KR20040099425A - 세린 프로테아제, 특히 ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3-ｎｓ4프로테아제의 억제제 - Google Patents

세린 프로테아제, 특히 ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3-ｎｓ4프로테아제의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세린 프로테아제 활성, 특히 C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 그리하여, 이러한 화합물은 C형 간염 바이러스의 생활환을 방해하므로써 작용하며, 항바이러스제로서 유용하게 된다. 본 발명은 생체외 사용을 위하여 또는, HCV 감염을 앓고 있는 환자에게 투여하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여 환자의 HCV 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

세린 프로테아제, 특히 Ｃ형 간염 바이러스 ＮＳ3-ＮＳ4 프로테아제의 억제제{INHIBITORS OF SERINE PROTEASES, PARTICULARLY HEPATITIS C VIRUS NS3-NS4 PROTEASE}
발명의 기술 배경
본 발명은 세린 프로테아제 활성, 특히 C형 간염 바이러스인 NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 따라서, 이들은 C형 간염 바이러스의 생활환을 방해하여 작용하고 항바이러스제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 생체외 사용을 위하여 또는 HCV 감염을 앓고 있는 환자에게 투여하기 위한 이들 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하여 환자의 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
C형 간염 바이러스("HCV")에 의한 감염은 인간의 생명을 위협하는 의학 분야 문제 중 하나이다. HCV는 A형 간염이나 B형 간염 이외의 대부분의 경우 원인제로서 인식되며, 전세계적으로 3%의 인구가 혈청유병력을 가지는 것으로 추정된다. [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C,"J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]. 미국에서만도 거의 4백만명이 감염될 수 있는 것으로 추정된다. [M. J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the UnitedStates,Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States,"J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)].
HCV에 처음 노출되면 감염된 개체의 약 20%만이 급성 간염으로 진행되며, 나머지는 자발적으로 감염에서 치유된다. 그러나, 거의 70%는 바이러스가 수십년 동안 살아남아 만성 감염을 일으킨다. [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis,"FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C,"J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]. 일반적으로 만성 감염은 재발성 및 점진적으로 악화되는 간 염증을 유발하며, 종종 경변 및 간세포 암종 등의 더욱 심각한 질병 상태가 된다. [M. C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma",FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,"Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]. 불행하게도, 만성 HCV의 진행을 약화시키는 광범위하게 효과적인 치료 방법은 없다.
HCV 게놈은 3010-3033 아미노산의 폴리단백질을 암호화한다. [Q. L. Choo, et. al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus."Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis,"Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528(1990); A. Takamizawa et. al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers,"J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]. HCV 비구조(NS) 단백질은 바이러스 복제에 대한 필수적인 촉매 기구를 제공하는 것으로 추정된다. NS 단백질은 폴리단백질의 단백질 분해 절단에 의해 유도된다. [R. Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions,"J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites,"J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products,"J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., "NS3 is Serine Protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein",J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)].
HCV NS 단백질 3(NS3)은 대부분의 바이러스 효소를 프로세싱하는 것을 보조하는 세린 프로테아제 활성을 보유하며, 따라서 바이러스 복제 및 감염도에 필수적인 것으로 생각된다. 황색열 바이러스 NS3 프로테아제의 돌연변이는 바이러스 감염도를 감소시키는 것으로 알려져 있다. [Chambers, T. J. et. al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the ViralPolyprotein",Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]. NS3의 처음 181개 아미노산 (바이러스 폴리단백질의 잔기 1027∼1207)은 HCV 폴리단백질의 4개의 다운스트림 부위 모두를 프로세싱하는 NS3의 세린 프로테아제 도메인을 포함하는 것으로 보인다. [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics",J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)].
HCV NS3 세린 프로테아제 및 관련 조인자인 NS4A는 모든 바이러스 효소를 프로세싱하는 것을 보조하며, 따라서 바이러스 복제에 필수적인 것으로 생각된다. 이 프로세싱은 인간의 면역결핍 바이러스 아스파르틸 프로테아제에 의해 수행되는 것과 유사한 것으로 보이며, 이 프로테아제는 바이러스 효소 프로세싱 HIV 프로테아제 억제제와 관련되어 있어 바이러스 단백질 프로세싱을 억제하므로써 인간에게 유효한 바이러스 억제제로서 작용하게 되며, 이는 바이러스 생활환의 단계를 억제하여 치료적 활성 제제를 형성한다는 것을 의미한다. 결과적으로, 단계를 억제하는 것이 약물 개발의 목표이다.
특정의 잠재 HCV 프로테아제 억제제는 종래 기술에 기재되어 있다. [PCT 공개 WO 02/18369, WO 02/08244, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 and WO 97/43310, 미국 특허 제5,990,276호, M. Llinas-Brunet et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 1713-18 (1998); W. Han et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-13 (2000); R. Dunsdon et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 1571-79 (2000);M. Llinas-Brunet et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2267-70 (2000); and S. LaPlante et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2271-74 (2000)].
또한, HCV에 대한 통상의 이해는 임의의 기타의 만족스러운 항-HCV 제제 또는 치료에는 미치지 못하고 있다. HCV 질환에 대한 기존의 치료의 유일한 예가 인터페론 치료이다. 그러나, 인터페론은 심각한 부작용이 있으며 [M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress,"DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,"Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis,"J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P. F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon,"Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)], 일부 (약 25%)의 경우에는 장기간에 걸쳐 재발을 유발한다. [0. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection",FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]. 또한, 유효한 항-HCV 백신에 대한 전망은 불확실하게 남아 있다.
그래서, 더욱 유효한 항-HCV 치료법에 대한 요구가 여전히 존재하게 된다. 이러한 억제제는 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제, 더욱더 HCV NS3 프로테아제 억제제로서 치료적 잠재력을 갖게 된다. 특히 이러한 화합물은 항바이러스제, 특히 항-HCV 제제로서 유용할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물을 제공하고자 한다.
상기 화학식에서,
X 및 Y와 함께 A는 N, NH, O, SO또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 방향족 또는 비-방향족 고리이고, 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고, 여기서 A는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며;
J는 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, -OR', -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' 또는 -CON(R')2이며, 여기서 R'은
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
R1및 R3은 독립적으로
(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이며;
각각의 R1및 R3은 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되고; 여기서 R1및 R3에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O, NH, S, SO또는 SO2로부터 독립적으로 선택된이종원자로 치환될 수 있고;
R2및 R4는 독립적으로
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-시클로알킬-(C1-C12)-지방족 또는
(C6-C10)아릴-(C1-C12)-지방족이고, 여기서 각각의 R2및 R4는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되며;
여기서 R2및 R4에서의 2 개 이하의 지방족 탄소원자는 O, NH, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있고;
R5는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 치환되며, R5의 임의의 말단 탄소 원자에 결합된 임의의 수소 또는 할로겐 원자는 설프히드릴 또는 히드록시로 임의로 치환되며;
W는로부터 선택되고;
여기서 각각의 R6은 독립적으로
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)헤테로아릴 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이거나 또는
동일한 질소 원자에 결합된 2 개의 R6기는 상기의 질소 원자와 함께 (C3-C10)-복소환을 형성하며;
R6은 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
V는 -C(O)N(R8)-, -S(O)N(R8)- 또는 -S(O)2N(R8)-이며;
여기서 R8은 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고;
T는
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)헤테로아릴 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 선택되거나; 또는
T는
이며;
R10은
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고;
여기서 각각의 T는 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
K는 결합, (C1-C12)-지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-이고, 여기서 R9는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이며;
n은 1∼3이다.
본 발명은 하기 화학식 IB 및 화학식 II의 화합물을 제공하고자 한다.
상기 화학식에서, 모든 기 정의는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기의 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 조성물은 생물학적 샘플, 예컨대 혈액을 환자에게 투여하기 이전에 그리고 환자에게 직접 투여하기 위하여 환자에게 삽입하고자 하는 침습성 장치를 전처리하는데 사용할 수 있다. 각각의 경우에서, HCV 복제를 억제하고 HCV 감염의 위험성 또는 경중도를 경감시키는데 사용된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IA, 화학식 IB 및 화학식 II 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
화학식 IA
상기 화학식에서,
X 및 Y와 함께 A는 N, NH, O, SO또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 방향족 또는 비-방향족 고리이고; 여기서 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고, 여기서 A는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며;
J는 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, -OR', -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' 또는 -CON(R')2이고, 여기서 R'은
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
R1및 R3은 독립적으로
(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고,
각각의 R1및 R3은 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되며;
R1및 R3에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있고;
R2및 R4는 독립적으로
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-시클로알킬-(C1-C12)-지방족 또는
(C6-C10)아릴-(C1-C12)-지방족이고,
각각의 R2및 R4는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되며;
R2및 R4에서의 2 개 이하의 지방족 탄소원자는 O, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있고;
R5는 (C1-C12)-지방족이며, 여기서 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 치환되며, R5의 임의의 말단 탄소 원자에 결합된 임의의 수소 또는 할로겐 원자는 설프히드릴 또는 히드록시로 임의로 치환되며;
W는로부터 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)헤테로아릴 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이거나 또는
동일한 질소 원자에 결합된 2 개의 R6기는 상기 질소 원자와 함께 (C3-C10)- 복소환을 형성하며;
여기서 R6은 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
V는 -C(O)N(R8)-, -S(O)N(R8)- 또는 -S(O)2N(R8)-이고; 여기서 R8은 수소 또는 (C1-C12)-지방족이며;
T는
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)헤테로아릴 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이거나; 또는
T는
로부터 선택되며;
R10은
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고,
여기서 각각의 T는 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
K는 결합, (C1-C12)-지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-이고, 여기서 R9는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이며;
n은 1∼3이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물을 제공하고자 한다.
화학식 IB
상기 화학식에서,
X 및 Y와 함께 A는 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 방향족 또는 비-방향족 고리이며; 여기서 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
여기서 A는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며, A가 융합된 5원 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체를 지니며;
X 및 Y는 독립적으로 C(H) 또는 N이며;
J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이고;
2 개의 R'기는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 3-10원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고, 여기서 임의의 고리는 J2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니거나; 또는
각각의 R'은
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-,
(C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족-,
(C5-C10)-헤테로아릴- 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R'는 J2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며;
J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이다.
R1및 R3은 독립적으로
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-시클로알킬- 또는 -시클로알케닐-,
[(C3-C10)-시클로알킬- 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-,
(C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족-,
(C5-C10)-헤테로아릴- 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이며,
여기서 각각의 R1및 R3은 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되고;
R1및 R3에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O, N, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있고;
R2및 R4는 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-시클로알킬-(C1-C12)-지방족- 또는
(C6-C10)아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
여기서 각각의 R2및 R4는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되며;
여기서 R2및 R4에서의 2 개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있고;
R5는 (C1-C12)-지방족이며, 여기서 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 치환되며, 여기서 R5의 임의의 말단 탄소 원자는 설프히드릴 또는 히드록시로 임의로 치환되며;
R5'는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 치환되며, R5의 임의의 말단 탄소 원자에 결합된 임의의 수소 또는 할로겐 원자는 설프히드릴 또는 히드록시로 임의로 치환되며;
W는
이고;
각각의 R6은 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족-,
(C5-C10)헤테로아릴- 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나 또는
동일한 질소 원자에 결합된 2 개의 R6기는 상기 질소 원자와 함께 (C3-C10)- 복소환을 형성하고;
R6은 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 -OR'이며; 또는 붕소 원자와 함께 R18기는, 상기 붕소 이외에 N, NH, O, S, SO및 SO2로부터 선택된 3 개 이하의 추가의 이종원자를 갖는 (C3-C10)원 복소환이고;
V는 -C(O)N(R8)-, -S(O)N(R8)-, -S(O)2N(R8)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -OC(O)- 또는 -O-이며;
R8은 수소 또는 (C1-C12)-지방족이며;
T는
(C1-C12)-지방족-;
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족-,
(C5-C10)헤테로아릴- 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나 또는
T는
이고;
R10은
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C2)지방족-,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족-,
(C5-C10)-헤테로아릴- 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
각각의 T는 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
K는 결합, (C1-C12)-지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-이고, 여기서 R9는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이며;
n은 1∼3이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공하고자 한다.
