ES2470568T3 - Inhibidores macroc�clicos del virus de la hepatitis C - Google Patents

Inhibidores macroc�clicos del virus de la hepatitis C Download PDF

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Herman Augustinus De Kock
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Wim Van De Vreken
Lili Hu
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Sandrine Marie Helene Vendeville
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula** y las sales y estereoisómeros del mismo, en la que cada línea discontinua (representada por - - - - ) representa independientemente un doble enlace opcional; X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C; R1 es -NH-SO2R8; R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7; n es 3, 4, 5, ó 6; R4 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7; R5 representa hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6; R6 representa hidrógeno, alcoxi de C1-6, mono- o dialquil-C1-6-amino; o R5 y R6 pueden opcionalmente, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo de ó 6 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, y en el que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S; R7 es hidrógeno; cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7; R8 es cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7; o -NR8aR8b, en el que R8a y R8b son, cada uno independientemente, alquilo de C1-6, o R8a y R8b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros.

Description

Inhibidores macroc�clicos del virus de la hepatitis C
La presente invención se refiere a compuestos macroc�clicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicaci�n del virus de la hepatitis C (HCV). Se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos, as� como a procedimientos para la preparación de estos compuestos y composiciones.
El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, y se ha convertido en un foco de investigación m�dica considerable. El HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus, y est� estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye cierto número de virus implicados en enfermedades humanas, tales como virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus de animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV). El HCV es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas tanto de 5’ como de 3’ que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola poliprote�na. La poliprote�na codifica diez productos g�nicos que se generan a partir de la poliprote�na precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteol�ticas co-y post-traduccionales mediadas por proteasas tanto del hospedante como v�ricas. Las proteínas estructurales v�ricas incluyen la proteína de la nucleoc�pside central, y dos glucoprote�nas E1 y E2 de la cubierta. Las proteínas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzim�ticas v�ricas esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), as� como proteínas de función desconocida. La replicaci�n del genoma v�rico est� mediada por una ARN polimerasa dependiente de ARN, codificada por una proteína no estructural 5b (NS5B). Además de la función de polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa y proteasa v�ricas, codificadas ambas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicaci�n del ARN de HCV. Además de la NS3 serina proteasa, el HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.
Despu�s de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan hepatitis crónica dado que el HCV se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citop�tico. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática, conduciendo a cirrosis, enfermedad hepática de etapa final, y HCC (carcinoma hepatocelular), convirtiéndola en la causa líder de los trasplantes de hígado.
Existen 6 genotipos principales de HCV y más de 50 subtipos, que est�n distribuidos geográficamente de modo diferente. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en los Estados Unidos de América. La amplia heterogeneidad genética del HCV tiene implicaciones diagnósticas y clónicas importantes, explicando quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia.
La transmisión del HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusiones de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de ensayos de diagnóstico usados en la selección de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del HCV posttransfusi�n. Sin embargo, dada la lenta progresión hasta la enfermedad hepática de etapa final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga m�dica y económica importante durante décadas.
Las terapias actuales del HCV est�n basadas en interfer�n alfa (IFN-!) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virol�gica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por los virus del genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el HCV tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen síntomas parecidos a la gripe, anormalidades hematol�gicas, y síntomas neuropsiqui�tricos. Por tanto, existe la necesidad de tratamientos más eficaces, convenientes y mejor tolerados.
Recientemente, dos inhibidores peptidomim�ticos de la proteasa del HCV han ganado atención como candidatos cl�nicos, a saber, BILN-2061, descrito en el documento WO 00/59929, y VX-950, descrito en el documento WO 03/87092. Cierto número de inhibidores similares de la proteasa del HCV se han descrito también en la bibliografía académica y de patentes. Ya se ha puesto de manifiesto que la administración sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes de HCV que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape al fármaco. Estos mutantes de escape al fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del HCV, particularmente D168V, D168A y/o A156S. De acuerdo con ello, se requieren fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes para proporcionar opciones de tratamiento a los pacientes que fallan, y es probable que la terapia de combinación con múltiples fármacos sea la norma en el futuro, incluso para tratamiento de primera línea.
La experiencia con fármacos para el VIH, y en particular inhibidores de la proteasa del VIH, ha enfatizado aún más que una farmacocin�tica insuficiente y regímenes de dosificación complejos dan rápidamente como resultado fracasos accidentales en el cumplimiento terapéutico. Esto significa a su vez que la concentración mínima en 24 horas (concentración plasm�tica mínima) para los fármacos respectivos en un régimen para el VIH frecuentemente
cae por debajo del umbral de CI90 o DE90 la mayor parte del día. Se considera que una concentración mínima en 24 horas de al menos la CI50, y más realistamente, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape al fármaco. Lograr la farmacocin�tica y el metabolismo del fármaco necesarios para permitir dichas concentraciones mínimas plantea un desafío exigente al diseño de fármacos. La fuerte naturaleza peptidomim�tica de los inhibidores de la proteasa del HCV de la técnica anterior, con múltiples enlaces pept�dicos, pone obstáculos f�rmacocin�ticos para regímenes de dosificación eficaces.
Existe la necesidad de inhibidores del HCV que puedan superar las desventajas de la terapia actual del HCV, tales como los efectos secundarios, la eficacia limitada, la aparición de resistencia y los fracasos en el cumplimiento terapéutico.
La presente invención se refiere a inhibidores de HCV que son superiores en una o más de las siguientes propiedades relacionadas farmacol�gicas, es decir, potencia, citotoxicidad disminuida, farmacocin�tica mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosis aceptable y número de pastillas. Además, los compuestos de la presente invención tienen peso molecular relativamente bajo y son fáciles de sintetizar, partiendo de materiales de partida que est�n comercialmente disponibles o fácilmente disponibles por procedimientos de síntesis conocidos en la técnica.
El documento WO 2005/010029 describe aza-p�ptidos macroc�clicos inhibidores de la serina proteasa de la hepatitis
C. Los documentos WO 2005/073216 y WO 2005/073195 describen una serie de inhibidores de las proteasas de HCV lineales y macroc�clicos que tienen un resto de prolina o cicloalquilo respectivamente. Los compuestos de la presente invención tienen un fragmento quinoliniloxi específicamente sustituido, enlazado a los restos de prolina o cicloalquilo, fragmento el cual no se describe en las referencias citadas.
La presente invención se refiere a inhibidores de la replicaci�n de HCV, as� como a intermedios de esos inhibidores, que pueden representarse por la fórmula (I):
y las sales y estereois�meros del mismo, en la que cada línea discontinua (representada por ----) representa independientemente un doble enlace opcional; X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C; R1 es –OR7, -NH-SO2R8;
R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C1-6;
R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, o cicloalquilo de C3-7; n es 3, 4, 5, � 6; R4 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7; R5 representa hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6; R6 representa hidrógeno, alcoxi de C1-6, mono-o dialquil-C1-6-amino; o R5 y R6 pueden opcionalmente, junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos, formar un anillo de 5
� 6 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, y en el que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o dos hetero�tomos seleccionados de O, N y S;
R7 es hidrógeno; cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7;
R8 es cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7; o -NR8aR8b, en el que R8a y R8b son, cada uno independientemente, alquilo de C1-6, o R8a y R8b, junto con el nitrógeno al que est�n unidos, forman un anillo heteroc�clico saturado de 5 � 6 miembros, en el que los compuestos para los cuales R1 es OR7 son compuestos intermedios.
La invención se refiere adicionalmente a métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), las sales de adición, y formas estereoqu�micamente isómeras de los mismos, y al uso de los intermedios en estos métodos de preparación.
La invención se refiere también a los compuestos de fórmula (I) per se, las sales de adición, y formas estereoqu�micamente isómeras de los mismos, para uso como un medicamento. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y una cantidad anti-viralmente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender combinaciones de los compuestos mencionados anteriormente con otros agentes anti-HCV. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente para administración a un individuo que sufre una infección de HCV.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición, o formas estereoqu�micamente isómeras del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicaci�n del HCV. Como alternativa, la invención se refiere a un método para inhibir la replicaci�n del HCV en un animal de sangre caliente, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición, o una forma estereoqu�micamente isómera del mismo.
Como se usa en lo anterior y en lo sucesivo, se aplican las definiciones que siguen excepto que se indique de otro modo.
El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término “polihalo-alquilo de C1-6”, se define como mono-o polihalo-alquilo de C1-6 sustituido, en particular alquilo de C1-6 sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más átomos halo, tales como metilo o etilo con uno
o más átomos fluoro, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. También se incluyen grupos perfluoro-alquilo de C1-6, que son grupos alquilo de C1-6 en los que todos los átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de fluoro, por ejemplo pentafluoroetilo. En el caso de que más de un átomo de halógeno est� unido a un grupo alquilo en la definición de polihalo-alquilo de C1-6, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes.
Como es usa aquí, “alquilo de C1-4”, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, 1propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo; “alquilo de C1-6” engloba radicales alquilo de C1-4 y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 � 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1-butilo, 2-metil-1-pentilo, 2-etil-1-butilo, 3-metil-2-pentilo, y similares. Entre alquilo de C1-6, es de interés alquilo de C1-4.
El término “alquenilo”, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un (o preferiblemente un) doble enlace. El término “alquenilo” se puede referir a radicales hidrocarbonados como se especifica anteriormente, que tienen un número variable de átomos de carbono, por ejemplo, de 2-6, 3-6, 2-4, 3-4, etc. El término “alquenilo de C5-8”, como se usa aquí, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un (o preferiblemente un) doble enlace, y que tienen de 5 a 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2butenilo, 2-metil-2-pentenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, y similares.
Cicloalquilo de C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alcoxi de C1-6 significa alquilo de C1-6-oxi, en el que alquilo de C1-6 es como se define anteriormente.
Como es usa aquí anteriormente, el término (=O) u oxo forma un resto carbonilo cuando est� unido a un átomo de carbono, un resto sulf�xido cuando est� unido a un átomo de azufre, y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos est�n unidos a un átomo de azufre. Siempre que un anillo o sistema de anillos est� sustituido con un grupo oxo, el átomo de carbono al cual est� enlazado el oxo es un carbono saturado.
Debe observarse que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden estar en cualquier parte en dicho resto, con tal de que sea químicamente estable. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier resto, cada definición es independiente. Los radicales usados en las definiciones de las
variables incluyen todos los isómeros posibles, excepto que se indique de otro modo. Por ejemplo, piridilo incluye 2piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Siempre que se use en lo sucesivo, la expresión “compuestos de fórmula (I)”, o “los presentes compuestos” o expresiones similares, debe entenderse que incluye los compuestos de fórmula (I), sus sales de adición; y sus formas estereoqu�micamente isómeras.
Los compuestos de fórmula (I) tienen varios centros de quiralidad, y existen como formas estereoqu�micamente isómeras. La expresión “formas estereoqu�micamente isómeras”, como se usa aquí, define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos enlazados por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). Con referencia a los casos en los que se usa (R) o (S) para designar la configuración absoluta de un átomo quiral en un sustituyente, la designación se hace teniendo en consideración el compuesto total y no el sustituyente aisladamente considerado.
A no ser que se mencione o indique de otro modo, la designación química de un compuesto engloba la mezcla de todas las formas estereoqu�micamente isómeras posibles, que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastere�meros y/o enanti�meros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoqu�micamente isómeras de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como mezclados unos con otros, deben entenderse englobadas dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereois�meras puras de los compuestos e intermedios que se mencionan aquí se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantiom�ricas o diastereom�ricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, la expresión “estereoisom�ricamente puro” se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisom�rico de al menos 80% (es decir, como mínimo 80% de un isómero y como máximo 20% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisom�rico de 100% (es decir, 100% de un isómero y nada del otro); más en particular, compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisom�rico de 90% hasta 100%, incluso más en particular que tienen un exceso estereoisom�rico de 94% hasta 100%, y lo más en particular que tienen un exceso estereoisom�rico de 97% a 100%. Las expresiones “enantiom�ricamente puro” y “diastereom�ricamente puro” deben entenderse de manera similar, pero haciendo referencia entonces al exceso enantiom�rico, y al exceso diastereom�rico, respectivamente, de la mezcla en cuestión.
Las formas estereois�meras puras de los compuestos e intermedios de esta invención pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enanti�meros pueden separarse unos de otros por la cristalización selectiva de sus sales diastereom�ricas con ácidos o bases �pticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltart�rico, ácido ditoluoiltart�rico y ácido canfosulf�nico. Alternativamente, los enanti�meros pueden separarse por técnicas cromatogr�ficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoqu�micamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoqu�micamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal de que la reacción transcurra de modo estereoespec�fico. Preferiblemente, si se desea un estereois�mero específico, dicho compuesto se sintetiza por métodos de preparación estereoespec�ficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantiom�ricamente puros.
Los racematos diastereom�ricos de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse separadamente por métodos convencionales. Métodos de separación físicos apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatograf�a, por ejemplo cromatograf�a en columna.
Para algunos de los compuestos de fórmula (I), o sus sales, as� como los intermedios usados en la preparación de los mismos, la configuración estereoqu�mica absoluta no se determin� experimentalmente. Una persona experta en la técnica es capaz determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.
La presente invención tiene también por objeto incluir todos los isótopos de los átomos que existen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números músicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contra-ion es farmac�uticamente aceptable, sales las cuales pueden denominarse como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases farmac�uticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmac�uticamente aceptables pueden encontrar uso también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmac�uticamente aceptable. Todas las sales, sean farmac�uticamente aceptables o no, est�n incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Debe entenderse que las sales de adición de ácidos y bases farmac�uticamente aceptables que se mencionan aquí anteriormente comprenden las formas terapéuticamente activas y no tóxicas de sales de adición de ácidos y bases que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición de ácidos farmac�uticamente
aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos haloh�dricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromh�drico, y los ácidos sulfúrico, nítrico, fosf�rico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiac�tico, l�ctico, pir�vico, ox�lico (es decir, etanodioico), mal�nico, succ�nico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumarico, m�lico (es decir, ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulf�nico, etanosulf�nico, bencenosulf�nico, p-toluenosulf�nico, cicl�mico, salicílico, paminosalic�lico, pamoico y similares. Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de metales o de aminas no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales apropiadas de bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares; sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con amino�cidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
La expresión “sal de adición” o “sal”, como se usa aquí, comprende también los solvatos as� como las sales (no solvatos) de los mismos que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, por ejemplo metanolatos, etanolatos, propanolatos, y similares. Se prefieren los solvatos que son farmac�uticamente aceptables. Por tanto, la invención también engloba los solvatos farmac�uticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) como se especifica aquí.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma taut�mera. Dichas formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, est�n destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) tienen varios centros asimétricos. A fin de hacer referencia más eficientemente a cada uno de estos centros asimétricos, se usar� el sistema de numeración que se indica en la fórmula estructural siguiente.
