CN101245097A - 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3-ns4蛋白酶的抑制剂 - Google Patents

丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3-ns4蛋白酶的抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性、确切为丙型肝炎病毒NS3－NS4A蛋白酶活性的化合物。因此，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生命周期而发挥作用，还可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于来自体内的应用或者用于对患有HCV感染的患者给药。本发明还涉及通过给以包含本发明化合物的组合物治疗患者HCV感染的方法。本发明进一步涉及制备这些化合物的方法。

Description

丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒NS3-NS4蛋白酶的抑制剂
本申请是申请号为03809665.X(PCT/US2003/011459)、申请日为2003年4月11日、发明名称为“丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒NS3-NS4蛋白酶的抑制剂”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性、更具体地说是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的化合物。这样，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生命周期而发挥作用，还可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于来自体内的应用或者用于对患有HCV感染的患者给药。本发明还涉及通过给以包含本发明化合物的组合物治疗患者HCV感染的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个亟需解决的人类医学问题。HCV被公认为是大多数非甲非乙型肝炎的原因，据估计全球人口的血清流行率为3％[A.Alberti et al.，″Natural History of Hepatitis C(丙型肝炎的自然史)，″J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。仅在美国，近四百万人可能已被感染[M.J.Alter et al.，″TheEpidemiology of Viral Hepatitis in the United States(肝炎病毒在美国的流行)，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter″Hepatitis C Virus Infection in the UnitedStates，(丙型肝炎病毒在美国的感染)″J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。
当首次暴露于HCV，仅有约20％的被感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人的感染似乎自发地消散。不过，在几乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持续数十年[S.Iwarson，″The Natural Course ofChronic Hepatitis(慢性肝炎的自然过程)，″FEMS MicrobiologyReviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，″GlobalSurveillance and Control of Hepatitis C(丙型肝炎的全球监督和控制)，″J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。这通常导致复发性和进行性恶化性肝脏炎症，经常引起更为严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，″Hepatitis C and HepatocellularCarcinoma(丙型肝炎和肝细胞肿瘤)″，FEMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito et.al.，″Hepatitis C VirusInfection is Associated with the Development of HepatocellularCarcinoma(丙型肝炎病毒感染与肝细胞肿瘤的进展有关)，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。不幸的是，没有普遍有效的治疗可以削弱慢性HCV的进展。
HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白[Q.L.Choo，et.al.，″Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus(丙型肝炎病毒的一般组织和多样性).″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，pp.2451-2455(1991)；N.Kato et al.，″Molecular Cloning ofthe Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients withNon-A，Non-B Hepatitis，(来自日本非甲非乙型肝炎患者的丙型肝炎基因组的分子克隆)″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.9524-9528(1990)；A.Takamizawa et.al.，″Structure and Organization of theHepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers(从人类载体分离的丙型肝炎病毒基因组的结构和组织)，″J.Virol.，65，pp.1105-1113(1991)]。HCV非结构性(NS)蛋白被假定为病毒复制提供必需的催化机理。NS蛋白起源于多蛋白的蛋白水解性裂解[R.Bartenschlager et.al.，″Nonstructural Protein 3 of the HepatitisC Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavageat the NS3/4 and NS4/5 Junctions，″J.Virol.，67，pp.3835-3844(1993)；A.Grakoui et.al.，″Characterization of the HepatitisC Virus-Encoded Serine Proteinase：Determination ofProteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites(丙型肝炎病毒编码的丝氨酸蛋白酶的特征化)，″J.Virol.，67，pp.2832-2843(1993)；A.Grakoui et.al.，″Expression and Identification ofHepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products(丙型肝炎病毒多蛋白裂解产物的表达和鉴别)，″J.Virol.，67，pp.1385-1395(1993)；L.Tomei et.al.，″NS3 is a serine protease required forprocessing of hepatitis C virus polyprotein(NS3是加工丙型肝炎病毒多蛋白所需的丝氨酸蛋白酶)，″J.Virol.，67，pp.4017-4026(1993)]。
HCV NS蛋白3(NS3)含有丝氨酸蛋白酶活性，这有助于加工大多数病毒酶，因而被视为病毒复制和感染性所必需的。已知黄热病病毒NS3蛋白酶的突变降低病毒的感染性[Chambers，T.J.et.al.，″Evidencethat the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 FromYellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible forSite-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.8898-8902(1990)]。已经显示NS3的前181个氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207个残基)含有NS3加工HCV多蛋白的全部四个下游位点的丝氨酸蛋白酶结构域[C.Lin et al.，″Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase：Trans-CleavageRequirements and Processing Kinetics″，J.Virol.，68，pp.8147-8157(1994)]。
HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其有关辅因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被视为病毒复制所必需的。这种加工似乎类似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所进行的加工，该蛋白酶也参与病毒酶加工HIV蛋白酶抑制剂，这些抑制剂抑制病毒蛋白的加工，是有力的人用抗病毒剂，表明干扰这一阶段的病毒生命周期可以获得治疗活性剂。所以，这是一个有吸引力的药物发现目标。
现有技术已经描述过若干种潜在的HCV蛋白酶抑制剂[PCT公报Nos.WO 02/18369，WO 02/08244，WO 00/09558，WO 00/09543，WO 99/64442，WO 99/07733，WO 99/07734，WO 99/50230，WO 98/46630，WO 98/17679和WO97/43310；美国专利5,990,276；M.Llinas-Brunet et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，pp.1713-18(1998)；W.Han et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，711-13(2000)；R.Dunsdon et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.1571-79(2000)；M.Llinas-Brunet et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.2267-70(2000)；和S.LaPlante et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.2271-74(2000)]。
此外，目前对HCV的认识还没有形成任何其他令人满意的抗-HCV剂或治疗。唯一既定的HCV疾病疗法是干扰素治疗。不过，干扰素具有显著的副作用[M.A.Wlaker et al.，″Hepatitis C Virus：An Overviewof Current Approaches and Progress，″DDT，4，pp.518-29(1999)；D.Moradpour et al.，″Current and Evolving Therapies forHepatitisC(丙型肝炎治疗的现状和进展)，″Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.，11，pp.1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen et al.″Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for ChronicViral Hepatitis(与α-干扰素治疗慢性病毒性肝炎相关的自杀)″J.Hepatol.，21，pp.241-243(1994)；P.F.Renault et al.，″SideEffects of Alpha Interferon，″Seminars in Liver Disease，9，pp.273-277.(1989)]，仅在一部分(约25％)病例中诱导长期的缓解作用[O.Weiland，″Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C VirusInfection″，FEMS Microbiol.Rev.，14，pp.279-288(1994)]。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不确定的。
因而，存在对更有效的抗-HCV疗法的需求。这类抑制剂将具有治疗潜力，作为蛋白酶抑制剂，特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，更确切地作为HCV NS3蛋白酶抑制剂。具体而言，这类化合物可以用作抗病毒剂，特别是用作抗-HCV剂。
发明内容
本发明提供式(IA)化合物：
Figure S2008100823499D00051
其中：
A与X和Y一起是：
3-至6-元芳族或非芳族环，具有至多3个独立选自N、NH、O、SO或SO2的杂原子；其中所述环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中A具有至多3个独立选自J的取代基；
J是卤素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2，其中R’独立地选自：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
R1和R3独立地是：
(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团，
其中每个R1和R3独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R1和R3中至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学上稳定的排列方式所代替；
R2和R4独立地是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基-(C1-C12)-脂族基团，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
其中每个R2和R4独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R1和R3中至多2个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子所代替；
R5是(C1-C12)-脂族基团，其中任何氢原子可选地被卤素代替，其中与R5任意末端碳原子键合的任何氢原子或卤原子可选地被巯基或羟基取代；
W选自：
Figure S2008100823499D00061
其中每个R6独立地是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；或者
与同一氮原子键合的两个R6基团与该氮原子一起构成(C3-C10)-杂环；
其中R6可选地被至多3个J取代基取代；
V是-C(O)N(R8)-、-S(O)N(R8)-或-S(O)2N(R8)-；
其中R8是氢或(C1-C12)-脂族基团；
T选自：
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；或者
T选自：
Figure S2008100823499D00071
Figure S2008100823499D00081
其中：
R10是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
其中每个T可选地被至多3个J取代基取代；
K是一条键、(C1-C12)-脂族基团、-O-、-S-、-NR9-、-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或(C1-C12)-脂族基团；
n是1-3。
本发明还提供式(IB)和式(II)化合物：
Figure S2008100823499D00091
其中各变量是如本文所定义的。
本发明还涉及包含上述化合物的组合物及其用途。这类组合物可以用于预处理有待插入患者内的侵入性装置，在对患者给药之前处理生物样本、例如血液，和用于直接对患者给药。在每种情况下，组合物将被用于抑制HCV复制，减轻HCV感染的风险或严重性。
本发明还涉及制备式(IA)、(IB)和(II)化合物的方法。
发明的详细说明
本发明提供式(I)化合物：
Figure S2008100823499D00092
其中：
A与X和Y一起是：
3-至6-元芳族或非芳族环，具有至多3个独立选自N、NH、O、SO或SO2的杂原子；其中所述环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中A具有至多3个独立选自J的取代基；
J是卤素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2，其中R’独立地选自：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
R1和R3独立地是：
(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团，
其中每个R1和R3独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R1和R3中至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学上稳定的排列方式所代替；
R2和R4独立地是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基-(C1-C12)-脂族基团，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
其中每个R2和R4独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R1和R3中至多2个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子所代替；
R5是(C1-C12)-脂族基团，其中任何氢原子可选地被卤素代替，其中与R5任意末端碳原子键合的任何氢原子或卤原子可选地被巯基或羟基取代；
W选自：
Figure S2008100823499D00111
其中每个R6独立地是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；或者
与同一氮原子键合的两个R6基团与该氮原子一起构成(C3-C10)-杂环；
其中R6可选地被至多3个J取代基取代；
V是-C(O)N(R8)-、-S(O)N(R8)-或-S(O)2N(R8)-；
其中R8是氢或(C1-C12)-脂族基团；
T选自：
