JP5171624B2 - Ｃ型肝炎ウイルスの大環状阻害剤 - Google Patents

Ｃ型肝炎ウイルスの大環状阻害剤 Download PDF

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Description

本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に対する阻害活性を有する大環状化合物に関する。それはさらに活性成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物並びにこれらの化合物および組成物の製造方法にも関する。
Ｃ型肝炎ウイルスは世界的に慢性肝臓疾病の主な原因でありそして重要な医学的研究の目標となってきた。ＨＣＶはヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属内のフラビビリダエ（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科のウイルスの１員であり、そして人間の疾病に関わる多くのウイルス、例えばデング熱ウイルスおよび黄熱ウイルス、を包含するフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属並びに牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）を包含する動物ペスチウイルス（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）科と非常に関係がある。ＨＣＶは約９，６００個の塩基のゲノムを有するポジティブ・センス（ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｓｅｎｓｅ）の一本鎖ＲＮＡウイルスである。ゲノムはＲＮＡ二次構造を選ぶ５’および３’の両方の未翻訳領域並びに約３，０１０−３，０３０個のアミノ酸の単一ポリ蛋白質をコードする中央開放読み取り枠を含んでなる。ポリ蛋白質は１０種の遺伝子生成物をコードし、それらは前駆体ポリ蛋白質から調整された一連の宿主およびウイルスプロテアーゼの両者により介在される翻訳時および後の細胞内蛋白質分解により作成される。ウイルス性構造蛋白質は、芯ヌクレオカプシド蛋白質並びに２種の包装糖蛋白質であるＥ１およびＥ２を包含する。非−構造（ＮＳ）蛋白質はある種の必須ウイルス性酵素機能（ヘリケース、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）並びに未知機能の蛋白質をコードする。ウイルス性ゲノムの複製は非−構造蛋白質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼにより介在される。ポリメラーゼの他に、両者とも二官能性ＮＳ３蛋白質内でコードされるウイルス性ヘリケースおよびプロテアーゼ機能がＨＣＶ ＲＮＡの複製に必須であることが示された。ＮＳ３セリンプロテアーゼの他に、ＨＣＶはＮＳ２領域内でメタロプロテイナーゼもコードする。
最初の急性感染後に、ＨＣＶは肝細胞内で優先的に複製するが直接的に細胞変性しないため感染者の大多数が慢性肝炎に進行する。特に、激しいＴ−リンパ球応答の不足およびウイルスが突然変異する高い傾向が高い割合の慢性感染症を促進させるようである。慢性肝炎は肝臓線維症に進行して、肝硬変、末期肝臓疾病、およびＨＣＣ（肝細胞癌）をもたらし、それが肝臓移植の主な原因となる。
６種の主なＨＣＶ表現型および５０より多い亜型があり、それらは地理的に異なって分布される。１型ＨＣＶは欧州および米国において優勢な表現型である。ＨＣＶの広範囲にわたる遺伝的異種性は重要な診断および臨床的な意味を有しており、多分ワクチン開発における難しさおよび治療に対する無応答の理由であろう。
ＨＣＶの伝達は、例えば輸血および静脈内薬品使用後の、汚染された血液または血液製品との接触により生じうる。血液スクリーニングで使用される診断試験の導入が輸血後ＨＣＶ発生における下方傾向をもたらしてきた。しかしながら、末期肝臓疾病へのゆっくりした進行を仮定すると、現存する感染数は数十年間にわたり重大な医学的および経済的な負荷となるであろう。
最近のＨＣＶ療法はリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）と組み合わせた（ペグ化された）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この組み合わせ療法は表現型１ウイルスによる感染患者の４０％より多く並びに表現型２および３による感染患者の約８
０％において持続するウイルス学的応答を生ずる。１型ＨＣＶに対する限定された効力の他に、この組み合わせ療法は有意な副作用を有しそして多くの患者における耐性は劣悪である。主な副作用はインフルエンザ類似徴候、血液学的異常、および神経精神医学的徴候を包含する。従って、より有効であり、簡便であり且つより良好な耐性のある処置に関する要望がある。
最近、２種のペプチド擬似ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、すなわち特許文献１に開示されたＢＩＬＮ−２０６１および特許文献２に開示されたＶＸ−９５０、が臨床候補として注目を得ている、多くの同様なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤も学術および特許文献に開示されてきた。ＢＩＬＮ−２０６１またはＶＸ−９５０の持続投与がいわゆる薬品逃避突然変異体であるそれぞれの薬品に対して耐性の突然変異体を選択することはすでに明らかになってきた。これらの薬品逃避突然変異体はＨＣＶプロテアーゼゲノムにおける特徴的な突然変異、特にＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａおよび／またはＡ１５６Ｓ、を有する。従って、異なる耐性パターンを有する別の薬品が処置選択肢で失敗している患者に提供されることが求められており、そして複数薬品による組み合わせ療法は第一系統処置に関しても将来的に一般標準となるようである。
ＨＩＶ薬品および特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を用いる経験が、次善の薬物動力学および複合薬用量処方が不注意によるコンプライアンス不足を急速にもたらすことをさらに強調した。これは一方では、ＨＩＶ処方における各薬品に関する２４時間トロフ（ｔｒｏｕｇｈ）濃度（最少血漿濃度）がしばしばその日の大部分にわたりＩＣ９０またはＥＤ９０しきい値以下に低下することを意味する。少なくともＩＣ５０の基準、そしてより現実的には、ＩＣ９０またはＥＤ９０、の２４時間トロフレベルが薬品逃避突然変異体の発生を遅らせるために必須であると考えられる。そのようなトロフレベルを可能にするために必要な薬物動力学および薬品代謝の達成が薬品設計に関する緊急の課題である。複数のペプチド結合を有する先行技術のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の強いペプチド擬似性質が有効な薬用量処方に対する薬物動力学的障害となる。
最新のＨＣＶ療法の欠点、例えば副作用、限定される有効性、耐性の発生、およびコンプライアンス不足、を克服しうるＨＣＶ阻害剤に関する要望がある。
特許文献３はＨＣＶの大環状イソキノリンペプチド阻害剤に関する。化合物を含んでなる組成物およびＨＣＶを阻害するための化合物の使用方法も開示されている。
特許文献４はアザ−ペプチド大環状Ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ感染症に罹っている被験体に対する投与のための上記化合物を含んでなる製薬学的組成物、および本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することによる被験体におけるＨＣＶ感染症を処置する方法を開示している。
国際公開第００／５９９２９号パンフレット 国際公開第０３／８７０９２号パンフレット 国際公開第０４／０９４４５２号パンフレット 国際公開第０５／０１００２９号パンフレット
本発明は、以下の薬理学的に関連する性質、すなわち、効力、低下した細胞毒性、改良された薬物動力学、改良された耐性特徴、許容可能な薬用量および丸剤負担、の１つもしくはそれ以上において優れているＨＣＶ阻害剤に関する。
さらに、本発明の化合物は比較的低い分子量を有しそして市販されているかまたは当該技術で既知の合成工程により容易に入手可能である出発物質から出発して容易に合成される。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005171624
［式中、
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合にはそれはＣであり、
Ｒ１は−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣまたはＣＨである場合にはＲ２はまたＣ１−６アルキルであることもでき、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり、
Ｒ４は場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ、アリール、およびＨｅｔから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいイソキノリニルであり、
ｎは３、４、５、または６であり、
ここで各々の点線（−−−−−により表示される）は場合により存在する二重結合を表わし、
Ｒ５は水素、アリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６はアリール、Ｈｅｔ、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
基または基の一部としての各々のアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、およびモルホリニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、
そして
基または基の一部としての各々のＨｅｔは各々が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよくそしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環式環である］
に表すことができるＨＣＶ複製の阻害剤、並びにそれらのＮ−オキシド類、塩類、および立体異性体に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド類、付加塩類、第四級アミン類、金属錯体、および立体化学的異性体形態の製造方法、それらの中間体、並びに式（Ｉ）の化合物の製造における中間体の使用にも関する。
本発明は、薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物自体、それらのＮ−オキシド類、付加塩類、第四級アミン類、金属錯体、および立体化学的異性体形態に関する。本発明はさらに、ＨＣＶ感染症に罹っている被験体に対する投与のための上記化合物を含んでなる製薬学的組成物にも関する。製薬学的組成物は上記化合物と他の抗−ＨＣＶ剤との組み合わせを含んでなりうる。
本発明はまた、ＨＣＶ複製を阻害する薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体、もしくは立体化学的異性体形態の使用にも関する。或いは本発明は有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体、もしくは立体化学的異性体形態の投与を含んでなる温血動物においてＨＣＶ複製を阻害する方法にも関する。
以上および以下で使用される際には、断らない限り以下の定義が適用される。
ハロの用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称する。
用語「ポリハロＣ１−６アルキル」は、基または例えばポリハロＣ１−６アルコキシ中のように基の一部として、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、特に１、２、３、４、５、６個まで、もしくはそれ以上のハロ原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えば１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチルまたはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、として定義される。トリフルオロメチルが好ましい。全ての水素原子がフルオロ原子により置換されているＣ１−６アルキル基であるペルフルオロＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチル、も包含される。ポリハロＣ１−６アルキルの定義内で１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合される場合には、ハロゲン原子は同一もしくは相異なりうる。
ここで使用される「Ｃ１−４アルキル」は、基または基の一部として、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、を定義し、「Ｃ１−６アルキル」はＣ１−４アルキル基および炭素数５もしくは６のそれらの高級同族体、例えば、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メ
チル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなど、を包括する。Ｃ１−６アルキルの中ではＣ１−４アルキルが興味ある。
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基または基の一部として、飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有し且つ炭素数２〜６の直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基、例えば、エテニル（すなわちビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（すなわちアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなど、を定義する。Ｃ２−６アルケニルの中ではＣ２−４アルケニルが興味ある。
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、基または基の一部として、飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の三重結合を有し且つ炭素数２〜６の直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなど、を定義する。Ｃ２−６アルキニルの中ではＣ２−４アルキニルが興味ある。
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを総称する。
Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素数１〜６の２価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなど、を定義する。Ｃ１−６アルカンジイルの中ではＣ１−４アルカンジイルが興味ある。
Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１−６アルキルが以上で定義された通りであるＣ１−６アルキルオキシを意味する。
以上でここで使用されるように、用語（＝Ｏ）またはオキソは炭素原子に結合される時にはカルボニル部分を、硫黄原子に結合される時にはスルホキシド部分をそして該用語の２つが硫黄原子に結合される時にはスルホニル部分を形成する。環または環系がオキソ基で置換される時には常に、オキソが結合される炭素原子は飽和炭素である。
基Ｈｅｔはこの明細書および請求の範囲で特定される複素環である。Ｈｅｔの例は、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含する）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含んでなる。Ｈｅｔ基の中では飽和されていないもの、特に芳香族特性を有するものが興味ある。１もしくは２個の窒素を有するＨｅｔ基がさらに興味ある。
この章および以下の章で挙げられるＨｅｔ基の各々は場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群の定義で挙げられた数および種類の置換基で置換されていてもよい。この章および以下の章で挙げられるＨｅｔ基のあるものは１、２もしくは３個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよい。そのようなヒドロキシ置換された環はケト基を有するそれらの互変異性形態として生じうる。例えば、３−ヒドロキシピリダジン部分はその互変異性体形態である２Ｈ−ピリダジン−３−オンで生じうる。Ｈｅｔがピペラジニ
ルである場合には、それは好ましくは炭素原子を有する４−窒素素と結合された置換基、例えば４−Ｃ１−６アルキル、４−ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、によりその４−位置で置換される。
興味あるＨｅｔ基は、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含する）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、またはベンゼン環と縮合したそのような複素環のいずれか、例えばインドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、を含んでなる。
Ｈｅｔ基であるピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−置換されたピペラジニルは、好ましくはそれらの窒素原子を介して結合される（すなわち、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−チオモルホリニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−置換された１−ピペラジニル）。
定義で使用されるいずれかの分子部分上の基の位置はそれが化学的に安定である限りそのような部分のいずれであってもよいことに注目すべきである。
変数の定義で使用される基は断らない限り全ての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを包含し、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。
いずれかの変項がいずれかの構造において１回より多く生ずる時には、各定義は独立している。
以下で使用される時には、常に、用語「式（Ｉ）の化合物」または「本化合物」もしくは同様な用語は、式（Ｉ）の化合物、それらおよびいずれかの亜群の各々、それらのプロドラッグ類、Ｎ−オキシド類、付加塩類、第四級アミン類、金属錯体、および立体化学的異性体形態を包含することが意味される。１つの態様は、ここで特定される式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群、並びにそれらの可能な立体異性体形態としてのＮ−オキシド類、塩類を含んでなる。他の態様は、ここで特定される式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群、並びにそれらの可能な立体異性体形態としての塩類を含んでなる。
式（Ｉ）の化合物は数個のキラル中心を有しそして立体化学的異性体形態として存在する。ここで使用される用語「立体化学的異性体形態」は、ここでは同じ結合順序により結合された同じ原子から構成されるが交換可能でない異なる三次元構造を有する式（Ｉ）の化合物が有することができる可能な化合物を全て定義する。
（Ｒ）または（Ｓ）が置換基内のキラル原子の絶対的な立体配置を指示するために使用される場合に関すると、その指示は化合物全体を考慮してそして置換基だけを考慮せずに行われる。
断らない限り、化合物の化学的表示は該化合物が有することができる全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包括する。該混合物は該化合物の基本的分子構造の全てのジアステレオマー類および／またはエナンチオマー類を含有しうる。純粋形態または互いに混合された両方の本発明の化合物の全ての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包括されることが意図される。
ここで挙げられた化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物または中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体異性体的に純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、最低９０％の１種の異性体および最高１０％の他の可能な異性体）から１００％までの立体異性体過剰率（すなわち１００％の１種の異性体および０％の他のもの）を有する化合物または中間体、より特に、９０％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特に、９４％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。用語「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」は、同様な方法で理解できるが、当該混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率およびジアステレオマー過剰率に関する。
本発明の化合物および中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。例えば、エナンチオマー類は光学活性酸類または塩基類を用いるそれらのジアステレオマー塩類の選択的結晶化により互いに分離されうる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル−酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。或いは、エナンチオマー類はキラル静止相を用いるクロマトグラフィー技術により分離されうる。該純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きる限り、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導されうる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーラセミ体は普遍的な方法により別個に得られうる。有利に使用できる適当な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物、第四級アミン類、または金属錯体、およびそれらの製造において使用される中間体のあるものに関しては、絶対的な立体化学的立体配置が実験的に決められなかった。当業者は当該技術で既知の方法、例えば、Ｘ−線回折、を用いてそのような化合物の絶対的な立体配置を決めることができる。
本発明は本化合物に対して生ずる原子の全ての同位体を包含することも意図される。同位体は同じ原子番号を有するが異なる質量番号を有するものを包含する。限定するものでないが一般的な例として、水素の同位体はトリチウムおよびジューテリウムを包含する。炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を包含する。
この本文を通して使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の生ずるインビボ生転換生成物が式（Ｉ）の化合物で定義されるような活性薬品である生理学的に許容可能な誘導体、例えばエステル類、アミド類およびホスフェート類、を意味する。プロドラッグ類を記述するＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ １３−１５）は引用することにより本発明の内容となる。プロドラッグ類は好ましくは優れた水溶性、増加したバイオアベイラビリティーを有し、そしてインビボで活性な阻害剤に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグ類は化合物内に存在する官能基を、日常的な処理によりまたはインビボで、変換が分割されるようにして親化合物に変換することにより製造することができる。
インビボで加水分解可能でありそしてヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘導される製薬学的に許容可能なエステルプロドラッグ類が好ましい。インビボで加水分解可能なエステルは、人間または動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを製造するエステルである。カルボキシに適する製薬学的に許容可能なエステル類は、本発明の化合物内のいずれかのカルボキシ基において形成されうるＣ１−６アルコキシメチルエステル類、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル類、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル類、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル類、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル類、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを包含する。
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、エステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える無機エステル類、例えば燐酸エステル類およびα−アシルオキシアルキルエーテル類並びに関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテル類の例はアセトキシ−メトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシ用のインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステル類を与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステル類を与える）、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例は、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位置に結合されるモルホリノおよびピペラジノを包含する。
治療使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩類は対イオンが製薬学的に許容可能なものである。しかしながら、製薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩も、例えば、製薬学的に許容可能な化合物の製造または精製における用途を見出しうる。製薬学的に許容可能であるかまたはなくても全ての塩が本発明の範囲内に包含される。
上記の製薬学的に許容可能な酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなることが意味される。製薬学的に許容可能な酸付加塩は簡便には塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより得られうる。適する酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタンジオン酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわち、ブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸、を含んでなる。
逆に、該塩形態を適当な塩基を用いる処理により遊離塩基形態に転化することができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの無毒な金属またはアミン付加塩形態にも転化されうる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。
以上で使用される付加塩の用語は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
以上で使用される用語「第四級アミン類」は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素および適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル、の間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成しうる第四級アンモニウム塩類を定義する。良好な脱離基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホン酸エステル、アルキルメタンスルホン酸エステル、およびアルキルｐ−トルエンスルホン酸エステルを使用することもできる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを包含する。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入されうる。
本化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物を含んでなることが意味される。
