TW200403236A - Inhibitors or serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease - Google Patents

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Description

200403236 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關可抑制絲胺酸蛋白酶活性，特別是抑制c型肝 炎病毒NS3-NS4A蛋白酶之化合物。就此，其藉干擾C型肝 炎之生命週期而作用且亦可用作抗病毒劑。本發明又有關 包括該等化合物之組合物而用於體内或對患有HCV感染之 病患投藥。本發明又有關一種治療受HCV感染之病患之方 法，係投予包括本發明化合物之組合物。本發明又有關一 種製備該等化合物之方法。 【先前技術】 受C型肝炎病毒（“HCV”）感染成為人類之醫藥問題。HCV 已被體認為大多非-A、非-B肝炎之肇因劑，全球估計約有 3%係因人類血液傳染[A. Alberti等人，“C型肝炎之自然 史”，肝病犖期刊，31 (增補版1)，第17-24頁（1999)]。單在 美國即有幾近四百萬人受感染[M.J. Alter等人，“美國肝炎 病毒之流行病學”，北美胃腸道臨庆協會，23，第437-455 頁（1994) ; M.J· Alter “美國C型肝炎病毒感染”，肝病學期 1，31 (增補版 1)，第 88-91 頁（1999)]。 首先暴露至HCV後僅有約20%受感染個體會發展成急性 臨床肝炎，而其他似乎可自發地消解該感染。然而，幾乎 70%例子中，病毒建立慢性感染，而可持續數十年[S. Iwarson，“慢性肝炎之自然過程”，FEMS微生物學回顧，14， 第201_204頁（1994); D· Lavanchy，“C型肝炎之全球監督及 控制”，肝炎病真期刊，6，第35-47頁（1999)]。此通常導致 復發性及持續變壞之肝發炎，其經常導致更嚴重之疾病狀 84866 200403236 態如肝硬化及肝細胞癌瘤[M.C· Kew，“C型肝炎及肝細胞癌 瘤”，FEMS微生物舉回顧，14，第 211-220頁（1994);1.8&^〇 等人，“與肝細胞癌瘤發展有關之C型肝炎病毒感染”’ £r〇c· 偏1. Acad. Sci· USA，87，第 6547-6549 (1990)]。不幸地， 對慢性HCV之變弱過程並無廣泛有效之治療方法。 HCV基因組可編碼3010-3033個胺基酸之聚蛋白質[Q.L· Choo，等人，“C型肝炎之基因組織及多樣性”，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，88，第 245 1-2455 (1991) ; N. Kato等人，“得 自患有非-A、非-B肝炎之曰本病患之人類C型肝炎基因組之 分子選殖”，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，第 9524-9528 (1990) ; A. Takamizawa等人，“自人類帶原者單離之C型肝 炎病毒基因組之結構及組織”，病卷鼙期刊，65，第1105-1113 頁（1991)]。HCV非結構（NS)蛋白質被假設可對病毒複製提 供基本之催化機制。該NS蛋白質係藉由聚蛋白質經蛋白分 解斷裂所衍生者[R· Bartenschlager等人，“C型肝炎病毒之 非結構蛋白質3編碼使NS3/4及NS4/5接合處斷裂所需之絲 胺酸型蛋白酶”，病喜皋期刊，67，第3835-3844頁（1993); A· Garkoui等人，“C型肝炎病毒-編碼之絲胺酸蛋白酶之特 性化：決定蛋白酶-相關之聚蛋白質斷裂位置’’，病喜皋期 1，67，第 2832-2843 頁（1993) ; A. Grakoui等人，“C型肝 炎病毒聚蛋白斷裂產物之表現及鑑定”，病喜學期刊，67， 第1385-1395頁（1993) ; L· Tomei等人，“NS3為C型肝炎病毒 聚蛋白質處理所需之絲胺酸蛋白酶”，病喜學期刊，67，第 4017-4026 頁（1993)]。 84866 200403236 該HCV NS蛋白質3 (NS3)含有絲胺酸蛋白酶活性’其有 助於處理主要病毒酵素，且因此被認為為病毒複製及感^1 力所必須者。已知黃色發燒病毒NS3蛋白酶中突變作用可降 低病毒感染力[Chambers，T.J·等人’“得自黃色發燒病毒之 非結構蛋白質NS3之N-端區域為病毒聚蛋白質中負責位置-特異斷裂之絲胺酸蛋白酶之證據”，Proc. Natl. Acad^ci, USA，87，第 8898-8902 (1990)]。NS3 之前 181 個胺基酸（病 毒聚蛋白質之殘基1027-1207)已顯示含有可處聚蛋 白質之所有四個下游位置之NS3絲胺酸蛋白酶區域[C· Lin 等人，“C型肝炎病毒NS3絲胺酸蛋白酶：反斷裂要件及處 理動力學”，病喜學期刊，68，第8!47_8157頁（1994)]。 該HCV NS3絲胺酸蛋白酶及其相關輔因子NS4A有助於 處理所有病毒酵素，且因此被視為病毒複製所必須者。此 處理似乎類似於由人類免疫缺乏病毒天冬醯基蛋白酶所進 行者，其亦涉及病毒酵素處理HIV蛋白酶抑制劑，其可抑制 病毒蛋白質加工，為人類之強效抗病毒劑，顯示干擾病毒 生命週期之此階段可產生治療活性劑。結果，此為藥物發 現之引人標的。 述種蛋白質HCV蛋白酶抑制劑已描述於先前技藝中[PCT 公報號 WO 02/18369、WO 02/08244、WO 00/09558、W0 00/09543、WO 99/64442、W0 99/07733、WO 99/07734、 WO 99/50230、WO 98/46630、WO 98/17679及 WO 97/43310 、美國專利5,990,276、M· Llinsa-Brunet等人，生物有機醫 藥化學通訊，8，第1713-18頁（1998) ; W. Han·等人，生物 84866 200403236 支機醫藥ϋ通訊，10，第711-13頁（2000);11.〇11118〇1〇11等 人，生物_有.檀L醫藥化聲通訊，10，第1571-79頁（2000) ; Μ· Llinsa-Brunet等人，生物有機醫藜化聲诵説，10,第2267-70 頁（2000);及S· LaPlante等人，生物有機醫藥化學jg訊，10， 第 2271-74 頁（2000)]。 再者’ HCV之現有了解並未獲得任何其他令人滿意之抗 -HCV劑或治療。HCV疾病之唯一建立之療法為干擾素治 療。然而，干擾素具有明顯副作用[Μ·Α· Walker等人，“C 型肝炎病毒：現有方法及過程概觀”，DDT，4，第518-29 頁（1999) ; D· Moradpour等人，“C型肝炎之現有及發展療 法”，E.UL ,L Gastroenterol. Hepatol.，11，第 1199-1202 頁 (1999) ; H.L.A· Janssen等人，“與慢性病毒肝炎之α_干擾素 療法有關之自滅，，，肝病學期刊，21，第241-243頁（1994); P_F· Renault等人，“α干擾素之副作用”，肝疾病研討舍，9， 第273-277頁（1989)]並僅於少數例中（約25%)謗發長期舒緩 [0· Weiland，“慢性C型肝炎病毒感染之干擾素療法”，FEMS Microbiol· Rev·，14，第 279-288 頁（1994)]。再者，有效抗 -HC V疫苗之前景仍不確定。 因此，需要更有效之抗-HCV療法。此抑制劑將具有作為 蛋白酶抑制劑之治療潛力，特別是作為絲胺酸蛋白酶抑制 劑，且更尤其是作為HCV NS3蛋白酶抑制劑。特定言之， 此化合物可作為抗病毒劑，特別是作為抗-HCV劑。 【發明内容】 本發明有關式（IA)之化合物： -10- 84866 200403236
丫5 4 / R——N (ΙΑ) 其中： Α與X及Υ—起為： 含有高達3個獨立選自Ν、ΝΗ、0、so或S02之雜原子 之3 -至6 -員芳族或非芳族環； 其中该％視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基； 其中A具有高達3個獨立選自J之取代基； J為鹵素、-OR’、-N〇2、-CF3、-〇CF3、-R’、氧代基、-OR，、 -Ο-苄基、-〇-苯基、1，2-伸甲二氧基、-N(R’）2、_SR，、-SOR，、 -S02R’、-C(0)R’、-COOR，或-CON(R’）2，其中R’獨立選自 下列所成之組群： 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基]_(c卜C12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 -11 - 84866 200403236 (C6-C10)-芳基-(C1_C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基 _(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5_C10)_ 雜芳基 _(C1-C12)_ 脂族；
Ri及R3獨立為·· (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(〇3-(：10)-環烷基或-環烯基]-((：1-(：12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)·芳基 _(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族； 其中及R3各獨立且視情況經高達3個獨立選自J之取 代基取代； 其中1^及113中高達3個脂族碳原子可以化學安定之排 列經選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換； R2及R4獨立為： 氫、 (C1-C12)·脂族、 (C3-C10)-環烷基-(C1-C12)-脂族、或 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族； -12- 84866 200403236 立選自J之取 其中R2及R4各獨jl且視情況經高達3個獨立 代基取代； 其中I及I中高達2個脂族碳原子可經選自〇、nh、s、 SO或802之雜原子置換； RS為（C1-C12)-脂族，其中任何氫視情況經_素置換，且 其中鍵結至R5任何終端碳原子上之任何氫或_原子視情況 經氫硫基或羥基取代； 闩6 Ο OR, T ; I '•或 / 1 0 0 W係選自下列： 0
Re ； 氫 (C1-C12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6_C10)·芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(〇3-0：10)-環烷基或-環晞基]-(0：^12)-脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜 J募基- (C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)·雜芳基-(C1-C12)-脂族；或 鍵結至相同氮原子之兩個R6基與氮原子一起形成（C3-C10)- 雜環； -13- 84866 200403236 其中R6係視情況經高達3個J取代基取代； V為-c(o)n(r8)-、_S(0)N(R8)_或 _S(0)2N(R8)_ ; 其中R8為氫或（C1-C12)-脂族； T係選自： (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(03-0：10)-環烷基或-環烯基]-((：1-(：12)-脂族、 (C3-C10)-雜環基、· (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族；或 T係選自：
-14- 84866 200403236
其中：
(C1-C12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(03_(：10)-環烷基或-環烯基]-(0：1-(：12)-脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)-脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族； 其中各T視情況經高達3個獨立選自J之取代基取代； K為化學鍵、（C1_C12)_脂族、-0_、_S-、-NR9-、-C(O)-、 或-0(0)，119-，其中119為氫或（〇：1-(：12)-脂族；及 η為 1_3 〇 本發明又提供式（ΙΒ)之化合物：
Rl 15- 84866 200403236 及式（II)之化合物：
其中各變數如前述定義。 本發明又有關包括上述化合物之組合物 ^ /、用途。此組 合物可用以預處理欲插入病患中之侵入性裝置、用以在投 予至病患之前處理生物樣品如血液、及用以對病患直接投
樂。各例中，該組合物將可用於抑制HCV複製並降低HCV 感染之危險性或嚴重性。 本發明又有關製備式（IA)、及（Π)化合物之方法。 【實施方式】 本發明提供式（I)之化合物：
84866 -16- 200403236 A與X及γ—起為·· 含有咼達3個獨立選自ν、ΝΗ、〇、so或s〇2之雜原子 之3-至6-員芳族或非芳族環； 其中該環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5_Cl〇)雜芳 基、（C3-C10)環燒基或（C3-C10)雜環基； 其中A具有高達3個獨立選自j之取代基； J為鹵素、-OR’、-N02、-CF3、-〇CF3、-R，、氧代基、-OR，、 芊基、_〇_苯基、1，2-伸甲二氧基、-N(R，）2、_SR，、_SOR，、 -SO2R’、-C(0)R’、_CQOR’或-CON(R’）2，其中R’獨立選自 下列所成之組群： 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-J幕坑基或-環缔基、 [(C3-C10)-環烷基或·環烯基]-^卜C12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1_C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基 _(C1_C12)脂族、 (C5-C10)·雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基- (C1-C12)·脂族；
Ri&R3獨立為： (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(C3-C10)-環烷基或·環缔基]-((：卜C12)-脂族、 •17- 84866 200403236 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5_C10)_雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1-C12)-脂族； 其中心及仏3各獨立且視情況經高達3個獨立選自j之取 代基取代； 其中Ri及R3中高達3個脂族碳原子可以化學安定之排 列經選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換； R2及R4獨立為·· 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)_環烷基-(C2-C12)·脂族、或 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族； 其中R2及R4各獨立且視情況經高達3個獨立選自】之取 代基取代； 其中R2及R4中南達2個脂族碳原子可經選自〇、nh、§、 SO或so2之雜原子置換；
Rs為（(n-C12)-脂族，其中任何氫視情況經鹵素置換，且 其中键結至R5任何終端碳原子上之任何氫或鹵原子視情況 經氫硫基或經基取代； W係選自下列： -18 - 84866 wu403236
其中各R6獨立為0 氫、 (Cl-C12)_ 脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環婦基、 [(〇3-(：10)_環烷基或-環晞基]-((：1-0：12)-脂族、 (〇3_(1；10)_雜環基、 (C3-C10)-雜環基 _(C1_C12)-脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5_C10)·雜芳基-(C1-C12)-脂族；或 鍵結至相同氮原子之兩個R6基與氮原子一起形成（C3-C10)-雜環； 其中116係視情況經高達3個J取代基取代； V為-C(0)N(R8)-、-S(0)N(R8)-或-S(0)2N(R8)-; 其中R8為氫或（C1_C12)·脂族； τ係選自： (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(Cl-CU)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環晞基、 [(C3-C10)·環烷基或-環晞基]-(Cl-C12)_脂族、 -19- 84866 200403236 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族；或 T係選自：
R
10
其中：
Rio 為： 氫、 (C1-C12)-脂族、 -20- 84866 200403236 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基 _(C1_C12)脂族、 (C3-C10)-環燒基或-環晞基、 [(€3-(：10)_環烷基或-環晞基]-((：1-0：12)-脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基—（C1-C12)-脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)_ 雜芳基 _(ci-C12)-脂族； 其中各T視情況經高達3個獨立選自J之取代基取代； K為化學鍵、（C1_C12)-脂族、-0-、-S-、-NR9-、·(：（0)-、 或<(0)*^119-，其中尺9為氫或（(：1-(：12)-脂族；及 η為 1-3。 另一具體例中，本發明提供式（ΙΒ)之化合物：