Los centros asimétricos est�n presentes en las posiciones 1, 4 y 6 del macrociclo, as� como en el átomo de carbono 3’ en el anillo de 5 miembros, en el átomo de carbono 2’ cuando el sustituyente R2 es alquilo de C1-6, y en el átomo de carbono 1’ cuando X es CH. Cada uno de estos centros asimétricos puede existir en su configuración R o S.
La estereoqu�mica en la posición 1 corresponde preferiblemente a aquella de una configuración de L-amino�cido, es decir, la de L-prolina.
Cuando X es CH, los dos grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1’ y 5’ del anillo de ciclopentano est�n preferiblemente en una configuración trans. El sustituyente carbonilo en posición 5’ est� preferiblemente en aquella configuración que corresponde a una configuración de L-prolina. Los grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1’ y 5’ son preferiblemente como se representan más abajo en la estructura de la siguiente fórmula
Los compuestos de fórmula (I) incluyen un grupo ciclopropilo como se representa en el fragmento estructural siguiente:
5 en el que C7 representa el carbono de la posición 7, y los carbonos de las posiciones 4 y 6 son átomos de carbono asimétricos del anillo de ciclopropano.
A pesar de otros posibles centros asimétricos en otros segmentos de los compuestos de fórmula (I), la presencia de estos dos centros asimétricos significa que los compuestos pueden existir como mezclas de diastere�meros, tales como los diastere�meros de los compuestos de fórmula (I) en los cuales el carbono de la posición 7 tiene
10 configuración syn respecto al carbonilo o syn respecto a la amida, como se muestra a continuación.
C7 syn con respecto al carbonilo C7 syn con respecto a la amida
C7 syn con respecto al carbonilo C7 syn con respecto a la amida
15 Una realización se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que el carbono de la posición 7 tiene configuración syn respecto al carbonilo. Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que la configuración en el carbono en la posición 4 es R. Un subgrupo específico de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los cuales el carbono en la posición 7 tiene configuración syn respecto al carbonilo y en los que la configuración en el carbono en la posición 4 es R.
20 Los compuestos de fórmula (I) pueden incluir un resto de prolina (cuando X es N) o un resto de ciclopentilo o ciclopentenilo (cuando X es CH o C). Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los que el sustituyente en la posición 1 (o 5’), y el sustituyente en la posición 3’ est�n en una configuración trans. Son de particular interés los compuestos de fórmula (I) en los que la posición 1 tiene la configuración correspondiente a L-prolina, y el sustituyente en la posición 3’ est� en una configuración trans respecto a la posición 1. Preferiblemente, los
25 compuestos de fórmula (I) tienen la estereoqu�mica que se indica en las estructuras de fórmulas (I-a) y (I-b) a continuación:
Una realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), o de fórmula (I-a), o de cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), en los que se aplica una o más de las condiciones siguientes:
(a) R2 es hidrógeno; 5 (b) X es nitrógeno;
(c) est� presente un doble enlace entre los átomos de carbono 7 y 8.
Una realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), o de fórmulas (I-a), (I-b), o de cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), en los que, cuando sea aplicable, se aplica una o más de las condiciones siguientes:
10 (a) R2 es hidrógeno;
(b)
X es CH;
(c)
est� presente un doble enlace entre los átomos de carbono 7 y 8.
Subgrupos particulares de compuestos de fórmula (I) son los representados por las siguientes fórmulas estructurales:
Entre los compuestos de fórmula (I-c) y (I-d), son de particular interés aquellos que tienen la configuración estereoqu�mica de los compuestos de fórmulas (I-a) y (I-b), respectivamente.
El doble enlace entre los átomos de carbono 7 y 8 en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), puede estar en una configuración cis o trans. Preferiblemente, el doble enlace entre los átomos de carbono 7 y 8 est� en una configuración cis, como se representa en las fórmulas (I-c) y (I-d).
Puede estar presente un doble enlace entre los átomos de carbono 1’ y 2’ en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), como se representa en la fórmula (I-e) a continuación.
Otros subgrupos particulares de compuestos de fórmula (I) son los representados por las siguientes fórmulas estructurales:
Entre los compuestos de fórmulas (I-f), (I-g) o (I-h), son de particular interés aquellos que tienen la configuración estereoqu�mica de los compuestos de fórmulas (I-a) o (I-b).
En los compuestos de fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) y (I-h), siempre que sea aplicable, X, n, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se especifican en las definiciones de los compuestos de fórmula (I), o en cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí.
Debe entenderse que los subgrupos de compuestos de fórmulas (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h) definidos anteriormente, as� como cualquier otro subgrupo definido aquí, tienen por objeto incluir también las formas estereoqu�micamente isómeras de tales compuestos, y comprender también cualesquiera sales de adición.
Cuando n es 3, el resto -CH2-delimitado por “n” corresponde a propanodi�lo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 4, el resto -CH2-delimitado por “n” corresponde a butanodi�lo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 5, el resto -CH2-delimitado por “n” corresponde a pentanodi�lo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 6, el resto -CH2-delimitado por “n” corresponde a hexanodi�lo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Subgrupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos en los que n es 4 � 5.
Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los que
(a)
R1 es –OR7, en particular en el que R7 es alquilo de C1-6, tal como metilo, etilo, o terc-butilo (o t.butilo), o preferiblemente en el que R7 es hidrógeno;
(b)
R1 es -NHS(=O)2R8, en particular en el que R8 es alquilo de C1-6, o cicloalquilo de C3-7, por ejemplo en el que R8 es metilo, ciclopropilo; o en el que R1 es -NHS(=O)2R8, en el que R8 es ciclopropilo;
(c)
R1 es -NHS(=O)2R8, en particular en el que R8 es cicloalquilo de C3-7 sustituido con alquilo de C1-6, preferiblemente en el que R8 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, cualquiera de los cuales est� sustituido con alquilo de C1-4, es decir, con metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, o isobutilo; o
(d)
R1 es -NHS(=O)2R8, en particular en el que R8 es -NR8aR8b, en el que R8a y R8b son, cada uno independientemente, alquilo de C1-6;o R1 es -NHS(=O)2R8 en el que R8a y R8b forman, junto con el nitrógeno al que est�n unidos, un anillo heteroc�clico saturado de 5 � 6 miembros que contiene nitrógeno, cuyo anillo puede contener además un átomo de O, S, o N, cuyo átomo de N puede tener un átomo hidrógeno o puede tener un grupo alquilo de C1-6 o carbonilo de C1-6; tales como, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, o 4-alquil C1-6-carbonilpiperazinilo;
(e)
R1 es -NHS(=O)2R8, en particular en el que R8 es ciclopropilo de C1-4 sustituido con alquilo, es decir, ciclopropilo sustituido con metilo, etilo, propilo, o con isopropilo;
(f)
R1 es -NHS(=O)2R8, en particular en el que R8 es 1-metilciclopropilo (o 1-metil-1-ciclopropilo).
Realizaciones adicionales de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los que
(a)
R2 es hidrógeno;
(b)
R2 es alquilo de C1-6, en particular metilo.
Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los que
(a)
X es N, C (estando enlazado X por un doble enlace) o CH (estando enlazado X por un enlace sencillo) y R2 es hidrógeno;
(b)
X es C (estando enlazado X por un doble enlace) y R2 es alquilo de C1-6, preferiblemente metilo.
Realizaciones adicionales de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los que
(a)
R3 es hidrógeno;
(b)
R3 es alquilo de C1-6;
(c)
R3 es alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7.
Realizaciones preferidas de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los que R3 es hidrógeno, o alquilo de C1-6, o R3 es hidrógeno o metilo; o R3 es alquilo de C1-4; o R3 es metilo.
Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los que R4 es alquilo de C1-4; o en los que R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 1,2-dimetil-propilo, pentilo, 1-metil-pentilo, 2-metilpentilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo, 1,1-dimetil-butilo, 1,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 3,3dimetil-butilo, 1,1,2-trimetil-propilo, 1,2,2-trimetil-propilo, o hexilo. En una realización, R4 es metilo, etilo, propilo o isopropilo. En otra realización, R4 es etilo.
Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los que R5 es hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, o polihalo-alquilo de C1-6; o en los que R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, o halo; o en los que R5 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, fluoro, cloro, bromo o trifluorometilo.
Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los que R6 es hidrógeno, alcoxi de C1-6, o dialquil C1-6-amino; o en los que R6 es hidrógeno, metoxi, o dimetilamino; o en los que R6 es hidrógeno o metoxi.
Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los que R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos, forman un anillo de 5 � 6 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, y en el que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o dos hetero�tomos seleccionados de O y N. Una realización se refiere a compuestos de fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), en la que R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos, forman un anillo de 5 miembros parcialmente insaturado, en el que la insaturaci�n est� entre los átomos de carbono que tienen R5 y R6, el resto del anillo est� saturado, y dicho anillo comprende uno o dos átomos anulares de oxígeno. Una realización particular se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los que R5 y R6, junto con el resto de quinolina al que est�n unidos, forman un sistema de anillo seleccionado de:
Los compuestos de fórmula (I) consisten en tres bloques de construcción P1, P2, P3. El bloque de construcción P1 contiene adicionalmente una cola P1’. El grupo carbonilo marcado con un asterisco en los compuestos (I-i) y (I-j) más abajo puede formar parte del bloque de construcción P2 o del bloque de construcción P3. Por razones de química, el bloque de construcción P2 de los compuestos de fórmula (I), en los que X es C, incorpora el grupo carbonilo unido a la posición 1’.
El enlace de los bloques de construcción P1 con P2, P2 con P3, y P1 con P1’ (cuando R1 es -NH-SO2R8) implica formar un enlace de amida. El enlace de los bloques P1 y P3 implica formación de doble enlace. El enlace de los bloques de construcción P1, P2 y P3 para preparar los compuestos (I-i) o (I-j) puede realizarse en cualquier secuencia dada. Una de las etapas implica una ciclaci�n, como resultado de la cual se forma el macrociclo.
Se representan a continuación compuestos (1-i) que son compuestos de fórmula (I) en la cual los átomos de carbono C7 y C8 est�n enlazados por un doble enlace, y compuestos (1-j) que son compuestos de fórmula (I) en la cual los átomos de carbono C7 y C8 est�n enlazados por un enlace sencillo. Los compuestos de fórmula (I-j) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I-i) correspondientes por reducción del doble enlace en el macrociclo.
Se debería observar que en los compuestos de fórmula (I-c), la formación del enlace de amida entre los bloques P2 y P3 se puede lograr en dos posiciones diferentes del fragmento de urea. Un primer enlace de amida engloba el nitrógeno del anillo de pirrolidina y el carbonilo adyacente (marcado con un asterisco). Una segunda formación de enlace de amida alternativa implica la reacción del carbonilo con asterisco con un grupo –NHR3. Ambas formaciones
15 de enlace de amida entre los bloques de construcción P2 y P3 son factibles.
Debe entenderse que los procedimientos de síntesis descritos aquí más adelante son aplicables tanto para los racematos, intermedios estereoqu�micamente puros o productos finales, como para cualesquiera mezclas de estereois�meros. Los racematos o mezclas estereoqu�micas pueden separarse en formas estereois�meras en cualquier etapa de los procedimientos de síntesis. En una realización, los intermedios y productos finales tienen la
20 estereoqu�mica especificada anteriormente en los compuestos de fórmula (I-a) y (I-b).
A fin de simplificar la representación estructural de los compuestos de fórmula (I) o los intermedios, el grupo
est� representado por R9, y la línea discontinua representa el enlace que une dicho grupo R9 al resto de la molécula.
En una realización, los compuestos (I-i) se preparan formando primeramente los enlaces de amida, y formando
25 subsiguientemente el enlazamiento de doble enlace entre P3 y P1 con ciclaci�n concomitante para formar el macrociclo.
En una realización preferida, los compuestos (I) en los que el enlace entre C7 y C8 es un doble enlace, que son compuestos de fórmula (I-i), como se define anteriormente, se pueden preparar como se resume en el esquema de reacción siguiente:
La formación del macrociclo puede llevarse a cabo vía una reacción de metátesis de olefinas en presencia de un catalizador met�lico adecuado tal como, por ejemplo, el catalizador basado en Ru dado a conocer por Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; y Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678; por ejemplo un catalizador de Hoveyda-Grubbs.
Pueden usarse catalizadores de rutenio estables en el aire, tales como cloruro de bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1Hinden-1-iliden-rutenio (Neolyst M1�) o dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)-[(feniltio)metilen]rutenio (IV). Otros catalizadores que pueden usarse son catalizadores de Grubbs de primera y segunda generación, es decir, benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororrutenio y (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio, respectivamente. De particular interés son los catalizadores de Hoveyda-Grubbs de primera y segunda generación, que son dicloro(o-isopropoxifenilmetilen)(triciclohexilfosfina)-rutenio(II) y 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(o-isopropoxifenilmetilen)rutenio respectivamente. También pueden usarse para esta reacción otros catalizadores que contienen otros metales de transición, tales como Mo.
Las reacciones de metátesis pueden llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, �teres, por ejemplo tetrahidrofurano (THF), dioxano; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, CHCl3, 1,2dicloroetano y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno. Estas reacciones se realizan a temperaturas elevadas en atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) en los que el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace sencillo, es decir, compuestos de fórmula (I-j), pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (I-i) por una reducción del doble enlace C7-C8 en los compuestos de fórmula (I-i). Esta reducción puede efectuarse por hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble, tal como, por ejemplo, Pt, Pd, Rh, Ru o níquel Raney. Es de interés Rh sobre al�mina. La reacción de hidrogenación se efectúa preferiblemente en un disolvente tal como, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, o un éter, tal como THF, o mezclas de los mismos. También puede añadirse agua a estos disolventes o mezclas de disolventes.
