NO20110773L - Inhibitorer av serinproteaser, spesielt HCV NS3-NS4A-protease - Google Patents

Inhibitorer av serinproteaser, spesielt HCV NS3-NS4A-protease

Info

Publication number
NO20110773L
NO20110773L NO20110773A NO20110773A NO20110773L NO 20110773 L NO20110773 L NO 20110773L NO 20110773 A NO20110773 A NO 20110773A NO 20110773 A NO20110773 A NO 20110773A NO 20110773 L NO20110773 L NO 20110773L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ring
aliphatic
heteroaryl
cycloalkyl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
NO20110773A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark A Murcko
Luc J Farmer
Janos Pitlik
John H Van Drie
Kevin M Cottrell
Robert B Perni
Lawrence F Courtney
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20110773L publication Critical patent/NO20110773L/no
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som inhiberer serinproteaseaktivitet, spesielt aktiviteten til hepatitt C-virus-NS3-NS4A protease. De virker ved å gripe inn i livssyklusen til hepatitt C-viruset, og de er også nyttige som antivirale midler. Oppfinnelsen vedrører videre sammensetninger omfattende disse oppfinnelsene enten for ex vivo-anvendelse eller for administrasjon til en pasient som lider av HCV-infeksjon.

Description

Teknisk område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som inhiberer serinproteaseaktivitet, spesielt aktiviteten til hepatitt C-virus NS3-NS4A-protease. De virker ved å gripe inn i livssyklusen til hepatitt C-viruset, og de er også nyttige som antivirale midler. Oppfinnelsen vedrører videre sammensetninger omfattende disse forbindelsene enten for ex wVo-anvendelse eller for administrasjon til en pasient som lider av HCV-infeksjon. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for å behandle en HCV-infeksjon i en pasient ved å administrere en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Infeksjon av hepatitt C-virus ("HCV") er et meget alvorlig humant medisinsk prob-lem. HCV er anerkjent som årsaken til de fleste tilfellene av non-A-, non-B-hepatitt, med en estimert global human sero-prevalens på 3 % [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatititis C." J. He<p>atolo<q>v. 31., (vedlegg 1), s. 17-24 (1999)]. Nesten fire millioner mennesker kan være smittet bare i USA [M.J. Alter eta/., "The Epide-miology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23,
s. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatititis C Virus Infection in the United States," 1. He<p>atolo<q>v. 31., (vedlegg 1), s. 88-91 (1999)].
Ved første eksponering for HCV utvikler bare omkring 20 % av smittede personer akutt klinisk hepatitt mens andre ser ut til å bryte ned infeksjonen spontant. I nesten 70 % av tilfellene etablerer imidlertid viruset en kronisk infeksjon som vedvarer i flere tiår [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatititis," FEMS Microbioloqy Reviews. 14, s. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Cont-rol of Hepatititis C," J. Viral Hepatitis. 6, s. 35-47 (1999)]. Dette resulterer vanligvis i stadig tilbakevendende og progressivt forverret leverbetennelse, som ofte fører til mer alvorlige sykdomstilstander, slik som cirrhose og hepatocellulær karsinom [M.C. Kew, "Hepatititis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbioloqy Reviews. 14, s. 211-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatititis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 87, s. 6547-6549 (1990)]. Dessverre finnes det ingen vesentlig effektive behandlinger for den svekkende progresjonen til kronisk HCV.
HCV-genomet koder et polyprotein av 3010-3033 aminosyrer [Q.L. Choo, et. al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatititis C Virus." Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 88, s. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatititis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitt," Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 87, s. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., "Struc-ture and Organization of the Hepatititis C Virus Genome Isolated From Human Car-riers," J^VimL 65, s. 1105-1113 (1991)]. De ikke-strukturelle (NS) HCV-proteinene antas å tilveiebringe det essensielle katalytiske maskineriet for viral replikasjon. NS-proteinene utvikles ved proteolytisk spalting av polyproteinet [R. Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatititis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 og NS4/5 Junctions," 1 Vi roi.. 67, s. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites." J. Virol.. 67, s. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol.. 67, s. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, s. 4017-4026
(1993) ].
NS-HCV-protein 3 (NS3) inneholder en serinproteaseaktivitet som hjelper til med å prosessere de fleste virale enzymene, og er følgelig betraktet som nødvendig for viral replikasjon og infektivitet. Det er kjent at mutasjoner i gulfebervirus NS3-proteasen reduserer viral infektivitet [Chambers, T.J. et. al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 87, s. 8898-8902 (1990)]. De første 181 aminosyrene av NS3 (residuer 1027-1207 av det virale polyproteinet) har vist seg å inneholde serinpro-teasedomenet av NS3 som behandler alle fire nedstrømssetene til HCV-polyproteinet [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, s. 8147-8157
(1994) ].
NS3-HCV-serinproteasen og dens assosierte kofaktor, NS4A, hjelper til med å prosessere alle de virale enzymene, og er derfor betraktet som vesentlig for viral replikasjon. Denne prosesseringen synes å være analog med prosesseringen utført av den humane immunsviktvirus-aspartylproteasen, som også er involvert i virale en-zym prosesserende HIV-proteaseinhibitorer, som inhiberer viral proteinprosessering, er effektive antivirale midler i menneske, som indikerer at avbrytelse av dette trin net i den virale livvsyklusen resulterer i terapeutiske aktive midler. Følgelig er det et attraktivt mål for oppdagelse av medikament.
Flere potensielle HCV-proteaseinhibitorer har blitt beskrevet i tidligere kjent teknikk [PCT-publikasjoner nr. WO 02/18369, WO 02/08244, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 og WO 97/43310, US patent 5 990 276, M. Llinas-Brunet et al., Bioor<q>. Med. Chem. Lett., 8, s. 1713-18 (1998); W. Han et al., Bioorq. Med. Chem. Lett., 10, 711-13 (2000); R. Dunsdon et al., Bioorq. Med. Chem. Lett.. 10, s. 1571-79
(2000); M. Llinas-Brunet et al., Bioor<q>. Med. Chem. Lett.. 10, s. 2267-70 (2000) og S. LaPlante et al., Bioorq. Med. Chem. Lett.. 10, s. 2271-74 (2000)].
Videre har den aktuelle forståelsen av HCV ikke ført til noen andre tilfredsstillende anti-HCV-midler eller behandlinger. Den eneste etablerte terapien for HCV-lidelser er behandling med interferon. Interferoner har imidlertid vesentlige bivirkninger [M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Pro-gress," DDT. 4, s. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving The-rapies for Hepatitis C." Eur. J. Gastroenterol. He<p>atol.. 11, s. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol.. 21, s. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon." Seminars in Liver Disease. 9, s. 273-277 (1989)] og induserer langsiktig remisjon i kun en brøkdel (~25 %) av tilfeller [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection" , FEMS Microbiol. Rev.. 14, s. 279-288 (1994)]. Dessuten forblir fremtidsutsiktene for effektive anti-HCV-vaksiner usikre.
Det er derfor et behov for mer effektive anti-HCV-terapier. Slike inhibitorer ville ha terapeutisk potensial som proteaseinhibitorer, spesielt som serinproteaseinhibitorer og mer spesielt som NS3-HCV-proteaseinhibitorer. Slike forbindelser kan spesielt være nyttige som antivirale midler, spesielt som anti-HCV-midler.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel (IA):
hvori
A sammen med X og Y er
en 3- til 6-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk ring med opptil 3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, NH, 0, SO eller S02,
hvori ringen er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Cio)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-,
hvori A har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J,
J er halogen, -OR', -N02, -CF3, -OCF3, -R', okso, -OR', -O-benzyl-, -O-fenyl-, 1,2-metylendioksy, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -C(0)R', -COOR' eller -CON(R')2, hvori R' er uavhengig valgt fra
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C6-Ci0)-aryl,
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Ci0)-heterocyklyl-,
(C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C5-Ci0)-heteroaryl eller
(C5-Cio)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
Ri og R3er uavhengig
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C6-Ci0)-aryl,
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Ci0)-heterocyklyl-,
(C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C5-Ci0)-heteroaryl eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
hvori hver av Ri og R3er uavhengig og valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J,
hvori opptil 3 alifatiske karbonatomer i Ri og R3kan erstattes med et heteroatom valgt fra O, NH, S, SO eller S02i en kjemisk stabil fremstilling,
R2og R4er uavhengig
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl-(Ci-Ci2)-alifatisk eller
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
hvori hver av R2og R4er uavhengig og valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J,
hvori opptil to alifatiske karbonatomer i R2og R4kan erstattes med et heteroatom valgt fra O, NH, S, SO eller S02,
R5er (Ci-Ci2)-alifatisk, hvori ethvert hydrogen er valgfritt erstattet med halogen, og hvori ethvert hydrogen- eller halogenatom bundet til ethvert terminalt karbonatom av R5er valgfritt substituert med sulfhydryl eller hydroksy,
W er valgt fra
hvori hver R6er uavhengig
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C6-Ci0)-aryl,
(C6-Cio)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-, [(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk, (C3-Cio)-heterocyklyl-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C5-Ci0)-heteroaryl eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk eller
to Rg-grupper, som er bundet til det samme nitrogenatomet, danner en (C3-Ci0)-heterocyklisk ring sammen med dette nitrogenatomet,
hvori R6er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter,
V er -C(0)N(R8)-, -S(0)N(R8)- eller -S(0)2N(R8)-,
hvori R8er hydrogen eller (Ci-Ci2)-alifatisk,
T er valgt fra
(C6-Ci0)-aryl,
(C6-Cio)-aryl-(C1-Ci2)alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk, (C3-Ci0)-heterocyklyl-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C5-Ci0)-heteroaryl eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-C12)-alifatisk eller
hvori Rio er
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C6-Ci0)-aryl,
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Cio)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-, [(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk, (C3-Ci0)-heterocyklyl-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk, (C5-Cio)-heteroaryl eller
(C5-Cio)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
hvori hver T er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter,
K er en binding, (Ci-Ci2)-alifatisk, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- eller -C(0)-NR9-, hvori R9er hydrogen eller (Ci-Ci2)-alifatisk, og
n er 1-3.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel (IB):
og formel (II):
hvori variablene er som definert heri.
Oppfinnelsen vedrører også sammensetninger som omfatter forbindelsene over og anvendelsen derav. Slike sammensetninger kan anvendes til å forbehandle invasive anordninger som skal innføres i en pasient, til å behandle biologiske prøver, slik som blod, før administrasjon til en pasient og for direkte administrasjon til en pasient. I hvert tilfelle vil sammensetningen anvendes for å inhibere HCV-replikasjon og for å redusere risikoen for eller alvorligheten av HCV-infeksjon.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (IA), (IB) og (II).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel (I):
hvori
A sammen med X og Y er
en 3- til 6-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk ring med opptil 3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, NH, O, SO eller S02,
hvori ringen er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Cio)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-,
hvori A har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J,
J er halogen, -OR', -N02, -CF3, -OCF3, -R', okso, -OR', -O-benzyl-, -O-fenyl-, 1,2-metylendioksy, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -C(0)R', -COOR' eller -CON(R')2, hvori
R' er uavhengig valgt fra
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C3-Cio)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C6-Ci0)-aryl,
(C6-Cio)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Ci0)-heterocyklyl-,
(C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C5-Ci0)-heteroaryl eller
(C5-Cio)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
Ri og R3er uavhengig
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C6-Ci0)-aryl,
(C6-Cio)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Cio)-heterocyklyl-,
(C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C5-Ci0)-heteroaryl eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
hvori hver av Ri og R3er uavhengig og valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J,
hvori opptil 3 alifatiske karbonatomer i Ri og R3kan erstattes med et heteroatom valgt fra O, NH, S, SO eller S02i et kjemisk stabilt arrangement,
R2og R4er uavhengig
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C3-Cio)-cykloalkyl-(Ci-Ci2)-alifatisk eller
(C6-Cio)-aryl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
hvori hver av R2og R4er uavhengig og valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J,
hvori opptil to alifatiske karbonatomer i R2og R4kan erstattes med et heteroatom valgt fra 0, NH, S, SO eller S02,
R5er (Ci-Ci2)-alifatisk, hvori ethvert hydrogen er valgfritt erstattet med halogen, og hvori ethvert hydrogen- eller halogenatom bundet til et hvilket som helst terminalt karbonatom av R5er valgfritt substituert med sulfhydryl eller hydroksy,
W er valgt fra
hvori hver R6er uavhengig
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C6-C10)-aryl,
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C3-Cio)-heterocyklyl-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C5-Ci0)-heteroaryl eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk eller
to R6-grupper som er bundet til det samme nitrogenatomet, danner en (C3-Ci0)-heterocyklisk ring sammen med dette nitrogenatomet,
hvori R6er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter,
V er -C(0)N(R8)-, -S(0)N(R8)- eller -SCO.NCRs)-,
hvori R8er hydrogen eller (Ci-Ci2)-alifatisk,
T er valgt fra,
(C6-C10)-aryl,
(C6-Cio)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-, [(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk, (C3-Ci0)-heterocyklyl-, (C3-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk, (C5-Ci0)-heteroaryl eller (C5-Cio)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk, eller T er valgt fra
hvori R10er
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C6-Ci0)-aryl,
(C6-Cio)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C3-Ci0)-heterocyklyl-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C5-Ci0)-heteroaryl eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
hvori hver T er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter,
K er en binding, (Ci-Ci2)-alifatisk, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- eller -C(0)-NR9-, hvori R9er hydrogen eller (Ci-Ci2)-alifatisk, og
n er 1-3.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel
(IB):
hvori
A sammen med X og Y er
en 3- til 6-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk ring med opptil 3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02,
hvori ringen er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Cio)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-,
hvori A har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, og hvori den 5-leddede ringen A er kondensert til, har opptil 4 substituenter uavhengig valgt fra J, og hvori X og Y er uavhengig C(H) eller N,
J er halogen, -OR', -OC(0)N(R')2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R', okso, tiokso, 1,2-metylendioksy, 1,2-etylendioksy, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -S02N(R')2, -S03R', - C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R', -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2,
-OC(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)o-2NHC(0)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(0)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')S02R', -N(R')S02N(R')2, -N(R')C(0)OR', -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C( = NH)N(R')2, -C(0)N(OR')R', -C(=NOR')R',
-OP(0)(OR')2, -P(0)(R')2, -P(0)(OR')2eller -P(0)(H)(OR'), hvori
to R'-grupper sammen med atomene de er bundet til danner en 3- til 10-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk ring med opptil 3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02, hvori ringen er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Ci0)-cykloalkyl eller et (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og hvori enhver ring har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J2, eller
hver R' er uavhengig valgt fra
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C6-C10)-aryl-,
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Cio)-heterocyklyl-,
(C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C5-Cio)-heteroaryl- eller
(C5-Cio)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
hvori R' har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J2, og
h er halogen, -OR', -OC(0)N(R')2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R', okso, tiokso, 1,2-metylendioksy, 1,2-etylendioksy, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -S02N(R')2, -S03R', -
C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R', -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2;-C(S)N(R')2;-(CH2)0.2NHC(O)R';-N(R')N(R')COR';-NlR^NlR^qOpR', -NCR-JNCR-JCONCR')^ -N(R')S02R', -N(R')S02N(R')2, -N(R')C(0)OR', -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2/-N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C( = NH)N(R')2, -C(0)N(OR')R', -C(=NOR')R',
-OP(0)(OR')2;-P(0)(R')2;-P(0)(OR')2eller -P(0)(H)(OR').
Ri og R3er uavhengig
(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C3-Ci0)-cykloalkyl- eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl- eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C6-Ci0)-aryl-,
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Cio)-heterocyklyl-,
(C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C5-Ci0)-heteroaryl- eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
hvori hver Ri og R3er uavhengig og valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J,
hvori opptil 3 alifatiske karbonatomer i Ri og R3kan erstattes med et heteroatom valgt fra 0, N, NH, S, SO eller S02i et kjemisk stabilt arrangement,
R2og R4er uavhengig
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C3-Cio)-cykloalkyl-(Ci-Ci2)-alifatisk- eller
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
hvori hver R2og R4er uavhengig og valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J,
hvori opptil to alifatiske karbonatomer i R2og R4kan erstattes med et heteroatom valgt fra 0, N, NH, S, SO eller S02,
R5er (Ci-Ci2)-alifatisk, hvori ethvert hydrogen er valgfritt erstattet med halogen, og hvori ethvert terminalt karbonatom R5er valgfritt substituert med sulfhydryl eller hydroksy,
R5> er hydrogen eller (Ci-Ci2)-alifatisk, hvori ethvert hydrogen er valgfritt erstattet med halogen, og hvori ethvert hydrogen eller halogenatom bundet til ethvert terminalt karbonatom av R5er valgfritt substituert med sulfhydryl eller hydroksy,
W er
hvori hver R6er uavhengig
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C6-Ci0)-aryl-,
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C5-Cio)-heteroaryl- eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk- eller
to R6-grupper, som er bundet til det samme nitrogenatomet, danner en (C3-Cio)-heterocyklisk ring sammen med dette nitrogenatomet,
hvori R6er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter,
hver Ris er uavhengig -OR', eller Ri8-gruppene sammen med boratomet er en (C3-Ci0)-leddet heterocyklisk ring som i tillegg til bor har opptil 3 ytterligere heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO og S02,
V er -C(0)N(R8)-, -S(0)N(R8)-, -S(0)2N(R8)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -OC(O)- eller -O-,
hvori R8er hydrogen eller (Ci-Ci2)-alifatisk,
T er
(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C6-Cio)-aryl-,
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C3-Ci0)-heterocyklyl-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C5-Cio)-heteroaryl- eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk-, eller
T er
hvori Rio er
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C6-Cio)-aryl-,
(C6-Cio)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Cio)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk-, (C3-Ci0)-heterocyklyl-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C5-Cio)-heteroaryl- eller
(C5-Cio)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
hvori hver T er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter,
K er en binding, (Ci-Ci2)-alifatisk, -0-, -S-, -NR9-, -C(0)- eller -C(0)-NR9-, hvori R9er hydrogen eller (Ci-Ci2)-alifatisk, og
n er 1-3.
