JP2009185081A - セリンプロテアーゼ、特にhcvns3−ns4aプロテアーゼのインヒビター - Google Patents
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- C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
Abstract
【解決手段】セリンプロテアーゼ活性、特に、C型肝炎ウイルスNS3−NS4Aプロテアーゼの活性を阻害する化合物を提供することにより、上記課題を解決する。これらは、C型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨害することによって作用し、そしてまた、抗ウイルス剤として有用である。さらに、エキソビボでの使用またはHCV感染に罹患する患者への投与のためのこれらの化合物を含む組成物を提供する。また、本発明の化合物を含む組成物を投与することによって患者のHCV感染を処置する方法を提供する。さらに、これらの化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【選択図】なし
Description
of Hepatitis C」,J.Hepatology,31.,(補遺.1),17−24頁(1999)]。米国だけでも、ほぼ400万人の個体が、感染している可能性がある[M.J.Alterら,「The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States」,Gastroenterol.Clin.North Am.,23,437−455頁(1994);M.J.Alter「Hepatitis C Virus Infection in the United States」J.Hepatology,31.,(補遺1),88−91頁(1999)]。
Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,6547−6549頁(1990)]。不運なことに、慢性HCVの進行を弱らせるための広く有効な処置は存在しない。
with Non−A, Non−B Hepatitis」,Proc.Natl.
Acad.Sci.USA,87,9524−9528頁(1990);A.Takamizawaら,「Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From
Human Carriers」,J.Virol.,65,1105−1113頁(1991)]。HCV非構造(NS)タンパク質は、ウイルス複製のための本質的触媒機構を提供すると予測される。このNSタンパク質は、そのポリタンパク質のタンパク質分解性切断によって誘導される[R.Bartenschlagerら,「Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine−Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions」,J.Virol.,67,3835−3844頁(1993);A.Grakouiら,「Characterization of the Hepatitis C Virus−Encoded Serine Proteinase:Determination of Proteinase−Dependent Polyprotein Cleavage Sites」,J.Virol.,67,2832−2843頁(1993);A.Grakouiら,「Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products」,J.Virol.,67,1385−1395頁(1993);L.Tomeiら,「NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein」,J.Virol.,67,4017−4026頁(1993)]。
the N−terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a
Serine Protease Responsible for Site−Specific Cleavages in the Viral Polyprotein」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,8898−8902頁(1990)]。NS3の最初の181個のアミノ酸(ウイルスポリタンパク質の残基1027〜1207)は、HCVポリタンパク質の全ての4つの下流部位をプロセシングするNS3のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示された[C.Linら,「Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase:Trans−Cleavage Requirements and Processing Kinetics」,J.Virol.,68,8147−8157頁(1994)]。
58、WO00/09543、WO99/64442、WO99/07733、WO99/07734、WO99/50230、WO98/46630、WO98/17679およびWO97/43310、米国特許第5,990,276号、M.Llinas−Brunetら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,8,1713−18頁(1998);W.Hanら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,10,711−13(2000);R.Dunsdonら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,10,1571−79頁(2000);M.Llinas−Brunetら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,10,2267−70頁(2000);およびS.LaPlanteら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,10,2271−74頁(2000)]。
本発明は、式(IA)の化合物を提供する:
N、NH、O、SO、またはSO2から独立して選択される0個ないし3個のヘテロ原子を有する三員〜六員の芳香族または非芳香族環であって、ここでこの環は、必要に応じて、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C3〜C10)ヘテロシクリルに縮合される;
ここでAは、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有する;
Jは、ハロゲン、−OR’、−NO2 、−CF3 、−OCF3 、−R’、オキソ、−OR’、−O−ベンジル、−O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、−N(R’)2、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−C(O)R’、−COOR’または−CON(R’)2であり、ここでR’は、以下:
水素、
(C1〜C12)−脂肪族、
(C3〜C10)−シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル、
[(C3〜C10)−シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族、
(C5〜C10)−ヘテロアリール、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族;
から独立して選択され、
(C1〜C12)−脂肪族、
(C3〜C10)−シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル、
[(C3〜C10)−シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族、
(C6〜C10)−アリール、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族、
(C5〜C10)−ヘテロアリール、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族、
であり、ここでR1およびR3の各々は、独立してかつ必要に応じて、Jから独立して選
択される0個ないし3個の置換基で置換され;ここでR1およびR3における0個ないし3個の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置においてO、NH、S、SO、もしくはSO2から選択されるヘテロ原子によって置換され得る;
R2およびR4は、独立して、以下:
水素、
(C1〜C12)−脂肪族、
(C3〜C10)−シクロアルキル−(C1〜C12)−脂肪族、または
(C6〜C10)アリール−(C1〜C12)−脂肪族
であり、R2およびR4の各々は、独立してかつ必要に応じて、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換され;R2およびR4における0個ないし2個の脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SO、もしくはSO2から選択されるヘテロ原子によって置換され得る;
R5は、(C1〜C12)−脂肪族であり、ここで任意の水素は、必要に応じて、ハロゲンで置換され、ここでR5の任意の末端炭素原子に結合した任意の水素またはハロゲン原子は、必要に応じて、スルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換される;
水素、
(C1〜C12)−脂肪族、
(C6〜C10)−アリール、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族、
(C3〜C10)−シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル、
[(C3〜C10)−シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族、
(C5〜C10)ヘテロアリール、または
(C5〜C10)ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族、
であるか、あるいは
2つのR6基は、同じ窒素原子に結合して、その窒素原子とともに(C3〜C10)−複素環式環を形成し;
ここでR6は、必要に応じて、0個ないし3個のJ置換基で置換され;
Vは、−C(O)N(R8)−、−S(O)N(R8)−、もしくは−S(O)2 N(R8)−であり;
ここでR8は、水素または(C1〜C12)−脂肪族であり;
(C6〜C10)−アリール、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族、
(C3〜C10)−シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル、
[(C3〜C10)−シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族、