(ΙΒ) 其中： Α與X及Υ—起為： 含有高達3個獨立選自Ν、νη、Ο、SO或S02之雜原子 84866 • 21 200403236 之3-至6-員芳族或非芳族環； 其中該環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5_Cl〇)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基； 其中A具有高達3個獨立選自J之取代基且其中a所稠 合之5-圓環具有高達4個獨立選自J之取代基；且其中χ及γ 獨立為C(H)或N ; J為鹵素、-OR’、-N〇2、-CF3、-〇CF3、_R’、氧代基、ι，2-伸甲二氧基、-N(R，）2、-SR，、-SOR，、-S02R，、-C(0)R，、 -COOR，、_CON(R’)2、-N(R’)COR，、_n(COR，)COR，、-CN 或-S02N(R’）2 ;其中R’獨立為： 氫、 (Cl-C12)_ 脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環晞基、 [(C3-C10)-環烷基或-環晞基]-(C1_C12)_脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1_C12)-脂族；
Ri及R3獨立為： (C1-C12)·脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環晞基、 [(C3-C10)·壤 基或-¾ 婦基]_((^κΐ2)-脂族、 84866 -22- 200403236 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)·脂族； 其中1及113各獨立且視情況經高達3個獨立選自 代基取代； 其中心及化3中高達3個脂族碳原子可以化學安定之_ 列經選自〇、NH、S、SO或S02之雜原子置換； R2及R4獨立為： 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基-(C1_C12)脂族、或 (C6-C10)·芳基-(C1-C12)脂族； 其中R2及R4各獨立且視情況經高達3個獨立選自j之耳又 代基取代； 其中R2及R4中南達2個脂族碳原子可經選自〇、nh、$ SO或S02之雜原子置換； R5為（C1-C12)-脂族’其中任何氫視情況經鹵素置換，且 其中鍵結至Rs任何終端碳原子上之任何氫或鹵原子視情況 經氫硫基或羥基取代；
Rr為氫或（C1-C12)-脂族，其中任何氫視情況經鹵素置 換，且其中鍵結至心任何終端碳原子上之任何氫或自原子 -23- 84866 200403236 視情況經氫硫基或羥基取代； w為：
其中各R6獨立為： 氫、 (Cl-C12)_脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基 _(C1_C12)脂族、 (C3-C10)-i募燒基或-環缔基、 [(C3-C10) -環燒基或-環稀基]-(C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族；或 鍵結至相同氮原子之兩個r0基與氮原子一起形成（C3-C 1〇)_ 雜環； 其中R6係視情況經高達3個J取代基取代； 各！^7獨互為-OR’；或尺1?基與硼原子一起為除了硼原予以 外含有高達3個選自Ν' nh、〇、S0及S〇2之額外雜原子之 施:ί 84866 -24- 200403236 (C3-C10)-員雜環； V為-c(o)n(r8)-、-s(o)n(r8)-、-s(o)2n(r8)-、-os(o)-、 -os(o)2-、_〇c(o)-或; 其中R8為氫或（C1-C12)-脂族； T係選自： (C1-C12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6_C10)_ 芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環婦基、 [(C3-C10)-環燒基或-環烯基]-(C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3_C10)_ 雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5_C10)_雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族；或 T為：
84866 -25- 200403236
其中：
Rio 為： 氫、 (C1-C12)·脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基 _(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(〇3-〇10)-環烷基或-環晞基]_((：1-(：12)-脂族、 -26- 84866 200403236 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族； 其中各T視情況經高達3個獨立選自J之取代基取代； K為化學鍵、（C1_C12)_脂族、-Ο-、、-NR9-、-C(O)-、 或<(0)，119-，其中119為氫或（〇：1-(：12)-脂族；及 η為 1-3 〇 又另一具體例中，本發明提供式（II)之化合物：
其中： W為：
-27- 84866 200403236
〇
R 17
B -P-(〇)mRl7 (〇)mRl7 ’ - 〇 II s—r17
Rl8 〇
II ~P-(〇)mR17 ； (〇)mRl7 v°
-S一R 17 〇 N R17W/ J —S-R17
〇 〇
O
N—S——N—R17 Η H 、N-S-R17 H
m為0或1 ; 各R1 7獨立為· 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(03-0：10)-環烷基或-環烯基]-((：1_0：12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基 _(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 84866 -28- 200403236 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1-C12)_ 脂族；或 鍵結至相同氮原子之兩個Rn基與氮原子一起形成除了 含有氮以外又含有高達2個選自N、顺、〇、s〇及吣之 外雜原子之（C3-C10)-雜環； 2八 其中Rl7係視情況經高達3個J取代基取代； 各R18獨立為_〇R，；或該⑽，與硼原子為除了含有翊 以外又含有高達3個選自N、NH、〇、⑽及s〇2之 子之（C3-C10)-員雜環； ^ R5為（C1-C12)·脂族，其中任何氫視情況經_素置換，且 其中鍵結至R5任何終端碳原子上之任何氫或_原子視情少 經氫硫基或經基取代； /b R5,為氫或（C1-C12)-脂族’其中任何氫視情況經南素 換，且其中鍵結化任何終端碳原子上之任何氫或由原 視情況經氫硫基或獲基取代；或 、 心及蚪與其所鍵結之原子一起為含有高達2個選自N、 NH、0、SO或S02之雜原子之3_至6•員環；其中該環合 達2個獨立選自J之取代基； ' 阿 I、R"及R13獨立為·· 氫、 (C1_C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基或_環烯基、 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基HC1_C12)_脂族、 (C6-C10)-芳基、 -29- 84866 200403236 (C6-C10)·芳基 _(ci-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1_C12)_ 脂族； 其中Ri、Ru、尺^及!^3,係獨立且視情況經高達3個獨 立選自J之取代基取代； 其中任何環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基； 其中Ri、Rn、^^及心3,中高達3個脂族碳原子可以化 學安定之排列經選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換； R2、R4、尺6及Rl2獨立為： 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基、 (C3-C10)-環燒基-(C1-C12)脂族、或 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族； 其中R2、R4、化及！^2各獨立且視情況經高達3個獨立 選自J之取代基取代； 其中R2、R4、1^及Ru中鬲達2個脂族碳原子可經選自 0、NH、S、SO或S〇2之雜原子置換；
Rii及Ri2與其所鍵結之原子一起形成3_至2〇_員單_、‘至 20-員雙-、或5-至20-員三-環碳環或雜環系統； 其中，雙-及二-環系統中，各環為線性稠合、橋接或螺 -30- 84866 200403236 環狀； 其中各環為芳族或非芳族； 其中雜環系統中各雜原子係選自由N、NH、〇、SO及 so2所成之組群； 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3_C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自J之取代基；或 RU及R13與其所鍵結之原子一起形成4-至20-員單-、5_至 20-員雙·、或6_至20-員三·環碳環或雜環系統； 其中’雙-及三_環系統中，各環為線性稠合、橋接或螺 環狀； 其中各環為芳族或非芳族； 其中雜環系統中各雜原子係選自由N、NH、〇、SO及 S02所成之組群； 其中各環視情況稠合至（C6_C10)芳基、（C5_cl〇)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3-C1〇)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自j之取代基；或 Ri2為氫或R’，及
Rn&Rn與其所鍵結之原子一起形成5_至2〇_員單·、至 2〇_員雙、或7-至20_員三_環碳環或雜環系統； 其中，雙·及三-環系統中，各環為線性稠合、橋接或螺 環狀； 其中各環為芳族或非芳族； ，、中旅％系統中各雜原子係選自由N、NH、〇、s〇及 84866 -31- 200403236 S〇2所成之組群； 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5_C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3_C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自j之取代基；或 R"、Rn及R13與其所鍵結之原子一起形成5_至2〇_員雙_、 或6-至20-員三-環石炭環或雜環系統； 其中，雙-及二_環系統中，各環為線性稠合、橋接或螺 環狀； “ 其中各環為芳族或.非芳族； 其中雜環系統中各雜原子係選自由N、NH、〇、SO及 S〇2所成之組群； 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3_C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自j之取代基；及
Rl3,為氫；或
Ru，及R2與其所鍵結之原子一起形成弘至2〇_員單_、4-至 20-員雙·、或5-至20_員三-環碳環或雜環系統； 其中，雙-及三-環系統中，各環為線性稠合、橋接或螺 環狀； 其中各環為芳族或非芳族； 其中雜環系統中各雜原子係選自由N、NH、〇、SO及 S〇2所成之組群； 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3_C10)環烷基或（C3-C10)雜環基；及 84866 -32- 200403236 其中該環具有高達3個獨立選自J之取代基； R14為-S(0)R，、-S(0)2R，、-C(0)R，、_C(0)0R，、-C(0)N(R，）2 、-N(R，）C(0)R，、-N(COR，）COR，或-S02N(R，）2，其中 R14具 有高達3個獨立選自J2之取代基； 為鹵素、-OR’、-N〇2、-CF3、-OCF3、-R’、氧代基、1，2-伸甲二氧基、-N(R，）2、-SR’、-SOR，、-S02iT、-C(0)R，、 -COOR’、-CON(R，）2、-N(R，）COR’、-N(COR，）COR’、-CN 或 _S02N(R，）2 ; R15及R16獨立為鹵素.、-OR，、-N02、-CF3、-OCF3、-R，、 氧代基、1，2-伸甲二氧基、-N(R’）2、-SR’ ' -SOR’、-S02R，、 -C(0)R’、-COOR’、-CON(R’)2、-N(R’）COR’、-N(COR’)COR’ 、-CN或-S02N(R’）2 ;其中R15及R16具有高達3個獨立選自J2 之取代基； Z2為=0、=NR’、=NOR’或=CH2 ;其中义2具有高達3個獨 立選自J2之取代基； R19為-OR，、-CF3、-OCF3、-R，、-N(R，）2、-SR，、-C(0)R，、 _COOR，、-CON(R，)2、-N(R，）COR，或-N(COR，）COR，；其中 Ri9具有高達3個獨立選自J2之取代基； J為鹵素、-OR’、-N02、-CF3、-OCF3、-R’、氧代基、1，2-伸甲二氧基、-N(R’）2、-SR’、-SOR’、-S02R’、_C(0)R’、 -COOR，、-CON(R，)2、-N(R，）COR’、-N(COR，）COR，、-CN 或 _S02N(R’）2 ;及 各R’係獨立選自： 氫、 -33- 84866 200403236 (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環晞基、 [(〇3-(：10)-環烷基或-環烯基]_((31_(312)_脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基 _(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6_C10)_ 雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)·雜芳基 _(ci-C12)-脂族。 定義 本文中有關式（I)欲包含式（IA)及式（IB)兩者。 本文所用之“芳基，，意指單環或雙環碳環芳族環系統。苯 基為單環芳族環系統之一實例。雙環芳族環系統包含其中 兩環均為芳族之系統如莕基以及兩環中僅一環為芳族之系 統如四氫萘。 本文所用之“雜環基，，意指各環中含化學安定排列之丨至3 個選自0、N、NH、S、S0或S〇2之雜原子或雜原子基之單 環或雙環非芳族環系統。“雜環基，，之雙環非芳族環系統具 體例中，一或兩環可含有該雜原子或雜原子基。 本文所用之“雜芳基”意指各環中含化學安定排列之1至3 個選自Ο、N、NH或S之雜原子或雜原子基之單環或雙環芳 族環系統。“雜芳基，，之雙環芳族環系統具體例中： -一或兩環可為芳族；及 -一或兩環可含有該雜原子或雜原子基。 84866 -34- 200403236 十本文所用之“脂族，，意指直鏈或分支、職、縣或炔基。 需了解埽基或块基具體例在脂族鏈中需要至少兩個碳原 子。 本又所用之“環烷基或環烯基”代表非芳族之單環或稠合 或橋接雙％蚊壤系統。環缔基環具有—或多個不飽和單 位。較佳之環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環己烯基、環庚基、環庚晞基、原冰片基、金剛烷基及十 氫萘基。 本文所用之“化學安定排列，，一詞代表使化合物足夠安定 而可藉本技藝已知方法以人工製造並投藥之化合物結構。 典型上，此化合物在40°C或以下之溫度在無溼度或其他化 學反應條件下至少安定1週。 本發明式（IA)及（IB)化合物代表選自w〇 02/18 3 69之類別 者。本申請人發明了在WO 02/18369所屬類別内之次類別， 其含有下列兩個不同結構元素之一或兩者： 1·含有環A之稠合氮雜環系統，其中式⑴中之環a與環 氮原子相鄰（亦即式（I)中之原子X與主鏈之環氮原子相鄰）； 2· P4中氫鍵給予體為式⑴化合物之末端部分[式⑴中之 T基]。 不欲受理論限制’申請人相信該第一結構元素，亦即環 A，與式（I)化合物之主鏈上之環氮相鄰，可提供有利之定 向使得本發明化合物具有增進與絲胺酸蛋白酶活化位置之 P2區域間之相互作用。申請人相信第二結構元素，式⑴中τ 基之氫鍵給予體可提供本發明化合物與絲胺酸蛋白酶活化 -35- 84866 200403236 位置間之額外相互反應點，因而可增進結合親合性。 較佳具體例中，該第二結構元素包含下列基團： z2
不欲受理論限制，申請人相信第二結構元素提供與絲胺 酸蛋白酶活化位置之特別有利氫鍵相互作用，因而增進含 此基團之化合物之結合親合性。此有利之相互作用增進了 含第一結構元素（亦即環A)及另一結構元素之化合物之結 合親合性。 具有1)絲胺酸蛋白酶抑制劑之結構元素及2)此吡咯-結構 元素之所有化合物被視為本發明之一部分。具有絲胺酸蛋 白酶抑制劑之結構元素之化合物包含（但不限於）下列公報 之化合物：WO 97/43310、WO 03/00690、US20020016294、 WO 01/74768、WO 01/81325、WO 99/50230、WO 02/08198、 WO 98/17679、WO 01/77113、WO 02/08187、WO 02/08256、 WO 02/08244、WO 02/08251、WO 02/48157、US20020177725
、WO 02/060926 > US20030008828 - WO 02/48116 ' WO 01/64678、WO 01/07407、WO 98/46630、WO 00/59929、 WO 99/0773 3'WO 00/09588> US20020016442- WO 00/09543 、WO 99/07734、US6018020、WO 98/22496、US5866684、 WO 02/079234、WO 00/31129、WO 99/38888、WO 99/64442 及WO 02/183 69，其並於本文供參考。 -36- 84866 200403236 因此’上述公報之任何化合物可修正至具有此吡咯基團 或其衍生物。任何此化合物為本發明之一部份。例如 02/18369中之化合物A (第41頁）··
可修正至提供本發明下列化合物