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；或者
T选自：
Figure S2008100823499D00121
Figure S2008100823499D00131
其中：
R10是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
其中每个T可选地被至多3个J取代基取代；
K是一条键、(C1-C12)-脂族基团、-O-、-S-、-NR9-、-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或(C1-C12)-脂族基团；
n是1-3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IB)化合物：
Figure S2008100823499D00132
其中：
A与X和Y一起是：
3-至6-元芳族或非芳族环，具有至多3个独立选自N、NH、O、SO或SO2的杂原子；
其中所述环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中A具有至多3个独立选自J的取代基，其中与A稠合的5-元环具有至多4个独立选自J的取代基；
其中X和Y独立地是C(H)或N；
J是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、硫代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-OC(O)N(R’)2、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)；
其中：
两个R’基团与它们所键合的原子一起构成3-至10-元芳族或非芳族环，具有至多3个独立选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子，其中该环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，其中任意环具有至多3个独立选自J2的取代基；或者
每个R’独立地选自：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
其中R’具有至多3个独立选自J2的取代基；
J2是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、硫代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-OC(O)N(R’)2、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)；
R1和R3独立地是：
(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团，
其中每个R1和R3独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R1和R3中至多3个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学上稳定的排列方式所代替；
R2和R4独立地是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基-(C1-C12)-脂族基团，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
其中每个R2和R4独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R2和R4中至多2个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子所代替；
R5是(C1-C12)-脂族基团，其中任何氢原子可选地被卤素代替，其中与R5任意末端碳原子键合的任何氢原子或卤原子可选地被巯基或羟基取代；
R5’是氢或(C1-C12)-脂族基团，其中任何氢原子可选地被卤素代替，其中与R5任意末端碳原子键合的任何氢原子或卤原子可选地被巯基或羟基取代；
W是：
Figure S2008100823499D00161
其中每个R6独立地是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；或者
与同一氮原子键合的两个R6基团与该氮原子一起构成(C3-C10)-杂环；
其中R6可选地被至多3个J取代基取代；
每个R18独立地是-OR’；或者R18基团与硼原子一起是(C3-C10)-元杂环，除了硼以外还具有至多3个另外选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子；
V是-C(O)N(R8)-、-S(O)N(R8)-、-S(O)2N(R8)-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-OC(O)-或-O-；
其中R8是氢或(C1-C12)-脂族基团；
T是：
(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；或者
T是：
Figure S2008100823499D00171
Figure S2008100823499D00181
其中：
R10是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；
其中每个T可选地被至多3个J取代基取代；
K是一条键、(C1-C12)-脂族基团、-O-、-S-、-NR9-、-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或(C1-C12)-脂族基团；
n是1-3。
在另一种实施方式中，本发明提供式(II)化合物：
Figure S2008100823499D00191
其中：
X1是-N(R20)-、-O-、-S-或-C(R’)2-；
X2是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-；
W是：
Figure S2008100823499D00192
m是0或1；
每个R17独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；或者
与同一氮原子键合的两个R17基团与该氮原子一起构成(C3-C10)-元杂环，除了氮以外还具有至多2个另外选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子；
其中R17可选地被至多3个J取代基取代；
每个R18独立地是-OR’；或者两个OR’基团与硼原子一起是(C5-C20)-元杂环，所述环除了硼以外还具有至多3个另外选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子；
R5和R5’独立地是氢或(C1-C12)-脂族基团，其中任何氢原子可选地被卤素代替，其中任意末端碳原子可选地被巯基或羟基取代，其中至多2个脂族碳原子可以被选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子所代替；或者
R5和R5’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；
R1、R1’、R11、R11’、R13和R13’独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；或者
R1和R1’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；或者
R11和R11’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；或者
R13和R13’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；
其中每个R1、R1’、R11、R11’、R13和R13’独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；其中任意环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中每个R1、R1’、R11、R11’、R13和R13’中至多3个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学上稳定的排列方式所代替；
R2、R4、R12和R20独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烷基-(C1-C12)-脂族基团-，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
其中每个R2、R4、R12和R20独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R2、R4、R12和R20中至多2个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子所代替；或者
R11和R12与它们所键合的原子一起构成3-至20-元单环、4-至20-元二环或5-至20-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者
R12和R11与它们所键合的原子一起构成4-至20-元单环、5-至20-元二环或6-至20-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者
R11和R13与它们所键合的原子一起构成5-至20-元单环、6-至20-元二环或7-至20-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者
R11、R12和R13与它们所键合的原子一起构成5-至20-元二环或6-至20-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者
R13’和R2与它们所键合的原子一起构成3-至20-元单环、4-至20-元二环或5-至20-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者
R5和R13与它们所键合的原子一起构成18-至23-元单环、19-至24-元二环或20-至25-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基；或者
R1和R12与它们所键合的原子一起构成18-至23-元单环、19-至24-元二环或20-至25-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基；或者
R14是-H、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)N(R’)2、-N(R’)C(O)R’、-N(COR’)COR’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-C(＝NH)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)；
R15和R16独立地是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-OC(O)N(R’)2、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)；
Z2是＝O、＝NR’、＝NOR’或＝C(R’)2；
R19是-OR’、-CF3、-OCF3、-R’、-N(R’)2、-SR’、-C(O)R’、-COOR’、-CON(R’)2、-N(R’)COR’或-N(COR’)COR’；
J是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、硫代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-OC(O)N(R’)2、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)；其中：
两个R’基团与它们所键合的原子一起构成3-至10-元芳族或非芳族环，具有至多3个独立选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子，其中该环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，其中任意环具有至多3个独立选自J2的取代基；或者
每个R’独立地选自：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
其中R’具有至多3个独立选自J2的取代基；
J2是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、硫代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-OC(O)N(R’)2、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)。
定义
本文对式(I)的称谓意在包括式(IA)和式(IB)。
本文所用的术语“芳基”表示单环或二环的碳环芳族环系。苯基是单环芳族环系的实例。二环芳族环系包括其中两个环都是芳族的系统，例如萘基，和其中两个环中只有一个是芳族的系统，例如四氢化萘。
本文所用的术语“杂环基”表示单环或二环的非芳族环系，在每个环中以化学上稳定的排列方式具有1至3个选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子或杂原子基团。在“杂环基”的二环非芳族环系实施方式中，一个或两个环可以含有所述的杂原子或杂原子基团。
本文所用的术语“杂芳基”表示单环或二环的芳族环系，在每个环中以化学上稳定的排列方式具有1至3个选自O、N、NH或S的杂原子或杂原子基团。在“杂芳基”的这样一种二环芳族环系实施方式中：
-一个或两个环可以是芳族的；和
-一个或两个环可以含有所述的杂原子或杂原子基团。
本文所用的术语“脂族基团”表示直链或支链烷基、烯基或炔基。可以理解的是，烯基或炔基实施方式在脂族链中需要至少两个碳原子。
术语“环烷基”或“环烯基”表示单环或稠合或桥连的二环碳环环系，它不是芳族的。环烯基环具有一个或多个不饱和单元。优选的环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基、金刚烷基和十氢萘基。
本文所用的短语“化学上稳定的排列方式”表示这样一种化合物结构，它赋予该化合物足以允许借助本领域已知的方法制造和对哺乳动物给药的稳定性。通常，这类化合物在40℃或以下的温度下、在没有水分或其他化学反应条件的存在下稳定至少一周。
本发明的式(IA)和(IB)化合物代表来自WO 02/18369属化合物的选择。申请人已经发明了WO 02/18369属内的化合物亚属，它们含有一个或两个下列两种不同的结构要素：
1.含有环A的稠合氮杂环环系，其中式(I)中的环A与环氮原子相邻(也就是说，式(I)中的原子X与骨架的环氮原子相邻)；
2.式(I)化合物P4封端部分中的氢键供体(式(I)中的原子团T)。
不希望受理论所限，申请人认为第一结构要素、即环A通过与式(I)化合物骨架上的环氮原子相邻，提供一种灵活的取向，以便本发明化合物增强与丝氨酸蛋白酶活性位点P2区的相互作用。申请人认为，第二结构要素、即式(I)中原子团T中的氢键供体提供本发明化合物与丝氨酸蛋白酶活性位点之间另外的相互作用点，从而增强结合亲和性。
在优选的实施方式中，第二结构要素包含下列部分：
Figure S2008100823499D00281
不希望受理论所限，申请人进一步相信这种吡咯部分(即第二结构要素)提供特别可取的与丝氨酸蛋白酶活性位点的氢键相互作用，从而增强具有该部分的化合物的结合亲和性。这种可取的相互作用增强具有第一结构要素(即环A)的化合物以及具有其他结构要素的那些的结合亲和性。
正如将为技术人员所认识到的，吡咯1-位上的氢能够被适当的基团取代(例如如本文所定义的R14)，以增强生物学性质。因此，本发明的一种实施方式提供式(III)化合物，其中P1、P2、P3和P4表示如本领域技术人员已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂残基，R14、R15、R16、R19和Z2是如本文所定义的：
因此，所有具有：1)丝氨酸蛋白酶抑制剂的结构要素；和2)吡咯部分的化合物都被视为本发明的一部分。具有丝氨酸蛋白酶抑制剂结构要素的化合物包括但不限于下列出版物中的化合物：WO 97/43310、US20020016294、WO 01/81325、WO 02/08198、WO 01/77113、WO 02/08187、WO 02/08256、WO 02/08244、WO 03/006490、WO 01/74768、WO 99/50230、WO 98/17679、WO 02/48157、US 20020177725、WO 02/060926、US20030008828、WO 02/48116、WO 01/64678、WO 01/07407、WO 98/46630、WO 00/59929、WO 99/07733、WO 00/09588、US 20020016442、WO 00/09543、WO 99/07734、US 6,018,020、WO 98/22496、US 5,866,684、WO 02/079234、WO 00/31129、WO 99/38888、WO 99/64442和WO 02/18369，它们结合在此作为参考。
因而，任何上述出版物中的化合物经过修饰，都可以具有这种吡咯部分或其衍生物。任何这类化合物都是本发明的一部分。例如，WO02/18369中的化合物(p.41)：
Figure S2008100823499D00291
经过修饰，可以提供下列本发明化合物：
Figure S2008100823499D00292
其中R14、R15、R16、R19和Z2是如本文所定义的。
优选的实施方式
按照优选的式(I)实施方式，A与X和Y一起是3-6元碳环的非芳族或芳族环。更优选地，A与X和Y一起是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。进而更优选地，A与X和Y一起是环己基或环戊基。最优选地，A与X和Y一起是环己基。
按照另一种优选的实施方式，A与X和Y一起是3-6元杂环。更优选地，A与X和Y一起是5-6元杂环。
按照另一种优选的实施方式，A与X和Y一起是5-6元杂芳基环。
按照另一种优选的实施方式，A与X和Y一起与(C6-C10)-芳基、(C5-C10)-杂芳基、(C3-C10)-环烷基或(C3-C10)-杂环基稠合。优选地，A与X和Y一起与环己基、环戊基、苯基或吡啶基稠合。
按照另一种优选的实施方式，式(I)中的环系
Figure S2008100823499D00293
选自下表1：
Figure S2008100823499D00301
Figure S2008100823499D00311
按照更优选的实施方式，式(I)中的环系
Figure S2008100823499D00331
选自：
Figure S2008100823499D00332
按照另一种更优选的实施方式，A与X、Y和含有氮原子的环一起是：
Figure S2008100823499D00333
更优选地，A与X、Y和含有氮原子的环一起是：
Figure S2008100823499D00334