(C5〜C10)ヘテロアリール、または
(C5〜C10)ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族
から選択されるか;あるいは
Tは、以下:
R10は、以下:
水素、
(C1〜C12)−脂肪族、
(C6〜C10)−アリール、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族、
(C3〜C10)−シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル、
[(C3〜C10)−シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル
]−(C1〜C12)−脂肪族、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)−脂肪族、
(C5〜C10)−ヘテロアリール、または
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族、
ここで各Tは、必要に応じて、0個ないし3個のJ置換基で置換され;
Kは結合、(C1〜C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、もしくは−C(O)−NR9−であり、ここでR9は、水素もしくは(C1〜C12)−脂肪族であり;そして
Nは1〜3である。
は重篤度を減少させるために使用される。
本発明は、式(I)
Aは、XおよびYと一緒になって、N、NH、O、SOまたはSO2から独立して選択される0個ないし3個のヘテロ原子を有する3〜6員の芳香族環または非芳香族環であり;
ここで、該環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;
ここで、Aは、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有し;
Jは、ハロゲン、−OR’、−NO2、−CF3、−OCF3、−R’、オキソ、−OR’、−O−ベンジル、−O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、−N(R’)2、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−C(O)R’、−COOR’、または−CON(R’)2であり、
ここで、R’は、以下:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族から独立して選択され;
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C6−C10)-ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であり、
ここで、R1およびR3の各々は、独立してかつ必要に応じて、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換され;
ここで、R1およびR3中の3個の脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SO、またはSO2から選択されるヘテロ原子によって、化学的に安定な配置で置換され得;
R2およびR4は、独立して、以下:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル−(C1−C12)−脂肪族、または
(C6−C10)アリール−(C1−C12)−脂肪族であり、
ここでR2およびR4の各々は、独立してかつ必要に応じて、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換され;
ここで、R2およびR4中の2個の脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SO、またはSO2から選択されるヘテロ原子によって置換され得;
R5は、(C1−C12)−脂肪族であり、ここで、任意の水素は、必要に応じてハロゲンで置換され、そしてここで、R5の任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子は、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換され;
ここで、各R6は、独立して、以下:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であるか、あるいは
同じ窒素原子に結合している2つのR6基が、該窒素原子と一緒になって、(C3−C10)複素環式環を形成し;
ここで、R6は、必要に応じて、0個ないし3個のJ置換基で置換され;
Vは、−C(O)N(R8 )−、−S(O)N(R8 )−、または−S(O)2 N(R8)−であり;
ここで、R8は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族から選択されるか;あるいは
Tは、以下:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であり、
ここで、各Tは、必要に応じて、0個ないし3個のJ置換基で置換され;
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9、−C(O)−、または−C(O)−NR9−であり、ここで、R9は、水素、または(C1−C12)脂肪族であり;そして
nは、1〜3である。
Aは、XおよびYと一緒になって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される0個ないし3個のヘテロ原子を有する3〜6員の芳香族環または非芳香族環であり、
ここで、該環は、(C6−C10)アリール、(C5−C10)へテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;
ここでAは、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有し、Aが縮合する該5員環は、Jから独立して選択される0個ないし4個の置換基を有し;そしてここでXおよびYは、独立して、C(H)またはNであり;
ここで、2つのR’基は、それらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SOまたはSO2から独立して選択される0個ないし3個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香族環または非芳香族環を形成し、ここで、該環は、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合し、そしてここで、任意の環は、J2から独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;あるいは
各R’は、独立して、以下:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から選択され、
ここで、R’は、J2から独立して選択される0個ないし3個の置換基を有し;
J2 は、ハロゲン、−OR’、−OC(O)N(R’)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R’、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R’)2 、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2 、−SO3R’、−C(O)R’、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−C(S)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2 、−OC(O)N(R’)2 、−C(S)N(R’)2 、−(CH2 )0−2 NHC(O)R’、−N(R’)N(R’)COR’、−N(R’)N(R’)C(O)OR’、−N(R’)N(R’)CON(R’)2 、−N(R’)SO2R’、−N(R’)SO2N(R’)2 、−N(R’)C(O)OR’、−N(R’)C(O)R’、−N(R’)C(S)R’、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)C(S)N(R’)2、−N(COR’)COR’、−N(OR’)R’、−CN、−C(=NH)N(R’)2、−C(O)N(OR’)R’、−C(=NOR’)R’、−OP(O)(OR’)2 、−P(O)(R’)2 、−P(O)(OR’)2または−P(O)(H)(OR’)であり;
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−もしくは−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
ここで、R1およびR3の各々は、独立してかつ必要に応じて、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換され;
ここで、R1およびR3中の0個ないし3個の脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択されるヘテロ原子によって、化学的に安定な配置で置換され得;
R2およびR4は、独立して、以下:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−(C1−C12)−脂肪族−、または
(C6−C10)アリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
ここで、R2およびR4の各々は、独立してかつ必要に応じて、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換され;
ここで、R2およびR4中の0個ないし2個の脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子によって置換され得;
R5は、(C1−C12)−脂肪族であり、ここで任意の水素は、ハロゲンで必要に応じて置換され、そしてここで、R5の任意の末端炭素原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで必要に応じて置換され;
R5’は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり、ここで任意の水素は、ハロゲンで必要に応じて置換され、そしてここで、R5’の任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで必要に応じて置換され;
ここで、各R6は、独立して、以下:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であるか、あるいは
同じ窒素原子に結合している2つのR6基は、該窒素原子と一緒になって、(C3−C10)複素環式環を形成し;
ここで、R6は、0個ないし3個のJ置換基で必要に応じて置換され;
各R18 は、独立して、−OR’であるか;あるいは該R18 基は、ホウ素原子と一緒になって、(C3−C10)員の複素環式環であり、該環は、該ホウ素に加えて、N、NH、O、S、SOおよびSO2から選択される0個ないし3個のさらなるヘテロ原子を有し;