故隹具體复 依據式（I)之較佳具體例，A與X及γ—起為3-6員碳環非芳 狹或芳族環。更好，A與X及Y—起為環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或苯基。甚至更好，A與X及γ 一起為環己基 或環戊基。最好，A與X及Y—起為環己基。 依據較佳具體例，A與X及γ 一起為3-6員雜環。更好，A 與X及Y—起為5_6員雜環。 依據另—較佳具體例，A與X及Y—起為5-6員雜芳基環。 依據又另一較佳具體例，A與X及Y—起稠合至（C6-C10) 芳基、（C5_C10)雜芳基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環 基。較好，A與X及Y—起稠合至環己基、環戊基、苯基或 吡啶基。 依據另一較佳具體例，式（I)中之環系統：
84866 -37- 200403236 表1
-38-
84866 200403236
84866 -39- 200403236
依據另一更佳具體例，A與X及Y及含氮原子之環一起為：
更好，Α與X及Υ及含氮原子之環一起為：
-40- 84866 200403236 依據較佳具體例，τ係選自：（C6_C10)_芳基、（C6-C10)_ 芳基-((：1-€：12)脂族、（€3-€：10)-環烷基或-環缔基、[(€3-(：10)-環烷基或-環烯基]-(Cl-C12)-脂族、（C3-C10)-雜環基、 (C3_C10)_雜環基-(C1-C12)脂族、（C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族，其中各T視情況經高達3 個J取代基取代。 依據另一較佳具體例，T係選自：
R10 _
HO 其中： R10 為：
-41 - 84866 200403236 (C1-C12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(€3-€：10)-環烷基或-環烯基]-(<：1-(：12)-脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5_C10)_ 雜芳基-(.C1-C12)·脂族； 其中各T視情況經高達3個獨立選自J之取代基取代； K為化學鍵、-R9-、-〇-、- S-、-NR9-、-C(O)-、或- C(0)-NR9- ’ 其中R9為氫或（C1-C12)-脂族；及 η為 1-3 〇 上述具體例中，Τ亦可為：
-42- 84866 200403236 較佳具體例中，τ為：
依據更佳具體例，Τ含有至少一個選自_ΝΗ2、-ΝΗ-、-ΟΗ 或-SH之氫鍵給予體基團。 依據另一更佳具體例，Τ係選自：
84866 -43- 200403236
P \U° z，、、'
〇〆 Η Η H
L 、N 其中： T視情況經高達3個獨立選自J之取代基取代； Z獨立為 Ο、S、NR1()、C(R1())2 ; η獨立為1或2 ;及 η獨立為1或2 ;及 ……獨立為單鍵或雙鍵。 依據又另一具體例，Τ係選自： Η Η Η Η
-44- Ν' 84866 200403236
其中z如前述定義。 更佳具體例中，丁為
Η 依據較佳具體例，W為-C(0)-C(0)-R6 (或式（II)中為 -C(0)-C(0)-R17)。較好，R6 (及尺17)為··苯基、吡啶基、（C3_C6) 烷基、（C3-C6)環烷基、_0H、-0-(C 1-C6)-烷基、_N(H)_(C3-C6)-環烷基、-N(H)-C(H)(CH3)_(C6-C10)芳基、-n(h)-c(h)(ch3)-(C3-C10)-雜環基或，N(H)-C(H)(CH3HC5-C10)-雜芳基，其 -45- 84866 200403236 中各芳基、雜与 具體例係選自：
_環基及雜芳基係視情況經ώ素取代。較佳之
GT “ 更好，汉6 (及R17)為異丙基。 依據式（II)又較佳具體例，W為_C(0)—H。 依據另一較佳具體例，w為-C(0)-C(0)-0R6。更好R6為羥 基或甲氧基。 依據更佳具體例，R6係選自氫、（C1-C12)-脂族、（C6_C10)_ 方基、（C3_C10)_環烷基或·環烯基、（C3_C10>雜環基或 (C5-C10)-雜芳基。 依據另一較佳具體例，w為-c(o)-c(o)-n(r6)2。更好， R6係選自氫、（C3-C10)-環烷基或-環晞基或（C3-C10)-雜環 基。或者，一個R6為氫及另一個尺6為：（C6-C10)-芳基-(C1_C3) 烷基-，其中該烷基視情況經C02H取代；（C3-C6)環烷基-; (C5)-雜環基-(C1-C3)烷基_ ; (C3-C6)烯基；或各116為 (C1-C6)·烷基。或者，各R6g(Cl_C3)_烷基。 最好，W中之-NHR6係選自：
46- 84866 200403236
w之更佳具體例如下： 〇 ，其中R17為氫或C5-雜芳基或C9-雜芳基，其中 ^17 R17具有高達3個選自J之取代基。 W為： -47- 84866 200403236
9其中Rn為氫、（C1-C6)-烷基、（C6_C10)_芳基 或C3-C6-環烷基-(C1-C3)烷基，其中該環烷基較好為環丙 基。該芳基視情況經高達3個J基取代，其中J為南素，較好 為氯或氟。 W為： 0
其中Rn為氫或（C1-C6)-烷基。
其中R17為氫、（C1-C6)·燒基、（C1-C6)晞基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基或（C6-C10)-雜芳基 _(C1_C6)燒 基，其中Rn視情況經高達3個J基取代。烷基及芳基上之較 佳J取代基為函素、羧基及雜芳基。芳基上之更佳取代基為 鹵素（較好為氯或氟）且烷基上之更佳J取代基為羧基及雜芳 基0 依據式（II)之又另一較佳具體例，w為： 人，、，V i W 〇 〇
84866 -48 - 200403236
依據較佳具體例，I係選自
^— njx〇-> 依據較佳具體例，R3係選自 Λ γ〆
I I 依據較佳具體例，113為：
I I I —Γ
或 84866 -49- 200403236 依據較佳具體例9 r5為： 依據較佳具
仿^據較佳具體例，R2&R4各獨立選自H、甲基、乙基或丙 基。 依據較佳具體例，V為-C(0)_NR8-。更好V為-C(0)-NH-。 依據式（II)較佳具體例，r2、r4及r6各獨立選自Η或 (Cl-C3)-烷基。更好，R2、R4及R6各為Η。 依據式（II)較佳具體例，r14為氫。 依據式（η)較佳具體例，r15及r16獨立為（C1-C6)-烷基。 更好，各R15及R16為甲基。 依據式（II)較佳具體例，z為Ο及R19為：（C1-C6)·烷基、 (C3-C10)-環烷基·、[(C3_C10)_環烷基脂族、 (C6-C10)_ 芳基 _、（C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基、（C3-C10)-雜環基、（C6-C10)-雜環基_(C1-C6)烷基、（C5_C10)_雜芳基 或（C5_C10)-雜芳基-(C1-C6)·烷基；其中R19具有高達3個獨 立選自之取代基；且其中R19中高達3個脂族碳原子可以化 學安定之排列經選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換。 -50- 84866 200403236 更好，R19為（C1-C6)-烷基-。最好，R19為甲基。 依據式（II)較佳具體例，R14為Η ; Z為CH2 ;或R19為： 0 0 0 CHo
Η Η ΝΗ2 ' 〇
依據式（II)較佳具體例，R19為甲基；Ζ為CH2 ;或R14為：
-51 - 84866 200403236
C / HN
CO
m心一 〜 更好9各R19為甲基；Z為CH2 ;及R14如 甚至更好r14 :
.R* R· I N/° 或 ·
更好，各Rb為甲基；R14為Η ;及ζ2如剛述及之定義 依據式（II)之較佳具體例，ζ2 ·· /Ν、
J ,〇Η ,〇CH3 IN |、 rWjLr\r〇 t nyvl 依據式（II)之較佳具體例，Ru為H ;及R12為：（C1_C6)_ 烷基、（C3-C10)-環烷基、[(C3-C10)-環烷基 XCl-CU)•烷 -52- 84866 200403236 基、（C6-C10)-芳基_、（C6_C10)_芳基—(C1-C6)烷基、（C3-C10)· 雜環基、（C6_C10)_雜環基-(C1-C6)烷基、（C5-C10)-雜芳基 或（C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)·烷基。更好，r12為異丁基、環 己基、環己基己基、爷基或苯基乙基。 依據式（II)之較佳具體例，Rn為（C1-C6)-烷基、（C3_C10)_ 環烷基、[(C3_C10)_環烷基]_(C1-C12)-烷基、（C6-C10)-芳 基-、（C6_C10)_ 芳基-(C1-C6)烷基、（C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基_(ci-C6)烷基、（C5-C10)-雜芳基或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1_C6)_烷基；及 r12為 η。 依據式（II)較佳具體例，下式基：
依據式（II)較佳具體例，下式基··
84866 -53 - 200403236
依據式（II)較佳具體例，下式基：
其中B形成3-至20-員碳環或雜環系統； 其中各B環為芳族或非芳族； 其中雜環系統中之各雜原子為N、NH、Ο、SO或S02 ; 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳基、 (C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自J之取代基。 依據式（II)較佳具體例，下式基：
-54- 84866 200403236
依據式（II)較佳具體例，下式基：
-55 84866 200403236
依據式（II)較佳具體例，下式基：
84866 -56- 200403236
〇 依據式（Π)較佳具體例’下式基··
依據式（π)較佳具體例，下式基·· 84866 -57-
其中各環B獨立形成3-至20-員碳環或雜環系統； 其中各環B為芳族或非芳族； 其中雜環系統中之各雜原子為N、NH ' 〇、SO或S02 ; 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳基、 (C3_C10)環燒基或（C3-C10)雜環基；及 其中孩環具有高達3個獨立選自J之取代基。 依據式（II)較佳具體例，下式基：
84866 -58- 200403236
依據式（II)較佳具體例，下式基： 84866 -59- 200403236
84866 -60 - 200403236 依據式（II)較佳具體例，下式基：
〇 依據式（II)較佳具體例，下式基：
其中各環B獨立形成3-至20-員碳環或雜環系統； 其中各環B為芳族或非芳族； 其中雜環系統中之各雜原子為N、NH、Ο、SO或S02 ; -61 - 84866 200403236 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳基、 (C3_C10)環烷基或（C3-C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自J之取代基。 依據式（II)較佳具體例，下式基：
依據式（II)較佳具體例，RuKRu與其所鍵結之原子一起 形成6-至10-員單-或雙環碳環或雜環系統；其中雜環系統中 之各雜原子係選自N、NH、0、SO或S〇2;且其中該環具有 高達3個獨立選自J之取代基。 上述對T、V、Rl、R2、R3、A、X、Y、r4、R々w之任 何較佳具體例苛組合產生式（IA)化合物之較佳具體例。 上述對Τ、V、Rl、R2、R3、A、X、γ、R4、R&R5 及界 -62- 84866 200403236 之任何較佳具體例可組合產生式（ib)化合物之較佳具體例。 上述對R!、R2、R5、r5，及r5，、r6、R i、Ri2、Ri3、Ri3,、 R14、R15、r16、r19、z2、貿之任何較佳具體例可組合產生 式（π)化合物之較佳具體例。 依據另一具體例，本發明提供式（1，）之化合物：
其中： R1及R3獨立為（C1-C6)脂族、環戊基或環己基；
Rs為乙基、丙基或晞丙基； R6為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、芊基、（S)_甲 爷基；及 τ為（C3-C10)雜環基或（C5-C10)雜芳基環，其中該環今有 至少一個選自-NH2、-NH·、-OH或-SH之氫給予體基團 T係選自： 土’或
-63 - 84866 200403236
其中R10及K如前述定義。 式（I)之特定化合物實例述於下表2 轰2
C：n\
2
A
84866 -64- 4 200403236
84866 65- 200403236
84866 -66- 200403236
la 2a 84866 -67- 200403236
9a
11a 12a 84866 -68 200403236
14a
A H 18a
84866 -69- 200403236
N
A
A
A
A
N
A
'A
84866 -70- 200403236
35a 36a
37a 38a
A 39a
40a
41a 42a 84866 -71 - 200403236
45a
46a
84866 -72- 200403236
55a
56a
A 57a
58a
59a 60a
61a 62a 84866 -73- 200403236 式（II)之其他特定化合物實例述於下表4。 表4
本發明化合物可含有一或多個不對稱碳原68子且因此可產 生消旋物及消旋混合物、單一對映異構物、非對映異構物 作匕5物及個別對映兴構物。該等化合物之所有此等異構態 包含於本發明中。各立體幾何碳可為尺或3組態。 較好，本發明化合物具有化合物la_62a及63_68所示之結 構及立體化學性。 上述任何較佳具體例（包含上述物種之該等具體例）可組 84866 -74- 200403236 合產生本發明較佳具體例。 一般合成方法： 本發明化合物一般可藉本技藝已知方法製備。下列反應 圖1-16說明本發明化合物之合成路徑。熟知有機化學領域 顯而易見之其他均等反應圖可交替用於合成分子之各種部 分，如下列一般反應圖及下列製備例所說明者。 反應圖1 :
1) HCI- EtOAc 2) CBZ-CI, NaHC03 3) 異丁婦，H2S〇4
H2, 10%Pd/C, ΒΟΗ
1) CBZ-Xaa-OH PyBrOP, DIEA, NMP 2) H2> 10% Pd/C, EtOH 3) 重複步騾1及2 4) RCOOH, PyBrOP, DIEA, DMF R COCI, DlEA, DMF
迪斯-馬茳過破燒 (Dess-Martin periodinane) tBuOH, 〇η2〇ι2^ 註：過碘烷=1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘氧雜 環戊烷-3-酮 上述反應圖1提供製備式I化合物之一般路徑。 反應圖2 : -75- 84866 200403236
1) CBZ-Xaa-OH PyBOP, DIEA, NMP
2) Hp, 10% Pd/C, EtOH 3) 重複步驟1及2 4) RCOOH,
PyBOP, DIEA, DMF 或 R COCI, DIEA, DMF
上述反應圖2提供製備式I化合物之另——般路徑。 反應圖3 :
EDC, HOBt
THF, 0 °C to r.t.
HCI.HN(OMe)Me DIEA, DMF
迪斯-馬汀 過破燒~^ CH2CI2, tBuOH
76- 84866 200403236 上述反應圖3提供製備式I化合物之另——般路徑，特別 是結構62a所示之化合物。 反應圖4 :
上述反應圖4提供製備式I化合物之另一方法。 反應圖5 :
-77- 84866 200403236
UOH, THF -- h2o 上述反應圖1或2與上述反應圖5組合提供製備式I化合物 之另——般路徑。 反應圖6 ··
上述反應圖1或2與上述反應圖6組合提供製備式I化合物 之另--般路徑。 反應圖7 :
1) CBZ-CI, NaHC03 --^ 2) 異丁烯，H2S〇4
1) H2, Pd/C 2) TFA, CH2CI2 -78 84866 200403236
boc2o NaHC03
B〇C 上述反應圖1或2與上述反應圖7組合提供製備式I化合物 之另——般路徑。 反應圖8 :
1) PCI5, S02CI2l CHC丨3,回流 ^ Ba(OH)2.8 H20 2) H2,阮尼鎳 H2〇，回流
EtOH, NEt3 ° 上述反應圖1或2與上述反應圖8組合提供製備式I化合物 之另'--般路徑。
上述反應圖1或2與上述反應圖9組合提供製備式I化合物 之另--般路徑。 反應圖10 :
MeCN，Hg(N〇3)2
NaCI
-79 84866 200403236
NaH, DMF
=N 5NHCI 回流
boc2o
上述反應圖1或2與上述反應圖10組合提供製備式I化合 物之又另--般路徑。 反應圖11 :
20%哌啶 ， --^
DMF
R2C〇2H HBTU, HOBtfDIEA, ^ DMF or CH2CI2
1) KOTMs 2) PyBrop/DlEA HpNR2 ^ 3) 95% aq TFA R2=以設置之封端完全擬肽生長
、R2
迪斯-馬ί丁 過毯燒，tBuOH CH2CI2 或 CI2HCC〇OH，DMSO CH2CI2 上述反應圖11顯示使用Ellman，J.等人之醫藥化學期刊， 1995，38，1427之程序為主之固相合成路徑製備式I化合物 之一般路徑。 -80- 84866 200403236 反應圖12 :
aici3 Ac2〇/ EtCI2 RT/10h
1) 10%KOH/EtOH
1h/60°C
2) HCI1M
1) 10%KOH/EtOH
1h/60°C
2) HCI1M
上述反應圖1或2與上述反應圖11組合提供製備式I化合 物之一般路徑，特別是化合物39、40、39a及40a。 反應圖13 : 〇
甲酸乙酯 制/乙酸 0°C tort/16h
NaN02/Ac〇H
-81 - 84866 200403236 上述反應圖1或2與上述反應圖13組合提供製備式I化合 物之一般路徑，特別是化合物25、25a、41a、45a、55a、 58a、59a及61 a 〇 反應圖14 a
H2 Pd/C EtOH
Z-Chg-〇H， EDCTHOBt； CH2CI2
15b
10b
〇
19b
20b
-82- 84866 200403236 上述反應圖14提供製備化合物25a之合成反應圖。 反應圖15 :
21b
1. PyBOP，CH，Cl' NMM._1 2. CH7C1，，DMF
O
Cl.CHCO.REDC^ ddmso^IeToac,
-83- 84866 200403236 上述反應圖15提供製備化合物39a之合成反應圖。 反應圖16 :.