按照优选的实施方式，T选自：(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团、(C3-C10)-环烷基或-环烯基、[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团、(C3-C10)-杂环基、(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团、(C5-C10)-杂芳基或(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团，其中每个T可选地被至多3个J取代基取代。
按照另一种优选的实施方式，T是：
Figure S2008100823499D00341
其中：
R10是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团，
其中每个T可选地被至多3个J取代基取代；
K是一条键、-R9、-O-、-S-、-NR9-、-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或C1-C12脂族基团；
n是1-3。
在上述实施方式中，T还可以是：
Figure S2008100823499D00351
在优选的实施方式中，T是：
按照更优选的实施方式，T含有至少一个选自-NH2、-NH-、-OH或-SH的氢键供体部分。
按照另一种更优选的实施方式，T选自：
Figure S2008100823499D00371
其中：
T可选地被至多3个J取代基取代；
Z独立地是O、S、NR10、C(R10)2；
n独立地是1或2；
独立地是单键或双键。
按照另一种优选的实施方式，T选自：
Figure S2008100823499D00373
Figure S2008100823499D00381
其中Z是如上所定义的。
在更优选的实施方式中，T是：
Figure S2008100823499D00382
按照优选的实施方式，W是-C(O)-C(O)-R6(或者在式(II)中，是-C(O)-C(O)-R17)。优选地，R6(和/或R17)是：苯基、吡啶基、(C3-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、-OH、-O-(C1-C6)-烷基、-N(H)-(C3-C6)-环烷基、-N(H)-C(H)(CH3)-(C6-C10)-芳基、-N(H)-C(H)(CH3)-(C3-C10)-杂环基或-N(H)-C(H)(CH3)-(C5-C10)-杂芳基，其中每个芳基、杂环基和杂芳基可选地被卤素取代。优选的实施方式选自：
Figure S2008100823499D00383
更优选地，R6(和/或R17)是异丙基。
按照另一种优选的式(II)实施方式，W是-C(O)-H。
按照另一种优选的实施方式，W是-C(O)-C(O)-OR6。更优选地，R6是H或甲基。
按照更优选的实施方式，R6选自氢、(C1-C12)-脂族基团、(C6-C10)-芳基、(C3-C10)-环烷基或-环烯基、(C3-C10)-杂环基或(C5-C10)-杂芳基。
按照另一种优选的实施方式，W是-C(O)-C(O)-N(R6)2。更优选地，R6选自氢、(C3-C10)-环烷基或-环烯基或(C3-C10)-杂环基。或者，一个R6是氢，另一个R6是：(C6-C10)-芳基-(C1-C3)烷基-，其中该烷基可选地被CO2H取代；(C3-C6)-环烷基-；(C5)-杂环基-(C1-C3)-烷基-；(C3-C6)烯基-；或者每个R6是(C1-C6)-烷基-。或者，每个R6是(C1-C3)-烷基-。
最优选地，W中的-NHR6选自：
按照优选的式(II)实施方式，W是：
Figure S2008100823499D00392
更优选的W实施方式如下：
W是：
Figure S2008100823499D00402
其中R17是氢或C5-杂芳基或C9-杂芳基，其中R17具有至多3个选自J的取代基。
W是：
Figure S2008100823499D00403
其中R17是氢、(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C3)-烷基，其中该环烷基优选地是环丙基。该芳基可选地被至多3个J基团取代，其中J是卤素，优选氯或氟。
W是：
Figure S2008100823499D00404
其中R17是氢或(C1-C6)-烷基。
W是：
Figure S2008100823499D00411
其中R17是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C6-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中R17可选地被至多3个J基团取代。烷基和芳基上优选的J取代基是卤素、羧基和杂芳基。芳基上更优选的取代基是卤素(优选氯或氟)，烷基上更优选的J取代基是羧基和杂芳基。
按照另一种优选的式(II)实施方式，W是：
Figure S2008100823499D00412
按照优选的实施方式，每个R18与硼原子一起是(C5-C7)-元杂环，该杂环除了硼和两个氧原子以外没有另外的杂原子。优选的基团选自：
Figure S2008100823499D00421
其中R’优选地是(C1-C6)-烷基，最优选地是甲基。
按照优选的实施方式，R1选自：
按照优选的实施方式，R3选自：
Figure S2008100823499D00423
按照优选的实施方式，R3是：
Figure S2008100823499D00424
按照优选的实施方式，R5选自：
Figure S2008100823499D00431
按照优选的实施方式，R5选自：
Figure S2008100823499D00432
按照优选的实施方式，R5’是氢，R5不是氢。
按照优选的实施方式，R2和R4各自独立地选自H、甲基、乙基或丙基。
按照优选的实施方式，V是-C(O)-NR8-。更优选地，V是-C(O)-NH-。
按照优选的实施方式，J是卤素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’-CON(R’)2、-N(R’)COR’、-N(COR’)COR’、-CN或-SO2N(R’)2。
按照优选的实施方式，J2是卤素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’-CON(R’)2、-N(R’)COR’、-N(COR’)COR’、-CN或-SO2N(R’)2。
在J和J2中，卤素优选地是氯或氟。更优选地，卤素是氟。
按照优选的式(II)实施方式，X1是-N(R20)-、-O-或-C(R’)2-。更优选地，X1是-N(R20)-。
按照优选的式(II)实施方式，X2是-C(O)-。
按照优选的式(II)实施方式，R2、R4和R20各自独立地选自H或(C1-C3)-烷基-。更优选地，每个R2、R4和R20是H。
按照优选的式(II)实施方式，R14是-H、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)N(R’)2、-N(R’)C(O)R’、-N(COR’)COR’或-SO2N(R’)2。更优选地，R14是氢。
按照优选的式(II)实施方式，R15和R16独立地是卤素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’-CON(R’)2、-N(R’)COR’、-N(COR’)COR’、-CN或-SO2N(R’)2。更优选地，R15和R16独立地是(C1-C6)-烷基-。进而更优选地，每个R15和R16是甲基。
按照优选的式(II)实施方式，Z是0，R19是：(C1-C6)-烷基-(C3-C10)-环烷基-、[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基团-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C10)-杂环基、(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)-烷基、(C5-C10)-杂芳基或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；其中R19具有至多3个独立选自J2的取代基；其中R19中至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学上稳定的排列方式所代替。更优选地，R19是(C1-C6)-烷基-。最优选地，R19是甲基。
按照优选的式(II)实施方式，R14是H；Z2是CH2；或者R19是：
Figure S2008100823499D00441
更优选地，R14是H；Z2是CH2；R19是如刚才所描绘的。
按照另一种优选的式(II)实施方式，每个R19是甲基；Z2是O；或者R14是：
Figure S2008100823499D00442
Figure S2008100823499D00451
更优选地，每个R19是甲基；Z2是O；R14是如刚才所描绘的。进而更优选地，R14是：
在这种实施方式中，R’优选地是(C1-C6)-烷基。
按照另一种优选的式(II)实施方式，Z2是：
Figure S2008100823499D00453
更优选地，每个R19是甲基；R14是H；Z2是如刚才所描绘的。
按照另一种优选的式(II)实施方式，Z2是：
按照优选的式(II)实施方式，R1’是H。
按照优选的式(II)实施方式，R13’是H。
按照优选的式(II)实施方式，R11’是H。
按照优选的式(II)实施方式，R12是H。
按照优选的式(II)实施方式，R12是：(C1-C6)-烷基-、(C3-C10)-环烷基、[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C10)-杂环基-、(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C10)-杂芳基-或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-。更优选地，R12是异丁基、环己基、环己基甲基、苄基或苯乙基。进而更优选地，R11是H。
按照优选的式(II)实施方式，R11是：(C1-C6)-烷基-、(C3-C10)-环烷基-、[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C10)-杂环基-、(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C10)-杂芳基-或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-。更优选地，R11是(C1-C6)-烷基-、(C3-C10)-环烷基-、[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基-、(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-。进而更优选地，R11’和R12是H。
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00462
原子团是：
Figure S2008100823499D00463
Figure S2008100823499D00471
更优选地，该原子团是：
Figure S2008100823499D00472
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00473
原子团是：
或者，该原子团是：
按照优选的式(II)实施方式，
原子团是：
Figure S2008100823499D00483
Figure S2008100823499D00491
或者该原子团是：
其中每个B独立地构成3-至20-元碳环或杂环环系；
其中每个环B是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中每个环可选地与(C6-C10)-芳基、(C5-C10)-杂芳基、(C3-C10)-环烷基或(C3-C10)-杂环基稠合；
其中每个环具有至多3个独立选自J的取代基。
在上述实施方式中，优选的环系是：
Figure S2008100823499D00493
其中Z3是碳原子、-CHR’-N-、-HN-CR’-、-CHR’-CHR’-、-O-CHR’-、-S-CHR’-、-SO-CHR’-、-SO2-CHR’-或-N-。R’优选地是(C1-C12)-脂族基团、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团或(C3-C10)-环烷基。脂族基团优选地是(C1-C6)-烷基，环烷基更优选地是(C3-C7)-环烷基。下面更充分地描述这些环系。
优选的环系1、2、3和4实施方式是如下所述的；环系1、2、3和4分别是：
Figure S2008100823499D00494
Figure S2008100823499D00501
环系1
在环系1中，环C优选地选自：
Figure S2008100823499D00502
Figure S2008100823499D00511
Figure S2008100823499D00521
其中R是脂族基团、芳基、芳烷基或环烷基。
更优选地，环C选自：
Figure S2008100823499D00531
环D优选地选自：
Figure S2008100823499D00532
Figure S2008100823499D00541
Figure S2008100823499D00551
其中R是脂族基团、芳基、芳烷基或环烷基。
更优选地，环D选自：
按照另一种优选的实施方式，环系1选自下组：
Figure S2008100823499D00571
Figure S2008100823499D00572
环系2
在环系2中，环F优选地选自：
Figure S2008100823499D00573
环系2优选地选自：
Figure S2008100823499D00574
Figure S2008100823499D00581
环系3
在环系3中，优选的环G实施方式是如上关于优选的环D实施方式所定义的。优选的环H实施方式是如上关于优选的环F实施方式所定义的。
环系4
按照优选的环系3实施方式，环I是含有6-12个碳原子的桥连二环环系，其中环I是饱和的或部分不饱和的，环I具有至多3个独立选自J的取代基。
优选的环I实施方式选自：
Figure S2008100823499D00583
Figure S2008100823499D00591
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00601
原子团是：
Figure S2008100823499D00602
按照优选的式(II)实施方式，
原子团是：
Figure S2008100823499D00612
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00621
原子团是：
Figure S2008100823499D00622
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00631
原子团是：
Figure S2008100823499D00632
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00641
原子团是：
Figure S2008100823499D00642
按照优选的式(II)实施方式，
原子团是：
Figure S2008100823499D00644
其中每个B独立地构成3-至20-元碳环或杂环环系；
其中每个环B是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中每个环可选地与(C6-C10)-芳基、(C5-C10)-杂芳基、(C3-C10)-环烷基或(C3-C10)-杂环基稠合；
其中每个环具有至多3个独立选自J的取代基。
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00651
原子团是：
Figure S2008100823499D00652
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00661
原子团是：
在上述实施方式中，该环也选自：
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00672
原子团是：
Figure S2008100823499D00673
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00682
原子团是：
其中B构成3-至20-元碳环或杂环环系；
其中每个环B是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中每个环可选地与(C6-C10)-芳基、(C5-C10)-杂芳基、(C3-C10)-环烷基或(C3-C10)-杂环基稠合；
其中每个环具有至多3个独立选自J的取代基。
按照优选的式(II)实施方式，
Figure S2008100823499D00684
原子团是：
Figure S2008100823499D00691
上述原子团中，可以理解的是，R11’变量是氢。
按照优选的式(II)实施方式，R11和R12与它们所键合的原子一起构成6-至10-元单环或二环的碳环或杂环环系；其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基。
按照优选的实施方式，由R5和R13所构成的环——如果存在的话——优选地是18-元环。
按照优选的实施方式，由R1和R12所构成的环——如果存在的话——优选地是18-元环。
任意环系可以如本文所述被取代。优选地，环取代基选自氧代、氟、二氟(特别是连位二氟)和羟基。这些取代基在下列环系上是最优选的：
Figure S2008100823499D00692
其中B是5-元碳环，可选地具有一条不饱和键。
在优选的实施方式中，杂原子选自由N、NH、O、SO和SO2组成的组。
任意结构式所优选的实施方式也是任意其他式(I)所优选的实施方式。例如，式(I)中优选的R3实施方式也是式(II)中优选的R13实施方式；式(I)中优选的R2实施方式也是式(II)中优选的R20实施方式；式(I)中优选的R6实施方式也是式(II)中优选的R17实施方式。
上面关于T、V、R1、R2、R3、A、X、Y、R4、R5和W所引用的任意优选实施方式可以组合形成优选的式(IA)化合物实施方式。
上面关于T、V、R1、R2、R3、A、X、Y、R4、R5、R5’和W所引用的任意优选实施方式可以组合形成优选的式(IB)化合物实施方式。
上面关于R1、R2、R4、R5、R5’、R11、R12、R13、R13’、R14、R15、R16、R19、R20、Z2和W所引用的任意优选实施方式可以组合形成优选的式(II)化合物实施方式。
按照另一种实施方式，本发明提供式(I’)化合物：
Figure S2008100823499D00701
其中：
R1和R3各自独立地是(C1-C6)-脂族基团、环戊基或环己基；
R5是乙基、丙基或烯丙基；
R6是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、(S)-甲基苄基；
T是(C3-C10)-杂环基或(C5-C10)-杂芳基环，其中所述环含有至少一个选自-NH2、-NH-、-OH或-SH的氢供体部分；或者
T选自：
Figure S2008100823499D00702
Figure S2008100823499D00711
其中R10和K是如上所定义的。
按照另一种实施方式，本发明提供式(II’和II”)化合物：
Figure S2008100823499D00712
其中各变量是如本文所定义的。
按照优选的实施方式，本发明化合物的立体化学相当于化合物1-62a和63-68所述。
另一种本发明实施方式提供制备本发明化合物的方法。这些方法是如流程和实施例所述的。
