JP4460294B2 - 縮合環系を組み込んだ、セリンプロテアーゼ、特にc型肝炎ウイルスns3−ns4aプロテアーゼの阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にC型肝炎ウイルスNS3−NS4Aプロテアーゼの活性を阻害するペプチド模倣化合物に関する。それ自体、それらはC型肝炎ウイルスの生活環を妨害することにより作用し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明はさらに、エクスビボ使用のための、またはHCV感染に罹患している患者に投与するための、これらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者のHCV感染の処置方法にも関する。
C型肝炎ウイルス(「HCV」)による感染は、やむにやまれぬ人類の医学的問題である。HCVは、非A型、非B型肝炎の殆どの症例の原因物質であると認識されており、全世界でヒト血清罹患率3%と推定されている [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。合衆国単独で、4百万人近くの個人が感染しているかもしれない [M..J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
本発明は、式(I):
環Aは、炭素環式または複素環式環であり、環Aは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し;
ここで、環AはJから独立して選択される3個までの置換基を有し;
環Bは、炭素環式または複素環式環であり、環Bは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し;
ここで、環BはJから独立して選択される3個までの置換基を有し;
[Jは、ハロゲン、−OR'、−NO2、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、−O−ベンジル、−O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−C(O)R'、−COOR'または−CON(R')2、−OC(O)R'であり、ここで、R'は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族;
から独立して選択される]、
R1およびR3は、独立して:
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、
ここで、R1およびR3の各々は、Jから独立して選択される3個までの置換基で、独立して場合により置換され;
ここで、R1およびR3中の3個までの脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得;
R2およびR4は、独立して、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル−(C1−C12)−脂肪族、または
(C6−C10)アリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、
ここで、R2およびR4の各々は、Jから独立して選択される3個までの置換基で、独立して場合により置換され;
ここで、R2およびR4中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得;
Zは、炭素原子、−CHR−N−、−HN−CR−または−CHR−CHR−、−O−CHR、−S−CHR−、−SO−CHR−、−SO2−CHR−または−N−であり;
ここで、Rは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり;
R5は、−(C1−C12)脂肪族であり、ここで、任意の水素はハロゲンで場合により置換され、R5の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで場合により置換され;
Wは、−C(O)OH;
[ここで、各R6は、独立して:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であるか、または、
同じ窒素原子に結合する2個のR6基は、その窒素原子と共に、(C3−C10)−複素環式環を形成し;
ここで、R6は3個までのJ置換基で場合により置換され;
各R7は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか;または、
各R7は、脂肪族基に連結した酸素原子であり、各々が結合するホウ素と共に、2個のR7基は3−6員の環を形成する];
Vは、結合、−CH(R8)−、−N(R8)−、−O−、−O−CH(R8)、−CH(R8)−O−、−S−、−S−CH(R8)−、−CH(R8)−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−C(O)−S−、−S−C(O)−、−C(O)−CHR8−、−CHR8−C(O)−N(R8)C(O)−、−C(O)N(R8)−、−S(O)−、−S(O)−CH(R8)、−CH(R8)−S(O)−、−S(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)−、−S(O)−N(R8)−CH(R8)−、−CH(R8)−N(R)8−S(O)−、−N(R8)−S(O)−CH(R8)−、−CH(R8)−S(O)−N(R8)−、−CH(R8)−S(O)2−、−S(O)2−CH(R8)−、−S(O)2N(R8)−、−N(R8)−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−CHR8−、−CHR8−N(R8)−S(O)2−、−N(R8)−S(O)2−CHR8または−CH(R8)−S(O)2−N(R8)−であり;
R8は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;
Tは、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
から選択されるか;または、
Tは、
[ここで、R10は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族、
であり、
ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され;
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−または−C(O)−NR9−であり、ここで、R9は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;そして、
nは、1−3である]、
の化合物を提供する。
T、V、R、R1、R2、R3、R4、R5、ZおよびWは、式(I)の化合物について上記で定義した通りであり;
環Aは、炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式環であり、環Aは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し;
