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, hidroxi, halo, polihalo-C_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alcoxi, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, mono- o diC_{1-6}alquilaminocarbonilo, C_{1-6}alquilcarbonil-amino, arilo, y Het;
- n
- es 3, 4, 5, o 6;
en donde cada línea de trazos (representada por
- - - - -) representa un enlace doble opcional;
- Rt^{5}
- es hidrógeno; arilo; Het; C_{3-7}cicloalquilo sustituido opcionalmente con C_{1-6}alquilo; o C_{1-6}alquilo sustituido opcionalmente con C_{3-7}cicloalquilo, arilo o con Het;
- Rt^{6}
- es arilo; Het; C_{3-7}cicloalquilo sustituido opcionalmente con C_{1-6}alquilo; o C_{1-6}alquilo sustituido opcionalmente con C_{3-7}cicloalquilo, arilo o con Het;
cada arilo como un grupo o parte de
un grupo es fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano,
carboxilo, C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alcoxi,
C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto,
polihaloC_{1-6}alquilo, polihalo
C_{1-6}alcoxi, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C_{1-6}alquilpiperazinilo, 4-C_{1-6}alquil-
carbonilpiperazinilo, y morfolinilo; y
C_{1-6}alcoxi, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C_{1-6}alquilpiperazinilo, 4-C_{1-6}alquil-
carbonilpiperazinilo, y morfolinilo; y
cada Het como un grupo o parte de
un grupo es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado,
parcialmente insaturado o totalmente insaturado que contiene 1 a 4
heteroátomos seleccionado cada uno independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que está sustituido opcionalmente con uno, dos o
tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del
grupo constituido por halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo,
C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi,
C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto,
polihaloC_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alcoxi, ciclopropilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
4-C_{1-6}alquilpiperazinilo,
4-C_{1-6}alquilcarbonil-piperazinilo,
y
morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultará evidente que en la realización
alternativa de la invención en el párrafo inmediatamente anterior,
Rt^{1} corresponde en líneas generales a A, Rt^{2} corresponde
en líneas generales a Rq, Rt^{3} corresponde en líneas generales
a R^{5}, X corresponde en líneas generales a L, arilo está,
hablando en términos generales, abarcado por
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo donde
C_{0}-C_{3}alquileno es cero (es decir un
enlace) y Het está, hablando en términos generales, abarcado por
C_{0}-C_{3}alquilheterociclilo, donde
C_{0}-C_{3}alquileno es cero (es decir un
enlace). Los prefermentos expresados más adelante para la fórmula I
se aplican incluso a los valores correspondientes en la fórmula It
y las referencias a la fórmula (I) deben interpretarse como
inclusivas de los compuestos correspondientes de fórmula (It).
Como se utilizan anteriormente y en lo sucesivo,
se aplican las definiciones siguientes a no ser que se indique otra
cosa.
El término halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo.
El término
"haloC_{1}-C_{6}alquilo" como grupo o parte
de un grupo, v.g., en haloC_{1}-C_{6}alcoxi, se
define como C_{1}-C_{6}alquilo mono- o
polihalosustituido, en particular
C_{1}-C_{6}alquilo sustituido con hasta uno,
dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más átomos halo, tales como metilo
o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo,
trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. Se
incluyen también grupos perfluoro
C_{1}-C_{6}alquilo, que son grupos
C_{1}-C_{6}alquilo en los cuales todos los
átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor, v.g.
pentafluoroetilo. En el caso en que más de un átomo de halógeno
está unido a un grupo alquilo dentro de la definición de
polihaloC_{1}-C_{6}alquilo, los átomos de
halógeno pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en esta memoria
"C_{1}-C_{4}alquilo" como grupo o parte de
un grupo define radicales hidrocarbonados saturados lineales o de
cadena ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como
por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, 1-butilo,
2-butilo,
2-metil-1-propilo;
"C_{1}-C_{6}alquilo" abarca radicales
C_{1}-C_{4}alquilo y los homólogos superiores de
los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por
ejemplo,
1-pentilo,
2-pentilo, 3-pentilo,
1-hexilo, 2-hexilo,
2-metil-1-butilo,
2-metil-1-pentilo,
2-etil-1-butilo,
3-metil-2-pentilo, y
análogos. De interés entre C_{1-6}alquilo es
C_{1-4}alquilo. El término
"C_{2}-C_{6}alquenilo" como grupo o parte
de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y
ramificada que tienen enlaces carbono-carbono
saturados y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 6 átomos
de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo),
1-propenilo, 2-propenilo (o alilo),
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
4-hexenilo,
2-metil-2-butenilo,
2-metil-2-pentenilo
y análogos. De interés entre C_{2-6}alquenilo es
C_{2-4}alquenilo. El término
"C_{2}-C_{6}alquinilo" como grupo o parte
de un grupo define radicales hidrocarbonados lineales y de cadena
ramificada que tienen enlaces carbono-carbono
saturados y al menos un enlace triple, y que tienen de 2 a 6 átomos
de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo y análogos. De interés entre
C_{2-6}alquinilo es
C_{2-4}alquinilo.
C_{3-7} cicloalquilo es
genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
C_{0-3} alquileno define un
enlace (C_{0}) o radicales hidrocarbonados saturados bivalentes
lineales y de cadena ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de
carbono tales como, por ejemplo, metileno, etileno,
1.3-propanodiílo, 1,2-propanodiílo,
y análogos, especialmente metileno.
C_{1-6} alcoxi significa
C_{1-6} alquiloxi en donde
C_{1-6}-alquilo es como se ha
definido arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se utiliza anteriormente en esta memoria,
el término (=O) u oxo forma un resto carbonilo cuando está unido a
un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo
de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están
unidos a un átomo de azufre. Siempre que un anillo o sistema de
anillos está sustituido con un grupo oxo, el átomo de carbono al
cual está enlazado el oxo es un carbono saturado.
"Amino", a no ser que el contexto sugiera
otra cosa, incluye NH_{2},
NHC_{1}-C_{6}alquilo o
N(C_{1}-C_{6}-alquilo)_{2},
en donde en las definiciones de amino cada
C_{1}-C_{6}alquilo es especialmente variantes
C_{1}-C_{3}alquilo, o grupos amino cíclicos
saturados tales como pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
4-C_{1}-C_{6}alquilpiperazinilo,
tal como 4-metilpiperazinilo,
4-C_{1}-C_{6}alquil-carbonilpiperazinilo
y morfolinilo.
"Amido" incluye C(=O)NH_{2}, y
alquilamido tal como
C(=O)NHC_{1}-C_{6}alquilo,
C(=O)N(C_{1}-C_{6}alquil)_{2}
especialmente C(=O)NHC_{1}-C_{3}alquilo,
C(=O)N(C_{1}-C_{3}alquil)_{2}
o -NH(C=O)C_{1}-C_{6}alquilo, por
ejemplo -NHC(=O)CHC(CH_{3})_{3}, con
inclusión de
-NH(C=O)C_{1}-C_{3}alquilo.
"C_{0}-C_{3}alquilenarilo" como se aplica
en esta memoria debe entenderse que incluye un resto arilo tal como
un fenilo, naftilo o fenilo condensado a un
C_{3}-C_{7}cicloalquilo (por ejemplo indanilo),
estando dicho arilo unido directamente (es decir C_{0}) o a
través de un grupo metilo, etilo o propilo intermedio, como se
define anteriormente para C_{1}-C_{3}alquileno.
A no ser que se indique otra cosa, el resto arilo y/o su resto
cicloalquilo condensado está sustituido opcionalmente con
1-3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi,
nitro, ciano, carboxi, C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi,
C_{1}-C_{6}alcoxiC_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcanoílo, amino, azido, oxo,
mercapto, nitroC_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo,
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo,
entendiéndose que los restos heterocíclicos y carbocíclicos en el
sustituyente C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo pueden estar
sustituidos a su vez como se estipula en esta memoria pero
típicamente no con un
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo adicional.
"Arilo" tiene el significado correspondiente, es decir en donde
el eslabón C_{0}-C_{3}alquilo está ausente.
"C_{0}-C_{3}alquilenoC_{3}-C_{7}cicloalquilo"
como se aplica en esta memoria debe entenderse que incluye un grupo
C_{3}-C_{7}cicloalquilo tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, estando
dicho cicloalquilo unido directamente (es decir C_{0}alquilo) o a
través de un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo intermedio
como se define para C_{1}-C_{3}alquileno
anteriormente. El grupo cicloalquilo puede contener un enlace
insaturado. A no ser que se indique otra cosa, el resto cicloalquilo
está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes
seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi,
C_{1}-C_{6}alcoxiC_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcanoílo, amino, azido, oxo,
mercapto,
nitro-C_{0}-C_{3}alquilcarbociclilo,
C_{0}-C_{3}alquilheterociclilo, entendiéndose
que los restos heterocíclico y carbocíclico en el sustituyente
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo pueden estar
sustituidos a su vez como se estipula en esta memoria pero
típicamente no con un
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo adicional.
"C_{0}-C_{3}alquilcarbociclilo"
como se aplica en esta memoria debe entenderse que incluye
C_{0}-C_{3}alquilarilo y
C_{0}-C_{3}alquilC_{3}-C_{7}cicloalquilo.
A no ser que se indique otra cosa, el grupo arilo o cicloalquilo
está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes
seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi,
C_{1}-C_{6}alcoxiC_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcanoílo, amino, azido, oxo,
mercapto, nitro, C_{0}-C_{3}alquilcarbociclilo
y/o C_{0}-C_{3}alquilheterociclilo,
entendiéndose que los restos heterocíclico y carbocíclico en el
sustituyente C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o
C_{0}-C_{3}al-
quilenoheterociclilo pueden estar sustituidos a su vez como se estipula en esta memoria, pero típicamente no con un C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo adicional. "Carbociclilo" tiene el significado correspondiente, es decir donde el eslabón C_{0}-C_{3}alquilo está ausente.
quilenoheterociclilo pueden estar sustituidos a su vez como se estipula en esta memoria, pero típicamente no con un C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo adicional. "Carbociclilo" tiene el significado correspondiente, es decir donde el eslabón C_{0}-C_{3}alquilo está ausente.
"C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo"
como se aplica en esta memoria debe entenderse que incluye un anillo
monocíclico, saturado o insaturado, que contiene heteroátomos tal
como piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazinolilo, isotiazinolilo,
tiazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo,
piridilo, pirimidilo, piridazinilo, o cualquiera de tales grupos
condensado con un anillo fenilo, tales como quinolinilo,
benzimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazinolilo,
bencisotiazinolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo,
benzo-1,2,3-triazolilo,
benzo-1,2,4-triazolilo,
benzotetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzopiridilo,
benzopirimidilo, benzopiridazinilo, benzopirazolilo etc, anillo que
está unido directamente es decir (C_{0}), o a través de un grupo
intermedio metilo, etilo, propilo, o isopropilo como se ha definido
anteriormente para C_{1}-C_{3}alquileno.
Cualesquiera anillos no saturados de esta clase que tienen un
carácter aromático pueden designarse en esta memoria como
heteroarilo. A no ser que se indique otra cosa, el anillo
heterocíclico y/o su resto fenilo condensado está sustituido
opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi,
C_{1}-C_{6}alcoxiC_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcanoílo, amino, azido, oxo,
mercapto, nitro, C_{0}-C_{3}alquilcarbociclilo,
C_{0}-C_{3}alquilheterociclilo.
"Heterociclilo" y "Heteroarilo" tienen el significado
correspondiente, es decir donde el eslabón
C_{0}-C_{3}alquilo está ausente.
Típicamente, los restos heterociclilo y
carbociclilo dentro del alcance de las definiciones anteriores son
por tanto un anillo monocíclico con 5 o especialmente 6 átomos de
anillo, o una estructura de anillos bicíclica que comprende un
anillo de 6 miembros condensado a un anillo de 4, 5 ó 6
miembros.
Grupos típicos de esta clase incluyen
C_{3}-C_{8} cicloalquilo, fenilo, bencilo,
tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, heterociclilo tales como de
azepanilo, azocanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, tetrazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo y
quinoxalinilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido
opcionalmente como se define en esta memoria.
El resto heterocíclico saturado incluye por
tanto radicales tales como pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, azetidinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo,
hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
1,4,5,6-tetrahidropirimidinilamina,
dihidro-oxazolilo,
1,2-tiazinanil-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido,
isotiazolidinil-1,1-dióxido e
imidazolidinil-2,4-diona, en tanto
que el heterociclo insaturado incluye radicales con un carácter
aromático tales como furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo,
isoindolilo. En cada caso, el heterociclo puede estar condensado
con un anillo fenilo para formar un sistema de anillos bicíclico. El
radical Het es un heterociclo como se especifica en esta memoria
descriptiva y en las reivindicaciones. Ejemplos de Het comprenden,
por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazinolilo, isotiazinolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (con inclusión
de 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo,
piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, y
análogos. De interés entre los radicales Het son aquéllos que son
no saturados, en particular aquéllos que tienen un carácter
aromático. De interés adicional son aquellos radicales Het que
tienen uno o dos nitrógenos.
Cada uno de los radicales Het arriba mencionados
puede estar sustituido opcionalmente con el número y clase de
sustituyentes mencionados en las definiciones de los compuestos de
fórmula (I), (It) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de
fórmula (I). Algunos de los radicales Het mencionados en este
párrafo y en los siguientes pueden estar sustituidos con uno, dos o
tres sustituyentes hidroxi. Tales anillos sustituidos con hidroxi
pueden existir como sus formas tautómeras que llevan grupos ceto.
Por ejemplo, un resto 3-hidroxipiridazina puede
existir en su forma tautómera
2H-piridazin-3-ona.
Debe indicarse que las posiciones de los
radicales en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones
pueden ser cualesquiera en dicho resto con tal que el mismo sea
químicamente estable.
Los radicales utilizados en las definiciones de
las variables incluyen todos los isómeros posibles a no ser que se
indique otra cosa. Por ejemplo, piridilo incluye
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo; pentilo incluye
1-pentilo, 2-pentilo y
3-pentilo.
Cuando cualquier variable existe más de una vez
en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Siempre que se utilice más adelante en esta
memoria, el término "compuestos de fórmula (I)", o "los
presentes compuestos" o términos similares, debe entenderse que
incluyen los compuestos de fórmula (I), sus profármacos,
N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos
metálicos, y formas estereoquímicamente isómeras. Una realización
comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de
compuestos de fórmula (I) especificado en esta memoria, así como
los N-óxidos, sales, y las formas estereoisómeras posibles de
los mismos. Otra realización comprende los compuestos de fórmula
(I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados
en esta memoria, así como las sales como las formas estereoisómeras
posibles de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) tienen varios
centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente
isómeras. El término "formas estereoquímicamente isómeras" tal
como se utiliza en esta memoria define todos los compuestos
posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma
secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales
diferentes, que no son intercambiables, que pueden poseer los
compuestos de fórmula
(I).
(I).
Con referencia a los casos en que se utiliza
(R) o (S) para designar la configuración absoluta de
un átomo quiral dentro de un sustituyente, la designación se hace
prestando consideración al compuesto total y no al sustituyente en
forma aislada.
A no ser que se mencione o indique otra cosa, la
designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las
formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho
compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros
y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho
compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los
compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como en
forma mixta mutua deben considerarse abarcadas dentro del alcance de
la presente invención.
Las formas estereoisómeras puras de los
compuestos y compuestos intermedios que se mencionan en esta memoria
se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas
enantiómeras o diastereoméricas de la misma estructura molecular
básica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular,
el término "estereoquímicamente puro" se refiere a compuestos
o compuestos intermedios que tienen un exceso de
estereo-isómero de al menos 80% (es decir como
mínimo 90% de un isómero y como máximo 10% del otro u otros isómeros
posibles) hasta un exceso estereomérico de 100% (es decir 100% de
un isómero y nada del otro), de modo más particular, compuestos o
compuestos intermedios que tienen un exceso de estereoisómero de 90%
hasta 100%, de modo aún más particular que tienen un exceso de
estereoisómero de 94% hasta 100%, y de modo muy particular que
tienen un exceso de estereoisómero de 97% hasta 100%. Los términos
"enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro"
deben entenderse de manera similar, pero haciendo relación entonces
al exceso enantiomérico, y al exceso diastereomérico,
respectivamente, de la mezcla en cuestión.
Las formas estereoisómeras puras de los
compuestos y compuestos intermedios de esta invención pueden
obtenerse por aplicación de procedimientos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse unos de otros por la
cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o
bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido
tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluiltartárico y ácido
canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse
por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias
quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden
derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras
correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal
que la reacción transcurra estereoespecíficamente. De modo
preferible, si se desea un estereoisómeros específico, dicho
compuesto se sintetizará por métodos de preparación
estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materias
primas enantioméricamente
puras.
puras.
Los racematos diastereoméricos de los compuestos
de fórmula (I) pueden obtenerse por separado mediante métodos
convencionales. Métodos físicos de separación apropiados que pueden
emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva
y cromatografía, v.g., cromatografía en columna.
Para algunos de los compuestos de fórmula (I),
sus profármacos, N-óxidos, sales, solvatos, aminas
cuaternarias, o complejos metálicos, y los compuestos intermedios
utilizados en la preparación de los mismos, no se determinó
experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta. Una
persona experta en la técnica es capaz de determinar la
configuración absoluta de tales compuestos utilizando métodos
conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de
rayos X.
La presente invención tiene por objeto también
incluir todos los isótopos de los átomos que existen en los
presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que
tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A
modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno
incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen
C-13 y C-14.
El término "profármaco", como se utiliza a
lo largo de este texto significa los derivados farmacéuticamente
aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, de tal modo que el
producto de la biotransformación en vivo resultante del
derivado es el fármaco activo tal como se define en los compuestos
de fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª edición,
McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of
Drugs", p 13-15), que describe profármacos en
general, se incorpora en esta memoria. Los profármacos tienen
preferiblemente solubilidad excelente en agua, biodisponibilidad
incrementada y son metabolizados fácilmente en los inhibidores
activos en vivo. Los profármacos de un compuesto de la
presente invención pueden prepararse por modificación de grupos
funcionales presentes en el compuesto de tal modo que las
modificaciones se escinden, por manipulación de rutina o en
vivo, para dar el compuesto parental.
Se prefieren profármacos éster farmacéuticamente
aceptables que son hidrolizables en vivo y se derivan de
aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo hidroxi o
carboxilo. Un éster hidrolizable en vivo es un éster que se
hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o
alcohol parental. Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados
para carboxi incluyen C_{1}-C_{6}alcoxiésteres
metílicos, por ejemplo metoximetilo,
C_{1}-C_{6}alcanoiloxiésteres metílicos, por
ejemplo pivaloiloximetilo, ftalidilésteres,
C_{3}-C_{8}cicloalcoxicarboniloxiC_{1-6}
alquil-ésteres, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo;
1,3-dioxolen-2-onilésteres
metílicos, por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo;
y C_{1-6} alcoxicarboniloxietilésteres, por
ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, que pueden
formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Un éster hidrolizable en vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye
ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato y
\alpha-aciloxialquil-éteres y compuestos afines
que, como resultado de la hidrólisis en vivo del éster, se
descomponen para dar el grupo hidroxi parental. Ejemplos de
\alpha-aciloxialquil-éteres incluyen acetoximetoxi
y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi.
Una solución de grupos formadores de ésteres hidrolizables en
vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y
benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres alquil-carbonato), dialquilcarbamoílo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo
(para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Ejemplos de sustituyentes en benzoílo incluyen morfolino y
piperazino enlazados por un átomo de nitrógeno del anillo por la
vía de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo
benzoílo.
benzoílo.
Para uso terapéutico, las sales de los
compuestos de fórmula (I) son aquéllas en las cuales el ión de carga
opuesta es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de
ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden
encontrar uso también, por ejemplo, en la preparación o purificación
de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean
farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito
de la presente invención.
Las sales de adición de ácido y base
farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta
memoria debe entenderse que comprenden las formas de sal de adición
de ácido y base no tóxicas y terapéuticamente activas que pueden
formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por
tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de esta
clase. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos
inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido
clorhídrico o bromhídrico, y los ácidos sulfúrico, nítrico,
fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es
decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido
butanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos afines.
\newpage
Inversamente, dichas formas de sal pueden
convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de
base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un
protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal de
adición de metales o aminas no tóxicas por tratamiento con bases
orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales con bases
apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales
de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio,
potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas,
v.g. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina, sales de
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y
análogos.
análogos.
El término sal de adición, tal como se utiliza
anteriormente en esta memoria comprende también los solvatos que
pueden formar los compuestos de fórmula (I), así como las sales de
los mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
análogos.
El término "amina cuaternaria" como se
utiliza anteriormente en esta memoria define las sales de amonio
cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) por
reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y
un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro
de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente
sustituido, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Otras
sustancias reaccionantes con grupos lábiles satisfactorios pueden
utilizarse también, tales como trifluorometanosulfonatos de
alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina
cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de
carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo,
yodo, trifluoroacetato y acetato. El ión de carga opuesta de
elección puede introducirse utilizando resinas de intercambio
iónico.
Las formas de N-óxido de los presentes
compuestos debe entenderse que comprenden los compuestos de fórmula
(I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para
formar el denominado N-óxido.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
pueden tener propiedades de fijación de metales, formación de
quelatos, formación de complejos y que, por consiguiente, pueden
existir como complejos metálicos o quelatos metálicos. Tales
derivados metalados de los compuestos de fórmula (I) debe entenderse
que están incluidos dentro del alcance de la presente
invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en su forma tautómera. Tales formas, aunque no se
indican explícitamente en la fórmula anterior, deben considerarse
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Como se ha mencionado arriba, los compuestos de
fórmula (I) tienen varios centros asimétricos. Con objeto de hacer
referencia más eficientemente a cada uno de estos centros
asimétricos, se utilizará el sistema de numeración que se indica en
la fórmula estructural siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los centros asimétricos están presentes en las
posiciones 1, 4 y 6 del macrociclo así como en el átomo de carbono
3' en el anillo de 5 miembros, en el átomo de carbono 2' cuando el
sustituyente R_{q} es C_{1-6} alquilo, y en el
átomo de carbono 1' cuando L es CH. Cada uno de estos centros
asimétricos puede encontrarse en su configuración R o
S.
S.
La estereoquímica en la posición 1 corresponde
preferiblemente a la de una configuración de
L-aminoácido, por ejemplo, la de
L-prolina.
Cuando L es CH, los dos carbonilos transportados
por el anillo ciclopentano se encuentran preferiblemente en
posición trans como se representa más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura de fórmula (I) incluye un grupo
ciclopropilo como se representa en el fragmento P1 a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde C_{7} representa el
carbono en la posición 7 y los carbonos en las posiciones 4 y 6 son
átomos de carbono asimétricos del anillo de
ciclopropano.
\vskip1.000000\baselineskip
Con indiferencia de otros centros asimétricos
posibles en otros segmentos de los compuestos de la invención, la
presencia de estos dos centros asimétricos significa que los
compuestos pueden existir como mezclas de diastereómeros, tales
como los diastereómeros de los compuestos de fórmula (I) en donde el
carbono de la posición 7 está configurado en sin respecto al grupo
carbonilo o sin respecto al grupo amida como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura de fórmula (I) puede incluir
asimismo un residuo prolina (cuando L es N). Se prefieren los
compuestos de fórmula (I) en los cuales el sustituyente en la
posición 1 (o 5') y el sustituyente -O-Rr (en la
posición 3') se encuentran en una configuración trans. De
particular interés son los compuestos de fórmula (I) en los cuales
la posición 1 tiene la configuración correspondiente a
L-prolina y el sustituyente -O-Rr se
encuentra en configuración trans con respecto a la posición 1.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) tienen la
estereoquímica que se indica en las estructuras de las fórmulas
(I-a) y (I-b) siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la presente invención
concierne a compuestos de fórmula (I) o de fórmula
(I-a) o de cualquier subgrupo de compuestos de
fórmula (I), en donde se aplican una o más de las condiciones
siguientes:
(a) Rq es hidrógeno;
(b) L es nitrógeno;
(c) está presente un enlace doble entre los
átomos de carbono 7 y 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la presente invención
concierne a compuestos de fórmula (I) o de las fórmulas
(I-a), (I-b), o de cualquier
subgrupo de compuestos de fórmula (I), en donde se aplican una o más
de las condiciones siguientes:
(a) Rq es hidrógeno;
(b) X es CH;
(c) está presente un enlace doble entre los
átomos de carbono 7 y 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la presente invención
comprende compuestos que contienen la estructura parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Subgrupos particulares de compuestos de fórmula
(I) son los representados por las fórmulas estructurales
siguientes
Entre los compuestos de fórmulas
(I-c) y (I-d), son de particular
interés aquéllos que tienen la configuración estereoquímica de los
compuestos de fórmulas (I-a), y
(I-b), respectivamente.
El enlace doble entre los átomos de carbono 7 y
8 de los compuestos de fórmula (I), o en cualquier subgrupo de
compuestos de fórmula (I), puede encontrarse en configuración
cis o trans. Preferiblemente, el enlace doble entre
los átomos de carbono 7 y 8 se encuentra en configuración
cis, como se representa en las fórmulas
(I-c) y (I-d).
El enlace doble entre los átomos de carbono 7 y
8 en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier subgrupo de
compuestos de fórmula (I), puede encontrarse en una configuración
cis o en configuración trans. Preferiblemente, el
enlace doble entre los átomos de carbono 7 y 8 se encuentra en
configuración cis, como se representa en las fórmulas
(I-c) y (I-d).
En (I-a), (I-b),
(I-c) y (I-d), en caso aplicable, A,
L, n, Rr, Rq, R^{5} son como se especifica en las definiciones de
los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria.
Debe entenderse que los subgrupos de compuestos
de fórmulas (I-a), (I-b),
(I-c) o (I-d) arriba definidos, así
como cualquier otro subgrupo definido en esta memoria, se considera
que comprenden también cualesquiera profármacos, N-óxidos,
sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas
estereoquímicamente isómeras de tales compuestos.
Cuando n es 2, el resto -CH_{2}- delimitado
por "n" corresponde a un etanodiílo en los compuestos de
fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I).