具体式(I)化合物的实例如下表2所述。
表2
Figure S2008100823499D00731
Figure S2008100823499D00741
Figure S2008100823499D00751
具体式(I)化合物的实例如下表3所述。
表3
Figure S2008100823499D00752
Figure S2008100823499D00761
Figure S2008100823499D00771
Figure S2008100823499D00781
Figure S2008100823499D00801
Figure S2008100823499D00811
本发明的其他具体式(II)化合物的实例如下表4所述。
表4
Figure S2008100823499D00821
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，因而可以存在外消旋物与外消旋混合物、单一的对映体、非对映体混合物和单独的非对映体。这些化合物的所有这类异构体形式都包括在本发明中。每个立体碳可以是R或S构型。
优选地，本发明化合物具有如化合物1a-62a和63-68所描绘的结构和立体化学。
上面所引用的任意优选实施方式、包括上述那些实施方式可以组合形成优选的本发明实施方式。
用在下列流程、制备例和实施例中的缩写是：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
AcOH：乙酸
HOBt：1-羟基苯并三唑水合物
EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
NMM：N-甲基吗啉
NMP：N-甲基吡咯烷酮
EtOH：乙醇
t-BuOH：叔丁醇
Et2O：二乙醚
BOC：叔丁氧羰基
BOC2O：二碳酸二叔丁酯
Cbz：苄氧羰基
Chg：环己基甘氨酸
tBG：叔丁基甘氨酸
Fmoc：9-芴基甲氧羰基
DMSO：二甲基亚砜
TFA：三氟乙酸
DCM：二氯甲烷
DCE：二氯乙烷
DIEA：二异丙基乙胺
MeCN：乙腈
PyBrOP：三(吡咯烷子基)溴六氟磷酸盐
TBTU或HATU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐
DMAP：4-二甲氨基吡啶
PPTS：吡啶对-甲苯磺酸盐
IBX：全碘苯甲酸
AIBN：2，2’-偶氮双异丁腈
rt：室温
ON：过夜
ND：未测定
MS：质谱
LC：液相色谱
一般合成方法
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知的方法加以制备。下列流程1-17阐述本发明化合物的合成途径。其他等同的流程将为普通有机化学人员所显而易见，或者可以用于合成分子的各个部分，如下一般流程和下列制备实施例所述。
流程1
Figure S2008100823499D00841
Figure S2008100823499D00851
上述流程1提供式I化合物的一般制备途径。
流程2
Figure S2008100823499D00852
上述流程2提供式I化合物的另一种一般制备途径。
流程3
Figure S2008100823499D00861
上述流程3描绘式I化合物、特别是由结构62a代表的化合物的一般制备途径。
流程4
Figure S2008100823499D00862
上述流程4提供式I化合物的另一种制备方法。
流程5
Figure S2008100823499D00871
流程1或2与上述流程5的组合提供式I化合物的另一种一般制备方法。
流程6
Figure S2008100823499D00872
流程1或2与上述流程6的组合提供式I化合物的另一种一般制备方法。
流程7
Figure S2008100823499D00881
流程1或2与上述流程7的组合提供式I化合物的另一种一般制备方法。
流程8
Figure S2008100823499D00882
流程1或2与上述流程8的组合提供式I化合物的另一种一般制备途径。
流程9
Figure S2008100823499D00883
流程1或2与上述流程9的组合提供式I化合物的另一种一般制备方法。
流程10
Figure S2008100823499D00891
流程1或2与上述流程10的组合提供式I化合物的另一种一般制备方法。
流程11
Figure S2008100823499D00892
上述流程11显示式I化合物的一般制备途径，采用基于Ellman，J.et al.，J.Med.Chem.1995，38，1427工艺的固相合成途径。
流程12
Figure S2008100823499D00902
流程1或2与上述流程11的组合提供式I化合物、特别是化合物39、40、39a和40a的一般制备方法。
流程13
Figure S2008100823499D00911
流程1或2与上述流程13的组合提供式I化合物、特别是化合物25、25a、41a、45a、55a、58a、59a和61a的一般制备方法。
流程14
Figure S2008100823499D00912
Figure S2008100823499D00921
上述流程14提供化合物25a的制备合成流程。
流程15
Figure S2008100823499D00922
Figure S2008100823499D00931
上述流程15提供化合物39a的制备合成流程。
流程16
Figure S2008100823499D00932
上述流程16提供化合物40a的制备合成流程。
流程17
上述流程17提供式II化合物的一般制备方法。
尽管下面描绘和描述某些示范性实施方式，不过将被领会到的是本发明化合物可以按照上面一般描述的方法加以制备，使用普遍可为本领域普通技术人员获得的适当原料。
另一种本发明实施方式提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐的组合物。按照优选的实施方式，式I化合物的含量对降低样本或患者中的病毒负载而言是有效的，其中所述病毒编码病毒生命周期所必需的丝氨酸蛋白酶，该组合物还包含药学上可接受的载体。
如果在这些组合物中采用本发明化合物的药学上可接受的盐，那么这些盐优选地是从无机或有机酸和碱衍生的。包括在这类酸盐中的如下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；有机碱盐，例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐；和氨基酸盐，例如精氨酸、赖氨酸的盐等。
而且，碱性含氮基团可以被一些试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物以及其他等等。由此得到水或油可溶性或可分散性产物。
用在本发明组合物和方法中的化合物还可以通过附加适当的官能度而被修饰，以增强选择性生物学性质。这类修饰是本领域已知的，包括增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射给药、改变代谢和改变排泄速率。
可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
按照优选的实施方式，将本发明的组合物配制成对哺乳动物、优选人类给药的形式。
本发明的这类药物组合物可以被口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、伤口内与颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服或静脉内给药的。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以按照本领域已知的技术、利用适合的分散或润湿剂和悬浮剂加以配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也经常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们普遍用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬剂。出于制剂的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类，和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们普遍用在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制造中。
在约0.01与约100mg/kg体重每天、优选在约0.5与约75mg/kg体重每天的本文所述蛋白酶抑制剂化合物的剂量水平可用于单一疗法，用于预防和治疗抗病毒、特别是抗-HCV介导的疾病。通常，本发明药物组合物将每天给药约1至约5次，或者以连续输注方式给药。这类给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合形成单一剂型的活性成分量将因所治疗的宿主和特定的给药方式而异。典型的制备物将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。优选地，这类制备物含有约20％至约80％活性化合物。
当本发明组合物包含式I、II、III或IV化合物与一种或多种另外的治疗或预防剂的组合时，该化合物和该另外的药物的剂量水平都应当是在单一疗法制度中正常给药剂量的10至100％，更优选约10至80％。
本发明药物组合物可以按任意口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就按胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水性混悬剂时，活性成分是与乳化和悬浮剂联用的。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，本发明药物组合物可以按栓剂形式直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物还可以被局部给药，尤其当治疗靶包括容易为局部用药接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每种这些区域或器官加以制备。
下部肠道的局部用药可以按直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。
就局部用药而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。非此即彼地，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
就眼用而言，可以将药物组合物配制成在等渗的经过pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选为在等渗的经过pH调节的无菌盐水中的溶液，其中含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。或者，就眼用而言，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林。
本发明药物组合物还可以借助鼻气雾剂或吸入给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成在盐水中的溶液剂，其中采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收增强剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶或分散剂。
最优选的是配制成口服给药的药物组合物。
在另一种实施方式中，本发明组合物另外包含另一种抗病毒剂，优选为抗-HCV剂。这类抗病毒剂包括但不限于免疫调制剂，例如α-、β-与γ-干扰素、聚乙二醇化的干扰素-α化合物和胸腺素；其他抗病毒剂，例如利巴韦林、金刚烷胺和替比夫定；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其他靶抑制剂，包括螺旋酶与聚合酶抑制剂；内部核糖体入口抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如VX-497和其他公开在美国专利5,807,876中的IMPDH抑制剂、霉酚酸及其衍生物)；或任意上述的组合。
如果必要的话，一旦患者的条件有所改善，可以给以本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，可以根据症状减少给药的剂量或频率或者剂量与频率至已改善的条件得以保留的水平，当症状已经减轻至所需水平，应当停止治疗。不过，一旦疾病症状有任何复发，患者可能需要在长期基础上接受间歇性治疗。
还应当理解的是，任意特定患者的具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗的特定疾病的严重性。活性成分的量也将依赖于特定的所述化合物和组合物中另外抗病毒剂的存在与否与属性。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗被病毒感染的患者的方法，该病毒是以病毒性编码的丝氨酸蛋白酶为特征的，该蛋白酶是病毒生命周期所必需的，该方法对所述患者给以药学上可接受的本发明组合物。
优选地，本发明的方法用于治疗患有HCV感染的患者。这类治疗可以完全根除病毒感染或者减少其严重性。更优选地，该患者是人类。
在另一种实施方式中，本发明方法另外包含对所述患者给以抗病毒剂、优选抗-HCV剂的步骤。这类抗病毒剂包括但不限于免疫调制剂，例如α-、β-与γ-干扰素、聚乙二醇化的干扰素-α化合物和胸腺素；其他抗病毒剂，例如利巴韦林和金刚烷胺；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其他靶抑制剂，包括螺旋酶与聚合酶抑制剂；内部核糖体入口抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如VX-497和其他公开在美国专利5,807,876中的IMPDH抑制剂、霉酚酸及其衍生物)；或任意上述的组合。
这类另外的药物可以作为单一剂型的一部分对所述患者给药，所述剂型包含本发明的化合物和另外的抗病毒剂。或者，另外的药物可以作为多剂型的一部分与本发明化合物分开给药，其中所述另外的药物可以在包含本发明化合物的组合物之前、同时或之后给药。
在另一种实施方式中，本发明提供预处理打算对患者给药的生物物质的方法，包含使所述生物物质与药学上可接受的包含本发明化合物的组合物接触的步骤。这类生物物质包括但不限于血液及其组分，例如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官，例如肾、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其组分；和其他所要输注给患者的流体，例如盐水、葡萄糖等。
按照另一种实施方式，本发明提供处理有可能与病毒接触的材料的方法，该病毒是以病毒性编码的丝氨酸蛋白酶为特征的，该蛋白酶是病毒生命周期所必需的。该方法包含使所述材料与根据本发明的化合物接触的步骤。这类材料包括但不限于手术仪器和服装；实验室仪器和服装；血液收集器具和材料；和侵入性装置，例如分流器、移植物固定模等。
在另一种实施方式中，本发明化合物可以用作实验室工具，有助于分离病毒性编码的丝氨酸蛋白酶。该方法包含下列步骤：将本发明化合物附着在固体载体上；使所述固体载体与含有病毒丝氨酸蛋白酶的样本接触，接触的条件导致所述蛋白酶与所述固体载体结合；再从所述固体载体上洗脱所述丝氨酸蛋白酶。优选地，借助这种方法所分离的病毒丝氨酸蛋白酶是HCV NS3-NS4A蛋白酶。
为了更充分地理解本发明，提供下列实施例。这些实施例仅供阐述，决不被解释为限制发明的范围。
实施例
1H-NMR光谱是利用Bruker AMX 500仪器在500MHz下记录的。质谱样本是在MicroMass ZQ或Quattro II质谱计上分析的，按单一MS与电子喷雾电离方式操作。利用流动注射(FIA)或色谱法向质谱计引入样本。全部质谱分析的移动相由乙腈-水混合物组成，含有0.2％甲酸作为改性剂。
本文所用的术语“Rt(min)”表示HPLC保留时间，以分钟计，与化合物有关。所列举的HPLC保留时间是从质谱数据或者利用下列方法获得的：
仪器：Hewlett Packard HP-1050；
柱子：YMC C18(Cat.No.326289C46)；
梯度/梯度时间：10-90％ CH3CN/H2O历经9分钟，然后100％ CH3CN达2分钟；
流速：0.8ml/min；
检测器波长：215nM和245nM。
本文关于选定化合物的化学命名采用由CambridgeSoftCorporations ChemDraw Ultra7.0.1所提供的命名程序。
实施例1：3-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸(4b)和5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸(5b)
在室温下，将氯化铝(7.75g，0.058mol)悬浮在200ml无水二氯乙烷中，继之以缓慢加入乙酸酐(2.74mL，0.03mol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1b，5.0g，0.0264mol)的15mL二氯乙烷溶液。将反应混合物在40℃氮下搅拌10小时。将反应用冰-水混合物猝灭，有机层用水洗涤(3X)。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经过SiO2色谱纯化(4％乙酸乙酯/96％CH2Cl2)，得到3.2g 3-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯2b(52％)和770mg 5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯3b(13％)。
1H NMR(CDCl3)d 9.1(bs，1H)，8.1(d，1H)，7.5(m，2H)，7.3(s，1H)，4.4(q，2H)，2.7(s，3H)，1.5(t，3H)ppm.3b：1H NMR(CDCl3)d 9.3(bs，1H)，8.25(s，1H)，8.1(d，1H)，7.6(d，1H)，7.2(s，1H)，4.3(q，2H)，2.7(s，3H)，1.7(t，3H)ppm.
将2b和3b用10％KOH的乙醇溶液在60℃下皂化1小时，继之以用1M HCl酸化，得到3-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸4b和5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸5b，收率分别为95％和93％。粗酸无需纯化即可直接用于下一步。
实施例2：3-乙酰基-4，5-二甲基-2-吡咯羧酸(10b)
在0℃下，向搅拌着的乙酰乙酸乙酯(70g，0.538mol)的1401mL冰乙酸溶液滴加亚硝酸钠(36.9g，0.534mol)的70mL水溶液。加入完全后，使浅黄色反应混合物温热至室温。30分钟后，全部原料已被消耗，将反应用350mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(2×125mL)。合并有机萃取液，用水(2×125mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2×105mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到84.2g(98％)2-肟基-3-氧代丁酸乙酯6b，为淡黄色油。
1H NMR(CDCl3)d 10.3(s，1H)，4.2(q，2H)，2.3(s，3H)，1.3(t，3H)ppm.
