BRPI0718798A2 - Inibidores macrocíclicos de vírus da hepatite c - Google Patents

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BRPI0718798A2
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Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Kock Herman Augustinus De
David Craig Mc Gowan
De Vreken Wim Van
Lili Hu
Abdellah Tahri
Sandrine Marie Helene Vendeville
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Tibotec Pharm Ltd
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES MACROCÍCLICOS DE VÍRUS DA HEPATITE C".
A presente invenção refere-se a compostos macrociclícos tendo atividade inibitória sobre a replicação do vírus da hepatite C (HCV). Ela tam- 5 bém refere-se a composições compreendendo estes compostos como ingre- dientes ativos, bem como processos para preparar estes compostos e com- posições.
O vírus da hepatite C é uma causa indutora de doença hepática crônica mundialmente e tornou-se um foco de pesquisa médica considerá- vel. O HCV é um membro da família de vírus Flaviviridae de gênero hepaci- virus, e está intimamente relacionado ao gênero flavivírus, que inclui diver- sos vírus implicados em doença humana, tal como vírus da dengue e vírus da febre amarela, e com a família pestivirus animal, que inclui o vírus da di- arréia viral bovina (BVDV). O HCV é um vírus de RNA de filamento único, de sentido positivo, com um genoma em torno de 9,600 bases. O genoma com- preende ambas as regiões não-transladadas 5' e 3', que adotam estruturas secundárias de RNA, e uma estrutura de leitura aberta central que codifica uma única poliproteína. A poliproteína codifica dez produtos de gene, que são gerados da poliproteína precursora por uma série orquestrada clevagens endoproteolitica e co-e pós-translationais mediadas por ambas as proteases hospedeiras e virais. As proteínas estruturais virais incluem a proteína de nucleocapsídeo de núcleo, e duas glicoproteínas envelope E1 e E2. As pro- teínas não estruturais (NS) codificam algumas funções enzimáticas virais e essenciais (helicase, polimerase, protease), bem como proteínas de função desconhecida. A replicação do genoma viral é mediada por uma RNA de- pendente do RNA polimerase, codificada pela proteína não-estrutural 5b (NS5B). Além da polimerase, as funções de protease e helicase virais, am- bas codificadas na proteína NS3 bifuncional, foram mostradas ser essenciais para a replicação de RNA HCV. Em seguida a NS3 serina protease, o HCV também codifica uma metaloproteinase na região NS2.
Seguindo a infecção aguda inicial, a maioria de indivíduos infec- tados desenvolve hepatite crônica porque o HCV replíca-se preferencialmen- te em hepatócitos, porém não é diretamente citopático. Em particular, a falta de uma resposta de linfócito T vigorosa e a alta propenção do vírus para mu- tar-se parece promover uma alta taxa de infecção crônica. A hepatite crônica pode progredir para fibrose hepática induzindo à cirrose, doença hepática de 5 estágio terminal, e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-a a causa indu- tora de transplantes de fígado.
Existem 6 principais genótipos de HCV e mais do que 50 subti- pos, que são geograficamente diferentemente distribuídos. O HCV tipo 1 é o genótipo predominante na Europa e Estados Unidos. A heterogeneidade 10 genética extensiva de HCV tem importante diagnóstico e implicações clíni- cas, talvez explicando dificuldades em desenvolvimento de vacina e a falta de resposta à terapia.
A transmissão do HCV pode ocorrer atravéz de contato com sangue ou produtos de sangue contaminado, por exemplo, após transfusão 15 sanguínea ou utilização de droga intravenosa. A introdução de testes diag- nósticos utilizados em análise sanguínea tem induzido a uma tendência des- cendente em incidência de HCV após transfusão. Entretanto, devido ao lento progresso para a doença hepática de estágio terminal, as infecções existen- tes continuarão a apresentar um sério problema médico e ecônomico duran- 20 te décadas.
As terapias de HCV atuais são baseadas em (pegilado) interfe- ron-alfa (IFN-α) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combinação produz uma resposta virológica controlada em mais do que 40% dos pacien- tes infectados por vírus de genótipo 1 e cerca de 80% daqueles infectados 25 por genótipos 2 e 3. Além da eficácia limitada sobre o HCV tipo 1, esta tera- pia de combinação tem efeitos colaterais significantes e é pouco tolerada em muitos pacientes. Os maiores efeitos colaterais incluem sintomas tipo influ- enza, as normalidades hematológicas, e sintomas neuropsiquiátricos. Por- tanto existe uma necessidade de tratamentos mais eficases, convenientes e 30 melhor tolerados.
Recentemente, dois inibidores de HCV protease peptidomiméti- cos ganharam atenção como candidatos clínicos, a saber, BILN-2061 descri- to em WO 00/59929 e VX-950 descrito em WO 03/87092. Diversos inibido- res de HCV protease similares foram descritos também na literatura acadê- mica e de patente. Já se tornou evidente que a administração controlada de BILN-2061 ou VX-950 seleciona mutantes de HCV que são resistentes ao 5 respectivo fármaco, assim chamados mutantes de escape de fármaco. Estes mutantes de escape de fármaco têm mutações características no genoma de HCV protease, notavelmente D168V, D168A e/ou A156S. Consequentemen- te, fármacos adicionais com diferentes padrões de resistência serão requeri- dos para prover pacientes que não obtiveram êxito, com opções de trata- 10 mento, e a terapia de combinação com múltiplos fármacos é provável ser a norma no futuro, mesmo para tratamento de primeira linha.
Experiência com fármaco de HIV, e com inibidores de HIV prote- ase em particular, enfatizou também que farmacosinéticos subideais e regi- mes de dosagens complexos rapidamente resultam em falhas de submissão 15 negligentes. Isto por sua vez significa que a concentração de cuba de 24 horas (concentração mínima de plasma) para os respectivos fármacos em um regime de HIV frequentemente inclui-se abaixo do limite de ICgo ou EDgo durante grande parte do dia. É considerado que um nível de cuba de 24 ho- ras de pelo menos a IC50, e mais realisticamente, a ICgo ou EDgo, é essencial 20 para reduzir o desenvolvimento de mutante de escape de fármaco.
A obtenção do necessário metabolismo de farmacocinéticos e fármaco para permitir tais níveis de cuba fornece um rigoroso desafio ao pro- jeto de fármaco. A forte natureza peptidomimética de inibidores de HCV pro- tease da técnica anterior, com múltiplas ligações de peptídeo apresenta obs- táculos farmacocinéticos para os regimes de dosagens eficazes.
Existe uma necessidade de inibidores de HCV que pode superar as desvantagens de terapia de HCV atuais, tais como efeitos colaterais, efi- cácia limitada, a emergência de resistência, e falhas de submissão.
A presente invenção concerne inibidores de HCV que são supe- riores em uma ou mais das seguintes propriedades farmacológicas relacio- nadas, isto é, potência, citotoxicidade diminuída, farmacocinéticos melhora- dos, perfil de resistência melhorado, dosagem aceitável e carga da pílula. Além disso, os compostos da presente invenção têm peso molecular relati- vamente baixo e são fáceis de sintetizar, iniciando os materiais de partidas que são comercialmente disponíveis ou facilmente disponíveis por meio de procedimentos de síntese conhecidos na técnica.
protease macrocíclicos de aza-peptideo. Os WO 2005/073216 e WO 2005/073195 descrevem séries de inibidores de HCV proteases lineares e macrocíclicos tendo uma porção de prolina respectivamente cicloalquila. Os compostos da presente invenção têm um fragmento de quinolinilóxi especifi- 10 camente substituído, ligado às porções de prolina ou à cicloalquila, cujo frag- mento não é descrito nas referências citadas.
5
O WO 2005/010029 descreve inibidores de Hepatite C serina
A presente invenção concerne inibidores de replicação de HCV,
que podem ser representados pela fórmula (I):
R5
O
e os sais e estereoisômeros dos mesmos, em que
15
cada linha tracejada (representada por-------) independentemen- te representa uma ligação dupla opcional;
X é N, CH e onde X transporta uma ligação dupla ele é C;
R1 é -OR7, -NH-SO2R8;
R2 é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R2 pode também ser C1^6
alquila;
R3 é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxiCi-6alquil, C3.7cicloalquila; n é 3, 4, 5, ou 6;
R4 é Ci_6alquila ou C3-7cicloalquila; R representa hidrogênio, halo, Ci.6alquila, hidróxi, Ci.6alcóxi, poli-haloCi-6alquila;
R6 representa hidrogênio, C-i-6alcóxi, mono- ou diCi.6alquilamino;
ou
R5 e R6 podem opcionalmente, juntamente com os átomos de
carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel insaturado ou parci- almente insaturado de 5 ou 6 membros, e em que o referido anel pode op- cionalmente compreender um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S;
R7 é hidrogênio; C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com
C1-Galquila; ou Ci_6 alquila opcionalmente substituída com C3.7 cicloalquila;
R8 é C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila; C1-6 alquila opcionalmente substituída com C3-7 cicloalquila; ou -NR8aR8b, em que R8a e R8b são, cada independentemente, Ci_6alquila ou R8a e R8 junta- mente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocí- clico saturado de 5 ou 6 membros.
A invenção também refere-se a métodos para a preparação dos compostos de fórmula (I), a sais de adição e formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, e a intermediários nestes métodos de preparação. A invenção também refere-se aos compostos da fórmula (I) per
se, a sais de adição e formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, para uso de um medicamento. A invenção também refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um veículo e uma quantidade antiviralmente eficaz de um composto de fórmula (I) como especificado aqui. As composi- 25 ções farmacêuticas podem compreender combinações dos compostos ante- riormente mencionados com outros agentes anti-HCV. A invenção também refere-se às composições farmeucêuticas anteriormente mencionadas para administração a um paciente sofrendo de infecção de HCV.
A invenção também refere-se á utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal de adição, ou formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, para fabricação de um medicamento para inibir a replicação de HCV. Alternativamente, a invenção refere-se a um método de inibir a repli- cação de HCV em um animal de sangue quente, o referido método compre- endendo a administração eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal de adição, ou uma forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos.
Como utilizado nos anteriores e a seguir, as seguintes definições
5 aplicam-se a menos que de outro modo observado.
O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "poli-halo Ci_6 alquila" é definido como Ci_6 alquila mo- no- ou poli-halo substituída em particular C1^ alquila substituída com até um, dois, três, quatro, cinco, seis, ou mais átomos de halo, tal como metila ou 10 etila com um ou átomos de flúor, por exemplo, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila. O preferido é trifluorometila. São também incluídos grupos per- fluoroC-i-6 alquila, que são grupos Ci_6 alquila em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo, pentafluoroeti- la. No caso em que mais do que um átomo de halogênio estão ligados ao 15 grupo alquila dentro da definição de poli-halo C1-6 alquila os átomos de halo- gênio podem ser iguais ou diferentes.
Como utilizado aqui "C1-4 alquila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramifi- cada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como, por exemplo, metila, etila, 20 1 -propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-l-propila; "C-|.6 alquila" abrange radicais C1-4 alquila e os homólogos mais elevados destes tendo 5 ou 6 áto- mos de carbono tais como, por exemplo, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1- hexila, 2-hexila, 2-metil-l-butila, 2-metil- 1-pentila, 2-etil-l-butila, 3-metil-2- pentila, e similares. De interesse entre C1-6 alquila é C1.4 alquila.
O termo "alquenila" como um grupo ou parte de um grupo define
radicais de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo ligações de carbono-carbono saturada tendo pelo menos uma (ou preferencialmente uma) ligação dupla. O termo "alquenila" pode referir-se a radicais de hidro- carboneto como especificado acima tendo um número variável de átomos de 30 carbono, por exemplo, de 2 a 6, 3 a 6, 2 a 4, 3 a 4, etc. O termo "C5.8 alque- nila", como utilizado aqui como um grupo ou parte de um grupo define radi- cais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada tendo ligações carbono carbono saturada tendo pelo menos uma (ou preferencialmente uma ) liga- ção dupla, e tendo de 5 a 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2- pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-butenila,
2-metil-2-pentenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1-octenila, 2-octenila, 3-octenila, 4-octenila, e similares.
C3 /cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. C-i-6 alcóxi significa C1^ alquilóxi onde C-i_6 alquila é como definido acima.
Como utilizado aqui anteriormente, o termo (=O) ou oxo forma 10 uma porção de carbonila quando ligado a um átomo de carbono, uma porção sulfóxido quando ligado a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando dois dos referidos termos são ligados a um átomo de enxofre. Onde quer que um anel ou sistema de anel seja substituído com um grupo oxo, o átomo de carbono ao qual o oxo está ligado é um carbono saturado.
Deve-se observar que as posições de radical sobre qualquer
porção molecular utilizada nas definições podem ser em qualquer lugar so- bre tal porção, contanto que ela seja quimicamente estável. Quando qual- quer variável ocorre mais de uma vez em qualquer porção, cada definição é independente. Radicais utilizados nas definições das variáveis incluem todos 20 os isômeros possíveis a menos que de outra maneira indicado. Por exemplo, piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1 -pentila, 2-pentila e
3-pentila.
Quando utilizado a seguir, o termo "compostos de fórmula (I)", ou "o presente composto" ou termos similares, são destinados a incluir os compostos de fórmula (I), os sais de adição dos mesmos; e a forma estereo- quimicamente isomérica dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) têm diversos centros de quiralidade e existe como formas estereoquimicamente isoméricas. O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como aqui utilizado define todos os com- 30 postos possíveis preparados dos mesmos átomos ligados pela mesma se- qüência de ligações, porém tendo diferentes estruturas tridimensionais que não são alternáveis, que os compostos de fórmula (I) podem possuir. Com referência aos casos em que (R) ou (S) é utilizado para designar a configu- ração absoluta de um átomo quiral dentro de um substituinte, a designação é feita levando em consideração o composto inteiro e não o substituinte em isolamento.
5 A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a desig-
nação de um composto abrange a mistura de todas as formas estereoquimi- camente isoméricas possíveis, que o referido composto pode possuir. A refe- rida mistura pode conter todos diastereômeros e/ou enantiômeros da estru- tura molecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquimi- 10 camente isoméricas dos compostos da presente invenção tanto em forma pura quanto misturadas uma com a outra se destinam a ser abrangidas den- tro do escopo da presente invenção. As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários mencionados aqui são definidos como isômeros substituivelmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméri- 15 cas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou inter- mediários. Em particular, o termo "estereoisomericamente puro" concerne compostos ou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, mínimo de 80% de um isômero e máximo de 20% dos outros isômeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto 20 é, 100% de um isômero e nenhum dos outros), mais em particular, compos- tos ou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e mais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" 25 devem ser entendidos de modo similar, porém considerando o excesso e- nantiomérico, e o excesso diastereomérico, respectivamente, da mistura em questão.
As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá- rios desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos co- nhecidos na técnica. Por exemplo, os enantiômeros podem ser separados um do outro pela cristalização seletiva de seus sais de diastereoméricos com ácidos ou bases oticamente ativos. Exemplos dos mesmos são ácido tartári- co, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canfossulfônico. Alternativamente, os enantiomeros podem ser separados por técnicas cro- matográficas utilizando fases estacionárias quirais. As referidas formas este- reoquimicamente isoméricas puras podem também ser derivadas das cor- 5 respondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamen- te. Preferivelmente, se um estereoisômero especificado for desejado, o refe- rido composto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de prepara- ção. Estes métodos vantajosamente empregarão materiais de partida enan- 10 tiomericamente puros.
Os racematos diastereoméricos dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos de separação física que são apropriados, os quais podem vantajosamente ser empregados são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia de coluna.
Para alguns dos compostos de fórmula (I), ou seus sais, bem como intermediários utilizados na preparação dos mesmos, a configuração estereoquímica absoluta não foi experimentalmente determinada. Uma pes- soa versada na técnica é capaz de determinar a configuração absoluta de 20 tais compostos utilizando métodos conhecidos na técnica tal como, por e- xemplo, difração de raio X.