Cuando n es 3, el resto -CH_{2}- delimitado por "n"
corresponde a un propanodiílo en los compuestos de fórmula (I) o en
cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 4, el
resto -CH_{2}- delimitado por "n" corresponde a un
butanodiílo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier
subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 5, el resto
-CH_{2}- delimitado por "n" corresponde a un pentanodiílo en
los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos
de fórmula (I). Cuando n es 6, el resto -CH_{2}- delimitado por
"n" corresponde a un hexanodiílo en los compuestos de fórmula
(I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Subgrupos
particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos
compuestos en los cuales n es 4 ó 5.
Realizaciones de la invención son compuestos de
fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I) en donde
- (a)
- A es -OR^{1}, particularmente donde R^{1} es C_{1-6} alquilo, tal como metilo, etilo o terc-butilo y muy preferiblemente donde R^{1} es hidrógeno; o
- (b)
- A es -NHS(=O)_{2}R^{2} particularmente donde R^{2} es C_{1}-C_{6}alquilo sustituido opcionalmente con C_{3}-C_{7}cicloal- quilo, C_{3}-C_{7}cicloalquilo sustituido opcionalmente con C_{1}-C_{6}alquilo o arilo, v.g. en donde R^{2} es metilo, ciclopropilo o fenilo. Por ejemplo, R^{2} puede ser 1-metilciclopropilo.
Realizaciones adicionales de la invención son
compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) en donde
(a) Rq es hidrógeno; L es CH o N;
(b) Rq es metilo, L es C y la línea de trazos
representa un enlace doble.
Realizaciones adicionales de la invención son
compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) en donde
(a) R^{5} es hidrógeno;
(c) R^{5} es
C_{1}-C_{6}alquilo;
(d) R^{5} es
C_{1}-C_{6}alcoxiC_{1}-C_{6}alquilo
o C_{3}-C_{7}cicloalquilo.
Realizaciones preferidas de la invención son
compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) en donde R^{5} es hidrógeno, o
C_{1-6} alquilo, más preferiblemente hidrógeno o
metilo.
Realizaciones de la invención son compuestos de
fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I) en donde Rr es quinazolin-4-ilo.
Típicamente, el
Rr-quinazolin-4-ilo
está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, por
ejemplo con C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, hidroxi, halo,
trifluorometilo, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilaminocarbonilo, arilo,
heteroarilo o heterociclilo, donde arilo, heteroarilo o
heterociclilo están, cada uno de modo independiente, sustituidos
opcionalmente con halo, C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi,
polihaloC_{1}-C_{6}alcoxi, amino, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, ciclopropilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
N-metil-piperazinilo o
morfolinilo.
Realizaciones de quinazolina de Rr incluyen un
radical (f-1):
o en particular un radical
(f-1-a):
en
donde
R^{9}, R^{6} y R^{11} tienen los
significados indicados para los sustituyentes de Rr o R^{14} en
donde R^{9} es específicamente
C_{3}-C_{7}cicloalquilo, arilo o Het, cualquiera
de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres (en
particular con uno) R^{10}; en donde R^{10} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{3}-C_{7}cicloalquilo, arilo, Het
(preferiblemente mono- o disustituido con
C_{1}-C_{6}alquil), pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo,
4-metil-piperazinilo, tiomorfolinilo
o morfolinilo, aminocarbonilo, mono o di
C_{1}-C_{6}alquilaminocarbonilo; en donde el
piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o dos radicales
C_{1}-C_{6}alquilo; o R^{9} es
C_{1}-C_{6}alcoxi;
R^{6} es hidrógeno, halógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo, especialmente metilo,
C_{3}-C_{7}cicloalquilo, arilo, Het, halo, en
particular bromo, cloro o fluoro;
R^{11} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}alcoxi.
Realizaciones preferidas de R^{9} para
quinazolinas incluyen arilo o Het, especialmente en donde R^{9}
es fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo o pirazolilo, cualquiera
de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres (en
particular con uno) R^{10} como se ha definido.
Una realización alternativa adicional de R^{9}
es alcoxi, especialmente etoxi e isopropoxi.
Realizaciones de R^{10} para quinazolinas
incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, alcoxi tales como metoxi, halo (con
inclusión de dihalo, tales como difluoro), pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo,
4-C_{1}-C_{6}alquilpipe-
razinilo (v.g. 4-metilpiperazinilo), tiomorfolinilo o morfolinilo, C_{1-6}alquilamino, (C_{1}-C_{6}alquil)_{2}amino, aminocarbonilo, mono o diC_{1-6}alquilaminocarbonilo, o C_{3}-C_{7}cicloalquilo (en particular ciclopropilo).
razinilo (v.g. 4-metilpiperazinilo), tiomorfolinilo o morfolinilo, C_{1-6}alquilamino, (C_{1}-C_{6}alquil)_{2}amino, aminocarbonilo, mono o diC_{1-6}alquilaminocarbonilo, o C_{3}-C_{7}cicloalquilo (en particular ciclopropilo).
Realizaciones preferidas de R^{9} para
quinazolinas incluyen fenilo sustituido con uno o dos grupos
R^{10} tales como hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, alcoxi tales como metoxi, amino
monocíclico saturado, C_{1-6}alquilamino,
(C_{1-6}alquil)_{2}amino o
C_{1-6}alquilamido o halo (en particular fluoro)
especialmente cuando R^{6} es hidrógeno, metilo o bromo.
Preferiblemente, el sustituyente fenilo se encuentra en la posición
para. Estructuras especialmente preferidas para R^{9} de acuerdo
con esta realización son fenilo, p-metoxifenilo y
p-fluorofenilo.
Configuraciones adicionales para R^{9} en el
radical quinazolilo especificado en (f-1) o
(f-1-a) incluyen cualquiera de los
radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10} es como se define
arriba o en particular hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo (tales como metilo, etilo,
isopropilo, terc-butilo), pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo,
4-C_{1}-C_{6}alquilpiperazinilo,
N-metilpiperazinilo, tiomorfolinilo o morfolinilo,
C_{1}-C_{6}alquilamino,
(C_{1}-C_{6}alquil)_{2}amino o
aminocarbonilo, mono o
diC_{1}-C_{6}alquilaminocarbonilo.
R^{9} para quinazolinas puede incluir
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10} es hidrógeno,
C_{1-6} alquilo (tal como metilo, etilo,
isopropilo, terc-butilo),
C_{1}-C_{6}alquilamino,
(C_{1}-C_{6}alquil)_{2}amino,
C_{1}-C_{6}alquilamido, morfolinilo,
tiomorfolinilo o piperidin-1-ilo,
estando la morfolina o piperidina sustituida opcionalmente con uno o
dos grupos
C_{1}-C_{6}alquilo.
Realizaciones de R^{6} para quinazolinas
incluyen C_{1-6} alquilo, en particular metilo,
halo (v.g. bromo, cloro, fluoro), especialmente bromo.
Realizaciones de R^{11} para quinazolinas
incluyen hidrógeno, C_{1-6} alquiloxi (en
particular metoxi).
Realizaciones específicas de los compuestos de
fórmula (I) o cualquier otro de los subgrupos de fórmula (I) son
aquéllas en las cuales Rr es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10}, R^{10'}, y
R^{11} son como se ha especificado anteriormente y en particular
R^{11} es hidrógeno o C_{1-6} alcoxi (v.g.
metoxi) y R^{10} y R^{10'} son particularmente hidrógeno, metoxi
o halo tal como fluoro o difluoro. Convenientemente, cuando
R^{10} o R^{10'} no es hidrógeno, el mismo se encuentra en la
posición para del anillo
fenilo.
\newpage
Otras estructuras preferidas son compuestos de
fórmula (I) o cualquier otro de los subgrupos de fórmula (I) en
donde Rr es:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10}, R^{10'}, y
R^{11} son como se ha especificado arriba y en particular R^{11}
es hidrógeno o C_{1-6} alcoxi (v.g. metoxi) y
R^{10} y R^{10'} son particularmente hidrógeno, metoxi o halo
tal como fluoro o difluoro. Convenientemente, R^{10} y R^{10'}
se encuentran en la posición para del anillo
fenilo.
compuestos particularmente preferidos de esta
realización son aquéllos en los cuales Rr está de acuerdo con las
fórmulas (f-4), (f-5) o
(f-6):
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se preparan como
se describe generalmente más adelante y en detalle en la parte
experimental. Un compuesto intermedio conveniente para los
compuestos de fórmula (I) en la cual Rr es un derivado de
quinazolinilo sustituido con metilo en posición 8 es la anilina
trisustituida de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
derivado de anilina que constituye
un aspecto adicional de la presente
invención.
Compuestos intermedios útiles adicionales para
la preparación de compuestos de fórmula (I) son derivados de
quinazolinilo que tienen la fórmula general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y en particular la fórmula
(III-a),
en donde X es OH o un grupo lábil
tal como haluro, como cloruro, bromuro o yoduro o un derivado de
ácido sulfónico tal como tosilato, triflato, mesilato o análogos.
Preferiblemente, X es OH. R^{6}, R^{9} y R^{11} son como se
define arriba para los compuestos de fórmulas (f-1)
y (f-1-a). Los compuestos (III) y
(IIIa) son compuestos nuevos y constituyen un aspecto adicional de
la presente
invención.
Las diversas realizaciones descritas arriba para
el resto quinazolinilo se aplican también a los compuestos de
fórmulas (III) y (IIIa).
Realizaciones de R^{9} preferidas para
compuestos de fórmula (III) y (IIIa) incluyen piridilo y fenilo
sustituido opcionalmente con uno o dos grupos R^{10} tales como
hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo,
amino monocíclico saturado,
C_{1}-C_{6}alquilamino,
(C_{1}-C_{6}alquil)_{2}amino o
C_{1}-C_{6}alquilamido o halo (en particular
fluoro) especialmente cuando R^{6} es hidrógeno, metilo o bromo.
Preferiblemente, el sustituyente se encuentra en la posición para
del anillo fenilo. Una estructura preferida para R^{9} es
parafluorofenilo.
Realizaciones específicas de los compuestos de
fórmula (III) son aquéllas que tienen la estructura indicada en la
fórmula (III-2) y (III-3):
en donde X, R^{10}, R^{10'} y
R^{11} son como se ha especificado arriba y en particular R^{11}
es hidrógeno o C_{1-6}alcoxi (v.g. metoxi) y
R^{10} o R^{10'} son particularmente hidrógeno, metoxi o halo
tal como fluoro o difluoro. Convenientemente, R^{10} y R^{10'}
se encuentran en la posición para del anillo
fenilo.
Estructuras preferidas adicionales para los
compuestos de fórmula (III) son aquéllas que están de acuerdo con
las fórmulas (III-2-Me) y
(III-3-Me):
en donde X, R^{10}, R^{10'} y
R^{11} son como se ha especificado arriba y en particular R^{11}
es hidrógeno o C_{1-6} alcoxi (v.g. metoxi) y
R^{10} o R^{10'} es particularmente hidrógeno, metoxi o halo
tal como fluoro o difluoro. Convenientemente, R^{10} o R^{10'}
se encuentra en la posición para del anillo
fenilo.
\newpage
Compuestos particularmente preferidos de fórmula
(III) son aquéllos que tienen las fórmulas (III-4) o
(III-5):
en donde X es como se describe
arriba.
Realizaciones de la invención son compuestos de
fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I) en donde Rr es quinazolin-4-ilo,
opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con
metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo (o
t-butilo), metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi,
fluoro, cloro, bromo, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilaminocarbonilo, fenilo,
metoxifenilo, cianofenilo, halofenilo, piridilo,
C_{1}-C_{4}alkylpiridilo, pirimidinilo,
morfolinilo, piperazinilo,
C_{1}-C_{4}alquilpiperazinilo, pirrolidinilo,
pirazolilo, C_{1}-C_{4}alkylpirazolilo,
tiazolilo, C_{1}-C_{4}alkyltiazolilo,
ciclopropil-tiazolilo, o mono- o
diC_{1-4}alquilaminotiazolilo.
Realizaciones de la invención son compuestos de
fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I) en donde Rr es:
en donde R^{9} es hidrógeno,
halo, C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, mono- o
C_{1}-C_{6}alquilamino, amino, arilo,
heteroarilo o heterociclilo, estando cada uno de dichos arilo o
heteroarilo o heterociclilo sustituido opcionalmente de modo
independiente con uno o dos C_{1}-_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi,
polihaloC_{1}-C_{6}alcoxi, halo, amino, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino; y cada R^{6} y
R^{11'} son, independientemente, hidrógeno,
C_{1}-_{6}alquilo,
C_{1}-_{6}alcoxi, mono- o
diC_{1-6}alquilamino, mono- o
diC_{1-6}alquilaminocarbonilo, hidroxi, halo,
trifluorometilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando cada
uno de dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido
opcionalmente de modo independiente con
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi,
polihaloC_{1}-C_{6}alcoxi, amino, amino cíclico
saturado, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino.
Realizaciones de la invención son compuestos de
fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I) en donde R^{9} se selecciona del grupo constituido por:
en donde R^{10} es,
independientemente en cada caso, hidrógeno, halo,
C_{1}-C_{6}alquilo, amino, amino cíclico
saturado, o mono- o
di-C_{1}-C_{6}alquilamino.
Realizaciones de la invención son compuestos de
fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I) en donde Rr es:
en donde R^{6} y R^{11} son,
independientemente, hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilaminocarbonilo, hidroxi,
halo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
y
R^{10} es independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, o halo.
Realizaciones adicionales de la invención son
compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) en donde Rr es:
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} y R^{11} son,
independientemente, hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, mono- o
diC_{1-6} alquilaminocarbonilo, hidroxi, halo,
trifluorometilo, arilo, o Het;
y
R^{10} es hidrógeno, C_{1-6}
alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi, o halo.
Realizaciones de la invención son compuestos de
fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I) en donde Rr es:
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en donde R^{6} y R^{11} son,
independientemente, hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, mono- o
diC_{1-6} alquilaminocarbonilo, hidroxi, halo,
trifluorometilo; preferiblemente, R^{4b} es
C_{1}-C_{6}alcoxi, muy preferiblemente metoxi; y
R^{10} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}alquilo,
amino, mono- o diC_{1}-C_{6}alquilamino,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
N-metil-piperazinilo, o
morfolinilo.
Realizaciones de la invención son compuestos de
fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I) en donde R^{4} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} y R^{11} son,
independientemente, hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilaminocarbonilo, hidroxi,
halo, trifluorometilo; preferiblemente, R^{4b} es
C_{1}-C_{6}alcoxi, muy preferiblemente metoxi,
halo, o C_{1-6} alquilo C_{1-3}
alquilo;
y
R^{10} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo, amino, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo,
N-metil-piperazinilo, o
morfolinilo.
\newpage
Realizaciones de la invención son compuestos de
fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I) en donde Rr es:
en donde R^{6} y R^{11} son,
independientemente, hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilaminocarbonilo, hidroxi,
halo, trifluorometilo; preferiblemente, R^{4b} es
C_{1}-C_{6}alcoxi, muy preferiblemente metoxi,
halo, o C_{1-3} alquilo;
y
R^{10} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo, amino, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo,
N-metil-piperazinilo, o
morfolinilo.
Realizaciones de la invención son compuestos de
fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I) en donde Rr es:
en donde R^{6} y R^{11} son,
independientemente, hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1-6}
alcoxi, mono- o diC_{1}-C_{6}alquilamino, mono-
o diC_{1}-C_{6}alquilaminocarbonilo, hidroxi,
halo, trifluorometilo; preferiblemente, R^{4b} es
C_{1}-C_{6}alcoxi, muy preferiblemente metoxi,
halo, o C_{1-3} alquilo;
y
R^{4i} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo, amino, mono- o
diC_{1-6} alquilamino, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo,
N-metil-1-piperazinilo,
o morfolinilo.
Realizaciones preferidas de la invención son
compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) en donde Rr es:
en donde R^{9} es como se define
en cualquiera de los grupos o subgrupos de compuestos de fórmula
(I);
y
R^{6} es hidrógeno, halo, o
trifluorometilo.
Realizaciones adicionales de la invención son
compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) en donde R^{4} es:
en donde R^{6} es hidrógeno,
halo, o
trifluorometilo.
Otras realizaciones de la invención incluyen
aquéllas en las cuales R^{9} es
\vskip1.000000\baselineskip
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en donde R^{10} es hidrógeno,
metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo,
C_{1}-C_{3}alquilamino,
(C_{1}-C_{3}alquil)_{2}amino,
(C_{1-6}
alquil)amido-morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo, estando morfolina y
piperidina sustituidas opcionalmente con
C_{1}-C_{3}alquilo.
Otras realizaciones de la invención incluyen
aquéllas en las cuales Rr es
en donde R^{11} es H o
metoxi.
Los compuestos de fórmula (I-c)
y (I-d) que tienen un enlace doble en el macrociclo
(es decir entre los átomos de carbono 7 y 8; representados por la
fórmula (I-d), (I-e), y
(I-f) más adelante en esta memoria), están
constituidos por tres bloques de construcción P1, P2, P3. Para
propósitos de química, el bloque de construcción P2 de los
compuestos de fórmula (I-d) y (I-e)
incorpora el grupo carbonilo unido a la posición 1'.
El enlace de los bloques de construcción P1 con
P2 y P2 con P3 implica la formación de un enlace amídico. El enlace
de los bloques P1 y P3 implica formación de enlace doble. El enlace
de los bloques de construcción P1, P2 y P3 para preparar los
compuestos (I-c) o (I-d) puede
realizarse en cualquier secuencia dada. Los últimos pasos implican
obviamente una ciclación con la cual se forma el macrociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
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En una realización preferida, los compuestos
(I-c) se preparan formando primeramente los enlaces
amídicos y formando en segundo lugar el eslabón de enlace doble
entre P3 y P1 con ciclación concomitante para formar el
macrociclo.
Alternativamente, en el compuesto de fórmula
(I-c), se forma un primer enlace amídico entre los
bloques de construcción P2 y P1, seguido por acoplamiento del
bloque de construcción P3, y formación subsiguiente de un enlace
amídico entre P3 y P2 con cierre concomitante de anillo. Otra
metodología de síntesis alternativa adicional es la formación de un
enlace amídico entre los bloques de construcción P2 y P3, seguida
por el acoplamiento del bloque de construcción P1 a P3, y una
formación final de enlace amídico entre P1 y P2 con cierre
concomitante de anillo.
Debe indicarse que en los compuestos de fórmula
(I-c), la formación del enlace amídico entre los
bloques P2 y P3 puede realizarse en dos posiciones diferentes del
resto urea. Un primer enlace amídico abarca el nitrógeno del anillo
pirrolidina y el carbonilo adyacente (marcado con un asterisco). Una
formación alternativa de segundo enlace amídico implica la reacción
del carbonilo con asterisco con un grupo -NHR^{3}. Ambas
formaciones de enlace amídico entre los bloques de construcción P2
y P3 son factibles.
Los compuestos de fórmula (I-d)
se pueden preparar por unión de P1 a P2 o viceversa, seguido por la
formación del segundo enlace amídico entre los bloques de
construcción P3 y P2 con ciclación concomitante para dar el
macrociclo.
Alternativamente, en el compuesto de fórmula
(I-d), el bloque de construcción
P1-P3 puede sintetizarse también antes de su
acoplamiento al bloque de construcción P2. Este bloque de
construcción P1-P3 puede realizarse por una
reacción de metátesis, reacción de Wittig, o análogas, que va
seguida por formación de dos enlaces amídicos con el bloque de
construcción P2, y cierre de anillo concomitante.
Los bloques de construcción individuales pueden
prepararse primeramente y acoplarse en segundo lugar entre sí o,
alternativamente, precursores de los bloques de construcción pueden
acoplarse entre sí y modificarse en una etapa posterior para dar la
composición molecular deseada.
Las funcionalidades en cada uno de los bloques
de construcción pueden protegerse para evitar reacciones
secundarias.
La formación de enlaces amídicos puede llevarse
a cabo utilizando procedimientos estándar tales como los utilizados
para acoplamiento de aminoácidos en síntesis de péptidos. Lo último
implica el acoplamiento deshidratante de un grupo carboxilo de una
sustancia reaccionante con un grupo amino de la otra sustancia
reaccionante para formar un enlace amídico de engarce. La formación
de enlace amídico puede realizarse por reacción de los materiales
de partida en presencia de un agente de acoplamiento o por
conversión de la funcionalidad carboxilo en una forma activa tal
como un éster activo o un cloruro de acilo. Descripciones generales
de tales reacciones de acoplamiento y los reactivos utilizados en
las mismas pueden encontrarse en libros de texto generales sobre
química de péptidos, por ejemplo, M. Bodanszky, "Peptide
Chemistry", 2ª edición revisada, Springer-Verlag,
Berlín, Alemania, (1993), al que se hace re-
ferencia en lo sucesivo simplemente como Bodanszky, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria por referencia.
ferencia en lo sucesivo simplemente como Bodanszky, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria por referencia.
Ejemplos de reacciones de acoplamiento con
formación de enlace amídico incluyen el método de la azida, el
método del anhídrido de ácido mixto
carbónico-carboxílico (cloroformiato de isobutilo),
el método de la carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida,
diisopropilcarbodiimida, o carbodiimida soluble en agua tal como
N-etil-N'-[(3-dimetilamino)propil]-carbodiimida),
el método del éster activo (p-nitrofenil-éster,
imido-éster N-hidroxisuccínico), el método del
reactivo K de Woodward, el método del carbonildiimidazol, y los
métodos de reactivos de fósforo o métodos
oxidación-reducción. Algunos de estos métodos
pueden mejorarse por adición de catalizadores adecuados, v.g., en el
método de la carbodiimida por adición de
1-hidroxibenzotriazol o 4-DMAP.
Agentes de acoplamiento ulteriores son hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio,
sea sólo o en presencia de 1-hidroxibenzotriazol o
4-DMAP; o tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
o hexafluorofosfato de
0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Estas reacciones de acoplamiento pueden realizarse en solución
(fase líquida) o en fase sólida.
La reacción de acoplamiento se conduce
preferiblemente en un disolvente inerte, tal como hidrocarburos
halogenados, v.g. diclorometano, cloroformo, disolventes apróticos
dipolares tales como acetonitrilo, dimetilformamida,
dimetilacetamida, y éteres tales como tetrahidrofurano.
En muchos casos, las reacciones de acoplamiento
se realizan en presencia de una base adecuada tal como una amina
terciaria, v.g. trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA),
N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina
o 4-DMAP. La temperatura de reacción puede estar
comprendida entre 0ºC y 50ºC y el tiempo de reacción puede oscilar
entre 15 min y 24 h.
Los grupos funcionales en los bloques de
construcción que están unidos entre sí pueden protegerse para evitar
la formación de enlaces no deseados. Grupos protectores apropiados
que pueden utilizarse se enumeran por ejemplo en Greene,
"Protective Groups en Organic Chemistry", John Wiley &
Sons, New York (1981) y "The Peptides: Analysis, Synthesis,
Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981), al que se hace
referencia en lo sucesivo simplemente como Greene, cuyas
descripciones se incorporan en la presente por referencia.
Los grupos carboxilo pueden protegerse como un
éster que puede escindirse para dar el ácido carboxílico. Grupos
protectores que pueden utilizarse incluyen 1) alquil-ésteres tales
como los ésteres de metilo, dimetilsililo y
terc-butilo; 2) aralquilésteres tales como los
ésteres de bencilo y bencilo sustituido; o 3) ésteres que pueden
escindirse por medio de bases moderadas o medios reductores suaves
tales como los ésteres de tricloroetilo y fenacilo.
Los grupos amino pueden protegerse por una
diversidad de grupos N-protectores, tales como: 1)
grupos acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, y
p-toluenosulfonilo; 2) grupos carbamato aromáticos
tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z) y benciloxicarbonilos
sustituidos, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc);
3) grupos carbamato alifáticos tales como
terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo,
diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; 4) grupos
alquil-carbamato cíclicos tales como
ciclopentil-oxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo;
5) grupos alquilo tales como trifenilmetilo y bencilo; 6)
trialquilsililo tal como trimetilsililo; y 7) grupos que contienen
tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo. Grupos
protectores de amino interesantes son Boc y Fmoc.
Preferiblemente, el grupo protector de amino en
posición alfa se escinde antes del paso de acoplamiento siguiente.
Cuando se utiliza el grupo Boc, los métodos de elección son ácido
trifluoroacético, puro o en diclorometano, o HCl en dioxano o en
acetato de etilo. La sal de amonio resultante se neutraliza luego,
sea antes del acoplamiento o en situ con soluciones básicas
tales como tampones acuosos, o aminas terciarias en diclorometano o
acetonitrilo o dimetilformamida. Cuando se utiliza el grupo Fmoc,
los reactivos de elección son piperidina o piperidina sustituida en
dimetilformamida, pero puede utilizarse cualquier amina secundaria.
La desprotección se lleva a cabo a una temperatura comprendida
entre 0ºC y la temperatura ambiente, usualmente alrededor de
20-22ºC.
Otros grupos funcionales que pueden interferir
indeseablemente en las reacciones durante el procedimiento de
síntesis, por ejemplo durante reacciones de acoplamiento de los
bloques de construcción, pueden protegerse también. Por ejemplo,
los grupos hidroxilo pueden protegerse mediante grupos protectores
tales como los enumerados entre otros en Greene, "Protective
Groups en Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York
(1981).
Grupos protectores de hidroxi comprenden éteres
metílicos sustituidos, por ejemplo metoximetilo, benciloximetilo,
2-metoxietoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo, terc-butilo y
otros alquiléteres inferiores, tales como isopropilo, etilo y
especialmente metilo, bencilo y trifenilmetilo;
tetrahidropiranil-éteres; éteres etílicos sustituidos, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetilo; silil-éteres, por ejemplo,
trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y
terc-butildifenilsililo; y ésteres preparados por
reacción del grupo hidroxilo con un ácido carboxílico, por ejemplo,
acetato, propionato, benzoato y análogos.
Ulteriormente, los grupos amino pueden
protegerse mediante grupos protectores que se pueden escindir de
modo selectivo. Por ejemplo, cuando se utiliza Boc como el grupo
protector de \alpha-amino, son adecuados los
grupos protectores de la cadena lateral siguientes: los restos
p-toluenosulfonilo (tosilo) pueden utilizarse para
proteger grupos amino adicionales; los bencil (Bn)-éteres pueden
utilizarse para proteger grupos hidroxi; y los ésteres bencílicos
pueden utilizarse para proteger grupos carboxilo adicionales. O
bien, cuando se selecciona Fmoc para la protección de
\alpha-amino, son aceptables usualmente los grupos
protectores basados en terc-butilo. Por ejemplo,
puede utilizarse Boc para grupos amino adicionales; los
terc-butil-éteres para grupos hidroxilo; y los
terc-butil-ésteres para grupos carboxilo
adicionales.