ここで、環AはJから独立して選択される4個までの置換基を有し;
環Cは、シクロアルキルまたは複素環式環であり;
ここで、環CはJから独立して選択される3個までの置換基を有する;
[ここで、Jは、式(I)の化合物について上記で定義した通りである]
の化合物を提供する。
T、V、R、R1、R2、R3、R4、R5、ZおよびWは、式(I)の化合物について上記で定義した通りであり;
環Bは、炭素環式または複素環式環であり、環Bは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し;
ここで、環BはJから独立して選択される3個までの置換基を有し;
環Cは、シクロアルキルまたは複素環式環であり;
ここで、環CはJから独立して選択される3個までの置換基を有する;
[ここで、Jは、式(I)の化合物について上記で定義した通りである]
の化合物を提供する。
T、V、R、R1、R2、R3、R4、R5、ZおよびWは、式(I)の化合物について上記で定義した通りであり;
環Bは、6−12個の炭素原子を含有する架橋二環式環系であり、環Bは飽和または部分不飽和であるか;または、
環Bを含む環系は、Zおよび窒素原子を含有する環と共に、10個より多い環の原子を含有し;
ここで、環BはJから独立して選択される3個までの置換基を有する;
[ここで、Jは、式(I)の化合物について上記で定義した通りである]
の化合物を提供する。
環Aは、炭素環式または複素環式環であり、環Aは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し;
ここで、環AはJから独立して選択される3個までの置換基を有し;
環Bは、炭素環式または複素環式環であり、環Bは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し;
ここで、環BはJから独立して選択される3個までの置換基を有し;
[Jは、ハロゲン、−OR'、−NO2、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、−OR'、−O−ベンジル、−O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−C(O)R'、−COOR'または−CON(R')2であり、ここで、R'は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族;
から独立して選択される]、
R1およびR3は、独立して:
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、
ここで、R1およびR3の各々は、Jから独立して選択される3個までの置換基で、独立して場合により置換され;
ここで、R1およびR3中の3個までの脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得;
R2およびR4は、独立して、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル−(C1−C12)−脂肪族、または
(C6−C10)アリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、
ここで、R2およびR4の各々は、Jから独立して選択される3個までの置換基で、独立して場合により置換され;
ここで、R2およびR4中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得;
Zは、炭素原子、−CHR−N−、−HN−CR−または−CHR−CHR−、−O−CHR−、−S−CHR−、−SO−CHR−、−SO2−CHR−または−N−であり;
[ここで、Rは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである];
R5は、−(C1−C12)脂肪族であり、ここで、任意の水素はハロゲンで場合により置換され、R5の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで場合により置換され;
Wは、−C(O)OH;
[ここで、各R6は、独立して:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であるか、または、
同じ窒素原子に結合する2個のR6基は、その窒素原子と共に、(C3−C10)−複素環式環を形成し;
ここで、R6は3個までのJ置換基で場合により置換され;
各R7は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか;または、
各R7は、脂肪族基に連結した酸素原子であり、各々が結合するホウ素と共に、2個のR7基は3−6員の環を形成する];
Vは、結合、−CH(R8)−、−N(R8)−、−O−、−O−CH(R8)、−CH(R8)−O−、−S−、−S−CH(R8)−、−CH(R8)−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−C(O)−S−、−C(O)−CHR8−、−CHR8−C(O)−、−N(R8)C(O)−、−C(O)N(R8)−、−S(O)−、−S(O)−CH(R8)、−CH(R8)−S(O)−、−S(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)−、−S(O)−N(R8)−CHR8、−N(R8)−S(O)−CHR8−、−CHR8−S(O)2、−S(O)2−CH(R8)−、−CH(R8)−S(O)2−、−S(O)2N(R8)−、−N(R8)−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−CHR8または−N(R8)−S(O)2−CHR8であり;
R8は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;
Tは、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
から選択されるか;または、
Tは、
[ここで、R10は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族、
であり、
ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され;
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−または−C(O)−NR9−であり、ここで、R9は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;そして、
nは、1−3である]、
の化合物を提供する。
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、6ないし10個の原子を含む、単環式または二環式の炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは、単環式芳香環系の一例である。二環式炭素環式芳香環系には、両環が芳香族である系(例えば、ナフチル)および二環の一方のみが芳香族である系(例えば、テトラリン)が含まれる。
結合「−−−」は、場合により存在する結合を意味する。