Vは、−C(O)N(R8 )−、−S(O)N(R8 )−、−S(O)2N(R8 )−、−OS(O)−、−OS(O)2−、−OC(O)−、または−O−であり;
ここで、R8は、水素または(C1−C12)−脂肪族−であり;
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか;あるいは
Tは、以下:
水素、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
ここで、各Tは、0個ないし3個のJ置換基で必要に応じて置換され;
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−であり、ここで、R9は、水素または(C1−C12)脂肪族であり;そして
nは、1〜3である。
X1は、−N(R20)−、−O−、−S−、または−C(R’)2−であり;
X2は、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−、または−S(O)2−であり;
Wは、
R17は、それぞれ独立して:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは(C3−C10)−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、あるいは
同じ窒素原子に結合する2つのR17基が、その窒素原子と共に、その窒素原子に加えてN、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし2個のさらなるヘテロ原子を有する(C3−C10)−員のヘテロ環式環を形成し;
ここで、R17は、必要に応じて0個ないし3個のJ置換基で置換され;
R18は、それぞれ独立して−OR’であるか;または両OR’基がホウ素原子と一緒になって、そのホウ素原子に加えてN、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし3個のさらなるヘテロ原子を有する(C5−C20)−員ヘテロ環式環であり;
R5 およびR5’ は、独立して水素または(C1−C12)−脂肪族であり、ここで任意の水素は、必要に応じてハロゲンと置換され、そして任意の末端炭素原子は、必要に応じてスルフヒドリル基またはヒドロキシ基と置換され、そして0個ないし2個の脂肪族炭素原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2 から選択されるヘテロ原子で置換されるか;またはR5 およびR5’は、これらが結合する原子と一緒になってN、NH、O、S、SO、およびSO2 から選択される0個ないし2個のヘテロ原子を有する3〜6員環であり;ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし2個の置換基を有し;
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1− C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか;あるいは
R1 およびR1' は、これらが結合する原子と一緒になってN、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成し;ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし2個の置換基を有するか;あるいは
R11 およびR11’は、これらが結合する原子と一緒になってN、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし2個のヘテロ原子を有する3〜6員環であり;ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし2個の置換基を有するか;あるいは
R13 およびR13’は、これらが結合する原子と一緒になってN、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし2個のヘテロ原子を有する3〜6員環であり;ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし2個の置換基を有するか;あるいは
ここで、R1 、R1' 、R11 、R11’ 、R13 、およびR13’ は、それぞれ独立して、そして必要に応じて、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基と置換され;そしてここで、任意の環は必要に応じて(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルと縮合され;そしてここで、R1 、R1' 、R11 、R11’ 、R13 、およびR13’ それぞれにおける0個ないし3個の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、O、N、NH、S、SO、およびSO2から選択されるヘテロ原子で置換され得;
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
(C3−C10)−シクロアルキル−(C1−C12)−脂肪族−、または
(C6−C10)アリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
ここで、R2 、R4 、R12 、およびR20 は、それぞれ独立して、そして必要に応じて、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基と置換され;
ここで、R2 、R4 、R12 、およびR20 における0個ないし2個の脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、およびSO2から選択されるヘテロ原子で置換され得るか;あるいは
R11 、およびR12 は、これらが結合する原子と一緒になって、3〜20員の単環式、4〜20員の二環式、もしくは5〜20員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し;
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり;
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり;
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
ここで、各環は、必要に応じて(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルと縮合され;そして
ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;あるいは
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり;
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり;
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
ここで、各環は、必要に応じて(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルと縮合され;そして
ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;あるいは
R11 、およびR13 は、これらが結合する原子と一緒になって、5〜20員の単環式、6〜20員の二環式、もしくは7〜20員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し;
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり;
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり;
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
ここで、各環は、必要に応じて(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルと縮合され;そして
ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;あるいは
R11 、R12 、およびR13 は、これらが結合する原子と一緒になって、5〜20員の二環式もしくは6〜20員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し;
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり;
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり;
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
ここで、各環は、必要に応じて(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルと縮合され;そして
ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;あるいは
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり;
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり;
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
ここで、各環は、必要に応じて(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルと縮合され;そして
ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有し;
R5 、およびR13 は、これらが結合する原子と一緒になって、18〜23員の単環式、19〜24員の二環式、もしくは20〜25員の三環式の、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し;
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり;
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり;
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
ここで、各環は、必要に応じて(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルと縮合され;そして
ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし6個の置換基を有するか;あるいは
ここで、この二環式環系もしくは三環式環系において、各環は直鎖状に縮合されるか、架橋されるか、またはスピロ環であり;
ここで、各環は、芳香族または非芳香族のどちらかであり;