Cualquiera de los grupos protectores puede ser
eliminado en cualquier etapa del procedimiento de síntesis pero,
preferiblemente, los grupos protectores de cualquiera de las
funcionalidades no implicadas en los pasos de reacción se eliminan
después de completarse la construcción del macrociclo. La
eliminación de los grupos protectores puede realizarse de cualquier
modo que venga dictado por la elección de los grupos protectores,
modos que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los bloques de construcción P1, P2 y P3 para los
compuestos (I-c) y (I-d) se pueden
preparar a partir de compuestos intermedios conocidos en la
técnica. Cierto número de tales síntesis se describen a continuación
con mayor detalle.
Los bloques de construcción P2 contienen un
resto pirrolidina, un resto ciclopentano, o un resto ciclopenteno
sustituido con un grupo -O-Rr. El grupo Rr puede
acoplarse a cualquiera de estos anillos en cualquier etapa
conveniente de la síntesis de los compuestos de acuerdo con la
presente invención. Un enfoque consiste en acoplar primeramente el
grupo Rr al anillo apropiado y añadir subsiguientemente los otros
bloques de construcción deseados, es decir P1 y P3, seguido por la
formación del macrociclo. Otro enfoque consiste en acoplar los
bloques de construcción P2, que no llevan sustituyente Rr alguno, y
P1, y añadir el grupo Rr antes o después de la formación del
macrociclo.
El grupo quinazolina deseado en la estructura
cíclica P2 puede introducirse por diversos métodos en cualquier
etapa conveniente de la síntesis. El Esquema 1 ilustra la
introducción de un sustituyente P2 por la vía de una reacción de
Mitsunobu. Mitsunobu 1981, Synthesis, enero, 1-28;
Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22,
3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett.
1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al.,
Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706).
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de la estructura P2 apropiada
cíclica sustituida con hidroxi (1a) con el quinazolinol deseado
(1b) en presencia de trifenilfosfina y un agente de activación tal
como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD) o análogos, proporciona el compuesto alquilado
(1c). El grupo hidroxi de la estructura cíclica (1a) puede
transformarse alternativamente en cualquier otro grupo lábil
adecuado tal como un derivado de ácido sulfúrico como un tosilato,
mesilato o triflato o análogos sometiendo el alcohol a las
condiciones de sulfonilación adecuadas, tratamiento similar con el
anhídrido o haluro del ácido deseado en un disolvente como piridina
o utilización del ácido sulfónico deseado y trifenilfosfina en
presencia de DEAD en un disolvente tal como tolueno, o el grupo
hidroxi puede convertirse en un haluro por tratamiento del alcohol
con un agente de halogenación adecuado, por ejemplo el bromuro puede
prepararse por utilización de un reactivo tal como tribromuro de
fósforo o análogos. El grupo lábil producido puede reemplazarse
luego por un quinazolinol deseado para dar el derivado alquilado
(1c).
Alternativamente, puede utilizarse una
estrategia inversa en la cual el compuesto hidroxi (1a) se utiliza
como nucleófilo y se trata con una base tal como hidruro de sodio o
t-butóxido de potasio o análogos, en un disolvente
tal como dimetilformamida (DMF) seguido por reacción del alcóxido
resultante con un agente de alquilación Q-Lg, donde
Lg es un grupo lábil adecuado tal como un haluro como cloruro,
bromuro o yoduro o un derivado de ácido sulfónico o análogo y Q es
un derivado de quinazolina, proporciona el derivado sustituido
deseado. Un ejemplo aplicado a un derivado de prolina se describe
por E.M. Smith et al., en J. Med. Chem. (1988), 31,
875-885.
Resultará obvio que los métodos anteriores para
introducir el grupo quinazolina en la estructura cíclica P2 pueden
llevarse a cabo en cualquier etapa conveniente de la síntesis de los
compuestos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el
sustituyente R^{8} puede introducirse en una estructura cíclica
adecuada antes de la introducción de los otros componentes del
compuesto o una estructura cíclica protegida en hidroxi puede
utilizarse a lo largo de la síntesis e introducirse el grupo
quinazolina como el último paso de la síntesis.
Un ejemplo de la síntesis de derivados de
quinazolina sustituidos se muestra en el Esquema 2.
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Esquema
2
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La transformación de un derivado de ácido
benzoico nitrosustituido (2a) para dar la benzamida correspondiente,
por ejemplo sometiendo el ácido a condiciones de Vilsmeyer seguido
por reducción del grupo nitro utilizando condiciones como la
hidrogenación catalítica sobre níquel Raney, da la amina
correspondiente (2c). La amina producida puede acoplarse a
continuación a un ácido carboxílico heterocíclico (2d) en
condiciones de acoplamiento de péptidos, por ejemplo con HOBt y
EDAC o cualesquiera otros agentes de acoplamiento adecuados bien
conocidos en la técnica. El cierre de anillo y la deshidratación
pueden efectuarse posteriormente por tratamiento con una base tal
como hidrogenocarbonato de sodio que proporciona el derivado de
quinazolina (2f). El derivado de quinazolina (2f) puede acoplarse
al grupo hidroxi de una estructura P2 en una relación de Mitsunobu
como se ha descrito arriba, o el grupo hidroxi de la quinazolina
puede ser desplazado por un grupo lábil adecuado tal como un haluro
como cloruro, bromuro o yoduro, por tratamiento de la quinazolina
(2f) con un agente de halogenación apropiado, por ejemplo cloruro
de fosforilo o análogos.
Los derivados de
8-metil-quinazolina pueden
producirse también a partir de un ácido o amida intermedio
alternativo trisustituido, preparado como se ilustra en el Esquema
2A.
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Esquema
2A
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La condensación de acetato de etilpropionilo y
etoximetilenomalononitrilo en presencia de una base adecuada,
preferiblemente etóxido tal como etóxido de sodio en, por ejemplo,
etanol, proporciona el derivado de ácido benzoico tetrasustituido
(2Aa). La hidrólisis del éster etílico efectuada por tratamiento con
una base tal como hidróxido de litio seguida por un paso de
descarboxilación realizado por calentamiento del ácido producido da
luego el derivado de fenol trisustituido (2Ab). La alquilación de la
función hidroxi utilizando por ejemplo yoduro de metilo en
presencia de una base tal como carbonato de potasio o análogo
proporciona el alcoxiderivado correspondiente (2Ac). La amida
trisustituida (2Ad) puede obtenerse subsiguientemente junto con el
ácido correspondiente (2Ae) por hidrólisis del grupo ciano
efectuada por calentamiento de una solución del cianoderivado en,
por ejemplo, agua y etanol en presencia de una base como hidróxido
de sodio.
La amida (2Ad) puede hacerse reaccionar luego
con un ácido deseado en condiciones de acoplamiento de péptidos
como se describen en el Esquema 2 para dar el quinazolinol
sustituido con metilo en posición 8 y, en caso deseado, se hace
reaccionar ulteriormente para dar el 4-haloderivado
correspondiente.
\newpage
El ácido (2Ae) producido en el Esquema 2A puede
utilizarse también para la preparación de derivados de quinazolina
sustituidos con metilo en posición 8, como se ilustra en el Esquema
2B.
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Esquema
2B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La protección de la función ácido del ácido
(2Ae), por ejemplo como el éster metílico, puede efectuarse
sometiendo el ácido a condiciones de alquilación tales como
tratamiento con yoduro de metilo en presencia de una base tal como
carbonato de potasio. La función amino del derivado éster producido
puede acoplarse luego con un ácido deseado utilizando cualquier
técnica convencional de acoplamiento de péptidos tal como la
utilización del cloruro de ácido en presencia de una base tal como
trietilamina o análogos, lo que da la amida (2Bb). La hidrólisis
del éster metílico por tratamiento con una base como hidróxido de
litio seguido por calentamiento del ácido producido en presencia de
formamida da el quinazolinol (2Bc). Como se ha descrito arriba, el
quinazolinol puede hacerse reaccionar ulteriormente para dar el
4-haloderivado correspondiente.
Una diversidad de ácidos carboxílico s con la
estructura general (2d) pueden utilizarse en el Esquema 2. Estos
ácidos están disponibles comercialmente o en la bibliografía. Un
ejemplo de la preparación de derivados de
amino-carboxi-aminotiazol
sustituidos en posición 2, siguiendo el procedimiento de Berdikhina
et al., Chem. Heterocycl. Compd. (traducción inglesa)
(1991), 427-433, se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
R' es C_{1}-C_{6}alquilo;
R'' es C_{1}-C_{6}alquilo o H
\vskip1.000000\baselineskip
Puede formarse la tiourea (3c) con diferentes
sustituyentes alquilo R' y R'' por reacción de la amina apropiada
(3a) con isotiocianato de terc-butilo en presencia
de una base como diisopropiletilamina en un disolvente como
diclorometano, seguido por eliminación del grupo
terc-butilo en condiciones ácidas. Alternativamente,
la tiourea (3c) puede formarse por reacción de la amina (3a) con
tiocarbonildiimidazol y subsiguientemente con una solución saturada
de amoniaco en metanol. La condensación subsiguiente del derivado de
tiourea (3c) producido con ácido 3-bromopirúvico
proporciona el ácido (3d).
\newpage
Los ácidos
tiazol-2-carboxílico s sustituidos
en posición 4 que se utilizan en la reacción con la amina 2c en el
Esquema 2 pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 4.
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Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
La condensación de tiooxamato de etilo (4a) con
una \alpha-bromocetona deseada (4b) seguida por
hidrólisis del éster efectuada por tratamiento con una base tal
como hidróxido de litio proporciona el ácido
tiazol-carboxílico (4d). Las
\alpha-bromocetonas (4b) están disponibles
comercialmente o se pueden preparar por bromación en alfa de la
cetona correspondiente de acuerdo con procedimientos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Aminoácidos útiles para la preparación de los
fragmentos P1 están disponibles comercialmente o en la bibliografía,
véase por ejemplo WO 00/09543 y WO 00/59929. El Esquema 5 muestra
un ejemplo de la preparación de un derivado de sulfonamida a
utilizar como fragmento P1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo sulfonamida puede introducirse en un
aminoácido protegido convenientemente (6a) por tratamiento del
aminoácido con un agente de acoplamiento, por ejemplo
N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o análogos, de un
disolvente tal como THF seguido por reacción con la sulfonamida
deseada (5b) en presencia de una base fuerte tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). Alternativamente, el aminoácido puede tratarse con la
sulfonamida deseada (5b) en presencia de una base como
diisopropil-etilamina seguido por tratamiento con un
agente de acoplamiento como PyBOP® para efectuar la introducción
del grupo sulfonamida. Eliminación del grupo protector de amino por
métodos estándar y acoplamiento subsiguiente a un resto P2 o
precursor del mismo.
Los bloques de protección P1 para la preparación
de compuestos de acuerdo con la fórmula general I en donde A es un
éster pueden prepararse por ejemplo por reacción del aminoácido (5a)
con la amina o alcohol apropiados en condiciones estándar para la
formación de ésteres.
\newpage
Un ejemplo general del acoplamiento de un bloque
de construcción P1 a la función ácida de la estructura P2 se
muestra en el Esquema 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
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Q es un derivado de quinazolina o un grupo
protector de hidroxi
A' es un ácido carboxílico protegido o una amida
sustituida
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento del bloque de construcción P1
(7b), preparado como se ha descrito arriba, a la función ácida del
resto P2 utilizando métodos estándar para formación del enlace
amídico, como la utilización de un agente de acoplamiento como HATU
en presencia de una base tal como diisopropilamina en un disolvente
como dimetilformamida, proporciona la amida (7c).
Alternativamente, el grupo sulfonamida puede
introducirse en una etapa posterior de la síntesis, por ejemplo
como el último paso. En este caso, A' en el Esquema 7 es un ácido
carboxílico adecuadamente protegido, por ejemplo un éster metílico,
y adecuadamente desprotegido, por ejemplo con hidróxido de litio
acuoso, antes del acoplamiento del grupo sulfonamida.
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La cadena alquilo enlazada por una funcionalidad
urea a la estructura P2, puede introducirse como se representa en
el Esquema 10.
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Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
Q es un derivado de quinazolina o un grupo
protector de hidroxi;
Rx es una cadena alquilo
\omega-insaturada de 5 a 8 miembros;
A' es un ácido carboxílico protegido o una amida
sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción del derivado de hidrazina (10a) con un
agente de formilación tal como cloroformiato de
p-nitrofenilo, carbonil-diimidazol,
fosgeno o análogos en presencia de una base como hidrogenocarbonato
de sodio seguida por adición del bloque de construcción P2
proporciona el derivado de urea (10c).
\newpage
Convenientemente, las alquenilaminas a utilizar
en el Esquema 10 se pueden preparar por ejemplo por alquilación de
un terc-butilcarbamato deseado, presentándose un
ejemplo general en el Esquema 11.
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Esquema
11
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\vskip1.000000\baselineskip
n es 1, 2, 3 ó
4
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La reacción de una amina deseada,
R5-NH_{2}, con dicarbonato de
terc-butilo proporciona la amina protegida con boc
(11a). La alquilación del carbamato producido con un agente de
alquilación \omega-insaturado (11b) tal como un
haluro de alquenilo, por ejemplo el bromuro o cloruro, seguida por
eliminación del grupo boc utilizando condiciones estándar tales
como tratamiento con una solución de TFA en un disolvente como
diclorometano proporciona la amina libre (11c).
El grupo A o Rt^{1} puede conectarse al bloque
de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis, es decir
antes o después de la ciclación, o antes o después de la ciclación y
reducción como se describe anteriormente en esta memoria. Los
compuestos de fórmula (I) en donde A o Rt^{1} representa
-NHSO_{2}R^{2}, compuestos que se representan por la fórmula
(I-k-1), pueden prepararse por
enlace del grupo A o Rt^{1} a P1 por formación de un enlace
amídico entre ambos restos. Análogamente, los compuestos de fórmula
(I) en donde A o Rt^{1} representa -OR^{1}, es decir los
compuestos (I-k-2), se pueden
preparar por enlace del grupo A o Rt^{1} a P1 por formación de un
enlace éster. En una realización, los grupos -OR^{1} se introducen
en el último paso de la síntesis de los compuestos (I) como se
reseña en los esquemas de reacción siguientes en los cuales G
representa un grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio (2a) puede acoplarse con
la amina (2b) por una reacción de formación de amida tal como
cualquiera de los procedimientos para la formación de un enlace
amídico descritos más adelante en esta memoria. En particular, (2a)
puede tratarse con un agente de acoplamiento, por ejemplo
N,N'-carbonildiimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(disponible comercialmente como PyBOP®) en un disolvente tal como
un éter, v.g. THF, o hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano,
cloroformo, dicloroetano, y hacerse reaccionar con la sulfonamida
(2b) deseada, preferiblemente después de reacción (2a) con el
agente de acoplamiento. Las reacciones de (2a) con (2b) se conducen
preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo una
trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). El compuesto intermedio (2a) puede convertirse también en
una forma activada, v.g. una forma activada de fórmula general
G-CO-Z, en donde Z representa halo,
o el resto de un éster activo, v.g. Z es un grupo ariloxi tal como
fenoxi, p-nitrofenoxi, pentafluorofenoxi,
diclorofenoxi, pentaclorofenoxi y análogos; o Z puede ser el resto
de un anhídrido mixto. En una realización,
G-CO-Z es cloruro de ácido
(G-CO-CL) o un anhídrido de ácido
mixto
(G-CO-O-CO-R
o
G-CO-O-CO-OR,
siendo R la en última v.g. C_{1-4} alquilo, tal
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, isobutilo, o bencilo). La forma
activada G-CO-Z se hace reaccionar
con la sulfonamida (2b).
La activación del ácido carboxílico en (2a) como
se describe en las reacciones anteriores puede conducir a una
reacción de ciclación interna para dar un compuesto intermedio de
azalactona de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L, Rr, Rq, R^{5} y n son
como se ha especificado arriba y en donde los centros estereogénicos
pueden tener la configuración estereoquímica que se ha especificado
arriba, por ejemplo como en (I-a) o
(I-b). Los compuestos intermedios
(2a-1) pueden aislarse de la mezcla de reacción,
utilizando metodología convencional, y el compuesto intermedio
aislado (2a-1) se hace reaccionar luego con (2b), o
la mezcla de reacción que contiene (2a-1) puede
hacerse reaccionar ulteriormente con (2b) sin aislamiento de
(2a-1). En una realización, en donde la reacción
con el agente de acoplamiento se conduce en un disolvente inmiscible
con el agua, la mezcla de reacción que contiene
(2a-1) puede lavarse con agua o con agua ligeramente
básica a fin de eliminar todos los productos secundarios solubles
en agua. La solución lavada así obtenida puede hacerse reaccionar
luego con (2b) sin pasos de purificación adicionales. El
aislamiento de los compuestos intermedios (2a-1)
puede proporcionar por otra parte ciertas ventajas en el sentido de
que el producto aislado, después de purificación opcional
adicional, puede hacerse reaccionar con (2b), dando lugar a menos
productos secundarios y un acabado más fácil de la
reacción.
El compuesto intermedio (2a) puede acoplarse con
el alcohol (2c) con una reacción de formación de éster. Por
ejemplo, (2a) y (2c) se hacen reaccionar juntos con eliminación de
agua sea físicamente, v.g. por eliminación azeotrópica del agua, o
químicamente utilizando un agente deshidratante. El compuesto
intermedio (2a) puede convertirse también en uniforma activada
G-CO-Z, tal como las formas
activadas arriba mencionadas, y hacerse reaccionar
subsiguientemente con el alcohol (2c). Las reacciones de formación
de éster se conducen preferiblemente en presencia de una base tal
como un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino, v.g.
hidrogenocarbonato de sodio o potasio, o una amina terciaria tal
como las aminas mencionadas en esta memoria en relación con las
reacciones de formación de amidas, en particular una trialquilamina,
v.g. dietilamina. Disolventes que pueden utilizarse en las
reacciones de formación de éster comprenden éteres tales THF;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
CH_{2}Cl_{2}; hidrocarburos tales como tolueno; disolventes
polares apróticos tales como DMF, DMSO, DMA; y disolventes
análogos.
\newpage
Una ruta típica para compuestos que contienen
una estructura saturada carbocíclica P2, es decir donde L es CH en
la fórmula general (I), se muestra en el Esquema 14:
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rx es una cadena alquilo
\omega-insaturada de 5-8
miembros;
A' es una amida de ácido carboxílico protegida y
sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura de cicloalquilo saturado (14b)
puede prepararse, por ejemplo, a partir de
3,4-bis-(metoxicarbonil)ciclopentanona
(14a), descrita por Rosenquist et al. en Acta Chem. Scand. 46
(1992) 1127-1129 por reducción del grupo ceto con
un agente reductor como borohidruro de sodio en un disolvente como
metanol seguida por hidrólisis de los ésteres y finalmente cierre
de anillo en anhídrido acético en presencia de piridina. El ácido
bicíclico producido (14b) puede acoplarse luego a la función amina
del derivado de hidrazina deseado (14c) utilizando condiciones
convencionales de acoplamiento de péptidos por ejemplo con HATU y
diisopropil-amina en un disolvente como
dimetil-formamida para dar (14d). La apertura de la
lactona de (14d) con, por ejemplo, hidróxido de litio, proporciona
el ácido (14e) que puede acoplarse subsiguientemente al grupo amino
de un bloque de construcción P1 o un precursor de un fragmento P1
deseado (14f), utilizando condiciones convencionales de acoplamiento
de péptidos. La introducción del grupo R^{8} del carbociclo puede
realizarse luego por ejemplo por una reacción de Mitsunobu con el
alcohol apropiado como se ha descrito arriba o por cualquier otro
método adecuado descrito previamente.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El Esquema 15 muestra una ruta alternativa hacia
compuestos de fórmula I que comprenden una estructura P2 saturada
donde los bloques de construcción se introducen en el orden inverso,
es decir el fragmento P1 se introduce antes que el resto
hidrazina:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
15
\vskip1.000000\baselineskip
Q es un derivado de quinazolina;
Rx es una cadena alquilo
\omega-insaturada de 5 a 8 miembros;
A' es una amida de ácido carboxílico protegida y
sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
La protección del grupo ácido de (15a) por
ejemplo como el éster terc-butílico por tratamiento
con dicarbonato de di-terc-butilo
en presencia de una base como dimetilaminopiridina y trietilamina en
un disolvente como diclorometano proporciona el éster (15b). La
apertura de la lactona utilizando por ejemplo hidróxido de litio y
acoplamiento subsiguiente de un bloque de construcción P1 (15c) como
se describe en el Esquema 12 o directamente por el grupo amina del
fragmento P1 proporciona (15d). La introducción del grupo R^{8}
como se ha descrito arriba seguida por eliminación del grupo
protector de ácido sometiendo el éster a condiciones ácidas como
ácido trifluoroacético y trietilsilano en un disolvente como cloruro
de metileno y finalmente acoplamiento del resto hidrazina (15e)
utilizando las condiciones de acoplamiento de péptidos que se
describen ulteriormente proporciona el derivado de hidrazina
(15f).
Una estructura P2 insaturada útil para la
preparación de compuestos de fórmula (I) puede prepararse como se
ilustra en el Esquema 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
16
Una reacción de
bromación-eliminación de
3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona
(15a) como ha sido descrita por Dolby et al., en J. Org.
Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguida por reducción de
la funcionalidad ceto con un agente reductor como borohidruro de
sodio proporciona el compuesto hidroxilado insaturado (15b). La
hidrólisis selectiva del éster utilizando por ejemplo hidróxido de
litio en un disolvente como una mezcla de dioxano y agua
proporciona el derivado monoéster hidroxisustituido (15c).
\newpage
Una estructura P2 en donde Rq es distinto de
hidrógeno, tal como un grupo metilo, puede prepararse como se
muestra en el Esquema 17.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
17
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La oxidación de
3-metil-3-buten-1-ol
(17a) disponible comercialmente por el uso de un agente oxidante
como clorocromato de piridinio seguida por tratamiento con cloruro
de acetilo, bromo y metanol proporciona el
alfa-bromoéster (17c). El éster producido (17c)
puede hacerse reaccionar luego con el enolato (17e), lo que se
consigue por ejemplo por tratamiento del
terc-butil-éster correspondiente con una base tal
como diisopropilamiduro de litio en un disolvente como
tetrahidrofurano, para dar el compuesto alquilado (17f). El éster
terc-butílico (17e) puede prepararse por
tratamiento del ácido correspondiente comercialmente disponible
(17d) con dicarbonato de
di-terc-butilo en presencia de una
base como dimetilaminopiridina. La ciclación de (17f) por una
reacción de metátesis de olefinas realizada como se ha descrito
arriba proporciona el derivado de ciclopenteno (17g). La
epoxidación estereoselectiva de (17g) puede llevarse a cabo
utilizando el método de epoxidación asimétrica de Jacobsen para
suministrar el etóxido (17h). Finalmente, la adición de una base
como DBN
(1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno)
proporciona el alcohol (17i). Opcionalmente, el enlace doble del
compuesto (17i) puede reducirse por ejemplo por hidrogenación
catalítica utilizando un catalizador como paladio sobre carbono, que
proporciona el compuesto saturado correspondiente.
Las estructuras cíclicas producidas pueden
utilizarse luego, como se ha descrito arriba, para completar la
síntesis de los compuestos de fórmula I. Un ejemplo se muestra en el
Esquema 18.
\newpage
Esquema
18
Q es un derivado de quinazolina;
Rx es una cadena alquilo
\omega-insaturada de 5 a 8 miembros;
A' es una amida de ácido carboxílico protegida y
sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo amino de un bloque de construcción P1 o
un precursor adecuado del mismo (18b) puede acoplarse al ácido del
derivado de ciclopenteno (18a) utilizando condiciones estándar de
acoplamiento de amidas tales como la utilización de HATU en
presencia de una base como diisopropil-fenilamina o
análogas, seguido por introducción del grupo quinazolina por
ejemplo en condiciones de Mitsunobu como se ha descrito arriba para
proporcionar (18d). La hidrólisis del éster restante y el
acoplamiento amídico subsiguiente de una amina
\omega-insaturada deseada (18e), seguido
opcionalmente por manipulaciones de la parte P1 proporciona
compuestos que contienen ciclopenteno (18f) de acuerdo con la
fórmula general (I).
El macrociclo presente en los compuestos de la
invención se forma típicamente por una reacción de metátesis de
olefinas (macrociclación). El grupo quinazolina de la estructura
cíclica P2 puede introducirse por cualquiera de las estrategias
descritas anteriormente antes o después de la formación del
macrociclo.
Una ruta típica para compuestos macrocíclicos de
urea se muestra en el Esquema 19.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
19
Q es un derivado de quinazolina o un grupo
protector de hidroxi
n = 1, 2, 3, ó 4
\newpage
El compuesto (19a) preparado como se ha descrito
arriba por utilización de
vinil-ciclopropil-glicina-éster
etílico como resto P1 puede transformarse en un compuesto
macrocíclico (19b) por realización de una reacción de metátesis de
olefinas. Un catalizador basado en Ru tal como el consignado por
Miller, S.J., Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118,
(1996), 9606-9614, Kingsbury, J. S., Harrity, J. P.
A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121,
(1999), 791-799 y Huang et al., J. Am. Chem.
Soc. 121, (1999), 2674-2678 puede utilizarse para
efectuar la reacción de metátesis. Se reconocerá también que
catalizadores que contienen otros metales de transición tales como
Mo pueden utilizarse para esta reacción. Opcionalmente, el enlace
doble se reduce utilizando métodos estándar de hidrogenación bien
conocidos en la técnica, proporcionando así el derivado
macrocíclico saturado correspondiente.