NH 40a 上述反應圖16提供製備化合物40a之合成反應圖。 雖然下列說明及描述某些例舉具體例，但將了解本發明 化合物可依據上述一般描述之方法使用本技藝者一般易於 獲得之適當起始物製備。 本發明另一具體例提供一種包括式I化合物或其醫藥可 接受性鹽之組合物。依據較佳具體例，式I化合物係有有效 降低病毒於樣品中或病患中之負載之量存在，其中該病毒 可編碼病毒生命週期所需之絲胺酸蛋白酶，以及含醫藥可 接受性載體。 -84- 84866 200403236 若該等組合物中使用本發明化合物之醫藥可接受性鹽， S等鹽較好衍生自無機或有機酸及驗。其中包含之酸鹽為 下列·乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、笨 甲酸鹽、苯磺酸鹽、聯二硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽 '環戊烷-丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二 燒基硫fei鹽、乙燒橫酸鹽、反丁埽二酸鹽、葡糖庚酸鹽、 甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫 溴酸鹽、氳琪酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、反丁埽 二酸鹽、甲烷磺酸鹽、· 2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、 雙無奈酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 -苯基-丙酸鹽、苦味 鹽、二甲基乙故鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫 代亂故鹽、甲苯績酸鹽及《)--燒酸鹽。驗鹽包含铵鹽、驗 金屬鹽如鈉及4甲鹽、驗土金屬鹽如約及鍰鹽、與有機驗之 鹽如二環己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺、及與胺基酸如精胺 酸離胺酸等之鹽。 又，該鹼性含氮基可以例如低竣燒基_例如甲基、乙基、 丙基及丁基氯、溴及碘化物；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯、 二乙醋、二丁酉旨及二戊酯；長鏈自化物如癸基、月桂基、 综櫚基及硬脂基氯、漠及硤化物；芳燒基!|化物如苄基及 苯乙基溴及其他之試劑予以四級化。因而可獲得水或油可 溶或可分散之產物。 本發明組合物及方法中所用之化合物亦可藉附屬之適當 官能基修飾而增進選擇之生物性質。此修飾作用為本技藝 已知且包含增進對既定生物系統（如血液、淋巴系統、中樞 -85 - 84866 200403236 神^系統）之生物滲透性、增進之口服利用性、增進之溶解 度而可藉注射投藥、改變之代謝機制及改變分泌速率。 可用於該等組合物之醫藥可接受性載體包含（但不限於） 離f人換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質如 人類寫清白蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、 山梨酸鉀'飽和植物脂肪酸之部分縮水甘油酯混合物、水、 ，或:解見如硫酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、 $所氧化矽一矽酸鍰、聚乙烯吡哈烷酮、纖維素為主之 物貝來乙一醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚 乙婦-聚氧丙晞省段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。 依據車又佳具I例’本發明組合物係調配成用於對哺乳類 (較好人類）之醫藥投藥。 本發明《此醫藥組合物可經口、非經腸道、藉吸入喷霧、 局口P直腸、經鼻、頰内、陰道内或經植人儲器投藥。 本文所用之“非經腸道，，一 Θ己· έ皮下、靜脈内、肌肉内、 關節内、滑膜内、胸骨内、々 、、 > 一、、 内椎官内、肝内、病灶内及顱内 注射或灌注技術投藥。如 、、 車乂好’孩組合物經口服或靜脈内投 藥0 本發明組合物夕私4 7 户爷等… 囷可注射劑型可為水性或油性懸涛 液。齡懸㈣可依據本技藝已知 潤劑及懸浮劑調配。兮机― 田刀欢次濕 經腸道可接受之稀釋；；囷可注射製劑亦可為在非毒性非 液，例如於丁二醇=劑中之殺菌可注射溶液或懸浮 劑為水、林格氏溶液及可使用之可接受性載體及溶 之及寺張氯化鈉溶液。此外，習知上使 84866 -86 - 200403236 用殺菌固定油作為溶劑或懸浮介質。就此 上 A W、J rfq吕，可利 用任何摻合固定油包含合成單-或二-縮水甘 、^ ' 、、瓶水甘油酯。脂肪酸如 油酸及其縮水甘油酯衍生物可用於注射製劑，因為其為天 然之醫樂可接受性油如橄欖油或篦麻油，尤其是其聚氧乙 基化 < 變體。該等油溶液或懸浮液亦可含長鏈醇稀釋劑或 分散劑如一般用於調配乳液及懸浮液之醫藥可接受性劑形 <羧甲基纖維素或類似分散劑。此目的之調配物中亦可使 用t貝用於製造醫藥可接受性固體或其他劑型之其他慣用之 界面活性劑如Tween、Span及其他乳化劑或生物利用性增進 劑0 對預防及治療抗病毒尤其是抗-HCV調節疾病之單一療 法中之劑量可使用每天約0.01至約100毫克/公斤體重、較好 約〇·5至約75耄克/公斤體重之蛋白酶液製劑。典型上，苯發 明之醫樂組合物將母天投藥約1至約5次，或者可連續灌 注。此投藥可用於慢性或急性療法。可與載體物質混合而 產生單一劑形之活性成份量將隨所治療之宿主及特定投藥 模式而異。典型之製劑含有約5%至約95%活性化合物 (w/w)。較好，此製劑含有約2〇%至約80%活性化合物。 當本發明組合物包括式I、Π、III或IV化合物與一或多種 其他治療或預防劑之組合時，該化合物及該其他藥劑存在 之劑量需為單一療法療程中正常投藥劑量之約1 〇至100% 且更好約10至80%。 本發明醫藥組合物可以任何經口可接受之劑行經口投 藥，包含（但不限於）膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。口服 84866 -87 - 200403236 用途之錠劑例中，慣用之載劑包含乳糖及玉米澱粉。亦可 局部使用潤滑劑如硬脂酸鎂。對膠囊劑型之口服投藥而 τ，可用之稀釋劑包含乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性 懸浮液供口服投藥時，該活性成分與乳化劑及懸浮劑組 合。若需要，亦可使用某些甜味劑、矯味或著色劑。 或者，本發明之醫藥組合物可以栓劑劑型供直腸投藥。 孩等之製備可使藥劑與在室溫為固體但在直腸溫度為液體 且因此在腸内可融化而釋出藥物之適當非刺激性賦型劑混 合。此物質包含椰子奶.油、蜜蠟及聚乙二醇。 本！明之醫藥組合物亦可局部投藥，尤其當治療標的包 含f藉局部塗佈所到達之區域或器官，包含眼睛、皮膚或 下腸道等疾病。it宜之局部㈣物已製備成功各該等 或器官。 / 、用於下腸道之局部㈣可以直腸栓劑調配物（參見上述） 或於通當灌腸劑調配物進行。亦可使用局部經皮貼片。 對局部塗佈而言，該㈣組合物可調配於㈣浮或溶於 -或多種載劑之活性成分之適宜軟膏。本發明化合物局部 投藥之載劑包含（但不限於）礦油、液體凡士林、白色凡士 林丙一 f氧乙缔、聚氧丙基化合物、乳化螺及水。 或者，醫藥組合物可調配成含_或溶於—或多種載靖之 活性成分之適宜乳液或乳霜。適宜載劑包含（但不限於）碟 ^、山梨糖料單硬脂酸酿、聚山梨糖醇酸“0、 蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。 對眼科用途而言 /r/t 、 即 w樂組合物可調配為在等張pH調 84866 -88 - 200403236 殺菌食鹽水中之微米化懸浮液，或較好，為在等張pH調節 之殺菌食鹽水中之溶液，含或不含保存劑如氯化苄烷銨。 或者5對眼科用途而言，該醫藥組合物可調配成軟膏如凡 士林。 本發明之醫藥組合物亦可藉鼻内氣溶膠或吸入投藥。此 組合物係依據醫藥調配物領域悉知之技術製備且可製備成 在食鹽水中之溶液，利用芊醇或其他適宜保存劑、增進生 物利用性之吸收促進劑、氟碳、及/或其他習知溶解劑或分 散劑。 最好為調配成供口服投藥之醫藥組合物。 另一具體例中，本發明組合物又包括其他抗病毒劑，較 好為抗-HCV劑。此抗病毒劑包含（但不限於）免疫調節劑如 α-、β-及γ-干擾素及聚乙二醇化衍生之干擾素-α化合物；其 他抗-病毒劑如利巴瓦寧（ribavirin)及金剛燒胺；其他C型肝 炎蛋白酶之抑制劑（NS2-NS3抑制劑及NS3-NS4A抑制劑）； HCV生命週期中其他標的之抑制劑，包含螺旋酶及聚合酶 抑制劑；内部核糖體進入之抑制劑；廣菌譜之病毒抑制劑 如IMPDH抑制劑（如VX-497及揭示於美國專利5,807,876之 其他IMPDH抑制劑、酚霉酸及其衍生物）；或上述任何組合。 病患病況改良後，若需要可持續本發明化合物、組合物 或組合之投藥。隨後，可依病徵而減少投藥劑量或次數至 可維持該改善之病況之程度，當病徵已舒緩至所需程度 時，需停止治療。然而，病患可能需要長期間續治療，視 疾病病徵之任何續發性而定。 -89- 84866 200403236 亦需了解對任何特定病患之特定劑量及治療療程將隨各 種因素而定，包含所用特定化合物之活性、年齡、體重、 一般健康狀況、性別、飲食、投藥次數、分泌速率、藥物 組合及參與醫師之判斷及欲治療特定疾病之嚴重性。活性 成分量亦將隨特定所數之化合物及組合物中其他抗病毒劑 存在與否及其性質而異。 依據另一具體例，本發明提供一種治療受其特徵為病毒 生命週期所必須之病毒編碼之絲胺酸蛋白酶之病毒感染之 病患之方法，係對病患投與本發明之醫藥可接受性組合 物。較好，本發明之方法係用以治療患有HCV感染之病患。 此治療可完全根除病毒感染或降低其嚴重性。更好，該病 患為人類。 另一具體例中，本發明方法又包括對該病患投予抗病毒 劑較好為抗-HCV劑之步驟。此抗病毒劑包含（但不限於）免 疫調節劑如α-、β-及γ-干擾素及聚乙二醇化衍生之干擾素-α 化合物；其他抗-病毒劑如利巴瓦寧（ribavirin)及金剛燒胺； 其他C型肝炎蛋白酶之抑制劑（NS2-NS3抑制劑及 NS3-NS4A抑制劑）；HCV生命週期中其他標的之抑制劑， 包含螺旋酶及聚合酶抑制劑；内部核糖體進入之抑制劑； 廣菌譜之病毒抑制劑如IMPDH抑制劑（如VX-497及揭示於 美國專利5,807,876之其他IMPDH抑制劑、酚霉酸及其衍生 物）；或上述任何組合。 此額外藥劑可作為包括本發明化合物及額外抗病毒劑之 單一劑形之一部分對該病患投藥。或者，該額外藥劑可與 -90- 84866 200403236 本發明化合物分別投藥、作多劑型之一部分投藥，其中該 額外藥劑係在包括本發明化合物之組合物之前、一起或之 後投藥。 又另一具體例中，本發明提供對欲對病患投藥之生物物 質預先處理之方法，包括使該生物物質與包括本發明化合 物之醫藥可接受性組合物接觸之步騾。此生物物質包含（但 不限於）血液及其成分如血漿、血小板、血液細胞之次繁殖 物等；器官如腎臟、肝臟、心臟、肺等；精液及卵子；骨 髓及其成分，及其他欲灌注入病患之流體如食鹽水、葡萄 糖等。 依據本發明又一具體例，提供一種處理物質之方法，該 物質係潛在地會與其特徵為病毒生命週期所必須之病毒編 碼之絲胺酸蛋白酶之病毒接觸。此方法包括使該物質與本 發明化合物接觸。此物質包含（但不限於）手術設備及衣物； 實驗室設備及衣物；血液收集裝置及材料；及侵入性裝置 如分流器、移植膜等。 另一具體例中，本發明化合物可作為實驗室工具有助於 分離病毒編碼之絲胺酸蛋白酶。此方法包括提供附接至固 體單體之本發明化合物；使該固體單體與含病毒絲胺酸蛋 白酶之樣品在可引起該蛋白酶結合至該固體單體之條件下 接觸；及自該固體單體溶離出該絲胺酸蛋白酶。較好，該 藉此方法單離之病毒絲胺酸蛋白酶為HCV NS3-NS4A蛋白 酶。 為了使本發明更易於了解，描述下列實例。該等實例僅 -91 - 84866 200403236 用於說明目的而不用以限制本發明範圍。 實例 ^H-NMR光譜係在500 MHz上記錄使用Bruker* AMX 500儀 器。質譜樣品係在MicroMass ZQ或Quattro II質譜儀上分 析，以聚電噴霧離子化之單一 MS模式中操作。樣品使用流 動注射（FIA)或層析儀導入質譜儀中。所有質譜分析之移動 相係由乙腈-含0.2%甲酸作為改質劑之水混合物所構成。 本文所用之“Rt (分鐘）”代表與化合物有關之HPLC駐留時 間（分鐘計）。本文所選擇之化合物之化學名稱係使用 CambridgeSoft Corporation ChemDraw Ultra®版本 7·0·1 所提 供命名程式。 實例1 : 3-乙醯基-1Η-呻哚-2_羧酸（4b)及5_乙醯基-1Η-啕哚-2-羧酸 (5b) 氯化鋁（7.75克，0.058莫耳）在室溫懸浮於200毫升無水二 氯甲烷中，接著緩慢添加乙酸酐（2.74毫升，0.03莫耳）。混 合物在室溫攪拌10分鐘後，添加1H-吲哚-2-羧酸乙酯（lb， 5·0克，0.0264莫耳）之15毫升乙腈溶液。反應混合物在氮氣 中及40°C攪拌10小時。反應以冰-水混合物驟冷且有機層以 水洗滌（3x)。有機相以無水Na2S04乾燥，過濾及真空濃縮。 在Si02上層析（4%乙酸乙酯/ 96% CH2C12)獲得3.2克3_乙醯 基-1H-啕哚-2-羧酸乙酯2b (52%)及770毫克5-乙醯基-1H-吲 哚_2_羧酸乙酯3b (13%)。 2b : iH NMR (CDC13) δ 9.1 (bs，1H)，8.1 (d，1H)，7.5 (m， -92- 84866 200403236 2H)，7.3 (s，1H)，4·4 (q，2H)，2.7 (s，3H)，1.5 (t，3H) ppm。 3b : !H NMR (CDC13) δ 9.3 (bs，1H)，8·25 0，1H)，8.1 (d， 1H)，7·6 (d5 1H)，7.2 (s，1H)，4.3 (q，2H)，2.7 (s，3H)， 1.7 (t，3H) ppm o 2b及3b以10% KOH於乙醇及60°C皂化1小時，接著以1 M HC1酸化，獲得產率分別為95%及93%之3-乙醯基_1H-啕哚 _2_羧酸4b及5-乙醯基-1H-蜊哚-2-羧酸5b。該粗製酸直接使 用於次依步驟未再純化。 實例2 : 3-乙醯基-4,5-二甲基_2_吡咯羧酸（l〇b) 亞硝酸鈉（36.9克，0.534莫耳）之70毫升水溶液在〇°C滴加 至乙醯乙酸乙酯（70克，0.538莫耳）之1401毫升冰醋酸攪拌 溶液中。添加完成後，使淡黃色反應混合物溫至室溫。30 分鐘後，所有起始物均以消耗，反應以350毫升水騾冷及以 乙酸乙酯（2x125毫升）萃取。有機萃取液合併並以水（2x125 毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（2x105毫升）洗滌。有機層以硫 酸鈉乾燥及真空濃縮，獲得84.2克（98%)淡黃色油之2-羥基 亞胺基-3-氧代丁酸乙酯6b。 巾 NMR (CDC13) δ 10.3 (s，1H)，4.2 (q，2H)，2.3 (s，3H)， 1 ·3 (t，3H) ppm 〇 知碎之鋼（12.4克，0.540莫耳）添加至2-丁酮（μ·〕毫升， 0.538莫耳）及甲酸乙醋（43.47毫升，〇·538莫耳）之無水乙鍵 (540毫升）溶液中，以機械激烈攪拌…寺，期間混合物於冰 -鹽浴中冷卻。混合物接著在室溫攪拌14小時。反應混合物 -93- 84866 200403236 冷卻至4°C數小時後，過濾獲得沉澱之鈉鹽並以冷卻之乾乙 醚充分洗滌，·獲得49·3克（75%) 2-甲基-3-氧代丁醛之所需麵 鹽7b 〇 巾 NMR (DMSO-d6) δ 9.1 (s，1H)，1·9 (s，3H)，1·3 (s，3H) ppm ο 鈉鹽7b (49·3克，0.404莫耳）及妨6b (64.23克，0.404莫耳） 於300毫升70%乙酸/30%水中攪拌並溫至5(rc。以3〇分鐘 逐次添加鋅粉（42.21克，0.646莫耳），溫度維持低於i〇〇t：。 添加完成時，懸浮液回.流15分鐘，接著倒入4升冰_水中。 短時間後，產物沉澱出，過濾後獲得30.1克（45%)所需之4,5_ 二甲基·2_ 咐哈叛酸乙酯 8b。b NMR (CDC13) δ 9.0 (bs 1H)，6.7 (s，1H)，4·3 (q，2H)，2·3 (s，3H)，2.0 (s，3H)，1.3 (t，3H) ppm。 於氯化鋁（50.19克，0.376莫耳）之無水二氯乙烷（58〇毫升） 之25C溶液中緩慢添加乙酸肝（17.75毫升，0.188莫耳）。所 得混合物在室溫攪拌10分鐘，接著添加吡咯訃（1〇·49克， 0.0627莫耳）之二氯乙烷（3〇毫升）溶液且反應混合物在室溫 攪拌2小時。在80。(：又3小時後，混合物倒入冰水中並以二 氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥及真空濃縮，獲得 橘色殘留物。經矽膠短栓柱過濾（3 〇0/〇乙酸乙酯/7〇%己烷）， 獲得7.5克（60%) 3-乙醯基-4,5-二甲基-2-吡咯羧酸乙酯9b。 H NMR (CDC13) δ 9.0 (bs，1H)，4.3 (q，2H)，2.7 (s，3H)， 2·1 (s，3H)，1.9 (s，3H)，1·3 (t，3H) ppm。 峨洛醋9b (8·2克，0.0392莫耳）之乙醇混合物及loo毫升 84866 -94- 200403236 。混合物冷卻並真空濃縮成油。