El grupo R1 puede conectarse al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis, es decir, antes o después de la ciclaci�n, o antes o después de la ciclaci�n y reducción como se describe aquí anteriormente. Los compuestos de fórmula (I) en los que R1 representa -NHSO2R8, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-k-1), se pueden preparar enlazando el grupo R1 a P1 mediante la formación de un enlace de amida entre ambos restos. De forma similar, los compuestos de fórmula (I) en los que R1 representa –OR7, es decir, compuestos (I-k-2), se pueden preparar enlazando el grupo R1 a P1 mediante la formación de un enlace de éster. En una realización, los grupos –OR7 se introducen en la última etapa de la síntesis de los compuestos (I) como se resume en los esquemas de reacción siguientes, en los que G representa un grupo:
en el que la línea discontinua representa el enlace que une el grupo G al resto de la molécula. 13
El intermedio (2a) puede acoplarse con la amina (2b) mediante una reacción de formación de amida, tal como cualquiera de los procedimientos para la formación de un enlace de amida descritos más adelante aquí. En particular, (2a) puede tratarse con un agente de acoplamiento, por ejemplo, N,N’-carbonil-diimidazol (CDI), Netiloxicarbonil-2-etiloxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), N-isobutiloxicarbonil-2-isobutiloxi-1,2-dihidroquinolina (IIDQ), 1etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (comercialmente disponible como PyBOP�), en un disolvente tal como un éter, por ejemplo THF, o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y hacerse reaccionar la sulfonamida (2b) deseada, preferiblemente después de hacer reaccionar (2a) con el agente de acoplamiento. Las reacciones de (2a) con (2b) se llevan a cabo preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo una trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). El intermedio (2a) también puede convertirse en una forma activada, por ejemplo una forma activada de fórmula general G-CO-Z, en la que Z representa halo, o el resto de un éster activo, por ejemplo Z, es un grupo ariloxi tal como fenoxi, p.nitrofenoxi, pentafluorofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi y similares; o Z puede ser el resto de un anh�drido mixto. En una realización, G-CO-Z es un cloruro de ácido (G-CO-Cl) o un anh�drido de ácido mixto (G-CO-O-CO-R o G-CO-O-CO-OR, siendo R en el último, por ejemplo, alquilo de C1-4, tal como metilo, etilo, propilo, i.propilo, butilo, t-butilo, i.butilo, o bencilo). La forma activada G-CO-Z se hace reaccionar con la sulfonamida (2b).
La activación del ácido carbox�lico en (2a) como se describe en las reacciones anteriores puede conducir a una reacción de ciclaci�n interna hasta un intermedio de azalactona de fórmula
en la que X, R2, R3, R9, n son como se especifica anteriormente, y en la que los centros estereog�nicos pueden tener la configuración estereoqu�mica como se especifica anteriormente, por ejemplo como en (I-a) o (I-b). Los compuestos intermedios (2a-1) se pueden aislar de la mezcla de reacción, usando metodología convencional, y el intermedio (2a-1) aislado se hace reaccionar luego con (2b), o la mezcla de reacción que contiene (2a-1) se puede hacer reaccionar adicionalmente con (2b) sin aislamiento de (2a-1). En una realización, en la que la reacción se lleva a cabo con el agente de acoplamiento en un disolvente inmiscible en agua, la mezcla de reacción que contiene (2a1) se puede lavar con agua o con agua ligeramente básica, a fin de eliminar todos los subproductos solubles en agua. La disolución lavada as� obtenida se puede hacer reaccionar entonces con (2b) sin etapas de purificación adicionales. Por otro lado, el aislamiento de los intermedios (2a-1) puede proporcionar ciertas ventajas en las que el producto aislado, después de purificación adicional opcional, se puede hacer reaccionar con (2b), dando lugar a menos subproductos secundarios y un tratamiento de la reacción más fácil.
El intermedio (2a) se puede acoplar con el alcohol (2c) mediante una reacción de formación de éster. Por ejemplo, (2a) y (2c) se hacen reaccionar juntos con eliminación de agua ya sea físicamente, por ejemplo mediante eliminación azeotr�pica de agua, o químicamente usando un agente deshidratante. El intermedio (2a) también se puede convertir en la forma activada G-CO-Z, tal como las formas activadas mencionadas anteriormente, y subsiguientemente se puede hacer reaccionar con el alcohol (2c). Las reacciones de formación de éster se llevan a cabo preferiblemente en presencia de una base, tal como un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino, por ejemplo hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, o una amina terciaria, tal como las aminas mencionadas aquí en relación con las reacciones de formación de amida, en particular una trialquilamina, por ejemplo trietilamina. Los disolventes que se pueden usar en las reacciones de formación de éster comprenden �teres tales como THF;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, CH2Cl2; hidrocarburos tales como tolueno; disolventes apr�ticos polares tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulf�xido (DMSO), dimetilacetamida (DMA); y disolventes similares.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es hidrógeno, estando dichos compuestos representados por (I-1), también se pueden preparar eliminando un grupo protector PG, a partir del intermedio protector de nitrógeno correspondiente (3a), como en el siguiente esquema de reacción. El grupo protector PG es, en particular, cualquiera de los grupos protectores de nitrógeno mencionados a continuación, y se pueden eliminar con procedimientos también mencionados a continuación:
Los materiales de partida (3a) en la reacción anterior se pueden preparar siguiendo los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I), pero usando intermedios en los que el grupo R3 es PG.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio (4a) con intermedio (4b) como se indica en el siguiente esquema de reacción, en el que los diversos radicales tienen los significados especificados anteriormente:
Y en (4b) representa hidroxi o un grupo saliente LG tal como un haluro, por ejemplo bromuro o cloruro, o un grupo arilsulfonilo, por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato y similares.
En una realización, la reacción de (4a) con (4b) es una reacción de O-arilaci�n, e Y representa un grupo saliente. Esta reacción se puede llevar a cabo siguiendo los procedimientos descritos por E. M. Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). En particular, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente una base fuerte, en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo, uno de los disolventes mencionados para la formación de un enlace de amida.
En una realización particular, el material de partida (4a) se hace reaccionar con (4b) en presencia de una base que es lo suficientemente fuerte como para eliminar un hidrógeno del grupo hidroxi, por ejemplo un álcali de hidruro de metal alcalino tal como LiH o hidruro de sodio, o un alc�xido de metal alcalino tal como met�xido o et�xido de sodio
o de potasio, terc-but�xido de potasio, en un disolvente inerte a la reacción, como un disolvente apr�tico dipolar, por ejemplo, DMA, DMF y similares. El alcoholato resultante se hace reaccionar con el agente de arilaci�n (4b), en el que Y es un grupo saliente adecuado como se menciona anteriormente. La conversión de (4a) a (I) usando este tipo de reacción de O-arilaci�n no cambia la configuración estereoqu�mica en el carbono que posee el grupo hidroxi.
Como alternativa, la reacción de (4a) con (4b) también se puede llevar a cabo vía una reacción de Mitsunobu (Mitsunobu, 1981, Synthesis, enero, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Esta reacción comprende tratar el intermedio (4a) con (4b), en el que Y es hidroxilo, en presencia de trifenilfosfina y un agente de activación tal como un azocarboxilato de dialquilo, por ejemplo azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato
de diisopropilo (DIAD) o similar. La reacción de Mitsunobu cambia la configuración estereoqu�mica en el carbono que posee el grupo hidroxi.
Otro tipo de reacción útil para introducir el grupo (4b) en (4a) es la reacción con brosilato, en la que se hace reaccionar (4a) con p-bromobencenosulfonilo en presencia de trietilamina o diisopropiltrietilamina y THF, seguido de la adición de (4b), en el que Y es hidroxilo, para proporcionar el compuesto (I). Como con la reacción de Mitsunobu, también se cambia la configuración estereoqu�mica en el carbono que posee el grupo hidroxi.
Como alternativa, a fin de preparar los compuestos de fórmula (I), se forma primeramente un enlace de amida entre los bloques de construcción P2 y P1, seguido del acoplamiento del bloque de construcción P3 al resto P1 en P1-P2, y una formación subsiguiente de enlace de éster o carbamato entre P3 y el resto P2 en P2-P1-P3 con cierre concomitante del anillo.
Todav�a otra metodología alternativa de síntesis es la formación de un enlace de amida entre los bloques de construcción P2 y P3, seguido del acoplamiento del bloque de construcción P1 al resto P3 en P3-P2, y una última formación de un enlace de amida entre P1 y P2 en P1-P3-P2 con cierre concomitante del anillo.
Los bloques de construcción P1 y P3 pueden enlazarse a una secuencia P1-P3. Si se desea, el enlace doble que une P1 y P3 puede reducirse. La secuencia P1-P3 as� formada, reducida o no, puede acoplarse al bloque de construcción P2, y la secuencia P1-P3-P2 formada de este modo puede ciclarse subsiguientemente, por formación de un enlace de amida.
Los bloques de construcción P1 y P3 en cualquiera de los enfoques previos pueden enlazarse por formación de un enlace doble, por ejemplo por la reacción de metátesis de olefinas descrita aquí más adelante, o por una reacción de tipo Wittig. Si se desea, el doble enlace as� formado se puede reducir, de forma similar a como se describe anteriormente para la conversión de (I-i) en (I-j). También, el doble enlace se puede reducir en una etapa posterior, es decir, después de la adición de un tercer bloque de construcción, o después de la formación del macrociclo. Los bloques de construcción P2 y P1 se enlazan mediante formación de un enlace de amida, y P3 y P2 se enlazan mediante formación de carbamato o amida.
La cola P1’ puede enlazarse al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo antes o después del acoplamiento de los bloques de construcción P2 y P1; antes o después del acoplamiento del bloque de construcción P3 a P1; o antes o después del cierre del anillo.
Los bloques de construcción individuales pueden prepararse primeramente y acoplarse entre s� después, o, alternativamente, los precursores de los bloques de construcción pueden acoplarse entre s� y modificarse en una etapa posterior para dar la composición molecular deseada. Las funcionalidades en cada uno de los bloques de construcción pueden protegerse a fin de evitar reacciones secundarias.
La formación de enlaces de amida puede llevarse a cabo usando procedimientos estándar tales como los usados para acoplar amino�cidos en la síntesis de p�ptidos. Esto último implica el acoplamiento deshidratante de un grupo carboxilo de un agente reaccionante con un grupo amino del otro agente reaccionante para formar un enlace de amida enlazante. La formación del enlace de amida puede realizarse haciendo reaccionar los materiales de partida en presencia de un agente de acoplamiento o convirtiendo la funcionalidad carboxilo en una forma activa tal como un éster, anh�drido mixto o cloruro o bromuro de ácido carbox�lico activos. Descripciones generales de tales reacciones de acoplamiento y los reactivos usados en ellas pueden encontrarse en libros de texto generales acerca de química de p�ptidos, por ejemplo M. Bodanszky, “Peptide Chemistry”, 2� ed. rev., Springer-Verlag, Berlín, Alemania, (1993).
Ejemplos de reacciones de acoplamiento con formación de enlace de amida incluyen el método de la azida, el método del anh�drido mixto de ácido carbónico-carbox�lico (cloroformiato de isobutilo), el método de la carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o carbodiimida soluble en agua tal como N-etil-N’-[(3dimetilamino)propil]carbodiimida), el método del éster activo (por ejemplo p-nitrofen�lico, p-clorofen�lico, triclorofen�lico, pentaclorofen�lico, pentafluorofen�lico, N-hidroxisuccinim�dico, y ésteres similares), el método del reactivo K de Woodward, el método de 1,1-carbonildiimidazol (CDI o N,N’-carbonildiimidazol), los reactivos de fósforo, o métodos de oxidación-reducción. Algunos de estos métodos pueden mejorarse añadiendo catalizadores adecuados, por ejemplo en el método de la carbodiimida, añadiendo 1-hidroxibenzotriazol, DBU, o 4-DMAP (4dimetilaminopiridina). Agentes de acoplamiento adicionales son hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio, ya sea por s� mismo o en presencia de 1-hidroxibenzotriazol o 4-DMAP; o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, o hexafluorofosfato de O-(7-azabiciclotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronio. Estas reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo en disolución (fase líquida) o en fase sólida.
Una formación preferida de enlace de amida se realiza empleando N-etiloxicarbonil-2-etil-oxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ) o N-isobutiloxi-carbonil-2-isobutiloxi-1,2-dihidroquinolina (IIDQ). Al contrario que el procedimiento clásico del anh�drido, EEDQ e IIDQ no requieren base ni temperaturas de reacción bajas. Típicamente, el procedimiento implica hacer reaccionar cantidades equimolares de los componentes carboxilo y amina en un disolvente orgánico (puede usarse una amplia variedad de disolventes). A continuación, se añaden EEDQ o IIDQ en exceso, y la mezcla se deja
agitar a la temperatura ambiente.
Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo, disolventes dipolares apr�ticos tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, triamida hexametilfosf�rica (HMPT), �teres tales como THF.
En muchos casos, las reacciones de acoplamiento se efectúan en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, 4-DMAP o DBU. La temperatura de reacción puede estar en un intervalo entre 0�C y 50�C, y el tiempo de reacción puede oscilar entre 15 min. y 24 h.
Los grupos funcionales en los bloques de construcción que est�n enlazados entre s� pueden protegerse para evitar la formación de enlaces indeseables. Grupos protectores apropiados que pueden usarse se enumeran, por ejemplo, en Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nueva York (1999) y “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1987).
Los grupos carboxilo pueden protegerse como un éster, que puede escindirse para dar el ácido carbox�lico. Grupos protectores que pueden usarse incluyen 1) ésteres alqu�licos tales como metilo, trimetilsililo y terc-butilo; 2) ésteres arilalqu�licos, tales como bencilo y bencilo sustituido; o 3) ésteres que pueden ser escindidos por una base débil o medios reductores suaves, tales como ésteres tricloroetil�co y fenac�lico.
Los grupos amino pueden protegerse por una variedad de grupos N-protectores, tales como:
1) grupos acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, y p-toluenosulfonilo;
2) grupos carbamato aromáticos tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z) y benciloxicarbonilos sustituidos, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc);
3) grupos carbamato alif�ticos tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo;
4) grupos alquil-carbamato cíclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo;
5) grupos alquilo tales como trifenilmetilo, bencilo o bencilo sustituido, tales como 4-metoxibencilo;
6) trialquilsililo tales como trimetilsililo o t.budimetilsililo; y
7) grupos que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccino�lo. Grupos protectores de amino interesantes son Boc y Fmoc.
Preferiblemente, el grupo protector de amino se escinde antes de la siguiente etapa de acoplamiento. La eliminación de los grupos protectores de N puede realizarse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Cuando se usa el grupo Boc, los métodos de elección son ácido trifluoroac�tico, puro o en diclorometano, o HCl en dioxano o en acetato de etilo. La sal de amonio resultante se neutraliza entonces, antes del acoplamiento o in situ, con disoluciones básicas tales como tampones acuosos, o aminas terciarias en diclorometano o acetonitrilo o dimetilformamida. Cuando se usa el grupo Fmoc, los reactivos de elección son piperidina o piperidina sustituida en dimetilformamida, pero puede usarse cualquier amina secundaria. La desprotecci�n se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0�C y la temperatura ambiente, habitualmente a alrededor de 15-25�C, o 20-22�C.