La macrociclación descrita en el Esquema 19
puede aplicarse también a compuestos que comprenden una estructura
P2 carbocíclica, saturada o insaturada, como se ilustra en el
Esquema 20.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
20
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\vskip1.000000\baselineskip
Q es un derivado de quinazolina o un grupo
protector de hidroxi;
n es 1, 2, 3, ó 4
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento del derivado de hidrazina (20b)
a un bloque de construcción P2-P1 (21a), preparado
como se desea en el Esquema 13 ó 14, utilizando condiciones
estándar de acoplamiento de péptidos por ejemplo con HATU en
presencia de una base adecuada, por ejemplo diisopropilamina,
proporciona el compuesto intermedio (20c). El cierre de anillo de
(20c) por una reacción de metátesis de olefinas como se describe en
el Esquema 18, proporciona el compuesto macrocíclico (20d).
Cuando los compuestos intermedios en los
esquemas arriba descritos contienen uno o más grupos funcionales,
éstos se protegen convenientemente en caso apropiado y se
desprotegen subsiguientemente por métodos conocidos por las
personas expertas en la técnica. Para una descripción extensa véase
por ejemplo Bodanszky o Greene, arriba citados.
\newpage
Los bloques de construcción P3 pueden generarse
de acuerdo con metodologías conocidas por los expertos en la
técnica. Una de estas metodologías se muestra en el Esquema 28
siguiente y emplea aminas monoaciladas, tales como fluoroacetamida
o una amina protegida con Boc.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es
terc-butoxi, trifluorometilo; R^{5} y n son como
se define en la presente invención; y LG es un grupo lábil, tal
como un
halógeno.
Las aminas monoaciladas (18a) se tratan con una
base fuerte tal como hidruro de sodio y se hacen reaccionar
subsiguientemente con un haloC_{3-6}alquenilo
(28b) para formar la amina protegida correspondiente (28c). La
desprotección de (28c) proporciona el bloque de construcción P3 o
(28d). La desprotección dependerá del grupo funcional R; por tanto,
si R es terc-butoxi, la desprotección de la amina
correspondiente protegida con Boc puede realizarse con un
tratamiento ácido, v.g. ácido trifluoroacético. Alternativamente,
cuando R es por ejemplo trifluorometilo, la eliminación del grupo R
se realiza con una base, v.g. hidróxido de sodio.
El Esquema 29 ilustra otro método adicional para
preparar un bloque de construcción P3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es halógeno, n es como
se define en la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Una síntesis de Gabriel de
C_{3-6} alquenilaminas primarias, que puede
llevarse a cabo por el tratamiento de una ftalimida (29a) con una
base, tal como hidróxido de potasio, y un
haloC_{3-6}alquenilo (29b), seguido por la
hidrólisis de la N-alquil-imida
intermedia para generar una C_{3-6} alquenilamina
primaria (29c).
El acoplamiento del bloque de construcción
apropiado P3 al resto P2-P1 se realizará por
formación de un enlace amídico como se explica en esta memoria.
La formación del macrociclo puede llevarse a
cabo por una reacción de metátesis de olefinas en presencia de un
catalizador metálico adecuado tal como v.g. el catalizador basado en
Ru comunicado por Miller, S.J., Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J.
Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614, Kingsbury, J.
S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am.
Chem. Soc. 121, (1999), 791-799 y Huang et
al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678,
por ejemplo un catalizador Hoveyda-Grubbs.
Catalizadores de rutenio estables al aire tales como cloruro de
bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilideno-rutenio
(Neolyst M1®) o dicloruro de
bis(triciclohexilfosfina)[(feniltio)metileno]rutenio
(IV) pueden utilizarse para producción en gran escala. Asimismo,
pueden utilizarse para esta reacción otros catalizadores que
contienen otros metales de transición tales como Mo.
Las reacciones de metátesis pueden conducirse en
un disolvente adecuado tal como por ejemplo éteres, v.g. THF,
dioxano; hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, CHCl_{3},
1,2-dicloroetano y análogos, hidrocarburos, v.g.
tolueno. En una realización preferida, la reacción de metátesis se
conduce en tolueno. Estas reacciones se conducen a temperaturas
incrementadas en atmósfera de nitrógeno.
Opcionalmente, el enlace doble se reduce por
métodos estándar de hidrogenación bien conocidos en la técnica,
v.g., con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble
tal como Pd o Pt.
Cierto número de rutas de síntesis específicas
para preparar los compuestos de fórmula (I) o subgrupos particulares
de compuestos de fórmula (I) se reseñan en los esquemas siguientes
con algo más de detalle. En los esquemas 30-33.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse, como se muestra en el Esquema 30, a partir de
compuestos de fórmula A, B y F. La lactona A se acopla con una
C_{3-6}alquenilamina de estructura B, en
presencia de un agente de acoplamiento de péptidos, tal como HATU o
EDCI/HOAt en presencia de una base, tal como DIPEA, para formar un
compuesto de fórmula C. La apertura subsiguiente de la lactona y el
acoplamiento con ácido
1-(amino)-2-(vinil)ciclopropanocarboxílico,
éster etílico, en presencia de un agente de acoplamiento de
péptidos, tal como HATU o EDCI/HOAt en presencia de una base, tal
como DIPEA, proporciona un compuesto de fórmula E. Los compuestos E
pueden acoplarse a una quinazolina de fórmula F utilizando una
reacción de tipo Mitsunobu. La diolefina G resultante puede
someterse a cierre de anillo utilizando un catalizador de metátesis
de olefinas, tal como los catalizadores
Hoveyda-Grubbs, o dicloruro de
bis(triciclohexilfosfina)-[(feniltio)metileno]rutenio
(IV), dicloruro de
bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1H-indenil-1-ilidenorrutenio
(IV) (Neolyst M1®), en un disolvente apropiado tal como
1,2-dicloroetano, diclorometano o tolueno, para
formar un compuesto de fórmula H, que puede hidrolizarse para dar
el ácido correspondiente de fórmula I. El ácido de fórmula I se
acopla con R^{6}SO_{2}NH_{2}, en presencia de un agente de
acoplamiento de péptidos, tal como CDI o EDAC, y en presencia de
una base tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o DMAP para proporcionar un compuesto de fórmula J.
\newpage
Esquema
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema 31, un compuesto de fórmula K se
hace reaccionar con una cloroquinazolina L en presencia de una
base, tal como NaH o tBuOK, para formar un compuesto de fórmula M.
El ácido M resultante puede tratarse con ácido
1-(amino)-2-(vinil)ciclopropanocarboxílico,
éster etílico) o el tosilato correspondiente en presencia de un
agente de acoplamiento de péptidos, tal como HATU o EDCI/HOAt y en
presencia de una base, tal como DIPEA, para dar un producto de
fórmula N. La desprotección del resto Boc del compuesto de fórmula N
puede realizarse por tratamiento con un ácido, tal como TFA, en un
disolvente tal como cloruro de metileno para proporcionar la amina
libre de fórmula O. Subsiguientemente, la urea de fórmula P puede
prepararse a partir del compuesto de fórmula O por tratamiento con
fosgeno, o un equivalente de fosgeno, y una amina de fórmula B, en
presencia de una base, tal como NaHCO_{3}. La diolefina P
resultante puede someterse a cierre de anillo utilizando un
catalizador de metátesis de olefinas, tal como los catalizadores
Hoveyda-Grubbs o dicloruro de
bis(triciclohexilfosfina)[(feniltio)metileno]rutenio
(IV), dicloruro de
bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1-inden-1-ilidenorrutenio
(IV) (Neolyst M1®), en un disolvente apropiado tal como
1,2-dicloroetano, diclorometano o tolueno, para
formar un compuesto de fórmula Q, que puede hidrolizarse al ácido
correspondiente de fórmula R. El ácido de fórmula R se acopla con
R^{6}SO_{2}NH_{2}, en presencia de un agente de acoplamiento
de péptidos, tal como DCI o EDAC, y en presencia de una base tal
como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o DMAP para proporcionar un compuesto de fórmula S.
\newpage
Un método alternativo para la síntesis del
compuesto de fórmula Q se reseña en el Esquema 32 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con ello, la
Boc-hidroxiprolina se trata con ácido
1-(amino)-2-(vinil)ciclopropanocarboxílico,
éster etílico en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos,
tal como HATU o EDCI/HOAt y en presencia de una base, tal como
DIPEA, para dar el éster (1). La protección del grupo hidroxilo
libre con cloruro de p-nitrobenzoílo seguida por la
eliminación del Boc proporciona la amina libre (3).
Subsiguientemente, la urea de fórmula T puede prepararse a partir
de (3) por tratamiento con fosgeno, o un equivalente de fosgeno, y
una amina de fórmula B, en presencia de una base, tal como
NaHCO_{3}. La diolefina T resultante puede someterse a cierre de
anillo utilizando un catalizador de metátesis de olefinas, tal como
los catalizadores Hoveyda-Grubbs, o dicloruro de
bis(triciclohexilfosfina)[(feniltio)metileno]rutenio
(IV), dicloruro de
bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilidenorrutenio
(IV) (Neolyst M1®) en un disolvente apropiado tal como
1,2-dicloroetano, diclorometano o tolueno, para
formar un compuesto de fórmula U, que puede desprotegerse
utilizando un hidróxido, tal como hidróxido de litio, para dar el
alcohol correspondiente de fórmula V. La introducción de la
quinazolina P2 puede realizarse partiendo del compuesto de fórmula
V y una cloroisoquinolina L, en presencia de una base, tal como NaH
o TBuOK, para proporcionar un compuesto de fórmula Q.
\newpage
Un método alternativo para la síntesis de un
compuesto de fórmula Q se reseña en el Esquema 33 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
33
De acuerdo con ello, el derivado de prolina (1)
se protege con ácido p-nitrobenzoico seguido por la
eliminación del Boc para dar la amina libre (5). Subsiguientemente,
la urea de fórmula W se puede preparar a partir de (V) por
tratamiento con fosgeno, o un equivalente de fosgeno, y una amina de
fórmula B, en presencia de una base, tal como NaHCO_{3}. El
compuesto de fórmula W puede desprotegerse utilizando un hidróxido,
tal como hidróxido de litio, para dar el alcohol correspondiente de
fórmula X. La introducción de la isoquinolina P2 puede realizarse
partiendo del compuesto de fórmula X y una hidroxiisoquinolina F,
utilizando una reacción de Mitsunobu, para proporcionar un
compuesto de fórmula Y. La diolefina Y resultante puede someterse a
cierre de anillo utilizando un catalizador de metátesis de
olefinas, tal como el catalizador Hoveyda-Grubbs o
análogos, en un disolvente apropiado tal como
1,2-dicloroetano, diclorometano o tolueno, para
formar un compuesto de fórmula Q.
En los Esquemas 28-33 anteriores
(exclusivamente) R^{3} corresponde al presente R^{5}, X
corresponde a L, R^{4a} corresponde a R^{9}, R^{4b} y
R^{4b'} corresponden a R^{6} y R^{11}, R^{5} corresponde a
R^{1}, y R^{6} corresponde a R^{2}, como se definen arriba
para los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos
de los mismos.
Las reacciones de los esquemas anteriores pueden
conducirse en un disolvente adecuado en presencia de una base tal
como un carbonato o hidróxido de metal alcalino, v.g. carbonato de
sodio, potasio o cesio; o una base orgánica, tal como una
trialquilamina, v.g. trietilamina. Disolventes adecuados para esta
reacción son por ejemplo éteres, v.g. THF, dioxano; hidrocarburos
halogenados, v.g. diclorometano, CHCl_{3}, tolueno, disolventes
polares apróticos tales como DMF, DMSO, DMA y análogos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
unos en otros siguiendo reacciones de transformación de grupos
funcionales conocidas en la técnica, que comprenden las descritas
más adelante en esta memoria.
Cierto número de los compuestos intermedios
utilizados para preparar los compuestos de fórmula (I) son
compuestos conocidos o son análogos de compuestos conocidos, que
pueden prepararse siguiendo modificaciones de metodologías
conocidas en la técnica fácilmente accesibles para las personas
expertas. Cierto número de preparaciones de compuestos intermedios
se dan más adelante con detalle algo mayor.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por
reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados
comprenden, por ejemplo peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal
alcalino o de metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido
de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender
peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o
ácido bencenocarboperoxoico halosustituido, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoico, v.g. ácido per-oxoacético,
hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores,
v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Las formas estereoquímicamente isómeras puras de
los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros se pueden
separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva y
técnicas cromatográficas, v.g., distribución en contracorriente,
cromatografía líquida y análogas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener
como mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de
otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la
técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I), que son
suficientemente básicos o ácidos, se pueden convertir en las formas
de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido
quiral adecuado, o respectivamente una base quiral. Dichas formas
de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo,
por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se
liberan de las mismas por medio de álcali o ácido. Una manera
alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de
fórmula (I) implica cromatografía líquida, en particular
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse
también de las formas estereoquímicamente isómeras puras
correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la
condición de que la reacción transcurra estereoespecíficamente.
Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho
compuesto puede sintetizarse por métodos de preparación
estereoespecíficos. Estos métodos pueden emplear ventajosamente
materias primas enantioméricamente puras.
En un aspecto adicional, la presente invención
concierne a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se
especifica en esta memoria, o un compuesto de cualquiera de los
subgrupos y compuestos de fórmula (I) como se especifica en esta
memoria, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una cantidad
terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente
para actuar profilácticamente contra, estabilizar o reducir la
infección viral, y en particular infección viral de HCV, en
individuos infectados o individuos que se encuentran en riesgo de
ser infectados. En otro aspecto adicional, esta invención se
refiere a un proceso de preparación de una composición farmacéutica
como se especifica en esta memoria, que comprende mezclar
íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I),
como se especifica en esta memoria, o de un compuesto de cualquiera
de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) como se especifican en
esta memoria.
Por esta razón, los compuestos de la presente
invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las
composiciones empleadas usualmente para administrar fármacos por vía
sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta
invención, una cantidad eficaz del compuesto particular,
opcionalmente en forma de sal de adición o complejo metálico, como
el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en forma unitaria de dosificación adecuada,
particularmente, para administración por vías oral, rectal,
percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones en forma o de dosificación oral,
puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales
como, por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en
el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones,
jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes,
agentes desintegradores y análogos en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas, y tabletas. Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación
oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
aromáticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la
solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse soluciones inyectables,
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa.
Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se
pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión
y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que
tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en
preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para
administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un
agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
causan un efecto deletéreo significativo en la piel.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también por inhalación oral o insuflación mediante
métodos y formulaciones empleados en la técnica para administración
por esta vía. Así, en general los compuestos de la presente
invención pueden administrarse a los pulmones en la forma de una
solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una
solución. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de
soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación oral o
insuflación son adecuados para la administración de los presentes
compuestos.
Así pues, la presente invención proporciona
también una composición farmacéutica adaptada para administración
por inhalación o insuflación a través de la boca, que comprende un
compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se
administran por inhalación de una solución en dosis nebulizadas o
aerosolizadas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma unitaria de
dosificación para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria, como se utiliza en esta
memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación
unitarias son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos,
pastillas, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y
múltiplos segregados de las mismas.
Los compuestos de fórmula (I) exhiben
propiedades antivirales. Infecciones virales y sus enfermedades
asociadas que pueden tratarse utilizando los compuestos y métodos
de la presente invención incluyen las infecciones causadas por HCV
y otros flavivirus patógenos tales como la fiebre amarilla, la
fiebre del dengue (tipos 1-4), la encefalitis de
St. Louis, la encefalitis japonesa, la encefalitis del Valle de
Murray, el virus del Nilo Occidental y el virus Kunjin. Las
enfermedades asociadas con HCV incluyen fibrosis, inflamación y
necrosis hepática progresiva conducente a cirrosis, enfermedad
hepática de etapa final, y HCC; y para los otros flavivirus
patógenos las enfermedades incluyen fiebre amarilla, fiebre del
dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis. Cierto número de los
compuestos de esta invención son activos además contra cepas mutadas
de HCV. Adicionalmente, muchos de los compuestos de esta invención
exhiben un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades
atractivas en términos de biodisponibilidad, con inclusión de una
semivida aceptable, AUC (área bajo la curva) y valores pico y
carencia de fenómenos desfavorables tales como aparición
insuficientemente rápida y retención tisular.
La actividad antiviral en vitro contra
HCV de los compuestos de fórmula (I) se testó en un sistema de
replicones celulares de HCV basado en Lohmann et al., (1999)
Science 285:110-113, con las modificaciones
ulteriores descritas por Krieger et al. (2001) Journal of
Virology 75:4614-4624 (incorporado en esta memoria
por referencia), que se ilustra adicionalmente en la sección de
ejemplos. Este modelo, si bien no es un modelo de infección
completo para HCV, está aceptado ampliamente como el modelo más
robusto y eficiente de replicación autóloga de RNA de HCV
disponible actualmente. Los compuestos que exhiben actividad
anti-HCV en este modelo celular se considera que
son candidatos para desarrollo ulterior en el tratamiento de
infecciones de HCV en mamíferos. Se apreciará que es importante
distinguir entre los compuestos que interfieren específicamente con
las funciones de HCV y aquéllos que ejercen efectos citotóxicos o
citostáticos en el modelo de replicón de HCV, y como consecuencia
causan una disminución en la concentración de RNA de HCV o de
enzimas informadoras ligadas. Se conocen ensayos en campo para la
evaluación de la citotoxicidad celular basados por ejemplo en la
actividad de enzimas mitocondriales que utilizan tintes rédox
fluorógenos tales como resazurina. Ulteriormente, existen cribas
contadoras celulares para la evaluación de la inhibición no
selectiva de la actividad de genes informadores enlazados, tales
como luciferasa de luciérnaga. Cultivos de células apropiados
pueden equiparse por transfección estable con un gen informador de
luciferasa cuya expresión depende de un promotor génico
constitutivamente activo, y tales células pueden utilizarse como
una criba contadora para eliminar inhibidores no selectivos.
Debido a sus propiedades antivirales,
particularmente sus propiedades anti-HCV, los
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus
profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias,
complejos metálicos y formas estereoquímicamente isómeras, son
útiles en el tratamiento de individuos que experimentan una
infección viral; particularmente una infección por HCV, y para la
profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la
presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales
de sangre caliente infectados con virus, en particular flavivirus
tales como HCV.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse por consiguiente
con medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento
comprende la administración sistémica a individuos infectados
viralmente o a individuos susceptibles de infecciones virales de una
cantidad eficaz para combatir las condiciones asociados con la
infección viral, en particular la infección de HCV.
La presente invención se refiere también al uso
de los presentes compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de infecciones virales, particularmente infección de HCV.
La presente invención se refiere adicionalmente
a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente
infectado por un virus, o que se encuentra en riesgo de infección
por virus, en particular por HCV, comprendiendo dicho método la
administración de una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto
de fórmula (I), como se especifica en esta memoria, o de un
compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I), como se especifican en esta memoria.
En general se contempla que una cantidad diaria
eficaz como antiviral sería de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso
corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso
corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como
2, 3, 4 o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día.
Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación
unitaria, por ejemplo, conteniendo 1 a 1000 mg, y en particular 5 a
200 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
La dosis y frecuencia exactas de administración
dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la
condición particular que se esté tratando, la gravedad de la
condición que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, la
extensión del trastorno y la condición física general del paciente
particular así como de otra medicación que pueda estar tomando el
individuo, como es bien conocido por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede
reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo
tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba
los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad
diaria eficaz mencionados anteriormente en esta memoria son por
consiguiente solamente líneas orientativas.
Asimismo, la combinación de compuestos
anti-HCV previamente conocidos, tales como, por
ejemplo interferón-alfa
(IFN-\alpha), interferón-alfa y/o
ribavirina pegilados, y un compuesto de fórmulas (I) puede
utilizarse como medicamento en una terapia de combinación. El
término "terapia de combinación" se refiere a un producto que
contiene obligatoriamente (a) un compuesto de fórmula (I), y (b)
opcionalmente otro compuesto anti-HCV, como una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en
el tratamiento de infecciones de HCV, en particular, en el
tratamiento de infecciones con HCV. Así pues, para combatir o tratar
infecciones de HCV, los compuestos de fórmula (I) pueden
co-administrarse en combinación, por ejemplo, con
interferón-alfa (IFN-\alpha),
interferón-alfa y/o ribavirina pegilados, así como
agentes terapéuticos basados en anticuerpos direccionados contra
epítopes de HCV, RNA pequeño interferente (Si RNA), ribozimas,
DNAzimas, RNA antisentido, antagonistas de molécula pequeña o, por
ejemplo, proteasa NS3, helicasa NS3 y polimerasa NS5B.
De acuerdo con ello, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo
del mismo como se ha definido arriba para la fabricación de un
medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero
infectado con virus de HCV, en donde dicho medicamento se utiliza en
una terapia de combinación, comprendiendo preferiblemente dicha
terapia de combinación un compuesto de fórmula (I) e
IFN-\alpha y/o ribavirina (pegilados), y
opcionalmente un compuesto anti-HIV. Por ejemplo, en
fármacos propensos a metabolismo rápido por Cyp3A4, la
co-dosificación con los inhibidores de la proteasa
de HIV tales como ritonavir pueden permitir la administración de
regímenes de dosificación más bajos.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto
ilustrar la presente invención y no limitar la misma. Los ejemplos
que muestran la preparación de bloques de construcción tienen por
objeto acoplarse a cualesquiera otros bloques de construcción
apropiados descritos en esta memoria y no simplemente a los
componentes que se muestran en los productos finales ilustrados de
fórmula (I).
A una solución enfriada en hielo de
3-metil-2-butanona
(25,8 g, 300 mmol) en EtOH (250 ml) se añadió gota a gota bromo
(12,9 ml, 250 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas en un baño
de hielo. Se añadió éter de petróleo (600 ml). La fase orgánica se
lavó dos veces con agua. Las fases acuosas reunidas se extrajeron
dos veces con éter de petróleo. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron dos veces con una solución fría de carbonato de sodio y con
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó a presión reducida (temperatura ambiente).
Rendimiento: 50%.
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A una solución hirviente de tiooxamato de etilo
(16,0 g, 120 mmol) en EtOH se añadió gota a gota
1-bromo-3-metil-2-butanona
a lo largo de un periodo de 15 minutos. La mezcla se mantuvo a
reflujo durante 1,5 horas. La solución se añadió a 300 ml de agua
con hielo y se basificó con solución concentrada de amoníaco. La
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a
presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice, se eluyó con hexano y 20% acetato de
etilo. Rendimiento: 15,2 g, 67%.
^{1}H-NMR-CDCl_{3}
1,35 (d, 6H), 1,42 (t, 3H), 3,25 (m, 1H); 4,49 (m, 2H), 7,20 (s,
1H).
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A una solución de
4-isopropiltiazol-2-carboxilato
de etilo (9,1 g, 46 mmol) en THF (100 ml) y MeOH (30 ml) se añadió
una solución de hidróxido de litio (1,16 g, 48,5 mmol) y la mezcla
se agitó durante 2 días a la temperatura ambiente. La mezcla se
acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo 4 veces con éter
dietílico. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se
evaporó a presión reducida. Rendimiento: 7,1 g, 90%.
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A una suspensión enfriada en hielo de ácido
4-metoxi-2-nitro-benzoico
(14,1 g, 71,5 mmol) y varias gotas de DMF en DCM (150 ml) se añadió
gota a gota cloruro de oxalilo (19,0 g, 150 mmol) y la mezcla se
agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el
disolvente y se añadió agua. El producto se filtró y se lavó con
agua y hexano. El producto se secó a vacío. Rendimiento: 10 g,
71%.
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Una suspensión de
4-metoxi-2-nitro-benzamida
(6,9 g, 35,1 mmol) en EtOH (200 ml) se hidrogenó con Ni Raney (4,0
g) durante 2 días a la temperatura ambiente y a 50 psi (344,7 kPa).
Se filtró el catalizador y se lavó con DMF. El disolvente se
evaporó a presión reducida. Rendimiento: 5,6 g, 95%.
\newpage
A una solución enfriada de
4-metoxi-2-aminobenzamida
(5,6 g, 33,7 mmol), ácido
4-isopropiltiazol-2-carboxílico
(7,1 g, 42 mmol) y Hobt-hidrato (6,4 g, 42 mmol) en
DMF (150 ml) se añadió EDAC (8,6 g, 45 mmol) y TEA (6,4 ml, 45
mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. Se añadió una solución acuosa a 2,5% de ácido cítrico
(600 ml) y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con salmuera e hidrogenocarbonato de sodio
saturado. La solución se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a
presión reducida. Rendimiento: 9,0 g, 91%.
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Una mezcla de ácido
4-isopropil-2-carboxílico
(2-carbamoil-5-metoxi-fenil)-amida
(9,0 g, 28,2 mmol) y carbonato de sodio (7,5 g, 71 mmol) en
EtOH-agua 50/50 (300 ml) se calentó a reflujo
durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se acidificó con ácido
cítrico, después de lo cual se extrajo 4 veces con acetato de etilo.
La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a
presión reducida. El producto se cristalizó en EtOH. Rendimiento:
4,8 g, 60%.
^{1}H-NMR-DMSO-D_{6}\delta 1,30 (d, 6H), 3,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H)
7,16 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,02 (d, 1H).
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Se hizo reaccionar
2-aminobenzamida (2,04 g, 15 mmol) con ácido
4-isopropiltiazol-2-carboxílico
(2,5 g, 14,6 mmol) como se describe en el Ejemplo 6, obteniéndose
el compuesto del título (2,4 g, 56%).
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Se trató ácido
4-isopropiltiazol-2-carboxílico,
(2-carbamoil-fenil)-amida
(2,4 g, 8,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 7, obteniéndose el compuesto del título (1,7 g, 77%).
^{1}H-NMR CDCl_{3}\delta1,33 (d, 6H), 3,12 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,72
(d, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,14 (d, 1H).
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La hidrogenación catalítica de
5-metoxi-nitro-benzamida
(3,6 g) sobre níquel Raney dio el compuesto del título (2,75 g,
90%).
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El tratamiento de
2-amino-5-metoxi-benzamida
de acuerdo con el procedimiento descrito por Raid J.
Abdel-Jalil, Wolfgang Voelter y Muhammad Saeed en
Tetrahedron Letters 45 (2004) 3475-3476 para la
preparación de
2-fenil-quinazolina-4-ol
dio el compuesto del título.
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Se añadió borohidruro de sodio (1,11 g, 0,029
mol) a una solución agitada de ácido
(1R,2S)-4-oxo-ciclopentano-1,2-dicarboxílico
diéster metílico (4,88 g, 0,0244 mol) en metanol (300 ml) a 0ºC.