A presente invenção também se destina a incluir todos os isóto- pos de átomos que ocorrem no presente composto. Os isótopos incluem a- queles átomos que têm o mesmo número atômico, porém diferentes núme- 25 ros de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hi- drogênio incluem trítio e deutério. Os isótopos de carbono incluem C-13 e C- 14.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são a- queles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável, cujos sais po- dem ser referidos como sais de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitáveis. Entretanto, sais de ácidos e bases que são não farmaceutica- mente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, se farmaceuticamente aceitáveis ou não são incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitáveis 5 como mencionado acima, são entendidos compreender as formas de sal de adição de ácido e base não-tóxicas terapeuticamente ativas, cujos compos- tos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidos tratando a forma de base com tal ácido apropriado. Os ácidos apropriados compreen- 10 dem, por exemplo, ácido inorgânico tal como ácido hidroálico, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido hidrobrômico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, propanóico, hi- droxiacético, lático, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maleico, fumárico, málico (isto é, ácido hidroxi- 15 butanodióico), ácido tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p- aminossalicílico, pamóico e similares. Ao contrário as referidas formas de sais podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) contendo um próton acídico podem
também ser convertidos em suas formas não-tóxicas de sal de adição de metal ou amina por tratamento com bases orgânicas apropriadas. As formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de álcali e metal alcalino-terroso, por exemplo, os sais de lítio, sódio, 25 potássio, magnésio, cálcio, e sais similares; sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina, e similares.
O termo "sal adição" ou "sal", como utilizado aqui também se destina a compreender os solvatos, cujos compostos de fórmula (I) bem co- mo os sais (não-solvato) dos mesmos, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos, por exemplo, metanolatos, etanola- tos, propanolatos, e similares. Os preferidos são os solvatos que são farma- ceuticamente aceitáveis. Portanto, a invenção também abrange os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) como especifi- cado aqui.
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir em sua forma tautomérica. Tais formas, embora não explicitamente indicado na fórmula acima, destinam-se a ser incluídas no escopo da presente invenção.
Como mencionado acima, os compostos de fórmula (I) têm di- versos centros assimétricos. A fim de mais eficazmente referir-se a cada um destes centros assimétricos, o sistema de numeração como indicado na se- guinte fórmula estrutural será utilizado.
Os centros assimétricos estão presentes nas posições 1, 4 e 6 do macrociclo, bem como do átomo de carbono 3' no anel de 5 membros, o átomo de carbono 2' quando o substituinte R2 é Ci_6 alquila, e no átomo de carbono Y quando X é CH. Cada destes centros assimétricos pode ocorrer em sua configuração R ou S.
A estereoquímica na posição 1 preferivelmente corresponde à- quela de uma configuração de L-aminoácido, isto é, aquela de L-prolina.
Quando X é CH, os dois grupos carbonila substituídos nas posi- ções 1' e 5' do anel de ciclo-pentano preferivelmente estão em uma configu- 20 ração trans. O substituente de carbonila na posição 5' preferivelmente está naquela configuração que corresponde a uma configuração L-prolina. Os grupos carbonila substituídos nas posições 1' e 5' preferivelmente são como representado abaixo na estrutura da seguinte fórmula ο
Os compostos de fórmula (I) incluem um grupo ciclopropila como representado no fragmento estrutural abaixo:
O
em que C7 representa o carbono na posição 7 e os carbonos nas posições 4 e 6 são átomos de carbono assimétricos do anel de ciclopropano.
segmentos dos compostos de fórmula (I), a presença destes dois centros assimétricos significa que os compostos possam existir como misturas de diastereômeros, tais como os diastereômeros de compostos de fórmula (I) em que o carbono na posição 7 é configurado ou syn à carbonila ou syn à amida como mostrado abaixo.
carbono na posição 7 é configurado syn à carbonila. Outra modalidade con- cerne compostos de fórmula (I) em que a configuração no carbono na posi- ção 4 é R. Um subgrupo específico do composto de fórmula (I) é aquele on-
5
A despeito de outros centros assimétricos possíveis em outros
C7 sin para carbonila
O
C7 sin para amida
O
C7 sin para carbonila C7 sin para amida Uma modalidade concerne compostos de fórmula (I) em que o de o carbono na posição 7 é configurado syn à carbonila e em que a configu- ração no carbono na posição 4 é R.
Os compostos de fórmula (I) podem incluir também um resíduo prolina (quando X é N) ou um resíduo ciclopentila ou ciclopentenila (quando 5 X é CH ou C). Os preferidos são os compostos de fórmula (I) em que o subs- tituinte na posição 1 (ou 5') e o substituinte na posição 3' estão em uma con- figuração trans. De particular interesse são os compostos de fórmula (I) em que posição 1 tem a configuração correspondendo a L-prolina e o substituin- te na posição 3' esta em uma configuração trans quanto à posição 1. Prefe- 10 rivelmente os compostos de fórmula (I) têm a estereoquímica como indicado nas estruturas de fórmulas (l-a) e (l-b) abaixo:
R6 Rs
í!-3) (l-b)
Uma modalidade da presente invenção concerne compostos de fórmula (I) ou de fórmula (l-a) ou de qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), em que uma ou mais das seguintes condições aplica-se:
(a) R2 é hidrogênio;
(b) X é nitrogênio;
(c) uma ligação dupla esta presente entre os átomos de carbono
7 e 8.
Uma modalidade da presente invenção concerne compostos de fórmula (I) ou de fórmulas (l-a), (l-b), ou de qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), e por isso, onde aplicável, uma ou mais das seguintes condi- ções aplicam-se:
(a) R2 é hidrogênio;
(b)XéCH; (c) uma ligação dupla está presente entre os átomos de carbono
7 e 8.
Subgrupos particulares de compostos de fórmula (I) são aqueles representados pelas seguintes fórmulas estruturais:
d-d>
Entre os compostos de fórmula (l-c) e (l-d), aqueles tendo a con-
figuração estereoquímica dos compostos de fórmulas (l-a), e (l-b), respecti- vamente, são de interesse particular.
A ligação dupla entre os átomos de carbono 7 e 8 nos compos- tos de fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), pode ser em uma configuração cis ou em uma trans. Preferivelmente a liga- ção dupla entre átomos de carbono 7 e 8 é em uma configuração c/s, como representados nas fórmulas (l-c) e (l-d).
A ligação dupla entre átomos de carbono 1' e 2' pode estar pre- sente nos compostos de fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), como representado na fórmula (l-e) abaixo.
R5
(l-e) 10
Outros subgrupos particulares de compostos de fórmula (I) são aqueles representados pelas seguintes fórmulas estruturais:
n-o
(I-B)
<>-h>
Entre os compostos de fórmula (l-f), (l-g) ou (l-h), aqueles tendo a configuração estereoquímica dos compostos de fórmulas (l-a) ou (l-b) são de particular interesse.
Nos compostos de fórmula (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) e (l-h), onde aplicável, X, n, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como especificados nas definições dos compostos de fórmula (I) ou em qualquer um dos sub- grupos de compostos de fórmula (I) especificados aqui.
Deve ser entendido que os subgrupos acima definidos de com- postos de fórmula (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), bem como qualquer outro subgrupo definido aqui, são entendidos também formas este- reoquimicamente isoméricas de tais compostos e também compreenderem quaisquer sais de adição.
Quando n é 3, a porção -CH2- entre conchetes por "n" corres- ponde à propanodiíla nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgru- po de compostos de fórmula (I). Quando n é 4, a porção -CH2- entre conche- 5 tes por "n" corresponde à butanodiíla nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando n é 5, a porção -CH2- entre conchetes por "n" corresponde à pentanodiíla nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando n é 6, a porção -CH2-entre conchetes por "n" corresponde à hexanodiíla nos 10 compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Subgrupos particulares dos compostos de fórmula (I) são aqueles com- postos em que n é 4 ou 5.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual- quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que (a) R1 é -OR71 em particular em que R7 é C-|.6 alquila tal como
metila, etila, ou terc-butila (ou terc-butila), ou preferivelmente em que R7 é hidrogênio;
(b) R1 é -NHS(=0)2R8, em particular em que R8 é Ci.6 alquila ou C3.7 cicloalquila por exemplo, onde R8 é metila ou ciclopropila; ou em que R1
é -NHS(=0)2R8 onde R8 é ciclopropola;
(c) R1 é -NHS(=0)2R8, em particular onde R8 é C3-7cicloalquila substituída com Ci_6 alquila preferivelmente onde R8 é ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada dos quais é substituído com C1-4 alquila isto é, com metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, ou isobutila; ou
(d) R1 é -NHS(=0)2R8, onde em particular R8 é -NR8aR8b, onde
R8a e R8b são, cada qual independentemente C1-6 alquila; ou R1 é -NHS(=0)2R8 em que R8a e R8b juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterociclico saturado contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, cujo anel pode também conter um átomo de O, S, ou N, 30 cujo átomo de N pode transportar um átomo de hidrogênio ou pode transpor- tar um grupo C1-6 alquila ou C-i-6 alquilcarbonila; tal como, por exemplo, pirro- lidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci-6 alquilpiperazinila, ou 4-C-|.6 alquilcarbonilpiperazinila;
(e) R1 é -NHS(=0)2R8, em que R8 em particular é ciclopropila substituída com Cm alquila isto ê, ciclopropila substituída com metila, etila, propila, ou com isopropila;
(f) R1 é -NHS(=0)2R8, em que em particular R8 é 1-metil-
ciclopropila (ou 1 -metil-1 -ciclopropila).
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que (a) R2 é hidrogênio;
(b) R2 é C-i_6 alquila em particular metila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual- quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) X é N, C (X sendo ligado por meio de uma ligação dupla) ou CH (X sendo ligado por meio de uma ligação única) e R2 é hidrogênio;
(b) X é C (X sendo ligado por meio de uma ligação dupla) e R2 é
C1-6 alquila preferivelmente metila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que (a) R3 é hidrogênio;
(b) R3 é C1^ alquila;
(c) R3 é C-i-6 alcóxiCi-6 alquila ou C3-7Cidoalquila.
As modalidades preferidas da invenção são compostos de fór- mula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R3 é hidrogênio ou C^6 alquila; ou R3 é hidrogênio ou metila; ou R3 é C-m alquila; ou R3 é metila.
As modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é C-m alquila; ou em que R4 é metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, 1-metil-butila, 2-metil-butila, 3-metil-butila, 1,2-dimetil- 30 propila, pentila, 1-metil-pentila, 2-metil-pentila,3 -metil-pentila, 4-metil-pentila, 1,1 -dimetil-butila, 1,2-dimetil-butila, 1,3-dimetil-butila, 2,2-dimetil-butila, 3,3- dimetil-butila, 1,1,2-trimetil-propila, 1,2,2-trimetil-propila, ou hexila. Em uma modalidade, R4 é metila, etila, propila ou isopropila. Em outra modalidade R4 é etila. Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R5 é hidrogênio, ha- lo, C-i-6 alquila ou poli-halo-Ci-6 alquila; ou em que R5 é hidrogênio, C-m alqui- 5 Ia ou halo; ou em que R5 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, flúor, cloro, bromo, ou trifluormetila.
quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R6 é hidrogê- nio, C1-6 alcóxi, ou diCi-6 alquilamino; ou onde R6 é hidrogênio, metóxi, ou dimetilamino; ou em que R6 é hidrogênio ou metóxi.
quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R5 e R6, junta- mente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel insaturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros, e em que referi- do anel pode opcionalmente compreender um ou dois heteroátomos selecio- nados de O e N. Uma modalidade concerne compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que R5 e R61 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel parcialmente insaturado de 5 membros, em que a insaturação é entre os átomos de carbono transportando R5 e R6, o restante do anel é saturado, e o referido anel compreende um ou dois átomos de anel de oxigênio. Uma particular modalidade concerne àqueles compostos de fórmula (I) ou qual- quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R5 e R61 junta- mente com a porção de quinolina à qual eles estão ligados, formam um sis- tema de anel selecionado de:
Os compostos de fórmula (I) consistem em três blocos de cons- trução PI, P2, P3. O bloco de contrução Pl também contém uma calda ΡΓ. O grupo carbonila marcado com um asterisco em compostos (l-i) e (l-j) abaixo
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-
c pode ser parte de bloco de construção P2 ou de bloco de construção P3. Por razões de química, o bloco de construção P2 dos compostos de fórmula (I) em que X é C incorpora o grupo carbonila ligado à posição 1'.
A ligação de blocos de construção Pl com P2, P2 com P3, e Pl 5 com ΡΓ (quando R1 é -NH-SO2R8) envolve a formação de uma ligação de amida. A ligação de blocos Pl e P3 envolve a formação de ligação dupla. A ligação de blocos de construção PI, P2 e P3 para preparar compostos (l-i) ou (l-j) pode ser feita em qualquer seqüência dada. Uma das etapas envolve uma ciclização por meio da qual o macrociclo é formado.
Os compostos (l-i) representados aqui abaixo, os quais são
compostos de fórmula (I) em que átomos de carbono C7 e C8 são ligados por uma ligação dupla, e compostos (l-j) que são compostos de fórmula (I) em que átomos de carbono C7 e C8 são ligados por uma ligação única. Os compostos de fórmula (l-j) podem ser preparados dos correspondentes compostos de fórmula (l-i) por redução da ligação dupla no macrociclo.
<i-0 (H)
Deve ser observado que em compostos de fórmula (l-c), a for- mação de ligação amida entre os blocos P2 e P3 pode ser realizada em du- as posições diferentes do fragmento de uréia. Uma primeira ligação de ami- da abrange o nitrogênio do anel de pirrolidina e a carbonila adjacente (mar- 20 cado com um asterisco). Uma segunda formação de ligação de altenativa envolve a reação da carbonila com asterisco com um grupo -NHR3. Ambas as ligações de fomação de amida entre os blocos de construção P2 e P3 são praticáveis. Os procedimentos de síntese descritos a seguir destinam-se a ser aplicáveis também aos racematos, intermediários estereoquimicamente puros ou produtos finais, ou quaisquer misturas estereoisoméricas. Os ra- cematos ou misturas estereoquímicas podem ser separados por formas es- 5 tereoisoméricas em qualquer estágio dos procedimentos de síntese. Em uma modalidade, os intermediários e produtos finais têm a estereoquímica especificada acima nos compostos de fórmula (l-a) e (l-b).
A fim de simplificar a representação estrutural dos compostos de fórmula (I) ou os intermediários, o grupo
R5
é representado por R9 e a linha pontilhada representa a ligação ligando o referido grupo R9 ao restante da molécula.
Em uma modalidade, compostos (l-i) são preparados primeiro formando as ligações de amida e subsequentemente formando a união de ligação dupla entre P3 e Pl com concomitante ciclização no macrociclo.
Em uma modalidade preferida, os compostos (I) em que a liga-
ção entre C7 e C8 é uma ligação dupla, que é de compostos de fórmula (l-i), como definido acima, podem ser preparados como delineado no seguinte esquema de reação:
A formação do macrociclo pode ser realizada por meio de uma reação de metátese de olefina na presença de um catalisador de metal ade- quado tal como, por exemplo, o catalisador com base em Ru reportado por Miller1 S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A.
H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; e Huang e outro, J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678; por exemplo um catalisador Hoveyda-Grubbs.
5 Os catalisadores de rutênio estáveis ao ar tal como cloreto de
rutênio de bis(triciclo-hexilfofina)-3-fenil-1 H-inden-1-ilideno (Neolyst Ml®) ou dicloreto de bis(triciclo-hexilfofina)-[(feniltio)metileno]rutênio (IV) podem ser utilizados. Outros catalisadores que podem ser utilizados são catalisadores Grubbs de primeira e segunda gerações, isto é, benzilideno-bis(triciclo- 10 hexilfosfina)diclororrutênio e (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilide- no)dicloro(fenilmetileno)-(triciclo-hexilfosfina)rutênio, respectivamente. De particular interese são os catalisadores Hoveyda-Grubbs de primeira e se- gunda gerações, que são dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(triciclo- hexilfofina)-rutênio(ll) e 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)- 15 dicloro-(o-isopropoxifenilmetileno)rutênio respectivamente. Também outros catalisadores contendo outros metais de transição tal como Mo podem ser utilizados para esta reação.
As reações de metátese podem ser conduzidas em um solvente adequado tal como, por exemplo, éteres, por exemplo, tetraidrofurano (THF), dioxano; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, CHCI3,
I,2-dicloroetano e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno. Em uma modalidade preferida, a reação de metátese é conduzida em tolueno. Estas reações são conduzidas em temperaturas aumentadas sob atmosfera de nitrogênio.
Compostos de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 no
macrociclo é uma ligação única, isto é, compostos de fórmula (l-j), podem ser preparados dos compostos de fórmula (l-i) por uma redução da ligação dupla de C7-C8 nos compostos de fórmula (l-i). Esta redução pode ser con- duzida por hidrogenação catalítica com hidrogênio na presença de um cata- 30 Iisador de metal nobre tal como, por exemplo, Pt, Pd, Rh, Ru ou níquel de Raney. De interesse é Rh em alumina. A reação de hidrogenação é condu- zida preferivelmente em um solvente tal como, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol, ou um éter tal como THF, ou misturas dos mesmos. Água pode também ser adicionada àqueles solventes ou misturas de solven- te.