式（Ｉ）の化合物が金属結合、キレート化、錯体形成性質を有することができそしてその結果として金属錯体または金属キレートとして存在しうることは認識されよう。式（Ｉ）の化合物のそのような金属化誘導体は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
式（Ｉ）の化合物のあるものはそれらの互変異性体形態でも存在しうる。以上の式で明白に示されていないがそのような形態は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
上記のように、式（Ｉ）の化合物は数個の非対称的中心を有する。これらの非対称的中心の各々をさらに有効に指示するために、以下の構造式で示されるような番号系統が使用されるであろう。
Figure 0005171624
非対称的中心は大員環の位置１、４および６並びに５−員環における炭素原子３’、Ｒ２置換基がＣ１−６アルキルである時の炭素原子２’、およびＸがＣＨである時の炭素原
子１’に存在する。これらの非対称的中心の各々はそれらのＲまたはＳ立体配置で生じうる。
位置１における立体化学性は好ましくはＬ−アミノ酸立体配置のもの、すなわちＬ−プロリンのものに相当する。
ＸがＣＨである時には、シクロペンタン環の位置１’および５’で置換された２個のカルボニル基は好ましくはトランス立体配置にある。位置５’におけるカルボニル置換基はＬ−プロリン立体配置に相当する立体配置にある。位置１’および５’で置換されたカルボニル基は好ましくは下記の通り以下の式：
Figure 0005171624
の構造内にある。
式（Ｉ）の化合物は以下の構造断片：
Figure 0005171624
内に表示されるようにシクロプロピル基を包含し、ここでＣ７は位置７における炭素を表わしそして位置４および６における炭素はシクロプロパン環の非対称性炭素原子である。
式（Ｉ）の化合物の他の部分における他の可能な非対称性中心にもかかわらず、これらの２個の非対称性中心の存在は化合物がジアステレオマー、例えば以下に示されているように位置７における炭素がカルボニルに対するｓｙｎまたはアミドに対するｓｙｎのいずれかで立体配置されている式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの混合物として存在しうることを意味する。
Figure 0005171624
１つの態様は位置７における炭素がカルボニルに対してｓｙｎ立体配置されている式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様は位置４における炭素の立体配置がＲである式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物の具体的な亜群は位置７における炭素がカルボニルに対してｓｙｎ立体配置されておりそして位置４における炭素の立体配置がＲであるものである。
式（Ｉ）の化合物はプロリン基（ＸがＮである時）またはシクロペンチルもしくはシクロペンテニル基（ＸがＣＨまたはＣである時）を包含しうる。１（または５’）位置における置換基および置換基−Ｏ−Ｒ４（位置３’における）がトランス立体配置である式（Ｉ）の化合物が好ましい。位置１がＬ−プロリンに相当する立体配置を有しそして−Ｏ−Ｒ４置換基が位置１に関してトランス立体配置である式（Ｉ）の化合物が特に興味ある。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）：
Figure 0005171624
の構造に示されているような立体化学性を有する。
本発明の１つの態様は以下の条件：
（ａ）Ｒ２が水素である、
（ｂ）Ｘが窒素である、
（ｃ）二重結合が炭素原子７および８の間に存在する、
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−ａ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群に関する。
本発明の１つの態様は以下の条件：
（ａ）Ｒ２が水素である、
（ｂ）ＸがＣＨである、
（ｃ）二重結合が炭素原子７および８の間に存在する、
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群に関する。
式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は以下の構造式：
Figure 0005171624
により表わされるものである。
式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の化合物の中では、それぞれ式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学的立体配置を有するものが特に興味ある。
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群における炭素原子７および８の間の二重結合はシスまたはトランス立体配置でありうる。好ましくは、式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）に記載されているように炭素原子７および８の間の二重結合はシス立体配置である。
炭素原子１’および２’の間の二重結合は以下の式（Ｉ−ｅ）に記載されているように式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群に存在しうる。
Figure 0005171624
式（Ｉ）の化合物のさらに別の特定の亜群は以下の構造式：
Figure 0005171624
により表わされるものである。
式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）または（Ｉ−ｈ）の化合物の中では、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学的立体配置を有するものが特に興味ある。
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）において、適用可能である場合には、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はここで特定された式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義において特定されている通りである。
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）または（Ｉ−ｈ）の化合物の以上で定義された亜群、並びにここで定義される他の亜群はそのような化合物のいずれかのプロドラッグ類、Ｎ−オキシド類、付加塩類、第四級アミン類、金属錯体および立体化学的異性体形態も含んでなることが意味されることを理解すべきである。
ｎが２である時には、「ｎ」により括弧に入れられる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群におけるエタンジイルに相当する。ｎが３である時には、「ｎ」により括弧に入れられる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群におけるプロパンジイルに相当する。ｎが４である時には、「ｎ」により括弧に入れられる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群におけるブタンジイルに相当する。ｎが５である時には、「ｎ」により括弧に入れられる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群におけるペンタンジイルに相当する。ｎが６である時には、「ｎ」により括弧に入れられる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群におけるヘキサンジイルに相当する。式（Ｉ）の化合物の特定の亜群はｎが４または５である化合物である。
本発明の態様は、
（ａ）Ｒ１が−ＯＲ５であり、特にここでＲ５がＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルでありそして最も好ましくはＲ５が水素であり、或いは
（ｂ）Ｒ１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、特にここでＲ６がＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、またはアリールであり、例えばＲ６がメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、またはフェニルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の別の態様は、
（ａ）Ｒ２が水素であり、
（ｂ）Ｒ２がＣ１−６アルキル、好ましくはメチル、である、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の態様は、
（ａ）ＸがＮ、Ｃ（Ｘは二重結合を介して結合される）またはＣＨ（Ｘは単結合を介して結合される）でありそしてＲ２が水素であり、
（ｂ）ＸがＣ（Ｘは二重結合を介して結合される）でありそしてＲ２がＣ１−６アルキル、好ましくはメチル、である、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の化合物の別の態様は、
ａ）Ｒ３が水素であり、
ｂ）Ｒ３がＣ１−６アルキルであり、
ｃ）Ｒ３がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の好ましい態様は、Ｒ３が水素、またはＣ１−６アルキル、より好ましくは水素またはメチル、である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、アリール、Ｈｅｔでモノ、ジ、もしくはトリ置換されていてもよいイソキノリン１−イルであり、アリールまたはＨｅｔが各々、独立して場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル（特にシクロプロピル）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチル−ピペラジニル）またはモルホリニルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が場合によりメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−４アルキルピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−４アルキルピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、またはモノ−もしくはジＣ１−４アルキルチアゾリルでモノ、ジ、もしくはトリ置換されていてもよいイソキノリン１−イルである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が
Figure 0005171624
であり、ここで基Ｒ４の態様を表示するこのおよび以下の構造式において、各々のＲ４ａ、Ｒ４ｂ 、Ｒ４ｂ’は独立して、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で特定されているように、Ｒ１の単環式または二環式環系上の可能な置換基として挙げられたものから選択される置換基のいずれかである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
具体的には、Ｒ４ａは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、またはＨｅｔであることができ、該アリールまたはＨｅｔは各々、独立して、場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているＨｅｔまたはアリールの置換基のいずれかで置換されていてもよく、或いは具体的に該アリールまたはＨｅｔは各々、独立して
、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチル−ピペラジニル）で置換されていてもよく、そして
各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、またはＨｅｔであり、該アリールまたはＨｅｔは各々、独立して、場合により式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているＨｅｔまたはアリールの置換基のいずれかで置換されていてもよく、或いは具体的に該アリールまたはＨｅｔは各々、独立して、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチル−ピペラジニル）で置換されていてもよい。
本発明の態様は、Ｒ４ａが基
Figure 0005171624
であり、
或いは、特に、Ｒ１ａが基
Figure 0005171624
よりなる群から選択され、
ここで、可能なら窒素はＲ４ｃ置換基または分子の残部に対する結合を有することができ、
ここで各々のＲ４ｃは、互いに独立して、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているＨｅｔの置換基のいずれかであり、
或いは具体的に各々のＲ４ｃは、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチル−ピペラジニル）であり、そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、
より具体的には各々のＲ４ｃは、互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノであり、
そしてここでＲ４ｃは窒素上で置換されており、それは好ましくは炭素原子またはその炭素原子の１個を介して窒素に結合される炭素含有置換基であり、そしてここでこの場合にはＲ４ｃは好ましくはＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が
Figure 0005171624
であり、
ここで各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が、独立して、以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、またはＨｅｔであり、そして
Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’が独立して式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にＲ４ｄおよびＲ４ｄ’が独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の別の態様は、Ｒ４が
Figure 0005171624
であり、
ここで各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が、独立して、以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリールまたはＨｅｔであり、そして
Ｒ４ｃが式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にＲ４ｃが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が
Figure 0005171624
であり、
ここで各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、好ましくはＲ４ｂがＣ１−６アルコキシ、より好ましくはメトキシ、であり、そして
Ｒ４ｆが式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にＲ４ｆが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチル−ピペラジニル）、またはモルホリニルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が
Figure 0005171624
であり、
ここで各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、好ましくはＲ４ｂがＣ１−６アルコキシ、より好ましくはメトキシ、ハロ、またはＣ１−３アルキル、であり、そしてＲ４ｇが式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にＲ４ｇが水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチル−ピペラジニル）、またはモルホリニルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が
Figure 0005171624
であり、
ここで各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、好ましくはＲ４ｂがＣ１−６アルコキシ、より好ましくはメトキシ、ハロ、またはＣ１−３アルキル、であり、そしてＲ４ｈが式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にＲ４ｈが水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチル−ピペラジニル）、またはモルホリニルであり、そしてここでＲ４ｈがピラゾール環の窒素原子の１個の上で置換されていてもよく、この場合にはそれは好ましくはＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が
Figure 0005171624
であり、
ここで各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のＲ４ｂおよびＲ４ｂ’が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、好ましくはＲ４ｂがＣ１−６アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロ、またはＣ１−３アルキル、であり、そしてＲ４ｉが式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にＲ４ｉが水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチル−ピペラジニル）、またはモルホリニルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の好ましい態様は、Ｒ４が
Figure 0005171624
であり、
ここでＲ４ａが式（Ｉ）の化合物の群または亜群のいずれかで定義された通りであり、そして
Ｒ４ｂが水素、ハロ、またはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ４が
Figure 0005171624
であり、
ここでＲ４ａがメトキシ、エトキシまたはプロポキシであり、そして
Ｒ４ｂが水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、またはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
本発明の別の態様は、Ｒ４が
Figure 0005171624
であり、
ここでＲ４ｂが水素、ハロ、またはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
式（Ｉ）の化合物は３個の構成ブロックＰ１、Ｐ２、Ｐ３よりなる。構成ブロックＰ１
はＰ１’テールをさらに含有する。以下の化合物（Ｉ−ｃ）において星印でマークが付けられたカルボニル基は構成ブロックＰ２または構成ブロックＰ３のいずれかの一部でありうる。化学性の理由のために、ＸがＣである式（Ｉ）の化合物の構成ブロックＰ２は位置１’に結合されたカルボニルを組み入れている。
構成ブロックＰ１とＰ２、Ｐ２とＰ３、およびＰ１とＰ１’の結合（Ｒ１が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６である時）がアミド結合の形成に関係する。ブロックＰ１およびＰ３の結合は二重結合形成に関係する。化合物（Ｉ−ｉ）または（Ｉ−ｊ）を製造するための構成ブロックＰ１、Ｐ２およびＰ３の結合はいずれかの指定された順序で行うことができる。段階の１つはそれにより大員環が形成される環化に関係する。
炭素原子Ｃ７およびＣ８が二重結合により結合されている式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｉ）の化合物、並びに炭素原子Ｃ７およびＣ８が単結合により結合されている式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｊ）の化合物が以下に表示される。式（Ｉ−ｊ）の化合物は対応する式（Ｉ−Ｉ）の化合物から大員環内の二重結合を還元することにより製造することができる。
Figure 0005171624
下記の合成工程は、ラセミ体、立体化学的に純粋な中間体もしくは最終生成物、またはいずれかの立体異性体形態にも適用可能であることが意味される。ラセミ体または立体化学的混合物は合成工程のいずれの段階においても立体異性体形態に分離することができる。１つの態様では、中間体および最終生成物は式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物において以上で特定された立体化学性を有する。
１つの態様では、化合物（Ｉ−ｉ）は同時に大員環に環化しながらＰ３およびＰ１の間で最初にアミド結合を形成しそして引き続き二重結合を形成することにより製造される。
好ましい態様では、以上で定義された式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ７およびＣ８の間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）は以下の反応スキームに概略記述されているようにして製造することができる：
Figure 0005171624
大員環の形成はオレフィンメタセシス反応により適当な金属触媒、例えばＭｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．，Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，（１９９６），９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．，Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，（１９９９），７９１−７９９；およびＨｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，（１９９９），２６７４−２６７８により報告されたＲｕ−ベース触媒、例えばホベイダ−グラブス（Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ）触媒、の存在下で行うことができる。
空気−安定性ルテニウム触媒、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロリド（Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１(R)）またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、を使用することができる。使用できる他の触媒はグラブス第一および第二世代触媒、すなわち、それぞれベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムおよび（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、である。それぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）および１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムであるホベイダ−グラブス第一および第二世代触媒が特に興味ある。他の遷移金属、例えばＭｏ、を含有する他の触媒をこの反応に使用することもできる。
メタセシス反応は、適当な溶媒、例えばエーテル類、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタンなど、炭化水素類、例えばトルエン、の中で行うことができる。好ましい態様では、メタセシス反応はトルエン中で行われる。これらの反応は高められた温度において窒素雰囲気下で行われる。
大員環内のＣ７およびＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）の化合物、は式（Ｉ−ｉ）の化合物から式（Ｉ−ｉ）の化合物内のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により製造することができる。この還元は、貴金属触媒、例えば、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕまたはラネーニッケル、の存在下における水素を用いる接触水素化により行うことができる。アルミナ上のＲｈが興味ある。水素化反応は好ましくは、溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、もしくはエーテル、例えばＴＨＦ、またはそれらの混合物、の中で行われる。水をこれらの溶媒または溶媒混合物に加えることも
できる。
前記のように、Ｒ１基は合成のいずれかの段階で、すなわち環化の前もしくは後に、または環化および還元の前もしくは後に、Ｐ１構成ブロックに結合させうる。式（Ｉ−ｋ−１）により表示されるＲ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６を表わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１基をＰ１に両方の部分の間にアミド結合を形成することにより結合させることにより製造することができる。同様に、Ｒ１が−ＯＲ５を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｋ−２）の化合物は、エステル結合を形成することによりＲ１基をＰ１に結合させることにより製造することができる。１つの態様では、−ＯＲ５基は以下の反応スキーム：
Figure 0005171624
に概略記述されているように化合物（Ｉ）の合成の最終段階で導入され、ここでＧは基：
Figure 0005171624
を表わす。
中間体（２ａ）をアミン（２ｂ）に、例えば下記のアミド結合の形成用の工程のいずれかの如きアミド形成反応により、結合させることができる。特に、（２ａ）を結合剤、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ(R)として市販されている）、を用いて、溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、またはハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、の中で処理し、そして好ましくは（２ａ）を結合剤と反応させた後に、所望するスルホンアミド（２ｂ）と反応させる。（２ａ）と（２ｂ）との反応は好ましくは塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、の存在下で行われる。中間体（２ａ）を活性化された形態、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚの活性化された形態、に転化させることもでき、ここでＺはハロ、または活
性エステルの残部を表わし、例えばＺはアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ｐ．ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどであり、或いはＺは混合無水物の残部でありうる。１つの態様では、Ｇ−ＣＯ−Ｚは酸塩化物（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）または混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＲまたはＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者におけるＲは例えばＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ．プロピル、ブチル、ｔ．ブチル、ｉ．ブチル、またはベンジルである）である。活性化された形態Ｇ−ＣＯ−Ｚをスルホンアミド（２ｂ）と反応させる。
以上の反応で記載された（２ａ）におけるカルボン酸の活性化が式
Figure 0005171624
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは以上で指定された通りでありそしてステレオジェン中心は例えば（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）のように以上で指定された立体化学的立体配置を有することができる］
のアザラクトン中間体への内部環化反応をもたらしうる。中間体（２ａ−１）は反応混合物から普遍的な方法を用いて単離することができ、そして単離された中間体（２ａ−１）を次に（２ｂ）と反応させ、或いは（２ａ−１）を含有する反応混合物を（２ａ−１）の単離なしに（２ｂ）とさらに反応させうる。１つの態様では、結合剤との反応が水−非混和性溶媒の中で行われる場合には、（２ａ−１）を含有する反応混合物を水または微塩基性の水で洗浄して全ての水溶性副生物を除去することができる。このようにして得られる洗浄された溶液を次にさらなる精製段階なしに（２ｂ）と反応させうる。他方で、中間体（２ａ−１）の単離は、単離された生成物が場合により行われるさらなる精製後に（２ｂ）と反応してより少ない副生物およびより容易な反応処理を与える点で、ある種の利点を与えうる。