I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (II):
hvori:
Xter -N(R20)-, -O-, -S- eller -C(R')2-
X2er -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- eller -S(0)2-W er:
m er 0 eller 1,
hver R17er uavhengig
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C6-Ci0)-aryl-,
(C6-Cio)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Cio)-heterocyklyl-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C5-Ci0)-heteroaryl- eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk- eller
to Ri7-grupper, som er bundet til det samme nitrogenatomet, sammen med dette nitrogenatomet danner en (C3-Cio)-leddet heterocyklisk ring som i tillegg til nitrogenet har opptil 2 ytterligere heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO og S02,
hvori R17er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter,
hver Ri8er uavhengig -OR', eller begge OR'-gruppene sammen med boratomet er en (C5-C20)-leddet heterocyklisk ring som i tillegg til bor har opptil 3 ytterligere heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO og S02,
R5og R5> er uavhengig hydrogen eller (Ci-Ci2)-alifatisk, hvori ethvert hydrogen er valgfritt erstattet med halogen, og hvori ethvert terminalt karbonatom er valgfritt substituert med sulfhydryl eller hydroksy, og hvori opptil to alifatiske karbonatomer kan erstattes med et heteroatom valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02, eller
R5og R5. sammen med atomet de er bundet til, er en 3- til 6-leddet ring med opptil 2 heteroatomer valgt fra N, NH, 0, S, SO eller S02, hvori ringen har opptil 2 substituenter uavhengig valgt fra J,
Ri, Rr, Ru, Rir, R13og Ri3. er uavhengig
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C6-C10)-aryl-,
(C6-Cio)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Cio)-heterocyklyl-,
(C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C5-Cio)-heteroaryl- eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk-, eller
Ri og Rrsammen med atomet de er bundet til, er en 3- til 6-leddet ring med opptil 2 heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02, hvori ringen har opptil 2 substituenter uavhengig valgt fra J, eller
Ru og Rir sammen med atomet de er bundet til, er en 3- til 6-leddet ring med opptil 2 heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02, hvori ringen har opptil 2 substituenter uavhengig valgt fra J, eller
R13og Ri3> sammen med atomet de er bundet til er en 3- til 6-leddet ring med opptil 2 heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02, hvori ringen har opptil 2 substituenter uavhengig valgt fra J, hvori hver av Ri, Rr, Ru, Rir, Ri3og Ri3> er uavhengig og valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, og hvori enhver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Ci0)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og hvori opptil 3 alifatiske karbonatomer i hver av Ru Rr, Rn, Rir, R13og Ri3> kan erstattes med et heteroatom valgt fra O, N, NH, S, SO eller S02i et kjemisk stabilt arrangement,
R2, R4, Ri2 og R20er uavhengig
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C3-Ci0)-cykloalkyl-,
(C3-Cio)-cykloalkyl-(Ci-Ci2)-alifatisk- eller
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
hvori hver R2, R4, Ri2og R20er uavhengig og valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J,
hvori opptil to alifatiske karbonatomer i R2, R4, Ri2og R20kan erstattes med et heteroatom valgt fra O, N, NH, S, SO eller S02, eller
Ru og Ri2sammen med atomene de er bundet til danner et 3- til 20-leddet mono-, et 4- to 20-leddet bi- eller et 5- til 20-leddet tri-cyclisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem,
hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, brobun-det eller spirocyklisk,
hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk,
hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, 0, S, SO og S02,
hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Cio)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og
hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, eller
Ri2og R13sammen med atomene de er bundet til danner et 4- til 20-leddet mono-, et 5- til 20-leddet bi- eller et 6- til 20-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem,
hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, brobun-det eller spirocyklisk,
hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk,
hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, O, S, SO og S02,
hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Ci0)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og
hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, eller
Ru og Ri3sammen med atomene de er bundet til danner et 5- til 20-leddet mono-, et 6- til 20-leddet bi- eller et 7- til 20-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem,
hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, brobun-det eller spirocyklisk,
hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk,
hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, O, S, SO og S02,
hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Cio)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og
hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, eller
Ru, R12og Ri3sammen med atomene de er bundet til, danner et 5- til 20-leddet bi-eller et 6- til 20-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, brobun-det eller spirocyklisk,
hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk,
hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, O, S, SO og S02,
hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Cio)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og
hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, eller
R13'og R2sammen med atomene de er bundet til, danner et 3- til 20-leddet mono-, et 4- til 20-leddet bi- eller et 5- til 20-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem,
hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, brobun-det eller spirocyklisk,
hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk,
hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, O, S, SO og S02,
hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Cio)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og
hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J,
R5og Ri3sammen med atomene de er bundet til danner et 18- til 23-leddet mono-, et 19- til 24-leddet bi- eller et 20- til 25-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem,
hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, brobun-det eller spirocyklisk,
hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk,
hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, 0, S, SO og S02,
hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Cio)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og
hvori ringen har opptil 6 substituenter uavhengig valgt fra J, eller
Ri og R12sammen med atomene de er bundet til danner et 18- til 23-leddet mono-, et 19- til 24-leddet bi- eller et 20- til 25-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem,
hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, brobun-det eller spirocyklisk,
hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk,
hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, O, S, SO og S02,
hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Ci0)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og
hvori ringen har opptil 6 substituenter uavhengig valgt fra J, eller
RM er -H, -S(0)R', -S(0)2R', -C(0)R', -C(0)OR', -C(0)N(R')2, -N(R')C(0)R', -N(COR')COR', -S02N(R')2, -S03R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R', -C(S)R',
-C(S)N(R')2,
-(CH2)0.2NHC(O)R';-N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(0)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')S02R', -N(R')S02N(R')2, -N(R')C(0)OR', -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(0)N(OR')R', -C( = NOR')R', -OP(0)(OR')2, -P(0)(R')2, -P(0)(OR')2eller
-P(0)(H)(OR'),
Ris og Rieer uavhengig halogen, -OR', -OC(0)N(R')2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R', okso, 1,2-metylendioksy,
1,2-etylendioksy, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -S02N(R')2, -S03R', -C(0)R',
-C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R', -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)o.2NHC(0)R';-N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(0)OR';-N(R')N(R')CON(R')2;-N(R')S02R';-N(R')S02N(R')2;-N(R')C(0)OR', -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C( = NH)N(R')2, -C(0)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(0)(OR')2;-P(0)(R')2;-P(0)(OR')2eller -P(0)(H)(OR');
Z2er =0, =NR', =NOR' eller =C(R')2,
R19er -OR', -CF3, -OCF3, -R', -N(R')2, -SR', -C(0)R',
-COOR' -CON(R')2; -N(R')COR' eller -N(COR')COR';J er halogen, -OR', -OC(0)N(R')2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R', okso, tiokso, 1,2-metylendioksy, 1,2-etylendioksy, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -S02N(R')2, -S03R', -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R', -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)o-2NHC(0)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(0)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')S02R', -N(R')S02N(R')2, -N(R')C(0)OR', -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C( = NH)N(R')2, -C(0)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(0)(OR')2, -P(0)(R')2, -P(0)(OR')2eller -P(0)(H)(OR'), hvori
to R'-grupper sammen med atomene de er bundet til danner en 3- til 10-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk ring med opptil 3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02, hvori ringen er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Ci0)-cykloalkyl eller et (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og hvori enhver ring har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J2, eller
hver R' er uavhengig valgt fra
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk-,
(C6-Ci0)-aryl-,
(C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C3-Cio)-heterocyklyl-,
(C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)alifatisk,
(C5-Cio)-heteroaryl- eller
(C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk-, hvori R' har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J2, og
J2er halogen, -OR', -OC(0)N(R')2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R', okso, tiokso, 1,2-metylendioksy, 1,2-etylendioksy,
-N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -S02N(R')2, -S03R', -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R', -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0.2NHC(O)R', -NCR^NCR^COR', -NCR^NCR^CCOJOR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')S02R', -N(R')S02N(R')2, -N(R')C(0)OR', -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C( = NH)N(R')2, -C(0)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(0)(OR')2, -P(0)(R')2, -P(0)(OR')2eller -P(0)(H)(OR').
Definisjoner
Referanser til formel (I) er ment å inkludere både formel (IA) og formel (IB).
Betegnelsen "aryl" betyr her et monocyklisk eller bicyklisk karbocyklisk aromatisk ringsystem. Fenyl er et eksempel på et monocyklisk aromatisk ringsystem. Bi-cykliske aromatiske ringsystemer inkluderer systemer hvori begge ringene er aromatiske, for eksempel naftyl, og systemer hvori bare en av de to ringene er aromatiske, for eksempel tetralin.
Betegnelsen "heterocyklyl" betyr her et monocyklisk eller bicyklisk ikke-aromatisk ringsystem med 1 til 3 heteroatomer eller heteroatomgrupper i hver ring valgt fra 0, N, NH, S, SO eller S02i et kjemisk stabilt arrangement. I en bicyklisk ikke-aromatisk ringsystem-utførelsesform av "heterocyklyl" kan én eller begge ringene inneholde heteroatomet eller heteroatomgruppene.
Betegnelsen "heteroaryl" betyr her et monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ringsystem med 1 til 3 heteroatom eller heteroatomgrupper i hver ring valgt fra O, N, NH eller S i et kjemisk stabilt arrangement. I en slik bicyklisk aromatisk ringsystem-utførelsesform av "heteroaryl"
- kan én eller begge ringene være aromatiske, og
- én eller begge ringene kan inneholde heteroatomet eller heteroatomgruppene.
Betegnelsen "alifatisk" betyr her et rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller al-kynyl. Det skal forstås at alkenyl- eller alkynyl-utførelsesformer behøver minst to karbonatomer i den alifatiske kjeden.
Betegnelsen "cykloalkyl eller cykloalkenyl" refererer til et monocyklisk eller kondensert eller broforbundet bicyklisk karbocyklisk ringsystem som ikke er aromatisk. Cykloalkenylringer har én eller flere umettede enheter. Foretrukne cykloalkylgrup-per inkluderer cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheksenyl-, cykloheptyl-, cykloheptenyl-, nornbornyl-, adamantyl og dekalinyl.
Uttrykket "kjemisk stabilt arrangement" refererer her til en forbindelsesstruktur som gjør forbindelsen tilstrekkelig stabil til å tillate fremstilling og administrasjon til et pattedyr ved fremgangsmåter kjent i teknikken. Slike forbindelser er typisk sta-bile i minst en uke ved en temperatur på 40 °C eller lavere og i fravær av fukt eller andre kjemisk reaktive betingelser.
Forbindelsene med formel (IA) og (IB) ifølge foreliggende oppfinnelse representerer et utvalg fra familien ifølge WO 02/18369. Søkere har funnet opp en subfamilie innen familien ifølge WO 02/18369 som inneholder en eller begge de to følgende distinkte strukturelle elementene: 1. et kondensert azaheterocyklisk ringsystem inneholdende ring A, hvori ring A i formel (I) er tilstøtende til nitrogenatomet i ringen (for eksempel tilstøter atom X i formel (I) ryggradens ringnitrogenatom), 2. en hydrogenbundet donor i P4-cap-delen av forbindelsene med formel (I) [radikal T i formel (I)].
Uten å ønske å bindes av teori tror søkere at det første strukturelle elementet, nemlig ring A, ved å være tilstøtende til ringnitrogenatomet på ryggraden ifølge forbindelser med formel (I), tilveiebringer en enkel (facile) orientering slik at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har økt interaksjon med P2-området på det aktive setet i serinproteasen. Søkere tror at det andre strukturelle elementet, en hydrogenbundet donor i radikal T i formel (I), tilveiebringer et ytterligere inter-aksjonspunkt mellom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og det serinproteaseaktive sete, hvorved bindingsaffiniteten forsterkes.
I en foretrukket utførelsesformsform omfatter det andre strukturelle elementet den følgende gruppe:
Uten å være bundet av teori tror søkere videre at denne pyrrolgruppen (som det andre strukturelle elementet) tilveiebringer spesielt fordelaktige hydrogenbundne reaksjoner med det serinproteaseaktive setet, hvorved bindingsaffiniteten for forbindelser med denne gruppen forsterkes. Denne fordelaktige interaksjonen forster-ker bindingsaffiniteten for forbindelser med det første strukturelle elementet (for eksempel ring A) samt de med andre strukturelle elementer.
Som det vil gjenkjennes av en fagmann, kan hydrogenet på 1-posisjonen til pyrro-let substitueres med en passende gruppe (for eksempel Ri4som definert heri) for å fremme biologiske egenskaper. En utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer derfor en forbindelse med formel (III), hvori Pl, P2, P3 og P4 betegner residuene
ifølge en serinproteaseinhibitor kjent for fagmannen og Ri4, R15, Ri6, Ri9og Z2er som definert heri:
Derfor er alle forbindelser med: 1) strukturelle elementer ifølge en serinproteaseinhibitor, og 2) pyrrolgruppen vurdert som en del av oppfinnelsen. Forbindelser med de strukturelle elementene ifølge en serinproteaseinhibitor inkluderer, men er ikke begrenset til, forbindelsene ifølge følgende publikasjoner: WO 97/43310, US20020016294, WO 01/81325, WO 02/08198, WO 01/77113, WO 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74768, WO 99/50230, WO 98/17679, WO 02/48157, US20020177725, WO 02/060926, US20030008828, WO 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929,
WO 99/07733, WO 00/09588, US20020016442, WO 00/09543, WO 99/07734,
US6,018,020, WO 98/22496, US5,866,684, WO 02/079234, WO 00/31129, WO
99/38888, WO 99/64442 og WO 02/18369, som er inkorporert heri som referanse.
En hvilken som helst forbindelse ifølge publikasjonene over kan derfor endres til å inneholde denne pyrrolgruppen eller et derivat derav. Enhver slik forbindelse er del av oppfinnelsen. For eksempel kan forbindelse A i WO 02/18369 (s. 41): endres til å tilveiebringe følgende forbindelse ifølge oppfinnelsen:
hvori R14, Ri5, Rie, Ri9og Z2er som definert heri.
Foretrukne utførelsesformer
Ifølge en foretrukket utførelsesformsform med formel (I) er A sammen med X og Y en 3-6-leddet karbocyklisk ikke-aromatisk eller aromatisk ring. Mer foretrukket er A sammen med X og Y cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl eller fenyl. Enda mer foretrukket er A sammen med X og Y cycloheksyl eller cyklopentyl. Mest foretrukket er A sammen med X og Y cykloheksyl.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesformsform er A sammen med X og Y en 3-6-leddet heterocyklisk ring. Mer foretrukket er A sammen med X og Y en 5-6-leddet heterocyklisk ring.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform er A sammen med X og Y en 5-6-leddet heteroarylring.
Ifølge enda en annen foretrukket utførelsesformsform er A sammen med X og Y kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Ci0)-cykloalkyl eller (C3-
Cio)-heterocyklyl. Foretrukket er A sammen med X og Y kondensert til cykloheksyl-, cyklopentyl-, fenyl eller pyridyl.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesformsform er ringsystemet mel (I) valgt fra tabell 1 under:
Ifølge en mer foretrukket utførelsesformsform er ringsystemet (I) valgt fra: i formel
Ifølge en annen mer foretrukket utførelsesform er A sammen med X, Y og ringen inneholdende nitrogenatomet:
Mer foretrukket er A sammen med X, Y og ringen inneholdende nitrogenatomet:
Ifølge en foretrukket utførelsesform er T valgt fra: (C6-Ci0)-aryl, (C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)alifatisk, (C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-, [(C3-d0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk, (C3-Ci0)-heterocyklyl-, (C3-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk, (C5-Ci0)-heteroaryl-, eller (C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk, hvori hver T er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform erT:
hvori Rio er
hydrogen,
(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C6-Cio)-aryl,
(C6-Cio)-aryl-(Ci-C12)alifatisk,
(C3-Cio)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-,
[(C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk, (C3-Cio)-heterocyklyl-,
(C3-Cio)-heterocyklyl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
(C5-Cio)-heteroaryl eller
(C5-Cio)-heteroaryl-(Ci-Ci2)-alifatisk,
hvori hver T er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter,
K er en binding, -R9, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- eller -C(0)-NR9-, hvori R9er hydrogen eller Ci-Ci2-alifatisk, og
n er 1-3.