Después de una hora, la reacción se extinguió con 90 ml de
salmuera, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se agruparon, se secaron, se filtraron y se concentraron.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash
(tolueno/acetato de etilo 1:1) lo cual dio el compuesto del título
(3,73 g, 76%) con un aceite amarillo.
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Se añadió hidróxido de sodio (1M, 74 ml, 0,074
mol) a una solución agitada de 12 (3,73 g, 0,018 mol) en metanol
(105 ml) a la temperatura ambiente. Después de 4 h, la mezcla de
reacción se neutralizó con HCl 3M, se evaporó y se
co-evaporó con tolueno varias veces. Se añadieron
piridina (75 ml) y Ac_{2}O (53 ml) y la mezcla de reacción se
dejó en agitación mediante sacudidas durante una noche a la
temperatura ambiente. La mezcla se co-evaporó luego
con tolueno y se purificó por cromatografía en columna flash
(acetato de etilo + 1% ácido acético) lo cual dio el compuesto del
título (2,51 g, 88%) como un aceite amarillo.
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Se añadieron DMAP (14 mg, 0,115 mmol) y
Boc_{2}O (252 mg, 1,44 mol) a una solución agitada de 13 (180 mg,
1,15 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} en atmósfera inerte de argón
a 0ºC. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se
agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el
producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash
(tolueno/acetato de etilo, gradiente 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1) lo
cual dio el compuesto del título (124 mg, 51%) como cristales
blancos.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H),
2,10-2,19 (m, 3H), 2,76-2,83 (m,
1H), 3,10 (s, 1H), 4,99 (s, 1H); ^{13}C-NMR (75,5
MHz, CD_{3}OD) \delta 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6,
1,72,0, 177,7.
\newpage
Método alternativo para la preparación del
compuesto 14
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El compuesto 13 (13,9 g, 89 mmol) se disolvió en
diclorometano (200 ml) y se enfrió luego a aproximadamente -10ºC
bajo nitrógeno. Se borboteó luego isobutileno en la solución hasta
que el volumen total hubo aumentado a aproximadamente 250 ml, lo
cual dio una "solución turbia". Se añadió BF_{3}xEt_{2}O
(5,6 ml, 44,5 mmol, 0,5 eq.) y la mezcla de reacción se mantuvo
aproximadamente a -10ºC bajo nitrógeno. Después de 10 min, se
obtuvo una solución clara. La reacción se monitorizó por TLC
(EtOAc-tolueno 3:2, acidificado con unas cuantas
gotas de ácido acético y hexano-EtOAc 4:1, tinción
con solución básica de permanganato). Al cabo de 70 min, quedaban
solamente trazas del compuesto 13 y se añadió NaHCO_{3} acuoso
saturado (200 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó luego
enérgicamente durante 10 min. La capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} saturado (3x200 ml) y salmuera (1x150 ml), se secó
luego con sulfito de sodio, se filtró y se concentró para dar un
aceite que contenía gotitas pequeñas. Después de la adición de
hexano al residuo, el producto se pulverizó. La adición de más
hexano y el calentamiento a reflujo dieron una solución clara a
partir de la cual cristalizó el producto. Los cristales se
recogieron por filtración y se lavaron con hexano (ta), y se secaron
luego al aire durante 72 h dando agujas incoloras (12,45 g, 58,7
mmol, 66% de primera cosecha).
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El compuesto 14 (56 mg, 0,264 mmol) se disolvió
en dioxano/agua 1:1 (5 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió
hidróxido de litio 1M (0,52 ml, 0,520 mmol) y la mezcla se agitó a
0ºC durante 45 minutos, después de lo cual se neutralizó la mezcla
con ácido clorhídrico 1M y se evaporó y coevaporó con tolueno. El
residuo cristalino se disolvió en DMF (5 ml) y se añadieron
hidrocloruro del ácido
(1R,2S)-1-amino-2-vinilciclopropano-carboxílico,
éster etílico (60 mg, 0,313 mmol) y diisopropiletilamina (DIEA) (138
\mul, 0,792 mmol), y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió HATU
(120 mg, 0,316 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h a 0ºC y
durante 2 h adicionales a la temperatura ambiente. La mezcla se
evaporó luego y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se
secó, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en
columna flash (tolueno/EtOAc 1:1) proporcionó el compuesto del
título (86 mg, 89%) como un aceite incoloro. El aceite producido se
cristalizó en acetato de etilo-hexano.
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El compuesto 15 (700 mg, 1,9 mmol),
7-metoxi-2-fenil-quinazolin-4-ol
(670 mg, 2,66 mmol) y trifenilfosfina (1245 mg, 4,75 mmol) se
disolvieron en THF (50 ml) y se enfriaron a 0ºC. Se añadió
lentamente azidocarboxilato de diisopropilo (960 mg, 4,75 mmol) y
se dejó que la suspensión alcanzara la temperatura ambiente. Después
de 12 h, se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo
se recogió en éter y se filtró. La purificación por cromatografía
en columna (SiO_{2}; 1% metanol en diclorometano) dio el compuesto
del título puro (778 mg, 68%). MS (M+H)^{+}
603.
603.
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El compuesto 16 (780 mg, 1,29 mmol) se disolvió
en diclorometano (20 ml) y trietilsilano (0,4 ml). Se añadió gota a
gota ácido trifluorometanosulfónico a la temperatura ambiente. La
mezcla se dejó luego durante 2 h a la temperatura ambiente. La
eliminación del disolvente dio el producto del título puro (700 mg,
99%), MS (M+H)^{+} 546.
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El compuesto 17 (700 mg, 1,28 mmol),
hidrocloruro de
N-metil-1-hexeno
(291 mg, 1,94 mmol), diisopropil-etilamina (750 mg,
5,8 mmol) y HATU (736 mg, 1,94 mmol) se disolvieron en DMF (30 ml) y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se
eliminó el disolvente y el residuo se repartió entre diclorometano y
bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se recogió y el
producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, 2% metanol en diclorometano \rightarrow 4% metanol en
diclorometano). La evaporación del disolvente dio el compuesto del
título puro (700 mg, 85%). MS (M+H)^{+} 641.
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El compuesto 18 (700 mg, 1,1 mmol) y catalizador
Hoveyda-Grubbs, 1ª generación (55 mg, 0,091 mmol) se
disolvieron en 1,2-dicloroetano desgasificado y
seco (1000 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo
durante una noche en atmósfera de argón. La evaporación del
disolvente y purificación por cromatografía en columna (gel de
sílice; éter) dio 240 mg (40%) de compuesto del título puro. MS
(M+H)^{+} 613.
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El compuesto 19 (240 mg, 0,39 mmol) se disolvió
en 40 ml de una mezcla disolvente (THF 2:metanol 1:metanol 1). Se
añadió hidróxido de litio acuoso (1,9 ml, 1M) y la mezcla de
reacción se calentó a 40ºC durante una noche. La purificación por
HPLC y cromatografía en columna (gel de sílice, 5% metanol en
diclorometano) dieron el compuesto del título (75 mg, 33%). MS
(M+H)^{+} 585.
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El compuesto 20 (75 mg, 0,13 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (43 mg, 0,26 mmol) en THF (7
ml) se calentaron a reflujo durante 2 horas. Opcionalmente, puede
aislarse la azalactona formada. Se añadió luego DBU (29 \mul), y
ciclopropanosulfonamida, preparada como se describe en WO 03/053349
(47 mg, 0,39 mmol), y la mezcla se agitó a 60ºC durante una noche.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se
lavó con ácido cítrico 0,5M. La purificación por HPLC dio 30 mg del
compuesto del título puro. MS (M+H)^{+} 688.
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El compuesto 15 (850,0 mg, 2,30 mmol) PPh_{3}
(1,60 g, 6 mmol), y la tiazol-quinazolina 7 (820 mg,
2,72 mmol) se disolvieron en THF (30 ml) en un baño de hielo. Se
añadió gota a gota DIAD (1,18 ml, 6 mmol). Después de agitar
durante 30 min, la mezcla se agitó a TA durante 2 días y se
concentró luego a vacío. La cromatografía en columna flash (sílice,
EtOAc-hexano) dio el producto de Mitsunobu. A una
solución de este producto (1,04 g, 1,60 mmol) y trietilsilano (460
mg, 4,00 mmol) en DCM (30 ml), se añadió gota a gota TFA (30 ml) a
TA. La mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente, se
evaporó a presión reducida, y se evaporó dos veces con tolueno. La
cromatografía en columna flash (sílice, 94/6
DCM-MeOH) dio el compuesto del título como un
sólido blanco (950 mg, 70%).
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A una solución del ácido carboxílico 22 (1,60
mmol),
N-metil-5-hexenilamina,
sal HCl (360 mg, 2,40 mmol), y HATU (920 mg, 2,40 mmol) en 35 ml de
DMF, en un baño de hielo, se añadió DIEA (1,30 ml, 7,2 mmol) y se
agitó durante 30 min. La mezcla se agitó a TA durante 3 h y se
añadió luego a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio. La mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se
evaporó a presión reducida. El producto se aisló por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, y se eluyó con
hexano-acetato de etilo (920 mg, 83%).
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El dieno 23 (900 mg) se disolvió en 900 ml de
DCE en un sistema de reflujo. El sistema se evacuó sucesivamente y
se llenó 3 veces con argón. Se añadió catalizador
Hoveyda-Grubbs de 2ª generación (90 mg) y el sistema
se evacuó y se llenó dos veces con argón. La mezcla se mantuvo a
reflujo a 90ºC durante una noche, se concentró, y se sometió a
cromatografía en columna flash (sílice,
EtOAc-hexano) para dar el compuesto del título como
un sólido gris-pardo (380 mg, 46%). MS
(M+H)^{+} 662.
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A una solución de 13 (857 mg, 5,5 mmol), en DMF
(14 ml) y DCM (25 ml) a la temperatura ambiente, se añadió el
hidrocloruro del ácido
1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico,
éster etílico, preparado como se describe en WO 03/099274 (1,15 g,
6,0 mmol), HATU (2,29 g, 6,0 mmol) y DIPEA (3,82 ml, 22 mmol). La
reacción se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura ambiente
durante 1 h. El análisis LC/MS indicó la conversión completa y la
mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en
DCM (100 ml) y HCl 0,1 M (aq) y se separaron las fases. La fase
orgánica se lavó con NaHCO_{3} (aq) y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se filtró. La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó el compuesto diana (1,6 g, 99%). LC/MC > 95%, m/z
(ESI^{+}) = 294 (M+H^{+}).
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A una solución de 25 (800 mg, 2,73 mmol) en agua
(15 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 20 ml se
añadió DIPEA (1,2 ml, 6,8 mmol) y una varilla de agitación. El
recipiente de reacción se selló y la suspensión espesa inmiscible
se agitó enérgicamente mediante sacudidas antes de la inserción en
la cámara del microondas. Después de 1 min de
pre-agitación, la reacción se irradió durante 40 min
a una temperatura ajustada de 100ºC. Después de enfriar a 40ºC, la
solución transparente se concentró a vacío, y el aceite pardo
residual se co-evaporó 3 veces con MeCN para
eliminar cualquier cantidad residual de agua. El compuesto del
título bruto, en forma de una sal de DIPEA, se llevó inmediatamente
al paso siguiente. LC/MS > 95%, m/c (ESI^{+}) = 312
(MH^{+}).
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El compuesto bruto 26 (5,5 mol) se disolvió en
DCM (50 ml) y DMF (14 ml) seguido por adición de HATU (2,09 g, 5,5
mmol),
N-metil-N-hex-5-enilamina
(678 mg, 6,0 mmol) y DIPEA (3,08 ml, 17,5 mmol) a la temperatura
ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
El análisis LC/MS mostró la conversión completa de los materiales
de partida y la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo
se redisolvió en EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se lavó con HCl
0,1 M (aq), K_{2}CO_{3} (aq) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se filtró. La eliminación del disolvente a vacío dio un aceite que
se purificó por cromatografía flash (sílice, EtOAc:MeOH) para
proporcionar el compuesto del título (1,65 g, 74%). TLC (Sílice):
MeOH:EtOAc 5:95, R_{f} = 0,5; LC/MS > 95%, m/z (ESI^{+}) =
407 (M+H^{+}).
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El compuesto 27 (0,15 g, 0,37 mmol) se disolvió
en DMF y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió en una sola porción
NaH (60% en aceite mineral, 0,04 g, 1,10 mmol). Después de 0,5 h, se
añadió
4-cloro-2-fenilquinazolina
(adquirida de Aldrich) (0,98 g, 0,41 mmol) y, después de agitar a
0ºC durante 0,5 h, la mezcla de reacción se dejó calentar a la
temperatura ambiente. Después de agitar a la temperatura ambiente
durante 2 h, la reacción se extinguió con ácido cítrico (5%, aq) y
se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con ácido cítrico (5%, aq, 2x20 ml), H_{2}O (2x20 ml). La
fase orgánica se secó luego sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó. Se purificó por cromatografía flash con DCM/MeOH para dar
166 mg de producto (9)/producto hidrolizado (48/52). Esta mezcla se
utilizó en el paso siguiente.
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El compuesto 28 (0,17 g, 0,27 mmol) se disolvió
en DMF (2,5 ml) y se transfirió a un vial de microondas. Se añadió
LiOH (aq, 2 M, 8 ml) y la reacción se calentó en el microondas a
130ºC durante 1 h. La reacción se extinguió con HCl (aq, 1M) a pH 1
y se extrajo con DCM (3x20 ml). Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con HCl (aq, 1 M, 20 ml) y H_{2}O (3x30 ml). La fase
acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2x30 ml). Las fases orgánicas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Se
purificó por cromatografía flash (DCM/MeOH) para dar el compuesto
del título (0,08 g, 49%).
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El compuesto 29 (0,05 g, 80,70 \mumol) se
disolvió en DMF/DCM (1:3, 1200 \mul) y se transfirió a un vial
cargado con EDAC. La mezcla se dejó incubar durante 10 min a la
temperatura ambiente. La adición de DMAP fue seguida por 20 min de
incubación a la temperatura ambiente. Una mezcla de
ciclopropano-sulfonamida, preparada como se
describe en WO 03/053349 (39,1 mg, 0,32 mol) y DBU (49,1 mg, 0,32
mol) en DCM/DMF (1:1, 800 \mul) se añadió al compuesto activado
10. La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 30 min
a 100ºC. Después de evaporación de los disolventes a vacío, el
residuo se redisolvió en DCM. La fase orgánica se lavó con HCl (1
M, 3x20 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (1x20 ml).
Las fases orgánicas reunidas se lavaron con HCl (1 M, aq), salmuera
y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. Se
secó a vacío para dar el compuesto del título (50 mg, 90%).
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Una solución de compuesto 30 (0,02 g, 25,80
\mumol) en DCE seco (15 ml) se añadió a un vial de microondas
seco cargado con catalizador Hoveyda-Grubbs de 2ª
generación (83,1 mg, 5,0 \mumol). La solución se desgasificó con
nitrógeno gaseoso antes de calentarla en el microondas durante 10
min a 150ºC. Después de evaporación del disolvente, se realizó la
purificación sobre LC-prep, lo cual dio el compuesto
del título (3,00 mg, 29%).
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El compuesto 27 (0,49 g, 1,21 mmol) se disolvió
en DMF (1 ml) y se transfirió a un recipiente de reacción de
microondas de 20 ml equipado con una varilla de agitación magnética
y se añadió LiOH acuoso (2 M, 0,5 ml). El recipiente de reacción se
selló y la suspensión espesa inmiscible se agitó enérgicamente
mediante sacudidas antes de inserción en la cámara del microondas.
La reacción se irradió durante 30 min a 130ºC. La mezcla de
reacción se enfrió a 40ºC y la solución clara se acidificó a pH 2
con HCl acuoso (1M, 24 ml) y se extrajo 3 veces con EtOAc (20 ml).
Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se filtraron. El disolvente se eliminó a vacío, lo
cual dio el ácido (0,41 g, 90%). El ácido bruto (410 mg, 1,09 mmol)
se disolvió en DMF (1,5 ml) y DCM (4,5 ml) seguido por adición de
EDAC (417 mg, 2,18 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla se
dejó incubar con agitación a la temperatura ambiente. Después de 10
min, se añadió DMAP (133 mg, 1,09 mmol) seguido por otros 20 min de
incubación a la temperatura ambiente. Seguidamente, se añadió una
solución pre-mezclada de amida del ácido
ciclopropanosulfónico, preparada como se describe en WO 03/053349,
(527 mg, 4,36 mmol) y DBU (663 mg, 4,36 mmol) en DMF (2 ml) y DCM (2
ml), seguido por calentamiento en el microondas a 100ºC durante 30
min. La solución de color rojo resultante se concentró a vacío y se
redisolvió en EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1N
(aq) (3x10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
filtró. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó
por cromatografía (sílice, EtOAc:MeOH, 97,5:2,5) para dar el
derivado de sulfonamida (0,40 g, 67%); LC/MS > 95%, M/Z
(ESI^{+}) = 482 (MH^{+}).
El derivado de sulfonamida (0,33 g, 0,69 mmol)
se disolvió en DMF (9 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió
NaH (60% en aceite mineral, 0,04 g, 1,10 mmol) en porciones. Después
de 0,5 h, se añadió
2,4-dicloro-quinazolina (0,15 g,
0,75 mmol) y después de agitar a 0ºC durante 1 h, se dejó calentar
la reacción hasta la temperatura ambiente. La reacción se extinguió
por adición de ácido cítrico (5%, aq) y se extrajo con DCM (3x20
ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con ácido cítrico (5%,
aq, 2x20 ml), H_{2}O (2x20 ml). La fase orgánica se secó luego
sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del
título (0,38 g, 79%).
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El compuesto 32 (0,03 g, 46,6 \mumol) se cargó
en un vial de microondas junto con
1-metil-piperazina (0,5 ml). La
mezcla se calentó sola durante 10 min a 120ºC en el sistema
microondas. La reacción se extinguió por adición del ácido cítrico
(5%, aq) a pH 5 y se extrajo con DCM (15 mlx2). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con ácido cítrico (10 mlx3). La fase acuosa
extraída de nuevo se lavó con DCM (20 mlx2) y las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron, lo cual dio el compuesto del título (27 mg, 82%).
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Una solución del compuesto 33 (23,5 mg, 32,2
\mumol) en DCE seco (20 ml) se añadió a 2 viales de microondas
secos, cargado cada uno con catalizador
Hoveyda-Grubbs de 2ª generación (2,6 mg, 4,2
\mumol). La solución se desgasificó con nitrógeno gaseoso antes
de calentarla en el microondas durante 10 min a 150ºC. Los dos
lotes se combinaron después de calentamiento y se evaporaron los
disolventes. La purificación en LC-prep dio el
compuesto del título (5,00 mg, 22%).
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El compuesto 32 (0,03 g, 46,6 \mumol) se cargó
en un vial de microondas junto con morfolina (0,5 ml). La mezcla se
calentó en estado puro durante 10 min a 120ºC en el sistema
microondas. Para extinguir la reacción, se añadió ácido cítrico
(5%, aq) a pH 5 y se extrajo con DCM (15 mlx2). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con ácido cítrico (10 mlx3). La fase acuosa se
extrajo de nuevo con DCM (20 mlx2) y las fases orgánicas reunidas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron, lo
cual dio el compuesto del título (17 mg, 52%).
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Una solución de compuesto 35 (17 mg, 24,5
\mumol) en DCE seco (15 ml) se añadió a un vial microondas seco
tratado con catalizador Hoveyda-Grubbs de 2ª
generación (3,8 mg, 6,1 \mumol). La solución se desgasificó con
nitrógeno gaseoso antes de calentarla en el microondas durante 10
min a 150ºC. La evaporación de los disolventes seguida por
purificación sobre LC-prep dio el compuesto del
título (9,2 mg, 56%).
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El compuesto 27 (493 mg, 1,21 mmol) se disolvió
en DMF (1 ml) y se transfirió a un recipiente de reacción
microondas de 20 ml equipado con una varilla de agitación magnética,
y se añadió LiOH acuoso (2 M, 10,5 ml). Se selló el recipiente de
reacción y la suspensión espesa inmiscible se agitó enérgicamente
mediante sacudidas antes de la inserción en la cámara del
microondas. La reacción se irradió durante 30 min a 130ºC. La mezcla
de reacción se enfrió a 40ºC y la solución clara se acidificó a pH
2 con HCl acuoso (1 M, 24 ml) y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Las
fases orgánicas agrupadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se filtraron. El disolvente se eliminó a vacío para
proporcionar el compuesto del título (410 mg, 90%). LC/MS > 95%,
m/c (ESI^{+}) = 379 (MH^{+}).
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Se añadió el compuesto 9 (100 mg, 0,37 mmol) a
oxicloruro de fósforo (2 ml) y se calentó a 100ºC durante 2 h. La
mezcla de reacción se vertió luego en hielo con agitación enérgica y
se basificó con NaOH (aq). La suspensión espesa resultante se
extrajo con éter (3x20 ml) y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}) y se filtraron. La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó el compuesto del título con rendimiento cuantitativo.
LC/MS > 95%, m/z (ESI^{+}) = 290 (MH^{+}).
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El compuesto 7 (300 mg, 1 mmol) se añadió a
oxicloruro de fósforo (6 ml) y se calentó a 90ºC durante 4 h. La
mezcla de reacción se vertió luego en hielo con agitación enérgica y
se basificó con NaOH (aq). La suspensión espesa resultante se
extrajo con éter (3x50 ml) y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}) y se filtraron. La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó el compuesto del título con redimiendo cuantitativo.
LC/MS > 95%, m/z (ESI^{+}) = 320 (MH^{+}).
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El compuesto 37 (26 mg, 70 \mumol) se disolvió
en THF (3 ml, secado con tamices moleculares). Se añadió a esta
solución NaH (60% en aceite, 8,2 mg, 210 \mumol) y la reacción se
incubó durante 10 min a la temperatura ambiente. Se añadió luego a
la mezcla de reacción el compuesto 39 (17,6 mg, 61 \mumol) seguido
por incubación a la temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió
luego a la reacción HCl 0,1 M (aq) y EtOAc, se separaron las fases
y la fase acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. Las fases
orgánicas agrupadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío, lo cual dio un producto bruto que se purificó
ulteriormente por cromatografía flash (sílice; DCM:MeOH) para
proporcionar el compuesto del título (30 mg, 78%). LC/MS > 95%,
m/z (ESI^{+}) = 632 (MH^{+}).
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Se siguió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 40, pero con el uso del derivado de quinazolina 38 en lugar
de 39, lo cual dio el compuesto del título. LC/MS > 95%, m/z
(ESI^{+}) = 662 (MH^{+}).
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El compuesto 40 (25 mg, 0,0395 mmol) se disolvió
en DMF:DCM (1:4, 700 \mul), seguido por la adición de EDAC (15,2
mg, 0,079 mmol) a 25ºC. La mezcla se incubó durante 10 minutos,
seguido por la adición de DMAP (4,8 mg, 0,0395 mmol) y otros 20
minutos adicionales de incubación. Se añadió una solución
premezclada de ciclopropilsulfonamida, preparada como se describe
en WO 03/053349 (19,3 mg, 0,158 mmol) y DBU (23,8 \mumol, 0,158
mmol) en DCM:DMF (1:1, 200 \mul), seguido por calentamiento en el
microondas a 100ºC durante 30 minutos. La solución roja resultante
se concentró a vacío, lo cual dio un producto bruto que se purificó
ulteriormente por LCMS Prep para proporcionar el compuesto
MS-103-156 (19 mg, 65%), m/z
(ESI^{+}) = 735,28 (MH^{+}).
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Se siguió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 42 pero con el uso del compuesto 41 en lugar del compuesto
40, lo cual dio el compuesto del título (12,3 mg, 36%), m/z
(ESI^{+}) = 765,28 (MH^{+}).
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Se disolvió el compuesto 42 (14,9 mg, 0,02 mmol)
en DCE seco (8 ml) bajo nitrógeno, seguido por la adición de
catalizador Hoveyda-Grubbs de segunda generación
(3,17 mg, 0,005 mol) disuelto en DCE seco (4 ml). La mezcla se
calentó en el microondas a 150ºC durante 10 minutos y se concentró
luego a vacío, lo cual dio un producto bruto que se purificó por
LCMS Prep para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 64%) m/z
(ESI^{+}) = 707,27 (MH^{+}).
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Se siguió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 44, pero con el uso de compuesto 43 (12,3 mg, 0,016 mmol)
en lugar de compuesto 42, lo cual dio el compuesto del título (4,7
mg, 40%), m/z (ESI^{+}) = 737,11 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron prolina protegida con Boc (4 g,
17,3 mmol), HATU (6,9 g, 18,2 mmol) y ácido
2-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico,
éster etílico preparado como se describe en WO 03/099274, (3,5 g,
18,3 mmol) en DMF (60 ml) y se enfriaron a 0ºC en un baño de hielo.
Se añadió diisopropiletil-amina (DIPEA) (6 ml). Se
retiró el baño de hielo y la mezcla se dejó a la temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió luego diclorometano (\sim80
ml) y la fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio
acuoso, ácido cítrico, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de
sodio. La purificación por cromatografía flash (éter \rightarrow
7% metanol en éter) dio el compuesto del título puro (6,13 g,
96%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 46 (6,13 g, 16,6 mmol), ácido
4-nitrobenzoico (4,17 g, 25 mmol) y PPh_{3} (6,55
g, 25 mmol) se disolvieron en THF (130 ml). La solución se enfrió a
\sim0º y se añadió lentamente azidocarboxilato de diisopropilo
(5,1 g, 25 mmol). Se retiró luego el medio de enfriamiento y la
mezcla se dejó durante una noche en las condiciones del ambiente.
Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso (60 ml) y la mezcla se
extrajo con diclorometano. La purificación por cromatografía flash
(pentano-éter, 2:1 \rightarrow pentano-éter, 1:2 \rightarrow 2%
metanol en éter) dio el compuesto del título puro (6,2 g, 72%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 47 (6,2 g, 12 mmol) en
una mezcla enfriada con hielo de ácido trifluorometanosulfónico al
33% en diclorometano. Se retiró luego el baño de hielo y la mezcla
se dejó a la temperatura ambiente durante \sim1,5 h. Se evaporó
el disolvente y se añadió carbonato de sodio 0,25M, y la mezcla se
extrajo luego con diclorometano. La evaporación dio el compuesto
del título (4,8 g, 95%) como un polvo amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 48 (4,5 g, 10,8 mmol)
en THF (160 ml). Se añadió una cucharada de mesa de
hidrogenocarbonato de sodio, seguida por fosgeno (11,3 ml, 20% en
tolueno). La mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h. Se filtró
la mezcla y se redisolvió en diclorometano (160 ml). Se añadió
hidrogenocarbonato de sodio (\sim una cucharada de mesa) seguido
por el hidrocloruro de amina (2,9 g, 21,6 mmol). La reacción se dejó
luego a la temperatura ambiente durante una noche. La purificación
por cromatografía flash (éter \rightarrow 3% metanol en éter) dio
el compuesto del título puro (5,48 g, 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 49 (850 mg, 1,53 mmol)
en 1,5 l de 1,2-dicloroetano desgasificado y seco, y
se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante una noche. Se
añadió un agente de barrido (MP-TMT, P/N 800470 de
Argonaut Technologies, \simmedia cucharadita de té), y la mezcla
se agitó durante 2 h, se filtró y se concentró a presión reducida.
El producto bruto se cristalizó en
diclorometano/N-hexano para dar el compuesto del
título (600 mg, 74%).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvió el compuesto 50 (200 mg, 0,38 mmol)
en una mezcla metanol/THF/agua, 1:2:1, (20 ml) y se enfrió en un
baño de hielo. Se añadió lentamente hidróxido de litio (1,9 ml, 1M).
La mezcla se agitó durante 4 h a 0ºC, se neutralizó luego con ácido
acético acuoso (20 ml) y se extrajo con diclorometano. La fase
orgánica se lavó con bicarbonato, agua, salmuera, y se secó sobre
sulfato de magnesio. La purificación por cromatografía (2% metanol
en diclorometano \rightarrow 4%) dio el compuesto del título como
un polvo grisáceo (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 51 (220 mg, 0,58 mmol), el
compuesto 11 (220 mg, 0,87 mmol) y trifenilfosfina (228 mg, 0,87
mmol) se suspendieron en THF seco (20 ml) y se enfriaron a 0ºC. Se
añadió gota a gota azidocarboxilato de diisopropilo (176 mg, 0,87
mmol). Después de la adición, se dejó que la mezcla de reacción
alcanzara la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una
noche. Se retiró el disolvente y se añadió hidrogenocarbonato de
sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Se recogió
la fase orgánica y se eliminó el disolvente. El producto bruto
obtenido se disolvió en 10 ml de una mezcla de THF/metanol/agua
(2:1:1). Se añadió hidróxido de litio acuoso (1 ml, 1M) y la mezcla
se calentó a 50ºC durante una noche. Se añadió luego agua (20 ml) y
se redujo el volumen a la mitad. Se añadió hidróxido de litio
acuoso (1 ml, 1M) y la fase acuosa se lavó con varias porciones de
diclorometano. Se acidificó luego la fase acuosa con ácido cítrico y
se extrajo con diclorometano. La evaporación del disolvente y
purificación por HPLC dio el compuesto del título puro (79 mg, 23%).
M+H^{+} 586.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 52 (79 mg, 0,13 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (33 mg, 0,2 mmol) se
disolvieron en THF (5 ml) en un tubo de microondas sellado en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 100ºC durante 10 min
y se dejó enfriar luego. Se añadieron una mezcla de DBU (62 mg, 0,4
mmol) y ciclopropanosulfonamida (45 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml). Se
continuó luego el calentamiento a 100ºC durante 60 min. Después de
enfriar, se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0,5M.
La purificación por HPLC dio el compuesto del título puro (29 mg,
32%). MS (M+H^{+}) 689.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
hept-6-en-1-ol
(1 ml, 7,44 mmol) y N-metilmorfolina N-óxido (1,308
g, 11,17 mmol) en DCM (17 ml) se añadieron tamices moleculares
molidos (3,5 g, 4\ring{A}). La mezcla se agitó durante 10 min a
la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno antes de añadir
perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) (131 mg, 0,37 mmol).
Después de agitar durante 2,5 h adicionales, la solución se filtró a
través de celita. Se evaporó luego cuidadosamente el disolvente y
el líquido remanente se purificó por cromatografía en columna flash
(DCM) para dar el compuesto volátil del título (620 mg, 74%) como un
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 54 (68 mg, 0,610 mmol) y
carbamato de terc-butilo (81 mg, 0,613 mmol) en MeOH (5 ml)
se añadieron tamices moleculares molidos (115 mg, 3\check{A}). La
mezcla se agitó durante 3 h, después de lo cual se filtró la misma
a través de celita y se evaporó. El residuo se disolvió en THF seco
(30 ml) y AcOH (3 ml). Se añadió NaBH_{3}CN (95 mg, 1,51 mmol) y
la solución se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se
diluyó con solución saturada de NaHCO_{3} (6 ml) y EtOAc (6 ml).
La fase orgánica se lavó con salmuera, NaHCO_{3} saturado,
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El aducto de
cianoborano se hidrolizó por tratamiento con MeOH (3 ml) y NaOH 2M
(1,9 ml). La mezcla se agitó durante 2 h y se evaporó el MeOH. Se
añadieron agua (5 ml) y DCM (5 ml), y la fase acuosa se extrajo tres
veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se
evaporaron. La purificación por cromatografía en columna flash
(tolueno/acetato de etilo 9:1 con 1% de trietilamina y
tolueno/acetato de etilo 6:1 con 1% de trietilamina) proporcionó el
compuesto del título (85 mg, 61%) como un aceite.
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\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución de isotiocianato de
terc-butilo (5,0 ml, 39 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(200 ml) se añadieron isopropilamina (4,0 ml, 47 mmol) y
diisopropiletilamina (DIEA) (6,8 ml, 39 mmol), y la mezcla se agitó
a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se
lavó con ácido cítrico al 10% (2x), NaHCO_{3} saturado (2x), agua
(2x), y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dar el compuesto 94 (3,3 g, 52%) como un sólido blanco
que se utilizó sin purificación ulterior.
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El compuesto 56 (3,3 g, 20 mmol) se disolvió en
HCl conc. (45 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 40
min. Se dejó enfriar la mezcla a TA y se enfrió luego en un baño de
hielo; se basificó después a pH 9,5 con NaHCO_{3} sólido y
saturado, después de lo cual se extrajo el producto en EtOAc (3x).
Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2x) y salmuera
(1x), se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron para dar el compuesto
del título bruto (2,1 g, 90%) que se utilizó sin purificación
ulterior.
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Una suspensión de compuesto 57 (2,1 g, 18 mmol)
y ácido 3-bromopirúvico (3,0 g, 18 mmol) en dioxano
(180 ml) se calentó a 80ºC. Después de alcanzar 80ºC, la mezcla se
volvió clara, y poco después el producto comenzó a precipitar como
un sólido blanco. Después de 2 h de calentamiento, la mezcla de
reacción se enfrió a TA y el precipitado se separó por filtración y
se recogió. Esto proporcionó el compuesto del título puro (4,4 g,
94%).
\newpage
Una solución de HATU (6 g), diisopropiletilamina
(6,8 ml), ácido
(1R,2S)-1-amino-2-vinil
ciclopropanocarboxílico, éster etílico (1,5 g) y
BOC-L-hidroxiprolina (1,6 g) en
diclorometano se agitó durante 1 hora. La mezcla se extrajo con
DCM-NaHCO_{3} (aq), se secó y se concentró. Pureza
por HPLC, aprox. 90% (M+H)^{+} 369,1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 59 se mantuvo en ácido
trifluoroacético al 30% en diclorometano y 1% MeOH durante 2 horas
antes de concentrarlo a sequedad. El residuo se redisolvió en
diclorometano y durante la agitación se añadió NaOH 1M hasta pH
10-11. La capa orgánica se separó y se concentró, lo
cual dio 1,6 g del compuesto del título. Pureza por HPLC, aprox.
90% (M+H)^{+} 269,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido
(1R,2S)-4-oxo-ciclopentano-1,2-dicarboxílico
diéster metílico (4,8 g, 23,8 mmol) y CuBr_{2} (11,9 g, 53,2
mmol) en THF seco (70 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2
horas a 90ºC. El CuBr formado se filtró y la fase orgánica se
concentró. Se añadieron CaCO_{3} (2,7 g, 27,2 mmol) y DMF (70 ml)
y la mezcla se mantuvo a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de color
pardo oscuro se vertió sobre hielo (35 g) y el precipitado formado
se separó por filtración. La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (1x300 ml + 3x150 ml). Se secaron las fases orgánicas, se
filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía
flash (tolueno/EtOAc 9:1) dio 2 (2,1 g, 45%) (sic) como cristales
amarillos.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución fría (-30ºC) de compuesto 61
(3,18 g, 16,1 mmol) disuelto en MeOH (23 ml), se añadió NaBH_{4}
(0,66 g, 17,5 mmol). Después de 9 minutos, se destruyó el exceso de
NaBH_{4} por adición de salmuera (80 ml). La mezcla se concentró
y se extrajo con acetato de etilo (4x80 ml). Las fases orgánicas se
secaron, se filtraron y se concentraron, lo cual dio el compuesto
del título (3,0 g, 92%) como un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de 62 (3,4 g,
22 mmol) disuelto en dioxano y agua (1:1, 110 ml), se añadió LiOH
(0,52 g, 22 mmol). Después de 2 horas y media, la mezcla se
co-evaporó con tolueno y metanol. La purificación
por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo 3:1 + 1% HOAc) dio
el compuesto del título (1,0 g, 27%) como cristales de color
blancos amarillento.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,78-1,89 (m, 1H),
2,70-2,84 (m, 1H), 3,56-3,71 (m,
1H), 3,76 (s, 3H), 4,81-4,90 (m, 1H),
6,76-6,81 (m, 1H); ^{13}C-NMR
(75,5 MHz, CDCl_{3}): \delta 38,0, 48,0, 52,4, 75,7, 137,0,
146,2, 165,0 178,4.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del compuesto 63 (50 mg, 37 mmol)
con ácido
(1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico
terc-butil-éster de acuerdo con el método descrito para la
preparación de 59, proporcionó el compuesto del título como un
aceite ligeramente amarillo (50 mg, 38%).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta [(1,38 & 1,42) s, 9H],
1,75-1,83 (m, 1H), 2,00-2,21 (m,
3H), 3,55-3,63 (m, 1H), [(3,77 & 3,82) s, 3H],
4,20-4,38 (m, 1H), 4,65-4,80 (m,
1H), 5,13-5,20 (m, 1H), 5,22-5,38
(m, 1H), 5,60-5,82 (m, 1H),
6,95-6,96 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A HATU (2,17 g, 5,7 mmol) y
N-metil-hex-5-enilamina-hidrocloruro
(6,47 mmol) en 5 ml de DMF, bajo argón en un baño de hielo, se
añadieron ácido
1R,4R,5R-3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico
(835,6 mg, 5,35 mmol) en 11 ml de DMF (seguido por DIEA (2,80 ml,
16 mmol). Después de agitar durante 40 min, la mezcla se agitó a TA
durante 5 h. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en
EtOAc (70 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (10 ml). La fase
acuosa se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Las fases orgánicas se
reunieron, se lavaron con NaCl saturado (20 ml), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron. La cromatografía en columna
flash (150 g gel de sílice, 2/1 EtOAc-éter de petróleo (PE),
detección por TLC con KMnO_{4} acuoso, Rf 0,55 en 4/1
EtOAc-PE) dio el compuesto del título como un aceite
amarillo (1,01 g, 75%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió solución de LiOH (0,15 M, 53 ml, 8
mmol) a la lactona-amida 65 (996 mg, 3,96 mmol) en
un baño de hielo y se agitó durante 1 hora. La mezcla se acidificó
a pH 2-3 con HCl 1N y se evaporó, se
co-evaporó varias veces con tolueno, y se secó a
vacío durante una noche. Se añadieron ácido
(1R,2S)-ciclopropanosulfónico
(1-amino-2-vinil-ciclopropano-carbonil)amida
hidrocloruro (4,21 mmol) y HATU (1,78 g, 4,68 mmol). La mezcla se
enfrió en un baño de hielo bajo argón, y se añadieron DMF (25 ml) y
a continuación DIEA (2,0 ml, 11,5 mmol). Después de agitar durante
30 min, la mezcla se agitó a TA durante 3 h. Después de evaporación
del disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc (120 ml), se lavó
sucesivamente con HCl 0,5N (20 ml) y NaCl saturado (2x20 ml), y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna flash (200
g gel de sílice YMC, 2-4% MeOH en CH_{2}Cl_{2}
dio sólidos blancos (1,25 g, 66%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el ciclopentanol 66 (52,0 mg, 0,108
mmol) en 19 ml de 1,2-dicloroetano (borboteado con
argón antes de su utilización). Se disolvió el catalizador
Hoveyda-Grubbs de segunda generación (6,62 mg, 10%
molar) en DCE (2x0,5 ml) y se añadió. La solución verde se borboteó
con Ar durante 1 min. Se transfirieron partes alícuotas (4 ml cada
una) a 5 tubos de microondas de 2 a 5 ml. Se añadieron al último
tubo 0,8 ml lavando con disolvente. Se calentó cada tubo por
microondas (TA a 160ºC en 5 min). Se reunieron todas las partes
alícuotas y se evaporó el disolvente. La cromatografía en columna
flash (gel de sílice, 3 \rightarrow 7% MeOH en CH_{2}Cl_{2})
dio 24,39 mg de sólidos (Rf 0,28 en 10%
MeOH-CH_{2}Cl_{2} con 2 puntos). Se reunieron
los sólidos con una muestra de 9,66 mg y se sometieron a una
segunda cromatografía (2 \rightarrow 8% MeOH en EtOAc) para dar
sólidos cremosos (23 mg) con 80% del compuesto deseado (26% de
rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dimetilamina (2M en THF, 27,5 ml, 55
mmol) a una solución agitada de tiocarbonildiimidazol (10 g, 56,1
mmol) en THF seco (50 ml). La mezcla de reacción se volvió clara por
adición y se agitó a 50ºC durante 2 horas. Después que la mezcla de
reacción hubo alcanzado TA, se evaporó sobre sílice y se purificó
por cromatografía flash (MeOH:DCM 2:98). Se eliminó el disolvente
por evaporación rotativa y el producto remanente se secó a alto
vacío antes de añadirlo a una solución de MeOH (125 ml) saturado con
NH_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante 60 horas hasta que
la TLC indicó el consumo completo del material de partida y la
LC-MS mostró el pico de producto. El producto
precipitó mientras se eliminaba el disolvente por evaporación
rotativa. El disolvente restante se diluyó con éter dietílico y los
cristales blancos se separaron por filtración y se secaron para dar
un rendimiento de 1,16 g (20%). El aceite restante se purificó por
cromatografía flash (MeOH:DCM 5:95) y se obtuvieron 1,87 g (32%)
adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido 3-bromopirúvico
(2,94 g, 17,6 mmol) a una solución agitada de
N,N-dimetil-tiourea (1,87 g, 17,6
mmol) en THF seco (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA
durante 4 horas. El precipitado que se formó se separó por
filtración, se lavó con THF frío y se secó a alto vacío. La
LC-MS mostró el pico de producto. El compuesto del
título se obtuvo como un sólido blanco (2,64 g, 59%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza
análogamente al anterior utilizando 2-pirazolina en
el procedimiento del Ejemplo 33.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se sintetiza análogamente
al anterior utilizando isopropilamina en el procedimiento del
Ejemplo 33.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto arriba indicado se sintetizó
análogamente al anterior utilizando pirrolidina en el procedimiento
del Ejemplo 33.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto arriba indicado se sintetiza
análogamente al anterior utilizando ácido
4-cianobenzoico en los Ejemplos 6 y 7.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de etóxido de sodio (1,3 l)
(preparado recientemente por adición de sodio metálico (7,9 g, 0,35
mol) a etanol (1,3 l)) a 0ºC se añadió acetato de etilpropionilo (25
g, 0,17 mol) y la solución se agitó a TA durante 1 h. Se añadió a
la solución anterior etoximetileno-malononitrilo (21
g, 0,17 mol) a TA y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a
80ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se neutralizó a
pH = 7 por adición de HCl 1,5N y se concentró a vacío. El residuo
obtenido se diluyó con agua (100 ml) y se filtró. El sólido se lavó
con agua y se secó a vacío a 50ºC para dar el producto bruto (27 g).
El sólido bruto se lavó con acetato de etilo al 5% en éter de
petróleo, lo cual dio el compuesto del título puro (22,5 g,
59%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de LiOHxH_{2}O (8,4 g, 0,2 mol)
en etanol/agua (1:1, 300 ml) se añadió el compuesto 74 (22 g, 0,1
mol) a TA y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80ºC
durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo
obtenido se diluyó con agua (100 ml), y se lavó con éter de
petróleo/acetato de etilo (1:1, 2x200 ml). Se separó la capa
acuosa, se acidificó a pH = 5 utilizando HCl 1,5N y el producto
sólido obtenido se separó por filtración. La capa acuosa se extrajo
ulteriormente con acetato de etilo (2x300 ml), se secó y se
concentró para dar más producto. Los productos combinados se lavaron
con acetato de etilo al 5% en éter de petróleo para dar el
compuesto del título puro (19 g, >95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto 75 (19 g, 0,1 mol) en
quinolina (50 ml) se calentó a 170ºC durante 2 h (hasta que cesó la
efervescencia). La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió
solución acuosa de NaOH (1M, 500 ml), seguida por éter de petróleo
(500 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se separó
la capa acuosa. La capa acuosa se lavó ulteriormente con éter de
petróleo (2x300 ml) para eliminar por completo la quinolina. La
capa acuosa se acidificó con HCl 1,5N a pH = 5, se separó el sólido
por filtración y se secó a vacío. El sólido obtenido se lavó
ulteriormente con acetato de etilo al 5% en éter de petróleo para
dar el compuesto del título puro (12 g, 82%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto 76 (12 g, 0,08 mol),
K_{2}CO_{3} (11 g, 0,08 mol) en DMF seca (200 ml) se agitó
durante 15 min a TA. Se añadió a esto MeI (13,6 g, 0,096 mol) y la
mezcla se agitó durante 4 h a TA. Se diluyó la mezcla de reacción
con agua (800 ml), y se extrajo con acetato de etilo al 30% en éter
de petróleo (3x300 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
agua y salmuera, se secaron y se concentraron para dar un producto
bruto. El producto bruto se lavó con éter de petróleo para dar el
compuesto del título puro (12 g, 93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzonitrilo
(9,4 g, 58 mmol) en EtOH (150 ml) y solución 2M de hidróxido de
sodio (150 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se
diluyó con agua y se extrajo tres veces con una mezcla de acetato
de etilo-THF (9:1). La fase orgánica se lavó con
agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida.
El producto se cristalizó en éter dietílico, lo cual dio la amida
del título (5,6 g, 58%).
^{1}H-NMR
dmso-d6 \delta 7,6 (br s, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,82
(br s, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,20, (d,1H), 3,78 (s, 3H), 1,84 (s,
3H).
Las fases acuosas reunidas se acidificaron con
ácido cítrico y se extrajeron tres veces con acetato de etilo, se
secaron con sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida, lo
cual dio el ácido del título (3,2 g, 30%).
^{1}H-NMR
dmso-d6 \delta 7,60 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,78
(s, 3H), 1,90 (s, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada de
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzamida
(2,0 g, 11 mmol), ácido
4-isopropil-tiazol-2-carboxílico
(2,4 g, 14 mmol) y Hobt-hidrato (2,2 g, 14 mmol) en
DMF seca (80 ml) se añadieron EDAC (2,88 g, 15 mmol) y TEA (2,1 ml,
15 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió una
solución acuosa al 5% de ácido cítrico y la mezcla se extrajo tres
veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 veces) y salmuera, se
secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida, lo cual
dio el compuesto del título (3,1 g).
\vskip1.000000\baselineskip
La amida anterior (79) (3,0 g, 9 mmol) se
calentó a reflujo durante 3 horas en una mezcla de carbonato de
sodio (2,4 g, 22,5 mmol) en EtOH (70 ml) y agua (70 ml). La mezcla
se acidificó con ácido cítrico al 5% y se extrajo tres veces con
una mezcla de acetato de etilo-THF (4:1). La fase
orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión
reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con DCM que contenía 3% MeOH, lo cual dio
el compuesto del título (1,95 g).
^{1}H-NMR
dmso-d6 \delta 12 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,60 (s,
1H), 7,32 (d, 1H), 3,96 (s, 3H) 2,40 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzoico
(3,1 g, 17,1 mmol) en DMF seca (40 ml) se añadió carbonato de
potasio (2,4 g, 17,1 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (3,1 g, 22
mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura
ambiente. Se añadió una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y la
mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a
presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluido con hexano-acetato de
etilo, lo cual dio el compuesto del título (2,75 g).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo del éster
anterior (81) (1,5 g, 7,68 mmol) y TEA (2 ml) en DCM seco (30 ml)
se añadió cloruro de benzoílo (1,4 g, 10 mmol) y la mezcla se agitó
durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de
benzoílo (0,14 g, 1 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora más a
la temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa al 5% de
ácido cítrico, y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó con sulfato de
sodio y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con
hexano-acetato de etilo, lo cual dio el compuesto
del título (1,6 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del ácido anterior (82) (1,5 g, 5
mmol) en EtOH (6 ml) y solución 1M de LiOH (6 ml) se agitó durante
2 horas a 60ºC. Se añadió una solución acuosa al 5% de ácido cítrico
y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión
reducida. El residuo se agitó con formamida durante 5 horas a
150ºC. La formamida se separó por destilación a presión reducida y
el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo, lo
cual dio el compuesto del título (1,2 g).
^{1}H-NMR \delta 12,40 (s,
1H), 8,21 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,22 (d, 1H) 3,96 (d,
3H), 2,47 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló el derivado de quinazolinol (83) (480
mg, 1,8 mmol) al compuesto 15 (0,55 mg, 1,5 mmol) como se describe
en el Ejemplo 16, lo cual dio el compuesto del título (700 mg,
75%).
MS (M+H^{+}) 616.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 84 (0,68 mg) se trató como se
describe en el Ejemplo 17, lo cual dio el compuesto del título (620
mg, 100%).
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Se acopló
N-metil-1-hexenilamina
(192 mg, 1,7 mmol) al compuesto 85 (615 mg, 1,1 mmol) como se
describe en el Ejemplo 18, lo cual dio el compuesto del título (490
mg, 68%). MS (M+H^{+}) 655.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se llevó a cabo una reacción de metátesis con
cierre de anillo del compuesto 86 (480 mg, 0,73 mmol) como se
describe en el Ejemplo 19, lo cual dio el compuesto del título (290
mg, 46%).
MS (MH^{+}) 627.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster etílico del compuesto 87 (280 mg, 0,45
mmol) se hidrolizó como se describe en el Ejemplo 20, lo cual dio
el compuesto del título (210 mg, 78%).
MS (MH^{+}) 599.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló ciclopropanosulfonamida (202 mg) al
ácido 88 (200 mg) como se describe en el Ejemplo 21, lo cual dio el
compuesto del título (100 mg, 42%).
MS (MH^{+}) 702.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
4-fluoro-benzoico (700 mg, 5 mmol)
en diclorometano (20 ml) y piridina (2 ml). Se añadió ácido
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzoico
éster metílico (81) (878 mg, 4,5 mmol) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 5 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
diclorometano. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó, y
el residuo producido se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con éter-pentano 1:1, lo
cual dio el compuesto del título puro (870 mg, 61%). MS (M+H^{+})
318.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió LiOH (1M, 4 ml) a una solución de
ácido
2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzoico
éster metílico (90) (870 mg, 2,7 mmol), en tetrahidrofurano (15
ml), agua (7,5 ml) y metanol (7,5 ml). La mezcla se calentó a 50ºC
durante 4 h. Se añadió luego agua (30 ml) y el volumen se redujo a
la mitad. La acidificación con ácido acético seguida por filtración
dio el compuesto del título puro (830 mg, 100%).
MS (M+H^{+}) 304.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó ácido
2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzoico
(91) (830 mg, 2,7 mmol) a 150ºC en formamida (20 ml) durante 4 h.
Se eliminó el exceso de formamida por destilación. Se añadió agua y
el producto precipitado se separó por filtración para dar el
compuesto del título puro (642 mg, 83%).
MS (M+H^{+}) 285.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló el derivado de quinazolinol (83) (449
mg, 1,7 mmol) al compuesto 51 (400 mg, 1,1 mmol) seguido por
hidrólisis del éster etílico como se describe en el Ejemplo 52, lo
cual dio el compuesto del título (112 mg, 17%).
MS (M+H^{+}) 600.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se acopló ciclopropanosulfonamida (115 mg, 0,95
mmol) al ácido 93 (112 mg, 0,019 mmol) como se describe en el
Ejemplo 53, lo cual dio el compuesto del título (25 mg, 19%). MS
(M+H^{+}) 703.
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Se acopló el derivado de quinazolinol (98) (141
mg, 0,5 mmol) al compuesto 51 (170 mg, 0,45 mmol) seguido por
hidrólisis del éster etílico como se describe en el Ejemplo 52, lo
cual dio el compuesto del título (125 mg, 45%).
MS (M+H^{+}) 618.
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Se acopló ciclopropanosulfonamida (61 mg, 0,5
mmol) al ácido 95 (125 mg, 0,2 mmol) como se describe en el Ejemplo
53, lo cual dio el compuesto del título (52 mg, 36%). MS (M+H^{+})
721.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló el derivado de quinazolinol (92) (141
mg, 0,5 mmol) al compuesto 51 (170 mg, 0,45 mmol) como se describe
en el Ejemplo 52, lo cual dio el éster etílico bruto del compuesto
del título. El éster bruto se purificó por cromatografía flash
sobre gel de sílice, que se eluyó con 5 \rightarrow 15% MeOH en
éter dietílico, se disolvió el residuo producido en diclorometano y
se filtró para eliminar trazas de sílice, lo cual dio el éster
etílico del compuesto del título (135 mg, 46%). El éster etílico se
hidrolizó luego como se describe en el Ejemplo 52, lo cual dio el
compuesto del título (125 mg, 100%).