80毫升乙醇中再結晶，獲得5.8克純的固體3_乙醯基_4,5 甲基-2-吡咯羧酸i〇b。 1 〇%氫氧化鉀回流1小時。混4 油中添加水， 無水硫酸鈉乾 4 NMR (DMSO-d6) δ 2.5 (s，3H)，2_2 (s，3H)，2.0 (s，3H) ppm。 貴例3 : 1-(2-{2_[(3·乙醯基 _4,5·二甲基 _1H_^ 洛 _ih_2_ 羰基）_胺 基卜2_環己基-乙醯胺基}_3,3_二甲基_丁醯基兴八氫丨哚_2_ 羧酸（1_環丙基胺基乙二醯基·丁基）_醯胺（25a) 八氫，哚-2-羧酸111^(5.0克，29.5毫莫耳，購自;^(^111) 懸浮於200毫升CHCI3接著於乾冰/丙酮浴中冷卻。添加 Η4〇4 (120微升/莫耳）接著通入過量異丁晞。混合物密封並 移除冰浴。混合物在室溫攪拌12小時。反應混合物小心解 封後，冷卻並濃縮。添加EtOAc並以飽和碳酸氫鈉溶液、食 鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，接著過濾及濃縮獲得八氫_㈤嗓 _2_羧酸第三丁酯12b (6.65克，29.5毫莫耳，1〇〇%)。 iH-NMR (CDC13) δ 1·22 (2H，m)，1.38 (2H，m)，1·48 (9H， s)，1·50 (2H，m)，1.66 (2H，m)，1·71 (1H，m)，2_02 (1H，m)， 2·18 (1H，m)，2·85 (1H，bs)，3.10 (1H，m)，3.70 (1H，dd) ppm。 L-CBz-第三丁基甘胺酸（5.0克，11.2毫莫耳）於CH2C12(40 毫升）中攪拌。添加EDC (2·25克，11.7毫莫耳）及H〇Bt (ΐ·58 -95- 84866 200403236 克，11.7耄莫耳）且混合物搅拌1 5分鐘。此溶液套接入i2b (2·4克’ 10.0¾莫耳）之ch2C12 (20毫升）溶液中並攪拌隔 夜。反應藉HPLC追蹤觀察胺之消耗。混合物濃縮，添加 EtOAc ’接著添加1.〇 n甘胺酸鈉鹽之水溶液且混合物攪拌 直至所有CBz-第三丁基甘胺酸_〇bt均消耗。分離層且有機 相以1 NHC1 (3x)、食鹽水、1〇%碳酸鉀（3χ)及食鹽水洗滌， 接著以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮。經矽膠栓柱層析（丨〇% EA/己烷）獲得1-(2-芊氧基羰基胺基-3,3-二甲基-丁醯基）-八 氫哚-2_羧酸第三丁酯13b (4.4克，9·3毫莫耳，88%)。 iH-NMR (CDC13) δ 1.05 (9Η，s)，1.30 (2Η，m)，1.46 (9Η，s)， 1.50-1.72 (5H，m)，1.94-2.10 (3H，m)，2.30 (1H，m)，4.18 (1H， m)，4.22 (1H，d)，4·28 (1H，dd)，5.05-5.17 (2H，dd)，5.30 (1H，d)，7.33 (5H，m) ppm。 酯13b(4.0克，8·4毫莫耳）於EtOH(40毫升）中攪拌，饋入 400毫克10% Pd(OH)2/C。H2氣體通入該懸浮液中直至反應 完全。滤除觸媒且濾液真空濃縮，獲得1-(2-胺基-3,3-二甲 基-丁酸基）-八氫丨嗓-2-複酸第三丁 i旨14b (2.8克，8.4毫莫 耳，100%)，其未經純化就此使用於次一步騾。 W-NMR (CDC13) 3:2 比例之旋轉體，δ 0.98 及 1.02 (9H，一 對單峰），1·20-1·34(2Η，ιη)，1.47 及 1·50(9Η，一對單峰）， 1.58-1.78 (6Η，m)，1·99 (1Η，m)，2·1 (1Η，m)，2.3 (1Η，m)， 2·4 (1H，m)，3·86及4·13 (1H，m)，4·32 (1H，m) ppm。 L_CBz·環己基甘胺酸（3.0克，10.3毫莫耳）之CH2C12 (30 毫升）中以EDC(2.07克，10.8毫莫耳）及HOBt(1.65克，10.8 -96- 84866 200403236 耄莫耳）處理並攪拌15分鐘。所得混合物添加至14b (3·32 克’ 9·8愛莫耳）之(2〇毫升）溶液中並在灯攪拌，藉 HPLC追蹤胺之消耗。添加} ·〇 N甘胺酸鈉鹽溶液直至以 HPLC追蹤所有L-CBz_環己基甘胺酸_obt消耗（數小時）。反 應混合物以1·〇 N HC1 (3x)、食鹽水、10%碳酸鉀（3χ)及食鹽 水洗滌，接著以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮。所得固體 產物藉溶於熱ΙΡΑ並緩慢添加水直至產物飽和而沉殿出，而 自熱ΙΡΑ/Ηβ (約3.3:1)再結晶。冷卻過濾獲得4 79克（8〇0/〇) 固體之1-[2-(2-苄氧基羰基胺基-2-環己基-乙醯胺基）_3,3_ 二甲基-丁醯基]-八氫吲哚_2_叛酸第三丁酯15b。 H-NMR (CDCI3) δ 0·98 (1H，m)，1.03 (9H，s)，1.12-1.32 (5H m) ’ 1.43 (9H，s) ’ 1.59-1.79 (12H，m)，1.93-2.10 (3H，m)， 2·20 (1H，m)，3.98 (1H，m)，4.12 (1H，m)，4.22 (1H，m)， 4.55 (1H，d)，5.10 (2H，m)，5·27 (1H，d)，6·25 (1H，d)，7.35 (5H，m) ppm 0 CBz酯15b (3.0克，4.9毫莫耳）於EtOH (25毫升）中攪拌並 饋入300毫克10% Pd(OH)2/C。通入Η:氣體至懸浮液中直至 反應完全。濾除觸媒且濾液真空濃縮，獲得1-[2-(2-胺基-2-環己基-乙醯胺基）-3,3-二甲基·丁醯基]-八氫吲哚_2_羧酸第 三丁酿16b (2.34克’ 4.9¾莫耳’ 1〇〇%)’其未經純化用於 次一步騾。
iH-NMR (CDC13) δ 1·08 (9H，s)，1.HM.25 (7H，m)，h44 (9H s)，1.50-1.78 (10H，m)，1·94 (2H，m)，2·07 (2H，m)，2.30 (1H m)，3·21 (1H，m)，4·22 (1H，m)，4.34 (1H，m)，4.52 (1H，d)， -97- 84866 200403236 8.04 (1H，d) ppm。 3-乙醯基-4,5-二甲基-2-吡咯羧酸10b (2·5克，13.7毫莫耳） 之DMF(56毫升）中以EDC(2.75克，14.4毫莫耳）及11081 (2.20克，14·4毫莫耳）處理並在RT攪拌15分鐘。添加胺16b (6·23克，13.0毫莫耳）之DMF(10毫升），且反應混合物在RT 攪拌並以HPLC追蹤。混合物真空濃縮，接著溶於]EtOAc。 添加1.0 N甘胺酸鈉鹽水溶液直至所有過量胺基酯16b消耗 (數小時）。混合物以1 N HC1 (3x)、食鹽水、碳酸氫鹽（3χ) 及食鹽水洗務’接著以.疏酸納乾燥，過滤及真空濃縮。經 短矽膠栓柱純化（25% ΕΑ/己烷），獲得7.08克（85%) 1-(2-{2-[(3_乙醯基-4,5_二甲基-1Η-吡咯-1Η_2_羰基）-胺基]-2-環己 基-乙酸胺基}-3,3-二甲基-丁醯基）-八氫-吲嗓_2·叛酸第三 丁酯 17b。 iH-NMR (CDC13) δ 0·94 (9H，s)，0·99-1·33 (6H，m)，1.42 (9H， s)，1.45-2.22 (16H，m)，2·24 (3H，s)，2·28 (3H，s)，2.55 (3H， s)，4.30 (1H，m)，4·39 (1H，m)，4·73 (1H，d)，5.00 (1H，m)， 11.30 (1H，d) ppm 〇 第三丁酯17b (3·0克，4.68毫莫耳）於CH2C12 (20毫升）中在 冰浴中揽拌並緩慢添加TFA (20毫升）。混合物溫至RT並揽 拌直至以HPLC觀察所有酯均消耗。添加甲苯及真空濃縮數 分鐘（3x)。真空移除大部分殘留物獲得粉紅色固體之 Μ2-{2_[(3_乙醯基-4,5-二甲基-1H-吡咯-1H_2_羰基）-胺 基環己基-乙醯胺基卜3,3·二甲基_丁醯基）_八氫、丨哚-2_ 幾酸第三丁酯1 8b，其未經純化用於次一步驟。 84866 -98- 200403236 上述粗製酸18b於CH2Cl2 (20毫升）中以DIEA逐滴處理並 在RT揽拌直|停止發泡（驟冷過量之TFA)。添加EDC (0.99 克，5.1毫莫耳）及HOBt (0·78克，5.1毫莫耳）及混合物攪拌 15分鐘。添加3-胺基- 2-#呈基-己酸環丙胺19b (950毫克，5.1 毫莫耳，依據 U· Schoellkopf等人，Justus Liebigs Ann. Chem. GE，1976, 183-202及J. Stemple等人，有機通訊2〇〇〇, 2(18)， 2769-2772所述方法製備）之CH^Cl2 (10毫升）且混合物在rT 攪:拌隔夜。混合物倒入1 N HCl/EtOAc中，有機層以1 n HC1 (3x)、食鹽水、飽和NaHCCh (3x)及食鹽水洗滌，接著以硫 酸納乾燥’過滤及真空濃縮。經碎膠栓柱純化以1 0 0 〇/0 CH2CI2 4 1% Me〇H/CH2Cl2 — 2% MeOH/CH2Cl2溶離，獲 得3.0克（兩步騾為85%)之1-(2-{2-[(3-乙醯基-4,5-二甲基 -111-^7比¥7各-111-2-後基）-胺基]-2_環己基-乙驢胺基卜3,3-二甲 基-丁醯基）-八氫哚-2-羧酸[1-(環丙基胺基甲醯基-羥基一 甲基）丁基]-醯胺20b。 NMR iH-NMR (CDC13) δ 0.50 (2H，m)，0.67 (1H，m)，0.75 (1H，m)，0·85 (4H，m)，0.93 (8H，m)，1·03 (3H，m)，1.22 (2H， m)，1.3 0 (3H，m)，1.50-2.03 (18H，m)，2·25 (3H，s)，2.26 (3H， s)，2.60 (3H，s)，2.71 (1H，m)，3.89及3·91 (1H，bm)，4.10 及 4.21 (1H，一 對單峰），4·3 8 (1H，m)，4.52 (1H，m)，4.67 及4.71(111，一對雙峰），4.80(1艮111)，6.95及7.00(111，一 對雙峰）ppm。 於EDC (38·2克，199.2毫莫耳）之無水EtOAc (98毫升）溶 液中添加酮基-醇20b (10·0克，13·3毫莫耳）之無水EtOAc -99- 84866 200403236 (52毫升）。添加乾燥DMSO (75毫升），混合物冷卻至7。〔並 儘可能快速地添加一^鼠乙版（10.97毫升，133毫莫耳）之無水 EtOAc (31毫升），使溫度不高於25°C。移開冰浴且混合物攪 拌1 5分鐘。TLC顯示20b完全消失。添加1 〇 n HC1 (200毫升） 以儘可能快速地驟冷而不使溫度高於25°C後，混合物冷卻 至15 C。有機層以水（3x)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並真空 濃縮。經矽膠栓柱（100% CH2C12 今 50% EtOAc/CH2Cl2：^ 化，獲得白色固體，其在EkO中攪拌，過濾及真空乾燥， 移除殘留之二甲基硫醚·及二氯乙酸。獲得7·49克（75%)所需 义1_(2_{2-[(3-乙醯基_4,5_二甲基_ιη·吡咯-1Η_2-羰基）-胺 基]·2_環己基-乙醯胺基}_3,3_二甲基·丁醯基）_八氫，哚_2_ 羧酸（1-環丙基胺基乙二醯基-丁基 > 醯胺25a。 H-NMR (CDC13) δ 0·61 (2H，m)，0.82 (2H，d)，0·91 (3H，t)， 0.97 (7H，s)，1.05 (3H，m)，1.20 (2H，m)，1·32 (4H，m)， 1.50 (5H，m)，1·68 (5H，m)，1.79 (3H，m)，1·89 (3H，m)， 2.01 (1H，m)，2·18 (1H，m)，2.23 (3H，s)，2·24 (3H，s)，2.37 (1H，m)，2·59 (3H，s)，2·78 (1H，m)，4.41 (1H，m)，4.56 (1H， t)’ 4·85 (1H，d)’ 4·91 (1H5 m)，5.31 (1H，m)，6.90 (1H，寬）， 7·〇3 (1H，寬）ppm。 實例4 : 乙醯基_1H-吲哚-2-羧酸（環己基-{i-[2-(l-環丙基胺基乙 二醯基-丁基胺基甲醯基八氫4丨哚β1_羰基卜2,2_二甲基_ 丙基胺基甲醯基}甲基）_醯胺（39a) BOC-L-八氫-▽引哚_2_羧酸21b (3·4克，12.6毫莫耳，購自 84866 -100- 200403236