O grupo R1 pode ser conectado ao bloco de construção P1 em 5 qualquer estágio da síntese, isto é, antes ou depois da ciclização, ou antes ou depois da ciclização e redução como descrito aqui acima. Os compostos de fórmula (I) em que R1 representa -NHSO2R8, os referidos compostos sendo representados por fórmula (l-k-1), podem ser preparados ligando-se o grupo R1 ao P1 formando-se uma ligação de amida entre ambas porções.
De modo similar, os compostos de fórmula (I) em que R1 representam -OR7, isto é, compostos (l-k-2), podem ser preparados ligando-se o grupo R1 ao P1 formando-se uma ligação de éster. Em uma modalidade, os grupos -OR7 são introduzidos na última etapa da síntese dos compostos (I) como descrito nos esquemas de reação seguintes em que G representa um grupo:
em que a linha pontilhada representa o grupo Iigador de ligação G ao restan- te da molécula.
G-CCXJH + H2N-SO2Rs <2a'} (2b)
O
Ί
HN--SQ2Rs
O
G-COOH + HOR7 -►
OR7
f2^) (2c) {l-k-2)
O intermediário (2a) pode ser acoplado com a amina (2b) por uma reação de formação de amida tal como quaisquer dos procedimentos para a formação de uma ligação de amida descrita em seguida. Em particu- lar, (2a) pode ser tratado com um agente de acoplamento, por exemplo, Λ/,Λ/'-carbonildiimidazol (CDI), N-etiloxicarbonil-2-etilóxi-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ), N-isobutilóxi-carbonil-2-isobutilóxi-1,2-di-hidroquinolina (IIDQ), 1- etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiinnida (EDCI) ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível como PyBOP®), em um solvente tal como um éter, por exemplo THF, ou um hi- 5 drocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroe- tano, e reagido com a sulfonamida desejada (2b), preferivelmente depois de reagir (2a) com o agente de acoplamento. As reações de (2a) com (2b) pre- ferivelmente são conduzidas na presença de uma base, por exemplo, uma trialquilamina tal com trietilamina ou diisopropiletilamina, ou 1,8- 10 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). O Intermediário (2a) pode da mesma forma ser convertido em uma forma ativada, por exemplo, uma forma ativada de fórmula geral G-CO-Z, em que Z representa halo, ou o restante de um éster ativo, por exemplo, Z é um grupo arilóxi tal como fenóxi, p-nitrofenóxi, pentafluorofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi e similares; ou Z pode ser 15 o restante de um anidrido misturado. Em uma modalidade, G-CO-Z é um cloreto ácido (G-CO-CI) ou um anidrido ácido misturado (G-CO-O-CO-R ou G-CO-O-CO-OU, R no último sendo, por exemplo, C-|.4alquila, tal como meti- la, etila, propila, i.propila, butila, terc-butila, i.butila ou benzila). A forma ati- vada G-CO-Z é reagida com a sulfonamida (2b).
A ativação do ácido carboxílico em (2a) como descrito nas rea-
ções anteriores pode levar a uma reação de ciclização interna em um inter- mediário de azalactona de fórmula
O
em que X, R2, R3, R9, n são como especificados acima e em que os centros estereogênicos podem ter a configuração estereoquímica como especificado acima, por exemplo, como em (l-a) ou (l-b). Os intermediários (2a-1) podem ser isolados da mistura de reação, utilizando-se a metodologia convencional, e o intermediário isolado (2a-1) é em seguida reagido com (2b), ou a mistura de reação que contém (2a-1) pode ser reagida também com (2b) sem isola- mento de (2a-1). Em uma modalidade, onde a reação com o agente de aco- plamento é conduzida em um solvente imiscível em água, a mistura de rea- 5 ção que contém (2a-1) pode ser lavada com água ou com água ligeiramente básica para remover todos os subprodutos solúveis em água. A solução la- vada assim obtida pode em seguida ser reagida com (2b) sem etapas de purificação adicionais. O isolamento de intermediários (2a-1) por outro lado pode fornecer certas vantagens visto que o produto isolado, depois de outra 10 purificação opcional, pode ser reagido com (2b), dando origem a menos subprodutos e uma preparação mais fácil da reação.
O intermediário (2a) pode ser acoplado com o álcool (2c) por uma reação de formação de éster. Por exemplo, (2a) e (2c) são reagidos juntos com a remoção de água fisicamente, por exemplo, por remoção de 15 água azeotrópida, ou quimicamente utilizando-se um agente de desidrata- ção. O intermediário (2a) pode da mesma forma ser convertido em uma for- ma ativada G-CO-Z, tal como as formas ativadas mencionadas acima, e subsequentemente reagido com o álcool (2c). As reações de formação de éster preferivelmente são conduzidas na presença de uma base tal como um 20 carbonato de metal alcalino ou hidrogenocarbonato, por exemplo, hidroge- nocarbonato de sódio ou potássio, ou uma amina terciária tais como as ami- nas mencionadas aqui em relação às reações de formação de amida, em particular uma trialquilamina, por exemplo, trietilamina. Solventes que podem ser utilizados nas reações de formação de éster compreendem éteres tal 25 como THF; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, CH2CI2; hidrocarbonetos tais como tolueno; solventes apróticos polares tais como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA); e solventes similares.
Os compostos de fórmula (I) em que R3 é hidrogênio, os referi- dos compostos que são representados por (1-1), também podem ser prepa- rados por remoção de um grupo protetor PG, a partir de um intermediário protegido por nitrogênio correspondente (3a), como no seguinte esquema de reação. O grupo protetor PG é em particular quaisquer dos grupos protetores de nitrogênio mencionados em seguida e pode ser removido utilizando-se procedimentos da mesma forma mencionados em seguida:
OR6 OR9
Os materiais de partida (3a) na reação anterior podem ser pre- parados seguindo os procedimentos para a preparação de compostos de fórmula (I), porém utilizando-se os intermediários em que o grupo R3 é PG.
Os compostos de fórmula (I) podem da mesma forma ser prepa- rados reagindo-se um intermediário (4a) com um intermediário (4b) como descrito no seguinte esquema de reação em que os vários radicais têm os significados especificados acima:
R&
OH O
Y em (4b) representa hidróxi ou um grupo de saída LG tal como um haleto, por exemplo, brometo ou cloreto, ou um grupo arilsulfonila, por exemplo, mesilato, triflato ou tosilato e simlares.
Em uma modalidade, a reação de (4a) com (4b) é uma reação 15 de O-arilação e Y representa um grupo de saída. Esta reação pode ser con- duzida seguindo os procedimentos descritos por E. M. Smith e outro (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). Em particular, esta reação é conduzida na pre- sença de uma base, preferivelmente uma base forte, em um solvente inerte à reação, por exemplo, um dos solventes mencionados para a formação de uma ligação de amida.
Em uma modalidade particular, material de partida (4a) é reagido com (4b) na presença de uma base que é forte o suficiente para diminuir um hidrogênio do grupo hidróxi, por exemplo, um álcali de hidreto de metal alca- 5 Iino tal como LiH ou hidreto de sódio, ou alcóxido de metal alcalino tal como etóxido ou metóxido de potássio ou sódio, terc-butóxido de potássio, em um solvente inerte à reação como um solvente aprótico dipolar, por exemplo DMA, DMF e similares. O alcoolato resultante é reagido com o agente de arilação (4b), em que Y é um grupo de saída adequado como mencionado 10 acima. A conversão de (4a) para (I) utilizando-se este tipo de reação de O- arilação não muda a configuração estereoquímica no carbono que suporta o grupo hidróxi.
Alternativamente, a reação de (4a) com (4b) pode também da mesma forma ser conduzida por uma reação de Mitsunobu (Mitsunobu, 15 1981, Synthesis, janeiro, 1-28; Rano e outro, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak e outro, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Ri- chter e outro, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Esta reação com- preende o tratamento de intermediário (4a) com (4b) em que Y é hidroxila, na presença de trifenilfosfina e um agente de ativação tal como um dialquil 20 azocarboxilato, por exemplo, dietil azodicarboxilato (DEAD), diisopropil azo- dicarboxilato (DIAD) ou similares. A reação de Mitsunobu muda a configura- ção estereoquímica no carbono que suporta o grupo hidróxi.
Outro tipo de reação útil para introduzir o grupo (4b) sobre (4a) é a reação de brosilato por meio da qual (4a) é reagido com p- 25 bromobenzenossulfonila na presença de trietilamina ou diisopropiltrietilamina e THF, seguido por adição de (4b) em que Y é hidroxila para fornecer o composto (1). Como com a reação de Mitsunobu, a configuração estereo- química no carbono que suporta o grupo hidróxi é da mesma forma mudada.
Alternativamente, para preparar os compostos de fórmula (I), primeiro uma ligação de amida entre os blocos de construção P2 e P1 é for- mada, seguido por acoplamento do bloco de construção P3 à porção de P1 em P1-P2, e uma formação de ligação de carbamato ou éster subsequente entre a porção P3 e a P2 em P2-P1-P3 com fechamento simultâneo de anel.
Ainda outra metodologia sintética alternativa é a formação de uma ligação de amida entre blocos de construção P2 e P3, seguido pelo a- coplamento do bloco de construção P1 à porção de P3 em P3-P2, e uma última formação de ligação de amida entre P1 e P2 em P1-P3-P2 com fe- chamento simultâneo de anel.
Os blocos de construção P1 e P3 podem ser ligados a uma se- qüência de P1-P3. Se desejado, a ligação dupla ligando P1 e P3 pode ser reduzida. A seqüência de P1-P3 desse modo formada, reduzida ou não, po- 10 de ser acoplada ao bloco de construção P2 e desse modo formar a seqüên- cia P1-P3-P2 subsequentemente ciclizada, formando-se uma ligação de a- mida.
Os blocos de construção P1 e P3 em qualquer um dos métodos anteriores podem ser ligados por meio de uma formação de ligação dupla, 15 por exemplo, pela reação de metátese de olefina descrita a seguir, ou uma reação tipo Wittig. Se desejado, a ligação dupla desse modo formada pode ser reduzida, similarmente como descrito acima para a conversão de (l-i) ao (l-j). A ligação dupla pode também ser reduzida em um último estágio, isto é, após a adição de um terceiro bloco de construção, ou após a formação do 20 macrociclo. Blocos de construção P2 e P1 são ligados por formação de liga- ção de amida e P3 e P2 são ligados por formação de carbamato ou amida.
A cauda P1' pode ser ligada ao bloco de construção P1 em qualquer estágio da síntese dos compostos de Fórmula (I), por exemplo, an- tes ou depois de acoplar os blocos de construção P2 e P1; antes ou depois de acoplar o bloco de construção P3 a P1; ou antes ou depois do fechamen- to de anel.
Os blocos de construção individuais podem primeiro ser prepa- rados e subsequentemente acoplados juntamente ou alternativamente, os precursores dos blocos de construção podem ser acoplados juntamente e modificados em um último estágio à composição molecular desejada.
A formação de ligações de amida pode ser realizada utilizando os procedimentos padrão tais como aqueles utilizados para acoplar os ami- noácidos na síntese de peptídeo. A última envolve o acoplamento desidrati- vo de um grupo carboxila de um reagente com um grupo amino do outro re- agente para formar uma ligação de amida em ligação. A formação de ligação de amida pode ser realizada reagindo-se os materais de partida na presença 5 de um agente de acoplamento ou convertendo-se a funcionalidade da car- boxila em uma forma ativa tal como um éster ativo, anidrido misto ou um brometo ou cloreto ácido de carboxila. Descrições gerais de tais reações de acoplamento e os reagentes utilizados aqui podem ser encontrados em li- vros didáticos gerais na química de peptído, por exemplo, M. Bodanszky, 10 "Peptide Chemistry", 2a ed. rev., Springer-Verlag, Berlin, Alemanha, (1993).
Exemplos de reações de acoplamento com formação de ligação de amida incluem o método de azida, método de anidrido de ácido carbôni- co-carboxílico misto (cloroformiato de isobutila), o método de carbodiimida (diciclo-hexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, ou carbodiimida solúvel 15 em água tal como método de A/-etil-/V-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), o método de éster ativo (por exemplo, p-nitrofenila, p-clorofenila, triclorofeni- la, pentaclorofenila, pentafluorofenila, imido de A/-hidroxissuccínico e ésteres similares), o método K de reagente de Woodward, o método 1,1- carbonildiimidazol (CDI ou Ν,Ν'-carbonildiimidazol), os métodos de oxidação- 20 redução ou reagentes de fósforos. Alguns destes métodos podem ser apri- morados adicionando-se catalisadores adequados, por exemplo, no método de carbodiimida adicionando-se 1-hidroxibenzotriazol, DBU ou 4-DMAP (4- dimetilamino-piridina). Outros agentes de acoplamento são hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)-tris-(dimetilamino) fosfônio, por si só ou na presença 25 de 1-hidroxibenzotriazol ou 4-DMAP; ou tetrafluoroborato de 2-(1H- benzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/-tetra-metiurônio, ou hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',/\/-tetrametiurônio. Estas reações de acoplamen- to podem ser realizadas em fase de solução (fase líquida) ou fase sólida.
Uma preferida formação de ligação de amida é realizada empre- gando-se N-etiloxicarbonil-2-etilóxi-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ) ou N- isobutilóxi-carbonil-2-isobutilóxi-1,2-di-hidroquinolina (IIDQ). Diferente do procedimento de anidrido clássico, EEDQ e IIDQ não requerem base nem baixas temperaturas de reação. Tipicamente, o procedimento envolve reagir quantidades equimolares dos componentes de carboxila e amina em um sol- vente orgânico (uma ampla variedade de solventes pode ser utilizada). Em seguida, EEDQ ou IIDQ é adicionado em excesso e a mistura é deixada agi- tar à temperatura ambiente.
As reações de acoplamento preferivelmente são conduzidas em um solvente inerte, tais como hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, solventes apróticos dipolares tais como acetoni- trila, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, triamida hexametilfosfórica (HMPT), éteres tal como (THF).
Em muitos casos, as reações de acoplamento são feitas na pre- sença de uma base adequada tal como uma amina terciária, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), A/-metilmorfolina, /V-metilpirrolidina,
4-DMAP ou DBU. A temperatura de reação pode variar entre O 0C e 50 0C e o tempo de reação pode variar entre 15 minutos e 24 horas.
Os grupos funcionais nos blocos de construção que são ligados juntamente podem ser protegidos para evitar a formação de ligações indese- jadas. Grupos protetores apropriados que podem ser utilizados são listados, por exemplo, em Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John 20 Wiley & Sons, New York (1999) e "The Peptides: Analysis, Síntese, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1987).
Grupos carboxila podem ser protegidos como um éster que pode ser clivado para fornecer o ácido carboxílico. Grupos protetores que podem ser utilizados incluem 1) alquil ésteres tais como metila, trimetilsilila e terc- 25 butila; 2) arilalquil ésteres tais como benzila e benzila substituída; ou 3) éste- res que podem ser clivados por uma base branda ou meios redutores bran- dos tais como tricloroetil e fenacil ésteres.
Grupos amino podem ser protegidos por uma variedade de gru- pos N-protetores, tais como:
1) grupos acila tais como formila, trifluoroacetila, ftalila, e p-
toluenossulfonila;
2) grupos carbamato aromáticos tais como benziloxicarbonila (Cbz ou Z) e benziloxicarbonilas substituídas, e 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc);
3) grupos carbamato alifáticos tais como terc-butiloxicarbonila (Boc), etoxicarbonila, diisopropilmetóxi-carbonila, e aliloxicarbonila;
4) grupos carbamato de alquila cíclica tais como ciclopentiloxi-
carbonila e adamantiloxicarbonila;
5) grupos alquila tais como trifenilmetila, benzila ou benzila subs- tituída tal como 4-metoxibenzila;
6) trialquilsilila tal como trimetilsilila ou terc-Bu dimetilsilila; e
7) grupos contendo tiol tais como feniltiocarbonila e ditiassucinoí-
la. Grupos protetores de amino interessantes são Boc e Fmoc.