MS (M+H^{+}) 618,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló ciclopropanosulfonamida (61 mg, 0,5
mmol) al ácido 97 (195 mg, 0,2 mmol) como se describe en el Ejemplo
53, lo cual dio el compuesto del título (52 mg, 36%). MS (M+H^{+})
721.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de compuesto 48 (4,5 g, 10,8
mmol) en THF (160 ml) se añadieron NaHCO_{3} (una cucharada de
mesa) y fosgeno en tolueno (1,93M, 11,5 ml, 22 mmol). La mezcla se
agitó enérgicamente durante 1 h a la temperatura ambiente, y se
filtró y evaporó a continuación. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (160 ml), y se añadieron NaHCO_{3} (una
cucharada de mesa) y
hept-5-enil-(p-metoxibencil)-amina
(4,3 g, 18,5 mmol). Después de agitar durante una noche a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó
a sequedad. La cromatografía en columna flash sobre gel de sílice
(EtOAc:tolueno 25:75 \rightarrow 40:60) dio el compuesto del
título (6,59 g, 90%) como un jarabe pardo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 99 (1 g, 1,48 mmol) se disolvió en
1,3-dicloroetano (2 l). La mezcla se desgasificó
durante 15 min utilizando una corriente de argón. Se añadió
catalizador Hoveyda-Grubbs (II) (50 mg, 5 mol %) y
la mezcla se mantuvo a reflujo durante 4 h. Se evaporó el
disolvente y el éster bruto se disolvió en tetrahidrofurano (100
ml), metanol (50 ml) y agua (50 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC en un
baño de hielo. Se añadió hidróxido de litio acuoso (20 ml, 1M) y la
mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h. El volumen se duplicó luego con
agua y la mezcla se acidificó con ácido acético. La extracción
(diclorometano) seguida por cromatografía flash (metanol 1
\rightarrow 5% en éter) dio el compuesto del título puro (450 mg,
61%).
MS (M+H^{+}) 500.
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El derivado de quinazolinol (92) (125 mg, 0,44
mmol) se acopló al compuesto 100 (200 mg, 0,4 mmol) como se
describe en el Ejemplo 52. El producto bruto producido se purificó
por cromatografía flash en gel de sílice que se eluyó con 1% MeOH
en éter dietílico, lo cual dio el compuesto del título (240 mg,
78%).
MS (M+H)^{+} 766,3.
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El éster etílico del compuesto 101 (240 mg, 0,31
mmol) se hidrolizó como se describe en el Ejemplo 20, lo cual dio
el compuesto del título (200 mg, 86%).
MS (M+H^{+}) 738.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló ciclopropanosulfonamida (99 mg, 0,8
mmol) al ácido 102 (200 mg, 0,27 mmol) como se describe en el
Ejemplo 21. La purificación por HPLC dio el compuesto del título (75
mg, 33%).
MS (M-H)^{-} 839.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 103 (75 mg, 0,09 mmol) se agitó
durante 2 h en una mezcla de diclorometano-ácido trifluoroacético;
2:1. La evaporación y purificación por HPLC dieron el compuesto del
título puro (25 mg, 38%).
MS (M-H)^{-} 719,0.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada de
4-cloro-2-metilfenol
(24,7 g, 173 mmol) en acetona (10 ml), dicloroetano (25 ml) y agua
(45 ml) a 0-5ºC se añadieron simultáneamente gota a
gota cloruro de
2-cloro-1-etano-sulfonilo
(28,2 g, 173 mmol) y una solución de hidróxido de sodio al 25% (60
g) durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se agitó durante 1
hora a 5º y durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añadió agua
y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Se secó la fase orgánica
con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, que se eluyó con hexano-acetato de etilo,
lo cual dio el compuesto del título (33,4 g, 83%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 105 (33,2 g, 142 mmol)
en ácido sulfúrico concentrado frío (70 ml) y se añadió gota a gota
ácido nítrico de 98% (9,8 g) mientras se enfriaba para mantener la
temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a
aproximadamente 5ºC. Se añadió la mezcla a agua con hielo y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
dos veces con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a
presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de
etilo.
Rendimiento: 30 g = 75%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 106 (27,8 g, 100
mmol) y carbonato de potasio (27,6 g, 200 mmol) en etanol/agua 1/1
(200 ml) se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Se añadió ácido
cítrico (5%) y la mezcla se extrajo 3 veces con DCM. La fase
orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión
reducida, lo cual dio el compuesto del título (19 g, 100%).
^{1}H-NMR CDCl_{3}\delta
2,30 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
4-cloro-2-metil-5-nitrofenol
(18,8 g, 100 mmol) en DMF (200 ml) se añadieron carbonato de
potasio (13,8 g, 100 mmol) y yoduro de metilo (21,3 g, 150 mmol). La
mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas a la temperatura
ambiente. Se añadió ácido cítrico al 5% y la mezcla se extrajo 3
veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera,
se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para
dar el compuesto del título (20 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto 108 (20 g, 100 mmol) y
cianuro de cobre (11,25 g, 125 mmol) en
n-metil-pirrolidona-2
(60 ml) se agitó durante 20 h a 140-150ºC. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró y se lavó cuatro
veces con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice que se eluyó con
hexano-acetato de etilo, lo cual dio el compuesto
del título (8 g, 41%).
^{1}H-NMR CDCl_{3}\delta
2,38 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-metoxi-5-metil-2-nitro-benzonitrilo
(8 g, 40 mmol) y agua (50 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado
(65 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a
100-110ºC. La mezcla se dejó en reposo durante una
noche, se filtró, se lavó con agua y se secó, lo cual dio el
compuesto del título (7 g, 83%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 110 (7,0 g, 33,3 mmol) se hidrogenó
en EtOH (200 ml) y níquel Raney (5,0 g) durante una noche a la
temperatura ambiente a 50 psi (344,7 kPa). Se separó el catalizador
por filtración y se lavó con dioxano y etanol. Se eliminó el
disolvente a vacío y el producto se aisló por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano y 3%
metanol. Rendimiento: 3,4 g = 56%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de compuesto 111 (1,8 g, 10 mmol),
ácido benzoico (1,46 g, 12 mmol) y hobt-hidrato
(1,87 g, 12 mmol) en DMF seca (60 ml) se añadieron EDAC (2,4 g,
12,5 mmol) y TEA (1,75 ml, 12,5 mmol) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 60 h. Se añadió ácido cítrico al 5% y
la mezcla se evaporó tres veces con acetato de etilo. Se lavó la
fase orgánica con salmuera y solución saturada de hidrogenocarbonato
de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se
evaporó a presión reducida. El residuo se mantuvo a reflujo durante
2 horas con carbonato de sodio (2,65 g, 25 mmol) en 100 ml de
etanol-agua 1/1. Se añadió ácido cítrico al 5% y la
mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo que incluía 10% de
THF. Se añadió gel de sílice, se evaporó el disolvente y el
producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo.
Rendimiento: 1,3 g = 50%.
^{1}H-NMR
dmso-d_{6}\delta 2,21 (s, 3H), 3,96 (s, 3H),
7,17 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,18 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de quinazolinol (112) (480 mg, 1,8
mmol) se acopló al compuesto 15 (550 mg, 1,5 mmol) como se describe
en el Ejemplo 16, seguido por eliminación del grupo boc como se
describe en el Ejemplo 17, acoplamiento de
N-metil-1-hexenilamina
como se describe en el Ejemplo 18, reacción de metátesis con cierre
de anillo como se describe en el Ejemplo 19 e hidrólisis del éster
etílico como se describe en el Ejemplo 52, lo cual dio el compuesto
del título (290 mg, 30%).
MS (M+H^{+}) 599.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló ciclopropanosulfonamida (202 mg, 1,67
mmol) al ácido 113 (200 mg, 0,33 mmol) como se describe en el
Ejemplo 89, lo cual dio el compuesto del título (90 mg, 38%).
MS (M+H)^{+} 702.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzoico
éster metílico (400 mg, 2 mmol) y ácido
5-metil-piridina-2-carboxílico
(280 mmol, 2 mmol) en diclorometano (8 ml) y piridina (1 ml). Se
añadió oxicloruro de fósforo (0,37 ml) con enfriamiento en un baño
de hielo. La mezcla se dejó a 0ºC durante 1 h, y se dejó luego que
alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de sodio
acuoso (20 ml, 1M) y la mezcla se extrajo con diclorometano. La
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(éter-pentano 1:1) dio el compuesto del título puro
(410 mg, 65%). MS (M-H)^{+} 315,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrolizó el compuesto 115 (620 mg, 1,9 mmol)
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, lo cual dio el
compuesto del título puro (590 mg, 100%).
MS (M+H)^{+} 301,1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 116 se calentó en formamida a 150ºC
durante 5-6 h. Se añadió luego agua y el producto
precipitado se separó por filtración el compuesto del título puro
(397 mg, 71%). MS (M-H)^{+} 282,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló el derivado de quinazolinol (117) (198
mg, 0,7 mmol) al compuesto 51 (268 mg, 0,7 mmol) seguido por
hidrólisis del éster etílico como se describe en el Ejemplo 52, lo
cual dio el compuesto del título (50 mg, 10%).
MS (M+H)^{+} 615,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 118 (50 mg, 0,08 mmol) se hizo
reaccionar con la amida del ácido ciclopropanosulfónico (44 mg,
0,36 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
53, lo cual dio el compuesto del título (13 mg, 22%). MS
(M-H)^{+} 718,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de quinazolinol 112 (200 mg, 0,53
mmol) se acopló al compuesto 51 (268 mg, 0,7 mmol) seguido por
hidrólisis del éster etílico como se describe en el Ejemplo 52, lo
cual dio el compuesto del título (36 mg, 11%). MS
(M-H)^{+} 600.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del ácido 120 (36 mg, 0,06 mmol) con
la amida del ácido ciclopropanosulfónico de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 53, dio el compuesto del título
(8 mg, 19%). MS (M-H)^{+} 703.
A una suspensión de una
2-amino-benzamida sustituida [A] (1
eq) en THF seco (60 ml) se añadió piridina (2 eq) y la mezcla se
enfrió a 5ºC. Se añadió lentamente el cloruro de ácido [B] (1,25 eq)
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche.
Se evaporó la mezcla a presión reducida y se suspendió luego en
agua. El compuesto se dejó en agua durante varias horas, se filtró y
se lavó con agua fría y éter dietílico. El producto [C] se secó a
vacío. Rendimiento: 90-100%. Cuando el cloruro de
ácido [B] utilizado era un hidrocloruro de cloruro de nicotinilo,
se utilizaron luego 2,5 eq de piridina, y la mezcla se agitó durante
2-3 días a la temperatura ambiente, en lugar de una
noche.
La amida formada [C] (1 eq) se añadió a una
suspensión de carbonato de sodio (2,5 eq) en una mezcla 1:1 de agua
y EtOH, y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se eliminó
el EtOH a presión reducida, se añadió una solución de ácido cítrico
al 5% y la mezcla se dejó en reposo durante una noche. El producto
[D] se aisló por filtración, se lavó luego con agua y éter
dietílico, y se secó a vacío.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento general arriba
descrito utilizando
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzamida
como derivado de benzamida e hidrocloruro de cloruro de nicotinilo
como cloruro de ácido, lo cual dio el compuesto del título (2,5 g,
92%), [M+H] = 268.
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Se siguió el procedimiento general arriba
descrito utilizando
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzamida
como derivado de benzamida e hidrocloruro de cloruro de
isonicotinoílo como cloruro de ácido, lo cual dio el compuesto del
título (1,6 g, 60%), [M+H] = 268.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento general arriba
descrito utilizando
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzamida
como derivado de benzamida (A) y cloruro del ácido acético como
cloruro de ácido (B), lo cual dio el compuesto del título (2,2 g,
100%).
^{1}H-NMR
DMSO-D_{6}\delta 1,2 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,6
(m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 11,88 (s,
1H).
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Se siguió el procedimiento general arriba
descrito utilizando
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzamida
como derivado de benzamida [A] y cloruro del ácido
4-metoxibenzoico como cloruro de ácido [B], lo cual
dio el compuesto del título (5,5 g, 92%).
^{1}H-NMR
DMSO-D_{6}\delta 2,38 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
3,92 (s, 3H), 7,04 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d,
2H), 12,18 (s,1H).
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Se siguió el procedimiento general arriba
descrito utilizando
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzamida
como derivado de benzamida [A] y cloruro de benzoílo como cloruro
de ácido [B], lo cual dio el compuesto del título (2,0 g, 80%),
[M+H] = 253.
^{1}H-NMR
DMSO-D_{6}\delta 3,97 (s, 3H),
7,39-7,72 (m, 6H), 8,19 (m, 2H), 12,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento general arriba
descrito utilizando
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzamida
como derivado de benzamida [A] y cloruro de
3-fluoro-benzoílo como cloruro de
ácido (B), lo cual dio el compuesto del título (2,1 g, 73%), [M+H]
= 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento general arriba
descrito utilizando
2-amino-4-metoxi-3-metil-benzamida
como derivado de benzamida [A] y cloruro de
3,5-difluoro-benzoílo como cloruro
de ácido (B), lo cual dio el compuesto del título (2,1 g, 85%),
[M+H] = 303.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título como un
subproducto cuando la reacción de cierre de anillo, paso [B] a [C],
en el procedimiento general se efectuó en DMF en lugar de hacerlo en
EtOH.
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Se acopló el derivado de quinazolinol (125) (281
mg, 0,949 mmol) al alcohol 51 (300 mg, 0,791 mmol) seguido por
hidrólisis del éster etílico como se describe en el Ejemplo 52, lo
cual dio el compuesto del título (185 mg, 47%). MS (M+H)= 630.
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Se disolvió el ácido (130) (70 mg, 0,111 mmol)
en DCM (2 ml). Se añadió EDAC (26 mg, 0,133 mmol) y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron
amida del ácido ciclopropanosulfónico (15 mg, 0,122 mmol) y DBU (35
\mul, 0,233 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido cítrico al
5% a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por cromatografía en
columna (DCM/MeOH 20:1) para dar el compuesto del título (29 mg,
36%). MS (M+H) = 733.
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El ácido (130) (35 mg, 0,056 mmol) se disolvió
en DCM (2 ml). Se añadió EDAC (13 mg, 0,067 mmol) y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron
amida del ácido metilciclopropanosulfónico (8,2 mg, 0,061 mmol) y
DBU (18 \mul, 0,117 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido cítrico al
5% a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por HPLC para dar el
compuesto del título (9 mg, 22%), MS (M+H)+ = 747.
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El alcohol 15 (550 mg, 1,5 mmol), quinazolinol
125 (533 mg, 1,8 mmol) y trifenil-fosfina (990 mg,
3,75 mmol) se disolvieron en THF (40 ml) y se enfriaron a 0ºC. Se
añadió lentamente azidocarboxilato de diisopropilo (0,74 ml, 3,75
mmol) y se dejó que la suspensión espesa alcanzara la temperatura
ambiente. Después de 12 h, se eliminó el disolvente a presión
reducida y el residuo se recogió en éter y se filtró. La
purificación por cromatografía en columna (SiO_{2}; tolueno/EtOAc
9:1 \rightarrow 4:1) dio el compuesto del título (919 mg, 95%).
MS (M+H)^{+} 646.
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El compuesto 133 (915 mg, 1,417 mmol) se
disolvió en diclorometano (20 ml) y trietilsilano (0,56 ml). Se
añadió gota a gota TFA (20 ml) a la temperatura ambiente y la
mezcla se dejó en reposo durante 3 h a la temperatura ambiente. La
eliminación del disolvente dio el compuesto del título (737 mg,
88%). MS (M+H)^{+} 590.
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El ácido 134 (723 mg, 1,227 mmol) se disolvió en
DMF (25 ml). Se añadió diisopropil-etilamina (633
mg, 4,91 mmol) y la mezcla de reacción se introdujo en un baño de
hielo. Se añadieron
N-metil-1-hexeno
hidrocloruro (266 mg, 1,78 mmol) y HATU (676 mg, 1,78 mmol), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se
eliminó el disolvente y el residuo se repartió entre EtOAc y
bicarbonato de sodio acuoso. Se recogió la fase orgánica y el
producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, heptano/EtOAc 80:20 \rightarrow 50:50). La evaporación
del disolvente dio el compuesto del título (585 mg, 70%). MS
(M+H)^{+} 685.
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El dieno 135 (585 mg, 0,854 mmol) y catalizador
Hoveyda-Grubbs, segunda generación (50 mg) se
disolvieron en 1,2-dicloroetano desgasficado y seco
(500 ml). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante
una noche en atmósfera de argón. La evaporación del disolvente y
purificación para cromatografía en columna (gel de sílice;
heptano/EtOAc 70:30) dieron el compuesto del título (420 mg, 75%).
MS (M+H)^{+} 658.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 136 (420 mg, 0,639 mmol) se
disolvió en una mezcla disolvente de 96 ml (THF 2:metanol 1:agua
1). Se añadió hidróxido de litio acuoso (6,4 ml, 1M) y la mezcla de
reacción se calentó a 50ºC durante una noche. La purificación por
cromatografía en columna (gel de sílice, 5% metanol en
diclorometano) dio el compuesto del título (230 mg, 57%). MS
(M+H)^{+} 629.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 137 (130 mg, 0,207 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (43 mg, 0,26 mmol) en THF (7
ml) se calentaron a reflujo durante 2 horas. Se añadió luego DBU
(29 \mul), y ciclopropanosulfonamida, preparada como se describe
en WO 03/053349, (28 mg, 0,23 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC
durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo (25 ml) y se lavó con ácido cítrico 0,5M. La purificación por
HPLC dio 30 mg del compuesto del título. MS (M+H)^{+}
732.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformiato de triclorometilo (3,60
ml, 29,8 mmol) bajo nitrógeno a una solución de
6-ciano-3-metoxi-2-metilanilina
(77) (3,2 g, 19,7 mmol) en acetonitrilo (0,809 g, 19,7 mmol). La
mezcla de reacción resultante se calentó en un tubo sellado a
130ºC. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió
sucesivamente a la temperatura ambiente, se repartió entre agua
enfriada con hilo y EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó.
La purificación por cromatografía en columna (gradiente
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}, 1:9 a 1:1) proporcionó el compuesto del
título (3,17 g, 85%) como un sólido anaranjado: m/z 243
(M+H)^{+}.
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Una solución de NaOH (1,58 g, 39,6 mmol) en agua
(40 ml) se añadió a
2,4-dicloro-7-metoxi-8-metilquinazolina
(139) (3,2 g, 13,05 mmol) en THF (20 ml). La mezcla resultante se
calentó a 40ºC durante 24 h. A continuación, se enfrió la mezcla de
reacción a la temperatura ambiente, se evaporó el THF y se añadió
agua adicional (30 ml). El precipitado se separó por filtración. A
continuación, se ajustó el pH del filtrado a 5 con AcOH para dar un
sólido que se filtró a continuación y se lavó sucesivamente con agua
y éter isopropílico para dar el compuesto del título (2,91 g, 99%)
como un polvo amarillento: m/z = 225 (M+H)^{+}.
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Una mezcla de
2-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinazolina
(140) (502 mg, 2,23 mmol) y 3-isopropilpirazol (500
mg, 4,55 mmol) se calentó a 155ºC durante 10 min. A continuación, la
mezcla de reacción se enfrió sucesivamente a la temperatura
ambiente, se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró en éter y se
filtró para dar el compuesto del título (422 mg, 63%) como agujas
blancas: m/z = 299 (M+H)^{+}.
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Se añadió una solución de LiOH (105 mg en 4 ml
de agua) a 0ºC a la lactona-amida (65). Después de 1
h, se completó la conversión (HPLC). La mezcla se acidificó a pH
2-3 con HCl 1N, se extrajo con EtOAc, se secó
(MgSO_{4}), se evaporó, se co-evaporó varias
veces con tolueno, y se secó bajo alto vacío durante una noche para
el compuesto del título (520 mg, 88%), m/z = 270
(M+H)^{+}.
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Se añadieron ácido
1-(amino)-2-(vinil)-ciclopropanocarboxílico,
éster etílico, hidrocloruro (4,92 g, 31,7 mmol) y HATU (12,6 g,
33,2 mmol) al ácido (142) (8,14 g, 30,2 mmol). La mezcla se enfrió
en un baño de hielo bajo argón, y se añadieron luego DMF (100 ml),
y DIPEA (12,5 ml, 11,5 mmol). Después de 30 min a 0ºC, la solución
se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas más. Seguidamente
se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc y agua, se lavó
sucesivamente con HCl 0,5N (20 ml) y NaCl saturado (2x20 ml), y se
secó (Na_{2}SO_{4}). La purificación por cromatografía flash
(EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo, 1:1:1) proporcionó el
compuesto del título (7,41 g, 60%) como un aceite incoloro,
m/z = 407 (M+H)^{+}.
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Se añadió DIAD (280 \mul, 1,42 mmol) a -20ºC
en atmósfera de nitrógeno a una solución del alcohol (143) (367 mg,
0,90 mmol),
4-hidroxi-2-(3-isopropiltiazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinazolina
(141) (270 mg, 0,90 mmol) y trifenilfosfina (288 mg, 1,42 mmol) en
DMF seca (35 ml). Después de 2 h, la solución se calentó a la
temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se
repartió entre agua enfriada con hielo y éter, se secó la capa
orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gradiente: AcOEt/CH_{2}Cl_{2}, 1:9 a
10:0) para dar el compuesto del título (230 mg, 34%), m/z =
687 (M+H)^{+}.
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Una solución del dieno (144) (230 mg, 0,335
mmol) y catalizador Hoveyda-Grubbs de primera
generación (60,8 mg, 0,101 mmol) en
1,2-dicloroetano seco y desgasificado (230 ml) se
calentó a 80ºC bajo nitrógeno durante 18 h. A continuación se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía con
gel de sílice (éter) para dar el compuesto diana, m/z = 659
(M+H)^{+}.
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Una solución de hidróxido de litio hidratado
(796 mg, 18,6 mmol) en agua (10 ml) se añadió a una solución
agitada del éster (145) (346 mg, 0,526 mmol) en THF (30 ml). Después
de 5 días a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
concentró a vacío. El pH se ajustó a 4 con HCl 1N y la solución
resultante se extrajo sucesivamente con AcOEt, se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
97,5:2,5) y se trituró luego en éter isopropílico para dar el
compuesto del título como un sólido, m/z = 631
(M+H)^{+}.
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Una solución del ácido (146) (53 mg, 0,084
mmol), y carbonildiimidazol (29,4 mg, 0,181 mmol) en THF seco (10
ml) se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla de
reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadieron
ciclopropilsulfonamida (50,3 mg, 0,415 mmol) y DBU (34,1 mg, 0,224
mmol). Esta solución se calentó a 50ºC durante 15 h. A
continuación, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura
ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió
entre AcOEt y HCl diluido, se lavó la capa orgánica con salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por
cromatografía flash (EtOAc/CH_{2}Cl_{2}, 2:8) proporcionó el
producto deseado, que se disolvió subsiguientemente en un mínimo de
etanol y se diluyó con agua. La filtración del precipitado
proporcionó el compuesto del título (14,8 mg, 24%) como un polvo
blanco, m/z = 734 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}):
0,96-2,05 (m, 20H), 2,20-2,80 (m,
10H), 2,90-3,60 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,60 (t,
J = 12 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H),
5,94 (m, 1H), 6,20-6,60 (m, 2H), 7,12 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,9 (s
ancho, 1H).
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El quinazolinol (140) (530 mg, 2,36 mmol) se
añadió en pequeñas porciones a EtONa recién preparado (740 mg de Na
añadidos en 20 ml de EtOH). La solución resultante se calentó a
reflujo y, después de 24 h, la mezcla de reacción se enfrió a la
temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se redisolvió en agua
(10 ml) y el pH de la solución resultante se ajustó a 5 con AcOH.
El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua enfriada
en hielo y se secó para dar el compuesto del título (534 mg, 96,6%)
como un sólido blanco, m/z = 235 (M+H)^{+}
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La reacción del quinazolinol (148) y el alcohol
(143) de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos
144-146, dio el compuesto del título m/z =
567 (M+H)^{+}.
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El ácido (149) se hizo reaccionar con
ciclopropilsulfonamida de acuerdo con el procedimiento descrito en
el Ejemplo 147, lo cual dio el compuesto del título, m/z =
670 (M+H)^{+}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}).
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El derivado de quinazolinol (126) (460 mg, 2,4
mmol) se acopló al alcohol 15 (740 mg, 2 mmol) como se describe en
el Ejemplo 16, seguido por eliminación del grupo boc como se
describe en el Ejemplo 17, acoplamiento de
N-metil-1-hexenilamina
como se describe en el Ejemplo 18, una reacción de metátesis con
cierre de anillo como se describe en el Ejemplo 19 e hidrólisis del
éster etílico como se describe en el Ejemplo 52, lo cual dio el
compuesto del título (82 mg, 8%), MS (M+H) 523.
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Una solución del ácido (151) (81 mg, 0,155 mmol)
y EDC (40 mg, 0,21 mmol) en DCM seco (2 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron
ciclopropilsulfonamida (48 mg, 0,4 mmol) y DBU (76 mg, 0,5 mmol) y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Se
añadió ácido cítrico al 5% y la mezcla se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con ácido cítrico al 5% y
salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, y se eluyó con éter-metanol, lo cual
dio el compuesto del título (32 mg, 31%), MS (M+H) 626.
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El derivado de quinazolinol (92) (520 mg, 1,8
mmol) se acopló al alcohol 15 (550 mg, 1,5 mmol) como se describe
en el Ejemplo 16, seguido por eliminación del grupo boc como se
describe en el Ejemplo 17, acoplamiento de
N-metil-1-hexenilamina
como se describe en el Ejemplo 18, una reacción de metátesis con
cierre de anillo como se describe en el Ejemplo 19 e hidrólisis del
éster etílico como se describe en el Ejemplo 52, lo cual dio el
compuesto del título (185 mg, 20%), MS (M+H) 617.
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Una solución del ácido (153) (92 mg, 0,15 mmol)
y EDC (38 mg, 0,2 mmol) en DCM seco (2 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. Se añadieron ciclopropilsulfonamida (48
mg, 0,4 mmol) y DBU (76 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió ácido cítrico al 5%
y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavó la
fase orgánica con ácido cítrico al 5% y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido
con éter-metanol, lo cual dio el compuesto del
título (70 mg, 65%), MS (M+H) 720.
