JP2009502884A - C型肝炎ウイルスの大環状阻害剤 - Google Patents
C型肝炎ウイルスの大環状阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009502884A JP2009502884A JP2008523377A JP2008523377A JP2009502884A JP 2009502884 A JP2009502884 A JP 2009502884A JP 2008523377 A JP2008523377 A JP 2008523377A JP 2008523377 A JP2008523377 A JP 2008523377A JP 2009502884 A JP2009502884 A JP 2009502884A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- group
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*(C)(C)C(N)=O Chemical compound C*(C)(C)C(N)=O 0.000 description 10
- SMBYUOXUISCLCF-UHFFFAOYSA-N CCCN(C)CC Chemical compound CCCN(C)CC SMBYUOXUISCLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZQWRBCWHKGXLZ-RNFRBKRXSA-N C[C@H](CCCO)[C@@H](C)[N+]([O-])=O Chemical compound C[C@H](CCCO)[C@@H](C)[N+]([O-])=O KZQWRBCWHKGXLZ-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
Abstract
【化1】
[式中、XはN、CHであり、そしてXが二重結合を有する場合にはそれはCであり、R1は−OR5、−NH−SO2R6であり、R2は水素であり、そしてXがCまたはCHである場合にはR2はC1−6アルキルであることもでき、R3は水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり、R4は場合により各々がC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニル−アミノ、アリール、およびHetから独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいイソキノリニルであり、nは3、4、5、または6であり、各々の点線(により表示される)は場合により存在する二重結合を表わし、R5は水素、アリール、Het、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、R6はアリール、Het、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、各々のアリールは場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そして各々のHetは各々が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しそして場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環式環である]
のHCV複製の阻害剤、並びにそれらのN−オキシド類、塩類および立体異性体;化合物(I)を含有する製薬学的組成物並びに化合物(I)の製造方法。式(I)のHCVの阻害剤とリトナビルとのバイオアベイラブルな組み合わせも提供される。
Description
0%において持続するウイルス学的応答を生ずる。1型HCVに対する限定された効力の他に、この組み合わせ療法は有意な副作用を有しそして多くの患者における耐性は劣悪である。主な副作用はインフルエンザ類似徴候、血液学的異常、および神経精神医学的徴候を包含する。従って、より有効であり、簡便であり且つより良好な耐性のある処置に関する要望がある。
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を有する場合にはそれはCであり、
R1は−OR5、−NH−SO2R6であり、
R2は水素であり、そしてXがCまたはCHである場合にはR2はまたC1−6アルキルであることもでき、
R3は水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり、
R4は場合により各々がC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニル−アミノ、アリール、およびHetから独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいイソキノリニルであり、
nは3、4、5、または6であり、
ここで各々の点線(−−−−−により表示される)は場合により存在する二重結合を表わし、
R5は水素、アリール、Het、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R6はアリール、Het、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
基または基の一部としての各々のアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニルピペラジニル、およびモルホリニルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく、
そして
基または基の一部としての各々のHetは各々が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキル−ピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルよりなる群から独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよくそしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環式環である]
に表すことができるHCV複製の阻害剤、並びにそれらのN−オキシド類、塩類、および立体異性体に関する。
チル−1−ブチル、2−メチル−1−ペンチル、2−エチル−1−ブチル、3−メチル−2−ペンチルなど、を包括する。C1−6アルキルの中ではC1−4アルキルが興味ある。
ルである場合には、それは好ましくは炭素原子を有する4−窒素素と結合された置換基、例えば4−C1−6アルキル、4−ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、によりその4−位置で置換される。
of Drugs”,p 13−15)は引用することにより本発明の内容となる。プロドラッグ類は好ましくは優れた水溶性、増加したバイオアベイラビリティーを有し、そしてインビボで活性な阻害剤に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグ類は化合物内に存在する官能基を、日常的な処理によりまたはインビボで、変換が分割されるようにして親化合物に変換することにより製造することができる。
子1’に存在する。これらの非対称的中心の各々はそれらのRまたはS立体配置で生じうる。
(a)R2が水素である、
(b)Xが窒素である、
(c)二重結合が炭素原子7および8の間に存在する、
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)もしくは式(I−a)の化合物または式(I)の化合物のいずれかの亜群に関する。
(a)R2が水素である、
(b)XがCHである、
(c)二重結合が炭素原子7および8の間に存在する、
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)もしくは式(I−a)、(I−b)の化合物または式(I)の化合物のいずれかの亜群に関する。
(a)R1が−OR5であり、特にここでR5がC1−6アルキル、例えばメチル、エチル、またはtert−ブチルでありそして最も好ましくはR5が水素であり、或いは
(b)R1が−NHS(=O)2R6であり、特にここでR6がC1−6アルキル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、またはアリールであり、例えばR6がメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、またはフェニルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
(a)R2が水素であり、
(b)R2がC1−6アルキル、好ましくはメチル、である、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
(a)XがN、C(Xは二重結合を介して結合される)またはCH(Xは単結合を介して結合される)でありそしてR2が水素であり、
(b)XがC(Xは二重結合を介して結合される)でありそしてR2がC1−6アルキル、好ましくはメチル、である、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
a)R3が水素であり、
b)R3がC1−6アルキルであり、