−両方の環が該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得るか;または、
−一方の環が該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得、他の環は、C3−C6のシクロアルキルまたはフェニルであり得る。
−一方または両方の環が芳香族であり得;
−両方の環が該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得;または
−一方の環が該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得、他の環は、C3−C6のシクロアルキルまたはフェニルであり得る。
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族;
から独立して選択され:
そして、他の可変物は、本明細書で定義した通りである。
好ましい実施態様によると、Wは、−C(O)−C(O)−R6である。好ましくは、R6は、イソプロピルである。
なお他の好ましい実施態様によると、Wが−B(R7)2であるとき、各R7は、脂肪族基に連結した酸素原子から選択され、それらが各々結合するホウ素と共に、2個のR7基は、5−8員環を形成する。
ここで、R8は、水素または−(C1−C3)アルキルである。
なお他の好ましい実施態様によると、Vは−C(O)−である。
なお他の好ましい実施態様によると、Vは−C(O)−NR8−である。より好ましくは、Vは−C(O)−NH−である。
なお他の好ましい実施態様によると、Tは−(C5−C10)ヘテロアリールである。
本発明の他の好ましい実施態様によると、Tは、−NH2、−NH−、−OHおよび−SHから選択される少なくとも1つの水素結合供与部分を含有する。
ここで、Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され、Jは請求項1で定義した通りであり;
Yは、独立してO、S、NR10またはC(R10)2であり;
nは、独立して1または2であり;そして、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリールまたは
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換される。
ここで、R10は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族、
であり、ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され;
Kは、結合、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−であり、R9は水素またはC1−C12脂肪族であり;そして、
nは1−3である。
環Aは、炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式環であり、環Aは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し;
ここで、環AはJから独立して選択される4個までの置換基を有し;
環Cは、シクロアルキルまたは複素環式環であり;
ここで、環CはJから独立して選択される3個までの置換基を有し;
[Jは、ハロゲン、−OR'、−NO2、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、−O−ベンジル、−O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−C(O)R'、−OC(O)R'、−COOR'または−CON(R')2であり、ここで、R'は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族;
から独立して選択される]、
R1およびR3は、独立して:
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、
ここで、R1およびR3の各々は、Jから独立して選択される3個までの置換基で、独立して場合により置換され;
ここで、R1およびR3中の3個までの脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得;
R2およびR4は、独立して、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル−(C1−C12)−脂肪族、または
(C6−C10)アリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、
ここで、R2およびR4の各々は、Jから独立して選択される3個までの置換基で、独立して場合により置換され;
ここで、R2およびR4中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得;
Zは、炭素原子、−CHR−N−、−HN−CR−または−CHR−CHR−、−O−CHR、−S−CHR−、−SO−CHR−、−SO2−CHR−または−N−であり;
[ここで、Rは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである];
R5は、−(C1−C12)脂肪族であり、ここで、任意の水素はハロゲンで場合により置換され、R5の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで場合により置換され;
Wは、−C(O)OH;
[ここで、各R6は、独立して:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であるか、または、
同じ窒素原子に結合する2個のR6基は、その窒素原子と共に、(C3−C10)−複素環式環を形成し;
ここで、R6は3個までのJ置換基で場合により置換され;
各R7は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか;または、
各R7は、脂肪族基に連結した酸素原子であり、各々が結合するホウ素と共に、2個のR7基は3−6員の環を形成する];
Vは、結合、−CH(R8)−、−N(R8)−、−O−、−O−CH(R8)、−CH(R8)−O−、−S−、−S−CH(R8)−、−CH(R8)−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−C(O)−S−、−C(O)−CHR8−、−CHR8−C(O)−、−N(R8)C(O)−、−C(O)N(R8)−、−S(O)−、−S(O)−CH(R8)、−CH(R8)−S(O)−、−S(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)−、−S(O)−N(R8)−CHR8、−N(R8)−S(O)−CHR8−、−CHR8−S(O)2、−S(O)2−CH(R8)−、−CH(R8)−S(O)2−、−S(O)2N(R8)−、−N(R8)−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−CHR8または−N(R8)−S(O)2−CHR8であり;
R8は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;