Tambi�n pueden protegerse otros grupos funcionales que pueden interferir en las reacciones de acoplamiento de los bloques de construcción. Por ejemplo, los grupos hidroxilo pueden protegerse como �teres benc�licos o �teres benc�licos sustituidos, por ejemplo éter 4-metoxibenc�lico, ésteres benzo�licos o ésteres benzo�licos sustituidos, por ejemplo éster 4-nitrobenzo�lico, o con grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo o terc-butildimetilsililo).
Otros grupos amino se pueden proteger por grupos protectores que pueden escindirse selectivamente. Por ejemplo, cuando se usa Boc como el grupo protector de !-amino, son adecuados los grupos protectores de cadena lateral siguientes: pueden usarse restos p-toluenosulfonilo (tosilo) para proteger grupos amino adicionales; pueden usarse �teres benc�licos (Bn) para proteger grupos hidroxi; y pueden usarse ésteres benc�licos para proteger otros grupos carboxilo. O, cuando se selecciona Fmoc para la protección de !-amino, habitualmente son aceptables grupos protectores a base de terc-butilo. Por ejemplo, puede usarse Boc para grupos amino adicionales; �teres tercbut�licos para grupos hidroxilo; y ésteres terc-but�licos para grupos carboxilo adicionales.
Cualquiera de los grupos protectores puede eliminarse en cualquier etapa del procedimiento de síntesis, pero preferiblemente los grupos protectores de cualquiera de las funcionalidades no implicadas en las etapas de reacción se eliminan una vez que se ha completado la construcción del macrociclo. La eliminación de los grupos protectores puede hacerse de cualquier manera que venga dictada por la elección de los grupos protectores, maneras que son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los intermedios de fórmula (1a) en los que X es N, estando representados dichos intermedios por la fórmula (1a-1), pueden prepararse partiendo de intermedios (5a), que se hacen reaccionar con una alquenamina (5b) en presencia de un agente introductor de carbonilo, como se resume en el esquema de reacción siguiente:
5 Los agentes de introducción de carbonilo (CO) incluyen fosgeno, o derivados de fosgeno tales como carbonildiimidazol (CDI), y similares. En una realización, se hace reaccionar (5a) con el agente de introducción de CO en presencia de una base adecuada y un disolvente, que pueden ser las bases y disolventes usados en las reacciones de formación de amida como se describen anteriormente. En una realización particular, la base es un hidrogenocarbonato, por ejemplo NaHCO3, o una amina terciaria tal como trietilamina y similares, y el disolvente es
10 un éter o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo THF, CH2Cl2, CHCl3, y similares. Después de ello, se añade la amina (5b), obteniéndose as� los intermedios (1a-1) como en el esquema anterior. Una ruta alternativa que usa condiciones de reacción similares implica hacer reaccionar primeramente el agente de introducción de CO con la amina (5b), y después hacer reaccionar el intermedio as� formado con (5a).
De forma alternativa, los intermedios (1a-1) se pueden preparar según lo siguiente: PG1 es un grupo protector de O, que puede ser cualquiera de los grupos mencionados aquí, y en particular es un grupo benzo�lo o benzo�lo sustituido, tal como 4-nitrobenzo�lo. En el último caso, este grupo puede eliminarse por reacción con un hidróxido de metal alcalino (LiOH, NaOH, KOH), en particular, cuando PG1 es 4-nitrobenzo�lo, con
5 LiOH, en un medio acuoso que comprende agua y un disolvente orgánico soluble en agua tal como un alcohol alif�tico (metanol, etanol) y THF.
Los intermedios (6a) se hacen reaccionar con (5b) en presencia de un agente de introducción de carbonilo, similar a los arriba descritos, y esta reacción produce los intermedios (6c). Estos se desprotegen, en particular, usando las condiciones de reacción mencionadas anteriormente. El alcohol resultante (6d) se hace reaccionar con los
10 intermedios (4b) como se describe anteriormente para la reacción de (4a) con (4b), y esta reacción da como resultado los intermedios (1a-1).
Los intermedios de fórmula (1a), en los que X es C, representándose dichos intermedios mediante la fórmula (1a-2), se pueden preparar por una reacción de formación de amida partiendo de los intermedios (7a) que se hacen reaccionar con una amina (5b) como se muestra en el esquema de reacción siguiente, usando condiciones de
15 reacción para preparar amidas tales como las arriba descritas.
Los compuestos intermedios (1a-1) pueden prepararse alternativamente como sigue:
PG1 es un grupo protector de O como se describe anteriormente. Se pueden usar las mismas condiciones de reacción como se describen anteriormente: formación de amida como se describe anteriormente, eliminación de PG1 como en la descripción de los grupos protectores, e introducción de R9 como en las reacciones de (4a) con los reactivos (4b).
Los intermedios de fórmula (2a) se pueden preparar ciclando en primer lugar la amida abierta (9a) para dar un éster
macroc�clico (9b), que se convierte a su vez en (2a) como sigue:
PG2 es un grupo protector de carboxilo, por ejemplo uno de los grupos protectores de carboxilo mencionados anteriormente, en particular un éster de alquilo de C1-4 o benc�lico, por ejemplo un éster met�lico, etílico o t.but�lico.
5 La reacción de (9a) para dar (9b) es una reacción de metátesis, y se lleva a cabo como se describe anteriormente. El grupo PG2 se elimina siguiendo los procedimientos también descritos anteriormente. Cuando PG2 es un éster alqu�lico de C1-4, se elimina por hidrólisis alcalina, por ejemplo con NaOH o preferiblemente LiOH, en un disolvente acuoso, por ejemplo una mezcla de alcohol alif�tico/agua. Un grupo bencilo puede eliminarse mediante bromuro de trimetilsililo (TMSBr).
10 En una síntesis alternativa, los intermedios (2a) se pueden preparar según lo siguiente:
El grupo PG1 se selecciona de tal modo que el mismo puede escindirse selectivamente a PG2. PG2 puede ser, por ejemplo, ésteres met�lico o etílico, que pueden eliminarse por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino en un 15 medio acuoso, en cuyo caso PG1, por ejemplo, es t.butilo o bencilo. PG2 puede ser t.butilo eliminable en condiciones ácidas, o PG1 puede ser benzo�lo eliminable mediante tratamiento con hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o PG1 puede ser un grupo bencilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, p-metoxibencilo) eliminable por diclorodicianoquinona (DDQ) o TMSBr. PG1 también puede ser un etoximetilo, que se puede introducir con clorometiletil�ter en presencia de DIPEA y diclorometano (DCM), y se puede escindir con ácido clorhídrico en
20 presencia de THF/metanol/agua.
En primer lugar, los intermedios (10a) se ciclan para dar los ésteres macroc�clicos (10b), estos últimos se desprotegen por eliminación del grupo PG1 para dar (10c), que se hace reaccionar con intermedios (4b), seguido de la eliminación del grupo protector de carboxilo PG2. La ciclaci�n, la desprotecci�n de PG1 y PG2, y el acoplamiento con (4b) son como se describen anteriormente.
Los grupos R1 pueden introducirse en cualquier etapa de la síntesis, ya sea como la última etapa, como se describe anteriormente, o más tempranamente, antes de la formación del macrociclo. En el siguiente esquema, se introducen los grupos R1, que es –NH-SO2R8 u –OR7 (que es como se especifica anteriormente):
En el esquema anterior, PG2 es como se define anteriormente, y L1 es un grupo P3
en el que n y R3 son como se define anteriormente y en el que X es N, L1 también puede ser un grupo protector de
10 nitrógeno (PG, como se define anteriormente) y en el que X es C, L1 puede ser también un grupo -COOPG2a, en el que el grupo PG2a es un grupo protector de carboxilo similar a PG2, pero en el que PG2a es escindible selectivamente a PG2. En una realización, PG2a es t.butilo y PG2 es metilo o etilo.
Los intermedios (11c) y (11d), en los que L1 representa un grupo (b), corresponden a los intermedios (1a), y pueden procesarse adicionalmente como se especifica anteriormente.
15 Acoplamiento de los bloques de construcción P1 y P2
Los bloques de construcción P1 y P2 se enlazan usando una reacción de formación de amida siguiendo los procedimientos descritos anteriormente. El bloque de construcción P1 puede tener un grupo protector de carboxilo PG2 (como en (12b)), o puede estar enlazado ya al grupo P1’ (como en (12c)). L2 es un grupo protector de N (PG), o un grupo (b), como se especifica anteriormente. L3 es hidroxi, -OPG1 o un grupo –O-R9 como se especifica
20 anteriormente. Cuando en cualquiera de los esquemas de reacción siguientes L3 es hidroxi, antes de cada etapa de reacción se puede proteger como un grupo -OPG1 y, si se desea, se puede desproteger subsiguientemente de nuevo para dar una función hidroxi libre. De forma similar a como se describe anteriormente, la función hidroxi puede convertirse en un grupo –O-R9.
En el procedimiento del esquema anterior, un ciclopropil-amino�cido (12b) o (12c) se acopla a la función ácido del bloque de construcción P2 (12a) con la formación de un enlace de amida, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente. Se obtienen intermedios (12d) o (12e). Cuando en los últimos L2 es un grupo (b), los productos 5 resultantes son secuencias P3-P2-P1 que engloban algunos de los intermedios (11c) o (11d) en el esquema de reacción previo. La eliminación del grupo protector de ácido en (12d), usando las condiciones apropiadas para el grupo protector usado, seguido del acoplamiento con una amina H2N-SO2R8 (2b) o con HOR7 (2c) como se describe anteriormente, produce de nuevo los intermedios (12e), en los que –COR1 son grupos amida o éster. Cuando L2 es un grupo protector de N, puede eliminarse produciendo los intermedios (5a) o (6a). En una realización, PG en esta
10 reacción es un grupo BOC, y PG2 es metilo o etilo. Cuando adicionalmente L3 es hidroxi, el material de partida (12a) es Boc-L-hidroxiprolina. En una realización particular, PG es BOC, PG2 es metilo o etilo, y L3 es –O-R9.
En una realización, L2 es un grupo (b), y estas reacciones implican el acoplamiento de P1 a P2-P3, lo cual da como resultado los intermedios (1a-1) o (1a) mencionados anteriormente. En otra realización, L2 es un grupo PG protector de N, que es como se especifica anteriormente, y la reacción de acoplamiento da como resultado intermedios (12d
15 1) o (12e-1), de los cuales puede eliminarse el grupo PG, usando condiciones de reacción mencionadas anteriormente, obteniéndose los intermedios (12f) o (12g) respectivamente, que engloban los intermedios (5a) y (6a) como se especifica anteriormente:
En una realización, el grupo L3 en los esquemas anteriores representa un grupo -O-PG1 que puede introducirse en 20 un material de partida (12a) en el que L3 es hidroxi. En este caso, PG1 se selecciona de tal modo que el mismo puede escindirse selectivamente al grupo L2, que es PG.
De manera similar, bloques de construcción P2 en los cuales X es C, que son derivados de ciclopentano o ciclopenteno, pueden enlazarse a bloques de construcción P1 tal como se resume en el esquema siguiente, en el cual R1, R2, L3 son como se especifica anteriormente, y PG2 y PG2a son grupos protectores de carboxilo. PG2a se selecciona típicamente de tal modo que el mismo puede escindirse selectivamente a un grupo PG2. La eliminación del grupo PG2a en (13c) produce los intermedios (7a) u (8a), que pueden hacerse reaccionar con (5b) como se describe anteriormente:
En una realización particular, cuando X es CH, R2 es H, y cuando X y el carbono que lleva R2 est�n enlazados por un enlace sencillo (siendo P2 un resto ciclopentano), PG2a y L3 tomados juntos forman un enlace, y el bloque de 10 construcción P2 se representa por la fórmula:
El ácido bic�clico (14a) se hace reaccionar con (12b) o (12c) de forma similar a como se describe anteriormente, para dar (14b) y (14c) respectivamente, en el que la lactona se abre para dar los intermedios (14c) y (14e). Las lactonas pueden abrirse usando procedimientos de hidrólisis de éster, por ejemplo usando las condiciones de
15 reacción descritas anteriormente para la eliminación alcalina de un grupo PG1 en (9b), en particular usando condiciones básicas tales como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo NaOH, KOH, en particular LiOH.
Los intermedios (14c) y (14e) se pueden procesar adicionalmente como se describe aquí a continuación.
Acoplamiento de los bloques de construcción P3 y P2
Para bloques de construcción P2 que tienen un resto pirrolidina, los bloques de construcción P3 y P2 o P3 y P2-P1 se enlazan usando una reacción de formación de carbamato siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para el acoplamiento de (5a) con (5b). Un procedimiento general para acoplar los bloques P2 que tienen un resto pirrolidina se representa en el esquema de reacción siguiente, en el cual L3 es como se especifica anteriormente y L4 es un grupo -O-PG2, un grupo
En una realización, L4 en (15a) es un grupo -OPG2, el grupo PG2 puede eliminarse, y el ácido resultante se puede acoplar con ciclopropil-amino�cidos (12b) o (12c), produci�ndose los intermedios (12d) o (12e), en los que L2 es un radical (d) o (e).
Un procedimiento general para acoplar los bloques P3 con un bloque P2 o con un bloque P2-P1, en el que el P2 es 15 un ciclopentano o ciclopenteno, se muestra en el esquema siguiente. L3 y L4 son como se especifica anteriormente.
En una realización particular, L3 y L4, tomados juntos, pueden formar un puente de lactona como en (14a), y el acoplamiento de un bloque P3 con un bloque P2 es según lo siguiente:
5 La lactona bic�clica (14a) se hace reaccionar con (5b) en una reacción de formación de amida a amida (16c), en la que el puente de lactona se abre a (16d). Las condiciones de reacción para la formación de amida y las reacciones de apertura de la lactona son como se describe anteriormente o en lo sucesivo. El intermedio (16d) puede estar acoplado a su vez a un grupo P1 como se describe anteriormente.
Las reacciones en los esquemas anteriores se llevan a cabo usando los mismos procedimientos que se han descrito
10 anteriormente para las reacciones de (5a), (6a), (7a) u (8a) con (5b), y, en particular, las reacciones anteriores en las cuales L4 es un grupo (d) o (e) corresponden a las reacciones de (5a), (6a), (7a) u (8a) con (5b), como se describe anteriormente.