Preferivelmente, o grupo protetor de amino é clivado antes da próxima etapa de acoplamento. Remoção de grupos N-protetores pode ser feita seguindo os procedimentos conhecidos na técnica. Quando o grupo 15 Boc é utilizado, os métodos de preferência são trifluoroacético, puro ou em diclorometano, ou HCI em dioxano ou em acetato de etila. O sal de amônio resultante é em seguida neutralizado antes do acoplamento ou in situ com soluções básicas tais como tampões aquosos, ou aminas terciárias em diclo- rometano ou acetonitrila ou dimetilformamida. Quando o grupo Fmoc for uti- 20 lizado, os reagentes de escolha são piperidina ou piperidina substituída em dimetilformamida, porém qualquer amina secundária pode ser utilizada. A desproteção é realizada em uma temperatura entre O0C e temperatura ambi- ente, geralmente em torno de 15 a 25°C, ou 20 a 22°C.
Outros grupos funcionais que podem interferir nas reações de 25 acoplamento dos blocos de construção podem também ser protegidos. Por exemplo, grupos hidroxila podem ser protegidos como éteres de benzila ou benzila substituída, por exemplo, éter de 4-metoxibenzila, ésteres de benzoí- Ia ou benzoíla substituída, por exemplo, éster de 4-nitrobenzoíla, ou com grupos de trialquilsilila (por exemplo, trimetilsilila ou terc-butildimetilsilil).
Outros grupos aminos podem ser protegidos por grupos proteto-
res que podem ser clivados seletivamente. Por exemplo, quando Boc for uti- lizado como grupo protetor de α-amino, os seguintes grupos protetores de cadeia lateral são adequados: as porções de p-toluenossulfonila (tosila) po- dem ser utilizadas para proteger também os grupos amino; éteres benzílicos (Bn) podem ser utilizados para proteger grupos hidróxi; e ésteres de benzila podem ser usados para proteger também grupos carboxila. Ou quando 5 Fmoc for escolhido para a proteção do α-amino, geralmente grupos proteto- res com base em terc-butila são aceitáveis. Por exemplo, Boc pode ser utili- zado para outros grupos amino; éteres terc-butílicos para grupo hidroxila; e terc-butil ésteres para outros grupos carboxila.
quer estágio do procedimento de síntese, porém preferivelmente, os grupos protetores de qualquer das funcionalidades não envolvidas nas etapas de reação são removidos após a conclusão da construção do macrociclo. A re- moção dos grupos protetores pode ser feita de qualquer maneira que seja ditada pela escolha de grupos protetores, cujas maneiras são bem conheci- 15 das por aqueles versados na técnica.
intermediários sendo representados por Fórmula (1 a-1), podem ser prepara- dos partindo de intermediários (5a) que são reagidos com uma alquenamina (5b) na presença de um agente de introdução de carbonila como descrito no seguinte esquema de reação.
derivados de fosgênio tal como CDI, e similares. Em uma modalidade (5a) é reagido com agente de introdução de CO na presença de uma base ade- quada e um solvente, que podem ser as bases e solventes utilizados nas
Qualquer um dos grupos protetores pode ser removido em qual-
Os intermediários de Fórmula (1a) em que X é N, os referidos
(la-1)
Agentes de introdução de carbonila (CO) incluem fosgênio, ou reações de formação de amida como descrito acima. Em uma modalidade particular, a base é um hidrogenocarbonato, por exemplo NaHCO3, ou uma amina terciária tal como trietilamina e similares, e o solvente é um éter ou hidrocarboneto halogenado, por exemplo, THF, CH2CI2, CHCI3, e similares.
Em seguida, a amina (5b) é adicionada desse modo obtendo os intermediá- rios (1a-1) como o esquema acima. Uma rotina alternativa utilizando-se con- dições de reação similares envolve primeiro reagir o agente de introdução de CO com a alquenamina (5b) e em seguida reagir o intermediário desse mo- do formado com (5a).
Os intermediários (1a-1) podem alternativamente ser preparados
como segue:
mencionados aqui e em particular é um grupo benzoíla ou benzoíla substitu- ída tal como 4-nitrobenzoíla. No último exemplo, este grupo pode ser remo- 15 vido por reação com um hidróxido de metal alcalino (LiOH, NaOH1 KOH), em particular onde PG1 é 4-nitrobenzoíla, com LiOH, em um meio aquoso com- preendendo água e um solvente orgânico solúvel em água tal como um ál- cool (metanol, etanol) e THF.
agente de introdução de carbonila, similar como descrito acima, e esta rea- ção produz intermediários (6c). Estes são desprotegidos, em particular utili-
PG1
PG1
OH
desproteção
PG1 é um grupo O-protetor, que pode ser quaisquer dos grupos
Intermediários (6a) são reagidos com (5b) na presença de um zando-se as condições de reação mencionadas acima. O álcool resultante (6d) é reagido com intermediários (4b) como descrito acima para a reação de (4a) com (4b), e esta reação resulta em intermediários (1a-1).
Os intermediários da fórmula (1a) em que X é C, os referidos 5 intermediários sendo representados pela fórmula (1a-2), podem ser prepara- dos por uma reação de formação de amida começando de intermediários (7a) que são reagidos com uma amina (5b) como mostrado no seguinte es- quema de reação, utilizando-se as condições de reação para preparar ami- das tais como aquelas descritas acima.
Os intermediários (1a-1) podem alternativamente ser preparados
como segue:
PG1 é um grupo O-protetor como descrito acima. As mesmas condições de reação como descrito acima podem ser utilizadas: formação de amida como descrito acima, remoção de PG1 como na descrição dos grupos protetores e introdução de R9 como nas reações de (4a) com os reagentes (4b).
Os intermediários da fórmula (2a) podem ser preparados primei-
ro ciclizando-se uma amida aberta (9a) em um éster macrocíclico (9b), que por sua vez é convertido em (2a) como segue:
PG2 é um grupo protetor de carboxila, por exemplo, um dos gru- pos protetores de carboxila mencionados acima, em particular uma Ci_ 10 4alquila ou benzila, por exemplo, metila, etila ou terc-butila. A reação de (9a) para (9b) é uma reação de metátese e é conduzida como descrito acima. Onde PG2 é C-i_4alquila, o mesmo é removido por hidrólise alcalina, por e- xemplo, com NaOH ou preferivelmente LiOH, em um solvente aquoso, por exemplo, uma mistura de álcool/água. Um grupo benzila pode ser removido 15 por brometo de trimetilsilila (TMSBr).
Em uma síntese alternativa, intermediários (2a) podem ser pre- parados como segue: OM
0 grupo PG1 é selecionado tal que é seletivamente clivável para PG2. PG2 pode ser, por exemplo, ésteres metílicos ou etílicos, que podem ser removidos por tratamento com um hidróxido de metal alcalino em um meio aquoso, caso em que PG1, por exemplo, é benzila. PG2 pode ser terc- 5 butila removível sob condições ácidas, ou PG1 pode ser benzoíla removível por tratamento com hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio, ou PG1 pode ser um grupo benzila opcionalmente substituído (por exemplo, p-metoxibenzila) removível por diclorodicianoquinona (DDQ) ou TMSBr. PG1 pode também ser uma etoximetila, que pode ser introduzida com clorometiletiléter na pre- 10 sença de DIPEA e diclorometano (DCM) e pode ser clivado com ácido clorí- drico na presença de THF/metanol/água.
Primeiramente, os intermediários (10a) são ciclizados aos éste- res macrocíclicos (10b), os últimos são desprotegidos por remoção do grupo PG1 para (10c), que são reagidos com intermediários (4b), seguido por re- moção do grupo protetor de carboxila PG2. A ciclização, desproteção de PG1 e PG2, e o acoplamento com (4b) são como descrito acima.
Os grupos R1 podem ser introduzidos em qualquer estágio da síntese, como a última etapa como descrito acima, ou mais cedo, antes da formação de macrociclo. No seguinte esquema, os grupos R1 sendo -NH- SO2R8 ou -OR7 (que são como especificado acima) são introduzidos: No esquema acima, PG2 é como definido acima e L1 é um grupo
P3
o
R3 (b),
em que n e R3 são como definidos acima e onde X é N, L1 pode da mesma forma ser um grupo protetor de nitrogênio (PG, como definido acima) e onde 5 X é C, L1 pode da mesma forma ser um grupo -COOPG2a, em que o grupo PG2a é um grupo protetor de carboxila similar como PG21 porém em que PG2a é seletivamente clivável para PG2. Em uma modalidade PG2a é terc- butila e PG2 é metila ou etila.
Os intermediários (11c) e (11 d) em que L1 representa um grupo (b) correspondem aos intermediários (1a) e podem ser processados também como especificado acima.
Acoplamento de blocos de construção P1 e P2
Os blocos de construção P1 e P2 são ligados utilizando-se uma reação de formação de amida seguindo os procedimentos descritos acima. 15 O bloco de construção P1 pode ter um grupo protetor de carboxila PG2 (co- mo em (12b)) ou pode anteriormente ser ligado ao grupo P1 ’ (como em (12c)). L2 é um grupo N-protetor N (PG), ou um grupo (b), como especificado acima. L3 é hidróxi, -OPG1 ou um grupo -O-R9 como especificado acima. Onde em qualquer um dos seguintes esquemas de reação L3 for hidróxi, an- 20 tes de cada etapa de reação, pode ser protegido como um grupo -OPG1 e, se desejado, subsequentemente desprotegido outra vez para uma função de hidróxi livre. Similarmente como descrito acima, a função de hidróxi pode ser convertida em um grupo -O-R9
~QPG‘
OPG'
(12e)
No procedimento do esquema acima, um aminoácido de ciclo- propila (12b) ou (12c) é acoplado à função de ácido do bloco de construção P2 (12a) com a formação de uma ligação de amida, seguindo os procedi- mentos descritos acima. Intermediários (12d) ou (12e) são obtidos. Onde no L2 mais recente é um grupo (b), os produtos resultantes são seqüências P3- P2-P1 abrangendo alguns dos intermediários (11c) ou (11 d) no esquema de reação anterior. A remoção do grupo protetor de ácido em (12d), utilizando- se as condições apropriadas para o grupo protetor utilizado, seguido por a- coplamento com uma amina H2N-SO2R8 (2b) ou com HOR7 (2c) como des- crito acima, novamente produz os intermediários (12e), em que -COR1 é um grupo amida ou éster. Onde L2 é um grupo N-protetor, pode ser removido produzindo intermediários (5a) ou (6a). Em uma modalidade, PG nesta rea- ção é um grupo BOC e PG2 é metila ou etila. Onde adicionalmente L3 é hi- dróxi, o material de partida (12a) é Boc-L-hidroxiprolina. Em uma modalidade particular, PG é BOC, PG2 é metila ou etila e L3 é -O-R9.
Em uma modalidade, L2 é um grupo (b) e estas reações envol- vem o acoplamento P1 a P2-P3, que resulta nos intermediários (1a-1) ou (1a) mencionados acima. Em outra modalidade, L2 é um grupo N-protetor 20 PG, que é como especificado acima, e a reação de acoplamento resulta em intermediários (12d-1) ou (12e-1) dos quais o grupo PG pode ser removido, utilizando-se condições de reação mencionadas acima, obtendo-se interme- diários (12-f) ou (12g) respectivamente, que abrangem os intermediários (5a) e (6a) como especificado acima: PG
Q PG
HN
(12f)
H
N
O
O.....PG2
H
N
O
PG
O
HN
d2g)
O
O
Em uma modalidade, o grupo L3 nos esquemas acima represen- ta um grupo -OPG1 que pode ser introduzido em um material de partida (12a) em que L3 é hidróxi. Neste exemplo, PG1 é escolhido tal que é seleti- vamente clivável para grupo L2 a ser PG.
De uma maneira similar, blocos de construção P2 em que X é C,
que são derivados de ciclopentano ou ciclopenteno, podem ser ligados aos
blocos de construção P1 como descrito no seguinte esquema em que R1, R2,
e L3 são como especificados acima e PG2 e PG2a são grupos protetores de
carboxila. PG2a tipicamente é escolhido tal que é seletivamente clivável para
grupo PG2. A remoção do grupo PG2a em (13c) produz intermediários (7a)
ou (8a), que podem ser reagidos com (5b) como descrito acima.
o
NH2n)*'-OPG2
j) <12b> R2
(13a)
H?N
(12c)
(7a)
ou
(8a)
(13c)
Em uma modalidade particular, onde X é CH, R2 é H, e onde X e o carbono transportando R2 são ligados por uma ligação simples (P2 sendo uma porção de ciclopentano), PG2a e L3 empregados juntos formam uma ligação e o bloco de construção P2 é representado pela fórmula:
p I0 (c)
O
Ácido bicíclico (14a) é reagido com (12b) ou (12c) similar como descrito acima para (14b) e (14c) respectivamente, em que a Iactona é aber- 5 ta para produzir intermediários (14c) e (14e). As Iactonas podem ser abertas utilizando-se os procedimentos de hidrólise de éster, por exemplo, utilizando- se as condições de reação descritas acima para a remoção alcalina de um grupo PG1 em (9b), em particular, utilizando-se condições básicas tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, NaOH, KOH, em particular Li- - - 10 OH.
Intermediários (14c) e (14e) podem ser processados também como descrito em seguida.
Acoplamento de blocos de construção P3 e P2
Para blocos de construção P2 que têm uma porção de pirrolidi- 15 na, os blocos de construção P3 e P2 ou P3 e P2-P1 são ligados utilizando- se uma reação de formação de carbamato seguindo os procedimentos des- critos acima para o acoplamento de (5a) com (5b). Um procedimento geral para acoplar blocos P2 tendo uma porção de pirrolidina é representado no esquema de reação seguinte em que L3 é como especificado acima e L4 é 20 um grupo -O- PG2, um grupo L3
t” X".
« ou um grupo «
L3
R3
NH
CO-L'1
íãbi
HM . -„ N
cd^ R3 i jfe
(15a) agente de introdução de CO |
(ISb)
Em uma modalidade, L4 em (15a) é um grupo -OPG2, o grupo PG2 pode ser removido e o ácido resultante acoplado com aminoácidos de ciclopropila (12a) ou (12b), produzindo intermediários (12d) ou (12e) em que L2 é um radical (d) ou (e).
Um procedimento geral para acoplar blocos P3 com um bloco P2 ou com um bloco P2-P1 em que P2 é um ciclopentano ou ciclopenteno é mostrado no esquema seguinte. L3 e L4 são como especificados acima.
(Sto)
Rj
I
NH
Em uma modalidade particular L3 e L4 empregados juntamente podem formar uma ponte de Iactona como em (14a), e o acoplamento de um bloco P3 com um bloco P2 é como segue:
abertura de Iactona &
NH
A Iactona bicíclica (14a) é reagida com (5b) em uma reação de formação de amida à amida (16c) em que a ponte de Iactona é aberta para (16d). As condições de reação para a formação de amida e reações de aber- tura de Iactona são como descrito acima ou a seguir. O intermediário (16d) por sua vez pode ser acoplado a um grupo P1 como descrito acima.
As reações nos esquemas acima são conduzidas utilizando os mesmos procedimentos como descrito acima para as reações de (5a), (6a), (7a) ou (8a) com (5b) e em particular as reações acima em que L4 é um gru- po (d) ou (e) correspondem às reações de (5a), (6a), (7a) ou (8a) com (5b), como descrito acima.
Os blocos de construção P1, P1', P2 e P3 utilizados na prepara- ção dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparados partindo dos in- termediários conhecidos na técnica. Várias tais sínteses são descritas mais adiante em maiores detalhes.
Os blocos de construção individuais podem primeiro ser prepa- rados e subsequentemente acoplados juntamente ou alternativamente, pre- cursores dos blocos de construção podem ser acoplados juntamente e modi- ficados em um último estágio para a composição molecular desejada.
As funcionalidades em cada um dos blocos de construção po-
dem ser protegidas para evitar as reações colaterais.
Síntese de blocos de construção P2
Os blocos de construção P2 contém uma porção de pirrolidina, ciclopentano, ou ciclopenteno substituída com um grupo -O-R9.
Os blocos de construção P2 contendo uma porção de pirrolidina
podem ser derivados de hidróxi prolina comercialmente disponível.
A preparação de blocos de construção P2 que contêm um anel de ciclopentano pode ser realizada como mostrado no esquema abaixo.
OH
O5
O .0.