ここで、ヘテロ環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
ここで、各環は、必要に応じて(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルと縮合され;そして
ここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし6個の置換基を有するか;あるいは
R14 は、−H、−S(O)R’、−S(O)2 R’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)N(R’)2 、−N(R’)C(O)R’、−N(COR’)COR’、−SO2 N(R’)2 、−SO3R’、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−C(S)R’、−C(S)N(R’)2、−(CH2)0−2NHC(O)R’、−N(R’)N(R’)COR’、−N(R’)N(R’)C(O)OR’、−N(R’)N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2R’、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)C(O)OR’、−N(R’)C(O)R’、−N(R’)C(S)R’、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)C(S)N(R’)2、−N(COR’)COR’、−N(OR’)R’、−C(=NH)N(R’)2、−C(O)N(OR’)R’、−C(=NOR’)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(R’)2、−P(O)(OR’)2、または−P(O)(H)(OR’)であり;
R15およびR16は、独立して、ハロゲン、−OR’、−OC(O)N(R’)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R’、オキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、− N(R’)2、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−SO3R’、−C(O)R’、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−C(S)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−C(S)N(R’)2、−(CH2)0−2NHC(O)R’、−N(R’)N(R’)COR、−N(R’)N(R’
)C(O)OR’、−N(R’)N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2R’、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)C(O)OR’、−N(R’)C(O)R’、−N(R’)C(S)R’、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)C(S)N(R’)2、−N(COR’)COR’、−N(OR’)R’、−CN、−C(=NH)N(R’)2、−C(O)N(OR’)R’、−C(=NOR’)R’、−OP(O)(OR’)2 、−P(O)(R’)2 、−P(O)(OR’)2 、または−P(O)(H)(OR’)であり;
R19 は、−OR’、−CF3 、−OCF3 、−R’、−N(R’)2 、−SR’、−C(O)R’、−COOR’、−CON(R’)2 、−N(R’)COR’、または−N(COR’)COR’であり;
Jは、ハロゲン、−OR’、−OC(O)N(R’)2 、−NO2 、−CN、−CF3、−OCF3 、−R’、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R’)2 、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2 、−SO3R’、−C(O)R’、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−C(S)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2 、−OC(O)N(R’)2 、−C(S)N(R’)2 、−(CH2 )0−2 NHC(O)R’、−N(R’)N(R’)COR’、−N(R’)N(R’)C(O)OR’、−N(R’)N(R’)CON(R’)2 、−N(R’)SO2R’、−N(R’)SO2 N(R’)2 、−N(R’)C(O)OR’、−N(R’)C(O)R’、−N(R’)C(S)R’、−N(R’)C(O)N(R’)2 、−N(R’)C(S)N(R’)2 、−N(COR’)COR’、−N(OR’)R’、−CN、−C(=NH)N(R’)2 、−C(O)N(OR’)R’、−C(=NOR’)R’、−OP(O)(OR’)2 、−P(O)(R’)2 、−P(O)(OR’)2 、または−P(O)(H)(OR’)であり;ここで:
2つのR’基は、これらが結合する原子と一緒になって、3〜10員の、芳香族または非芳香族の環を形成し、この環は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から独立して選択される0個ないし3個のヘテロ原子を有し;ここで、この環は、必要に応じて(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルと縮合され;そして
ここで、任意の環は、J2から独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;あるいは
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは(C3−C10)−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1− C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から選択され;
ここで、R’は、J2から独立して選択される0個ないし3個の置換基を有し;そして
J2 は、ハロゲン、−OR’、−OC(O)N(R’)2 、−NO2、−CN、−CF3、− OCF3、−R’、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R’)2 、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2 、−SO3R’、−C(O)R’、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−C(S)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2 、−OC(O)N(R’)2 、−C(S)N(R’)2 、−(CH2 )0−2 NHC(O)R’、−N(R’)N(R’)COR’、−N(R’)N(R’)C(O)OR’、−N(R’)N(R’)CON(R’)2 、−N(R’)SO2R’、−N(R’)SO2N(R’)2 、−N(R’)C(O)OR’、−N(R’)C(O)R’、−N(R’)C(S)R’、−N(R’)C(O)N(R’)2 、−N(R’)C(S)N(R’)2 、−N(COR’)COR’、−N(OR’)R’、−CN、−C(=NH)N(R’)2 、−C(O)N(OR’)R’、−C(=NOR’)R’、−OP(O)(OR’)2 、−P(O)(R’)2 、−P(O)(OR’)2 、または−P(O)(H)(OR’)である。
本明細書中における式(I)の言及は、式(IA)および式(IB)の両方を含むことを意味する。
−1つの環または両方の環が、芳香環であり得;そして
−1つの環または両方の環が、上記ヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を含み得る。
1.縮合アザへテロ環式環システム含有環Aであって、ここで式(I)の環Aが環窒素原子と隣接している(すなわち、式(I)の原子Xが、この骨格の環窒素原子と隣接している);
2.式(I)の化合物のP4キャップ部分における水素原子ドナー[式(I)におけるラジカルT]。
が、これらに限定されず:
式(I)の好ましい実施形態に従って、XおよびYと共にAは、3員環〜6員環の炭素環式非芳香環または炭素環式芳香環である。より好ましくは、XおよびYと共にAは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。さらにより好ましくは、XおよびYと共にAは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。より好ましくは、XおよびYと共にAは、シクロヘキシルである。
R10は:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは(C3−C10)−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族もしくは[(C3−C10)−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、ここで各々のTは、必要に応じて0個ないし3個のJ置換基で置換される;
Kは、結合、−R9−、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−であり、ここでR9は、水素またはC1−C12脂肪族であり、そしてnは、1〜3である。
Tは、必要に応じて0個ないし3個のJ置換基で置換され;
Zは、独立してO、S、NR10、C(R10)2であり;
nは、独立して1または2であり;そして、以下:
好ましくは、R6(および/またはR17)は:フェニル、ピリジル、(C3−C6)−
アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−N(H)−(C3−C6)−シクロアルキル、−N(H)−C(H)(CH3)−(C6−C10)アリール、−N(H)−C(H)(CH3)−(C3−C10)−ヘテロシクリル、または−N(H)−C(H)(CH3)−(C5−C10)−ヘテロアリールであり、ここで各々のアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、必要に応じてハロゲンで置換される。好ましい実施形態は、以下から選択される:
より好ましくは、R6(および/またはR17)は、イソプロピルである。
Wは、以下:
Wは、以下:
Wは、以下:
Wは、以下:
式(II)の好ましい実施形態によると、R13’はHである。
式(II)の好ましい実施形態によると、R11’はHである。
式(II)の好ましい実施形態によると、R12はHである。
式(II)の好ましい実施形態によると、R12は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C3−C10)−ヘテロシクリル、(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルである。より好ましくは、R12は、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、またはフェニルエチルである。なおより好ましくは、R11はHである。