Los bloques de construcción P1, P1’, P2 y P3 usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar partiendo de intermedios conocidos en la técnica. Cierto número de tales síntesis se describen aquí más
15 adelante, con mayor detalle.
Los bloques de construcción individuales pueden prepararse primeramente y acoplarse a continuación juntos, o, como alternativa, los precursores de los bloques de construcción pueden acoplarse juntos y modificarse en una etapa posterior para obtener la composición molecular deseada.
Las funcionalidades en cada uno de los bloques de construcción pueden protegerse para evitar reacciones 20 secundarias.
S�ntesis de los bloques de construcción P2
Los bloques de construcción P2 contienen un resto de pirrolidina, ciclopentano, o ciclopenteno, sustituido con un grupo –O-R9.
Los bloques de construcción P2 que contienen un resto de pirrolidina pueden derivar de hidroxiprolina 25 comercialmente disponible.
La preparación de los bloques de construcción P2 que contienen un anillo de ciclopentano puede realizarse como se muestra en el esquema siguiente:
bic�clica (17b) usando procedimientos de formación de lactonas, en particular usando anh�drido acético en presencia de una base débil tal como piridina. La funcionalidad ácido carbox�lico en (17b) puede protegerse después por introducción de un grupo protector de carboxilo apropiado, tal como un grupo PG2, que es como se ha especificado anteriormente, proporcionándose as� el éster bic�clico (17c). En particular, el grupo PG2 es l�bil a ácidos, tal como un grupo t.butilo, y se introduce por ejemplo por tratamiento con isobuteno en presencia de un ácido o un ácido de Lewis. La apertura de lactona de (17c) usando las condiciones de reacción descritas anteriormente, en particular con hidróxido de litio, produce el ácido (17d), que puede usarse posteriormente en reacciones de acoplamiento con los bloques de construcción P1. El ácido libre en (17d) puede protegerse también, preferiblemente, con un grupo protector de ácido PG2a, que puede escindirse selectivamente a PG2, y la función hidroxi puede convertirse en un grupo -OPG1 o en un grupo –O-R9. Los productos obtenidos por la eliminación del grupo PG2 son los intermedios (17g) y (17i), que corresponden a los intermedios (13a) o (16a) especificados anteriormente.
Los intermedios con estereoqu�mica específica pueden prepararse por resolución de los intermedios en la secuencia de reacción anterior. Por ejemplo, (17b) puede resolverse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo por formación de sal con una base �pticamente activa o por cromatograf�a quiral, y los estereois�meros resultantes pueden procesarse adicionalmente como se describe anteriormente. Los grupos OH y COOH en (17d) se encuentran en posición cis. Los análogos trans pueden prepararse por inversión de la estereoqu�mica en el carbono que lleva la función OH usando reactivos específicos en las reacciones de introducción de OPG1 u –O-R9 que invierten la estereoqu�mica, tal como, por ejemplo, por aplicación de una reacción de Mitsunobu.
En una realización, los intermedios (17d) se acoplan a bloques P1 (12b) o (12c), reacciones de acoplamiento que corresponden al acoplamiento de (13a) o (16a) con los mismos bloques P1, usando las mismas condiciones. La introducción subsiguiente de un sustituyente –O-R9 como se describe anteriormente, seguido de la eliminación del grupo de protección de ácido PG2 proporciona los intermedios (8a-1), que son una subclase de los intermedios (7a),
o parte de los intermedios (16a). Los productos de reacción de la eliminación de PG2 pueden acoplarse adicionalmente a un bloque de construcción P3. En una realización, PG2 en (17d) es t.butilo, que puede eliminarse en condiciones ácidas, por ejemplo con ácido trifluoroac�tico.
Un bloque de construcción P2 insaturado, es decir, un anillo de ciclopenteno, puede prepararse como se ilustra en el esquema siguiente:
mono�ster sustituido con hidroxi (19b).
Un bloque de construcción P2 insaturado en el que R2 puede ser también distinto de hidrógeno, puede prepararse como se muestra en el esquema siguiente.
La oxidación del 3-metil-3-buten-1-ol (20a) disponible comercialmente, en particular por un agente oxidante como clorocromiato de piridinio, proporciona (20b), que se convierte en el éster met�lico correspondiente, por ejemplo por tratamiento con cloruro de acetilo en metanol, seguido por una reacción de bromaci�n con bromo, produci�ndose el !-bromo-éster (20c). Este último puede condensarse después con el éster alquen�lico (20e), obtenido a partir de (20d) por una reacción de formación de éster. El éster en (20e) es preferiblemente un éster t.but�lico que puede prepararse a partir del ácido correspondiente comercialmente disponible (20d), por ejemplo por tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base como dimetilaminopiridina. El intermedio (20e) se trata con una base tal como diisopropil-amiduro de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, y se hace reaccionar con (20c) para dar el di�ster alquen�lico (20f). La ciclaci�n de (20f) por una reacción de metátesis de olefinas, realizada como se describe anteriormente, proporciona el derivado de ciclopenteno (20g). La epoxidaci�n estereoselectiva de (20g) puede llevarse a cabo usando el método de epoxidaci�n asimétrica de Jacobsen, para obtener el ep�xido (20h). Finalmente, una reacción de apertura del ep�xido en condiciones básicas, por ejemplo por adición de una base, en particular DBN (1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno), proporciona el alcohol (20i). Opcionalmente, el enlace doble en el intermedio (20i) puede reducirse, por ejemplo por hidrogenación catalítica usando un catalizador como paladio sobre carbono, proporcionando el compuesto de ciclopentano correspondiente. El éster t.but�lico puede eliminarse para dar el ácido correspondiente, que se acopla subsiguientemente a un bloque de construcción P1.
El grupo –R9 puede introducirse en los anillos de pirrolidina, ciclopentano o ciclopenteno en cualquier etapa conveniente de la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Un enfoque es introducir primeramente el grupo –R9 en dichos anillos y añadir subsiguientemente los otros bloques de construcción deseados, es decir, P1 (opcionalmente con la cola P1’) y P3, seguido de la formación del macrociclo. Otro enfoque es acoplar los bloques de construcción P2, que no llevan sustituyente -O–R9, con cada uno de P1 y P3, y añadir el grupo –R9 ya sea antes o después de la formación del macrociclo. En el último procedimiento, los restos P2 tienen un grupo hidroxi, que puede protegerse por un grupo protector de hidroxi, PG1.
Los grupos R9 pueden introducirse en los bloques de construcción P2 haciendo reaccionar los intermedios hidroxisustituidos (21a) con intermedios (4b) de forma similar a como se describe anteriormente para la síntesis de (I) a partir de (4a). Estas reacciones se representan en los esquemas siguientes, en los que L2 es como se especifica anteriormente, y L5 y L5a, independientemente entre s�, representan hidroxi, un grupo protector de carboxilo -OPG2 u 5 -OPG2a, o L5 también puede representar un grupo P1 tal como un grupo (d) o (e) como se especifica anteriormente,
o L5a también puede representar un grupo P3 tal como un grupo (b) como se especifica anteriormente. Los grupos PG2 y PG2a son como se especifica anteriormente. Cuando los grupos L5 y L5a son PG2 o PG2a, se seleccionan de tal modo que cada grupo se escinde selectivamente en el otro. Por ejemplo, uno de L5 y L5a puede ser un grupo metilo
o etilo, y el otro un grupo bencilo o t.butilo.
10 En una realización en (21 a), L2 es PG y L5 es -OPG2, o en (21d), L5a es -OPG2 y L5 es -OPG2, y los grupos PG2 se eliminan como se describe anteriormente.
Como alternativa, cuando se manipulen análogos de ciclopentano hidroxi sustituidos, el sustituyente quinol�nico se puede introducir vía una reacción de Mitsunobu similar haciendo reaccionar el grupo hidroxi del compuesto (2a’) con el alcohol (3b) deseado en presencia de trifenilfosfina y un agente alquilante como DEAD, DIAD o similar.
En otra realización, el grupo L2 es BOC, L5 es hidroxi, y el material de partida (21a) es BOC-hidroxiprolina disponible
20 comercialmente, o cualquier otra forma estereois�mera de la misma, por ejemplo BOC-L-hidroxiprolina, en particular el isómero trans de la última. Cuando L5 en (21b) es un grupo protector de carboxilo, puede eliminarse siguiendo procedimientos descritos anteriormente para (21c). En todavía otra realización, PG en (21b-1) es Boc y PG2 es un éster alqu�lico inferior, en particular un éster met�lico o éster etílico. La hidrólisis del último éster al ácido puede realizarse por procedimientos estándar, por ejemplo hidrólisis ácida con ácido clorhídrico en metanol, o con un
25 hidróxido de metal alcalino tal como NaOH, en particular con LiOH. En otra realización, los análogos de ciclopentano
o ciclopenteno hidroxi-sustituidos (21d) se convierten en (21e), que, cuando L5 y L5a son -OPG2 u -OPG2a, pueden
convertirse en los ácidos (21f) correspondientes por eliminación del grupo PG2. La eliminación de PG2a en (21e-1) conduce a intermedios similares.
El intermedios Y-R9 (4b) se puede preparar siguiendo métodos conocidos en la técnica usando materiales de partida conocidos. A continuación se describir� con más detalle un número de vías de síntesis para dichos intermedios. Por ejemplo, en el siguiente esquema más abajo se muestra la preparación de los intermedios quinol�nicos mencionados anteriormente.
La condensación de una anilina (22a) con un imino�ter (22b) produce el compuesto (22c). Dicha condensación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente que solubiliza el imino�ter, por ejemplo etanol o metanol. La formación de la quinolina (22d) se logra mediante una ciclaci�n electr�fila aromática del compuesto (22c). Esta ciclaci�n electr�fila aromática se lleva a cabo típicamente a temperatura elevada, en particular a temperaturas de alrededor de o superiores a 200�C, en un disolvente que puede hervir a 200�C o más, por ejemplo, en éter difen�lico.
S�ntesis de los bloques de construcción P1
El ciclopropano-amino�cido usado en la preparación del fragmento P1 est� disponible comercialmente, o se puede preparar usando procedimientos conocidos en la técnica.
En particular, el éster amino-vinil-ciclopropilet�lico (12b) puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 00/09543, o como se ilustra en el esquema siguiente, en el que PG2 es un grupo protector de carboxilo como se ha especificado anteriormente:
El tratamiento de la imina (23a), disponible comercialmente u obtenible fácilmente, con 1,4-dihalo-buteno en presencia de una base, produce (23b) que, después de hidrólisis, proporciona el ciclopropilamino�cido (12b), que tiene el sustituyente alilo en configuración syn respecto al grupo carboxilo. La resolución de la mezcla enantiom�rica (12b) da como resultado (12b-1). La resolución se realiza usando procedimientos conocidos en la técnica tales como separación enzim�tica; cristalización con un ácido quiral; o derivatizaci�n química; o mediante cromatograf�a quiral en columna. Los intermedios (12b) o (12b-1) se pueden acoplar a los derivados de P2 apropiados como se describe anteriormente.
Los bloques de construcción P1 para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R1 es –OR7 o -NH-SO2R8, se pueden preparar haciendo reaccionar los amino�cidos (24a) con el alcohol o amina apropiado, respectivamente, en condiciones estándar para formación de ésteres o amidas. Los ciclopropilamino�cidos N-protegidos (26a) se preparan introduciendo un grupo PG protector de N, y eliminando PG2, y los amino�cidos (24a) se convierten en las amidas (12c-1) o los ésteres (12c-2), que son subgrupos de los intermedios (12c), como se reseña en el esquema de reacción siguiente, en el que PG es como se ha especificado anteriormente.
1) y (12c-2) deseados. Los materiales de partida (26a) se pueden preparar a partir de los intermedios (12b) anteriormente mencionados al introducir primeramente un grupo PG protector de N y eliminar subsiguientemente el grupo PG2.
En una realización, la reacción de (24a) con (2b) se realiza por tratamiento del amino�cido de partida con un agente de acoplamiento, por ejemplo CDI o similar, en un disolvente como THF, seguido de la reacción con (2b) en presencia de una base tal como DBU.
A su vez, los intermedios (12c-1) o (12c-2) pueden acoplarse a los derivados de prolina, ciclopentano o ciclopenteno apropiados como se describe anteriormente.
S�ntesis de los bloques de construcción P3
Los bloques de construcción P3 est�n disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con metodolog�as conocidas por los expertos en la técnica. Una de estas metodolog�as se muestra en el esquema siguiente y usa aminas monoaciladas, tales como trifluoroacetamida o una amina protegida con Boc.
En el esquema anterior, R, junto con el grupo CO, forma un grupo protector de N, en particular R es t-butoxi, trifluorometilo; R3 y n son como se definen anteriormente, y LG es un grupo saliente, en particular halógeno, por ejemplo cloro o bromo.
Las aminas monoaciladas (25a) se tratan con una base fuerte, tal como hidruro de sodio, y se hacen reaccionar subsiguientemente con un reactivo LG-alquenilo de C5-8 (25b), en particular haloalquenilo de C5-8, para formar las aminas protegidas correspondientes (25c). La desprotecci�n de (25c) proporciona (5b), que son bloques de construcción P3. La desprotecci�n depender� del grupo funcional R as�, si R es t-butoxi, la desprotecci�n de la amina correspondiente protegida con Boc puede realizarse con un tratamiento ácido, por ejemplo ácido trifluoroac�tico. Alternativamente, cuando R es por ejemplo trifluorometilo, la eliminación del grupo R-CO se realiza con una base, por ejemplo hidróxido de sodio.
El esquema siguiente ilustra otro método adicional para preparar un bloque de construcción P3, a saber, una síntesis de Gabriel de alquenil C5-8aminas primarias, que puede llevarse a cabo por tratamiento de una ftalimida (26a) con una base, tal como NaOH o KOH, y con (25b), que es como se especifica anteriormente, seguido de la hidrólisis de la N-alquenil-imida intermedia para generar una alquenil C5-8-amina primaria (5b-1).
En el esquema anterior, n es como se define anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir unos en otros siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica. Por ejemplo, los grupos amino pueden alquilarse en N, los grupos nitro reducirse a grupos amino, y un átomo de halógeno puede intercambiarse por otro átomo de halógeno.