中間体（２ａ）をアルコール（２ｃ）とエステル形成反応により結合させることができる。例えば、物理的に、例えば共沸的な水除去により、または化学的に脱水剤を用いることにより、水を除去しながら、（２ａ）および（２ｃ）を一緒に反応させる。中間体（２ａ）を活性化された形態Ｇ−ＣＯ−Ｚ、例えば上記の活性化された形態、に転化し、そして引き続きアルコール（２ｃ）と反応させることもできる。エステル形成反応は好ましくは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、または第三級アミン、例えばアミド形成反応に関してここで挙げられたアミン類、特にトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、の存在下で行われる。エステル形成反応で使用できる溶媒はエーテル類、例えばＴＨＦ、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２、炭化水素類、例えばトルエン、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、並びに同様な溶媒を含んでなる。
（Ｉ−１）により表わされるＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物は以下の反応スキームのように対応する窒素−保護された中間体（３ａ）から保護基ＰＧの除去により製造することもできる。保護基ＰＧは特に以下で挙げられる窒素保護基のいずれかであり、そして
これも以下で挙げられる工程を用いて除去することができる。
Figure 0005171624
以上の反応における出発物質（３ａ）は、式（Ｉ）の化合物の製造工程に従うが基Ｒ３がＰＧである中間体を用いて、製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は以下の反応スキームに概略記述されているように中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）と反応させることによっても製造することができ、ここで種々の基は以上で指定された意味を有する：
Figure 0005171624
（４ｂ）におけるＹはヒドロキシまたは脱離基ＬＧ、例えばハライド、例えばブロミドもしくはクロリド、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフラートもしくはトシレートなどを表わす。
１つの態様では、（４ａ）と（４ｂ）の反応はＯ−アリール化反応でありそしてＹは脱離基を表わす。この反応はＥ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），３１，８７５−８８５）により記載された工程に従い行うことができる。特に、この反応は塩基、好ましくは強塩基の存在下で、反応−不活性溶媒、例えばアミド結合の形成に関して挙げられた溶媒の１種の中で行われる。
特定の態様では、出発物質（４ａ）を、ヒドロキシ基から水素を除去するのに充分なほど強い塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えばＬｉＨもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのアルカリの存在下で、双極性非プロトン性
溶媒のような反応不活性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦなどの中で、（４ｂ）と反応させる。生じたアルコレートをアリール化剤（４ｂ）と反応させ、ここでＹは上記のような適当な脱離基である。このタイプのＯ−アリール化を用いる（４ａ）から（Ｉ）への転化はヒドロキシ基を有する炭素における立体化学的立体配置を変えない。
或いは、（４ａ）と（４ｂ）の反応はミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，１９８１，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ，１−２８；Ｒａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，２２，３７７９−３７９２；Ｋｒｃｈｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，５，６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，２７，４７０５−４７０６）により行うこともできる。この反応はトリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばアゾカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの存在下における（４ｂ）（ここでＹはヒドロキシルである）を用いる中間体（４ａ）の処理を含んでなる。ミツノブ反応はヒドロキシ基を有する炭素における立体化学的立体配置を変える。
或いは、式（Ｉ）の化合物を製造するために、最初に構成ブロックＰ２およびＰ１の間のアミド結合が形成され、引き続きＰ１−Ｐ２におけるＰ１部分に対するＰ３構成ブロックの結合、並びに同時の閉環を伴うＰ２−Ｐ１−Ｐ３におけるＰ３およびＰ２部分の間のその後のカルバメートまたはエステル結合形成が行われる。
さらに別の合成方法は、構成ブロックＰ２およびＰ３の間のアミド結合の形成、その後のＰ３−Ｐ２におけるＰ３部分に対する構成ブロックＰ１の結合、並びに同時の閉環を伴うＰ１−Ｐ３−Ｐ２におけるＰ１およびＰ２の間の最後のアミド結合形成である。
構成ブロックＰ１およびＰ３はＰ１−Ｐ３配列に結合されうる。所望するなら、Ｐ１およびＰ３を結合させる二重結合は還元されうる。このようにして形成されたＰ１−Ｐ３配列を、還元されているかまたはされていない場合のいずれでも、構成ブロックＰ２に結合させ、そしてこのようにして配列Ｐ１−Ｐ３−Ｐ２を形成し、引き続きアミド結合を形成することにより環化することができる。
以上の方法のいずれかにおける構成ブロックＰ１およびＰ３は二重結合形成により、例えば下記のオレフィンメタセシス反応、またはウィティッヒタイプ反応により、結合させることができる。所望するなら、このようにして形成された二重結合を、（Ｉ−ｉ）から（Ｉ−ｊ）への転化に関して以上で記載された通りにして、還元することができる。二重結合はその後の段階で、すなわち第三の構成ブロックの添加後に、または大員環の生成後に、還元することもできる。構成ブロックＰ２およびＰ１はアミド結合形成により結合されそしてＰ３およびＰ２はカルバメートまたはエステル形成により結合される。
テールＰ１’をＰ１構成ブロックに対して、式（Ｉ）の化合物の合成のいずれかの段階で、例えば構成ブロックＰ２およびＰ１の結合の前もしくは後に、ブロック構成Ｐ３のＰ１への結合の前もしくは後に、または閉環の前もしくは後に、結合させることができる。
個別の構成ブロックを最初に製造しそして引き続き一緒にまたは別個に結合させることができ、構成ブロックの前駆体を一緒に結合しそしてその後の段階で改変して所望する分子組成にすることができる。
副反応を回避するために、構成ブロックの各々の中の官能基を保護することができる。
アミド結合の形成は標準的な工程、例えばペプチド合成においてアミノ酸類を結合するために使用されるものを用いて行うことができる。後者は、結合性アミド結合を形成するための一方の反応物のカルボキシル基と他方の反応物のアミノ基との誘導体結合を含む。アミド結合形成は、出発物質を結合剤の存在下で反応させることによりまたはカルボキシル官能基を活性形態、例えば活性エステル、混合無水物もしくはカルボン酸クロリドもしくはブロミド、に転化することにより、行うことができる。そのような結合反応およびそこで使用される試薬の一般的な記述は、ペプチド化学に関する一般書籍、例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ ｎｄ ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，（１９９３）に見ることができる。
アミド結合形成を伴う結合反応の例は、アジド方法、混合炭素−無水カルボン酸（クロロ蟻酸イソブチル）方法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、もしくは水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）方法、活性エステル方法（例えばｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドおよび同様なエステル類）、ウッドワード（Ｗｏｏｄｗａｒｄ）試薬Ｋ−方法、１，２−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩもしくはＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）方法、燐試薬または酸化−還元方法を包含する。これらの方法のあるものは、適当な触媒を加えることにより、例えばカルボジイミド方法では１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）、または４−ＤＭＡＰを加えることにより、促進させうる。別の結合剤は、それ自体でまたは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰの存在下におけるいずれかのヘキサフルオロ燐酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム、或いはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム、またはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである。これらの結合反応は溶液（液相）または固相のいずれかで行うことができる。
好ましいアミド結合形成は、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）またはＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を用いて行われる。古典的な無水物工程とは異なり、ＥＥＤＱおよびＩＩＤＱは塩基や低い反応温度を必要としない。典型的には、この工程は等モル量のカルボニルおよびアミン成分を有機溶媒（広範囲の溶媒を使用することができる）の中で反応させることを包含する。次にＥＥＤＱまたはＩＩＤＱを過剰に加えそして混合物を室温において撹拌する。
結合反応は好ましくは、不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴ、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の中で行われる。
多くの場合、結合反応は適当な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる。反応温度は０℃〜５０℃の間の範囲であることができそして反応時間は１５分間〜２４時間の間の範囲であることができる。
望まれざる結合の形成を回避するために、一緒に結合される構築ブロック内の官能基を
保護することができる。使用できる適当な保護基は例えばＧｒｅｅｎ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）および”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）に挙げられている。
カルボキシル基はエステルとして保護することができ、それを分解してカルボン酸を与えることができる。使用できる保護基は、１）アルキルエステル類、例えばメチル、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチル、２）アリールアルキルエステル類、例えばベンジルおよび置換されたべンジル、または３）穏やかな塩基または穏やかな還元手段により分解されうるエステル、例えばトリクロロエチルおよびフェナシルエステルを包含する。
アミノ基は、種々のＮ−保護基、例えば：
１）アシル基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル、
２）芳香族カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚもしくはＺ）および置換されたベンジルオキシカルボニル、並びに９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、
３）脂肪族カルバメート基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル、およびアリルオキシカルボニル、
４）環式アルキルカルバメート基、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル、
５）アルキル基、例えばトリフェニルメチル、ベンジルまたは置換されたベンジル、例えば４−メトキシベンジル、
６）トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ．Ｂｕジメチルシリル、並びに
７）チオール含有基、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル、
により保護されうる。
興味ある保護基はＢｏｃおよびＦｍｏｃである。
好ましくは、アミノ保護基は次の結合段階前に分解される。Ｎ−保護基の除去は当該技術で既知の工程に従い行うことができる。Ｂｏｃ基が使用される時には、選択される方法は未希釈のもしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサン中もしくは酢酸エチル中のＨＣｌである。生じたアンモニウム塩を次に結合前にまたはその場で塩基性溶液、例えば水性緩衝液、またはジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中の第三級アミン類、を用いて中和する。Ｆｍｏｃ基が使用される時には、選択される試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換されたピペリジンであるが、第二級アミンを使用することもできる。脱保護は０℃〜室温の間の温度において、普通は約１５−２５℃または２０−２２℃において行われる。
構築ブロックの結合反応において妨害しうる別の官能基も保護することができる。例えばヒドロキシル基はベンジルもしくは置換されたベンジルエーテル類、例えば４−メトキシベンジルエーテル、ベンゾイルもしくは置換されたベンゾイルエステル類、例えば４−ニトロベンゾイルエステル、またはトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）として保護することができる。
選択的に分解されうる保護基により別のアミノ基を保護することができる。例えば、Ｂｏｃがα−アミノ保護基として使用される時には、以下の側鎖保護基が適する：ｐ−トル
エンスルホニル（トシル）部分を使用して別のアミノ基を保護することができ、ベンジル（Ｂｎ）エーテル類を使用してヒドロキシ基を保護することができ、そしてベンジルエステル類を使用して別のカルボキシル基を保護することができる。或いは、Ｆｍｏｃがα−アミノ保護用に使用される時には、一般的にｔｅｒｔ−ブチルベースの保護基が許容可能である。例えば、Ｂｏｃを別のアミノ基用に、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルをヒドロキシル基用に、そしてｔｅｒｔ−ブチルエステルを別のカルボキシル基用に使用することができる。
保護基は合成工程のいずれの段階において除去することができるが、好ましくは反応段階に関係ない官能基の保護基は大員環の形成の完了後に除去される。
保護基の除去は保護基の選択により指定されるいずれかの方法で行うことができ、それらの方法は当業者に既知である。
以下の反応スキームに概略記述されているように、式（１ａ−１）により表わされるＸがＮである式（１ａ）の中間体は中間体（５ａ）から出発して製造することができ、それらをカルボニル導入剤の存在下でアルケンアミン（５ｂ）と反応させる。
Figure 0005171624
カルボニル（ＣＯ）導入剤は、ホスゲン、またはホスゲン誘導体、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など、を包含する。１つの態様では、（５ａ）を上記のアミド形成反応において使用される塩基および溶媒でありうる適当な塩基および溶媒の存在下でＣＯ導入剤と反応させる。特定の態様では、塩基は炭酸水素塩、例えばＮａＨＣＯ３、または第三級アミン、例えばトリエチルアミンなどであり、そして溶媒はエーテルまたはハロゲン化された炭化水素、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などである。上記スキームにおけるように、その後にアミン（５ｂ）を加え、それにより中間体（１ａ−１）を得る。同様な反応条件を用いる別の方式は、最初にＣＯ導入剤をアルケンアミン（５ｂ）と反応させそして次にこのようにして製造された中間体を（５ａ）と反応させることを含む。
或いは中間体（１ａ−１）は以下の通りにして製造することができる：
Figure 0005171624
ＰＧ１はＯ−保護基であり、それはここに挙げられた基のいずれであってもよくそして特にベンゾイルまたは置換されたベンゾイル基、例えば４−ニトロベンゾイルである。後者の場合には、この基はアルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）との、特にＰＧ１が４−ニトロベンゾイルである場合にはＬｉＯＨとの反応により、水及び水溶性有機溶媒、例えばアルカノール（メタノール、エタノール）およびＴＨＦを含んでなる水性媒体、の中で除去することができる。
中間体（６ａ）をカルボニル導入剤の存在下で上記と同様にして（５ｂ）と反応させ、そしてこの反応が中間体（６ｃ）を生成する。これらは、特に上記の反応条件を用いて、脱保護される。生じたアルコール（６ｄ）を（４ａ）と（４ｂ）との反応に関して以上で記載された通りにして中間体（４ｂ）と反応させそしてこの反応が中間体（１ａ−１）を生ずる。
式（１ａ−２）により表わされるＸがＣである式（Ｉａ）の中間体は中間体（７ａ）から出発するアミド形成反応により製造することができ、それらを以下の反応スキームに示されているように上記のアミド製造用の反応条件を用いてアミン（５ｂ）と反応させる。
Figure 0005171624
或いは中間体（１ａ−１）は以下の通りにして製造することができる：
Figure 0005171624
ＰＧ１は上記のようなＯ−保護基である。上記と同じ反応条件である、上記のようなアミド形成、保護基の記述におけるようなＰＧ１の除去、および（４ａ）と試薬（４ｂ）の反応におけるようなＲ４の導入を使用することができる。
式（２ａ）の中間体は、以下の通りにして、最初に開放アミド（９ａ）を環化して大環状エステル（９ｂ）にし、それを次に（２ａ）に転化させることにより製造することができる：
Figure 0005171624
ＰＧ２はカルボキシル保護基、例えば上記のカルボキシル保護基の１つ、特にＣ１−４アルキルまたはベンジルエステル、例えばメチル、エチルもしくはｔ．ブチルエステルである。（９ａ）から（９ｂ）への反応はメタセシス反応でありそして上記の通りにして行われる。基ＰＧ２はこれも上記の工程に従い除去される。ＰＧ１がＣ１−４アルキルエステルである場合には、それはアルカリ性加水分解により、例えばＮａＯＨまたは好ましくはＬｉＯＨを用いて、水性溶媒、例えばＣ１−４アルカノール／水混合物、の中で除去される。ベンジル基は接触水素化により除去されうる。
別の合成では、中間体（２ａ）は以下の通りにして製造することができる：
Figure 0005171624
ＰＧ１基はそれがＰＧ２に選択的に分解可能であるように選択される。ＰＧ２は例えばメチルまたはエチルエステル類であり、それらはアルカリ金属水酸化物を用いる処理により水性媒体の中で除去することができ、その場合にはＰＧ１はｔ．ブチルまたはベンジルである。ＰＧ２は例えば弱酸性条件下で除去可能なｔ．ブチルエステルであることができまたはＰＧ１は強酸でもしくは接触水素化により除去可能なベンジルエステルであること
ができ、後者の２つの場合にはＰＧ１は例えば安息香酸エステル、例えば４−ニトロ安息香酸エステルである。
最初に、中間体（１０ａ）を環化して大環状エステル類（１０ｂ）にし、後者をＰＧ１基の除去により脱保護して（１０ｃ）にし、それを中間体（４ｂ）と反応させ、引き続きカルボキシル保護基ＰＧ２を除去する。環化、ＰＧ１およびＰＧ２の脱保護並びに（４ｂ）との結合は上記の通りである。
Ｒ１基は合成のいずれかの段階で、上記のように最終段階で、またはそれより前に、大員環形成前に、導入することができる。以下のスキームでは、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６または−ＯＲ５（これらは以上で特定されている通りである）である基Ｒ１が導入される：
Figure 0005171624
以上のスキームにおいて、ＰＧ２は以上で定義された通りでありそしてＬ１はＰ３基
Figure 0005171624
であり、ここでｎおよびＲ３は以上で定義された通りであり、そしてＸがＮである場合にはＬ１は窒素−保護基（ＰＧ、以上で定義された通りである）であることもできそしてＸがＣである場合にはＬ１は基−ＣＯＯＲＧ２ａであることもでき、ここで基Ｇ２ａはＰＧ２と同様なカルボキシル保護基であるが、ここでＰＧ２ａはＰＧ２に選択的に分解可能である。１つの態様では、ＲＧ２ａがｔ．ブチルでありそしてＲＧ２がメチルまたはエチルである。
Ｌ１が基（ｂ）を表わす中間体（１１ｃ）および（１１ｄ）は中間体（１ａ）に相当しておりそして以上で特定されたようにさらに処理することができる。
Ｐ１およびＰ２構築ブロックの結合
上記の工程に従うアミド形成反応を用いてＰ１およびＰ２構築ブロックを結合させる。Ｐ１構築ブロックはカルボキシル保護基ＲＧ２を有することができ（（１２ｂ）内の通りである）、或いはすでにＰ１’基に結合されていてもよい（（１２ｃ）内の通りである）。以上で特定されているように、Ｌ２はＮ−保護基（ＰＧ）または基（ｂ）である。以上で特定されているように、Ｌ３はヒドロキシ、−ＯＰＧ１または基−Ｏ−Ｒ４である。以下の反応スキームのいずれかにおいてＬ３がヒドロキシである場合には、各反応段階前に、それを基−ＯＰＧ１として保護しそして、所望するなら、引き続き脱保護して逆に遊離ヒドロキシ官能基にすることができる。上記と同様にして、ヒドロキシ官能基を基−Ｏ−Ｒ４に転化することができる。
Figure 0005171624
以上のスキームの工程において、上記の工程に従い、シクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）または（１２ｃ）をＰ２構築ブロック（１２ａ）の酸官能基に結合させてアミド結合を形成する。中間体（１２ｄ）または（１２ｅ）が得られる。後者においてＬ２が基（ｂ）である場合には、生ずる生成物は前の反応スキームにおける中間体（１１ｃ）または（１１ｄ）の一部を包含するＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列である。使用される保護基に適する条件を用いる（１２ｄ）内の酸保護基の除去、その後の上記のようなアミンＨ２Ｎ−ＳＯ２Ｒ６（２ｂ）またはＨＯＲ５（２ｃ）との結合も、−ＣＯＲ１がアミドまたはエステル基である中間体（１２ｅ）を生成する。Ｌ２がＮ−保護基である場合には、それを除去して中間体（５ａ）または（６ａ）を生成しうる。１つの態様では、この反応におけるＰＧがＢＯＣ基でありそしてＰＧ２がメチルまたはエチルである。さらにＬ３がヒドロキシである場合には、出発物質（１２ａ）はＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。特定の態様では、ＰＧがＢＯＣであり、ＰＧ２がメチルまたはエチルでありそしてＬ３がヒドロキシである。
１つの態様では、Ｌ２が基（ｂ）でありそしてこれらの反応はＰ１をＰ２−Ｐ３に結合させることを含んでなり、それが上記の中間体（１ａ−１）または（１ａ）を生ずる。別の態様では、Ｌ２が以上で特定されたＮ−保護基であり、そして結合反応が中間体（１２ｄ−１）または（１２ｅ−１）を生じ、そこから上記の反応条件を用いて基ＰＧを除去して、それぞれ中間体（１２ｆ）または（１２ｇ）を得、それらは以上で特定された中間体（５ａ）および（６ａ）を包含する：
Figure 0005171624
１つの態様では、以上のスキームにおいて基Ｌ３が基−Ｏ−ＰＧ１を表わし、それはＬ３がヒドロキシである出発物質（１２ａ）に導入されうる。この場合には、ＰＧ１はそれがＰＧである基Ｌ２に選択的に分解可能であるように選択される。
同様な方法で、シクロペンタンまたはシクロペンテン誘導体であるＸがＣであるＰ２構築ブロックを以下のスキームに概略記述されているようにＰ１構築ブロックに結合させることができ、そこでＲ１、Ｒ２、Ｌ３は以上で特定されている通りでありそしてＰＧ２およびＰＧ２ａはカルボキシル保護基である。ＰＧ２ａは典型的にはそれが基ＰＧ２に選択的に分解可能であるように選択される。（１３ｃ）におけるＰＧ２ａ基の除去が中間体（７ａ）または（８ａ）を生成し、それらは上記のように（５ｂ）と反応できる。
Figure 0005171624
ＸがＣであり、Ｒ２がＨであり、そしてＸおよびＲ２を有する炭素が単結合により結合される（Ｐ２がシクロペンタン部分である）特定の態様では、ＰＧ２ａおよびＬ３が一緒になって結合を形成しそしてＰ２構築ブロックが式：
Figure 0005171624
により表わされる。
二環式酸（１４ａ）をそれぞれ（１４ｂ）および（１４ｃ）に関して記載されたものと同様にして（１２ｂ）または（１２ｃ）と反応させ、ここでラクトンが解放されて中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）を与える。ラクトン類はエステル加水分解工程を用いて、例えば（９ｂ）におけるＰＧ１基のアルカリ性除去に関して記載された反応条件を用いて、特に塩基性条件、例えばアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、特にＬｉＯＨ、を用いて、開放することができる。
Figure 0005171624
中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）は下記の通りにしてさらに処理されうる。
Ｐ３およびＰ２構築ブロックの結合
ピロリジン部分を有するＰ２構築ブロックに関しては、Ｐ３およびＰ２またはＰ３およびＰ２−Ｐ１構築ブロックを（５ａ）と（５ｂ）の結合に関して以上で記載された工程に従うカルバメート形成反応を用いて結合させる。ピロリジン部分を有するＰ２ブロックを結合させる一般的な工程は以下の反応スキームに表わされており、ここでＬ３は以上で特定された通りでありそしてＬ４は基−Ｏ−ＰＧ２、基
Figure 0005171624
である。
Figure 0005171624
１つの態様では、（１５ａ）におけるＬ４が基−ＯＰＧ２であり、ＰＧ２基は除去することができそして生じた酸をシクロプロピルアミノ酸（１２ａ）または（１２ｂ）と結合させて、Ｌ２が基（ｄ）または（ｅ）である中間体（１２ｄ）または（１２ｅ）を生成する。
Ｐ３ブロックをＰ２ブロックまたはＰ２−Ｐ１ブロックに結合させるための一般的な工程は以下のスキームに示されており、ここでＰ２はシクロペンタンまたはシクロペンテンである。Ｌ３およびＬ４は以上で特定された通りである。
Figure 0005171624
特定の態様では、Ｌ３およびＬ４が一緒になって（１４ａ）におけるようにラクトン架橋を形成することができ、そしてＰ３ブロックとＰ２ブロックの結合は以下の通りである：
Figure 0005171624
二環式ラクトン（１４ａ）をアミド形成反応において（５ｂ）と反応させてアミド（１６ｃ）にし、そこではラクトン架橋が解放されて（１６ｄ）になる。アミド形成およびラクトン開放反応に関する反応条件は以上または以下に記載されている通りである。中間体
（１６ｄ）を引き続き上記のようにＰ１に結合させることもできる。
上記のように、以上のスキームにおける反応は（５ａ）、（７ａ）または（８ａ）と（５ｂ）との反応、そして特に（５ａ）、（７ａ）または（８ａ）と（５ｂ）との反応に相当するＬ４が基（ｄ）または（ｅ）である上記反応に関して以上で記載されているのと同じ工程を用いて行われる。
式（Ｉ）の化合物の製造において使用される構築ブロックＰ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３は当該技術で既知の中間体から出発して製造することができる。多くのそのような合成は以下でさらに詳細に記載される。
個別の構築ブロックを最初に製造しそして引き続き一緒にまたは交互に結合させることができ、構築ブロックの前駆体をその後の段階で一緒に結合させそして改変して所望する分子組成にすることができる。
副反応を回避するために、各構築ブロック内の官能基を保護することができる。
Ｐ２構築ブロックの合成
Ｐ２構築ブロックは、ピロリジン、シクロペンタン、または基−Ｏ−Ｒ４で置換されたシクロペンタン部分のいずれかを含有する。
ピロリジン部分を含有するＰ２構築ブロックは、市販のヒドロキシプロリンから誘導されうる。
シクロペンタン環を含有するＰ２構築ブロックの製造は、以下のスキームに示されているようにして行うことができる。
Figure 0005171624
二環式酸（１７ｂ）は、例えば、３，４−ビス（メトキシカルボニル）−シクロペンタノン（１７ａ）から、Ｒｏｓｅｎｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．によりＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４６（１９９２）１１２７−１１２９に記載されている通りにして製造することができる。この工程における第一段階は、例えばメタノールの如き溶媒中でのホウ水素化ナトリウムのような還元剤を用いるケト基の還元、その後のエステル類の加水分解お