화학식 II
상기 화학식에서,
X1은 -N(R20)-, -O-, -S- 또는 -C(R')2-이고;
X2는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
W는
이고;
m은 0 또는 1이며;
각각의 R17은 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족-,
(C5-C10)헤테로아릴- 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나 또는
동일한 질소 원자에 결합된 2 개의 R17기는 상기 질소 원자와 함께, 상기 질소 이외에 N, NH, O, S, SO및 SO2로부터 선택된 2 개 이하의 추가의 이종원자를 갖는 (C3-C10)원 복소환을 형성하고;
여기서 R17은 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 -OR'이거나; 또는 붕소 원자와 함께 2 개의 OR'기는 N, NH, O, S, SO및 SO2로부터 선택된 3 개 이하의 추가의 이종원자를 갖는 (C5-C20)원 복소환이고;
R5및 R5'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C12)-지방족이며, 여기서 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 치환되며, 임의의 말단 탄소 원자는 설프히드릴 또는 히드록시로 임의로 치환되며, 2 개 이하의 지방족 탄소 원자는 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있거나; 또는
R5및 R5'는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 선택된 2 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 고리이며, 여기서 상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체를 지니며;
R1, R1', R11, R11', R13및 R13'는 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-,
(C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴- 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나; 또는
R1및 R1'는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 선택된 2 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 고리이고; 여기서 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
R11및 R11'는 기는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 선택된 2 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 고리이며; 여기서 상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
R13및 R13'는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 선택된 2 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 고리이며; 여기서 상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체를 지니며;
여기서 각각의 R1, R1', R11, R11', R13및 R13'는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되고; 여기서 임의의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고; 여기서 각각의 R1, R1', R11, R11', R13및 R13'에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O, N, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있고;
R2, R4, R12및 R20는 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-시클로알킬-,
(C3-C10)-시클로알킬-(C1-C12)-지방족- 또는
(C6-C10)아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
여기서 각각의 R2, R4, R12및 R20는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되며;
여기서 R2, R4, R12및 R20에서의 2 개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있거나; 또는
R11및 R12는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3-20원 단일환, 4-20원 이중환 또는 5-20원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하고;
이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이고;
각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이고;
복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
R12및 R13은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-20원 단일환, 5-20원 이중환 또는 6-20원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이며;
각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이고;
복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
R11및 R13은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-20원 단일환, 6-20원 이중환 또는 7-20원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하고;
이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이며;
각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이고;
복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
R11, R12, 및 R13은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-20원 이중환 또는 6-20원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며
이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이고;
각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이며;
복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
R13'및 R2는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3-20원 단일환, 4-20원 이중환 또는 5-20원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하고;
이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이고;
각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이고;
여기서 복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
여기서 각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
여기서 상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며;
R5및 R13은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 18-23원 단일환, 19-24원 이중환 또는 20-25원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이고;
여기서 각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이며;
여기서 복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
여기서 각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
여기서 상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 6 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
R1및 R12는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 18-23원 단일환, 19-24원 이중환 또는 20-25원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이고, 각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이며;
복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고; 상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 6 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
R14는 -H, -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -N(R')C(O)R', -N(COR')COR', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2,-P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이며;
R15및 R16는 독립적으로 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이며;
Z2는 =O, =NR', =NOR' 또는 =C(R')2이고;
R19는 -OR', -CF3, -OCF3, -R', -N(R')2, -SR', -C(O)R', -COOR'-CON(R')2, -N(R')COR' 또는 -N(COR')COR'이며;
J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R',-N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이며;
2 개의 R'기는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 3-10원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고; 여기서 임의의 고리는 J2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
각각의 R'은
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로시클릴-,
(C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족-,
(C5-C10)-헤테로아릴- 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 R'는 J2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며;
J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이다.
정의
본 명세서에서 화학식 I라는 것은 화학식 IA 및 화학식 IB 모두를 포함하는 것으로 이해한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "아릴"은 단일환 또는 이중환 탄소환 방향족 고리계를 의미한다. 페닐은 단일환 방향족 고리계의 예이다. 이중환 방향족 고리계는 2 개의 고리가 방향족인 고리계, 예를 들면 나프틸 및 2 개의 고리중 하나만이 방향족인 고리계, 예를 들면 테트랄린을 포함한다..
본 명세서에서 사용한 용어 "헤테로시클릴"은 화학적으로 안정한 배치에서 O, N, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 각각의 고리에서의 1∼3 개의 이종원자 또는 이종원자기를 갖는 단일환 또는 이중환 비-방향족 고리계를 의미한다. "헤테로시클릴"의 이중환 비-방향족 고리계 구체예에서, 1 또는 2 개의 고리는 상기의 이종원자 또는 이종원자기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "헤테로아릴"은 화학적으로 안정한 배치에서 O, N, NH 또는 S로부터 선택된, 각각의 고리에서의 1∼3 개의 이종원자 또는 이종원자기를 갖는 단일환 또는 이중환 방향족 고리계를 의미한다. 이러한 "헤테로아릴"의 이중환 방향족 고리계 구체예에서,
1 또는 2 개의 고리는 방향족이며; 그리고
1 또는 2 개의 고리는 이종원자 또는 이종원자기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "지방족"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. 알케닐 또는 알키닐 구체예는 지방족쇄에서 2 개 이상의 탄소 원자를 필요로 하는 것으로 이해한다.
용어 "시클로알킬 또는 시클로알케닐"은 방향족이 아닌 단일환 또는 융합되거나 또는 가교된 이중환 탄소환 고리계를 지칭한다. 시클로알케닐 고리는 1 이상의 불포화 단위를 갖는다. 시클로알킬기의 바람직한 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 노르보르닐, 아다만틸 및 데칼리닐 등이 있다.
본 명세서에서 사용한 구 "화학적으로 안정한 배치"란 화합물을 종래 기술에서 공지된 방법으로 제조 및 포유 동물에게 투여하기에 충분히 안정한 화합물의 구조를 지칭한다. 통상적으로 이러한 화합물은 40℃ 이하에서 수분의 부재하에 또는 기타의 화학적 반응 조건의 부재하에 적어도 1 주일 이상 동안 안정하다.
본 발명의 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물은 WO 02/18369의 화합물로부터 선택될 수 있다. 본 출원인은 WO 02/18369의 화합물에서 하기와 같은 특징적인 구조적 엘리먼트를 1 또는 2 개 포함하는 하위 개념의 화합물을 발명하였다.
1. 고리 A를 포함하는 융합 아자헤테로시클릭 고리계, 여기서 화학식 I의 고리 A는 고리 질소 원자에 이웃한다 (즉, 화학식 I에서의 원자 X는 주쇄의 고리 질소 원자에 이웃함);
2. 화학식 I의 화합물의 P4 캡 부분에서의 수소 결합 공여체 [화학식 I에서의 라디칼 T].
특정의 이론에 한정시키고자 하는 의도는 아니지만, 본 출원인은 제1의 구조 엘리먼트, 즉 고리 A가 화학식 I의 주쇄에서 고리 질소 원자에 이웃함으로써 용이한 배향을 제공하게 되며, 그리하여 본 발명의 화합물은 세린 프로테아제의 활성 부위의 P2 부위와의 개선된 상호작용을 갖는다는 것을 밝혀냈다. 본 출원인은 제2의 구조 엘리먼트, 즉 화학식 I에서의 라디칼 T에서의 수소 결합 공여체가 본 발명에 의한 화합물과 세린 프로테아제 활성 부위 사이의 상호작용의 추가의 포인트를 제공하여 결합 친화도를 개선시킨다는 것을 밝혀냈다.
바람직한 구체예에서, 제2의 구조 엘리먼트는 부분를 포함한다. 특정의 이론에 국한시키고자 하는 의도는 아니나, 본 출원인은 이러한 피롤 부분 (제2의 구조 엘리먼트로서)이 매우 양호한 수소 결합 상호작용에 세린 프로테아제 활성 부위를 제공하여 이러한 부분을 갖는 화합물의 결합 치환도를 개선시킨다는 것을 밝혀냈다. 이러한 상호작용은 기타의 구조 엘리먼트를 갖는 화합물 뿐 아니라, 제1의 구조 엘리먼트 (즉, 고리 A)를 갖는 화합물의 결합 친화도를 개선시킨다.
숙련된 전문가에게 알려진 바와 같이, 피롤의 1-위치의 수소는 적절한 기 (예를 들면 본 명세서에서 정의한 바와 같은 R14)로 치환되어 생물학적 성질을 개선시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명의 한 구체예는 하기 화학식 III의 화합물을 제공하며, 여기서 P1, P2, P3 및 P4는 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 바와 같은 세린 프로테아제 억제제의 잔기를 나타내며, R14, R15, R16, R19및 Z2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
그러므로, 1) 세린 프로테아제 억제제의 구조 엘리먼트 및 2) 피롤 부분을포함하는 모든 화합물은 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주한다. 세린 프로테아제 억제제의 구조 엘리먼트를 갖는 화합물은 특별히 제한되지는 않았으나, 본 명세서에서 참고로 인용하는 공개 WO 97/43310, US20020016294, WO 01/81325, WO 02/08198, WO 01/77113, WO 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74768, WO 99/50230, WO 98/17679, WO 02/48157, US20020177725, WO 02/060926, US20030008828, WO 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929, WO 99/07733, WO 00/09588, US20020016442, WO 00/09543, WO 99/07734, 미국 특허 제6,018,020호, WO 98/22496, 미국 특허 제5,866,684호, WO 02/079234, WO 00/31129, WO 99/38888, WO 99/64442 및 WO 02/18369의 화합물을 들 수 있다.
그리하여, 상기의 문헌의 임의의 화합물은 변형되어 상기의 피롤 부분 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 상기 임의의 화합물은 본 발명의 일부를 이룬다. 예를 들면, WO 02/18369 (제41면)의 화합물 A을 변형시켜 본 발명의 화합물을 제공할 수 있으며, 상기 화학식에서, R14, R15, R16, R19및 Z2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
바람직한 구체예
화학식 I의 바람직한 구체예에 의하면, X 및 Y와 함께 A는 3-6원 탄소환 비-방향족 또는 방향족 고리이다. X 및 Y와 함께 A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 페닐인 것이 더욱 바람직하다. X 및 Y와 함께 A는 시클로헥실 또는 시클로펜틸인 것이 더 더욱 바람직하다. X 및 Y와 함께 A는 시클로헥실인 것이 가장 바람직하다.
또다른 바람직한 구체예에 의하면, X 및 Y와 함께 A는 3-6원 복소환이다. 더욱 바람직하게는, X 및 Y와 함께 A는 5-6원 복소환이다.
또다른 바람직한 구체예에 의하면, X 및 Y와 함께 A는 5-6원 헤테로아릴 고리이다.
또한 또다른 바람직한 구체예에 의하면, X 및 Y와 함께 A는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)-헤테로시클릴로 융합된다. X 및 Y와 함께 A는 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐 또는 피리딜로 융합되는 것이 바람직하다.
또다른 바람직한 구체예에 의하면, 화학식 I에서의 고리계는 하기 표 1로부터 선택할 수 있다.
표 1
더욱 바람직한 구체예에 의하면, 화학식 I의 고리계는
로부터 선택된다.
또다른 더욱 바람직한 구체예에 의하면, 질소 원자를 갖는 고리, X 및 Y와함께 A는이다.
질소 원자를 갖는 고리, X 및 Y와 함께 A는인 것이 더욱 바람직하다.
바람직한 구체예에 의하면, T는 (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족, (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐, [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족, (C3-C10)-헤테로시클릴, (C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족, (C5-C10)헤테로아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 선택되며, 여기서 각각의 T는 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.
또다른 바람직한 구체예에 의하면, T는
이며,
상기 화학식에서, R10은
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
[(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로시클릴,
(C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)헤테로아릴 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이며,
여기서 각각의 T는 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
K는 결합, -R9, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-이고, 여기서 R9는 수소 또는 C1-C12 지방족이고;
n은 1∼3이다.
상기 구체예에서, T는 또한
이 될 수 있다.
바람직한 구체예에서, T는
이다.
더욱 바람직한 구체예에 의하면, T는 -NH2, -NH-, -OH 또는 -SH로부터 선택된 1 이상의 수소 결합 공여체 부분을 포함한다.
또다른 더욱 바람직한 구체예에 의하면, T는
로부터 선택되며;
T는 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
Z는 독립적으로 O, S, NR10, C(R10)2이고;
n은 독립적으로 1 또는 2이며;
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다.
또한 또다른 바람직한 구체예에 의하면, T는
로부터 선택되며, 여기서 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
더욱 바람직한 구체예에서, T는이다.
바람직한 구체예에 의하면, W는 -C(O)-C(O)-R6[또는 화학식 II에서 -C(O)-C(O)-R17]이다.
R6(및/또는 R17)는 페닐, 피리딜, (C3-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, -OH, -O-(C1-C6)-알킬, -N(H)-(C3-C6)-시클로알킬, -N(H)-C(H) (CH3)-(C6-C10)아릴, -N(H)-C(H) (CH3)-(C3-C10)-heterocylyl 또는 -N(H)-C(H) (CH3) -(C5-C10)-헤테로아릴인 것이 바람직하고, 여기서 각각의 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로겐으로 임의로 치환된다. 바람직한 구체예는
로부터 선택된다. R6(및/또는 R17)은 이소프로필인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 II의 또다른 구체예에 의하면, W는 -C(O)-H이다.
또다른 바람직한 구체예에 의하면, W는 -C(O)-C(O)-OR6이다. R6은 H 또는 메틸인 것이 더욱 바람직하다.
더욱 바람직한 구체예에 의하면, R6은 수소, (C1-C12)-지방족, (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐, (C3-C10)-헤테로시클릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴로부터 선택된다.
또다른 바람직한 구체예에 의하면, W는 -C(O)-C(O)-N(R6)2이다. R6은 수소, (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐 또는 (C3-C10)-헤테로시클릴로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다. 또는, 하나의 R6은 수소이고, 다른 하나의 R6은 (C6-C10)-아릴-(C1-C3)알킬-이며, 여기서 알킬은 CO2H; (C3-C6)시클로알킬-; (C5)-헤테로시클릴-(C1-C3)알킬-; (C3-C6)알케닐-로 임의로 치환되거나; 또는 각각의 R6은 (C1-C6)-알킬-이다. 또는 각각의 R6은 (C1-C3)-알킬-이다.
W에서의 -NHR6는
로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, W는
이다.
W의 더욱 바람직한 구체예는 하기와 같다. W는이며, 여기서 R17은 수소 또는 C5-헤테로아릴 또는 C9-헤테로아릴이고, R17은 J로부터 선택된 3 개 이하의 치환체를 갖는다.