Formas estereoqu�micamente isómeras puras de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereois�meros pueden separarse por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatogr�ficas, por ejemplo distribución en contracorriente, cromatograf�a de líquidos, y similares.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener como mezclas rac�micas de enanti�meros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos rac�micos de fórmula (I), que son suficientemente básicos o ácidos, pueden convertirse en las formas de sal diastereois�meras correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado, o una base quiral, respectivamente. Dichas formas de sal diastereois�meras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enanti�meros se liberan de ellas por medio de álcali o ácido. Una manera alternativa de separar las formas enantiom�ricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatograf�a de líquidos, en particular cromatograf�a de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqu�micamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoqu�micamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespec�ficamente. Preferiblemente, si se desea un estereois�mero específico, dicho compuesto puede sintetizarse por métodos de preparación estereoespec�ficos. Estos métodos pueden emplear ventajosamente materiales de partida enantiom�ricamente puros.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí, o un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) como se especifican aquí, y un vehículo farmac�uticamente aceptable. En este contexto, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para actuar profil�cticamente contra, para estabilizar o para reducir una infección viral, y, en particular, una infección viral de HCV, en individuos infectados o individuos expuestos al riesgo de ser infectados. En todavía otro aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica como se especifica aquí, que comprende mezclar íntimamente un vehículo farmac�uticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aquí, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) como se especifican aquí.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención, o cualquier subgrupo de los mismos, pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para administración sist�mica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina en mezcla íntima una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición o complejo met�lico, como el ingrediente activo, con un vehículo farmac�uticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas est�n deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para administración por vía oral, rectal, percut�nea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprender� habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo disoluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución salina y disolución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse en preparaciones en forma líquida poco antes de su utilización. En las composiciones adecuadas para administración percut�nea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetraci�n y/o un
agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto perjudicial importante en la piel.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por inhalaci�n oral o insuflaci�n por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para administración por esta vía. De este modo, en general, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una disolución. Cualesquiera sistemas desarrollados para el suministro de disoluciones, suspensiones o polvos secos por inhalaci�n oral o insuflaci�n son adecuados para la administración de los presentes compuestos. De este modo, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalaci�n o insuflaci�n a través de la boca que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmac�uticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran vía inhalaci�n de una disolución en dosis nebulizadas o aerosolizadas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosis unitaria, como se usa aquí, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, supositorios; paquetes de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, y similares, y múltiples segregados de las mismas.
Las composiciones de acuerdo con esta invención, incluyendo formas de dosificación unitarias, pueden contener el ingrediente activo en una cantidad que est� en el intervalo de alrededor de 0,1% a 70%, o alrededor de 0,5% a 50%,
o alrededor de 1% a 25%, o alrededor de 5% a 20%, comprendiendo el resto el vehículo, en el que los porcentajes anteriores son p/p frente al peso total de la composición o forma de dosificación.
Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades antivirales. Infecciones virales y sus enfermedades asociadas que pueden tratarse usando los compuestos de la presente invención incluyen aquellas infecciones causadas por el HCV y otros flavivirus pat�genos tales como fiebre amarilla, fiebre del dengue (tipos 1-4), encefalitis de St. Louis, encefalitis japonesa, encefalitis del valle Murray, virus del Nilo Occidental y virus Kunjin. Las enfermedades asociadas con HCV incluyen fibrosis, inflamación y necrosis hepática progresiva que conduce a cirrosis, enfermedad hepática de etapa final, y HCC; y para los otros flavivirus pat�genos, las enfermedades incluyen fiebre amarilla, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis. Un cierto número de los compuestos de esta invención son activos además contra cepas mutadas de HCV. Adicionalmente, muchos de los compuestos de esta invención presentan un perfil farmacocin�tico favorable y tienen propiedades atractivas en términos de biodisponibilidad, incluyendo una semivida aceptable, AUC (área bajo la curva) y valores pico, y carencia de fenómenos desfavorables tales como comienzo rápido insuficiente y retención tisular.
La actividad antiviral in vitro contra HCV de los compuestos de fórmula (I) se ensay� en un sistema de replicones celulares de HCV basado en Lohmann et al. (1999) Science 285: 110-113, con las modificaciones posteriores descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, que se ejemplifica posteriormente en la sección de ejemplos. Este modelo, si bien no es un modelo completo de infección para HCV, est� aceptado ampliamente como el modelo más robusto y eficiente de replicaci�n autónoma del ARN de HCV disponible actualmente. Los compuestos que exhiben actividad anti-HCV en este modelo celular se consideran como candidatos para desarrollo posterior en el tratamiento de las infecciones de HCV en los mamíferos. Se apreciar� que es importante distinguir entre compuestos que interfieren específicamente con las funciones del HCV y aquellos que ejercen efectos citot�xicos o citost�ticos en el modelo de replicones de HCV, y como consecuencia causan una disminución en el ARN de HCV o en la concentración de enzimas informadoras asociadas. Se conocen en el campo ensayos para la evaluación de la citotoxicidad celular basados por ejemplo en la actividad de enzimas mitocondriales usando tintes r�dox fluor�genos tales como resazurina. Adicionalmente, existen contrafiltros celulares para la evaluación de la inhibición no selectiva de la actividad de genes informadores asociados, tales como luciferasa de luciérnaga. Tipos de células apropiados pueden equiparse por transfecci�n estable con un gen informador de luciferasa cuya expresión depende de un promotor g�nico constitutivamente activo, y dichas células pueden usarse como contrafiltro para eliminar los inhibidores no selectivos.
Debido a sus propiedades antivirales, en particular sus propiedades anti-HCV, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus sales de adición, y formas estereoqu�micamente isómeras, son útiles en el tratamiento de individuos que sufren una infección viral, particularmente una infección de HCV, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular flavivirus tales como HCV.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden usarse por tanto como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sist�mica a individuos infectados por virus o a individuos propensos a infecciones virales de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infección viral, en particular la infección de HCV.
La presente invención también se refiere al uso de los presentes compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, particularmente infección de HCV.
La presente invención se refiere además al uso de una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aquí, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de fórmula (I), como se especifica aquí, en el tratamiento de un animal de sangre caliente infectado por un virus, o que est� en riesgo de infección por un virus, en particular por HCV.
Bas�ndose en los datos de ensayo presentados a continuación, se contempla que una dosis diaria eficaz est� en el intervalo de alrededor de 10 mg a alrededor de 2 g, o alrededor de 20 mg a alrededor de 1000 mg, o alrededor de 50 mg a alrededor de 750 mg, o alrededor de 100 mg a alrededor de 500 mg, para una persona con un peso medio de 70 kg. Las dosis se pueden adaptar en función del peso y para aplicaciones pediátricas. Las dosis diarias se pueden administrar una vez al día o en cantidades tales como b.i.d., t.i.d. o q.i.d.
Asimismo, la combinación de compuestos anti-HCV conocidos con anterioridad, tales como, por ejemplo, interfer�n! (IFN-!), interfer�n-! pegilado y/o ribavirina, y un compuesto de fórmula (I) puede usarse como un medicamento en una terapia de combinación. La expresión “terapia de combinación” se refiere a un producto que contiene obligadamente (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) opcionalmente otro compuesto anti-HCV, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones de HCV, en particular, en el tratamiento de infecciones con HCV.
Los compuestos anti-HCV engloban agentes seleccionados de inhibidores de polimerasas de HCV, NM283, R803, JTK-109 y JTK-003, inhibidores de proteasas de HCV (NS2-NS3 y NS3-NS4A), los compuestos del documento WO 02/18369 (véase, por ejemplo, página 273, líneas 9-22 y página 274, línea 4 a página 276, línea 11), BILN-2061, VX950, SCH 503034; inhibidores de otras dianas en el ciclo vital del HCV, incluyendo helicasa, e inhibidores de metaloproteasa, ISIS-14803; agentes inmunomoduladores tales como interferones !, ∀ y #, compuestos derivatizados de interfer�n-! pegilado, compuestos que estimulan la síntesis de interfer�n en las células, interleucinas, compuestos que mejoran el desarrollo de la respuesta de células T auxiliares de tipo 1, y timosina; otros agentes antivirales tales como ribavirina, amantadina, y telbivudina, inhibidores de la entrada del ribosoma interno, inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, los compuestos de los documentos US 5.807.876, US 6.498.178, US 6.344.465, US 6.054.472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, y ácido micofen�lico y sus derivados, e incluyendo, pero sin limitarse a, VX-950, VX-497, VX-148, y/o VX944); o combinaciones de cualquiera de los anteriores.
De este modo, para combatir o tratar infecciones de HCV, los compuestos de fórmula (I) pueden co-administrarse en combinación con, por ejemplo, interfer�n-! (IFN-!), interfer�n-! pegilado y/o ribavirina, as� como agentes terapéuticos basados en anticuerpos dirigidos contra ep�topos de HCV, ARN interferente pequeño (siRNA), ribozimas, DNAzimas, ARN antisentido, antagonistas de molécula pequeña de, por ejemplo, proteasa NS3, helicasa NS3 y polimerasa NS5B.
De acuerdo con ello, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como se define anteriormente para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con virus HCV, en el que dicho medicamento se usa en una terapia de combinación, comprendiendo preferiblemente dicha terapia de combinación un compuesto de fórmula (I) y otro compuesto inhibidor de HCV, por ejemplo IFN-! (pegilado) y/o ribavirina.
En todavía otro aspecto, se proporcionan combinaciones de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí, y un compuesto anti-HIV. Los últimos son preferiblemente aquellos inhibidores de HIV que tienen un efecto positivo sobre el metabolismo de los fármacos y/o agentes farmacocin�ticos que mejoran la biodisponibilidad. Un ejemplo de un inhibidor de HIV es ritonavir. Como tal, la presente invención proporciona adicionalmente una combinación que comprende (a) un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; y (b) ritonavir o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
El compuesto ritonavir, y las sales farmac�uticamente aceptables del mismo, y métodos para su preparación se describen en el documento WO 94/14436. Para formas de dosificación preferidas de ritonavir, véase el documento US 6.037.157, y los documentos citados all�: US 5.484.801, US 08/402.690, y WO 95/07696 y WO 95/09614. Ritonavir tiene la fórmula siguiente:
En una realización adicional, la combinación comprende (a) un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula
(I) o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; y (b) ritonavir o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; comprende adicionalmente un compuesto anti-HCV adicional seleccionado de los compuestos que se describen aquí.
En una realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar una combinación como se describe aquí, que comprende la etapa de combinar un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y ritonavir o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo. Una realización alternativa de esta invención proporciona un procedimiento en el cual la combinación comprende uno o más agentes adicionales como se describen aquí.
Las combinaciones de la presente invención pueden usarse como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sist�mica a individuos infectados con HCV de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con HCV y otros flavi-y pestivirus pat�genos. Por consiguiente, las combinaciones de la presente invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento útil para tratar, prevenir
o combatir una infección o enfermedad asociada con infección de HCV en un mamífero, en particular para tratar las afecciones asociadas con HCV y otros flavi-y pestivirus pat�genos.
En una realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas aquí y un excipiente farmac�uticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de la fórmula (I) o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de ritonavir o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y (c) un excipiente farmac�uticamente aceptable. Opcionalmente, la composición farmacéutica comprende además un agente adicional seleccionado de un inhibidor de la polimerasa de HCV, un inhibidor de la proteasa de HCV, un inhibidor de otra diana en el ciclo vital del HCV, un agente inmunomodulador, un agente antiviral, y combinaciones de los mismos.
Las composiciones pueden formularse en formas adecuadas de dosificación farmacéutica, tales como las formas de dosificación anteriormente descritas. Cada uno de los ingredientes activos puede formularse por separado, y las formulaciones pueden co-administrarse, o puede proporcionarse una formulación que contiene ambos, y si se desea, otros ingredientes activos.
Como se usa aquí, debe entenderse que el término “composición” engloba un producto que comprende los ingredientes especificados, as� como cualquier producto que sea resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados.
En una realización, las combinaciones proporcionadas aquí pueden formularse también como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia de VIH. En tal caso, el compuesto de fórmula general (I), o cualquier subgrupo del mismo, se formula en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes farmac�uticamente aceptables, y se formula por separado ritonavir en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes farmac�uticamente aceptables. De forma conveniente, estas dos composiciones farmacéuticas separadas pueden formar parte de un kit para uso simultáneo, separado o secuencial.
De este modo, los componentes individuales de la combinación de la presente invención pueden administrarse por separado en momentos diferentes durante el curso de la terapia o simultáneamente en formas de combinación divididas o unitarias. Debe entenderse por tanto que la presente invención engloba la totalidad de dichos regímenes de tratamiento simultáneo o alterno, y el término “administración” debe interpretarse de acuerdo con ello. En una realización preferida, las formas de dosificación separadas se administran aproximadamente de forma simultánea.
En una realización, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavir, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, que es suficiente para mejorar cl�nicamente la biodisponibilidad del
inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) con relación a la biodisponibilidad cuando dicho inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) se administra solo.
En otra realización, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavir, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, que es suficiente para aumentar al menos una de las variables farmacocin�ticas del inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I), seleccionada de t1/2, Cmin, Cmax, CSS, AUC a las 12 horas, o AUC a las 24 horas, con relación a dicha al menos una variable farmacocin�tica cuando el inhibidor de la proteasa de NS3/4a de HCV de fórmula (I) se administra solo.
Una realización adicional se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad de un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV, que comprende administrar a un individuo que necesita dicha mejora una combinación como se define aquí, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cada componente de dicha combinación.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de ritonavir o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, como un mejorador de al menos una de las variables farmacocin�ticas de un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I), seleccionada de t1/2, Cmin, Cmax, CSS, AUC a las 12 horas, o AUC a las 24 horas; con la condición de que dicho uso no se practica en el cuerpo humano o animal.
El término “individuo”, como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La biodisponibilidad se define como la fracción de dosis administrada que alcanza la circulación sist�mica. t1/2 representa la semivida o el tiempo requerido para que la concentración en plasma descienda a la mitad de su valor original. CSS es la concentración en estado estacionario, es decir, la concentración para la cual la tasa de aporte de fármaco es igual a la tasa de eliminación. Cmin se define como la concentración más baja (mínima) medida durante el intervalo de dosificación. Cmax representa la concentración más alta (máxima) medida durante el intervalo de dosificación. AUC se define como el área bajo la curva concentración en plasma-tiempo durante un periodo de tiempo definido.