Bachem)懸浮於30毫升CHsC!2並於水/冰浴中冷卻。添加N 甲基嗎琳（3·〇當量，4.2毫升毫莫耳）接著添加固體pyB〇p (1.1當量，7·2克，13.8¾莫耳）。移除冰浴且反應在尺丁及 中攪拌1小時。於另一瓶中，使5·8克3-胺基-2-羥基·己酸環 丙基胺19b在RT下溶於30毫升DMF及1〇毫升CH2Cl2中。酸 (21b)/PyBOP/NMM溶液與20毫升CH2C12—起以導管通入胺 19b之溶液。反應在RT攪拌16小時，接著以碳酸氫鈉溶液驟 冷並真空濃縮。殘留物以EtOAc萃取2次。合併之有機層以 10%擰檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水（5X)洗膝，接著以 食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。在珍膠上 快速層析以30% EtOAc/己烷至100% EtOAc溶離，獲得4.35 克2-[1-(環丙基胺基甲醯基-#呈基-甲基）_丁基胺基甲醯基]_ 八氫-β丨嗓-1_羧酸第三丁酿22b。LC/MS M+H=438.2， Μ_Ν=436·3。 W-NMR (CDC13) δ 0·50 (2Η，m)，0·70 (2Η，m)，0·91 (3Η， t)，1·14 (1H，m)，1.2-1.37 (4H，m)，1.42 (9H，s)，1·59_1·71 (5H，m)，1·93 (2H，m)，2·10 (1H，bs)，2.22 (1H，m)，2·7 (1H， m)，3·8 (1H，bs)，3.98 (1H，bs)，4.02-4.2 (3H，m)，5.80 (1H， s)，7·1 (2H，bs) ppm o BOC酯22b (4·35克，7.43毫莫耳）溶於25毫升(：112(：12並於 冰浴中冷卻。滴加25毫升TFA，移開冰浴且反應溫至rt。 TLC顯示30分鐘後BOC基移除。1小時後，添加25毫升甲苯 及反應濃縮至乾並就此用於次一步驟。 1^€62_第三丁基甘胺酸（3.16克，11.9毫莫耳）之(：112(：12 84866 -101- 200403236 (25毫升）以固體PyBOP (6.7克，12·9毫莫耳）及DIEA (1·7毫 升，9.8毫莫耳）之5毫升CH2C12處理。移開浴且反應溫至RT 並攪拌50分鐘。粗游離胺溶於CH2C12 (25毫升），以DIEA (3.5 毫升，20毫莫耳）處理，接著混合物以導管與額外CH2C12 (40 毫升）通入Cbz-L-Tbg-OH/PyBOP溶液及混合物攪拌隔夜。 2 1小時後，反應以飽和碳酸氫鈉溶液騾冷及濃縮。殘留物 分配於EtO Ac及水之間並以EtO Ac萃取2次，合併之有機層 以〇·5 N HC1、飽和碳酸氫鈉、水及食鹽水洗滌，接著以硫 酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮。在矽膠上快速層析以2%
MeOH/EtOAc至 5% MeOH/EtOAc溶離，獲得4.2 克（72%) (1-{2-[1-(環丙基胺基甲醯基-羥基-甲基）-丁基胺基甲醯 基]-八氫-吲嗓-1-羰基}-2,2-二甲基丙基）胺基甲酸苄酯 23b。LC/MS Μ+Η=585·4，Μ-Ν=583·3。 W-NMR (CDC13) δ 0.55 (2Η，m)，0.75 (2Η，m)，0·88 (3Η， t) ’ 0·98 (9H，s)，1.22-1.41 (5H，m)，1.71 (5H，m)，1.96 (2H， m)’ 2·21·2·44 (2H，m)’ 2.72 (1H，m)，3.98 (1H，m)，4.07 (1H， s) ’ 4.2-4.29 (2H，m)，4.3 9-4.49 (1H，m)，5.02-5.15 (2H，m)， 5·4 (1H，m)，6·75 (1H，m)，6.85 (1H，m)，7.3 3 (5H，m) ppm。 <^2酯231^(4_2克，7.2毫莫耳）於£(〇11(50毫升）中攪拌並 充入N2。與EtOH (100¾升）一起添加goo毫克1〇% pd/c。反 應充入H2並在H2氣流中維持隔夜。1 8小時後，反應過濾並 濃縮，先與CHsCN共沸接著與CHAb共沸及真空濃縮，獲 得中間物游離胺（3.26克，7.2毫莫耳，100%)，其就此用於 次一步驟。 84866 -102- 200403236 2-(1Η-苯并三峻_1_基）_l，i，3,3-四甲基脲鏘四氟硼酸鹽 (TBTU，2·4$ 克，7.6 毫莫耳）與 DMF (20 毫升）及 CH2C12 (10 毫升）合併並略加溫（45°C)以溶解所有固體，接著於冰水浴 中冷卻。添加L-CBz-環己基甘胺酸（2.2克，7.6毫莫耳）之 CHKh (30毫升）溶液並移開冰浴。反應溫至35 t歷時$分 鐘。添加N-甲基嗎琳（1.5當量，ΐ·〇5毫升，9.5毫莫耳）及反 應在RT攪拌30分鐘。將上述所得粗製胺（2·85克，6·32毫莫 耳）之CHaCh (20毫升）溶液與額外ch2C12 (20毫升）一起以 套管通入反應中，且瓦應在RT攪拌隔夜。19小時後，反應 以飽和碳酸氫鈉溶液驟冷並濃縮。殘留物分配於Et〇Ac及水 之間並以EtOAc萃取2次。合併之有機層以〇·5 N HC1、飽和 碳酸氫鈉、水（4x)洗滌。水洗液以EtOAc反萃取且合併之有 機液以食鹽水洗條’以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。在碎膠 上快速層析以 1。/〇 MeOH/CH2Cl2至 4% MeOH/CH2Cl2溶離， 獲得2.8克（61%)[環己基-(1-{2-[1-(環丙基胺基甲酸基_輕 基-甲基）-丁基胺基甲醯基]-八氫4丨哚-1-羰基卜2,2-二甲基 丙基胺基甲醯基）甲基]胺基甲酸芊酯24b。LC/MS Μ+Η=724·2，Μ-Ν=722·3。 W-NMR (CDC13) δ 0·55 (2Η，m)，0.74 (2Η，m)，0.88 (3Η, t)，1.02 (9H，s)，1·1_1·65 (22H，mm)，1.94 (2H, m)，2·12 (2H， m) ’ 2.68-2.79 (1H，m) ’ 3·98-4·27 (4H，m)，4.46-4.6 (1H， m)，4.68 (1H，d)，4.55 (1H，d)，5.10 (2H，s)，5.40 (1H，s)， 5·62 (1H，m)，6.96-7.1 (2H，m)，7.3 (5H，m) ppm。
Cbz胺24b (2.8克，3.9毫莫耳）於EtOH (60毫升）中攪拌並 84866 -103- 200403236 I、点碰。反應充入H2並 以520毫克10% Pd/c於EtOH (100毫升）處您 <廄過滤及濃縮，以 在H2氣流中維持隔夜。19小時後’反您 ，姑：险（2.33克’ 3·9毫莫 CH2C12共沸及濃縮，獲得中間物游離私"1 耳，100%)，其就此使用。 古，0.33毫莫耳）於 3-乙醯基_1H_钏哚_2_羧酸25b (67¾克 CH2C12(2毫升）及DMF(2毫升）中以EDC(69意克’ 0.36笔莫 耳）及溶於CH2Ch (1毫升）之HOBt (123毫克’ 0.39笔莫耳） 及DIEA (160微升，〇·9毫莫耳）處理並SRT攪拌5分釦。經 套管添加上述所得粗製胺（175毫克，〇·3〇莫耳）<CH2Cl2 (5 毫升）且混合物在RT攪拌。46小時後，反應以0·5 NHC1驟冷 及濃縮。殘留物分配於EtOAc及水之間，以Et0Ac萃取2次’ 合併之有機層以0.5 N HC1、水（x4)、食鹽水洗條’接著以 硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。在矽膠上快速層析以Et0Ac至5%
MeOH/EtOAc溶離，獲得166毫克（71%) 3-乙醯基-1H_吲哚 -2-羧酸[環己基-(1-{2-[1-(環丙基胺基甲醯基-羥基-甲基）-丁基胺基甲驢基]-八氯朵-凝基}-2,3 -二甲基-丙基胺基 甲醯基）-甲基]-醯胺26b。FIA MS Μ+Η=775·4，Μ-Η=773·4， HPLC RT 8.75 + 8.85 (2種非對映異構物）。iH-NMR與所需產 物相符。 酮基醇26b (166毫克，0·21毫莫耳）溶於無水EtOAc (6毫升） 中，以EDC (605毫克，3.15毫莫耳）處理，添加無水DMSO (3 毫升）且反應冷卻至7 °C。以1分鐘添加二氯乙酸（17 5微升， 2_1毫莫耳）之無水EtOAc (1毫升）溶液，略為放熱。添加額 外EtOAc (2毫升）且移除冰浴。1小時後，反應冷卻至1 〇°c， 84866 -104- 200403236 以1 ·0 N HCl (2毫升）驟冷，接著以EtOAc萃取2次。合併之 有機物以水（4x)及食鹽水洗滌，接著以硫酸鈉乾燥，過濾及 濃縮。在矽膠上快速層析以25% EtOAc/CH2Cl2至1〇0〇/〇 EtOAc溶離接著溶於CH3CN/水中，並凍乾獲得139毫克（86%) 3-乙醯基-1H-吲哚-2-羧酸（環己基-{i-[2-(l-環丙基胺基乙 二醯基-丁基胺基甲醯基）-八氫-啕哚-；μ羰基]-2,2_二甲基_ 丙基胺基甲醯基}-甲基）-醯胺39a。LC/MS Μ+Η=773.41， Μ·Η=771·49，LC/MS RT=5.01 分鐘，HPLC RT=9.53 分鐘。 W-NMR (CDC13) δ 0.50 (2H，m)，〇·72 (5H，m)，0·92 (9H， s) ’ 1.0-1_32 (10H，m)，1.47-1.75 (10H，m)，1.79-1.93 (3H， m) ’ 2.03 (1H，m)，2·16 (1H，m)，2.32 (1H，dd)，2·68 (1H， m) ’ 2.83 (3H，s)，4·4 (1H，m)，4·6 (1H，t)，4.8 (1H，d)， 5·〇5 (1H，m)，5·3 (1H，m)，6·77 (1H，d)，7.02 (1H，m)，7·27 (2H，m) ’ 7·61 (1H，d)，7·9 (1H，d)，8·86 (1H，bs) ppm。 實例5 : 5-乙醯基·1Η_〃5丨哚-2-羧酸（環己基環丙基胺基乙 一醯基-丁基胺基甲醯基八氫―丨哚羰基】_2,2_二甲基· 丙基胺基甲醯基}•甲基）_醯胺（4〇a) 5乙醯基-1H-吲哚叛酸27b (67毫克，0.33毫莫耳）於 CH2C12 (2¾升）&DMF (2毫升）中攪拌，以edc (69毫克， 莫耳）及落於CH2Ci2 〇毫升）之h〇at (123毫克，〇外 =莫耳）及DIEA (160微升，〇9毫莫耳）處理且混合物在反丁 棱拌5刀|里。經由套管添加粗製中間物胺（1乃毫克，毫 莫耳，同上述實例4般製造）<CH2C12(5毫升）並在以丁攪拌。 84866 -105 - 200403236 45小時後，反應以〇·5 N HC1溶液騾冷並濃縮。殘留物分配 於EtOAc及水之間，以EtOAc萃取2次，合併之有機層以〇·5 N HC1、水（4χ)及食鹽水洗滌，接著以硫酸鈉乾燥，過濾並真 空濃縮。在矽膠上快速層析以純EtOAc至5% MeOH/EtOAc 溶離，獲得142毫克（61%) 5-乙醯基-ΙΗ-β丨哚-2-羧酸[環己基 -(1-{2-[1-(環丙基胺基甲醯基-羥基-甲基）_ 丁基胺基甲醯 基]-八氫-吲哚-1-羰基}-2,2-二甲基-丙基胺基甲醯基）-甲 基]-醯胺 28b。LC/MS Μ+Η=775·44，M-H=773.52，LC/MS RT=3.78分鐘，HPLCRT=7.70分鐘。W-NMR與所需產物相 符。 酮基-醇28b (142毫克，0.18毫莫耳）溶於無水EtOAc (10 毫升）中，以EDC (520毫克，2·7毫莫耳）及無水DMSO (5毫 升）處理接著冷卻至7°C。以1分鐘添加二氯乙酸（150微升， 1.8毫莫耳）之無水EtOAc (1毫升）溶液，略為放熱。添加 EtOAc (1毫升）且移除冰浴。1小時後，反應冷卻至10°C，以 1·0 N HC1 (2毫升）騾冷，接著以EtOAc萃取2次。合併之有 機物以水（4x)及食鹽水洗滌，接著以硫酸鈉乾燥，過濾及濃 縮。在矽膠上快速層析以10% EtOAc/CH2Cl2至75% EtOAc/CH2Cl2溶離接著溶於CH3CN/水中，並凍乾獲得129 毫克（93%) 5-乙醯基-1H-啕哚-2-羧酸（環己基-{1-[2-(1-環 丙基胺基乙二醯基-丁基胺基甲醯基）-八氫-吲哚-1-羰 基]-2,2-二甲基丙基胺基甲醯基卜甲基）-醯胺40a。LC/MS Μ+Η=773·44，Μ-Η=771·48，LC/MS RT=4.99分鐘，HPLC RT=9.30 分鐘。 84866 -106- 200403236 H-NMR (CDC13) δ 0.56 (2H，m)，〇·8 (5H，m)，〇 98 (9H，s)， (25H，m) ’ 2·45 ΠΗ，m) ’ 2 68 (3H，s)，2加（ih，叫， 4.27(1H，m)，4_72(1H,t)，48(1H，d)，5i8(iH，m) 542 (lH，m)’6.92(1H，d)，7.09(2Hm)，72i(iH，m) 76(iH， d) 7.91 (1H，d) ’ 8.36 (1H，s) ’ 91 (1H，bs)，1132 (1H，㈣ ppm 〇 實例6 : nc_y複製子細臉分拚古法 含C型肝炎病毒（HCV)複製子之細胞維持在含1〇%胎牛血 清㈣S)之DMEM中（每毫升0,25毫克），含適當補充物（培養 基A) 〇 第1天，複製子細胞單層以胰蛋白酶：EDTA混合物處理， 移除接著培養基A稀釋至終濃度為每毫升丨〇〇,〇〇〇個細胞。 含10,000個細胞之100微升舖至96-洞組織培養盤之各洞中 並在3 7 c之組織培養恆溫器中培養隔夜。 第2天，化合物（於100%DMS〇t)連續稀釋於含2%fbs、 0.5% DMSO之DMEM中，含適當補充物（培
養基B)。DMSO 之終濃度在整個連續稀釋中維持在〇.5〇/〇。 移除m稷製子細胞單層上之培養基，接著添加含各種濃 度化合物之培養基B。於其他洞中添加無任何化合物之培養 基B作為無化合物對照組。 細胞以化合物或〇·5。/。DMSO於培養基B中在37°C組織培 養恆溫益中培育48小時。48小時培育後，移開培養基且複 製子細胞單層以PBS洗務一次且RNA萃取前儲存在-80°C。 84866 -107- 200403236 含有經處理之複製子細胞單層之培養盤予以解凍，並於 各洞中於細胞中添加固定量之另一 RNA病毒如胎牛病毒性 下痢病毒（BVDV)。於細胞中立即添加RNA萃取試劑（如得自 RNeasy套組之試劑）以避免RNA降解。依據製造商指示略為 修正而萃取全部RNA以改良萃取效率及濃度。最後，溶離 出全部之細胞RNA (包含HCV複製子RNA)並在-80°C儲存 直至進一步加工。 以兩組特異引子及探針設立Taqman即時RT-PCR定量分 析。一組針對HCV及另一組針對BVDV。自經處理之HCV 複製子細胞萃取之全部RNA添加至PCR反應中供定量相同 PCR洞中之HCV及BVDV RNA量。實驗失敗予以標記並依據 BVDV RNA之量於各洞中再次注射。依據相同PCR板中進 行之標準曲線計算各洞中HCV RNA量。使用DMSO或無化 合物對照組作為0%抑制作用而計算因化合物處理對HCV RNA量之抑制百分比或降低百分比。自任何既定化合物之 滴定曲線計算IC5G (觀察到HCV RNA量50%抑制時之濃度）。 f 例 7 ·· HCV Ki分拚方法 分離5AB受質及產物之HPLC微孔方法 受質： NH2-Glu-Asp-Val-Val-(a)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH 於DMSO w/ 0·2 M DTT中製作20 mM 5AB (或任選濃度） 之料液溶液。整份儲存在-20°C。 緩衝液·· 50 mM HEPES，pH 7.8; 20%甘油；100 mMNaCn。 84866
-108- 200403236 總分析體積為100微升。 XI (微升） 分析中之濃度 緩衝液 86.5 見上述 5mMKK4A 0.5 25 μΜ 1 MDTT 0.5 5 mM DMSO或抑制劑 2.5 2.5% v/v 50 μΜ tNS3 0.05 25 nM 250 μΜ 5ΑΒ (起始） 20 25 μΜ 緩衝液、KK4A、DTT及tNS3予以合併；分配各78微升至 96洞盤之洞中。在30°C培育約5-10分鐘。 2.5微升適當濃度之測試化合物溶於DMSO (對照組僅 DMSO)並添加於各洞中。在室溫培育15分鐘。 藉添加20微升250 μΜ 5 AB受質（25 μΜ濃度相同於或略低 於5ΑΒ之Km)而起始反應。 在30°C培育20分鐘。 藉添加25微升10% TFA而終止反應。 將120微升份數移至HPLC小瓶中。 藉下列方法自受質及KK4A分離SMSY產物： 微孔分離方法： 設備：Agilent 1100 除氣機G1322A 雙相泵G1312A 自動取樣機G1313A 管柱恆溫室G1316A 二極陣列偵測器G1315A 管柱：