c)R3がC1−6アルコキシC1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルである、式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(例えば4−メチル−ピペラジニル)で置換されていてもよく、そして
各々のR4bおよびR4b’は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、またはHetであり、該アリールまたはHetは各々、独立して、場合により式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているHetまたはアリールの置換基のいずれかで置換されていてもよく、或いは具体的に該アリールまたはHetは各々、独立して、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(例えば4−メチル−ピペラジニル)で置換されていてもよい。
或いは、特に、R1aが基
ここで、可能なら窒素はR4c置換基または分子の残部に対する結合を有することができ、
ここで各々のR4cは、互いに独立して、式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているHetの置換基のいずれかであり、
或いは具体的に各々のR4cは、互いに独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(例えば4−メチル−ピペラジニル)であり、そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキルで置換されていてもよく、
より具体的には各々のR4cは、互いに独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノであり、
そしてここでR4cは窒素上で置換されており、それは好ましくは炭素原子またはその炭素原子の1個を介して窒素に結合される炭素含有置換基であり、そしてここでこの場合にはR4cは好ましくはC1−6アルキルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
ここで各々のR4bおよびR4b’が、独立して、以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のR4bおよびR4b’が、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、またはHetであり、そして
R4dおよびR4d’が独立して式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にR4dおよびR4d’が独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはハロである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
ここで各々のR4bおよびR4b’が、独立して、以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のR4bおよびR4b’が、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリールまたはHetであり、そして
R4cが式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にR4cが水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはハロである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
ここで各々のR4bおよびR4b’が以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のR4bおよびR4b’が、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、好ましくはR4bがC1−6アルコキシ、より好ましくはメトキシ、であり、そして
R4fが式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にR4fが水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(特に4−メチル−ピペラジニル)、またはモルホリニルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
ここで各々のR4bおよびR4b’が以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のR4bおよびR4b’が、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、好ましくはR4bがC1−6アルコキシ、より好ましくはメトキシ、ハロ、またはC1−3アルキル、であり、そしてR4gが式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にR4gが水素、C1−6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(特に4−メチル−ピペラジニル)、またはモルホリニルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
ここで各々のR4bおよびR4b’が以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のR4bおよびR4b’が、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、好ましくはR4bがC1−6アルコキシ、より好ましくはメトキシ、ハロ、またはC1−3アルキル、であり、そしてR4hが式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にR4hが水素、C1−6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(特に4−メチル−ピペラジニル)、またはモルホリニルであり、そしてここでR4hがピラゾール環の窒素原子の1個の上で置換されていてもよく、この場合にはそれは好ましくはC1−6アルキルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
ここで各々のR4bおよびR4b’が以上で定義された通りであり、或いは具体的に各々のR4bおよびR4b’が、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、好ましくはR4bがC1−6アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロ、またはC1−3アルキル、であり、そしてR4iが式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかの定義で挙げられているアリールの置換基のいずれかであり、或いは具体的にR4iが水素、C1−6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(特に4−メチル−ピペラジニル)、またはモルホリニルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
ここでR4aが式(I)の化合物の群または亜群のいずれかで定義された通りであり、そして
R4bが水素、ハロ、またはトリフルオロメチルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
ここでR4aがメトキシ、エトキシまたはプロポキシであり、そして
R4bが水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、またはトリフルオロメチルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
ここでR4bが水素、ハロ、またはトリフルオロメチルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
はP1’テールをさらに含有する。以下の化合物(I−c)において星印でマークが付けられたカルボニル基は構成ブロックP2または構成ブロックP3のいずれかの一部でありうる。化学性の理由のために、XがCである式(I)の化合物の構成ブロックP2は位置1’に結合されたカルボニルを組み入れている。
できる。
性エステルの残部を表わし、例えばZはアリールオキシ基、例えばフェノキシ、p.ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどであり、或いはZは混合無水物の残部でありうる。1つの態様では、G−CO−Zは酸塩化物(G−CO−Cl)または混合酸無水物(G−CO−O−CO−RまたはG−CO−O−CO−OR、後者におけるRは例えばC1−4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、i.プロピル、ブチル、t.ブチル、i.ブチル、またはベンジルである)である。活性化された形態G−CO−Zをスルホンアミド(2b)と反応させる。