W는이며, 여기서 R17은 수소, (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-아릴 또는 C3-C6-시클로알킬-(C1-C3)-알킬이고, 여기서 시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필기이다. 아릴기는 3 개 이하의 J기로 임의로 치환되며, 여기서 J는 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이다.
W는이며, 여기서 R17은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다.
W는이고, 여기서 R17은 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알케닐, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C6-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-이고, R17은 3 개 이하의 J기로 임의로 치환된다. 알킬 및 아릴기상의 J 치환체의 바람직한 예로는 할로겐, 카르복시 및 헤테로아릴 등이 있다. 아릴기상의 더욱 바람직한 치환체의 예로는 할로겐 (바람직하게는 클로로 또는 플루오로)이며, 알킬기상의 더욱 바람직한 치환체의 예로는 카르복시 및 헤테로아릴 등이 있다.
화학식 II의 또다른 바람직한 구체예에 의하면, W는
이다.
바람직한 구체예에 의하면, 붕소 원자와 함께 각각의 R18는 붕소 및 2 개의 산소 원자를 제외한 추가의 이종원자를 갖지 않는 (C5-C7)원 복소환이다. 바람직한 기는로부터 선택되며, 여기서 R'은 (C1-C6)-알킬이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
바람직한 구체예에 의하면, R1은
로부터 선택된다.
바람직한 구체예에 의하면, R3은
이다.
바람직한 구체예에 의하면, R3은
이다.
바람직한 구체예에 의하면, R5는
로부터 선택된다.
바람직한 구체예에 의하면, R5는로부터 선택된다.
바람직한 구체예에 의하면, R5'은 수소이고, R5는 수소가 아니다.
바람직한 구체예에 의하면, R2및 R4는 각각 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 구체예에 의하면, V는 -C(O)-NR8-이다. 더욱 바람직하게는, V는 -C(O)-NH-이다.
바람직한 구체예에 의하면, J는 할로겐 -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR'-CON(R')2, -N(R')COR', -N(COR')COR', -CN 또는 -SO2N(R')2이다.
바람직한 구체예에 의하면, J2는 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR'-CON(R')2, -N(R')COR', -N(COR')COR', -CN 또는 -SO2N(R')2이다.
J 및 J2에서 할로겐은 클로로 또는 플루오로인 것이 바람직하다. 할로겐은 플루오로인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, X1은 -N(R20)-, -O- 또는 -C(R')2-이다. X1은 -N(R20)-인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, X2는 -C(O)-이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R2, R4및 R20은 각각 H 또는 (C1-C3)-알킬-로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 R2, R4및 R20은 H인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R14는 -H, -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -N(R')C(O)R', -N(COR')COR' 또는 -SO2N(R')2이다. R14는 수소인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R15및 R16는 독립적으로 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR'-CON(R')2, -N(R')COR', -N(COR')COR', -CN 또는 -SO2N(R')2이다. R15및 R16는 독립적으로 (C1-C6)-알킬-인 것이 더욱 바람직하다. 각각의 R15및 R16은 메틸인 것이 더 더욱 바람직하다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, Z는 O이고, R19는 (C1-C6)-알킬-(C3-C10)-시클로알킬-, [(C3-C10)-시클로알킬]-(C- 1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬, (C3-C10)-헤테로시클릴, (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, (C5-C10)-헤테로아릴 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이며; 여기서 R19는 J2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 여기서 R19에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있다. R19는 (C1-C6)-알킬-인 것이 더욱 바람직하다. R19는 메틸인 것이 가장 바람직하다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R14는 H이고; Z2는 CH2이거나; 또는 R19는
이다.
R14는 H이고; Z2는 CH2이며; R19는 바로 위에서 도시한 바와 같은 것이 더욱 바람직하다.
화학식 II의 또다른 구체예에 의하면, 각각의 R19는 메틸이고; Z2는 O이며; 또는 R14는이다.
각각의 R19는 메틸이고; Z2는 O이며; R14는 바로 위에서 도시한 바와 같은 것이 더욱 바람직하다. R14는인 것이 더 더욱 바람직하다. 이러한 구체예에서, R'은 (C1-C6)알킬인 것이 바람직하다.
화학식 II의 또다른 구체예에 의하면, Z2는이다.
각각의 R19는 메틸이며; R14는 H이고; Z2는 바로 위에서 도시한 바와 같은 것이 더욱 바람직하다.
화학식 II의 또다른 구체예에 의하면, Z2는
이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R1'은 H이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R13'은 H이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R11'은 H이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R12는 H이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R12는 (C1-C6)-알킬-, (C3-C10)-시클로알킬, [(C3-C10)-시클로알킬]-(C1-C12)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬-, (C3-C10)-헤테로시클릴-, (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-이다. R12는 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 벤질 또는 페닐에틸인 것이 더욱 바람직하다. R11은 H인 것이 더 더욱 바람직하다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R11은 (C1-C6)-알킬-, (C3-C10)-시클로알킬-, [(C3-C10)-시클로알킬]-(C1-C12)-알킬-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬-; (C3-C10)-헤테로시클릴-, (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-이다. R11은 (C1-C6)-알킬-, (C3-C10)-시클로알킬-, [(C3-C10)-시클로알킬]-(C1-C12)-알킬-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬-; (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-인 것이 더욱 바람직하다. R11'및 R12는 H인 것이 더 더욱 바람직하다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
상기 라디칼은
인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
또는, 이러한 라디칼은
이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은이거나 또는
상기 라디칼은이며,
각각의 B 독립적으로 3-20원 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
각각의 고리 B는 방향족 또는 비-방향족이고;
복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO또는 SO2이며;
각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
각각의 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지닌다.
바로 위의 구체예에서, 바람직한 고리계는
이며,
여기서 Z3는 탄소 원자, -CHR'-N-, -HN-CR'- 또는 -CHR'-CHR'-, -O-CHR'-, -S-CHR'-, -SO-CHR'-, -SO2-CHR'- 또는 -N-이다. R'은 게는, (C1-C12)-지방족, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)아릴-(C1-C12)-지방족 또는 (C3-C10)-시클로알킬인 것이 바람직하다. 지방족은 (C1-C6)-알킬인 것이 더욱 바람직하고, 시클로알킬은 (C3-C7)-시클로알킬인 것이 더욱 바람직하다. 이들 고리계는 하기에서 상세히 설명된다.
고리계 1, 2, 3 및 4의 바람직한 구체예는 하기에서 설명되며, 고리계 1, 2, 3 및 4는 각각 하기와 같다.
고리계 1
고리계 1에서, 고리 C는
로부터 선택되는 것이 바람직하며, 여기서 R은 지방족, 아릴, 아랄킬 또는 시클로알킬이다.
고리 C는
로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
고리 D는
로부터 선택되는 것이 바람직하며, 여기서 R은 지방족, 아릴, 아랄킬 또는 시클로알킬이다.
고리 D는
으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
또다른 바람직한 구체예에 의하면, 고리계 1은
로부터 선택된다.
고리계 2
고리계 2에서, 고리 F는
로부터 선택되는 것이 바람직하다.
고리계 2는
로부터 선택되는 것이 바람직하다.
고리계 3
고리계 3에서, 고리 G의 바람직한 구체예는 고리 D의 바람직한 구체예에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다. 고리 H의 바람직한 구체예는 고리 F의 바람직한 구체예에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
고리계 4
고리계 4의 바람직한 구체예에 의하면, 고리 I는 6∼12 개의 탄소 원자를 포함하는 가교된 이중환 고리계이며, 여기서 고리 I는 포화 또는 부분 포화되며, 고리 I는 고리 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지닌다.
고리 I의 바람직한 구체예는
로부터 선택된다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은이고;
각각의 B는 독립적으로 3-20원 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
각각의 고리 B는 방향족 또는 비-방향족이며;
복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO또는 SO2이고;
각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
각각의 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지닌다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
바로 위의 구체예에서, 고리는 또한
로부터 선택된다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이며,
여기서 B는 3-20원 탄소환 또는 복소환계를 형성하고;
각각의 고리 B는 방향족 또는 비-방향족이고;
복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO또는 SO2이며;
각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
각각의 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지닌다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면,라디칼은
이다.
상기 라디칼에서, R11'변수는 수소인 것으로 이해한다.
화학식 II의 바람직한 구체예에 의하면, R11및 R12는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 6-10원 단일환 또는 이중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며; 여기서 복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며; 상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지닌다.
바람직한 구체예에 의하면, R5및 R13로부터 형성된 고리가 존재할 경우 이는 18원 고리인 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에 의하면, R1및 R12로부터 형성된 고리가 존재할 경우 이는18원 고리인 것이 바람직하다.
임의의 고리계는 본 명세서에서 설명한 바와 같이 치환될 수 있다. 고리 치환체는 옥소, 플루오로, 디플루오로 (특히 이웃한 디플루오로) 및 히드록시로부터 선택되는 것이 바람직하다. 이러한 치환체는및고리계인 것이 가장 바람직하며, 여기서 B는 1 개의 불포화 결합을 임의로 갖는 5원 탄소환 고리이다.
바람직한 구체예에서, 이종원자는 N, NH, O, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택된다.
또한, 임의의 화학식에 대한 바람직한 구체예는 임의의 기타의 화학식 I에 대한 바람직한 구체예가 된다. 예를 들면, 화학식 I에서의 R3의 바람직한 구체예는 화학식 II에서의 R13의 바람직한 구체예가 되며, 화학식 I에서의 R2의 바람직한 구체예는 화학식 II에서의 R20의 바람직한 구체예가 되며, 화학식 I에서의 R6의 바람직한 구체예는 화학식 II에서의 R17의 바람직한 구체예가 된다.
T, V, R1, R2, R3, A, X, Y, R4, R5및 W에 대하여 전술한 임의의 바람직한 구체예는 화학식 IA의 화합물의 바람직한 구체예를 산출하도록 합할 수 있다.
T, V, R1, R2, R3, A, X, Y, R4, R5, R5'및 W에 대하여 전술한 임의의 바람직한 구체예는 화학식 IB의 화합물의 바람직한 구체예를 산출하도록 합할 수 있다.
R1, R2, R4, R5및 R5', R11, R12, R13, R13', R14, R15, R16, R19, R20, Z2, W에 대하여 전술한 임의의 바람직한 구체예는 화학식 II의 화합물의 바람직한 구체예를 산출하도록 합할 수 있다.
또다른 구체예에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물을 제공하고자 한다.
상기 화학식에서,
R1및 R3각각은 독립적으로 (C1-C6)지방족, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
R5는 에틸, 프로필 또는 알릴이고;
R6은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤질, (S)-메틸벤질이며;
T는 (C3-C10)헤테로시클릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴 고리이며, 여기서 상기 고리는 -NH2, -NH-, -OH 또는 -SH로부터 선택된 1 이상의 수소 공여체 부분을 포함하거나; 또는
T는
로부터 선택되며;
여기서 R10및 K는 전술한 바와 같다.
또다른 구체예에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 II' 및 화학식 II"의 화합물을 제공하고자 한다.
상기 화학식에서, 모든 기호는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에 의하면, 본 발명의 화합물의 입체화학은 화합물 1-62a 및 63-68에 도시된 것에 해당한다.
본 발명의 또다른 구체예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하고자 한다. 이러한 방법은 하기의 반응식 및 실시예에서 설명된다.
화학식 I의 특정 화합물의 예는 하기 표 2에 도시한다.
표 2
화학식 I의 특정 화합물의 예는 하기 표 3에 도시한다.
표 3
본 발명의 화학식 II의 기타의 특정 화합물의 예는 하기 표 4에 도시한다.
표 4
본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 그리하여 라세메이트 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물의 모든 이성체 형태는 본 발명에서 포괄적으로 포함하고자 한다. 각각의 입체 탄소는 R 또는 S 배치를 지닐 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 1a-62a 및 63-68에 도시된 구조 및 입체화학을 갖는 것이 바람직하다.
전술한 구체예를 비롯하여 전술한 임의의 바람직한 구체예는 본 발명의 바람직한 구체예를 산출하기 위하여 합해질 수 있다.
하기의 반응식, 제법 및 실시예에서 사용한 약어는 하기와 같다.
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
AcOH: 아세트산
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
NMM: N-메틸모르폴린
NMP: N-메틸피롤리디논
EtOH: 에탄올
t-BuOH: t-부탄올
Et2O: 디에틸 에테르
BOC: t-부틸옥시카르보닐
BOC2O: 디-t-부틸디카르보네이트
Cbz: 벤질옥시카르보닐
Chg: 시클로헥실글리신
tBG: t-부틸글리신
Fmoc: 9-플루오레닐 메틸옥시카르보닐
DMSO: 디메틸 설폭시드
TFA: 트리플루오로아세트산
DCM: 디클로로메탄
DCE: 디클로로에탄
DIEA: 디이소프로필에틸아민
MeCN: 아세토니트릴
PyBrOP: 트리스(피롤리디노)브로모포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TBTU 또는 HATU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
PPTS: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트
IBX: 페리오도벤조산
AIBN: 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
rt: 실온
ON: 밤새
ND: 측정하지 않음
MS: 중량 스펙트럼
LC: 액체 크로마토그래피
일반적인 합성 방법론
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의하여 일반적으로 제조될 수 있다. 하기의 반응식 1 내지 17은 본 발명의 화합물의 합성 경로를 예시한다. 통상의 지식을 가진 유기화학자에게 자명한 기타의 등가의 반응식을 변형하여 사용함으로써 하기의 반응식 및 하기의 제조예에 의하여 예시된 바와 같은 분자의 각종 변형을 합성할 수 있다.