よびラクトン形成工程を用いる、特に例えばピリジンの如き弱塩基の存在下で無水酢酸を用いることによる、最終的な二環式ラクトン（１７ｂ）への閉環を含む。（１７ｂ）におけるカルボン酸官能基を次に例えば基ＰＧ２の如き以上で特定されている適当なカルボキシル保護基を導入することにより保護して、二環式エステル（１７ｃ）を与えることができる。基ＰＧ２は特に酸−不安定性であり、例えばｔ．ブチル基であり、そして例えばルイス酸の存在下におけるイソブテンを用いるまたは塩基、例えばジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下におけるジクロロメタンのような溶媒中での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いる処理により導入される。上記の反応条件を用いる、特に水酸化リチウムを用いる、（１７ｃ）のラクトン開放が酸（１７ｄ）を生成し、それはさらにＰ１構築ブロックとの結合反応で使用することができる。（１７ｄ）内の遊離酸は、好ましくはＰＧ２に選択的に分解可能である酸保護基ＰＧ２ａで、保護することもでき、そしてヒドロキシ官能基を基−ＯＰＧ１にまたは基−Ｏ−Ｒ４に転化することができる。基ＰＧ２の除去で得られる生成物は中間体（１７ｇ）および（１７ｉ）であり、それらは以上で特定された中間体（１３ａ）または（１６ａ）に相当する。
特定の立体化学性を有する中間体は、以上の反応順序で中間体を分割することにより、製造することができる。例えば、（１７ｂ）は当該技術で既知の工程に従い、例えば光学的に活性な塩基との塩形成作用によりまたはキラルクロマトグラフィーにより、分割することができ、そして生じた立体異性体を上記の通りにさらに処理することができる。（１７ｄ）内のＯＨおよびＣＯＯＨ基はシス位置である。トランス同族体は、ＯＨ官能基を有する炭素のところで、立体化学性を逆転させるＯＰＧ１またはＯ−Ｒ４を導入する反応で特定の試薬を用いることにより立体化学性を逆転させることにより製造することができる。
１つの態様では、中間体（１７ｄ）をＰ１ブロック（１２ｂ）または（１２ｃ）に結合させることができ、この結合反応は同じ条件を用いる（１３ａ）または（１６ａ）と同じＰ１ブロックとの結合に相当する。その後の上記の通りの−Ｏ−Ｒ４置換基の導入、それに続く酸保護基ＰＧ２の除去が中間体（８ａ−１）を生成し、それらは中間体（７ａ）の亜群または中間体（１６ａ）の一部である。ＰＧ２除去の反応生成物をさらにＰ３構築ブロックに結合させることができる。１つの態様では、（１７ｄ）内のＰＧ２はｔ．ブチルであり、それは酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去することができる。
Figure 0005171624
不飽和Ｐ２構築ブロック、すなわちシクロペンテン環は以下のスキームに説明されている通りにして製造することができる。
Figure 0005171624
Ｄｏｌｂｙ ｅｔ ａｌ．によりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６（１９７１）１２７７−１２８５に記載されたような３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１７ａ）の臭素化−排除反応、その後のホウ水素化ナトリウムのような還元剤を用いるケト官能基の還元がシクロペンテノール（１９ａ）を与える。例えば水酸化リチウムを用いるジオキサンおよび水の混合物のような溶媒中での選択的なエステル加水分解が、ヒドロキシ置換されたモノエステルシクロペンテノール（１９ｂ）を与える。
Ｒ２が水素以外でもありうる不飽和Ｐ２構築ブロックは以下のスキームに示されているようにして製造することができる。
Figure 0005171624
特にクロロ蟻酸ピリジニウムのような酸化剤による、市販の３−メチル−３−ブテン−１−オール（２０ａ）の酸化が（２０ｂ）を生成し、それが例えばメタノール中での塩化アセチルを用いる処理により対応するメチルエステルに転化され、引き続き臭素を用いる臭素化反応がα−ブロモエステル（２０ｃ）を生成する。後者を次に（２０ｄ）からエステル形成反応により得られるアルケニルエステル（２０ｅ）と縮合させうる。（２０ｅ）内のエステルは好ましくはｔ．ブチルエステルであり、それは対応する市販の酸（２０ｄ）から、例えばジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下における二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いる処理により製造することができる。中間体（２０ｅ）をテトラヒドロフランのような溶媒の中で例えばリチウムジイソプロピルアミドの如き塩基で処理し、そして（２０ｃ）と反応させてアルケニルジエステル（２０ｆ）を与える。上記の通りにして行われるオレフィンメタセシス反応による（２０ｆ）の環化が、シクロペンテン誘導体（２０ｇ）を与える。（２０ｇ）の立体選択的エポキシド化をヤコブセン（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）非対称的エポキシド化方法を用いて行ってエポキシド（２０ｈ）を得ることができ
る。最後に、例えば塩基、特にＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン）、の添加による塩基性条件下でのエポキシド開放反応がアルコール（２０ｉ）を生成する。場合により、中間体（２０ｉ）内の二重結合を、例えば炭素上パラジウムのような触媒を用いる接触水素化により、還元して対応するシクロペンタン化合物を生成することができる。ｔ．ブチルエステルを除去して対応する酸にすることができ、それを引き続きＰ１構築ブロックと結合させる。
−Ｏ−Ｒ４基はピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に対して本発明に従う化合物の合成のいずれかの簡便な段階で導入することができる。１つの方法は、最初に−Ｏ−Ｒ４基を該環に導入しそして引き続き他の所望する構築ブロック、すなわちＰ１（場合によりＰ１’テールを有する）およびＰ３、を加え、引き続き大員環を形成することである。別の方法は、−Ｏ−Ｒ４置換基を含有しない構築ブロックＰ２をそれぞれＰ１およびＰ３と結合させそして大員環形成の前または後に−Ｏ−Ｒ４基を加えることである。後者の工程では、Ｐ２部分はヒドロキシ基を有し、それはヒドロキシ保護基ＰＧ１により保護されうる。
（４ａ）から出発する（Ｉ）の合成に関して以上で記載されているものと同様にしてヒドロキシ置換された中間体（２１ａ）または（２１ｂ）を中間体（４ｂ）と反応させることにより、Ｒ４基を構築ブロックＰ２に対して導入することができる。これらの反応は以下のスキームに表わされており、ここでＬ２は以上で特定されている通りでありそしてＬ５およびＬ５ａは互いに独立してヒドロキシ、カルボキシル保護基−ＯＰＧ２または−ＯＰＧ２ａを表わし、或いはＬ５はＰ１基、例えば以上で特定された基（ｄ）もしくは（ｅ）、を表わすこともでき、或いはＬ５ａはＰ３基、例えば以上で特定された基（ｂ）、を表わすこともできる。基ＰＧ２およびＰＧ２ａは以上で特定されている通りである。基Ｌ５およびＬ５ａがＰＧ２またはＰＧ２ａである場合には、それらは各基が他方に選択的に分解可能であるように選択される。例えば、Ｌ５およびＬ５ａの一方がメチルまたはエチル基でありそして他方がベンジルまたはｔ．ブチル基であることができる。
１つの態様では、（２１ａ）においてＬ２がＰＧであり且つＬ５が−ＯＰＧ２であるか、または（２１ｄ）においてＬ５ａが−ＯＰＧ２であり且つＬ２が−ＯＰＧ２であり、そしてＰＧ２基が上記の通りにして除去される。
Figure 0005171624
別の態様では、基Ｌ２がＢＯＣであり、Ｌ５がヒドロキシでありそして出発物質（２１ａ）が市販のＢＯＣ−ヒドロキシプロリン、またはそのいずれかの他の立体異性体形態、例えばＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリン、特に後者のトランス異性体である。（２１ｂ）内のＬ５がカルボキシル−保護基である場合には、それは（２１ｃ）に関して以上で記載されている工程に従い除去することができる。さらに別の態様では、（２１ｂ−１）内のＰＧはＢｏｃでありそしてＰＧ２は低級アルキルエステル、特にメチルまたはエチルエステルである。後者のエステルから酸への加水分解は、標準的な工程、例えばメタノール中の塩酸を用いるまたはアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨを用いる、特にＬｉＯＨを用いる加水分解により行うことができる。別の態様では、ヒドロキシ置換されたシクロペンタンまたはシクロペンテン同族体（２１ｄ）が（２１ｅ）に転化され、それはＬ５およびＬ５ａが−ＯＰＧ２または−ＯＰＧ２ａである場合には基ＰＧ２の除去により対応する酸（２１ｆ）に転化されうる。（２１ｅ−１）内のＰＧ２ａの除去は同様な中間体をもたらす。
イソキノリン誘導体である中間体（４ｂ）は当該技術で既知の工程を用いて製造することができる。例えば、米国特許第２００５／０１４３３１６号明細書はＲ４−ＯＨまたはＲ４−ＬＧ中間体としてのイソキノリン類の種々の合成方法を提供する。そのようなイソキノリン類の合成に関する方法はＮ．Ｂｒｉｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ，２００２，５７６１に記載されておりそして以下に示されており、ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｂ’はＲ４−基上の置換基に関してここで定義された意味を有するイソキノリン部分上の置換基である。
Figure 0005171624
桂皮酸誘導体（２２ｂ）を三段階方法で１−クロロイソキノリン類に転化させる。生じたクロロイソキノリン類（２２ｅ）は引き続きここに記載されているようにしてヒドロキシピロリジン、ヒドロキシシクロペンタンまたはヒドロキシシクロペンテン誘導体と結合されうる。第一段階で、桂皮酸（２２ｂ）内のカルボキシル基は、例えば塩基の存在下におけるクロロ蟻酸Ｃ１−６アルキル（特にメチルまたはエチル）エステルを用いる処理により活性化される。生じた混合無水物を次にナトリウムアジドで処理してアシルアジド類（２２ｃ）を生成する。数種の他の方法がカルボン酸類からのアシルアジド類の生成に利用可能であり、例えばカルボン酸を例えば塩化メチレンの如き非プロトン性溶媒中で塩基の存在下でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理することができる。次の段階で、アシルアジド類（２２ｃ）を、特にアシルアジド類を例えばジフェニルエーテルの如き高沸点溶媒の中で加熱することにより、対応するイソキノロン類（２２ｄ）に転化させる。出発桂皮酸類（２２ｄ）は市販されているか或いは対応するベンズアルデヒド類（２２ａ）からマロン酸類もしくはそれらの誘導体との直接縮合によりまたはウィティッヒ反応を用いることにより得られうる。中間体であるイソキノロン類（２２ｄ）は例えばオキシ塩化燐の如きハロゲン化剤を用いる処理により対応する１−クロロ−イソキノリン類に転化されうる。
イソキノリン類であるＲ４−基はＫ．Ｈｉｒａｏ，Ｒ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ，Ｙ．Ｙａｎｏ，Ｈ．Ｔｓｕｅ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４２（１）１９９６，４１５−４２２に記載されているような工程に従い製造することもできる。
Figure 0005171624
イソキノリン環系の合成用の別の方法はポメランツ−フリッツ（Ｐｏｍｅｒａｎｚ−Ｆｒｉｔｓｈ）工程である。この方法はベンズアルデヒド誘導体（２３ａ）からの官能化されたイミン（２３ｂ）への転化で始まり、それを次に高められた温度における酸を用いる処理によりイソキノリン環系に転化させる。この方法は、星印により示されるＣ８位置で置換されたイソキノリン中間体を製造するために特に有用である。中間体であるイソキノリン類（２３ｃ）は２段階方法で対応する１−クロロキノリン類（２３ｅ）に転化させうる。第一段階は、例えばジクロロメタンの如き適当な溶媒中での例えばメタ−クロロ過安息香酸の如き過酸化物を用いるイソキノリン（２３ｃ）の処理によるイソキノリンＮ−オキシド（２３ｄ）の生成を含んでなる。中間体（２３ｄ）を例えばオキシ塩化燐の如きハロゲン化剤を用いる処理により対応する１−クロロイソキノリンに転化させる。
イソキノリン環系の合成用の別の方法が以下のスキームに示される。
Figure 0005171624
この方法では、オルト−アルキルベンズアミド誘導体（２４ａ）のアニオン形態が例えばＴＨＦの如き溶媒中でのｔｅｒｔ−ブチルリチウムの如き強塩基を用いる処理により得られ、そして引き続きニトリル誘導体と縮合されて、イソキノリン（２４ｂ）を生成する。後者は上記の方法により対応する１−クロロイソキノリンに転化されうる。（２４ａ）内のＲ’およびＲ’’はアルキル基、特にＣ１−４アルキル基、例えばメチルまたはエチルである。
以下のスキームはイソキノリン類の合成用の別の方法を示す。
Figure 0005171624
中間体（２４ａ）は上記のように強塩基を用いて脱プロトン化される。Ｒ’およびＲ’’は以上で特定されている。生じた中間体アニオンをエステル（２５ａ）と縮合させて、ケトン中間体（２５ｂ）を得る。次の反応で、後者の中間体（２５ｂ）を高められた温度においてアンモニアまたはアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウム、と反応させて、イソキノロン（２４ｂ）の生成をもたらす。
一般構造（２５ａ）を有する種々のカルボン酸類を上記の合成において使用することができる。これらの酸類は市販されているかまたは当該技術で既知の工程により製造することができる。Ｂｅｒｄｉｋｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．によりＣｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），４２７−４３３に記載された工程に従う２−（置換された）アミノカルボキシ−アミノチアゾール誘導体（２５ａ−１）の製造例が以下の反応スキームに示されており、それは２−カルボキシ−４−イソプロピル−チアゾール（２５ａ−１）の製造を説明している：
Figure 0005171624
チオオキサミン酸エチル（２６ａ）をβ−ブロモケトン（２６ｂ）と反応させてチアゾリルカルボン酸エステル（２６ｃ）を生成し、それを加水分解して対応する酸（２５ａ−１）にする。これらの中間体内のエチルエステルは以上で定義されたような他のカルボキシル保護基ＰＧ２により置換されうる。以上のスキームにおいて、Ｒ４ｃは以上で定義された通りでありそして特にＣ１−４アルキル基、より特にｉ．プロピルである。
ブロモケトン（２６ｂ）は３−メチル−ブタン−２−オン（ＭＩＫ）からシリル化剤（例えばＴＭＳＣＩ）を用いて適当な塩基（特にＬｉＨＭＤＳ）および臭素の存在下で製造することができる。
別のカルボン酸（２５ａ）、特に置換されたアミノチアゾールカルボン酸（２５ａ−１）、の合成は以下で説明される：
Figure 0005171624
特にＣ１−６アルキルである種々の置換基Ｒ４ａを有するチオウレア（２７ｃ）はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下におけるジクロロメタンのような溶媒中での適当なアミン（２７ａ）とイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応、その後の酸性条件下でのｔｅｒｔ−ブチル基の除去により製造することができる。チオウレア誘導体（２７ｃ）と３−ブロモピルビン酸とのその後の縮合がチアゾールカルボン酸（２５ａ−２）を与える。
イソキノリン類のさらに別の製造方法は以下の反応スキームで説明される。
Figure 0005171624
この方法の第一段階で、オルト−アルキルアリールアミン誘導体（２８ａ）を脱プロトン化条件（例えばｓｅｃ−ブチルリチウム、ＴＨＦ）にかけそして生じたアニオンを活性化されたカルボン酸誘導体、例えばウェインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド（２８ｂ）、と縮合させる。生じたケトイミン（２８ｃ）を高められた温度における酢酸アンモニウムとの縮合によりイソキノリン（２８ｄ）に転化させる。このようにして得られたイソキノリン類をここに記載された方法により対応する１−クロロイソキノリン類に転化させうる。
ここに記載されたイソキノリン類は、そのままでのまたは式（Ｉ）の化合物の中のもしくはここに挙げられた中間体のいずれかの中のヒドロキシ−ピロリジン、ヒドロキシシクロペンタンもしくはヒドロキシシクロペンタン部分に加えられてのいずれかで、さらに官能化されうる。そのような官能化の例を以下で説明する。
Figure 0005171624
以上のスキームは、そこからアルコキシドが誘導されるアルコール溶媒中のナトリウムまたはカリウムアルコキシドを用いる（２９ａ）の処理による、１−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンから対応する１−クロロ−６−Ｃ１−６アルコキシ−イソキノリン部分（２９ｂ）への転化を示す。以上のスキームにおけるＬ６はハロまたは基
Figure 0005171624
を表わし、以上のスキームにおけるＲはＣ１−６アルキルを表わしそしてＬＧは脱離基である。１つの態様では、ＬＧはフルオロである。Ｌ７およびＬ８はＰ２部分のこれらの位置で結合されうる種々の置換基、特に例えばＯＬ５の如き基、を表わし、或いはＬ８はＰ１基であり且つＬ７はＰ３基であることができ、或いはＬ７およびＬ８は一緒になって式（Ｉ）の化合物の大環状環系の残部を形成しうる。
以下のスキームはスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応によるイソキノリン類の変換例を与える。環が適当なに活性化されるかまたは官能化される限り、例えばクロロを用いて、これらの結合を使用してイソキノリンを環系の各位置で官能化することができる。
Figure 0005171624
この工程は１−クロロイソキノリン（３０ａ）で始まり、それを例えばメタクロロ過安息香酸の如き過酸化物を用いる処理で対応するＮ−オキシド（３０ｂ）に転化させる。後者の中間体をハロゲン化剤、例えばオキシ塩化燐を用いる処理により対応する１，３−ジクロロ−イソキノリン（３０ｃ）に転化させる。中間体（３０ｃ）を−Ｏ−Ｒ４−基を導入するためのここに記載された方法を用いて中間体（３０ｄ）［ここで、Ｌ６は基ＰＧであり、ここでＸはＮであり、またはＬ６は基−ＣＯＯＰＧ２であり、ここでＸはＣである］と結合させて、中間体（３０ｅ）を与えることができる。中間体（３０ｅ）をパラジウム触媒および塩基の存在下における、例えばＴＨＦ、トルエンまたは双極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦの如き溶媒中でのアリールボロン酸を用いるスズキ反応を使用して誘導化して、Ｃ３−アリールイソキノリン中間体（３０ｆ）を与える。ヘテロアリールボロン酸をこの結合方法で使用してＣ３−アリールイソキノリン類を与えることもできる。
アリールまたはヘテロアリール基を有するイソキノリン系統のスズキ結合を式（Ｉ）の化合物の製造におけるその後の合成段階で使用することもできる。他のパラジウム触媒反応、例えば米国特許第２００５／１０４３３１６号明細書に示されているようなヘック（Ｈｅｃｋ）、ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）またはスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）結合、を使用することによりイソキノリン環系を官能化することもできる。
Ｐ１構築ブロックの合成
Ｐ１断片の製造で使用されるシクロプロパンアミノ酸は市販されているかまたは当該技術で既知の工程を用いて製造することができる。
特に、アミノ−ビニル−シクロプロピルエチルエステル（１２ｂ）は国際公開第００／０９５４３号パンフレットに記載された工程に従いまたは以下のスキームに説明されている通りにして得ることができ、ここでＰＧ２は以上で特定されたようなカルボキシル保護基である：
Figure 0005171624
塩基の存在下における１，４−ジハロ−ブテンを用いる市販のまたは容易に得られうるイミン（３１ａ）の処理が（３１ｂ）を製造し、それが加水分解後に、カルボキシル基に対するｓｙｎにアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）を生成する。エナンチオマー混合物（１２ｂ）の分割が（１２ｂ−１）を生ずる。分割は当該技術で既知の工程、例えば酵素分離、キラル酸を用いる結晶化、もしくは化学的誘導化を用いてまたはキラルカラムクロマトグラフィーにより行われる。中間体（１２ｂ）または（１２ｂ−１）を上記のように適当なＰ２誘導体に結合させることができる。
Ｒ１が−ＯＲ５または−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６である一般式（Ｉ）に従う化合物の製造用のＰ１構築ブロックはエステルまたはアミド形成用の標準的条件下でアミノ酸（３２ａ）を
それぞれ適当なアルコールまたはアミンと反応させることにより製造することができる。ＰＧが以上で特定されている通りである以下の反応スキームに概略記述されているように、シクロプロピルアミノ酸（３２ａ）はＮ−保護基ＰＧの導入およびＰＧ２の除去により製造され、そしてアミノ酸（３２ａ）がアミン（１２ｃ−１）またはエステル（１２ｃ−２）に転化され、それらは中間体（１２ｃ）の亜群である。
Figure 0005171624
（３２ａ）とアミン（２ｂ）との反応はアミド形成工程である。（２ｃ）との同様な反応はエステル形成反応である。両者とも上記の工程に従い製造することができる。この反応は中間体（３２ｂ）または（３２ｃ）を生成し、そこからアミノ保護基が例えば上記のような標準的方法により除去される。これは引き続き所望する中間体（１２ｃ−１）を生ずる。出発物質（３２ａ）は上記の中間体（１２ｂ）から、最初のＮ−保護基ＰＧの導入およびその後の基ＰＧ２の除去により製造することができる。
１つの態様では、（３２ａ）と（２ｂ）の反応はＴＨＦのような溶媒中での例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）などの如き結合剤を用いるアミノ酸の処理、その後の例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の如き塩基の存在下における（２ｂ）との反応により行われる。或いは、アミノ酸をジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下において（２ｂ）で処理し、引き続き例えばヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ(R)として市販されている）の如き結合剤で処理して、スルホンアミド基の導入を行うことができる。
中間体（１２ｃ−１）または（１２ｃ−２）を引き続き上記のように適当なプロリン、シクロペンタンまたはシクロペンテン誘導体に結合させうる。
Ｐ３構築ブロックの合成
Ｐ３構築ブロックは市販されているかまたは当業者に既知の方法に従い製造することができる。これらの方法の１つは以下のスキームに示されておりそしてモノアシル化されたアミン類、例えばトリフルオロアセトアミドまたはＢｏｃ−保護されたアミンを使用する。
Figure 0005171624
以上のスキームにおいて、ＲはＣＯ基と一緒になったＮ−保護基を形成し、特にＲはｔ−ブトキシ、トリフルオロメチルであり、Ｒ３およびｎは以上で定義されている通りでありそしてＬＧは脱離基、特にハロゲン、例えばクロロまたはブロモである。
モノアシル化されたアミン類（３３ａ）を強塩基、例えば水素化ナトリウム、で処理しそして引き続き試薬ＬＧ−Ｃ５−８アルケニル（３３ｂ）、特にハロＣ５−８アルケニル、と反応させて、対応する保護されたアミン類（３３ｃ）を生成する。（３３ｃ）の脱保護が（５ｂ）を与え、それが構築ブロックＰ３である。脱保護は官能基Ｒに依存するため、Ｒがｔ−ブトキシである場合には対応するＢｏｃ−保護されたアミンの脱保護は酸性処理、例えばトリフルオロ酢酸、を用いて行うことができる。或いは、Ｒが例えばトリフルオロメチルである時には、Ｒ基の除去は塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて行われる。
以下のスキームはＰ３構築ブロックのさらに別の製造方法、すなわち第一級Ｃ５−８アルケニルアミン類のガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ）合成を説明しており、それは以上で特定された塩基、例えばＮａＯＨもしくはＫＯＨ、および（３３ｂ）を用いるフタルイミド（３４ａ）の処理、その後の中間体Ｎ−アルケニルイミドの加水分解により行うことができ、第一級Ｃ５−８アルケニルアミン（５ｂ−１）を生成する。
Figure 0005171624
以上のスキームにおいて、ｎは以上で定義された通りである。
式（Ｉ）の化合物は互いに当該技術で既知の官能基転換反応に従い転化させうる。例えば、アミノ基をＮ−アルキル化することができ、ニトロ基をアミノ基に還元することができ、ハロ原子を別のハロで交換することができる。
式（Ｉ）の化合物は３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術で既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化させうる。該Ｎ−酸化反応は一般的には、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより実施しうる。適する無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばヒドロ過酸化ｔｅｒｔ−ブチルを含んでなる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノール
など、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。ジアステレオマーは物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば、向流分布、液体クロマトグラフィーなどにより分離されうる。
式（Ｉ）の化合物は、当該技術で既知の分割工程に従い互いに分離できるエナンチオマーのラセミ混合物として得られうる。充分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸またはキラル塩基との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態を引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離し、そしてエナンチオマー類をそこからアルカリまたは酸により遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態の別の分離方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を使用する液体クロマトグラフィーを包含する。反応が立体特異的に起きる限り、該純粋な立体化学的異性体形態は適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成することができる。これらの方法はエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することができる。
別の面で、本発明は治療的に有効な量のここで特定される式（Ｉ）の化合物またはここで特定される式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの化合物、および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関する治療的に有効な量は、感染した被験体または感染する危険性のある被験体においてウイルス感染症、そして特にＨＣＶウイルス感染症に対して予防的に作用し、安定化させまたは軽減させるのに充分な量である。さらに別の面で、本発明は製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効な量のここで特定される式（Ｉ）の化合物またはここで特定される式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの化合物を密に混合することを含んでなるここで特定される製薬学的組成物を製造する方法にも関する。
従って、本発明の化合物またはそれらの亜群は投与目的のために種々の製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、全身投与薬品用に一般的に使用される全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての有効量の特定化合物を、場合により付加塩形態または金属錯体で、製薬学的に許容可能な担体と密に混合して一緒にし、この担体は投与に所望される調剤の形態によって広範囲の形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は望ましくは、特に、経口的、直腸、皮下または非経口的注射による投与に適する単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口液体調剤の場合には例えば、水、グリコール類、油類など、または散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、この場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口的組成物に関しては、担体は一般的に少なくとも大部分の殺菌水を含んでなるが、例えば、溶解を助けるための他の成分も包含されうる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤を製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、この場合には適する液体の担体、懸濁化剤などを使用できる。使用直前に液体形態調剤に転化されることが意図される固体形態調剤も包含される。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、この添加剤は皮膚に有意な副作用をもたらさないものである。
本発明の化合物は経口的な吸入または通気を介してこの方法による投与のために当該技術で使用される方法および調剤により投与することもできる。それ故、一般的には本発明の化合物を肺に液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与することができ、液剤が好ましい。経口的な吸入または通気を介する液剤、懸濁剤または乾燥散剤の分配用に開発されたいずれのシステムでも本化合物の投与に適する。