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Se añadió PPh_{3} (787 mg, 3,0 mmol) a una
solución agitada del alcohol 15 (550 mg, 1,5 mmol) y el quinazolinol
127 (430 mg, 1,5 mmol) en una mezcla de THF seco (40 ml) y DMF seca
(10 ml). La mezcla de reacción se puso en atmósfera inerte
(N_{2}) a la temperatura ambiente y se añadió DIAD (591 \mul,
3,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, después de
lo cual se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvió en
CHCl_{3} y se lavó con salmuera en un embudo de separación. La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se evaporó sobre sílice
y se purificó por cromatografía flash (heptano:acetato de etilo 2:1
a 1:1), lo cual dio el compuesto del título como un sólido
blanco-beige (896 mg, 94%), LRMS (M+H) 634.
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El compuesto 155 (0,896 g, 1,41 mmol) se
disolvió en una mezcla de DCM (30 ml), TFA (10 ml), unas cuantas
gotas de TES y una gota de agua. La reacción se agitó durante 30
minutos, seguido por eliminación del disolvente por evaporación. El
residuo bruto se repartió entre CHCl_{3} y NaHCO_{3} saturado
(acuoso). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó,
lo cual dio el compuesto (0,81 g, 99%) como un sólido blanco. LRMS
(M+H) 578.
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Se disolvieron el compuesto 156 (0,81 g, 1,40
mmol) e hidrocloruro de
hex-5-enil-metil-amina
(272 mg, 1,82 mmol) en DMF seca (50 ml). Se añadió DIEA (975
\mul, 5,6 mmol) y se introdujo el matraz de reacción en un baño
de hielo. Después de 10 minutos se añadió HATU (559 mg, 1,47 mmol) a
la solución. Se dejó que el matraz de reacción alcanzara la
temperatura ambiente, y se continuó la agitación durante 3 horas
antes de eliminar el disolvente por evaporación. El producto bruto
se extrajo con CHCl_{3} y se lavó con NaHCO_{3} saturado
(acuoso). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó
sobre sílice y se purificó por cromatografía flash (heptano:acetato
de etilo 1:1) para dar el compuesto del título (0,716 g, 76%), LRMS
(M+H) 673.
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El dieno 157 (0,70 g, 1,041 mmol) se disolvió en
DCE seco (0,7 l). La solución se puso en una atmósfera inerte
(N_{2}) y se añadió a la solución catalizador (Hoveyda Grubbs, 2ª
generación, 70 mg, 0,113 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 16 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se
evaporó sobre sílice por evaporación rotativa. El producto se
purificó por cromatografía flash (heptano:acetato de etilo 1:1) lo
cual dio el compuesto del título (0,466 g, 70%), LRMS (M+H) 645.
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El éster etílico (158) (460 mg, 0,713 mmol) se
disolvió en THF:MeOH:H_{2}O (2:1:1, 100 ml) y se añadió a la
solución LiOH (1M) (7,13 ml mg (sic), 7,13 mmol). La reacción se
calentó a 50ºC durante 16 horas. Se eliminaron luego THF y MeOH por
evaporación rotativa y la solución remanente se acidificó con 20 ml
de ácido cítrico al 10% (acuoso). La fase acuosa se extrajo con
CHCl_{3} (3x50 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera. La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
por evaporación rotativa. El producto se obtuvo como un sólido
blanco (0,363 g, 82%). LRMS (M+H) 617.
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Una mezcla del ácido 159 (200 mg, 0,324 mmol) y
CDI (105 mg, 0,649 mmol) en THF seco (12 ml) se calentó a reflujo
durante 2 h bajo N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió a 50ºC y
se añadió a la mezcla de reacción una solución premezclada de
ciclopropil-sulfonamida (118 mg, 0,973 mmol) y DBU
(138 \mul, 0,908 mmol) en 2 ml de THF seco. La reacción se agitó
a 50ºC durante 18 h. La solución se vertió en un embudo de
separación y se acidificó con aproximadamente 20 ml de ácido
cítrico al 10% (aq). Se añadieron salmuera adicional (20 ml) y
EtOAc (40 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con
salmuera, después de lo cual se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se eliminó el disolvente por evaporación rotativa. El
producto bruto se purificó por HPLC en una columna
Ace-5 C_{8} (100x21,2 mm) con un gradiente que iba
desde 35 a 60% de acetonitrilo (0,1% TFA) en agua (0,1 TFA) en el
transcurso de 8 minutos. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco (144 mg, 62%), LRMS (M+H) 720.
^{13}C NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 6,1,
6,6, 9,6, 21,1, 24,1, 25,8, 27,5, 31,0, 32,4, 34,3, 34,9, 35,8,
44,8, 44,8, 47,5, 48,3, 56,2, 109,6, 112,3, 115,3*, 115,4*, 117,6*,
117,8*, 120,9, 122,4, 124,2, 124,3, 129,9*, 130,0*, 132,9, 140,7,
149,8, 158,2, 161,3, 162,0, 166,3, 168,2, 173,6, 179,6 (* = dobletes
de carbono).
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Una mezcla del ácido 159 (100 mg, 0,162 mmol) y
CDI (53 mg, 0,325 mmol) en THF seco (7 ml) se calentó a reflujo
durante 2 h bajo N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió a 50ºC y
se añadió a la mezcla de reacción una solución premezclada de
metil-ciclopropil-sulfonamida (66
mg, 0,486 mmol) y DBU (69 \mul, 0,454 mmol) en THF seco (1 ml).
La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 h. Se evaporó el
disolvente y el residuo se disolvió en CHCl_{3} y se lavó con
ácido cítrico (10% aq). La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se añadió el disolvente por
evaporación rotativa. El producto bruto se purificó por HPLC en una
columna Ace-5 C_{8} (100x21,2 mm) con un
gradiente que iba desde 35 a 60% de acetonitrilo (0,1% TFA) en agua
(0,1% TFA) durante 8 minutos. El producto se obtuvo como un sólido
blanco (23 mg, 19%). LRMS (M+H) 734.
^{13}C NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 9,6,
12,5, 14,4, 18,2, 22,3, 23,9, 25,9, 27,5, 32,4, 34,1, 35,2, 35,9,
36,3; 44,3, 44,9, 47,4, 48,1, 56,1, 76,7, 109,8, 112,0, 115,0*,
115,2*, 117,1*, 117,3*, 121,8, 122,0, 124,0, 124,9, 129,9*, 129,9*,
132,7, 141,0*, 141,0*, 151,4, 157,9, 160,8, 162,2, 166,1, 167,9,
173,4, 180,4 (* = dobletes de carbono).
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Una mezcla del ácido 159 (71 mg, 0,115 mmol) y
CDI (37 mg, 0,228 mmol) en THF seco (10 ml) se calentó a reflujo
durante 2 h bajo N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió a 50ºC y
se añadieron a la mezcla de reacción una solución premezclada de
metil-ciclopropil-sulfonamida (43
mg, 0,349 mmol) y DBU (49 \mul, 0,322 mmol) en 2 ml de THF seco.
La reacción se agitó a 50ºC durante 18 h. Se evaporó el disolvente y
el residuo se disolvió en CHCl_{3} y se lavó con ácido cítrico
(10% aq). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se eliminó el disolvente por evaporación rotativa. El producto
bruto se purificó por HPLC en una columna Ace-5
C_{8} (100x21,2 mm) con un gradiente que iba desde 35 a 60% de
acetonitrilo (0,1 TFA) en agua (0,1% TFA) durante 8 minutos. El
producto se obtuvo como un sólido blanco (30 mg, 36%), LRMS (M+H)
722.
^{13}C NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 9,7,
15,0, 16,8, 20,8, 24,1, 26,0, 27,7, 32,8, 34,2, 35,4, 36,0, 44,4,
44,8, 47,4, 48,2, 53,3, 56,2, 76,8, 110,0, 112,2, 115,1*, 115,3*,
117,3*, 117,4*, 121,9, 122,1, 124,2, 124,7, 130,0, 133,2, 141,2,
151,5, 158,1, 161,0, 162,3, 166,2, 169,5, 173,6, 180,5 (* = dobletes
de carbono).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió PPh_{3} (415 mg, 1,58 mmol) a una
solución agitada del alcohol 51 (300 mg, 0,79 mmol) y el
quinazolinol 127 (247 mg, 0,87 mmol) en THF seco (35 ml) y DMF seca
(7 ml). La mezcla de reacción se puso en atmósfera inerte (N_{2})
a la temperatura ambiente. Se añadió DIAD (311 \mul, 1,58 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Se formó un
precipitado en el matraz y precipitó más sólido blanco después de la
adición de 40 ml de éter dietílico. El precipitado se separó por
filtración y se lavó con dietiléter, después de lo cual se secó a
vacío, lo que proporcionó el compuesto del título puro (381 mg,
75%). LRMS (M+H) 646.
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\vskip1.000000\baselineskip
El éster etílico 163 se hizo reaccionar como se
describe en el Ejemplo 159. Debido a problemas de solubilidad y a
una reacción lenta, la reacción se prolongó durante 40 h. La
LC-MS demostró que no quedaba cantidad alguna del
material de partida, pero se habían descompuesto casi dos tercios
del material de partida. El precipitado que se formó después de la
acidificación se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a
alto vacío. Se estimó que el rendimiento de producto era
aproximadamente 35% en peso por HPLC. LRMS (M+H) 618.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 164 se hizo reaccionar de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 160. El producto bruto se
purificó por HPLC en una columna Ace-5 C_{8}
(100x21,2 mm) con un gradiente que iba desde 35 a 60% de
acetonitrilo en tampón de acetato de amonio 5 mM, pH 6,8, 5% de
acetonitrilo, durante 8 minutos. El compuesto del título se obtuvo
como un sólido blanco en (28 mg, 47%) (sic), LRMS (M+H) 721.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + gotas de MeOD, 400
MHz) \delta 0,95-1,05 (m, 1H),
1,07-1,17 (m, 1H), 1,17-1,26 (m,
1H), 1,27-1,52 (m, 3H), 1,52-1,77
(m, 3H), 1,90 (dd, 1H, J = 8,9, 5,8), 1,99 (bs, 1H), 2,33
(bs, 1H), 2,46-2,65 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,88 (s,
3H), 2,95 (bs, 1H), 3,10 (bs, 1H), 3,69- 3,80 (m, 2H), 4,01 (s,
3H), 4,22 (dd, 1H, J = 11,3, 3,8), 4,72 (dd, 1H, J =
9,5, 6,6), 5,17 (dd, 1H, J = 10,5, 10,5),
5,68-5,77 (m, 1H), 6,10 (bs, 1H), 7,17 (d, 1H,
J = 7,8), 7,21 (d, 1H, J = 8,6),
7,45-7,52 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 9,3),
8,26 (d, 1H, J = 10,7), 8,37 (d, 1H, J = 7,8).
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 15 y el quinazolinol 128 se hicieron
reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 155, lo cual dio el compuesto del título como un sólido
blanco ligeramente contaminado con óxido de
trifenil-fosfina (1,245 g, >100%), LRMS (M+H)
652.
\vskip1.000000\baselineskip
El terc.butil-éster 166 se (sic) como se
describe en el Ejemplo 156, lo cual dio el compuesto del título como
un sólido blanco (todavía ligeramente contaminado con POPH_{3})
con rendimiento >100%. LRMS (M+H) 596.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 167 se hizo reaccionar con hidrocloruro
de
hex-5-enil-metil-amina
de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 157,
lo cual dio el compuesto del título (0,838 g, 81%), LRMS (M+H)
691.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se llevó a cabo una reacción de metátesis con
cierre de anillo con el dieno 168 de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 158, lo cual dio el compuesto del título
ligeramente contaminado (0,509 g, 66%), LRMS (M+H) 635.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del ácido 169 con la amida del ácido
ciclopropanosulfónico de acuerdo con el procedimiento descrito en
el Ejemplo 159, seguida por purificación sobre HPLC utilizando una
columna Ace-5 C_{8} (100x21,2 mm) y un tampón de
acetato de amonio 5 mM, pH 6,8, 5% de acetonitrilo, que iba desde 35
a 60% de acetonitrilo, dio el compuesto del título como un sólido
blanco (8 mg, 80%). LRMS (M+H) 738.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + gotas de MeOD, 500
MHz) \delta 0,92-2,57 (m, 8H),
1,71-1,95 (m, 4H), 2,57 (bs, 1H),
2,27-3,35 (m, 3H), 2,63 (s, 3H),
2,82-2,97 (m, 3H), 3,09 (s, 3H),
3,42-3,58 (m, 2H), 4,02 (s, 3H) 4,56 (t, 1H,
J = 11,7), 5,10 (bs, 1H), 5,61-5,65 (m, 1H),
5,94 (bs, 1H), 6,93 (dd, 1H, J = 7,4, 7,4), 7,25 (d, 1H,
J = 9,4), 8,04 (d, 1H, J = 9,0),8,11 (d, 2H, J
= 9,0).
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de quinazolinol 83 (352 mg, 0,12
mmol) se acopló al alcohol 100 (600 mg, 1,2 mmol) utilizando las
condiciones de Mitsunobu descritas en el Ejemplo 52. El producto
bruto obtenido se purificó por cromatografía flash en gel de sílice
eluido con 1% MeOH en éter dietílico, lo cual dio el compuesto del
título (842 mg, 93%).
MS (MH^{+}) 748,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster etílico del compuesto 171 (842 mg, 1,3
mmol) se hidrolizó como se describe en el Ejemplo 20. Después de 4
horas, se redujo el volumen a la mitad y se duplicó luego con agua.
La acidificación con ácido acético seguida por filtración del
producto precipitado dio el compuesto del título
MSR-489 (668 mg, 85%). MS (M+H^{+}) 720,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló ciclopropanosulfonamida (102 mg, 0,84
mmol) al ácido 172 (300 mg, 0,42 mmol) como se describe en el
Ejemplo 53. La purificación por HPLC dio el compuesto del título
(157 mg, 45%), MS (M-H)^{+} 823,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 173 (150 mg, 0,18 mmol) se agitó
durante 30 min en una mezcla de diclorometano-ácido
trifluoroacético; 2:1. La evaporación y purificación por
cromatografía en columna (5% metanol en éter) dieron el compuesto
del título (81 mg, 72%). MS (M-H)^{+}
703.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló la amida del ácido
1-metil-ciclopropanosulfónico (218
mg, 1,62 mmol) al ácido 172 (388 mg, 0,54 mmol) como se describe en
el Ejemplo 53. La purificación por cromatografía en columna dio el
compuesto del título (150 mg, 33%), MS
(M-H)^{+} 837.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 175 (150 mg, 0,018 mmol) se agitó
durante 30 min en una mezcla de diclorometano-ácido
trifluoroacético; 2:1. La evaporación y purificación por
cromatografía en columna (5% metanol en éter) dieron el compuesto
del título (74 mg, 57%), MS (M+H^{+}) 717,3.
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El derivado de quinazolinol 123 (155 mg, 0,58
mmol) se acopló al alcohol 51 (200 mg, 0,53 mmol) utilizando las
condiciones de Mitsunobu como se describen en el Ejemplo 52. El
producto deseado precipitó en la mezcla de reacción y se recogió
por filtración para dar el compuesto puro del título (152 mg, 45%),
MS (M+H^{+}) 629,3.
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El éster etílico del compuesto 177 (152 mg, 0,24
mmol) se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el
compuesto 20. El producto se descompuso parcialmente durante la
reacción. La purificación por cromatografía (0 a 15% metanol en
éter + 0,1% ácido acético) dio el compuesto puro del título (46%),
MS (M+H^{+}) 601.
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El ácido 178 (67 mg, 0,11 mmol) y EDAC (26 mg,
0,13 mmol) se disolvieron en diclorometano (13 ml). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla se diluyó
con diclorometano (10 ml) y la fase orgánica se lavó con agua y se
secó (sulfato de sodio). El volumen se redujo luego a 2 ml y se
añadieron ciclopropil-sulfonamida (20 mg, 0,17
mmol) y DBU (36 mg, 2,3 mmol). La mezcla se dejó en agitación
durante una noche a la temperatura ambiente y se lavó luego
utilizando ácido cítrico acuoso al 5%. La purificación por
cromatografía (0 a 2% metanol en diclorometano), dio el compuesto
del título (57 mg, 73%), MS (M+H^{+}) 704.
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Ejemplo Biológico
1
Los compuestos de fórmula (I) se examinaron
respecto a actividad en la inhibición de la replicación del RNA de
HCV en un ensayo celular. El ensayo demostró que los compuestos de
fórmula (I) exhibían actividad contra los replicones de HCV
funcionales en un cultivo de células. El ensayo celular estaba
basado en un constructo de escisión bicistrónico, como se describe
por Lohmann et al. (1999) Science, vol. 285, pp.
110-113 con las modificaciones descritas por
Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75:
4614-4624, en una estrategia de cribado multidiana.
En esencia, el método era como sigue:
El ensayo utilizó la línea de células
Huh-7 luc/neo transfectada establemente (a la que se
hace referencia en lo sucesivo como Huh-Luc). Esta
línea de células alberga un RNA que codifica un constructo de
expresión bicistrónico que comprende las regiones
NS3-NS5B de tipo salvaje del HCV tipo 1b traducidas
desde un Sitio Interno de Entrada al Ribosoma (IRES) del virus de
la encefalomiocarditis (EMCV), precedidas por una porción
informadora (FfL-luciferasa), y una porción
marcadora seleccionable (neo^{R},
neomicina-fosfotransferasa). El constructo está
limitado por NTRs (regiones no traducidas) 5' y 3' del HCV tipo 1b.
El cultivo continuado de las células replicón en presencia de G418
(neo^{R}) depende de la replicación del RNA de HCV. Las células
replicón transfectadas de manera estable que expresan RNA de HCV,
que se replica autónomamente y a niveles elevados, codificando
inter alia luciferasa, se utilizan para cribado de los
compuestos antivirales.
Las células replicón se extendieron en placas de
384 pocillos en presencia de los compuestos de test y de control
que se añadieron en diversas concentraciones. Después de una
incubación de 3 días, la replicación del HCV se midió por ensayo de
la actividad de luciferasa (utilizando sustratos y reactivos
estándar de ensayo de luciferasa) y un equipo de exploración de
imágenes de microplacas Perkin Elmer Viewlux^{TM} ultraHTS). Las
células replicón en los cultivos de control tienen una expresión
alta de luciferasa en ausencia de cualquier inhibidor. La actividad
inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se
monitorizó en las células Huh-Luc, permitiendo la
obtención de una curva dosis-respuesta para cada
compuesto de test. Se calcularon luego los valores CE50, valor que
representa la cantidad del compuesto requerida para reducir en un
50% el nivel de actividad de luciferasa detectada, o más
específicamente, la capacidad del RNA de replicones de HCV
enlazados genéticamente para replicarse.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo Biológico
2
La finalidad de este ensayo en vitro es
medir la inhibición de los complejos HCV NS3/proteasa 4A por los
compuestos de la presente invención. Este ensayo proporciona una
indicación del grado de efectividad que podrían tener los
compuestos de la presente invención en la inhibición de la actividad
proteolítica de HCV NS3/4A.
La inhibición de la enzima proteasa NS3 de
longitud total de la hepatitis C se midió esencialmente como ha
sido descrito en Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification
25 363 371. Resumidamente, la hidrólisis de un sustrato de
depsipéptido,
Ac-DED(Edans)EEAbu\psi[COO]ASK(Dabcyl)-NH_{2}
(AnaSpec, San José, EE.UU.), se midió espectrofluorométricamente en
presencia de un cofactor peptídico KKGSVVIVGRIVLSGK (\ring{A}ke
Engström, Department of Medical Biochemistry y Microbiology,
Uppsala University, Suecia). [Landro, 1997 #Biochem 36
9340-9348]. La enzima (1 nM) se incubó en HEPES 50
mM, pH 7,5, DTT 10 mM, 40% glicerol, 0,1%
n-octil-D-glucosido,
con cofactor e inhibidor NS4A 25 \muM a 30ºC durante 10 min,
después de lo cual se inició la reacción por adición de sustrato
0,5 \muM. Los inhibidores se disolvieron en DNSO, se trataron por
ultrasonidos durante 30 s y se agitaron vorticialmente. Las
soluciones se guardaron a -20ºC entre las medidas.
La concentración final de DNSO en la muestra de
ensayo se ajustó a 3,3%. La tasa de hidrólisis se corrigió por los
efectos internos de filtro de acuerdo con procedimientos publicados.
[Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331-335].
Los valores Ki se estimaron por análisis mediante regresión no
lineal (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, Reino Unido),
utilizando un modelo para inhibición competitiva y un valor fijo
para Km (0,15 \muM). Se realizó un mínimo de 2 réplicas para
todas las medidas.
La Tabla 1 siguiente enumera compuestos
representativos que se prepararon de acuerdo con los Ejemplos
anteriores. Las actividades de los compuestos testados se
representan también en la Tabla 1. La leyenda para los valores A,
B, C, D, E y F es como sigue:
- el valor A corresponde a una CE_{50} > 10
\muM;
- el valor B corresponde a una CE_{50} entre
10 \muM y 1 \muM;
- el valor C corresponde a una CE_{50} entre
0,99 \muM y 200 nM;
- el valor D corresponde a una CE_{50} entre
199 nM y 0,5 nM.
- El valor E corresponde a una Ki > 1
\muM;
- el valor F corresponde a una Ki entre 1 \muM
y 100 nM;
- el valor G corresponde a una Ki entre 99,9 nM
y 5 nM;
- el valor H corresponde a una Ki entre 4,9 nM y
0,1 nM. n
Claims (28)
1. Un compuesto de la fórmula I:
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y N-óxidos, sales y estereoisómeros
del
mismo
en
donde
A es OR^{1}, NHS(=O)_{p}R^{2}; en
donde:
- R^{1} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo, C_{0}-C_{3}alquileno-heterociclilo;
- R^{2} es C_{1}-C_{6}alquilo, C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo, C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo;
p es independientemente 1 ó 2;
n es 3, 4, 5 ó 6;
- - - - - denota un
enlace doble opcional;
L es N o CRz;
- Rz es H o forma un enlace doble con el carbono que lleva el asterisco;
Rq es H o, cuando L es CRz, Rq puede ser también
C_{1}-C_{6}alquilo;
Rr es quinazolinilo, sustituido opcionalmente
con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente
de C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, hidroxilo, halo,
haloC_{1}-C_{6}alquilo, amino, mono- o
dialquilamino, mono- o dialquilaminocarbonilo,
C_{1}-C_{6}alquilcarbonilamino,
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo y
C_{0}-C_{3}alquilenoheterocicliclo;
R^{5} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxiC_{1}-C_{6}alquilo
o C_{3}-C_{7}cicloalquilo;
y en donde
cada C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo está
sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por halo, oxo, nitrilo,
azido, nitro, C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo,
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo,
NH_{2}C(=O)-, Y-NRaRb,
Y-O-Rb,
Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb,
Y-NRaC(=O)Rb,
Y-NHS(=O)pRb,
Y-S(=O)pRb e
Y-S(=O)pNRaRb,
Y-C(=O)ORb,
Y-NRaC(=O)ORb;
- Y es independientemente un enlace o C_{1}-C_{3}alquileno;
- Ra es independientemente H, C_{1}-C_{6}alcoxi, C_{1}-C_{3}alquilo o; (sic)
- Rb es independientemente H, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi, C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo o C_{0}-C_{3}alquilenohe- terociclilo;
- o Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están fijados, se unen para formar un grupo heterociclilo.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, con la estructura parcial:
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde n es 4 ó 5.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en donde - - - - - adyacente al resto
ciclopropilo es un enlace doble.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde R^{5} es hidrógeno o metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde A es -OH o
-NHS(=O)_{2}-ciclopropilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde A es NHS(=O)_{2}-ciclopropilo
sustituido con C_{1}-C_{6}alquilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula:
en donde n, A, L, Rq y R^{5} son
como se define en la reivindicación 1,
y
R^{6} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi,
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo,
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo, hidroxi,
bromo, cloro o fluoro;
R^{9} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, NRaRb,
C_{0}-C_{3}alquilenocarbociclilo,
C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo; en donde
dicho R^{9} carbociclilo o heterociclilo está sustituido
opcionalmente con R^{10};
- R^{10} es C_{1}-C_{6}alquilo, C_{0}-C_{3}alquilenocicloalquilo, C_{0}-C_{3}alquilenoheterociclilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, C_{1}-C_{6}alcoxiC_{1}-C_{6}alquilo, amino, amido, azido, mercapto, ciano, sulfonilo, (C_{1}-C_{3}alquil)sulfonilo, nitro, hidroxi, carboxi, mercapto, halo, haloC_{1}-C_{6}alquilo, haloC_{1}-C_{6}alquiloxi;
Ra y Rb son como se define en la reivindicación
1;
R^{11} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}alcoxi.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en donde R^{6} es C_{1}-C_{3}alquilo, cloro
o fluoro, preferiblemente bromo o hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde R^{11} es hidrógeno o metoxi.
\newpage
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde R^{9} es fenilo o heteroarilo,
cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con
uno o dos R^{10}; en donde
- R^{10} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{3}-C_{7}cicloalquilo, C_{3}-C_{7}heterociclilo, C_{1}-C_{6}alcoxi, halo, amino, opcionalmente mono- o di-sustituido con C_{1}-C_{6}alquilo, o amido opcionalmente mono- o disustituido con C_{1}-C_{6}alquilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde R^{9} es fenilo, piridilo, tiazolilo,
oxazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales está sustituido
opcionalmente con R^{10} como se define.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en donde R^{10} es hidrógeno, fluoro, difluoro,
metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo,
C_{1}-C_{6}alcoxi, amino, mono- o
diC_{1}-C_{6}alquilamino, pirrolidinilo,
piperinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo,
morfolinilo, o mono- o
di-C_{1}-C_{6}alquilamido.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, en donde R^{10} es hidrógeno, fluoro o
metoxi.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en donde R^{9} se selecciona de
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en donde R^{9} se selecciona de:
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\newpage
23. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
24. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
25. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-24, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 25, que comprende adicionalmente un antiviral HCV
adicional, seleccionado de inhibidores de polimerasa análogos a
nucleósidos, inhibidores de proteasa, ribavirina e interferón.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-24 para uso en
terapia.
28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-24 para uso en la
fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento
de infecciones por flavivirus, con inclusión de HCV.
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