상기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 3은 화학식 I의 화합물, 특히 구조 62a로 나타낸 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 4는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 5와 합한 반응식 1 또는 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 6과 합한 반응식 1 또는 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 7과 합한 반응식 1 또는 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 8과 합한 반응식 1 또는 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 9와 합한 반응식 1 또는 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 10과 합한 반응식 1 또는 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 11은 문헌 [Ellman, J. et al.,J. Med. Chem. 1995, 38, 1427]의 절차를 토대로 한 고상 합성 경로를 사용하여 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 제공한다.
상기 반응식 11과 합한 반응식 1 또는 2는 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 39, 40, 39a 및 40a의 제조를 위한 일반적인 방법을 제공한다.
상기 반응식 13과 합한 반응식 1 또는 2는 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 25, 25a, 41a, 45a, 55a, 58a, 59a 및 61a의 제조를 위한 일반적인 방법을 제공한다.
상기 반응식 14는 화합물 25a의 제조를 위한 일반적인 방법을 제공한다.
상기 반응식 15는 화합물 39a의 제조를 위한 일반적인 방법을 제공한다.
상기 반응식 16은 화합물 40a의 제조를 위한 일반적인 방법을 제공한다.
상기 반응식 17은 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 제공한다.
특정의 예시적인 구체예를 하기에서 도시하여 설명하기는 하지만, 본 발명의 화합물은 당업자가 일반적으로 입수할 수 있는 적절한 출발 물질을 사용하여 상기에서 일반적으로 설명한 방법에 의하여 생성할 수 있는 것으로 이해한다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및약학적 허용 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예에 의하면, 화학식 I의 화합물은 샘플 또는 환자에게서의 바이러스 하중을 감소시키기에 유효량으로 존재하며, 상기의 바이러스는 바이러스 생활환에 필요한 세린 프로테아제를 암호화한다.
본 발명의 화합물의 약학적 허용염을 이러한 조성물에 사용할 경우, 이들 염은 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적절한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기 염의 예로는 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 및 아미노산과의 염, 예컨대 아르기닌, 리신 등이 있다.
또한, 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸,디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할로겐화물, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물, 아랄킬 할로겐화물, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브롬화물 등과 같은 제제를 사용하여 4차화시킬 수 있다. 그리하여 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 얻게 된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 화합물은 선택적 생물학적 특성을 개선시키기 위하여 적절한 작용기를 부가함으로써 변형시킬 수 있다. 이러한 변형은 당업자에게 공지되어 있으며, 소정의 생물계 (예, 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 투과의 증가, 경구 이용율의 증가, 주사에 의한 투여를 가능케 하는 용해도의 증가, 대사의 변형 및 배설율의 변형 등이 있다.
이러한 조성물에 사용할 수 있는 약학적 허용 담체의 비제한적인 예로는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지 등이 있다.
바람직한 구체예에 의하면, 본 발명의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 사람에게 약학적 투여를 위하여 제제화된다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용한 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 조성물을 경구 또는 정맥내로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 무균 주사 제형은 수성 또는 유성 현탁액이 될 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 수화제 및 현탁제를 사용하여 당업계에서 공지된 기법에 의하여 제제화될 수 있다. 또한, 무균 주사 제제는 비독성 비경구 허용 희석액 또는 용매중의 무균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올중의 용액이 될 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비이클 및 용매중에서는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액 등이 있다. 또한, 무균 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 무자극 고정유를 사용할 수 있다. 천연 약학적 허용 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸레이트 변형물로서 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사액의 제조에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 유탁액 및 현탁액을 비롯한 약학적 허용 투여 제형의 제제화에 통상적으로 사용되는 장쇄 알콜 희석액 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사 분산제를 포함할 수 있다. 기타의 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans 및, 약학적 허용 고형물, 액제, 또는 기타의 투여 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타의 유화제 또는 생체이용율 증가제를 제제화에 사용할 수 있다.
본원에 개시된 프로테아제 억제제 화합물의 1일 체중 1kg당 약 0.01 ㎎∼약 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.5 ㎎∼약 75 ㎎의 사용량이, 바이러스 억제, 특히 항HCV 질병의 예방 및 치료를 위한 단일치료에 유용하다. 통상, 본 발명의 약학 조성물은 1일 약 1∼약 5회 투여하며, 대안적으로 연속 주입할 수 있다. 이와 같은 투여는 만성 또는 급성 치료법에 사용할 수 있다. 담체 물질과 혼합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상과 투여 방식에 따라 달라지게 된다. 통상적인 제제는 약 5∼약 95% (w/w)의 활성 성분을 포함한다. 이러한 제제는 약 20∼약 80%의 활성 화합물을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물과 1 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우, 화합물과 추가의 제제는 모두 단일치료법에서 일반적으로 투여시 약 10∼100%, 더욱 바람직하게는 약 10∼80%의 사용량으로 존재해야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 유화액 및 수성 현탁액 및 용액을 비롯하여, 임의의 경구 허용 투여 제형으로 경구 투여할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 통상적으로 첨가한다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제로는 락토스와 건조 옥수수 전분이 있다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁제와 혼합한다. 필요에 따라, 특정 감미제 및/또는 향료 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
또는, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약의 형태로 투여할 수 있다.이들 조성물은 본 발명의 화합물과 적절한 무자극 부형제를 혼합하여 제조할 수 있으며, 이 부형제는 실온에서는 고체이나 직장에서는 액체이기 때문에 직장에서 용해되어 활성 성분을 유리시킨다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯한 치료 표적이 국소 투여에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 본 발명의 약학 조성물을 국소 투여할 수 있다. 적절한 국소 제형은 이들 부위 또는 기관의 편의를 위하여 용이하게 제조된다.
하부 장관으로의 국소 적용은 직장 좌제 (상기 참고)로 또는 적절한 관장 제제로 실시될 수 있다. 국소 경피 패치를 사용할 수도 있다.
국소 투여의 경우, 약학 조성물은 1 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 연고로 제제화해야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 약학 조성물은 1 이상의 약학적 허용 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 로션이나 크림으로 제제화할 수 있다. 적절한 담체로는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
안과용의 경우, 약학적 조성물은 보존제, 예컨대 염화벤잘코늄질을 사용하거나 또는 사용하지 않고 등장성 pH 조절된 무균 염수중에서의 미분쇄 현탁액으로 또는 바람직하게는 등장성 pH 조절된 무균 염수중의 용액으로 제제화할 수 있다. 또는, 안과용의 경우, 약학적 조성물은 연고, 예컨대 바셀린으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 비강 분무 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제형 분야에 공지된 기술에 따라 제조하며, 벤질 알코올 또는 기타 적절한 보존제, 생체이용율을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액 형태로 제조할 수 있다.
경구 투여용으로 제제화된 약학적 조성물이 가장 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 또다른 항바이러스제, 바람직하게는 항-HCV제를 포함한다. 이러한 항바이러스제의 비제한적인 예로는 면역조절제, 예컨대 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론; 페길화 유도화 인터페론-α 화합물 및 티모신; 기타의 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 기타의 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); 헬리카제 및 폴리머라제 억제제를 비롯한 HCV 생활환에서의 기타의 표적의 억제제; 내부 리포좀 유입 억제제; 광역 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제 (예, VX-497 및 미국 특허 제5,807,876호에 개시된 기타의 IMPDH 억제제, 미코페놀산 및 이의 유도체); 또는 상기의 임의의 조합 등이 있다.
환자의 증상이 호전되면, 필요에 따라 화합물, 본 발명의 조성물 또는 조합물의 양을 유지하여 투여할 수 있다. 이어서, 증상이 원하는 수준으로 경감되어 치료를 중단해야 할 때 개선된 증상이 유지되는 수준으로 투여 복용량이나 빈도수,또는 이 두가지를 모두 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질병 증상의 재발시 장기간 동안 간헐적인 치료를 요할 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 사용량과 치료법은, 사용한 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료하고자 하는 특정 질환에 대한 치료 의사의 판단 및 경중도를 비롯하여, 각종 인자에 따라 달라질 수 있다. 또한, 활성 성분의 함량은 조성물중의 추가의 항바이러스제의 존재 또는 부재 및 성질 및 특정 화합물에 따라 달라지게 된다.
또다른 구체예에 의하면, 본 발명은 본 발명의 약학적 허용 조성물을 바이러스 감염된 환자에게 투여하여 바이러스의 생활환에 필요한 바이러스 암호화된 세린 프로테아제를 특징으로 하는 바이러스에 감염된 환자의 치료 방법을 제공하고자 한다. 본 발명의 방법은 HCV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 치료는 바이러스 감염을 완전 박멸하거나 또는 이의 경중도를 경감시킬 수 있다. 환자는 사람인 것이 더욱 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 항바이러스제, 바람직하게는 항-HCV제를 환자에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 이러한 항바이러스제의 비제한적인 예로는 면역조절제, 예컨대 α-, β- 및 γ-인터페론, 페길화 유도화 인터페론-α 화합물 및 티모신; 기타의 항바이러스제, 예컨대 리바비린 및 아만타딘; 기타의 C형 간염 프로테아제의 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); 헬리카제 및 폴리머라제 억제제를 비롯한 HCV 생활환에서의 기타의 표적의 억제제; 내부 리소좀 유입 억제제; 광역 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제 (예, VX-497 및 미국 특허 제5,807,876호에 개시된 기타의 IMPDH 억제제, 미코페놀산 및 이의 유도체); 또는 임의의 상기 조합 등이 있다.
이러한 추가의 제제는 본 발명의 화합물 및 추가의 항바이러스제 모두를 포함하는 단일 투여 제형의 일부로서 상기 환자에게 투여할 수 있다. 또는, 추가의 제제는 본 발명의 화합물과는 별도로 복수회의 투여 제형의 일부로서 투여될 수 있으며, 여기서 상기 추가의 제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 이전에, 이 조성물과 함께 또는 이 조성물 이후에 투여된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 생물학적 물질을 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 허용 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 환자에게 투여하고자 하는 생물학적 물질의 전처리 방법을 제공하고자 한다. 이러한 생물학적 물질의 비제한적인 예로는 혈액 및 이의 성분, 예컨대 혈장, 혈소판, 혈액 세포의 아집단 등; 기관, 예컨대 신장, 간, 심장, 폐 등; 정자 및 난자; 골수 및 이의 성분 및 환자에게 주입하고자 하는 기타의 체액, 예컨대 염수, 덱스트로스 등이 있다.
또다른 구체예에 의하면, 본 발명은 바이러스의 생활환에 필요한 바이러스 암호화된 세린 프로테아제를 특징으로 하는 바이러스와 잠재적으로 접촉하게 되는 물질을 처리하는 방법을 제공하고자 한다. 이러한 방법은 본 발명에 의한 화합물로 상기 물질을 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 물질의 비제한적인 예로는 수술 기구, 수술복, 실험용 기구, 실험용 의복, 혈액 수집 장치 및 물질, 침습성 장치, 예컨대 션트 (shunt), 스턴트 등이 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 암호화된 세린 프로테아제의 분리에서 보조하는 실험용 기구로서 사용할 수 있다. 이러한 방법은 고형 지지체에 부착된 본 발명의 화합물을 제공하는 단계; 상기 프로테아제가 상기 고형 지지체에 결합되도록 하는 조건하에서 바이러스 세린 프로테아제를 포함하는 샘플과 상기 고형 지지체를 접촉시키는 단계; 상기 고형 지지체로부터 세린 프로테아제를 용출시키는 단계를 포함한다. 이러한 방법에 의하여 분리된 바이러스 세린 프로테아제는 HCV NS3-NS4A 프로테아제인 것이 바람직하다.
본 발명을 보다 상세하게 이해하기 위하여, 하기의 실시예를 설명하고자 한다. 이러한 실시예는 예시를 위한 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주하여서는 아니된다.
실시예
1H-NMR 스펙트럼은 500 ㎒에서 Bruker AMX 500 기기를 사용하여 기록하였다. 중량 스펙트럼 샘플을 전기분무 이온화의 단일 MS 모드로 작동하는 MicroMass ZQ 또는 Quattro II 중량 분광계로 분석하였다. 액체 주입 분석 (FIA) 또는 크로마토그래피를 사용하여 중량 분광계에 샘플을 투입하였다. 모든 중량 스펙트럼 분석에 대한 이동상은 개질제로서 0.2% 포름산을 포함하는 아세토니트릴-물 혼합물로 이루어졌다.
본 명세서에서 사용한 용어 "Rt(분)"은 화합물과 관련한 분 단위의 HPLC 체류 시간을 지칭한다. 제시한 HPLC 체류 시간은 중량 스펙트럼 데이타로부터 또는 하기의 방법을 사용하여 얻었다.
기기: 휴렛 팩커드 HP-1050;
컬럼: YMC C18(카타로그 번호 326289C46);
구배/구배 시간: 10∼90% CH3CN/H2O, 9 분간, 그후 100% CH3CN, 2 분간;
유속: 0.8 ㎖/분;
검출기 파장: 215 nM 및 245 nM;
본 명세서의 소정의 화합물에 대한 명명법은 케임브릿지소프트 코포레이션의 ChemDraw Ultra (등록상표), 버젼 7.0.1에 의하여 제공되는 명명 프로그램을 사용하여 수행하였다.