のアザラクトン中間体への内部環化反応をもたらしうる。中間体(2a−1)は反応混合物から普遍的な方法を用いて単離することができ、そして単離された中間体(2a−1)を次に(2b)と反応させ、或いは(2a−1)を含有する反応混合物を(2a−1)の単離なしに(2b)とさらに反応させうる。1つの態様では、結合剤との反応が水−非混和性溶媒の中で行われる場合には、(2a−1)を含有する反応混合物を水または微塩基性の水で洗浄して全ての水溶性副生物を除去することができる。このようにして得られる洗浄された溶液を次にさらなる精製段階なしに(2b)と反応させうる。他方で、中間体(2a−1)の単離は、単離された生成物が場合により行われるさらなる精製後に(2b)と反応してより少ない副生物およびより容易な反応処理を与える点で、ある種の利点を与えうる。
これも以下で挙げられる工程を用いて除去することができる。
溶媒のような反応不活性溶媒、例えばDMA、DMFなどの中で、(4b)と反応させる。生じたアルコレートをアリール化剤(4b)と反応させ、ここでYは上記のような適当な脱離基である。このタイプのO−アリール化を用いる(4a)から(I)への転化はヒドロキシ基を有する炭素における立体化学的立体配置を変えない。
保護することができる。使用できる適当な保護基は例えばGreen,“Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley & Sons,New York(1999)および”The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology”,Vol.3,Academic Press,New York(1987)に挙げられている。
1)アシル基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびp−トルエンスルホニル、
2)芳香族カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル(CbzもしくはZ)および置換されたベンジルオキシカルボニル、並びに9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、
3)脂肪族カルバメート基、例えばtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル、およびアリルオキシカルボニル、
4)環式アルキルカルバメート基、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル、
5)アルキル基、例えばトリフェニルメチル、ベンジルまたは置換されたベンジル、例えば4−メトキシベンジル、
6)トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはt.Buジメチルシリル、並びに
7)チオール含有基、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル、
により保護されうる。
エンスルホニル(トシル)部分を使用して別のアミノ基を保護することができ、ベンジル(Bn)エーテル類を使用してヒドロキシ基を保護することができ、そしてベンジルエステル類を使用して別のカルボキシル基を保護することができる。或いは、Fmocがα−アミノ保護用に使用される時には、一般的にtert−ブチルベースの保護基が許容可能である。例えば、Bocを別のアミノ基用に、tert−ブチルエーテルをヒドロキシル基用に、そしてtert−ブチルエステルを別のカルボキシル基用に使用することができる。
ができ、後者の2つの場合にはPG1は例えば安息香酸エステル、例えば4−ニトロ安息香酸エステルである。
上記の工程に従うアミド形成反応を用いてP1およびP2構築ブロックを結合させる。P1構築ブロックはカルボキシル保護基RG2を有することができ((12b)内の通りである)、或いはすでにP1’基に結合されていてもよい((12c)内の通りである)。以上で特定されているように、L2はN−保護基(PG)または基(b)である。以上で特定されているように、L3はヒドロキシ、−OPG1または基−O−R4である。以下の反応スキームのいずれかにおいてL3がヒドロキシである場合には、各反応段階前に、それを基−OPG1として保護しそして、所望するなら、引き続き脱保護して逆に遊離ヒドロキシ官能基にすることができる。上記と同様にして、ヒドロキシ官能基を基−O−R4に転化することができる。
ピロリジン部分を有するP2構築ブロックに関しては、P3およびP2またはP3およびP2−P1構築ブロックを(5a)と(5b)の結合に関して以上で記載された工程に従うカルバメート形成反応を用いて結合させる。ピロリジン部分を有するP2ブロックを結合させる一般的な工程は以下の反応スキームに表わされており、ここでL3は以上で特定された通りでありそしてL4は基−O−PG2、基
(16d)を引き続き上記のようにP1に結合させることもできる。
P2構築ブロックは、ピロリジン、シクロペンタン、または基−O−R4で置換されたシクロペンタン部分のいずれかを含有する。
よびラクトン形成工程を用いる、特に例えばピリジンの如き弱塩基の存在下で無水酢酸を用いることによる、最終的な二環式ラクトン(17b)への閉環を含む。(17b)におけるカルボン酸官能基を次に例えば基PG2の如き以上で特定されている適当なカルボキシル保護基を導入することにより保護して、二環式エステル(17c)を与えることができる。基PG2は特に酸−不安定性であり、例えばt.ブチル基であり、そして例えばルイス酸の存在下におけるイソブテンを用いるまたは塩基、例えばジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下におけるジクロロメタンのような溶媒中での二炭酸ジ−tert−ブチルを用いる処理により導入される。上記の反応条件を用いる、特に水酸化リチウムを用いる、(17c)のラクトン開放が酸(17d)を生成し、それはさらにP1構築ブロックとの結合反応で使用することができる。(17d)内の遊離酸は、好ましくはPG2に選択的に分解可能である酸保護基PG2aで、保護することもでき、そしてヒドロキシ官能基を基−OPG1にまたは基−O−R4に転化することができる。基PG2の除去で得られる生成物は中間体(17g)および(17i)であり、それらは以上で特定された中間体(13a)または(16a)に相当する。
る。最後に、例えば塩基、特にDBN(1,5−ジアザビシクロ−[4.3.0]ノン−5−エン)、の添加による塩基性条件下でのエポキシド開放反応がアルコール(20i)を生成する。場合により、中間体(20i)内の二重結合を、例えば炭素上パラジウムのような触媒を用いる接触水素化により、還元して対応するシクロペンタン化合物を生成することができる。t.ブチルエステルを除去して対応する酸にすることができ、それを引き続きP1構築ブロックと結合させる。
n,2002,5761に記載されておりそして以下に示されており、ここでR4a、R4bおよびR4b’はR4−基上の置換基に関してここで定義された意味を有するイソキノリン部分上の置換基である。
P1断片の製造で使用されるシクロプロパンアミノ酸は市販されているかまたは当該技術で既知の工程を用いて製造することができる。
それぞれ適当なアルコールまたはアミンと反応させることにより製造することができる。PGが以上で特定されている通りである以下の反応スキームに概略記述されているように、シクロプロピルアミノ酸(32a)はN−保護基PGの導入およびPG2の除去により製造され、そしてアミノ酸(32a)がアミン(12c−1)またはエステル(12c−2)に転化され、それらは中間体(12c)の亜群である。
P3構築ブロックは市販されているかまたは当業者に既知の方法に従い製造することができる。これらの方法の1つは以下のスキームに示されておりそしてモノアシル化されたアミン類、例えばトリフルオロアセトアミドまたはBoc−保護されたアミンを使用する。
など、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば2−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
RNAまたは結合されたレポーター酵素濃度における低下をもたらすことが認識されるであろう。例えばフルオロジェン性(fluorogenic)レドックス染料、例えばレサズリン(resazurin)、を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞毒性の評価用の検定が当分野で既知である。さらに、結合されたレポーター遺伝子活性、例えばハエ・ルシフェラーゼ、の非選択的な阻害の評価に関する細胞対抗スクリーンも存在する。構造的に活性な遺伝子プロモーターにその発現が依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子との安定なトランスフェクションにより適切な細胞タイプを用意することができ、そしてそのような細胞を非選択的阻害剤を排除するための対抗−スクリーンとして使用
することができる。
Ingelheim))、国際公開第2005/073216号パンフレット、国際公開第2005073195号パンフレット(メジビル(Medivir))に開示されているものおよび構造的に同様な剤である。
プロテアーゼ阻害剤、アンチセンス・オリゴヌクレオチド阻害剤、例えばISIS−14803、AVI−4065など、siRNA類、例えばSIRPLEX−140−Nなど、ベクター−コードされた短いヘアピンRNA(shRNA)、DNAザイム類、HCV特異的リボザイム類、例えばヘプタザイム、RPI.13919など、侵入阻害剤、例えばHepeX−C、HuMax−HepCなど、アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル(celgosivir)、UT−231Bなど、KPE−02003002、およびBIVN401である。