3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C3−C10)−ヘテロシクリル、(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルである。より好ましくは、R11は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルである。なおより好ましくは、R11はHであり、R12はHである。
ここで、各環Bは、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
ここで、上記複素環式環系中の各へテロ原子は、N、NH、O、S、SO、またはSO2であり;
ここで、各環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール,(C5−C10)ヘテロアリール,(C3−C10)シクロアルキル,または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;そして
ここで、各環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有する。
ここで、各環Bは、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
ここで、この複素環式環系中の各へテロ原子は、N、NH、O、S、SO、またはSO2であり;
ここで、各環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;そして
ここで、各環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有する。
ここで、各環Bは、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
ここで、この複素環式環系中の各へテロ原子は、N、NH、O、S、SO、またはSO2であり;
ここで、各環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;そして
ここで、各環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有する。
式環系を形成し、この複素環式環系中の各へテロ原子は、N,NH,O,S,SO,およびSO2からなる群より選択され;そしてここで、この環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有する。
R1およびR3は、各々、独立して(C1〜C6)脂肪族、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
R5は、エチル、プロピル、またはアリルであり、
R6は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、(S)−メチルベンジルであり、そして
Tは、(C3−C10)へテロシクリルまたは(C5−C10)ヘテロアリール環であり、この環は、−NH2、−NH−、−OH、もしくは−SHから選択される少なくとも1つの水素ドナー部分を含むか、または
Tは、
R10およびKは、上記に規定される通りである。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
AcOH:酢酸
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸
HMM:N−メチルモルホリン
NMP:N−メチルピロリジノン
EtOH:エタノール
t−BuOH:tert−ブタノール
Et2O:ジエチルエーテル
BOC:tert−ブチルオキシカルボニル
BOC2O:ジ−tert−ブチルジカルボネート
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
Chg:シクロヘキシルグリシン
tBG:tert−ブチルグリシン
Fmoc:9−フルオレニルスルホキシド
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
DCM:ジクロロメタン
DCE:ジクロロエタン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
MeCN:アセトニトリル
PyBrOP:トリス(ピロリジノ)ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TBTUまたはHATU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1, 3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
PPTS:ピリジニウムp−トルエンスルホネート
IBX:パーヨード安息香酸
AIBN:2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
rt:室温
ON:一晩
ND:決定せず
MS:質量分析法
LC:液体クロマトグラフィー
本発明の化合物は、一般的には、当業者に公知の方法により調製され得る。以下のスキーム1〜17は、本発明の化合物の合成経路を示す。当該分野の有機化学者に容易に明らかな他の等価なスキームが、以下の一般スキームにより示されるような分子の種々の部分を合成するのに代替的に使用され得る。調製実施例を以下に示す。
る治療剤または予防剤の組み合わせを含む場合、この化合物およびさらなる治療剤の両方は、約10〜100%の間の用量レベルで存在するべきであり、より好ましくは、約10〜約80%の間の用量が、通常、単独治療レジメンにおいて投与される。
る。
最も好ましいのは、経口投与のために処方される薬学的処方物である。
の関数として)減らされ、処置が止められる。しかし、患者は、症状の再発が起こった場合はいつでも、長期間の継続的処置を必要とし得る。
ゼの単離を補助するための研究室用道具として使用され得る。この方法は、固体支持体に結合した本発明の化合物を提供する工程;プロテアーゼをこの固体支持体に結合させる条件下で、この固体支持体をウイルス性セリンプロテアーゼを含むサンプルに接触させる工程;およびこの固体支持体からセリンプロテアーゼを溶出する工程を包含する。好ましくは、この方法によって単離されるウイルス性セリンプロテアーゼは、HCV NS3−NS4Aプロテアーゼである。
機器:Hewlett Packard HP−1050;
カラム:YMC C18(カタログ番号 326289C46);
勾配/勾配時間:9分間にわたって10〜90%CH3CN/H2O、次いで、2分間100%CH3CN;
流速:0.8ml/分;
検出波長:215nMおよび245nM。
(3−アセチル−1H−インドール−2−カルボン酸(4b)および5−アセチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5b))
塩化アルミニウム(7.75g、0.058mol)を200mlの無水ジクロロエタンに室温で懸濁し、続いて、無水酢酸(2.74mL、0.03mol)をゆっくりと添加した。この混合物を室温で10分間攪拌し、その後、1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1b、5.0g、0.0264mol)を15mLのジクロロエタン溶液として添加した。この反応混合物を窒素下で40℃で10時間攪拌した。この反応を氷−水混合物でクエンチし、その有機層を水で洗浄した(×3)。この有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。SiO2上でのクロマトグラフィー(4%酢酸エチル/96%CH2Cl2)により、3.2gの3−アセチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(2b)(52%)および770mgの5−アセチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(3b)(13%)を得た。
(3−アセチル−4,5−ジメチル−2−ピロールカルボン酸(10b))
70mLの水中の亜硝酸ナトリウム溶液(36.9g、0.534mol)を、1401mLの氷酢酸中のエチルアセトアセテート(70g、0.538mol)攪拌溶液に0℃で滴下した。添加が完了した後、明黄色の反応混合物を室温にまで温めた。30分後、全ての開始材料を消費し、反応を350mLの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2×125mL)。この有機抽出物を合わせ、水(2×125mL)、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×105mL)で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空で濃縮して、84.2g(98%)のエチル−2−ヒドロキシイミノ−3−オキソブタノエート(6b)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3)d 10.3(s,1H),4.2(q,2H),2.3(s,3H),1.3(t,3H)ppm。
(1−(2−{20[3−アセチル−4,5−ジメチル−1H−ピロール−1H−2−カルボニル)−アミノ]−2−シクロへキシル−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)−オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸(1−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド(25a))
オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸(11b)(5.0g、29.5mmol、Bachemから購入)を200mLのCHCl3に懸濁し、次いで、乾燥した氷/アセトン浴において冷却した。H2SO4(120μL/mmol)を添加し、続いて、過剰のイソブチレン中で泡立てた。この混合物をシールし、そして、氷浴を取り除いた。この混合物を室温で12時間攪拌した。この反応混合物を、冷却した後で慎重に脱シールして、濃縮した。EtOAcを添加し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、そして、濃縮してオクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(12b)を得た(6.65g、29.5mmol、100%)。
(3−アセチル−1H−インドール−2−カルボン酸(シクロヘキシル−{1−[2−(1−シクロプロピルアミノオキシアリール−ブチルカルバモイル)−オクタヒドロ−インドール−1−カルボニル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル}−メチル)−アミド(39a))