それ故、本発明は式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる口を通る吸入または通気による投与に適する製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は噴霧化されたまたはエーロゾル化された服用量での液剤の吸入を介して投与される。
投与の容易さおよび薬用量の均一性のために上記の製薬学的組成物を単位薬用量形態に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は必要な製薬学的担体と組み合わされて所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻み目付きもしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤パケット剤、ウエファー剤、注射液剤もしくは懸濁剤など、並びにそれらの分離された複数分である。
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性質を示す。本発明の化合物および方法を用いて処置可能なウイルス感染症およびそれらに関連する疾病は、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルス類によりもたらされる感染症、例えば黄熱、デング熱（１−４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マーレー渓谷脳炎、西ナイルウイルスおよびクンジンウイルス、を包含する。ＨＣＶに関連する疾病は、進行性肝臓線維症、肝硬変をもたらす炎症および壊死、末期肝臓疾病、およびＨＣＣを包含し、そして他の病原性フラビウイルスに関する疾病は黄熱、デング熱、出血熱および脳炎を包含する。多くの本発明の化合物はさらにＨＣＶの突然変異菌株に対しても活性である。さらに、本発明の化合物の多くは好ましい薬物動力学的特徴を示しそして許容可能な半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）およびピーク値に関する魅力的な性質を有し且つ例えば不充分な急速開始や組織貯留の如き好ましくない現象がない。
式（Ｉ）の化合物のＨＣＶに対するインビトロ抗ウイルス活性を、Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３をベースとし、Ｋｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４により記載されたさらなる変更を行った細胞ＨＣＶレプリコンシステムの中で試験し、それは実施例部分でさらに例示されている。このモデルはＨＣＶに関する完全な感染症モデルではないが、現在入手可能な自律性ＨＣＶ ＲＮＡ複製の最もしっかりしたそして有効なモデルである。この細胞モデルにおいて抗−ＨＣＶ活性を示す化合物は哺乳動物におけるＨＣＶ感染症の処置におけるさらなる開発候補として考えられる。ＨＣＶ機能を特異的に妨害する化合物とＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性または細胞静止効果を与えるものとを区別することが重要であり、そしてその結果としてＨＣＶ
ＲＮＡまたは結合されたレポーター酵素濃度における低下をもたらすことが認識されるであろう。例えばフルオロジェン性（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ）レドックス染料、例えばレサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）、を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞毒性の評価用の検定が当分野で既知である。さらに、結合されたレポーター遺伝子活性、例えばハエ・ルシフェラーゼ、の非選択的な阻害の評価に関する細胞対抗スクリーンも存在する。構造的に活性な遺伝子プロモーターにその発現が依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子との安定なトランスフェクションにより適切な細胞タイプを用意することができ、そしてそのような細胞を非選択的阻害剤を排除するための対抗−スクリーンとして使用
することができる。
それらの抗ウイルス性質、特にそれらの抗−ＨＣＶ性質のために、式（Ｉ）の化合物またはそれらの亜群、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体形態はウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症に罹った個体の処置においてそしてこれらの感染症の予防のために有用である。一般的に、本発明の化合物はウイルス、特に例えばＨＣＶの如きフラビウイルスに感染した温血動物の処置において有用でありうる。
従って本発明の化合物またはそれらの亜群は薬品として使用することができる。薬品または処置方法としての該使用はウイルス感染した被験体またはウイルス感染の疑いのある被験体に対するウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症に関連する症状を撲滅するために有効な量の全身的な投与を含んでなる。
本発明はまた、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の処置または予防のための薬品の製造における本発明の化合物またはそれらの亜群の使用にも関する。
本発明はさらに、抗−ウイルス有効量のここで特定される式（Ｉ）の化合物またはここで特定される式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの投与を含んでなるウイルス、特にＨＣＶ、により感染されたかまたは感染の危険性のある温血動物の処置方法にも関する。
また、既知の抗−ＨＣＶ化合物、例えば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化されたインターフェロン−αおよび／またはリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、並びに式（Ｉ）の化合物の組み合わせを組み合わせ療法における薬品として使用することができる。用語「組み合わせ療法」は、ＨＣＶ感染症の処置における、特にＨＣＶによる感染症の処置における、同時、別個または順次使用のための組み合わせ調剤としての（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）場合により他の抗−ＨＣＶ化合物を必ず含有する製品に関する。
抗−ＨＣＶ化合物はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ寿命サイクル内の別の標的の阻害剤、および免疫調整剤、抗ウイルス剤、およびそれらの組み合わせから選択される剤を包含する。
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤はＮＭ２８３（バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ））、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６およびＲ−１４７９を包含するが、それらに限定されない。
ＨＣＶプロテアーゼ類の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）は国際公開第０２／１８３６９号パンフレット（例えば、２７３頁９−２２行および２７４頁４行〜２７６頁１１行参照）の化合物、ＢＩＬＳ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４、およびＳＣＨ−６を包含するが、それらに限定されない。使用できる別の剤は、国際公開第９８／１７６７９号パンフレット、国際公開第００／０５６３３１号パンフレット（ベルテックス（Ｖｅｒｔｅｘ））、国際公開第９８／２２４９６号パンフレット（ロシェ（Ｒｏｃｈｅ））、国際公開第９９／０７７３４号パンフレット（ベーリンゲル・インゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ））、国際公開第２００５／０７３２１６号パンフレット、国際公開第２００５０７３１９５号パンフレット（メジビル（Ｍｅｄｉｖｉｒ））に開示されているものおよび構造的に同様な剤である。
ＨＣＶ寿命サイクルにおけるＮＳ３ヘリケースを包含する他の標的の阻害剤は、メタロ
プロテアーゼ阻害剤、アンチセンス・オリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など、ｓｉＲＮＡ類、例えばＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど、ベクター−コードされた短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＤＮＡザイム類、ＨＣＶ特異的リボザイム類、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ．１３９１９など、侵入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど、アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）、ＵＴ−２３１Ｂなど、ＫＰＥ−０２００３００２、およびＢＩＶＮ４０１である。
免疫調節剤は、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロンなどを包含する天然および組み換えインターフェロンイソ形態化合物、例えばＩｎｔｒｏｎ Ａ(R)、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ(R)、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００(R)、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ(R)、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ(R)、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ(R)、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ ＭＰ(R)、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ(R)、ＩＦＮ−ｂｅｔａ(R)、Ｆｅｒｏｎ(R)など、ポリエチレングリコール誘導化された（ペグ化された）インターフェロン化合物、例えばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ(R)）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ(R)）、ペグ化されたＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など、インターフェロン化合物の長期作用性調剤および誘導体、例えばアルバミン−縮合インターフェロンアルブフェロンαなど、細胞内でインターフェロンの合成を刺激する化合物、例えばレシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）など、インターロイキン類、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増加させる化合物、例えばＳＣＶ−０７など、ＴＯＬＬ−類似受容体作用物質、例えばＣｐＧ−１０１０１（アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ））、イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）など、チモシンα−１、ＡＮＡ−２４５、ＡＮＡ−２４６、ヒスタミン塩酸塩、プロパゲルマニウム、テトラクロロデカオキシド、アムプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＩＭＰ−３２１、ＫＲＮ−７０００、抗生物質、例えばシバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＸＴＬ−６８６５など、並びに予防用および治療用ワクチン類、例えばＩｎｎｏ Ｖａｃ Ｃ、ＨＣＶ Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などを包含するが、それらに限定されない。
他の抗ウイルス酸はリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、ＮＯＶ−２０５、タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、内部リボソーム侵入の阻害剤、広域ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば米国特許第５，８０７，８７６号明細書、米国特許第６，４９８，１７８号明細書、米国特許第６，３４４，４６５号明細書、米国特許第６，０５４，４７２号明細書、国際公開第９７／４００２８号パンフレット、国際公開第９８／４０３８１号パンフレット、国際公開第００／５６３３１号パンフレットの化合物、並びにミコフェノール酸およびそれらの誘導体、そしてＶＸ−９５０、メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）（ＶＸ−４９７）、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を包含するが、それらに限定されない）、または上記のいずれかの組み合わせを包含するが、それらに限定されない。
それ故、ＨＣＶ感染症を撲滅または処置するために、式（Ｉ）の化合物を、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化されたインターフェロン−αおよび／またはリバビリン、並びにＨＣＶエピトープを標的にする抗生物質をベースとした療法、低干渉性ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、リボザイム類、ＤＮＡザイム類、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリケースおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの小分子拮抗物質と組み合わせて同時投与することができる。
従って、本発明はＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬品の製造用の以上で定義された式（Ｉ）の化合物またはその亜群の使用に関
し、ここで該薬品は組み合わせ療法で使用され、該組み合わせ療法は好ましくは式（Ｉ）の化合物および別のＨＣＶ阻害化合物、例えば（ペグ化された）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンを含んでなる。
さらに別の面では、ここで特定される式（Ｉ）の化合物および抗−ＨＩＶ化合物の組み合わせが提供される。後者は好ましくは、薬品代謝に対する陽性効果および／またはバイオアベイラビリティーを改良する薬物動力学を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の例はリトナビルである。
そこで、本発明は（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）リトナビルまたはその製薬学的に許容可能な塩を含んでなる組み合わせをさらに提供する。
化合物リトナビルおよびその製薬学的に許容可能な塩、並びにその製造方法は国際公開第９４／１４４３６号パンフレットに記載されている。リトナビルの好ましい薬用量形態に関しては米国特許第６，０３７，１５７号明細書並びにそこに引用された文献である米国特許第５，４８４，８０１号明細書、米国特許第０８／４０２，６９０号明細書並びに国際公開第９５／０７６９６号パンフレットおよび国際公開第９５／０９６１４号パンフレットを参照のこと。リトナビルは以下の式：
Figure 0005171624
を有する。
別の態様では、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）リトナビルまたはその製薬学的に許容可能な塩を含んでなる組み合わせはここに記載された化合物から選択される追加の抗−ＨＣＶ化合物をさらに含んでなる。
本発明の１つの態様では、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）リトナビルまたはその製薬学的に許容可能な塩を組み合わせる段階を含んでなるここに記載された組み合わせの製造方法が提供される。本発明の別の態様は、組み合わせが１種もしくはそれ以上のここに記載された追加の剤を含んでなる方法を提供する。
本発明の組み合わせは薬品として使用することができる。薬品または処置方法としての該使用は、ＨＣＶ−感染患者に対するＨＣＶ並びに他の病原性フラビ−およびペスチウイルス類に関係する症状を撲滅するのに有効な量の全身的投与を含んでなる。従って、本発明の組み合わせは哺乳動物におけるＨＣＶ感染症に関係する感染症または疾病を処置、予防または撲滅するために、特にＨＣＶ並びに他の病原性フラビ−およびペスチウイルス類に関係する症状を処置するために、有用な薬品の製造において使用することができる。
本発明の１つの態様では、ここに記載された態様のいずれかに従う組み合わせおよび製薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる製薬学的組成物が提供される。特に、本発明は（ａ）治療的に有効な量の式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはその製薬学的に許容可能な塩、（ｂ）治療的に有効な量のリトナビルまたはその製薬学的に許容可能な塩、および（ｃ）製薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる製薬学的組成物が提供される。場合により、製薬学的組成物はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ寿命サイクルにおける別の標的の阻害剤、および免疫調節剤、抗ウイルス剤、並びにそれらの組み合わせから選択される追加の剤をさらに含んでなりうる。
組成物は例えば上記の薬用量形態の如き適当な製薬学的薬用量形態に調合することができる。活性成分の各々を別個に調合することができ、そして調剤を同時に投与することができ、または両者および所望するなら別の活性成分を含有する１個の調剤を提供することができる。
ここで使用される用語「組成物」は、特定された成分を含んでなる製品、並びに特定された成分の組み合わせから直接的にまたは間接的に生ずるいずれかの製品を包括することが意図される。
１つの態様では、ここで提供される組成物はＨＩＶ療法における同時、別個または順次使用のための組み合わせ調剤として調合することもできる。そのような場合には、一般式（Ｉ）の化合物またはその亜群を他の製薬学的に許容可能な賦形剤を含有する製薬学的組成物の中で調合し、そしてリトナビルを他の製薬学的に許容可能な賦形剤を含有する製薬学的組成物の中で別個に製造する。簡便には、これらの２種の製薬学的組成物は同時、別個または順次使用のためのキットの一部でありうる。
それ故、本発明の組み合わせの個別成分は療法過程中の異なる時点で別個にまたは同時に分割されたまたは単一の組み合わせ形態で投与することができる。本発明は従って全てのそのような同時または交互処置の処方を包括すると理解すべきであり、そして用語「投与する」はそれに応じて解釈すべきである。好ましい態様では、別個の薬用量形態がほぼ同時に投与される。
１つの態様では、本発明の組み合わせは、式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が単独で投与される時のバイオアベイラビリティーと比べて臨床的に改良するのに充分な量のリトナビルまたはその製薬学的に許容可能な塩を含有する。
別の態様では、ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間におけるＡＵＣ、または２４時間におけるＡＵＣから選択される式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の薬物動力学変数の少なくとも１つをＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が単独で投与される時の少なくとも１つ変数と比べて増加させるのに充分な量のリトナビルまたはその製薬学的に許容可能な塩を含有する。
別の態様はＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを改良する方法に関し、それはそのような改良を必要とする個体に対して治療的に有効な量の該組み合わせの各成分を含んでなるここで定義された組み合わせを投与することを含んでなる。
別の態様では、本発明はｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間におけるＡＵＣ、または２４時間におけるＡＵＣから選択される式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプ
ロテアーゼ阻害剤の薬物動力学変数の少なくとも１つの改良剤としてのリトナビルまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関し、但し条件としてこの使用は人間または動物の体内では施行されない。
ここで使用される用語「個体」は、処置、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、をさす。
バイオアベイラビリティーは全身的循環を達成する投与される服用量の一部であると定義される。ｔ１／２は半減期、すなわち血漿濃度がその元の値の半分に低下するためにかかった時間、を表わす。Ｃｓｓは定常状態濃度、すなわち薬品の流入速度が排出速度に等しい濃度、である。Ｃｍｉｎは投薬間隔中に測定された最低（最少）濃度として定義される。Ｃｍａｘは投薬間隔中に測定された最高（最大）濃度として定義される。ＡＵＣは指定された期間に関する血漿濃度−時間曲線下の面積として定義される。
本発明の組み合わせは該組み合わせに含まれる各成分に特異的な薬用量範囲で人間に投与することができる。該組み合わせに含まれる成分は一緒にまたは別個に投与することができる。式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはそれらの亜群およびリトナビルまたはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルは１日当たり０．０２〜５．０グラム程度の薬用量レベルを有することができる。
式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルが組み合わされて投与される時には、式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比は適切には約４０：１〜約１：１５、または約３０：１〜約１：１５、または約１５：１〜約１：１５、典型的には約１０：１〜約１：１０、そしてより典型的には約８：１〜約１：８、の範囲内である。約６：１〜の約１：６、または約４：１〜約１：４、または約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２、または約１．５：１〜約１：１．５の式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比も有用である。一面で、式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の重量はリトナビルのものに等しいかまたはそれより多く、ここで式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比は適切には約１：１〜約１５：１、典型的には約１：１〜約１０：１、そしてより典型的には約１：１〜約８：１、の範囲内である。約１：１〜の約６：１、または約１：１〜約５：１、または約１：１〜約４：１、または約３：２〜約３：１、または約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１．５：１の式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比も有用である。
ここで使用される用語「治療的に有効な量」は研究者、獣医師、医師または他の臨床士により本発明に照らして求められる、処置する疾病の徴候の緩和を包含する、組織、系統、動物または人間における生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物もしくは成分または製剤の量を意味する。本発明は２種もしくはそれ以上の剤を含んでなる組み合わせに関するため、「治療的に有効な量」は一緒になって所望する生物学的または医学的応答を引き出す剤の量である。例えば、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）リトナビルを含んでなる組成物の治療的に有効な量は一緒になった時に治療効果である組み合わせ効果を有する式（Ｉ）の化合物およびリトナビルの量であろう。
一般的に、抗ウイルス有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの体重であろう。必要な服用量を１日にわたり適当な間隔で１回、２回、３回、４回またはそれ以上の回数の（分割−）服用量として投与することが適切でありうる。該（分割−）服用量は、例えば１単位薬用量形態当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位薬用量形態として調合することができる。
正確な薬用量および投与の頻度は、当業者に既知であるように、使用する特定の式（Ｉ）の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重篤度、年令、体重、性別、疾病の程度、および特定患者の一般的な身体的状態、並びに個体が受けうる他の投薬に依存する。さらに、処置する被験体の応答によっておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価によって該有効１日量を増減しうることは明らかである。上記の有効１日量は従って単なる指針である。
１つの態様によると、式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルは１日１回または２回、好ましくは経口的に、同時投与することができ、ここで１服用量当たりの式（Ｉ）の化合物の量は約１〜２５００ｍｇでありそして１服用量当たりのリトナビルの量は約１〜２５００ｍｇである。別の態様では、１日１回または２回の同時投与に関する１服用量当たりの量は約５０〜約１５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物および約５０〜約１５００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様では、１日１回または２回の同時投与に関する１服用量当たりの量は約１００〜約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物および約１００〜約８００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様では、１日１回または２回の同時投与に関する１服用量当たりの量は約１５０〜約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物および約１００〜約６００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様では、１日１回または２回の同時投与に関する１服用量当たりの量は約２００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物および約１００〜約４００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様では、１日１回または２回の同時投与に関する１服用量当たりの量は約２００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物および約２０〜約３００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様では、１日１回または２回の同時投与に関する１服用量当たりの量は約１００〜約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物および約４０〜約１００ｍｇのリトナビルである。
１日１回または２回の薬用量に関する式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の例示組み合わせは５０／１００、１００／１００、１５０／１００、２００／１００、２５０／１００、３００／１００、３５０／１００、４００／１００、４５０／１００、５０／１３３、１００／１３３、１５０／１３３、２００／１３３、２５０／１３３、３００／１３３、５０／１５０、１００／１５０、１５０／１５０、２００／１５０、２５０／１５０、５０／２００、１００／２００、１５０／２００、２００／２００、２５０／２００、３００／２００、５０／３００、８０／３００、１５０／３００、２００／３００、２５０／３００、３００／３００、２００／６００、４００／６００、６００／６００、８００／６００、１０００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１２００、１０００／１２００、および１２００／１２００を包含する。１日１回または２回の薬用量に関する式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の他の例示組み合わせは１２００／４００、８００／４００、６００／４００、４００／２００、６００／２００、６００／１００、５００／１００、４００／５０、３００／５０、および２００／５０を包含する。