し、ここで該薬品は組み合わせ療法で使用され、該組み合わせ療法は好ましくは式(I)の化合物および別のHCV阻害化合物、例えば(ペグ化された)IFN−αおよび/またはリバビリンを含んでなる。
ロテアーゼ阻害剤の薬物動力学変数の少なくとも1つの改良剤としてのリトナビルまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関し、但し条件としてこの使用は人間または動物の体内では施行されない。
しくはその製薬学的に許容可能な塩を組み合わせた本発明に従う組み合わせを、HCV NS3/4aプロテアーゼの成長を阻害する有効薬品の能力を測定するための試験もしくは検定または両者における標準または試薬としての使用のための有効量で含んでなるキットまたは容器に関する。
1−ヒドロキシ−3−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−6−メトキシイソキノリン(6)の合成
段階A
段階B
段階D
段階A
段階B
段階C
M+H)+;1H−NMR(CDCl3):8.21(d,J=9.3Hz,1H),8.18(d,J=5.7Hz,1H),7.47(d,J=5.6Hz,1H),7.28(dd,J=9.3Hz,2.5Hz,1H),7.06(d,J=2.5Hz,1H),3.98(s,3H)。
段階D
段階E
にわたり撹拌した。次に、DMFを蒸発させそしてCH2Cl2を残渣に加えた。この懸濁液を15分間にわたり45℃に加熱した。白色固体を濾別しそしてイソプロピルエーテルで洗浄して、2.07g(69%)の標的生成物13を与えた:m/z=253.7(M+H)+;1H NMR(DMSO d6):8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.17(dd,J=8.8Hz,2.5Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),3.83(s,3H)。
段階A
段階B
段階C
g(45%)の標的生成物16を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した:m/z=160(M+H)+。
段階D
段階E
:m/z=271.7(M+H)+;1H−NMR(CDCl3):8.17(d,J=9.3Hz,1H),8.28(d,J=6.0Hz,1H),7.94(d,J=6.0Hz,1H),7.41(d,J=9.3Hz,1H)。
水素化ナトリウム(1.05当量)を0℃においてN−メチルトリフルオロアセトアミド(25g)のDMF(140mL)中溶液にゆっくり加えた。混合物を1時間にわたり室温において窒素下で撹拌した。次に、ブロモヘキセン(32.1g)のDMF(25mL)中溶液を滴下しそして混合物を12時間にわたり70℃に加熱した。反応混合物を水(200mL)の上に注ぎそしてジエチルエーテル(4×50mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして蒸発させて35gの標的生成物20を黄色がかった油として与え、それをさらなる精製なしで次の段階で使用した。
段階B
水酸化カリウム(187.7g)の水(130mL)中溶液を20(35g)のメタノール(200mL)中溶液に滴下した。混合物を室温において12時間にわたり撹拌した。次に、反応混合物を水(100mL)の上に注ぎそしてジエチルエーテル(4×50mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそしてジエチルエーテルを大気圧下で蒸留した。生じた油を蒸留により真空下で(13mmHg圧、50℃)精製して7.4g(34%)の標記生成物21を無色油として与えた:1H−NMR(CDCl3):δ5.8(m,1H),5(ddd,J=17.2Hz,3.5Hz,1.8Hz,1H),4.95(m,1H),2.5(t,J=7.0Hz,2H),2.43(s,3H),2.08(q,J=7.0Hz,2H),1.4(m,4H),1.3(br s,1H)。
段階A
て撹拌した後に、混合物を室温において5時間にわたり撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc酢酸エチル(70mL)の中に溶解させそして飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。水層を酢酸エチルEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチルEtOAc/石油エーテル、2:1)による精製が550mg(68%)の標的生成物23を無色固体として与えた:m/z=252(M+H)+。
段階B
段階C
段階D
段階E
8(m,1H),7.98(s,1H),7.10−7.19(m,2H),7.09(s,1H),6.88(s,1H),5.70−5.78(m,1H),5.61−5.69(m,1H),5.18−5.29(m,1H),4.63−4.69(m,1H),4.05−4.15(m,3H),3.92(s,3H),4.01−4.08(m,1H),3.28−3.36(m,1H),3.06(s,3H),2.88−3.05(m,2H),2.61−2.69(m,2H),2.10−2.41(m,3H),1.90−2.02(m,4H),1.71−1.90(m,3H),0.87−1.62(m,9H)。
段階F
段階A
生じた溶液を室温において1時間にわたり撹拌し、その後に1,3−ジクロロ−6−メトキシイソキノリン12(750mg、3.29ミリモル)を加えた。室温における窒素下での12時間後に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、HClでpH4に酸性化し、そしてAcOEt酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて1.39g(90%)の37を白色固体として与えた:m/z=423(M+H)+;1H−NMR(CDCl3):8.10(d,J=9.3Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=9.3Hz,2.5Hz,1H),6.9(s,1H),5.80−5.67(br s,1H),4.45(t,J=7.9,1H),3.95(s,3H),3.80−3.90(br s,1H),3.70−3.80(m,1H),2.75−2.6(m,1H),2.35−2.45(m,1H),1.50(s,9H)。
段階B
段階C
段階D
1.46(m,3H),1.35−1.18(m,5H)。
段階E
段階F
Hを3に調節した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕しそして濾過して85mg(89%)の標記生成物42を白色粉末として与えた:m/z=544(M+H)+;1H−NMR(CDCl3):7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.15(s,1H),7.10(dd,J=9.1Hz,2.4Hz,1H),6.90(d,J=2.4Hz,1H),5.85(br s,1H),5.65(dd,J=18.2Hz,8.0Hz,1H),5.15(t,J=10.0Hz,1H),4.80(t,J=7.2Hz,1H),4.05(dd,J=11.3Hz,3.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.70−3.80(m,1H),3.60(d,J=11.3Hz,1H),2.85(s,3H),2.80−2.85(m,1H),2.25−2.50(m,4H),1.95−2.00(m,1H),2.90(dd,J=8.6Hz,5.9Hz,1H),1.55−1.60(m,3H),1.30−1.50(m,3H)。
H),4.10(dd,J=11.3Hz,3.8Hz,1H),3.9(s,3H),3.60−3.70(m,1H),3.6(d,J=11.3Hz,1H),3.10−3.20(m,1H),2.90−3.00(m,1H),2.85(s,3H),2.4−2.6(m,3H),1.90−2.20(m,3H),1.25−1.60(m,7H),0.90−1.10(m,2H)。
段階A
段階B
トロベンゾイル(3.26g、18ミリモル)のCH2Cl2(50mL)中溶液を0℃において滴下した。次に、反応混合物を室温に暖めた。20時間後に、溶液を氷冷水の上に注ぎ、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、90:10)により精製して2.15g(56%)の標的生成物45を与えた:m/z=518(M+H)+、1H−NMR(CDCl3):8.30(d,J=8.8Hz,2H),8.16(d,J=8.8Hz,2H),5.82−5.70(m,1H),5.59−5.54(m,1H),5.31(dd,J=17.2Hz,1.5Hz,1H),5.14(d,J=10.1Hz,1H),4.56−4.40(br s,1H),4.26−4.15(m,2H),3.80−3.67(m,2H),2.16−2.06(m,1H),1.98−1.84(bs,1H),1.59−1.48(bs,1H),1.48−1.38(bs,12H),1.28−1.21(m,3H)。
段階C
段階D