O
OH
C
{170} Ó
OPG'
OPG' O ácido bicíclico (17b) pode ser preparado, por exemplo, a partir de 3,4-bis(metóxi-carbonil)-ciclopentanona (17a), como descrito por Rosen- quist e outro em Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Uma primeira etapa neste procedimento envolve a redução do grupo ceto com um agente 5 reduzindo tipo boro-hidreto de sódio em um solvente tal como metanol, se- guiu por hidrólise dos ésteres e finalmente fechamento de anel para a Iacto- na bicíclica (17b) utilizando Iactona que forma procedimentos, em particular utilizando o anidrido acético na presença de uma base fraca tal como piridi- na. A funcionalidade de ácido carboxílico em (17b) pode ser em seguida pro- 10 tegida introduzindo-se um grupo protetor carboxila apropriado, tal como um grupo PG2 que é como especificado acima, desse modo fornecendo o éster bicíclico (17c). O grupo PG2 em particular é ácido-lábil tal como um grupo de terc-butila e é introduzido, por exemplo, por tratamento com isobuteno na presença de um ácido ou um ácido de Lewis. Abertura de Iactona de (17c) 15 utilizando condições de reação descritas acima, em particular com hidróxido de lítio, produz o ácido (17d) que pode ser utilizado também em reações de acoplamento com blocos de construção P1. O ácido livre em (17d) pode da mesma forma ser protegido, preferivelmente com um grupo protetor de ácido PG2a que é seletivamente clivável para PG2, e a função hidróxi pode ser 20 convertida em um grupo -OPG1 ou em um grupo -O-R9. Os produtos obtidos na remoção do grupo PG2 são intermediários (17g) e (17i), que correspon- dem aos intermediários (13a) ou (16a) especificados acima.
Intermediários com estereoquímica específica podem ser prepa- rados resolvendo-se os intermediários na seqüência de reação anterior. Por 25 exemplo, (17b) pode ser solucionado seguindo os procedimentos conheci- dos na técnica, por exemplo, por ação de forma de sal com uma base otica- mente ativa por cromatografia quiral, e os estereoisômeros resultantes po- dem ser processados também como descrito acima. Os grupos OH e COOH em (17d) está na posição cis. Análogos de trans podem ser preparados in- 30 vertendo-se a estereoquímica no carbono que transporta a função de OH utilizando reagentes específicos nas reações que introduzem OPG1 ou O-R9 que inverte a estereoquímica, tal como, por exemplo, aplicando-se a reação de Mitsunobu.
Em uma modalidade, os intermediários (17d) são acoplados aos
blocos P1 (12b) ou (12c), em que as reações de acoplamento correspondem ao acoplamento de (13a) ou (16a) com os mesmos blocos P1, utilizando as 5 mesmas condições. A introdução subsequente de um substituente de -O-R9 como descrito acima seguido por remoção do grupo protetor de ácido de PG2 produz intermediários (8a-1), que são uma subclasse dos intermediários (7a), ou parte dos intermediários (16a). Os produtos de reação da remoção de PG2 podem ser também acoplados a um bloco de construção P3. Em 10 uma modalidade, PG2 em (17d) é terc-butila que pode ser removido sob as condições ácidas, por exemplo, com ácido trifluoroacético.
bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a) como descrito por Dolby e outro em J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguido por redução da funcionalidade de ceto com um agente de redução tipo boro-hidreto de sódio fornece o ci- clopentenol (19a). Hidrólise de éster seletiva, por exemplo, utilizando o hi- dróxido de lítio em um solvente como uma mistura de dioxano e a água for- 20 nece o ciclopentenol de monoéster substituído por hidróxi (19b).
mesma forma ser diferente de hidrogênio, pode ser preparado como mostra- do no esquema abaixo.
o
,R'
1. Introdução de -O-R9
2. desproteção
HO
0'
Um bloco de construção P2, isto é, um anel de ciclopenteno, po- de ser preparado como ilustrado no esquema abaixo.
o
O
O
O
O
O
0
(19b)
(17a)
(19a)
Uma reação de bromação-eliminação de 3,4-
Um bloco de construção P2 insaturado em que R2 pode da R2 : R2 ■· O R2 -: O
OH OH Br O
(20a) (20b) (20c)
O Oj..
OH O
(20d) í2CSe)
O O
O 0
Í20Í)
cw OH
Rj.. H7 T
o— "x-o -► )~0 .....—-*· O=- O
OO OO QO
(20g) (20ih) (201)
Oxidação de 3-metil-3-buten-1-ol comercialmente disponível (20a), em particular por um agente de oxidação tipo clorocromato de piridí- nio, produz (20b), que é convertido ao metil éster correspondente, por e- xemplo, por tratamento com cloreto de acetila em metanol, seguido por uma 5 reação de bromação com bromo produzindo o α-bromo éster (20c). O último pode em seguida ser condensado com o alquenil éster (20e), obtido de (20d) por uma reação de formação de éster. O éster em (20e) preferivelmente é um éster terc-butílico que pode estar preparado a partir do ácido comercial- mente disponível correspondente (20d), por exemplo, por tratamento com 10 dicarbonato de di-tert-butila na presença de uma base tipo dimetilaminopiri- dina. Intermediário (20e) é tratado com uma base tal como diisopropil amida de lítio em um solvente tipo THF, e reagido com (20c) para produzir o alque- nil diéster (20f). A ciclização de (20f) por uma reação de metátese de olefina, realizada como descrito acima, fornece o derivado de ciclopenteno (20g). 15 Epoxidação estereosseletiva de (20g) pode ser realizada utilizando o método de epoxidação assimétrico de Jacobsen para obter o epóxido (20h). Final- mente, uma reação de abertura de epóxido sob condições básicas, por e- xemplo, por adição de uma base, em particular DBN (1,5-diazabiciclo- [4.3.0]non-5-eno), produz o álcool (20i). Opcionalmente, a ligação dupla no 20 intermediário (20i) pode ser reduzida, por exemplo, por hidrogenação catalí- tica utilizando um catalisador como paládio em carbono, produzindo o com- posto de ciclopentano correspondente. O éster terc-butílico pode ser removi- do para produzir o ácido correspondente que subsequentemente é acoplado a um bloco de construção P1.
O grupo -R9 pode ser introduzido no anel de pirrolidina, ciclopen- tano ou ciclopenteno em qualquer estágio conveniente da síntese dos com- 5 postos de acordo com a presente invenção. Uma abordagem é introduzir primeiro o grupo -R9 aos referidos anéis e subsequentemente adicionar o outro bloco de construção desejado, isto é, P1 (opcionalmente com a cauda P1') e P3, seguido pela formação de macrociclo. Outro método é acoplar o bloco de construção P2, não transportando o substituinte -O-R9, com cada 10 P1 e P3, e adicionar o grupo -R9 antes ou depois da formação do macroci- clo. No procedimento posterior, as porções de P2 têm um grupo hidróxi que pode ser protegido por um grupo de proteção hidróxi PG1.
Grupos R9 podem ser introduzidos em blocos de construção P2 reagindo-se os intermediários substituídos por hidróxi (21a) com intermediá- rios (4b) similares como descrito acima para a síntese de (1) partindo de (4a). Estas reações são representadas nos esquemas abaixo, em que L2 é como especificado acima e L5 e L5a independentemente um do outro, repre- senta hidróxi, um grupo protetor carboxila -OPG2 ou -OPG2a, ou L5 pode da mesma forma representar um grupo P1 tal como um grupo (d) ou (e) como especificado acima, ou L5a pode da mesma forma representar um grupo P3 tal como um grupo (b) como especificado acima. Os grupos PG2 e PG2a é como especificado acima. Onde os grupos L5 e L5a são PG2 ou PG2a, eles são escolhidos tal que cada grupo é clivável seletivamente para o outro. Por exemplo, um dentre L5 e L5a pode ser um grupo metila ou etila e o outro um grupo benzila ou terc-butila.
Em uma modalidade, em (21a), L2 é PG e L5 é -OPG21 ou em (21 d), L5a é -OPG2 e L5 é -OPG2 e os grupos PG2 são removidos como des- crito acima.
(21 a) {21b) /V/O
ρ$~~ν'Τ
OPGz
(21&-1)
OH
(2ld)
Alternativamente, quando os análogos de ciclopentano forem substituídos por hidróxi, o substituinte de quinolina poderá ser introduzido por uma reação de Mitsunobu similar reagindo-se o grupo hidróxi do com- posto (2a') com o álcool desejado (3b) na presença de trifenilfosfina e um 5 agente de ativação tipo DEAD, DIAD ou similares.
Em outra modalidade, o grupo L2 é BOC, L5 é hidróxi e o materi- al de partida (21a) é BOC-hídroxiprolina comercialmente disponível, ou qual- quer outra forma estereoisomérica deste, por exemplo BOC-L-hidroxiprolina, em particular o isômero trans do posterior. Onde L5 em (21b) é um grupo 10 protetor de carboxila, pode ser removido seguindo os procedimentos descri- tos acima para (21c). Em ainda outra modalidade, PG em (21b-1) é Boc e PG2 é um alquil éster inferior, em particular um metil ou etil éster. Hidrólise do éster posterior para o ácido pode ser feita por procedimentos padrões, por exemplo, hidrólise ácida com ácido clorídrico em metanol ou com hidró- 15 xido de metal de álcali tal como NaOH, em particular com LiOH. Em outra modalidade, análogos de ciclopentano ou ciclopenteno substituídos por hi- dróxi (21 d) são convertidos em (21 e), que, onde L5 e L5a são -OPG2 ou - OPG2a, podem ser convertidos aos ácidos correspondentes (21 f) por remo- ção do grupo PG2. Remoção de PG2a em (21e-1) leva aos intermediários similares.
Os intermediários Y-R9 (4b) podem ser preparados seguindo os métodos conhecidos na técnica utilizando os materiais de partida conheci- dos. Várias séries de reações de síntese para tais intermediários serão des- critas em seguida em mais detalhes. Por exemplo, a preparação das quinoli- nas de intermediário supracitadas é mostrada abaixo no seguinte esquema.
A condensação de uma anilina (22a) com um iminoéter (22b) produz o composto (22c). Tal condensação é realizada preferivelmente em 10 um solvente que solubiliza o iminoéter, por exemplo, etanol ou metanol. For- mação da quinolina (22d) é obtida por uma ciclização aromática eletrofílica do composto (22c). Esta ciclização aromática eletrofílica é realizada tipica- mente em temperatura aumentada, em particular em temperaturas ao redor de ou mais altas que 200°C, em um solvente que pode ferver a 200°C ou 15 mais, por exemplo em difeniléter.
Síntese de blocos de construção P1
O aminoácido de ciclopropano utilizados na preparação do frag- mento de P1 está comercialmente disponível ou pode ser preparado utili- zando-se os procedimentos conhecidos na técnica.
Em particular, o amino-vinil-ciclopropil etil éster (12b) pode ser
obtido de acordo com o procedimento descrito em WO 00/09543 ou como ilustrado no esquema seguinte, em que PG2 é um grupo de proteção de car- boxila como especificado acima: I H2N ^ rOPG2
{12b-1)
(12b}
Tratamento de imina comercialmente disponível ou facilmente obtenível (31a) com 1,4-di-halo-buteno na presença de uma base produz (23b), o qual depois da hidrólise produz o aminoácido de ciclopropila (12b), tendo o substituinte de alila syn para o grupo carboxila.
A resolução da mistura enantiomérica (12b) resulta em (12b-1). A resolução é realizada utilizando-se os procedimentos conhecidos na técni- ca tal como separação enzimática; cristalização com um ácido quiral; ou de- rivatização química; ou por cromatografia de coluna quiral. Intermediários (12b) ou (12b-1) podem ser acoplados aos derivados de P2 apropriados co- mo descrito acima.
Blocos de construção P1 para a preparação de compostos de acordo com a fórmula geral (I) em que R1 é -OR7 ou -NH-SO2R8 podem ser preparados reagindo-se aminoácidos (24a) com o álcool ou amina apropria- do respectivamente sob condições padrões para a formação de amida ou éster. Aminoácidos de ciclopropila (26a) N-protegidos são preparados intro- duzindo-se um grupo N-protetor PG, e remoção de PG2, e os aminoácidos (24a) são convertidos em amidas (12c-1) ou ésteres (12c-2), que são sub- grupos dos intermediários (12c), como descrito no esquema de reação se- guinte, em que PG é como especificado acima. A reação de (24a) com sulfonamida (2b) é um procedimento de formação de amida. A reação similar com (2c) é uma reação de formação de éster. Ambas podem ser realizadas seguindo os procedimentos descritos acima. Esta reação produz intermediários (24b) ou (24c) dos quais o grupo 5 de proteção de amino é removido por métodos padrões tais como aqueles descritos acima. Isto, por sua vez, resulta no intermediário desejado (12c-1) respectivamente. Materiais de partida (26a) podem ser preparados dos in- termediários supracitados (12b) introduzindo-se primeiro um grupo N- protetor PG e remoção subsequente do grupo PG2.
Em uma modalidade, a reação (24a) com (2b) é feita por trata-
mento do aminoácido de partida com um agente de acoplamento, por exem- plo, CDI ou similares, em um solvente como THF seguido por reação com (2b) na presença de uma base tal como DBU.
Intermediários (12c-1) ou (12c-2) por sua vez podem ser acopla- dos à prolina apropriada, derivados de ciclopentano ou ciclopentene como descrito acima.
Síntese dos blocos de construção P3
Os blocos de construção P3 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas por al- guém versado na técnica. Uma destas metodologias é mostrada no esque- ma abaixo e usa aminas monoaciladas, tal como trifluoroacetamida ou uma
amina Boc-protegida.
o
Ji R3 L base I
S ,
(25a) LG I I
(25b) (25c) <5b)
No esquema acima, R juntamente com o grupo CO forma um grupo N-protetor, em particular R é terc-butóxi, trifluorometila; R3 e n são como definidos acima e LG é um grupo de partida, em particular, halogênio, por exemplo, cloro ou bromo.
As aminas monoaciladas (25a) são tratadas com uma base forte tal como hidreto de sódio e são reagidas subsequentemente com um rea- gente LG-C5-SaIqueniIa (25b), em particular haloC5.8alquenila, para formar as 10
15
20
aminas protegidas correspondentes (25c). A desproteção de (25c) propor- ciona (5b), que são blocos de construção P3. A desproteção dependerá do grupo funcional R, assim se R for terc-butóxi, a desproteção da amina Boc- protegida correspondente pode ser realizada com um tratamento ácido, por exemplo, ácido trifluoroacético. Alternativamente, quando R for, por exemplo, trifluorometila, a remoção do grupo R-CO é realizada com uma base, por exemplo, hidróxido de sódio.
um bloco de construção P3, isto é, uma síntese de Gabriel de C5- 8alquenilaminas primárias, que pode ser realizada pelo tratamento de uma ftalimida (26a) com uma base, tal como NaOH ou KOH, e com (25b), que é como especificado acima, seguido por hidrólise de N-alquenilimida interme- diária para gerar uma C5-Salquenilamina primária (5b-1).
No esquema acima, n é como definido acima.
Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos um ao outro seguindo reações de transformação de grupo funcional conhecidas na técni- ca. Por exemplo, grupos amino podem ser grupos nitro, N-alquilados reduzi- dos em grupos amino, um átomo de halo pode ser trocado por outro halo.
Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conheci- dos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodos físicos tais como técnicas cromatográficas e cristalização seletivas, por exemplo, distribuição contracorrente, cromatografia líquida e similares.
Os compostos de fórmula (I) podem ser podem ser obtidos como misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de fórmula (I), que são suficientemente básicos ou ácidos podem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por
O seguinte esquema ilustra ainda outro método para preparar reação com um ácido quiral adequado, respectivamente base quiral. As refe- ridas formas de sal diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são libe- rados disto por álcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as for- 5 mas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida, em particular, cromatografia líquida empregando-se uma fase esta- cionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem ser derivadas de formas estereoquimicamente isoméricas puras cor- respondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação 10 ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente se um estereoisômero es- pecífico é desejado, o referido composto pode ser sintetizado por métodos estereospecíficos de preparação. Estes métodos podem vantajosamente empregar materiais de partida enantiomericamente puros.
Em um outro aspecto, a presente invenção relaciona uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) como especificado aqui, ou um com- posto de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como es- pecificado aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma quantidade terapeuticamente eficaz neste contexto é uma quantidade suficiente para profilaticamente agir contra, estabilizar ou reduzir a infecção viral, e em par- ticular infecção viral por HCV, em indivíduos infectados ou indivíduos estan- do em risco de ser infectados. Em ainda um outro aspecto, esta invenção se refere a um processo de preparar uma composição farmacêutica como es- pecificado aqui, que compreende misturar intimamente um veículo farmaceu- ticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como especificado aqui.