本発明の１つの態様では、ＨＣＶ感染症を処置するためまたはＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼを阻害するために有効な組成物とＣ型肝炎ウイルスによる感染症を処置するための組成物の使用を指示するラベルを含んでなる包装材料とを含んでなる製造品が提供され、ここで組成物は式（Ｉ）の化合物もしくはその亜群またはここに記載された組み合わせを含んでなる。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその亜群または式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤もしくはその製薬学的に許容可能な塩およびリトナビルも
しくはその製薬学的に許容可能な塩を組み合わせた本発明に従う組み合わせを、ＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼの成長を阻害する有効薬品の能力を測定するための試験もしくは検定または両者における標準または試薬としての使用のための有効量で含んでなるキットまたは容器に関する。
本発明の化合物および組成物は大量（ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ）標的−分析試料検定、例えばＨＣＶ処置における該組み合わせの効力を測定するためのものにおいて使用することができる。
以下の実施例は本発明を説明しそしてそれらに限定しないことを意図する。
実施例１：代表的な中間体の製造
１−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン（６）の合成
段階Ａ
Figure 0005171624
３−メチル−２−ブタノン（２７．０ｇ、３１３ミリモル）のメタノール（１５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に臭素（５０ｇ、３１３ミリモル）を加えた。反応を１０℃より下で進行させた（脱色）。撹拌を次に室温において３０分間にわたり続け、その後に水（１００ｍＬ）を加えた。１５分後に、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈しそしてＥｔ２Ｏジエチルエーテルで４回抽出した。エーテル抽出物を連続的に１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液、水、食塩水で洗浄し、そして乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）４２ｇ（８１％）の標的生成物を液体として与えた。
段階Ｂ
Figure 0005171624
チオオキサミド酸エチル（１３．３ｇ、１００ｇ、１００ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中の沸騰溶液に１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（１７．６ｇ、ｇ、１０６ミリモル）を１５分間にわたり滴下した。溶液を１時間にわたり還流した。溶液を２５０ｍＬの氷冷水に加えそして濃アンモニア溶液で塩基性化した。この混合物をＡｃＯＥｔ酢酸エチルで２回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で蒸発させた。粗製生成物をジクロロメタンないし２％ＭｅＯＨメタノールを含むジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して１３．１ｇ（６５％）の標的生成物を与えた：１Ｈ−ＮＭＲ−ＣＤＣｌ３：７．２０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）。段階Ｃ
Figure 0005171624
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−メチルベンズアミド４（２．４ｇ、１１ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に−７８℃において窒素下でｎ−ＢｕＬｉ（８．９ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下した。溶液を−７８℃にさらに３０分間にわたり保った。次に、チアゾール３のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。２時間後に、反応物を氷冷水およびＡｃＯＥｔ酢酸エチルの間に分配させた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルＡｃＯＥｔ／Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２、１：２：１）による精製が１．８ｇ（４３％）の標的生成物４を黄色がかった油として与えた：ＬＣＭＳによる純度＞９５％。
段階Ｄ
Figure 0005171624
５（１．９８ｇ、５．２９ミリモル）および酢酸アンモニウム（１２．２ｇ、１５９ミリモル）の混合物を密封管の中で１時間にわたり１４０℃に加熱し、次に、室温に冷却した。反応混合物を氷冷水およびＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そしてシリカ上で濾過して１．５９ｇ（７８％）の標的生成物６を白色粉末として与えた ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−ヒドロキシ−３−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン（７）の合成。
Figure 0005171624
メチルシクロプロピルケトンから１−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン６に関して報告された工程に従い標記生成物が得られた。
１，３−ジクロロ−６−メトキシイソキノリン（１２）の合成
段階Ａ
Figure 0005171624
トリエチルアミン（８０．５ｍＬ、５７８ミリモル）を０℃において窒素下で３−メトキシ桂皮酸（４９．９０ｇ、２８０ミリモル）のアセトン（２２５ｍＬ）中懸濁液に加えた。０℃における１０分後に、温度を０℃に保ちながらクロロ蟻酸エチル（４６．５０ｇ、４２９ミリモル）を滴下した。０℃における１時間後に、ナトリウムアジド（２７．５６ｇ、４２４ミリモル）の水（２００ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、次に反応混合物をＲＴ室温まで暖めた。１６時間後に、反応混合物を水（５００ｍＬ）の中に注ぎそしてアセトンを蒸発させた。残渣をトルエンで抽出して８の溶液を与え、それをそのまま次の段階で使用した。
段階Ｂ
Figure 0005171624
前段階からの８のトルエン溶液をジフェニルメタン（３４０ｍＬ）およびトリブチルアミン（１５０ｍＬ）の加熱された溶液に１９０℃において滴下した。トルエンを直ちにディーン−スタークを介して蒸留除去した。添加完了後に、反応混合物を２時間にわたり２１０℃に高めた。冷却後に、沈澱した生成物を濾過により集め、ヘプタンで洗浄して４９．１ｇ（２９％）の標的生成物９を白色粉末として与えた：ｍ／ｚ＝１７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
段階Ｃ
Figure 0005171624
オキシ塩化燐（２５ｍＬ）を９（１０．０ｇ、５７ミリモル）にゆっくり加えそしてこの混合物を３時間にわたり穏やかに加熱還流した。反応の完了後に、オキシ塩化燐を蒸発させた。残渣を氷冷水（４０ｍＬ）の中に注ぎそしてＮａＯＨの水中溶液（５０％）でｐＨを１０に調節した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、８．４２ｇの標的生成物１０を黄色固体として与えた：ｍ／ｚ＝１９４（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
段階Ｄ
Figure 0005171624
メタクロロ過安息香酸（６．４１ｇ、２８．６ミリモル）を小部分ずつ０℃において１０（２．７０ｇ、１３．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に加えた。０℃における３０分後に、反応混合物を１２時間にわたり室温に暖めた。次に、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させそして１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして蒸発させて１．８９ｇ（６４％）の標的生成物１１を橙色固体として与えた：ｍ／ｚ＝２０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ
Figure 0005171624
１１（１．８６ｇ、８．８６ミリモル）のオキシ塩化燐（１８ｍＬ）中溶液を３時間にわたり加熱還流した。次に、オキシ塩化燐を真空中で蒸発させた。残渣を氷冷水（５０ｍＬ）の中に注ぎそして水中５０％ＮａＯＨでｐＨを１０に調節した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３５０ｍｇ（１７％）の標的生成物１２を黄色固体として与えた：ｍ／ｚ＝２２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
４−ブロモ−１−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン（１３）の合成
Figure 0005171624
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３３ｇ、１４．３ミリモル）を９（２．０６ｇ、１１．８ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に加えた。生じた混合物を室温において一晩
にわたり撹拌した。次に、ＤＭＦを蒸発させそしてＣＨ２Ｃｌ２を残渣に加えた。この懸濁液を１５分間にわたり４５℃に加熱した。白色固体を濾別しそしてイソプロピルエーテルで洗浄して、２．０７ｇ（６９％）の標的生成物１３を与えた：ｍ／ｚ＝２５３．７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
５−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（１９）の合成
段階Ａ
Figure 0005171624
ｐ−メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、７３．５ミリモル）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（７．９３ｇ、７５．４ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中の等モル量溶液を一晩にわたりディーン−スターク装置の中で還流した。次に、溶液を真空中で蒸発させて標的生成物１４を与え、それを次の段階でさらなる精製なしに使用した：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ
Figure 0005171624
クロロ蟻酸エチル（８．０２ｇ、７３．９ミリモル）を−１０℃において激しい撹拌下で１４（７３．５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。３０分後に、反応混合物を室温に暖めそして亜燐酸トリメチル（１０．６ｇ、８５．２ミリモル）を加えた。１５時間後に、揮発分を真空下で蒸発させた。生じた油をトルエンと共に３回同時−蒸発させて標的生成物１５を油として与えた：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
Figure 0005171624
段階Ｂから得られた物質（１５）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の中に溶解させそして０℃に冷却した。次に四塩化チタン（８６．０ｇ、４５３ミリモル）を加えそして溶液を一晩にわたり還流した。反応混合物を室温に冷却した。次に、ＮａＯＨ（７３ｇ）の水（５００ｍＬ）中溶液を加えそして反応混合物を１０分間にわたり振った。ＴｉＯ２の沈殿を濾別し、そして濾液を３Ｎ ＨＣｌで抽出した。ＮａＯＨで水層のｐＨを１０に調節した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて５．３２
ｇ（４５％）の標的生成物１６を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した：ｍ／ｚ＝１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ
Figure 0005171624
６−メトキシイソキノリン１６（５．３２ｇ、３３．４ミリモル）を０℃において濃Ｈ２ＳＯ４（３３．５ｍＬ）にゆっくり加えた。混合物を−２５℃に冷却しそしてＮＢＳ（７．６８ｇ、４３．２ミリモル）を反応温度が−２５℃〜−２２℃の間に保たれるような速度で加えた。混合物を−２２℃において２時間にわたりそして−１８℃において３時間にわたり撹拌し、次に砕氷の上に注いだ。濃水性ＮＨ３を用いてｐＨを９に調節しそしてアルカリ性スラリーを次にジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機画分を１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして蒸発させて５．６５ｇ（７１％）の標的生成物１７を与えた：ｍ／ｚ＝２３７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ
Figure 0005171624
メタクロロ過安息香酸（６．７３ｇ、３０ミリモル）を０℃において１７（５．６５ｇ、２４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に加えた。０℃における３０分後に、反応混合物を３．５時間にわたり室温に暖めた。次に、追加のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を加えそしてこの混合物を１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして蒸発させて６．０３ｇ（１００％）の標的生成物１８を与え、それをそのままで次の段階で使用した：ｍ／ｚ＝２５３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。段階Ｆ：
Figure 0005171624
オキシ塩化燐（６０ｍＬ）を冷却された１８（６．０３ｇ、２３．７ミリモル）にゆっくり加えそしてこの混合物を次に３０分間にわたり穏やかに加熱還流した。反応の完了後に、オキシ塩化燐を蒸発させた。残渣を氷冷水（５０ｍＬ）の中に注ぎそしてＮａＯＨでｐＨを１０に調節した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１．１５ｇ（１８％）の標記生成物を白色粉末として与えた
：ｍ／ｚ＝２７１．７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（ヘキシ−５−エニル）（メチル）アミン（２１）の合成
Figure 0005171624
段階Ａ
水素化ナトリウム（１．０５当量）を０℃においてＮ−メチルトリフルオロアセトアミド（２５ｇ）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を１時間にわたり室温において窒素下で撹拌した。次に、ブロモヘキセン（３２．１ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を滴下しそして混合物を１２時間にわたり７０℃に加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）の上に注ぎそしてジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして蒸発させて３５ｇの標的生成物２０を黄色がかった油として与え、それをさらなる精製なしで次の段階で使用した。
段階Ｂ
水酸化カリウム（１８７．７ｇ）の水（１３０ｍＬ）中溶液を２０（３５ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を室温において１２時間にわたり撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）の上に注ぎそしてジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそしてジエチルエーテルを大気圧下で蒸留した。生じた油を蒸留により真空下で（１３ｍｍＨｇ圧、５０℃）精製して７．４ｇ（３４％）の標記生成物２１を無色油として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８（ｍ，１Ｈ），５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４（ｍ，４Ｈ），１．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例２：１７−［３−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（２９）の製造。
段階Ａ
Figure 0005171624
４ｍＬのＤＭＦ中の３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸２２（５００ｍｇ、３．２ミリモル）を０℃においてＤＭＦ（３ｍＬ）中のヘキサフルオロ燐酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（１．３４ｇ、３．５２ミリモル）およびＮ−メチルヘキシ−５−エニルアミン（４３５ｍｇ、３．８４ミリモル）を、引き続きＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加えた。４０分間にわたり０℃におい
て撹拌した後に、混合物を室温において５時間にわたり撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ酢酸エチル（７０ｍＬ）の中に溶解させそして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：１）による精製が５５０ｍｇ（６８％）の標的生成物２３を無色固体として与えた：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ
Figure 0005171624
ＬｉＯＨの溶液（４ｍＬの水中１０５ｍｇ）を０℃においてラクトンアミド２３に加えた。１時間後に、転化が完了した（ＨＰＬＣ）。１Ｎ ＨＣｌで混合物をｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチルＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、トルエンと数回同時−蒸発させ、そして高真空下で一晩にわたり乾燥して５２０ｍｇ（８８％）の標的生成物２４を与えた：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
Figure 0005171624
１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩２５（４．９２ｇ、３１．７ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２．６ｇ、３３．２ミリモル）を２４（８．１４ｇ、３０．２ミリモル）に加えた。混合物を氷浴中でアルゴン下で冷却し、そして次にＤＭＦ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、１１．５ミリモル）を連続的に加えた。０℃における３０分後に、溶液を室温においてさらに３時間にわたり撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ酢酸エチルおよび水の間に分配させ、０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／ｐ石油エーテル、１：１：１）による精製が７．４１ｇ（６０％）の標的生成物２６を無色油として与えた：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ
Figure 0005171624
ＤＩＡＤ（２１８μＬ、１．１１ミリモル）を−２０℃において窒素雰囲気下で２６（３００ｍｇ、０．７３８ミリモル）、イソキノリン７（３０８ｍｇ、１．０３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２７１ｍｇ、１．０３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。次に、反応物を室温に暖めた。１．５時間後に、溶媒を蒸発させそして粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルの勾配、３：１．５：０．５〜１：１：１）により精製して副生物で汚染された２９０ｍｇの標的生成物（９０％純度）を与えた。第二の精製（同じ溶離剤）が２２８ｍｇ（４３％）の標的生成物２７を与えた：ｍ／ｚ＝６８７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．１０（ｍ，７Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，４Ｈ）。
段階Ｅ
Figure 0005171624
２７（２２０ｍｇ、０．３２ミリモル）およびホベイダ−グラブス第一世代触媒（１９ｍｇ、０．０３２ミリモル）の乾燥されそして脱気された１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）中溶液を窒素下で１２時間にわたり７０℃に加熱した。次に、溶媒を蒸発させそして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｐ石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏジエチルエーテル、３：１：１）により精製して１８０ｍｇ（８５％）の標的生成物２８を与えた：ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１−８．０
８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．９０（ｍ，３Ｈ），０．８７−１．６２（ｍ，９Ｈ）。
段階Ｆ
Figure 0005171624
ＬｉＯＨ（３２７ｍｇ）の水（３ｍＬ）中溶液を２８のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。４８時間後に、溶媒を蒸発させそして残渣を水およびジエチルエーテルの間に分配させた。水層を酸性化し（ｐＨ＝３）そしてＡｃＯＥｔ酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させて１２８ｍｇ（７４％）の標的化合物２９を与えた：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．００−８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５７−５７．６１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７１−２．００（ｍ，５Ｈ），１．３３−１．６２（ｍ，５Ｈ），０．９６−０．９９（ｍ，４Ｈ）。
実施例３：Ｎ−［１７−［３−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３０）の製造。
Figure 0005171624
２９（９１ｍｇ、０．１４ミリモル）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４７ｍｇ、０．２９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中混合物を２時間にわたり窒素下で加熱還流した。ＬＣＭＳ分析は中間体の１つのピークを示す（ＲＴ＝５．３７）。場合により、所望するなら、アザラクトン誘導体を単離することができる。反応混合物を室温に冷却しそしてシクロプロピルスルホンアミド（５２ｍｇ、０．４３ミリモル）を加えた。次に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ミリモル）を加えそして反応混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、そして次に２４時間にわたり５５℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＡｃＯＥｔ酢酸エチルおよび酸性水（ｐＨ＝３）の間に分配させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／ｐ石油エーテル、１：１：１）により精製した。残渣をジエチルエーテル中で結晶化させ、濾過してシクロプロピルスルホンアミドで汚染された標的化合物を与えた。この物質を３ｍＬの水の中で粉砕し、濾過し、水で洗浄しそして一晩にわたり高真空ポンプを用いて乾燥して６０ｍｇ（５７％）の標的化合物３０を微黄色粉末として与えた：ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３−１．５１（ｍ，４Ｈ），０．９０−１．３０（ｍ，８Ｈ）。
実施例４：１７−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（３１）の製造。
Figure 0005171624
１−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシ−イソキノリン６から、１７−［３−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸２９（実施例２）に関して報告された工程に従い、標記生成物が得られた：ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１８−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５：Ｎ−［１７−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３２）の製造。
Figure 0005171624
１７−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸３１から、Ｎ−［１７−［３−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド３０（実施例３）に関して報告された工程に従い、標記生成物が得られた：ｍ／ｚ＝７３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４３（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６：１７−［３−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（３３）の製造。
Figure 0005171624
１−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）−６−メトキシイソキノリンから、１７−［３−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸２９（実施例２）に関して報告された工程に従い、標記生成物が得られた：ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，３Ｈ），５．６０−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例７：Ｎ−［１７−［３−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３４）の製造。
Figure 0005171624
１７−［３−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸３３から、Ｎ−［１７−［３−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド３０（実施例３）に関して報告された工程に従い、標記生成物が得られた：ｍ／ｚ＝７５１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．８０−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．０２（ｍ，４Ｈ），０．８７−１．５８（ｍ，１４Ｈ）。
実施例８：１７−［３−（ピラゾール−１−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（２２）の製造。
Figure 0005171624
１−ヒドロキシ−３−（ピラゾール−１−イル）−６−メトキシイソキノリン６から、１７−［３−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸２９（実施例２）に関して報告された工程に従い、標記生成物が得られた：ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．６１（ｍ，４Ｈ）。
実施例９：Ｎ−［１７−［３−（ピラゾール−１−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（３６）の製造。
Figure 0005171624