Phenomenex Jupiter ; 5微米 C1 8 ; 300埃；15〇x2 mm ； P/O 84866 -109- 200403236 00F-4053-B0 °
管柱恆溫：40°C 注射體積：100微升 溶劑 A= HPLC級水 + 0.1% TFA 溶劑B= HPLC級乙月青+ 0.1% TFA 時間(分鐘） %Β 流速(毫升/分鐘） 最大壓力 0 5 0.2 400 12 60 0.2 400 13 100 0.2 400 16 100 0.2 400 17 5 · 0.2 400 停止時間：17分鐘 後操作時間：10分鐘 下表5顯示本發明某些化合物之質譜、HPLC、Ki及IC50 數據。 具有Ki範圍自1 μΜ至5 μΜ之化合物稱為A。Ki範圍自1 μΜ至0·5 μΜ之化合物稱為B。Ki低於0.5 μΜ之化合物稱為 C。IC50範圍自1 μΜ至5 μΜ之化合物稱為A。IC5〇範圍自1 μΜ 至0_5 μΜ之化合物稱為B。IC5G低於0.5 μΜ之化合物稱為C。
化合物 MS+ HPLC，Rt(分鐘） Ki IC5〇 la 749 9.50 C ND 2a 640 3.51 B ND 3a 681 3.49 C A 4a 694 3.71 C B 5a 731 3.81 C ND 6a 745 4.02 C ND 7a 758 4.69 C ND 8a 782 4.23 C ND 9a 855 4.29 C C 10a 694 3.69 C B 11a 681 3.98 C C 84866 -110- 200403236 84866
12a 726 4.09 C c 13a 727 3.97 C B 14a 727 3.97 c A 15a 682 3.45 c C 16a 738 3.88 c A 17a 696 3.31 A ND 18a 749 4.16 c C 19a 736 4.84 c B 20a 736 4.80 c B 21a 735 4.60 c C 22a 700 3.77 c A 23a 688 3.97 c A 24a 686 4.55 c A 25a 751 4.61 c C 26a 682 3.96 c A 27a 682 4.01 c A 28a 737 3.35 c ND 29a 751 3.94 c B 30a 693 4.35 B A 31a 693 3.56 c A 32a 694 3.48 c A 33a 751 4.76 c C 34a 825 9.69 c A 35a 744 4.35 c A 36a 744 5.04 c A 37a 737 4.18 c C 38a 717 4.03 B ND 39a 773 5.02 c C 40a 773 4.37 c C 41a 751 4.70 A C 42a 751 4.30 c C 43a 750 4.59 c C 44a 737 4.25 c C 45a 805 8.41 c C 46a 733 4.41 c A 47a 725 3.58 B A 48a 738 3.99 C A 49a 738 3.99 A ND 50a 682 3.78 A ND 51a 694 4.05 C B 52a 762 4.05 C C -Ill - 200403236
53a 814 4〇70 C C 54a 739 3.57 A ND 55a 612 4.06 A ND 56a 761 4.99 C ND 57a 718 4.83 C ND 58a 711 4.50 C ND 59a 725 4.90 C ND 60a 694 410 A A 61a 773 4.20 C C 62a 738 5.29 B ND 63 780 5.40 C B 64 739 4.82 C C 65 723 4.56 C C 66 842 4.15 C C 67 825 4.77 C C 68 737 9.75 C C 84866 -112-

Claims (1)

  1. 200403236 拾、申請專利範圍： 1. 一種式（IA)之化合物，
    P1
    5 —R P4丨 LN (ΙΑ) 其中= Α與X及Υ—起為： 含有高達3個獨立選自N、NH、0、SO或S02之雜原 子3-至6-員芳族或非芳族環； 其中該環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基； 其中A具有高達3個獨立選自J之取代基； J為鹵素、-OR’、-N02、-CF3、-0CF3、_R’、氧代基、 -OR’、-O-卞基、-O -苯基、1，2-伸甲二氧基、-N(R’）2、_SR’、 麵SOR’、-S02R’、-C(0)R，、-COOR，或-CON(R，)2，其中 R， 獨立選自下列所成之組群： 氫、 (C1_C12)_ 脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 84866 200403236 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基MCl-CU)-脂族、 (C6-CU0)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6_C10)-雜環基脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5_C10)_ 雜芳基-(C1-C12)-脂族； Ri及R3獨立為： (C1-C12)-脂族、. (C3-C10)-環烷基或-環晞基、 [(03-(：10)-環烷基或-環晞基]-((：1-0：12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)_ 芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基-(C1_C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)·雜芳基- (C1-C12)-脂族； 其中Ri&R3各獨立且視情況經高達3個獨立選自j之 代基取代； 其中Ri及R3中高達3個脂族碳原子可以化學安定之 排列經選自〇、NH、S、SO或S02之雜原子置換； R2及R4獨立為·· 氫、 (C1-C12)-脂族、 84866 200403236 (C3-C10)-環烷基或-環晞基、或 (C6-C10)-芳基 _(C1-C12)脂族； 其中R2及iU各獨立且視情況經高達3個獨立選自j之 取代基取代； 其中R2及R4中咼達2個脂族碳原子可經選自〇、、 S、SO或S02之雜原子置換； Rs為（C 1 -C12)-脂族’其中任何氫相降 „廿^ ^况經卣素置換， 且其中鍵結至R5任何終端碳原子上泛& , 何氧或自原子5目 情況經氫硫基或羥基取代； q你于視 w係選自下列： ，•或
    0 /丄\^6 · /^V^〇R6 / 0 0 其中各R6獨立為： 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(C3_C10)_環垸基或-環晞基]p 脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10) -雜緣基- (C1-C12)脂族、 (C5_C10)_雜芳基、或 (C5-C10)-雜方基-(C1-C12)-脂族；< 84866 200403236 鍵結至相同氮原子之兩個r6基與氮原子一起形成 (C3-C10)-雜環； 其中R6係視情況經高達3個J取代基取代； V為-c(o)n(r8)_、-s(o)n(r8)-或-S(0)2N(R8)-; 其中R8為氫或（C1-C12)-脂族； T係選自： (C6-C 10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(Cl-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基.或-環晞基、 [(C3-C10)-環烷基或-環晞基]_(C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3_C10)_ 雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(Cl-CU)-脂族；或 T係選自：
    -4 - 84866 200403236
    其中： Ri〇為： 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1_C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(03-0：10)-環烷基或-環烯基]-((：1-0：12)-脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族； 其中各T視情況經高達3個獨立選自J之取代基取代； K為化學鍵、（C1-C12)-脂族、-0-、-S-、-NR9-、-C(O)-、 或-0(0)，119-，其中119為氫或（(：1-(：12)-脂族；及 η為 1-3 〇 2. —種式（ΙΒ)之化合物， 84866
    200403236 其中： A與X及Y—起為：. 含有高達3個獨立選自N、NH、Ο、SO或S02之雜原 子之3-至6-員芳族或非芳族環； 其中該環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基； 其中A具有高達3個獨立選自J之取代基且其中A所稠 合之5-圓環具有高達4個獨立選自J之取代基；且其中X 及Y獨立為C(H)或N ; 】為 _ 素、_0R’、-N02、-CF3、-0CF3、-R’、氧代基、 1，2-伸甲二氧基、-N(R’）2、-SR，、-SOR，、-S02R、_C(0)R，、 -COOR’、_CON(R，）2、-N(R，）COR’、-N(COR，）COR’、-CN 或-S02N(R’）2;其中R’獨立為： 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基或環烯基、 [(03-0：10)-環烷基或-環烯基]-((：1-(：12)-脂族、 84866 • 6 - 200403236 (C6-C10)·芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族； Ri及R3獨立為： (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)_環烷基或-環烯基、 [(〇3-(：10)-環烷基或-環烯基]-((：1-(：12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)·雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1-C12)-脂族； 其中1^及113各獨立且視情況經高達3個獨立選自J之 取代基取代； 其中K及R3中高達3個脂族碳原子可以化學安定之 排列經選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換； R2及R4獨立為·· 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、或 84866 200403236 (C6-C10)·芳基 _(C1-C12)脂族； 其中R2及R4各獨立且視情丨兄經高達3偷、 门固獨立選自j之 取代基取代； 其中R2及R4中南達2個脂族碳原子可經選自〇 S、SO或S02之雜原子置換； R5為（C1-C12)-脂族，其中任何氫視情況經鹵素置換， 且其中鍵結至R5任何終端碳原子上之任缸& * ^ ^ 1 17氧或自原子視 情況經氫硫基或羥基取代； 尺5,為氫或（C1-C12>-脂族，其中任何氫梘卜 4祝^况經自素置 換，且其中鍵結至R5任何終端碳原子上之 、 子視情況經氫硫基或羥基取代； ^ W為：
    R17 . / 其中各R6獨立為·· 氫、
    (C1-C12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6_C10)_ 芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-環虎基或-環晞基、 84866 200403236 [(C3_C10)_環烷基或-環烯基HC1-C12l·脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)_雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C卜C12)-脂族；或 键結至相同氮原子之兩個R6基與氮原子_ 起形成 (C3-C10)-雜環； 其中R6係視情況經高達3個J取代基取代； 各Ri7獨立為-OR’ ；或1^7基與硼原子一起為除了蝴原子 以外含有高達3個選自N、NH、〇、SO及S〇2之額外雜原 子之（C3-C10)-員雜環； V為-c(o)N(R8)-、-s(o)n(r8)-、-S(〇)2N(R8)-、-0S(0)-、 _os(o)2、一OC(O)-或-〇; 其中R8為氫或（C1-C12)-脂族； T係選自： (C1-C12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基 _(ci-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環晞基、 [(^-(^(^-環烷基或—環締基卜^卜匚⑺-脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基 _(C1_C12)脂族、 (C5-C10)·雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1-C12)_ 脂族；或 84866 200403236 τ為：
    84866 -10- 200403236
    (C1_C12)_脂族、. (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環晞基、 [(〇3-(：10)-環烷基或-環烯基]-(<^1-(：12)_脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族； 其中各T視情況經高達3個獨立選自J之取代基取代； K為化學鍵、（C1-C12)-脂族、-0-、_S_、、-C(O)-、 4_C(0)_NR9·，其中R9為氫或（C1-C12)-脂族；及 η 為 1 - 3。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中a與X、Υ及含 氮之環一起為：
    848(56 200403236
    84866 -12- 200403236
    84866 -13- 4,
    6.