BOC−L−オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸21b(3.4g、12.6mmol、Bachemから購入)を30mL CH2Cl2に懸濁し、水/氷浴中で冷却した。N−メチルモルホリン(3.0当量、4.2mL、38mmol)を添加し、次いで、固体PyBOP(1.1当量、7.2g、13.8mmol)を添加した。氷浴を取り去り、反応物を窒素下室温で1時間攪拌した。別のフラスコで、5.8gの3−アミノ−2−ヒドロキシ−ヘキサン酸シクロプロピルアミン19bを、30mLのDMFおよび10mLのCH2Cl2中に室温で溶解した。酸(21b)/PyBOP/NMM溶液を20mLのCH2Cl2と共にアミン19b溶液にカニューレした。反応を室温で16時間攪拌し、次いで、二炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を10%クエン酸溶液、飽和二炭酸ナトリウム溶液、水(×5)、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(これは、30% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAcで溶出する)で、4.35gの2−[1−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)ブチルカルバモイル]−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル22bを得た。
(5−アセチル−1H−インドール−2−カルボン酸(シクロヘキシル−{1−[2−(1−シクロプロピルアミノオキシアリール−ブチルカルバモイル)−オクタヒドロインドール−1−カルボニル}−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−メチル)−アミド(40a))
5−アセチル−1H−インドール−2−カルボン酸27b(67mg、0.33mmol)をCH2Cl2 (2mL)中で攪拌し、DMF(2mL)をCH2Cl2 (1mL)中に溶解したEDC(69mg、0.36mmol)およびHOAT(123mg、0.39mmol)ならびにDIEA(160μl、0.9mmol)で処理し、混合物を室温で5分間攪拌した。CH2Cl2(5mL)中の粗製中間体アミン(175mg、0.30mmol、理想的には、上記実施例4において調製された)をカニューレして添加し、室温で攪拌した。45時間後、反応を0.5N HCl溶液でクエンチして濃縮した。残渣をEtOAcと水との間で分配し、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を0.5N HCl、水(4×)およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ニートEtOAc〜5% MeOH/EtOAcで溶出する)で142mg(61%)の5−アセチル−1H−インドール−2−カルボン酸[シクロヘキシル−(1−{2−[1−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシメチル)−ブチルカルバモイル]−オクタヒドロ−インドール−1−カルボニル}−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−メチル]−アミド28bを得た。LC/MS M+H=775.44、M−H=773.52、LC/MS RT=3.78分、HPLC RT=7.70分。1H−NMRで所望の生成物と一致した。
(HCVレプリコン細胞アッセイプロトコール)
C型肝炎ウイルス(HCV)レプリコンを含む細胞を10%ウシ胎仔血清(FBS)、0.25mg/ml G418、適切な補充剤を含有するDMEM(培地A)中で維持した。
ーおよびプローブを用いて設定した。一方は、HCVに対するもので、もう一方は、BVDVに対するものであった。処理したHCVレプリコン細胞からの総RNA抽出物を、HCV RNAおよびBVDV RNAの両方の定量のために、同じPCRウェル内にPCR反応物に添加した。実験誤差を警告を与え(flag)、各ウェルのBVDV RNAのレベルに基づいて棄却した。各ウェルのHCV RNAのレベルを、同じPCRプレート中で実行した標準曲線に従って計算した。化合物処理に起因するHCV RNAレベルの阻害または減少の割合を、DMSOまたは阻害0%の化合物を含まないコントロールを用いて計算した。IC50(HCV RNAレベルの50%阻害を観察する濃度)を、任意の所定の化合物の滴定曲線から計算した。
(HCV Kiアッセイプロトコール)
(5AB基質および生成物の分離のためのHPLC Microbore法)
基質:
NH2−Glu−Asp−Val−Val−(α)Abu−Cys−Ser−Met−Ser−Tyr−COOH
20mM 5AB(または研究者が選択した濃度)のストック溶液を、DMSO w/0.2M DTT中で作製した。これをアリコート中、−20℃で保存した。
緩衝液:50mM HEPES、pH7.8;20% グリセロール;100 mM NaCl。
合計のアッセイ容量は100μLであった。
2.5μLの適切な濃度の試験化合物をDMSO(コントロールについてはDMSOのみ)中に溶解し、各ウェルに添加した。これを15分間室温でインキュベートした。
20μLの250μM 5AB基質(25μMの濃度は、5ABに対するKmと同じであるか、または、わずかに低い)を添加することによって反応を開始した。
30℃で20分間インキュベートした。
25μLの10% TFAを添加することによって反応を終了した。
120μLのアリコートをHPLCバイアルに移した。
(Microbore分離法:)
(装置:Agilent 1100)
Degasser G1322A
バイナリーポンプ G1312A
自動サンプラー G1313A
カラムサーモスタッドチャンバー G1316A
ダイオードアレイ検出器 G1315A
(カラム:)
Phenomenex Jupiter;5ミクロン C18;300Å;150×2mm;P/O 00F−4053−B0
カラムサーモスタット:40℃
注入容量:100μL
溶媒A=HPLCグレード水+0.1% TFA
溶媒B=HPLCグレードアセトニトリル+0.1% TFA
Claims (51)
- 式(II)の化合物であって:
X2は、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−、または−S(O)2−であり;
Wは:
ここで、mは、0または1であり;
各R17は、独立して:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−またはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、
または同じ窒素原子に結合した2つのR17基が、該窒素原子と一緒になって、該窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし2個のさらなるヘテロ原子を有する、(C3−C10)員の複素環式環を形成し;
ここで、R17は、必要に応じて、3つのJ置換基で置換されており;
各R18は、独立して、−OR’であるか;または該OR’基は、ホウ素原子と一緒になって、該ホウ素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし3個のさらなるヘテロ原子を有する、(C5−C20)員の複素環式環であり;
R5およびR5’は、独立して、水素または(C1−C12)脂肪族であり、ここで、任意の水素は、必要に応じて、ハロゲンによって置き換えられ、そして任意の末端炭素原子は、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されており、そして、0個ないし2個の脂肪族炭素原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ得るか;または
R5およびR5’は、これらが結合する原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし2個のヘテロ原子を有する、3〜6員の環であり;ここで、該環は、Jから独立して選択される0個ないし2個の置換基を有し;
R1、R1’、R11、R11’、R13、およびR13’は、独立して:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−またはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
ここで、R1、R1’、R11、R11’、R13、およびR13’の各々は、独立して、必要に応じて、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されており;
該環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;
R1、R1’、R11、R11’、R13、およびR13’の各々における0個ないし3個の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ得るか;または
R1およびR1’は、これらが結合する原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし2個のヘテロ原子を有する、3〜6員の環であり;ここで、該環は、Jから独立して選択される0個ないし2個の置換基を有し;あるいは
R11およびR11’は、これらが結合する原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし2個のヘテロ原子を有する、3〜6員の環であり;ここで、該環は、Jから独立して選択される0個ないし2個の置換基を有し;あるいは
R13およびR13’は、これらが結合する原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される0個ないし2個のヘテロ原子を有する、3〜6員の環であり;ここで、該環は、Jから独立して選択される0個ないし2個の置換基を有し;
R2、R4、R12、およびR20は、独立して、
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−またはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
ここで、R2、R4、R12、およびR20の各々は、独立して、必要に応じて、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換されており;
R2、R4、R12、およびR20における0個ないし2個の脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ得るか;または
R11およびR12は、これらが結合する原子と一緒になって、3〜20員の単環式、4〜20員の二環式、または5〜20員の三環式炭素環式環系または複素環式環系を形成し;
該二環式環系および三環式環系において、各環は、直線状に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環式であり;
該環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環式環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群より選択され;
各環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;そして