Las combinaciones de esta invención pueden administrarse a seres humanos en intervalos de dosificación específicos para cada componente comprendido en dichas combinaciones. Los componentes comprendidos en dichas combinaciones pueden administrarse juntos o por separado. Los inhibidores de la proteasa NS3/4a de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos, y ritonavir o una sal o éster farmac�uticamente aceptable del mismo, pueden tener niveles de dosificación del orden de 0,02 a alrededor de 3,0 gramos por día, o en el intervalo de 0,03 a alrededor de 2,0 gramos por día, o en el intervalo de 50 mg a alrededor de 1000 mg por día, o en el intervalo de alrededor de 100 mg a alrededor de 500 mg por día.
Cuando el inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) y ritonavir se administran en combinación, la relación en peso de inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) a ritonavir est� comprendida convenientemente en el intervalo de alrededor de 40:1 a alrededor de 1:15, o desde alrededor de 30:1 a alrededor de 1:15, o desde alrededor de 15:1 a alrededor de 1:15, típicamente desde alrededor de 10:1 a alrededor de 1:10, y más típicamente desde alrededor de 8:1 a alrededor de 1:8. Son útiles también relaciones en peso de los inhibidores de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) a ritonavir en el intervalo desde alrededor de 6:1 a alrededor de 1:6, o desde alrededor de 4:1 a alrededor de 1:4, o desde alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3, o desde alrededor de 2:1 a alrededor de 1:2, o desde alrededor de 1,5:1 a alrededor de 1:1,5. En un aspecto, la cantidad en peso de los inhibidores de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) es igual o mayor que la de ritonavir, estando comprendida convenientemente la relación en peso del inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) a ritonavir en el intervalo desde alrededor de 1:1 a alrededor de 15:1, típicamente desde alrededor de 1:1 a alrededor de 10:1, y más típicamente desde alrededor de 1:1 a alrededor de 8:1. Son útiles también relaciones en peso del inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) a ritonavir en el intervalo desde alrededor de 1:1 a alrededor de 6:1, o desde alrededor de 1:1 a alrededor de 5:1, o desde alrededor de 1:1 a alrededor de 4:1, o desde alrededor de 3:2 a alrededor de 3:1, o desde alrededor de 1:1 a alrededor de 2:1, o desde alrededor de 1:1 a alrededor de 1,5:1.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” tal como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto o componente o agente farmacéutico activo que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, a la luz de la presente invención, por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro cl�nico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad que se est� tratando. Puesto que la presente invención se refiere a combinaciones que comprenden dos o más agentes, la “cantidad terapéuticamente eficaz” es aquella cantidad de los agentes tomados juntos, de manera que el efecto combinado produce la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende (a) el compuesto de fórmula (I) y (b) ritonavir sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad de ritonavir que, cuando se administran juntos, producen un efecto combinado que es terapéuticamente eficaz.
En general, se contempla que una cantidad antiviral eficaz diaria sería de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden
formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
La dosificación y frecuencia exactas de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular que se est� tratando, la gravedad de la afección que se est� tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y la condición física general del paciente particular, as� como de otra medicaci�n que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluación del m�dico que prescriba los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente aquí son por tanto únicamente líneas orientativas.
De acuerdo con una realización, el inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) y ritonavir pueden coadministrarse una o dos veces al día, preferiblemente por vía oral, en el que la cantidad de los compuestos de fórmula (I) por dosis es de alrededor de 1 a alrededor de 2500 mg, y la cantidad de ritonavir por dosis es de 1 a alrededor de 2500 mg. En otra realización, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son desde alrededor de 50 a alrededor de 1500 mg del compuesto de fórmula (I) y desde alrededor de 50 a alrededor de 1500 mg de ritonavir. En todavía otra realización, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son de alrededor de 100 a alrededor de 1000 mg del compuesto de fórmula (I) y de alrededor de 100 a alrededor de 800 mg de ritonavir. En todavía otra realización, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son de alrededor de 150 a alrededor de 800 mg del compuesto de fórmula (I) y de alrededor de 100 a alrededor de 600 mg de ritonavir. En todavía otra realización, las cantidades por dosis para coadministraci�n una o dos veces al día son de alrededor de 200 a alrededor de 600 mg del compuesto de fórmula (I) y de alrededor de 100 a alrededor de 400 mg de ritonavir. En todavía otra realización, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son de alrededor de 200 a alrededor de 600 mg del compuesto de fórmula
(I)
y de alrededor de 20 a alrededor de 300 mg de ritonavir. En todavía otra realización, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son de alrededor de 100 a alrededor de 400 mg del compuesto de fórmula
(I)
y de alrededor de 40 a alrededor de 100 mg de ritonavir.
Combinaciones ejemplares del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para dosificación una o dos veces al día incluyen 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, y 1200/1200. Otras combinaciones ejemplares del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para dosificación una o dos veces al día incluyen 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, y 200/50. Todas las relaciones anteriores son mg/mg.
En una realización de la presente invención, se proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición eficaz para tratar una infección de HCV o para inhibir la proteasa NS3 de HCV; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición puede usarse para tratar infección por el virus de la hepatitis C; en el que la composición comprende un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de la misma, o las combinaciones como se describen aquí.
Los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden usarse en ensayos diana-analito de alto rendimiento tales como los que miden la eficacia de dicha combinación en el tratamiento del HCV.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar la presente invención y no limitar la misma.
Ejemplo 1: Preparación de ácido 17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (2).
Etapa A
Una disolución de 3-metoxi-2-metilanilina (1,09 g, 7,95 mmoles) e hidrocloruro de 3-etoxi-3-iminopropionato de etilo (1,44 g, 7,36 mmoles) en etanol (15 ml) se agit� a temperatura ambiente en nitrógeno durante 48 h. Después, el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo se tritur� en éter y se separ� por filtración. El filtrado se
evapor�, y después el residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna (acetato de etilo/heptano, 10:90) para dar 1,97 g (89%) del producto diana (1-3): m/z = 280 (M+H)+.
Etapa B: Síntesis de 4-hidroxi-2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolina (1-4)
Una mezcla de (1-3) (5,54 g, 19,8 mmoles) en éter difen�lico (20 ml) se calentó a 250�C durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente. La purificación mediante cromatograf�a en columna (gradiente heptano hasta acetato de etilo/heptano, 70:30) seguido de una recristalizaci�n en acetato de etilo proporcion� 2,46 g (53%) del producto del título (1-4) como agujas amarillas: m/z = 234 (M+H)+.
Etapa C: Síntesis del compuesto intermedio (1-5)
Se a�adi� lentamente a 0�C hidruro de sodio (1,05 eq.) a una disolución de N-metiltrifluoro-acetamida (25 g) en DMF (140 ml). La mezcla se agit� durante 1 hora a temperatura ambiente en nitrógeno. Después, se a�adi� gota a gota una disolución de bromohexeno (32,1 g) en DMF (25 ml), y la mezcla se calentó a 70�C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con éter diet�lico (4 x 50 ml), se secó (MgSO4), se filtr� y se evapor� para dar 35 g del producto diana (1-5) como un aceite amarillento que se us� sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa D: Síntesis de (hex-5-enil)(metil)amina (1-6)
Se a�adi� gota a gota una disolución de hidróxido de potasio (187,7 g) en agua (130 ml) a una disolución de (1-5) (35 g) en metanol (200 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con éter (4 x 50 ml), se secó (MgSO4), se filtr�, y el éter se destil� a presión atmosférica. El aceite resultante se purificó mediante destilación a vacío (presión de 13 mm de Hg, 50�C) para dar 7,4 g (34%) del producto del título (1-6) como un aceite incoloro: RMN 1H (CDCl3): ∃ 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J = 17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,5 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,4 (m, 4H), 1,3 (brs, 1H).
Etapa E: Síntesis del compuesto intermedio (1-8)
Se a�adi� a 0�C ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carbox�lico (1-7) (500 mg, 3,2 mmoles) en 4 ml de DMF a HATU hexafluorofosfato de (2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio; 1,34 g, 3,52 mmoles) y N-metilhex-5-enilamina ((1-6), 435 mg, 3,84 mmoles) en DMF (3 ml), seguido de DIPEA. Después de agitar durante 40 min. a 0�C, la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 5 h. Después, el disolvente se evapor�, el residuo se disolvió en acetato de etilo (70 ml) y se lav� con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado (20 ml), se secaron (Na2SO4), y se evaporaron. La purificación mediante cromatograf�a ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo, 2:1) proporcion� 550 mg (68%) del producto diana (1-8) como un aceite incoloro: m/z = 252 (M+H)+.
Etapa F: Síntesis del compuesto intermedio (1-9) Se a�adi� a 0�C una disolución de LiOH (105 mg en 4 ml de agua) a la amida lact�nica (1-8). Después de 1 h se termin� la conversión (HPLC). La mezcla se acidific� a pH 2-3 con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO4), se evapor�, se co-evapor� con tolueno varias veces, y se secó a alto vacío toda la noche para dar 520 mg (88%) del producto diana (1-9): m/z = 270 (M+H)+.
Etapa G: Síntesis del compuesto intermedio (1-11)
El hidrocloruro del éster etílico del ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropanocarbox�lico (1-10) (4,92 g, 31,7 mmoles) y HATU (12,6 g, 33,2 mmoles) se a�adi� a (1-9) (8,14 g, 30,2 mmoles). La mezcla se enfri� en un baño de hielo en
10 argón, y después se añadieron sucesivamente DMF (100 ml) y DIPEA (12,5 ml, 11,5 mmoles). Después de 30 min. a 0�C, la disolución se agit� a temperatura ambiente durante 3 h adicionales. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se lav� sucesivamente con HCl 0,5 N (20 ml) y NaCl saturado (2 x 20 ml), y se secó (Na2SO4). La purificación mediante cromatograf�a ultrarrápida (acetato de etilo/CH2Cl2/éter de petróleo, 1:1:1) proporcion� 7,41 g (60%) del producto diana (1-11) como un aceite incoloro: m/z = 407 (M+H)+.
15 Etapa H: Síntesis del compuesto intermedio (1-12)
Se a�adi� a -20�C en una atmósfera de nitrógeno DIAD (271 mg, 1,30 mmoles) a una disolución de (1-11) (351 mg, 0,86 mmoles), quinolina (1-4) (207 mg, 0,89 mmoles) y trifenilfosfina (387 mg, 1,5 mmoles) en THF seco (15 ml). A continuación, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. Después de 24 h, la mezcla de reacción se
20 paralizó con agua enfriada con hielo, y después se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sucesivamente (Na2SO4), se filtr� y se evapor�. El residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna ultrarrápida (acetato de etilo/CH2Cl2, 1:9) para dar 520 mg (92%) del producto diana (1-12): m/z = 622 (M+H)+.
Etapa I: Síntesis de (1)
Se calentaron a 80�C en nitrógeno durante 36 h una disolución de (1-12) (520 mg, 0,753 mmoles) y catalizador de 1� generación Hoveyda-Grubbs (48 mg, 0,080 mmoles) en 1,2-dicloroetano seco y desgasificado (400 ml). Después el disolvente se evapor�, y el residuo se purificó mediante cromatograf�a en gel de sílice (éter) para dar 279 mg (62%) del producto diana (1): m/z = 594 (M+H)+.
Etapa J: Síntesis de ácido 17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (2)
Una disolución de LiOH.H2O (803 mg) en agua (6 ml) se a�adi� a una disolución agitada de (1) (279 mg, 0,470 mmoles) en THF (10 ml) y metanol (10 ml). Después de 72 h el disolvente se evapor�, y el residuo se repartió entre agua acidificada (pH = 5) y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evapor�. Después, el residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna (metanol/CH2Cl2, 2,5:97,5) para dar el producto del título (2) como un polvo blanco: m/z = 566 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3): 1,10-1,14 (m, 3H), 1,10-1,21 (m, 1H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1,68-1,83 (m, 2H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,21-2,34 (m, 2H), 2,35-2,49 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 5H), 2,97 (s, 3H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,48-4,62 (m, 3H), 4,80-4,88 (m, 1H), 5,13-5,23 (m, 1H ), 5,60-5,70 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,81 (d, 1H).
Ejemplo 2: Preparación de N-[17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclo-propil)sulfonamida (3)
Una mezcla de (2) (182 mg, 0,32 mmoles) y CDI (139 mg, 0,29 mmoles) en THF seco (10 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h en nitrógeno. El análisis mediante LCMS mostr� un pico del intermedio (2-1) (un intermedio estable, que se puede aislar mediante purificación en gel de sílice). La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y se a�adi� ciclopropil-sulfonamida (93 mg, 0,76 mmoles). Después, se a�adi� DBU (138 mg, 0,91 mmoles). La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1 h, y después se calentó a 55�C durante 12 h. A continuación, el disolvente se evapor�, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua acidificada (pH = 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evapor�. El material bruto se purificó mediante cromatograf�a en columna (acetato de etilo/CH2Cl2, 1:9). El residuo se sometió a ultrasonidos en agua durante 1 h, se separ� por filtración y se lav� con éter isoprop�lico para dar el producto del título (3) como un polvo blanco: m/z = 669 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3): 0,90-1,30 (m, 5H), 1,31-1,52 (m, 6H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,73-1,99 (m, 3H), 2,09-2,20 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,48-2,62 (m, 5H), 2,70-2,83 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,50-4,73 (m, 3H), 5,05 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 5,62-5,69 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,35 (br s, 1H), 7,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 10,8 (br s, 1H).
Ejemplo 3: Preparación de ácido 17-[2-etoxi-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (4)
El compuesto del título se prepar� (4) a partir de 3-metoxianilina siguiendo el procedimiento (Etapas A-J) dado a conocer para la síntesis de ácido 17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (2): m/z = 552 (M+H)+.
5 RMN 1H (CDCl3): 1,10-1,21 (m, 1H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 3H), 2,15-2,51 (m, 7H), 3,00 (s, 3H), 3,21-3,32 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,51-4,62 (m, 3H), 4,91-4,96 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 10,0 y J = 8,0 Hz, 1H), 5,65 (ddd, J = 10,0, J = 6,6 Hz, J = 6,7 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Ejemplo 4: Preparación de N-[17-[2-etoxi-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,1310 diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (5)
Se prepar� el compuesto del título (5) a partir de ácido 17-[2-etoxi-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (4) siguiendo el procedimiento dado a conocer para la síntesis de N-[17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4
15 carbonil](ciclopropil)sulfonamida (3): m/z = 555 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3): 0,80-0,90 (m, 1H), 0,92-1,0 (m, 4H), 1,001,3 (m, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45-1,71 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 4H), 2,21-2,62 (m, 4H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,92,94 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,0-5,08 (m, 2H), 5,6-5,65 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,8 (br s, 1H), 7,10 (dd, J = 9,1 Hz y J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,9 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 11,02 (br s, 1H).