Tは、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
から選択されるか;または、
Tは、
[ここで、R10は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族、
であり、
ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され;
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−または−C(O)−NR9−であり、ここで、R9は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;そして、
nは、1−3である]、
の化合物を提供する。
好ましい実施態様によると、Wは、−C(O)−C(O)−R6である。好ましくは、R6は、イソプロピルである。
なお他の好ましい実施態様によると、Wが−B(R7)2であるとき、各R7は、脂肪族基に連結した酸素原子から選択され、それらが各々結合するホウ素と共に、2個のR7基は、5−8員環を形成する。
ここで、R8は、水素または−(C1−C3)アルキルである。
なお他の好ましい実施態様によると、Vは−C(O)−である。
なお他の好ましい実施態様によると、Vは−C(O)−NR8−である。より好ましくは、Vは−C(O)−NH−である。
なお他の好ましい実施態様によると、Tは−(C5−C10)ヘテロアリールである。
本発明の他の好ましい実施態様によると、Tは、−NH2、−NH−、−OHおよび−SHから選択される少なくとも1つの水素結合供与部分を含有する。
ここで、Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され、Jは請求項1で定義した通りであり;
Yは、独立してO、S、NR10またはC(R10)2であり;
nは、独立して1または2であり;そして、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリールまたは
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換される。
ここで、R10は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族、
であり、ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され;
Kは、結合、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−であり、R9は水素またはC1−C12脂肪族であり;そして、
nは1−3である。
環Bは、炭素環式または複素環式環であり、環Bは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し;
ここで、環BはJから独立して選択される3個までの置換基を有し;
環Cは、シクロアルキルまたは複素環式環であり;
ここで、環CはJから独立して選択される3個までの置換基を有し;
Zは、炭素原子、−CHR−N−、−HN−CR−または−CHR−CHR−であり;
ここで、環Bおよび環Cは、Z中の同じ炭素原子に結合するか;または、
Zが−CHR−N−、−HN−CR−または−CHR−CHR−であるとき、環Bおよび環Cは、Zに対してビシナルに(vicinally)結合し;
ここで、Rは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり;
[Jは、ハロゲン、−OR'、−NO2、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、−O−ベンジル、−O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−C(O)R'、−OC(O)R'、−COOR'または−CON(R')2であり、ここで、R'は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族;
から独立して選択される]、
R1およびR3は、独立して:
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、
ここで、R1およびR3の各々は、Jから独立して選択される3個までの置換基で、独立して場合により置換され;
ここで、R1およびR3中の3個までの脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得;
R2およびR4は、独立して、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル−(C1−C12)−脂肪族、または
(C6−C10)アリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、
ここで、R2およびR4の各々は、Jから独立して選択される3個までの置換基で、独立して場合により置換され;
ここで、R2およびR4中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得;
R5は、−(C1−C12)脂肪族であり、ここで、任意の水素はハロゲンで場合により置換され、R5の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで場合により置換され;
Wは、−C(O)OH;
[ここで、各R6は、独立して:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であるか、または、
同じ窒素原子に結合する2個のR6基は、その窒素原子と共に、(C3−C10)−複素環式環を形成し;
ここで、R6は3個までのJ置換基で場合により置換され;
各R7は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか;または、
各R7は、脂肪族基に連結した酸素原子であり、各々が結合するホウ素と共に、2個のR7基は3−6員の環を形成する];
Vは、結合、−CH(R8)−、−N(R8)−、−O−、−O−CH(R8)、−CH(R8)−O−、−S−、−S−CH(R8)−、−CH(R8)−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−C(O)−S−、−C(O)−CHR8−、−CHR8−C(O)−、−N(R8)C(O)−、−C(O)N(R8)−、−S(O)−、−S(O)−CH(R8)、−CH(R8)−S(O)−、−S(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)−、−S(O)−N(R8)−CHR8、−N(R8)−S(O)−CHR8−、−CHR8−S(O)2、−S(O)2−CH(R8)−、−CH(R8)−S(O)2−、−S(O)2N(R8)−、−N(R8)−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−CHR8または−N(R8)−S(O)2−CHR8であり;
R8は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;