各環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;または
R12およびR13は、これらが結合する原子と一緒になって、4〜20員の単環式、5〜20員の二環式、または6〜20員の三環式炭素環式環系または複素環式環系を形成し;
該二環式環系および三環式環系において、各環は、直線状に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環式であり;
該環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環式環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群より選択され;
各環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;そして
各環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;または
R11およびR13は、これらが結合する原子と一緒になって、5〜20員の単環式、6〜20員の二環式、または7〜20員の三環式炭素環式環系または複素環式環系を形成し;
該二環式環系および三環式環系において、各環は、直線状に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環式であり;
各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環式環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群より選択され;
各環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;そして
該環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;または
R11、R12、およびR13は、これらが結合する原子と一緒になって、5〜20員の二環式、または6〜20員の三環式炭素環式環系または複素環式環系を形成し;
該二環式環系および三環式環系において、各環は、直線状に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環式であり;
各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環式環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群より選択され;
各環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;そして
該環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;または
R13’およびR2は、これらが結合する原子と一緒になって、3〜20員の単環式、4〜20員の二環式、または5〜20員の三環式炭素環式環系または複素環式環系を形成し;
該二環式環系および三環式環系において、各環は、直線状に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環式であり;
各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環式環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群より選択され;
各環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;そして
該環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;または
R5およびR13は、これらが結合する原子と一緒になって、18〜23員の単環式、19〜24員の二環式、または20〜25員の三環式炭素環式環系または複素環式環系を形成し;
該二環式環系および三環式環系において、各環は、直線状に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環式であり;
各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環式環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群より選択され;
各環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;そして
該環は、Jから独立して選択される0個ないし6個の置換基を有するか;または
R1およびR12は、これらが結合する原子と一緒になって、18〜23員の単環式、19〜24員の二環式、または20〜25員の三環式炭素環式環系または複素環式環系を形成し;
該二環式環系および三環式環系において、各環は、直線状に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環式であり;
各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環式環系における各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群より選択され;
各環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され;そして
該環は、Jから独立して選択される0個ないし6個の置換基を有するか;または
R14は、−H、−S(O)R’、−S(O)2R’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)N(R’)2、−N(R’)C(O)R’、−N(COR’)COR’、−SO2N(R’)2、−SO3R’、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−C(S)R’、−C(S)N(R’)2、−(CH2)0−2NHC(O)R’、−N(R’)N(R’)COR’、−N(R’)N(R’)C(O)OR’、−N(R’)N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2R’、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)C(O)OR’、−N(R’)C(O)R’、−N(R’)C(S)R’、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)C(S)N(R’)2、−N(COR’)COR’、−N(OR’)R’、−C(=NH)NH(R’)2、−C(O)N(OR’)R’、−C(=NOR’)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(R’)2、−P(O)(OR’)2、または−P(O)(H)(OR’)であり;
R15およびR16は、独立して、ハロゲン、−OR’、−OC(O)N(R’)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R’、オキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R’)2、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−SO3R’、−C(O)R’、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−C(S)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−C(S)N(R’)2、−(CH2)0−2NHC(O)R’、−N(R’)N(R’)COR’、−N(R’)N(R’)C(O)OR’、−N(R’)N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2R’、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)C(O)OR’、−N(R’)C(O)R’、−N(R’)C(S)R’、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)C(S)N(R’)2、−N(COR’)COR’、−N(OR’)R’、−CN、−C(=NH)N(R’)2、−C(O)N(OR’)R’、−C(=NOR’)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(R’)2、−P(O)(OR’)2、または−P(O)(H)(OR’)であり;
Z2は、=O、=NR’、=NOR’、または=C(R’)2であり;
R19は、−OR’、−CF3、−OCF3、−R’、−N(R’)2、−SR’、−C(O)R’、−COOR’、−CON(R’)2、−N(R’)COR’、または−N(COR’)COR’であり;
Jは、ハロゲン、−OR’、−OC(O)N(R’)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R’、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R’)2、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−SO3R’、−C(O)R’、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−C(S)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−C(S)N(R’)2、−(CH2)0−2NHC(O)R’、−N(R’)N(R’)COR’、−N(R’)N(R’)C(O)OR’、−N(R’)N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2R’、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)C(O)OR’、−N(R’)COR’、−N(R’)C(S)R’、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)C(S)N(R’)2、−N(COR’)COR’、−N(OR’)R’、−CN、−C(=NH)N(R’)2、−C(O)N(OR’)R’、−C(=NOR’)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(R’)2、−P(O)(OR’)2、または−P(O)(H)(OR’)であり;ここで:
2つのR’基は、これらが結合する原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0個ないし3個のヘテロ原子を有する3〜10員の芳香族環または非芳香族環を形成し、該環は、必要に応じて、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合され、そして任意の環が、J2から独立して選択される0個ないし3個の置換基を有するか;または
各R’は、独立して:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−またはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から選択され、