실시예 1
3-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 (4b) 및 5-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 (5b)
염화알루미늄 (7.75 g, 0.058 mol)을 200 ㎖의 무수 디클로로에탄에 실온에서 현탁시킨 후, 아세트산 무수물 (2.74 ㎖, 0.03 mol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후, 1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1b, 5.0 g, 0.0264 mol)를 15 ㎖의 디클로로에탄중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 40℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음-물 혼합물로 중지시키고, 유기층을 물로 3회 세정하였다. 유기상을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켰다. SiO2(4% 에틸 아세테이트/96% CH2Cl2)상의 크로마토그래피에 의하여 3.2 g의 3-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 2b(52%) 및 770 ㎎의 5-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 3b (13%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.1 (bs,1H), 8.1 (d,1H), 7.5 (m,2H), 7.3 (s,1H), 4.4 (q,2H), 2.7 (s,3H), 1.5 (t,3H) ppm.
1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (bs,1H), 8.25 (s,1H), 8.1 (d,1H), 7.6 (d,1H), 7.2 (s,1H), 4.3 (q,2H), 2.7 (s,3H), 1.7 (t, 3H) ppm.
60℃에서 1 시간 동안 에탄올중의 10% KOH를 사용하여 2b 및 3b의 비누화 반응을 수행한 후, 1 M HCl로 산성화하여 3-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 4b 및 5-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 5b를 각각 95% 및 93%의 수율로 얻었다. 미정제 산을 그 다음 단계에서 정제하지 않고 바로 사용하였다.
실시예 2
3-아세틸-4,5-디메틸-2-피롤 카르복실산 (10b)
70 ㎖의 물중의 아질산나트륨 (36.9 g, 0.534 mol)의 용액을 1,401 ㎖의 빙초산중의 에틸아세토아세테이트 (70 g, 0.538 mol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 적가를 완료한 후, 담황색 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30 분후, 모든 출발 물질이 소비되었으며, 350 ㎖의 물을 사용하여 반응을 중지시키고, 에틸 아세테이트 (2×125 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 (2×125 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2×105㎖)으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨을사용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 담황색 오일인 84.2 g (98%)의 에틸-2-히드록시이미노-3-옥소부타노에이트 6b를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.3 (s,1H), 4.2 (q,2H), 2.3 (s,3H), 1.3 (t, 3H) ppm.
분쇄한 나트륨 (12.4 g, 0.540 mol)을 무수 에테르 (540 ㎖)중의 2-부타논 (48.2 ㎖, 0.538 mol) 및 에틸 포르메이트 (43.47 ㎖, 0.538 mol)의 용액에 격렬히 기계 교반하면서 1 시간 동안 첨가하고, 그 동안 혼합물을 얼음-염 조에서 냉각시켰다. 그후, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4℃로 수 시간 동안 냉각시킨 후, 침전된 나트륨 염을 여과로 얻고, 이를 저온의 무수 에테르로 철저히 세정하여 2-메틸-3-옥소부티랄데히드 7b의 소정의 나트륨 염 49.3 g (75%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.1 (s,1H), 1.9 (s,3H), 1.3 (s,3H) ppm.
나트륨 염 7b (49.3 g, 0.404 mol) 및 옥심 6b (64.23, 0.404 mol)을 300 ㎖의 70% 아세트산/30% 물중에서 교반하고, 이를 50℃로 승온시켰다. 아연 분말 (42.21 g, 0.646 mol)을 100℃ 이하의 온도를 유지하면서 30 분간 일부분씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 현탁액을 15 분간 환류시킨 후, 이를 4 ℓ의 얼음-물에 부었다. 단시간후, 생성물을 침전시키고, 이를 여과하여 30.1 g (45%)의 소정의 에틸-4,5-디메틸-2-피롤 카르복실레이트 8b를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.0 (bs,1H), 6.7 (s,1H), 4.3 (q,2H), 2.3 (s, 3H), 2.0(s,3H), 1.3 (t,3H) ppm.
25℃에서 무수 디클로로에탄 (580 ㎖)중의 염화알루미늄 (50.19 g, 0.376 mol)의 용액에 아세트산 무수물 (17.75 ㎖, 0.188 mol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후, 디클로로에탄 (30 ㎖)중의 피롤 8b (10.49 g, 0.0627 mol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 80℃에서 추가의 3 시간 동안 혼합물을 얼음물에 붓고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 오렌지색 잔류물을 얻었다. 실리카 겔 (30% 에틸 아세테이트/70% 헥산)상에서의 짧은 플러그 여과에 의하여 7.5 g (60%)의 에틸-3-아세틸-4,5-다메틸-2-피롤 카르복실레이트 9b를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.0 (bs,1H), 4.3 (q,2H), 2.7 (s,3H), 2.1 (s, 3H), 1.9 (s,3H), 1.3 (t,3H) ppm.
에탄올 및 100 ㎖의 10% 수산화칼륨중의 피롤 에스테르 9b (8.2 g, 0.0392 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 물을 상기 오일에 첨가하고, 묽은 HCl을 사용하여 혼합물을 산성으로 만들고, 이를 에테르로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 고형 잔류물을 얻었다. 화합물을 80 ㎖의 에탄올중에서 재결정시켜 고형물인 5.8 g의 순수한 3-아세틸-4,5-디메틸-2-피롤 카르복실산 10b를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.5 (s,3H), 2.2 (s,3H), 2.0 (s,3H) ppm.
실시예 3
1-(2-{20[(3-아세틸-4,5-디메틸-1H-피롤-1H-2-카르보닐)-아미노]-2-시클로헥실-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 (1-시클로프로필아미노옥살릴부틸)-아미드 (25a)
옥타히드로-인돌-2-카르복실산 11b (5.0 g, 29.5 mmol, 바켐 시판)을 200 ㎖의 CHCl3에 현탁시킨 후, 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. H2SO4(120 ㎕/mmol)를 첨가한 후, 이를 과량의 이소부틸렌중에서 버블링 처리하였다. 혼합물을 밀폐시키고, 얼음조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축시킨 후, 이를 조심스럽게 개방시켰다. EtOAc를 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 옥타히드로-인돌-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 12b (6.65 g, 29.5 mmol, 100%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (2H,m), 1.38 (2H,m), 1.48 (9H,s), 1.50 (2H,m), 1.66 (2H,m), 1.71 (1H,m), 2.02, (1H m), 2.18 (1H, m), 2.85 (1H,bs), 3.10 (1H m), 3.70 (1H,dd) ppm.
L-CBz-t-부틸 글리신 (5.0 g, 11.2 mmol)를 CH2Cl2(40 ㎖)중에서 교반시켰다. EDC (2.25 g, 11.7 mmol) 및 HOBt (1.58 g, 11.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물 을15 분간 교반시켰다. 이 용액을 CH2Cl2(20 ㎖)중의 12b (2.4 g, 10.6 mmol)의 용액으로 캐뉼라 처리한 후, 이를 밤새 교반하였다. 아민의 소비를 관찰하는 HPLC로 반응을 모니터하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc를 첨가한 후, 1.0 N 글리신 나트륨 염 수용액을 첨가하고, 모든 Cbz-t-부틸 글리신-OBt가 소비될 때까지 혼합물을 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 1 N HCl (3×), 염수, 10% 탄산칼륨 (3×) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에서 농축시켰다. 실리카 겔 플러그 (10 % EA/Hex)를 통한 크로마토그래피에 의하여 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 13b (4.4 g, 9.3 mmol, 88%)를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.05 (9H,s), 1.30 (2H,m), 1.46 (9H,s), 1.50-1.72 (5H,m), 1.94-2.10 (3H,m), 2.30 (1H m), 4.18 (1H, m), 4.22, (1H,d), 4.28 (1H,dd), 5.05-5.17 (2H,dd), 5.30 (1H,d), 7.33 (5H,m) ppm.
400 ㎎의 10% Pd(OH)2/C가 충전된 EtOH (40 ㎖)중에서 에스테르 13b (4.0 g, 8.4 mmol)를 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 H2가스를 버블링 처리하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 1-(2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 14b (2.8 g, 8.4 mmol, 100%)를 산출하였으며, 이를 그 다음 단계에서 정제하지 않고 바로 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) 3:2 비율의 회전이성체, δ 0.98 및 1.02 (9H, 한쌍의 단일선), 1.20-1.34 (2H,m), 1.47 및 1.50 (9H, 한쌍의 단일선), 1.58-1.78 (6H,m), 1.99 (1H,m), 2.1 (1H, m), 2.3 (1H,m), 2.4 (1H,m), 3.86 및 4.13 (1H,m), 4.32 (1H, m) ppm.
CH2Cl2(30 ㎖)중의 L-CBz-시클로헥실 글리신 (3.0 g, 10.3 mmol)을 EDC (2.07 g, 10.8 mmol) 및 HOBt (1.65 g, 10.8 mmol)로 처리하고, 이를 15 분간 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(20 ㎖)중의 14b (3.32 g, 9.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 교반하고, HPLC에 의하여 아민의 소비를 모니터하였다. HPLC에 의하여 L-CBz-시클로헥실 글리신-OBt가 모두 소비될 때까지 (수시간) 1.0 N 글리신 나트륨 염 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.0N HCl (3×), 염수, 10% 탄산칼륨 (3×) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에서 농축시켰다. 고온의 IPA에 화합물을 용해시키고, 생성물이 침전되기 시작할 때까지 물을 서서히 첨가하여 상기에서 얻은 고형 생성물을 고온의 IPA/H2O (약 3.3:1)로부터 재결정시켰다. 저온에서 여과하여 고형물인 4.79 g (80%)의 1-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-옥타히드로인돌-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 15b를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (1H,m), 1.03 (9H,s), 1.12-1.32 (5H, m), 1.43 (9H,s), 1.59-1.79 (12H,m), 1.93-2.10 (3H,m), 2.20 (1H,m), 3.98 (1H,m), 4.12 (1H,m), 4.22 (1H m) 4.55 (1H,d), 5.10 (2H,m), 5.27 (1H,d), 6.25 (1H,d), 7.35(5H,m) ppm.
CBz 에스테르 15b (3.0 g, 4.9 mmol)를 EtOH (25 ㎖)중에서 교반하고, 300 ㎎의 10% Pd(OH)2/C를 충전시켰다. 반응이 완료될 때까지 H2가스를 현탁액에 버블링 처리하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 1-[2-(2-아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 16b (2.34 g, 4.9 mmol, 100%)를 산출하였으며, 이를 그 다음 단계에서 정제하지 않고 바로 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.08 (9H,s), 1.10-1.25 (7H,m), 1.44 (9H, s), 1.50-1.78 (10H,m), 1.94 (2H,m), 2.07 (2H,m), 2.30 (1H, m), 3.21 (1H,m), 4.22 (1H,m). 4.34 (1H,m), 4.52 (1H,d), 8.04 (1H,d) ppm.
DMF (56 ㎖)중의 3-아세틸-4,5-디메틸-2-피롤 카르복실산 10b (2.5 g, 13.7 mmol)를 EDC (2.75 g, 14.4 mmol) 및 HOBt (2.20 g, 14.4 mmol)로 처리하고, 이를 실온에서 15 분간 교반하였다. DMF (10 ㎖)중의 아민 16b (6.23 g, 13.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, HPLC로 모니터하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후, EtOAc에 용해시켰다. 1.0 N 글리신 나트륨 염 수용액을 과량의 아미노 에스테르 16b가 소비될 때까지 (수시간) 첨가하였다. 혼합물을 1 N HCl (3×), 염수, 중탄산염 (3회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에서 농축시켰다. 실리카 겔 (25%EA/Hex)의 짧은 플러그를 통한 정제에 의하여 7.08 g (85%)의 1-(2-{2-[(3-아세틸-4,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-아미노]-2-시클로헥실-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 17b를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.94 (9H,s), 0.99-1.33 (6H,m), 1.42 (9H, s), 1.45-2.22 (16H,m), 2.24 (3H,s), 2.28 (3H,s), 2.55 (3H, s), 4.30 (1H,m), 4.39 (1H,m), 4.73 (1H,d), 5.00 (1H,m), 11.30 (1H,d) ppm.
t-부틸 에스테르 17b (3.0 g, 4.68 mmol)를 CH2Cl2(20 ㎖)중에서 얼음중에서 교반하고, TFA (20 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, HPLC에 의하여 에스테르가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 진공하에서 수회 (3회) 농축시켰다. 대부분의 잔류 TFA를 진공하에서 제거하여 분홍색 고형물인 1-(2-{2-[(3-아세틸-4,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-아미노]-2-시클로헥실-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 18b를 산출하였으며, 이를 차후의 단계에서 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
CH2Cl2(20 ㎖)중의 상기로부터의 미정제 산 18b을 DIEA로 적가 처리하고, 발연이 중지될 때까지 (과량의 TFA를 급냉시킴으로써) 실온에서 교반하였다. EDC (0.99 g, 5.1 mmol) 및 HOBt (0.78 g, 5.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 문헌 [U. Schoellkopf et al.,Justus Liebigs Ann. Chem. GE, 1976, 183-202 및 J. Stemple et al.,Organic Letters2000, 2(18), 2769-2772]에 기재된 방법에 의하여 제조된, CH2Cl2(10 ㎖)중의 3-아미노-2-히드록시-헥산산 시클로프로필아민 19b (950 ㎎, 5.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl/EtOAc에 붓고, 유기층을 1 N HCl (3회), 염수, 포화 NaHCO3(3회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에서 농축시켰다. 100% CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔의 플러그를 통한 정제로 3.0 g (2 단계에 대하여 85%)의 1-(2-{2-[(3-아세틸-4,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-아미노]-2-시클로헥실-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-옥타히드로-인돌-2-카르복실산[1-(시클로프로필카르바모일-히드록시메틸)-부틸]-아미드 20b를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.50 (2H,m), 0.67 (1H,m), 0.75 (1H,m), 0.85 (4H,m), 0.93 (8H,m), 1.03 (3H,m), 1.22 (2H,m), 1.30 (3H,m), 1.50-2.03 (18H,m), 2.25 (3H,s), 2,26 (3H,s), 2.60 (3H,s), 2.71 (1H,m), 3.89 및 3.91 (1H,bm), 4.10 및 4.21 (1H, 한쌍의 단일선), 4.38 (1H,m), 4.52 (1H,m), 4.67 및 4.71 (1H, 한쌍의 이중선), 4.80 (1H,m), 6.95 및 7.00 (1H, 한쌍의 이중선) ppm.