Tは、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
から選択されるか;または、
Tは、
[ここで、R10は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族、
であり、
ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され;
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−または−C(O)−NR9−であり、ここで、R9は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;そして、
nは、1−3である]、
の化合物を提供する。
好ましい実施態様によると、Wは、−C(O)−C(O)−R6である。好ましくは、R6は、イソプロピルである。
なお他の好ましい実施態様によると、Wが−B(R7)2であるとき、各R7は、脂肪族基に連結した酸素原子から選択され、それらが各々結合するホウ素と共に、2個のR7基は、5−8員環を形成する。
ここで、R8は、水素または−(C1−C3)アルキルである。
なお他の好ましい実施態様によると、Vは−C(O)−である。
なお他の好ましい実施態様によると、Vは−C(O)−NR8−である。より好ましくは、Vは−C(O)−NH−である。
なお他の好ましい実施態様によると、Tは−(C5−C10)ヘテロアリールである。
本発明の他の好ましい実施態様によると、Tは、−NH2、−NH−、−OHおよび−SHから選択される少なくとも1つの水素結合供与部分を含有する。
ここで、Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され、Jは請求項1で定義した通りであり;
Yは、独立してO、S、NR10またはC(R10)2であり;
nは、独立して1または2であり;そして、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換される。
ここで、R10は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族、
であり、ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され;
Kは、結合、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−であり、R9は水素またはC1−C12脂肪族であり;そして、
nは1−3である。
式(III)の化合物において、環Cの好ましい実施態様は、式(II)の化合物について定義した通りである。
環Bは、6−12個の炭素原子を含有する架橋二環式環系であり、環Bは飽和または部分不飽和であるか;または、
環Bを含む環系は、Zおよび窒素原子を含有する環と共に、10個より多い環の原子を含有し;
ここで、環BはJから独立して選択される3個までの置換基を有し;
[Jは、ハロゲン、−OR'、−NO2、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、−OR'、−O−ベンジル、−O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−C(O)R'、−COOR'または−CON(R')2であり、ここで、R'は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族;
から独立して選択される]、
R1およびR3は、独立して:
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、
ここで、R1およびR3の各々は、Jから独立して選択される3個までの置換基で、独立して場合により置換され;
ここで、R1およびR3中の3個までの脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得;
R2およびR4は、独立して、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル−(C1−C12)−脂肪族、または
(C6−C10)アリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、
ここで、R2およびR4の各々は、Jから独立して選択される3個までの置換基で、独立して場合により置換され;
ここで、R2およびR4中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、NH、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得;
Zは、炭素原子、−CHR−N−、−HN−CR−または−CHR−CHR−、−O−CHR、−S−CHR−、−SO−CHR−、−SO2−CHR−または−N−であり;
[ここで、Rは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである];
R5は、−(C1−C12)脂肪族であり、ここで、任意の水素はハロゲンで場合により置換され、R5の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで場合により置換され;
Wは、−C(O)OH;
[ここで、各R6は、独立して:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であるか、または、
同じ窒素原子に結合する2個のR6基は、その窒素原子と共に、(C3−C10)−複素環式環を形成し;
ここで、R6は3個までのJ置換基で場合により置換され;
各R7は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか;または、
各R7は、脂肪族基に連結した酸素原子であり、各々が結合するホウ素と共に、2個のR7基は3−6員の環を形成する];
Vは、結合、−CH(R8)−、−N(R8)−、−O−、−O−CH(R8)、−CH(R8)−O−、−S−、−S−CH(R8)−、−CH(R8)−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−C(O)−S−、−C(O)−CHR8−、−CHR8−C(O)−、−N(R8)C(O)−、−C(O)N(R8)−、−S(O)−、−S(O)−CH(R8)、−CH(R8)−S(O)−、−S(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)−、−S(O)−N(R8)−CHR8、−N(R8)−S(O)−CHR8−、−CHR8−S(O)2、−S(O)2−CH(R8)−、−CH(R8)−S(O)2−、−S(O)2N(R8)−、−N(R8)−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−CHR8または−N(R8)−S(O)2−CHR8であり;
R8は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;
Tは、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
から選択されるか;または、
Tは、