向2-丁酮(48.2mL，0.538mol)与甲酸乙酯(43.47mL，0.538mol)的无水乙醚(540mL)溶液加入经过粉碎的钠(12.4g，0.540mol)，同时剧烈机械搅拌1小时，在此期间将混合物在冰-盐浴中冷却。然后将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物冷却至4℃达几小时后，过滤得到所沉淀出来的钠盐，用冷的无水乙醚彻底洗涤，得到49.3g(75％)所需2-甲基-3-氧代丁醛的钠盐7b。
1H NMR(DMSO-d6)d 9.1(s，1H)，1.9(s，3H)，1.3(s，3H)ppm.
将钠盐7b(49.3g，0.404mol)和肟6b(64.23g，0.404mol)在300mL70％乙酸/30％水中搅拌，温热至50℃。历经30分钟分批加入锌粉末(42.21g，0.646mol)，同时维持温度低于100℃。当加入完全时，将悬液回流15分钟，然后倒入4L冰-水中。短时间后，产物沉淀出来，过滤后得到30.1g(45％)所需4，5-二甲基-2-吡咯羧酸乙酯8b。
1H NMR(CDCl3)d 9.0(bs，1H)，6.7(s，1H)，4.3(q，2H)，2.3(s，3H)，2.0(s，3H)，1.3(t，3H)ppm.
在25℃下，向氯化铝(50.19g，0.376mol)的无水二氯乙烷(580mL)溶液缓慢加入乙酸酐(17.75mL，0.188mol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入吡咯8b(10.49g，0.0627mol)的二氯乙烷(30mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在80℃下经过另外3小时后，将混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩至橙色残余物。经过硅胶短塞过滤(30％乙酸乙酯/70％己烷)，得到7.5g(60％)3-乙酰基-4，5-二甲基-2-吡咯羧酸乙酯9b。
1H NMR(CDCl3)d 9.0(bs，1H)，4.3(q，2H)，2.7(s，3H)，2.1(s，3H)，1.9(s，3H)，1.3(t，3H)ppm.
将吡咯酯9b(8.2g，0.0392mol)的乙醇溶液与100mL 10％氢氧化钾的混合物回流1小时。将混合物冷却，在真空中浓缩至油。向该油加入水，将混合物用稀HCl酸化，用乙醚萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩至固体残余物。使化合物在80mL乙醇中重结晶，得到5.8g纯的3-乙酰基-4，5-二甲基-2-吡咯羧酸10b，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)d 2.5(s，3H)，2.2(s，3H)，2.0(s，3H)ppm.
实施例3：1-(2-{2-[(3-乙酰基-4，5-二甲基-1H-吡咯-1H-2-羰基)-氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸(1-环丙氨基草酰基-丁基)-酰胺(25a)
将八氢-吲哚-2-羧酸11b(5.0g，29.5mmol，购自Bachem)悬浮在200mL CHCl3中，然后在干冰/丙酮浴中冷却。加入H2SO4(120μL/mmol)，继之以通入过量异丁烯。将混合物密封，除去冰浴。将混合物在RT下搅拌12小时。冷却后，将反应混合物小心地启封，浓缩。加入EtOAc，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩，得到八氢-吲哚-2-羧酸叔丁酯12b(6.65g，29.5mmol，100％)。
1H-NMR(CDCl3)d 1.22(2H，m)，1.38(2H，m)，1.48(9H，s)，1.50(2H，m)，1.66(2H，m)，1.71(1H，m)，2.02，(1H m)，2.18(1H，m)，2.85(1H，bs)，3.10(1H m)，3.70(1H，dd)ppm.
将L-CBz-叔丁基甘氨酸(5.0g，11.2mmol)在CH2Cl2(40mL)中搅拌。加入EDC(2.25g，11.7mmol)和HOBt(1.58g，11.7mmol)，将混合物搅拌15分钟。将该溶液借助套管加入到12b(2.4g，10.6mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，搅拌过夜。利用HPLC监测反应，观察胺的消耗。将混合物浓缩，加入EtOAc，继之以加入1.0N甘氨酸钠盐水溶液，搅拌混合物直至全部Cbz-叔丁基甘氨酸-OBt被消耗。分离各层，将有机相用1NHCl(3X)、盐水、10％碳酸钾(3X)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶塞色谱纯化(10％ EA/Hex)，得到1-(2-苄氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸叔丁酯13b(4.4g，9.3mmol，88％)。
1H-NMR(CDCl3)d 1.05(9H，s)，1.30(2H，m)，1.46(9H，s)，1.50-1.72(5H，m)，1.94-2.10(3H，m)，2.30(1H m)，4.18(1H，m)，4.22，(1H，d)，4.28(1H，dd)，5.05-5.17(2H，dd)，5.30(1H，d)，7.33(5H，m)ppm.
将酯13b(4.0g，8.4mmol)在含有400mg 10％ Pd(OH)2/C的EtOH(40mL)中搅拌。向悬液通入H2气，直至反应完全。过滤除去催化剂，在真空中浓缩滤液，得到1-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸叔丁酯14b(2.8g，8.4mmol，100％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)旋转异构体的比例为3∶2，d 0.98和1.02(9H，单峰对)，1.20-1.34(2H，m)，1.47和1.50(9H，单峰对)，1.58-1.78(6H，m)，1.99(1H，m)，2.1(1H，m)，2.3(1H，m)，2.4(1H，m)，3.86和4.13(1H，m)，4.32(1H，m)ppm.
将L-CBz-环己基甘氨酸(3.0g，10.3mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液用EDC(2.07g，10.8mmol)和HOBt(1.65g，10.8mmol)处理，搅拌15分钟。将所得混合物加入到14b(3.32g，9.8mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，在RT下搅拌，利用HPLC监测胺的消耗。加入1.0N甘氨酸钠盐溶液，直至根据HPLC的监测，全部L-CBz-环己基甘氨酸-OBt被消耗(若干小时)。将反应混合物用1.0N HCl(3X)、盐水、10％碳酸钾(3X)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。使固体产物从热IPA/H2O(-3.3∶1)中重结晶如下：将化合物溶于热的IPA，缓慢加入水，直至产物开始沉淀出来。趁冷过滤，得到4.79g(80％)1-[2-(2-苄氧羰基氨基-2-环己基-乙酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-八氢吲哚-2-羧酸叔丁酯15b，为固体。
1H-NMR(CDCl3)d 0.98(1H，m)，1.03(9H，s)，1.12-1.32(5H，m)，1.43(9H，s)，1.59-1.79(12H，m)，1.93-2.10(3H，m)，2.20(1H，m)，3.98(1H，m)，4.12(1H，m)，4.22(1H m)4.55(1H，d)，5.10(2H，m)，5.27(1H，d)，6.25(1H，d)，7.35(5H，m)ppm.
将CBz酯15b(3.0g，4.9mmol)在EtOH(25mL)中搅拌，加入300mg10％ Pd(OH)2/C。向悬液通入H2气，直至反应完全。过滤除去催化剂，在真空中浓缩滤液，得到1-[2-(2-氨基-2-环己基-乙酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-八氢-吲哚-2-羧酸叔丁酯16b(2.34g，4.9mmol，100％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)d 1.08(9H，s)，1.10-1.25(7H，m)，1.44(9H，s)，1.50-1.78(10H，m)，1.94(2H，m)，2.07(2H，m)，2.30(1H，m)，3.21(1H，m)，4.22(1H，m).4.34(1H，m)，4.52(1H，d)，8.04(1H，d)ppm.
将3-乙酰基-4，5-二甲基-2-吡咯羧酸10b(2.5g，13.7mmol)的DMF(56mL)溶液用EDC(2.75g，14.4mmol)和HOBt(2.20g，14.4mmol)处理，在RT下搅拌15分钟。加入胺16b(6.23g，13.0mmol)的DMF(10mL)溶液，将反应混合物在RT下搅拌，利用HPLC监测。将混合物在真空下浓缩，然后溶于EtOAc。加入1.0N甘氨酸钠盐水溶液，直至全部过量氨基酯16b被消耗(若干小时)。将混合物用1N HCl(3X)、盐水、碳酸氢钠(3X)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶短塞纯化(25％ EA/Hex)，得到7.08g(85％)1-(2-{2-[(3-乙酰基-4，5-二甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸叔丁酯17b。
1H-NMR(CDCl3)d 0.94(9H，s)，0.99-1.33(6H，m)，1.42(9H，s)，1.45-2.22(16H，m)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.55(3H，s)，4.30(1H，m)，4.39(1H，m)，4.73(1H，d)，5.00(1H，m)，11.30(1H，d)ppm.
在冰浴中，将叔丁酯17b(3.0g，4.68mmol)在CH2Cl2(20mL)中搅拌，缓慢加入TFA(20mL)。将混合物温热至RT，搅拌直至利用HPLC不再观察到酯。加入甲苯，在真空中浓缩若干次(3X)。在真空中除去大多数残留的TFA，得到1-(2-{2-[(3-乙酰基-4，5-二甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸叔丁酯18b，为粉红色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
将来自上述的粗酸18b的CH2Cl2(20mL)溶液用DIEA逐滴处理，在RT下搅拌，直至发烟停止(来自猝灭的过量TFA)。加入EDC(0.99g，5.1mmol)和HOBt(0.78g，5.1mmol)，将混合物搅拌15分钟。加入3-氨基-2-羟基-己酸环丙胺19b(950mg，5.1mmol，按照U.Schoellkopfet al.，Justus Liebigs Ann.Chem.GE，1976，183-202，and J.Stemple et al.，Organic Letters 2000，2(18)，2769-2772所述方法制备)的CH2Cl2(10mL)溶液，将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物倒在1N HCl/EtOAc上，将有机层用1N HCl(3X)、盐水、饱和NaHCO3(3X)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶塞纯化，用100％CH2Cl2→1％MeOH/CH2Cl2→2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到3.0g(两步收率85％)1-(2-{2-[(3-乙酰基-4，5-二甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸[1-(环丙基氨甲酰基-羟基-甲基)-丁基]-酰胺20b。
NMR 1H-NMR(CDCl3)d 0.50(2H，m)，0.67(1H，m)，0.75(1H，m)，0.85(4H，m)，0.93(8H，m)，1.03(3H，m)，1.22(2H，m)，1.30(3H，m)，1.50-2.03(18H，m)，2.25(3H，s)，2,26(3H，s)，2.60(3H，s)，2.71(1H，m)，3.89和3.91(1H，bm)，4.10和4.21(1H，单峰对)，4.38(1H，m)，4.52(1H，m)，4.67和4.71(1H，双峰对)，4.80(1H，m)，6.95和7.00(1H，双峰对)ppm.
向EDC(38.2g，199.2mmol)的无水EtOAc(98mL)溶液加入酮基-醇20b(10.0g，13.3mmol)的无水EtOAc(52mL)溶液。加入无水DMSO(75mL)，将混合物冷却至7℃，尽可能迅速地加入二氯乙酸(10.97mL，133mmol)的无水EtOAc(31mL)溶液，以便温度不高于25℃。除去冰浴，将混合物搅拌15分钟。TLC显示20b完全消失。将混合物冷却至15℃，然后尽可能迅速地加入1.0N HCl(200mL)进行猝灭，以便温度不超过25℃。将有机层用水洗涤(3X)，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶塞纯化(100％CH2Cl2→50％EtOAc/CH2Cl2)，得到白色固体，在Et2O中搅拌，过滤，在真空中干燥，以除去残留的二甲基硫和二氯乙酸。得到7.49g(75％)所需的1-(2-{2-[(3-乙酰基-4，5-二甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸(1-环丙氨基草酰基-丁基)-酰胺25a。
1H-NMR(CDCl3)d 0.61(2H，m)，0.82(2H，d)，0.91(3H，t)，0.97(7H，s)，1.05(3H，m)，1.20(2H，m)，1.32(4H，m)，1.50(5H，m)，1.68(5H，m)，1.79(3H，m)，1.89(3H，m)，2.01(1H，m)，2.18(1H，m)，2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，2.37(1H，m)，2.59(3H，s)，2.78(1H，m)，4.41(1H，m)，4.56(1H，t)，4.85(1H，d)，4.91(1H，m)，5.31(1H，m)，6.90(1H，宽)，7.03(1H，宽)ppm.