ける12時間後に、反応混合物を濾過した。次に、水を加えそして混合物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過しそして蒸発させた。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、95:5)により精製して2.31g(79%)の標的生成物47を与えた:m/z=557(M+H)+;1H−NMR(CDCl3):8.28(d,J=8.9Hz,2H),8.13(d,J=8.9Hz,2H),7.39(s,1H),5.81−5.62(m,2H),5.56(t,J=3.8Hz,1H),5.29(dd,J=17.2Hz,1.3Hz,1H),5.12(dd,J=10.4Hz,1.52Hz,1H),5.00−4.86(m,3H),4.20−4.06(m,2H),3.79(dd,J=12.1Hz,3.5Hz,1H),3.57(dd,J=12.1Hz,1.8Hz,1H),3.48−3.37(m,1H),3.10−3.00(m,1H),2.87(s,3H),2.77−2.67(m,1H),2.41−2.32(m,1H),2.10(dd,J=8.6,17.4Hz,1H),1.98(dd,J=14.4Hz,7.1Hz,2H),1.88(dd,J=8.1Hz,5.6Hz,1H),1.57−1.46(m,3H),1.35−1.18(m,5H)。
段階E
段階F
段階G
CDCl3):8.13(d,J=9.1Hz,1H),7.97(d,J=6.2Hz,1H),7.54(d,J=6.2Hz,1H),7.39−7.30(bs,1H),7.22(d,J=9.2Hz,1H),5.90−5.83(bs,1H),5.71(dd,J=17.9Hz,8.1Hz,1H),5.18(t,J=10.1Hz,1H),4.79(dd,J=9.1Hz,7.3Hz,1H),4.10−3.97(m,4H),3.81−3.66(m,1H),3.62(d,1H,J=11.6Hz,1H),3.19−3.05(m,1H),2.85(s,3H),2.59−2.22(m,4H),2.01−1.90(m,1H),1.89(dd,J=8.6Hz,5.8Hz,1H),1.70(dd,J=9.8Hz,6.1Hz,1H),1.67−1.58(m,2H),1.43−1.28(m,2H)。
51、実施例13)およびベンゼンボロン酸から、N−[17−[5−(4−メチル−3−ピリジル)−6−メトキシイソキノリン−1−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.04,6]オクタデセ−7−エン−4−カルボニル](シクロプロピル)スルホンアミド(52、実施例14)に関して記載された工程に従い、標記生成物が製造された:m/z=688(M+H)+。
38(m,3H),2.38−2.22(m,1H),2.01−1.84(m,2H),1.74−1.38(m,5H)。
段階A
段階B
段階C
段階D
6に酸性化した。生じた溶液をAcOEt酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、96:04)により精製して2.1g(80%)の62を与えた:m/z=408(M+H)+;1H−NMR(CDCl3):5.84−5.68(m,2H),5.29(dd,J=17.2Hz,1.3Hz,1H),5.12(dd,J=10.4Hz,1.52,1H),5.05−4.93(m,2H),4.78(dd,J=9.1Hz,1.77,1H),4.60(d,J=9.1,1H),4.46−4.37(m,1H),4.24−4.05(m,2H),3.66(d,J=10.4Hz,1H),3.43(dd,J=10.4Hz,4.55,1H),3.37−3.26(m,1H),3.17−3.07(m,1H),2.88(s,3H),2.29−2.02(m,5H)1.87(dd,J=8.3Hz,5.6,1H),1.67−1.52(m,3H),1.49(dd,J=9.8Hz,5.31,1H),1.44−1.38(m,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H)。
段階E
段階F
段階G
ノリン−1−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.04,6]オクタデセ−7−エン−4−カルボン酸(71)から、N−[17−(3−クロロ−6−メトキシイソキノリン−1−イルオキシ)−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.04,6]オクタデセ−7−エン−4−カルボニル](シクロプロピル)スルホンアミド(43、実施例11)の製造に関して記載された同じ工程に従い、標記生成物72が製造された:m/z=752(M+H)+。1H NMR(CDCl3):0.93−1.03(m,1H),1.05−1.15(m,1H),1.18−1.28(m,3H),1.32(d,J=6.6Hz,3H),1.34(d,J=6.6Hz,3H),1.36−1.67(m,4H),1.93−2.07(m,2H),2.22−2.36(m,1H),2.45−2.65(m,3H),2.85(s,3H),2.91−3.00(m,1H),3.05−3.17(m,1H),3.64−3.80(m,3H),3.89(s,3H),4.08(dd,J=3.8Hz,J=10.9Hz,1H),4.78(t,J=8.1Hz,1H),5.15(t,J=10.4Hz,1H),5.21−5.36(広いs,1H),5.73(dd,J=8.1Hz,J=18.4Hz,1H),5.94−6.02(m,1H),6.92−6.99(広いs,1H),7.00−7.07(m,2H),7.22(s,1H),7.74(s,1H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),10.54−10.99(広いs,1H)。
段階A
18−[5−ブロモ−6−メトキシイソキノリン−1−イルオキシ]−2,15−ジオキソ−3,14,16−トリアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデセ−7−エン−4−カルボン酸(74)の合成。
段階B
3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(77)の合成
ミリモル)を76(180mg、1.15ミリモル)の2mLのCH2Cl2中の撹拌された溶液に不活性アルゴン雰囲気下で0℃において加えた。反応物を室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。反応混合物を濃縮しそして粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル勾配 15:1、9:1、6:1、4:1、2:1)により精製し、それが標記化合物(124mg、51%)を白色結晶として与えた。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ1.45(s,9H),1.90(d,J=11.0Hz,1H),2.10−2.19(m,3H),2.76−2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H);13C−NMR(75.5MHz,CD3OD)δ27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7。
レプリコン検定
式(I)の化合物を細胞検定においてHCV RNA複製の阻害における活性に関して試験した。検定は、式(I)の化合物が細胞培養物中のHCVレプリコン機能に対して活性を示したことを示した。細胞検定は、複数−標的スクリーニング方式でのKrieger et al.(2001)Journal of Virology 75:4614−4624により記載されている変更を伴うLoamann et al.(1999)Science vol.285 pp.110−113に記載されているビシストロニック(bicistronic)発現構築体に基づく。基本的に、この方法は以下の通りであった。検定は安定的にトランスフェクトされた細胞系統Huh−7luc/nec(以下でHuh−Lucと称する)を使用した。この細胞系統はレポーター部分(FfL−ルシフェラーゼ)により先導された脳心筋炎ウイルス(EMCV)からの内部リボソーム侵入部位(IRES)および選択可能マーカー部分(neoR、ネオマイシン・ホスホトランスフェラーゼ)から翻訳された1b型HCVの野生型NS3−NS5Bを含んでなるビシストロニック発現構築体をコードするRNAを固定する。構築体は1b型HCVか
らの5’および3’NTR類(翻訳されていない領域)により隣接される。G418(neoR)の存在下におけるレプリコン細胞の連続的な培養はHCV RNAの複製に依存する。自律的にそして高レベルまで複製するHCV RNAを発現してとりわけルシフェラーゼをコードする安定的にトランスフェクトされたレプリコン細胞が抗ウイルス化合物をスクリーニングするために使用された。
Elmer ViewLux)TmウルトラHTSマイクロプレート・イメージャーを用いて)ルシフェラーゼ活性を評価することによりHCV複製を測定した。対照培養物中のレプリコン細胞は阻害剤の不存在下では高いルシフェラーゼ発現を有していた。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性はHuh−Luc細胞に関して監視され、各試験化合物に関する服用量−応答曲線を可能にした。EC50値を次に計算し、その値は検出されたルシフェラーゼ活性のレベルを50%ほど低下させるために必要な化合物の量、すなわちより具体的には、遺伝的に結合されたHCVレプリコンRNAが複製する能力、を表わす。