[ここで、R10は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C1−C12)−脂肪族−[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族、
であり、
ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され;
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−または−C(O)−NR9−であり、ここで、R9は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり;そして、
nは、1−3である]、
の化合物を提供する。
好ましい実施態様によると、Wは、−C(O)−C(O)−R6である。好ましくは、R6は、イソプロピルである。
なお他の好ましい実施態様によると、Wが−B(R7)2であるとき、各R7は、脂肪族基に連結した酸素原子から選択され、それらが各々結合するホウ素と共に、2個のR7基は、5−8員環を形成する。
ここで、R8は、水素または−(C1−C3)アルキルである。
なお他の好ましい実施態様によると、Vは−C(O)−である。
なお他の好ましい実施態様によると、Vは−C(O)−NR8−である。より好ましくは、Vは−C(O)−NH−である。
なお他の好ましい実施態様によると、Tは−(C5−C10)ヘテロアリールである。
本発明の他の好ましい実施態様によると、Tは、−NH2、−NH−、−OHおよび−SHから選択される少なくとも1つの水素結合供与部分を含有する。
ここで、Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され、Jは請求項1で定義した通りであり;
Yは、独立してO、S、NR10またはC(R10)2であり;
nは、独立して1または2であり;そして、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリールまたは
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族
であり、ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換される。
ここで、R10は、
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−複素環、
(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族、
であり、ここで、各Tは、3個までのJ置換基で場合により置換され;
Kは、結合、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−であり、R9は水素またはC1−C12脂肪族であり;そして、
nは1−3である。
最も好ましいのは、経口投与用に製剤された医薬組成物である。
3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソ−4−アザ−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(28)
2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(27)(4g;12.2mmol)および新しく蒸留したシクロペンタジエン(8mL;12eq.)を、密封管内、トルエン中、6時間、110℃で加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/90%ヘキサン)により濃縮および精製し、3.23g(67%)の所望の生成物28を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.1 (bs, 1H), 6.0 (bs, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.5 (s, 1H), 3.3 (s, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.9 (s, 1H), 2.6 (bs, 1H), 1.6 (d, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.3 (d, 1H), .9 (s, 9H), .15 (s, 3H), .1 (s, 3H)ppm.
3−ヒドロキシメチル−5−オキソ−4−アザ−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(29)
28(3.2g;8.1mmol)のTHF溶液60mLおよび酢酸(1.16mL;20.3mmol)を、THF中のTBAF1Mで処理した。反応混合物を16時間撹拌し、CH2Cl2(120mL)で希釈し、水(75mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で黄色油状物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(60%EtOAc/40%ヘキサン)により、1.81g(81%)の所望の生成物29を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.2 (bs, 1H), 6.1 (bs, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.1 (s, 1H), 2.5 (dd, 1H), 1.5 (app.t, 3H), 1.35 (s, 9H)ppm.
3−ヒドロキシメチル−4−アザ−トリシクロ−4−カルボン酸ベンジルエステル(32)
0℃の29(1.81g、6.5mmol)の乾燥酢酸エチル溶液50mLを、乾燥HClガスで5分間通気した。10分間かけて室温に温める間、撹拌を継続した。乾燥するまで濃縮し、固体残渣を得、それを還流THF中で2時間水素化リチウムアルミニウム還元(2.5当量)に付した。フィーザー(Fieser)の後処理により、1.07gの還元された化合物31を得、それを直接次の段階に使用した。31(1.07g、6.5mmol)の乾燥THF溶液10mLを、激しく撹拌された炭酸カリウム水溶液4mLに−2℃ないし0℃で添加した。温度を約0℃に維持しつつ、Cbz−Clを滴下して添加した。添加完了後(10分間)、反応液をさらに15分間0℃で撹拌し、破砕した氷および水(14mL)に注いだ。塩化ナトリウムを加えて水相を飽和させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに抽出した(3X50mL)。合わせた有機相を5%水性HCl、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/50%ヘキサン)の後、960mg(50%)の所望の生成物32を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 5H), 6.2 (M, 2H), 5.1 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.0 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 1.3 (m, 2H)ppm.