    t申請專利範圍第之化合^ 環一起為： 其中A與X、Y及含氮之
    或
    ，申請專利範圍第5項之化合物，其中八與乂 環一起為： Y及含氮之
    乂N- 或
    如申請專利範圍第1-6項中 任一項之化合物，其中T含有 84866 •14- 200403236 至少一個選自-NH2、-NH-、-OH及-SH之氫键給予體基團。 8S如申請專利範圍第7項之化合物，其中丁為：
    84866 -15- 200403236
    84866 16- 200403236
    其中： T視情況經高達3個獨立選自J之取代基取代，其中J如申 請專利範圍第1項之定義； Z獨立為 Ο、S、NRiq、C(Ri〇)2 ; η獨立為1或2 ;及. ……獨立為單鍵或雙鍵。 9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中Τ為：
    -17- 84866 200403236
    ο
    Η )η Η :九十 Η 〇 Η Ζ >
    、Ν 〇r \\/
    Η 〇 ΧΗ 〇 ΧΗ
    Ζ
    Ν\ Η 丨Η 或 其中= Τ視情況經高達4個獨立選自J之取代基取代，其中J如申 請專利範圍第1項之定義； Z獨立為 Ο、S、NR1()、C(R10)2、SO、S02 ; -18- 84866 200403236 η獨立為1或2 ;及 …-獨.立為單鍵或雙鍵。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中Τ為：
    其中： Τ視情況經高達4個獨立選自J之取代基取代，其中J如申 請專利範圍第1項之定義； Ζ獨立為 Ο、S、NR1()、C(R10)2、SO、S02。 11.如申請專利範圍第10項之化合物，其中τ為：
    -19- 84866 200403236
    12 ·如申請專利範圍第11項之化合物，其中τ為：
    Η 1 3 ·如申請專利範圍第1 - 7項中任一項之化合物，其中τ為：
    〇 84866 _ 20 - 200403236
    14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中T為： Η V
    15.如申請專利範圍第1-14項中任一項之化合物，其中1^為：
    16.如申請專利範圍第1-15項中任一項之化合物，其中心為：
    84866 -21 - 200403236 17·如申請專利範圍第i_16項中任一項之化合物，其中心為：
    18·如申請專利範圍第17項之化合物，其中心為：
    19·如申請專利範圍第丨_18項中任一項之化合物，其中以2及 R4各獨立為Η、甲基、乙基或丙基。 20·如申請專利範圍第1-19項中任一項之化合物，其中 21·如申請專利範圍第1-20項中任一項之化合物，其中W為：
    22·如申請專利範圍第21項之化合物，其中至少一個R6為氫 及另一個汉6為·· (C6-C10)-芳基_(ci_C3)烷基-，其中該烷基視情況經 C02H取代； (C3-C6)環烷基_ ; (C5)-雜環基-(C1-C3)烷基-; 84866 •22- 200403236 (C3-C6)烯基-;或 各R6為（C1-C6)-烷基-。 23 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自：
    9 10 84866 -23- 200403236
    84866 -24- 200403236
    84866 -25 200403236
    A 24.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自化 合物編號1 a-62a。 25·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為25a。 26. —種式（II)之化合物，
    Ri N / I R6 Ο (工工）
    I r5 其中β·
    -26- 84866 200403236
    -(〇)mRl7 〇 II -S- R 18 -B R 18 .......... P-(0)mRl7 (〇)mRl7 R 17 V —s—r17 D N R17 -s—r17 (0)mR-i7
    〇 〇 u 〇、Ό η 〇 〇 ΐ—S—R17 '·或 H m為0或1 ; 各R17獨JL為· 氫、 (C1-C12)-脂族、 H H 17 (C3-C10)-環烷基或-環烯基、 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基；KC1-C12)-脂族 (C6-C10)-芳基、 84866 -27- 200403236 (C6-C10)_芳基 _(C1_C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C3-C10)_ 雜環基-(C1_C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1_C12)_ 脂族；或 鍵結至相同氮原子之兩個Rn基與氮原子一起形成除了 έ有氮以外又含有高達2個選自Ν、及之 額外雜原子之（C3-C10)-雜環； 其中Rn係視情況經高達3個J取代基取代； 各Ru獨立為-OR，；或該0R，與硼原子一起為除了含有 硼以外又含有高達3個選自N、NH、〇、§〇及8〇2之額外 雖原子之（C3-C10)-員雜環； 尺5為（C1-C12)-脂族，其中任何氫视情況經鹵素置換， 且其中鍵結至&任何終端碳原子上之任何氫或鹵原子視 情況經氫硫基或羥基取代； I’為氫或（C1-C12)-脂族，其中任何氳視情況經_素置 換’且其中鍵結编任何終端碳原子上之任何氫或函原 子视情況經氫硫基或羥基取代；或 I及R5,與其所鍵結之原子一起為含有高達2個選自N、 _、〇、SQ或S〇2之雜原子之3_至6^環；其中該環具有 高達2個獨立選自J之取代基； Ri、Ru及R13獨立為·· 氫、 (C1-C12)·脂族、
    84866 • 28 - 200403236 (C3-C10)-環烷基或-環晞基、 [(〇3-(：10)-環烷基或-環烯基]-((：1-(：12)-脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)·雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)·脂族； 其中Ri、Ru、1113及1113,係獨立且視情況經高達3個獨 立選自J之取代基取代； 其中任何環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10) 雜芳基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基； 其中Ri、Ru、1^3及1113,中高達3個脂族碳原子可以化 學安定之排列經選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置 換； R2、R4、R6及Rl2獨立為： 氫、 (C1-C12)-脂族、 (C3-C10)-環烷基、 (C3-C10)·環健基- (C1-C12)脂族、或 (C6_C10)_ 芳基-(C1-C12)脂族； 其中R2、R4、以及尺!2各獨立且視情況經高達3個獨立 選自J之取代基取代； 其中R2、R4、R6及R12中高達2個脂族碳原子可經選自 84866 -29- 200403236 〇、nh ' s、so或802之雜原子置換； ^^及!^2與其所鍵結之原子一起形成3_至20-員單-、4_ 至20-員雙-、或5_至2〇_員三-環碳環或雜環系統； 其中’雙-及三-環系統中，各環為線性稠合、橋接或 螺環狀； 其中各環為芳族或非芳族； 其中雜環系統中各雜原子係選自由N、NH、〇、SO 及s〇2所成之組群； 其中各環視情況稠合至（C6_C10)芳基、（C5_C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3-C1〇)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自j之取代基；或 R12及R13與其所鍵結之原子一起形成至2〇-員單-、5_ 至20_員雙-、或6_至2〇_員三-環碳環或雜環系統； 其中，雙-及三-環系統中，各環為線性稠合、橋接或 螺環狀； 其中各環為芳族或非芳族； 其中雜環系統中各雜原子係選自由N、NH、〇、s〇 及S〇2所成之組群； 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5_C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3_C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自j之取代基；或 Rl2為氫或R’，及 Rii及R13與其所鍵結之原子一起形成5_至2〇_員單_、6_ 至20-員雙-、或7_至20_員三_環碳環或雜環系統； 84866 -30- 200403236 其中，雙-及三-環系統中，各環為線性稠合、橋接或 螺環狀；. 其中各環為芳族或非芳族； 其中雜環系統中各雜原子係選自由N、NH、0、SO 及S02所成之組群； 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3-C10)環燒基或（C3-C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自j之取代基；或 Rll、Rl2及Rn與其所鍵結之原子一起形成5_至2〇_員雙_ 、或6-至20·•員三_環碳環或雜環系統； 其中，雙-及二-環系統中，各環為線性稠合、橋接或 螺環狀； 其中各環為芳族或非芳族； 其中雜環系統中各雜原子係選自由N、NH、〇、s〇 及S〇2所成之組群； 其中各環視情況稠合至（C6_C10)芳基、（C5_C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3_Cl〇)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自J之取代基；及 R1 3 ’為藏^，或 Rir及R2與其所鍵結之原子一起形成3_至2〇_員單…‘ 土 20-員雙…或5-至2〇員三_環碳環或雜環系統； 其中，雙-及三_環系統中，各環為線性稠合、橋接 螺環狀； / 其中各環為芳族或非芳族； 84866 -31 - 200403236 其中雜環系統中各雜原子係選自由N、NH、Ο、SO 及so2所成之組群； 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自J之取代基； R14為-S(0)R，、-S(0)2R，、-C(0)R，、-C(0)OR，、-C(0)N(R，)2 、-N(R’）C(0)R，、-N(COR’）COR，或-S02N(R，)2，其中 R14 具有高達3個獨立選自J2之取代基； J2為 li 素、-OR’、-N02、-CF3、-OCF3、-R’、氧代基、 1，2·伸甲二氧基、-N(R’）2、-SR’、-SOR，、-S02R，、-C(0)R，、 -COOR’、-CON(R，）2、-N(R，）COR’、-N(COR，）COR’、-CN 或-so2n(r’）2 ; R15及 R16獨立為鹵素、-OR’、-N02、-CF3、-OCF3、-R，、 氧代基、1，2-伸甲二氧基、-N(R’）2、-SR，、-SOR’、-S02R’、 -C(0)R’、-COOR’、-CON(R’)2、-N(R’)COR’、-N(COR，)COR， 、-CN或- S〇2N(R’）2 ;其中R15及Ri6具有高達3個獨立選自 J2之取代基； Z2為=0、=NR’、=NOR’或=CH2 ;其中冗2具有高達3個 獨立選自J2之取代基； R19 為-OR，、-CF3、-OCF3、-R，、-N(R，）2、-SR，、-C(0)R，、 -COOR’、_CON(R，）2、-N(R，）COR，或-N(COR，）COR’ ；其 中R19具有高達3個獨立選自J2之取代基； J為鹵素、-OR’、_N02、-CF3、-OCF3、-R’、氧代基、 1，2-伸甲二氧基、->1(11，）2、-811’、-8〇11’、-8〇211，、-0：(〇)11’、 -32- 84866 200403236 -COOR、-CON(R，）2、-N(R，）COR’、-N(COR，）COR’、-CN 或 _so2n(it)2 ;及 各R’係獨立選自： 氫、 (C1-C12)·脂族、 (C3-C10)-環烷基或-環晞基、 [(C3-C10) -每燒基或-壤缔基]-(C1-C12)·脂族、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)·雜環基-(C1-C12)脂族、 (C5-C10)-雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)·脂族。 27.如申請專利範圍第26項之化合物，其中： Ri 1為Η，及 Rl2 為： (C1-C6)·烷基、 (C3-C1:0)-環烷基、 [(C3-C10)·環烷基 HC1-C12)-烷基、 (C6-C10)-芳基·、 (C6-C10)·芳基-(C1-C6)烷基、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基-(C1-C6)烷基、 (C5-C10)-雜芳基或 -33- 84866 200403236 (C5-C10)_ 雜芳基 _(C1_C6)_ 烷基。 28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中Rn為異丁基、環 己基 '環己基己基、苄基或苯基乙基。 29。 如申請專利範圍第26項之化合物，其中： 11局。 (C1-C6)-烷基、 (C3-C10)-環烷基、 [(C3-C10)-環烷基]-(ci-C12)-烷基、 (C6-C10)-芳基-、 (C6-C10)-芳基-(C1-C6)燒基、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)·雜環基-(C1-C6)烷基、 (C5-C10)-雜芳基或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1-C6)_ 烷基；及 Ri2為 H。 3〇·如申請專利範圍第26項之化合物，其中下式基：
    •如申請專利範圍第30項之化合物，其中下式基： R 31 N -34- 200403236
    h3c H3C ，ch3 夕 t〜入ch3
    ,CH3 \ ,ch3 w 32.如申請專利範圍第26項之化合物，其中下式基：
    °> 〇
    其中B形成3-至20-員碳環或雜環系統； 其中各B環為芳族或非芳族； 其中雜環系統中之各雜原子為N、NH、Ο、SO或S02 ; 84866 -35- 川0403236 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3-C10)環燒基或（C3-C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自j之取代基。 其中下式基： 3.如申請專利範圍第32項之化人物 Ί w， 34.
    如申請專利範圍第32項之化合物 其中下式基：
    200403236
    3 5.如申請專利範圍第32項之化合物，其中下式基：
    84866 -37- 200403236
    84866 -38- ZUU403236
    如申请專利範圍第32項之化合物，其中下式基： 3 7 38. R 12 為
    如申凊專利範圍第26項之化合物，其中下式基：
    R 12Λ
    氏3 R13' 為：
    其中各環B獨立形成3-至20-員碳環或雜環系統； 其中各環B為芳族或非芳族； 其中雜環系統中之各雜原子為N、NH、Ο、SO或S02 ; 39. 其中各環視情況稠合至（C6_C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基^、（C3-C10)環烷基或（C3_C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自J之取代基。 如申睛專利範圍第3 8項之化合物，其中下式基： 84866 -39- 200403236
    84866 -40- 200403236 40.如申請專利範圍第38項之化合物，其中下式基 R ^13 ^13 為
    84866 -41 - 川〇4〇3236 4ΐβ如申請專利範圍第26項之化合物，並中下式芙· ，况為：
    其中各環Β獨立形成3-至20-員碳環或雜環系統； 其中各環Β為芳族或非芳族； 其中雜環系統中之各雜原子為Ν、ΝΗ、Ο、SO或S02 ; 84866 -42- 200403236 其中各環視情況稠合至（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基；及 其中該環具有高達3個獨立選自j之取代基。 43·如申請專利範圍第42項之化合物，其中下式基：
    請㈣範圍㈣項之化合物，其中Rn及Ru與其所 〜《原子-起形成6-至H)-員單-或雙環碳環或雜環系朝 其中雜環系統中之各雜原子係選自N、贿、〇 s〇2 ;且 4 ，、中邊％具有高達3個獨立選自J之取代基。 • D申請專利範園第項中任—項之化合物’其中&，為
    84866 -43- 200403236 及R5為（CL-C6)烷基，其中該烷基視情況經氟或_SH取代。 46·如申請專利範圍第45項之化合物，其中該（C1-C6)烷基經1 至3個氟基取代。 47·如申請專利範圍第46項之化合物，其中R5及Rr獨立為：
    48·如申請專利範圍第26_47項中任一項之化合物，其中R13 為： (C1-C6)-烷基、 (C3-C10)-環烷基、 [(C3-C10)_ 環烷基]-(Cl-C12)-烷基、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)·芳基-(C1-C6)烷基、 (C3-C10)-雜環基、 (C6_C10)-雜環基-(C1-C6)烷基、 (C5-C10)雜芳基、或 (C5-C10)·雜芳基-(C1-C6)-烷基； 其中Ri3視情況經高達3個獨立選自J之取代基取代；及 其中R13中高達3個脂族碳原子可以化學安定之排列經 選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換。 49·如申請專利範圍第48項之化合物，其中R13為： -45；) 84866 -44- 200403236
    5 0.如申請專利範圍第26-49項中任一項之化合物，其中l 為： (C1-C6)-烷基、 (C3-C10)-環烷基、. [(C3-C10)-環烷基]-(C1-C12)-烷基、 (C6-C10)-芳基、 (C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基-(C1-C6)烷基、 (C5-C10)雜芳基、或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基； 其中Ri視情況經高達3個獨立選自J之取代基取代；及 其中Ri中高達3個脂族碳原子可以化學安定之排列經 選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換。 51.如申請專利範圍第36項之化合物，其中1為：
    -45 - 84866 200403236 52.如申請專利範圍第26-51項中任一項之化合物，其中w為： 异 °
    53.如申請專利範圍第52項之化合物，其中W為：
    84866 -46 - 200403236
    Ο Λ. II ο
    Ο Η Ύτ
    申請專利範圍第2643項中任一項之化合4，其中R2 54·如 汉4及R6獨立為Η或（C1_C3)_烷基。 •如申請專利範圍第54項之化合物，其中r2、r4&r6各為 H〇 56·如申請專利範圍第26_55項中任一項之化合物，其中R14 為氫。 5 7·如申請專利範圍第26-56項中任一項之化合物，其中r15 及Ru獨立為（C1-C6)-烷基。 58·如申請專利範圍第57項之化合物，其中Ri5及Ri6各為甲 基。 59·如申請專利範圍第26-58項中任一項之化合物，其中z為Ο 及Ri9為： (C1-C6)-烷基-、 (C3-C10)-環烷基-、 [(C3_C10)_ 環烷基]-(Cl_C12)_ 脂族、 (C6-C10)-芳基-、 (C6_C10)_ 芳基-(C1-C6)烷基、 (C3-C10)-雜環基、 (C6-C10)-雜環基 _(C1_C6)烷基、 84866 -47- 200403236 (C5-C10)-雜芳基或 (C5-C10> 雜芳基-(C1-C6)-烷基； 其中R19具有高達3個獨立選自J2之取代基；且 其中Rw中高達3個脂族碳原子可以化學安定之排列經 選自Ο、NH、S、SO或802之雜原子置換。 60. 61. 如申請專利範圍第59項之化合物，其中r19為甲基。 如申请專利範圍第2 6 - 5 8項中任一項之化合物，其中各r ^ 4 為Η ; Z為CH2 ;或R19為： 62.
    為甲基；Z2gCH2 ;或汉14為：
    〇ch3 84866 -48- 200403236
    63.如申請專利範圍第26.-58項中任一項之化合物，其中各R19 為甲基；R14為Η ; Z2為：
    64·如申請專利範圍第63項之化合物，其中Z2* :
    .OH .OCH, nj\f\ 65.如申請專利範圍第26項之化合物，其中該化合物為63-67 或68。 6 6 · —種組合物，包括如申請專利範圍第1 - 6 5項中任一項之化 合物或其醫藥可接受性鹽、衍生物或前藥，其量為可有 效抑制絲胺酸蛋白酶；以及可接受性載劑、佐劑或載體。 -49- 84866 200403236 67. 如中請專利範圍第66项之組合物，其中該組合物係調配 成對病患投藥。 68. 如申請專利範圍第67项之组合物，其中該組合物包㈣ 外之藥劑，係選自免疫調節劑；抗_病毒劑；hcv蛋白酶 之第二種抑制劑；HCV生命週期中之另一標的之抑制 劑；或其組合。 的.如申請專利範園第68項之組合物，其中該免疫調節劑係 選自α_、β_及γ-干擾素；該抗_病毒劑為利巴瓦寧、金剛 燒胺或胸腺素；_cv生命週期之另—標的之抑制劑為 HCV螺旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶之抑制劑。 7〇·—種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法，包括使該絲胺酸蛋 白酶與如申請專利範園第…項中任一項之化合物接觸。 W•如申請專利範圍㈣項之方法，纟中該蛋白酶為. N S 3蛋白酶。 72.—種於病患中治療Hcv感染之方法，包括對該病窜投 如申請專利範圍第67項之組合物。 ^ 73=申請專利範圍第72項之方法，包括對該病患投予額外 樂劑之步驟，該藥劑係選自免疫調節劑；抗_病毒劑；HCV 蛋白酶之第二種抑制劑；HCV生命週期中之另」標的之 抑制劑；或其組合；其中該额外藥劑係作為如申請專利 範園第30項之组合物之一部分或作成另外劑型對^病患 投藥。 " 74·如申請專利範圍第73項之方法，其中該免疫調節劑係選 自α-、β-及γ-干擾素；該抗_病毒劑為利巴瓦寧、金剛烷 84866 -50- 200403236 胺或胸腺素；或HCV生命週期之另一標的之抑制劑為 HCV螺旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶之抑制刻。 75。一種消除或降低生物樣品或醫藥或實驗設備之^^乂污染 之方法，包括使該生物樣品或醫藥或實驗設備與如申請 号刊粑圈罘<組合物接觸：c步驟。 76·如申請專利範圍第75項之方法，其中該樣品或設備係g =血硬、其他體液、生物組織、手術設備、手術衣物
    =㈣1驗衣物、血液或其㈣ 或其他體液儲存材料。 呆表直，血a 84866 -51 - 200403236 柒、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    84866 _ 6 - (II)
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