ここで、R’は、J2から独立して選択される0個ないし3個の置換基を有し;そして
J2は、ハロゲン、−OR’、−OC(O)N(R’)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R’、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、−N(R’)2、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−SO3R’、−C(O)R’、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−C(S)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−C(S)N(R’)2、−(CH2)0−2NHC(O)R’、−N(R’)N(R’)COR’、−N(R’)N(R’)C(O)OR’、−N(R’)N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2R’、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)C(O)OR’、−N(R’)C(O)R’、−N(R’)C(S)R’、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)C(S)N(R’)2、−N(COR’)COR’、−N(OR’)R’、−CN、−C(=NH)N(R’)2、−C(O)N(OR’)R’、−C(=NOR’)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(R’)2、−P(O)(OR’)2、または−P(O)(H)(OR’)である、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって:
R11が、Hであり;そして
R12が:
(C1−C6)−アルキル、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル
である、化合物。 - R12が、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、またはフェニルエチルである、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R11が、以下:
(C1−C6)−アルキル、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル;
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル;
であり、そして
R12がHである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R11およびR12が、それらが結合する原子と一緒になって、6員〜10員の単環式または二環式炭素環式環系または複素環式環系を形成し;
ここで、該複素環式環系中の各へテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群より選択され;そして
ここで、該環は、Jから独立して選択される0個ないし3個の置換基を有する、化合物。 - 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物であって、R5’がHであり、そしてR5が(C1−C6)−アルキルであり、ここで、該アルキルは、必要に応じてフルオロまたは−SHで置換される、化合物。
- 前記(C1−C6)−アルキルが、1〜3個のフルオロ基で置換される、請求項20に記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物であって、R13が、以下:
(C1−C6)−アルキル、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル;
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル;
であり、ここで、R13は、必要に応じてJから独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換され;そして
ここで、R13中の0個ないし3個の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置でO、NH、S、SO、またはSO2から選択されるヘテロ原子によって置換され得る、化合物。 - 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物であって、R1が、以下:
(C1−C6)−アルキル、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル;
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル;
であり、ここで、R1は、必要に応じてJから独立して選択される0個ないし3個の置換基で置換され;そして
ここで、R1中の0個ないし3個の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置でO、NH、S、SO、またはSO2から選択されるヘテロ原子によって置換され得る、化合物。 - R2、R4、およびR20が、各々独立してHまたは(C1−C3)−アルキルである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R2、R4、およびR20が、各々Hである、請求項29に記載の化合物。
- R14が水素である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R15およびR16が、独立して(C1−C6)−アルキルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R15およびR16が、各々メチルである、請求項32に記載の化合物。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物であって、Z2がOであり、そしてR19が、以下:
(C1−C6)−アルキル−、
(C3−C10)−シクロアルキル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル;
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル;
であり、ここで、R19は、J2から独立して選択される0個ないし3個の置換基を有し;そして
ここで、R19中の0個ないし3個の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置でO、NH、S、SO、またはSO2から選択されるヘテロ原子によって置換され得る、化合物。 - 各R19が、メチルである、請求項34に記載の化合物。
- 前記化合物が、63〜67または68である、請求項1に記載の化合物。
- 組成物であって、セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、誘導体またはプロドラッグ;および受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
- 前記組成物が、患者への投与のために処方される、請求項41に記載の組成物。
- 請求項42に記載の組成物であって、該組成物が、免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVプ
ロテアーゼの第2のインヒビター;該HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビター;またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含む、組成物。 - 請求項43に記載の組成物であって、前記免疫調節剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、もしくはγ−インターフェロンまたはサイモシンであり;前記抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジンまたはテルビブジン(telbivudine)であるか;または、前記HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビターが、HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテアーゼのインヒビターである、組成物。
- セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該方法が、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物と該セリンプロテアーゼとを接触させる工程を包含する、方法。
- 前記プロテアーゼが、HCV NS3プロテアーゼである、請求項45に記載の方法。
- 患者のHCV感染の処置用の医薬を製造するための、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項47に記載の使用であって、該医薬が、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、並びに、免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの第2のインヒビター;該HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビター;またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる因子を含み;ここで、該さらなる因子は、該医薬の部分として、または別個の投薬形態として存在する、使用。
- 請求項48に記載の使用であって、前記免疫調節剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、もしくはγ−インターフェロンまたはサイモシンであり;前記抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジンまたはテルビブジンであるか;または、前記HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビターが、HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテアーゼのインヒビターである、使用。
- 生物学的サンプルまたは医療機器または実験室機器のHCV汚染を排除または減少させる方法であって、該方法が、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験室機器と請求項41に記載の組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
- 請求項50に記載の方法であって、前記サンプルまたは機器が、血液、他の体液、生物学的組織、手術器具、手術着、実験器具、実験着、血液または他の体液回収装置;血液または他の体液貯蔵材料から選択される、方法。
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