4−アザ−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−3,4−ジカルボン酸4−ベンジルエステル3−tert−ブチルエステル(34)
化合物32(410mg、1.37mmol)を5mLのアセトンに溶解し、ジョーンズ(Jones)試薬(1.1mL)の撹拌アセトン溶液1mLに0℃で滴下して添加した。反応混合物を5℃で3時間撹拌し、真空中で濃色残渣に濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、洗浄した(5X10mL)。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、400mg(93%)の化合物33を得、それを直接次の段階に使用した。触媒量の濃硫酸を含有する33(400mg、1.28mmol)のCH2Cl2溶液10mLを、−20℃で、2mLのイソブチレンと縮合させた。管を密封し、室温で60時間撹拌した。過剰のイソブチレンを放出させ、CH2Cl2を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/80%ヘキサン)に付し、378mg(80%)の所望のエステル34を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 5H), 6.2 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.8 (m, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.2 (m, 9H)ppm.
4−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)−4−アザ−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(35)
エタノール中でPd−C10%を使用して、1気圧水素下での水素化により34(378mg、1.02mmol)のCbz基を除去し、5時間後、所望のアミノエステル中間体を定量的収量で得た。
4−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)−4−アザ−トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−3−カルボン酸(1−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド(1A)
キャップされたトリペプチド35(410mg、0.688mmol)のt−ブチルエステル基を、TFA−CH2Cl2の1:1混合物により、室温で45分間切断し、真空で濃縮した。生じたアミノエステルジペプチドを、次の段階で示すヒドロキシアミド36に結合させた。
10%ウシ胎児血清(FBS)、0.25mg/mlのG418を適切な添加物と共に含有するDMEM(培地A)中で、C型肝炎ウイルス(HCV)レプリコンを含有する細胞を維持した。
培地B中の化合物または0.5%DMSOと共に細胞を48時間、組織培養インキュベーター中37℃でインキュベートした。
48時間のインキュベーションの終わりに、培地を除去し、レプリコン細胞単層をPBSで一度洗浄し、RNA抽出の前に−80℃で貯蔵した。
本発明の化合物のいくつかのIC50値阻害活性を上記表1に示す。
Ki測定を以下のように実施した。いくつかの本発明の化合物のKi値を、上記表1に引用する。
5AB基質と生成物基質の分離のためのHPLCマイクロボア法
NH2−Glu−Asp−Val−Val−(アルファ)Abu−Cys−Ser−Met−Ser−Tyr−COOH
20mMの5AB原液を0.2MのDTTを含むDMSO中で作成した。これを分注して−20℃で貯蔵した。
緩衝液:50mM HEPES、pH7.8;20%グリセロール;100mM NaCl
総アッセイ容量は200μLであった。
Claims (12)
- セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の、請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩;および許容し得る担体、アジュバントまたは媒体を含む組成物。
- 該組成物が患者への投与用に製剤されている、請求項2に記載の組成物。
- 免疫調整剤;抗ウイルス剤;第二のHCVプロテアーゼ阻害剤;HCV生活環における他の標的の阻害剤;またはこれらの組合せから選択される付加的な物質を含む、請求項3に記載の組成物。
- 該免疫調整剤がα−、β−またはγ−インターフェロンであるか;抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであるか;またはHCV生活環における他の標的の阻害剤がHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項4に記載の組成物。
- セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼを請求項1に記載の化合物とインビトロで接触させる段階を含む方法。
- 該プロテアーゼがHCVのNS3プロテアーゼである、請求項6に記載の方法。
- 患者のHCV感染を処置するための医薬を製造する方法であって、請求項3に記載の組成物を使用することを含む方法。
- 免疫調整剤;抗ウイルス剤;第二のHCVプロテアーゼ阻害剤;HCV生活環における他の標的の阻害剤;またはこれらの組合せから選択される付加的な剤の付加的使用を含み、該付加的な物質が、請求項3に記載の該組成物の一部として、または分離した投与形態として該患者に投与されるものである、請求項8に記載の方法。
- 該免疫調整剤がα−、β−またはγ−インターフェロンであるか;該抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであるか;または該HCV生活環における他の標的の阻害剤がHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項9に記載の方法。
- 生物学的サンプルまたは医療もしくは実験設備のHCV汚染を除去または低減する方法であって、該生物学的サンプルまたは医療もしくは実験設備を請求項2に記載の組成物と接触させる段階を含む方法。
- 該サンプルまたは設備が、血液、血液以外の体液、生物学的組織、手術器具、手術服、実験器具、実験服、血液または他の体液の採集装置、血液または他の体液の貯蔵用具から選択される、請求項11に記載の方法。
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