무수 EtOAc (98 ㎖)중의 EDC (38.2 g. 199.2 mmol)의 용액에 무수 EtOAc (52 ㎖)중의 케토 알콜 20b (10.0 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 무수 DMSO (75 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 7℃로 냉각하였다. 무수 EtOAc (31 ㎖)중의 디클로로아세트산 (10.97 ㎖, 133 mmol)을 가능한한 신속히 첨가하여 온도가 25℃ 이하가 되도록 하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. TLC에 의하면, 20b이 완전히 소실된 것으로 나타났다. 온도가 25℃를 넘지 않도록 가능한한 신속히 급냉시키기 위하여 1.0 N HCl (200 ㎖)을 첨가하기 이전에 혼합물을 15℃로 냉각시켰다. 유기층을 물 (3회)로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 실리카 겔 플러그 (100% CH2Cl2→ 50% EtOAc/CH2Cl2)를 통한 정제에 의하여 백색 고형물을 얻었으며, 이를 Et2O 중에서 교반하고, 여과 및 진공하에서 건조시켜 잔류 디메틸 설피드 및 디클로로아세트산을 제거하였다. 7.49 g (75%)의 소정의 1-(2-{2-[(3-아세틸-4,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-아미노]-2-시클로헥실-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 (1-시클로프로필아미노옥살릴부틸)-부틸)-아미드 25a을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.61 (2H,m), 0.82 (2H,d), 0.91 (3H,t), 0.97 (7H,s), 1.05 (3H,m), 1.20 (2H,m), 1.32 (4H,m), 1.50 (5H,m), 1.68 (5H,m), 1.79 (3H,m), 1.89 (3H,m), 2.01 (1H, m), 2.18 (1H,m), 2.23 (3H,s), 2.24 (3H,s), 2.37 (1H,m), 2.59 (3H,s), 2.78 (1H,m), 4.41 (1H,m), 4.56 (1H,t), 4.85 (1H,d), 4.91 (1H,m), 5.31 (1H,m), 6.90 (1H, broad), 7.03 (1H, broad) ppm.
실시예 4
3-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 (시클로헥실-{1-[2-(1-시클로프로필아미노옥살릴부틸카르바모일)-옥타히드로-인돌-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필카르바모일}-메틸)-아미드 (39a)
Boc-L-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 21b (3.4 g, 12.6 mmol, 바켐 시판)을 30 ㎖의 CH2Cl2에 현탁시키고, 물/얼음조에서 냉각시켰다. N-메틸모르폴린 (3.0 당량, 4.2 ㎖, 38 mmol)을 첨가한 후, 고형의 PyBOP (1.1 당량, 7.2 g, 13.8 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 별도의 플라스크내에서, 5.8 g의 3-아미노-2-히드록시-헥산산 시클로프로필아민 19b을 30 ㎖의 DMF 및 10 ㎖의 CH2Cl2에서 실온에서 용해시켰다. 20 ㎖의 CH2Cl2와 함께 아민 19b의 용액에 산 (21b)/PyBOP/NMM 용액을 캐뉼라 처리하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 이를 중탄산나트륨 수용액으로 중지시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 10%의 구연산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 (5회), 염수로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 30%의 EtOAc/헥산에서 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 4.35 g의 2-[1-(시클로프로필카르바모일-히드록시메틸)-부틸카르바모일]-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 22b를 얻었다.
LC/MS M+H = 438.2, M-H = 436.3.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.50 (2H,m), 0.70 (2H,m), 0.91 (3H,t), 1.14 (1H,m), 1.2-1.37 (4H,m), 1.42 (9H,s), 1.59-1.71 (5H,m), 1.93 (2H,m), 2.10 (1H,bs), 2.22 (1H,m), 2.7 (1H,m), 3.8 (1H,bs), 3.98 (1H,bs) 4.02-4.2 (3H,m), 5.80(1H,s), 7.1 (2H,bs) ppm.
BOC 에스테르 22b (4.35 g, 7.43 mmol)를 25 ㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 이를 빙수조에서 냉각시켰다. 25 ㎖의 TFA를 적가하고, 빙수조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. TLC에 의하면, 30 분후 Boc기가 제거된 것으로 나타났다. 1 시간후, 25 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 반응을 무수 상태로 농축시키고, 이를 그 상태대로 그 다음의 단계에서 사용하였다.
CH2Cl2(25 ㎖)중의 L-CBz-t-부틸 글리신 (3.16 g, 11.9 mmol)을 5 ㎖의 CH2Cl2중의 고형의 PyBOP (6.7 g, 12.9 mmol) 및 DIEA (1.7 ㎖, 9.8 mmol)로 처리하였다. 빙수조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 50 분간 교반하였다. 미정제 유리 아민을 CH2Cl2(25 ㎖)에 용해시키고, DIEA (3.5 ㎖, 20 mmol)로 처리한 후, 혼합물을 Cbz-L-Tbg-OH/PyBOP 용액으로 캐뉼라 처리하고, 추가의 CH2Cl2(40 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 21 시간 후, 반응을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중지시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물의 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하여 0.5N HCl, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에서 농축시켰다. 2% MeOH/EtOAc에서 5% MeOH/EtOAc로의 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 4.2 g (72%)의 (1-{2-[1-(시클로프로필카르바모일-히드록시메틸)-부틸카르바모일]-옥타히드로-인돌-1-카르보닐}-2,2-디메틸-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르 23b을 산출하였다.
LC/MS M+H = 585.4, M-H = 583.3.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.55 (2H,m), 0.75 (2H,m), 0.88 (3H,t), 0.98 (9H,s), 1.22-1.41(5H,m), 1.71 (5H,m), 1.96 (2H,m), 2.21-2.44 (2H,m), 2.72(1H,m), 3.98 (1H,m), 4.07 (1H,s) 4.2-4.29 (2H,m), 4.39-4.49 (1H,m), 5.02-5.15 (2H,m), 5.4 (1H,m), 6.75(1H,m) 6.85(1H,m), 7.33 (5H,m) ppm.
Cbz 에스테르 23b (4.2 g, 7.2 mmol)를 EtOH (50 ㎖)중에서 교반하고, N2로 플러쉬 처리하였다. 800 ㎎의 10%Pd/C를 EtOH (100 ㎖)와 함께 첨가하였다. 반응을 H2로 플러쉬 처리하고, H2대기하에서 밤새 방치하였다. 18 시간 후, 반응을 여과하고, 농축시키고, CH3CN로 공비 증류시킨 후, CH2Cl2로 공비 증류시키고, 진공하에서 농축시켜 중간체인 유리 아민 (3.26 g 7.2 mmol, 100%)을 얻었으며, 이를 그 다음의 단계에서 그 상태대로 사용하였다.
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU, 2.45 g, 7.6 mmol)를 DMF (20 ㎖) 및 CH2Cl2(10 ㎖)와 합하고, 약간 가온시켜 (45℃) 모든 고형물을 용해시킨 후, 빙수조에서 냉각시켰다. CH2Cl2(30 ㎖)중의 L-CBz-시클로헥실 글리신 (2.2 g, 7.6 mmol) 용액을 첨가하고, 얼음조를 제거하였다. 반응을 35℃로 5 분간 가온시켰다. N-메틸모르폴린 (1.5 당량, 1.05 ㎖,9.5 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분간 교반하였다. CH2Cl2(20 ㎖) 중의 상기에서 얻은 미정제 아민 (2.85 g 6.32 mmol)의 용액을 반응으로 추가의 CH2Cl2(20 ㎖)와 함께 캐뉼라 처리한 후, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 19 시간 후, 반응을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중지시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물의 사이에 분배시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 물 (4회)로 세정하였다. 물을 EtOAc로 역추출하고, 유기물을 합하고, 이를 염수로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 1% MeOH/CH2Cl2에서 4% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 2.8 g (61%)의 [시클로헥실-(1-{2-[1-(시클로프로필카르바모일-히드록시메틸)-부틸카르바모일]-옥타히드로-인돌-1-카르보닐}-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 24b을 산출하였다.
LC/MS M+H = 724.2, M-H = 722.3.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.55 (2H,m), 0.74 (2H,m), 0.88 (3H,t), 1.02 (9H,s), 1.1-1.65 (22H,mm), 1.94 (2H,m), 2.12 (2H,m), 2.68-2.79(1H,m), 3.98-4.27 (4H,m), 4.46-4.6 (1H,m), 4.68 (1H,d) 4.55 (1H,d), 5.10 (2H,s), 5.40 (1H,s), 5.62 (1H,m), 6.96-7.1(2H,m), 7.3 (5H,m) ppm.
Cbz 아민 24b (2.8 g, 3.9 mmol)를 EtOH (60 ㎖)중에서 교반하고, EtOH (100 ㎖)중의 520 ㎎의 10% Pd/C로 처리하였다. 반응을 H2로 플러쉬 처리하고, H2대기하에서 밤새 방치하였다. 19 시간 후, 반응을 여과 및 농축시키고, CH2Cl2로 공비 증류시키고, 농축시켜 중간체인 유리 아민 (2.33 g, 3.9 mmol, 100%)을 얻었으며, 이를 그 상태대로 사용하였다.
CH2Cl2(2 ㎖) 및 DMF (2 ㎖)중의 3-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 25b (67 ㎎, 0.33 mmol)을 EDC (69 ㎎, 0.36 mmol) 및 HOAT (123 ㎎, 0.39 mmol)로 처리하고, CH2Cl2(1 ㎖) 및 DIEA (160 ㎕, 0.9 mmol)에 용해시키고, 실온에서 5 분간 교반하였다. CH2Cl2(5 ㎖)중의 상기에서 얻은 미정제 아민 (175 ㎎, 0.30 mmol)을 캐뉼라로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 46 시간 후, 반응을 0.5 N HCl로 중지시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물의 사이에 분배시키고, EtOAc로 2회 추출시키고, 유기층을 합하고, 이를 0.5 N HCl, 물 (4회)로 세정하고, 염수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에서 농축시켰다. EtOAc에서 5% MeOH/EtOAc로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 166 ㎎ (71%)의 3-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 [시클로헥실-(1-{2-[1-(시클로프로필카르바모일히드록시메틸)-부틸카르바모일]-옥타히드로-인돌-1-카르보닐}-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-메틸]-아미드 26b를 산출하였다.
FIA MS M+H = 775.4, M-H = 773.4, HPLC RT 8.75 + 8.85 (2 개의 부분입체 이성체).
1H-NMR는 소정의 생성물과 일치하였다.
케토 알콜 26b (166 ㎎, 0.21 mmol)을 무수 EtOAc (6 ㎖)에 용해시키고, EDC (605 ㎎, 3.15 mmol)로 처리하고, 무수 DMSO (3 ㎖)를 첨가하고, 반응을 7℃로 냉각시켰다. 무수 EtOAc (1 ㎖)중의 디클로로아세트산 (175 ㎕, 2.1 mmol)의 용액을 1 분간 첨가하였으며, 이는 약간 발열이 생성되었다. 추가의 EtOAc (2 ㎖)를 첨가하고, 얼음조를 제거하였다. 1 시간 후, 반응을 10℃로 냉각시키고, 1.0 N HCl (2 ㎖)로 중지시킨 후, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 이를 물 (4회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에서 농축시켰다. 25% EtOAc/CH2Cl2에서 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리한 후, CH3CN/물에 용해시키고, 동결건조시켜 139 ㎎ (86%)의 3-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 (시클로헥실-{1-[2-(1-시클로프로필아미노옥살릴부틸카르바모일)-옥타히드로-인돌-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필카르바모일}-메틸)-아미드 39a을 산출하였다.
LC/MS M+H = 773.41, M-H = 771.49, LC/MS RT = 5.01 분, HPLC RT = 9.53 분.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.50 (2H,m), 0.72 (5H,m), 0.92 (9H,s), 1.0-1.32 (10H,m), 1.47-1.75 (10H,m), 1.79-1.93 (3H,m), 2.03 (1H,m), 2.16 (1H,m), 2.32 (1H,dd), 2.68 (1H,m), 2.83 (3H, s), 4.4 (1H,m) 4.6 (1H,t), 4.8 (1H,d), 5.05 (1H,m), 5.3 (1H,m), 6.77 (1H,d), 7.02 (1H,m), 7.27 (2H,m), 7.61 (1H, d), 7.9 (1H,d) 8.86 (1H,bs) ppm.