このインビトロ検定の目的は、本発明の化合物によるHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。この検定は本発明の化合物がHCV NS3/4A蛋白質分解活性の阻害においてどのように有効であるかを示す。
Claims (14)
- 式
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を有する場合にはそれはCであり、
R1は−OR5、−NH−SO2R6であり、
R2は水素であり、そしてXがCまたはCHである場合にはR2はまたC1−6アルキルであることもでき、
R3は水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり、
R4は場合により各々がC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニル−アミノ、アリール、およびHetから独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいイソキノリニルであり、
nは3、4、5、または6であり、
ここで各々の点線(−−−−−により表示される)は場合により存在する二重結合を表わし、
R5は水素、アリール、Het、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R6はアリール、Het、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
基または基の一部としての各々のアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニルピペラジニル、およびモルホリニルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく、
そして
基または基の一部としての各々のHetは各々が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しそして場合により各々がハロ、ヒドロキシ、ニトロ
、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキル−ピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルよりなる群から独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよくそしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環式環である]
を有する化合物、そのN−オキシド、塩、または立体異性体。 - a)R1が−OR5であり、ここでR5はC1−6アルキルまたは水素であり、或いは
b)R1が−NHS(=O)2R6であり、ここでR6はメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、またはフェニルである、
請求項1−4のいずれか1項に記載の化合物。 - R3が水素またはC1−6アルキルである請求項1−5のいずれか1項に記載の化合物。
- nが4または5である請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物。
- N−オキシド、または塩以外である請求項1−7のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)請求項1−7のいずれか1項で定義された化合物またはその製薬学的に許容可能な塩、および
(b)リトナビル(ritonavir)、またはその製薬学的に許容可能な塩
を含んでなる組み合わせ。 - 担体、および活性成分としての抗−ウイルス的に有効な量の請求項1−7のいずれか1項で請求された化合物または請求項9に記載の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物。
- 薬品としての使用のための、請求項1−7のいずれか1項に記載の化合物または請求項9に記載の組み合わせ。
- HCV複製を阻害する薬品の製造のための、請求項1−7のいずれか1項に記載の化合物または請求項9に記載の組み合わせの使用。
- 有効量の請求項1−7のいずれか1項に記載の化合物または有効量の請求項9に記載の組み合わせの各成分を投与することを含んでなる温血動物におけるHCV複製の阻害方法。
- (a)以下の反応スキーム:
(b)式(I−j)の化合物内のC7−C8二重結合の還元により、式(I−i)の化合物を大員環内のC7およびC8の間の結合が単結合である式(I)の化合物、すなわち(I−j)の化合物:
(c)Gが基
(d)PGが窒素保護基を表わす対応する窒素−保護された中間体(3a)から(I−1)により表示されるR3が水素である式(I)の化合物を製造し:
(f)式(I)の化合物を官能基転換反応により互いに転化させ、或いは
(g)式(I)の化合物の遊離形態を酸または塩基と反応させることにより塩形態を製造する
ことを含んでなる請求項1−8のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05107069.6 | 2005-07-29 | ||
EP05107069 | 2005-07-29 | ||
PCT/EP2006/064815 WO2007014921A1 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-28 | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009502884A true JP2009502884A (ja) | 2009-01-29 |
JP5171624B2 JP5171624B2 (ja) | 2013-03-27 |
Family
ID=35595655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008523377A Expired - Fee Related JP5171624B2 (ja) | 2005-07-29 | 2006-07-28 | C型肝炎ウイルスの大環状阻害剤 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8012939B2 (ja) |
EP (1) | EP1919904B1 (ja) |
JP (1) | JP5171624B2 (ja) |
CN (1) | CN101273030B (ja) |
AR (1) | AR054882A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0614638A2 (ja) |
DK (1) | DK1919904T3 (ja) |
ES (1) | ES2456617T3 (ja) |
MY (1) | MY139988A (ja) |
PL (1) | PL1919904T3 (ja) |
RU (1) | RU2437886C2 (ja) |
TW (1) | TWI393723B (ja) |
WO (1) | WO2007014921A1 (ja) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
DE602005017582D1 (en) | 2004-01-30 | 2009-12-24 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitoren |
DK1919899T3 (da) * | 2005-07-29 | 2011-08-01 | Tibotec Pharm Ltd | Makrocykliske inhibitorer af hepatitis C virus |
PE20070343A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
PE20070210A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-04-16 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
PT1912997E (pt) | 2005-07-29 | 2011-12-19 | Tibotec Pharm Ltd | Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c |
EP1913015B1 (en) | 2005-07-29 | 2013-12-11 | Janssen R&D Ireland | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
CA2617096C (en) * | 2005-07-29 | 2013-12-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2049474B1 (en) | 2006-07-11 | 2015-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2661338C (en) * | 2006-11-17 | 2015-05-12 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US8383583B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
US8426360B2 (en) * | 2007-11-13 | 2013-04-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors |
US8263549B2 (en) | 2007-11-29 | 2012-09-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
WO2009085978A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Enanta Pharceuticals, Inc. | Bridged carbocyclic oxime hepatitis c virus serine protease inhibitors |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
US8372802B2 (en) | 2008-03-20 | 2013-02-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CN101580535B (zh) * | 2008-05-16 | 2012-10-03 | 太景生物科技股份有限公司 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8044023B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2747636A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Gilead Sciences, Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
CN102753563A (zh) | 2008-12-23 | 2012-10-24 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷类似物 |
AR074977A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-03-02 | Pharmasset Inc | Sintesis de nucleosidos de purina |
BRPI0923393B1 (pt) | 2008-12-23 | 2018-06-19 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | "processos para preparar um inibidor de protease de hcv macrocíclico e intermediários e uso". |
PT2376088T (pt) | 2008-12-23 | 2017-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída |
US8377962B2 (en) | 2009-04-08 | 2013-02-19 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TW201117812A (en) | 2009-08-05 | 2011-06-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
CN102858790A (zh) | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
WO2011123672A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Purine nucleoside phosphoramidate |
TW201242974A (en) | 2010-11-30 | 2012-11-01 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
JP2014502620A (ja) | 2010-12-30 | 2014-02-03 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状c型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤 |
BR112013016480A2 (pt) | 2010-12-30 | 2016-09-20 | Abbvie Inc | macrocíclo da fenantridina inibadores da protease da serina da hepatite c |
US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP6073897B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-02-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | Hcvを処置するための方法 |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
JP6154474B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-06-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9409943B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
BR112014011938B1 (pt) | 2013-01-31 | 2021-03-16 | Gilead Pharmasset Llc | composição farmacêutica na forma de um comprimido com uma combinação de dose fixa de dois compostos antivirais, forma de dosagem farmacêutica compreendendo a referida composição e uso da referida composição |
US9580463B2 (en) | 2013-03-07 | 2017-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EA201690473A1 (ru) | 2013-08-27 | 2017-03-31 | ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи | Комбинированный состав двух противовирусных соединений |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002542160A (ja) * | 1999-04-06 | 2002-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | C型肝炎に対して活性な大環状ぺプチド |
WO2003087092A2 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease |
WO2004094452A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus |
WO2005010029A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-02-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US20070203072A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-08-30 | Asa Rosenquist | Hcv Ns-3 Serine Protease Inhibitors |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0674513B1 (en) | 1992-12-29 | 1996-09-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
IL110752A (en) | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
US5559158A (en) | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
US5807876A (en) | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6054472A (en) | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
CN1116288C (zh) | 1996-04-23 | 2003-07-30 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作肌苷-5'-一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物 |
ZA979327B (en) | 1996-10-18 | 1998-05-11 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease. |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