20 Ejemplo 5: Preparación de ácido 17-[8-bromo-2-etoxi-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (6)
El compuesto del título (6) se prepar� a partir de 2-bromo-3-metoxianilina siguiendo el procedimiento (Etapas A-J) dado a conocer para la síntesis de ácido 17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,1325 diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (2): m/z = 631 (M+H)+.
Ejemplo 6: Preparación de N-[17-[8-bromo-2-etoxi-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclo-propil)sulfonamida (7)
El compuesto del título (7) se prepar� a partir de 17-[8-bromo-2-etoxi-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (6) siguiendo el procedimiento dado a conocer para la síntesis de N-[17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (3): m/z = 734 (M+H)+.
Ejemplo 7: Preparación de ácido 17-[2-etoxi-8,9-dihidrofuro[2,3-h]quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (8)
El compuesto del título (8) se prepar� a partir de 4-amino-2,3-dihidrobenzofurano siguiendo el procedimiento (Etapas A-J) dado a conocer para la síntesis de ácido 17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carbox�lico (2): m/z = 564 (M+H)+.
Ejemplo 8: Preparación de N-[17-[2-etoxi-8,9-dihidrofuro[2,3-h]quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,1315 diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (9)
El compuesto del título (9) se prepar� a partir de ácido 17-[2-etoxi-8,9-dihidrofuro[2,3-h]-quinolin-4-iloxi]-13-metil2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (8) siguiendo el procedimiento dado a conocer para la síntesis de N-[17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13
20 diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (3): m/z = 667 (M+H)+.
Ejemplo 9: Preparación de ácido 17-[8-cloro-2-etoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (10).
El compuesto del título (10) se prepar� a partir de 2-cloroanilina siguiendo el procedimiento (Etapas A-J) dado a conocer para la síntesis de ácido 17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (2): m/z = 556 (M+H)+.
5 Ejemplo 10: Preparación de N-[17-[8-cloro-2-etoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (11).
El compuesto del título (11) se prepar� a partir de ácido 17-[8-cloro-2-etoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (10) siguiendo el procedimiento dado a conocer para la síntesis
10 de N-[17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4carbonil](ciclopropil)sulfonamida (3): m/z = 659 (M+H)+.
Ejemplo 11: Preparación de ácido 17-[2-etoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (12).
15 El compuesto del título (12) se prepar� a partir de 2-metilanilina siguiendo el procedimiento (Etapas A-J) dado a conocer para la síntesis de ácido 17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (2): m/z = 536 (M+H)+.
Ejemplo 12: Preparación de N-[17-[2-etoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (13).
El compuesto del título (13) se prepar� a partir de ácido 17-[2-etoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (12) siguiendo el procedimiento dado a conocer para la síntesis de N-[17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4carbonil](ciclopropil)sulfonamida (3): m/z = 639 (M+H)+.
Ejemplo 13: Preparación de ácido 17-[8-etoxi[1,3]dioxolo[4,5-h]quinolin-6-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (14)
El compuesto del título (14) se prepar� a partir de benzo[1,3]dioxol-4-ilamina siguiendo el procedimiento (Etapas A10 J) dado a conocer para la síntesis de ácido 17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (2): m/z = 566 (M+H)+.
Ejemplo 14: Preparación de N-[17-[8-etoxi[1,3]dioxolo[4,5-h]quinolin-6-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclo-propil)sulfonamida (15)
15 El compuesto del título (15) se prepar� a partir de ácido 17-[8-etoxi[1,3]dioxolo[4,5-h]quinolin-6-iloxi]-13-metil-2,14dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox�lico (14) siguiendo el procedimiento dado a conocer para la síntesis de N-[17-[2-etoxi-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (3): m/z = 669 (M+H)+.
Ejemplo 15: Actividad de los compuestos de fórmula (I)
20 Ensayo de replicones
Los compuestos de fórmula (I) se examinaron en busca de actividad en la inhibición de la replicaci�n del ARN de HCV en un ensayo celular. El ensayo demostr� que los compuestos de fórmula (I) exhibían actividad contra los replicones de HCV funcionales en un cultivo de células. El ensayo celular estaba basado en un constructo de expresión bicistr�nico, como se describe por Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 p. 110-113, con las
modificaciones descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, en una estrategia de cribado multidiana. En esencia, el método era como sigue:
El ensayo usaba la línea de células Huh-7 luc/neo transfectada de manera estable (a la que se hace referencia en lo sucesivo como Huh-Luc). Esta línea de células alberga un ARN que codifica un constructo de expresión bicistr�nico que comprende las regiones NS3-NS5B de tipo salvaje del HCV tipo 1b traducidas desde un sitio de entrada al ribosoma interno (IRES) del virus de la encefalomiocarditis (EMCV), precedidas por una porción informadora (FfLluciferasa), y una porción marcadora seleccionable (neoR, neomicina fosfotransferasa). El constructo est� limitado por NTRs (regiones no traducidas) 5’ y 3’ del HCV tipo 1b. El cultivo continuado de las células del replic�n en presencia de G418 (neoR) depende de la replicaci�n del ARN de HCV. Las células del replic�n transfectadas establemente que expresan ARN de HCV, que se replica aut�nomamente y a niveles elevados, que codifica entre otros luciferasa, se usan para cribar los compuestos antivirales.
Las células del replic�n se colocaron en placas de 384 pocillos en presencia de los compuestos de ensayo y de control, que se añadieron a diversas concentraciones. Después de una incubaci�n de tres días, la replicaci�n del HCV se midió por ensayo de la actividad de luciferasa (usando sustratos y reactivos estándar de ensayo de luciferasa, y un procesador de imágenes de microplacas Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS). Las células del replic�n en los cultivos de control tienen expresión elevada de luciferasa en ausencia de cualquier inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se monitoriz� en las células Huh-Luc, haciendo posible una curva de respuesta frente a la dosis para cada compuesto de ensayo. Después se calcularon los valores EC50, valor que representa la cantidad del compuesto requerida para reducir al 50% el nivel de actividad de luciferasa detectada, o más específicamente, la capacidad del ARN del replic�n de HCV enlazado genéticamente para replicarse.
Ensayo de inhibición
La finalidad de este ensayo in vitro era medir la inhibición de los complejos de proteasa NS3/4A de HCV por los compuestos de la presente invención. Este ensayo proporciona una indicación de la eficacia que podrían tener los compuestos de la presente invención en la inhibición de la actividad proteol�tica de NS3/4A de HCV.
La inhibición de la enzima proteasa NS3 de longitud total de la hepatitis C se midió esencialmente como se describe en Poliakov, 2002 Prot. Expression & Purification 25, 363 371. De forma breve, la hidrólisis de un sustrato depsip�ptido, Ac-DED(Edans)EEAbu%[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San José, USA), se midió espectrofluorom�tricamente en presencia de un cofactor pept�dico KKGSVVIVGRIVLSGK (�ke Engstr�m, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Suecia). (Landro, 1997 Biochem 36 93409348). La enzima (1 nM) se incub� en 50 mM de HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulf�nico), pH 7,5, 10 mM de ditiotreitol, 40% de glicerol, 0,1% de n-octil-D-gluc�sido, con 25 &M de cofactor NS4A e inhibidor a 30�C durante 10 min., después de lo cual la reacción se inici� por adición de 0,5 &M de sustrato. Los inhibidores se disolvieron en DMSO, se trataron con ultrasonidos durante 30 s y se agitaron vigorosamente. Las disoluciones se guardaron a -20�C entre las medidas.
La concentración final de DMSO en la muestra de ensayo se ajust� a 3,3%. La tasa de hidrólisis se corrigió por los efectos internos de los filtros de acuerdo con procedimientos publicados (Liu, 1999 Analytical Biochemistry, 267, 331-335]. Se estimaron los valores Ki mediante análisis de regresión no lineal (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), usando un modelo para inhibición competitiva y un valor fijo para Km (0,15 &M). Se realizó un mínimo de dos réplicas para todas las medidas.
La Tabla 1 siguiente enumera compuestos que se prepararon de acuerdo con uno cualquiera de los ejemplos anteriores. La línea punteada y las estructuras en la columna R9 representan el enlace mediante el cual el grupo est� enlazado al resto de la molécula. También se representan en la Tabla 1 las actividades de los compuestos ensayados. Los compuestos 2, 4, 10, 12 y 14 también son útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) en los que R1 es –NH-SO2R8.
Comp. n�
-R1 -R9 EC50 (&M) Ensayo de replic�n Ki (&M) Ensayo enzim�tico
2
OH 1,06 0,037
3
-NH-S(=O)2ciclopropilo 0,0043 0,0001
4
OH 4,26 0,046
5
-NH-S(=O)2ciclopropilo 0,014 0,0001
7
-NH-S(=O)2ciclopropilo 0,0035 0,0001
9
-NH-S(=O)2ciclopropilo 0,029 0,0008
10
OH 3,81 0,0077
11
-NH-S(=O)2ciclopropilo 0,0063 0,0005
12
OH 7,5 0,017
13
-NH-S(=O)2ciclopropilo 0,014 0,0001
Comp. n�
-R1 -R9 EC50 (&M) Ensayo de replic�n Ki (&M) Ensayo enzim�tico
14
OH 3,3 0,058
15
-NH-S(=O)2ciclopropilo 0,0035 0,0002

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula
    y las sales y estereois�meros del mismo, en la que
    5 cada línea discontinua (representada por ----) representa independientemente un doble enlace opcional;
    X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C;
    R1 es -NH-SO2R8;
    R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C1-6;
    R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7; 10 n es 3, 4, 5, � 6;
    R4 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7;
    R5 representa hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6;
    R6 representa hidrógeno, alcoxi de C1-6, mono-o dialquil-C1-6-amino; o
    R5 y R6 pueden opcionalmente, junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos, formar un anillo de 5
    15 � 6 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, y en el que dicho anillo puede comprender
    opcionalmente uno o dos hetero�tomos seleccionados de O, N y S; R7 es hidrógeno; cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7;
    R8 es cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido 20 con cicloalquilo de C3-7; o -NR8aR8b, en el que R8a y R8b son, cada uno independientemente, alquilo de C1-6, o
    R8a
    y R8b, junto con el nitrógeno al que est�n unidos, forman un anillo heteroc�clico saturado de 5 � 6 miembros.
  2. 2. Un compuesto que tiene la fórmula
    y las sales y estereois�meros del mismo, en la que cada línea discontinua (representada por ----) representa independientemente un doble enlace opcional; X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C;
    5 R1 es --OR7; R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C1-6;
    R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7; n es 3, 4, 5, � 6; R4 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7;
    10 R5 representa hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6; R6 representa hidrógeno, alcoxi de C1-6, mono-o dialquil-C1-6-amino; o R5 y R6 pueden opcionalmente, junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos, formar un anillo de 5
    � 6 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, y en el que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o dos hetero�tomos seleccionados de O, N y S; 15 R7 es hidrógeno; cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6
    opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7; R8 es cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7; o -NR8aR8b, en el que R8a y R8b son, cada uno independientemente, alquilo de C1-6, o
    R8a
    y R8b, junto con el nitrógeno al que est�n unidos, forman un anillo heteroc�clico saturado de 5 � 6 20 miembros.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (I-c) o (I-d):
  4. 4.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que
    (a) R1 es –OR7, en el que R7 es alquilo de C1-6 o hidrógeno;
    (b) R1 es -NHS(=O)2R8, en el que R8 es metilo, o ciclopropilo; o R1 es -NHS(=O)2R8, en el que R8 es 5 ciclopropilo sustituido con metilo.
  5. 5.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que n es 4 � 5.
  6. 6.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es hidrógeno o alquilo de C1-6, en particular R3 es hidrógeno o metilo.
  7. 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R5 es hidrógeno, metilo, etilo, 10 isopropilo, terc-butilo, fluoro, cloro, bromo o trifluorometilo.
  8. 8.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R6 es hidrógeno o metoxi.
  9. 9.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R5 y R6, junto con el resto de quinolina al que est�n unidos, forman un anillo seleccionado de:
    15 y
  10. 10. Una combinación que comprende
    (a)
    un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; y
    (b)
    ritonavir, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz como antiviral de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una combinación según la reivindicación 10.
  12. 12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una combinación según la reivindicación 10, para 5 uso como un medicamento.
  13. 13.
    Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una combinación según la reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento parar inhibir la replicaci�n del HCV.
  14. 14.
    Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicho procedimiento comprende:
    10 (a) preparar un compuesto de fórmula (I) en el que el enlace entre C7 y C8 es un enlace doble, que es un compuesto de fórmula (I-i), mediante la formación de un enlace doble entre C7 y C8, en particular vía una reacción de metátesis de olefinas, con ciclaci�n concomitante para dar el macrociclo, como se resume en el esquema de reacción siguiente:
    en el que, en los esquemas de reacción anterior y siguiente, R9 representa un radical
    (b) convertir un compuesto de fórmula (I-i) en un compuesto de fórmula (I), en el que el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace sencillo, es decir, un compuesto de fórmula (I-j):
    mediante una reducción del enlace doble C7-C8 en los compuestos de fórmula (I-j);
    (c)
    preparar un compuesto de fórmula (I), en la que R1 representa –NHSO2R8, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-k-1), al formar un enlace de amida entre un intermedio (2a) y una sulfonilamina
    (2b), o preparando un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa –OR7, es decir, un compuesto (I-k-2), al formar un enlace de éster entre un intermedio (2a) y un alcohol (2c), como se resume en el esquema siguiente, en el cual G representa un grupo:
    (d)
    preparar un compuesto de fórmula (I) en el que R3 es hidrógeno, representándose dicho compuesto mediante (I-1), a partir de un intermedio correspondiente protegido en el nitrógeno (3a), en el que PG representa un grupo protector de nitrógeno:
    (e)
    hacer reaccionar un intermedio (4a) con un intermedio (4b) como se resume en el siguiente esquema de reacción:
    en el que Y en (4b) representa hidroxi o un grupo saliente; y, cuando Y representa hidroxi, la reacción de (4a) con (4b) es una reacción de Mitsunobu; y cuando Y representa un grupo saliente, la reacción de (4a) con (4b) es una reacción de sustitución;
    (f)
    convertir compuestos de fórmula (I) entre s� mediante una reacción de transformación de grupos funcionales; o
    (g)
    preparar una forma de sal haciendo reaccionar la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido
    o una base.
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