I utførelsesformen over kan T også være:
I en foretrukket utførelsesform erT:
Ifølge en mer foretrukket utførelsesform inneholder T minst en hydrogenbundet donorenhet valgt fra -NH2, -NH-, -OH eller -SH.
Ifølge en annen mer foretrukket utførelsesform er T valgt fra:
hvori
T er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter,
Z er uavhengig O, S, NRi0/C(Ri0)2,
n er uavhengig 1 eller 2, og
er uavhengig en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.
Ifølge enda en annen foretrukket utførelsesform erT valgt fra:
hvori Z er som definert over.
I en mer foretrukket utførelsesform er T:
Ifølge en foretrukket utførelsesform er W-C(0)-C(0)-R6(eller i formel (II), -C(O)-C(0)-Ri7). Foretrukket er R6(og/eller R17): fenyl-, pyridyl-, (C3-C6)-alkyl-, (C3-C6)-cykloalkyl-, -OH, -0-(Ci-C6)-alkyl-, -N(H)-(C3-C6)-cykloalkyl-, -N(H)-C(H)(CH3)-(C6-Cio)-aryl-, -N(H)-C(H)(CH3)- (C3-Ci0)-heterocylyl eller -N(H)-C(H)(CH3)-(C5-Ci0)-heteroaryl-, hvori hver aryl-, heterocyklyl og heteroaryl er valgfritt substituert med halogen. Foretrukne utførelsesformer er valgt fra:
Mer foretrukket er R6(og/eller R17) isopropyl.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform med formel (II) er W -C(0)-H.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform er W -C(0)-C(0)-OR6- Mer foretrukket er R6H eller metyl.
Ifølge en mer foretrukket utførelsesform er R6valgt fra hydrogen, (Ci-Ci2)-alifatisk, (C6-Ci0)-aryl, (C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-, (C3-Ci0)-heterocyklyl eller (C5-Ci0)-heteroaryl.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform er W -C(0)-C(0)-N(R6)2- Mer foretrukket er R6valgt fra hydrogen, (C3-Ci0)-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-, eller (C3-Ci0)-heterocyklyl. Alternativt er en R6hydrogen og den andre R6er: (C6-Ci0)-aryl-(Ci-C3)alkyl-, hvori alkyl er valgfritt substituert med C02H, (C3-C6)-cykloalkyl-, (C5)-heterocylyl-(Ci-C3)alkyl-, (C3-C6)alkenyl-, eller hver R6er (d-C6)-alkyl-. Alternativt er hver R6(Ci-C3)-alkyl-.
Mest foretrukket er -NHR6i W valgt fra:
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er W:
Mer foretrukne utførelsesformer av W er som følger:
W er:
hvori R17er hydrogen eller C5-heteroaryl eller C9-heteroaryl-, hvori
R17har opptil 3 substituenter valgt fra J.
W er:
hvori R17er hydrogen, (Ci-C6)-alkyl-, (C6-Ci0)-aryl eller C3-C6-
cykloalkyl-(Ci-C3)-alkyl-, hvori cykloalkylet foretrukket er en cyklopropylgruppe. Arylgruppen er valgfritt substituert med opptil 3 J-grupper, hvori J er halogen, foretrukket klor eller fluor.
W er:
hvori R17er hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl.
W er:
hvori R17er hydrogen, (Ci-C6)-alkyl-, (Ci-C6)-alkenyl-, (C6-
Ci0)-aryl-(Ci-C6)-alkyl- eller (C6-Ci0)-heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl-, hvori Ri7er valgfritt substituert med opptil 3 J-grupper. Foretrukne J-substituenter på alkyl- og arylgruppene er halogen, karboksy og heteroaryl. Mer foretrukne substituenter på arylgruppene er halogen (foretrukket klor eller fluor) og mer foretrukne J-substituenter på alkylgruppene er karboksy og heteroaryl.
Ifølge ytterligere andre foretrukne utførelsesformer med formel (II) er W:
Ifølge en foretrukket utførelsesform er hver Ri8sammen med boratomet en (C5-C7)-leddet heterocyklisk ring uten ytterligere heteroatomer andre enn bor og de to oksygenatomene. Foretrukne grupper er valgt fra:
hvori R' foretrukket er (Ci-C6)-alkyl) og mest foretrukket er metyl.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er Ri valgt fra:
Ifølge en foretrukket utførelsesform er R3valgt fra:
Ifølge en foretrukket utførelsesform er R3:
Ifølge en foretrukket utførelsesform er R5:
Ifølge en foretrukket utførelsesform er R5valgt fra:
Ifølge en foretrukket utførelsesform er R5. hydrogen og R5er annet enn hydrogen.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er R2og R4hver uavhengig valgt fra H, metyl-, etyl eller propyl.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er V -C(0)-NR8-. Mer foretrukket er V -C(O)-NH-.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er J halogen -OR', -N02,
-CF3, -OCF3, -R', okso, 1,2-metylendioksy, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -C(0)R',
-COOR' -CON(R')2, -N(R')COR', -N(COR')COR', -CN eller -S02N(R')2.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er J2halogen, -OR', -N02, -CF3, -OCF3, -R', okso, 1,2-metylendioksy, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -C(0)R', -COOR' -CON(R')2,
-N(R')COR', -N(COR')COR', -CN eller -S02N(R')2.
I J og J2er halogenet foretrukket klor eller fluor. Mer foretrukket er halogenet fluor.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er Xi
-N(R20)-, -O- eller -C(R')2-. Mer foretrukket er Xi -N(R20)-.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er X2-C(0)-.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er R2, R4og R20hver uavhengig valgt fra H eller (Ci-C3)-alkyl-. Mer foretrukket er hver av R2, R4 og R20H.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er Ri4-H,
-S(0)R', -S(0)2R', -C(0)R', -C(0)OR', -C(0)N(R')2, -N(R')C(0)R', -N(COR')COR' eller -S02N(R')2. Mer foretrukket er Ri4hydrogen.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er Ri5og Ri6uavhengig halogen, -OR', -N02, -CF3, -OCF3, -R', okso, 1,2-metylendioksy, -N(R')2, -SR', -SOR',
-S02R',
-C(0)R', -COOR' -CON(R')2, -N(R')COR', -N(COR')COR', -CN eller -S02N(R')2. Mer foretrukket er Ri5og Ri6uavhengig (Ci-C6)-alkyl-. Enda mer foretrukket er hver Ri5og Ri6metyl.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er Z O og Ri9er: (d-C6)-alkyl-(C3-Ci0)-cykloalkyl-, [(C3-Cio)-cykloalkyl]-(Ci-Ci2)-alifatisk-, (C6-Ci0)-aryl-, (C6-Ci0)-aryl-(Ci-C6)alkyl-, (C3-Ci0)-heterocyklyl-, (C6-Cio)-heterocyklyl-(Ci-C6)alkyl-, (C5-Ci0)-heteroaryl eller (C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl; hvori Ri9har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J2; og hvori opptil 3 alifatiske karbonatomer i Ri9kan erstattes med et heteroatom valgt fra 0, NH, S, SO eller S02i et kjemisk stabilt arrangement. Mer foretrukket er Ri9(Ci-C6)-alkyl-. Mest foretrukket er Ri9metyl.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er R1AH, Z2er CH2eller Ri9er:
Mer foretrukket er Ri4H, Z2er CH2og Ri9er som vist rett over.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform med formel (II) er hver R19metyl-, Z2er 0 eller R14er:
Mer foretrukket er hver Ri9metyl-, Z2er 0 og Ri4er som vist rett over. Enda mer foretrukket er Ri4:
I denne utførelsen er R' foretrukket (d-C6)alkyl.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform med formel (II) er Z2:
Mer foretrukket er hver Ri9metyl-, Ri4er H, og Z2er som vist rett over.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform med formel (II) er Z2:
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er RrH.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er Ri3. H.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er Ru. H.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er Ri2H.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er Ri2: (Ci-C6)-alkyl-, (C3-Ci0)-cykloalkyl-, [(C3-Ci0)-cykloalkyl]-(Ci-Ci2)-alkyl-, (C6-Ci0)-aryl-, (C6-Ci0)-aryl-(Ci-C6)alkyl-, (C3-Ci0)-heterocyklyl-, (C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-C6)alkyl-, (C5-Ci0)-heteroaryl- eller (C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl-. Mer foretrukket er Ri2isobutyl-, cykloheksyl-, cykloheksylmetyl-, benzyl eller fenyletyl. Enda mer foretrukket er Rn
H.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er Rn(Ci-C6)-alkyl-, (C3-Ci0)-cykloalkyl-, [(C3-Ci0)-cykloalkyl]-(Ci-Ci2)-alkyl-,(C6-Cio)-aryl-, (C6-Cio)-aryKCi-C6)alkyl-, (C3-Cio)-heterocyklyl-, (C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-C6)alkyl-, (C5-Ci0)-heteroaryl- eller (C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl-. Mer foretrukket er Ru (Ci-C6)-alkyl-, (C3-Ci0)-cykloalkyl-, [(C3-Ci0)-cykloalkyl]-(Ci-Ci2)-alkyl-, (C6-Ci0)-aryl-(Ci-C6)alkyl-, (C6-Ci0)-heterocyklyl-(Ci-C6)alkyl- eller (C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl-. Enda mer foretrukket er Ru. og Ri2H.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er
Mer foretrukket er radikalet:
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er -radikalet:
Alternativt er dette radikalet:
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er eller radikalet er:
hvori hver B uavhengig danner et 3- til 20-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem,
hvori hver ring B enten er aromatisk eller ikke-aromatisk,
hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er N, NH, O, S, SO eller S02,
hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Ci0)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og
hvori hver ring har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J.
I utførelsesformene rett over er et foretrukket ringsystem:
hvori Z3er et karbonatom, -CHR'-N-, -HN-CR'- eller -CHR'-CHR'-, -O-CHR'-, -S-CHR'-, -SO-CHR'-, -S02-CHR'- eller -N-. R' er foretrukket (Ci-Ci2)-alifatisk, (C6-Ci0)-aryl, (C6-Ci0)-aryl-(Ci-Ci2)-alifatisk eller (C3-Ci0)-cykloalkyl. Det alifatiske er mer foretrukket et (Ci-C6)-alkyl og cykloalkylet er mer foretrukket et (C3-C7)-cykloalkyl. Disse ringsystemene er beskrevet mer fullstendig under.
Foretrukne utførelsesformer av ringsystemer 1, 2, 3 og 4 er beskrevet under, ringsystemer 1, 2, 3 og 4 er henholdsvis:
I ringsystem 1 er ring C foretrukket valgt fra:
hvori R er alifatisk, aryl-, aralkyl eller cykloalkyl. foretrukk,,,t 9 C *»*» fra..
Ring D er foretrukket valgt fra:
hvori R er alifatisk, aryl-, aralkyl eller cykloalkyl.
Mer foretrukket er ring D valgt fra:
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform er ringsystem 1 valgt fra gruppen:
I ringsystem 2 er ring F foretrukket valgt fra:
Ringsystem 2 er foretrukket valgt fra:
In ringsystem 3 er foretrukne utførelsesformer av ring G som definert over for foretrukne utførelsesformer av ring D. Foretrukne utførelsesformer av ring H er som definert over for foretrukne utførelsesformer av ring F.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av ringsystem 3 er ring I et broforbundet bicyklisk ringsystem inneholdende 6-12 karbonatomer, hvori ring I er mettet eller delvis umettet, og ring I har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J.
Foretrukne utførelsesformer av ring I er valgt fra:
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er -radikalet: Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er -radikalet: Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er -radikalet: If9l9e en utferelsesfom, med forlun, er -radikalet: Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er -radikalet: Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er -radikalet:
hvori hver B uavhengig danner et 3- til 20-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem,
hvori hver ring B er enten aromatisk eller ikke-aromatisk,
hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er N, NH, O, S, SO eller S02,
hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Cio)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og
hvori hver ring har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er
-radikalet:
lfø\ge en w
I utførelsesformen rett over, er ringen også valgt fra:
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er
hvori B danner et 3- til 20-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem,
hvori hver ring B enten er aromatisk eller ikke-aromatisk,
hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er N, NH, O, S, SO eller S02,
hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6-Ci0)-aryl-, (C5-Ci0)-heteroaryl-, (C3-Cio)-cykloalkyl eller (C3-Ci0)-heterocyklyl-, og
hvori hver ring har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) er
I radikalene over skal det forståes at Ru.-variabelen er hydrogen.
Ifølge en foretrukket utførelsesform med formel (II) danner Rnog Ri2sammen med atomene de er bundet til, et 6- til 10-leddet mono- eller bicyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, 0, S, SO og S02/og hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er ringen dannet av R5og Ri3, hvis den foreligger, foretrukket en 18-leddet ring.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er ringen dannet av Ri og Ri2, hvis den foreligger, foretrukket en 18-leddet ring.
Et hvilket som helst av ringsystemene kan substitueres som fremstilt heri. Foretrukket er ringsubstituentene valgt fra okso, fluor, difluor (spesielt vicinal difluor) og hydroksy. Disse substituentene er de mest foretrukne i de følgende ringsystemene:
hvori B er en 5-leddet karbnrvklisk rina alter-
nativt med en umettet binding.
I foretrukne utførelsesformer er heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, NH, 0, SO, og S02.
Foretrukne utførelsesformer for en hvilken som helst formel er også foretrukne ut-førelsesformer for enhver annen formel (I). De foretrukne utførelsesformene av R3i formel (I) er for eksempel også de foretrukne utførelsesformene av Ri3i formel (II), de foretrukne utførelsesformene av R2i formel (I) er også de foretrukne utfø-relsesformene av R20i formel (II) og de foretrukne utførelsesformene av R6i formel (I) er også de foretrukne utførelsesformene av Ri7i formel (II).
En hvilken som helst av de foretrukne utførelsesformene listet over for T, V, Ri, R2, R3, A, X, Y, R4, R5og W kan kombineres for å produsere en foretrukket utførelses-form av en forbindelse med formel (IA).
En hvilken som helst av de foretrukne utførelsesformene listet over for T, V, Ri; R2, R3, A, X, Y, R4, R5, R5. og W kan kombineres for å produsere en foretrukket utførel-sesform av en forbindelse med formel (IB).
En hvilken som helst av de foretrukne utførelsesformene listet over for Ri, R2, R4, R5, og R5; Ru, Ri2, Ri3, R13; Ri4, Ri5, Ri6, R19, R2o, Z2og W kan kombineres for å produsere en foretrukket utførelsesform av en forbindelse med formel (II).
Ifølge en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I<1>):
hvori
Ri og R3hver er uavhengig (Ci-C6)-alifatisk, cyklopentyl eller cykloheksyl-,
R5er etyl-, propyl eller allyl-,
R6er cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, benzyl-, (S)-metylbenzyl-, og
T er (C3-Ci0)-heterocyklyl eller (C5-Ci0)-heteroarylring, hvori ringen inneholder minst en hydrogendonornehet valgt fra -NH2, -NH-, -OH eller -SH, eller T er valgt fra:
hvori Rio og K er som definert over.
Ifølge en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (II' og II''):
(II");
hvori variablene er som definert heri.
Ifølge en foretrukket utførelsesform tilsvarer stereokjemien til en forbindelse ifølge oppfinnelsen til stereokjemien vist i forbindelser l-62a og 63-68.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse fremgangsmåtene er beskrevet i skjemaene og i eksemplene.
Eksempler på spesifikke forbindelser med formel (I) er listet under i tabell 2.
Eksempler på spesifikke forbindelser med formel (I) er listet under i tabell 3.
Eksempler på andre spesifikke forbindelser med formel (II) ifølge foreliggende oppfinnelse er listet under i tabell 4.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer, og de kan derfor forekomme som racemater og racemiske blandinger, enkle enantiomerer, diastereomere blandinger og individuelle diastereomerer. Alle slike isomere former av disse forbindelsene er uttrykkelig inkludert i foreliggende oppfinnelse. Hvert stereogent karbon kan være av R- eller S-konfigurasjon.
Foretrukket har forbindelsene ifølge oppfinnelsen strukturen og stereokjemien vist i forbindelsene la-62a og 63-68.
En hvilken som helst av de foretrukne utførelsesformene listet over, inkludert utfø-relsesformene i spesiene over, kan kombineres for å fremstille en foretrukket utfø-relsesform ifølge oppfinnelsen.