Portanto, os compostos da presente invenção ou qualquer sub- grupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas, pode ser cita- do todas as composições normalmente empregadas para fármacos sistemi- camente administrados. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal de adição ou complexo de metal, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, 5 cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas que dependem da forma de preparação desejada para administração. Estas composições far- macêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, parti- cularmente, para administração oralmente, retalmente, percutaneamente ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em 10 forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos habituais podem ser empregados tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e simi- lares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúca- res, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no 15 caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unida- de de dosagem mais vantajosas, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são empregados obviamente. Para composições parenterais, o veí- culo compreenderá normalmente água estéril, pelo menos em grande parte, 20 entretanto outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, po- dem ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Suspensões injetáveis podem da mesma forma ser preparadas caso em que veículos líquidos apropriados, 25 agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Da mesma forma incluídos são preparações de forma sólida que são pretendidas ser converti- das, logo antes do uso, para preparações de forma líquida. Nas composi- ções adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende uma agente de realce de penetração e/ou um agente de umec- 30 tação adequada, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, cujos aditivos não introduzem um efeito danoso significante na pele. Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser administrados por inalação oral ou insuflação por meios de métodos e formulações empregadas na técnica para administração por este meio. Des- se modo, em geral, os compostos da presente invenção podem ser adminis- 5 trados aos pulmões na forma de uma solução, de uma suspensão ou de um pó seco, uma solução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvido para a liberação de soluções, suspensões ou pós secos por insuflação ou inala- ção oral é adequado para a administração dos compostos presentes. Desse modo, a presente invenção da mesma forma fornece uma composição far- 10 macêutica adaptada para administração por inalação ou insuflação através da boca que compreende um composto de fórmula (I) e um veículo farma- ceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos da presente inven- ção são administrados por inalação de uma solução em doses nebulizadas ou aerossolizadas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêu-
ticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária quando aqui empregada refere-se às unidades fisicamente discretas ade- quadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade 20 predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêu- tico desejado em associação com o veículo farmacêutico exigido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, pacotes de pó, pas- tilhas, soluções injetáveis ou suspensões e similares, e múltiplos segregados 25 destes.
As composições de acordo com esta invenção, incluindo formas de dosagem unitária, podem conter o ingrediente ativo em uma quantidade que está na faixa de cerca de 0,1% a 70%, ou cerca de 0,5% a 50%, ou cer- ca de 1% a 25%, ou cerca de 5% a 20%, o restante compreendendo o veícu- 30 Io, em que as porcentagens precedentes são p/p versus o peso total da composição ou forma de dosagem.
Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antivirais. Infecções virais e suas doenças associadas tratáveis utilizando-se os com- postos e métodos da presente invenção incluem aquelas infecções trazidas por HCV e outros flavivírus patogênicos tais como febre amarela, febre de Dengue (tipos 1-4), encefalite de St. Louis, encefalite japonesa, encefalite do Vale de Murray, vírus do Nilo Ocidental e vírus de Kunjin. As doenças asso- ciadas com HCV incluem fibrose de fígado progressiva, inflamação e necro- se que levam à cirrose, doença do fígado em estágio terminal, e HCC; e pa- ra o outros flavivírus patogênicos as doenças incluem febre amarela, febre de dengue, febre hemorrágica e encefalite. Vários compostos desta inven- ção são, além disso, ativos contra cepas mutadas de HCV. Adicionalmente, muitos compostos desta invenção mostram um perfil farmacocinético favorá- vel e têm propriedades atrativas em termos de biodisponibilidade, incluindo uma meia-vida aceitável, AUC (área sob a curva) e valores de pico e fenô- menos desvaforáveis deficientes tais como começo rápido insuficiente e re- tenção de tecido.
A atividade antiviral in vitro contra HCV dos compostos de fórmu- la (I) foi testada em um sistema de réplicon de HCV celular com base em Lohmann e outros (1999) Science 285:110-113, com as modificações adi- cionais descritas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75: 4614- 20 4624, que é também exemplificada na seção de exemplos. Este modelo, enquanto não um modelo de infecção completo para HCV, é aceitado am- plamente como o modelo mais robusto e eficiente de replicação de RNA de HCV autônomo atualmente disponível. Compostos que exibem atividade an- ti-HCV neste modelo celular são considerados como candidatos para outro 25 desenvolvimento no tratamento de infecções por HCV em mamíferos. Será apreciado que é importante distinguir entre compostos que especificamente interferem com funções de HCV daqueles que mostram efeitos citotóxicos ou citostáticos no modelo de réplicon de HCV, e como uma conseqüência cau- sa uma diminuição em RNA de HCV ou concentração de enzima repórter 30 ligada. Ensaios são conhecidos no campo para a avaliação de citotoxicidade celular com base, por exemplo, na atividade de enzimas mitocondriais utili- zando-se tinturas de oxirredução fluorogênicas tal como resazurina. Além disso, contra-avaliações celulares existem para a avaliação da inibição não- seletiva de atividade de gene repórter ligada, tal como vaga-lume luciferase. Tipos de célula apropriados podem ser equipados por transfecção estável com um gene repórter de luciferase cuja expressão é dependente em um 5 promotor de gene constitutivamente ativo, e tais células podem ser empre- gadas como uma contra-avaliação para eliminar inibidores não-seletivos.
Devido às suas propriedades antivirais, particularmente suas propriedades anti-HCV, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste, seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, 10 complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas, são úteis no tratamento de indivíduos que experimentam uma infecção virótica, particu- larmente uma infecção por HCV, e para a profilaxia destas infecções. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais homeotérmicos infectados com vírus, em particular flavivírus tal co- 15 mo HCV.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo des- tes podem portanto ser empregados como medicamentos. O referido uso como um medicamento ou método de tratamento compreende a administra- ção sistêmica em indivíduos infectados viróticos ou em indivíduos suscetí- 20 veis às infecções virais de uma quantidade eficaz para combater as condi- ções associadas com a infecção virótica, em particular, a infecção por HCV.
A presente invenção da mesma forma se refere ao uso dos compostos presentes ou qualquer subgrupo destes na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções virais, particu- Iarmente infecção por HCV.
A presente invenção, além disso, se refere a um método de tra- tar um animal homeotérmico infectado por um vírus, ou estando em risco de infecção por um vírus, em particular por HCV, o referido método compreen- dendo a administração de uma quantidade antiviroticamente eficaz de um 30 composto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), como especificado aqui. Com base nos dados de teste apresentados em seguida, é con- siderado que uma dose diária eficaz está na faixa de cerca de 10 mg a cerca de 2g, ou cerca de 20 mg a cerca de 1000mg, ou cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, ou cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, para uma pessoa média de 5 70 kg. Doses podem ser adaptadas na função de peso e para aplicações pediátricas. Doses diárias podem ser administradas q.d. ou em quantidades múltiplas tal como b.i.d., terc-i.d. ou q.i.d.
Da mesma forma, a combinação de composto anti-HCV previa- mente conhecido, tal como, por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon-a 10 peguilado e/ou ribavirina e um composto de fórmula (I) pode ser utilizada como um medicamento em uma terapia de combinação. O termo "terapia de combinação" se refere a um produto que contém (a) um composto obrigató- rio de fórmula (I) e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tra- 15 tamento de infecções por HCV, em particular, no tratamento de infecções com HCV.
Compostos anti-HCV abrangem agentes selecionados de inibi- dores de HCV polimerase, NM283, R803, JTK-109 e JTK-003, inidores de proteases (NS2-NS3 e NS3-NS4A), os compostos de W002/18369 (veja, 20 por exemplo, página 273, linhas 9-22 e página 274, linha 4 à página 276, linha 11); BILN-2061, VX-950, SCH-503034. Inibidores de outros alvos no ciclo de vida de HCV, incluindo helicase e inibidores de metaloprotease, I- SIS-14803; agentes imunomoduladores tais como α-, β-, γ-interferonas, compostos de interferon-α derivados peguideado, compostos que estimulam 25 a síntese de interferona nas células, interleucinas, compostos que realçam o desenvolvimento da resposta de célula T auxiliar tipo 1, e timosina; outros agentes antivirais tais como ribavirina, amantadina e telbivudina, inibidores de entrada de ribossomas internos; inibidores virais de amplo espectro, tais como inibidores de IMPDH (por exemplo, compostos de US5.807.876, 30 US6.498.178, US6.344.465, US6.054.472, W097/40028, W098/40381, WOOO/56331, e ácido micofenólico e derivados destes, e incluindo, porém não limitados a VX-950, VX-497, VX-148, e/ou VX-944); ou combinações de qualquer um dos acima.
Desse modo, para combater ou tratar infecções por HCV, os compostos de fórmula (I) podem ser coadministrados em combinação com por exemplo, interferona-α (IFN-a), interferona-a peguilada e/ou ribavirina, 5 bem como terapêuticas baseados em anticorpos alvejados contra epítopos de HCV, RNA interferente pequeno (SiRNA)1 ribozimas, DNAzimas, RNA antissentido, antagonistas de molécula pequena de, por exemplo, NS3 pro- tease, NS3 helicase e NS5B polimerase.
Consequentemente, a presente invenção se refere ao uso de um 10 composto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste como definido acima para a fabricação de um medicamento útil para inibir a atividade de HCV em um mamífero infectado com vírus de HCV, em que o referido medicamento é empregado em uma terapia de combinação, a referida terapia de combina- ção preferivelmente compreendendo um composto de fórmula (I) e outro 15 composto inibidor de HCV, por exemplo, (peguilado) IFN-α e/ou ribavirina.
Em ainda outro aspecto é fornecido combinações de um com- posto de fórmula (I) como especificado aqui e um composto anti-HIV. O últi- mo preferivelmente são aqueles inibidores de HIV que têm um efeito positivo sobre o metabolismo de fármaco e/ou farmacocinéticos que melhoram a bio- 20 disponibilidade. Um exemplo de um tal inibidor de HIV é ritonavir. Como tal, a presente invenção também fornece uma combinação que compreende (a) um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste; e (b) ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste.
O composto ritonavir, e sais farmaceuticamente aceitáveis des-
tes, e métodos para sua preparação são descritos em WO 94/14436. Para formas de dosagem preferidas de ritonavir, veja US 6.037.157, e os docu- mentos citados em US 5.484.801, US 08/402.690, e WO 95/07696 e WO 95/09614. Ritonavirtem a seguinte fórmula: N
Em outra modalidade, a combinação que compreende (a) um
inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste; e (b) ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; também compreende um composto anti-HCV adicional selecionado dos compostos como descrito aqui.
cesso para preparar uma combinação como descrito aqui, compreendendo a etapa de combinar um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ritonavir ou um sal farmaceuti- 10 camente aceitável deste. Uma modalidade alternativa desta invenção forne- ce um processo em que a combinação compreende um ou mais agentes adicionais como descrito aqui.
mo medicamentos. O referido uso como um medicamento ou método de tra- 15 tamento compreende a administração sistêmica a indivíduos infectados por HCV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas com HCV e outros flavi e pestivivírus patogênicos. Por conseguinte, as combina- ções da presente invenção podem ser utilizadas na fabricação de um medi- camento útil para tratar, prevenir ou combater infecção ou doença associada 20 com infecção por HCV em um mamífero, em particular para tratar condições associadas com HCV e outros flavi e pestivivírus patogênicos.
composição farmacêutica que compreende uma combinação de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui e um excipiente farmaceuti- camente aceitável. Em particular, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de NS3/4a protease de HCV da fórmula (I) ou um sal
Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um pro-
As combinações da presente invenção podem ser utilizadas co-
Em uma modalidade da presente invenção é fornecido uma farmaceuticamente aceitável deste, (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, a composição far- macêutica também compreende um agente adicional selecionado de um ini- 5 bidor HCV polimerase, um inibidor HCV protease, um inibidor de outro alvo no ciclo de vida de HCV, um agente imunomodulador, um agente antiviral, e combinações destes.
As composições podem ser formuladas em formas de dosagem farmacêuticas adequadas tais como as formas de dosagem descritas acima. Cada um dos ingredientes ativos pode ser formulado separadamente e as formulações podem ser coadministradas ou uma formulação que contém ambos e, se desejado, outros ingredientes ativos podem ser fornecidos.
Quando empregado aqui, o termo "composição" é pretendido abranger um produto que compreende os ingredientes especificados, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combi- nação dos ingredientes especificados.
Em uma modalidade, as combinações fornecidas aqui podem também ser formuladas como uma preparação combinada para uso simultâ- neo, separado ou seqüencial na terapia de HIV. Em tal caso, o composto de 20 fórmula geral (I) ou qualquer subgrupo deste, é formulado em uma composi- ção farmacêutica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e ritonavir é formulado separadamente em uma composição farmacêutica que contém outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Conveniente- mente, estas duas composições farmacêuticas separadas podem ser parte 25 de um kit para uso simultâneo, separado ou uso seqüencial.
Desse modo, os componentes individuais da combinação da presente invenção podem ser administrados separadamente em tempos di- ferentes durante o curso de terapia ou simultaneamente em formas de com- binação dividida ou única. A presente invenção, portanto, deve ser entendida 30 como abrangente de todos os tais regimes de tratamento simultâneo ou re- vezado e o termo "administrar" deve ser interpretado desta maneira. Em uma modalidade preferida, as formas de dosagem separadas são adminis- tradas aproximadamente simultaneamente.
Em uma modalidade, a combinação da presente invenção con- tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente deste, que é suficiente para melhorar clinicamente a biodisponibilidade do inibidor de 5 NS3/4a protease de fórmula (I) relativo à biodisponibilidade quando o referi- do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é administrado sozi- nho.
Em outra modalidade, a combinação da presente invenção con- tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável 10 deste, que é suficiente para aumentar pelo menos uma das variáveis farma- cocinéticas do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) seleciona- do de t-i/2, Cmin, Cmáx, Css, AUC em 12 horas, ou AUC em 24 horas, relativo à referida pelo menos uma variável farmacocinética quando o inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é administrado sozinho.
Outra modalidade se refere a um método para melhorar a bio-
disponibilidade de um inibidor de NS3/4a protease de HCV compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal melhoria, uma combina- ção como definida aqui, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada componente da referida combinação.
Em outra modalidade, a invenção se refere ao uso de ritonavir
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como um melhorador de pelo menos uma das variáveis farmacocinéticas de um inibidor de NS3/4a prote- ase de HCV de fórmula (I) selecionado de t-1/2, Cmin, CmáX, Css, AUC em 12 horas, ou AUC em 24 horas; com a condição que o referido uso não seja praticado no corpo humano ou do animal.
O termo "indivíduo" quando aqui utilizado se refere a um animal, preferivelmente um mamífero, ainda mais preferivelmente um humano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experiência.
A biodisponibilidade é definida como a fração de circulação sis- têmica de alcance de dose administrada, \V2 representa a meia vida ou tem- po levado para a concentração de plasma cair para a metade de seu valor original. Css é a concentração em estado fixo, isto é, a concentração em que a taxa de consumo de fármaco se iguala a taxa de eliminação. Cmin é defini- da como a concentração mais baixa (mínima) medida durante o intervalo da dosagem. Cmáx, representa a concentração mais alta (máximo) medida du- rante o intervalo de dosagem. AUC é definida como a área sob curva de 5 concentração-tempo de plasma durante um período definido de tempo.
As combinações desta invenção podem ser administradas aos humanos em faixas de dosagem específicas para cada componente com- preendido nas referidas combinações. Os componentes compreendidos nas referidas combinações podem ser administrados juntos ou separadamente. 10 Os inibidores de NS3/4a protease de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste, e ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste, podem ter níveis de dosagem na faixa de cerca de 0,02 a cerca de 3,0 gramas por dia ou na faixa de cerca de 0,03 a cerca de 2,0 gramas por dia, ou na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg por dia, ou na faixa de cerca de 100 mg 15 a cerca de 500 mg por dia.