实施例4：3-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸(环己基-{1-[2-(1-环丙氨基草酰基-丁基氨甲酰基)-八氢-吲哚-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基}-甲基)-酰胺(39a)
将BOC-L-八氢-吲哚-2-羧酸21b(3.4g，12.6mmol，购自Bachem)悬浮在30mL CH2Cl2中，在水/冰浴中冷却。加入N-甲基吗啉(3.0eq.，4.2mL，38mmol)，继之以加入固体PyBOP(1.1eq.，7.2g，13.8mmol)。除去冰浴，将反应在RT N2下搅拌1小时。在单独的烧瓶中，在RT下将5.8g 3-氨基-2-羟基-己酸环丙胺19b溶于30mL DMF和10mL CH2Cl2。将酸(21b)/PyBOP/NMM溶液以及20mL CH2Cl2借助套管加入到胺19b的溶液中。将反应在RT下搅拌16小时，然后用碳酸氢钠水溶液猝灭，在真空中浓缩。残余物用EtOAc萃取两次。合并有机层，用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水(5X)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱纯化，用30％EtOAc/己烷至100％EtOAc洗脱，得到4.35g 2-[1-(环丙基氨甲酰基-羟基-甲基)-丁基氨甲酰基]-八氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯22b。
LC/MS M+H＝438.2，M-H＝436.3.
1H-NMR(CDCl3)d 0.50(2H，m)，0.70(2H，m)，0.91(3H，t)，1.14(1H，m)，1.2-1.37(4H，m)，1.42(9H，s)，1.59-1.71(5H，m)，1.93(2H，m)，2.10(1H，bs)，2.22(1H，m)，2.7(1H，m)，3.8(1H，bs)，3.98(1H，bs)4.02-4.2(3H，m)，5.80(1H，s)，7.1(2H，bs)ppm.
将BOC酯22b(4.35g，7.43mmol)溶于25ml CH2Cl2，在冰水浴中冷却。滴加25mL TFA，除去冷却浴，使反应温热至RT。TLC显示BOC基团在30分钟后被除去。1小时后，加入25mL甲苯，将反应浓缩至干，直接用于下一步。
将L-CBz-叔丁基甘氨酸(3.16g，11.9mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液用固体PyBOP(6.7g，12.9mmol)和DIEA(1.7mL，9.8mmol)的5mL CH2Cl2溶液处理。除去冷却浴，使反应温热至RT，搅拌50分钟。将粗的游离胺溶于CH2Cl2(25mL)，用DIEA(3.5mL，20mmol)处理，然后将混合物借助套管加入到Cbz-L-Tbg-OH/PyBOP溶液中，加入另外的CH2Cl2(40mL)，将混合物搅拌过夜。21小时后，将反应用饱和碳酸钠溶液猝灭，浓缩。使残余物在EtOAc与水之间分配，用EtOAc萃取两次，合并有机层，用0.5N HCl、饱和碳酸钠、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱纯化，用2％MeOH/EtOAc至5％MeOH/EtOAc洗脱，得到4.2g(72％)(1-{2-[1-(环丙基氨甲酰基-羟基-甲基)-丁基氨甲酰基]-八氢-吲哚-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸苄基酯23b。LC/MS
M+H＝585.4，M-H＝583.3.
1H-NMR(CDCl3)d 0.55(2H，m)，0.75(2H，m)，0.88(3H，t)，0.98(9H，s)，1.22-1.41(5H，m)，1.71(5H，m)，1.96(2H，m)，2.21-2.44(2H，m)，2.72(1H，m)，3.98(1H，m)，4.07(1H，s)4.2-4.29(2H，m)，4.39-4.49(1H，m)，5.02-5.15(2H，m)，5.4(1H，m)，6.75(1H，m)6.85(1H，m)，7.33(5H，m)ppm.
将Cbz酯23b(4.2g，7.2mmol)在EtOH(50mL)中搅拌，用N2冲洗。加入800mg 10％Pd/C和EtOH(100mL)。将反应用H2冲洗，置于H2气氛下过夜。18小时后，将反应过滤，浓缩，先与CH3CN、再与CH2Cl2共沸，在真空中浓缩，得到中间体游离胺(3.26g，7.2mmol，100％)，直接用于下一步。
将2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，2.45g，7.6mmol)与DMF(20mL)和CH2Cl2(10mL)合并，略微温热(45℃)，以溶解全部固体，然后在冰水浴中冷却。加入L-CBz-环己基甘氨酸(2.2g，7.6mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液，除去冰浴。使反应温热至35℃达5分钟。加入N-甲基吗啉(1.5eq.，1.05mL，9.5mmol)，将反应在RT下搅拌30分钟。借助套管向该反应加入上面所得粗胺(2.85g，6.32mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液和另外的CH2Cl2(20mL)，将反应在RT下搅拌过夜。19小时后，将反应用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，浓缩。使残余物在EtOAc与水之间分配，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠、水(4X)洗涤。水洗液用EtOAc反萃取，合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经过硅胶快速色谱纯化，用1％MeOH/CH2Cl2至4％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到2.8g(61％)[环己基-(1-{2-[1-(环丙基氨甲酰基-羟基-甲基)-丁基氨甲酰基]-八氢-吲哚-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-甲基]-氨基甲酸苄基酯24b。
LC/MS M+H＝724.2，M-H＝722.3.
1H-NMR(CDCl3)d 0.55(2H，m)，0.74(2H，m)，0.88(3H，t)，1.02(9H，s)，1.1-1.65(22H，mm)，1.94(2H，m)，2.12(2H，m)，2.68-2.79(1H，m)，3.98-4.27(4H，m)，4.46-4.6(1H，m)，4.68(1H，d)4.55(1H，d)，5.10(2H，s)，5.40(1H，s)，5.62(1H，m)，6.96-7.1(2H，m)，7.3(5H，m)ppm.
将Cbz胺24b(2.8g，3.9mmol)在EtOH(60mL)中搅拌，用含520mg10％Pd/C的EtOH(100mL)处理。将反应用H2冲洗，置于H2气氛下过夜。19小时后，将反应过滤，浓缩，与CH2Cl2共沸，浓缩得到中间体游离胺(2.33g，3.9mmol，100％)，直接使用。
将3-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸25b(67mg，0.33mmol)的CH2Cl2(2mL)与DMF(2mL)溶液用EDC(69mg，0.36mmol)与HOAT(123mg，0.39mmol)的CH2Cl2(1mL)与DIEA(160μL，0.9mmol)溶液处理，在RT下搅拌5分钟。经由套管加入上面所得粗胺(175mg，0.30mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，将混合物在RT下搅拌。46小时后，将反应用0.5N HCl猝灭，浓缩。使残余物在EtOAc与水之间分配，用EtOAc萃取，合并有机层，用0.5N HCl、水(4X)、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc至5％MeOH/EtOAc洗脱，得到166mg(71％)3-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸[环己基-(1-{2-[1-(环丙基氨甲酰基-羟基-甲基)-丁基氨甲酰基]-八氢-吲哚-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺26b。FIA MS M+H＝775.4，M-H＝773.4，HPLC RT8.75+8.85(2种非对映体)。1H-NMR与所需产物一致。
将酮基-醇26b(166mg，0.21mmol)溶于无水EtOAc(6mL)，用EDC(605mg，3.15mmol)处理，加入无水DMSO(3mL)，将反应冷却至7℃。历经1分钟加入二氯乙酸(175μL，2.1mmol)的无水EtOAc(1mL)溶液，有轻微放热。加入另外的EtOAc(2mL)，除去冰浴。1小时后，将反应冷却至10℃，用1.0N HCl(2mL)猝灭，然后用EtOAc萃取两次。合并有机相，用水(4X)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经过硅胶快速色谱纯化，用25％EtOAc/CH2Cl2至100％EtOAc洗脱，继之以溶于CH3CN/水，冻干，得到139mg(86％)3-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸(环己基-{1-[2-(1-环丙氨基草酰基-丁基氨甲酰基)-八氢-吲哚-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基}-甲基)-酰胺39a。LC/MS M+H＝773.41，M-H＝771.49，LC/MS RT＝5.01min，HPLC RT＝9.53min.
1H-NMR(CDCl3)d 0.50(2H，m)，0.72(5H，m)，0.92(9H，s)，1.0-1.32(10H，m)，1.47-1.75(10H，m)，1.79-1.93(3H，m)，2.03(1H，m)，2.16(1H，m)，2.32(1H，dd)，2.68(1H，m)，2.83(3H，s)，4.4(1H，m)4.6(1H，t)，4.8(1H，d)，5.05(1H，m)，5.3(1H，m)，6.77(1H，d)，7.02(1H，m)，7.27(2H，m)，7.61(1H，d)，7.9(1H，d)8.86(1H，bs)ppm.
实施例5：5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸(环己基-{1-[2-(1-环丙氨基草酰基-丁基氨甲酰基)-八氢-吲哚-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基}-甲基)-酰胺(40a)
将在CH2Cl2(2mL)与DMF(2mL)中搅拌着的5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸27b(67mg，0.33mmol)用EDC(69mg，0.36mmol)与HOAT(123mg，0.39mmol)的CH2Cl2(1mL)与DIEA(160μL，0.9mmol)溶液处理，将混合物在RT下搅拌5分钟。经由套管加入粗的中间体胺(175mg，0.30mmol，同上实施例4制备)的CH2Cl2(5mL)溶液，在RT下搅拌。45小时后，将反应用0.5N HCl溶液猝灭，浓缩。使残余物在EtOAc与水之间分配，用EtOAc萃取两次，合并有机层，用0.5N HCl、水(4X)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱纯化，用净EtOAc至5％MeOH/EtOAc洗脱，得到142mg(61％)5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸[环己基-(1-{2-[1-(环丙基氨甲酰基-羟基-甲基)-丁基氨甲酰基]-八氢-吲哚-1-羰基}-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺28b。LC/MS M+H＝775.44，M-H＝773.52，LC/MS RT＝3.78min.，HPLCRT＝7.70min。1H-NMR与所需产物一致。
将酮基-醇28b(142mg，0.18mmol)溶于无水EtOAc(10mL)，用EDC(520mg，2.7mmol)和无水DMSO(5mL)处理，然后冷却至7℃。历经1分钟加入二氯乙酸(150μL，1.8mmol)的无水EtOAc(1mL)溶液，产生轻微放热。加入EtOAc(1mL)，除去冰浴。1小时后，将反应冷却至10℃，用1.0N HCl(2mL)猝灭，用EtOAc萃取两次。合并有机相，用水(4X)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2至75％EtOAc/CH2Cl2洗脱，继之以溶于CH3CN/水，冻干，得到129mg(93％)5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸(环己基-{1-[2-(1-环丙氨基草酰基-丁基氨甲酰基)-八氢-吲哚-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基}-甲基)-酰胺40a。LC/MS M+H＝773.44，M-H＝771.48，LC/MS RT＝4.99min，HPLC RT＝9.30min.
1H-NMR(CDCl3)d 0.56(2H，m)，0.8(5H，m)，0.98(9H，s)，1.0-2.2(25H，m)，2.45(1H，m)，2.68(3H，s)，2.86(1H，m)，4.27(1H，m)4.72(1H，t)，4.8(1H，d)，5.18(1H，m)，5.42(1H，m)，6.92(1H，d)，7.09(2H，m)，7.21(1H，m)，7.6(1H，d)，7.91(1H，d)，8.36(1H，s)，9.1(1H，bs)，11.32(1H，bs)ppm.