１７−［３−（ピラゾール−１−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸２２から、Ｎ−［１７−［３−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド３０（実施例３）に関して報告された工程に従い、標記生成物が得られた：ｍ／ｚ＝６７７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７１−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．１５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０：１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（４２）の合成
段階Ａ
Figure 0005171624
Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン（７６０ｍｇ、３．２９ミリモル）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１１ｇ、９．８７ミリモル）を加えた。
生じた溶液を室温において１時間にわたり撹拌し、その後に１，３−ジクロロ−６−メトキシイソキノリン１２（７５０ｍｇ、３．２９ミリモル）を加えた。室温における窒素下での１２時間後に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、そしてＡｃＯＥｔ酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて１．３９ｇ（９０％）の３７を白色固体として与えた：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），５．８０−５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
段階Ｂ
Figure 0005171624
化合物３７（１．２５ｇ、２．９６ミリモル）、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩２５（５２６ｇ、２．９６ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、７．３９ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を室温において窒素雰囲気下で撹拌した。１２時間後に、ジクロロメタンを加えそして溶液を水性ＮａＨＣＯ３および水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して１．５ｇ（９０％）の所望する生成物３８を黄色フォームとして与えた：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８−３．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），１．５−２（ｍ，６Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）。
段階Ｃ
Figure 0005171624
３８（３．０ｇ、５．３６ミリモル）のＴＦＡ−ＤＣＭ１：２（３ｍＬ）中溶液をＲＴ室温において６０分間にわたり撹拌した。次に、トルエン（３ｍＬ）を加えそして生じた混合物を蒸発乾固して標的生成物３９（ＨＰＬＣによる純度＞９５％）を与え、それを次の段階でさらなる精製なしに使用した：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ
Figure 0005171624
炭酸水素ナトリウム（１．８３ｇ、２１．７ミリモル）を３９（１．０ｇ、２．１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に加えた。次に、ホスゲン（１．６ｍＬ、トルエン中１．９Ｍ、４．５当量）を加えた。反応混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、次に濾過した。溶媒を蒸発させそして残渣をジクロロメタン（２．５ｍＬ）の中に溶解させた。次に、炭酸水素ナトリウム（１．８３ｇ、２１．７ミリモル）を、引き続き（ヘキシ−５−エニル）（メチル）アミン２１（１．２ｇ、８．０４ミリモル）を加えた。室温における１２時間後に、反応混合物を濾過した。濾液を水およびジクロロメタンの間に分配させた。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９５：５）により精製して０．８ｇ（６９．３％）の標的生成物４０を与えた：ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１−５．６２（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８６（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−
１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，５Ｈ）。
段階Ｅ
Figure 0005171624
ホベイダ−グラブス第一世代触媒（２６１ｍｇ、２０モル％）を４０（１．３ｇ、２．１７ミリモル）の脱気された乾燥ジクロロエタン（１Ｌ）中溶液に加えた。次に、反応混合物を２０時間にわたり窒素下で７０℃に暖めた。生じた混合物を室温に冷却しそして回転蒸発により濃縮した。生じた油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）により精製して７２０ｍｇ（５８％）の標的生成物４１をベージュ色固体として与えた：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，５Ｈ）。
段階Ｆ
Figure 0005171624
水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（１５０ｍｇ、３．６ミリモル）を４１（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液に加えた。室温における４８時間後に、水を加えそして１Ｎ ＨＣｌで生じた溶液のｐ
Ｈを３に調節した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕しそして濾過して８５ｍｇ（８９％）の標記生成物４２を白色粉末として与えた：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１：Ｎ−［１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（４３）の合成。
Figure 0005171624
１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（４２）（８０ｍｇ、０．１４７ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（４８ｍｇ、０．２９５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を窒素下で３時間にわたり撹拌還流した。次に、反応混合物を室温に冷却しそしてシクロプロピルスルホンアミド（５４ｍｇ、０．４４２ミリモル）およびＤＢＵ（５２ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。生じた溶液を５０℃において４８時間にわたり撹拌した。次に、反応混合物をＡｃＯＥｔ酢酸エチルおよび水の間に分配させた。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９５：０５）により精製してシクロプロピルスルホンアミドで汚染された標記生成物を与えた。この固体を１０分間にわたり水中で粉砕しそして濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、再びジエチルエーテル中で粉砕しそして濾過して３７ｍｇ（３９％）の標記生成物４３を白色粉末として与えた：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．６０（ｍ，７Ｈ），０．９０−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２：１７−（５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（５０）の合成。
段階Ａ
Figure 0005171624
ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．９ミリモル）をＢｏｃ−ヒドロキシ−プロリン（１．０ｇ、４．４ミリモル）、シクロプロピルアミノ酸２５（８２５ｍｇ、４．３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．４８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。室温における２時間後に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、５０：５０）により精製して１．２ｇ（７６％）の標的生成物４４を与えた：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．８０−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２９（ｂｓ，１Ｈ），４．２３−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８１−１．３２（ｍ，１２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｂ
Figure 0005171624
トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２ミリモル）を０℃において４４（５．４２ｇ、７．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に加えた。５分後に、パラ−塩化ニ
トロベンゾイル（３．２６ｇ、１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液を０℃において滴下した。次に、反応混合物を室温に暖めた。２０時間後に、溶液を氷冷水の上に注ぎ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９０：１０）により精製して２．１５ｇ（５６％）の標的生成物４５を与えた：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８２−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８４（ｂｓ，１Ｈ），１．５９−１．４８（ｂｓ，１Ｈ），１．４８−１．３８（ｂｓ，１２Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
段階Ｃ
Figure 0005171624
４５（２．１５ｇ、４．１５ミリモル）のＴＦＡ−ＤＣＭ１：２（８０ｍＬ）中溶液を室温において４時間にわたり保った。次に、トルエン（１０ｍＬ）を加えそして溶液を蒸発乾固して標的化合物４６（ＨＰＬＣによる純度＞９５％）を与えた：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ
Figure 0005171624
ホスゲン（１．６ｍＬ、トルエン中１．９Ｍ、９．２８ｇ、４．５当量）を４６（１．７３ｇ、４．１４ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（３．５３ｇ、４２ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中混合物に加えた。室温における１．５時間後に、反応混合物を濾過し、生じた濾液を蒸発させそして粗製物質をジクロロメタン（３５ｍＬ）の中に再溶解させた。次に、炭酸水素ナトリウム（３．３５ｇ、４２ミリモル）を、引き続き（ヘキシ−５−エニル）（メチル）アミン２１（１．１ｇ、９．６７ミリモル）を加えた。室温にお
ける１２時間後に、反応混合物を濾過した。次に、水を加えそして混合物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９５：５）により精製して２．３１ｇ（７９％）の標的生成物４７を与えた：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．６２（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８６（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，５Ｈ）。
段階Ｅ
Figure 0005171624
４７（１．８ｇ、３．２８ミリモル）のホベイダ−グラブス第一世代（４００ｍｇ、２０モル％）の脱気された乾燥ジクロロエタン（２．０Ｌ）中混合物を窒素下で２０時間にわたり７０℃に暖めた。反応混合物を室温に冷却しそして回転蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９０：１０）により精製して８８８ｍｇ（５１％）の所望する化合物をベージュ色固体として与えた：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．５７（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｆ
Figure 0005171624
水酸化リチウム（７１ｍｇ、１．６６ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を０℃において４８（４５１ｍｇ、８５３ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に加えた。０℃における３時間後に、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、次に１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生じた溶液をＡｃＯＥｔ酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製して２３４ｍｇ（７２％）の４９を生成した：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．１８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｇ
Figure 0005171624
水素化ナトリウム（６８．２５ｍｇ、１．７ミリモル）を小部分ずつ０℃において４９（２６０ｍｇ、０．６８３ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温において２時間にわたり撹拌した。次に、イソキノリン１９（２４１ｍｇ、０．８８７ミリモル）を窒素下で一部分で加えた。混合物を室温に暖めた。２０時間後に、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９６／４）による精製、その後の前記の如きエステルの加水分解が、１５９ｍｇ（４０％）の標的生成物５０を白色粉末として与えた：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：８．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−５．８３（ｂｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３：Ｎ−［１７−（５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５１）の合成。
Figure 0005171624
５０（１５１ｍｇ、０．２５７ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、０．４３７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を窒素下で２時間にわたり加熱還流した。場合により、所望するなら、アザラクトン誘導体を単離することができる。次に、反応混合物を室温に冷却しそしてシクロプロピルスルホンアミド（５８ｍｇ、０．４８２ミリモル）およびＤＢＵ（７６ｍｇ、０．５０２ミリモル）を加えた。生じた溶液を５０℃において１２時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。反応混合物を水でクエンチしそしてＡｃＯＥｔ酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９５：５）により精製した。得られた固体を水の中で粉砕し、濾過し、高真空下で乾燥し、ジエチルエーテルの中で粉砕しそして高真空下で再び乾燥して１３８ｍｇ（７７％）の標記生成物５１を白色粉末として与えた：ｍ／ｚ＝６９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−０．７６（ｍ，９Ｈ）。
実施例１４：Ｎ−［１７−［５−（４−メチル−３−ピリジル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５２）の合成。
Figure 0005171624
５１（１７．３ｍｇ、０．０２５ミリモル）、６−メチルピリジン−３−ボロン酸（５．９ｍｇ、０．０２８ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８．２ｍｇ、０．００５ミリモル）および炭酸ナトリウム（５．８ｍｇ、０．００５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を２０時間にわたり９０℃に暖めた。次に、反応混合物を室温に冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製して３．７ｍｇ（２１％）の標記生成物５２を白色粉末として与えた。ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．６（ｂｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９２（ｍ，２Ｈ），０．７５−１．７６（ｍ，９Ｈ）。
実施例１５：Ｎ−［１７−［５−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５３）の合成。
Figure 0005171624
Ｎ−［１７−（５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５１、実施例１３）および４−メトキシベンゼンボロン酸から、Ｎ−［１７−［５−（４−メチル−３−ピリジル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５２、実施例１４）に関して記載された工程に従い、標記生成物が製造された：ｍ／ｚ＝７１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６：Ｎ−［１７−［５−フェニル−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５４）の合成。
Figure 0005171624
Ｎ−［１７−（５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（
５１、実施例１３）およびベンゼンボロン酸から、Ｎ−［１７−［５−（４−メチル−３−ピリジル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５２、実施例１４）に関して記載された工程に従い、標記生成物が製造された：ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７：１７−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（５５）の合成。
Figure 0005171624
１−クロロ−６−メトキシイソキノリン１０から、１７−（３−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（４２、実施例１０）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物５５が製造された：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８：Ｎ−［１７−（３−フェニル−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５６）の合成。
Figure 0005171624
１７−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（５５）から、Ｎ−［１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（４３、実施例１１）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物５６が製造された：ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９：１７−（３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（５７）の合成。
Figure 0005171624
１−クロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシイソキノリンから、１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（４２、実施例１０）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物５７が製造された：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１．５，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−５．９５（ｂｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．
３８（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．３８（ｍ，５Ｈ）。
実施例２０：Ｎ−［１７−（３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５８）の合成。
Figure 0005171624
１７−（３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（５７）から、Ｎ−［１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（４３、実施例１１）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物５８が製造された：ｍ／ｚ＝７７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．６３−１０．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７２（ｂｓ，１Ｈ），５．９８−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４．０，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６６−０．８６（ｍ，９Ｈ）。
実施例２１：１７−（４−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（６５）の合成。
段階Ａ
Figure 0005171624
ＤＩＡＤ（８．２ｇ、４１ミリモル）を０℃において窒素雰囲気下で４４（１０ｇ、２７ミリモル）、４−ニトロ安息香酸（６．８ｇ、４１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１１ｇ、４１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に加えた。次に、反応物を室温に暖めた。１２時間後に、溶媒を蒸発させそして粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配、９５／５〜７５／２５）により精製して８．１ｇ（５８％）の標的生成物を与えた。ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｓ，４Ｈ），５．６５−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ），３．９−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．７（ｍ，１Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，５），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｂ
Figure 0005171624
５９（６．８９ｇ、１３．３ミリモル）のＴＦＡ−ＤＣＭ１：４（２５０ｍＬ）中溶液を室温において４時間にわたり保った。次に、トルエン（３０ｍＬ）を加えそして溶液を蒸発乾固して標的化合物６０（ＨＰＬＣによる純度＞９７％）を与えた：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
Figure 0005171624
ホスゲン（１．６ｍＬ、トルエン中１．９Ｍ、４．５当量）を６０（５．５６ｇ、１３．３ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１１．５ｇ、１３７ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中混合物に加えた。室温における１．５時間後に、反応混合物を濾過し、生じた濾液を蒸発させそして粗製物質をジクロロメタン（３５ｍＬ）の中に再溶解させた。次に、炭酸水素ナトリウム（１１．５５ｇ、１３７ミリモル）を、引き続き（ヘキシ−５−エニル）（メチル）アミン２１（２．６５ｇ、２３．４ミリモル）を加えた。室温における１２時間後に、反応混合物を濾過した。次に、水を加えそして混合物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ、９５：５）により精製して７．４１ｇ（５８％）の標的生成物６１を与えた：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．６２（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８６（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，５Ｈ）。
段階Ｄ
Figure 0005171624
水酸化リチウム（６３２ｍｇ、１４．８ミリモル）の水（４０ｍＬ）中溶液を０℃において６１（４．３４ｇ、６．３９ミリモル）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中溶液に加えた。０℃における２時間後に、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、次に１Ｎ ＨＣｌでｐＨ
６に酸性化した。生じた溶液をＡｃＯＥｔ酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：０４）により精製して２．１ｇ（８０％）の６２を与えた：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．８４−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１．５２，１Ｈ），５．０５−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１．７７，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４．５５，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０２（ｍ，５Ｈ）１．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５．６，１Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５．３１，１Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｅ
Figure 0005171624
ＤＩＡＤ（６６９ｍｇ、３．３１ミリモル）を−２５℃において窒素雰囲気下で６２（９００ｍｇ、２．２０８ミリモル）、イソキノリン１３（６７３ｍｇ、２．６５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（８１０ｍｇ、３．１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。次に、反応物を−１０〜−１５℃の間に３時間にわたり保った。混合物を氷冷水溶液の上に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配、９０／１０）により精製して１ｇの標的生成物６３を与えた：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ
Figure 0005171624
６３（１ｇ、１．５５ミリモル）およびホベイダ−グラブス触媒第一世代（１８６ｍｇ、３１０ミリモル）の脱気された乾燥ジクロロエタン（１．０Ｌ）中混合物を窒素下で２０時間にわたり７０℃に暖めた。反応混合物を室温に冷却しそして回転蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９０：１０）により精製して３６０ｍｇ（３８％）の所望する化合物６４をベージュ色固体として与えた：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ
Figure 0005171624
水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（３７５ｍｇ、８．７７ミリモル）を６４（３６０ｍｇ、０．５８５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中溶液に加えた。室温における４８時間後に、水を加えそして１Ｎ ＨＣｌで生じた溶液のｐＨを３に調節した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕しそして濾過して３００ｍｇ（８７％）の標記生成物６５を白色粉末として与えた：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８−５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７（ｄｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，７，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６−１．７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２：Ｎ−［１７−（４−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（６６）の合成。
Figure 0005171624
１７−（４−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（６５）から、Ｎ−［１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（４３、実施例１１）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物６６が製造された：ｍ／ｚ＝６９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．４，１Ｈ），７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，８，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，７，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，４，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），２．９−３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４−２．５（ｍ，３Ｈ），２．１９−２（ｍ，２Ｈ），２．５−２．７（ｍ，４Ｈ），１．４−１（ｍ，３Ｈ），１．２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：１７−（３−ピラゾール−１−イル−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（６７）の合成。
Figure 0005171624
１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（ピラゾール−１−イル）イソキノリンから、１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（４２、実施例１０）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物６７が製造された：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４：Ｎ−［１７−（３−ピラゾール−１−イル−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（６８）の合成。
Figure 0005171624
１７−（３−ピラゾール−１−イル−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（６７）から、Ｎ−［１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（４３、実施例１１）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物６８が製造された：ｍ／ｚ＝６７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５，１Ｈ），８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５，１Ｈ），５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４．３，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２５：１７−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（６９）の合成。
Figure 0005171624
１−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン（６）から、１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（４２、実施例１０）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物６９が製造された：ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６：Ｎ−［１７−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（７０）の合成。
Figure 0005171624
１７−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（６９）から、Ｎ−［１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（４３、実施例１１）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物７０が製造された：ｍ／ｚ＝７３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７：１７−［３−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（７１）の合成。
Figure 0005171624
１−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）−６−メトキシイソキノリンから、１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（４２、実施例１０）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物７１が製造された：ｍ／ｚ＝６４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８：Ｎ−［１７−［３−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（７２）の合成。
Figure 0005171624
１７−［３−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）−６−メトキシイソキ
ノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（７１）から、Ｎ−［１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（４３、実施例１１）の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物７２が製造された：ｍ／ｚ＝７５２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９３−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．３６（広いｓ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−６．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９９（広いｓ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５４−１０．９９（広いｓ，１Ｈ）。
実施例２９：１８−［５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデセ−７−エン−４−カルボン酸（７４）の合成。
段階Ａ
Figure 0005171624
Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン（１．１５ｇ、４．９９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、５００ｍｇ、１２．５ミリモル）を加えた。生じた溶液を室温において１時間にわたり撹拌し、その後に５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（１．３６ｇ、４．９９ミリモル）を加えた。室温における窒素下での４８時間後に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５〜５０：５０）により精製して７５１ｍｇ（３２．２％）の７３を白色固体として与えた：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１８−［５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデセ−７−エン−４−カルボン酸（７４）の合成。
段階Ｂ
Figure 0005171624
中間体７３およびヘプト−８−エンアミンから、１７−（３−クロロ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（４２）に関して報告された工程（段階Ｂ−Ｆ）に従い、標記化合物が製造された：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０：Ｎ−［１８−［５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（７５）の合成。
Figure 0005171624
１８−［５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデセ−７−エン−４−カルボン酸（７４）から、Ｎ−［１７−［３−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３０）の合成に関して報告された工程に従い、標記化合物が製造された：ｍ／ｚ＝６９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１：結晶性シクロペンタンの合成
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７）の合成
Figure 0005171624
ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１５ミリモル）およびＢｏｃ２Ｃ（２５２ｍｇ、１．４４
ミリモル）を７６（１８０ｍｇ、１．１５ミリモル）の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌された溶液に不活性アルゴン雰囲気下で０℃において加えた。反応物を室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。反応混合物を濃縮しそして粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル勾配 １５：１、９：１、６：１、４：１、２：１）により精製し、それが標記化合物（１２４ｍｇ、５１％）を白色結晶として与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２７．１，３３．０，３７．７，４０．８，４６．１，８１．１，８１．６，１７２．０，１７７．７。
化合物７７の別の製造方法
Figure 0005171624
化合物７６（１３．９ｇ、８９ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）の中に溶解させそして次に窒素下で約−１０℃に冷却した。イソブチレンを次に溶液の中に合計量が約２５０ｍｌに増加するまで泡立たせ、それが濁った溶液を与えた。ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（５．６ｍｌ、４４．５ミリモル、０．５当量）を加えそして反応混合物を窒素下で約−１０℃に保った。１０分後に、透明な溶液が得られた。反応をＴＬＣ（数滴の酢酸で酸性化された酢酸エチル−ｔトルエン３：２およびヘキサン−ＥｔＯＡｃ酢酸エチル４：１、塩基性過マンガン酸塩溶液で染色）により監視した。７０分において、痕跡量だけの化合物７６が残存しそして水性飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）を反応混合物に加え、それを次に１０分間にわたり激しく撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍｌ）および食塩水（１×１５０ｍｌ）で洗浄し、次に亜硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして残渣を蒸発させて油状残渣とした。残渣に対するヘキサンの添加が透明な溶液を与え、そこから生成物が結晶化した。結晶を濾過により集めそしてヘキサン（室温）で洗浄し、次に７２時間にわたり空気−乾燥して無色の針状結晶（１２．４５ｇ、５８．７ミリモル、６６％）を与えた。
実施例３２：式（Ｉ）の化合物の活性
レプリコン検定
式（Ｉ）の化合物を細胞検定においてＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害における活性に関して試験した。検定は、式（Ｉ）の化合物が細胞培養物中のＨＣＶレプリコン機能に対して活性を示したことを示した。細胞検定は、複数−標的スクリーニング方式でのＫｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４により記載されている変更を伴うＬｏａｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ｖｏｌ．２８５ ｐｐ．１１０−１１３に記載されているビシストロニック（ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ）発現構築体に基づく。基本的に、この方法は以下の通りであった。検定は安定的にトランスフェクトされた細胞系統Ｈｕｈ−７ｌｕｃ／ｎｅｃ（以下でＨｕｈ−Ｌｕｃと称する）を使用した。この細胞系統はレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）により先導された脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）および選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシン・ホスホトランスフェラーゼ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂを含んでなるビシストロニック発現構築体をコードするＲＮＡを固定する。構築体は１ｂ型ＨＣＶか
らの５’および３’ＮＴＲ類（翻訳されていない領域）により隣接される。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下におけるレプリコン細胞の連続的な培養はＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。自律的にそして高レベルまで複製するＨＣＶ ＲＮＡを発現してとりわけルシフェラーゼをコードする安定的にトランスフェクトされたレプリコン細胞が抗ウイルス化合物をスクリーニングするために使用された。
レプリコン細胞を３８４個のウエルプレートの中で種々の濃度で加えられた試験および対照化合物の存在下でプレート培養した。３日間のインキュベーション後に、（標準的なルシフェラーゼ検定基質試薬並びにパーキン・エルマー・ビューラックス（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ）ＴｍウルトラＨＴＳマイクロプレート・イメージャーを用いて）ルシフェラーゼ活性を評価することによりＨＣＶ複製を測定した。対照培養物中のレプリコン細胞は阻害剤の不存在下では高いルシフェラーゼ発現を有していた。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性はＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞に関して監視され、各試験化合物に関する服用量−応答曲線を可能にした。ＥＣ５０値を次に計算し、その値は検出されたルシフェラーゼ活性のレベルを５０％ほど低下させるために必要な化合物の量、すなわちより具体的には、遺伝的に結合されたＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力、を表わす。
阻害検定
このインビトロ検定の目的は、本発明の化合物によるＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。この検定は本発明の化合物がＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ蛋白質分解活性の阻害においてどのように有効であるかを示す。
全長Ｃ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害は本質的にＰｏｌｉａｋｏｖ，２００２ Ｐｒｏｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ２５ ３６３ ３７１に記載された通りにして測定された。簡単に述べると、デプシペプチド基質であるＡｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕψ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２（アナスペック（ＡｎａＳｐｅｃ）、サンノゼ、米国）をペプチド補因子であるＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（エーケ・エングストレム（Åｋｅ Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ）、医学生化学および微生物部門、アップサラ（Ｕｐｐｓａｌａ）大学、スウェーデン）の存在下で分光蛍光法で測定した。［Ｌａｎｄｒｏ，１９９７ ＃Ｂｉｏｃｈｅｍ ３６ ９３４０−９３４８］。酵素（１ｎＭ）を５０ｍＭのへペス（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＤＴＴ、４０％のグリセロール、０．１％のｎ−オクチル−Ｄ−グルコシドの中で、２５μＭのＮＳ４Ａ補因子および阻害剤と共に、３０℃において１０分間にわたりインキュベートし、その時点で０．５μＭの基質の添加により反応を開始した。阻害剤をＤＭＳＯの中に溶解させ、３０分間にわたり超音波処理しそして撹拌した。測定中は溶液を−２０℃において貯蔵した。
検定試料中のＤＭＳＯの最終濃度を３．３％に調節した。加水分解の速度を発表された工程に従い内部フィルター効果に関して補正した。［Ｌｉｕ，１９９９ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６７ ３３１−３３５］。競合阻害に関するモデルおよびＫｍに関する固定値（０．１５μＭ）を用いる非−線状回帰分析（ＧｒａＦｉｔ，Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓｔａｉｎｅｓ，ＭＸ，ＵＫ）によりＫｉ値を推定した。全ての測定に関して最低２回の複製を行った。
以下の表１は、上記実施例のいずれかに従い製造された化合物を挙げる。試験した化合物の活性も記されている。
Figure 0005171624

Claims (15)

  1. 式
    Figure 0005171624
    ［式中、
    ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合にはそれはＣであり、
    Ｒ1は−ＯＲ5、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ6であり、
    Ｒ2は水素であり、そしてＸがＣまたはＣＨである場合にはＲ2はまたＣ1-6アルキルであることもでき、
    Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルであり、
    Ｒ4は置換されていないかまたは各々がＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−アミノ、アリール、およびＨｅｔから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいイソキノリニルであり、
    ｎは３、４、５、または６であり、
    ここで各々の点線（−−−−−により表示される）は場合により存在する二重結合を表わし、
    Ｒ5は水素、アリール、Ｈｅｔ、置換されていないかまたはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、または置換されていないかまたはＣ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
    Ｒ6はアリール、Ｈｅｔ、置換されていないかまたはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、または置換されていないかまたはＣ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
    基または基の一部としての各アリールは置換されていないかまたはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルコキシ、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルカルボニルピペラジニル、およびモルホリニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよく、
    そして
    基または基の一部としての各Ｈｅｔは各々が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しそして置換されていないかまたは各々がハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよくそしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は置換されていないかまたは１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環式環である］
    を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩、または立体異性体。
  2. 化合物が式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、または（Ｉ−ｅ）：
    Figure 0005171624
    を有する請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ4が
    Figure 0005171624
    であり、
    ここで各々のＲ4bおよびＲ4b'は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、またはＨｅｔであり、そして
    Ｒ4dおよびＲ4d'は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、またはハロである、
    請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｒ4が
    Figure 0005171624
    であり、
    ここでＲ4aは以下の部分
    Figure 0005171624
    から選択され、
    ここでＲ4cは、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1-6アルキル−ピペラジニルであり、そして
    Ｒ4bは水素、ハロ、またはトリフルオロメチルである、
    請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ａ） Ｒ1が−ＯＲ5であり、ここでＲ5はＣ1-6アルキルまたは水素であり、或いは
    ｂ） Ｒ1が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ6であり、ここでＲ6はメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、またはフェニルである、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ3が水素またはＣ1-6アルキルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ｎが４または５である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｎ−オキシド、または塩以外である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. （ａ） 請求項１〜７のいずれか１項で定義された化合物またはその製薬学的に許容可能な塩、および
    （ｂ） リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、またはその製薬学的に許容可能な塩
    を含んでなる組み合わせ物。
  10. 担体、および活性成分としての抗−ウイルス的に有効な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組み合わせ物を含んでなる製薬学的組成物。
  11. 薬品としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組み合わせ物。
  12. ＨＣＶ複製を阻害する薬品の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組み合わせ物の使用。
  13. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有するＨＣＶ複製阻害剤。
  14. （ａ） 請求項１〜７のいずれか１項で定義された化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の有効量、および
    （ｂ） リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）またはその製薬学的に許容可能な塩の有効量の組み合わせよりなるＨＣＶ複製阻害剤。
  15. （ａ） 以下の反応スキーム：
    Figure 0005171624
    に概略記述されているとおり、大員環への環化と同時に、Ｃ７およびＣ８の間に二重結合を形成せしめることにより、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ７およびＣ８の間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を製造し、
    （ｂ） 式（Ｉ−ｊ）の化合物内のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により、式（Ｉ−ｉ）の化合物を大員環内のＣ７およびＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち（Ｉ−ｊ）の化合物：
    Figure 0005171624
    に転化し、
    （ｃ）Ｇが基
    Figure 0005171624
    を表す以下の反応スキーム：
    Figure 0005171624
    に概略記述されているとおり、中間体（２ａ）およびスルホニルアミン（２ｂ）の間にアミド結合を形成せしめることにより、式（Ｉ−ｋ−１）で表示されるＲ1が−ＮＨＳＯ2Ｒ6を表わす式（Ｉ）の化合物を製造するか、或いは中間体（２ａ）およびアルコール（２ｃ）の間にエステル結合を形成せしめることにより、Ｒ1が−ＯＲ5を表わす式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｋ−２）、を製造し、
    （ｄ） ＰＧが窒素保護基を表わす対応する窒素−保護された中間体（３ａ）から（Ｉ−１）で表示されるＲ3が水素である式（Ｉ）の化合物を製造し：
    Figure 0005171624
    （ｅ）以下の反応スキーム：
    Figure 0005171624
    に概略記述されているとおり、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）と反応させ、ここで（４ａ）におけるＹはヒドロキシまたは脱離基であり、この反応はＹが脱離基である場合にはＯ−アリール化反応であり、またはＹがヒドロキシである場合にはミツノブ反応であり、或いは
    （ｆ）式（Ｉ）の化合物の遊離形態を酸または塩基と反応させることにより塩形態を製造する
    ことを含んでなる請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
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