Quando o inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) e ritonavir são administrados em combinação, a relação em peso do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir está adequadamen- te na faixa de cerca de 40:1 a cerca de 1:15, ou de cerca de 30:1 a cerca de 20 1:15, ou de cerca de 15:1 a cerca de 1:15, tipicamente de cerca de 10:1 a cerca de 1:10, e mais tipicamente de cerca de 8:1 a cerca de 1:8. Da mesma forma úteis são as relações em peso dos inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir que variam de cerca de 6:1 a cerca de 1:6, ou de cerca de 4:1 a cerca de 1:4, ou de cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou de 25 cerca de 2:1 a cerca de 1 :2, ou de cerca de 1,5:1 a cerca de 1:1,5. Em um aspecto, a quantidade em peso dos inibidores de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é igual a ou maior que aquela de ritonavir, em que a relação em peso do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir está adequadamente na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 15:1, tipicamente 30 de cerca de 1:1 a cerca de 10:1, e mais tipicamente de cerca de 1:1 a cerca de 8: 1. Da mesma forma úteis são as relações em peso do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir que varia de cerca de 1:1 a cerca de 6:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 5:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 4:1, ou de cerca de 3:2 a cerca de 3:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 2:1 ou de cerca de 1:1 a cerca de 1,5:1.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" quando aqui utili- zado significa que a quantidade do composto ativo ou componente ou agen- te farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano que estão sendo buscados, na Iuz da presente invenção, por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença a ser tratada. Visto que a presente invenção se refere às combinações que compreendem dois ou mais agentes, a "quan- tidade terapeuticamente eficaz" é aquela quantidade dos agentes tomadas juntamente de forma que o efeito combinado elicie a resposta biológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende (a) o composto de fórmula (I) e (b) ritona- vir, seria a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidade de ritonavir que quando tomada juntamente tem um efeito combinado que é terapeuti- camente eficaz.
Em geral, é considerado que uma quantidade diária eficaz antivi- ral seria de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente 20 de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose exigida como duas, três, quatro ou mais sub-doses em intervalos apro- priados ao longo do dia. As referidas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e em par- ticular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
A dosagem exata e frequência de administração dependem do
composto particular de fórmula (I) utilizado, da condição particular a ser tra- tada, da gravidade da condição a ser tratada, idade, peso, sexo, extensão do distúrbio e condição física geral do paciente particular bem como outro me- dicamento que o indivíduo pode estar tomando, como é bem conhecido por 30 aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quanti- dade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da respos- ta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que pres- creve os compostos da presente invenção. As faixas de quantidade diária eficazes mencionadas aqui anteriormente são, portanto, apenas normas.
De acordo com uma modalidade, o inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) e ritonavir podem ser coadministrados uma ou duas vezes por dia, preferivelmente oralmente, em que a quantidade dos compos- tos de fórmula (I) por dose é de cerca de 1 a cerca de 2500 mg, e a quanti- dade de ritonavir por dose é de 1 a cerca de 2500 mg. Em outra modalidade, as quantidades por dose para coadministração de uma vez ou duas vezes diárias são de cerca de 50 a cerca de 1500 mg do composto de fórmula (I) e de cerca de 50 a cerca de 1500 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, as quantidades por dose para coadministração de uma vez ou duas vezes diárias são de cerca de 100 a cerca de 1000 mg do composto de fórmula (I) e de cerca de 100 a cerca de 800 mg de ritonavir. Em ainda outra modalida- de, as quantidades por dose para coadministração de uma vez ou duas ve- zes diárias são de cerca de 150 a cerca de 800 mg do composto de fórmula (I) e de cerca de 100 a cerca de 600 mg de ritonavir. Em ainda outra modali- dade, as quantidades por dose para coadministração de uma vez ou duas vezes diárias são de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto de fór- mula (I) e de cerca de 100 a cerca de 400 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, as quantidades por dose para coadministração de uma vez ou duas vezes diárias são de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto de fórmula (I) e de cerca de 20 a cerca de 300 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, as quantidades por dose para coadministração de uma vez ou duas vezes diárias é de cerca de 100 a cerca de 400 mg do composto de fórmula (I) e de cerca de 40 a cerca de 100 mg de ritonavir.
Combinações exemplares do composto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para dosagem de uma vez ou duas vezes diárias incluem 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 30 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1250/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 20GT/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, e 1200/1200. Outras corrünações exemplares do composto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para ifesagem de uma vez ou duas vezes diárias incluem 5 1200/400, 800/400, 600^00, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, e 200/50.
Em uma modialidade da presente invenção, é fornecido um arti- go de fabricação que compreende uma composição eficaz para tratar uma infecção por HCV ou intor a NS3 protease de HCV; e material de empaco- 10 tamento compreendendo um rótulo que indica que a composição pode ser utilizada para tratar a infecção pelo vírus da hepatite C; em que a composi- ção compreende um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste, ou as combinações como descrito aqui.
Os compostos e combinações da presente invenção podem ser utilizados em ensaios de alvo-analisado de alto rendimento tais como aque- les para medir a eficácia da referida combinação no tratamento do HCV. EXEMPLOS
Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a presente inven- ção e não a limitá-la a eles.
Exemplo 1: Preparação de ácido 17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolin-4- ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4- carboxílico (2).
Etapa A
Cf
wWUti0^—*
1-1 1-2
Uma solução de 3-metóxi-2-metilanilina (1,09 g, 7,95 mmols) e 25 cloridrato de 3-etóxi-3-iminopropionato de etila (1,44 g, 7,36 mmols) em eta- nol (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente sobre nitrogênio durante 48 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado sobre pressão reduzida. O re- síduo foi triturado em éter e filtrado. O filtrado foi evaporado, em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etiia/heptano, 10:90) para fornecer 1,97 g (89%) do produto-alvo (1-3): m/z = 280 (M+H)+. Etapa B: síntese de 4-hidróxi-2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolina (1-4)
1-4 OH
Uma mistura de (1-3) (5,54 g, 19,8 mmols) em difeniléter (20 ml_) foi aquecida a 250°C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura reacional 5 foi resfriada para a temperatura ambiente. Purificação por cromatografia de coluna (gradiente heptano para acetato de etila/heptano, 70:30) seguido por uma recristalização de acetato de etila forneceu 2,46 g (53%) do produto do título (1-4) como agulhas amarelas: m/z = 234 (M+H)+.
Etapa C: síntese de intermediário (1-5)
O CF,
•í
F„C N Br"" ■ ''""'N'' Q
* H 1-5
Hidreto de sódio (1,05 eq) foi lentamente adicionado a 0°C a
uma solução de N-metiltrifluoro-acetamida (25 g) em DMF (140 ml_). A mis- tura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente sob nitrogênio. Em seguida, uma solução de bromo-hexeno (32,1 g) em DMF (25 mL) foi adicio- nada gota a gota e a mistura foi aquecida para 70°C durante 12 horas. A 15 mistura reacional foi vertida sobre água (200 mL) e extraída com dietiléter (4 x 50 mL), secada (MgS04), filtrada e evaporada para fornecer 35 g do produ- to-alvo (1-5) como um óleo amarelado que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte.
Etapa D: síntese de (hex-5-enil)(metila)amina (i.6)
CF.
■' N O MH
1-5 1-ê
Uma solução de hidróxido de potássio (187,7 g) em água (130
mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de (1-5) (35 g) em metanol (200 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, a mistura reacional foi vertida sobre água (100 mL) e extraída com éter (4 x 50 mL), secada (MgSO4), filtrada e o éter foi destilado sob pressão atmosférica. O óleo resultante foi purificado por destilação sob vá- cuo (13 mm Hg pressão, 50°C) para fornecer 7,4 g (34 %) do produto do títu- lo (1-6) como um óleo incolor: lH-RMN (CDCI3): δ 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J =
17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,5 (t,J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,4(m, 4H), 1,3 (br s, 1H).
Etapa E: síntese de intermediário (1-8)
Ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2,1]heptano-5-carboxílico (1-7) (500 mg, 3,2 mmols) em 4 mL de DMF foi adicionado a 0°C a HATU metanamínio de hexafluorofosfato de urônio de (2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- 10 tetrametila; 1,34 g, 3,52 mmols) e N-metil-hex-5-enilamina ((1-6), 435 mg, 3,84 mmols) em DMF (3 mL), seguido por DIPEA. Após agitar durante 40 minutos a 0°C, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 ho- ras. Em seguida, o solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em acetato de etila (70 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (10 mL). A camada aquosa 15 foi extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCI saturado (20 mL), secadas (Na2S04), e eva- poradas. Purificação por cromatografia instantânea (acetato de etila/éter de petróleo, 2:1) forneceu 550 mg (68%) o produto-alvo (1-8) como um óleo incolor: m/z = 252 (M+H)+.
Etapa F: Síntese de intermediário (1-9)
OH
Oi O ...... N : - ,
0 1-8 N ** l. . O o OH
1-9
Uma solução de LiOH (105 mg em 4 mL de água) foi adicionada a 0°C à amida de Iactona (1-8). Após 1 hora, a conversão foi completada (HPLC). A mistura foi acidificada para pH 2 - 3 com HCI a 1N, extraída com acetato de etila, secada (MgSO4)1 evaporada, coevaporada com tolueno di- 25 versas vezes, e secada sob vácuo elevado durante a noite para fornecer 520 mg (88%) do produto-alvo (1-9): m/z = 270 (M+H)+. Etapa G: Síntese de intermediário (1-11)
O cloridrato de éster etílico de ácido 1-(amino)-2- (vinil)ciclopropanocarboxílico (1-10) (4,92 g, 31,7 mmols) e HATU (12,6 g,
33,2 mmols) foram adicionados a (1-9) (8,14 g, 30,2 mmols). A mistura foi resfriada em um banho de gelo sob argônio, e em seguida DMF (100 mL) e DIPEA (12,5 mL, 11,5 mmols) foram sucessivamente adicionados. Após 30 minutos a 0°C, a solução foi agitada em temperatura ambiente durante mais
3 horas. Em seguida, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e água, lavada sucessivamente com 0,5 N de HCI (20 mL) e NaCI saturado (2 x 20 mL), e secada (Na2SO4). Purificação por cromatografia instantânea (a- cetato de etila /CH2CI2 /éter de petróleo, 1:1:1) forneceu 7,41 g (60%) do produto-alvo (1-11) como um óleo incolor: m/z - 407 (M+H)\
Etapa H: Síntese de intermediário (1-12)
DIAD (271 mg, 1,30 mmol) foram adicionados a -20°C sob at- 15 mosfera de nitrogênio a uma solução de (1-11) (351 mg, 0,86 mmol), quino- Iina (1-4) (207 mg, 0,89 mmol) e trifeniIfofina (387 mg, 1,5 mmol) em THF seco (15 mL). Em seguida, a reação foi aquecida até a temperatura ambien- te. Após 24 horas, a mistura reacional foi saciada com água gelada, e em seguida extraída com éter. a camada orgânica foi sucessivamente secada 20 (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/CH2CI2, 1:9) para fornecer 520 mg (92%) do produto-alvo (1-12): m/z = 622 (M+H)+.
Etapa I: síntese de (1) Ο.
N O
C
N O
Uma solução de (1-12) (520 mg, 0,753 mmol) e catalisador Ho-
veyda-Grubbs de primeira geração (48 mg, 0,080 mmol) é secada e desga- seificada 1,2-dicloroetano (400 mL) foi aquecida a 80°C sobre nitrogênio du- rante 36 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em silica gel (éter) para fornecer 279 mg (62%) do produ- to-alvo (1): m/z = 594 (M+H)+.
Etapa J: Síntese de ácido 17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolin-4-ilóxi]-13- metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (2)
nada a uma solução agitada de (1) (279 mg, 0,470 mmol) em THF (10 mL) e metanol (10 mL). Após 72 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo dividi- do entre água acidificada (pH = 5) e acetato de etila. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. Em seguida o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (metanol/CH2CI2, 2,5:97,5) para fornecer o produto do 15 título (2) como um pó branco: m/z = 566 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 1,10 -
(d, 1H).
Exemplo 2: Preparação de N-[ 17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolin-4-ilóxi]- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-
p
P
Uma solução de LiOH-H2O (803 mg) em água (6 mL) foi adicio-
1,14 (m, 3H), 1,10 - 1,21 (m, 1H), 1,31 - 1,42 (m, 1H), 1,40 - 1,50 (m, 4H), 1,50 - 1,65 (m, 1H), 1,68 - 1,83 (m, 2H), 1,83 - 1,95 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,21 - 2,34 (m, 2H), 2,35 - 2,49 (m, 1H), 2,50 - 2,65 (m, 5H), 2,97 (s, 3H), 3,18 - 3,30 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,48 - 4,62 (m, 3H), 4,80 - 4,88 (m,
1H), 5,13 - 5,23 (m, 1H), 5,60 - 5,70 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,81 carbonil](ciclo-propila)sulfonamida (3)
Uma mistura de (2) (182 mg, 0,32 mmol) e CDI (139 mg, 0,29 mmol) em THF seco (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas sob nitrogênio. Análise de LCMS mostrou um pico do intermediário (2-1) (um in- termediário estável, que pode ser isolado por purificação em silica gel). A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e ciclopropil- sulfonamida (93 mg, 0,76 mmol) foi adicionada. Em seguida, DBU (138 mg, 0,91 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida aquecida a 55°C durante 12 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado, e o resíduo dividido entre acetato de etila e água acídica (pH = 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e evapora- da. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/CH2CI2, 1:9). O resíduo foi sonicado em água durante 1 hora, filtrado e lavado com isopropiléter para fornecer o produto do título (3) como um pó branco: m/z = 669 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 0,90-1,30 (m, 5H), 1,31-1,52 (m, 6H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,73-1,99 (m, 3H), 2,09-2,20 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,48-2,62 (m, 5H), 2,70-2,83 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,30 - 3,41 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,50-4,73 (m, 3H), 5,05 (t, J= 10,0 Hz, 2H), 5,62 - 5,69 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,35 (br s, 1H), 7,01 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 10,8 (brs, 1H).
Exemplo 3: Preparação de ácido 17-[2-etóxi-7-metoxiquinolín-4-ilóxi]-13- metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (4)
O composto título (4) foi preparado de 3-metoxianilina seguindo o procedimento (Etapas A-J) relatado para síntese de ácido 17-[2-etóxi-7- metóxi-8-metilaquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (2): m/z = 552 (M+H)+.
1H RMN (CDCI3): 1,10-1,21 (m, 1H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,45 (t, 5 J= 7,1 Hz, 3H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 3H), 2,15-2,51 (m, 7H), 3,00 (s, 3H), 3,21-3,32 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,51-4,62 (m, 3H), 4,91-4,96 (m, 1H), 5,15 (dd, J= 10,0 e J= 8,0 Hz, 1H), 5,65 (ddd, J= 10,0, J = 6,6 Hz, J= 6,7 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,95 (dd, J= 8,9 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 8,9 10 Hz, 1H).
Exemplo 4: Preparação de ácido N-[ 17-[2-etóxi-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13- metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4- carbonil](ciclopropila)-sulfonamida (5).
O composto título (5) foi preparado de 17-[2-etóxi-7- metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[
13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (4) seguindo o procedimento relatado para síntese de N-[17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolin-4-ilóxi]-13-metil- 2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-
(ciclopropila)sulfonamida (3): m/z = 555 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3): 0,80-0,90 20 (m, 1H), 0,92-1,0 (m, 4H), 1,00-1,3 (m, 3H), 1,41 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,45-1,71 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 4H), 2,21-2,62 (m, 4H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,9-2,94 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,0- 5,08 (m, 2H), 5,6-5,65 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,8 (br s, 1H), 7,10 (dd, J= 9,1 Hz e J= 2,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J =2,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,9 (d, J= 9,1 Hz, 25 1H), 11,02 (br s, 1H).
Exemplo 5: Preparação de ácido 17-[8-bromo-2-etóxi-7-metoxiquinolin-4- ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4- carboxílico (6) Br
P
O composto título (6) foi preparado de ácido 2-bromo-3-
metoxianilina seguindo o procedimento (Etapas A-J) relatado para síntese de 17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[ 13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (2): m/z = 631 (M+H)+.
Exemplo 6: Preparação de A/-[17-[8-bromo-2-etóxi-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4- carbonil](ciclopropil)sulfonamida (7)
O composto título (7) foi preparado de ácido 17-[8-bromo-2- etóxi-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (6) seguindo o procedimento relata- do para síntese de N-[17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolin-4-ilóxi]-l 3-metil-
carbonil](ciclopropila)sulfonamida (3): m/z = 734 (M+H)+.
Exemplo 7: Preparação de ácido 17-[2-etóxi-8,9-di-hidrofuro[2,3-h]quinolin-4-
O
2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo
[1,3,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-
O composto título (8) foi preparado de 4-amino-2,3-di- hidrobenzofurano seguindo o procedimento (Etapas A-J) relatado para sínte- se de ácido 17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo- 3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]-octadec-7-eno-4-carboxílico (2): m/z = 564 (M+H)+.