实施例6：HCV复制子细胞测定方案
将含有丙型肝炎病毒(HCV)复制子的细胞保持在含有10％胎牛血清(FBS)、0.25mg/ml G418与适当添加物的DMEM(培养基A)中。
第1天，将复制子单细胞层用胰蛋白酶：EDTA混合物处理，除去，然后用培养基A稀释至最终浓度为100,000细胞/ml。将含有10,000细胞的100μl平板接种在96孔组织培养平板的每孔内，在37℃组织培养恒温箱内培养过夜。
第2天，将化合物的100％DMSO溶液连续稀释在含有2％FBS、0.5％DMSO与适当添加物的DMEM(培养基B)中。在全部系列稀释液中，DMSO的最终浓度保持在0.5％。
除去复制子单细胞层上的培养基，然后加入含有各种浓度化合物的培养基B。向其他孔加入没有任何化合物的培养基B，作为没有化合物的对照。
在37℃组织培养恒温箱内，将细胞与化合物或0.5％DMSO在培养基B中温育48小时。在48小时温育期结束时，除去培养基，将复制子单细胞层用PBS洗涤一次，在RNA提取之前贮存在-80℃下。
使含有经过处理的复制子单细胞层的培养平板融化，向每孔中的细胞加入固定量的另一种RNA病毒，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。立即向细胞加入RNA提取试剂(例如来自RNeasy试剂盒的试剂)，以避免RNA的降解。按照厂商的指导提取总RNA，并略加修饰以提高提取效率和一致性。最后，洗脱总的细胞RNA，包括HCV复制子RNA，贮存在-80℃下直至进一步加工。
利用两套特异性引物和探针，建立Taqman实时RT-PCR量化测定法。一套用于HCV，另一套用于BVDV。向PCR反应物加入来自经过处理的HCV复制子细胞的总RNA提取物，在同一PCR孔内量化HCV和BVDV的RNA。基于每孔中的BVDV RNA水平标记实验性失败并排除在外。按照在同一PCR平板中得到的标准曲线计算每孔中的HCV RNA水平。计算由化合物处理所带来的HCV RNA水平抑制或降低的百分率，使用DMSO或没有化合物的对照作为0％抑制。从任意给定化合物的滴定曲线计算IC50(观察到HCV RNA水平被抑制50％时的浓度)。
实施例7：HCV Ki测定方案
用于分离5AB底物和产物的HPLC Microbore法
底物：NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
在DMSO w/0.2M DTT中制备20mM 5AB储备溶液。将其均分，以等分试样贮存在-20℃下。
缓冲液：50mM HEPES，pH 7.8；20％甘油；100mM NaCl。
总测定体积为100μl。
  X1(μl)   测定中的浓度
  缓冲液   86.5   见上
  5mM KK4A   0.5   25μM
  1M DTT   0.5   5mM
  DMSO或抑制剂   2.5   2.5％v/v
  50μM tNS3   0.05   25nM
  250μM 5AB(初始)   20   25μM
将缓冲液与KK4A、DTT和tNS3合并；将78μl该溶液分配在96孔平板的每孔内，在30℃下温育约5-10分钟。
向每孔加入2.5μl适当浓度的供试化合物的DMSO溶液(单独的DMSO供对照)，在30℃下温育15分钟。
加入20μl 250μM 5AB底物引发反应(25μM浓度等于或略低于5AB的Km)，在30℃下温育20分钟。
加入25μl 10％TFA终止反应。
将120μl等分试样转移至HPLC小瓶。
借助下列方法从底物和KK4A中分离SMSY产物。
Microbore分离法
仪器使用：Agilent 1100
脱气器G1322A
二元泵G1312A
自动进样器G1313A
柱恒温室G1316A
二极管矩阵检测器G1315A
柱子：
Phenomenex Jupiter；5微米C18；300埃；150×2mm；P/O00F-4053-B0
柱恒温：40℃
注射体积：100μl
溶剂A＝HPLC级水+0.1％TFA
溶剂B＝HPLC级乙腈+0.1％TFA
  时间(min)   ％B   流速(ml/min)   最大压力
  0   5   0.2   400
  12   60   0.2   400
  13   100   0.2   400
  16   100   0.2   400
  17   5   0.2   400
终止时间：17min
运行后时间：10min
下表5描绘某些本发明化合物的质谱、HPLC、Ki和IC50数据。
Ki范围从1μM至5μM的化合物被指定为A。Ki范围从1μM至0.5μM的化合物被指定为B。Ki低于0.5μM的化合物被指定为C。IC50范围从1μM至5μM的化合物被指定为A。IC50范围从1μM至0.5μM的化合物被指定为B。IC50低于0.5μM的化合物被指定为C。
    化合物     MS+     HPLC，Rt(min)     Ki     IC50
    1a     749     9.50     C     ND
    2a     640     3.51     B     ND
    3a     681     3.49     C     A
    4a     694     3.71     C     B
    5a     731     3.81     C     ND
    6a     745     4.02     C     ND
    7a     758     4.69     C     ND
    8a     782     4.23     C     ND
    9a     855     4.29     C     C
    10a     694     3.69     C     B
    11a     681     3.98     C     C
    12a     726     4.09     C     C
    13a     727     3.97     C     B
    14a     727     3.97     C     A
    15a     682     3.45     C     C
    16a     738     3.88     C     A
    17a     696     3.31     A     ND
    18a     749     4.16     C     C
    19a     736     4.84     C     B
    20a     736     4.80     C     B
    21a     735     4.60     C     C
    22a     700     3.77     B     A
    23a     688     3.97     C     A
    24a     686     4.55     C     A
    25a     751     4.61     C     C
    26a     682     3.96     C     A
    27a     682     4.01     C     A
    28a     737     3.35     C     ND
    29a     751     3.94     C     B
    30a     693     4.35     B     A
    31a     693     3.56     C     A
    32a     694     3.48     C     A
    33a     751     4.76     C     C
    34a     825     9.69     C     A
    35a     744     4.35     C     A
    36a     744     5.04     C     A
    37a     737     4.18     C     C
    38a     717     4.03     B     ND
    39a     773     5.02     C     C
    40a     773     4.37     C     C
    41a     751     4.70     A     C
    42a     751     4.30     C     C
    43a     750     4.59     C     C
    44a     737     4.25     C     C
    45a     805     8.41     C     C
    46a     733     4.41     C     A
    47a     725     3.58     B     A
    48a     738     3.99     C     A
    49a     738     3.99     A     ND
    50a     682     3.78     A     ND
    51a     694     4.05     C     B
    52a     762     4.05     C     C
    53a     814     4.70     C     C
    54a     739     3.57     A     ND
    55a     612     4.06     A     ND
    56a     761     4.99     C     ND
    57a     718     4.83     C     ND
    58a     71l     4.50     C     ND
    59a     725     4.90     C     ND
    60a     694     4.10     A     A
    61a     773     4.20     C     C
    62a     738     5.29     B     ND
    63     780     5.40     C     B
    64     739     4.82     C     C
    65     723     4.56     C     C
    66     842     4.15     C     C
    67     825     4.77     C     C
    68     737     9.75     C     C

Claims (51)

1、式(II)化合物：
其中：
X1是-N(R20)-、-O-、-S-或-C(R’)2-；
X2是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-；
W是：
m是0或1；
每个R17独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；或者
与同一氮原子键合的两个R17基团与该氮原子一起构成(C3-C10)-元杂环，除了氮以外还具有至多2个另外选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子；
其中R17可选地被至多3个J取代基取代；
每个R18独立地是-OR’；或者OR’基团与硼原子一起是(C5-C20)-元杂环，所述环除了硼以外还具有至多3个另外选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子；
R5和R5’独立地是氢或(C1-C12)-脂族基团，其中任何氢原子可选地被卤素代替，其中任意末端碳原子可选地被巯基或羟基取代，其中至多2个脂族碳原子可以被选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子所代替；或者
R5和R5’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；
R1、R1’、R11、R11’、R13和R13’独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；
其中每个R1、R1’、R11、R11’、R13和R13’独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中任意环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中每个R1、R1’、R11、R11’、R13和R13’中至多3个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学上稳定的排列方式所代替；
R1和R1’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；或者
R11和R11’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；或者
R13和R13’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；
R2、R4、R12和R20独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；
其中每个R2、R4、R12和R20独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R2、R4、R12和R20中至多2个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子所代替；或者
R11和R12与它们所键合的原子一起构成3-至20-元单环、4-至20-元二环或5-至20-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者
R12和R13与它们所键合的原子一起构成4-至20-元单环、5-至20-元二环或6-至20-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者
R11和R13与它们所键合的原子一起构成5-至20-元单环、6-至20-元二环或7-至20-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者
R11、R12和R13与它们所键合的原子一起构成5-至20-元二环或6-至20-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者
R13’和R2与它们所键合的原子一起构成3-至20-元单环、4-至20-元二环或5-至20-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者
R5和R13与它们所键合的原子一起构成18-至23-元单环、19-至24-元二环或20-至25-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基；或者
R1和R12与它们所键合的原子一起构成18-至23-元单环、19-至24-元二环或20-至25-元三环的碳环或杂环环系；
其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；
其中每个环是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基；或者
R14是-H、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)N(R’)2、-N(R’)C(O)R’、-N(COR’)COR’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-C(＝NH)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)；
R15和R16独立地是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-OC(O)N(R’)2、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)；
Z2是＝O、＝NR’、＝NOR’或＝C(R’)2；
R19是-OR’、-CF3、-OCF3、-R’、-N(R’)2、-SR’、-C(O)R’、-COOR’、-CON(R’)2、-N(R’)COR’或-N(COR’)COR’；
J是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、硫代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-OC(O)N(R’)2、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)；其中：
两个R’基团与它们所键合的原子一起构成3-至10-元芳族或非芳族环，具有至多3个独立选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子，其中该环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，其中任意环具有至多3个独立选自J2的取代基；或者
每个R’独立地选自：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
其中R’具有至多3个独立选自J2的取代基；
J2是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、硫代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-OC(O)N(R’)2、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)。
2、根据权利要求1的化合物，其中R11是H；R12是：(C1-C6)-烷基、(C3-C10)-环烷基、[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C10)-杂环基、(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)-烷基、(C5-C10)-杂芳基或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基。
3、根据权利要求2的化合物，其中R12是异丁基、环己基、环己基甲基、苄基或苯乙基。
4、根据权利要求1的化合物，其中R11是：(C1-C6)-烷基、(C3-C10)-环烷基、[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C10)-杂环基、(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)-烷基、(C5-C10)-杂芳基或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；R12是H。
5、根据权利要求1的化合物，其中
Figure S2008100823499C00091
原子团是：
Figure S2008100823499C00092
6、根据权利要求5的化合物，其中
Figure S2008100823499C00101
原子团是：
7、根据权利要求1的化合物，其中
Figure S2008100823499C00103
原子团是：
Figure S2008100823499C00111
其中每个B独立地构成3-至20-元碳环或杂环环系；
其中每个环B是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中每个环可选地与(C6-C10)-芳基、(C5-C10)-杂芳基、(C3-C10)-环烷基或(C3-C10)-杂环基稠合；
其中每个环具有至多3个独立选自J的取代基。
8、根据权利要求7的化合物，其中
原子团是：
Figure S2008100823499C00113
Figure S2008100823499C00121
9、根据权利要求7的化合物，其中
原子团是：
Figure S2008100823499C00131
10、根据权利要求7的化合物，其中
Figure S2008100823499C00132
原子团是：
Figure S2008100823499C00133
11、根据权利要求7的化合物，其中
Figure S2008100823499C00142
原子团是：
12、根据权利要求7的化合物，其中
Figure S2008100823499C00151
原子团是：
Figure S2008100823499C00152
13、根据权利要求1的化合物，其中
Figure S2008100823499C00153
原子团是：
其中每个B独立地构成3-至20-元碳环或杂环环系；
其中每个环B是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中每个环可选地与(C6-C10)-芳基、(C5-C10)-杂芳基、(C3-C10)-环烷基或(C3-C10)-杂环基稠合；
其中每个环具有至多3个独立选自J的取代基。
14、根据权利要求13的化合物，其中
Figure S2008100823499C00154
原子团是：
15、根据权利要求13的化合物，其中
原子团是：
Figure S2008100823499C00172
Figure S2008100823499C00181
16、根据权利要求1的化合物，其中
Figure S2008100823499C00182
原子团是：
Figure S2008100823499C00191
17、根据权利要求1的化合物，其中
Figure S2008100823499C00192
原子团是：
Figure S2008100823499C00193
其中每个B独立地构成3-至20-元碳环或杂环环系；
其中每个环B是芳族的或非芳族的；
其中该杂环环系中每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中每个环可选地与(C6-C10)-芳基、(C5-C10)-杂芳基、(C3-C10)-环烷基或(C3-C10)-杂环基稠合；
其中每个环具有至多3个独立选自J的取代基。
18、根据权利要求17的化合物，其中
Figure S2008100823499C00201
原子团是：
Figure S2008100823499C00202
19、根据权利要求1的化合物，其中R11和R12与它们所键合的原子一起构成6-至10-元单环或二环的碳环或杂环环系；
其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO2组成的组；
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基。
20、根据权利要求1-19任意一项的化合物，其中R5’是H，R5是(C1-C6)-烷基，其中该烷基可选地被氟或-SH取代。
21、根据权利要求20的化合物，其中该(C1-C6)-烷基被1至3个氟代基团取代。
22、根据权利要求21的化合物，其中R5和R5’独立地是：
Figure S2008100823499C00211
23、根据权利要求1-22任意一项的化合物，其中R13是：
(C1-C6)-烷基，
(C3-C10)-环烷基，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)-烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；
其中R13可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R13中至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学上稳定的排列方式所代替。
24、根据权利要求23的化合物，其中R13是：
Figure S2008100823499C00212
25、根据权利要求1-24任意一项的化合物，其中R1是：
(C1-C6)-烷基，
(C3-C10)-环烷基，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)-烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；
其中R1可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R1中至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学上稳定的排列方式所代替。
26、根据权利要求11的化合物，其中R1是：
Figure S2008100823499C00221
27、根据权利要求1-26任意一项的化合物，其中W是：
Figure S2008100823499C00222
Figure S2008100823499C00231
28、根据权利要求27的化合物，其中W是：
Figure S2008100823499C00232
Figure S2008100823499C00241
29、根据权利要求1-28任意一项的化合物，其中R2、R4和R20各自独立地是H或(C1-C3)-烷基。
30、根据权利要求29的化合物，其中R2、R4和R20各自是H。
31、根据权利要求1-28任意一项的化合物，其中R14是氢。
32、根据权利要求1-29任意一项的化合物，其中每个R15和R16独立地是(C1-C6)-烷基。
33、根据权利要求32的化合物，其中每个R15和R16各自是甲基。
34、根据权利要求1-33任意一项的化合物，其中Z2是O；R19是：
(C1-C6)-烷基-，
(C3-C10)-环烷基-，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)-烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；
其中R19具有至多3个独立选自J2的取代基；
其中R19中至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学上稳定的排列方式所代替。
35、根据权利要求34的化合物，其中每个R19是甲基。
36、根据权利要求1-33任意一项的化合物，其中R14是H；Z2是CH2；
R19是：
Figure S2008100823499C00251
37、根据权利要求1-33任意一项的化合物，其中R19是甲基；Z2是O；R14是：
Figure S2008100823499C00252
38、根据权利要求1-33任意一项的化合物，其中R19是甲基；R14是H；Z2是：
39、根据权利要求38的化合物，其中Z2是：
Figure S2008100823499C00262
40、根据权利要求1的化合物，其中该化合物是63-67或68。
41、组合物，包含根据权利要求1-40任意一项的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物或前体药物，其含量对抑制丝氨酸蛋白酶而言是有效的；和可接受的载体、助剂或赋形剂。