Forkortelser som er anvendt i skjemaene, fremstillingene og eksemplene som følger er:
TH F: tetra hyd rof uran
DMF: N,N,-dimetylformamid
EtOAc: etylacetat
AcOH: eddiksyre
HOBt: 1-hydroksybenzotriazolhydrat
EDC: l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid
NMM: N-metylmorfolin
NMP: N-metylpyrrolidinon
EtOH: eta no I
t-BuOH: tert-butanol
Et20: dietyleter
BOC: tert-butyloksykarbonyl
BOC20: di-tert-butyldikarbonat
Cbz: benzyloksykarbonyl
Chg: cykloheksylglysin
tBG: tert-butylglysin
Fmoc: 9-fluorenyl metyloksykarbonyl
DMSO: dimetylsulfoksid
TFA: trifluoreddiksyre
DCM: diklormetan
DCE: dikloretan
DIEA: diisopropyletylamin
MeCN: acetonitril
PyBrOP: tris(pyrrolidino)bromfosfonium-heksafluorfosfat TBTU eller HATU: 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat
DMAP: 4-dimetylaminopyridin
PPTS: pyridinium-p-toluensulfonat
IBX: periodobenzosyre
AIBN: 2,2'-azobisisobutyronitril
rt: romtemperatur
ON: over natten
ND: ikke bestemt
MS: massespektrometri
LC: væskekromatografi
Generell svntesemetodoloqi:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved fremgangsmåter kjent for fagmannen. Skjema 1-17 under illustrerer synteseruter for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Andre tilsvarende skjemaer kan, som en fagmann innen organisk kjemi lett vil se, alternativt anvendes til å syntetisere ulike deler av molekylet som illustrert i det generelle skjemaet under og i de preparative eksemplene som følger.
Skjema 1 over tilveiebringer en generell rute for fremstillingen av forbindelser med formel I.
Skjema 2 over tilveiebringer en annen generell rute for fremstillingen av forbindelser med formel I.
Skjema 3 over viser en generell rute for fremstillingen av forbindelser med formel I, spesielt forbindelser representert av struktur 62a.
Skjema 4 over tilveiebringer en annen fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel I.
Skjema 1 eller 2 tilveiebringer i kombinasjon med skjema 5 over en annen generell fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel I.
Skjema 1 eller 2 tilveiebringer i kombinasjon med skjema 6 over en annen generell fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel I.
Skjema 1 eller 2 tilveiebringer i kombinasjon med skjema 7 over en annen generell fremgangsmåte for fremstillingen av visse forbindelser med formel I.
Skjema 1 eller 2 tilveiebringer i kombinasjon med skjema 8 over en annen generell vei for fremstillingen av forbindelser med formel I.
Skjema 1 eller 2 tilveiebringer i kombinasjon med skjema 9 over en annen generell fremgangsmåte for fremstillingen av visse forbindelser med formel I.
Skjema 1 eller 2 tilveiebringer i kombinasjon med skjema 10 over enda en annen generell fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel I. Skjema 11 over viser en generell rute for fremstillingen av forbindelser med formel I ved anvendelse av en faststoff-fa se synteserute basert på fremgangsmåtene til Ellman, J. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1427.
Skjema 1 eller 2 tilveiebringer i kombinasjon med skjema 11 over en generell fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel I, spesielt forbindelsene 39, 40, 39a og 40a.
Skjema 1 eller 2 tilveiebringer i kombinasjon med skjema 13 over en generell fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel I, spesielt forbindelsene 25, 25a, 41a, 45a, 55a, 58a, 59a og 61a.
Skjema 14 over tilveiebringer et synteseskjema for fremstillingen av forbindelse 25a. Skjema 15 over tilveiebringer et synteseskjema for fremstillingen av forbindelse 39a.
Skjema 16:
Skjema 16 over tilveiebringer et synteseskjema for fremstillingen av forbindelse 40a. Selv om visse eksempelutførelsesformer er vist og beskrevet under, skal det forstås at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene generelt beskrevet over ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer generelt til-gjengelig for en fagmann.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer en sammensetning omfattende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Iføl-ge en foretrukket utførelsesform foreligger forbindelsen med formel I i en mengde som effektivt kan redusere virusmengden i en prøve eller i en pasient, hvori viruset koder en serinprotease nødvendig for virusets livssyklus og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Dersom farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i disse sammensetningene, er saltene fortrinnsvis avledet fra uorganiske eller organiske syrer og baser. Følgende er inkludert blant slike syresalter: acetat, adi-pat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamfer, kamfersulfonat, cyklopentan-propionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glycerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydro-klorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansul-fonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenyl-propionat, pikrat, pivalat, propionat, suksinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undecanoat. Basiske salter inkluderer ammoniumsalter, alkalimetallsalter, slik som natrium- og kaliumsalter, alkalinske jordmetallsalter, slik som kalsium- og magne-siumsalter, salter med organiske baser, slik som dicykloheksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin og salter med aminosyrer, slik som arginin, lysin og så videre.
Også de basiske nitrogeninneholdende gruppene kan kvaterniseres med agenser som lavere alkylhalider, slik som metyl-, etyl-, propyl og butylklorid, bromider og jodider, dialkylsulfater, slik som dimetyl-, dietyl-, dibutyl og diamylsulfater, lang-kjedede halider slik som decyl-, lauryl-, myristyl og stearylklorider, bromider og jodider, aralkylhalider, slik som benzyl og fenetylbromider og andre. Vann- eller oljeløselige eller dispergerende produkter oppnås på denne måten.
Forbindelsene anvendt i sammensetningene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen kan også endres ved å tilføye passende funksjonaliteter for å fremme selektive biologiske egenskaper. Slike endringer er kjent innen fagområdet og inkluderer de endringene som øker biologisk penetrasjon i et gitt biologisk system (for eksempel blod, lymfesystem, sentralnervesystem), øker oral tilgjengelighet, øker løselighet for å tillate administrasjon ved injeksjon, endrer metabolisme og endrer ekskresjonsrate.
Farmasøytisk akseptable bærere som kan anvendes i disse sammensetningene, inkluderer, men er ikke begrenset til ionebyttere, alumina, aluminumstearat, lecitin, serumproteiner, slik som humant serumalbumin, buffersubstanser slik som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, ufullstendige glyseridblandinger av mettede plan-tefettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, slik som protaminsulfat, dinatrium-hydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natrium klorid, sinksalter, kolloidsilika, mag-nesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, cellulose-baserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakrylater, vokser, polyety-len-polyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er sammensetningene ifølge oppfinnelsen formulert for farmasøytisk administrasjon til et pattedyr, foretrukket et menneske.
Slike farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukalt, vagi-nalt eller via et implantert reservoar. Betegnelsen "parenteral" inkluderer her sub-kutan, intravenøs, intramuskulær, intra-artikulær, intra-synovial, intrasternal, in-tratekal, intrahepatisk, intralesjonal og intrakranial injeksjon eller infusjonsteknik-ker. Foretrukket administreres sammensetningene oralt eller intravenøst.
Sterilt injiserbare former av sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være vandig eller oljeholdig suspensjon. Disse suspensjonene kan formuleres i henhold til teknikker kjent innen fagområdet ved anvendelse av passende dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Den sterile injiserbare fremstillingen kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i en ikke-giftig parenteral akseptabel fortynner eller løsemiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable bærerne og løsemidlene som kan brukes, er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes normalt sterile, fikserte oljer som et løsemiddel eller et suspensjonsmiddel. For dette formålet kan en hvilken som helt glatt fiksert olje anvendes, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. Fettsyrer, slik som oleinsyre og dens glyseridderivater, er nyttige i fremstillingen av injiserbare produkter, som er naturlige farmasøytisk akseptable oljer, slik som olivenolje eller ricinusolje, spesielt i polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsningene eller suspensjonene kan også inneholde en langkjedet alkoholfortynner eller disperge-ringsmiddel, slik som karboksymetylcellulose eller lignende dispergeringsmidler som vanligvis anvendes i formuleringen av farmasøytisk akseptable doseringsformer inkludert emulsjoner og suspensjoner. Andre mye brukte surfaktanter slik som Tweens, Spans og andre emulgeringsmidler eller fremmere av biotilgjengeligheten som vanligvis brukes ved fremstillingen av farmasøytisk akseptable faststoffer, væsker eller andre doseringsformer, kan også anvendes ved formulering.
Doseringsnivåer på mellom omkring 0,01 og omkring 100 mg/kg kroppsvekt per dag, foretrukket mellom omkring 0,5 og omkring 75 mg/kg kroppsvekt per dag av proteaseinhibitorforbindelsene beskrevet heri er nyttige i en monoterapi for fore-bygging og behandling av antiviral, spesielt anti-HCV-mediert, lidelse. De farma-søytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil administreres fra omkring 1 til omkring 5 ganger per dag eller alternativt som en uavbrutt infusjon. Slik administrasjon kan anvendes som en kronisk eller akutt terapi. Mengden aktiv ingrediens som kan kombineres med bærematerialene for å fremstille en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av verten som behandles og den spesielle administra-sjonsmåten. En typisk fremstilling inneholder fra omkring 5 % til omkring 95 % aktiv forbindelse (vekt/vekt). Slike fremstillinger vil foretrukket inneholde fra omkring 20 % til omkring 80 % aktiv forbindelse.
Når sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfatter en kombinasjon av en forbindelse med formel I, II, III eller IV og én eller flere ytterligere terapeutiske eller pro-fylaktiske midler, bør både forbindelsen og det ytterligere middelet foreligge i doseringsnivåer på fra omkring 10 til 100 %, og mer foretrukket fra omkring 10 til 80 % av doseringen normalt administrert i et monoterapiregime.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt i
en hvilken som helst oralt akseptabel doseringsform inkludert, men ikke begrenset til kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. Når det gjelder tabletter for oral anvendelse, inkluderer bærere som vanligvis anvendes, laktose og maisstivelse. Smøremidler, slik som magnesiumstearat, er også typisk satt til. For oral administrasjon i en kapselform inkluderer nyttige fortynnere laktose og tørket maisstivelse. Når det er påkrevd med vandige suspensjoner for oral anvendelse, er den aktive ingrediensen kombinert med emulgerings- og suspensjonsmidler. Visse søtstoff, smaksstoff eller fargemidler kan også tilsettes dersom dette er ønskelig.
Alternativt kan de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen administreres i form av stikkpiller for rektal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande middelet med en passende ikke-irriterende eksipiens som er faststoff ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur, og derfor vil smelte i rektum for å frigi legemiddelet. Slike materialer inkluderer kakaosmør, bivoks og polyetylengly-koler.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk, spesielt når målet for behandlingen inkluderer områder eller organer lett tilgjengelige ved topisk påføring, inkludert lidelser i øyet, på huden eller i det nedre tarmområdet. Passende topiske formuleringer er lett fremstilt for hvert av disse områdene eller organene.
Topisk påføring i det nedre tarmområdet kan utføres med en rektal stikkpilleformu-lering (se over) eller i en passende klystérformulering. Topisk-transdermale plaster kan også anvendes.
For topisk påføring kan de farmasøytiske sammensetningene formuleres som en passende salve inneholdende den aktive komponenten suspendert eller oppløst i én eller flere bærere. Bærere for topisk administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til mineralolje, flytende vaselin, hvitt vaselin, propylenglykol, polyoksyetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytiske sammensetningene formuleres i en passende losjon eller krem inneholdende de aktive komponentene suspendert eller oppløst i én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Passende bærere inkluderer, men er ikke begrenset til mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, ce-tylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytiske sammensetningene formuleres som mikroniserte suspensjoner i isotont, pH-justert sterilt salt eller fortrinnsvis som løs-ninger i isotont, pH-justert sterilt salt, enten med eller uten et konserveringsmiddel, slik som benzylalkoniumklorid. For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytiske sammensetningene alternativt formuleres i en salve, slik som petrolatum.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved nasal aerosol eller inhalasjon. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til teknikker godt kjent innen fagområdet for farmasøytisk formulering, og de kan fremstilles som en løsning i fysiologisk saltvann, med anvendelse av benzylalkohol eller andre passende konserveringsmidler, absorpsjonsakseleratorer for å fremme biotilgjengeligheten, fluorkarboner og/eller andre konvensjonelle solubiliserings-eller dispergeringsmidler.
Mest foretrukket er farmasøytiske sammensetninger formulert for oral administrasjon.
I en annen utførelsesform omfatter sammensetningene ifølge oppfinnelsen ytterligere et annet antiviralt middel, foretrukket et anti-HCV-middel. Slike antivirale midler inkluderer, men er ikke begrenset til immunmodulatoriske midler, slik som a-, p-, og y-interferoner, pegylerte derivatiserte interferon-a-forbindelser og thymosin, andre antivirale midler, slik som ribavirin, amantadin og telbivudin, andre hepatitt C-proteaseinhibitorer (NS2-NS3-inhibitorer og NS3-NS4A-inhibitorer), inhibitorer med andre mål i HCV-livssyklusen, inkludert helikase- og polymeraseinhibitorer, inhibitorer med intern ribosominngang, bredspektrede viralinhibitorer, slik som IMPDH-inhibitorer (for eksempel VX-497 og andre IMPDH-inhibitorer beskrevet i US patent 5 807 876, mykofenolsyre og derivater derav), eller kombinasjoner av noen av enhver av de listet over.
Når pasientens tilstand bedres, kan en vedlikeholdsdose av en forbindelse, sammensetning eller kombinasjon ifølge oppfinnelsen administreres hvis nødvendig. Doseringen eller administrasjonshyppigheten eller begge kan deretter, avhengig av symptomene, reduseres til et nivå der den forbedrede tilstanden opprettholdes. Når symptomene har blitt redusert til det ønskede nivået, bør behandlingen avsluttes. Pasienter kan imidlertid kreve intermitterende behandling på en langsiktig basis ved ethvert tilbakefall av sykdomssymptomene.
Det skal også forstås at et spesifikt doserings- og behandlingsprogram for enhver individuell pasient vil være avhengig av mange faktorer inkludert aktiviteten til den spesielle forbindelsen som er anvendt, alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn, diett, administrasjonstidspunkt, ekskresjonsrate, legemiddelkombinasjon og vurderingen til den behandlende legen og alvorligheten av den spesille lidelsen som behandles. Mengden aktiv ingrediens er også avhengig av den spesielle forbindelsen som er beskrevet, og nærvær eller fravær og opprinnelse til sammensetningens ytterligere antivirale middel.
Ifølge en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle en pasient infisert av et viruskarakterisert veden viralt kodet serinprotease som er nødvendig for virusets livssyklus ved å administrere en farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge oppfinnelsen til pasienten. Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis for å behandle en pasient som lider av HCV-infeksjon. Slike behandlinger kan fullstendig utrydde virusinfeksjonen eller redusere dens alvorlighet. Mer foretrukket er pasienten et menneske.
I en alternativ utførelsesform omfatter fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen i tillegg trinnet å administrere et antiviralt middel, foretrukket et anti-HCV-middel, til
pasienten. Slike antivirale midler inkluderer, men er ikke begrenset til immunmodulatoriske midler, slik som a-, p- og y-interferoner, pegylerte derivatiserte interferon-a-forbindelser og thymosin, andre antivirusmidler, slik som ribavirin og amantadin, andre hepatitt C-proteaseinhibitorer (NS2-NS3-inhibitorer og NS3-NS4A-inhibitorer), inhibitorer med andre mål i HCV-livssyklusen, inkludert helikase- og polymeraseinhibitorer, inhibitorer med intern ribosominngang, bredspektrende virale inhibitorer, slik som IMPDH-inhibitorer (for eksempel VX-497 og andre IMPDH-inhibitorer beskrevet i US patent 5 807 876, mykofenolsyre og derivater derav) eller kombinasjoner av enhver av de listet over.
Slike ytterligere midler kan administreres til pasienten som del av en enkelt doseringsform, omfattende både en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et ytterligere antiviralt middel. Det ytterligere middelet kan alternativt administreres atskilt fra forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som del av en multippel doseringsform, hvori det ytterligere middelet administreres før, sammen med eller etter en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I enda en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å forbehandle en biologisk substans tiltenkt administrasjon til en pasient, omfattende trinnet å kontakte den biologiske substansen med en farma-søytisk akseptabel sammensetning, omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Slike biologiske substanser inkluderer, men er ikke begrenset til blod og komponen-ter derav slik som plasma, blodplater, subpopulasjoner av blodceller og lignende, organer, slik som nyre, lever, hjerte, lunge, etc, sæd og egg, benmarg og kompo-nenter derav og andre væsker som infuseres i en pasient, slik som salt, dekstrose, etc.
Ifølge en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen fremgangsmåter for å behandle materialer som eventuelt kan komme i kontakt med et virus karakteriset ved at en viralt kodet serinprotease er nødvendig for dens livssyklus. Denne fremgangsmåten omfatter trinnet å kontakte materialet med en forbindelse ifølge opp finnelsen. Slike materialer inkluderer, men er ikke begrenset til kirurgiske instru-menter og plagg, laboratorieinstrumenter og -plagg, blodoppsamlingsapparater og - materialer, og inngrepsanordninger, slik som shunter, stenter, etc.
I en annen utførelsesform kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som la-boratorieverktøy til hjelp ved isolasjon av en viralt kodet serinprotease. Denne fremgangsmåten omfatter trinnet å tilveiebringe en forbindelse ifølge oppfinnelsen festet til et fast støttemateriale, å kontakte det faste støttematerialet med en prøve inneholdende en vi ru sse rin protease under betingelser som fører til at proteasen bindes tildet faste støttematerialet, og å eluere serinproteasen fra det faste støtte-materialet. Foretrukket er virusserinproteasen som er isolert ved denne fremgangsmåten, HCV NS3-NS4A-protease.
Følgende eksempler er vedlagt for å gjøre oppfinnelsen mer forståelig. Disse eksemplene er kun ment som illustrasjon, og de skal ikke på noen som helst måte forstås som begrensende for omfanget av oppfinnelsen.
Eksempler
<1>H-NMR-spektrum ble registrert ved 500 MHz ved anvendelse av et Bruker AMX 500-instrument. Massespektrumsprøver ble analysert på et MicroMass ZQ- eller Quattro II-massespektrometer drevet i enkel MS modus med elektrosprayionise-ring. Prøver ble introdusert i massespektrometeret ved anvendelse av strømnings-injisering (FIA) eller kromatografi. Mobil fase for alle massespektrometrianalysene bestod av acetonitril-vannblandinger med 0,2 % maursyre som modifikator.
Betegnelsen "Rt(min)" refererer hertil HPLC-retensjonstiden i minutter forbundet med forbindelsen. HPLC-retensjonstidene listet ble enten oppnådd fra mas-sespektrometridataene eller ved anvendelse av følgende fremgangsmåte:
Instrument: Hewlett Packard HP-1050,
Kolonne: YMC Ci8(kat. nr. 326289C46),
Gradient/gradienttid: 10-90 % CH3CN/H20 i 9 minutter, deretter 100 % CH3CN i 2 minutter,
Strømningshastighet: 0,8 ml/min,
Detektor bølgelengde: 215 nM og 245 nM,
Kjemisk navngiving for utvalgte forbindelser heri ble utført ved anvendelse av nav-neprogrammet levert av CambridgeSoft Corporations ChemDraw Ultra®, versjon 7.0.1.
Eksempel 1:
3-acetyl-l/f-indol-2-karboksylsyre (4b) og 5-acetyl-lH-indol-2-karboksylsyre (5b).
Aluminiumklorid (7,75 g, 0,058 mol) ble suspendert i 200 ml vannfri dikloretan ved romtemperatur etterfulgt av langsom tilsetning av eddikanhydrid (2,74 ml, 0,03 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter ble 1H-indol-2-karboksylsyreetylester (lb, 5,0 g, 0,0264 mol) satt til som en løsning i 15 ml dikloretan. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved 40 °C i 10 timer. Reaksjonen ble stoppet med en isvannblanding, og den organiske fasen ble vasket med vann (3X). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi på Si02(4 % etylacetat/96 % CH2CI2) ga 3,2 g 3-acetyl-lW-indol-2-karboksylsyreetylester 2b (52 %) og 770 mg 5-acetyl-lW-indol-2-karboksylsyreetylester 3b (13 %).
2b:<*>H NMR (CDCI3) 5 9,1 (bs, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 2,7 (s, 3H), 1,5 (t, 3H) ppm.
3b:<X>H NMR (CDCI3) 5 9,3 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 4,3 (q, 2H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (t, 3H) ppm.
Forsåpning av 2b og 3b med 10 % KOH i etanol ved 60 °C i 1 time etterfulgt av surgjøring med IM HCI ga henholdsvis 3-acetyl-lW-indol-2-karboksylsyre 4b og 5-acetyl-lW-indol-2-karboksylsyre 5b i 95 % og 93 % utbytte. De ubehandlede syrene ble anvendt direkte i det neste trinnet uten rensing.
Eksempel 2:
3-acetyl-4,5-dimetyl-2-pyrrolkarboksylsyre (10b).
En løsning av natriumnitritt (36,9 g, 0,534 mol) i 70 ml vann ble satt dråpevis til en omrørt løsning av etylacetoacetat (70 g, 0,538 mol) i 1401 ml iskald eddiksyre ved 0 °C. Etter at tilsetningen var ferdig ble den lysegule reaksjonsblandingen tillatt varmet til romtemperatur. Etter 30 minutter var alt utgangsmaterialet forbrukt, reaksjonen ble stoppet med 350 ml vann og ekstrahert med etylacetat (2 X 125 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med vann (2 X 125 ml) og mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (2 X 105 ml). Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi 84,2 g (98 %) etyl-2-hydroksyimino-3-oksobutanoat 6b som en lyswegul olje.
<X>H NMR (CDCI3) 5 10,3 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm.
Knust natrium (12,4 g, 0,540 mol) ble satt til en løsning av 2-butanon (48,2 ml, 0,538 mol) og etylformiat (43,47 ml, 0,538 mol) i tørr eter (540 ml) med kraftig mekanisk røring i en periode på 1 time, samtidig som blandingen ble kjølt i et issalt-bad. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble kjølt til 4 °C i noen timer, ble det presipiterte natriumsaltet oppnådd ved filtrering og vasket godt med kald, tørr eter for å gi 49,3 g (75 %) av det ønskede natriumsaltet av 2-mety-3-oksobutyraldehyd 7b.
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,1 (s, 1H), 1,9 (s, 3H), 1,3 (s, 3H) ppm.
Natriumsalt 7b (49,3 g, 0,404 mol) og oksim 6b (64,23, 0,404 mol) ble omrørt i 300 ml 70 % eddiksyre/30 % vann og varmet til 50 °C. Sinkpulver (42,21 g, 0,646 mol) ble satt porsjonsvis til i 30 minutter mens temperaturen ble holdt under 100 °C. Da tilsetningen var avsluttet, ble suspensjonen refluksert i 15 minutter, deretter helt på 4 I isvann. Etter en kort tid presipiterte produktet for å gi 30,1 g (45 %) av det ønskede etyl-4,5-dimetyl-2-pyrrolkarboksylat 8b etter filtrering.
<X>H NMR (CDCI3) 5 9,0 (bs, 1H), 6,7 (s, 1H), 4,3 (q, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm.
Til en løsning av aluminumklorid (50,19 g, 0,376 mol) i tørr dikloretan (580 ml) ved 25 °C ble det sakte satt til eddikanhydrid (17,75 ml, 0,188 mol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter ble en løsning av pyrrol 8b (10,49 g, 0,0627 mol) i dikloretan (30 ml) satt til og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter ytterligere 3 timer ved 80 °C ble blandingen helt på isvann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert in vacuo til et oransje residuum. Kortpluggsfiltrering over silikagel (30 % etylacetat/70 % heksaner) ga 7,5 g (60 %) etyl-3-acetyl-4,5-dimetyl-2-pyrrolkarboksylat 9b.
<X>H NMR (CDCI3) 5 9,0 (bs, 1H), 4,3 (q, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm.
En blanding av pyrrolester 9b (8,2 g, 0,0392 mol) i etanol og 100 ml 10 % kalium-hydroksid ble refluksert i 1 time. Blandingen ble avkjølt og konsentrert in vacuo til en olje. Vann ble satt til oljen, blandingen ble surgjort med fortynnet HCI og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert in vacuo til et faststoffresiduum. Forbindelsen ble rekrystallisert i 80 ml etanol for å gi 5,8 g ren 3-acetyl-4,5-dimetyl-2-pyrrolkarboksylsyre 10b som et faststoff.
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 2,5 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (s, 3H) ppm.
Eksempel 3: l-(2-{20[(3-acetyl-4,5-dimetyl-lH-pyrrol-lH-2-karbonyl)-amino]-2-cykloheksyl-acetylamino}-3,3-dimetyl-butyiyl)-oktahydro-indol-2-karboksylsyre(l-cyklopropylaminooksalyl-butyl)-amid (25a).
Oktahydro-indol-2-karboksylsyre 11b (5,Og, 29,5 mmol, kjøpt fra Bachem) ble suspendert i 200 ml CHCI3, deretter avkjølt i et tørris-/acetonbad. H2S04(120 ul/mmol) ble satt til etterfulgt av bobling i overskytende isobutylen. Blandingen ble forseglet og isbadet fjernet. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig åpnet etter avkjøling og konsentrert. EtOAc ble satt til og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, saltlake, tørket over natriumsulfat, deretter filtrert og konsentrert for å gi oktahydro-indol-2-karboksylsyre-rert-butylester 12b (6,65g, 29,5 mmol, 100 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5 1,22 (2H, m), 1,38 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,50 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,71 (1H, m), 2,02, (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,85 (1H, bs), 3,10 (1H, m), 3,70 (1H, dd) ppm.
L-CBz-rerr-butylglysin (5,0 g, 11,2 mmol) ble omrørt i CH2CI2(40 ml). EDC (2,25 g, 11,7 mmol) og HOBt (1,58 g, 11,7 mmol) ble satt til og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Denne løsningen ble kanylert i en løsning av 12b (2,4 g, 10,6 mmol) i CH2CI2(20 ml) og omrørt over natten. Reaksjonen ble overvåket med HPLC som observerte aminforbruket. Blandingen ble konsentrert, EtOAc ble satt til, etterfulgt av en 1,0 N vandig glysinnatriumsaltløsning, og blandingen ble omrørt til alt Cbz-rerr-butylglysin-OBt var forbrukt. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med IN HCI (3X), saltlake, 10 % ka Num karbonat (3X), og saltlaken ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi gjennom en plugg av silikagel (10 % EA/Hex) ga l-(2-benzyloksykarbonylamino-3,3-dimetyl-butyryl)-oktahydro-indol-2-karboksylsyre-terr-butylester 13b (4,4 g, 9,3 mmol, 88 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5 1,05 (9H, s), 1,30 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,50-1,72 (5H, m), 1,94-2,10 (3H, m), 2,30 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,22, (1H, d), 4,28 (1H, dd), 5,05-5,17 (2H, dd), 5,30 (1H, d), 7,33 (5H, m) ppm.
Ester 13b (4,0 g, 8,4 mmol) ble omrørt i EtOH (40 ml) fylt med 400mg 10 % Pd(OH)2/C. H2-gass ble boblet inn i suspensjonen til reaksjonen var ferdig. Kataly-sator ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert in vacuo for å gi l-(2-amino-3,3-dimetyl-butyryl)-oktahydro-indol-2-karboksylsyre-tert-butylester 14b (2,8 g, 8,4 mmol, 100 %) som ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinnet.
<1>H-NMR (CDCI3) 3:2 rotamerforhold, 5 0,98 og 1,02 (9H, singlettpar), 1,20-1,34 (2H, m), 1,47 og 1,50 (9H, singlettpar), 1,58-1,78 (6H, m), 1,99 (1H, m), 2,1 (1H, m), 2,3 (1H, m), 2,4 (1H, m), 3,86 og 4,13 (1H, m), 4,32 (1H, m) ppm.
L-CBz-cykloheksylglysin (3,0 g, 10,3 mmol) i CH2CI2(30 ml) ble behandlet med EDC (2,07 g, 10,8 mmol) og HOBt (1,65 g, 10,8 mmol) og omrørt i 15 minutter. Den resulterende blandingen ble satt til en løsning av 14b (3,32 g, 9,8 mmol i CH2CI2(20 ml) og omrørt ved romtemperatur, aminforbruket ble overvåket med HPLC. 1,0 N glysinnatriumsaltløsning ble tilsatt til alt L-CBz-cykloheksylglysin- OBt var forbrukt (flere timer) med overvåking med HPLC. Reaksjonsblandingen ble vasket med 1,0 N HCI (3X), saltlake, 10 % kaliumkarbonat(3X) og saltlake, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Det oppnådde faststoff-produktet ble rekrystallisert fra varm IPA/H20 (~3.3:1) ved å oppløse forbindelsen i varm IPA og sette til vann langsomt til produktet begynte å presipitere. Kaldfiltre-ring ga 4,79 g (80 %) l-[2-(2-benzyloksykarbonylamino-2-cykloheksyl- acetylamino)-3,3-dimetyl-butyryl]-oktahydroindol-2-karboksylsyre-terr-butylester 15b som et faststoff.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,98 (1H, m), 1,03 (9H, s), 1,12-1,32 (5H, m), 1,43 (9H, s), 1,59-1,79 (12H, m), 1,93-2,10 (3H, m), 2,20 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,22 (1H, m) 4,55 (1H, d), 5,10 (2H, m), 5,27 (1H, d), 6,25 (1H, d), 7,35 (5H, m) ppm.
CBz-ester 15b (3,0 g, 4,9 mmol) ble omrørt i EtOH (25 ml) og fylt med 300 mg 10 % Pd(OH)2/C. H2-gass ble boblet inn i suspensjonen til reaksjoen var avsluttet. Ka-talysator ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert in vacuo for å gi l-[2-(2-amino-2-cykloheksyl-acetylamino)- 3,3-dimetyl-butyryl]-oktahydro-indol-2-karboksylsyre-rerr-butylester 16b (2,34 g, 4,9 mmol, 100 %) som ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinnet.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 1,08 (9H, s), 1,10-1,25 (7H, m), 1,44 (9H, s), 1,50-1,78 (10H, m), 1,94 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,30 (1H, m), 3,21 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,52 (1H, d), 8,04 (1H, d) ppm.
3-acetyl-4,5-dimetyl-2-pyrrolkarboksylsyre 10b (2,5 g, 13,7 mmol) i DMF (56 ml) ble behandlet med EDC (2,75 g, 14,4 mmol) og HOBt (2,20 g, 14,4 mmol) og om-rørt ved RT i 15 minutter. Amin 16b (6,23 g, 13,0 mmol) i DMF (10 ml) ble satt til, reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og overvåket med HPLC. Blandingen ble konsentrert in vacuo, deretter oppløst i EtOAc. 1,0 N vandig glysinnatri-umsalt-løsning ble tilsatt til all overskytende aminoester 16b var forbrukt (flere timer). Blandingen ble vasket med IN HCI (3X), saltlake, bikarbonat (3X) og saltlake, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Rensing gjennom en kortplugg av silikagel (25 %EA/Hex) ga 7,08 g, (85 %) l-(2-{2-[(3-acetyl-4,5-dimetyl-lH-pyrrol-2-karbonyl)-amino]-2-cykloheksyl-acetylamino}-3,3-dimetyl-butyryl)-oktahydro-indol-2-karboksylsyre-tert-butylester 17b.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,94 (9H, s), 0,99-1,33 (6H, m), 1,42 (9H, s), 1,45-2,22 (16H, m), 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,39 (1H, m), 4,73 (1H, d), 5,00 (1H, m), 11,30 (1H, d) ppm.
rerr-butylester 17b (3,Og, 4,68 mmol) ble omrørt i CH2CI2(20 ml) i et isbad, og
TFA (20 ml) ble sakte satt til. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt til ester ikke lenger ble observert med HPLC. Toluen ble satt til, og det ble konsentrert in vacuo flere ganger (3X). Det meste av det resterende TFA ble fjernet in vacuo for å gi l-(2-{2-[(3-acetyl-4,5-dimetyl-lH-pyrrol-2-karbonyl)-amino]-2-cykloheksyl-acetylamino}-3,3-dimetyl-butyryl)-oktahydro-indol-2-karboksylsyre-terr-butylester 18b som et rosa faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinnet.
Ubehandlet syre 18b fra over i CH2CI2(20 ml) ble behandlet med DIEA dråpevis og omrørt ved romtemperatur til det stoppet å ryke (ved å stoppe overskudds-TFA). EDC (0,99 g, 5,1 mmol) og HOBt (0,78 g, 5,1 mmol) ble satt til og blandingen om-rørt i 15 minutter. 3-amino-2-hydroksy-hekansyre-cyklopropylamin 19b (950 mg, 5,1 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet av U. Schoellkopf et al., Justus Liebigs Ann. Chem. GE, 1976, 183-202 og J. Stemple et al., Organic Letters 2000, 2( 18), 2769-2772) i CH2CI2(10 ml) ble satt til og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble helt i IN HCI/EtOAc, den organiske fasen ble vasket med IN HCI (3X), saltlake, mettet NaHC03(3X) og saltlake, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Rensing gjennom en plugg av silikagel eluert med 100 % CH2CI2~>>1 % MeOH/ CH2CI2~>>>2 % MeOH/ CH2CI2ga 3,0 g (85 % for to trinn) av l-(2-{2-[(3-acetyl-4,5-dimetyl-lH-pyrrol-2-karbonyl)-amino]-2-cykloheksyl-acetylamino}-3,3-dimetyl-butyryl)-oktahydro-indol-2-karboksylsyre[l-(cyklopropylkarbamoyl-hydroksy-metyl)-butyl]-amid 20b.
NMR<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,50 (2H, m), 0,67 (1H, m), 0,75 (1H, m), 0,85 (4H, m), 0,93 (8H, m), 1,03 (3H, m), 1,22 (2H, m), 1,30 (3H, m), 1,50-2,03 (18H, m), 2,25 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,71 (1H, m), 3,89 og 3,91 (1H, bm), 4,10 og 4,21 (1H, singlettpar), 4,38 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,67 og 4,71 (1H, dublettpar), 4,80 (1H, m), 6,95 og 7,00 (1H, dublettpar) ppm.
Til en løsning av EDC (38,2 g, 199,2 mmol) i tørr EtOAc (98 ml) ble det satt til keto-alkohol 20b (10,0 g, 13,3 mmol) i tørr EtOAc (52 ml). Tørr DMSO (75 ml) ble satt til, blandingen ble avkjølt til 7 °C og dikloreddiksyre (10,97 ml, 133 mmol) i tørr EtOAc (31 ml) ble satt til så snart som mulig uten å la temperaturen stige til over 25 °C. Isbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt i 15 minutter. TLC viste fullstendig fravær av 20b. Blandingen ble avkjølt til 15 °C før tilsetning av 1,0 N HCI (200 ml) for å stoppe så raskt som mulig uten at la temperaturen stige til over 25 °C. Den organiske fasen ble vasket med vann (3X), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Rensing gjennom en silikagel plug (100 % CH2CI2~
>50 % EtOAc/CH2CI2) ga et hvitt faststoff som ble omrørt i Et20, filtrert og tørket in
vacuo for å fjerne resterende dimetylsulfid og dikloreddiksyre. Oppnådd 7,49 g (75 %) av ønsket l-(2-{2-[(3-acetyl-4,5-dimetyl-lH-pyrrol-2-karbonyl)-amino]-2-cykloheksyl-acetylamino}-3,3-dimetyl-butyryl)-oktahydro-indol-2-karboksylsyre(l-cyklopropylaminooksalyl-butyl)-butyl)-amid 25a.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,61 (2H, m), 0,82 (2H, d), 0,91 (3H, t), 0,97 (7H, s), 1,05 (3H, m), 1,20 (2H, m), 1,32 (4H, m), 1,50 (5H, m), 1,68 (5H, m), 1,79 (3H, m), 1,89 (3H, m), 2,01 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,78 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,56 (1H, t), 4,85 (1H, d), 4,91 (1H, m), 5,31 (1H, m), 6,90 (1H, bred), 7,03 (1H, bred) ppm.
Eksempel 4:
3-acetyl-l/f-indol-2-karboksylsyre (cykloheksyl-{l-[2-(l-cyklopropylaminooksalyl-butylkarbamoyl)-oktahydro-indol-l-karbonyl]-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl}-metyl)-amid (39a). BOC-L-oktahydro-indol-2-karboksylsyre 21b (3,4 g, 12,6 mmol, kjøpt fra Bachem) ble suspendert i 30 ml CH2CI2og avkjølt i vann/isbad. N-metylmorfolin (3,0 ekv., 4,2 ml, 38 mmol) ble satt til etterfulgt av tilsetning av fast PyBOP (1,1 ekv., 7,2 g, 13,8 mmol). Isbadet ble fjernet og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 1 time under N2. I en separat flaske ble 5,8 g 3-amino-2-hydroksy-heksansyre cyklopropy-lamin 19b oppløst i 30 ml DMF og 10 ml CH2CI2ved romtemperatur. Syreløsningen (21b)/PyBOP/NMM ble kanylert inn i aminløsningen 19b sammen med 20 ml CH2CI.2. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter stoppet med vandig natriumbikarbonatløsning og konsentrert in vacuo. Residuet ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble vasket med 10 % sitronsy-reløsning, mettet natriumbikarbonatløsning, vann (5 X), deretter saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Flashkromatografi på silikagel eluert med 30 % EtOAc/heksaner til 100 % EtOAc ga 4,35 g 2-[l-(cyklopropylkarbamoyl-hydroksy-metyl)-butylkarbamoyl]-oktahydro-indol-l-karboksylsyre tert-butylester 22b. LC/MS M+H = 438,2, M-H = 436,3.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,50 (2H, m), 0,70 (2H, m), 0,91 (3H, t), 1,14 (1H, m), 1,2-1,37 (4H, m), 1,42 (9H, s), 1,59-1,71 (5H, m), 1,93 (2H, m), 2,10 (1H, bs), 2,22 (1H, m), 2,7 (1H, m), 3,8 (1H, bs), 3,98 (1H, bs) 4,02-4,2 (3H, m), 5,80 (1H, s), 7,1 (2H, bs) ppm.
BOC-ester 22b (4,35 g, 7,43 mmol) ble oppløst i 25 ml
CH2CI2og avkjølt i et isvannbad. 25 ml TFA ble satt dråpevis til, badet ble fjernet og reaksjonen ble tillatt å varme seg til romtemperatur. TLC viste at BOC-gruppen var fjernet etter 30 minutter. Etter 1 time ble 25 ml toluen satt til og reaksjonen ble konsentrert til tørr tilstand og anvendt slik i det neste trinnet.
L-CBz-rerr-butylglysin (3,16 g, 11,9 mmol) i CH2CI2(25 ml) ble behandlet med fast PyBOP (6,7 g, 12,9 mmol) og DIEA (1,7 ml, 9,8 mmol) i 5 ml CH2CI2. Badet ble fjernet og reaksjonen ble tillatt å varme seg til romtemperatur og omrørt i 50 minutter. Det ubehandlede frie aminet ble oppløst i CH2CI2(25 ml), behandlet med DIEA (3,5 ml, 20 mmol), og deretter ble blandingen kanylert inn i Cbz-L-Tbg-OH/PyBOP-løsningen med ytterligere CH2CI2(40 ml) satt til og blandingen ble omrørt over natten. Etter 21 timer ble reaksjonen stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning og konsentrert. Residuet ble delt mellom EtOAc og vann og ekstrahert to ganger med EtOAc, de kombinerte organiske fasene ble vasket med 0,5 N HCI, mettet natriumbikarbonat, vann og saltlake, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Flashkromatografi på silikagel eluert med 2 % MeOH/EtOAc til 5 % MeOH/EtOAc ga 4,2 g (72 %) (l-{2-[l-(cyklopropylkarbamoyl-hydroksy-metyl)-butylkarbamoyl]-oktahydro-indol-l-karbonyl}-2,2-dimetyl-propyl)-karbamidsyrebenzylester 23b. LC/MS M+H = 585,4, M-H = 583,3.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,55 (2H, m), 0,75 (2H, m), 0,88 (3H, t), 0,98 (9H, s), 1,22-1,41 (5H, m), 1,71 (5H, m), 1,96 (2H, m), 2,21-2,44 (2H, m), 2,72 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,07 (1H, s) 4,2-4,29 (2H, m), 4,39-4,49 (1H, m), 5,02-5,15 (2H, m), 5,4 (1H, m), 6,75 (1H, m) 6,85 (1H, m), 7,33 (5H, m) ppm.
Cbz-ester 23b (4,2 g, 7,2 mmol) ble omrørt i EtOH (50 ml) og skylt med N2.800 mg 10 % Pd/C ble satt til med EtOH (100 ml). Reaksjonen ble skylt med H2og holdt under H2-atmosfære over natten. Etter 18 timer ble reaksjonen filtrert og konsentrert, azeotropert først med CH3CN deretter med CH2CI2og konsentrert in vacuo for å gi intemediært fritt amin (3,26 g, 7,2 mmol, 100 %) som ble anvendt slik i det neste trinnet.
2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium tetrafluorborat (TBTU, 2,45 g, 7,6 mmol) ble kombinert med DMF (20 ml) og CH2CI2(10 ml) og varmet forsktig (45 °C) for å oppløse alle faststoffene, deretter avkjølt i isvannbad. En løsning L-CBz-cykloheksylglysin (2,2 g, 7,6 mmol) i CH2CI2(30 ml) ble satt til og isbadet ble fjernet. Reaksjonen ble varmet til 35 °C i 5 minutter. N-metylmorfolin (1,5 eq.,
1,05 ml, 9,5 mmol) ble satt til og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning av det ubehandlede aminet (2,85 g 6,32 mmol) oppnådd over i CH2CI2(20 ml) ble kanylert inn i reaksjonen med ytterligere CH2CI2(20 ml) og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter 19 timer ble reaksjonen stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning og konsentrert. Residuet ble delt mellom EtOAc og vann og ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble vasket med 0,5 N HCI, mettet natriumbikarbonat, vann (4 x). Det vannvaskede material ble tilbake-ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske stoffene ble vasket med saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel eluering med 1 % MeOH/CH2CI2til 4 % MeOH/CH2CI2ga 2,8g (61 %) [cykloheksyl-(l-{2-[l-(cyklopropylkarbamoyl-hydroksy-metyl)-butylkarbamoyl]-oktahydro-indol-l-karbonyl}-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-karbamidsyrebenzylester 24b. LC/MS M+H = 724,2, M-H = 722,3.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,55 (2H, m), 0,74 (2H, m), 0,88 (3H, t), 1,02 (9H, s), 1,1-1,65 (22H, mm), 1,94 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 3,98-4,27 (4H, m), 4,46-4,6 (1H, m), 4,68 (1H, d) 4,55 (1H, d), 5,10 (2H, s), 5,40 (1H, s), 5,62 (1H, m), 6,96-7,1 (2H, m), 7,3 (5H, m) ppm.
Cbz-amin 24b (2,8 g, 3,9 mmol) ble omrørt i EtOH (60 ml) og behandlet med 520 mg 10 % Pd/C i EtOH (100 ml). Reaksjonen ble skylt med H2og holdt under H2-atmosfære over natten. Etter 19 timer ble reaksjonen filtrert og konsentrert, azeotropert med CH2CI2og konsentrert for å oppnå intermediært fritt aminet (2,33 g, 3,9 mmol, 100 %) som ble anvendt som det er.
3-acetyl-l/Y-indol-2-karboksylsyre 25b (67 mg, 0,33 mmol) i CH2CI2 (2 ml) og DMF (2 ml) ble behandlet med EDC (69 mg, 0,36 mmol) og HOAT (123 mg, 0,39 mmol) oppløst i CH2CI2(1 ml) og DIEA (160 jil, 0,9 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Det ubehandlede aminet oppnådd over (175 mg, 0,30 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble satt til via kanyle, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 46 timer ble reaksjonen stoppet med 0,5 N HCI og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann, ekstrahert to ganger med EtOAc, de kombinerte organiske fasene ble vasket med 0,5 N HCI, vann (4 x), saltlake, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel eluert med EtOAc til 5 % MeOH/EtOAc ga 166 mg (71 %) 3-acetyl-lW-indol-2-karboksylsyre [cykloheksyl-(l-{2-[l-(cyklopropylkarbamoyl-hydroksy-metyl)-butylkarbamoyl]-oktahydro-
indol-l-karbonyl}-2,2-dimetyl-propylkarbamo<y>l)-met<y>l]-arnid 26b. FIA MS M+H = 775,4, M-H = 773,4, HPLC RT 8,75 + 8,85 (2 diastereomerer).<1>H-NMR var konsistent for det ønskede produktet.
Ketoalkohol 26b (166 mg, 0,21 mmol) ble oppløst i tørr EtOAc (6 ml), behandlet med EDC (605 mg, 3,15 mmol), tørr DMSO (3 ml) ble satt til, og reaksjonen ble avkjølt til 7 °C. En løsning av dikloreddiksyre (175 (il, 2,1 mmol) i tørr EtOAc (1 ml) ble satt til i 1 minutt med svak oppvarming. Ytterligere EtOAc (2 ml) ble satt til, og isbadet ble fjernet. Etter 1 time ble reaksjonen avkjølt til 10 °C, stoppet med 1,0 N HCI (2 ml), deretter ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med vann (4 x) og saltlake, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel eluering med 25 % EtOAc/CH.2CI2til 100 % EtOAc etterfulgt av oppløsning i CH3CN/vann og lyofilisering ga 139 mg (86 %) 3-acetyl-l/Y-indol-2-karboksylsyre (cykloheksyl-{l-[2-(l-cyklopropylaminooksalyl-butylkarbamoyl)-oktahydro-indol-l-karbonyl]-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl}-metyl)-amid 39a. LC/MS M+H = 773,41, M-H = 771,49, LC/MS RT = 5,01 min, HPLC RT = 9,53 min.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,50 (2H, m), 0,72 (5H, m), 0,92 (9H, s), 1,0-1,32 (10H, m), 1,47-1,75 (10H, m), 1,79-1,93 (3H, m), 2,03 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,32 (1H, dd), 2,68 (1H, m), 2,83 (3H, s), 4,4 (1H, m) 4,6 (1H, t), 4,8 (1H, d), 5,05 (1H, m), 5,3 (1H, m), 6,77 (1H, d), 7,02 (1H, m), 7,27 (2H, m), 7,61 (1H, d), 7,9 (1H, d) 8,86 (1H, bs) ppm.
Eksempel 5:
5-acetyl-l#f-indol-2-karboksylsyre (cykloheksyl-{l-[2-(l-cyklopropylaminooksalyl-butylkarbamoyl)-oktahydro-indol-l-karbonyl]-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl}-metyl)-amid (40a).
5-acetyl-l/Y-indol-2-karboksylsyre 27b (67 mg, 0,33 mmol) omrørt i CH2CI2(2 ml) og DMF (2 ml) ble behandlet med EDC (69 mg, 0,36 mmol) og HOAT (123 mg, 0,39 mmol) oppløst i CH2CI2(1 ml) og DIEA (160 jil, 0,9 mmol), og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 minutter. Ubehandlet intermediært amin (175 mg, 0,30 mmol, fremstilt som i eksempel 4 over) i CH2CI2(5 ml) ble satt til via kanyle, og det ble omrørt ved romtemperatur. Etter 45 timer ble reaksjonen stoppet med 0,5 N HCI løsning og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann, ekstrahert to ganger med EtOAc, de kombinerte organiske lagene ble vasket med 0,5 N HCI,
vann (4 x) og saltlake, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Flashkromatografi på silikagel eluering med ren EtOAc til 5 % MeOH/EtOAc ga 142 mg (61 %) 5-acetyl-lW-indol-2-karboksylsyre[cykloheksyl-(l-{2-[l-(cyklopropylkarbamoyl-hydroksy-metyl)-butylkarbamoyl]-oktahydro-indol-l-karbonyl}-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-amid 28b. LC/MS M+H = 775,44, M-H = 773,52, LC/MS RT = 3,78 min., HPLC RT = 7,70 min.<1>H-NMR var konsistent for det ønskede produktet.
Ketoalkohol 28b (142 mg, 0,18 mmol) ble oppløst i tørr EtOAC (10 ml, behandlet med EDC (520 mg, 2,7 mmol) og tørr DMSO (5 ml) og deretter avkjølt til 7 °C. En
løsning av dikloreddiksyre (150 jil, 1,8 mmol) i tørr EtOAc (1 ml) ble satt til i 1 minutt for å gi en svak oppvarming. EtOAc (1 ml) ble satt til og isbadet fjernet. Etter 1 time ble reaksjonen avkjølt til 10 °C, stoppet med 1,0 N HCI (2 ml) og ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med vann (4 x) og saltlake, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Flashkromatografi på silikagel eluering med 10 % EtOAc/CH2CI2til 75 % EtOAc/CH.2CI2etterfulgt av oppløsning i CH3CN/vann og lyofiliserende ga 129 mg (93 %) 5-acetyl-l/Y-indol-2-karboksylsyre (cykloheksyl-{l-[2-(l-cyklopropylaminooksalyl-butylkarbamoyl)-oktahydro-indol-l-karbonyl]-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl}-metyl)-amid 40a. LC/MS M+H = 773,44, M-H = 771,48, LC/MS RT = 4,99 min, HPLC RT = 9,30 min.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,56 (2H, m), 0,8 (5H, m), 0,98 (9H, s), 1,0-2,2 (25H, m), 2,45(1H, m), 2,68 (3H, s), 2,86 (1H, m), 4,27 (1H, m) 4,72 (1H, t), 4,8 (1H, d), 5,18 (1H, m), 5,42 (1H, m), 6,92 (1H, d), 7,09 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,6 (1H, d), 7,91 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,1 (1H, bs), 11,32 (1H, bs) ppm.
Eksempel 6:
HCV- replikon celleassayprotokoll
Celler inneholdende hepatitt C-virus(HCV)-replikon ble opprettholdt i DMEM inneholdende 10 % føtalt bovinserum (FBS), 0,25 mg per ml G418, med egnede supplementer (media A).
Dag 1 ble replikon cellemonosjikt behandlet med en trypsin:EDTA-blanding, fjernet, og deretter ble media A oppløst i en endelig konsentrasjon av 100 000 celler per ml wit [s/c.]. 10 000 celler i 100jil ble platet ut i hver brønn av en 96-brønnets vevs-kulturplate og dyrket over natten i en vevskulturinkubator ved 37 °C.
Dag 2 ble forbindelsene (i 100 % DMSO) serielt fortynnet i DMEM inneholdende 2 % FBS, 0,5 % DMSO med egnede supplementer (media B). Den endelige DMSO-konsentrasjonen ble opprettholdt ved 0,5 % gjennom fortynningsserien.
Media på replikon cellemonosjiktet ble fjernet, og deretter ble media B inneholdende ulike konsentrasjoner av forbindelser satt til. Media B uten noen forbindelse ble tilsatt til andre brønner som "ingen forbindelse"- kontroller.
Celler ble inkubert med forbindelse eller 0,5 % DMSO i media B i 48 timer i en vevskulturinkubator ved 37 °C. På slutten av den 48-timer lange inkubasjonen ble mediet fjernet, og replikon-cellemonosjiktet ble vasket én gang med PBS og holdt ved -80 °C før RNA-ekstraksjon.
Kulturplater med behandlede replikon-cellemonosjikt ble tint, og en bestemt mengde av et annet RNA-virus, slik som Bovint viralt diarévirus (BVDV) ble tilsatt til celler i hver brønn. RNA-ekstraksjonsreagenser (slik som reagenser fra RNeasy kits) ble straks tilsatt til cellene for å unngå degradering av RNA. Total RNA ble ekstrahert i henhold til produsentens instruksjoner med modifikasjoner for å bedre ekst-ra ksjonseffektivitet og konsistens. Endelig ble totalt cellulært RNA, inkludert HCV replikon-RNA, eluert og holdt ved -80 °C inntil videre behandling.
EtTaqman sanntids-RT-PCR-kvantifiseringsassay ble satt opp med to sett spesifikke primerer og probe. En var for HCV og den andre var for BVDV. Totale RNA-ekstraksjonsmidler fra behandlede HCV-replikonceller ble tilsatt til PCR-reaksjonene for kvantifisering av både HCV- og BVDV-RNA i den samme PCR-brønnen. Eksperi-mentell feil ble flagget og forkastet basert på BVDV-RNA-nivået i hver brønn. HCV-RNA-nivået i hver brønn ble beregnet i henhold til en standardkurve i den samme PCR-platen. Prosent inhibering eller reduksjon av HCV-RNA-nivå grunnet forbindel-sebehandling ble beregnet ved anvendelse av DMSO eller "ingen forbindelses"-kontroll som 0 % inhibering. IC50 (konsentrasjon der 50 % inhibering av HCV-RNA-nivå er observert) ble beregnet fra titreringskurven til en hvilken som helst gitt forbindelse.
Eksempel 7:
HCV Ki- assavprotokoll
HPLC-mikroborefremgangsmåte for separering av 5AB-substrat og produkter
Substrat:
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(alpha)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
En stamløsning av 20 mM 5AB (eller valgt konsentrasjon) ble laget i DMSO vekt/0,2 M DTT. Dette ble lagret i alikvoter ved -20 °C.
Buffer: 50 mM HEPES, pH 7,8, 20 % glyserol, 100 mM NaCI
Bufferen, KK4A, DTT og tNS3 ble kombinert, distribuert 78 ul hver i brønnene av 96-brønns plate. Dette ble inkubert ved 30 °C i~5-10 min.
2,5 pl passende konsentrasjon av testforbindelse ble oppløst i DMSO (DMSO bare for kontroll) og tilsatt til hver brønn. Dette ble inkubert ved romtemperatur i 15 min.
Initierte reaksjon ved tilsetning av 20 ul 250 uM 5AB substrat (25 uM konsentrasjon er lik eller litt lavere enn Km for 5AB).
Inkuberte i 20 minutter ved 30 °C.
Avsluttet reaksjon ved tilsetning av 25 pl 10 % TFA
Overførte 120 ul alikvoter til HPLC-ampuller
Separerte SMSY-produkt fra substrate og KK4A ved følgende fremgangsmåte:
Mikrobor separasjonsfremgangsmåte:
Instrumentering: Agilent 1100
Avgasser G1322A
Binær pumpe G1312A
Auto p rø veta ker G1313A
Kolonnetermostatkammer G1316A
Diodearraydetektor G1315A
Kolonne:
Phenomenex Jupiter, 5 mikron C18, 300 angstrom, 150 x 2 mm, P/O 00F-4053-B0 Kolonnetermostat: 40°C
Injeksjonsvolum: 100 pl
Løsningsmiddel A = HPLC-grad vann + 0,1 % TFA
Løsningsmiddel B = HPLC-grad acetonitril + 0,1 % TFA
Stopptid: 17 min.
Post-run tid: 10 min.
Tabell 5 under gir Mass Spee-, HPLC-, Ki- og IC50-data for visse forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Forbindelser med Ki-rangering fra 1 uM til 5 uM benevnes A. Forbindelser med Ki-rangering fra 1 uM til 0,5 uM benevnes B. Forbindelser med Ki under 0,5 uM benevnes C. Forbindelser med IC50-rangering fra 1 uM til 5 uM benevnes A. Forbindelser med IC50-rangering fra 1 uM til 0,5 uM benevnes B. Forbindelser med IC50under 0,5 uM benevnes C.

Claims (1)

1. Forbindelse med formel (II):
hvori Xi er -N(R20 )-, -O-, -S- eller -C(R')2 -, X2 er -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- eller -S(0)2 -, W er:
m er 0 eller 1, hver R17 er uavhengig hydrogen, (Ci-Ci2 )-alifatisk-, (C3 -Ci0 )-cykloalkyl- eller cykloalkenyl-, [(C3 -Ci0 )-cykloalkyl- eller cykloalkenyl]-(Ci -Ci2 )-alifatisk-, (C6 -C10 )-aryl-, (C6 -Cio )-aryl-(Ci -Ci2 )alifatisk, (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, (C3 -Cio )-heterocyklyl-(Ci -Ci2 )-alifatisk-, (C5 -Cio )-heteroaryl- eller (C5 -Ci0 )-heteroaryl-(Ci -Ci2 )-alifatisk- eller to Ri7 -grupper som er bundet til det samme nitrogenatomet, danner sammen med det nitrogenatomet en (C3 -Ci0 )-leddet heterocyklisk ring som i tillegg til nitrogenet har opptil 2 ytterligere heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO og S02, hvori R17 er valgfritt substituert med opptil 3 J-substituenter, hver Ris er uavhengig -OR', eller OR'-gruppene sammen med boratomet er en (C5-C20)-leddet heterocyklisk ring som i tillegg til bor har opptil 3 ytterligere heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO og S02 , R5 og R5 . er uavhengig hydrogen eller (Ci -Ci2 )-alifatisk, hvori et hvilket som helst hydrogen valgfritt erstattes med halogen, og hvori et hvilket som helst terminalt karbonatom valgfritt substitueres med sulfhydryl eller hydroksy, og hvori opptil to alifatiske karbonatomer kan erstattes med et heteroatom valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02 , eller R5 og Ry sammen med atomet det er bundet til er en 3- til 6-leddet ring med opptil 2 heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02 , hvori ringen har opptil 2 substituenter uavhengig valgt fra J, Ri, Rr, Rn, Rir, R13 , og Ri3 . er uavhengig hydrogen, (Ci-Ci2)-alifatisk-, (C3 -Ci0 )-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-, [(C3 -Ci0 )-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci -Ci2 )-alifatisk-, (C6 -Ci0 )-aryl-, (C6 -Cio )-aryl-(Ci -Ci2 )alifatisk, (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, (C6 -Cio )-heterocyklyl-(Ci -Ci2 )alifatisk, (C5 -Cio )-heteroaryl- eller (C5 -Ci0 )-heteroaryl-(Ci -Ci2 )-alifatisk-, hvori hver av Ri, Rr , Ru, Rir, Ri3 , og Ri3 . er uavhengig og valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, hvori en hvilken som helst ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Ci0 )-cykloalkyl-, eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, hvori opptil 3 alifatiske karbonatomer i hver av Ri, Rr , Ru, Rir, Ri3 , og Ri3 . kan erstattes med et heteroatom valgt fra 0, N, NH, S, SO eller S02 i et kjemisk stabilt arrangement, eller Ri og Rr sammen med atomet det er bundet til er en 3- til 6-leddet ring med opptil 2 heteroatomer valgt fra N, NH, 0, S, SO eller S02 , hvori ringen har opptil 2 substituenter uavhengig valgt fra J, eller Ru og Rn- sammen med atomet det er bundet til er en 3- til 6-leddet ring med opptil 2 heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02 , hvori ringen har opptil 2 substituenter uavhengig valgt fra J, eller Ri3 og Ri3 . sammen med atomet det er bundet til er en 3- til 6-leddet ring med opptil 2 heteroatomer valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02 , hvori ringen har opptil 2 substituenter uavhengig valgt fra J, R2 , R4 , Ri2, og R20 er uavhengig hydrogen, (Ci-Ci2)-alifatisk-, (C3 -Ci0 )-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-, [(C3 -Ci0 )-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci -Ci2 )-alifatisk-, (C6 -Ci0 )-aryl-, (C6 -Cio )-aryl-(Ci -Ci2 )alifatisk, (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, (C6 -Ci0 )-heterocyklyl-(Ci -Ci2 )alifatisk, (C5 -Cio)-heteroaryl- eller (C5 -Cio )-heteroaryl-(Ci -Ci2 )-alifatisk-, hvori hver R2 , R4 , Ri2 , og R20 er uavhengig og valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, hvori opptil to alifatiske karbonatomer i R2 , R4 , Ri2 og R20 kan erstattes med et heteroatom valgt fra 0, N, NH, S, SO eller S02 , eller Ru og Ri2 sammen med atomene de er bundet til danner et 3- til 20-leddet mono-, et 4- til 20-leddet bi- eller et 5- til 20-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, broforbundet eller spirocyklisk, hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, O, S, SO og S02 , hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Cio )-cykloalkyl eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, eller R12 og Ri3 sammen med atomene de er bundet til danner et 4- til 20-leddet mono-, et 5- til 20-leddet bi- eller et 6- til 20-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, broforbundet eller spirocyklisk, hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, O, S, SO og S02 , hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Cio )-cykloalkyl-, eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, eller Ru og Ri3 sammen med atomene de er bundet til danner et 5- til 20-leddet mono-, et 6- til 20-leddet bi- eller et 7- til 20-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, broforbundet eller spirocyklisk, hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, 0, S, SO og S02 , hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Cio )-cykloalkyl eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, eller Ru, R12 , og Ri3 sammen med atomene de er bundet til danner et 5- til 20-leddet bi-, eller et 6- til 20-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, broforbundet eller spirocyklisk, hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, 0, S, SO og S02 , hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Cio )-cykloalkyl eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, eller Ri3 . og R2 sammen med atomene de er bundet til danner et 3- til 20-leddet mono-, et 4- til 20-leddet bi- eller a 5- til 20-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, broforbundet eller spirocyklisk, hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, O, S, SO og S02 , hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Cio )-cykloalkyl eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, eller R5 og R13 sammen med atomene de er bundet til danner et 18- til 23-leddet mono-, et 19- til 24-leddet bi- eller a 20- to 25-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, broforbundet eller spirocyklisk, hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, 0, S, SO og S02 , hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Cio )-cykloalkyl eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori ringen har opptil 6 substituenter uavhengig valgt fra J, eller Ri og R12 sammen med atomene de er bundet til danner et 18- til 23-leddet mono-, et 19- til 24-leddet bi- eller et 20- til 25-leddet tri-cyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring i det bi- og tri-cykliske ringsystemet er lineært kondensert, broforbundet eller spirocyklisk, hvori hver ring er enten aromatisk eller ikke-aromatisk, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, O, S, SO og S02 , hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Ci0 )-cykloalkyl eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori ringen har opptil 6 substituenter uavhengig valgt fra J, eller Ri4 er -H, -S(0)R', -S(0)2 R', -C(0)R', -C(0)OR', -C(0)N(R')2 , -N(R')C(0)R', -N(COR')COR', -S02 N(R')2 , -S03 R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2 C(0)R', -C(S)R', -C(S)N(R')2 , -(CH2 )0 -2 NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(0)OR', -N(R')N(R')CON(R')2 , -N(R')S02 R', -N(R')S02 N(R')2 , -N(R')C(0)OR', -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2; -N(R')C(S)N(R')2; -N(COR')COR'; -N(OR')R'; -C( = NH)N(R')2; -C(0)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(0)(OR')2 , -P(0)(R')2 , -P(0)(OR')2 eller -P(0)(H)(OR'), Ris og Rie er uavhengig halogen, -OR', -OC(0)N(R')2 , -N02 , -CN, -CF3 , -OCF3 , -R', okso, 1,2-metylendioksy, 1,2-etylendioksy, -N(R')2 , -SR', -SOR', -S02 R', -S02 N(R')2 , -S03 R', -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2 C(0)R', -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2 , -OC(0)N(R')2 , -C(S)N(R')2 , -(CH2 )o -2 NHC(0)R'; -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(0)OR', -N(R')N(R')CON(R')2 , -N(R')S02 R', -N(R')S02 N(R')2 , -N(R')C(0)OR', -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2 , -N(R')C(S)N(R')2 , -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C( = NH)N(R')2, -C(0)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(0)(OR')2 , -P(0)(R')2 , -P(0)(OR')2 eller -P(0)(H)(OR'), Z2 er =0, =NR', =NOR' eller =C(R')2 , R19 er -OR', -CF3 , -OCF3 , -R', -N(R')2 , -SR', -C(0)R', -COOR' -CON(R')2, -N(R')COR' eller -N(COR')COR', J er halogen, -OR', -OC(0)N(R')2 , -N02 , -CN, -CF3 , -OCF3 , -R', okso, tiokso, 1,2-metylendioksy, 1,2-etylendioksy, -N(R')2 , -SR', -SOR', -S02 R', -S02 N(R')2 , -S03 R', -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2 C(0)R', -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2 , -OC(0)N(R')2 , -C(S)N(R')2 , -(CH2 )o -2 NHC(0)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(0)OR', -N(R')N(R')CON(R')2 , -N(R')S02 R', -N(R')S02 N(R')2 , -N(R')C(0)OR', -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2 , -N(R')C(S)N(R')2 , -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C( = NH)N(R')2, -C(0)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(0)(OR')2 , -P(0)(R')2 , -P(0)(OR')2 eller -P(0)(H)(OR'), hvori to R'-grupper sammen med atomene de er bundet til danner en 3- til 10-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk ring med opptil 3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, NH, O, S, SO eller S02, hvori ringen er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Ci0 )-cykloalkyl eller et (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori en hvilken som helst ring har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J2, eller hver R' er uavhengig valgt fra hydrogen, (Ci-Ci2)-alifatisk-, (C3 -Ci0 )-cykloalkyl eller -cykloalkenyl-, [(C3 -Ci0 )-cykloalkyl eller -cykloalkenyl]-(Ci -Ci2 )-alifatisk-, (C6 -Ci0 )-aryl-, (C6 -Cio )-aryl-(Ci -Ci2 )alifatisk, (C3 -Cio )-heterocyklyl-, (C6 -Cio )-heterocyklyl-(Ci -Ci2 )alifatisk, (C5 -Cio )-heteroaryl- eller (C5 -Ci0 )-heteroaryl-(Ci -Ci2 )-alifatisk-, hvori R' har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J2 , og J2 er halogen, -OR', -OC(0)N(R')2 , -N02 , -CN, -CF3 , -OCF3 , -R', okso, tiokso, 1,2-metylendioksy, -N(R')2 , -SR', -SOR', -S02 R', -S02 N(R')2 , -S03 R', -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2 C(0)R', -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2 , -OC(0)N(R')2 , -C(S)N(R')2 , -(CH2 )0 .2 NHC(O)R', -NCR^NCR^COR', -N(R, )N(R, )C(0)OR,f -NCR-JNCR^CONCR')^ -N(R')S02 R', -N(R')S02 N(R')2 , -N(R')C(0)OR', -N(R')C(0)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2 , -N(R')C(S)N(R')2 , -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C( = NH)N(R')2, -C(0)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(0)(OR')2 , -P(0)(R')2 , -P(0)(OR')2 eller -P(0)(H)(OR').
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Rn er H, og Ri2 er (d-QO-alkyl-, (C3 -Ci0 )-cykloalkyl-, [(d-C^-cykloalkyn-Cd-d^-alkyl-, (C6 -Ci0 )-aryl, (C6-Cio)-aryl-(d-C6)alkyl-, (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, (d-Cio)-heterocyklyl-(Ci-C6)alkyl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl eller (C5 -Cio)-heteroaryl-(Ci -C6 )-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori Ri2 er isobutyl-, cykloheksyl-, cykloheksylmetyl-, benzyl eller fenyletyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Rn er (d-QO-alkyl-, (C3 -Ci0 )-cykloalkyl-, [(C3 -Cio )-cykloalkyl]-(Ci -Ci2 )-alkyl-, (C6 -C10 )-aryl, (C6 -Cio)-aryl-(Ci-C5)alkyl-, (C3 -Cio)-heterocyklyl-, (C6 -Ci0 )-heterocyklyl-(Ci -C6 )alkyl-, (C5 -Ci0)-heteroaryl eller (C5 -Ci0 )-heteroaryl-(Ci -C6 )-alkyl-, og R12 er H.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori radikalet er:
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori radikalet er:
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvori
radikalet er:
hvori hver B uavhengig danner et 3- til 20-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring B enten er aromatisk eller ikke-aromatisk, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er N, NH, O, S, SO eller S02 , hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Cio )-cykloalkyl-, eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori hver ring har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvori
radikalet er:
9. Forbindelse ifølge krav 7, hvori radikalet er:
10. Forbindelse ifølge krav 7, hvori
radikalet er:
<r> acf/ ka/er er:
radikalet er:
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvori
hvori hver B uavhengig danner et 3- til 20-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring B enten er aromatisk eller ikke-aromatisk, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er N, NH, O, S, SO eller S02 , hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Cio )-cykloalkyl-, eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori hver ring har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvori
radikalet er:
15. Forbindelse ifølge krav 13, hvori
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvori
17. Forbindelse ifølge krav 1, hvori hvori B danner et 3- til 20-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hver ring B enten er aromatisk eller ikke-aromatisk, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er N, NH, O, S, SO eller S02 , hvori hver ring er valgfritt kondensert til et (C6 -Ci0 )-aryl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl-, (C3 -Cio )-cykloalkyl eller (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, og hvori hver ring har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J.
18. Forbindelse ifølge krav 17, hvori
19. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Rn og Ri2 sammen med atomene de er bundet til danner et 6- til 10-leddet mono- eller bicyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, hvori hvert heteroatom i det heterocykliske ringsystemet er valgt fra gruppen bestående av N, NH, O, S, SO og S02 , og hvori ringen har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J.
20. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-19, hvori R5 . er H og R5 er (Ci -C6 )-alkyl-, hvori alkylet er valgfritt substituert med fluor eller -SH.
21. Forbindelse ifølge krav 20, hvori (d-C6 )-alkylet er substituert med 1 til 3 fluorgrupper.
22. Forbindelse ifølge krav 21, hvori R5 og R5' uavhengig er: II II lill "^ W^ 'VW^ ny^r^ 'WV^V *\/\/\/\, 'WW
23. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-22, hvori Ri3 er (Ci -Ce )-alkyl-, (C3 -Ci0 )-cykloalkyl-, [(C3 -Cio )-cykloalkyl]-(Ci -Ci2 )-alkyl-, (C6 -Ci0 )-aryl, (Ce-CioJ-ai-yKCi-QOalkyl-, (C3 -Cio )-heterocyklyl-, (C6 -Cio )-heterocyklyl-(Ci -C6 )alkyl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl eller (C5 -Cio )-heteroaryl-(Ci -C6 )-alkyl-, hvori Ri3 er valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, og hvori opptil 3 alifatiske karbonatomer i Ri3 kan erstattes med et heteroatom valgt fra 0, NH, S, SO eller S02 i et kjemisk stabilt arrangement.
24 . Forbindelse ifølge krav 23, hvori Ri3 er:
25. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-24, hvori Ri er (d-QO-alkyl-, (C3 -Cio )-cykloalkyl-, [(C3 -Cio )-cykloalkyl]-(Ci -Ci2 )-alkyl-, (C6 -Ci0 )-aryl, (Cs-CioJ-aryl-Cd-C^alkyl-, (C3 -Ci0 )-heterocyklyl-, (C6 -Cio )-heterocyklyl-(Ci -C6 )alkyl-, (C5-d0)-heteroaryl eller (C5-Ci0)-heteroaryl-(Ci-d)-alkyl-, hvori Ri er valgfritt substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J, og hvori opptil 3 alifatiske karbonatomer i Ri kan erstattes med et heteroatom valgt fra O, NH, S, SO, eller S02 i et kjemisk stabilt arrangement.
26. Forbindelse ifølge krav 11, hvori Ri er:
27. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-26, hvori W er:
o o F F I , eller Rta 28. Forbindelse ifølge krav 27, hvori W er:
29. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-28, hvori R2 , Pm og R2o hver er uavhengig H eller (Ci -C3 )-alkyl.
30. Forbindelse ifølge krav 29, hvori R2 , R4 og R20 hver er H.
31. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-30, hvori Ri4 er hydrogen.
32. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-31, hvori hver Ri5 og Ri6 er uavhengig (d-C6 )-alkyl-.
33. Forbindelse ifølge krav 32, hvori hver Ri5 og Ri6 er metyl.
34. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-33, hvori Z2 er O og Ri9 er: (Ci -C6 )-alkyl- (C3 -Ci0 )-cykloalkyl-, [(C3 -Ci0 )-cykloalkyl]-(Ci -Ci2 )-alifatisk-, (C6-d0)-aryl-, (d-do)-aryl-(d-d)alkyl-, (C3 -Cio )-heterocyklyl-, (C6-Cio)-heterocyklyl-(Ci-d)alkyl-, (C5 -Ci0 )-heteroaryl eller (d-do )-heteroaryl-(d-C6 )-alkyl-, hvori Ri g har opptil 3 substituenter uavhengig valgt fra J2 , og hvori opptil 3 alifatiske karbonatomer i Ri9 kan erstattes med et heteroatom valgt fra 0, NH, S, SO eller S02 i et kjemisk stabilt arrangement.
35. Forbindelse ifølge krav 34, hvori hver Ri9 er metyl.
36. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-33, hvori Ri4 er H, Z2 er CH2 , og Ri9 er:
37. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-33, hvori hver Ri9 er metyl-, Z2 er O, Ri4 er:
38. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-33, hvori hver Ri9 er metyl-, Ri4 er H, og Z2 er:
5 39. Forbindelse ifølge krav 38, hvori Z2 er:
40. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 63-67 eller 68.
NO20110773A 2002-04-11 2011-05-26 Inhibitorer av serinproteaser, spesielt HCV NS3-NS4A-protease NO20110773L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37184602P 2002-04-11 2002-04-11
PCT/US2003/011459 WO2003087092A2 (en) 2002-04-11 2003-04-11 Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20110773L true NO20110773L (no) 2005-01-10

Family

ID=29250748

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044889A NO20044889L (no) 2002-04-11 2004-11-10 Inhibitorer av serinproteaser, spesielt HCV NS3-NS4A-protease
NO20110773A NO20110773L (no) 2002-04-11 2011-05-26 Inhibitorer av serinproteaser, spesielt HCV NS3-NS4A-protease

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044889A NO20044889L (no) 2002-04-11 2004-11-10 Inhibitorer av serinproteaser, spesielt HCV NS3-NS4A-protease

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7273885B2 (no)
EP (2) EP2468744A2 (no)
JP (3) JP2005535574A (no)
KR (2) KR20040099425A (no)
CN (2) CN100381440C (no)
AU (2) AU2003223602B8 (no)
CA (1) CA2481369C (no)
HK (1) HK1081196A1 (no)
IL (1) IL164455A0 (no)
MX (1) MXPA04009938A (no)
NO (2) NO20044889L (no)
NZ (2) NZ561851A (no)
PL (1) PL373399A1 (no)
RU (1) RU2004133044A (no)
SG (1) SG159385A1 (no)
TW (1) TW200403236A (no)
WO (1) WO2003087092A2 (no)
ZA (1) ZA200408243B (no)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL129407A0 (en) 1996-10-18 2000-02-17 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases particularly hepatitis C virus NS3 protease pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof
DE60111509T2 (de) * 2000-04-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von Serin-Proteasen, insbesondere der Hepatitis-C-Virus NS23-Protease
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2002348414B2 (en) * 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
JP2005535574A (ja) * 2002-04-11 2005-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼのインヒビター
ES2381548T3 (es) * 2003-04-11 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa VHC NS3-NS4A
AU2011203054B2 (en) * 2003-04-11 2012-04-26 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease
WO2004092161A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
UY28423A1 (es) * 2003-07-18 2005-02-28 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc.-
MY148123A (en) * 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
JP4685775B2 (ja) * 2003-09-18 2011-05-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、とりわけｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
RU2006115558A (ru) * 2003-10-10 2007-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы сериновых протеаз, особенно hcv ns3-ns4a протеазы
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
KR20060122872A (ko) 2003-10-28 2006-11-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피셔-핑크형 합성 및 후속 아실화에 의한4,5-디알킬-3-아실-피롤-2-카복실산 유도체의 제조
ATE461209T1 (de) 2004-01-30 2010-04-15 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitoren
EP2311851A3 (en) * 2004-02-04 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
EP2374464A3 (en) * 2004-10-01 2011-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV N3S-NS4A protease inhibition
AU2005319333A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Codman & Shurtleff, Inc. A method and system for treating Hepatitis C
EP1890602B1 (en) * 2005-04-20 2011-10-12 Philips Intellectual Property & Standards GmbH Patient monitoring system
EP2546246A3 (en) 2005-05-13 2013-04-24 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
BRPI0613962A2 (pt) 2005-07-25 2009-03-24 Intermune Inc inibidores macrocìclicos inovadores de replicação de vìrus da hepatite c
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
AR055105A1 (es) 2005-07-29 2007-08-08 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
US7666834B2 (en) 2005-07-29 2010-02-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
AU2006274862B2 (en) 2005-07-29 2012-03-22 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
WO2007014925A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
AR057704A1 (es) 2005-07-29 2007-12-12 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
AR054882A1 (es) * 2005-07-29 2007-07-25 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
US20070105781A1 (en) * 2005-08-02 2007-05-10 Steve Lyons Inhibitors of serine proteases
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
GEP20104956B (en) * 2005-10-11 2010-04-12 Array Biopharma Inc Compounds for inhibiting hepatitis c viral replication and use thereof
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP2392589A3 (en) 2005-11-11 2012-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
AU2007217355B2 (en) 2006-02-27 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2646229A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
CA2643680A1 (en) 2006-04-11 2007-11-22 Novartis Ag Hcv/hiv inhibitors and their uses
WO2007120595A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-25 Novartis Ag Amines for the treatment of hcv
CA2653662C (en) * 2006-06-01 2015-02-10 Sanofi-Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
CA2670260A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
KR20090079881A (ko) 2006-11-17 2009-07-22 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｃ형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제
TW200846343A (en) * 2007-02-27 2008-12-01 Vertex Pharma Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2008106058A2 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
NZ581606A (en) * 2007-05-03 2012-06-29 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
AU2008251425A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Array Biopharma, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
ATE530546T1 (de) * 2007-08-30 2011-11-15 Vertex Pharma Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit
CN101951770B (zh) 2007-12-21 2014-12-31 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
TW201546079A (zh) 2007-12-21 2015-12-16 Celgene Avilomics Res Inc Ｈｃｖ蛋白酶抑制劑及其用途（一）
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
AP2010005416A0 (en) * 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8188137B2 (en) 2008-08-15 2012-05-29 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
CN102216321A (zh) * 2008-10-15 2011-10-12 因特蒙公司 治疗性抗病毒肽
AR074758A1 (es) 2008-12-22 2011-02-09 Gilead Sciences Inc Compuestos macrociclicos antivirales
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
DK2477980T3 (en) 2009-09-15 2016-09-12 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
CN102741270B (zh) * 2009-09-28 2015-07-22 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
WO2011068715A1 (en) 2009-11-25 2011-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2010324871A1 (en) 2009-11-25 2012-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
AU2010341537A1 (en) 2009-12-22 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20120130173A (ko) 2009-12-24 2012-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 플라비바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유사체들
SG183526A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011119860A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
JP2013541499A (ja) 2010-07-26 2013-11-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換されたビフェニレン化合物およびウイルス性疾患の治療のためのその使用方法
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
AU2011314168A1 (en) 2010-09-29 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013026345A2 (pt) 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
TW201317223A (zh) 2011-07-26 2013-05-01 Vertex Pharma 噻吩化合物
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755981A4 (en) 2011-09-14 2015-03-25 Merck Sharp & Dohme HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES
US20130123276A1 (en) 2011-11-14 2013-05-16 Sven Ruf Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
WO2015065817A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016358100B2 (en) 2015-11-19 2021-05-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
DK3394033T3 (da) 2015-12-22 2021-01-04 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
JP7164521B2 (ja) 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体
DK3472149T3 (da) 2016-06-21 2023-11-27 Orion Ophthalmology LLC Heterocykliske prolinamidderivater
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
EP3558985B1 (en) 2016-12-22 2022-09-07 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3790877B1 (en) 2018-05-11 2023-03-01 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
US20220227806A1 (en) * 2019-06-07 2022-07-21 University Of Massachusetts Hepatitis c virus ns3/4a protease inhibitors
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
TW202126652A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
CA3200844A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
EP0907659A1 (en) 1996-05-10 1999-04-14 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
IL129407A0 (en) * 1996-10-18 2000-02-17 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases particularly hepatitis C virus NS3 protease pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
NZ503263A (en) 1997-08-11 2002-10-25 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis C NS3 protease inhibitor peptides and peptide analogues
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
WO1999028482A2 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Schering Corporation Single-chain recombinant complexes of hepatitis c virus ns3 protease and ns4a cofactor peptide
US6075150A (en) * 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
AU3376699A (en) 1998-03-31 1999-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
GB9825946D0 (en) 1998-11-26 1999-01-20 Angeletti P Ist Richerche Bio Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
CA2376961A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CA2383603A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Neil R. Taylor Method of identifying inhibitors of cdc25
AU2055301A (en) * 1999-12-03 2001-06-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
JP2003525294A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害剤
DE60111509T2 (de) * 2000-04-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von Serin-Proteasen, insbesondere der Hepatitis-C-Virus NS23-Protease
PL359359A1 (en) 2000-04-05 2004-08-23 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
CZ20023473A3 (cs) 2000-04-19 2003-01-15 Schering Corporation Makrocyklická sloučenina a farmaceutický prostředek
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
BR0112666A (pt) 2000-07-21 2003-06-10 Schering Corp Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c
EP1301527A2 (en) 2000-07-21 2003-04-16 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
RU2355700C9 (ru) * 2000-07-21 2010-03-20 Шеринг Корпорейшн Новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
AR029851A1 (es) * 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
WO2002022828A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-21 Degussa Ag Isolation and sequencing of the pknb gene of c. glutamicum
US6846806B2 (en) * 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
WO2002060926A2 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
WO2002048157A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
WO2002048116A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
US6909000B2 (en) * 2001-07-11 2005-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
AU2002348414B2 (en) * 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
JP2005535574A (ja) * 2002-04-11 2005-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼのインヒビター
ES2381548T3 (es) * 2003-04-11 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa VHC NS3-NS4A
WO2004092161A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
UY28423A1 (es) * 2003-07-18 2005-02-28 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc.-
EP2311851A3 (en) * 2004-02-04 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003087092A3 (en) 2004-09-10
KR20110028665A (ko) 2011-03-21
JP2010241821A (ja) 2010-10-28
EP2468744A2 (en) 2012-06-27
CA2481369C (en) 2012-07-10
MXPA04009938A (es) 2004-12-13
KR20040099425A (ko) 2004-11-26
AU2009233604A1 (en) 2009-11-26
TW200403236A (en) 2004-03-01
HK1081196A1 (en) 2006-05-12
US20100173851A1 (en) 2010-07-08
US20070292933A1 (en) 2007-12-20
EP1497282A2 (en) 2005-01-19
CN1649864A (zh) 2005-08-03
US20040018986A1 (en) 2004-01-29
PL373399A1 (en) 2005-08-22
NZ561851A (en) 2009-05-31
CN101245097A (zh) 2008-08-20
CA2481369A1 (en) 2003-10-23
NZ575692A (en) 2009-10-30
AU2003223602B2 (en) 2010-05-13
RU2004133044A (ru) 2006-01-27
WO2003087092A2 (en) 2003-10-23
NO20044889L (no) 2005-01-10
AU2003223602B8 (en) 2010-05-27
JP2005535574A (ja) 2005-11-24
JP2009185081A (ja) 2009-08-20
CN100381440C (zh) 2008-04-16
IL164455A0 (en) 2005-12-18
SG159385A1 (en) 2010-03-30
ZA200408243B (en) 2006-07-26
AU2003223602A1 (en) 2003-10-27
US7273885B2 (en) 2007-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20110773L (no) Inhibitorer av serinproteaser, spesielt HCV NS3-NS4A-protease
RU2412198C2 (ru) Ингибиторы сериновых протеаз, в частности нс3-нс4а протеазы
JP4685775B2 (ja) セリンプロテアーゼ、とりわけｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
ES2381548T3 (es) Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa VHC NS3-NS4A
JP4460294B2 (ja) 縮合環系を組み込んだ、セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
WO2005007681A9 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
JP2007532474A (ja) セリンプロテアーゼ、特にｈｃｖのｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
TW200524912A (en) Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
JP2011168604A (ja) セリンプロテアーゼ、特に、ｈｃｖ、ｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