Exemplo 8: Preparação de A/-[17-[2-etóxi-8,9-di-hidrofuro[2,3-h]quinolin-4- ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,046]octadec-7-eno-4- carbonil](ciclo propil)sulfonamida (9)
O composto título (9) foi preparado de ácido 17-[2-etóxi-8,9-di- hidrofuro[2,3-h]-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (8) seguindo o procedi- mento relatado para síntese de A/-[17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolin-4- 10 ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4- carbonil](ciclopropila)sulfonamida (3): m/z = 667 (M+H)+.
Exemplo 9: Preparação de ácido 17-[8-cloro-2-etoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-
2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (10).
Cl
O composto título (10) foi preparado de 2-cloroanilina seguindo o procedimento (Etapas A-J) relatado para síntese de ácido 17-[2-etóxi-7- metóxi-8-metilaquinolin-4-il-óxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (2):m/z = 556 (M+H)+. Exemplo 10: Preparação de N-[17-[8-cloro-2-etoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-
2,14-díoxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4- carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (11). O composto título (11) foi preparado de ácido 17-[8-cloro-2- etoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[
13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (10) seguindo o procedimento relata- do para síntese de N-[17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolin-4-ilóxi]-13-metil- 2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo-[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4- carbonil](ciclopropil)sulfonamida (3): m/z = 659 (M+H)+.
Exemplo 11: Preparação de ácido 17-[2-etóxi-8-metilaquinolin-4-ilóxi]-13- metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (12).
O composto título (12) foi preparado de 2-metilanilina seguindo
o procedimento (Etapas A-J) relatado para síntese de ácido 17-[2-etóxi-7- metóxi-8-metilaquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (2): m/z = 536 (M+H)+.
Exemplo 12: Preparação de N-[17-[2-etóxi-8-metila quinolin-4-ilóxi]-13-metil- 2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04’6]octadec-7-eno-4- carbonil](ciclopropila)-sulfonamida (13).
O composto título (13) foi preparado de ácido 17-[2-etóxi-8- metilaquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-
diazatriciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (12) seguindo o proce- dimento relatado para síntese de N-[17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolin-4- ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo-[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4- carbonil](ciclopropil)sulfonamida (3): m/z = 639 (M+H)+.
Exemplo 13: Preparação de ácido 17-[8-etoxi[1,3]dioxolo[4,5-h]quinolin-6- ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4- carboxílico (14)
O composto título (14) foi preparado de benzo[1,3]dioxol-4- 10 ilamina seguindo o procedimento (Etapas A-J) relatado para síntese de ácido 17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metil-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (2): m/z = 566 (M+H)+. Exemplo 14: Preparação de N-[17-[8-etóxi[1,3]dioxolo[4,5-h]quinolin-6-ilóxi]- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-ca rbonil]- 15 (ciclo-propila)sulfonamida (15)
O composto título (15) foi preparado de ácido 17-[8- etoxi[1,3]dioxolo[4,5-h]quinolin-6-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (14) seguindo o procedimento rela- tado para síntese de N-[17-[2-etóxi-7-metóxi-8-metilaquinolin-4-ilóxi]-13- 20 metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4- carbonil](ciclopropil)sulfonamida (3): m/z = 669 (M+H)+.
Exemplo 15: Atividades de compostos de fórmula (!) Ensaio de réplicon
Os compostos de fórmula (I) foram examinados quanto à ativi- dade na inibição de replicação de RNA de HCV em um ensaio celular. O en- saio demostrou que os compostos de fórmula (I) exibiram atividade contra os 5 réplicons de HCV funcional em uma cultura celular. O ensaio celular foi ba- seado em uma construção de expressão bicistrônica, como descrito por Lohmann e outros (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 com modificações descritas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, em uma estratégia de múltiplos alvos. Em essência, o método foi como segue.
O ensaio utilizou a linhagem celular estavelmente transfectada
Huh-7 luc/neo (a seguir referida como Huh-Luc). Esta linhagem celular aloja um RNA codificando um construção de expressão bicistrônica compreen- dendo as regiões NS3-NS5B do tipo selvagem de HCV tipo Ib transladadas de um sítio de entrada de ribossomo interno (IRES) de encefalomiocardite 15 (EMCV), precedido por porção repórter (FfL-luciferase), e uma porção mar- cadora selecionável (neoR, neomicina fosfotransferase). A construção é limi- tada com 5' e 3' NTRs (regiões não transladadas) de HCV tipo lb. As culturas continuadas de célula de réplicon na presença de G418 (neoR) é indepen- dente da replicação de RNA de HCV. As células de réplicon estavelmente 20 transfectadas que expressam RNA de HCV, que se replica autonomamente e em níveis elevados, codificando entre outros luciferase, foram utilizadas para avaliação dos compostos antivirais.
As células de réplicon foram semeadas em placas de 384 cavi- dades na presença dos compostos teste e de controle que foram adiciona- 25 dos em várias concentrações. Seguindo uma incubação de três dias, a repli- cação de HCV foi medida por ensaio da atividade de luciferase (utilizando substratos e reagentes de ensaio de luciferase padrão e um imageador de microplaca ultraHTS Perkin Elmer ViewLux™). As células de réplicon nas culturas de controle tiveram expressão de luciferase elevada na ausência de 30 qualquer inibidor. A atividade inibidora do composto sobre a atividade lucife- rase foi monitorada nas células Huh-Luc, possibilitando uma curva de res- posta de dose para cada composto do teste. Os valores de EC50 foram então calculados, cujos valores representam a quantidade do composto requerida para diminuir em 50% o nível de atividade luciferase detectado, ou mais es- pecificamente, a capacidade do RNA de réplicon de HCV geneticamente ligado replicar-se.
5 Ensaio de inibição
O objetivo deste ensaio in vitro foi medir a inibição de complexos de HCV NS3/4A protease pelos compostos da presente invenção. Este en- saio fornece uma indicação de quão eficazes seriam os compostos da pre- sente invenção na inibição da atividade proteolítica de HCV NS3/4A.
A inibição de enzima hepatite C NS3 protease de tamanho natu-
ral foi medida essencialmente como descrito em Poliakov, 2002 Prot Expres- sion & Purificação 25 363 371. Em síntese, a hidrólise de um substrato de depsipeptídeo, Ac-DED(Edans)EEAbuv|/[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San Jose, USA), foi medido espectrofluorometricamente na presença de um 15 cofator de peptídeo, KKGSWIVGRIVLSGK (Ake Engstrom, Department of Medicai Biochemistry e Microbiology, Uppsala University, Sweden) (Landro, 1997 Biochem 36 9340-9348). A enzima (1 nM) foi encubada em HEPES a 50 mM (ácido 4-(2-hidroxietila)-l-piperazinaetanossulfônico) pH 7,5, ditiotrei- tol a 10 mM, glicerol a 40%, n-octil-D-glucosídeo a 0,1%, com cofator NS4A 20 a 25 μΜ e inibidor a 30°C durante 10 minutos, depois do que a reação foi iniciada por adição de substrato a 0,5 μΜ. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO, sonicados durante 30 segundos e centrifugados. As soluções foram armazenadas a - 20°C entre as medições.
Esta concentração final de DMSO na amostra de ensaio foi ajus- 25 tada para 3,3%. A taxa de hidrólise foi corrigida para os efeitos de filtro inter- no de acordo com procedimentos publicados (Liu, 1999 Analytical Bioche- mistry 267 331-335). Os valores de Ki foram estimados por análise de regre- ção não-linear (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), utilizando um modelo para inibição competitiva e um valor fixo para Km (0,15 μΜ). Um mí- 30 nimo de duas réplicas foi realizado para todas as medições.
A seguinte tabela 1 lista compostos que foram preparados de acordo com qualquer um dos exemplos acima. A linha pontilhada nas estru- turas na coluna R9 representa a ligação pela qual o grupo está ligado ao res- tante da molécula. As atividades dos compostos testados são também re- presentadas na tabela 1.
Comp. -R1 -R9 Ensaio de Ensaio En- N0 Réplicon zimático K, EC50 (μΜ) (μΜ) 2 OH ) 1,06 0,037 z \-- O \ 3 -NH-S(O)2- I 0,0043 0,0001 ciclopropila I 4 OH \ 4,26 0,046 O Y-f O { 5 -NH-S(O)2- f 0,014 0,0001 ciclopropila I 7 -NH-S(O)2- Br 0,0035 0,0001 ciclopropila 9 -NH-S(O)2- I 0,029 0,0008 ciclopropila I 10 OH » 3,81 0,0077 » Comp. -R1 -R9 Ensaio de Ensaio En- N0 Réplicon zimático Ki EC50 (μΜ) (μΜ) 11 -NH-S(O)2- O 0,0063 0,0005 ciclopropila 12 OH O- 7,5 0,017 O { 13 -NH-S(O)2- I 0,014 0,0001 ciclopropila i 14 OH r o 3,3 0,058 °γΑγΝγ°·---' I 15 -NH-S(O)2- f" O 0,0035 0,0002 ciclopropila ! I

Claims (14)

1. Composto tendo a fórmula <formula>formula see original document page 80</formula> e os sais e estereoisômeros deste, em que cada linha tracejada (representada por-------) independentemente represen- ta uma ligação dupla opcional; X é N, CH e em que X tranporta uma ligação dupla ele é C; R1 é-OR7, -NH-SO2R8; R2 é hidrogênio, e onde X é C ou CH1 R2 pode também ser C1-6 alquila; R3 é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6 alcóxiCi-6alquila, C3. 7cicloalquila; n é 3, 4, 5, ou 6; R4 é Ci-6alquila ou C3.7cicloalquila; R5 representa hidrogênio, halo, C-|.6alquila, hidróxi, C-i-6alcóxi, poli-haloC-i-6alquila; R6 representa hidrogênio, Ci.6alcóxi, mono- ou diCi-6alquilamino; ou R5 e R6 podem opcionalmente, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formar um anel insaturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros, e em que o referido anel pode opcionalmente compreender um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S; R7 é hidrogênio; C3.7cicloalquila opcionalmente substituída com Ci-ealquila; ou C-)-6 alquila opcionalmente substituída com C3.7cicloalquila; R8 é C3-7cicloalquila opcionalmente substituída com Ci-6alquila; Ci-6alquila opcionalmente substituída com C3.7Cidoalquila; ou -NR8aR8b1 onde R8a e R8b são, cada independentemente, Ci_6 alquila ou R8a e R8 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros.
2. Composto de acordo com a reinvindicação 1, onde o compos- to tem a fórmula (l-c) ou (l-d): <formula>formula see original document page 81</formula>
3. Composto de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 2, em que (a) R1 é -OR7, em que R7 é Ci.6 alquila ou hidrogênio; (b) R1 é -NHS(=0)2R8, em que R8 é metila, ou ciclopropila; ou R1 é -NHS(=0)2R8, onde R8 é ciclopropila substituída com metila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 3, em que n é 4 ou 5.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 4, em que R3 é hidrogênio ou C-|.6alquila, em particular R3 é hidrogênio ou metila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 5, em que R é hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, flúor, cloro, bromo, ou trifluorometila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 6, em que R6 é hidrogênio ou metóxi.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 5, em que R5 e R6, juntamente com a porção de quinolina ao qual eles são ligados, formam um anel selecionado de: <formula>formula see original document page 82</formula>
9. Combinação compreendendo (a) composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e (b) ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composição farmacêutica compreendendo um veículo, e como ingrediente ativo uma quantidade antiviralmente eficaz de um compos- to como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou combinação de acordo com a reinvindicação 9.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou uma combinação de acordo com a reinvindicação 9, para uso como um medicamento.
12. Uso de um composto como definido em qualquer das reivin- dicações 1 a 8 ou a combinação de acordo com a reivindicação 9, para fa- bricação de um medicamento para inibir replicação HCV.
13. Método de inibir replicação de HCV em um animal de sangue quente, referido método compreendendo a administração de uma quantida- de eficaz de um composto como definido em qualquer das reivindicações 1 a 8 ou uma quantidade eficaz de cada componente da combinação como defi- nido na reinvindicação 9.
14. Processo para preparar o composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 8, em que o referido processo compreende: (a) preparar um composto de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 é uma ligação dupla, que é um composto de fórmula (l-i), formando uma ligação dupla entre C7 e Ce, em particular por meio de reação de metá- tese de olefino, com comcomitante ciclização para o macrociclo como deli- neado no seguinte esquema de reação: <formula>formula see original document page 83</formula> em que os acima e seguintes esquemas de reação R9 representam um radi- cal <formula>formula see original document page 83</formula> (b) converter um composto de fórmula (l-i) em um composto de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 no macrociclo é uma ligação úni- ca, isto é, um composto de fórmula (l-j): <formula>formula see original document page 83</formula> por uma redução da ligação dupla C7-C8 nos compostos de fórmula (l-j); (c) preparar um composto de fórmula (I) em que R1 representa - NHSO2R8, referidos compostos sendo representados pela fórmula (l-k-1), formando uma ligação de amida entre um intermediário (2a) e uma sulfoni- Iamina (2b), ou preparando um composto de fórmula (I) em que R1 represen- ta -OR7, isto é, um composto (l-k-2), formando uma ligação de éster entre um intermediário (2a) e um álcool (2c) como delineado no seguinte esquema onde G representa um grupo: <formula>formula see original document page 84</formula> (d) preparar um composto de fórmula (I) em que R3 é hidrogênio, o referido composto sendo representado por (1-1), de um correspondente intermediário protegido por nitrogênio (3a), em que PG representa um grupo de proteção de nitrogênio: <formula>formula see original document page 84</formula> (e) reagir um intermediário (4a) com o intermediário (4b) como delineado no seguinte esquema de reação: <formula>formula see original document page 84</formula> em que Y em (4b) representa hidróxi ou um grupo de saída; e em que Y re- presenta hidróxi, a reação de (4a) com (4b) é uma reação Mitsunobu; e em que Y representa uma grupo de saída a reação de (4a) com (4b) é uma rea- ção de substituição; (f) converter os compostos de fórmula (I) um no outro por uma reação de transformação de grupo funcional; ou (g) preparar uma forma de sal reagindo a forma livre de um composto de fórmula (I) com um ácido ou uma base.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
RU2437886C2 (ru) * 2005-07-29 2011-12-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
WO2008059046A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
EP2160392A2 (en) * 2007-05-03 2010-03-10 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
BRPI0811447A2 (pt) * 2007-05-10 2014-10-29 Intermune Inc Compostos, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática e de intensificação da função hepática num indivíduo tendo infecção de vírus da hepatite c.
JP2011519364A (ja) * 2008-04-15 2011-07-07 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2417134B1 (en) 2009-04-08 2017-05-17 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
AU2010298028A1 (en) * 2009-09-28 2012-04-19 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
EP2504344A4 (en) * 2009-11-24 2013-06-05 Boehringer Ingelheim Int HEPATITIS C INHIBITOR COMPOUNDS
US8653025B2 (en) 2010-01-27 2014-02-18 AB Pharma Ltd. Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors
SG191759A1 (en) 2010-12-30 2013-08-30 Enanta Pharm Inc Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2012092409A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Phararmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2857705A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 AB Pharma Ltd. Macrocyclic heterocyclic compounds for inhibiting hepatitis c virus and preparation and use thereof
BR112015007879A2 (pt) 2012-10-19 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co inibidores do vírus da hepatite c
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9580463B2 (en) 2013-03-07 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN104557954A (zh) * 2013-10-16 2015-04-29 上海唐润医药科技有限公司 抗hcv的大环化合物
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
JP7208074B2 (ja) 2019-03-19 2023-01-18 Ntn株式会社 出力電圧検出回路

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087876A (en) * 1990-07-16 1992-02-11 Semitest, Inc. Apparatus and method for making surface photovoltage measurements of a semiconductor
JP2637847B2 (ja) 1992-12-29 1997-08-06 アボツト・ラボラトリーズ レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する化合物
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
TR199802136T2 (xx) 1996-04-23 2001-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated �MPDH enzimi inhibit�rleri olarak �re t�revleri.
AU6701598A (en) 1997-03-14 1998-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EE200100492A (et) 1999-03-19 2002-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ensüümi IMPDH inhibiitorid
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2003223602B8 (en) 2002-04-11 2010-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3-NS4 protease
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
JP4902361B2 (ja) * 2004-01-30 2012-03-21 メディヴィル・アクチエボラーグ Ｈｃｖｎｓ−３セリンプロテアーゼインヒビター
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
PE20070210A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
CN101273038A (zh) * 2005-07-29 2008-09-24 美迪维尔公司 丙型肝炎病毒的大环化合物抑制剂
CN101282978B (zh) * 2005-07-29 2012-07-11 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
RU2437886C2 (ru) * 2005-07-29 2011-12-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
WO2008059046A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus

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