42、根据权利要求41的组合物，其中所述组合物被配制成对患者给药的形式。
43、根据权利要求42的组合物，其中所述组合物包含另外的药物，选自免疫调制剂；抗病毒剂；第二种HCV蛋白酶抑制剂；HCV生命周期中另一种靶的抑制剂；或其组合。
44、根据权利要求43的组合物，其中所述免疫调制剂是α-、β-或γ-干扰素或胸腺素；抗病毒剂是利巴韦林、金刚烷胺或替比夫定；HCV生命周期中另一种靶的抑制剂是HCV螺旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
45、权利要求1-40任一项的化合物在制备用于抑制丝氨酸蛋白酶活性的药物中的用途。
46、根据权利要求45的用途，其中所述蛋白酶是HCV NS3蛋白酶。
47、权利要求1-40任一项的化合物在制备用于治疗患者HCV感染的药物中的用途。
48、根据权利要求47的用途，所述药物进一步包含另外的活性剂，该活性剂选自免疫调制剂；抗病毒剂；第二种HCV蛋白酶抑制剂；HCV生命周期中另一种靶的抑制剂；或其组合；其中所述另外的药物是作为所述根据权利要求42的组合物的一部分或者作为独立的剂型而对所述患者给药的。
49、根据权利要求48的用途，其中所述免疫调制剂是α-、β-或γ-干扰素或胸腺素；抗病毒剂是利巴韦林、金刚烷胺或替比夫定；HCV生命周期中另一种靶的抑制剂是HCV螺旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
50、消除或减少HCV污染生物样本或者医疗或实验室设备的方法，包含使所述生物样本或者医疗或实验室设备与根据权利要求41的组合物接触的步骤。
51、根据权利要求50的方法，其中所述样本或设备选自血液、除血液以外的体液、生物组织、手术仪器、手术服装、实验室仪器、实验室服装、血液或其他体液收集器具、血液或其他体液贮存材料。
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Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL194025B1 (pl) * 1996-10-18 2007-04-30 Vertex Pharma Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych
ES2240446T3 (es) * 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US7241796B2 (en) * 2001-10-24 2007-07-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
NZ561851A (en) * 2002-04-11 2009-05-31 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 - NS4 protease
TW200510391A (en) * 2003-04-11 2005-03-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
EP2332935A1 (en) 2003-04-11 2011-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
AU2011203054B2 (en) * 2003-04-11 2012-04-26 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease
CN1852920B (zh) 2003-07-18 2010-12-15 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制剂
PE20050374A1 (es) * 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
AU2004274468B2 (en) * 2003-09-18 2009-07-23 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
KR20120010278A (ko) * 2003-10-10 2012-02-02 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의 억제제
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
ES2330944T3 (es) 2003-10-28 2009-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Preparacion de derivados del acido 4,5-dialquil-3-acil-pirrol-2-carboxilico mediante sintesis de tipo fischer-fink y acilacion subsiguiente.
ES2336009T3 (es) 2004-01-30 2010-04-07 Medivir Ab Inhibidores de la ns-3 serina proteasa del vhc.
WO2005077969A2 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
SG155967A1 (en) * 2004-10-01 2009-10-29 Vertex Pharma Hcv ns3-ns4a protease inhibition
PT1835951E (pt) 2004-12-20 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Inibidor de vhc para utiliza??o num m?todo de tratamento da hepatite c
ATE527937T1 (de) * 2005-04-20 2011-10-15 Koninkl Philips Electronics Nv Patientenüberwachungssystem
ES2415742T3 (es) 2005-05-13 2013-07-26 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compuestos y procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones por flavivirus
EP2305696A3 (en) * 2005-07-25 2011-10-12 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
WO2007014924A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
MY144895A (en) * 2005-07-29 2011-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
PL1919904T3 (pl) * 2005-07-29 2014-06-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
DK1912997T3 (da) 2005-07-29 2012-01-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocycliske inhibitorer af hepatitis C virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101273028B (zh) 2005-07-29 2013-08-21 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
DK1919898T3 (da) 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
CA2617679A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Steve Lyons Inhibitors of serine proteases
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
KR20080056295A (ko) * 2005-10-11 2008-06-20 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP2392588A3 (en) 2005-11-11 2012-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
AU2007217355B2 (en) * 2006-02-27 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
MX2008011868A (es) * 2006-03-16 2008-12-15 Vertex Pharma Inhibidores deuterados de la proteasa de la hepatitis c.
WO2007120595A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-25 Novartis Ag Amines for the treatment of hcv
NZ571826A (en) * 2006-04-11 2012-01-12 Novartis Ag HCV/HIV inhibitors and their uses
SG172661A1 (en) * 2006-06-01 2011-07-28 Sanofi Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
RU2008152171A (ru) * 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EA201101492A1 (ru) 2006-11-15 2012-09-28 Вирокем Фарма Инк. Аналоги тиофена для лечения или предупреждения флавивирусных инфекций
MX2009005219A (es) 2006-11-17 2009-05-27 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c.
ES2379905T3 (es) * 2007-02-27 2012-05-04 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-cristales y composiciones farmacéuticas que los comprenden
US8575208B2 (en) * 2007-02-27 2013-11-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
AP2009005057A0 (en) * 2007-05-10 2009-12-31 Array Biopharma Inc Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
NZ583699A (en) * 2007-08-30 2012-04-27 Vertex Pharma Co-crystals of vx-950 (telaprevir) other components and pharmaceutical compositions comprising the same
CN101951770B (zh) 2007-12-21 2014-12-31 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
CN101951769B (zh) 2007-12-21 2014-12-31 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
AU2009249443A1 (en) * 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
US8188137B2 (en) 2008-08-15 2012-05-29 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
EA201170441A1 (ru) * 2008-10-15 2012-05-30 Интермьюн, Инк. Терапевтические противовирусные пептиды
AR074758A1 (es) 2008-12-22 2011-02-09 Gilead Sciences Inc Compuestos macrociclicos antivirales
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
CA2763140A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8389560B2 (en) 2009-09-15 2013-03-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. HCV protease inhibitors
EA201290128A1 (ru) * 2009-09-28 2013-01-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с
WO2011068715A1 (en) 2009-11-25 2011-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013512246A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式化合物およびその誘導体
CA2785488A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2013515746A (ja) 2009-12-24 2013-05-09 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体
MA34147B1 (fr) 2010-03-09 2013-04-03 Merck Sharp & Dohme Composes tricycliques fusionnes de silyle et leurs methodes d'utilisation dans le cadre du traitement de maladies virales
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013522377A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
WO2011119853A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585447A2 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2598149A4 (en) 2010-07-26 2014-09-10 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BIPHENYLENE COMPOUNDS AND METHOD FOR USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
CN103153978A (zh) 2010-08-17 2013-06-12 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒科病毒感染的化合物和方法
JP2013540122A (ja) 2010-09-29 2013-10-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 縮合四環式化合物誘導体およびウィルス疾患治療のためのそれの使用方法
MX2013011944A (es) 2011-04-13 2014-05-07 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2'-sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales.
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013016491A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755981A4 (en) 2011-09-14 2015-03-25 Merck Sharp & Dohme HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES
US20130123276A1 (en) 2011-11-14 2013-05-16 Sven Ruf Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US10167298B2 (en) 2013-10-30 2019-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an HCV NS5A inhibitor and uses thereof
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CA3005727A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Incyte Corporation Substituted 2-methylbiphenyl-3-yl heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions thereof useful as immunomodulators
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
PE20190731A1 (es) 2016-06-20 2019-05-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
CN109476637B (zh) 2016-06-21 2022-02-01 奥瑞恩眼科有限责任公司 杂环脯氨酰胺衍生物
US10526315B2 (en) 2016-06-21 2020-01-07 Orion Ophthalmology LLC Carbocyclic prolinamide derivatives
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
HRP20230090T1 (hr) 2018-03-30 2023-03-17 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
CN112752756A (zh) 2018-05-11 2021-05-04 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
WO2020247736A1 (en) * 2019-06-07 2020-12-10 University Of Massachusetts Hepatitis c virus ns3/4a protease inhibitors
US11753406B2 (en) 2019-08-09 2023-09-12 Incyte Corporation Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
PE20230407A1 (es) 2019-11-11 2023-03-07 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
AU2933797A (en) 1996-05-10 1997-12-05 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
PL194025B1 (pl) 1996-10-18 2007-04-30 Vertex Pharma Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych
GB9623908D0 (en) * 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
ATE291032T1 (de) 1997-08-11 2005-04-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
US6211338B1 (en) * 1997-11-28 2001-04-03 Schering Corporation Single-chain recombinant complexes of hepatitis C virus NS3 protease and NS4A cofactor peptide
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
JP4690545B2 (ja) 1998-03-31 2011-06-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
GB9825946D0 (en) 1998-11-26 1999-01-20 Angeletti P Ist Richerche Bio Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
CA2376961A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
JP2003508049A (ja) 1999-08-31 2003-03-04 ベーアーエスエフ アクツィエンゲゼルシャフト Ｃｄｃ２５の阻害物質を同定する方法
WO2001040262A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU2001245356A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
DE60137207D1 (de) 2000-04-05 2009-02-12 Schering Corp Makrozyklische inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis c-virus mit stickstoffhaltigen zyklischen p2-gruppen
SK14952002A3 (sk) * 2000-04-19 2003-03-04 Schering Corporation Makrocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
PL206255B1 (pl) * 2000-07-21 2010-07-30 Dendreon Corporationdendreon Corporation Inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitora do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z HCV oraz zastosowanie do wytwarzania kompozycji do stosowania w kombinowanej terapii
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
BR0112666A (pt) 2000-07-21 2003-06-10 Schering Corp Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2001282132A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Degussa A.G. Isolation and sequencing of the pknb gene of c. glutamicum
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
JP3889708B2 (ja) 2000-11-20 2007-03-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
CN100402549C (zh) * 2001-07-11 2008-07-16 沃泰克斯药物股份有限公司 桥连二环的丝氨酸蛋白酶抑制剂
US7241796B2 (en) * 2001-10-24 2007-07-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
NZ561851A (en) * 2002-04-11 2009-05-31 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 - NS4 protease
EP2332935A1 (en) * 2003-04-11 2011-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
TW200510391A (en) * 2003-04-11 2005-03-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
CN1852920B (zh) * 2003-07-18 2010-12-15 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制剂
WO2005077969A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease

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WO2003087092A3 (en) 2004-09-10

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