실시예 5
5-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 (시클로헥실-{1-[2-(1-시클로프로필아미노옥살릴부틸카르바모일)-옥타히드로-인돌-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필카르바모일}-메틸)-아미드 (40a)
CH2Cl2(2 ㎖) 및 DMF (2 ㎖)중에서 교반한 5-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 27b (67 ㎎, 0.33 mmol)을 CH2Cl2(1 ㎖) 및 DIEA (160 ㎕, 0.9 mmol)에 용해된 EDC (69 ㎎, 0.36 mmol) 및 HOAT (123 ㎎, 0.39 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. CH2Cl2(5 ㎖)중의 미정제의 중간체 아민 (175 ㎎, 0.30 mmol, 실시예 4와 동일하게 제조함)을 캐뉼라를 통하여 첨가하고, 이를 실온에서 교반하였다. 45 시간 후, 반응을 0.5 N의 HCl 용액으로 중지시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물의 사이에 분배하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 0.5 N HCl, 물 (4회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에서 농축시켰다. 니트 EtOAc로부터 5% MeOH/EtOAc로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 142 ㎎ (61%)의 5-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 [시클로헥실-(1-{2-[1-(시클로프로필카르바모일-히드록시메틸)-부틸카르바모일]-옥타히드로-인돌-1-카르보닐}-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-메틸]-아미드 28b를 산출하였다.
LC/MS M+H = 775.44, M-H = 773.52, LC/MS RT = 3.78 분, HPLC RT = 7.70 분.1H-NMR는 소정의 생성물과 일치하였다.
EDC (520 ㎎, 2.7 mmol) 및 무수 DMSO (5 ㎖)로 처리한 무수 EtOAC (10 ㎖)에 케토 알콜 28b (142 ㎎, 0.18 mmol)을 용해시킨 후, 이를 7℃로 냉각시켰다. 무수 EtOAc (1 ㎖)중의 디클로로아세트산 (150 ㎕, 1.8 mmol) 용액을 1 분간 첨가하여 약간의 발열이 생성되었다. EtOAc (1 ㎖)를 첨가하고, 얼음조를 제거하였다. 1 시간 후, 반응을 10℃로 냉각시키고, 1.0 N HCl (2 ㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 이를 물 (4회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에서 농축시켰다. 10% EtOAc/CH2Cl2에서 75% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 처리한 후, CH3CN/물에 용해시키고, 동결건조시켜 129 ㎎ (93%)의 5-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 (시클로헥실-{1-[2-(1-시클로프로필아미노옥살릴부틸카르바모일)-옥타히드로-인돌-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필카르바모일}-메틸)-아미드 40a를 산출하였다.
LC/MS M+H = 773.44, M-H = 771.48, LC/MS RT = 4.99 분, HPLC RT = 9.30 분.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.56 (2H,m), 0.8 (5H,m), 0.98 (9H,s), 1.0-2.2 (25H,m), 2.45(1H,m), 2.68(3H,s), 2.86(1H,m), 4.27 (1H, m) 4.72 (1H,t), 4.8 (1H,d), 5.18 (1H,m), 5.42 (1H,m), 6.92 (1H,d), 7.09 (2H,m), 7.21 (1H,m), 7.6 (1H,d), 7.91 (1H,d), 8.36 (1H,s), 9.1 (1H,bs), 11.32 (1H,bs) ppm.
실시예 6
HCV 레플리콘 세포 분석 프로토콜
C형 간염 바이러스 (HCV) 레플리콘을 포함하는 세포를 적절한 보충물 (배지 A)와 함께 G418 1 ㎖당 0.25 ㎎의 10% 태아 소 혈청 (FBS)을 포함하는 DMEM중에 유지시켰다.
1일째에 레플리콘 세포 단층을 트립신:EDTA 혼합물로 처리하고, 이를 제거한 후, 배지 A를 1 ㎖당 100,000 개의 세포의 최종 농도로 희석하고, 100 ㎕중의 10,000 개의 세포를 96-웰 조직 배양 평판의 각각의 웰에 파종하고, 배양기내에서밤새 조직 배양물을 37℃에서 배양하였다.
2일째에 화합물 (100% DMSO중)을 2% FBS, 0.5% DMSO를 포함하는 DMEM중에서 적절한 보충물 (배지 B)과 함께 연속적으로 희석하였다. DMSO의 최종 농도는 연속 희석중에 0.5%로 유지하였다.
레플리콘 세포 단층상의 배지를 제거하고, 각종 농도의 화합물을 포함하는 배지 B를 첨가하였다. 임의의 화합물을 포함하지 않는 배지 B를 무화합물 대조군으로서 다른 웰에 첨가하였다.
배지 B중의 0.5% DMSO 또는 화합물을 사용하여 48 시간 동안 조직 배양기내에서 37℃에서 세포를 배양하였다. 48 시간의 배양 말기에 배지를 제거하고, 레플리콘 세포 단층을 PBS로 1회 세정하고, -80℃에서 저장한 후, RNA 추출을 실시하였다.
레플리콘 세포 단층으로 처리한 배양 평판을 해동시키고, 고정량의 또다른 RNA 바이러스, 예컨대 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 각각의 웰중의 세포에 첨가하였다. RNA 추출 제제 (예컨대 RNeasy 키트로부터의 제제)를 즉시 세포에첨가하여 RNA의 분해를 막았다. 제조업자의 지시를 따라 그리고 추출 효율 및 일관성을 개선시키기 위해 변형시켜 전체 RNA를 추출하였다. 마지막으로 HCV 레플리콘 RNA를 포함하는 전체 세포성 RNA를 용출시키고, 추가의 처리 때까지 -80℃에서 보관하였다.
Taqman 실시간 RT-PCR 정량화 분석을 2 세트의 특이성 프라이머 및 프로브를 사용하여 설정하였다. 하나는 HCV를 위한 것이고, 다른 하나는 BVDV를 위한 것이다. 처리한 HCV 레플리콘 세포로부터의 전체 RNA 추출제를 동일한 PCR 웰중의 HCV 및 BVDV RNA 모두의 정량화를 위한 PCR 반응에 첨가하였다. 실험 실패를 표시하고, 각각의 웰에서의 BVDV RNA의 레벨을 기준으로 하여 거부하였다. 각각의 웰중의 HCV RNA의 레벨은 동일한 PCR 평판에서 실시한 표준 곡선에 의하여 연산하였다. 화합물 처리로 인한 HCV RNA 레벨의 감소율 및 억제율은 DMSO를 사용하여 연산하였으며, 무화합물 대조군을 억제율 0%로 하였다. IC50(HCV RNA 레벨의 50% 억제가 이루어지는 농도)는 임의의 소정의 화합물의 적정 곡선으로부터 연산하였다.
실시예 7
HCV K i 분석 프로토콜
5AB 기질 및 생성물의 분리를 위한 HPLC Microbore 방법
기질:
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
20 mM 5AB (또는 선택한 농도)의 스톡 용액을 DMSO w/ 0.2M DTT중에서 형성하였다. 이를 분액중에서 -20℃에서 저장하였다.
완충액: 50 mM HEPES, pH 7.8; 20% 글리세롤; 100 mM NaCl
총 분석 부피는 100 ㎕이었다.
X1 (㎕) 분석 농도
완충액 86.5 상기 참조
5 mM KK4A 0.5 25 μM
1 M DTT 0.5 5 mM
DMSO 또는 억제제 2.5 2.5% v/v
50 μM tNS3 0.05 25 nM
250 μM 5AB (개시) 20 25 μM
완충액, KK4A, DTT 및 tNS3를 합하고, 78 ㎕ 각각을 96웰 평판의 웰에 분배하였다. 이를 30℃에서 약 5∼10 분간 배양하였다.
2.5 ㎕의 적절한 농도의 테스트 화합물을 DMSO에 용해시키고 (대조군은 DMSO만을 포함), 각각의 웰에 첨가하였다. 이를 실온에서 15 분간 배양하였다.
20 ㎕의 250 μM 5AB 기질을 첨가하여 반응을 개시하였다 (25 μM 농도는 5AB에 대한 Km와 등가이거나 또는 이보다 약간 낮음).
20 분간 30℃에서 배양하였다.
25 ㎕의 10% TFA를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
120 ㎕의 분액을 HPLC 바이알에 옮겼다.
하기의 방법에 의하여 기질 및 KK4A로부터 SMSY 생성물을 분리하였다.
Microbore 분리 방법:
기기: Agilent 1100
탈가스기 G1322A
2용매 펌프 G1312A
자동 시료 주입기 G1313A
컬럼 온도 조절 챔버 G1316A
다이오드 어레이 검출기 G1315A
컬럼:
Phenomenex Jupiter; 5 미크론 C18; 300 Å: 150×2 ㎜; P/O 00F-4053-B0
컬럼 온도 조절: 40℃
주입량: 100 ㎕
용매 A = HPLC 등급 물 + 0.1% TFA
용매 B = HPLC 등급 아세토니트릴 + 0.1% TFA
시간 (분) B (%) 유속 (㎖/분) 최대압
0 5 0.2 400
12 60 0.2 400
13 100 0.2 400
16 100 0.2 400
17 5 0.2 400
정지 시간: 17 분
후작동 시간: 10 분
하기의 표 5는 본 발명의 특정 화합물에 대한 중량 스펙트럼, HPLC, Ki및 IC50데이타를 제시한다.
Ki가 1 μM∼5 μM인 화합물을 A로 표기하였다. Ki가 1 μM∼0.5 μM인 화합물을 B로 표기하였다. Ki가 0.5 μM 이하인 화합물을 C로 표기하였다. IC50이 1 μM∼5 μM인 화합물을 A로 표기하였다. IC50이 1 μM∼0.5 μM인 화합물을 B로 표기하였다. IC50이 0.5 μM 이하인 화합물을 C로 표기하였다.

Claims (76)

  1. 하기 화학식 IA의 화합물:
    화학식 IA
    상기 화학식에서, X 및 Y와 함께 A는 N, NH, O, SO또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 방향족 또는 비-방향족 고리이고; 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며; 여기서 A는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며;
    J는 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, -OR', -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' 또는 -CON(R')2이고,
    R'은
    수소,
    (C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-헤테로시클릴,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1및 R3은 독립적으로
    (C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-헤테로시클릴,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고,
    각각의 R1및 R3은 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되며; 여기서 R1및 R3에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있으며;
    R2및 R4는 독립적으로
    수소,
    (C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-시클로알킬-(C1-C12)-지방족 또는
    (C6-C10)아릴-(C1-C12)-지방족이며;
    여기서 각각의 R2및 R4는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되고; 여기서 R2및 R4에서의 2 개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있고;
    R5는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 치환되며, 여기서 R5의 임의의 말단 탄소 원자에 결합된 임의의 수소 또는 할로겐 원자는 설프히드릴 또는 히드록시로 임의로 치환되며;
    W는로부터 선택되며,
    여기서 각각의 R6은 독립적으로
    수소,
    (C1-C12)-지방족,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-헤테로시클릴, (C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족, (C5-C10)헤테로아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이거나 또는
    동일한 질소 원자에 결합된 2 개의 R6기는 상기 질소 원자와 함께 (C3-C10)-복소환을 형성하며;
    여기서 R6은 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
    V는 -C(O)N(R8)-, -S(O)N(R8)- 또는 -S(O)2N(R8)-이고;
    여기서 R8은 수소 또는 (C1-C12)-지방족이며;
    T는
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-헤테로시클릴,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족,
    (C5-C10)헤테로아릴 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 선택되거나; 또는
    T는
    로부터 선택되며;
    여기서 R10은
    수소,
    (C1-C12)-지방족,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-헤테로시클릴,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고,
    여기서 각각의 T는 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
    K는 결합, (C1-C12)-지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-이며, 여기서 R9는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고;
    n은 1∼3이다.
  2. 하기 화학식 IB의 화합물:
    화학식 IB
    상기 화학식에서, X 및 Y와 함께 A는 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 방향족 또는 비-방향족 고리이며, 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는(C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며; 여기서 A는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며, A가 융합된 5원 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체를 지니며; 여기서 X 및 Y는 독립적으로 C(H) 또는 N이며;
    J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이며;
    2 개의 R'기는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 3-10원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며, 여기서 임의의 고리는 J2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    각각의 R'은
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족-,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며;
    J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R',-OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이고;
    R1및 R3은 독립적으로
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-시클로알킬- 또는 -시클로알케닐-,
    [(C3-C10)-시클로알킬- 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족-,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
    여기서 각각의 R1및 R3은 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되며;
    여기서 R1및 R3에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O, N, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있으며;
    R2및 R4는 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-시클로알킬-(C1-C12)-지방족- 또는
    (C6-C10)아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
    여기서 각각의 R2및 R4는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되며;
    R2및 R4에서의 2 개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있고;
    R5는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R5의 임의의 말단 탄소 원자는 설프히드릴 또는 히드록시로 임의로 치환되며;
    R5'은 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 치환되며, 여기서 R5'의 임의의 말단 탄소 원자에 결합된 임의의 수소 또는 할로겐 원자는 설프히드릴 또는 히드록시로 임의로 치환되며;
    W는
    이고,
    여기서 각각의 R6은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-시클로알킬- 또는 시클로알케닐-,
    [(C3-C10)-시클로알킬- 또는 시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족-,
    (C5-C10)헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나 또는
    동일한 질소 원자에 결합된 2 개의 R6기는 상기 질소 원자와 함께 (C3-C10)- 복소환을 형성하며;
    여기서 R6은 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R17은 독립적으로 -OR'이거나; 또는
    붕소 원자와 함께 R17기는 붕소 이외에 N, NH, O, S, SO및 SO2로부터 선택된 3 개 이하의 추가의 이종원자를 갖는 (C3-C10)원 복소환이고;
    V는 -C(O)N(R8)-, -S(O)N(R8)-, -S(O)2N(R8)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -OC(O)-또는 -O-이고;
    여기서 R8은 수소 또는 (C1-C12)-지방족이며;
    T는
    (C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족-,
    (C5-C10)헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나; 또는
    T는
    이고,
    R10은
    수소,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족-,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이며,
    여기서 각각의 T는 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
    K는 결합, (C1-C12)-지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-이고, 여기서 R9는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이며;
    n은 1∼3이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 질소 원자를 갖는 고리, X 및 Y와 함께 A는
    인 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 질소 원자를 갖는 고리, X 및 Y와 함께 A는
    인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 질소 원자를 갖는 고리, X 및 Y와 함께 A는
    인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 질소 원자를 갖는 고리, X 및 Y와 함께 A는
    인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, T는 -NH2, -NH-, -OH 및 -SH로부터 선택된 1 이상의 수소 결합 공여체 부분을 포함하는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, T는
    이고,
    T는 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 J는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    Z는 독립적으로 O, S, NR10, C(R10)2이며;
    n은 독립적으로 1 또는 2이고;
    는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합인 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, T는
    이고,
    여기서 T는 4개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되며, J는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    Z는 독립적으로 O, S, NR10, C(R10)2, SO, SO2이며;
    n은 독립적으로 1 또는 2이고;
    는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합인 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, T는
    이고,
    여기서 T는 4 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되며,
    J는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    Z는 독립적으로 O, S, NR10, C(R10)2, SO 또는 SO2인 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, T는
    인 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, T는인 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, T는
    인 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, T는
    인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에서, R1은
    인 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에서, R3은
    인 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 여기서 R5는
    인 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R5는
    인 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필인 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, V는 -C(O)N(R8)-이고, R8은 수소인 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, W는인 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 하나의 R6은 수소이고, 다른 R6은 (C6-C10)-아릴-(C1-C3)알킬-이고, 여기서 알킬은 CO2H, (C3-C6)시클로알킬-, (C5)-헤테로시클릴-(C1-C3)알킬-, (C3-C6)알케닐-로 임의로 치환되거나; 또는 각각의 R6은 (C1-C6)-알킬-인 것인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    로부터 선택되는 것인 것인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 번호 1a∼62a로부터 선택된 것인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 25a인 것인 화합물.
  26. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 화학식에서,
    X1은 -N(R20)-, -O-, -S- 또는 -C(R')2-이고;
    X2는 -C(O)- -C(S)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
    W는
    이고;
    m은 0 또는 1이고;
    각각의 R17은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-시클로알킬- 또는 시클로알케닐-,
    [(C3-C10)-시클로알킬- 또는 시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)-지방족-,
    (C5-C10)헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나 또는,
    동일한 질소 원자에 결합된 2 개의 R17기는 상기 질소 원자와 함께, 상기 질소 이외에 N, NH, O, S, SO및 SO2로부터 선택된 2 개 이하의 추가의 이종원자를 갖는 (C3-C10)원 복소환을 형성하며;
    여기서 R17은 3 개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 R18은 독립적으로 -OR'이거나; 또는 붕소 원자와 함께 OR'기는 상기 붕소 이외에 N, NH, O, S, SO및 SO2로부터 선택된 3 개 이하의 추가의 이종원자를 갖는 (C5-C20)원 복소환이며;
    R5및 R5'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 치환되고, 임의의 말단 탄소 원자는 설프히드릴 또는 히드록시로 임의로 치환되며, 2 개 이하의 지방족 탄소 원자는 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있거나 또는,
    R5및 R5'은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 선택된 2 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 고리이고, 여기서 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체를 지니며;
    R1, R1', R11, R11', R13및 R13'은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
    여기서 각각의 R1, R1', R11, R11', R13및 R13'은 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되고;
    임의의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며;
    각각의 R1, R1', R11, R11', R13및 R13'에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O, N, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있고;
    R1및 R1'은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 선택된 2 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 고리이고, 여기서 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    R11및 R11'은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 선택된 2 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 고리이며, 여기서 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    R13및 R13'은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 선택된 2 개 이하의 이종원자를 갖는 3-6원 고리이며; 여기서 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체를 지니며;
    R2, R4, R12및 R20은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
    각각의 R2, R4, R12및 R20은 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 독립적으로 그리고 임의로 치환되고;
    R2, R4, R12및 R20에서의 2 개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있고; 또는
    R11및 R12는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3-20원 단일환, 4-20원 이중환 또는 5-20원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며,
    이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이며;
    각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이며;
    복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
    각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며;
    상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    R12및 R13은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4-20원 단일환, 5-20원 이중환 또는 6-20원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
    이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 또는 스피로고리이고;
    각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이고;
    복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
    각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며;
    상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    R11및 R13은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-20원 단일환, 6-20원 이중환 또는 7-20원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
    이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이며;
    각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이고;
    복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서선택되며;
    여기서 각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며;
    상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    R11, R12및 R13은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-20원 이중환 또는 6-20원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
    이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이며;
    여기서 각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이고;
    복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
    각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며;
    상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    R13'및 R2는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3-20원 단일환, 4-20원 이중환 또는 5-20원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
    이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이고;
    각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이고;
    복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
    각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며;
    상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    R5및 R13은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 18-23원 단일환, 19-24원 이중환 또는 20-25원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
    이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이고;
    각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이며;
    복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
    각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며;
    상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 6 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    R1및 R12는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 18-23원 단일환, 19-24원 이중환 또는 20-25원 삼중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
    이중환 및 삼중환 고리계에서, 각각의 고리는 선형 융합, 가교되거나 또는 스피로고리이고;
    각각의 고리는 방향족 또는 비-방향족이고;
    복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
    각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며;
    상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 6 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    R14는 -H, -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -N(R')C(O)R', -N(COR')COR', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이고;
    R15및 R16은 독립적으로 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R',-C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이며;
    Z2는 =O, =NR', =NOR' 또는 =C(R')2이며;
    R19는 -OR', -CF3, -OCF3, -R', -N(R')2, -SR', -C(O)R', -COOR'-CON(R')2, -N(R')COR' 또는 -N(COR')COR'이며;
    J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO33R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O) (H)(OR')이고;
    2 개의 R'기는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, S, SO또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 3-10원 방향족 또는 비-방향족 고리이고, 여기서 임의의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며, 여기서 임의의 고리는 J2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 또는
    각각의 R'은
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐-,
    [(C3-C10)-시클로알킬 또는 -시클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로시클릴-,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족-,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되며, R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며;
    J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O) (OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2또는 -P(O)(H)(OR')이다.
  27. 제26항에 있어서, R11은 H이고;
    R12는
    (C1-C6)-알킬,
    (C3-C10)-시클로알킬,
    [(C3-C10)-시클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬,
    (C3-C10)-헤테로시클릴,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬인 것인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R12는 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 벤질 또는 페닐에틸인 것인 화합물.
  29. 제26항에 있어서, R11은
    (C1-C6)-알킬,
    (C3-C10)-시클로알킬,
    [(C3-C10)-시클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬,
    (C3-C10)-헤테로시클릴,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고;
    R12는 H인 것인 화합물.
  30. 제26항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  31. 제30항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  32. 제26항에 있어서,라디칼은
    이고,
    여기서 각각의 B는 독립적으로 3-20원 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
    각각의 고리 B는 방향족 또는 비-방향족이고;
    복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO또는 SO2이며;
    각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10) 헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
    각각의 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니는 것인 화합물.
  33. 제32항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  34. 제32항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  35. 제32항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  36. 제32항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  37. 제32항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  38. 제26항에 있어서,라디칼은이고,
    각각의 B는 독립적으로 3-20원 탄소환 또는 복소환계를 형성하고;
    각각의 고리 B는 방향족 또는 비-방향족이며;
    복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO또는 SO2이며;
    각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되고;
    각각의 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니는 것인 화합물.
  39. 제38항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  40. 제38항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  41. 제26항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  42. 제26항에 있어서,라디칼은이고,
    여기서 B는 3-20원 탄소환 또는 복소환계를 형성하고;
    각각의 고리 B는 방향족 또는 비-방향족이며; 복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO또는 SO2이고;
    각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴로 임의로 융합되며;
    각각의 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니는 것인 화합물.
  43. 제42항에 있어서,라디칼은
    인 것인 화합물.
  44. 제26항에 있어서, R11및 R12는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 6-10원 단일환 또는 이중환 탄소환 또는 복소환계를 형성하며;
    복소환계에서의 각각의 이종원자는 N, NH, O, S, SO및 SO2로 구성된 군에서 선택되며;
    상기 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니는 것인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5'는 H이고, R5는 (C1-C6)-알킬이며, 알킬은 플루오로 또는 -SH로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, (C1-C6)-알킬은 1∼3 개의 플루오로기로 치환되는 것인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R5및 R5'는 독립적으로
    인 것인 화합물.
  48. 제26항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R13은
    (C1-C6)-알킬,
    (C3-C10)-시클로알킬,
    [(C3-C10)-시클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬,
    (C3-C10)-헤테로시클릴,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고;
    R13은 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 임의로 치환되고;
    R13에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R13은
    인 것인 화합물.
  50. 제26항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C10)-시클로알킬, [(C3-C10)-시클로알킬]-(C1-C12)-알킬, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬, (C3-C10)-헤테로시클릴, (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, (C5-C10)-헤테로아릴 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고; R1은 J로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R1에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O, NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  51. 제36항에 있어서, R1은
    인 것인 화합물.
  52. 제26항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, W는
    인 것인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, W는
    인 것인 화합물.
  54. 제26항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2, R4및 R20은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)-알킬인 것인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R2, R4및 R20은 각각 H인 것인 화합물.
  56. 제26항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, R14는 수소인 것인 화합물.
  57. 제26항 내지 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R15및 R16은 독립적으로 (C1-C6)-알킬-인 것인 화합물.
  58. 제57항에 있어서, 각각의 R15및 R16은 각각의 메틸인 것인 화합물.
  59. 제26항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    Z2는 O이고,
    R19는
    (C1-C6)-알킬-,
    (C3-C10)-시클로알킬-,
    [(C3-C10)-시클로알킬]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬,
    (C3-C10)-헤테로시클릴,
    (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이며;
    여기서 R19는 J2로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체를 지니며; 여기서 R19에서의 3 개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배치에서 O,NH, S, SO또는 SO2로부터 선택된 이종원자로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, 각각의 R19는 메틸인 것인 화합물.
  61. 제26항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서, R14는 H이고; Z2는 CH2이며;
    R19는
    인 것인 화합물.
  62. 제26항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R19는 메틸이고; Z2는 O이며; R14는
    인 것인 화합물.
  63. 제26항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R19는 메틸이고; R14는 H이며; Z2는인 것인 화합물.
  64. 제63항에 있어서,
    Z2는
    인 것인 화합물.
  65. 제26항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 63 내지 화합물 67 또는 화합물 68인 것인 화합물.
  66. 세린 프로테아제를 억제하기 위한 유효량의 제1항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물, 이의 약학적 허용 염, 유도체 또는 프로드러그 및, 허용 가능한 담체, 아주번트 또는 비이클을 포함하는 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 상기 조성물을 환자에게 투여하기 위하여 제제화하는 것인 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 조성물은 면역조절제; 항바이러스제; 제2의 HCV 프로테아제 억제제; HCV 생활환에서의 또다른 표적의 억제제; 또는 이의 조합으로부터 선택된 추가의 제제를 포함하는 것인 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 면역조절제는 α, β 또는 γ-인터페론 또는 티모신이고; 항바이러스제는 리바비린, 아만타딘 또는 텔비부딘이며; HCV 생활환에서의 또다른 표적의 억제제는 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 것인 조성물.
  70. 세린 프로테아제를 제1항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세린 프로테아제의 활성을 억제하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 프로테아제는 HCV NS3 프로테아제인 것인 방법.
  72. 제67항에 의한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HCV 감염의 치료 방법.
  73. 제72항에 있어서, 면역조절제; 항바이러스제; 제2의 HCV 프로테아제 억제제; HCV 생활환에서의 또다른 표적의 억제제; 이의 조합물로부터 선택된 추가의 제제를 환자에게 투여하는 추가의 단계를 포함하며, 상기 추가의 제제는 제30항에 의한 조성물의 일부로서 또는 별도의 투여 제형으로서 환자에게 투여하는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 면역조절제는 α, β 또는 γ-인터페론 또는 티모신이며; 상기 항바이러스제는 리바바린, 아만타딘 또는 텔비부딘이고; 또는 HCV 생활환에서의 또다른 표적의 억제제는 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 것인 방법.
  75. 생물학적 샘플 또는 의학적 또는 실험용 장치를 제66항에 의한 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 또는 의학적 또는 실험실용 장치의 HCV 오염을 제거 또는 감소시키는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 샘플 또는 장치는 혈액, 기타 체액, 생물학적 조직, 수술 기구, 수술복, 실험용 기구, 실험용 의복, 혈액 또는 기타의 체액 수집 장치; 혈액 또는 기타의 체액 저장 물질로부터 선택되는 것인 방법.
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