PT966465E (pt) | 1997-03-14 | 2003-11-28 | Vertex Pharma | Inibidores do enzima imfdh |
ATE283865T1 (de) | 1997-08-11 | 2004-12-15 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
KR100652535B1 (ko) | 1999-03-19 | 2006-12-01 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Impdh 효소의 억제제 |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
JP2007524576A (ja) | 2003-02-07 | 2007-08-30 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状のc型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤 |
US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
PE20070211A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
PT1912997E (pt) * | 2005-07-29 | 2011-12-19 | Tibotec Pharm Ltd | Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c |
CA2661338C (en) * | 2006-11-17 | 2015-05-12 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
-
2006
- 2006-07-28 CN CN200680035471XA patent/CN101273030B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-28 MY MYPI20063666A patent/MY139988A/en unknown
- 2006-07-28 TW TW095127590A patent/TWI393723B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-07-28 PL PL06778068T patent/PL1919904T3/pl unknown
- 2006-07-28 ES ES06778068.4T patent/ES2456617T3/es active Active
- 2006-07-28 WO PCT/EP2006/064815 patent/WO2007014921A1/en active Application Filing
- 2006-07-28 RU RU2008107727/04A patent/RU2437886C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-28 US US11/995,714 patent/US8012939B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-28 AR ARP060103308A patent/AR054882A1/es unknown
- 2006-07-28 JP JP2008523377A patent/JP5171624B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-28 DK DK06778068.4T patent/DK1919904T3/da active
- 2006-07-28 EP EP06778068.4A patent/EP1919904B1/en active Active
- 2006-07-28 BR BRPI0614638-4A patent/BRPI0614638A2/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002542160A (ja) * | 1999-04-06 | 2002-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | C型肝炎に対して活性な大環状ぺプチド |
WO2003087092A2 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease |
WO2004094452A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus |
WO2005010029A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-02-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US20070203072A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-08-30 | Asa Rosenquist | Hcv Ns-3 Serine Protease Inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2437886C2 (ru) | 2011-12-27 |
EP1919904B1 (en) | 2014-01-08 |
DK1919904T3 (da) | 2014-04-07 |
MY139988A (en) | 2009-11-30 |
ES2456617T3 (es) | 2014-04-23 |
PL1919904T3 (pl) | 2014-06-30 |
EP1919904A1 (en) | 2008-05-14 |
TW200745118A (en) | 2007-12-16 |
WO2007014921A1 (en) | 2007-02-08 |
CN101273030B (zh) | 2012-07-18 |
RU2008107727A (ru) | 2009-09-10 |
CN101273030A (zh) | 2008-09-24 |
TWI393723B (zh) | 2013-04-21 |
US20090281141A1 (en) | 2009-11-12 |
AR054882A1 (es) | 2007-07-25 |
JP5171624B2 (ja) | 2013-03-27 |
BRPI0614638A2 (pt) | 2011-04-12 |
US8012939B2 (en) | 2011-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5171624B2 (ja) | C型肝炎ウイルスの大環状阻害剤 | |
JP5230417B2 (ja) | C型肝炎ウイルスの大員環インヒビター | |
KR101381176B1 (ko) | C형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제 | |
JP5230416B2 (ja) | C型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤 | |
JP4797067B2 (ja) | C型肝炎ウイルスの大員環式阻害剤 | |
JP5426164B2 (ja) | C型肝炎ウイルスの大環式インヒビター | |
EP2118091B1 (en) | Pyrimidine substituted macrocyclic hcv inhibitors | |
RU2486189C2 (ru) | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с | |
MX2008001399A (en) | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus | |
MX2008001404A (en) | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111018 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120116 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120123 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120314 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120322 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120418 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121218 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121225 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5171624 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |