CN105001302A - C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂 - Google Patents

Abstract

实施方案提供了一般通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI和XII的化合物，以及包括药物组合物在内的组合物，所述组合物包含题述化合物。实施进一步提供了治疗方法，其包括治疗C型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常涉及给予有需要的个体有效量的题述化合物或组合物。

Description

C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂

相关申请

本申请要求2009年9月28日提交的第61/246,465号、2010年4月14日提交的第61/324,251号、2010年5月18日提交的第61/345,737号和2010年5月19日提交的第61/346,238号美国临时申请的权益；所有上述申请均以其整体以引用的形式并入本文中。

发明背景

发明领域

本发明涉及化合物、其合成方法、组合物以及治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的方法。

相关领域描述

C型肝炎病毒(HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。虽然新感染数量已经下降，但是慢性感染的负担仍然是大量的，据疾病控制中心估计，美国存在三百九十万感染者(1.8％)。慢性肝病在美国成人死亡诱因中排第十位，并且引起每年约25,000人死亡，或全部死亡的约1％。研究表明40％的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000-10,000人死亡。HCV-相关的末期肝病是成年人中最常见的肝移植指征。

在过去的十年，C型慢性肝病的抗病毒治疗已经快速发展，从治疗效果中看出有显著改善。然而，即使使用聚乙二醇化的(pegylated)IFN-α加三唑核苷进行联合治疗，也有40％至50％的患者治疗失败，即，他们是无应答者(NR)或复发者。这些患者目前没有有效的治疗替换方案。特别地，在肝活组织检查上患有晚期纤维化或肝硬化的患者处于发展晚期肝病并发症的巨大危险中以及处于显著增加的肝细胞癌危险中，所述并发症包括腹水、黄疸病、静脉曲张破裂出血、脑病和进行性肝衰竭(progressive liver failure)。

慢性HCV感染的高度流行对美国慢性肝病的未来负担具有重要的公共健康影响。来自国家健康与营养调查(NHANES III)的数据表明，从20世纪60年代末期到20世纪80年代早期新HCV感染发生速率大量增加，特别是在20至40岁的人群中。估计具有20年或更长的长期HCV感染的人数从1990到2015会增加三倍以上，从750,000至超过3百万。感染30或40年的患者的成比例增加将甚至更大。由于HCV相关的慢性肝病的危险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的患者的肝硬化危险逐渐增加，所以这将导致在1965-1985年感染的患者的肝硬化相关的发病率和死亡率大幅度增加。

HCV是黄病毒科的有被膜的正链RNA病毒。单股HCV RNA基因组长度为约9500个核苷酸，并且具有单一开放阅读框(ORF)，所述单一开放阅读框编码具有约3000个氨基酸的单个大的多聚蛋白。在感染细胞中，细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解这种多聚蛋白以产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。对于HCV，两种病毒蛋白酶影响成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生。第一病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3结点裂解。第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区内的丝氨酸蛋白酶(本文称为“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶在相对于多聚蛋白的NS3位置下游的位点(即位于NS3的C-末端与多聚蛋白的C-末端之间的位点)介导所有的后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点表现出顺式活性，且在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点表现出反式活性。NS4A蛋白被认为提供多种功能，充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能促进NS3和其他病毒复制酶成分的膜定位。显然地，NS3和NS4A间的配位形成是NS3-介导的加工事件所必须的，并且提高了在NS3识别的所有位点的蛋白水解效力。NS3蛋白酶也表现出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是参与HCV RNA复制的RNA-依赖性RNA聚合酶。

发明概述

本实施方案提供了通式I或XII化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：

R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基，和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R²选自

X、Y、Y¹和Y²各自独立地选自-CH-或-N-，其中X和Y不都是-CH-，并且X、Y¹和Y²不都是-CH-；Z是O(氧)或S(硫)；V和W各自独立地选自-CR^2k-或-N-，其中V和W不都是-CR^2k-；n是1、2或3；并且R^2j和R^2k各自独立地选自H、卤素、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或者R^2j和R^2k一起形成被1-3个R^2g任选取代的芳环。

R^2a、R^2e和R^2g各自独立地选自卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

每一R^2c独立地选自卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代。每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”和-NR’R”，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和芳基各自被一个或多个R^12a任选取代。每一R^12a独立地选自-F、-Cl、-CF₃、-OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基。

分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、卤素、-C(O)NR’R”、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基。

R^2b、R^2d和R^2f各自独立地选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R^2h选自丙基、丁基和苯基；Rⁱ为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c和与它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。

虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

条件是如果R²为则R¹不为苯基。

条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基、苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯和-CF₃。

条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟和-CF₃。

条件是如果R²为并且R^2c为-F或甲基，则R¹不为-C(O)O-t-丁基或苯基。

条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基、苯并噁唑基、叔丁基噻唑基、苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、甲基、-CF₃和-OCF₃。

某些实施方案提供了具有通式IIa-1结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。

R⁷选自-NH₂、-NH₂·HCl、-COOH、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b和含1-3个独立地选自N或O的杂原子的杂芳基；R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了具有通式III或IV结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

X、Y、Y¹和Y²各自独立地选自-CH-或-N-，其中X和Y不都是-CH-，并且X、Y¹和Y²不都是-CH-；

R^2b选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

每一R^2c独立地选自卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基，所述C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代。每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”和-NR’R”，其中所述C_2-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和芳基各自被一个或多个R^12a任选取代。每一R^12a独立地选自-F、-Cl、-CF₃、-OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基。

分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、卤素、-C(O)NR’R”、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基。

Rⁱ为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了具有通式V结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2a选自-H、-C(O)OR^1c、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了具有通式VI-1或VI-2结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和含1-3个独立地选自N和O的杂原子的任选取代的杂芳基；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

X为-N-或-CH-；R^2d选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了具有通式VIIa或VIIb结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和含1-3个独立地选自N和O的杂原子的任选取代的杂芳基；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2e选自-H、-Br、-Cl、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；其中R’和R”各自独立地选自-H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；每一q独立地为0、1或2；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了具有通式VIIIa结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和含1-3个独立地选自N和O的杂原子的任选取代的杂芳基；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2f选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了具有通式IX结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和含1-3个独立地选自N和O的杂原子的任选取代的杂芳基；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2g选自-H、-Br、-Cl、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；其中R’和R”各自独立地选自-H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；每一q独立地为0、1或2；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了具有通式X结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和含1-3个独立地选自N和O的杂原子的任选取代的杂芳基；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2h选自正丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、1-仲丁基和苯基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；每一q独立地为0、1或2；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和任一通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI和XII的化合物，或本文公开的任意化合物。

某些实施方案提供了抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶与任一通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI和XII的化合物，本文公开的任意化合物，或者本文公开的药物组合物接触。

某些实施方案提供了治疗个体中肝纤维化的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的任一通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI和XII的化合物，本文公开的任意化合物，或者本文公开的药物组合物。

某些实施方案提供了增加具有C型肝炎病毒感染的个体的肝功能的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的任一通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI和XII的化合物，本文公开的任意化合物，或者本文公开的药物组合物。

优选实施方案详述

定义

如本文所用的常见有机缩写词的定义如下：

Ac           乙酰基

Ac₂O         乙酸酐

aq.          含水的

Bn           苄基

Bz           苯甲酰基

BOC或Boc     叔丁氧羰基

Bu           正丁基

cat.         催化的

Cbz          苄氧羰基

CDI          1,1’-羰基二咪唑

Cy(c-C₆H₁₁)  环己基

℃           以摄氏度为单位的温度

DBU          1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCE          1,2-二氯乙烷

DCM        二氯甲烷

DIEA       二异丙基乙胺

DMA        二甲基乙酰胺

DMAP       4-(二甲基氨基)吡啶

DME        乙二醇二甲醚

DMF        N,N'-二甲基甲酰胺

DMSO       二甲基亚砜

Et         乙基

EtOAc      乙酸乙酯

g          克

h          小时

HATU       2-(1H-7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯

HOBT       1-羟基苯并三唑

HPLC       高效液相色谱

iPr        异丙基

IU         国际单位

LCMS       液相色谱-质谱

LDA        二异丙基氨基锂

mCPBA      间氯过氧苯甲酸

MeOH       甲醇

MeCN       乙腈

mL         毫升

MTBE       甲基叔丁基醚

NH₄OAc     醋酸铵

PG         保护基

Pd/C       活性炭上的钯

ppt        沉淀

PyBOP      六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷

RCM        关环复分解

rt             室温

sBuLi          仲丁基锂

TEA            三乙胺

TCDI           1,1'-硫代羰基二咪唑

Tert,t         叔

TFA            三氟乙酸

THF            四氢呋喃

TLC            薄层色谱

TMEDA          四甲基乙二胺

μL            微升

在本文中可与“肝纤维化(liver fibrosis)”交换使用的如本文所用的术语“肝纤维化(hepatic fibrosis)”是指能够在慢性肝炎感染的情况下发生的肝中疤痕组织的生长。

术语“个人”、“宿主”、“个体”和“患者”可在本文中交换使用，并且是指哺乳动物，其包括但不限于包括猴和人在内的灵长类动物。

如本文所用的术语“肝功能”是指肝的正常功能，其包括但不限于合成功能，所述合成功能包括但不限于蛋白质的合成，例如血清蛋白(例如，白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5’-核苷酶、γ-谷氨酰转肽酶等)、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆酸的合成；肝代谢功能，其包括但不限于碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外来药物的解毒；血液动力学功能，其包括内脏和门静脉血液动力学等。

如本文所用的术语“持续病毒反应”(SVR；也称为“持续反应”或“持久反应”)是指对于血清HCV滴定量，个体对HCV感染的治疗方案的反应。通常，“持续病毒反应”是指在治疗中断后至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月的时间内，在患者血清中没有发现可检测的HCV RNA(例如，每毫升血清小于约500，小于约200，或小于约100个基因组拷贝)。

如本文所用的“治疗失败患者”通常是指没有对先前的HCV治疗反应的HCV感染患者(称为“无应答者”)或者开始对先前的治疗反应，但是没有维持治疗反应的HCV感染患者(称为“复发者”)。先前的治疗通常能够包括用IFN-α单治疗或IFN-α联合治疗进行的治疗，其中联合治疗可以包括给予IFN-α和诸如三唑核苷的抗病毒剂。

如本文所用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是指获得期望的药理和/或生理效果。所述效果可以对完全或部分预防疾病或其病症为预防性的，和/或可以对部分或完全治愈疾病和/或疾病的副作用为治疗性的。如本文所用的“治疗”包含对哺乳动物特别是人的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病在可以易于患有疾病但还未被诊断为患有该疾病的个体中的发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；以及(c)缓解疾病，即导致疾病衰退。

术语“个人”、“宿主”、“个体”和“患者”在本文中可交换使用，并且是指哺乳动物，其包括但不限于鼠科动物、猴、人、哺乳动物类家畜、哺乳动物类运动动物(sport animal)和哺乳动物类宠物。

如本文所用的术语“I型干扰素受体激动剂”是指人I型干扰素受体的任何自然产生或非自然产生的配体，其通过该受体与信号传导连接并导致信号转导。I型干扰素受体激动剂包括干扰素，其包括自然产生的干扰素、改良的干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化的干扰素、包括干扰素和外源蛋白在内的融合蛋白、重组干扰素(shuffled interferon)；干扰素受体特异性抗体；非肽化学激动剂等。

如本文所用的术语“II型干扰素受体激动剂”是指人II型干扰素受体的任何自然产生的或非自然产生的配体，其通过该受体与信号转导连接并导致信号转导。II型干扰素受体激动剂包括天然人干扰素-γ、重组IFN-γ类、糖基化的IFN-γ类、聚乙二醇化的IFN-γ类、改性或变化的IFN-γ类、IFN-γ融合蛋白、受体特异性抗体激动剂、非肽激动剂等。

如本文所用的术语“III型干扰素受体激动剂”是指人IL-28受体α(“IL-28R”)的任何自然产生的或非自然产生的配体，Sheppard等人，见下文(infra.)描述了其氨基酸序列，其通过该受体与信号转导连接并导致信号转导。

如本文所用的术语“干扰素受体激动剂”是指任意的I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂或者III型干扰素受体激动剂。

如本文所用的术语“给药事件”是指给予有需要的患者抗病毒剂，所述事件可以包括从药物分散设备释放一次或多次抗病毒剂。因此，如本文所用的术语“给药事件”包括但不限于连续递送设备(例如泵或其他控释可注射体系)的安装；和安装连续递送体系后的单次皮下注射。

如本文所用的“连续递送”(例如在“将物质连续递送到组织”的情况下)是指移动药物至递送部位，例如以在选择的时间段内提供将期望量的物质递送至组织的方式移动至组织，其中在选择的时间段内患者每分钟接受大约相同量的药物。

在例如“基本连续注入”或“基本连续递送”的情况下使用的“基本连续”是指以在预定药物递送时间内基本不间断的方式递送药物，其中在预定时间内的任意8小时时间间隔内患者接受的药物量从未降至零。此外，“基本连续”的药物递送也能够包括在预定药物递送时间内基本不间断的以基本恒定的、预定速率或速率范围(例如，每单位时间的药物量，或者单位时间内药物制剂的体积)递送药物。

在可作为时间的函数变化的生物参数的情况下使用的“基本稳态”是指生物参数在一定时间段内表现出基本恒定的值，使得在一定时间段内在任意8小时内作为时间函数的生物参数值定义的曲线下面积(AUC8hr)与在一定时间段内在8小时内生物参数的曲线下平均面积(AUC8hr平均值)相比，高不超过约20％或低不超过约20％，并且优选高不超过约15％或低不超过约15％，并且更优选高不超过约10％或低不超过约10％。AUC8hr平均值被定义为整个时间段内生物参数的曲线下面积(AUC总)除以该时间段内8小时时间间隔的数量(总/3日)的商(q)，即q＝(AUC总)/(总/3日)。例如，在药物的血清浓度的情况下，当一定时间段内在任意8小时内药物血清浓度随时间变化的曲线下面积(AUC8hr)与该时间段内在8小时内药物血清浓度的曲线下平均面积(AUC8hr平均值)相比，高不超过约20％或低不超过约20％，即，对于该时间段内的药物血清浓度来说，AUC8hr比AUC8hr平均值高不超过20％或低不超过20％时，在该时间内将药物的血清浓度保持在基本稳态。

如本文所用的“氢键”是指电负性原子(例如氧、氮、硫或卤素)和与另一电负性原子(例如氧、氮、硫或卤素)共价连接的氢原子间的吸引力。参见，例如，Stryer等人“Biochemistry(生物化学)”,第五版2002,Freeman&Co.N.Y.。通常，氢键在氢原子和另一原子的两个不共享电子之间。当与氢共价连接的电负性原子和吸引氢的另一电负性原子间的距离为2.2埃至约3.8埃，并且三个原子(与氢共价连接的电负性原子、氢和非共价连接的电负性原子)形成的角度偏离180度约60度或更少时，可以存在氢键。两个电负性原子间的距离在本文中可以称为“氢键长度”，并且三个原子(与氢共价连接的电负性原子、氢和非共价连接的电负性原子)形成的角度在本文中可以称为“氢键角度”，如图X所示：

在某些情况下，当氢键长度较短时形成较强的氢键；所以，在某些情况下，氢键长度可以为约2.4埃至约3.6埃，或约2.5埃至约3.4埃。在某些情况下，当氢键角度接近线形时形成较强的氢键；所以，在某些情况下，氢键角度可以偏离180度约25度或更低，或约10度或更低。

如本文所用的“非极性相互作用”是指足以形成原子/分子间的范德华相互作用的非极性原子、分子或部分与另一原子、分子或部分的接近，或者低极性原子、分子或部分与另一原子、分子或部分的接近。参见，例如Stryer等人“Biochemistry(生物化学)”,第五版2002,Freeman&Co.N.Y。通常，非极性相互作用部分的重(非氢)原子间的距离近至足够排除极性溶剂分子，例如水分子。非极性相互作用可以为约2.5埃至约4.8埃，约2.5埃至约4.3埃，或约2.5埃至约3.8埃。如本文所用的非极性部分或低极性部分是指具有低偶极矩的部分(通常偶极矩小于H₂O的O-H键和NH₃的N-H键的偶极矩)，和/或通常不存在于氢键或静电相互作用中的部分。低极性部分的实例为烷基、烯基和未取代的芳基部分。在某些实施方案中，术语“非极性相互作用”是指“疏水性相互作用”和/或“范德华相互作用”。

如本文所用的NS3蛋白酶S1'口袋部分是指NS3蛋白酶的部分，所述部分与位于由NS3蛋白酶裂解的底物多肽的裂解位点的C-末端一个残基处的氨基酸相互作用，如以其整体并入本文的WO2007/015824的第[0066]段所述。示例性的部分包括但不限于肽骨架的原子或氨基酸Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43的侧链，参见例如以其整体并入本文的Yao.等人,Structure1999,7,1353。

如本文所用的NS3蛋白酶S2口袋部分是指NS3蛋白酶的部分，所述部分与位于由NS3蛋白酶裂解的底物多肽的裂解位点的N-末端两个残基处的氨基酸相互作用，如以其整体并入本文的WO2007/015824的第[0067]段所述。示例性的部分包括但不限于肽骨架的原子或氨基酸Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的侧链，参见Yao.等人,Structure 1999,7,1353。

如本文所用的术语“烷基”是指完全饱和的烃基，其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基(isopropyl)(或异丙基(i-propyl))、正丁基、异丁基、叔丁基(tert-butyl)(或叔丁基(t-butyl))、正己基、

例如，如本文所用的术语“烷基”包括下列通式定义的完全饱和的烃基：不含环状结构的直链或支链的完全饱和烃的通式为C_nH_2n+2；含一个环的完全饱和烃的通式为C_nH_2n；含两个环的完全饱和烃的通式为C_nH_2(n-1)；含三个环的饱和烃的通式为C_nH_2(n-2)。当使用烷基的更具体的术语(例如丙基、丁基等)而未指定为直链或支链时，该术语被解释为包括直链和支链的烷基。

如本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语“烷氧基”是指通过--O--键与母体分子共价连接的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。当使用烷氧基的更具体的术语(例如丙氧基、丁氧基等)而未指定为直链或支链时，该术语被解释为包括直链和支链的烷氧基。

本文所用的术语“烯基”是指含碳双键的由二至二十个碳原子形成的单价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。

本文所用的术语“炔基”是指含碳三键的由二至二十个碳原子形成的单价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。

本文所用的术语“多环部分”是指任选包含一个或多个杂原子的双环部分或三环部分，其中至少一个环为芳环或杂芳环，并且至少一个环不是芳环或杂芳环。双环部分包含两个环，其中环是稠和的。双环部分能够连接在两个环的任何部分。例如，双环部分可以指基团，其包括但不限于：

三环部分包含具有另外的稠合环的双环部分。三环部分能够连接在三个环的任何位置。例如，三环部分可以指基团，其包括但不限于：

本文所用的术语“芳基”是指同素环芳香族基团，其为单环或多个稠合环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、并四苯基等。

本文所用的术语“环烷基”是指具有三至二十个碳原子的饱和脂肪族环体系基团，其包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。

本文所用的术语“环烯基”是指具有三至二十个碳原子的脂肪族环体系基团，其在环中具有至少一个碳-碳双键。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、双环[3.1.0]己基等。

本文所用的术语“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”是指具有至少一个环的环状非芳香族环体系基团，其中一个或多个环原子不是碳，即杂原子。在稠合环体系中，一个或多个杂原子可以仅存在于一个环中。杂环基团的实例包括但不限于吗啉基、四氢呋喃基、二氧戊环基、吡咯烷基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基等。

本文所用的术语“杂芳基”是指含一个或多个杂原子的芳香族基团，其为单环或多个稠合环。当存在两个或多个杂原子时，它们可以相同或不同。在稠合环体系中，一个或多个杂原子可以仅存在于一个环中。杂芳基的实例包括但不限于苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、噻唑基等。

本文所用的术语“杂原子”是指S(硫)、N(氮)和O(氧)。

本文所用的术语“芳基烷基”是指与烷基连接的一个或多个芳基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。

本文所用的术语“环烷基烷基”是指与烷基连接的一个或多个环烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于环己基甲基、环己基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基等。

本文所用的术语“杂芳基烷基”是指与烷基连接的一个或多个杂芳基。杂芳基烷基的实例包括但不限于吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等。

本文所用的术语“芳氧基”是指通过--O--键与母体分子共价连接的芳基。

本文所用的术语“硫代烷基”是指通过--S--键与母体分子共价连接的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

本文所用的术语“硫代芳基”是指通过--S--键与母体分子共价连接的芳基。

本文所用的术语“烷基氨基”是指具有与其连接的一个或多个烷基的氮基。因此，单烷基氨基是指具有与其连接的一个烷基的氮基，并且二烷基氨基是指具有与其连接的两个烷基的氮基。

本文所用的术语“氰基氨基”是指具有与其连接的腈基的氮基。

本文所用的术语“羟基烷基”是指与烷基连接的一个或多个羟基。

本文所用的术语“氨基烷基”是指与烷基连接的一个或多个氨基。

本文所用的术语“芳基烷基”是指与烷基连接的一个或多个芳基。

本文所用的术语“氨基甲酰基”是指RNHC(O)O--。

本文所用的术语“酮基”和“羰基”是指C＝O。

本文所用的术语“羧基”是指-COOH。

本文所用的术语“氨磺酰基”是指-SO₂NH₂。

本文所用的术语“磺酰基”是指-SO₂-。

本文所用的术语“亚磺酰基”是指-SO-。

本文所用的术语“硫代羰基”是指C＝S。

本文所用的术语“硫代羧基”是指CSOH。

如本文所用的基团是指具有一个或多个未配对电子的物质，使得含该基团的物质能与一种或多种其他物质共价连接。因此，在这种情况下，基团不一定是自由基。另外，基团表示较大分子的具体部分。术语“基团(radical)”能够与术语“基团(group)”和“部分”交换使用。

如本文所用的取代基来自未取代的母体结构，其中一个或多个氢原子已经与另一原子或基团发生交换。除非另外声明，当被取代时，一个或多个取代基为各自独立地选自下列的一个或多个基团：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₃-C₇环烷基(被卤素、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO₂-烷基、-CF₃和-OCF₃任选取代)、C₃-C₆杂环烷基(例如四氢呋喃基)(被卤素、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO₂-烷基、-CF₃和-OCF₃任选取代)、芳基(被卤素、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO₂-烷基、-CF₃和-OCF₃任选取代)、杂芳基(被卤素、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO₂-烷基、-CF₃和-OCF₃任选取代)、卤素(例如氯、溴、碘和氟)、氰基、羟基、C₁-C₆烷氧基、芳氧基、巯基(sulfhydryl)(巯基(mercapto))、C₁-C₆硫代烷基、硫代芳基、单-和二-(C₁-C₆)烷基氨基、季铵盐、氨基(C₁-C₆)烷氧基、羟基(C₁-C₆)烷基氨基、氨基(C₁-C₆)硫代烷基、氰基氨基、硝基、氨基甲酰基、酮基(氧代)、羰基、羧基、乙醇酰基、甘氨酰基、肼基、脒基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基及其组合。能形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的并且能够在参考文献中找到，例如Greene和WutsProtective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)；JohnWiley and Sons：New York,1999。除非本文另外明确指出，无论在何处取代基被描述为“任选取代的”，取代基能够被上述取代基取代。

不对称碳原子可以存在于所述化合物中。意图将所有这样的异构体，包括非对映异构体和对映异构体及其混合物，包括在所描述的化合物的范围内。在某些情况下，化合物能够以互变异构体的形式存在。意图将所有的互变异构体都包括在该范围内。同样地，当化合物包含烯基或亚烯基时，存在该化合物的顺式-和反式-异构体形式的可能性。考虑顺式和反式异构体二者以及顺式和反式异构体混合物。因此，除非本文另外明确指出，本文提及化合物时包括所有上述异构体形式。

同位素可以存在于所述化合物中。化合物结构中表示的每一化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以明确公开在化合物中或被理解为存在于化合物中。在氢原子可以存在的化合物的任何位置，氢原子能够为氢的任意同位素，其包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非本文另外明确指出，提及化合物时包括所有潜在同位素形式。

无论在何处取代基描述为二-基团(即具有两个与分子剩余部分的连接点)，应当理解为除非另外声明能够以任何方向构型连接该取代基。因此，例如，描述为-AE-或的取代基包括被定向使得在分子最左面的连接点连接A的取代基，以及在分子最右面的连接点连接A的取代基。

应当理解，根据上下文，某些基团命名惯例能够包括单-基团或二-基团。例如，如果取代基需要与分子剩余部分的两个连接点，应当理解该取代基为二-基团。确认为需要两个连接点的烷基的取代基包括二-基团，例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-等；描述为需要两个连接点的烷氧基的取代基包括二-基团，例如-OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-OCH₂CH(CH₃)CH₂-等；并且描述为需要两个连接点的芳基C(O)-的取代基包括二-基团，例如

多种形式包括在实施方案中，其包括多晶型物、溶剂化物、水合物、构象异构体、盐和前药衍生物。多晶型物是具有相同化学式但结构不同的组合物。溶剂化物为由溶剂化形成的组合物(溶剂分子与溶质的分子或离子的组合)。水合物为由加入水形成的化合物。构象异构体是构象的异构体的结构。构象异构现象是具有相同结构式但围绕旋转键具有不同原子构象(构象异构体)的分子的现象。能够通过本领域技术人员已知的方法制备化合物的盐。例如，能够通过使适当的碱或酸与化学计算当量的化合物反应来制备化合物的盐。前药为在表现其药理学作用前经过生物转变(化学转化)的化合物。例如，前药能够由此被视为以短暂方式使用的含特定保护基以改变或消除母体分子中的不期望性质的药物。因此，除非本文另外明确指出，提及化合物时包括所有上述形式。

应当理解，如果提供了值的范围，则该范围的上限和下限之间的每个中间值，除非本文另外明确声明直至下限的十分之一，和该规定范围内的任意其他规定值或中间值都包括在实施方案内。可以独立包括在较小范围内的这些较小范围的上限和下限也包括在本发明内，除了规定范围内任意特别排除的界限。如果规定范围包括界限之一或两个界限都包括，则排除了那些被包括的界限的二者中任一个的范围也包括在实施方案中。

除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义与实施方案所属领域的技术人员通常理解的含义相同。虽然与本文描述的那些相似或相当的任意方法和材料也能够在实施方案的实践或试验中使用，现在描述优选方法和材料。以引用的方式将本文提到的所有出版物并入本文以公开和描述与引用出版物相关的方法和/或材料。

必须注意除非本文另外明确指出，如本文和所附权利要求所用的单数形式“a(一个)”、“and(和)”和“the(一个)”包括复数指代物。因此，例如，提及“方法”时包括多个这样的方法，并且提及“剂量”时包括涉及本领域技术人员已知的一种或多种剂量及其等价物等。

本实施方案提供了通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI和XII化合物，以及包含任意通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI和XII化合物的药物组合物和制剂。如下文所讨论的，题述化合物对治疗HCV感染和其他病症有用。

通式I

本实施方案提供了具有通式I结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：

R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基，和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c。在某些实施方案中，所述杂芳基包含1-3个独立选自S、N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R²选自：

X、Y、Y¹和Y²各自独立地选自-CH-或-N-，其中X和Y不都是-CH-，并且X、Y¹和Y²不都是-CH-；Z是O或S；V和W各自独立地选自-CR^2k-或-N-，其中V和W不都是-CR^2k-；n是1、2或3；并且R^2j和R^2k各自独立地选自H、卤素、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或者R^2j和R^2k一起形成被1-3个R^2g任选取代的芳环。

R^2a、R^2e和R^2g各自独立地选自卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

每一R^2c独立地选自卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代。每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”和-NR’R”，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和芳基各自被一个或多个R^12a任选取代。每一R^12a独立地选自-F、-Cl、-CF₃、-OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基。

分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、卤素、-C(O)NR’R”、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基。

R^2b、R^2d和R^2f各自独立地选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R^2h选自丙基、丁基和苯基；Rⁱ为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

条件是如果R²为则R¹不为苯基；条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基、苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯和-CF₃。

条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟和-CF₃。

条件是如果R²为并且R^2c为-F或甲基，则R¹不为-C(O)O-t-丁基或苯基。

条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基、苯并噁唑基、叔丁基噻唑基、苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、甲基、-CF₃和-OCF₃。

在某些实施方案中，通式I化合物具有通式Ia的结构：

其中R¹、R²和R³与上述定义相同。

某些实施方案提供了通式I或Ia化合物，其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基，和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自C_1-6烷基、氟、氨基、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OH和噁唑基。在某些实施方案中，R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、羟基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、任选取代的芳基和杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；并且R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

某些实施方案提供了通式I或Ia化合物，其中R¹为被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自-C(O)NR^1aR^1b和-NHC(O)NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和杂芳基任选取代的哌嗪基或吗啉基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。在某些实施方案中，R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成：

其中R⁴选自-H，被一个或多个胺、芳基或羟基任选取代的C_1-6烷基，被C_1-4烷基、-CF₃或-OCF₃任选取代的芳基和-C(O)R^4a，其中R^4a选自C_1-4烷氧基、C_3-7环烷基和芳基；并且R⁵和R⁶各自独立地为-H或被苯基任选取代的C_1-6烷基。

某些实施方案提供了通式I或Ia化合物，其中R²选自

其中每一R^2c独立地选自-CF₃、-Br、-Cl、-C(O)OH、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、苯基和杂芳基，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代；并且在某些实施方案中，所述杂芳基可以选自呋喃基、噻唑基、噁唑基、硫代苯基、吡唑基和苯并噻唑基。

每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、C_3-7环烷基-烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基各自被一个或多个R^12a任选取代。

分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、-F、-Cl、-C(O)NR’R”、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、苯基、苯基烷基和杂芳基；并且每一R^12a独立地选自-F、-Cl、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基。

R^2d选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且Rⁱ为乙基或异丙基。

某些实施方案提供了通式I或Ia化合物，其中R²为

在某些实施方案中，每一R^2c独立地选自-CF₃、-Br、-Cl、-C(O)OH、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、苯基和杂芳基，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代；并且在某些实施方案中，所述杂芳基可以选自呋喃基、噻唑基、噁唑基、硫代苯基、吡唑基和苯并噻唑基。

在某些实施方案中，每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”和吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、C_3-7环烷基-烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基各自被一个或多个R^12a任选取代。

在某些实施方案中，每一R^12a独立地选自-F、-Cl、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基。

在某些实施方案中，分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、-F、-Cl、-C(O)NR’R”、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、苯基、苯基烷基和杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基。

在某些实施方案中，每一R^2c独立地为被卤素、氰基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基或被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基任选取代的芳基，C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为任选取代的C_1-6烷基。在某些实施方案中，每一R^2c独立地为各自被芳基、芳基烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、杂芳基、杂环基、C_3-7环烷基或C_3-7环烷基-烷基任选取代的杂芳基或多环部分，其中所述芳基、杂芳基和杂环基可以被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素或苯基进一步取代。

在某些实施方案中，R¹选自-C(O)OR^1e或任选取代的杂芳基和任选取代的芳基，并且R^3a为-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被C_1-6烷基任选取代的C_1-6烷基和-(CH₂)_qC_3-7环烷基。

某些实施方案提供了通式I或Ia化合物，其中R³为-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂OR^3a，其中R^3a为被C_1-6烷基任选取代的C_3-77环烷基。

某些实施方案提供了通式I或Ia化合物，其中R¹为被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、-COOH、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b和含1-3个独立选自N或O的杂原子的杂芳基；R²为并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被C_1-6烷基任选取代的C_1-6烷基和-(CH₂)_qC_3-7环烷基。

在某些实施方案中，R¹为被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立地选自-C(O)NR^1aR^1b和-NHC(O)NR^1aR^1b；R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、羟基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、被C_1-6烷基或被高至5个氟取代的C_1-6烷基任选取代的芳基和杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；并且R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

在某些实施方案中，R¹为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b和杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；并且R³为-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被甲基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c为甲基。

通式II

某些实施方案提供了通式II化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：X和为-CH-或-N-；R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基，和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；并且R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c和与它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且其中所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基、苯并噁唑基、叔丁基噻唑基、苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、甲基、-CF₃和-OCF₃。

在某些实施方案中，R¹选自-C(O)O-t-丁基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

在某些实施方案中，通式II化合物选自下面实施例中显示的化合物901、101-129、601-602、1001-1002和1733。

某些实施方案提供了通式IIa-1化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基，和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且其中所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。

R⁷选自-NH₂、-NH₂·HCl、-COOH、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b和含1-3个独立地选自N或O的杂原子的杂芳基；R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

在某些实施方案中，R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被甲基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c为甲基；并且R⁷选自-NH₂、-NH₂·HCl、-COOH、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b和杂芳基。在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子，其中R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、羟基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基,芳基-C_1-6烷基、被C_1-6烷基或-CF₃任选取代的苯基和杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

通式III

某些实施方案提供了具有通式III结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基。在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；并且R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

Rⁱ为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基。

每一R^2c独立地选自卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基，所述C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代。每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”和-NR’R”，其中所述C_2-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和芳基各自被一个或多个R^12a任选取代。每一R^12a独立地选自-F、-Cl、-CF₃、-OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基。

分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、卤素、-C(O)NR’R”、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_{6 或10}芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且其中所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。n为1、2或3。虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基、苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯和-CF₃；并且条件是如果R²为且R^2c为-F或甲基，则R¹不为-C(O)O-t-丁基或苯基。

在某些实施方案中，通式III化合物选自下面实施例所示的化合物201-204、210-293、1201-1222、1401-1436、1701-1732和1734-1778。

在某些实施方案中，每一R^2c独立地选自-CF₃、-Br(溴)、-Cl(氯)、-C(O)OH、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、苯基和杂芳基，所述C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代；并且在某些实施方案中，所述杂芳基可以选自呋喃基、噻唑基、噁唑基、硫代苯基、吡唑基和苯并噻唑基。

每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”、-NR’R”、C_3-7环烷基-烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基和-NR’R”各自被一个或多个R^12a任选取代。

在某些实施方案中，每一R^12a独立地选自-F、-Cl、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基。

在某些实施方案中，分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、-F、-Cl、-C(O)NR’R”、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、苯基、苯基烷基和杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基。在某些实施方案中，所述杂环基可以为吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。

在某些实施方案中，每一R^2c独立地为被卤素、氰基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基或被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基任选取代的芳基，C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为任选取代的C_1-6烷基。在某些实施方案中，每一R^2c独立地为各自被芳基、芳基烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、杂芳基、杂环基、C_3-7环烷基或C_3-7环烷基-烷基任选取代的杂芳基或多环部分；其中所述芳基、杂芳基和杂环基可以被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素或苯基进一步取代。

在某些实施方案中，R¹选自-C(O)O-t-丁基和被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被C_1-6烷基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c独立地选自-H或C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R¹选自-C(O)O-t-丁基和被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被C_1-6烷基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c独立地选自-H或C_1-6烷基。

某些实施方案提供了具有通式IIIa或IIIb结构的化合物：

其中R¹、R^2c、R³和n与上文定义相同。

在某些实施方案中，每一R^2c独立地选自-CF₃、-Br(溴)、-Cl(氯)、-C(O)OH、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、苯基和杂芳基，所述C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代；并且在某些实施方案中，所述杂芳基可以选自呋喃基、噻唑基、噁唑基、硫代苯基、吡唑基和苯并噻唑基。

每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”、-NR’R”、C_3-7环烷基-烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基和-NR’R”各自被一个或多个R^12a任选取代。

在某些实施方案中，每一R^12a独立地选自-F、-Cl、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基。

在某些实施方案中，分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、-F、-Cl、-C(O)NR’R”、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、苯基、苯基烷基和杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基。在某些实施方案中，所述杂环基可以为吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。

在某些实施方案中，每一R^2c独立地为被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基选自卤素、氰基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基或被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为任选取代的C_1-6烷基。在其他实施方案中，每一R^2c独立地为各自被-CF₃、芳基、芳基烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、杂芳基、杂环基、C_3-7环烷基或C_3-7环烷基-烷基任选取代的杂芳基或多环部分；其中所述芳基、杂芳基和杂环基可被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素或苯基进一步取代。

在某些实施方案中，所述化合物可以具有通式(IIIa-1)的结构：

其中R¹、R^2c和R³如通式IIIa或IIIb所定义。

在某些实施方案中，通式IIIa或IIIb中的R^2c选自-CF₃、-Br(溴)、-Cl(氯)、-C(O)OH、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、苯基和杂芳基，所述C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代；并且在某些实施方案中，所述杂芳基可以选自呋喃基、噻唑基、噁唑基、硫代苯基、吡唑基和苯并噻唑基。

每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”、-NR’R”、C_3-7环烷基-烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基和-NR’R”各自被一个或多个R^12a任选取代。

在某些实施方案中，每一R^12a独立地选自-F、-Cl、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基。

在某些实施方案中，分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、-F、-Cl、-C(O)NR’R”、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、苯基、苯基烷基和杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基。在某些实施方案中，所述杂环基可以为吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。

在某些实施方案中，R^1c选自C_1-6烷基、芳基和芳基烷基。

通式IV

某些实施方案提供了具有通式IV结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；R^1a和R^1b与它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

X和Y各自独立地选自-CH-或-N-，其中X和Y不都是-CH-。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_{6 或10}芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且其中所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了具有选自化合物209和501-504的结构的化合物。

某些实施方案提供了具有通式IVa或IVb结构的化合物：

其中R¹和R³如上所定义。

在某些实施方案中，在任一通式IV、IVa、IVb和IVc中，R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和含1-3个独立选自N或O的杂原子的杂芳基；并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被甲基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c为甲基。

某些实施方案提供了具有通式III或IV结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：R¹选自-C(O)OR^1e、含1-3个独立地选自S、N或O的杂原子的任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和含1-3个独立地选自N或O的杂原子的杂芳基。

R^1e选自叔丁基、环烷基和含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环基。R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和含1-3个独立地选自N和O的杂原子的任选取代的杂芳基。R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、直链和支链的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂芳基。

X和Y各自独立地选自-CH-或-N-，其中X和Y不都是-CH-；(c)R^2b选自被高至5个氟任选取代的直链和支链的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和含1-3个独立地选自S、N或O的杂原子的任选取代的杂芳基。

每一R^2c独立地选自-Br、-Cl、-CF₃、C_2-6烷基、C_2-6烯基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、-C(O)OH、芳基和含1-3个独立地选自S、N或O的杂原子的杂芳基，其中所述杂芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-CF₃、直链和支链的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基烷基和芳基，并且所述芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-F、-CN、-CF₃、-OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C(O)NR’R”；其中R’和R”各自独立地选自-H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和含1-3个独立地选自S、N或O的杂原子的任选取代的杂芳基。

Rⁱ为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基。R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成含1-3个独立地选自S、N或O的杂原子的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。n为1、2或3；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了具有通式V结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2a选自-H、-C(O)OR^1c、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_{6 或10}芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且其中所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。条件是如果R²为或则R¹不为苯基。

虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

在某些实施方案中，R¹选自-C(O)O-t-丁基和被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被C_1-6烷基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c独立地选自-H或C_1-6烷基。某些实施方案提供了选自化合物301-312的通式V化合物。

通式VI

某些实施方案提供了具有通式VI-1或VI-2结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中X为-N-或-CH-；R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2d选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_{6 或10}芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且其中所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

在某些实施方案中，所述化合物可以具有下列通式之一的结构：

其中R¹、R³和R^2d如上所定义。

在某些实施方案中，R¹可以选自-C(O)O-t-丁基，并且R³为OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被甲基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c为甲基。

在某些实施方案中，R^2d选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和任选取代的芳基。在某些实施方案中，R^2d为甲基、乙基、异丙基或苯基。

某些实施方案提供了选自化合物294-299和701-702的通式VI化合物。

在某些实施方案中，R¹选自-C(O)O-t-丁基和被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被C_1-6烷基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c独立地选自-H或C_1-6烷基。

通式VII

某些实施方案提供了具有通式VII结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中Z为O或S；R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2e选自-H、卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；其中R’和R”各自独立地选自-H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_{6 或10}芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且其中所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2，并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

在某些实施方案中，所述化合物可以具有下列通式之一的结构：

其中R¹、R³和R^2e如上所定义。

某些实施方案提供了选自化合物1251-1253的通式VII化合物。

在某些实施方案中，在通式VII、VIIa或VIIb中，R¹选自-C(O)O-t-丁基和被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被C_1-6烷基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c独立地选自-H或C_1-6烷基。

通式VIII

某些实施方案提供了具有通式VIII结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

X和Y各自独立地选自-CH-或-N-，其中X和Y不都是-CH-；R^2f选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且其中所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了具有通式VIIIa结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2f选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且其中所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了选自化合物505或506的通式VIII化合物。

在某些实施方案中，R¹选自-C(O)O-t-丁基和被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基和C_2-6炔基并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被C_1-6烷基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c独立地选自-H或C_1-6烷基。

通式IX

某些实施方案提供了具有通式IX结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中V和W各自独立地选自-CR^2k-或-N-，其中V和W不都是-CR^2k-；R^2j和R^2k各自独立地选自H、卤素、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或者R^2j和R^2k一起形成被1-3个R^2g任选取代的芳环。

R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；并且R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基。

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立地选自N或O的杂原子；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2g选自-H、卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R’和R”各自独立地选自-H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且其中所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了选自以下通式的通式IX化合物：

某些实施方案提供了选自化合物801-805和1501-1506的通式IX化合物。

在某些实施方案中，R¹选自-C(O)O-t-丁基和被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被C_1-6烷基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c独立地选自-H或C_1-6烷基。

通式X

某些实施方案提供了具有通式X结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立地选自N或O的杂原子；R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R^2h选自正丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、1-仲丁基和苯基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

某些实施方案提供了选自化合物200和205-208的通式X化合物。

在某些实施方案中，R¹选自-C(O)O-t-丁基和被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被C_1-6烷基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c独立地选自-H或C_1-6烷基。

通式XI

本实施方案提供了具有通式XI的化合物，或其药物可接受的盐、前药或酯：

其中：

(a)Z为设定成与NS3蛋白酶His57咪唑部分形成氢键的基团，和设定成与137位处NS3氨基酸的骨架酰胺基的氢和氮形成氢键的基团；

(b)P₁’为设定成与至少一个NS3蛋白酶S1’口袋部分形成非极性相互作用的基团，所述NS3蛋白酶S1’口袋部分选自Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43；

(g)L为由选自碳、氧、氮、氢和硫的1至5个原子组成的连接基团；

(h)P₂选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂环和取代的杂环；P₂被设定为形成与至少一个NS3蛋白酶S2口袋部分形成非极性相互作用，所述NS3蛋白酶S2口袋部分选自Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80和Asp81，并且P₂被设定为使得P2原子不与155位处氨基酸的ε、ζ或η侧链原子产生非极性相互作用；

(i)R⁵选自H、C(O)NR⁶R⁷和C(O)OR⁸；

(j)R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基、所述苯基被高至3个卤素、氰基、硝基、羟基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基任选取代；或者R⁶和R⁷与和它们相连的氮一起形成二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

(k)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，其均被卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基任选取代一至三次；或者R⁸为被高至3个卤素、氰基、硝基、羟基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基任选取代的C_6或10芳基；或者R⁸为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基；或者R⁸为通过四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为通过四氢吡喃基(tetrapyranyl)环的C₄位连接的四氢吡喃基环；

(l)Y为任选包含一个或两个选自O、S或NR⁹R¹⁰的杂原子的C_5-7饱和或不饱和链；以及

(m)R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基或者取代或未取代的苯基；或者R⁹和R¹⁰与和它们相连的氮一起形成二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。

本实施方案还提供了具有通式(XI)的化合物，或其药物可接受的盐、前药或酯，其中：

(a)Z为设定成与NS3蛋白酶His57咪唑部分形成氢键的基团，和设定成与137位处NS3氨基酸的骨架酰胺基的氢和氮形成氢键的基团；

(b)P₁’为设定成与至少一个NS3蛋白酶S1’口袋部分形成非极性相互作用的基团，所述NS3蛋白酶S1’口袋部分选自Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43；

(g)L为由选自碳、氧、氮、氢和硫的1至5个原子组成的连接基团；

(h)P₂选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂环和取代的杂环；P₂被设定为与至少一个NS3蛋白酶S2口袋部分形成非极性相互作用，所述NS3蛋白酶S2口袋部分选自Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80和Asp81，并且P₂被设定为使得P2原子不与155位处氨基酸的ε、ζ或η侧链原子产生非极性或极性相互作用；

(i)R⁵选自H、C(O)NR⁶R⁷和C(O)OR⁸；

(j)R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基被高至3个卤素、氰基、硝基、羟基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基任选取代；或者R⁶和R⁷与和它们相连的氮一起形成二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

(k)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，其均被卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基任选取代一至三次；或者R⁸为被高至3个卤素、氰基、硝基、羟基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基任选取代的C_6或10芳基；或者R⁸为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基；或者R⁸为通过四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为通过四氢吡喃环的C₄位连接的四氢吡喃环。

(l)Y为任选包含一个或两个选自O、S或NR⁹R¹⁰的杂原子的C_5-7饱和或不饱和链；并且

(m)R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基或者取代或未取代的苯基；或者R⁹和R¹⁰与和它们相连的氮一起形成二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。

还提供了化合物，其对野生型NS3蛋白酶的50％抑制浓度(IC₅₀)为20nM或更低。还提供了化合物，其对在155位处突变的NS3蛋白酶的IC₅₀为200nM或更低。还提供了化合物，其对野生型NS3蛋白酶的50％抑制浓度(IC₅₀)为20nM或更低，并且对在155位处突变的NS3蛋白酶的IC₅₀为200nM或更低。

本文还提供了包含设定为与NS3蛋白酶的特定区域、特定氨基酸残基或特定原子相互作用的部分的化合物。本文提供的某些化合物包含一个或多个设定为与NS3蛋白酶在特定区域、氨基酸残基或原子处形成氢键的部分。本文提供的某些化合物包含一个或多个设定为与NS3蛋白酶在特定区域、氨基酸残基或原子处形成氢键或非极性相互作用的部分。例如，具有通式XI的化合物可以包含一个或多个与位于NS3蛋白酶底物连接口袋中的肽骨架原子或侧链部分形成氢键的部分。在另一实例中，具有通式XI的化合物可以包含一个或多个与位于NS3蛋白酶底物连接口袋中的肽骨架或侧链的一个或多个原子形成非极性相互作用的部分。

如具有通式XI的化合物中所提供的，Z可以被设定为与位于NS3蛋白酶底物连接口袋中的肽骨架原子或侧链部分形成氢键，所述肽骨架原子或侧链部分包括但不限于NS3蛋白酶His57咪唑部分和NS3蛋白酶137位的氨基酸的氢和氮原子。在某些实例中，Z可被设定为与NS3蛋白酶His57咪唑部分和NS3蛋白酶137位的氨基酸的氢和氮原子都形成氢键。

具有通式XI的化合物的P1’基团可以被设定为与位于NS3蛋白酶底物连接口袋中的肽骨架或侧链的一个或多个原子形成非极性相互作用，所述NS3蛋白酶底物连接口袋包括但不限于形成NS3蛋白酶S1’口袋的氨基酸残基。例如，P1’基团可以与选自Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43的至少一个氨基酸形成非极性相互作用。

具有通式XI的化合物的P₂基团可以被设定为与位于NS3蛋白酶底物连接口袋中的肽骨架或侧链的一个或多个原子形成非极性相互作用，所述NS3蛋白酶底物连接口袋包括但不限于形成NS3蛋白酶S2口袋的氨基酸残基。例如，P₂基团可以与选自Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的至少一个氨基酸形成非极性相互作用。P₂基团还可以被设定为与位于NS3蛋白酶底物连接口袋中的肽骨架或侧链的一个或多个原子形成极性相互作用，其包括但不限于形成NS3蛋白酶S2口袋的氨基酸残基。例如，P₂基团可以与选自Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的至少一个氨基酸形成极性相互作用。P₂基团还可以被设定为与位于NS3蛋白酶底物连接口袋中的肽骨架或侧链的一个或多个原子形成氢键，其包括但不限于形成NS3蛋白酶S2口袋的氨基酸残基。例如，P₂基团可以与选自Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的至少一个氨基酸形成氢键。在某些实例中，P₂可以与位于NS3蛋白酶底物连接口袋中的肽骨架或侧链部分或原子形成非极性相互作用、极性相互作用和氢键中的两种或多种，例如选自Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸。这样的氢键、极性相互作用和非极性相互作用可以与NS3蛋白酶S2口袋中的相同氨基酸残基或不同氨基酸残基发生。在某些实施方案中，P₂可以选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂环和取代的杂环。

具有通式XI的化合物的P₂基团可以被设定为使得P₂的原子不与155位氨基酸的ε、ζ或η侧链原子形成非极性或极性相互作用。例如，P₂基团可以被设定为使得P₂的原子不与ε、ζ或η侧链原子Arg155形成非极性或极性相互作用。在另一实例中，P₂基团可以被设定为使得P₂的原子不与155位的非精氨酸氨基酸的ε、ζ或η侧链原子形成非极性或极性相互作用。155位的非精氨酸氨基酸的实例包括Lys155和Gln155。

如具有通式XI的化合物中所提供的，L可以为将P₂连接至通式XI化合物的杂环骨架的连接基团。连接子L可以包含适于将P₂置于NS3蛋白酶底物连接口袋中的任意多个原子和部分。在一实施方案中，L可以包含选自碳、氧、氮、氢和硫的1至5个原子。在另一实施方案中，L可以包含选自碳、氧、氮、氢和硫的2至5个原子。例如，L可以包含具有通式-W-C(＝V)-的基团，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。L的具体示例性基团包括但不限于酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫酯和硫代酰胺。

通式XI化合物也可以包含R⁵基团，其中R⁵基团可以包含羧基部分。R⁵的示例性羧基部分包括C(O)NR⁶R⁷和C(O)OR⁸，其中R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基被高至3个卤素、氰基、硝基、羟基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基任选取代；或者R⁶和R⁷与和它们相连的氮一起形成二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；并且其中R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，其均被卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基任选取代一至三次；或者R⁸为被高至3个卤素、氰基、硝基、羟基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基任选取代的C_{6 或10}芳基；或者R⁸为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基；或者R⁸为通过四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为通过四氢吡喃环的C₄位连接的四氢吡喃环。

通式XII

本实施方案提供了具有通式XII的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基，和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子；并且R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。

R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c和氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。

每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2；并且虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

在某些实施方案中，R¹可以选自-C(O)O-t-丁基或被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；在某些实施方案中，所述杂芳基可以包含1-3个独立选自N或O的杂原子。

在某些实施方案中，通式I化合物具有通式XIIa的结构：

在某些实施方案中，通式XII化合物为：

某些实施方案提供了具有通式I或XII结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基，和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和含1-3个独立选自N或O的杂原子的杂芳基。

R^1e选自叔丁基、环烷基和含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的杂环基。R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和含1-3个独立选自N和O的杂原子的任选取代的杂芳基。R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、直链和支链的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的杂芳基。

R²选自

其中X和Y各自独立地选自-CH-或-N-，其中X和Y不都是-CH-；Z是O或S；V和W各自独立地选自-CR^2k-或-N-，其中V和W不都是-CR^2k-；n是1、2或3。

R^2j和R^2k各自独立地选自H、卤素、任选取代的芳基、含1-3个独立选自S、N或O的杂原子的任选取代的杂芳基；或者R^2j和R^2k一起形成被1-3个R^2g任选取代的芳环。

R^2a、每一R^2c、R^2e和R^2g各自独立地选自卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、直链和支链的被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基和含1-3个独立选自S、N或O的杂原子的任选取代的杂芳基。

R^2b、R^2d和R^2f各自独立地选自直链和支链的被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和含1-3个独立选自S、N或O的杂原子的任选取代的杂芳基。

R^2h选自丙基、丁基和苯基；Rⁱ为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基；R’和R”各自独立地选自-H、任选取代的直链和支链的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和含1-3个独立选自S、N或O的杂原子的任选取代的杂芳基。

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基。R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_{6或 10}芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^3b和R^3c和与它们相连的氮一起形成含1-3个独立选自S、N或O的杂原子的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基。每一t独立地为0、1或2；并且每一q独立地为0、1或2。

虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

条件是如果R²为则R¹不为苯基。

条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基、苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯和-CF₃。

条件是如果R²为并且R^2c为-F或甲基，则R¹不为-C(O)O-t-丁基或苯基。

条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟和-CF₃。

条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基、苯并噁唑基、叔丁基噻唑基、苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、甲基、-CF₃和-OCF₃。

盐和其他化合物

某些实施方案提供了选自下列的化合物：

对于上述任一通式，在某些实施方案中，C_1-6烷基可以包括直链和支链的C_1-6烷基，并且C_1-6烷氧基可以包括直链和支链的C_1-6烷氧基。

组合物

本发明进一步提供了组合物，其包括药物组合物，所述药物组合物包含通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI和XII化合物或本文所公开的任意化合物。

题述药物组合物包含题述化合物；和药物可接受的赋形剂。各种药物可接受的赋形剂是本领域已知的并且不需要在本文中详细讨论。药物可接受的赋形剂已经详细记载于大量出版物中，其包括例如，A.Gennaro(2000)“Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷氏：药物科学与实践)”第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)(1999)H.C.Ansel et al.,eds.,第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；和Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(2000)A.H.Kibbe等人,eds.,第3版Amer.PharmaceuticalAssoc。

药物可接受的赋形剂，例如介质、佐剂、载体或稀释剂是公众容易获得的。此外，药物可接受的助剂，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调整剂、稳定剂、润湿剂等是公众容易获得的。

本实施方案提供了抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶与本文公开的化合物接触。

本实施方案提供了通过调节NS3/NS4蛋白酶来治疗肝炎的方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶与本文公开的化合物接触。

通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI和XII的示例性化合物包括本文所列的化合物编号101-129、200-299、301-312、401、501-506、601-602、701-702、801-805、901、1001-1003、1102-1103、1201-1224、1251-1253、1401-1436和1701-1780。另外，还公开了化合物401、1004、1005、1005S、1101、1101S。

优选的实施方案提供了治疗个体中C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的包含优选化合物的组合物。

优选的实施方案提供了治疗个体肝纤维化的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的包含优选化合物的组合物。

优选的实施方案提供了增加患有C型肝炎病毒感染的个体的肝功能的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的包含优选化合物的组合物。

在许多实施方案中，题述化合物抑制C型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的酶活性。能够使用任何已知方法容易地确定题述化合物是否抑制HCV NS3蛋白酶。典型方法涉及确定包含NS3识别位点的HCV聚蛋白或其他多肽是否在药剂的存在下被NS3裂解。在许多实施方案中，与没有该化合物时NS3的酶活性相比，题述化合物抑制NS3酶活性至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

在许多实施方案中，题述化合物抑制HCV NS3蛋白酶的酶活性，IC₅₀小于约50μM，例如，题述化合物抑制HCV NS3蛋白酶的IC₅₀为小于约40μM、小于约25μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约100nM、小于约80nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约1nM，或小于约0.5nM或更低。

在许多实施方案中，题述化合物抑制C型肝炎病毒(HCV)NS3解旋酶的酶活性。能够使用任何已知方法容易地确定题述化合物是否抑制HCV NS3解旋酶。在许多实施方案中，与没有该化合物时NS3的酶活性相比，题述化合物抑制NS3酶活性至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％，或至少约90％或更多。

在许多实施方案中，题述化合物抑制HCV病毒复制。例如，与没有该化合物时HCV病毒复制相比，题述化合物抑制HCV病毒复制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％，或至少约90％或更多。能够使用本领域已知的方法确定题述化合物是否抑制HCV病毒复制，所述方法包括体外病毒复制检验。

治疗肝炎病毒感染

本文所述的方法和组合物通常可用于治疗HCV感染。

能够通过病毒载量减少、血清转化时间减少(患者血清中不可检测到的病毒)、持续的病毒对治疗应答的速率增加、临床结果中发病率或死亡率降低，或疾病应答的其他指征来确定题述方法对治疗HCV感染是否有效。

通常，通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物或本文公开的任意化合物，以及任选的一种或多种另外的抗病毒剂的有效量是对降低病毒载量或实现持续的病毒对治疗的应答的量。

能够通过检测病毒载量，或通过检测与HCV感染相关的参数来确定题述化合物对治疗HCV感染是否有效，所述与HCV感染相关的参数包括，但不限于肝纤维化、血清转氨酶水平升高以及肝中坏死性炎症活性。下面详细讨论肝纤维化的指征。

所述方法涉及给予任选与有效量的一种或多种其他抗病毒剂组合的有效量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物。在某些实施方案中，通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的有效量是有效地将病毒滴定度降低至不可检测水平的量，例如降低至约1000至约5000、降低至约500至约1000，或降低至约100至约500基因组拷贝数/mL血清。在某些实施方案中，通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的有效量是有效地将病毒载量降低至低于100基因组拷贝数/mL血清的量。

在某些实施方案中，通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的有效量是有效地实现将个体血清中的病毒滴定度降低1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log或5-log的量。

在许多实施方案中，通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的有效量是有效地实现持续病毒应答的量，例如在治疗中断后的至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月内，在患者血清中发现不可检测的或基本不可检测的HCV RNA(例如，小于约500、小于约400、小于约200，或小于约100基因组拷贝数每毫升血清)。

如上所述，能够通过检测诸如肝纤维化的与HCV感染相关的参数来确定题述方法对治疗HCV感染是否有效。下面详细讨论确定肝纤维化程度的方法。在某些实施方案中，肝纤维化的血清标记物水平显示肝纤维化程度。

作为一个非限制性实例，使用标准检验检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平。通常，小于约45个国际单位的ALT水平被认为是正常的。在某些实施方案中，通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的有效量是有效地将ALT水平降低至小于约45IU/mL血清的量。

通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是与未治疗个体中标记物水平相比，或与安慰剂治疗个体相比，有效地将肝纤维化标记物的血清水平降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多的量。检测血清标记物的方法包括使用给定血清标记物的特异性抗体的免疫学方法，例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射性免疫测定等。

在许多实施方案中，通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和另外的抗病毒剂的有效量是协同量。另外的抗病毒剂自身可以为抗病毒剂的组合，例如聚乙二醇化的干扰素α和三唑核苷的组合。如本文所用的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和另外的抗病毒剂的“协同组合”或“协同量”是在HCV感染的治疗或预防性治疗中比能够从仅是(i)当以与单一治疗相同的剂量给予时通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物的治疗或预防益处和(ii)当以与单一治疗相同的剂量给予时另外的抗病毒剂的治疗或预防益处的相加组合中预测或期望的治疗结果的增加改进更有效的组合剂量。

在某些实施方案中，当在疾病的联合治疗中使用时，选定量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和选定量的另外的抗病毒剂是有效的，但是当在疾病的单一治疗中使用时该选定量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和/或该选定量的另外的抗病毒剂是无效的。因此，实施方案包括(1)方案，其中当在疾病的联合治疗中使用时，选定量的另外的抗病毒剂增加选定量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物的治疗益处，其中当在疾病的单一治疗中使用时，该选定量的另外的抗病毒剂没有提供治疗益处；(2)方案，其中当在疾病的联合治疗中使用时，选定量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物增加选定量的另外的抗病毒剂的治疗益处，其中当在疾病的单一治疗中使用时，该选定量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物没有提供治疗益处；和(3)方案，其中当在疾病的联合治疗中使用时，选定量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和选定量的另外的抗病毒剂提供了治疗益处，其中当在疾病的单一治疗中使用时，每一选定量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和另外的抗病毒剂均没有提供治疗益处。如本文所用的“协同有效量”的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和另外的抗病毒剂及其语法等价物应被理解为包括任意上面(1)-(3)涵盖的任意方案。

纤维化

实施方案提供了治疗肝纤维化的方法(包括由HCV感染导致的或与HCV感染相关的肝纤维化形式)，其通常涉及给予治疗量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂。下面讨论具有或不具有一种或多种另外的抗病毒剂的有效量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物以及剂量方案。

通过任意许多已被接受的检测肝纤维化和肝功能的技术确定用通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂进行治疗对减少肝纤维化是否有效。通过分析肝活组织检查样本确定肝纤维化减少。肝活组织检查样本的分析包括两个主要要素的评价：通过作为严重性和发展中疾病活性的检测的“级”评价的坏死性炎症，以及由长期疾病进展反应的“期”评价的纤维化和薄壁组织或血管重塑的损害。参见，例如Brunt(2000)Hepatol.31:241-246；和METAVIR(1994)Hepatology 20:15-20。基于肝活组织检查分析指定分数。存在许多标准化评分系统，其提供纤维化程度和严重性的定量评价。这些包括METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig和Ishak评分系统。

METAVIR评分系统基于肝活组织检查的多个特征的分析，所述特征包括纤维化(门静脉纤维化、小叶中心纤维化(centrilobular fibrosis)和肝硬化)；坏死(碎片状坏死和小叶坏死、嗜酸收缩(acidophilicretraction)和气球样变性)；炎症(汇管区炎症、门静脉淋巴样聚合(portallymphoid aggregates)和门静脉炎症的分布)；胆管改变；以及Knodell指数(门静脉周坏死、小叶坏死、门静脉炎症、纤维化和总疾病活性的分数)。METAVIR系统中每个阶段的定义如下：分数：0，没有纤维化；分数：1，门管区星形扩大但没有形成隔膜；分数：2，门管区扩大且极少隔膜形成；分数：3，许多隔膜但没有肝硬化；以及分数：4，肝硬化。

也称为肝炎活性指数的Knodell的评分系统根据四类组织学特征的分数将样本分类：I.门静脉周和/或桥接坏死；II.小叶内退化和灶性坏死；III.门静脉炎症；以及IV.纤维化。在Knodell分级系统中，分数如下：分数：0，没有纤维化；分数：1，轻度纤维化(纤维性门静脉膨胀)；分数：2，中度纤维化；分数：3，重度纤维化(桥接纤维化)；以及分数：4，肝硬化。分数越高，肝组织损坏越严重。Knodell(1981)Hepatol.1:431。

在Scheuer评分系统中，分数如下：分数：0，没有纤维化；分数：1，扩大的、纤维化的门管区；分数：2，门静脉周或门静脉-门静脉隔膜，但有完整结构；分数：3，具有结构扭曲的纤维化，但没有明显肝硬化；分数：4，很可能的或确定的肝硬化。Scheuer(1991)J.Hepatol.13:372。

Ishak评分系统描述在Ishak(1995)J.Hepatol.22:696-699中。0期，没有纤维化；1期，某些门静脉区域的纤维化膨胀，有或没有短纤维化隔膜；2期，大多数门静脉区域的纤维化膨胀，有或没有短纤维化隔膜；3期，大多数门静脉区域的纤维化膨胀，偶尔有门静脉至门静脉(P-P)桥接；4期，具有明显桥接(P-P)以及门静脉-中心(P-C)的门静脉区域的纤维化膨胀；5期，偶尔有结节(不完全肝硬化)的明显桥接(P-P和/或P-C)；6期，很可能的或确定的肝硬化。

也能够通过使用Child-Pugh评分系统检测和评价抗纤维化治疗的益处，所述系统包括基于血清胆红素水平、血清白蛋白水平、凝血酶原时间、腹水的存在和严重性以及脑病的存在和严重性的异常的多组分点系统。基于这些参数的异常的存在和严重性，可以将患者置于临床疾病的三类逐渐增加的严重性：A、B或C之一。

在某些实施方案中，通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是基于治疗前后肝活组织检查，影响纤维化阶段中一个或多个单位的改变的量。在具体的实施方案中，治疗有效量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂将METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig或Ishak评分系统中肝纤维化降低至少一个单位。

肝功能的次要或间接指标也能够用于评价用通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物进行治疗的效力。还能够作为题述治疗方法效力的指标来测定基于肝纤维化的胶原蛋白和/或血清标记物的特异性染色的肝纤维化定量程度的形态计算机化的半自动评价。肝功能的次要指标包括但不限于血清转氨酶水平、凝血酶原时间、胆红素、血小板计数、门静脉压力、白蛋白水平和Child-Pugh分数评价。

通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的有效量是与未治疗个体的肝功能指标相比，或与安慰剂治疗的个体相比，有效地将肝功能指标增加至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％，或至少约80％或更多的量。本领域技术人员能够使用标准检验方法容易地确定这样的肝功能指标，许多所述方法为可商购的，并且在临床设置中常规使用。

也能够作为题述治疗方法效力的指示物检测肝纤维化的血清标记物。肝纤维化的血清标记物包括但不限于透明质酸盐、N-末端原骨胶原III肽、IV型胶原蛋白的7S域、C-末端原骨胶原I肽和层粘连蛋白。肝纤维化的另外的生物化学标记物包括α-2-巨球蛋白、触珠蛋白、γ球蛋白、阿朴脂蛋白A和γ谷氨酰转肽酶。

通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是与未治疗个体中标记物的水平相比，或与安慰剂治疗的个体相比，有效地将肝纤维化标记物的血清水平降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％，或至少约80％或更多的量。本领域技术人员能够使用标准检验方法容易地检测肝纤维化的这样的血清标记物，许多所述方法为可商购的，并且在临床设置中常规使用。检测血清标记物的方法包括使用给定血清标记物特异性抗体的免疫学方法，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射性免疫测定等。

功能性肝储备的定量试验也能够用于评价干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)的治疗效力。这些包括：吲哚氰绿清除(ICG)、半乳糖清除能力(GEC)、氨基比林呼吸试验(ABT)、安替比林清除、单乙基甘氨酸二甲苯胺(MEG-X)清除和咖啡因清除。

如本文所用的“与肝硬化相关的肝并发症”是指为失代偿性肝病后果的病症，即或者发生在肝纤维化发展之后并作为肝纤维化发展的结果，其包括但不限于腹水发展、静脉曲张出血、门静脉高压、黄疸病、进行性肝功能不全、脑病、肝细胞癌、需要肝移植的肝衰竭和肝相关的死亡。

通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是与未治疗个体相比，或与安慰剂治疗的个体相比，有效地将与肝硬化相关的病症的发生率(例如，个体会患病的可能性)降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％，或至少约80％或更多的量。

本领域技术人员能够容易地确定通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的治疗对降低与肝硬化相关的病症的发生率是否有效。

肝纤维化的减少增加肝功能。因此，本实施方案提供了增加肝功能的方法，通常涉及给予治疗有效量的通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂。肝功能包括但不限于诸如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5’-核苷酶、γ-谷氨酰转肽酶等)的蛋白质的合成、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆酸的合成；肝代谢功能，其包括但不限于碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外来药物的解毒；血液动力学功能，其包括内脏和门静脉血液动力学等。

本领域技术人员可使用已被接受的肝功能试验容易地确定肝功能是否增加。因此，能够通过使用标准免疫学和酶检验检测血清中这些标记物的水平来评价肝功能标记物的合成，所述肝功能标记物例如白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素等。能够使用标准方法通过门静脉楔压和/或阻力检测内脏循环和门静脉血液动力学。能够通过检测血清中氨水平来检测代谢功能。

能够通过使用标准免疫学和酶检验检测这样的蛋白质的水平来确定肝正常分泌的血清蛋白是否在正常范围内。本领域技术人员已知这样的血清蛋白的正常范围。下列是非限制性实例。丙氨酸转氨酶的正常水平为约45IU每毫升血清。天冬氨酸转氨酶的正常范围为约5至约40单位每升血清。使用标准检验检测胆红素。正常胆红素水平通常小于约1.2mg/dL。使用标准检验检测血清白蛋白水平。血清白蛋白的正常水平为约35至约55g/L。使用标准检验检测凝血酶原时间的延长。正常凝血酶原时间比对照长小于约4秒。

通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是有效地将肝功能增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多的量。例如，通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是有效地将肝功能的血清标记物的升高水平降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多的量，或为有效地将肝功能的血清标记物的水平降低至正常范围内的量。通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量也是有效地将肝功能的血清标记物的减少水平增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多的量，或为有效地将肝功能的血清标记物的水平增加至正常范围内的量。

剂量、制剂和给药方式

在题述方法中，可以使用能够导致期望治疗效果的任何方便方法给予宿主活性剂(例如通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂)。因此，能够将药剂并入多种用于治疗给药的制剂。更具体地，能够通过与适当的、药物可接受的载体或稀释剂组合来将实施方案的药剂配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。

制剂

能够使用众所周知的试剂和方法配制上面讨论的活性剂。提供与一种或多种药物可接受的赋形剂配制的组合物。大量药物可接受的赋形剂是本领域已知的，并且不需要在本文中详细讨论。已经在大量出版物中详细描述了药物可接受的赋形剂，所述出版物包括例如A.Gennaro(2000)“Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷氏：药物科学与实践)”第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)(1999)H.C.Ansel et al.,eds.,第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；和Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(2000)A.H.Kibbe et al.,eds.,第3版Amer.Pharmaceutical Assoc.

药物可接受的赋形剂，例如介质、佐剂、载体或稀释剂是公众容易获得的。此外，药物可接受的助剂，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调整剂、稳定剂、润湿剂等是公众容易获得的。

在某些实施方案中，在含水缓冲剂中配制药剂。适当的含水缓冲剂包括但不限于浓度在约5mM至约100mM间变化的醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂。在某些实施方案中，含水缓冲剂包括提供等渗溶液的试剂。这样的试剂包括但不限于氯化钠；和糖，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在某些实施方案中，含水缓冲剂进一步包括非离子型表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或80。任选地，制剂可进一步包括防腐剂。适当的防腐剂包括但不限于苄醇、苯酚、氯丁醇、杀藻胺等。在许多情况下，在约4℃下储存制剂。也可以将制剂冻干，在这种情况下，它们通常包括冷冻保护剂，例如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇等。能够在延长的时间内，甚至在环境温度下储存冻干制剂。

因此，能够以多种方式实现药剂的给予，包括口服、口腔、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、皮下、肌内、经皮、气管内等给药。在许多实施方案中，通过团注，例如皮下团注、肌内团注等给药。

能够口服、肠胃外或通过植入的储库给予实施方案的药物组合物。口服给药或通过注射给药是优选的。

使用标准方法和装置实现实施方案的药物组合物的皮下给药，所述设备例如针和注射器、皮下注射孔递送系统等。参见例如，第3,547,119、4,755,173、4,531,937、4,311,137和6,017,328号美国专利。用于通过孔给予患者实施方案的药物组合物的皮下注射孔和装置的组合在本文中称为“皮下注射孔递送系统”。在许多实施方案中，通过用针和注射器进行大剂量递送来实现皮下给药。

在药物剂型中，可以其药物可接受的盐的形式给予药剂，或者也可以单独使用它们或以与其他药物活性化合物适当结合，以及组合的方式使用它们。下列方法和赋形剂仅是示例性的而绝非限制性的。

对于口服制剂，可以单独使用药剂或以与适当添加剂的组合的形式使用药剂以制备片剂、粉末剂、颗粒剂或胶囊剂，例如与常规添加剂组合，例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；与粘合剂组合，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；与崩解剂组合，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；与润滑剂组合，例如滑石或硬脂酸镁；并且如果期望，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和着色剂组合。

能够通过将药剂溶解、悬浮或乳化在水或非水溶剂中将药剂配制成用于注射的制剂，所述非水溶剂例如植物油或其他类似油、合成脂肪酸甘油酯、较高脂肪酸的酯或丙二醇；并且如果期望，与常规添加剂一起配制，例如增溶剂、等张剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。

此外，能够通过与多种基料混合将药剂制成栓剂，所述基料例如乳化基料或水溶性基料。能够通过栓剂直肠给予实施方案的化合物。栓剂能够包括介质，例如可可油、聚乙二醇(carbowax)和聚乙二醇(polyethylene glycol)，其在体温下熔化，而在室温下固化。

可以提供用于口服或直肠给药的单位剂型，例如糖浆剂、酏剂和悬浮剂，其中每一剂量单位，例如一茶匙、一汤匙、片剂或栓剂包含预定量的含一种或多种抑制剂的组合物。类似地，注射或静脉内给药的单位剂型可以在组合物中包括作为无菌水、生理盐水或其他药物可接受的载体的溶液的一种或多种抑制剂。

如本文所用的术语“单位剂型”是指适于作为人和动物个体的单位剂量的物理分离单位，每一单位包含与药物可接受的稀释剂、载体或介质结合的以足以产生期望效果的量计算的预定量的实施方案的化合物。实施方案的新的单位剂型的说明依赖于所用的具体化合物和要实现的效果，以及与宿主中每一化合物相关的药效学。

药物可接受的赋形剂，例如介质、佐剂、载体或稀释剂是公众容易获得的。此外，药物可接受的助剂，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调整剂、稳定剂、润湿剂等是公众容易获得的。

其他抗病毒剂或抗纤维化剂

如上所述，在某些实施方案中，会通过给予NS3抑制剂实施题述方法，所述NS3抑制剂为通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物，或本文所公开的任意化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种干扰素受体激动剂。在本文中描述了干扰素受体激动剂。

在其他实施方案中，所述方法进一步包括给予吡非尼酮或吡非尼酮类似物。在本文中描述了吡非尼酮和吡非尼酮类似物。

适于用于联合治疗的另外的抗病毒剂包括但不限于核苷酸和核苷类似物。非限制性实例包括叠氮胸苷(AZT)(齐多呋定)及其类似物和衍生物；2’,3’-双脱氧肌苷(DDI)(地达诺新)及其类似物和衍生物；2’,3’-双脱氧胞苷(DDC)(扎西他滨)及其类似物和衍生物；2’,3’-双脱氢-2’,3’-双脱氧胸苷(D4T)(司他夫定)及其类似物和衍生物；可比韦；阿巴卡韦；阿德福韦酯；西多福韦；三唑核苷；三唑核苷类似物；等。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予三唑核苷。可购自ICN Pharmaceuticals,Inc.,Costa Mesa,Calif.的三唑核苷，1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-氨甲酰描述在默克索引第8199号化合物，第十一版中。其制备和制剂描述在第4,211,771号美国专利中。某些实施方案还涉及使用三唑核苷衍生物(参见例如第6,277,830号美国专利)。可以胶囊剂或片剂形式口服给予三唑核苷，或以与NS-3抑制剂化合物相同或不同的给药形式和相同或不同的途径给予三唑核苷。当然，两种药物的其他给药类型只要它们是可获得的都是被考虑的，例如通过鼻内喷雾、经皮、静脉内、通过栓剂、通过缓释剂型等。只要递送适当的剂量而不破坏活性成分，任何给药形式都可行。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予利托那韦。可购自Abbott Laboratories的利托那韦，10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸,5-噻唑基甲基酯[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]是人免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂，也是在男性中频繁参与治疗分子的肝代谢的细胞色素P4503A和P4502D6肝酶的抑制剂。由于其对细胞色素P4503A的强抑制作用和对细胞色素P4502D6的抑制作用，剂量低于正常治疗剂量的利托那韦可以与其他蛋白酶抑制剂组合以实现第二蛋白酶抑制剂的治疗水平同时减少所需剂量单位的数量、减少给药频率，或减少所需剂量单位的数量并减少给药频率。

低剂量利托那韦的共同给药也可以用于补偿倾向于降低CYP3A代谢的蛋白酶抑制剂水平的药物相互作用。其结构、合成、制备和制剂描述在第5,541,206号、第5,635,523号、第5,648,497号、第5,846,987号和第6,232,333号美国专利中。可以胶囊剂或片剂或口服溶液剂形式口服给予利托那韦，或者以与NS-3抑制剂化合物相同或不同的给药形式和相同或不同途径给予利托那韦。当然，两种药物的其他给药类型只要它们是可获得的都是被考虑的，例如通过鼻内喷雾、经皮、静脉内、通过栓剂、通过缓释剂型等。只要递送适当的剂量而不破坏活性成分任何给药形式都可行。

在某些实施方案中，在NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中给予另外的抗病毒剂。在其他实施方案中，在与NS3抑制剂化合物治疗重叠的时间内给予另外的抗病毒剂，例如能够在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始另外的抗病毒剂治疗，并且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束另外的抗病毒剂治疗；能够在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始另外的抗病毒剂治疗，并且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束另外的抗病毒剂治疗；能够在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始另外的抗病毒剂治疗，并且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束另外的抗病毒剂治疗；或者能够在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始另外的抗病毒剂治疗，并且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束另外的抗病毒剂治疗；

治疗方法

单一治疗

本文所述的NS3抑制剂化合物可以用于HCV疾病的急性或慢性治疗。在许多实施方案中，在约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1月至约2月、或约3月至约4月、或约4月至约6月、或约6月至约8月、或约8月至约12月、或至少1年的时间内给予NS3抑制剂化合物，并且可以在更长的时间内给予NS3抑制剂化合物。能够每日5次、每日4次、每日3次、每日2次、每日1次、隔日1次、每周2次、每周3次、每周1次、隔周1次、每月3次、或每月1次给予NS3抑制剂化合物。在其他实施方案中，以连续输注形式给予NS3抑制剂化合物。

在许多实施方案中，口服给予实施方案的NS3抑制剂化合物。

关于治疗患者的HCV疾病的上述方法，可以每日以1至5个分剂量，以每日约0.01mg/kg至约100mg/kg患者体重的剂量给予患者本文所述NS3抑制剂化合物。在某些实施方案中，可以每日以1至5个分剂量，以每日约0.5mg/kg至约75mg/kg患者体重的剂量给予NS3抑制剂化合物。

可以与载体材料混合以制备剂型的活性成分的量能够根据要治疗的宿主和具体给药方式的变化而变化。典型的药物制剂能够包含约5％至约95％活性成分(w/w)。在其他实施方案中，药物制剂能够包含约20％至约80％的活性成分。

技术人员将容易意识到，剂量水平能够作为具体NS3抑制剂化合物、症状严重性和个体对副作用的敏感性的函数而变化。本领域技术人员可通过多种方法容易地确定给定NS3抑制剂化合物的优选剂量。优选方法是检测给定干扰素受体激动剂的生理学效力。

在许多实施方案中，给予多剂量的NS3抑制剂化合物。例如，在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年、或约两年至约4年或更长时间内每月一次、每月两次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、隔日一次(qod)、每日一次(qd)、每日两次(qid)或每日三次(tid)给予NS3抑制剂化合物。

与三唑核苷的联合治疗

在某些实施方案中，所述方法提供了联合治疗，其包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的三唑核苷。能够每日给予剂量为约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的三唑核苷。

一实施方案提供了修改为包括在NS3抑制剂化合物治疗的期望疗程期间共同给予患者治疗有效量的三唑核苷的任意上述方法。

另一实施方案提供了修改为包括在NS3抑制剂化合物治疗的期望疗程期间每日口服共同给予患者约800mg至约1200mg三唑核苷的任意上述方法。在另一实施方案中，任意上述方法可以被修改为包括在NS3抑制剂化合物治疗的期望疗程期间，共同给予患者(a)如果患者体重小于75kg，则每日口服1000mg三唑核苷或(b)如果患者体重大于或等于75kg，则每日口服1200mg三唑核苷，其中三唑核苷的每日剂量任选被分为2个剂量。

与左旋韦林(levovirin)的联合治疗

在某些实施方案中，所述方法提供了联合治疗，其包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的左旋韦林。通常每日给予左旋韦林的量为约30mg至约60mg、约60mg至约125mg、约125mg至约200mg、约200mg至约300gm、约300mg至约400mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg或约700mg至约900mg，或每天约10mg/kg体重。在某些实施方案中，在NS3抑制剂化合物治疗的期望疗程内每日口服给予左旋韦林的剂量为约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg。

与3-羧氨基利巴韦林(viramidine)的联合治疗

在某些实施方案中，所述方法提供了联合治疗，其包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的3-羧氨基利巴韦林。通常每日给予3-羧氨基利巴韦林的量为约30mg至约60mg、约60mg至约125mg、约125mg至约200mg、约200mg至约300gm、约300mg至约400mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg或约700mg至约900mg，或每天约10mg/kg体重。在某些实施方案中，在NS3抑制剂化合物治疗的期望疗程内每日口服给予3-羧氨基利巴韦林的剂量为约800mg或约1600mg。

与利托那韦的联合治疗

在某些实施方案中，所述方法提供了联合治疗，其包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的利托那韦。通常每日两次给予利托那韦的量为约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg或约500mg至约600mg。在某些实施方案中，在NS3抑制剂化合物治疗的期望疗程内每日两次口服给予利托那韦的剂量为约300mg、或约400mg或约600mg。

与α葡萄糖苷酶抑制剂的联合治疗

适当的α葡萄糖苷酶抑制剂包括任意上述亚氨基糖，其包括第2004/0110795号美国专利公开中公开的亚氨基糖的长烷基链衍生物；内质网相关的α葡萄糖苷酶的抑制剂；膜结合的α葡萄糖苷酶的抑制剂；米格列醇及其活性衍生物和类似物；以及阿卡波糖及其活性衍生物和类似物。

在许多实施方案中，所述方法提供了联合治疗，其包括在约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1月至约2月、或约3月至约4月、或约4月至约6月、或约6月至约8月或约8月至约12月，或至少一年的时间内给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的α葡萄糖苷酶抑制剂，并且可以在更长时间内给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的α葡萄糖苷酶抑制剂。

能够每日5次、每日4次、tid(每日三次)、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月3次，或者每月1次给予α葡萄糖苷酶抑制剂。在其他实施方案中，以连续输注形式给予α葡萄糖苷酶抑制剂。

在许多实施方案中，口服给予α葡萄糖苷酶抑制剂。

对于治疗黄病毒感染、治疗HCV感染和治疗由HCV感染导致发生的肝纤维化的上述方法，该方法提供了联合治疗，其包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的α葡萄糖苷酶抑制剂，给予患者的α葡萄糖苷酶抑制剂的分剂量为约10mg每日至约600mg每日，例如约10mg每日至约30mg每日、约30mg每日至约60mg每日、约60mg每日至约75mg每日、约75mg每日至约90mg每日、约90mg每日至约120mg每日、约120mg每日至约150mg每日、约150mg每日至约180mg每日、约180mg每日至约210mg每日、约210mg每日至约240mg每日、约240mg每日至约270mg每日、约270mg每日至约300mg每日、约300mg每日至约360mg每日、约360mg每日至约420mg每日、约420mg每日至约480mg每日、或约480mg至约600mg每日。

在某些实施方案中，该方法提供了联合治疗，其包括给予上述NS3抑制剂化合物，和有效量的α葡萄糖苷酶抑制剂，给予的α葡萄糖苷酶抑制剂的剂量为约10mg，每日三次。在某些实施方案中，每日三次以约15mg的剂量给予α葡萄糖苷酶抑制剂。在某些实施方案中，每日三次以约20mg的剂量给予α葡萄糖苷酶抑制剂。在某些实施方案中，每日三次以约25mg的剂量给予α葡萄糖苷酶抑制剂。在某些实施方案中，每日三次以约30mg的剂量给予α葡萄糖苷酶抑制剂。在某些实施方案中，每日三次以约40mg的剂量给予α葡萄糖苷酶抑制剂。在某些实施方案中，每日三次以约50mg的剂量给予α葡萄糖苷酶抑制剂。在某些实施方案中，每日三次以约100mg的剂量给予α葡萄糖苷酶抑制剂。在某些实施方案中，当个体重量为60kg或更低时，以两个或三个分剂量以约75mg每日至约150mg每日的剂量给予α葡萄糖苷酶抑制剂。在某些实施方案中，当个体重量为60kg或更多时，以两个或三个分剂量以约75mg每日至约300mg每日的剂量给予α葡萄糖苷酶抑制剂。

可以与载体材料组合以制备剂型的活性成分(例如α葡萄糖苷酶抑制剂)的量能够根据要治疗的宿主和具体给药形式的变化而变化。典型的药物制剂能够包含约5％至约95％的活性成分(w/w)。在其他实施方案中，药物制剂能够包含约20％至约80％的活性成分。

技术人员将容易意识到，剂量水平能够作为具体α葡萄糖苷酶抑制剂、症状严重性和个体对副作用的敏感性的函数而变化。本领域技术人员可通过多种方法容易地确定给定的α葡萄糖苷酶抑制剂的优选剂量。典型方法是检测给定活性剂的生理学效力。

在许多实施方案中，给予多个剂量的α葡萄糖苷酶抑制剂。例如，该方法提供了联合治疗，其包括给予上述NS3抑制剂化合物，和有效量的α葡萄糖苷酶抑制剂，所述α葡萄糖苷酶抑制剂在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年、约两年至约四年或更长时间内每月一次、每月两次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、隔日一次(qod)、每日一次(qd)、每日两次(qid)或每日三次(tid)给药。

与胸腺素-α的联合治疗

在某些实施方案中，该方法提供了联合治疗，其包括给予上述NS3抑制剂化合物，和有效量的胸腺素-α。通常通过皮下注射给予胸腺素-α(日达仙^TM(Zadaxin^TM))。能够在NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次、每月一次基本连续或连续给予胸腺素-α。在许多实施方案中，在NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内每周两次给予胸腺素-α。有效剂量的胸腺素-α为约0.5mg至约5mg，例如约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg、或约4.5mg至约5.0mg。在具体实施方案中，以含1.0mg或1.6mg量的剂量给予胸腺素-α。

能够在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年、约两年至约四年或更长的时间内给予胸腺素-α。在一实施方案中，在NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内给予胸腺素-α。

与一种或多种干扰素的联合治疗

在某些实施方案中，该方法提供了联合治疗，其包括给予上述NS3抑制剂化合物，和有效量的干扰素受体激动剂。在某些实施方案中，在本文描述的治疗方法中，共同给予通式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XI或XII化合物或本文所公开的任意化合物以及I型或III型干扰素受体激动剂。适于在本文中使用的I型干扰素受体激动剂包括任意干扰素-α(IFN-α)。在某些实施方案中，干扰素-α为聚乙二醇化的干扰素-α。在某些其他实施方案中，干扰素-α为复合干扰素，例如干复津 干扰素alfacon-1。在其他实施方案中，干扰素-α为单PEG(30kD，线性)化的复合干扰素。

IFN-α的有效剂量为约3μg至约27μg、约3MU至约10MU、约90μg至约180μg或约18μg至约90μg。干复津复合IFN-α的有效剂量包括每剂量约3μg、约6μg、约9μg、约12μg、约15μg、约18μg、约21μg、约24μg、约27μg或约30μg的药物。IFN-α2a和IFN-α2b的有效剂量为每剂量3百万单位(MU)至10MU。PEG化的IFN-α2a的有效剂量包含的量为每剂量约90μg至270μg或约180μg的药物。PEG-PEG化的IFN-α2b的有效剂量包含的量为每剂量约0.5μg至3.0μg的药物每kg体重。PEG化的复合干扰素(PEG-CIFN)的有效剂量包含的量为每剂量PEG-CIFN约18μg至约90μg、或约27μg至约60μg或约45μg的CIFN氨基酸重量。单PEG(30kD，线性)化的CIFN的有效剂量包含的量为每剂量约45μg至约270μg、或约60μg至约180μg或约90μg至约120μg的药物。能够每日一次、隔日一次、每周一次、每周三次、隔周一次、每月三次、每月一次基本连续或连续给予IFN-α。

在许多实施方案中，在约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1月至约2月、或约3月至约4月、或约4月至约6月、或约6月至约8月、或约8月至约12月或至少一年的时间内给予I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂，或者可以在更长的时间内给予I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。剂量方案能够包括tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次或每月一次给予。某些实施方案提供了任意上述方法，其中在期望的治疗时间内，通过大剂量递送qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次或每月一次皮下给予患者期望剂量的IFN-α，或者通过基本连续或连续递送每日皮下给予患者期望剂量的IFN-α。在其他实施方案中，可以实践任意上述方法，其中在期望的治疗时间内，通过大剂量递送qw、qow、每月三次或每月一次皮下给予患者期望剂量的PEG化的IFN-α(PEG-IFN-α)。

在其他实施方案中，在实施方案的治疗方法中，共同给予NS3抑制剂化合物和II型干扰素受体激动剂。适于本文使用的II型干扰素受体激动剂包括任意干扰素-γ(IFN-γ)。

根据患者的尺寸，IFN-γ的有效剂量能够为约0.5μg/m²至约500μg/m²，通常为约1.5μg/m²至约200μg/m²。这种活性是基于10⁶国际单位每50μg蛋白质。能够每日一次、隔日一次、每周三次、或基本连续或连续给予IFN-γ。

在感兴趣的具体实施方案中，以约25μg至约500μg、约50μg至约400μg或约100μg至约300μg的单位剂型给予个体IFN-γ。在感兴趣的具体实施方案中，剂量为约200μg IFN-γ。在许多感兴趣的实施方案中，给予IFN-γ1b。

如果剂量为200μg IFN-γ每剂量，则每体重(假定体重为约45kg至约135kg)IFN-γ的量为约4.4μg IFN-γ每kg体重至约1.48μg IFN-γ每kg体重。

题述个体的体表面积通常为约1.33m²至约2.50m²。因此，在许多实施方案中，IFN-γ的剂量为约150μg/m²至约20μg/m²。例如，IFN-γ的剂量为约20μg/m²至约30μg/m²、约30μg/m²至约40μg/m²、约40μg/m²至约50μg/m²、约50μg/m²至约60μg/m²、约60μg/m²至约70μg/m²、约70μg/m²至约80μg/m²、约80μg/m²至约90μg/m²、约90μg/m²至约100μg/m²、约100μg/m²至约110μg/m²、约110μg/m²至约120μg/m²、约120μg/m²至约130μg/m²、约130μg/m²至约140μg/m²、或约140μg/m²至约150μg/m²。在某些实施方案中，剂量组为约25μg/m²至约100μg/m²。在其他实施方案中，剂量组为约25μg/m²至约50μg/m²。

在某些实施方案中，以第一剂量方案给予I型或III型干扰素受体激动剂，然后以第二剂量方案给予I型或III型干扰素受体激动剂。I型或III型干扰素受体激动剂的第一剂量方案(也称为“诱导方案”)通常涉及较高剂量的I型或III型干扰素受体激动剂的给予。例如，对于干复津复合IFN-α(CIFN)，第一剂量方案包括给予约9μg、约15μg、约18μg或约27μg的CIFN。第一剂量方案能够包括单一剂量事件，或至少两个或多个剂量事件。能够每日一次、隔日一次、每周三次、隔周一次、每月三次、每月一次、基本连续或连续给予I型或III型干扰素受体激动剂的第一剂量方案。

在第一时间段内给予I型或III型干扰素受体激动剂的第一剂量方案，所述第一时间段能够为至少约4周、至少约8周、或至少约12周。

I型或III型干扰素受体激动剂的第二剂量方案(也称为“维持剂量”)通常涉及较低量的I型或III型干扰素受体激动剂的给予。例如，对于CIFN，第二剂量方案包括给予剂量为至少约3μg、至少约9μg、至少约15μg或至少约18μg的CIFN。第二剂量方案能够包括单一剂量事件或至少两个或多个剂量事件。

能够每日一次、隔日一次、每周三次、隔周一次、每月三次、每月一次、基本连续或连续给予I型或III型干扰素受体激动剂的第二剂量方案。

在某些实施方案中，如果给予I型或III型干扰素受体激动剂的“诱导”/“维持”剂量方案，则包括II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的“启动”剂量。在这些实施方案中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始之前，在约1天至约14天、约2天至约10天或约3天至约7天的时间段内给予IFN-γ。该时间段称为“启动”期。

在这些实施方案的某些中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时间内继续II型干扰素受体激动剂治疗。在其他实施方案中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前中断II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施方案中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“启动”期)为约2天至约30天、约4天至约25天、约8天至约20天、约10天至约18天、或约12天至约16天。在其他实施方案中，一旦I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始就中断II型干扰素受体激动剂治疗。

在其他实施方案中，以单一剂量方案给予I型或III型干扰素受体激动剂。例如，对于CIFN，CIFN的剂量通常为约3μg至约15μg或约9μg至约15μg。通常每日一次、隔日一次、每周三次、隔周一次、每月三次、每月一次或基本连续给予I型或III型干扰素受体激动剂的剂量。在一段时间内给予I型或III型干扰素受体激动剂的剂量，例如，所述时间能够为至少约24周至至少约48周或更长。

在某些实施方案中，如果给予I型或III型干扰素受体激动剂的单一剂量方案，则包括II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的“启动”剂量。在这些实施方案中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始之前，在约1天至约14天、约2天至约10天或约3天至约7天的时间段内给予IFN-γ。该时间段称为“启动”期。在这些实施方案的某些中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个期间继续II型干扰素受体激动剂治疗。在其他实施方案中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前中断II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施方案中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“启动”期)为约2天至约30天、约4天至约25天、约8天至约20天、约10天至约18天、约12天至约16天。在其他实施方案中，一旦I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始就中断II型干扰素受体激动剂治疗。

在其他实施方案中，在本文所述方法中，在期望的治疗时间内共同给予NS3抑制剂化合物、I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂。在某些实施方案中，在本文所述方法中，在期望的治疗时间内共同给予NS3抑制剂化合物、干扰素α和干扰素γ。

在某些实施方案中，本发明提供了使用对治疗患者HCV感染有效的量的I型或III型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和NS3抑制剂化合物的方法。某些实施方案提供了使用有效量的IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物治疗患者HCV感染的方法。一实施方案提供了使用有效量的复合IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物治疗患者HCV感染的方法。

通常，以1μg CIFN：10μg IFN-γ的剂量比提供适于用于实施方案的方法的有效量的复合干扰素(CIFN)和IFN-γ，其中CIFN和IFN-γ都是非PEG化的和非糖基化的物质。

在一实施方案中，本发明提供了修改为使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者HCV感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量干复津含约1μg至约30μg药物的干复津且皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-γ含约10μg至约300μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量干复津含约1μg至约9μg药物的干复津且皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-γ含约10μg至约100μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量干复津含约1μg药物的干复津且皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-γ含约10μg至约50μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量干复津含约9μg药物的干复津且皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-γ含约90μg至约100μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量干复津含约30μg药物的干复津且皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-γ含约200μg至约300μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG化的复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次或每月一次给予患者一定剂量的每剂量PEG-CIFN含约4μg至约60μg CIFN氨基酸重量的PEG化的复合IFN-α(PEG-CIFN)，且以分剂量的形式皮下qd、qod、tiw、biw或基本连续或连续地每周给予患者总周剂量的含约30μg至约1,000μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG化的复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次或每月一次给予患者一定剂量的每剂量PEG-CIFN含约18μg至约24μg CIFN氨基酸重量的PEG化的复合IFN-α(PEG-CIFN)，且以分剂量的形式皮下qd、qod、tiw、biw或基本连续或连续地每周给予患者总周剂量的含约100μg至约300μg药物的IFN-γ。

通常，以1百万单位(MU)IFN-α2a或2b或2c：30μg IFN-γ的剂量比提供适于用于实施方案的方法的有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ，其中IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ都是非PEG化的和非糖基化的物质。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-α2a、2b或2c含约1MU至约20MU药物的IFN-α2a、2b或2c，且皮下qd、qod、tiw、biw或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-γ含约30μg至约600μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-α2a、2b或2c含约3MU药物的IFN-α2a、2b或2c，且皮下qd、qod、tiw、biw或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-γ含约100μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-α2a、2b或2c含约10MU药物的IFN-α2a、2b或2c，且皮下qd、qod、tiw、biw或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的每剂量IFN-γ含约300μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG化的IFN-α2a和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次或每月一次给予患者一定剂量的其每剂量含约90μg至约360μg药物，且以分剂量的形式皮下qd、qod、tiw、biw或基本连续或连续地每周给予患者总周剂量的含约30μg至约1,000μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG化的IFN-α2a和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次或每月一次给予患者一定剂量的其每剂量含约180μg药物，且以分剂量的形式皮下qd、qod、tiw、biw或基本连续或连续地每周给予患者总周剂量的含约100μg至约300μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG-PEG化的IFN-α2b和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次或每月一次给予患者一定剂量的PEG-其每剂量含约0.75μg至约3.0μg药物每千克体重的PEG-且以分剂量的形式皮下qd、qod、tiw、biw、或基本连续或连续地每周给予患者总周剂量的含约30μg至约1,000μg药物的IFN-γ。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG-PEG化的IFN-α2b和IFN-γ治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次或每月一次给予患者一定剂量的PEG-其每剂量含约1.5μg药物每千克体重的PEG-且以分剂量的形式皮下qd、qod、tiw、biw、或基本连续或连续地每周给予患者总周剂量的含约100μg至约300μg药物的IFN-γ。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和qd或tiw皮下给予的9μg干复津复合IFN-α和qd口服给予的三座核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和qd或tiw皮下给予的9μg干复津复合IFN-α；tiw皮下给予的50μg人IFN-γ1b；和qd口服给予的三座核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和qd或tiw皮下给予的9μg干复津复合IFN-α；tiw皮下给予的100μg人IFN-γ1b；和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和qd或tiw皮下给予的9μg干复津复合IFN-α；和tiw皮下给予的50μg人IFN-γ1b的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和qd或tiw皮下给予的9μg干复津复合IFN-α；和tiw皮下给予的100μg人IFN-γ1b的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。

一个实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和qd或tiw皮下给予的9μg干复津复合IFN-α；tiw皮下给予的25μg人IFN-γ1b；和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和qd或tiw皮下给予的9μg干复津复合IFN-α；tiw皮下给予的200μg人IFN-γ1b；和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和qd或tiw皮下给予的9μg干复津复合IFN-α；和tiw皮下给予的25μg人IFN-γ1b的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和qd或tiw皮下给予的9μg干复津复合IFN-α；tiw皮下给予的200μg人IFN-γ1b的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的100μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α，和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的100μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；tiw皮下给予的50μg人IFN-γ1b；和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的100μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；tiw皮下给予的100μg人IFN-γ1b；和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的100μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；和tiw皮下给予的50μg人IFN-γ1b的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的100μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；tiw皮下给予的100μg人IFN-γ1b的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的150μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的150μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；tiw皮下给予的50μg人IFN-γ1b；和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的150μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；tiw皮下给予的100μg人IFN-γ1b；和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的150μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α和tiw皮下给予的50μg人IFN-γ1b的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的150μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α和tiw皮下给予的100μg人IFN-γ1b的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的200μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的200μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；tiw皮下给予的50μg人IFN-γ1b；和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的200μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；tiw皮下给予的100μg人IFN-γ1b；和qd口服给予的三唑核苷的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。在该实施方案中，对于重量小于75kg的个体给予的三唑核苷的量为1000mg，且对于重量为75kg或更多的个体给予的三唑核苷的量为1200mg。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的200μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α和tiw皮下给予的50μg人IFN-γ1b的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。

一实施方案提供了修改为包括给予患有HCV感染的个体有效量的NS3抑制剂；和每隔10日一次或qw皮下给予的200μg单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α和tiw皮下给予的100μg人IFN-γ1b的方案的任意上述方法，其中治疗持续时间为48周。

能够通过给予有效量的IFN-α拮抗剂(例如，除了吡非尼酮或吡非尼酮类似物之外的IFN-α拮抗剂)增加涉及给予NS3抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的任意上述方法。适于用于这样的联合治疗的示例性非限制性IFN-α拮抗剂包括和HUMIRA^TM。

一实施方案提供了使用有效量的有效量的IFN-α；有效量的IFN-γ；和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或隔月一次、或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量含约0.1μg至约23mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg或约20mg至约23mg的一定剂量的

一实施方案提供了使用有效量的有效量的IFN-α；有效量的IFN-γ；和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在治疗的期望时间内，静脉内qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或隔月一次、或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量含约0.1mg/kg至约4.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.0mg/kg、约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约2.5mg/kg、约2.5mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约3.5mg/kg、约3.5mg/kg至约4.0mg/kg或约4.0mg/kg至约4.5mg/kg的一定剂量的

一实施方案提供了使用有效量的HUMIRA^TM；有效量的IFN-α；有效量的IFN-γ；和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或隔月一次、或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量HUMIRA^TM含约0.1μg至约35mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、或约30mg至约35mg的一定剂量的HUMIRA^TM。

与吡非尼酮的联合治疗

在许多实施方案中，该方法提供了联合治疗，其包括给予上述NS3抑制剂化合物，和有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物。在某些实施方案中，在实施方案的治疗方法中，共同给予NS3抑制剂化合物、一种或多种干扰素受体激动剂和吡非尼酮或吡非尼酮类似物。在某些实施方案中，共同给予NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)。在其他实施方案中，共同给予NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)。适于本文使用的I型干扰素受体激动剂包括任意IFN-α，例如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1，和PEG化的IFN-α’s，例如聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b，和PEG化的复合干扰素，例如单PEG(30kD，线性)化的复合干扰素。适于本文使用的II型干扰素受体激动剂包括任意干扰素γ。

能够在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年、或约两年至约四年或更多的时间内每月一次、每月两次、每月三次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每日一次或以每日一次至每日五次的分开的每日剂量给予吡非尼酮或吡非尼酮类似物。

吡非尼酮或具体的吡非尼酮类似物的有效剂量包括以一至五个分剂量每日口服给予的约5mg/kg/日至约125mg/kg/日的基于重量的剂量，或者约400mg至约3600mg每日、或约800mg至约2400mg每日、或约1000mg至约1800mg每日、或约1200mg至约1600mg每日的固定剂量。适于用于纤维化疾病治疗的吡非尼酮和具体吡非尼酮类似物的其他剂量和制剂描述在第5,310,562号、第5,518,729号、第5,716,632号和第6,090,822号美国专利中。

一实施方案提供了修改为包括在NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内共同给予患者治疗有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物的任意上述方法。

与TNF-α拮抗剂的联合治疗

在许多实施方案中，该方法提供了联合治疗，其包括在用于HCV感染治疗的联合治疗中给予有效量的上述NS3抑制剂化合物，和有效量的TNF-α拮抗剂。

TNF-α拮抗剂的有效剂量为0.1μg至40mg每剂量，例如约0.1μg至约0.5μg每剂量、约0.5μg至约1.0μg每剂量、约1.0μg每剂量至约5.0μg每剂量、约5.0μg至约10μg每剂量、约10μg至约20μg每剂量、约20μg每剂量至约30μg每剂量、约30μg每剂量至约40μg每剂量、约40μg每剂量至约50μg每剂量、约50μg每剂量至约60μg每剂量、约60μg每剂量至约70μg每剂量、约70μg至约80μg每剂量、约80μg每剂量至约100μg每剂量、约100μg至约150μg每剂量、约150μg至约200μg每剂量、约200μg每剂量至约250μg每剂量、约250μg至约300μg每剂量、约300μg至约400μg每剂量、约400μg至约500μg每剂量、约500μg至约600μg每剂量、约600μg至约700μg每剂量、约700μg至约800μg每剂量、约800μg至约900μg每剂量、约900μg至约1000μg每剂量、约1mg至约10mg每剂量、约10mg至约15mg每剂量、约15mg至约20mg每剂量、约20mg至约25mg每剂量、约25mg至约30mg每剂量、约30mg至约35mg每剂量或约35mg至约40mg每剂量。

在某些实施方案中，TNF-α拮抗剂的有效剂量表示为mg/kg体重。在这些实施方案中，TNF-α拮抗剂的有效剂量为约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重，例如约0.1mg/kg体重至约0.5mg/kg体重、约0.5mg/kg体重至约1.0mg/kg体重、约1.0mg/kg体重至约2.5mg/kg体重、约2.5mg/kg体重至约5.0mg/kg体重、约5.0mg/kg体重至约7.5mg/kg体重或约7.5mg/kg体重至约10mg/kg体重。

在许多实施方案中，在约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1个月至约2个月、或约3个月至约4个月、或约4个月至约6个月、或约6个月至约8个月、或约8个月至约12个月、或至少一年的时间内给予TNF-α拮抗剂，并且可以在更长的时间内给予TNF-α拮抗剂。能够tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次、每月一次、基本连续或连续给予TNF-α拮抗剂。

在许多实施方案中，给予多剂量的TNF-α拮抗剂。例如，在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年、或约两年至约四年或更多的时间内每月一次、每月两次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、隔日一次(qod)、每日一次(qd)、每日两次(bid)、或每日三次(tid)、基本连续或连续给予TNF-α拮抗剂。

通常以分离制剂的形式给予TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂。可以基本同时或在彼此的约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约8小时、约16小时、约24小时、约36小时、约72小时、约4天、约7天、或约2周内给予TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂。

一实施方案提供了使用有效量的TNF-α拮抗剂和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内皮下qd、qod、tiw或biw、或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的TNF-α拮抗剂，其包含约0.1μg至约40mg每剂量的TNF-α拮抗剂。

一实施方案提供了使用有效量的和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd,qod,tiw,biw,qw,qow,每月三次、每月一次、或隔月一次、或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的其每剂量包含约0.1μg至约23mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、或约20mg至约23mg的

一实施方案提供了使用有效量的和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，静脉内qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或隔月一次、或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的其每剂量包含约0.1mg/kg至约4.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.0mg/kg、约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约2.5mg/kg、约2.5mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约3.5mg/kg、约3.5mg/kg至约4.0mg/kg、或约4.0mg/kg至约4.5mg/kg的

一实施方案提供了使用有效量的HUMIRA^TM和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或隔月一次、或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的HUMIRA^TM，其每剂量包含约0.1μg至约35mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg或约30mg至约35mg HUMIRA^TM。

与胸腺素-α的联合治疗

在许多实施方案中，该方法提供了联合治疗，其包括在治疗HCV感染的联合治疗中给予有效量的上述NS3抑制剂化合物，和有效量的胸腺素-α。

胸腺素-α的有效剂量为约0.5mg至约5mg，例如约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg、或约4.5mg至约5.0mg。在具体实施方案中，以含1.0mg或1.6mg的量的剂量给予胸腺素-α。

一实施方案提供了使用有效量的ZADAXIN^TM胸腺素-α和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下每周两次给予患者一定剂量的ZADAXIN^TM，其每剂量包含约1.0mg至约1.6mg的量。

与TNF-α拮抗剂和干扰素的联合治疗

某些实施方案提供了治疗患有HCV感染的个体中HCV感染的方法，所述方法包括给予有效量的NS3抑制剂，和有效量的TNF-α拮抗剂，以及有效量的一种或多种干扰素。

一实施方案提供了修改为使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者一定剂量的IFN-γ，其每剂量IFN-γ包含约10μg至约300μg药物，以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

一实施方案提供了修改为使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量IFN-γ包含约10μg至约100μg药物的一定剂量的IFN-γ，以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，每周以分剂量给予的方式皮下qd、qod、tiw、biw、或基本连续或连续给予患者包含约30μg至约1,000μg药物的总周剂量的IFN-γ，以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，每周以分剂量给予的方式皮下qd、qod、tiw、biw、或基本连续或连续给予患者包含约100μg至约300μg药物的总周剂量的IFN-γ，以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

一实施方案提供了修改为使用有效量的干复津复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量干复津包含约1μg至约30μg药物的一定剂量的干复津以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

一实施方案提供了修改为使用有效量的干复津复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量干复津包含约1μg至约9μg药物的一定剂量的干复津以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG化的复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次或每月一次给予患者每剂量包含约4μg至约60μg CIFN氨基酸重量的PEG-CIFN的一定剂量的PEG化的复合IFN-α(PEG-CIFN)，以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg的TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG化的复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次或每月一次给予患者每剂量包含约18μg至约24μg CIFN氨基酸重量的PEG-CIFN的一定剂量的PEG化的复合IFN-α(PEG-CIFN)，以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量IFN-α2a、2b或2c包含约1MU至约20MU药物的一定剂量的IFN-α2a、2b或2c，以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量IFN-α2a、2b或2c包含约3MU药物的一定剂量的IFN-α2a、2b或2c，以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qd、qod、tiw、biw、或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量IFN-α2a、2b或2c包含约10MU药物的一定剂量的IFN-α2a、2b或2c，以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG化的IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次、或每月一次给予患者每剂量包含约90μg至约360μg药物的一定剂量的以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mgTNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG化的IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次、或每月一次给予患者每剂量包含约180μg药物的一定剂量的以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG-PEG化的IFN-α2b和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次、或每月一次给予患者每剂量PEG-包含约0.75μg至约3.0μg药物每千克体重的一定剂量的PEG-以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

另一实施方案提供了修改为使用有效量的PEG-PEG化的IFN-α2b和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的任意上述方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的期望时间内，皮下qw、qow、每月三次、或每月一次给予患者每剂量PEG-包含约1.5μg药物每千克体重的一定剂量的PEG-以及皮下qd、qod、tiw或biw或每日一次基本连续或连续给予患者每剂量包含约0.1μg至约40mg TNF-α拮抗剂的一定剂量的TNF-α拮抗剂。

与其他抗病毒剂的联合治疗

诸如HCV NS3解旋酶的抑制剂的其他作用剂也是联合治疗的有吸引力的药物，并且预期用于本文所述的联合治疗中。与HCV蛋白质序列互补并抑制病毒核心蛋白表达的诸如Heptazyme^TM和硫代磷酸寡核苷酸的核酶也适用于本文所述的联合治疗。

在某些实施方案中，在本文所述的用NS3抑制剂化合物治疗的整个期间给予另外的抗病毒剂，并且治疗周期的开始和结束是一致的。在其他实施方案中，在与NS3抑制剂化合物治疗的时间段重叠的时间段内给予另外的抗病毒剂，例如，在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始另外的抗病毒剂的治疗，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束另外的抗病毒剂的治疗；在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始另外的抗病毒剂的治疗，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束另外的抗病毒剂的治疗；在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始另外的抗病毒剂的治疗，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束另外的抗病毒剂的治疗；或者在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始另外的抗病毒剂的治疗，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束另外的抗病毒剂的治疗。

NS3抑制剂化合物能够与一种或多种另外的抗病毒剂一起(即，以分离制剂同时；以相同制剂同时；以分离制剂并在约48小时、约36小时、约24小时、约16小时、约12小时、约8小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、或约15分钟或更少时间内给予)给予。

作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α方案替换为单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α。

作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α方案替换为单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含150μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α。

作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α方案替换为单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含200μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α。

作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α方案替换为干复津干扰素alfacon-1方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，皮下每日一次或每周三次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1。

作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α方案替换为干复津干扰素alfacon-1方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，皮下每日一次或每周三次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-γ方案替换为IFN-γ方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，皮下每周三次给予每剂量包含25μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-γ方案替换为IFN-γ方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-γ方案替换为IFN-γ方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次、或每10日一次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为TNF拮抗剂方案的任意上述方法能够被修改为将题述TNF拮抗剂方案替换为TNF拮抗剂方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(a)每周两次皮下给予的每剂量含25mg药物的依那西普，(b)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的每剂量含3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(c)皮下每周一次或每2周一次给予的每剂量含40mg药物的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含150μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含150μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含200μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含200μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含25μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含25μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含25μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含25μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为IFN-α和IFN-γ联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含150μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含150μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含200μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含200μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含25μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含25μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含25μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含25μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；(b)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(c)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；和(b)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含150μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；和(b)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周一次、每8日一次或每10日一次给予每剂量包含200μg药物的一定剂量的单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α；和(b)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次或每周三次给予每剂量包含9μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-α和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-α和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每日一次或每周三次给予每剂量包含15μg药物的一定剂量的干复津干扰素alfacon-1；和(b)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含25μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(b)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含50μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(b)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法能够被修改为将题述IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，(a)皮下每周三次给予每剂量包含100μg药物的一定剂量的IFN-γ；和(b)给予一定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次皮下给予的25mg的依那西普，(ii)此后，在第0、2和6周以及每8周静脉内给予的3mg药物每千克体重的英夫利昔单抗，或者(iii)皮下每周一次或隔周一次给予的40mg的阿达木单抗。

作为非限制性实例，包括单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α方案的任意上述方法能够被修改为将单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α方案替换为聚乙二醇干扰素α-2a方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，皮下每周一次给予每剂量含180μg药物的一定剂量的聚乙二醇干扰素α-2a。

作为非限制性实例，包括单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α方案的任意上述方法能够被修改为将单PEG(30kD，线性)化的复合IFN-α方案替换为聚乙二醇干扰素α-2b方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，皮下每周一次或两次给予每剂量含1.0μg至1.5μg药物每千克体重的一定剂量的聚乙二醇干扰素α-2b。

作为非限制性实例，任意上述方法能够被修改为包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，任选以两个或多个分剂量每日口服给予包含400mg、800mg、1000mg或1200mg药物的一定剂量的三唑核苷。

作为非限制性实例，任意上述方法能够被修改为包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，任选以两个或多个分剂量每日口服给予(i)体重小于75kg的患者含1000mg药物的一定剂量的三唑核苷，或(ii)体重大于或等于75kg的患者含1200mg药物的一定剂量的三唑核苷。

作为非限制性实例，任意上述方法能够被修改为将题述NS3抑制剂方案替换为NS3抑制剂方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，任选以两个或多个分剂量每日口服给予0.01mg至0.1mg的药物每千克体重的剂量。

作为非限制性实例，任意上述方法能够被修改为将题述NS3抑制剂方案替换为NS3抑制剂方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，任选以两个或多个分剂量每日口服给予0.1mg至1mg的药物每千克体重的剂量。

作为非限制性实例，任意上述方法能够被修改为将题述NS3抑制剂方案替换为NS3抑制剂方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，任选以两个或多个分剂量每日口服给予1mg至10mg的药物每千克体重的剂量。

作为非限制性实例，任意上述方法能够被修改为将题述NS3抑制剂方案替换为NS3抑制剂方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，任选以两个或多个分剂量每日口服给予10mg至100mg的药物每千克体重的剂量。

作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的任意上述方法能够被修改为将题述NS5B抑制剂方案替换为NS5B抑制剂方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，任选以两个或多个分剂量每日口服给予0.01mg至0.1mg的药物每千克体重的剂量。

作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的任意上述方法能够被修改为将题述NS5B抑制剂方案替换为NS5B抑制剂方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，任选以两个或多个分剂量每日口服给予0.1mg至1mg的药物每千克体重的剂量。

作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的任意上述方法能够被修改为将题述NS5B抑制剂方案替换为NS5B抑制剂方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，任选以两个或多个分剂量每日口服给予1mg至10mg的药物每千克体重的剂量。

作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的任意上述方法能够被修改为将题述NS5B抑制剂方案替换为NS5B抑制剂方案，其包括在NS3抑制剂化合物的期望治疗时间内，任选以两个或多个分剂量每日口服给予10mg至100mg的药物每千克体重的剂量。

本实施方案提供了治疗C型肝炎病毒感染的方法，其包括按照护理协议标准(SOC)给予人一定剂量的聚乙二醇干扰素α-2a和三唑核苷以及ITMN-191或其药物可接受的盐。ITMN-191的化学结构见下文。在某些实施方案中，组合给予聚乙二醇干扰素α-2a和三唑核苷以及ITMN-191或其药物可接受的盐，并且在14天的治疗后提供低于约43IU/mL、低于约25IU/mL、或低于约9.3IU/mL的HCV RNA水平。在某些实施方案中，聚乙二醇干扰素α-2a的剂量能够为在期望治疗时间内每周一次皮下给予的约180μg的聚乙二醇干扰素α-2a每剂量。在某些实施方案中，聚乙二醇干扰素α-2a的剂量能够为在ITMN-191和三唑核苷的期望治疗时间内每周一次或两次皮下约1.0μg至约1.5μg的药物每千克体重每剂量。在某些实施方案中，三唑核苷的剂量能够为在聚乙二醇干扰素α-2a和ITMN-191的期望治疗时间内，任选以每日两个或多个分剂量，每日口服约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的药物。在某些实施方案中，三唑核苷的剂量能够为在聚乙二醇干扰素α-2a和ITMN-191的期望治疗时间内，任选以每日两个或多个分剂量，对体重小于75kg的患者为每日口服约1000mg的药物，或者为对体重大于或等于75kg的患者为每日口服约1200mg的药物。

在某些实施方案中，由于与ITMN-191组合，能够降低在SOC协议中给予的聚乙二醇干扰素α-2a和三唑核苷的量。例如，在联合治疗期间，能够减少聚乙二醇干扰素α-2a和三唑核苷的量使其低于SOC约10％至约75％。

患者鉴定

在某些实施方案中，根据患者表现的某些疾病参数选择在HCV患者的治疗中使用的药物治疗的具体方案，例如初始病毒载量、患者HCV感染的基因型、患者的肝组织学和/或肝纤维化的阶段。

因此，某些实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以在48周内治疗治疗失败患者。

其他实施方案提供了HCV的任意上述方法，其中修改题述方法以治疗无应答患者，其中患者接受48周的治疗周期。

其他实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以治疗复发患者，其中患者接受48周的治疗周期。

其他实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以治疗被HCV基因型1感染的原始患者，其中患者接受48周的治疗周期。

其他实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以治疗被HCV基因型4感染的原始患者，其中患者接受48周的治疗周期。

其他实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以治疗被HCV基因型1感染的原始患者，其中患者具有高病毒载量(HVL)，其中“HVL”是指HCV病毒载量高于2x 10⁶个HCV基因组拷贝每mL血清，并且其中患者接受48周的治疗周期。

一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定由Knodell分数为3或4所检测的患有高等或严重阶段肝纤维化的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约24周至约60周、或约30周至约1年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤(1)鉴定由Knodell分数为3或4所检测的患有高等或严重阶段肝纤维化的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约40周至约50周，或约48周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型1感染和患者血清的原始病毒载量大于2百万病毒基因组拷贝每mL的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约24周至约60周、或约30周至约1年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型1感染和患者血清的原始病毒载量大于2百万病毒基因组拷贝每mL的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约40周至约50周、或约48周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型1感染和患者血清的原始病毒载量大于2百万病毒基因组拷贝每mL并且由Knodell分数为0、1或2检测的没有肝纤维化或患有早期肝纤维化的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约24周至约60周、或约30周至约1年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型1感染和患者血清的原始病毒载量大于2百万病毒基因组拷贝每mL并且由Knodell分数为0、1或2检测的没有肝纤维化或患有早期肝纤维化的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约40周至约50周、或约48周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型1感染和患者血清的原始病毒载量小于或等于2百万病毒基因组拷贝每mL，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约20周至约50周、或约24周至约48周、或约30周至约40周、或高至约20周、或高至约24周、或高至约30周、或高至约36周、或高至约48周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型1感染和患者血清的原始病毒载量小于或等于2百万病毒基因组拷贝每mL，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约20周至约24周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型1感染和患者血清的原始病毒载量小于或等于2百万病毒基因组拷贝每mL，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约24周至约48周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型2或3感染的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约24周至约60周、或约30周至约1年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型2或3感染的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约20周至约50周、或约24周至约48周、或约30周至约40周、或高至约20周、或高至约24周、或高至约30周、或高至约36周、或高至约48周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型2或3感染的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约20周至约24周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型2或3感染的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为至少约24周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有HCV基因型1或4感染的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约24周至约60周、或约30周至约1年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有特征为任意HCV基因型5、6、7、8和9的HCV感染的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为约20周至约50周。

另一实施方案提供了治疗HCV感染的任意上述方法，其中修改题述方法以包括步骤：(1)鉴定患有特征为任意HCV基因型5、6、7、8和9的HCV感染的患者，然后(2)给予患者题述方法的药物治疗，时间为至少约24周和高至约48周。

适于治疗的个体

能够给予已经被诊断为患有HCV感染的个体任意上述治疗方案。能够给予在先前HCV感染治疗中失败的个体任意上述治疗方案(“治疗失败患者”包括无应答者和复发者)。

在许多实施方案中，已经被临床诊断为被HCV感染的个体是特别感兴趣的。被HCV感染的个体被鉴定为在其血液中具有HCV RNA，和/或在其血清中具有抗-HCV抗体。这样的个体包括抗-HCV ELISA-阳性个体，和具有阳性重组免疫印迹检验(RIBA)的个体。这样的个体也可以但不需要具有升高的血清ALT水平。

临床诊断为被HCV感染的个体包括初始个体(例如，以前没有治疗过HCV的个体，特别是以前没有接受基于IFN-α和/或基于三唑核苷的治疗的个体)和在先前的HCV治疗中失败的个体(“治疗失败”患者)。治疗失败患者包括无应答者(即，其中以前的HCV治疗没有显著或充分地减少HCV滴定量的个体，例如以前的IFN-α单治疗、以前的IFN-α和三唑核苷联合治疗或者以前的聚乙二醇化的IFN-α和三唑核苷联合治疗)；和复发者(即，以前治疗过HCV的个体，例如，接受了以前的IFN-α单治疗、以前的IFN-α和三唑核苷联合治疗或者以前的聚乙二醇化的IFN-α和三唑核苷联合治疗的个体，其HCV滴定量降低然后接着增加)。

在感兴趣的具体实施方案中，个体的HCV滴定量为至少约10⁵、至少约5x10⁵、或至少约10⁶、或至少约2x10⁶个HCV基因组拷贝每毫升血清。患者可以被任意HCV基因型(基因型1，包括1a和1b、2、3、4、6等和亚型(例如2a、2b、3a等))感染，特别是难以治疗的基因型，例如HCV基因型1并且特别是HCV亚型和准种。

还感兴趣的是HCV-阳性个体(如上所述)，其由于慢性HCV感染而导致表现出严重纤维化或早期肝硬化(非失代偿性的、Child’s-PughA类或更低)，或更高等肝硬化(失代偿性的、Child’s-Pugh B类或C类)，和尽管之前采用基于IFN-α的治疗的抗病毒治疗仍为病毒血症或不能忍受基于IFN-α的治疗或对这样的治疗具有禁忌症。在感兴趣的具体实施方案中，根据METAVIR评分系统具有3或4期肝纤维化的HCV阳性个体适于用本文所述的方法治疗。在其他实施方案中，适于用实施方案的方法治疗的个体为具有失代偿性的肝硬化临床表现的患者，其包括具有超高等肝硬化的患者，包括等待肝移植的那些人。在其他实施方案中，适于用本文所述的方法治疗的个体包括具有较低程度纤维化的患者，其包括具有早期纤维化(在METAVIR、Ludwig和Scheuer评分系统中为1和2期；或者在Ishak评分系统中为1、2或3期)的那些。

NS3抑制剂的制备

方法学

能够根据每一节所示的步骤和方案制备下列部分中的HCV蛋白酶抑制剂。包括一般方法或一般步骤在内的每一下列NS3抑制剂制备节的编号仅用于该特定节，不应被解释为，如果有的话，其他节中的相同编号或与其混淆。

NS3抑制剂的制备：第I节

实施例1：

1.1 2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉的制备(1)

能够如上所示合成任选取代的2-(噻唑-2-基)-4-氯-7-烷氧基-8-烷基-喹啉2-苯基-4-氯-7-烷氧基-喹啉，例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(1)。能够在诸如三氯化硼和三氯化铝的路易斯酸的存在下使3-烷氧基-2-烷基-苯胺，例如3-甲氧基-2-甲基-苯胺与乙腈(CH₃CN)反应以提供2-烷基-3-烷氧基-6-乙酰基-苯胺，例如2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯胺。能够使2-烷基-3-烷氧基-6-乙酰基-苯胺，例如2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯胺与任选取代的噻唑-2-羧酸氯化物耦合，例如4-异丙基噻唑-2-羰酰氯以提供任选取代的1-乙酰基-2-[(噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-烷基-4-烷氧基-苯，例如1-乙酰基-2-[(4-异丙基-噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-甲基-4-甲氧基-苯。能够在碱性条件下，例如含叔丁醇钠的叔丁醇，环化任选取代的1-乙酰基-2-[(噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-烷基-4-烷氧基-苯，例如1-乙酰基-2-[(4-异丙基-噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-甲基-4-甲氧基-苯以提供任选取代的2-(噻唑-2-基)-4-羟基-7-烷氧基-8-烷基-喹啉，例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉。最后，能够使任选取代的2-(噻唑-2-基)-4-羟基-7-烷氧基-8-烷基-喹啉，例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉与诸如磷酰氯、草酰氯、亚硫酰氯的氯化剂反应以提供任选取代的2-(噻唑-2-基)-4-氯-7-烷氧基-8-烷基-喹啉2-苯基-4-氯-7-烷氧基-喹啉，例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉。

2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯胺的制备：在20分钟内，在0C下向3-甲氧基-2-甲基-苯胺(4.10g,29.9mmol.,1.0当量)的二甲苯溶液(48mL)中滴加三氯化硼(1M二氯甲烷溶液,31.4mL,31.4mmol.,1.05当量)。在0C下搅拌反应混合物30分钟，然后滴加乙腈(4.06mL,77.71mmol.,2.6当量)并保持反应混合物为0-10℃。继续搅拌另外的30分钟并保持温度低于10C。将反应混合物转移入滴液漏斗中，使用二氯甲烷(20mL)来冲洗初始反应烧瓶。在0℃下向三氯化铝(4.18g,31.38mmol.,1.05当量)的二氯甲烷(10mL)搅拌悬浮液中滴加该溶液。然后在回流下加热所得反应混合物15小时。将反应混合物冷却至0℃，并缓慢加入冰冷的2M盐酸(120mL)得到浅黄色悬浮液。然后在80℃下搅拌悬浮液约90分钟直到得到澄清黄色溶液。将反应混合物冷却至环境温度并用二氯甲烷萃取(3x100mL)。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。用乙醚(2x5mL)洗涤所得固体并通过过滤收集所得固体以得到为米色固体的2.31g(43％)的标题化合物。¹HNMR(250MHz,CDCl₃)δppm 7.66(d,J＝8.98Hz,1H),6.45(br.s,2H),6.31(d,J＝9.14Hz,1H),3.88(s,3H),2.55(s,3H),2.02(s,3H).LC-MS：97％(UV),t_R 1.16min,m/z[M+1]⁺180.10。

1-乙酰基-2-[(4-异丙基-噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-甲基-4-甲氧基-苯的制备：在环境温度下向4-异丙基-噻唑-2-羧酸(3.85g,22.5mmol.,1.5当量)的甲苯(40mL)溶液中滴加草酰氯(5.71g,45mmol.,3.0当量)。在环境温度下继续搅拌直到起泡停止。然后将反应混合物加热回流另外1小时。用甲醇淬灭的部分的LCMS分析表明酸全部转化为酰氯。使反应混合物冷却至环境温度并在真空下除去溶剂。用干燥二噁烷(40mL)稀释残留物。滴加二异丙基乙胺(3.9g,30mmol.,2当量)，然后滴加2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯胺(2.7g,15.0mmol.,1.0当量)。在环境温度下搅拌反应混合物15小时。LCMS分析显示起始材料完全转化为产物。在真空下除去溶剂并用乙酸乙酯溶解残留物(75mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。使用庚烷：乙酸乙酯(4:1至6:4)的梯度通过快速柱色谱纯化残留物。混合有关部分并在真空下除去溶剂以得到浅黄色固体形式的4.55g(91％)的标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 11.28(br.s,1H),7.76(d,J＝8.70Hz,1H),7.17(s,1H),6.79(d,J＝8.70Hz,1H),3.94(s,3H),3.23(spt,J＝6.89Hz,1H),2.59(s,3H),2.17(s,3H),1.42(d,J＝6.87Hz,6H).LC-MS：99％(UV),tR 2.24min,m/z[M+1]+333.05。

2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉的制备：在环境温度下向1-乙酰基-2-[(4-异丙基-噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-甲基-4-甲氧基-苯(4.52g,13.6mmol.,1.0当量)的干燥叔丁醇(45mL)溶液中分批加入叔丁醇钠(3.20g,28.6mmol.,2.1当量)。在90℃下搅拌反应混合物4小时。LCMS分析显示反应完成。使反应混合物冷却至环境温度然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用1M硫酸氢钾水溶液(75mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂以得到4.63g(99％)的灰白色固体形式的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.59(br.s,1H),8.26(d,J＝9.16Hz,1H),7.10(s,1H),7.03(d,J＝9.16Hz,1H),6.77(s,1H),3.98(s,3H),3.20(spt,J＝6.87Hz,1H),2.43(s,3H),1.39(d,J＝7.02Hz,6H).LC-MS：95％(UV),tR 2.24min,m/z[M+1]+315.15。

2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(1)的制备：将2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(4.63g,13.6mmol.,1.0当量)装入100mL圆底烧瓶中。加入磷酰氯(45mL)并在90℃下搅拌反应混合物3小时。通过1H NMR监测反应混合物显示起始材料的完全消耗。使反应混合物冷却至环境温度并在真空下除去溶剂。用乙酸乙酯(80mL)稀释残留物并将反应混合物冷却至0℃。分批加入2M氢氧化钠水溶液直到水相pH为14(在每次NaOH添加之间搅拌反应混合物1分钟)。分离两层并用水(50mL)和盐水(50mL)进一步洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下除去溶剂以得到浅棕色固体形式的4.11g(91％)的标题化合物1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.28(s,1H),8.09(d,J＝9.16Hz,1H),7.38(d,J＝9.16Hz,1H),7.06(s,1H),4.02(s,3H),3.20(spt,J＝6.87Hz,1H),2.73(s,3H),1.40(d,J＝6.87Hz,6H)。

1.2大环前体的合成

方案1A

根据WO 2008/137779合成化合物2。在环境温度下向化合物2(1.56g,2.67mmol)的30mL DMSO溶液中分批加入t-BuOK(1.5g,13.35mmol)，然后在环境温度下搅拌混合物15分钟。此后，加入化合物1(1.065g,3.2mmol)，在30℃下搅拌所得混合物12h，通过LC-MS监测反应。反应完成后，通过冰水冷却混合物，通过添加冰水(2mL)淬灭。然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物，将水层酸化至pH＝6并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以得到粗产物化合物3。

在环境温度下向粗制化合物3(2g,2.67mmol)的30mL MeOH和水(1mL)溶液中分批加入Boc₂O(873mg,4.0mmol)和NaHCO3(672mg,8.0mmol)，然后在环境温度下搅拌混合物2小时。反应完成后，蒸发溶剂并用快速色谱纯化残留物(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)以得到化合物4(1.55g,66％)。

向化合物4(1.55g,1.76mmol)的6mL CH₂Cl₂溶液中加入3mL的TFA。在室温下搅拌所得混合物2h。此后，蒸发溶剂，用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，在减压下除去溶剂以得到化合物3A(1.3g,95％)。

方案1B

在室温、氧气氛下搅拌化合物3A(1当量)、取代的苯基硼酸5(3当量)、Cu(OAc)₂(2当量)、吡啶(10当量)、吡啶N-氧化物(1当量)和分子筛的二氯甲烷混合物(4mL)。通过LC-MS监测反应。反应完成后，通过过滤除去固体，除去溶剂并通过制备-TLC或制备-HPLC纯化粗混合物以得到化合物6。在氮气保护下在0℃下搅拌化合物6的HCl/Et₂O(5mL)溶液1.5h。通过真空干燥所得混合物以得到通式1B化合物。

1.3化合物101的合成

在氮气保护下在0℃下搅拌含化合物6a的HCl/Et₂O(5mL)溶液1.5h。通过真空干燥所得混合物以得到标题化合物101。5mg,46％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺870.2。

1.4化合物102的合成

使用与化合物101类似的步骤制备化合物102。6mg,46％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺870.2。

1.5化合物103的合成

在氧气氛、室温下搅拌化合物3(400mg,0.52mmol.)、硼酸7(276.6mg,1.54mmol.)、Cu(OAc)₂(188mg,1.04mmol.)、吡啶(410.8mg,5.2mmol.)、吡啶N-氧化物(247mg,2.6mmol.)和分子筛4A的二氯甲烷(20mL)的混合物24h。通过TLC监测反应。反应完成后，过滤固体并通过柱纯化粗混合物以得到粗制化合物8(800mg,纯度20％)。

将化合物8(800mg,纯度20％)溶于10mL甲醇，并加入LiOH(240mg)和2mL水，加热所得混合物至回流过夜，反应完成后，通过冰水冷却混合物，加入2M HCl以酸化混合物至pH＝3-4，然后用EtOAc萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，在减压下除去溶剂，用制备-HPLC纯化粗产物，得到120mg的化合物103。MS(ESI)m/e(M+H⁺)898.8。

1.6酰胺库的合成

方案1C

向化合物103(1当量)的无水DCM(5mL)溶液中加入胺(1.5当量)，然后加入DIEA(5当量)和HATU(1.8当量)，通过氮气保护反应混合物并在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释所得混合物，并用水洗涤。干燥有机层并浓缩以得到残留物。通过制备-HPLC纯化残留物以得到最终的化合物通式1C。

使用上述步骤制备下列化合物。

表1.根据方案1C制备的化合物.

1.7化合物127的合成

向102(25mg,1当量)的吡啶(11.5ml,143mmol)搅拌溶液中加入吗啉-4-羰酰氯(10.2ml,132mmol)。在40℃下搅拌反应溶液2h。然后，用水淬灭反应，并用EtOAc萃取，干燥有机层并浓缩以得到残留物。通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合物127。26mg,50％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺983.1。

1.8化合物128的合成

将化合物27和28装入微波管中，并将反应溶液加热至100℃，时间为15min。然后用盐水淬灭反应并用EtOAc萃取。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤并在真空下干燥以得到粗制化合物29。通过EtOAc洗脱的制备-TLC纯化标题化合物(230mg,100％).MS(ESI)m/z(M+H)⁺189.8.¹H NMR：(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(s,1H),8.16(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝14.8Hz,1H),7.49(t,J＝15.2Hz,1H),7.37(s,1H),2.86(s,1H),2.65(s,1H)。

按照合成化合物103的第一步合成化合物128，除了使用化合物29代替化合物7。32mg,13％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺922.1。

1.9化合物200和129的合成

将化合物30(850mg,1.5mmol)、CuI(57mg,0.3mmol)、L-脯氨酸(69mg,0.6mmol)和K₂CO₃(1.24g,9mmol)装入管(40mL)中，排气并用氩气回填。接连加入DMSO(10mL)和1-叔丁基-3-碘代苯31(1.95g,7.5mmol)。密封管并在70℃下加热，时间为48小时。LCMS监测反应，材料消耗后，冷却反应混合物至室温，并用乙酸乙酯稀释(200mL)，过滤。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。用快速色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化残留物以得到化合物32(350mg,35％)。

向化合物32(350mg,0.51mmol)的甲醇(20mL)和水(1mL)溶液中分批加入LiOH(144mg,6.0mmol)，在室温下搅拌所得混合物过夜。反应完成后，蒸发溶剂，通过HCl水溶液(1N)酸化残留物至pH＝5-6，然后通过乙酸乙酯萃取混合物，合并有机层，通过盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗制化合物33(400mg,119％)。

在氮气保护下，在回流下搅拌含化合物33(350mg粗品,0.53mmol)和CDI(172mg,1.06mmol)混合物的10mL无水CH₂Cl₂2小时。LCMS检测形成的中间体。然后冷却混合物至室温，加入磺胺(287mg,2.12mmol)和DBU(323mg,2.12mmol)。在60℃加热反应混合物15小时。反应完成后，冷却混合物至室温，加入水(10mL)，用HCl(1M)水溶液酸化至pH＝5-6，用EtOAc(30mL x 3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗产品。用制备-TLC(PE:EA＝1:1)纯化以得到化合物34(200mg,48％)。

向化合物34(200mg,0.257mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NaOH(308mg,7.7mmol)的H₂O(1.5mL)溶液，在50℃下加热混合物。用LCMS监测反应。当反应完成时，冷却反应混合物至室温，在减压下除去溶剂。用水稀释残留物，用HCl(1M)水溶液酸化至pH＝5～6，用EtOAc(30mLx3)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗产物化合物35。将其直接用于下一步(180mg粗品,114％)。

按照上示一般步骤制备化合物200(26.3mg,12％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺773.2)和129(6.3mg,9％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺911.4)。

实施例2：苯并咪唑类似物

2.1前体化合物15的合成

在0℃向化合物9(5g,37.0mmol)的20mL乙酸和7mL乙酸酐溶液中加入3.1mL发烟硝酸。再搅拌溶液1小时，然后使其达到室温，并继续搅拌16h。TLC分析显示反应完成。将反应混合物大量倒入冰水中并在EtOAc和水之间分层。用盐水洗涤有机层，用NaSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到褐色油状物。通过快速色谱纯化得到白色固体形式的化合物10(2.5g,30.5％)。

在回流下加热化合物10(2.5g,11.3mmol)的15mL乙醇和20mL浓盐酸的搅拌溶液17h。TLC分析显示反应完成。冷却反应混合物至室温，并将其倒入冰中。用5％氢氧化钠水溶液碱化混合物。通过过滤收集所得固体，并用水彻底洗涤。获得黄色固体形式的化合物11(2.0g,98％)。

向Pd/C(0.2g)的10mL乙醇悬浮液中加入化合物11(2.0g,11.1mmol)的20mL乙醇溶液。在25℃下，在氢气氛(30psi)下搅拌反应混合物16h。TLC分析显示反应完成。将混合物过滤。浓缩滤液以获得褐色固体形式的化合物12(1.6g,96％)。

向化合物12(2g,13.3mmol)的30mL无水THF溶液中加入CDI(8.69g,53.3mmol)。在室温下搅拌混合物16h。TLC分析显示反应完成。在减压下除去所有的易挥发物。用10mL水稀释残留物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到褐色固体。通过在CH₂Cl₂中重结晶纯化得到灰白色固体形式的化合物13(1.7g,72.6％)。

向13(100mg,0.567mmol)的1mL DMF溶液中加入K₂CO₃(157mg,1.135mmol)和2-碘丙烷(193mg,1.135mmol)。在室温下搅拌混合物16h。TLC分析显示反应完成。用3mL水稀释混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到褐色固体。通过TLC纯化得到黄色固体形式的化合物14(34mg,27％)¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.1(s,1H),6.99-7.09(m,3H),4.79(m,1H),3.26(m,1H),1.61(d,J＝7.2Hz,6H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)。

将14(290mg,1.33mmol)的4mL POCl₃溶液加热回流16h。TLC分析显示反应完成。将混合物倒入冰水中，用NaHCO₃饱和水溶液中和，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以得到化合物15(240mg,76％)。将粗制化合物15直接用于化合物201的合成。

2.2前体化合物26的合成

在冰水浴中将化合物20(15g)和HOAc(63mL)装入烧瓶中。分批加入Ac₂O(21mL)以保持温度低于15℃，然后分批加入发烟硝酸以保持温度低于15℃。1小时30分钟后，加入600mL水以停止反应。有黄色固体析出，通过重结晶(HOAc)纯化固体以得到黄色固体形式的化合物21(9.8g,39.8％)。

在回流下，将化合物21(5g,22.5mmol)、EtOH和浓HCl(20mL,33.8mmol)装入烧瓶中。静置混合物过夜。然后向混合物中加入水(100mL)，用NaOH水溶液碱化，用EtOAc萃取。干燥并浓缩以得到化合物22(3.8g,94％)。

向化合物22(2.2g)的50mL乙醇溶液中加入Pd/C(700mg)。在室温下在氢气氛(30psi)下过夜搅拌所得混合物。TLC分析显示反应完成。然后过滤并浓缩以得到化合物23(1.69g,92％)。

向化合物23(1.5g,10mmol)的10mL无水THF溶液中加入CDI(6.52g,40mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在反应停止前加入水(50mL)，有白色固体析出，过滤以得到固体产物并通过柱层析纯化以得到化合物24(1.1g,62.5％)。

向24(500mg,2.8mmol)的5mL DMF溶液中加入K₂CO₃(579mg,4.2mmol)和2-碘丙烷(714mg,4.2mmol)。在室温下搅拌混合物16h。TLC分析显示反应完成。用10mL水稀释混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到褐色固体。通过TLC纯化得到黄色固体形式的化合物25(138mg,22.2％)。

在回流下加热25(600mg,2.75mmol)的4mL POCl₃溶液16h。TLC分析显示反应完成。将混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以得到化合物26(159mg,24％)。将粗制化合物26直接用于化合物202的合成。

2.3前体化合物46的合成

在10℃下向化合物37(20g,0.116mol)的AcOH(65mL)溶液中缓慢加入Ac₂O(22mL)，然后在相同温度下滴加HNO₃，然后将混合物升至室温并过夜搅拌，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下除去溶剂，用二氯甲烷-环己烷重结晶粗产物以得到化合物38(5.5g,18.3％)。

向化合物38(5.5g,21.2mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入浓HCl(30mL)，加热所得混合物至回流过夜。通过TLC监测反应。反应完成后，通过冰水冷却混合物，用NH₃.H₂O碱化，用EtOAc萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下除去溶剂，将粗产物39(4.2g,91.3％)直接用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(s,1H)。

在0℃下向化合物39(1.5g)的甲醇(15mL)溶液中加入铁粉(1.17g,20.9mmol)和AcOH(376mg,6.27mmol)，然后将混合物升至室温，并搅拌过夜，通过TLC监测反应。在反应完成后，滤除固体，用冰水冷却滤液，用NH₃.H₂O碱化，用EtOAc萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱纯化以得到褐色固体形式的化合物40(0.7g,54％)。

向化合物40(10g,53.5mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入CDI(17.5g,107mmol)，在室温下搅拌所得混合物过夜。通过TLC监测反应。在反应完成后，在减压下除去溶剂，用HCl(2M)水溶液中和残留物。过滤并收集固体，在真空下干燥以得到化合物41(6.1g,54.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),10.90(s,1H),7.09(d,J＝8Hz,1H),6.84-6.93(m,2H)。

向化合物41(100mg,0.47mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入Boc₂O(409.8mg,1.88mmol)，然后加入DMAP(57mg,0.47mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过TLC监测反应。在反应完成后，在减压下除去溶剂，通过柱层析(PE:EA＝3:1)纯化残留物以得到化合物42(170mg,87.6％)。

向化合物42(65mg,0.16mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入异丙胺(18.6mg,0.32mmol)，在室温下搅拌所得混合物3小时。TLC显示反应完成，在减压下除去溶剂，将粗产物43直接用于下一步。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),7.27-7.13(m,1H),6.98-6.92(m,2H),1.60(s,9H)。

向化合物43(50.0mg,0.16mmol)的无水DMF(1.5mL)溶液中加入K₂CO₃(44mg,0.32mmol)和2-碘丙烷(54mg,0.32mmol)，在室温下搅拌反应过夜。通过TLC监测反应。在反应完成后，用水(10mL)稀释反应混合物，用HCl(2M)水溶液中和，用EtOAc萃取(15mL×3)，合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下除去溶剂，用制备-TLC纯化粗产物以得到化合物44(25mg,44％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.19-7.17(m,1H),6.99-6.92(m,2H),4.62-4.54(m,1H),1.61(s,9H),1.46(d,J＝8.0Hz,6H)。

将化合物44(110mg,0.31mmol)、Na₂CO₃(65.7mg,0.62mmol)、苯基硼酸(75.8mg,0.62mmol)和Pd(PPh₃)₄(71.6mg,0.062mmol)装入烧瓶，用氮气将烧瓶脱气三次，然后加入1,4-二噁烷(2mL)和一滴水，在氮气保护下将所得混合物加热回流过夜。在反应完成后，冷却混合物至室温，用EtOAc(20mL)稀释，过滤固体，真空浓缩滤液。通过制备-TLC纯化所得残留物以得到化合物45和45a(105mg,73％)的混合物。

将化合物45和45a(105mg)装入烧瓶，然后加入3mL POCl₃，并将所得混合物加热回流过夜。在反应完成后，除去溶剂，将粗产物溶于EtOAc(50mL)，用NH₃.H₂O水溶液碱化。分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥，在减压下除去溶剂以得到化合物46(50mg,61.7％)。将化合物46用于化合物203的合成。

2.4前体化合物51的合成

向化合物47(780mg,3.78mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入雷尼镍(0.5g)，在50psi的压力下氢化反应混合物6h。TLC表明反应完成。滤除催化剂并真空蒸发滤液以得到褐色固体形式的化合物48(580mg,87％)。

将化合物48(500mg,2.84mmol)、CDI(1.85g,11.36mmol)和无水THF(20mL)装入微波管，在微波下在120℃下加热反应混合物20min。冷却至室温后，浓缩混合物，用柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化残留物以得到化合物49(300mg,52％)。

向49(150mg,1.08mmol)的5mL DMF溶液中加入K₂CO₃(200mg,1.48mmol)和2-碘丙烷(100mg,0.59mmol)。在室温下搅拌混合物24小时。LCMS监测反应。然后用20mL水稀释混合物，用EtOAc萃取(20mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。用制备-TLC纯化所得残留物以得到化合物50(20mg,11％)。

将50(30mg,0.12mmol)与5mL POCl₃的混合物加热回流4小时。TLC分析显示反应完成。将混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO₃水溶液中和，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以得到化合物51(32mg,100％)。将粗制化合物51直接用于合成化合物204。

2.5前体化合物56的合成

将2-氯硝基苯52(3.14g,20mmol)和环丙基-胺(3.5mL,50mmol)的混合物置于高压容器中并在100℃下加热24h。然后打开反应器，用水稀释反应混合物，并用CH₂Cl₂萃取，用水洗涤萃取物，并用Na₂SO₄干燥。真空蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化残留物以得到橙色油状物形式的化合物53(2.55g,71.6％)。

在45psi、10％钯/碳(0.6g)上氢化化合物53(2.55g,14.3mmol)的EtOH(100mL)溶液4h。滤除催化剂并真空蒸发滤液以得到化合物3(1.8g,85.1％)。

在室温下搅拌化合物54(500mg,3.38mmol)和N,N-羰基二咪唑(550mg,3.38mmol)的无水THF(10mL)溶液20小时，然后蒸发。将残留物溶于水中并用CH₂Cl₂萃取。蒸发干燥的有机相，并通过快速色谱纯化残留物以得到褐色固体形式的化合物55(500mg,85.0)。

在具有POCl₃(4mL)和HCl(2滴)的30mL高压容器中，在150℃加热化合物55(250mg,1.44mmol)3h。将反应混合物倒入冰水中，用50％NaOH中和，并用CH₂Cl₂萃取。用水洗涤萃取物，用Na₂SO₄干燥，浓缩以得到褐色固体形式的化合物56(260mg,94％)。其用于制备化合物205。

2.6前体化合物61的合成

向2-氟硝基苯57(2.8g,20mmol)的DMF溶液中加入叔丁基胺(4.38mL,60mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，在反应完成后通过TLC检测反应，用水稀释混合物并用EtOAc萃取，用盐水洗涤提取物并用Na₂SO₄干燥。真空蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化残留物以得到化合物58(3.5g,90％)。

向化合物58(900mg,4.6mmol)、360mg 5％钯碳和360mg硼氢化钠的无水THF(15mL)悬浮液中滴加7.5mL甲醇。通过TLC检测反应。反应完成后，滤除催化剂并将滤液倒入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩以得到化合物59(754mg,100％)。

在室温下搅拌化合物59(754mg,4.6mmol)和N,N-羰基二咪唑(1.9g,11.5mmol)的无水THF(10mL)溶液20h然后蒸发。将残留物溶于水中并用EtOAc萃取。蒸发干燥的有机相，通过快速色谱纯化残留物以得到化合物60(600mg,68.6％)。

向烧瓶(10mL)中加入化合物60(95mg,0.5mmol)和Et₃N(50.5mg,0.5mmol)，然后加入3mL POCl₃，并将所得混合物加热回流过夜。反应完成后，除去溶剂，将粗产物溶于EtOAc，用NaHCO₃水溶液碱化，分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥，然后除去溶剂以得到粗制化合物61(90％)。将化合物61用于制备化合物206。

2.7前体化合物65的合成

向在N₂气氛下保持的化合物62(0.7g,5.2mmol)的无水DMF(8mL)搅拌溶液中分批加入NaH(60％，矿物油,228mg,5.7mmol)。75min后，滴加二叔丁基二碳酸酯(1.1g,5.2mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。TLC和LCMS都显示反应完成。将所得混合物倒入冰冷的饱和NH₄Cl溶液并分离固体，过滤，干燥以得到粗产物63(1.0g,83.3％)。

将化合物63(1当量)、CuI(0.2当量)、反式-4-羟基-L-脯氨酸(0.4当量)和K₃CO₃(2.0当量)装入schlenk管中，排空并用氮气回填。连续加入碘代苯(1.0当量)和DMSO。在130℃下搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和NH₄Cl溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用Na₂SO₄干燥有机层，浓缩并通过硅胶柱层析纯化以得到化合物64(收率37.9％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.65(m,4H),7.50(m,1H),7.00～7.20(m,4H)。

回流化合物64的POCl₃混合物6h。真空除去大部分POCl₃，并用冰水淬灭残留物，用NaHCO₃水溶液碱化至pH＝7-8。用乙酸乙酯萃取混合物。用Na₂SO₄干燥有机层，蒸发以得到粗产物65(收率,92％)。将化合物65用于制备化合物207。

2.8前体化合物71的合成

在165℃下加热66(5g,45.9mmol)和尿素(16.5g,275mmol)的混合物4h。冷却至室温后，加入水(300mL)，将混合物加热回流直到固体溶解。然后冷却混合物至室温，并放置28小时。过滤并收集固体以得到化合物67(4.1g,66％)。

在0℃下向67(3g,22.2mmol)的DMF(30mL)溶液中分批加入NaH(60％,924mg,23.1mmol)。搅拌30min后，加入Boc₂O(5.28g,24.2mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。反应完成后，真空除去DMF，将残留物溶于EtOAc(100mL)，加入PE，形成沉淀，过滤并得到化合物68(1.8g,34.5％)。

向68(1.8g,7.7mmol)的DMF(18mL)溶液中加入K₂CO₃(2.11g,15.3mmol)和2-碘丙烷(2.5g,14.6mmol)。在室温下搅拌混合物。TLC监测反应。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用Na₂SO₄干燥有机层，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物69(500mg,24％)。

在室温下搅拌化合物69(0.53g,1.9mmol)的6mL HCl/MeOH溶液16h。TLC分析显示反应完成。在减压下除去所有易挥发物。用NH_3.H₂O中和残留物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，将粗制化合物70(0.33g,97％)直接用于下一步。

向化合物70(200mg,1.13mmol)的3mL POCl₃溶液中加入Na₂CO₃(120mg,1.13mmol)。将反应混合物加热回流16h。TLC分析显示反应完成。将混合物倒入冰水，用饱和NaHCO₃水溶液中和，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以得到化合物71(80mg,36.2％)。将粗制化合物71直接用于合成化合物209。

2.9大环前体的合成

方案2A

能够根据WO 2008/137779合成异二氢吲哚氨基甲酸酯。能够用酸处理化合物16，例如TFA的DCM溶液，以除去Boc保护基，由此提供化合物17。能够在Cu²⁺催化条件下用任选取代的芳基硼酸处理化合物17，由此提供具有一般结构18的异二氢吲哚氨基甲酸酯。能够在碱性条件下，例如氢氧化钠的甲醇水溶液，处理具有一般结构18的异二氢吲哚氨基甲酸酯以水解异二氢吲哚氨基甲酸酯，由此提供具有一般结构通式2A的醇。

2.10化合物201的合成

根据方案2A合成化合物19。在环境温度下向化合物19(150mg,0.27mmol)的2mL DMSO溶液中分批加入t-BuOK(151mg,1.35mmol)，然后在环境温度下搅拌混合物2h。然后，加入化合物7(76mg,0.32mmol)，在环境温度下搅拌所得混合物12h，通过LCMS监测反应。在反应完成后，通过冰水冷却混合物，用HCl(2M)水溶液碱化至pH＝5-6，然后用乙酸乙酯(20mLx3)萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，通过制备-HPLC纯化粗产物以得到化合物201。77.3mg,36.8％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺759。

2.11化合物202的合成

使用与化合物201类似的方法制备化合物202。56.3mg,17.1％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺758.9。

2.12化合物203的合成

向化合物19(310mg,0.55mmol)的4mL DMSO溶液中加入t-BuOK(215mg,1.92mmol.)。在加入化合物46(150mg,0.55mmol.)之前，在室温下搅拌所得混合物1.5小时。在室温下搅拌反应混合物过夜。在反应完成后，用水(10mL)淬灭反应，加入HCl(2M)水溶液以酸化混合物至pH＝6，然后用EtOAc(30mL×3)萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到化合物203(97mg,22.5％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺793.2。

2.13化合物204的合成

使用与化合物203类似的方法制备化合物204。16mg,12％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺785.3。

2.14化合物205的合成

使用以引用的形式以其整体并入本文的PCT公开WO2007/015824描述的方法制备化合物77。向化合物77(1当量)的4mLDMSO溶液中加入t-BuOK(5当量)。在添加化合物56(1.5当量)之前，在室温下搅拌所得混合物1.5h，并搅拌过夜。用水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩以得到残留物，通过制备HPLC纯化以得到标题化合物。71.3mg,28.0％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺728.1。

2.15化合物206的合成

向化合物77(190mg,0.33mmol)的4mL DMSO溶液中加入t-BuOK(184.8mg,1.65mmol.)。在添加化合物61(76mg,0.37mmol.)之前在室温下搅拌所得混合物1.5h，搅拌过夜。用水(10mL)淬灭反应，加入2M HCl以酸化混合物至pH＝6，用乙酸乙酯萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，通过制备HPLC纯化粗产物以得到化合物206(51mg,20.7％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺744。

2.16化合物207的合成

在0℃下向化合物77(1当量)的DMF溶液中加入NaH(6当量)。在0℃下在N₂下搅拌反应混合物1h。在0-5℃下向所得溶液中加入化合物65(1.2当量)。在N₂下在室温下搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中添加水。用乙酸乙酯萃取混合物并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂以得到粗制混合物，通过制备HPLC纯化以得到化合物207。67.2mg,26.7％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺764.2。

2.17化合物208的合成

根据以引用的形式以其整体并入本文的PCT公开WO2007/015824制备化合物78。按照与化合物206类似的步骤制备化合物208。11mg,18％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺624.2。

2.18化合物209的合成

在环境温度下向化合物77(1当量)的2mL DMSO溶液中分批加入t-BuOK(5当量)，然后在环境温度下搅拌混合物2h。然后，加入化合物71(1.2当量)，在环境温度下搅拌所得混合物12h，通过LCMS监测反应。反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl(2M)水溶液酸化至pH＝8，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，通过HPLC纯化粗产物以得到化合物209。38mg,10.4％.MS(ESI)m/z(M+Na)⁺731。

2.19化合物210的合成

根据以引用的形式以其整体并入本文的PCT公开WO2007/015824制备化合物77。按照与化合物209类似的步骤制备化合物210。6.3mg,9％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺806.3。

方案2B

2.20 2-氯苯并咪唑中间体的合成

1-1期.3-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺

向3-溴-2-硝基苯胺(5.425g,25mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入丙酮(3.67ml,50mmol)和浓HCl(2.7mL)，在室温下搅拌混合物一小时。在0℃下分批加入氰基硼氢化钠(2.36g,37.5mmol)的甲醇(20mL)溶液并在室温下搅拌混合物2小时。使反应混合物变为碱性(pH 9)，并在减压下除去大部分溶剂。将残留物倒入DCM-水，分离有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。在5％至20％的乙酸乙酯-己烷中通过柱色谱分离油状物形式的标题化合物。收率5.24g(80.9％)。¹H-NMR(CDCl₃),δ：7.12(dd,1H),6.90(dd,1H),6.75(dd,1H),5.54(br.s,1H),3.70(m,1H),1.25(d,6H)。

1-2期.3-溴-N1-异丙基苯-1,2-二胺

向硝基苯胺(5.24g,20.2mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入脱水氯化锡(II)(13.7g,60.6mmol)，然后加入浓HCl(8mL)水溶液。回流反应6h，然后冷却至室温。加入硅藻土(～10g)，在冷却下通过加入氢氧化铵仔细中和反应(30ml)。滤除固体，并用DCM洗涤。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下蒸发。通过柱色谱在20-50％乙酸乙酯-己烷中分离浅黄色固体形式的二氨基化合物。收率：4.29g(92.8％).¹H-NMR(CDCl₃),δ：6.91(dd,1H),6.66(dd,1H),6.60(dd,1H),3.74(br.s,2H),3.58(m,1H),3.20(br.s,1H),1.23(d,6H)。

1-3期.4-溴-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向二氨基化合物(4.29g,18.7mmol)的THF(30mL)溶液中加入羰基二咪唑(4.55g,28mmol)，并回流反应10h。加入2N HCl(30ml)水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并蒸发以得到灰白色固体形式的4.59g(96％)，其不用纯化用于下一步。¹H-NMR(CDCl₃),δ：8.47(br.s,1H),7.17(dd,1H),7.07(dd,1H),6.95(dd,1H),4.71(m,1H),1.54(d,6H)。

1-4期.4-溴-2-氯-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑

向来自前一步的2-羟基苯并咪唑(4.59g,18mmol)中加入氯氧化磷(V)(5ml)，并回流混合物过夜。在其冷却至0℃后，通过仔细加入冰淬灭反应，并通过氢氧化铵(～25mL)中和。通过DCM萃取产物；用硫酸钠干燥有机相并蒸发。柱色谱(10至20％乙酸乙酯-己烷)得到白色固体形式的标题化合物。收率：4.85g(98.6％)。¹H-NMR(CDCl₃),δ：7.46(dd,1H),7.44(dd,1H),7.13(dd,1H),4.92(m,1H),1.66(d,6H)。

1-5期.2-(2-氯-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)噻唑

在小瓶中，通过鼓入氩气将芳基溴(121mg,0.44mmol)和三丁基锡噻唑(166mg,0.44mmol)的甲苯(3mL)溶液脱气20min。加入Pd[P(Ph)₃]₄(23mg,0.02mmol)，密封小瓶并在155℃下使用微波设备加热3h。通过硅胶垫过滤反应混合物，蒸发并在15至30％乙酸乙酯-己烷中通过柱色谱分离。收率：85mg(69.6％)。白色固体。¹H-NMR(CDCl₃),δ：8.21(dd,1H),7.96(d,1H),7.55(dd,1H),7.48(d,1H),7.36(dd,1H),4.97(m,1H),1.69(d,6H)。

按照上述步骤合成2-氯苯并咪唑中间体。

表2.制备的2-氯苯并咪唑中间体

2.21化合物211-237的合成

向羟基大环中间体78f(192mg,0.336mmol)和苯并咪唑98a(85mg,0.306mmol)的无水DMSO(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(151mg,1.344mmol)并使反应在室温下进行2h。加入水后，用2N盐酸水溶液(0.8mL)中和反应，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(从50％至100％)作为洗脱剂通过柱色谱纯化残留物。收率：92mg(37％)。白色泡沫¹H-NMR(DMSO-d₆),δ：11.13(s,1H),8.93(s,1H),8.00(d,1H),7.94(d,1H),7.82(d,1H),7.57(d,1H),7.22(dd,1H),7.15(d,1H),5.84(m,1H),5.61(dt,1H),5.12(dd,1H),4.74(m,1H),4.56(m,1H),4.43(dd,1H),3.97-4.07(m,2H),2.69-2.88(m,2H),2.61-2.65(m,1H),2.40-2.46(m,1H),2.30-2.36(m,2H),1.58-1.60(m,2H),1.52(d,3H),1.50(d,3H),1.30-1.44(m,5H),1.28(s,9H),1.18-1.22(m,2H),0.96-1.14(m,5H)。

根据方案2B制备下列化合物212-237。

表3.根据方案2B制备的化合物。

2.22化合物238-253的合成

方案2C

中间体A4的合成

将化合物44(1.0当量)、化合物A1(2当量)、Pd(PPh₃)₄(0.1当量)、Na₂CO₃(2当量)、1,4-二噁烷(2mL)和一滴水装入烧瓶中。用氮气清洗烧瓶后，在90℃下搅拌混合物过夜。过滤混合物并浓缩，然后用制备TLC纯化以分别得到化合物A2&A3。将化合物A2、A3和POCl₃的混合物装入烧瓶。在100℃下搅拌混合物8小时，然后将其倒入冰水，用EtOAc萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩以得到化合物A4。

根据方案2C制备化合物238-253。在0℃下向NaH(60％分散在矿物油中,8当量)的DMF(2mL)悬浮液中加入化合物19(50mg,0.089mmol)。在0-5℃下搅拌2小时后，加入化合物A4a(1.2当量)，将所得混合物升至室温，并搅拌12小时。反应完成后，通过冰水冷却混合物，用HCl(1N)水溶液酸化至pH＝5-6，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，通过制备HPLC纯化残留物以得到通式2C。

表4.根据方案2C制备的化合物。

2.23化合物254-261的合成

方案2D

在0℃下向NaH(60％分散在矿物油中,20mg,0.558mmol)的DMF(1.5mL)悬浮液中加入化合物77(40mg,0.0697mmol)。在0-5℃下搅拌1小时后，加入化合物A4a(1.2当量)，将所得混合物升至室温并搅拌12小时。反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl(1N)水溶液酸化至pH＝5-6，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，通过制备HPLC纯化残留物以得到通式2D。

表5.根据方案2D制备的化合物。

2.24化合物288(2.2)的合成

在0℃下向化合物77(100mg,0.175mmol,1当量)的2mL DMSO溶液中分批加入KOt-Bu(118mg,1.05mmol,6当量)，然后在环境温度下搅拌混合物30min。然后，加入化合物15(50mg,0.21mmol,1.2当量)，在环境温度下搅拌所得混合物12小时。通过LCMS监测反应。反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl(1M)水溶液酸化至pH＝8，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，并通过制备HPLC纯化残留物以得到化合物288(9.5mg,7.0％).MS(ESI)m/z(M+H)⁺772.3。

2.25化合物291(2.3)的合成

使用上述一般步骤制备化合物291。收率12.4mg(20％).MS(ESI)m/z(M+H)⁺798.4。

2.26化合物289(2.4)的合成

使用上述一般步骤制备化合物289。收率10mg(8％).MS(ESI)m/z(M+H)⁺772.4。

2.27化合物1223和1224(2.5)的合成

化合物1223的制备：向化合物A52(1.0g,6.5mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K₂CO₃(1.8g,13.1mmol)和1-碘丙烷(2.2g,13.1mmol)，在室温下搅拌反应过夜。用TLC监测反应混合物。反应完成后，用水稀释反应混合物，用HCl(1M)水溶液中和，用EtOAc萃取(70mL×3)，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯洗脱(4:1)以得到化合物A53(1.19g,93％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.61(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),7.23-7.17(m,3H),4.07(t,J＝12Hz,2H),1.82-1.77(m,2H),0.89(t,J＝12Hz,3H)。

在0℃下向化合物77(1.0当量)的DMSO溶液中加入KOt-Bu(4.0当量)，在0℃下搅拌混合物10min，然后加入化合物A53(1.1当量)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。用LCMS监测反应混合物。材料消耗后，用水稀释反应混合物，用HCl(1M)水溶液中和，用EtOAc萃取并用盐水洗涤，浓缩有机层并直接使用而不进行另外的纯化。

将粗制化合物A54(1.0当量)溶于DMF中。向所得溶液中加入Boc₂O(1.1当量)和NaHCO₃(2.0当量)，在室温下搅拌反应混合物过夜。用TLC监测反应混合物。反应完成后，用水稀释混合物，用HCl(1M)水溶液中和，用EtOAc萃取并用盐水洗涤；真空浓缩有机层并用制备HPLC纯化以得到化合物1223(53.4mg,41％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺730.6。

化合物1224的制备：向化合物A52(1.0g,6.5mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K₂CO₃(1.8g,13.1mmol)和2-碘丁烷(2.4g,13.1mmol)，在室温下搅拌反应过夜。用TLC监测反应混合物。反应完成后，用水稀释反应混合物，用HCl(1M)水溶液中和，用EtOAc萃取(70mL×3)，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂，用硅胶柱色谱纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯(4:1)洗脱以得到化合物A55(1g,73％)。

使用2.26节中描述的制备化合物1223的相同步骤制备化合物1224(48.5mg,37％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺744.4。

2.28化合物290(2.7)的合成

向化合物13(1g,5.7mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入DMAP(700mg,3.3mmol)和Boc₂O(1.3g,6mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用水稀释混合物，用EtOAc萃取(70mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸干。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用石油醚和乙酸乙酯(2:1)洗脱以得到白色固体形式的化合物A36和A36a(1.4g,89％)的混合物。

向化合物A36和A36a(1.4g,5mmol)的DMF(9mL)溶液中加入异丙基碘化物(1.7g,10mmol)和K₂CO₃(1.4g,10mmol)。在室温下搅拌溶液16小时。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取(70mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，在减压下蒸干。通过制备TLC分离白色固体形式的化合物A37并用NOE分析鉴定(160mg,10％)。

将化合物A37(160mg,0.5mmol)和POCl₃(4mL)装入烧瓶(50mL)。向混合物中加入TEA(50mg,0.5mmol)。在110℃下搅拌所得混合物8小时。在材料消耗后，用EtOAc(100mL)稀释混合物，用饱和NaHCO₃水溶液中和，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过制备TLC纯化粗产物以得到白色固体形式的化合物A38(38mg,32％)。

使用2.26节中描述的制备化合物1223的相同步骤制备化合物290(6.2mg,11％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺772.4。

2.29化合物262(2.8)的合成

在0℃下向化合物A57(5g,23.04mmol)的DMF(25mL)溶液中分批加入NaH(60％,1.01g,25.3mmol)。在H₂完全逸出后，在30min内向反应混合物中缓慢加入Boc₂O(5.53g,25.3mmol)的5mL DMF溶液。使反应升至室温，并搅拌过夜。TLC显示反应完成。用水淬灭反应并将混合物溶于水中并用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化粗产物以得到化合物A58(3.2g,43.8％)。

将化合物A58(3.2g,10.09mmol)、Na₂CO₃(2.14g,20.19mmol)、化合物A59(2.7g,20.19mmol)和Pd(PPh₃)₄(2.33g,2.018mmol)装入烧瓶。用氮气将烧瓶脱气三次，然后加入1,4-二噁烷(20mL)和一滴水。在氮气保护下将所得混合物加热回流过夜。反应完成后，冷却反应至室温，并蒸发溶剂，用乙酸乙酯(200mL)稀释残留物。滤除固体并真空浓缩滤液。通过快速色谱纯化残留物以得到化合物A60(1.5g,47.3％)。

将化合物A60(1.5g,4.78mmol)溶于HCl的MeOH(4M,15mL)溶液中。在室温下搅拌混合物18小时。TLC分析显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物；将残留物溶于水中并用饱和NaHCO₃水溶液碱化，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到粗制化合物A61，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化(1.0g,98％)。

在0℃下向化合物A61(490mg,2.29mmol)的DMF(5mL)溶液中分批加入NaH(60％,110mg,2.75mmol)。搅拌15min后，向其中加入2-碘丙烷(389mg,2.29mmol)。在室温下搅拌混合物20小时。TLC分析显示反应完成。用水稀释混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过制备TLC纯化残留物以得到化合物A62(200mg,34.0％)。

用氢气将含化合物A62(200mg,1.17mmol)和Pd/C(30mg)的混合物的EtOH(10mL)脱气三次，然后在氢气压力(30psi)下在室温下搅拌18小时。反应完成后，过滤混合物并真空浓缩滤液以得到粗制化合物A63，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化(250mg,95％)。

向化合物A63(250mg,1.1mmol)的THF(5mL)溶液中加入CDI(361mg,2.2mmol)，在室温下搅拌所得混合物过夜。用TLC监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂，并用制备TLC纯化所得混合物以得到褐色固体形式的化合物A64(200mg,72％)。

将化合物A64(120mg,0.47mmol)的POCl₃(3mL)溶液加热回流16小时。TLC分析显示反应完成。冷却至室温后，将混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO₃水溶液中和，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到粗制化合物A65(120mg,94％)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。

使用2.26节中描述的制备化合物1223的相同步骤制备化合物262(54.4mg,17.5％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺806.5。

2.30化合物263和264的合成

用DPPA(5.75g,20.9mmol)处理含Et₃N(2.9mL,20.9mmol)的化合物A5(4g,19.9mmol)的t-BuOH(20mL)溶液，并在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机层，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。在硅胶柱色谱上纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯(7:1)洗脱以得到化合物A6(5g,92％)。

将化合物A6(5g,18mmol)、TFA(5mL)和无水CH₂Cl₂(15mL)装入烧瓶。在室温下搅拌混合物1h。消耗材料后，在减压下除去过量TFA。将残留物溶于水中并用NH₄OH碱化。用EtOAc(100mL x 3)萃取水层，合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩以提供化合物A7(3g,95％)。

将化合物A7(2g,11.6mmol)和DMF(15mL)装入烧瓶并用氮气清洗。在0℃下向所得混合物中分批加入NaH(60％,0.93g,23.2mmol)。在0℃下搅拌30min后，向其中滴加2-碘丙烷(3.9g,23.2mmol)。然后将混合物升至室温并过夜搅拌。通过添加MeOH缓慢淬灭混合物然后将其溶于水中。用EtOAc(70mL×3)萃取水层，合并有机层，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩以提供化合物A8(1.8g,72％)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。

将化合物A8(1.3g,6.06mmol)装入圆底烧瓶，并加入MeOH(20mL)和HOAc(6mL)以溶解它。在室温下向所得混合物中分批加入铁粉(1.35g,24.24mmol)。通过TLC监测反应。搅拌1h后，完成反应，在减压下除去溶剂，用饱和NaHCO₃水溶液碱化残留物至pH＝9-10，加入EtOAc(150mL)。过滤混合物，并用盐水洗涤滤液，用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩以得到褐色油状物形式的化合物A9(0.5g,45％)。

将化合物A9(550mg,3mmol)、CDI(0.97g,6mmol)和无水THF(5mL)装入微波管，在微波下在120℃下加热反应混合物1h。冷却至室温后，浓缩混合物，在硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)上纯化残留物以得到化合物A10(200mg,32％)。

使用2.28节中描述的制备化合物A65的步骤制备化合物A11(40mg,91％)。

将化合物19(56mg,0.1mmol)和DMSO(1.5mL)装入烧瓶，用氮气清洗溶液，然后向其中加入KOt-Bu(45mg,0.4mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。然后加入化合物A11(23mg,0.1mmol)，并在室温下搅拌混合物12小时。LCMS显示反应完成，并用冰水淬灭反应，用HCl(1N)水溶液酸化至pH＝5-6，用EtOAc萃取(20mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到浅黄色固体形式的263(17mg,23％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺751.3。

将化合物77(57mg,0.1mmol)和DMSO(1.5mL)装入烧瓶，并用氮气清洗溶液，然后向其中加入KOt-Bu(45mg,0.4mmol)。在室温下搅拌混合物30min。然后加入化合物A11(23mg,0.1mmol)并在室温下搅拌混合物12小时。LCMS显示反应完成并且化合物A12为主要产物。通过冰水淬灭反应，用HCl(1M)水溶液中和至pH＝6-7，将所得混合物直接用于下一步。

向上述所得混合物中加入MeOH(2mL)、水(0.2mL)和NaHCO₃(10mg,0.12mmol)。然后还加入Boc₂O(22mg,0.1mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。然后蒸发甲醇，用HCl(1N)水溶液酸化混合物至pH＝5-6，用EtOAc萃取(15mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到灰白色固体形式的化合物264(21mg,28％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺764.2。

2.31化合物265(1.5)的合成

向化合物44(0.12g,0.34mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三丁基乙烯锡(tributyl ethylene tin)(0.32g,1.02mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.04g,0.034mmol)。用氮气将混合物脱气三次并在氮气氛下加热回流12小时。真空除去溶剂，用制备TLC纯化残留物以得到浅黄色油状物形式的化合物A13(70mg,68％)。¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)：δ7.18-7.14(m,2H),7.02(d,J＝6.4Hz,1H),6.88-6.74(m,1H),5.15(d,J＝11.6Hz,1H),4.72-4.62(m,1H),1.66(s,9H),1.55(d,J＝6.8Hz,6H)。

在氮气氛下将化合物A13(0.07g,2.23mmol)、MeOH(10mL)和Pd/C(0.01g)装入高压釜。然后用氢气将混合物脱气三次并在氢气氛(30psi)下在室温下搅拌4小时。反应完成后，过滤混合物，并浓缩滤液以得到浅黄色油状物形式的化合物A14(70mg,99％)。

使用2.28节中描述的制备化合物A65的步骤制备化合物A15。

使用2.22节中描述的制备化合物288的相同步骤制备化合物265(9mg,17％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺745.4。

2.32化合物266(2.10)的合成

使用2.26节中描述的制备化合物1223的相同步骤制备化合物266(4.5mg,12％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺758.4。

2.33化合物267-275(1.6)的合成

将化合物A17(20g,109.9mmol)溶于HCl/甲醇(4M,300mL)溶液并在氮气下回流混合物12小时。反应完成后，在减压下浓缩混合物然后用饱和NaHCO₃水溶液中和。用EtOAc(200mL×3)萃取水层，合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩以得到粗产物，在硅胶柱色谱上纯化(PE:EtOAc＝30:1)以得到化合物A18(20.1g,93％)。

向化合物A18(20.0g,102mmol)的MeOH(1L)溶液中加入Pd/C(4g)。在室温下在50psi的压力下氢化反应混合物12小时。反应完成后，过滤混合物并在减压下浓缩以得到粗产物A19(14.0g,83％)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。

向化合物A19(14.0g,84.3mmol)的无水THF(400mL)溶液中加入CDI(54.6g,337mmol)。在120℃下在微波反应器中照射混合物20min。然后，冷却混合物至室温并用HCl(0.1M)水溶液中和。过滤混合物并用EtOAc(150mL×3)萃取，合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩以得到粗制化合物A20(13.5g,83％)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。

向含化合物A20(2.0g,11.4mmol)和无水K₂CO₃(3.2g,22.7mmol)的混合物的DMF(60mL)中加入2-碘丙烷(2.3g,13.6mmol)。在氮气氛下在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将混合物溶于水中，并用HCl(1M)水溶液中和。用EtOAc(70mL×3)萃取混合物，合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩以得到粗产物。在硅胶柱色谱上(PE:EtOAc＝20:1)纯化以得到化合物A21(1.3g,49％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺234.7。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.96(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),4.68-4.64(m,1H),1.39(d,J＝6.4Hz,6H)。

使用2.28节中描述的制备化合物A65的步骤制备化合物A22(3g,41％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺252.8。

使用2.22节中描述的制备化合物288的步骤制备化合物267(29mg,19％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺761.5。

向化合物267(1当量)的CH₂Cl₂溶液中加入HATU(1.5当量)、DIEA(4.0当量)和胺A23(1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物12小时。LCMS监测反应，然后真空浓缩混合物。用制备HPLC纯化残留物以得到通式2E。使用该步骤制备下列化合物。

表6.根据制备通式2E的步骤制备的化合物

2.34化合物276-284(2.11)的合成

将化合物77(114mg,0.2mmol)、KOt-Bu(101mg,0.9mmol)和DMSO(3mL)装入烧瓶。在氮气下在0℃下搅拌所得混合物。然后向其中添加化合物A22(60mg,0.24mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用LCMS监测反应。LCMS显示反应完成并且276为主产物。用冰水淬灭反应混合物，用HCl(1M)水溶液酸化至pH＝6，用EtOAc萃取(30mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到化合物276(31.5mg,20％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺774.5。

向化合物276(1当量)的CH₂Cl₂溶液中加入HATU(1.5当量)、DIEA(4.0当量)和胺A23(1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物12小时。LCMS监测反应。反应完成后，真空浓缩混合物。用制备HPLC纯化残留物以得到通式2F。使用该步骤制备下列化合物。

表7.根据制备通式2F的步骤制备的化合物

2.35化合物285(1.7)的合成

向化合物A24(4g,25.95mmol,1当量)的80mL THF溶液中加入四丁基碘化胺(0.4g,1.08mmol,0.4当量)、氢氧化钠(4g,100mmol,3.8当量,4mL水中)和甲基碘(3.4mL,64.8mmol,2.5当量)。在室温下搅拌混合物过夜。TLC分析显示反应完成。在真空下除去溶剂，并用水稀释残留物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以得到粗制化合物A25(4.5g,103％)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。

将NaH(60％,0.71g,17.8mmol)和5mL DMF装入烧瓶。在0℃下向烧瓶中加入化合物A25(2g,11.89mmol)的15mL DMF溶液。搅拌30min后，在0℃下加入二叔丁基二碳酸酯(2.59g,11.89mmol)的6mL DMF溶液。将混合物升至室温并搅拌过夜。TLC分析显示材料已被消耗。用水稀释混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用快速色谱纯化残留物以得到化合物A26和A26a(1.47g)的混合物。

使用2.32节中描述的制备化合物A19的类似步骤制备中间体A27和A27a。

向化合物A27和A27a(600mg)的MeOH(4.5mL)溶液中加入丙酮(0.37mL,5.0mmol)和浓HCl(0.27mL)并在室温下搅拌混合物另外一小时。然后，在0℃下分批加入氰基硼氢化钠并在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入水中并用饱和NaHCO₃水溶液酸化至pH＝9。用乙酸乙酯萃取混合物(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用快速色谱纯化残留物以分别得到化合物5(180mg)和5a(270mg)。

向化合物A28(100mg,0.356mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K₂CO₃(52mg,0.36mmol)。在130℃下加热反应混合物8小时。TLC分析显示反应完成。用水稀释混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过制备TLC纯化残留物以得到化合物A29(50mg,68％)。

向游离胺A30(0.5g,3.62mmol)的8mL THF溶液中加入CDI(2.36g,14.48mmol)。在150℃下在微波中加热反应容器10min。TLC分析显示反应完成。冷却反应混合物至室温，真空浓缩。用HCl(1M)水溶液酸化残留物。形成沉淀并通过过滤收集。固体为化合物A29(90mg,65％)。

使用2.28节中描述的制备化合物A65的步骤制备化合物A31。

使用2.22节中描述的制备化合物288的相同步骤制备化合物285(15.2mg,23％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺747.4。

2.36化合物286(2.12)的合成

使用2.25节中描述的制备化合物1217的相同步骤制备化合物286(17mg,30％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺760.3。

2.37化合物287(1.8)的合成

向化合物267(40mg,0.053mmol)的t-BuOH(2mL)溶液中加入DPPA(15.2mg,0.055mmol)和Et₃N(22mg,0.210mmol)。在100℃下加热混合物4.5小时。LCMS显示反应完成。经冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用柠檬酸水溶液(5％)和饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过制备TLC纯化残留物以得到黄色固体形式的化合物A33(11mg,23％)。

将化合物A33(11mg,0.013mmol)和HCl(气体)的Et₂O(3mL)溶液装入烧瓶。在室温下搅拌反应混合物2小时。TLC分析显示反应完成。在真空下除去溶剂以得到浅黄色固体形式的化合物A34，将其直接用于下一步(10mg,99％)。

向化合物A34(15mg,0.0195mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入1-异氰酸根合苯(1-isocyanatobenzene)和Et₃N(3mg,0.0293mmol)。将反应混合物加热回流8小时。用LCMS监测反应。反应完成后，真空浓缩混合物。通过制备HPLC纯化残留物以提供化合物287(2.4mg,15％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺851.4。

2.38化合物292和293的合成

化合物A73a的制备：将化合物A22(323mg,1.38mmol)溶于乙醇(4mL)和水(2mL)，向所得溶液中加入LiOH(165mg,6.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，在减压下除去溶剂，用HCl(1M)水溶液将水层酸化至pH＝4-5，用EtOAc萃取(40mL×3)，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩以得到粗制化合物A69(300mg,99％)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。

在0℃下向化合物A69(200mg,0.91mmol)的无水CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入草酰氯(127mg,1mmol)和DMF(一小滴)。在室温下搅拌混合物40min。然后，真空浓缩。将残留物溶于无水CH₂Cl₂(5mL)，向所得溶液中加入氨水(0.5mL)，在室温下搅拌反应混合物过夜。反应完成后，过滤混合物并浓缩以得到白色固体形式的化合物A70(130mg,65％)。

将化合物A70(300mg,1.36mmol)、劳森试剂(278mg,0.682mmol)和甲苯(8mL)装入烧瓶。在100℃下搅拌混合物3小时。用LCMS监测反应。反应完成后，真空浓缩混合物并用制备TLC纯化残留物以得到化合物A71(200mg,62％)。

将化合物A71(30mg,0.128mmol)、1-溴丁-2-酮(20mg,0.128mmol)和乙醇(2mL)装入烧瓶。在100℃下搅拌反应混合物1h。用LCMS监测反应。反应完成后，真空浓缩混合物并用制备TLC纯化残留物以得到产物6(21mg,57％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ9.90(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),6.86(s,1H),4.77(d,J＝28Hz,1H),2.86(d,J＝22Hz,2H),1.58-1.55(m,6H),1.35(d,J＝15.2Hz,6H)。

将化合物A72(21mg,0.07mmol)和POCl₃(1mL)装入烧瓶。在100℃下搅拌混合物5小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取(30mL×3)，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到化合物A73a(22mg,100％)。

化合物292的制备：在0℃下向化合物77(50mg,0.087mmol)的DMF(1mL)溶液中加入NaH(60％,25mg,0.632mmol)。在0℃下搅拌所得混合物1h，然后向其中加入化合物A73a(29mg,0.097mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用LCMS监测反应。反应完成后，用冰水淬灭混合物，用HCl(1M)水溶液酸化至pH＝5-6，用EtOAc萃取(30mL×3)，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合物292(20mg,27％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺841.4。

化合物A73b的制备：在0℃下向化合物A74(2.5g,21.9mmol)的无水CH₂Cl₂(30mL)溶液中加入草酰氯(2.37mL,28mmol)和一滴DMF。在室温下搅拌所得混合物2小时。然后真空浓缩混合物并将残留物溶于无水THF(20mL)中以得到化合物A75。向溶液中滴加TMSCHN₂(2.0M THF,52mL,105mmol)。添加完成后，在0℃下搅拌混合物1h。然后，加入HBr/AcOH(6.1mL)溶液。在0℃下继续搅拌30min然后在室温下搅拌12小时。将混合物倒入水中并用EtOAc(100mL×3)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到粗制A76(4g,95％)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。

按照上述制备化合物A72a和A73a的相同步骤使用化合物A76制备化合物A72b(150mg,61％,MS(ESI)m/z(M+H)⁺327.9)和A73b(150mg,95％,MS(ESI)m/z(M+H)⁺345.8)。

按照制备化合物292的相同步骤使用化合物A73b代替化合物A73a制备化合物293。产量66mg,21％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺881.3。

2.39化合物294-299的合成

前体的制备：将4-甲氧基-2-硝基-苯胺(2.0g,11.9mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，并在冰浴顶部冷却溶液。向冷溶液中分批添加氢化钠(60％分散在油中,522mg,13.1mmol,1.1当量)。在环境温度下搅拌反应混合物另外10分钟。以单份的形式添加碘甲烷(1.11mL,17.8mmol,1.5当量)。在35℃下搅拌反应混合物90分钟。一旦反应完成，使反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)间分层。收集有机相，并用乙酸乙酯(2x 50mL)进一步萃取水相。合并有机相，用水(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到2.16g红色固体形式的化合物A77(99％收率)，将其用于下一步而不进行进一步纯化。LC-MS：纯度93％(UV),t_R 1.84min m/z[M+H]⁺182.95(MET/CR/1278)。

将2-甲基氨基-5-甲氧基-硝基苯A77(2.16g,11.9mmol,1.0当量)溶于乙醇(47mL)和四氢呋喃(9mL)的混合物。加入10％Pd/C(50％潮湿,432mg,10wt％)，并用氮气冲洗反应烧瓶3次然后在氢气氛下放置12小时。在超细纤维玻璃纸上过滤反应混合物并真空除去溶剂以得到1.75g红色固体形式的化合物A78(99％收率)，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 6.62(d,J＝8.39Hz,1H)6.35-6.42(m,2H)3.75(s,3H)3.05-3.58(m,2H)2.83(s,3H)1.27(s,1H).LC-MS：纯度99％(UV),t_R 0.49min m/z[M+H]⁺153.00(MET/CR/1278)。

将2-甲基氨基-5-甲氧基-苯胺A78(1.75g,11.8mmol,1.0当量)和甲脒乙酸盐(2.47g,23.6mmol,2.0当量)溶于2-甲氧基-乙醇(30mL)并将反应混合物加热回流15小时。真空除去溶剂，并且使残留物在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)间分层。收集有机相并用二氯甲烷(3x 20mL)进一步萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到2.2g褐色固体形式的化合物A79(99％收率，溶剂校正)，其包含15％w/w的甲氧基乙醇。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm 7.80-8.02(m,1H)7.22-7.34(m,2H)6.99(dd,J＝8.83,2.28Hz,1H)3.86-3.92(m,3H)3.84(s,3H).LC-MS：纯度100％(UV),t_R 0.82minm/z[M+H]⁺162.95(MET/CR/1278)。

将1-甲基-5-甲氧基-苯并咪唑A79(1.0g,6.17mmol,1.0当量)溶于38％HBr的醋酸(60mL)溶液，并将溶液加热回流48小时。真空除去溶剂并通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度溶液)纯化残留物以得到146mg红色固体形式的化合物A80a(1-甲基-5-羟基-苯并咪唑)(16％收率)。¹H NMR(500MHz,MeOD)δppm 7.94(s,1H)7.30(d,J＝8.70Hz,1H)6.99(s,1H)6.83(d,J＝8.70Hz,1H)3.80(s,3H)。

表8.使用2.38节的方法制备的化合物A80b-A80g

化合物294-299的制备：使用下面7.2节描述的相同方法用前体化合物A80d制备化合物294。在快速柱色谱后，得到玻璃状固体化合物294(14％)51mg。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.89-10.45(m,1H)8.40(s,1H)7.58-7.66(m,2H)7.49-7.57(m,3H)7.40-7.48(m,2H)7.29(s,1H)7.01(d,J＝8.70Hz,1H)5.68-5.78(m,1H)5.34(d,J＝8.09Hz,1H)5.18(br.s.,1H)5.02(t,J＝9.61Hz,1H)4.64(t,J＝7.93Hz,1H)4.25-4.45(m,2H)3.92-4.01(m,1H)2.57(br.s.,2H)2.28(q,J＝8.65Hz,1H)1.58-2.00(m,5H)1.50-1.54(m,1H)1.49(s,3H)1.38-1.46(m,2H)1.36(s,9H)1.28-1.33(m,2H)1.19-1.27(m,4H)0.79-0.86(m,2H).LC-MS：纯度100％(UV),t_R 4.51min m/z[M+H]⁺775.30(MET/CR/1416)。使用相同方法分别使用前体化合物A80a、A80e、A80c、A70f和A80g制备化合物295-299。

表9.化合物296-299

2.40化合物1201-1207的合成

前体的制备：在0℃下向N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸N’-甲氧基-N’-甲酰胺(2.6g,9.9mmol,1.0当量)的无水THF(15mL)搅拌溶液中滴加异丙基氯化镁(2M的乙醚溶液24mL,49.9mmol,5.0当量)。在环境温度下搅拌混合物2小时，然后在在0℃下用1M盐酸(3mL)仔细淬灭并用乙醚萃取(3x 50mL)。合并有机萃取物并用盐水洗涤(100mL)，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱(乙酸乙酯：庚烷梯度)纯化残留物以得到1.5g(62％收率)的澄清油状物形式的[(3S)-2,5-二甲基-4-氧代庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 5.14(d,J＝8.39Hz,1H)4.43(dd,J＝9.00,4.27Hz,1H)2.81(spt,J＝6.87Hz,1H)2.09-2.22(m,1H)1.44(s,9H)1.14(d,J＝7.02Hz,3H)1.09(d,J＝6.56Hz,3H)1.01(d,J＝6.71Hz,3H)0.78(d,J＝6.87Hz,3H).LC-MS：纯度64％(UV),t_R 2.15min m/z[M+Na]⁺266.053(MET/CR/1278)。

将[(3S)-2,5-二甲基-4-氧代庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.1mmol,1.0当量)溶于4M HCl的二噁烷(5mL)，并在40℃下加热所得溶液1小时。真空除去溶剂并将残留物(S)-4-氨基-2,5-二甲基-庚-3-酮盐酸盐A81(灰白色固体)直接用于下一步而不进行纯化。LC-MS：纯度100％TIC(没有UV或ELS反应),t_R 0.57min m/z[M+H]⁺143.95(MET/CR/1278)。

2-氯-苯并咪唑模块的制备：

1h期：在氮气下在-78℃向正丁基锂(2.5M的己烷,7.8mL,2.5当量)的无水四氢呋喃(10mL)的搅拌溶液中滴加4-溴-1-异丙基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(2.0g,7.8mmol,1.0当量,参见2.20节的制备)的无水四氢呋喃(10mL)黄色溶液。在20分钟内将所得橙褐色溶液缓慢升至0℃，并在30分钟内通过溶液鼓入无水二氧化碳气体。然后用饱和氯化铵溶液(40mL)淬灭所得亮黄色悬浮液。用乙酸乙酯(2×40mL)洗涤水层，用1M盐酸酸化至pH 2-3，并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空除去溶剂以得到983mg(57％收率)的灰白色固体形式的1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm 10.15(br.s.,1H)7.79(dd,J＝7.99,0.84Hz,1H)7.36(d,J＝7.92Hz,1H)7.09-7.22(m,1H)4.76(d,J＝7.01Hz,1H)1.58(d,J＝7.01Hz,6H)。LC-MS：纯度94％(UV),t_R 1.51min m/z[M+H]⁺220.95(MET/CR/1278)。

2-3h期：在氮气下将1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸(575mg,2.61mmol,1当量)溶于亚硫酰氯(6mL)并在环境温度下搅拌溶液1小时并真空除去溶剂。将残留物溶于无水二噁烷(5mL)并滴加二异丙基乙胺(1.36mL,7.83mmol,3当量)。分批添加(S)-4-氨基-2,5-二甲基-庚-3-酮盐酸盐(738mg,4.10mmol 1.5当量)的二噁烷(10mL)悬浮液，并在环境温度下继续搅拌另外4小时。用水(50mL)稀释溶液并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到900mg(99％收率)的浅色油状物形式的1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸-((S)-1-异丙基-3-甲基-2-氧代-丁基)-酰胺，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.32(br.s.,1H)7.26-7.30(m,1H)7.24(d,J＝7.93Hz,1H)7.09(t,J＝7.93Hz,1H)6.91(d,J＝8.54Hz,1H)5.03(dd,J＝8.62,4.20Hz,1H)4.74(spt,J＝7.04Hz,1H)2.89(spt,J＝6.84Hz,1H)2.24-2.36(m,1H)1.54(d,J＝6.87Hz,6H)1.18(d,J＝7.02Hz,3H)1.14(d,J＝6.71Hz,3H)1.07(d,J＝6.71Hz,3H)0.87(d,J＝6.87Hz,3H)。LC-MS：纯度95％(UV),t_R2.00min m/z[M+H]⁺346.55(MET/CR/1278)。

4h期：将1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸-((S)-1-异丙基-3-甲基-2-氧代-丁基)-酰胺(651mg,1.88mmol,1.0当量)、劳森试剂(994mg,2.45mmol,1.3当量)和无水二噁烷(7mL)装入微波管中。然后在聚焦微波设备(100W,180℃)中照射反应混合物(100W,180℃)30分钟。真空除去溶剂并通过快速柱色谱(乙酸乙酯：庚烷梯度)纯化残留物以得到449mg(66％收率)的浅黄色固体形式的4-(4,5-二异丙基-噻唑-2-基)-1-异丙基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 11.22(br.s.,1H)7.46(d,J＝7.78Hz,1H)7.37(d,J＝8.09Hz,1H)7.18(t,J＝7.93Hz,1H)5.57-5.72(m,1H)3.33(spt,J＝6.76Hz,1H)3.16(spt,J＝6.97Hz,1H)1.61(d,J＝7.02Hz,6H)1.38(d,J＝6.87Hz,6H)1.35(d,J＝6.87Hz,6H)。LC-MS：纯度92％(UV),t_R2.51min m/z[M+H]⁺360.45(MET/CR/1278)。

5h期：将4-(4,5-二异丙基-噻唑-2-基)-1-异丙基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮(449mg,1.25mmol,1.0当量)溶于氯氧化磷(5mL)并在110℃下加热反应混合物18小时。真空除去溶剂并且使残留物在水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)间分层。用饱和碳酸氢钠(pH＝7)中和混合物，并用乙酸乙酯(3x 10mL)进一步萃取水层。用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到350mg(99％收率)的黄色固体形式的1-异丙基-2-氯-4-(4,5-二异丙基-噻唑-2-基)-苯并咪唑A82a，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.25(br.s.,1H)7.49(d,J＝8.09Hz,1H)7.33(t,J＝7.93Hz,1H)4.96(spt,J＝6.97Hz,1H)3.34(spt,J＝6.76Hz,1H)3.09-3.24(m,1H)1.68(d,J＝7.02Hz,6H)1.31-1.42(m,12H).LC-MS：纯度96％(UV),t_R 2.45min m/z[M+H]⁺363.00(MET/CR/1278)。

6h期：将1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸-((S)-1-异丙基-3-甲基-2-氧代-丁基)-酰胺(308mg,0.88mmol,1.0当量)溶于氯氧化磷(3mL)中，并在110℃在氮气下加热溶液3小时。冷却所得褐色溶液至室温并真空除去溶剂。将褐色油状物溶于二氯甲烷(3mL)并加入蒸馏水(3mL)。使用饱和碳酸氢钠将水层的pH调节至pH 7-8。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并真空除去溶剂以得到298mg(98％收率)的褐色油状物形式的1-异丙基-2-氯-4-(4,5-二异丙基-噁唑-2-基)-苯并咪唑A83a，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.86(d,J＝7.63Hz,1H)7.52(d,J＝8.24Hz,1H)7.30(t,J＝7.93Hz,1H)4.90-4.98(m,1H)3.13-3.21(m,1H)2.96-3.07(m,1H)1.65(d,J＝7.02Hz,5H)1.35(d,J＝7.02Hz,6H)1.32(d,J＝7.02Hz,6H)。LC-MS：纯度98％(UV),t_R 2.57min m/z[M+H]⁺346.40,348.05(MET/CR/1278)。

表10.前体化合物A82b-A82d和A83b-A83d.

制备化合物1201-1217：

将羟基脯氨酸大环77(92mg,0.161mmol,1.1当量)、1-异丙基-2-氯-4-(4,5-二异丙基-噻唑-2-基)-苯并咪唑A82a(53mg,0.146mmol,1.0当量)和无水二甲基亚砜(1mL)装入7mL小瓶中。以单份加入叔丁醇钾(66mg,0.585mg,4.0当量)并在环境温度下搅拌反应混合物1小时。用水(4mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(5×4mL)萃取。用水(5×4mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。通过制备HPLC纯化残留物以得到28mg(21％收率)的灰白色固体形式的化合物1201。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.67-10.31(m,1H)7.88-8.40(m,1H)7.12-7.27(m,1H)6.53-6.89(m,1H)6.01(br.s.,1H)5.76(q,J＝8.95Hz,1H)4.95-5.10(m,2H)4.51-4.82(m,3H)4.25-4.39(m,1H)3.98-4.15(m,1H)3.28-3.45(m,1H)3.08-3.29(m,1H)2.88(s,6H)2.81-2.87(m,1H)2.72-2.81(m,1H)2.49-2.66(m,1H)2.18-2.31(m,1H)1.84-2.09(m,3H)1.66-1.85(m,2H)1.58-1.67(m,2H)1.54(d,J＝6.87Hz,6H)1.43-1.52(m,4H)1.39(d,J＝6.56Hz,12H)1.36(s,9H)1.10-1.24(m,1H)。LC-MS：纯度97％(UV),t_R 5.03min m/z[M+H]⁺897.38(MET/CR/1426)。

表11.化合物1202-1217.

2.41化合物1218的合成

1i期：将P4氨基大环中间体30(500mg,0.90mmol,1.0当量)、吡啶-N-氧化物(436mg,4.49mmol,5.0当量)、吡啶(0.726mL,8.98mmol,10当量)、苯基硼酸(328mg,2.69mmol,3.0当量)、醋酸铜(II)(326mg,1.80mmol,2.0当量)、分子筛和二氯甲烷(10mL)装入25mL烧瓶中。在环境温度下在空气下搅拌反应混合物15小时。通过过滤除去分子筛并通过添加1M盐酸酸化反应混合物至pH 2-3。分离两相并用二氯甲烷(10mL)进一步萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱(甲醇/二氯甲烷梯度)纯化残留物以得到310mg(54％收率)的黄色油状物形式的化合物A84。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.77-7.94(m,1H)7.22-7.34(m,1H)7.02-7.18(m,3H)6.90-7.00(m,1H)6.47-6.71(m,3H)5.46-5.61(m,1H)5.37(br.s.,1H)5.27(t,J＝9.61Hz,1H)4.78-4.87(m,1H)4.75(d,J＝6.71Hz,2H)4.45-4.67(m,2H)4.39(t,J＝7.02Hz,1H)4.05-4.22(m,2H)3.93-4.03(m,1H)3.82-3.93(m,1H)2.70-2.88(m,1H)2.11-2.33(m,4H)1.91-2.04(m,1H)1.84(dt,J＝8.16,5.53Hz,1H)1.64-1.79(m,1H)1.56(dd,J＝9.46,5.49Hz,1H)1.12-1.51(m,10H).LC-MS：纯度96％(UV),t_R 2.39min m/z[M+H]⁺633.75(MET/CR/1278)。

2i期：将化合物A84(310mg,0.49mmol,1.0当量)、甲醇(7mL)、水(7mL)和四氢呋喃(17mL)装入50mL圆底烧瓶中并在冰浴上面冷却反应混合物。分批添加氢氧化锂单水合物(41mg,0.98mmol,2.0当量)，并继续搅拌冷溶液4小时。除去冰浴并在环境温度下继续搅拌15小时。反应未完成时，添加另外的氢氧化锂单水合物(20mg,0.49mmol,1.0当量)，并在环境温度下继续搅拌另外的24小时，该时间内达到约80％的转化率。添加氢氧化锂单水合物(20mg,0.49mmol,1.0当量)，在环境温度下继续搅拌另外的72小时，该时间内反应完成。用1M醋酸中和反应混合物，并用二氯甲烷(3×7mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空除去溶剂以得到黄色泡沫状固体形式的278mg(93％收率)的化合物A85。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.20-7.32(m,2H)7.03-7.12(m,2H)6.94-7.01(m,1H)6.61(d,J＝7.63Hz,1H)6.49-6.59(m,1H)5.54-5.68(m,1H)5.38-5.46(m,1H)5.19-5.26(m,1H)4.69-4.84(m,3H)4.55-4.64(m,1H)4.45-4.54(m,1H)4.36(t,J＝7.02Hz,1H)3.89-4.01(m,2H)2.66-2.80(m,1H)2.11-2.32(m,4H)1.88-2.02(m,2H)1.79-1.88(m,1H)1.66-1.79(m,1H)1.53-1.66(m,1H)1.16-1.53(m,9H)。LC-MS：纯度96％(UV),t_R2.17min m/z[M+H]⁺605.55(MET/CR/1278)。

3i期：将化合物A85(278mg,0.41mmol,1.0当量)和无水甲苯(5mL)装入50mL圆底烧瓶。添加1,1’-羰基二咪唑(82mg,0.50mmol,1.2当量)并在65℃下加热反应混合物2小时。加入N,N-二甲基磺酰胺(63mg,0.50mmol,1.2当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(93mg,0.60mmol,1.5当量)并在65℃下继续搅拌1.5小时，然后在环境温度下搅拌15小时。真空除去溶剂。加入水(5mL)并用1M盐酸将pH调节至1。用二氯甲烷(2×5mL)萃取水相并用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱(甲醇/二氯甲烷梯度)纯化残留物以得到163mg(55％收率)的黄色油状物形式的化合物A86。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm 9.87-10.21(m,1H)7.40(br.s.,1H)7.22-7.38(m,1H)6.84-7.18(m,4H)6.33-6.70(m,3H)5.76(q,J＝8.93Hz,1H)5.62-5.85(m,1H)5.48(br.s.,1H)5.02(dd,J＝10.36,8.53Hz,1H)4.65-4.88(m,2H)4.35-4.66(m,3H)4.12-4.29(m,1H)3.89-4.09(m,2H)2.87(s,6H)2.04-2.68(m,6H)1.64-2.03(m,3H)1.06-1.63(m,6H)。LC-MS：纯度91％(UV),t_R 2.40min m/z[M+H]⁺711.55(MET/CR/1278)。

4i期：将化合物A86(163mg,0.23mmol,1.0当量)、2M氢氧化钠水溶液(1.2mL,2.4mmol,10当量)和乙醇(4mL)装入10mL圆底烧瓶。将反应混合物加热回流2小时，然后在环境温度下继续搅拌60小时。真空除去乙醇。用0.2M盐酸将剩余水溶液的pH调节至4，并用二氯甲烷(2×20mL)萃取混合物。用0.2M盐酸将水相的pH调节至1并用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。合并二氯甲烷和乙酸乙酯萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到125mg(100％收率)的米色固体形式的化合物A87，并将其用于下一步而不进行进一步的纯化。LC-MS：纯度99％(ELS),t_R 2.05min m/z[M+H]⁺548.55(MET/CR/1278)。

5i期：将化合物A87(125mg,0.23mmol,1.0当量)、1-异丙基-2-氯-4-(4,5-二异丙基-噻唑-2-基)-苯并咪唑(109mg,0.30mmol,1.3当量)和无水二甲基亚砜(4mL)装入12mL小瓶中。作为单份加入叔丁醇钾(135mg,1.20mmol,5.2当量)并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。用水(16mL)、1M盐酸(2mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空除去溶剂。通过制备HPLC纯化残留物以得到52mg(25％收率)的米色固体形式的化合物1218。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.88-10.10(m,1H)7.99-8.36(m,1H)7.17-7.36(m,1H)6.65-6.92(m,3H)6.50-6.58(m,1H)6.40-6.49(m,2H)5.82-5.91(m,1H)5.70-5.83(m,1H)4.90-5.11(m,2H)4.57-4.76(m,2H)4.43-4.57(m,1H)4.21-4.31(m,1H)4.07-4.21(m,1H)3.30-3.48(m,1H)2.89(s,6H)2.77-2.86(m,1H)2.65-2.76(m,1H)2.44-2.63(m,1H)2.10-2.25(m,1H)1.88-1.99(m,3H)1.76-1.88(m,2H)1.56-1.63(m,1H)1.49-1.56(m,4H)1.45(d,J＝6.71Hz,6H)1.39-1.43(m,9H)1.36(d,J＝6.87Hz,3H)1.27-1.35(m,3H).LC-MS：纯度95％(UV),t_R 5.06min m/z[M+H]⁺873.33(MET/CR/1426)。

2.42化合物1219的合成

1j期-2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯：将2-氟-5-硝基-苯甲酸(2.01g,10.8mmol,1.0当量)、碳酸铯(7.66g,21.71mmol,2.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)装入50mL烧瓶。滴加乙基碘(1.04g,13.03mmol,1.2当量)并在70℃下加热反应混合物4小时。将反应混合物倒入水(80mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取溶液。合并有机萃取物，用水(5x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化残留物以得到1.9g(82％收率)的无色油状物形式的2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm 8.79(dd,J＝6.24,2.89Hz,1H)8.36(ddd,J＝9.06,3.96,2.97Hz,1H)7.15-7.35(m,1H)4.40(q,J＝7.16Hz,2H)1.38(t,J＝7.16Hz,3H).LC-MS：纯度100％(UV),t_R 1.96min无电离(MET/CR/1278)。

2j期-2-氟-5-氨基苯甲酸乙酯：将2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯(1.9g,9.05mmol,1.0当量)溶于甲醇(40mL)。分批加入氯化锡二水合物(10.2g,45.26mmol,5.0当量)并将反应混合物加热回流2小时，然后在环境温度下搅拌15小时。将反应混合物冷却至0℃并用浓氨水(20mL)淬灭，导致白色粘稠固体形成。向反应烧瓶中添加硅藻土(1g)并搅拌浆状物另外10分钟。通过过滤除去固体，并用二氯甲烷(100mL)萃取滤饼。合并滤液和有机萃取物并使之分层。抛弃水相并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到1.69g(100％收率)的黄色油状物形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.20(dd,J＝5.72,2.98Hz,1H)6.90-6.96(m,1H)6.80(dt,J＝8.58,3.41Hz,1H)4.38(q,J＝7.17Hz,2H)3.45-3.94(m,2H)1.39(t,J＝7.10Hz,3H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 1.32min m/z[M+H]⁺183.95(MET/CR/1278)。

3j期-2-氟-5-乙酰基氨基苯甲酸乙酯：将2-氟-5-氨基苯甲酸乙酯(1.69g,9.22mmol,1.0当量)和二氯甲烷(35mL)装入100mL圆底烧瓶。以单份形式添加三乙胺(1.93g,13.83mmol,1.5当量)并将反应混合物冷却至0℃。滴加乙酰氯(1.31g,18.45mmol,2.0当量)并在0℃下搅拌反应混合物另外1小时。用水(2×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到1.66g(80％收率)的黄色固体形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm7.81-7.93(m,2H)7.29-7.42(m,1H)7.06-7.16(m,1H)4.35-4.44(m,2H)2.16-2.23(m,3H)1.38-1.43(m,3H)。LC-MS：纯度92％(UV),t_R 1.62min m/z[M+H]⁺225.90(MET/CR/1278)。

4j期-2-硝基-3-乙酰基氨基-6-氟-苯甲酸乙酯：将硫酸(13mL)装入50mL烧瓶并冷却至0℃。分批添加2-氟-5-乙酰基氨基苯甲酸乙酯(1.65g,7.32mmol,1.0当量)以得到橙色溶液。在10分钟内向冷反应混合物中滴加浓硝酸(13mL)。在0℃下继续搅拌另外30分钟。LCMS分析显示反应完成，但能够检测到2个异构体。将反应混合物仔细倒入碎冰(200g)中并用玻璃棒搅拌浆状物导致粘稠黄色胶沉淀产生。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物含水混合物。合并有机萃取物，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到红色油状残留物，通过快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷梯度)以得到825mg(42％收率)的浅黄色固体形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.25(br.s.,1H)8.61(dd,J＝9.38,4.96Hz,1H)7.36-7.46(m,1H)4.44(q,J＝7.17Hz,2H)2.27(s,3H)1.39(t,J＝7.17Hz,3H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R1.69min m/z[M+H]⁺270.95(MET/CR/1278)。

5j期-2-硝基-3-氨基-6-氟-苯甲酸乙酯：将2-硝基-3-乙酰基氨基-6-氟-苯甲酸乙酯(825mg,3.07mmol,1.0当量)和甲醇装入50mL圆底烧瓶。在环境温度下滴加三氟化硼醚化物(1.7mL,13.78mmol,4.5当量)，并将反应混合物加热回流2小时。用固体碳酸氢钠(3.5g)中和反应混合物并真空除去溶剂。使残留物在水(45mL)和乙酸乙酯(30mL)间分层。用水(45mL)和盐水(50mL)进一步洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂以得到702mg(100％收率)的黄橙色固体形式的标题化合物，将粗品用于下一步。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.22(dd,J＝8.85,7.93Hz,1H)6.86(dd,J＝9.31,4.73Hz,1H)5.96(br.s.,2H)4.45(q,J＝7.07Hz,2H)1.39(t,J＝7.17Hz,3H)。LC-MS：纯度99％(UV),t_R 1.78min m/z[M-H]^-226.95(MET/CR/1278)。

6j期-2-硝基-3-异丙基氨基-6-氟-苯甲酸乙酯：将2-硝基-3-氨基-6-氟-苯甲酸乙酯(702mg,3.07mmol,1.0当量)、二氯甲烷(4mL)和乙酸(2mL)装入10ml圆底烧瓶。加入丙酮(360mg,4.92mmol,1.6当量)并在环境温度下搅拌反应混合物5分钟。冷却反应混合物至0℃并滴加二甲基硫化硼配合物(350mg,3.69mmol,1.2当量)。在环境温度下进一步搅拌反应混合物15小时。冷却反应混合物至0℃并用饱和氯化铵水溶液(1.5mL)淬灭。用盐水(20mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到799mg(96％收率)的深黄色固体形式的标题化合物，将粗品用于下一步。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.86(d,J＝6.41Hz,1H)7.22-7.32(m,1H)6.91(dd,J＝9.69,4.65Hz,1H)4.44(q,J＝7.17Hz,2H)3.75-3.87(m,1H)1.39(t,J＝7.17Hz,3H)1.32(d,J＝6.41Hz,6H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 2.17min m/z[M+H]⁺271.00(MET/CR/1278)。

7j期-2-氨基-3-异丙基氨基-6-氟-苯甲酸乙酯：将2-硝基-3-异丙基氨基-6-氟-苯甲酸乙酯(690mg,2.55mmol,1.0当量)和甲醇(7mL)装入25mL圆底烧瓶中。分批加入氯化锡二水合物(225g,2.88mmol,5.0当量)并将反应混合物加热回流2小时。冷却反应混合物至0℃并用浓氨水(2mL)淬灭。在垫上过滤所得浆状物。用二氯甲烷(15mL)洗涤固体。合并滤液和有机洗液并使其分离。抛弃水相并用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到540mg(88％收率)的黄色浆状物形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 6.76(dd,J＝8.24,5.04Hz,1H)6.37(dd,J＝11.29,8.55Hz,1H)5.71(br.s.,2H)4.38(q,J＝7.17Hz,2H)3.46(spt,J＝6.21Hz,1H)1.63(br.s.,1H)1.40(t,J＝7.17Hz,3H)1.19(d,J＝6.26Hz,6H)。LC-MS：纯度98％(UV),t_R1.79min m/z[M+H]⁺241.05(MET/CR/1278)。

8j期-1-异丙基-2-氧代-4-乙氧基羰基-5-氟-苯并咪唑：将2-氨基-3-异丙基氨基-6-氟-苯甲酸乙酯(540mg,2.25mmol,1.0当量)和四氢呋喃(3mL)装入10mL小瓶。加入作为单份的1,1’-羰基二咪唑(546mg,3.37mmol,1.5当量)并将反应混合物加热回流15小时。使反应混合物冷却至环境温度并用2M盐酸(4mL)稀释。用乙酸乙酯(10x 3mL)萃取溶液。合并有机萃取物，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到600mg(100％收率)的黄色固体形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)d ppm 9.14(br.s.,1H)7.16(dd,J＝8.62,3.74Hz,1H)6.82(dd,J＝11.75,8.70Hz,1H)4.71(spt,J＝7.04Hz,1H)4.45(q,J＝7.17Hz,2H)1.53(d,J＝7.02Hz,6H)1.43(t,J＝7.17Hz,3H)。LC-MS：纯度97％(UV),t_R 1.88min m/z[M+H]⁺267.00(MET/CR/1278)。

9j期-1-异丙基-2-氧代-4-羧基-5-氟-苯并咪唑锂盐：将1-异丙基-2-氧代-4-乙氧基羰基-5-氟-苯并咪唑(600mg,2.25mmol,1.0当量)、甲醇(0.3mL)和四氢呋喃(0.6mL)装入7mL小瓶中。将氢氧化锂单水合物(472mg,11.3mmol,5当量)溶于水中(0.3mL)并将溶液作为单份加入反应混合物中。然后在70℃加热反应混合物2小时。真空除去溶剂并用甲苯(5mL)共沸残留物两次以得到540mg(100％收率)的灰白色固体形式的标题化合物。LC-MS：纯度97％(UV),t_R 1.51min m/z[M+H]⁺238.95(MET/CR/1278)。

10j期-1-异丙基-2-氯-4-[(4-甲基-戊-2-酮-3-基)-氨基羰基]-5-氟-苯并咪唑：将1-异丙基-2-氧代-4-羧基-5-氟-苯并咪唑锂盐(65mg,0.27mmol,1.0当量)和氧氯化磷(1mL)装入7mL小瓶。在110℃下加热反应混合物15小时，然后真空除去溶剂。向残留物中加入无水二噁烷(3mL)，然后加入二异丙基乙胺(0.149mL,0.85mmol,3当量)和1-氨基-4-甲基-戊-2-酮盐酸盐(59mg,0.39mmol,1.5当量)，并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。用水(5mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到44mg(47％收率)的粘稠胶状物形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.67(d,J＝7.48Hz,1H)7.56(dd,J＝9.00,3.66Hz,1H)7.11(m,J＝11.75,9.00Hz,1H)4.94(spt,J＝6.99Hz,1H)4.78(dd,J＝7.78,4.43Hz,1H)2.35-2.48(m,1H)2.28(s,3H)1.56-1.76(m,6H)0.97-1.15(m,6H)。LC-MS：纯度92％(UV),t_R 2.11min m/z[M+H]⁺354.45(MET/CR/1278)。

11j期-1-异丙基-2-硫代-4-(4-异丙基-5-甲基-噻唑-2-基)-5-氟-苯并咪唑：将1-异丙基-2-氯-4-[(4-甲基-戊-2-酮-3-基)-氨基羰基]-5-氟-苯并咪唑(41mg,0.122mmol,1.0当量)和劳森试剂(59mg,0.146mmol,1.2当量)装入微波管中。加入二噁烷(0.4mL)并在聚集微波中加热管(180℃/100W)15分钟。真空除去溶剂并用快速柱色谱纯化残留物(10％乙酸乙酯的庚烷溶液)以得到22mg(50％收率)的米色固体形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 11.49(br.s.,1H)7.20(dd,J＝8.77,3.89Hz,1H)6.93(dd,J＝11.52,8.77Hz,1H)5.55(m,J＝14.15,7.04,7.04Hz,1H)3.10(spt,J＝6.84Hz,1H)2.39(s,3H)1.52(d,J＝7.17Hz,6H)1.26(d,J＝7.02Hz,6H)。LC-MS：纯度90％(UV),t_R2.43min m/z[M+H]⁺350.40(MET/CR/1278)。

12j期-1-异丙基-2-氯-4-(4-异丙基-5-甲基-噻唑-2-基)-5-氟-苯并咪唑：将1-异丙基-2-硫代-4-(4-异丙基-5-甲基-噻唑-2-基)-5-氟-苯并咪唑(23mg,0.065mmol,1.0当量)溶于氯氧化磷(0.5mL)中并在110℃下加热反应混合物15小时。真空除去溶剂，并用庚烷共沸残留物。使残留物在二氯甲烷(2mL)和水(1mL)间分层。加入饱和碳酸氢钠水溶液(～1mL)直到达到中性pH。分离有机层，用水(1mL)洗涤。用二氯甲烷(2×1mL)反萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到15mg(65％收率)的糖浆形式的标题化合物A88a，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm7.66(d,J＝5.19Hz,1H)7.25(d,J＝9.61Hz,1H)4.98(spt,J＝6.84Hz,1H)3.28-3.45(m,1H)2.57(s,3H)1.68(m,J＝7.02Hz,6H)1.45(m,J＝6.87Hz,6H)。LC-MS：纯度92％(UV),t_R 2.13min m/z[M+H]⁺353.00(MET/CR/1981)。

13j期-1-异丙基-2-氯-4-(4-异丙基-5-甲基-噁唑-2-基)-5-氟-苯并咪唑：将1-异丙基-2-氯-4-[(4-甲基-戊-2-酮-3-基)-氨基羰基]-5-氟-苯并咪唑(19mg,0.054mmol,1当量)溶于氯氧化磷(1mL)并在110℃下加热反应混合物24小时。真空除去溶剂并用庚烷共沸残留物以得到35mg(>100％收率)的浅褐色油状物形式的标题化合物A88b，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.24(dd,J＝9.08,4.04Hz,1H)7.47(dd,J＝11.22,9.23Hz,1H)5.16(spt,J＝6.84Hz,1H)2.58-2.67(m,3H)1.77-1.83(m,1H)1.69-1.76(m,6H)1.41-1.47(m,6H)。LC-MS：纯度86％(UV),t_R 2.29min m/z[M+H]⁺336.40(MET/CR/1278)。

使用在上面2.39节中描述的制备化合物1201的相同方法分别使用前体化合物A88a和A88b制备化合物1219和1220。在快速柱色谱之后得到13mg(32％)的白色固体形式的化合物1219。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.00(br.s.,1H)7.12-7.21(m,1H)6.98(dd,J＝11.22,8.93Hz,1H)6.77(br.s.,1H)5.90(br.s.,1H)5.75(q,J＝9.05Hz,1H)4.96-5.14(m,2H)4.50-4.62(m,2H)4.26-4.36(m,1H)4.03-4.24(m,1H)3.19(spt,J＝6.71Hz,1H)2.88(s,6H)2.79-2.86(m,1H)2.66-2.76(m,1H)2.52-2.62(m,1H)2.48(s,3H)2.25(q,J＝8.80Hz,1H)1.86-1.95(m,2H)1.73-1.84(m,2H)1.58-1.69(m,1H)1.52(d,J＝6.87Hz,6H)1.46-1.50(m,2H)1.37-1.43(m,6H)1.36(br.s.,9H)1.17-1.33(m,5H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 5.13min m/z[M+H]⁺887.65(MET/CR/1416)。

在快速柱色谱之后得到13mg(62％)的白色固体形式的化合物1220。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.89(br.s.,1H)7.21(dd,J＝8.62,3.89Hz,1H)6.97(dd,J＝10.83,9.00Hz,1H)6.74(br.s.,1H)5.98(br.s.,1H)5.70-5.80(m,1H)4.98-5.08(m,2H)4.45-4.62(m,3H)4.24-4.33(m,1H)3.98(dd,J＝11.67,2.67Hz,1H)2.94-3.03(m,1H)2.87(s,6H)2.73-2.83(m,1H)2.64-2.73(m,1H)2.51-2.63(m,1H)2.41(s,3H)2.24(q,J＝7.99Hz,1H)1.83-1.95(m,2H)1.73-1.83(m,1H)1.56-1.63(m,2H)1.50(d,J＝6.87Hz,6H)1.43-1.50(m,2H)1.36(s,9H)1.34(dd,J＝7.02,1.53Hz,6H)1.19-1.31(m,4H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 5.20min m/z[M+H]⁺871.75(MET/CR/1416)。

2.43化合物1221和1222的合成

前体2-氯-1-异丙基-苯并咪唑-4-羧酸(4-异丙基-噻唑-2-基)-酰胺A89a和2-氯-1-异丙基-苯并咪唑-4-羧酸(4-异丙基-噻唑-2-基-甲基)-酰胺A89b的制备：

将1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-4-羧酸(100mg,0.454mmol,1.0当量)溶于氯氧化磷(2mL)并在110℃下加热反应混合物15小时。真空除去溶剂。将残留物溶于无水二噁烷(2mL)中并作为单份加入三乙胺(0.126mL,0.908mmol,2.0当量)。用无水二噁烷(1mL)稀释2-氨基-4-异丙基-噻唑(72mg,0.476mmol,1.05当量)，向反应混合物中滴加所得溶液并在环境温度下继续搅拌另外2小时。用水(4mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到124mg(75％收率)的浅黄色固体形式的化合物A89a。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 12.58(br.s.,1H)8.22(d,J＝7.78Hz,1H)7.72(d,J＝8.24Hz,1H)7.42(t,J＝8.01Hz,1H)6.58(s,1H)5.00(spt,J＝6.94Hz,1H)3.00-3.09(m,1H)1.67-1.73(m,3H)1.30-1.35(m,3H)1.17-1.30(m,6H)。LC-MS：纯度60％(UV),t_R 2.56min m/z[M+H]⁺363.40(MET/CR/1278)。

使用上述方法制备化合物A89b，其在快速柱色谱后以95mg(62％)的白色固体形式得到。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 12.58(br.s.,1H)8.22(d,J＝7.78Hz,1H)7.72(d,J＝8.24Hz,1H)7.42(t,J＝8.01Hz,1H)6.58(s,1H)5.00(spt,J＝6.94Hz,1H)3.00-3.09(m,1H)1.67-1.73(m,3H)1.30-1.35(m,3H)1.17-1.30(m,6H)。LC-MS：纯度72％(UV),t_R 1.94min m/z[M+H]⁺334.95(MET/CR/1278)。

使用在2.36节中描述的制备化合物1201的方法分别使用前体化合物A89a和A89b制备化合物1221和1222。在制备HPLC之后得到26mg(18％)的米色固体形式的化合物1221。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 12.81(br.s.,1H)9.94(br.s.,1H)8.11(d,J＝7.63Hz,1H)7.41-7.57(m,1H)7.27-7.32(m,1H)6.63-6.82(m,1H)6.46-6.61(m,1H)5.88-6.10(m,1H)5.67-5.84(m,1H)4.98-5.14(m,1H)4.81-4.98(m,1H)4.54-4.73(m,2H)4.14-4.30(m,1H)3.97-4.14(m,1H)2.95-3.11(m,1H)2.88(s,6H)2.75-2.86(m,2H)2.52-2.69(m,1H)2.19-2.32(m,1H)1.83-1.98(m,2H)1.72-1.83(m,1H)1.56(d,J＝6.71Hz,6H)1.45-1.53(m,3H)1.36-1.45(m,3H)1.33(d,J＝5.65Hz,6H)1.27-1.31(m,2H)1.23(br.s.,9H)1.05-1.14(m,1H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 4.77min m/z[M+H]⁺998.32(MET/CR/1426)。

在制备HPLC之后得到23mg(17％)的灰白色固体形式的化合物1222。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.04-10.41(m,2H)8.07(d,J＝7.78Hz,1H)7.77-7.87(m,1H)7.38-7.46(m,2H)7.22-7.27(m,1H)6.79-6.97(m,1H)5.81-5.92(m,1H)5.75(q,J＝9.10Hz,1H)5.25(dd,J＝15.72,6.10Hz,1H)4.96-5.12(m,3H)4.49-4.68(m,3H)4.24-4.34(m,1H)3.94-4.23(m,1H)2.90(s,6H)2.74-2.83(m,1H)2.64-2.74(m,1H)2.48-2.62(m,1H)2.25(q,J＝8.85Hz,1H)1.86-1.97(m,3H)1.77-1.85(m,1H)1.53(dd,J＝6.79,2.98Hz,6H)1.45-1.51(m,3H)1.38-1.44(m,2H)1.34(s,9H)1.24-1.31(m,1H)1.19-1.23(m,1H)。LC-MS：纯度98％(UV),t_R 3.96min m/z[M+H]⁺870.29(MET/CR/1426)。

实施例3：喹喔啉类似物

方案3A

3.1前体化合物74的合成

方法A：从酸开始

在氮气氛下回流含邻苯二胺72(1当量)和酸73a(1当量)的混合物的乙醇。收集在该时间内形成的沉淀并用乙醇洗涤以得到固体形式的化合物74。

使用方法A制备下列前体：

对于化合物74b，从钠盐转化4-甲基-2-氧代戊酸：

向4-甲基-2-氧代戊酸的钠盐(370mg,2.43mmol)的3mL水溶液中仔细加入HCl(5％)水溶液，调节至pH＝6。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以得到酸(250mg,79％)，将其直接用于下一步。

方法B：从酯开始

在氮气氛下在室温下搅拌含邻苯二胺72(1当量)和酯73b(1当量)的混合物的乙醇。起始材料消耗后，收集在该时间内形成的沉淀并用乙醇洗涤以得到固体形式的中间体74。

使用方法B制备下列前体：

3.2前体化合物75的合成

在120℃下将化合物74和POCl₃的混合物加热回流。材料消耗后，冷却反应混合物至室温，然后用冰水溶解。用饱和NaHCO₃水溶液中和水层，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并通过柱色谱使用PE：EA＝10:1作为洗脱剂纯化残留物以得到化合物75。

该方法适于制备下列氯化物75：

3.3通式3A大环化合物的合成

将化合物77(1当量)和DMF装入烧瓶中。用氮气清洗混合物三次。添加碳酸铯(6当量)并在室温下保持搅拌10分钟。然后，加入化合物75(1.3当量)。在60～70℃下加热反应混合物12小时。消耗材料后，冷却反应至室温，并加入水，用HCl(1N)水溶液酸化混合物至pH＝5-6，然后用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并除去溶剂。用制备HPLC纯化残留物以得到标题化合物。

该方法适于制备化合物301-308。

表12.使用方案3A制备的化合物。

3.4化合物309的合成

向化合物95(20mg,0.0269mmol)的0.5mL DMF溶液中加入K₂CO₃(3.7mg,0.0269mmol)和碘乙烷(4mg,0.0269mmol)。搅拌混合物12h，通过LCMS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，用制备HPLC纯化粗产物以得到化合物309。8.4mg,40.6％.MS(ESI)m/z(M+Na)⁺794.2。

3.5通式3B的大环化合物的合成

方案3B

根据方案2A合成化合物19。将化合物19(1当量)、Cs₂CO₃(6.0当量)和DMF(2mL)装入烧瓶。在室温下在氮气下搅拌混合物20min。加入化合物74(1.2当量,73mg,0.41mmol)。搅拌反应混合物12小时。LCMS显示反应完成，用冰水淬灭反应，用HCl(1N)水溶液酸化至pH＝5-6，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，浓缩以得到粗产物通式3B，用制备HPLC将其纯化以得到期望产物。

该方法适于制备化合物310-312。

表13.根据实施例3.5制备的化合物。

实施例4

4.1前体化合物82的合成

在室温下搅拌1-乙氧基-1-三甲基硅烷氧基环丙烷(17.4g,0.1mol)的150mL甲醇溶液8h。在室温下在旋转蒸发仪上缓慢除去溶剂，并且经过短程蒸馏得到纯1-乙氧基环丙醇(5.5g,54％)。

在0℃下在冰浴条件下向1-乙氧基环丙醇(2g,20mmol)的无水乙醚(40mL)溶液中加入甲基碘化镁(3.0M的乙醚溶液,6.7mL,20mmol)溶液。可能为甲烷的气体逸出，同时形成白色悬浮液。向搅拌的悬浮液中分批加入氢化锂铝(1.14g,30mmol)。加入结束后，使反应混合物升至室温(30min)然后在回流下用油浴保持2h。然后冷却混合物至室温并通过加入湿硫酸钠水解。分离乙醚层，用水(1mL)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸馏醚并得到无色油状物形式的残留物(化合物79)，将其直接用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.43(m,1H),2.38(s,1H),0.50(m,4H)。

将氯磺酰异氰酸酯80(1.8mL)冷却至0℃，滴加甲酸(0.77mL)同时快速搅拌，观察到气体逸出，甲酸添加完成时，使反应升至室温，在该温度下搅拌混合物(化合物81)2小时。

在0℃下，向化合物81的反应混合物中加入化合物79的5mLNMP，使反应混合物升至室温，搅拌3小时后，将反应混合物倒入冰盐水中，然后用EtOAc萃取混合物，分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，在减压下除去溶剂，将化合物82的褐色溶液(400mg)直接用于下一步。

4.2大环化合物401的合成

根据以引用的形式以其整体并入本文的PCT公开WO2007/015824中描述的方法获得化合物83。向化合物83(400mg,0.64mmol.)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中加入CDI(415.2mg,2.56mmol)。在40-50℃下搅拌所得混合物4h，然后加入化合物82(400mg)和DBU(0.39mL,2.55mmol)，在室温下搅拌所得混合物另外12h，通过LCMS监测反应。反应完成后，除去溶剂并用制备HPLC纯化粗产物以得到白色固体形式的化合物401。(25mg,5.0％).MS(ESI)m/z(M+H)⁺769.8。

实施例5：嘌呤类似物

5.1前体化合物8-氯-9-异丙基-嘌呤的合成

1a期-2-氯-4-异丙基氨基-5-硝基-嘧啶：将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(11.9g,61.30mmol,1.0当量)和四氢呋喃(180mL)装入置于冰/水浴中的500mL圆底烧瓶中。分批添加二异丙基乙胺(75mL,0.429mol,7.0当量)。用四氢呋喃(35mL)稀释异丙基胺(5.22mL,61.30mmol,1.0当量)。在15分钟内向反应混合物滴加该溶液。继续搅拌另外5分钟并通过LCMS检测以显示反应完成。过滤反应混合物并在真空下除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(130mL)中并用10％柠檬酸水溶液(2×55mL)洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂以得到深色油状物(12.9g)。通过快速柱色谱使用庚烷：乙酸乙酯梯度(从纯庚烷至10％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化油状物。合并相关部分并在真空下除去溶剂后，分离黄色油状物形式的8.37g(69％)标题化合物。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm 9.03(s,1H)8.24(br.s.,1H)4.43-4.64(m,1H)1.34(d,J＝6.55Hz,6H)。LC-MS：纯度99％(UV),m/z[M+H]⁺216.90,1.90min(MET/CR/1278)。

2a期-4-异丙基氨基-5-氨基-嘧啶：将在乙醇(200mL)中稀释的2-氯-4-异丙基氨基-5-硝基-嘧啶(6.28g,29.0mmol,1.0当量)放入装有三路龙头(3way tap)的500mL圆底烧瓶中。滴加二异丙基乙胺(30.3mL,174.0mmol,6.0当量)。作为单份加入10％Pd/C(50％潮湿,1.25g,10wt％催化剂)。用氮气/真空循环(3次)对反应混合物脱气，然后用氢气冲洗。然后在氢气氛下搅拌反应混合物15小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液直接用于3a期。LC-MS：纯度83％(UV),m/z[M+H]⁺153.00,1.32min(MET/CR/1278)。

3a期-8-硫代-9-异丙基-嘌呤：向来自2a期的乙醇滤液中加入乙基黄原酸钾(9.30g,58mmol,2.0当量)。在80℃下加热反应混合物15小时，直到LCMS分析显示反应完成。过滤反应混合物并在真空下除去溶剂。加入水(100mL)并加入1M盐酸直至pH＝4。用氯仿/甲醇(7:3,2×300mL)萃取溶液并在真空下除去溶剂以得到5.35g(95％)的浅褐色固体形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.85(s,1H)8.62(s,1H)5.40(spt,J＝6.94Hz,1H)2.26-3.08(m,1H)1.69(d,J＝6.87Hz,6H)。LC-MS：纯度92％(UV),m/z[M+H]⁺194.90,1.52min(MET/CR/1278)。

4a期-8-氯-9-异丙基-嘌呤：将8-硫代-9-异丙基-嘌呤(420mg,2.61mmol,1.0当量)、亚硫酰氯(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)装入10mL烧瓶。在(80℃)下加热反应混合物30分钟。在真空下除去溶剂并用甲苯(10mL)共沸残留物两次以得到391mg(92％，对溶剂含量校正)的米色固体形式的标题化合物。将化合物用于下一期而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.73(s,1H)8.47(br.s.,1H)4.80(spt,J＝6.88Hz,1H)1.62(d,J＝7.02Hz,6H)。LC-MS：纯度73％(UV),m/z[M+H]⁺196.90,1.51min(MET/CR/1278)。

5.2大环化合物501、502和503的合成

1期-(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(9-异丙基-嘌呤-2-氧基)-脯氨酸(85)：将(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-脯氨酸(84)(500mg,2.17mmol,1.0当量)和二甲基亚砜(7.5mL)装入25mL圆底烧瓶。在环境温度下在10分钟内分批加入叔丁醇钾(509mg,4.54mmol,2.1当量)。在环境温度下搅拌反应混合物另外1小时。分批加入8-氯-9-异丙基-嘌呤(425mg,2.17mmol,1.0当量)并在50℃下继续搅拌15小时，直到反应混合物的LCMS分析显示～35％(UV)的剩余氯嘌呤。加入叔丁醇钾(242mg,2.17mmol,1.0当量)并在50℃下搅拌反应混合物另外15小时。反应混合物的LCMS分析显示反应完成。用甲醇(7mL)稀释反应混合物并搅拌30分钟。冷却反应混合物至环境温度并用乙酸乙酯(10mL)和水(4mL)稀释。用1M盐酸酸化水相至pH＝3，并用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空除去溶剂以得到910mg(69％,583mg，溶剂含量校正的)的粘稠胶状物形式的标题化合物85，其包含二甲基亚砜(36％w/w，由¹H NMR测得)。将产物用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.82(s,1H)8.78(br.s.,1H)5.76(br.s.,1H)4.88(dt,J＝13.66,6.75Hz,1H)4.42-4.66(m,1H)3.81-3.96(m,1H)2.65-2.85(m,1H)2.48-2.65(m,1H)1.57(d,J＝6.87Hz,6H)1.53(d,J＝7.32Hz,1H)1.45(d,J＝7.17Hz,9H)1.35-1.43(m,1H)。LC-MS：纯度100％(UV),m/z[M+H]⁺392.10,1.62min(MET/CR/1981)。

2期-化合物86：在氮气下将(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(9-异丙基-嘌呤-2-氧基)-脯氨酸(85)(582mg,1.49mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(12mL)装入50mL圆底烧瓶。在0℃下加入HATU(737mg,1.94mmol,1.3当量)和二异丙基乙胺(1.6mL,8.93mmol,6.0当量)并在环境温度下搅拌反应混合物另外30分钟。在15分钟内在0℃下滴加预先溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1’-甲基)环丙烷-磺胺盐酸盐(364mg,1.49mmol,1.0当量)，并在环境温度下继续搅拌21小时。通过LCMS监测的反应程度显示起始材料接近完全消耗。在真空下除去溶剂并且使残留物在水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)间分层。分离相并用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱使用甲醇：二氯甲烷梯度(从纯二氯甲烷至2％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残留物。合并相关部分并除去溶剂后，分离褐色油状物形式的406.0mg(44％)的标题化合物86。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.83(br.s.,1H)8.68(s,1H)8.64(br.s.,1H)8.03(s,1H)5.54-5.70(m,2H)4.95-5.04(m,1H)4.75(dt,J＝13.66,6.75Hz,1H)4.30(t,J＝8.01Hz,1H)3.69-3.90(m,1H)2.36-2.55(m,2H)2.08-2.16(m,1H)1.73-1.89(m,1H)1.51-1.58(m,1H)1.48(br.s.,1H)1.44(dd,J＝6.71,2.75Hz,6H)1.40(s,3H)1.36(d,J＝5.34Hz,12H)0.67-0.83(m,2H)。LC-MS：纯度84％(UV),m/z[M+H]⁺618.15,1.71min(MET/CR/1981)。

3期-化合物87：将2期中间体化合物86(406mg,0.657mmol,1.0当量)和二氯甲烷(13mL)装入50mL圆底烧瓶并冷却反应混合物至0℃。在5分钟内滴加三氟乙酸(2.3mL)，并在环境温度下搅拌深橙色反应混合物1小时。LCMS分析显示起始材料的完全消耗。在真空下除去溶剂并在高真空下进一步干燥残留物4小时以得到420mg(100％)的褐色固体形式的标题化合物87。将产物用于下一步而不进行进一步纯化。LC-MS：纯度89％(UV),m/z[M+H]⁺518.05,1.28min(MET/CR/1278)。

4期-中间体88a、88b和88c的合成：

在氮气下将3期中间体化合物87(TFA盐,127mg,0.202mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)装入10mL圆底烧瓶。在0℃下加入HATU(100mg,0.263mmol,1.3当量)和二异丙基乙胺(0.211mL,1.212mmol,6.0当量)并在环境温度下搅拌反应混合物另外15分钟。作为单份加入(2S)-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸(64mg,0.202mmol,1.0当量)并在环境温度下继续搅拌另外15小时。在真空下除去溶剂并且使残留物在乙酸乙酯(6mL)和水(6mL)间分层。用水(2×3mL)和盐水(6mL)进一步洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱使用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化残留物。合并相关部分后，在真空下除去溶剂以得到58mg(35％)的黄色油状物形式的标题化合物88a。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.05(br.s.,1H)8.75-8.86(m,2H)6.54(d,J＝8.39Hz,2H)5.90(br.s.,1H)5.67-5.83(m,2H)5.24(d,J＝16.94Hz,1H)5.12(d,J＝10.38Hz,1H)4.98(dd,J＝17.09,1.37Hz,1H)4.92(d,J＝10.22Hz,1H)4.83(m,J＝13.73,6.87,6.87,6.87,6.87Hz,1H)4.49(t,J＝8.09Hz,1H)4.14-4.23(m,2H)4.16(br.s.,1H)4.07-4.11(m,1H)2.55-2.70(m,2H)2.09(q,J＝8.80Hz,1H)1.96-2.04(m,3H)1.73-1.87(m,2H)1.62-1.74(m,3H)1.51-1.58(m,3H)1.50(d,J＝7.32Hz,6H)1.41-1.47(m,3H)1.29-1.41(m,6H)0.91(d,J＝3.36Hz,1H)0.80-0.88(m,1H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 2.18min m/z[M+H]⁺815.35(MET/CR/1981)。

按照化合物88a的描述从化合物87(207mg,0.328mmol)开始制备化合物88b。产生黄色油状物形式的化合物88b,98mg(36％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.10(s,1H)8.81(d,J＝17.70Hz,2H)7.00-7.15(m,1H)6.91(t,J＝9.31Hz,1H)6.70-6.77(m,1H)6.68(dd,J＝5.34,2.90Hz,1H)5.90(br.s.,1H)5.71-5.86(m,2H)5.24(d,J＝17.09Hz,1H)5.14(d,J＝10.38Hz,1H)4.99(d,J＝17.09Hz,1H)4.94(d,J＝10.07Hz,1H)4.76-4.86(m,1H)4.74(br.s.,1H)4.42(t,J＝8.32Hz,1H)4.08-4.13(m,2H)4.06(d,J＝5.65Hz,1H)2.64(d,J＝7.17Hz,2H)2.06-2.11(m,2H)2.01-2.05(m,2H)1.72-1.85(m,3H)1.70(br.s.,2H)1.58(d,J＝7.63Hz,1H)1.53(d,J＝6.87Hz,3H)1.48-1.51(m,6H)1.43-1.48(m,2H)1.31-1.43(m,5H)。LC-MS：纯度100％(UV),m/z[M+H]⁺833.30,2.64min(MET/CR/1278)。

按照化合物88a的描述从化合物87(207mg,0.328mmol)开始制备化合物88c。产生黄色油状物形式的化合物88c,84mg(31％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.97-10.20(m,1H)8.72-8.86(m,2H)7.08-7.41(m,1H)6.58(br.s.,2H)6.33(d,J＝10.68Hz,1H)5.91(d,J＝1.98Hz,1H)5.71-5.84(m,2H)5.24(d,J＝17.09Hz,1H)5.13(dd,J＝10.30,2.82Hz,1H)5.06(d,J＝9.31Hz,1H)4.98(d,J＝16.94Hz,1H)4.93(d,J＝10.22Hz,1H)4.81(td,J＝6.79,4.12Hz,1H)4.40-4.50(m,1H)4.08-4.13(m,3H)2.55-2.70(m,2H)2.05-2.13(m,1H)1.99-2.04(m,3H)1.71-1.87(m,3H)1.68(d,J＝4.88Hz,2H)1.49-1.59(m,7H)1.49(d,J＝2.44Hz,3H)1.42-1.47(m,2H)1.29-1.43(m,5H)。LC-MS：纯度97％(UV),m/z[M+H]⁺833.25,2.67min(MET/CR/1278)。5期-化合物501、502和503的合成:

将4期中间体(化合物88a,58mg,0.070mmol,1.0当量)和甲苯(9mL,通过溶剂鼓入氮气预先脱气30min)装入预先用氮气冲洗的25mL圆底烧瓶。加入脱色碳(20mg,～30wt％)并加热反应混合物至65℃，加热时间为25分钟。通过过滤除去碳并将滤液转移至洁净的25mL烧瓶。加入詹氏催化剂(0.92mg,2mol％)并在65℃下加热反应混合物另外30分钟，同时通过反应混合物持续鼓入氮气(通过针)。在该时间内，反应混合物颜色从浅黄色变为淡黄色(LCMS-UV显示59％转化率)。加入另外的催化剂部分(0.46mg,1mol％)并搅拌反应混合物另外30分钟。LCMS分析显示反应接近完成(LCMS-UV显示81％转化率)时，搅拌反应混合物另外30分钟。LCMS分析显示起始材料完全消耗。在真空下除去溶剂。

通过快速柱色谱使用纯乙酸乙酯作为洗脱剂纯化残留物。合并相关部分并除去溶剂后，分离16mg(29％)的浅褐色固体形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.12(br.s.,1H)8.71-8.94(m,2H)7.15(d,J＝8.54Hz,2H)7.06(br.s.,1H)6.49(d,J＝8.54Hz,2H)5.84(br.s.,1H)5.68-5.80(m,1H)5.00(t,J＝9.61Hz,1H)4.78(spt,J＝6.84Hz,1H)4.59-4.71(m,2H)4.34(d,J＝11.90Hz,1H)4.23-4.31(m,1H)4.19(dd,J＝11.90,3.66Hz,1H)2.63-2.79(m,2H)2.44(br.s.,1H)2.27(q,J＝8.85Hz,1H)1.96-2.09(m,1H)1.84-1.96(m,2H)1.73-1.85(m,2H)1.65(br.s.,3H)1.52(s,2H)1.50(s,6H)1.46(d,J＝10.99Hz,3H)1.43(d,J＝6.87Hz,5H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R4.92min m/z[M+H]⁺787.25(MET/CR/1416)。

按照化合物501的描述从化合物88b(98.0mg,0.118mmol)开始制备化合物502。产生浅褐色固体形式的化合物502,14mg(15％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.14(br.s.,1H)8.83(br.s.,1H)7.15(br.s.,1H)6.66-6.75(m,2H)6.56-6.67(m,1H)5.85(br.s.,1H)5.67-5.78(m,1H)4.99(t,J＝9.69Hz,1H)4.72-4.82(m,1H)4.65(t,J＝7.32Hz,1H)4.39(d,J＝9.46Hz,1H)4.13-4.28(m,3H)2.60-2.77(m,2H)2.35-2.49(m,1H)2.28(q,J＝8.70Hz,1H)1.95-2.10(m,2H)1.79-1.94(m,3H)1.74-1.79(m,2H)1.63-1.74(m,3H)1.51(d,J＝6.87Hz,3H)1.49(s,3H)1.45(d,J＝6.87Hz,3H)1.37-1.41(m,1H)1.27-1.37(m,3H)0.80-0.86(m,2H)。LC-MS：纯度97％(UV),t_R 4.96min m/z[M+H]⁺805.25(MET/CR/1416)。

按照化合物501的描述从化合物88c(84.0mg,0.101mmol)开始制备化合物503。产生浅褐色固体形式的化合物503,26mg(32％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.16(br.s.,1H)8.83(br.s.,2H)7.21(s,1H)6.55(br.s.,2H)6.28(d,J＝10.83Hz,1H)5.86(br.s.,1H)5.64-5.80(m,1H)4.98(t,J＝9.69Hz,1H)4.75-4.83(m,1H)4.74(d,J＝8.70Hz,1H)4.69(t,J＝7.71Hz,1H)4.16-4.30(m,3H)2.71-2.81(m,1H)2.61-2.71(m,1H)2.34-2.50(m,1H)1.98-2.12(m,1H)1.84-1.97(m,2H)1.69-1.85(m,4H)1.55-1.58(m,1H)1.53(d,J＝6.87Hz,3H)1.49(s,3H)1.47(d,J＝6.87Hz,3H)1.38-1.45(m,3H)1.26-1.38(m,3H)0.78-0.87(m,2H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R5.09min m/z[M+H]⁺805.20(MET/CR/1416)。

5.3前体化合物2-氯-9-异丙基-嘌呤的合成

1b期-2-氯-4-异丙基氨基-5-硝基-嘧啶：将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(11.9g,61.30mmol,1.0当量)和四氢呋喃(180mL)装入置于冰/水浴中的500mL圆底烧瓶。分批加入二异丙基乙胺(75mL,0.429mol,7.0当量)。用四氢呋喃(35mL)稀释异丙基胺(5.22mL,61.30mmol,1.0当量)。在15分钟内向反应混合物滴加该溶液。继续搅拌另外5分钟并通过LCMS检测显示反应完成。过滤反应混合物并真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(130mL)并用10％柠檬酸水溶液(2×55mL)洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂以得到深色油状物(12.9g)。通过快速柱色谱使用庚烷：乙酸乙酯梯度(从纯庚烷至10％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化油状物。合并相关部分并真空除去溶剂后，分离8.37g(69％)的黄色油状物形式的标题化合物。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm 9.03(s,1H)8.24(br.s.,1H)4.43-4.64(m,1H)1.34(d,J＝6.55Hz,6H)。LC-MS：纯度99％(UV),m/z[M+H]⁺216.90,1.90min(MET/CR/1278)。

2b期-2-氯-4-异丙基氨基-5-氨基-嘧啶：将2-氯-4-异丙基氨基-5-硝基-嘧啶(1.0g,4.62mmol,1.0当量)和乙醇(15mL)装入50mL圆底烧瓶。分批加入2M盐酸(15mL)并在冰/水浴上面冷却反应混合物。在5分钟内分批加入铁(1.68g,30.0mmol,6.5当量)。然后将反应混合物加热回流30分钟直到反应完成。通过过滤除去铁粉，并真空除去溶剂。用二氯甲烷(30mL)稀释残留物并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×15mL)洗涤溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂以得到733mg(85％收率)的固体形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm 7.58(s,1H)4.96(d,J＝7.31Hz,1H)4.21-4.44(m,1H)3.02(br.s.,2H)1.25(d,J＝6.55Hz,6H)。LC-MS：纯度96％(UV),t_R 1.22min m/z[M+H]⁺186.90(MET/CR/1278)。

3b期-2-氯-9-异丙基-嘌呤：将2-氯-4-异丙基氨基-5-氨基-嘧啶(100mg,0.54mmol,1.0当量)溶于甲氧基乙醇(1.5mL)。分批加入甲脒乙酸盐(112mg,1.08mmol,2.0当量)并将反应混合物加热回流3小时。冷却反应混合物至环境温度并真空除去溶剂。使残留物在乙酸乙酯(2mL)和水(2mL)间分层。用乙酸乙酯(2mL)反萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化残留物以得到76mg(72％收率)的固体形式的标题化合物。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm 8.99(s,1H)8.19(s,1H)4.95(spt,J＝6.83Hz,1H)1.66(d,J＝6.85Hz,6H)。LC-MS：纯度99％(UV),t_R 1.45min m/z[M+H]⁺196.90(MET/CR/1278)。

5.4前体化合物2-氯-9-苄基-嘌呤的合成

按照2-氯-9-异丙基-嘌呤描述的方法制备2-氯-9-苄基-嘌呤，其以68mg(65％)的米色固体形式得到。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm9.02(s,1H)8.06(s,1H)7.36-7.45(m,3H)7.29-7.37(m,2H)5.44(s,2H)。LC-MS：纯度99％(UV),t_R 1.73min m/z[M+H]⁺244.95(MET/CR/1278)。

5.5化合物504、505和506的合成

将大环前体78f(260mg,0.458mmol,1.0当量)、8-氯-9-异丙基-嘌呤(90mg,0.458mmol,1当量)和无水二甲基亚砜(5mL)装入10mL圆底烧瓶。分批加入叔丁醇钾(334mg,1.83mmol,4.0当量)并在环境温度下搅拌悬浮液另外2小时。加入水(20mL)并用2M盐酸中和该溶液。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所得溶液。合并有机相，用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯/甲醇梯度纯化残留物以产生100mg的黄色油状物(LCMS-UV显示纯度50％)。通过制备HPLC进一步纯化残留物以得到20.6mg(6％收率)的白色固体形式的化合物504。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.26(br.s.,1H)8.80(d,J＝5.04Hz,2H)6.91-7.04(m,1H)5.85(br.s.,1H)5.70-5.78(m,1H)4.96-5.04(m,2H)4.83-4.89(m,1H)4.66-4.74(m,1H)4.57-4.64(m,1H)4.19-4.29(m,1H)4.00-4.06(m,1H)2.85-2.95(m,1H)2.66-2.78(m,2H)2.55-2.62(m,1H)2.27-2.35(m,1H)1.68-1.98(m,7H)1.53-1.60(m,6H)1.39-1.51(m,5H)1.27(s,9H)1.11(br.s.,2H)0.88-0.98(m,1H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 4.32min m/z[M+H]⁺729.80(MET/CR/1416)。

按照化合物504描述的方法制备化合物505，其在制备HPLC后以26mg(13％)的白色固体形式得到。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.27(s,1H)8.80(s,1H)7.95(s,1H)5.67(br.s.,2H)5.08-5.14(m,1H)4.86-4.95(m,1H)4.75-4.81(m,1H)4.55-4.61(m,1H)4.21-4.38(m,2H)3.92-4.00(m,1H)2.79-2.89(m,1H)2.41-2.61(m,3H)2.17-2.26(m,1H)1.74-1.88(m,3H)1.52-1.65(m,10H)1.28-1.46(m,6H)1.19(s,9H)1.02-1.11(m,2H)0.81-0.88(m,1H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 4.41min m/z[M+H]⁺729.80(MET/CR/1416)。

按照化合物504描述的方法制备化合物506，其在制备HPLC后以49mg(22％)的白色固体形式得到。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.23(s,1H)8.82(s,1H)7.85(s,1H)7.26-7.34(m,3H)7.20-7.24(m,2H)7.01(br.s.,1H)5.61-5.69(m,2H)5.24-5.34(m,2H)5.03-5.07(m,1H)4.88-4.94(m,1H)4.57(t,1H)4.31-4.36(m,1H)4.18-4.24(m,1H)3.88-3.95(m,1H)2.81-2.88(m,1H)2.40-2.57(m,3H)2.16-2.25(m,1H)1.79-1.89(m,2H)1.38-1.54(m,4H)1.22-1.35(m,6H)1.19(s,9H)0.99-1.10(m,2H)0.82-0.90(m,1H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 4.54min m/z[M+H]⁺777.70(MET/CR/1416)。

实施例6：MMQ类似物

6.1前体化合物的合成

1a期：3-(三氟甲氧基)-4-氟-苯基硼酸(89a)和3-氟-4-(三氟甲氧基)-苯基硼酸(89b)

使用下列量在4个密封管中平行进行反应。将2-三氟甲基-氟代苯(901mg,5.0mmol,1.0当量)、双(戊酰)二硼(1.09g,0.43mmol,0.86当量)、甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体(17mg,0.025mmol,0.5mol％)、二叔丁基吡啶(13mg,0.5mmol,10mol％)和四氢呋喃(5mL)装入密封管中。加热反应混合物至80℃并搅拌另外15小时。合并所有四个反应混合物并加入水(16mL)然后加入过碘酸钠(12.8g,60mmol,3当量)。在环境温度下搅拌反应混合物另外15分钟直到注意到不再有泡沫。该时间内形成白色悬浮液。加入1M盐酸(40mL)并在环境温度下搅拌所得混合物2小时。然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。合并有机萃取物，用水(80mL)和盐水(2×80mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。使用庚烷：乙酸乙酯梯度(从纯庚烷至40％乙酸乙酯的庚烷溶液)通过快速柱色谱纯化残留物。合并相关部分并除去溶剂后，分离出962mg(21％)的灰白色固体形式的两种异构体的混合物(化合物89)，将其用于下一步而不进行进一步纯化。LC-MS：纯度83％(UV),t_R 1.87min m/z[M+H]⁺223.90(MET/CR/1278)。

2a期：2-[3-(三氟甲氧基)-4-氟-苯基氨基]-壬-8-烯酸甲酯(90a)和2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)-苯基氨基]-壬-8-烯酸甲酯(90b)：

将2-氨基-壬-8-烯酸甲酯(250mg,1.34mmol,1当量)、醋酸铜(II)(268mg,1.47mmol,1.1当量)、吡啶(0.076mL,2.68mmol,2.0当量)和二氯甲烷(10mL)装入25mL圆底烧瓶。加入分子筛然后加入1a期的异构体89a和89b(600mg,2.68mmol,2.0当量)的混合物。在环境温度下在空气气氛下摇动反应混合物15小时。通过加入1M盐酸酸化反应混合物至pH＝1。用二氯甲烷(3×10mL)反萃取水相。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱使用乙酸乙酯：庚烷梯度(从纯庚烷至3％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残留物。合并相关部分并除去溶剂后，分离出228mg(46％)的浅黄色油状物形式的标题化合物90。将由比例为6:4的3-F-异构体和4-F-异构体组成的混合物用于下一步而不进行进一步纯化。LC-MS：纯度93％(UV),t_R 2.77min m/z[M+H]⁺364.35(MET/CR/1278)。

3a期：2-[3-(三氟甲氧基)-4-氟-苯基氨基]-壬-8-烯酸(91a)和2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)-苯基氨基]-壬-8-烯酸(91b)：

将2a期酯90a和90b(228mg,0.63mmol,1.0当量)和四氢呋喃(7mL)的混合物装入25mL圆底烧瓶。氢氧化锂单水合物(79mg,1.88mmol,3.0当量)溶于水中(7mL)。向反应混合物中滴加该氢氧化物溶液并在环境温度下搅拌所得混合物15小时。在该阶段，反应混合物的LCMS分析显示水解完成。在真空下除去四氢呋喃并用1M盐酸将水相酸化至pH＝1。用二氯甲烷(3×20mL)萃取酸相。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到224mg(100％)的浅黄色半固态形式的异构体混合物(91a和91b)(66:33)，其包含残留的二氯甲烷(<5％w/w)。LC-MS：纯度97％(UV),t_R 2.51min m/z[M+H]⁺350.10(MET/CR/1278)。

6.2大环化合物601和602的合成

1期-化合物93a和93b的合成：

根据以引用的形式以其整体并入本文的共同未决的第12/423,681号美国申请制备化合物92。将来自实施例5.1的3a期的羧酸异构体(91a和91b)的混合物(200mg,0.573mmol,1.1当量)和HATU(237mg,0.625mmol,1.2当量)放入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。冷却反应混合物至0℃，并按顺序加入二异丙基乙胺(0.544mL,3.126mmol,6.0当量)和化合物92(360mg,0.521mmol,1.0当量)。继续搅拌另外2小时。LCMS监测的反应转化显示起始材料的完全消耗。在真空下除去溶剂并且使残留物在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)间分层。用水(4×10mL)进一步洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱使用庚烷：乙酸乙酯梯度(从纯庚烷至40％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残留物。合并相关部分后，真空除去溶剂以得到220mg(39％,灰白色固体)的异构体(93a和93b)混合物形式的标题化合物93。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 5.57min m/z[M+H]⁺985.36(MET/CR/1426)。

2期-化合物601和602的合成：

将1期异构体93a和93b(200mg,0.199mmol,1.0当量)的混合物溶于甲苯(30mL)并加入脱色碳(60mg,～30wt％)。在65℃下加热浆状物20分钟并在还热的时候通过过滤除去碳。将溶液转移至50mL圆底烧瓶并加热反应混合物至65℃。加入詹氏催化剂(0.6mg,1mol％)并在65℃下加热反应混合物另外20分钟，同时通过反应混合物持续鼓入氮气(通过针)。该时间内反应混合物颜色从浅黄色变为淡黄色(LCMS-UV显示87％转化率)。加入另外的催化剂部分(0.3mg,0.5mol％)并搅拌反应混合物另外30分钟。LCMS分析显示某些残留的起始材料(LCMS-UV显示93％转化率)时，继续搅拌另外20分钟。LCMS-UV分析显示起始材料完全消耗。在真空下除去溶剂并通过快速柱色谱使用甲醇：二氯甲烷梯度(从纯二氯甲烷至0.5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残留物。合并相关部分并除去溶剂后，分离112mg的玻璃状固体形式的标题化合物94。通过超临界流体制备色谱(ChiralpakIA(2x 15cm),30％乙醇/0.1％二乙胺/CO₂,100巴,50mL/min,220nm,进样体积：2mL,9mg/mL甲醇)进一步纯化固体以得到2个部分(化合物601和602)。对于每一部分，通过在乙酸乙酯：1M盐酸(1:1,1当量HCl)的混合物中搅拌释放二乙胺盐。收集有机相并真空除去溶剂。

第1部分(t_R 2.56min)：

化合物601,24.7mg(13％)，黄色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.07(s,1H)7.72(d,J＝9.16Hz,1H)7.54(s,1H)7.15(d,J＝9.16Hz,1H)7.06(s,1H)6.96(br.s.,1H)6.48-6.55(m,1H)6.44(t,J＝9.38Hz,1H)6.20(dt,J＝8.85,3.13Hz,1H)5.66-5.80(m,1H)5.58(br.s.,1H)5.01(t,J＝9.54Hz,1H)4.68(t,J＝7.86Hz,1H)4.18-4.24(m,1H)4.08-4.18(m,2H)3.98(s,3H)3.22(spt,J＝6.79Hz,1H)2.74(d,J＝6.26Hz,2H)2.71(s,3H)2.42-2.56(m,1H)2.21(q,J＝8.95Hz,1H)1.93-2.03(m,1H)1.92(d,J＝6.87Hz,1H)1.74-1.83(m,3H)1.59-1.71(m,2H)1.51-1.60(m,1H)1.50(s,3H)1.43-1.48(m,3H)1.41(d,J＝6.87Hz,6H)1.25-1.35(m,3H)0.83(br.s.,2H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 5.34min m/z[M+H]⁺957.36(MET/CR/1426)。

第2部分(t_R 3.15min)：

化合物602,54.7mg(29％)，黄色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.07(s,1H)7.78(d,J＝9.16Hz,1H)7.55(s,1H)7.16(d,J＝9.16Hz,1H)7.06(s,1H)7.02(s,1H)6.57(t,J＝8.54Hz,1H)6.33(dd,J＝11.98,2.67Hz,1H)6.04(dd,J＝8.77,2.06Hz,1H)5.68-5.78(m,1H)5.59(br.s.,1H)5.01(t,J＝9.61Hz,1H)4.69(t,J＝7.93Hz,1H)4.26(d,J＝11.75Hz,1H)4.13-4.18(m,2H)3.96(s,3H)3.23(spt,J＝6.89Hz,1H)2.71-2.78(m,2H)2.70(s,3H)2.41-2.54(m,1H)2.20(q,J＝8.80Hz,1H)1.94-2.04(m,1H)1.90(dd,J＝8.09,6.10Hz,1H)1.75-1.88(m,4H)1.52(br.s.,2H)1.50(s,3H)1.44-1.49(m,3H)1.41(d,J＝7.02Hz,6H)1.28-1.37(m,3H)0.83(d,J＝1.22Hz,2H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 5.34min m/z[M+H]⁺957.36(MET/CR/1426)。

实施例7：吲哚类似物

7.1模块合成

1a期-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚的合成：将1-H-吲哚-5-醇(1.0g,7.5mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)装入50mL圆底烧瓶。将咪唑(1.12g,16.5mmol,2.2当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.24g,8.3mmol,1.1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)并向反应混合物中滴加所得溶液。在环境温度下搅拌反应混合物另外15小时。加入水(40mL)。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取溶液并用水(2×40mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱使用10％乙酸乙酯的庚烷溶液纯化残留物。合并相关部分并真空除去溶剂以得到1.3g(70％收率)的浅黄色固体形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.02(br.s.,1H)7.24(d,J＝8.70Hz,1H)7.18(t,J＝2.75Hz,1H)7.08(d,J＝2.29Hz,1H)6.77(dd,J＝8.62,2.37Hz,1H)6.45(t,J＝2.06Hz,1H)1.02(s,9H)0.20(s,6H)。LC-MS：100％(UV),t_R 2.64min m/z[M+H]⁺248.05(MET/CR/1278)。

2a期-1-甲基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚：将5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚(500mg,2.0mmol,1.0当量)溶于无水四氢呋喃(10mL)并将烧瓶放在冰浴上。分批加入氢化钠(60％油状悬浮液,120mg,3.0mmol,1.5当量)直到气体逸出停止。滴加碘甲烷(568mg,4.0mmol,2.0当量)。搅拌混合物另外1.5小时，然后将其倒在碎冰上。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取浆状物并用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空除去溶剂以得到510mg(95％收率)的浅褐色油状物形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步的纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.16(d,J＝8.70Hz,1H)7.06(d,J＝2.14Hz,1H)7.01(s,1H)6.79(dd,J＝8.62,2.21Hz,1H)6.26-6.45(m,1H)3.76(s,3H)1.01(s,9H)0.20(s,6H)。LC-MS：87％(UV),t_R2.38min m/z[M+H]⁺262.05(MET/CR/1981)。

3a期-1-甲基-1H-吲哚-5-醇的合成：将1-甲基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚(510mg,1.95mmol,1.0当量)溶于无水四氢呋喃(7.5mL)。加入四丁基氟化铵(1.56g,2.34mmol,1.2当量)并在环境温度下搅拌反应混合物1.5小时。真空除去溶剂。乙腈(50mL)并通过过滤除去沉淀的固体。真空浓缩滤液并通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化残留物以得到190mg(34％收率)的浅黄色固体形式的标题化合物，其包含少量的双烷基化副产物(<5％w/w)。将产物用于下一期而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.19(d,J＝8.70Hz,1H)7.01-7.05(m,2H)6.81(dd,J＝8.70,2.44Hz,1H)6.36(d,J＝2.44Hz,1H)4.50(br.s.,1H)3.77(s,3H)。LC-MS：86％(UV),t_R 1.50min m/z[M+H]⁺147.95(MET/CR/1278)。

7.2化合物701和702的合成

1期：根据以引用的形式以其整体并入本文的PCT公开WO2007/015824制备化合物78a。将大环酸78a(10g,15.9mmol,1当量)和甲醇(100mL)装入500mL圆底烧瓶。分批加入20％氢氧化钠水溶液并在70℃下加热反应混合物15小时。真空除去甲醇并用水稀释残留物。冷却反应混合物至0℃并通过滴加2M盐酸水溶液调节pH至2-3。然后用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取水相。合并有机萃取物，用盐水(400mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。将残留物溶于甲醇(80mL)并在回流下用脱色炭(2.0g)处理溶液20min。过滤混合物并真空除去溶剂以得到6.18g(83％收率)的浅褐色泡沫状固体形式的标题化合物78。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.52(br.s.,1H)6.82(d,J＝7.63Hz,1H)5.49(q,1H)5.28(t,J＝9.77Hz,1H)5.10(d,J＝3.36Hz,1H)4.40(d,J＝2.29Hz,1H)4.30(t,J＝7.71Hz,1H)4.13-4.19(m,1H)3.57-3.66(m,2H)2.34-2.44(m,2H)2.13(q,J＝8.85Hz,1H)1.92-1.98(m,2H)1.78-1.89(m,1H)1.60-1.73(m,1H)1.41-1.49(m,2H)1.36-1.41(m,3H)1.35(s,9H)1.21-1.32(m,4H)。LC-MS：92％(UV),t_R 1.76min m/z[M+H]⁺466.15(MET/CR/1278)。

2期：将化合物78(6.18g,9.29mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(60mL)装入250mL圆底烧瓶。加入碘乙烷(2.98g,1.5mL,18.6mmol,2.0当量)和碳酸铯(6.62g,18.6mmol,2.0当量)并在50℃下加热反应混合物1小时。加入水(270mL)并用乙酸乙酯(3×240mL)萃取所得牛奶状混合物。合并有机萃取物，用水(4×270mL)和盐水(270mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到6.0g的泡沫状固体。通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化固体。合并相关部分后真空除去溶剂以得到3.88g(67％收率)的奶油状固体形式的标题化合物78b。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.22(br.s.,1H)5.48-5.57(m,1H)5.35(d,J＝7.78Hz,1H)5.25(t,J＝9.61Hz,1H)4.79(dd,J＝8.16,5.72Hz,1H)4.56(br.s.,1H)4.45-4.51(m,1H)4.03-4.17(m,2H)3.94(d,J＝11.14Hz,1H)3.66(dd,J＝10.99,4.58Hz,1H)2.60(dt,J＝13.35,5.38Hz,1H)2.05-2.25(m,4H)1.81-1.93(m,2H)1.53-1.67(m,2H)1.44-1.51(m,1H)1.42(s,9H)1.28-1.40(m,4H)1.26-1.29(m,1H)1.20(t,J＝7.10Hz,4H)。LC-MS：99％(UV),t_R 1.91minm/z[M+H]⁺494.25(MET/CR/1278)。

3期：将化合物78b(1.73g,3.33mmol,1.0当量)、4-硝基-苯甲酸(0.568g,3.33mmol,1.0当量)、三苯基膦(1.76g,6.66mmol,2.0当量)和无水四氢呋喃(86mL)装入250mL圆底烧瓶。在冰浴上冷却反应混合物并滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD,1.38mL,6.66mmol,2.0当量)。除去冷却浴并在环境温度下继续搅拌另外3小时直到t.l.c.和LCMS分析显示起始材料完全消耗。添加饱和碳酸氢钠水溶液(11mL)并搅拌反应混合物另外5分钟。然后用二氯甲烷(3×35mL)萃取反应混合物。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱使用30％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂纯化残留物。合并相关部分并除去溶剂后，分离出1.7g(79％收率)的褐色油状物形式的标题化合物78c。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.23-8.27(m,2H)8.19-8.23(m,2H)7.10(br.s.,1H)5.65(t,J＝5.65Hz,1H)5.47(td,J＝11.06,5.04Hz,1H)5.34(d,J＝8.09Hz,1H)5.17(t,J＝9.69Hz,1H)5.04(d,J＝8.70Hz,1H)4.62(t,J＝7.48Hz,1H)4.36(dd,J＝12.28,5.87Hz,1H)3.87(d,J＝12.21Hz,1H)3.65-3.73(m,2H)2.98(d,J＝14.34Hz,1H)2.23-2.35(m,2H)2.15(q,1H)1.91-2.03(m,3H)1.68-1.78(m,2H)1.47-1.56(m,2H)1.46(s,9H)1.38-1.44(m,1H)1.14-1.25(m,3H)1.05(t,J＝7.17Hz,3H)。LC-MS：92％(UV),t_R 2.14min m/z[M+Na]⁺664.95(MET/CR/1981)。

4期：将化合物78c(1.7g,2.51mmol,1.0当量)、甲醇(42mL)、水(42mL)和四氢呋喃(85mL)装入100mL圆底烧瓶并在冰浴上冷却反应混合物5分钟。向反应混合物中滴加5M氢氧化锂水溶液(12.6mL,12.6mmol,5.0当量)并在冰浴上继续搅拌。通过t.l.c.(UV和茚三酮染色)定期监测反应程度。1小时后，反应看似完成。通过添加1M醋酸水溶液使反应混合物变成中性，然后用二氯甲烷(3x 35mL)萃取。合并有机萃取物，用饱和碳酸氢钠水溶液(85mL)、水(70mL)和盐水(70mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂以得到1.06g(85％收率)的奶油状泡沫形式的期望产物78d。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.31(br.s.,1H)5.57(td,J＝9.84,7.32Hz,1H)5.29(d,J＝9.61Hz,1H)5.21-5.27(m,1H)4.90(d,J＝10.68Hz,1H)4.76(d,J＝8.85Hz,1H)4.44-4.54(m,2H)4.09-4.18(m,2H)3.90(dd,J＝11.06,4.35Hz,1H)3.75(d,J＝11.14Hz,1H)2.44(d,J＝14.19Hz,1H)2.05-2.25(m,4H)1.77-1.88(m,2H)1.64-1.75(m,1H)1.54(dd,J＝9.61,5.34Hz,1H)1.44(s,9H)1.37-1.43(m,2H)1.26-1.37(m,4H)1.24(t,J＝7.10Hz,3H)。LC-MS：90％(UV),t_R 2.01min,m/z[M+Na]⁺516.15(MET/CR/1278)。

5期：将化合物78d(200mg,0.39mmol,1.0当量)和无水甲苯(1.0mL)装入10mL小瓶。作为单份添加4-溴-苯磺酰氯(115mg,0.43mmol,1.1当量)并在冰浴上冷却反应混合物5分钟。将叔丁醇钾(54mg,0.47mmol,1.2当量)溶于四氢呋喃(0.4mL)并向冷反应混合物滴加所得溶液。在环境温度下搅拌反应混合物15小时。由于反应未完全，添加另外的叔丁醇钾(0.4当量)并继续搅拌另外15小时。然后用1M氢氧化钠水溶液(0.5mL)、1M盐酸(0.5mL)和水(0.5mL)洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/庚烷梯度(从纯庚烷至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残留物。合并相关部分并除去溶剂后，分离出灰白色固体形式的119mg(42％收率)的期望产物95a。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.83(d,J＝8.70Hz,2H)7.72(d,J＝8.70Hz,2H)6.90(s,1H)5.50(td,J＝10.76,5.19Hz,1H)5.28(d,J＝8.24Hz,1H)5.15-5.24(m,2H)4.80(dd,J＝9.00,1.68Hz,1H)4.48-4.56(m,1H)4.24(dd,J＝12.13,6.03Hz,1H)4.07-4.17(m,1H)3.95-4.04(m,1H)3.78-3.87(m,1H)2.67(d,J＝14.50Hz,1H)2.21-2.35(m,1H)2.04-2.18(m,2H)1.91-2.04(m,3H)1.69-1.75(m,1H)1.60-1.69(m,1H)1.48-1.53(m,1H)1.44(s,9H)1.34-1.40(m,1H)1.28-1.33(m,3H)1.23-1.25(m,1H)1.20(t,J＝7.10Hz,3H)。LC-MS：纯度98％(UV),t_R 2.58min,m/z[M+Na]⁺734.15/736.00(MET/CR/1278)。

6期：将1-甲基-1H-吲哚-5-醇(31mg,0.21mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)装入10mL小瓶并在冰浴上冷却溶液至5℃。分批加入氢化钠(60％的油悬浮液,8.8mg,0.22mmol,1.1当量)并在环境温度下搅拌反应混合物另外20分钟。将化合物95a(150mg,0.21mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)并向反应混合物滴加该溶液。在环境温度下搅拌反应混合物另外5小时。由于转化缓慢，加入碳酸铯(68mg,0.21mmol,1.0当量)并在50℃下继续搅拌16小时。使反应混合物冷却至环境温度并用水(12mL)稀释。用乙酸乙酯(2x 12mL)萃取水相。用水(2x 10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物并真空除去溶剂。通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化残留物。合并相关部分并真空除去溶剂以得到42mg(51％未校正的收率)的白色固体形式的标题化合物96a，其包含残留的起始材料(<10％w/w)。将该固体用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.22(d,J＝8.85Hz,1H)7.11(s,1H)7.04(d,J＝3.05Hz,1H)7.01(s,1H)6.85(dd,J＝8.70,2.29Hz,1H)6.41(d,J＝3.05Hz,1H)5.48-5.57(m,2H)5.44-5.48(m,1H)5.22-5.29(m,1H)4.99-5.09(m,1H)4.84-4.92(m,1H)4.56-4.65(m,1H)4.06-4.20(m,3H)3.94-4.03(m,1H)3.83-3.94(m,1H)3.77(s,3H)2.82-2.91(m,1H)2.08-2.32(m,5H)1.83-1.98(m,2H)1.72-1.82(m,1H)1.60-1.69(m,1H)1.52-1.60(m,1H)1.39-1.47(m,9H)1.14-1.34(m,5H)。LC-MS：纯度89％(UV),t_R 2.47min,m/z[M+Na]⁺645.30(MET/CR/1278)。

7期：将化合物96a(42mg,0.07mmol,1.0当量)、四氢呋喃(0.4mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)装入10mL小瓶。分批添加氢氧化锂单水合物(17mg,0.40mmol,6.0当量)并在40℃下加热反应混合物4小时。在环境温度下继续搅拌16小时。真空除去溶剂并用水(5mL)稀释残留物。加入0.5M盐酸(2mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取该溶液。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空除去溶剂以得到39mg(97％收率)的浅黄色固体形式的标题化合物96，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.05-7.10(m,1H)7.12(d,J＝8.85Hz,1H)7.01(br.s.,1H)6.95(d,J＝2.75Hz,1H)6.74(dd,J＝8.70,2.29Hz,1H)6.32(d,J＝2.75Hz,1H)5.43-5.59(m,1H)5.32-5.43(m,1H)5.10-5.19(m,1H)4.84-4.96(m,1H)4.56-4.70(m,1H)4.36-4.47(m,1H)3.91-4.06(m,1H)3.69-3.76(m,1H)3.68(s,3H)2.43-2.59(m,1H)2.23-2.40(m,1H)1.88-2.19(m,3H)1.60-1.85(m,2H)1.38-1.58(m,3H)1.35(s,9H)1.06-1.32(m,6H)。LC-MS：纯度92％(UV),t_R 2.21min,m/z[M+Na]⁺617.40(MET/CR/1278)。

8期：将化合物96(39mg,0.07mmol,1.0当量)和二氯乙烷(0.7mL)装入7mL小瓶。作为单份加入1,1-羰基二咪唑(13.0mg,0.08mmol,1.2当量)并在50℃下加热悬浮液1.5小时。作为单份加入N,N-二甲基磺胺(12mg,0.10mmol,1.5当量)，然后滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(18mg,0.11mmol,1.5当量)。在50℃下继续搅拌5小时，然后在环境温度下搅拌15小时。真空除去溶剂并通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/庚烷/甲酸(40:60:1)作为洗脱剂纯化残留物。合并相关部分并真空除去溶剂以得到10mg(22％收率)的灰白色泡沫状固体形式的标题化合物701。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.94-10.06(m,1H)7.19-7.26(m,1H)7.09-7.19(m,1H)7.04-7.07(m,1H)7.00-7.04(m,1H)6.80-6.89(m,1H)6.35-6.44(m,1H)5.66-5.79(m,1H)5.26-5.35(m,1H)5.06-5.17(m,1H)4.96-5.05(m,1H)4.58-4.65(m,1H)4.32-4.43(m,1H)4.24-4.32(m,1H)3.81-3.98(m,1H)3.77(s,3H)2.88(s,6H)2.55-2.63(m,1H)2.44-2.51(m,1H)2.22-2.32(m,1H)1.76-1.96(m,4H)1.67-1.75(m,1H)1.53-1.67(m,2H)1.46-1.53(m,1H)1.42(s,9H)1.33-1.39(m,3H)1.28-1.33(m,1H)。LC-MS：纯度92％(UV),t_R 4.89min,m/z[M+Na]⁺723.40(MET/CR/1416)。

按照本文所述方法制备化合物702。快速柱色谱后得到85mg(88％)米色固体产物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.11(br.s.,1H)7.51(d,J＝8.54Hz,1H)6.99(d,J＝2.90Hz,1H)6.84(d,J＝15.11Hz,1H)6.74(dd,J＝8.55,1.98Hz,1H)6.42(d,J＝2.75Hz,1H)5.68-5.76(m,1H)5.27(d,J＝8.09Hz,1H)5.11(br.s.,1H)5.01(t,J＝9.54Hz,1H)4.59(t,J＝7.63Hz,1H)4.42(t,J＝8.39Hz,1H)4.30(d,J＝10.99Hz,1H)3.89(d,J＝8.24Hz,1H)3.75(s,3H)2.44-2.63(m,3H)2.26-2.35(m,1H)1.87-1.98(m,2H)1.76-1.87(m,2H)1.56-1.61(m,1H)1.52(d,J＝10.68Hz,1H)1.49(s,3H)1.42-1.48(m,2H)1.40(s,9H)1.35-1.38(m,3H)1.31(d,J＝8.24Hz,3H)0.79-0.86(m,2H)。LC-MS：纯度99％(UV),t_R 5.01min m/z[M+Na]⁺734.45(MET/CR/1416)。

实施例8:芳基四唑类似物

8.1模块合成

5-苯基-四唑的制备：将苯甲腈(410mg,3.97mmol,1.0当量)和二甲苯(6mL)装入20mL压力管中。加入叠氮化钠(1.30g,19.9mmol,5.0当量)和三乙胺盐酸盐(1.67g,11.9mmol,3.0当量)并将悬浮液加热回流16小时。使反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(36mL)和10％柠檬酸水溶液(24mL)间分层。用水(2×12mL)和盐水(2x 12mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到516mg(89％收率)的米色固体形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm8.04(dd,J＝7.48,1.98Hz,2H)7.57-7.65(m,3H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 1.29min,m/z[M+H]⁺146.90(MET/CR/1278)。

5-(4-甲氧基-苯基)-四唑的制备：将4-甲氧基-苯甲腈(550mg,4.01mmol,1.0当量)和二甲苯(6mL)放入20mL压力管中。加热叠氮化钠(1.30g,19.9mmol,5.0当量)和三乙胺盐酸盐(1.67g,11.9mmol,3.0当量)并将悬浮液加热回流16小时。使反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(36mL)和10％柠檬酸水溶液(24mL)间分层。用水(2×12mL)和盐水(2×12mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到531mg(75％收率)的米色固体形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.98(d,J＝9.00Hz,2H)7.16(d,J＝8.85Hz,2H)3.84(s,3H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 1.40min,m/z[M+H]⁺176.95(MET/CR/1278)。

5-(3-噻唑-2-基-苯基)-四唑的制备：将3-(噻唑-2-基)-苯甲腈(400mg,1.93mmol,1.0当量)和二甲苯(6mL)装入20mL压力管中。加入叠氮化钠(0.635g,9.7mmol,5.0当量)和三乙胺盐酸盐(0.815g,5.8mmol,3.0当量)并将悬浮液加热回流16小时。使反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(36mL)和10％柠檬酸水溶液(24mL)间分层。用水(2×12mL)和盐水(2×12mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到340mg(76％收率)的米色固体形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.65(s,1H)8.15(dt,J＝7.78,1.83Hz,2H)8.02(d,J＝3.20Hz,1H)7.90(d,J＝3.20Hz,1H)7.75(t,J＝7.78Hz,1H)。LC-MS：纯度99％(UV),t_R 1.56min,m/z[M+H]⁺229.90(MET/CR/1278)。

8.2化合物801-805的合成

已经在上面7.2节中描述了1至5期中间体的制备。

6期：将化合物95a(120mg,0.16mmol,1.0当量)、5-苯基-四唑(71mg,0.48mmol,3.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)装入12mL小瓶。分批加入碳酸钠(104mg,0.96mmol,6.0当量)并在60℃下加热反应混合物15小时。用水(24mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×18mL)萃取。用水(3×12mL)和盐水(12mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到98mg(98％收率)的黄色油状物形式的标题化合物97a。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.05-8.14(m,2H)7.40-7.50(m,3H)7.27(br.s.,1H)5.61-5.74(m,1H)5.46-5.57(m,1H)5.35(d,J＝8.09Hz,1H)5.18-5.28(m,1H)4.95-5.07(m,1H)4.44-4.53(m,1H)4.35-4.44(m,1H)4.19-4.25(m,1H)4.15(d,J＝7.17Hz,1H)4.06-4.12(m,1H)3.05-3.20(m,1H)2.72-2.83(m,1H)2.05-2.26(m,3H)1.79-1.94(m,2H)1.58-1.72(m,1H)1.49-1.58(m,1H)1.33-1.48(m,6H)1.30(s,9H)1.24-1.28(m,3H)。LC-MS：纯度92％(UV),t_R 2.35min,m/z[M+Na]⁺644.30(MET/CR/1278)。

7期：将化合物97a(109mg,0.16mmol,1.0当量)、四氢呋喃(0.8mL)、甲醇(0.4mL)和水(0.4mL)装入10mL小瓶。分批添加氢氧化锂单水合物(40mg,0.95mmol,6.0当量)并在环境温度下搅拌16小时。真空除去溶剂并用乙酸乙酯(5mL)稀释残留物。加入水(5mL)并用1M盐酸调节水相的pH至2-3。收集有机相并用乙酸乙酯(2×5mL)进一步萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空除去溶剂以得到88mg(94％收率)的灰白色固体形式的标题化合物97，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.08(br.s.,2H)7.48-7.57(m,1H)7.44(br.s.,3H)5.65-5.85(m,1H)5.56(br.s.,1H)5.33-5.43(m,1H)5.16-5.28(m,1H)4.92-5.09(m,1H)4.44(br.s.,2H)4.16-4.29(m,1H)2.97-3.20(m,1H)2.75-2.93(m,1H)2.21(br.s.,2H)2.08-2.15(m,1H)1.83(br.s.,2H)1.59(br.s.,2H)1.32-1.46(m,5H)1.26-1.31(m,9H)1.23-1.25(m,2H)。LC-MS：纯度95％(UV),t_R 2.12min,m/z[M+Na]⁺612.25(MET/CR/1278)。

8期：将化合物97(88mg,0.15mmol,1.0当量)和二氯乙烷(1.6mL)装入7mL小瓶。作为单份加入1,1-羰基二咪唑(37mg,0.22mmol,1.5当量)并在50℃下加热悬浮液1.5小时。作为单份加入甲基环丙基磺胺(30mg,0.22mmol,1.5当量)，然后滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(51mg,0.33mmol,1.5当量)。在50℃下继续搅拌5小时。真空除去溶剂并通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/庚烷/甲酸(40:60:1)作为洗脱剂纯化残留物。合并相关部分并真空除去溶剂以得到71mg(67％收率)的灰白色泡沫状固体形式的标题化合物801。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.18(s,1H)8.12(d,J＝3.51Hz,1H)7.44-7.50(m,3H)7.12(s,1H)5.73(d,J＝8.24Hz,2H)5.04(d,J＝9.31Hz,2H)4.89(t,J＝7.55Hz,1H)4.69(d,J＝11.29Hz,1H)4.19-4.28(m,2H)3.05-3.17(m,1H)2.85-2.97(m,1H)2.46-2.64(m,1H)2.24(q,J＝8.49Hz,1H)1.86-1.97(m,2H)1.75-1.84(m,2H)1.61-1.72(m,1H)1.53(br.s.,2H)1.50(s,3H)1.48(br.s.,1H)1.42(d,J＝0.92Hz,2H)1.30-1.39(m,3H)1.30(br.s.,1H)1.19(s,9H)0.84(d,J＝1.53Hz,2H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 4.92min,m/z[M+Na]⁺733.40(MET/CR/1416)。

将化合物801(64.0mg,0.086mmol,1当量)溶于二噁烷(0.45mL)。滴加4M HCl的二噁烷溶液(0.21mL,0.860mmol,10当量)并在环境温度下搅拌反应混合物15小时直到部分的LCMS显示反应完成。真空除去溶剂以得到52mg(99％收率)的浅黄色固体形式的化合物A68。将该固体用于下一步而不进行进一步纯化。LC-MS：纯度100％(UV),t_R1.68min,m/z[M+H]⁺611.25(MET/CR/1981)。

使化合物A68(52mg,0.080mmol,1.0当量)在乙酸乙酯(1mL)和碳酸氢钠水溶液(1mL)间分层。搅拌两相混合物10分钟，然后收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并真空除去溶剂。用二氯甲烷稀释残留物(2.6mL,预先用空气脱气30分钟)并将溶液转移至10mL小瓶。加入苯基硼酸(31mg,0.24mmol,3.0当量)、吡啶(0.065mL,0.81mmol,10当量)、吡啶N-氧化物(119mg,1.21mmol)和醋酸铜(II)(31mg,0.16mmol,2.0当量)并在空气气氛下搅拌反应混合物15小时。加入乙酸乙酯(10mL)导致蓝绿色固体沉淀，通过过滤除去该沉淀。真空浓缩滤液并通过快速柱色谱使用使用乙酸乙酯/庚烷/甲酸(50:50:1)作为洗脱剂纯化残留物。合并相关部分并真空除去溶剂以得到22mg(39％收率)的米色固体形式的化合物802。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.23(s,1H)8.01-8.18(m,2H)7.69-7.85(m,1H)7.40-7.52(m,3H)6.91-7.02(m,2H)6.51-6.64(m,1H)6.30-6.44(m,1H)5.64-5.85(m,2H)4.93-5.12(m,1H)4.52-4.72(m,6H)4.29-4.47(m,2H)4.11-4.20(m,1H)2.84-3.00(m,1H)2.59-2.72(m,1H)2.46-2.59(m,1H)2.07-2.16(m,1H)1.74-2.00(m,6H)1.51(s,3H)1.44-1.55(m,2H)1.36-1.43(m,2H)0.80-0.87(m,2H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 4.95min m/z[M+H]⁺687.21(MET/CR/1416)。

使用上面制备化合物801或802所述的方法制备化合物803-805。

得到103mg(74％收率)的白色泡沫。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.27(s,1H)8.04(d,J＝8.54Hz,2H)7.53(s,1H)6.97(d,J＝8.85Hz,2H)5.64-5.75(m,2H)5.17(d,J＝7.78Hz,1H)5.01(t,J＝9.46Hz,1H)4.88(t,J＝7.55Hz,1H)4.66(d,J＝11.29Hz,1H)4.26(d,J＝4.12Hz,2H)3.86(s,3H)3.03-3.19(m,1H)2.76-2.91(m,1H)2.45-2.62(m,1H)2.17-2.32(m,1H)1.85-1.94(m,2H)1.71-1.82(m,2H)1.49(s,3H)1.41-1.47(m,2H)1.38-1.41(m,3H)1.32-1.37(m,2H)1.29(d,J＝6.26Hz,2H)1.21(s,9H)0.81-0.83(m,2H)。LC-MS：纯度98％(UV),t_R 4.90min m/z[M+Na]⁺763.25(MET/CR/1416)。

得到3.2mg(4％收率)的白色泡沫。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.02(d,J＝8.55Hz,2H)7.40-7.53(m,1H)6.98-7.08(m,2H)6.95(d,J＝8.70Hz,2H)6.38-6.64(m,1H)6.11-6.38(m,1H)5.64-5.81(m,2H)5.04(t,J＝9.46Hz,1H)4.57-4.69(m,1H)4.37-4.45(m,1H)4.30-4.37(m,1H)3.86-3.90(m,1H)3.86(s,3H)2.88-2.97(m,1H)2.65-2.76(m,1H)2.47-2.60(m,1H)2.10-2.17(m,1H)1.87-1.99(m,3H)1.75-1.87(m,3H)1.53-1.62(m,5H)1.51(s,3H)1.44(br.s.,3H)1.30(br.s.,2H)0.82-0.87(m,2H)。LC-MS：纯度88％(UV),t_R 4.89min m/z[M+H]⁺717.25(MET/CR/1416)。

得到26mg(14％收率)的白色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.22(br.s.,1H)8.76(br.s.,1H)8.23(d,J＝7.78Hz,1H)8.07(d,J＝7.78Hz,1H)7.94(d,J＝2.90Hz,1H)7.58(t,J＝7.78Hz,1H)7.42(d,J＝3.05Hz,1H)7.35(br.s.,1H)5.77(d,J＝5.34Hz,1H)5.69-5.76(m,1H)5.02-5.10(m,2H)4.99(d,J＝8.09Hz,1H)4.71(d,J＝10.68Hz,1H)4.25(dd,J＝11.22,5.11Hz,1H)4.19(t,J＝9.84Hz,1H)3.06-3.13(m,1H)2.95(dt,J＝13.89,6.79Hz,1H)2.54-2.65(m,1H)2.22-2.29(m,1H)1.95(t,J＝6.71Hz,1H)1.84-1.92(m,1H)1.77-1.84(m,2H)1.56-1.62(m,2H)1.55(br.s.,1H)1.52(s,3H)1.40-1.51(m,3H)1.28-1.40(m,3H)1.14(s,9H)0.85(br.s.,2H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 5.01min m/z[M+Na]⁺794.40(MET/CR/1416)。

实施例9：喹唑啉类似物

9.1模块合成

1b期-2-羟基-3-甲基-4-氨基-5-氰基-苯甲酸乙酯：将乙醇装入1L的3颈瓶中并将溶剂升温至50℃。在30分钟内分小批加入钠(3.27g,142.2mmol,2.05当量)。继续加热直至所有钠块都溶解。然后冷却反应混合物至0℃，并滴加丙酰乙酸乙酯(10g,69.4mmol,1.0当量)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后分批加入乙氧基亚甲基丙二腈(8.47g,69.4mmol,1.0当量)。将反应混合物加热回流另外2小时，然后在15小时内在搅拌的条件下冷却至环境温度。通过缓慢添加1.5M盐酸中和溶液至pH＝7。然后真空除去溶剂。用水(50mL)粉碎残留物并通过过滤收集获得的固体。用5％乙酸乙酯的庚烷溶液洗涤粗制固体，过滤并在高真空下干燥以得到11.9g(78％收率)的黄橙色粉末形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 11.69(s,1H)7.94(s,1H)4.75(br.s.,2H)4.38(q,J＝7.17Hz,2H)2.07(s,3H)1.41(t,J＝7.10Hz,3H)。LC-MS：纯度89％(UV),t_R 2.09min m/z[M+H]⁺220.95(MET/CR/1278)。

2b期-2-羟基-3-甲基-4-氨基-5-氰基-苯甲酸：将氢氧化锂单水合物(4.54g,108.2mmol,2.0当量)溶于水(75mL)中。用乙醇(75mL)稀释溶液并分批加入2-羟基-3-甲基-4-氨基-5-氰基-苯甲酸乙酯(11.91g,54.07mmol,1.0当量)。在80℃下加热反应混合物4小时使其冷却至环境温度。真空除去溶剂并且使残留物在水(80mL)和乙酸乙酯/庚烷(1:1,80mL)间分层。收集水层，用1.5M盐酸酸化至pH＝5，并用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到9.56g(92％收率)的黄色固体形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,MeOD)δppm 7.88(br.s.,1H)2.04(s,3H)。LC-MS：纯度88％(UV),t_R 1.46min m/z[M+H]⁺193.00(MET/CR/1278)。

3b期-2-甲基-3-羟基-5-氰基-苯胺：将2-羟基-3-甲基-4-氨基-5-氰基-苯甲酸(9.56g,49.74mmol,1.0当量)和喹啉(25mL)装入50mL圆底烧瓶。在170℃下加热悬浮液2小时直到气体逸出停止。冷却溶液至环境温度并加入1M氢氧化钠水溶液。用己烷(3x 250mL)洗涤水相以除去喹啉。然后用1.5M盐酸酸化水相至pH＝5导致固体形成，通过过滤收集该固体。用乙酸乙酯(2×200mL)进一步萃取水相。将固体溶于合并的有机萃取物并用盐水(200mL)洗涤所得溶液，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到6.41g(86％收率)的暗黄色固体形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,MeOD)δppm 7.07(d,J＝8.54Hz,1H)6.21(d,J＝8.54Hz,1H)2.00(s,3H)。LC-MS：纯度998％(UV),t_R 1.25min m/z[M+H]⁺148.90(MET/CR/1278)。

4b期-2-甲基-3-甲氧基-5-氰基-苯胺：将2-甲基-3-羟基-5-氰基-苯胺(6.4g,43.2mmol,1.0当量)、碳酸钾(5.9g,43.2mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)装入250mL烧瓶。加入碘甲烷(3.2g,51.8mmol,1.2当量)并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。用水(400mL)稀释反应混合物并用30:1乙酸乙酯/庚烷(3×150mL)萃取。用水(2x200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到5.34g(76％)的褐色粘稠状固体形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,MeOD)δppm 7.25(d,J＝8.85Hz,1H)6.42(d,J＝8.85Hz,1H)3.83(s,3H)2.01(s,3H)。LC-MS：纯度96％(UV),t_R 1.57min m/z[M+H]⁺162.85(MET/CR/1981)。

5b期-2-氨基-3-甲基-4-甲氧基-苯甲酰胺：将2-甲基-3-甲氧基-5-氰基-苯胺(1.0g,6.15mmol,1.0当量)溶于乙醇(8mL)。加入2M氢氧化钠溶液(8mL,15.4mmol,2.5当量)并在回流下搅拌反应混合物8小时。使反应混合物冷却1小时并通过过滤收集沉淀固体。在高压下进一步干燥奶油状固体4小时。产物1：629mg(57％收率)。在回流下过夜加热滤液另外15小时。使反应混合物冷却至环境温度，导致更多的奶油状固体沉淀产生，通过过滤收集该沉淀并在高真空下干燥4小时。产物2：112mg(10％收率)。分离出总共741mg(67％收率)的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.62(br.s.,1H)7.47(d,J＝8.85Hz,1H)6.91(br.s.,1H)6.51(s,2H)6.24(d,J＝8.85Hz,1H)3.75(s,3H)1.89(s,3H)。LC-MS：纯度97％(UV),t_R 1.24min m/z[M+H]⁺180.95(MET/CR/1278)。

6b期-2-[(3-异丙基-噻唑-2-基)-碳基氨基]-3-甲基-4-甲氧基-苯甲酰胺：在环境温度下向4-异丙基-噻唑-2-羧酸(742mg,4.2mmol,1.2当量)的甲苯(7.5mL)溶液中滴加草酰氯(1.1mL,12.6mmol,3.6当量)。在环境温度下继续搅拌直到鼓泡停止。然后将反应混合物加热回流另外1小时。用甲醇淬灭的部分的LCMS分析显示酸完全转化为酰氯。使反应混合物冷却至环境温度并真空除去溶剂。用无水二噁烷(7.5mL)稀释残留物。滴加二异丙基乙胺(1.2mL,7.0mmol,2.0当量)，然后滴加2-氨基-3-甲基-4-甲氧基-苯甲酰胺(629mg,3.49mmol,1.0当量)。在环境温度下搅拌反应混合物15小时。LCMS分析显示起始材料完全转化为产物。真空除去溶剂并用乙酸乙酯(15mL)溶解残留物。用饱和碳酸氢钠水溶液(9mL)、水(9mL)和盐水(9mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到642mg(55％收率,产物1)的浅褐色固体形式的标题化合物。

用乙酸乙酯(3×15mL)进一步萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到260mg(22％收率,产物2)的白色固体形式的标题化合物。产物1和2均显示类似的分析。分离出总共902mg(78％收率)的标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.26(s,1H)7.93(s,1H)7.69(s,1H)7.56(d,J＝8.70Hz,1H)7.45(s,1H)6.96(d,J＝8.70Hz,1H)3.87(s,3H)3.13(spt,J＝6.87Hz,1H)2.00(s,3H)1.31(d,J＝6.87Hz,6H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 1.91min m/z[M+H]⁺334.05(MET/CR/1278)。

7b期-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉：将5b期中间体(903mg,2.71mmol,1.0当量)、乙醇(10mL)和水(10mL)装入50mL圆底烧瓶。加入碳酸钠(717mg,6.77mmol,2.5当量)并在回流下搅拌反应混合物3小时。使反应混合物冷却16小时以使产物缓慢沉淀。通过过滤收集固体，用少量冷乙醇冲洗滤饼。在高真空下进一步干燥得到666mg(78％收率)的白色粉末形式的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.09(br.s.,1H)8.21(d,J＝8.70Hz,1H)7.16(s,1H)7.11(d,J＝8.85Hz,1H)3.99(s,3H)3.15(spt,J＝6.79Hz,1H)2.54(s,3H)1.36(d,J＝7.02Hz,6H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 2.41min m/z[M+H]⁺316.00(MET/CR/1278)。

8b期-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉：将2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉(100mg,0.35mmol,1.0当量)装入10mL小瓶。加入氧氯化磷(1.5mL)并在90℃下搅拌反应混合物2小时。通过¹H NMR监测反应混合物显示起始材料完全消耗。使反应混合物冷却至环境温度并在真空下除去溶剂。用乙酸乙酯(20mL)稀释残留物并冷却反应混合物至0℃。分批加入2M氢氧化钠水溶液直到水相的pH为14。用乙酸乙酯(3×50mL)进一步萃取水相。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空除去溶剂以得到108mg(93％)的浅褐色固体形式的标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.21(d,J＝9.16Hz,1H)7.75(d,J＝9.31Hz,1H)7.61(s,1H)4.06(s,3H)3.18(spt,J＝6.87Hz,1H)2.57(s,3H)1.33(d,J＝6.87Hz,6H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 1.69min m/z[M+H]⁺333.95(MET/CR/1278)。

9.2化合物901的合成

1期-(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2-(3’-异丙基-噻唑-2基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-氧基]-脯氨酸：将(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-脯氨酸(84)(35mg,0.157mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)装入10mL小瓶并冷却反应混合物至0℃。分批加入氢化钠(60％分散在油中,12mg,0.317mmol,2.0当量)并搅拌反应混合物另外10分钟。分批加入2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉(50mg,0.157mmol,1.0当量)。继续在环境温度下搅拌2小时。用甲醇(1mL)淬灭反应混合物并搅拌30min。加入水(4mL)并用1M盐酸酸化水相至pH＝3，导致固体形成，通过过滤收集该固体。在高真空下进一步干燥得到57mg(72％收率)的灰色固体形式的标题化合物84a，其包含一些2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-甲氧基-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉(～8％w/w)。将产物用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.97(d,J＝9.16Hz,2H)7.21(t,1H)7.07(d,J＝11.44Hz,1H)6.05(d,1H)4.45-4.73(m,1H)4.33(t,0H)3.97(d,J＝2.44Hz,3H)3.83-3.96(m,2H)3.23-3.43(m,1H)2.67-2.80(m,1H)2.64(s,3H)2.53-2.62(m,1H)1.76-1.83(m,1H)1.44(s,9H)1.38(t,J＝4.96Hz,6H)。LC-MS：纯度80％(UV),t_R 2.17min m/z[M+H]⁺529.30(MET/CR/1278)。

2期：在氮气下将(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2-(3’-异丙基-噻唑-2基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-氧基]-脯氨酸(84a)(528mg,0.208mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)装入25mL圆底烧瓶。在0℃下加入HATU(103mg,0.270mmol,1.3当量)和二异丙基乙胺(0.217mL,1.248mmol,6.0当量)并在环境温度下搅拌反应混合物另外30分钟。在15分钟内在0℃下滴加预先溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1’-甲基)环丙烷-磺胺盐酸盐(244mg,0.208mmol,1.0当量)，并在环境温度下继续搅拌2小时。LCMS检测的反应转化显示起始材料完全消耗。在真空下除去溶剂并且使残留物在水(12mL)和乙酸乙酯(12mL)间分层。分离相并用乙酸乙酯(2×10mL)进一步萃取水相。用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂以得到150mg(95％粗收率)的标题化合物84b，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.98(br.s.,1H)7.91(d,J＝9.00Hz,1H)7.29-7.48(m,1H)7.16(d,J＝9.16Hz,1H)7.02-7.10(m,1H)5.95(br.s.,1H)5.70-5.85(m,1H)5.17-5.34(m,1H)5.05(d,J＝10.53Hz,1H)4.39(t,J＝8.01Hz,1H)3.92(s,3H)3.86-3.91(m,1H)3.76(d,J＝12.66Hz,1H)3.24(dt,J＝13.73,6.87Hz,1H)2.70-2.77(m,3H)2.38-2.54(m,1H)2.14-2.28(m,1H)1.82-2.02(m,1H)1.70-1.82(m,1H)1.58-1.70(m,1H)1.47(s,3H)1.38-1.45(m,9H)1.34-1.36(m,2H)1.31-1.33(m,6H)0.73-0.87(m,2H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 2.36min m/z[M+H]⁺754.90(MET/CR/1981)。

3期：将化合物84b(160mg,0.211mmol,1.0当量)和二噁烷(1.5mL)装入10mL小瓶。滴加4M HCl的二噁烷(1.5mL)溶液，并在环境温度下搅拌反应混合物1小时。LCMS分析显示起始材料完全消耗。在真空下除去溶剂并在高真空下进一步干燥残留物4小时以得到137mg(99％收率)的黄色固体形式的标题化合物92a。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 1.48min m/z[M+H]⁺655.30(MET/CR/1981)。

4期：在氮气下将(2S)-2-(3-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸(55mg,0.209mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2.1mL)装入10mL小瓶。在0℃下添加HATU(103mg,0.271mmol,1.3当量)和二异丙基乙胺(0.22mL,1.26mmol,6.0当量)并在环境温度下搅拌反应混合物另外30分钟。作为单份添加化合物92a(HCl盐,137mg,0.21mmol,1.0当量)并在环境温度下继续搅拌另外2小时。通过LCMS监测反应转化显示起始材料完全消耗。在真空下除去溶剂并且使残留物在乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)间分层。用水(5mL×4)进一步洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度纯化残留物。合并相关部分后，在真空下除去溶剂以得到72mg(38％)的黄色固体形式的标题化合物92b。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.17(br.s.,1H)7.83(d,J＝8.85Hz,1H)7.39(br.s.,1H)7.15(d,J＝9.00Hz,1H)6.36(br.s.,2H)6.13-6.25(m,2H)5.71-5.87(m,2H)5.22(d,J＝17.09Hz,1H)5.10(d,J＝10.53Hz,1H)4.98(d,J＝17.09Hz,1H)4.92(d,J＝9.92Hz,1H)4.57-4.84(m,1H)4.50(t,J＝8.24Hz,1H)4.04-4.20(m,3H)3.99(s,3H)3.18-3.34(m,1H)2.64(s,3H)2.42-2.59(m,2H)2.13(q,J＝8.80Hz,1H)1.94-2.03(m,2H)1.60-1.87(m,4H)1.52-1.60(m,1H)1.51(s,3H)1.43-1.50(m,2H)1.39(d,J＝5.95Hz,6H)1.28-1.37(m,3H)1.21-1.27(m,3H)0.91(d,J＝6.41Hz,1H)0.87(br.s.,1H)0.80-0.86(m,1H)。LC-MS：纯度100％(UV),t_R 2.54min m/z[M+H]⁺901.95(MET/CR/1981)。

5期：将化合物92b(70mg,0.076mmol,1.0当量)和甲苯(7mL)装入25mL烧瓶。加入脱色炭(21mg)并在65℃下加热悬浮液20min。通过过滤除去碳并用甲苯(3.5mL)进一步冲洗滤饼。将滤液转移至25mL圆底烧瓶并通过向溶剂鼓入氮气脱气15min(将反应混合物保持在保护性氮气氛下很重要)。添加詹氏催化剂(1.0mg,2mol％)并在65℃下加热反应混合物另外20min，同时通过反应混合物持续鼓入氮气(通过针)。在该时间内，反应混合物颜色从浅黄色变为淡黄色(LCMS-UV显示90％转化率)。添加另外的催化剂部分(1.0mg,2mol％)并搅拌反应混合物另外20min。LCMS-UV分析显示起始材料的完全消耗。在真空下除去溶剂。

通过快速柱色谱使用甲醇/二氯甲烷梯度(从纯二氯甲烷至0.5％的甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残留物。合并相关部分并除去溶剂后，分离出16mg(24％)的米色固体形式的标题化合物901。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)d ppm 10.23(br.s.,1H)7.79(d,J＝9.00Hz,1H)7.36(br.s.,1H)7.15(s,1H)7.08(d,J＝9.00Hz,1H)6.82-6.92(m,1H)6.22-6.33(m,3H)6.14(d,J＝11.14Hz,1H)5.67-5.81(m,1H)5.02(t,J＝9.61Hz,1H)4.61(t,J＝7.48Hz,1H)4.33-4.45(m,1H)4.25-4.33(m,1H)4.11-4.24(m,2H)3.93(s,3H)3.25-3.42(m,1H)2.70-2.79(m,1H)2.65(s,3H)2.55-2.62(m,1H)2.45-2.55(m,1H)2.13-2.22(m,1H)1.91-2.07(m,2H)1.90(dd,J＝7.78,6.10Hz,1H)1.77-1.87(m,4H)1.56(br.s.,1H)1.51(s,3H)1.49(br.s.,2H)1.43(d,J＝7.02Hz,6H)1.28-1.39(m,2H)1.19-1.24(m,1H)0.84(dd,J＝3.51,2.44Hz,2H)。LC-MS：纯度98％(UV),t_R 4.99min m/z[M+H]⁺874.40(MET/CR/1426)，

实施例10：钠盐

10.1化合物1001的合成

在0℃下向化合物99a(根据共同未决的第12/423,681号美国申请制备)(1当量)的EtOAc溶液中缓慢加入MeONa(1当量)/MeOH溶液(30％)，在0℃下搅拌混合物1h。然后，真空除去溶剂以得到浅黄色固体形式的化合物1001。56mg,98％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺891。

10.2化合物1002的合成

在0℃下向化合物99b(50mg,0.06mmol.)的EtOAc(2mL)溶液中缓慢加入MeONa(3.2mg,0.06mmol)和MeOH(0.5mL)，在0℃下搅拌混合物1h。然后蒸发溶剂以得到浅黄色固体形式的化合物1002。53mg,100％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺856.2。

10.3模块的合成

向化合物1a(5g,58mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入溴(9.26g,58mmol)。使反应在低于10℃下进行。然后，在加入水(18mL)之前在室温下继续搅拌30min。15min后，用水(50mL)稀释混合物并用乙醚萃取四次。先后用10％Na₂CO₃溶液、水、盐水洗涤乙醚萃取物，并用Na₂SO₄干燥，真空浓缩以得到液体形式的化合物1b(5g,52％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99(s,2H),3.05-2.95(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。

在15min内，向化合物1c(4g,30mmol)的乙醇(30mL)沸腾溶液中滴加化合物1b(5g,30mmol)。回流溶液1小时。向100mL冰水中添加溶液后，用浓氨水碱化。用EtOAc萃取该混合物两次。用盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发。通过柱色谱用二氯甲烷纯化粗产物以得到4.4g的目标产物1d(73％)。¹H NMR(CDCl3)：7.12(s,1H),4.47-4.37(m,2H),3.23-3.14(m,1H),1.37(t,J＝9.2Hz,3H),1.27(d,J＝9.2Hz,6H)。

将化合物1f(4.4g,26.5mmol)和CH₂Cl₂(50mL)装入烧瓶(100mL)。向混合物中加入HATU(15g,40mmol)和DIEA(13.7g,106mmol)、盐酸二乙胺(3.49g,31.8mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。在起始材料消耗后，用EtOAc(100mL)稀释混合物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩以得到黄色油状物。用硅胶柱色谱将其分离(PE:EA＝3:1洗脱)以得到1g的黄色油状物(5.5g,94％)。

在-78℃下在氮气下向化合物1g(300mg,1.36mmol)的无水THF(10mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液,1.11mL,2.78mmol)。将溶液继续保持在-78℃下30min。然后，滴加化合物1d(320mg,1.6mmol)的无水THF(3mL)溶液。搅拌2小时后，使反应在冰冷的水和EtOAc间分层。通过柱色谱纯化得到黄色油状物形式的化合物1h(400mg,79％)。

在140℃下通过微波加热化合物1h(190mg,0.51mmol)和醋酸铵(1.17g,15.2mmol)的混合物15min，然后冷却至室温。使反应混合物在冰冷水和CH₂Cl₂间分层，干燥并用硅胶过滤以得到白色固体形式的化合物1i(100mg,65％)。

将化合物1i(30mg)和POCl₃(2mL)装入烧瓶。加热回流4小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入冰水。用氨中和并用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥，真空浓缩以得到化合物1j(10mg,31％)。

10.4化合物1003的制备

在室温下在氧气氛下搅拌含化合物3a(350mg,0.54mmol.)、硼酸5a(228mg,1.63mmol.)、Cu(OAc)₂(295mg,1.63mmol.)、吡啶(43mg,5.4mmol.)、吡啶N-氧化物(513mg,5.4mmol.)和分子筛的混合物的二氯甲烷(20mL)12h。通过LCMS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物并过滤。用盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残留物以得到化合物1003(170mg,42.6％)。

10.5化合物1004的合成

在氮气下将1003(96mg,0.156mmol)、t-BuOK(87mg,0.78mmol)和DMSO(2mL)装入烧瓶并在室温下搅拌20min。然后加入化合物9(74mg,0.234mmol)，并搅拌混合物12小时。LCMS显示反应完成并用冰水淬灭反应，用HCl(1N)水溶液酸化至pH＝5-6，并用EtOAc萃取三次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并真空浓缩以得到粗产物。通过制备HPLC纯化粗产物以得到化合物100(30mg,21％).MS(ESI)m/z(M+H)⁺859.2。

在0℃下向化合物100(62.0mg,0.07mmol)的EtOAc溶液中缓慢加入MeONa(1当量)/MeOH溶液(30％)，在0℃下搅拌混合物1h。然后真空蒸发溶剂以得到浅黄色固体形式的化合物100的Na盐，化合物1004.63.6mg,100％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺858.9。

10.6化合物1005和1006的合成

制备前体：在-78℃下在氮气下向化合物A90(1.8g,10mmol)的无水THF(40mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液,12mL,30mmol)。将溶液继续保持在-78℃下30min。然后，滴加化合物A91(2.4g,12mmol)的无水THF(10mL)溶液。添加完成后，使反应混合物缓慢升至室温并搅拌12小时。LCMS监测反应。在0℃下用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并调节至pH＝4-5，用EtOAc(40mL×3)萃取混合物，用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过反相HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合物A92(750mg,22.5％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.45(brs,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.89(s,2H),3.87(s,3H),3.21-3.13(m,1H),2.08(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)。

向化合物A92(250mg,0.75mmol)和醋酸(2mL)的混合物中加入NH₄OAc(2g,26.25mmol)，在130℃下加热所得混合物5小时。LCMS监测反应。当材料消耗时，冷却混合物至室温，用水稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱分离残留物(用PE:EA＝4:1洗脱)以得到白色固体形式的化合物A93(230mg,88％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.61(brs,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.87(s,1H),3.88(s,3H),3.08-3.00(m,1H),2.34(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。

将化合物A93(300mg,096mmol)和POCl₃(20mL)装入烧瓶，将混合物加热回流4小时。TLC显示反应完成。冷却至室温后，在减压下除去大部分POCl₃，用冰水稀释残留物，用饱和NaHCO₃水溶液中和，用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，真空浓缩以得到灰白色固体形式的化合物A94(220mg,68％)。

化合物1005的制备:

将化合物A95(200mg,0.347mmol)和DMF(6mL)装入干燥的氮气冲洗的烧瓶，向所得溶液中分批加入NaH(60％分散在矿物油中,140mg,3.47mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后加入化合物A94(127mg,0.382mmol)，继续搅拌12小时。LCMS显示反应完成。通过加入水淬灭反应，用1N.HCl酸化水层至pH≈5-6，并用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过制备HPLC纯化残留物以得到灰白色固体形式的化合物1005(60mg,20％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺873.3。

化合物1005S的制备:

在0℃下向化合物1005(60mg,0.07mmol)的EtOAc(5mL)溶液中缓慢加入MeONa(1当量)/MeOH溶液(30％)，在0℃下搅拌混合物1h。然后真空蒸发溶剂以得到灰白色固体形式的化合物1005的Na盐(化合物1005S)(63mg,100％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺873.4。

实施例11：

11.1化合物1101和1101S的合成

前体的制备：缓慢加热化合物B1(20g,0.18mol)的亚硫酰氯(42.3mL,0.54mol)的浆状物至温和回流并保持在该温度下2小时。然后冷却反应混合物至室温，并真空除去多余的亚硫酰氯。将残留物溶于无水DCM(50mL)，并真空除去溶剂。然后将所得产物溶于无水THF(80mL)，将所得溶液直接用于下一步。

向用冰盐浴(-10℃)冷却的30％氨(70mL)的水溶液(250mL)中滴加化合物B2的THF(0.18mol)溶液。添加完成后，在-10℃下搅拌所得反应混合物1h。使反应混合物升至室温并进行滗析。然后用水(50mL)粉碎反应容器中的剩余固体。然后重复进行粉碎和滗析操作。过滤剩余固体并收集滤饼。真空干燥固体以得到白色晶体形式的化合物B3(16.5g,54％)。

将化合物B3(16.5g,0.1mol)、DMF-DMA(16mL,0.12mol)和无水THF(200mL)的混合物加热回流并在该温度下保持2小时。然后冷却反应混合物至室温并真空除去挥发物。从正己烷(200mL)中重结晶所得残余物以得到白色针状物形式的化合物B4(19.5g,87％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.50(s,1H),7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝4.0Hz,1H),3.12(d,J＝4.0Hz,6H),2.5(s,3H)。

将含化合物B4(19.5g,87mmol)和KOtBu(19.5g,174mmol)的混合物的THF(250mL)加热回流并在该温度下搅拌2小时。然后通过蒸除约100mL溶剂减少反应混合物的体积。然后仔细将所得溶液倒入水(1L)中，然后过滤所得混合物，并用水彻底洗涤收集的固体，过夜真空干燥以得到灰白色粉末形式的化合物B5(9.8g,63％)。

将化合物B5(9.84g,54.8mmol)、NBS(9.75g,54.8mmol)和DMF(300mL)装入烧瓶。在室温下在氮气下搅拌反应混合物2小时。用TLC监测反应。反应完成后，用水稀释反应混合物，用EtOAc(150mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以提供化合物B6(6.8g,48％)，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.51(s,1H)。

缓慢加热化合物B6(6.8g,26.4mmol)的POCl₃(80mL)异相溶液至回流4小时。然后冷却反应混合物至室温并真空浓缩以除去多余的POCl₃。将所得残余物倒入冰水，并用NaHCO₃仔细中和直到混合物为弱碱性(pH＝8)。用EtOAc(100mL×3)萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过柱色谱纯化粗产物以得到化合物B7(7.0g,95.8％)。

在15min内在-78℃下向化合物B7(1.0g,3.6mmol)的THF溶液中通过注射器滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液,11.5mL,28.6mmol)。搅拌所得溶液10min，此后，在10min内通过注射器滴加(i-PrO)₃B(3mL,7.2mmol)。从-78℃至室温搅拌所得反应混合物6小时。通过TLC监测反应完成后，冷却反应混合物至-78℃并在10min内通过注射器滴加H₂O₂(30％,4mL,38.8mmol)溶液，然后加入NaOH(144mg,3.6mmol)。除去冷却浴，并使反应混合物升至室温并在室温下搅拌2小时。通过TLC确定反应完成后，然后冷却反应混合物至-40℃，并在30min内通过注射器滴加Na₂SO₃(4.5g)的20mL水溶液，作为淬灭多余H₂O₂的方法。然后在0℃下用HCl(6M)水溶液酸化所得溶液直至pH＝6，然后用EtOAc稀释并将其转移至分液漏斗。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。用DCM洗涤粗产物，通过过滤收集固体，干燥以得到化合物B8(300mg,39％)。

向化合物B8(180mg,0.84mmol)的DMF(8mL)溶液中分批加入NaH(60％,40mg,1.0mmol)。在0℃下在氮气下搅拌混合物30min，然后加入CH₃I(0.07mL,1.26mmol)。在25℃下继续搅拌3小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物倒入冰水，用HCl(1M)水溶液中和，用EtOAc(40mL×3)萃取，合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。用制备TLC纯化粗产物以得到化合物B9(120mg,62.5％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.67(dd,J＝2.0,12Hz,1H),4.05(s,3H)。

化合物1101的制备：将化合物B10(170mg,0.295mmol)和DMSO(4mL)装入烧瓶，用氮气清洗溶液，然后向其中加入KOt-Bu(166mg,1.475mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。然后加入化合物B9(73mg,0.32mmol)并在室温下搅拌混合物12小时。LCMS显示反应完成并用冰水淬灭反应，用HCl(1M)水溶液酸化至pH＝5-6，用EtOAc(40mL×3)萃取，合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩以得到粗产物。用制备HPLC纯化以得到化合物1101(58mg,25.6％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺768.2。

化合物1101S的制备：在0℃下向化合物1101(58mg,0.0755mmol)的EtOAc(2mL)溶液中缓慢加入MeONa(1当量)/MeOH溶液(30％)，在0℃下搅拌混合物1h。然后真空蒸发溶剂以得到1101的Na盐(化合物1101S)(59.5mg,100％).MS(ESI)m/z(M+H)⁺768.2。

实施例12

12.1：化合物1251-1253的合成

按照上面7.2节中制备化合物702所述的方法制备化合物1251。制备HPLC后14.5mg(14％)的白色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 10.07(s,1H)7.37(d,J＝8.85Hz,1H)7.15(s,1H)6.86(dd,J＝8.70,2.44Hz,1H)6.79(br.s.,1H)5.72(q,J＝8.75Hz,1H)5.18-5.28(m,1H)5.09(br.s.,1H)5.00(t,J＝9.54Hz,1H)4.58(t,J＝7.93Hz,1H)4.24-4.40(m,2H)3.83-3.95(m,1H)2.63(s,3H)2.55(dd,J＝7.93,3.20Hz,3H)2.30(q,J＝8.65Hz,1H)1.85-1.97(m,2H)1.74-1.85(m,2H)1.66(br.s.,4H)1.51-1.55(m,1H)1.49(s,3H)1.46-1.51(m,1H)1.42-1.44(m,1H)1.37(s,9H)1.24-1.34(m,2H)0.78-0.89(m,2H)。LC-MS：纯度99％(UV),t_R 4.71min m/z[M+H]⁺714.30(MET/CR/1416)。

按照上面8.2节中制备化合物802所述的方法制备化合物1252。制备HPLC后10.4mg(33％)的灰白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d⁶)δppm 10.88(br.s.,1H)9.01(br.s.,1H)7.58-7.62(m,1H)7.29-7.31(m,1H)6.91-6.95(m,1H)6.86-6.91(m,2H)6.45-6.52(m,2H)5.58-5.68(m,2H)5.27-5.32(m,1H)5.00-5.05(m,1H)4.41(dd,J＝8.85,7.93Hz,1H)4.18-4.28(m,2H)3.85-3.91(m,1H)2.57-2.60(m,3H)2.23-2.32(m,2H)1.71-1.87(m,2H)1.56-1.60(m,1H)1.46-1.51(m,2H)1.39-1.44(m,3H)1.37-1.39(m,3H)1.25-1.31(m,2H)1.19-1.25(m,3H)1.13-1.19(m,2H)0.82-0.92(m,3H)。LC-MS：纯度99％(UV),t_R 4.80min m/z[M+H]⁺690.05(MET/CR/1416)。

按照上面7.2节中制备化合物702所述的方法制备化合物1253。制备HPLC后8.2mg(10％)的白色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.99(br.s.,1H)7.69(d,J＝8.54Hz,1H)7.35-7.47(m,1H)6.86-7.02(m,2H)5.74(q,J＝8.80Hz,1H)5.20-5.27(m,1H)5.09-5.20(m,1H)5.01(t,J＝9.38Hz,1H)4.54-4.71(m,1H)4.23-4.40(m,2H)3.89-4.05(m,1H)2.88(s,6H)2.83(s,3H)2.46-2.64(m,3H)2.26(q,J＝9.00Hz,1H)1.74-1.95(m,4H)1.52-1.64(m,2H)1.44(br.s.,3H)1.35(s,9H)1.29-1.31(m,2H)。LC-MS：纯度94％(UV),t_R 4.77min m/z[M+H]⁺719.30(MET/CR/1416)。

实施例14

14.1化合物1401的合成

在环境温度下向化合物78g(200mg,0.34mmol,1当量)的2mLDMSO溶液中分批加入KOt-Bu(192mg,1.72mmol,5当量)，然后在环境温度下搅拌混合物2小时。此后，加入化合物B11(103mg,0.38mmol,1.1当量)，在室温下搅拌所得混合物20小时，通过LCMS监测反应。检测到脱-Boc产物，用冰水冷却混合物，用HCl(2M)水溶液酸化至pH＝7-8。然后，加入Boc₂O(74mg,0.34mmol,1当量)和NaHCO₃(32mg,0.38mmol,1.1当量)。搅拌混合物另外2小时，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，通过制备TLC纯化残留物以得到化合物B12(180mg,收率79％)。

将化合物B12(180mg.,0.22mmol,1当量)、NaN₃(29mg,0.32mmol,2当量)、配体(15.6mg,0.11mmol,0.5当量)、CuI(42mg,0.22mmol,1当量)、抗坏血酸钠(44mg,0.22mmol,1当量)和2mLEtOH-H₂O(7:3)引入装有搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶。用氮气对烧瓶脱气后，在回流下搅拌反应混合物8小时，用LCMS监测反应。反应完成后，冷却混合物至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用制备TLC纯化残留物以得到化合物B13(30mg,收率17.4％)。

向化合物B13(30mg,0.038mmol,1当量)的3mL甲醇溶液中加入NaBH₄(14.5mg,0.38mmol,30当量)。在室温下搅拌溶液。TLC分析显示反应完成。在减压下除去所有挥发物。用水稀释残留物，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用制备TLC纯化残留物以得到化合物B14(20mg,收率69.7％)。

在0℃下向化合物B14(20mg,0.026mmol,1当量)的2mL吡啶溶液中加入化合物B15(14.8mg,0.078mmol,3当量)。在0℃下搅拌溶液2h，然后升至室温，并继续搅拌另外18小时。LCMS分析显示反应完成。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用HCl(1N)水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤。在减压下除去溶剂，用制备TLC纯化残留物以得到化合物1401(8.3mg,收率35.0％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺910.5。

14.2化合物1402的合成

将化合物B11(10.85g,42.55mmol)、Pd(dppf)Cl₂(3.1g,4.26mmol)、Et₃N(8.88mL,63.83mmol)和MeOH(500mL)装入高压釜，然后用CO脱气。在CO(2MPa)下在120℃下搅拌混合物2天。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。将残留物(16g)直接用于下一步而不进行进一步纯化。MS(ESI)m/z(M+H)⁺235.0。

向化合物A22(4.0g,17.1mmol)的MeOH(40mL)和水(30mL)溶液中加入LiOH(4.0g,171mmol)。在室温下搅拌混合物12小时。此后，在减压下除去溶剂，用HCl(2M)水溶液酸化水层至pH＝3然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物化合物A69，将其直接用于下一步(3.6g，收率96％)。

在0℃下向化合物A69(3.6g,16mmol)的无水DCM(80mL)的溶液中加入草酰氯(2.7g,21mmol)，然后在0℃下加入DMF(两滴)。在0℃下搅拌混合物15min，然后在室温下搅拌30min。反应完成后，在减压下蒸发溶剂以得到粗产物。向所得产物的无水DCM(80mL)溶液中加入氨水(14mL)，然后在室温下搅拌混合物12小时。此后，滤除固体，用DCM洗涤，并在真空冷冻干燥机中干燥以得到白色固体，化合物A70，将其直接用于下一步(3.2g,收率91％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺220.8。

将化合物A70(3.2g,14.6mmol)、劳森试剂(3.0g,7.3mmol)和无水甲苯(60mL)装入烧瓶。在氮气下回流混合物。反应完成后，滤除固体并用EtOAc洗涤以得到黄色粗产物化合物A71，将其直接用于下一步(2.14g,收率62％)。

向化合物A71(3.35g,14.2mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入化合物A76(3.4g,17.8mmol)。在氮气下回流混合物。除去溶剂后，用EtOAc(60mL)稀释反应混合物，用水(50mL)和盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。用柱色谱纯化残留物以得到化合物A72b(3.0g,收率64％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺328.2。

将化合物A72b(3.0g,9.17mmol)溶于POCl₃(15mL)，然后在氮气下回流混合物。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，在冷却下用氨水中和，用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到粗制化合物A73b，将其直接用于下一步(3.1g,收率98％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺345.9。

按照实施例2描述的一般步骤制备化合物1402。得到250.2mg,16.3％白色固体。MS(ESI)m/z(M+H)⁺892.3。

14.3化合物1403的合成

向化合物A71(2.0g,8.5mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入化合物A76c(2.8g,17.0mmol)。在氮气下回流混合物。反应完成后，在减压下蒸发溶剂。加入DCM(20mL)并滤除固体并用DCM洗涤以得到白色固体形式的化合物A72c(2.5g,收率97％)。MS(ESI)m/z,301.9。

将化合物A72c(2.5g,8.3mmol)溶于POCl₃(20mL)，然后在氮气下回流混合物。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，在冷却下用氨水中和，用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到粗制化合物A73c，将其直接用于下一步(1.8g,收率66％)。MS(ESI)m/z 319.8。

将化合物78g(500mg,0.86mmol)溶于DMSO(7mL)，并用氮气对溶液脱气。然后加入KOt-Bu(404mg,3.61mmol)并在室温下在氮气下搅拌混合物1h。然后加入化合物A73c(275mg,0.86mmol)，并在室温下在氮气下搅拌混合物12h。材料消耗后，用LCMS监测脱-Boc产物。用冰水淬灭反应。用HCl(0.1M)水溶液调节混合物至pH＝6～7，然后加入MeOH(4mL)、NaHCO₃(87mg,1.03mmol)、Boc₂O(187mg,0.86mmol)。在室温下搅拌混合物2h。此后，在减压下蒸发MeOH，并用HCl(0.1M)水溶液酸化所得混合物至pH＝5～6，用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到粗产物，用制备HPLC纯化以得到化合物1403(320mg,收率43％)。MS(ESI)m/z 866.4。

14.4化合物1404的合成

在0℃下向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.0g,28.7mmol)和TEA(8.8mL,63.2mL)的无水DCM(50mL)溶液中加入异丁酰氯(3.1mL,28.7mmol)，并将所得混合物升至室温并过夜搅拌。用TLC监测反应。反应完成后，真空浓缩混合物并过滤，用盐水洗涤滤液并用EtOAc萃取，真空浓缩有机层以得到黄色残留物。用柱色谱(石油醚：EtOAc＝10:1)纯化残留物。获得浅黄色油状物形式的化合物B17(1.2g,收率32％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺132.0。

将三甲基硅乙炔(1.0g,10.7mmol)溶于无水THF(25mL)，并冷却溶液至-65℃，然后滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液,4.8mL,11.7mmol)。此后，缓慢将溶液升至-30℃，时间为1h。然后再将溶液冷却至-65℃并通过注射器缓慢添加化合物B17(1.4g,10.7mmol)的THF(20mL)溶液。将反应缓慢升至0℃并搅拌另外3小时。TLC显示反应完成。用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用Na₂SO₄干燥有机层，并浓缩以得到浅黄色油状物。粗制化合物B18对于下一步是足够纯的(1.6g,收率89％)。

向含化合物B11(2.0g,7.9mmol)、抗坏血酸钠(779mg,3.9mmol)、CuI(1.5g,7.9mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(110mg,0.8mmol)的混合物的EtOH-H₂O(v/v＝7:3)(50mL)中加入NaN₃(1.1g,15.8mmol)。在60℃下搅拌所得混合物6小时。用TLC监测反应。反应完成后，过滤混合物，用盐水洗涤滤液并用EtOAc萃取，干燥有机层，并浓缩以得到黄色残留物，用制备TLC(DCM：CH₃OH 20:1)纯化残留物。获得浅黄色固体形式的化合物B19(1.4g,收率93％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺192.0。

向化合物B19(564mg,3.0mmol)的1.5mL浓盐酸的悬浮液中加入1mL亚硝酸钠水溶液(204mg,3.0mmol)，在0℃下搅拌混合物30分钟。将氯化锡(II)(2.0g,9.1mmol)溶于1mL浓盐酸，并在0℃下向反应混合物中加入该溶液。1h后，用氢氧化钠水溶液(12N)碱化混合物，然后加入向悬浮液中加入乙酸乙酯。加入二碳酸二叔丁酯(2.2g,9.1mmol)后，在室温下搅拌混合物2h。用乙酸乙酯萃取反应混合物并用盐水洗涤；用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。在真空下干燥残留物，以得到580mg的黄色晶体形式的化合物B20。该粗制化合物对于下一步是足够纯的(790mg,收率89％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺307.1。

将化合物B20(700mg,2.3mmol)溶于氯化氢的甲醇溶液(4M,15mL)，在室温下搅拌所得溶液4小时。用LCMS监测反应。反应完成后，真空浓缩反应溶液以得到深红色固体形式的化合物B21(623mg,收率97％)。MS(ESI)m/z(M+Na)⁺229.0。

向化合物B21(460mg,1.7mmol)和B18(304mg,1.8mmol)的EtOH回流溶液中缓慢加入饱和Na₂CO₃水溶液(437mg,4.1mmol)。搅拌混合物另外15h，然后用H₂O稀释并用EtOAc萃取。干燥EtOAc层并在真空下除去溶剂后，获得粘稠油状物。用制备TLC(石油醚：EtOAc＝2：1)纯化油状物。分离出浅黄色固体形式的化合物B22a(130mg,收率28％)，也分离出异构体B22b(140mg，收率29％)。化合物B22a：¹H NMR(CDCl₃)：9.52(s,1H),7.91(d,1H),7.15(m,3H),6.28(d,1H),4.75(m,1H),3.0(m,1H),1.54(d,6H),1.30(d,6H).MS(ESI)m/z(M+H)⁺285.0。

将大环78d(148mg,0.3mmol)、B22a(80mg,0.3mmol)、三苯基膦(274mg,1.0mmol)和无水四氢呋喃(20mL)装入100mL三颈瓶中。在冰浴上冷却反应混合物并滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD,0.3mL,1.0mmol)。除去冷却浴并在环境温度下继续搅拌另外3小时直到TLC和LCMS分析显示起始材料完全消耗。添加饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)并搅拌反应混合物另外5分钟，然后用DCM萃取反应混合物。合并有机层，真空浓缩。用制备TLC(石油醚：EtOAc 1：1)纯化残留物。分离褐色油状物形式的化合物B23(120mg,收率53％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺760.4。

向中间体B23(160mg,0.2mmol)的15mL二噁烷溶液中加入5mL氢氧化锂水溶液(1N,5mmol)。加热反应至40℃过夜。由LCMS得知反应看似完成。用乙酸中和混合物并用EtOAc萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。真空干燥有机相以得到奶油状泡沫形式的化合物B24(152mg,收率98％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺732.3。

在氮气氛下在回流下搅拌化合物B24(80mg,0.1mmol)和CDI(106mg,0.6mmol)的DCM(15mL)溶液4小时，然后加入磺胺B25(54mg,0.4mmol)和DBU(121mg,0.8mmol)。在回流下过夜搅拌所得混合物。用EtOAc稀释反应溶液，用盐水洗涤并真空浓缩。用制备HPLC纯化终产物以得到化合物1404(71mg,收率77％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺849.5。

14.5化合物1405-1407的合成

方案14A

一般步骤：向大环中间体267(50mg,0.066mmol.)的无水甲苯溶液中加入TEA(33mg,0.33mmol)和DPPA(54mg,0.20mmol)，在氮气氛下在60℃下搅拌所得混合物。用LCMS监测反应。反应完成后，将混合物引入微波管，然后加入胺(0.20mmol)并密封管。在70℃下用微波加热混合物20min。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用盐水洗涤。聚集有机相，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到通式14A化合物。根据方案14A制备下列化合物。

表14.根据方案14A制备的化合物。

14.6化合物1408-1410的合成

方案14B

在环境温度下向化合物19(200mg,0.36mmol,1当量)的2mLDMSO溶液中分批加入KOt-Bu(1mg,1.75mmol,5当量)，然后在环境温度下搅拌混合物2小时。此后，加入化合物B11(108mg,0.39mmol,1.1当量)，在环境温度下搅拌所得混合物20小时，用LCMS监测反应。反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl(2M)水溶液酸化至pH＝6-7，用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空干燥以得到粗产物。用制备TLC纯化以得到化合物B26(120mg，收率42％)。

将化合物B26(160mg,0.20mmol,1当量)、NaN3(26mg,0.40mmol,2当量)、配体(14.2mg,0.1mmol,0.5当量)、CuI(38mg,0.20mmol,1当量)、抗坏血酸钠(40mg,0.20mmol,1当量)和2mL EtOH-H₂O(7：3)引入装有搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶。脱气后，在氮气氛下引入，并在回流下搅拌反应混合物8小时，用LCMS监测反应。反应完成后，冷却混合物至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用制备TLC纯化残留物以得到化合物1408(100mg,收率68％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺732.3。

在0℃下向化合物1408(40mg,0.054mmol,1当量)的2mL吡啶溶液中加入化合物B27a(1.1当量)。在0℃下搅拌溶液2小时，然后使其升至室温，并继续搅拌另外18小时。LCMS分析显示反应完成。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用HCl(1N)水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤。在减压下除去溶剂，用制备TLC纯化残留物以得到化合物1409(15.1mg，收率34.4％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺804.2。

在30min内向化合物1408(40mg,0.055mmol,1当量)的1mLHOAc和1.8mL H₂O溶液中分批加入KOCN(4.4mg,0.055mmol,1当量)的1mL H₂O溶液。此后，在30-40℃下搅拌反应混合物另外18小时。LCMS显示反应完成。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩；用制备TLC纯化残留物以得到化合物1410(16.3mg,收率39％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺775.2。

14.7化合物1411-1415的合成

将化合物1403(128mg,0.147mmol)、CF₃COOH(0.9mL)和DCM(6mL)装入烧瓶，并在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到化合物B28(100mg,89％)。

将B28(80mg,0.091mml)、EtOAc(1mL)和饱和NaHCO₃水溶液(1mL)装入烧瓶。在室温下搅拌反应混合物一小时。然后加入化合物B29(30mg,0.091mmol)的EtOAc(1mL)溶液并在室温下继续搅拌一小时。分离有机层并浓缩，用制备HPLC纯化以提供化合物1411(40mg,收率50％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺890.4。

向化合物B30(870mg,10mmol)的无水DCM溶液中加入TEA(1.5g,15mmol)和化合物B31(3.84g,15mmol)。在室温下搅拌所得混合物2天。用TLC监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残留物以得到化合物B32(600mg,收率28％)。

将化合物1402(140mg,0.15mmol)、CF₃COOH(0.5mL)和无水DCM(3mL)装入烧瓶。在室温下搅拌所得混合物3小时。用LCMS监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂以得到化合物B33(140mg,收率100％)。将粗产物直接用于下一步而不进行进一步纯化。

将化合物B33(80mg,0.1mmol)、TEA(0.05mL,0.4mmol)和无水DCM(4mL)装入烧瓶。在室温下搅拌30min后，加入化合物B32(43mg,0.2mmol)。在室温下搅拌所得混合物16h。用LCMS监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂。用制备HPLC纯化残留物以得到化合物1412(32.1mg,收率36％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺904.4。

将化合物B33(133mg,0.15mmol)和TEA(0.1mL)溶于DCM(4mL)，然后加入化合物B29(54mg,0.225mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。反应完成后，用DCM(20mL)稀释反应混合物，用水(10mL)和盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合物1413(105.7mg,收率70％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺916.3。

向8mL无水THF中加入化合物B28(121mg,1.64mmol)和TEA(0.4mL)，并搅拌10min。然后加入CDI(177mg,1.64mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。向上述溶液中加入化合物B34(130mg,0.164mmol)。在室温下搅拌混合物12小时。用水淬灭反应，真空浓缩混合物。用制备TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化所得残留物以提供白黄色固体形式的化合物1414(50mg,收率34％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺892.2。

向5mL无水THF中加入化合物B28(170mg,0.231mmol)和TEA(279mg,2.77mmol)。搅拌所得混合物10min。向其中加入CDI(249mg,2.31mmol)，然后在室温下搅拌混合物过夜。然后向其中加入化合物B34(176mg,0.231mmol)。在室温下搅拌混合物12小时。用水淬灭反应，真空浓缩混合物。用制备TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化所得残留物以得到化合物1415(102mg,收率51％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺866.2。

14.7化合物1416-1418的合成

向10mL DCM中加入化合物B34(1.5g,1.96mmol)和TFA(3mL)。在室温下搅拌混合物2小时。TLC(PE/EA＝1:3)显示化合物B34已经消耗。通过加入NaHCO₃饱和水溶液使溶液为碱性，在减压下浓缩有机层以得到粗制化合物B35(890mg,收率71％)。

向10mL DCM中依次加入化合物B35(700mg,1.085mmol)、FmocNCS(365mg,1.3mmol)和TEA(328mg,3.3mmol)。在室温下搅拌混合物1天并用水淬灭。用HCl(1M)水溶液将混合物调节至pH＝7，用EtOAc(20mL×3)萃取。用无水Na₂SO₄干燥有机层并浓缩。真空干燥残留物以得到黄色固体形式的化合物B36(715mg,收率93％)。MS(ESI)m/z[M+H]⁺705。

向10mL EtOH中依次加入化合物B36(500mg,0.71mmol)、化合物B37(254mg,1.42mmol)和NaHCO₃(119mg,1.42mmol)。将混合物加热回流2小时，并用水淬灭。用EtOAc(15mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝8:1→6:1→4:1→1:1→1:2)纯化残留物以得到浅黄色固体形式的化合物B38(450mg,收率81％)。MS(ESI)m/z[M+H]⁺785。

向10mL MeOH中加入化合物B38(410mg,0.52mmol)和NaOH(624mg,15.6mmol)的2mL水溶液。在40℃下搅拌混合物4天。浓缩溶液至4mL并用HCl(1M)水溶液酸化至pH＝5～6，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩以提供白色固体形式的粗制化合物B39(306mg,收率95％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺622。

向化合物B39(140mg,0.225mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入KOt-Bu(106mg,0.945mmol)，在室温下在氮气下搅拌混合物1h。此后，向其中加入化合物A73c(72mg,0.215mmol)，在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，用冰水淬灭反应。用HCl(1M)水溶液中和混合物，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合物1416(31mg,收率15％)。MS(ESI)m/z[M+H]⁺905.3。

向15mL EtOH中依次加入化合物B36(500mg,0.71mmol)、化合物B40(283mg,1.42mmol)和NaHCO₃(120mg,1.42mmol)。将混合物加热回流1.5h，并用水淬灭。用EtOAc(30mL×x 3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。用硅胶柱色谱(PE/EA＝8:1→6:1→4:1→1:1→1:2)纯化残留物以得到黄色固体形式的化合物B41(520mg，收率91％)。MS(ESI)m/z[M+H]⁺805。

向15mL MeOH中加入化合物B41(320mg,0.4mmol)和NaOH(477mg,12mmol)的2mL水溶液。在40℃下搅拌混合物4天。浓缩溶液至4mL并用HCl(1M)水溶液酸化至pH＝5～6，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩以提供黄色固体形式的粗制化合物B42(231mg，收率92％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺642.2。

使用与制备化合物1416类似的步骤制备化合物1417(65mg，收率38％)。MS(ESI)m/z[M+H]⁺925.2。

在0℃下向10mL DCM中依次加入化合物B28(370mg,0.48mmol)、FmocNCS(202mg,0.72mmol)和TEA(2.5mL)。在0℃下搅拌15min后，除去冰浴并在室温下搅拌混合物过夜。用LCMS监测反应。反应完成后，用HCl(0.1M)水溶液中和混合物至pH＝6～7，然后用EtOAc(100mL)稀释。分离有机相，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以得到粗产物，用制备TLC纯化以得到化合物B36(300mg，收率76％)。

向化合物B36(30mg,0.036mmol)的EtOH(3ml)溶液中加入化合物B43(30.4mg,0.18mmol)。在氮气下加热混合物至回流。用LCMS监测反应。反应完成后，在减压下浓缩混合物以得到粗产物，用制备HPLC纯化以提供化合物1418(18mg，收率60％)。MS(ESI)m/z[M+H]⁺849.3。

14.8化合物1419-1426的合成

方案14C

在环境温度下向化合物77(200mg,0.35mmol,1当量)的2mLDMSO溶液中分批加入t-BuOK(196mg,1.75mmol,5当量)，然后在环境温度下搅拌混合物2h。此后，加入化合物B11(105mg,0.38mmol,1.1当量)，在环境温度下搅拌所得混合物20h，用LCMS监测反应。反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl(2M)水溶液酸化至pH＝7-8。然后加入NaHCO₃(35.6mg,0.42mmol,1.2当量)。搅拌混合物另外17h，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用制备TLC纯化残留物以得到化合物B53(130mg,57.5％)。

将化合物B53(130mg.,0.16mmol,1当量)、NaN₃(21mg,0.32mmol,2当量)、配体(3.4mg,0.024mmol,0.15当量)、CuI(31mg,0.16mmol,1当量)、抗坏血酸钠(32mg,0.16mmol,1当量)和2mLEtOH-H₂O(7:3)引入装有搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶。脱气后，在氮气氛下引入，并在回流下搅拌反应混合物8h，用LCMS监测反应。反应完成后，冷却混合物至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用制备TLC纯化残留物以得到化合物B54(80mg,66.7％)。

向化合物B54(35mg,0.045mmol,1当量)的3mL甲醇溶液中加入NaBH₄(51mg,1.36mmol,30当量)。在室温下搅拌溶液。TLC分析显示反应完成。在减压下除去所有挥发物。用水稀释残留物，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用制备TLC纯化残留物以得到化合物1419(20mg,60.6％)。

向化合物1419(1当量)的1mL DMAC或THF溶液中加入化合物B55(1.1当量)。加热混合物至60℃，时间为20h。TLC分析显示反应完成。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂；用制备TLC纯化残留物以得到通式14C化合物。根据这种步骤制备下列化合物。

表15.化合物1420-1424.

在30min内向化合物1419(40mg,1当量)的1mL乙酸和1.8mLH₂O溶液中分批加入KCNO(1当量)的1mL H₂O溶液。此后，在30-40℃下搅拌反应混合物另外18h。LCMS显示反应完成。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用制备TLC纯化残留物以得到化合物1425，16.3mg,38.8％,MS(ESI)m/z(M+H)⁺788.3。

方案14D

一般步骤：向大环中间体276的无水甲苯溶液中加入TEA(5当量)和DPPA(3当量)，在80℃下在氮气氛下搅拌所得混合物。用LCMS监测反应。反应完成后，将混合物倒入微波管，然后加入胺B56(3当量)并密封。在70℃下用微波加热混合物20min。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用盐水洗涤。聚集有机相，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到通式14C化合物。

根据方案14D制备化合物1426(5.7mg,20.6％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺802.3)。

14.9化合物1427-1429的合成

在0℃下向化合物1419(40mg,0.054mmol,1当量)的2mL吡啶溶液中加入化合物B27a(1.1当量)。在0℃下搅拌溶液2小时，然后使其升至室温，并继续搅拌18小时。LCMS分析显示反应完成。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用HCl(1M)水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤。在减压下除去溶剂，用制备TLC纯化残留物以提供化合物1427(7.7mg,17.5％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺817.3。还根据相同步骤制备化合物1428(18.4mg,40.0％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺879.3)。

向大环中间体276的无水甲苯溶液中加入TEA(5当量)和DPPA(3当量)，在80℃下在氮气氛下搅拌所得混合物。用LCMS监测反应。反应完成后，将混合物倒入微波管，然后加入化合物B57(3当量)并密封管。在70℃下用微波加热混合物20min。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用盐水洗涤。聚集有机相，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到化合物1429。6.9mg，收率15％.MS(ESI)m/z(M+H)⁺894.0。

14.10化合物1430-1436的合成

向化合物A20(4.6g,23.9mmol)和K₂CO₃(6.6g,47.9mmol)的无水DMF(100mL)溶液中加入碘乙烷(4.1g,26.3mmol)。在室温下在氮气下搅拌混合物12小时。反应完成后，用HCl(2M)水溶液中和混合物，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物，用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂PE/EA＝10:1～3:1)以得到化合物B58(2.7g，收率51％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺220.8。

向化合物B58(2.7g,12.3mmol)的MeOH(40mL)和水(20mL)溶液中加入LiOH(3.0g,123mmol)。在室温下搅拌混合物12小时。此后，用HCl(2M)水溶液酸化反应混合物至pH＝3并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物B59，将其直接用于下一步(2.5g，收率98％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺206.8.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ：10.6(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),3.85-3.78(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。

在0℃下向化合物B59(2.5g,12.1mmol)的无水DCM(60mL)溶液中加入草酰氯(4.6g,36.4mmol)，然后在0℃下加入DMF(两滴)。在0℃下搅拌混合物15min，然后在室温下搅拌15min。反应完成后，在减压下蒸发溶剂以得到粗制酰氯。向酰氯的无水DCM(80mL)溶液中加入氨水(9.7mL)，然后在室温下搅拌混合物12小时。此后，滤除固体，用DCM洗涤，用真空冷冻干燥机干燥以得到白色固体化合物B60，将其直接用于下一步(2.0g，收率81％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺205.9。

将化合物B60(2.0g,9.8mmol)、劳森试剂(2.0g,4.9mmol)和无水甲苯(60mL)装入烧瓶。在氮气下回流混合物。反应完成后，滤除固体并用EtOAc洗涤以提供黄色粗产物化合物B61，将其直接用于下一步(1.6g，收率72％)。

向化合物B61(345mg,1.56mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入化合物A76c(514mg,3.12mmol)。在氮气下回流混合物。反应完成后，在减压下蒸发溶剂以得到粗产物，用制备TLC(PE/EA＝3:1)分离以得到化合物B62(201mg，收率45％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺287.8。

将化合物B62(201mg,0.70mmol)溶于POCl₃(3mL)，然后在氮气下回流混合物。反应完成后，蒸发大部分POCl₃，然后将混合物倒入冰水中，在冷却下用氨水中和，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物(化合物B63)，将其直接用于下一步(168mg，收率79％)。

将化合物77(314mg,0.55mmol)溶于DMSO(4mL)并用氮气对溶液脱气。然后向其中加入KOt-Bu(278mg,2.48mmol)并在室温下在氮气下搅拌混合物1h。此后，加入化合物B63(168mg,0.55mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌混合物12小时。用LCMS监测反应。检测到脱-Boc产物。用冰水淬灭反应。用HCl(0.1M)水溶液酸化混合物至pH＝6～7，然后加入MeOH(5mL)、NaHCO₃(55mg,0.66mmol)、Boc₂O(120mg,0.55mmol)。在室温下搅拌混合物1h。此后，在减压下蒸发MeOH，并用HCl(0.1M)水溶液酸化所得混合物至pH＝5～6，然后用EtOAc(30mLx3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物，用制备HPLC纯化以得到化合物1430(73.4mg，收率17％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺841.2。

向化合物B60(150mg,0.68mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入化合物B40(162mg,0.81mmol)。在氮气下回流混合物。反应完成后，在减压下蒸发溶剂以得到粗产物，用制备TLC(PE/EA＝3:1)纯化以得到化合物B64(128mg，收率59％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺321.8。

将化合物B64(128mg,0.40mmol)溶于POCl₃(3mL)，然后在氮气下回流混合物。反应完成后，蒸发大部分POCl₃，然后将混合物倒入冰水，在冷却下用氨水中和，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物化合物B65，将其直接用于下一步(123mg，收率91％)。

将化合物77(206mg,0.36mmol)溶于DMF(2mL)并用氮气对溶液脱气。然后冷却溶液至0℃并加入NaH(60％分散在矿物油中,115mg,2.88mmol)。在0℃下在氮气下搅拌混合物1h。然后加入化合物B65(123mg,0.36mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌混合物12小时。用LCMS监测反应。反应完成后，用冰水淬灭反应，并用HCl(0.1M)水溶液中和，用EtOAc(20mL×3)淬灭。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩以得到粗产物，用制备HPLC纯化以得到化合物1431(75.5mg，收率24％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺875.3。

在0℃下向化合物B66(15g,150mmol)的MeOH(150mL)溶液中分批加入Br₂(9mL,180mmol)。在室温下搅拌混合物1.5h并加入水(150ml)，然后搅拌另外15min。浓缩混合物并用EtOAc萃取。先后用饱和NaHCO₃和盐水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到粗产物B67(10g)，将其直接用于下一步。

将化合物B61(44mg,0.199mmol)、B67(0.1mL，粗制)和EtOH(2mL)装入烧瓶。在110℃下搅拌混合物2小时。反应完成后，浓缩混合物并用制备TLC纯化以得到化合物B68(20mg，收率33％)。¹H NMR(CDCl₃)δ：9.64(s,1H),7.26(t,J＝13.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),3.96-3.93(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.40(s,1H),1.36-1.29(m,9H)。

将化合物B68(20mg,0.06mmol)溶于POCl₃(2mL)然后在氮气下回流混合物4小时。反应完成后，蒸发大部分POCl₃，然后将混合物倒入冰水中，在冷却下用氨水中和，用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩以提供粗产物化合物B69，将其直接用于下一步(20mg，收率94％)。

制备化合物1432的步骤与制备化合物1431的步骤类似。7mg，收率12％。MS(ESI)m/z(M+H)+855.4。

制备化合物1433的步骤与制备化合物1431的步骤类似。230mg，收率51％。MS(ESI)m/z(M+H)+855.3。

制备化合物1434的步骤与制备化合物1431的步骤类似。73.6mg,收率24％。MS(ESI)m/z(M+H)⁺878.2。

将化合物A70(890mg,4mmol)、化合物A76c(1.34g,8mmol)和二甲苯装入烧瓶。在130℃下用迪安-斯塔克装置(Dean-Stark apparatus)搅拌混合物以除去水。搅拌36小时后，浓缩混合物并用制备TLC纯化以得到化合物B70(200mg，收率17.5％)。¹H NMR(CDCl₃)δ：9.50(s,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),4.73-4.66(m,1H),2.85-2.80(m,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H),1.22(m,6H)。

将化合物B70(200mg,0.7mmol)和POCl₃(4mL)装入烧瓶(10mL)，然后在氮气下回流混合物4小时。反应完成后，蒸发大部分POCl₃，用EtOAc(50mL)稀释残留物，用饱和NaHCO₃水溶液、水洗涤并用无水Na₂SO₄干燥并浓缩以得到化合物B71(170mg，收率80％)。

制备化合物1435的步骤与制备化合物1431的步骤类似。35mg，收率10％。MS(ESI)m/z(M+H)+839.4。

在0℃下向化合物B72(5g,33mmol)的无水THF(25mL)溶液中滴加(CF₃CO)₂O(25mL)。在30℃下搅拌所得溶液16小时。然后将溶液倒入冰水中。过滤固体，用水洗涤并在真空中干燥以提供化合物B73(5.6g，收率69％)。

在4℃下向发烟硝酸(20mL)中一次性加入化合物B73(5.6g,22.7mmol)。在4℃下搅拌所得溶液1h。将溶液倒入冰水，过滤，用水洗涤并在真空中干燥以得到粗制化合物B74(5.0g,粗收率113％)。

将化合物B74(5.0g,25.5mmol)和HCl/MeOH(4M,50mL)装入烧瓶。加热所得混合物至回流并在该温度下保持16小时。用TLC监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂。用TEA中和残留物，然后用EtOAc(200mL)稀释，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以得到化合物B75(3.0g，收率56％)。

在0℃下向化合物B75(2.0g,9.5mmol)的无水THF(30mL)溶液中一次性加入Boc₂O(8.3g,38mmol)，然后在15min内通过注射器滴加LiHMDS(1.0M的THF溶液,28.5mL,28.5mmol)。在室温下搅拌所得溶液3.5小时。然后用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应。蒸发溶剂并用EtOAc(50mLx3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗产物以得到化合物B76a(380mg，收率13％)和化合物B76b(1.6g，收率41％)。

向化合物B76a(380mg,1.23mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(0.2g)。然后在H₂(15Psi)下在室温下搅拌所得混合物4小时。用TLC监测反应。反应完成后，过滤催化剂并在减压下除去溶剂以得到化合物B77(340mg，收率98.8％)。

向化合物B77(340mg,1.2mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入丙酮(0.17mL,2.4mmol)和浓HCl(0.13mL)。在室温下搅拌所得混合物30min。然后加入NaBH₃CN(113mg,1.8mmol)。用TLC监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂以得到粗制化合物B78(380mg,粗收率98.4％)。

在氮气下在室温下将化合物B78(380mg,1.18mmol)和HCl/MeOH(20mL)装入烧瓶，搅拌30min。用TLC监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂。用饱和NaHCO₃水溶液中和残留物，用EtOAc(50mLx3)萃取，合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以提供粗制化合物B79(280mg,粗收率106.8％)。

将化合物B79(280mg,1.26mmol)、CDI(822mg,5.0mmol)和无水THF(20mL)装入微波管。密封反应容器并在120℃在微波下加热1小时。用TLC监测反应。反应完成后，用HCl(0.1M)水溶液酸化反应混合物。然后在减压下除去大部分溶剂。过滤固体，用HCl(0.1M)水溶液洗涤并收集以得到化合物B80(210mg，收率71％)。

将化合物B80(210mg,0.9mmol)、LiOH(216mg,9mmol)、MeOH(30mL)和H₂O(30mL)装入烧瓶。在40℃下搅拌混合物16h。用TLC监测反应。反应完成后，在减压下除去大部分溶剂，用HCl(0.1M)水溶液酸化残留物。形成沉淀。通过过滤收集固体并用水洗涤以得到化合物B81(140mg，收率70％)。

向化合物B81(140mg,0.6mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入草酰氯(0.1mL,1.2mmol)，然后加入一滴DMF。在室温下搅拌所得悬浮液直到所有固体溶解，然后在减压下除去溶剂。将残留物再次溶于无水DCM(10mL)，向其中添加氨水。沉淀固体。搅拌30min后，过滤固体并用水洗涤并干燥以得到化合物B82(140mg，收率100％)。

将化合物B82(180mg,0.6mmol)、劳森试剂(123mg,0.3mmol)和无水甲苯(10mL)装入烧瓶。加热所得混合物至回流并在该温度下保持4小时。用LCMS监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂，用制备TLC(EtOAc作为洗脱剂)纯化粗产物以获得化合物B83(70mg，收率47％)。

将化合物B83(70mg,0.28mmol)、化合物A76c(140mg,0.84mmol)和EtOH(15mL)装入烧瓶。加热所得混合物至回流并在该温度下保持16小时。用LCMS监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂，用制备TLC(PE:EA＝3:1)纯化粗产物以得到化合物B84(80mg，收率90％)。

将化合物B84(80mg,0.25mmol)和POCl₃(3mL)装入烧瓶。加热所得混合物至回流并在该温度下保持4小时。用LCMS监测反应。反应完成后，蒸发大部分POCl₃，用冰水稀释残留物，用饱和NaHCO₃水溶液中和，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以得到化合物B85(100mg,粗收率120.5％)。将粗产物直接用于下一步。

制备化合物1436的步骤与制备化合物1431的步骤类似(48.3mg，收率18.6％)。MS(ESI)m/z(M+H)+868.7。

实施例15

方案15A

向化合物95a(430mg,0.60mmol)的12mL无水DCM溶液中加入HCl/二噁烷(4N,6mL)溶液，在环境温度下搅拌所得溶液3h。反应完成后，真空蒸发溶液以得到白色固体形式的标题化合物B44。(392mg，收率100％)MS(ESI)m/z(M+H)⁺611.9。

在室温下在氧气氛下将含化合物B44(391mg,0.6mmol.)、苯基硼酸(221mg,1.8mmol.)、Cu(OAc)₂(868mg,4.8mmol.)、吡啶(379mg,4.8mmol.)、吡啶N-氧化物(456mg,4.8mmol.)和分子筛(4A)的混合物的二氯甲烷(10mL)搅拌12h。用LCMS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物并过滤。用盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用制备TLC纯化残留物以得到化合物B45(300mg，收率72％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺689.1。

向大环前体B45和三唑的DMF溶液中加入碳酸铯。在70℃下搅拌反应混合物过夜。用EtOAc萃取反应，用盐水洗涤并浓缩以得到黄色残留物。用制备HPLC分离化合物B46。在该步骤中制备下列化合物。

表16.化合物B46a-B46e.

将LiOH(1N)加入化合物B46的二噁烷溶液。在环境温度下搅拌所得溶液过夜。用柠檬酸将反应混合物调节至pH＝3，然后用EtOAc萃取并用盐水洗涤。真空干燥有机层以得到化合物B47。

在回流下在氮气氛下搅拌化合物B47(1当量)和CDI(3当量)的DCM溶液4小时，然后加入磺胺(3当量)和DBU(3当量)。在回流下搅拌所得混合物过夜。用EtOAc萃取反应溶液，用盐水洗涤并真空浓缩。用制备HPLC纯化通式15A的最终化合物。在该步骤中制备化合物1501-1505。

表17.化合物1501-1505。

向大环前体95a(120mg,0.17mmol.)和B48(57mg,0.22mmol.)的DMF溶液中加入碳酸铯(218mg,0.67mmol.)。在70℃下搅拌反应混合物过夜。用EtOAc萃取反应，用盐水洗涤并浓缩以得到黄色残留物，用制备HPLC纯化以得到化合物B49(110mg，收率89％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺734.2。

向化合物B49(110mg,0.15mmol.)的5mL无水DCM溶液中加入HCl/二噁烷(4N,5mL)溶液，在环境温度下搅拌所得溶液3h。反应完成后，真空浓缩溶液以得到浅黄色固体形式的标题化合物B50(100mg，收率99％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺634.2。

按照一般步骤制备化合物B51，并通过制备TLC获得浅黄色固体形式的化合物B51(62mg，收率55％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺710.3。

按照一般步骤制备化合物B52，并通过冻干获得浅黄色固体形式的化合物B52(48mg，收率81％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺682.2。

按照一般步骤制备化合物1506。通过制备TLC纯化最终化合物(30mg，收率53％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺799.3。还能够使用与制备化合物1501相同的步骤制备化合物1506。

实施例16

在回流下加热苯胺(10g,0.1mol)、6-溴-1-己烯B86(8.7g,0.054mol)和水(30mL)的混合物过夜。冷却混合物至室温，并用饱和Na₂CO₃水溶液碱化以调节pH至10。用CH₂Cl₂(200mL×3)萃取水相。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，真空浓缩。用硅胶柱纯化所得残留物以提供浅黄色化合物B87(3.3g，收率17.6％)。

在0℃下向化合物B88(5g,2.5mmol)的甲醇(100mL)搅拌溶液中加入硼氢化钠(1.23g,3.25mmol)。1h后，用200mL盐水淬灭反应，浓缩，并用乙酸乙酯萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩以得到黄色油状物形式的化合物B89(4.1g，收率81％,[α]_D为-64)。

在室温下向化合物B89(4g,19.8mmol)的甲醇(80mL)搅拌溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M,80mL)。搅拌4小时后，用HCl(3M)水溶液中和反应混合物，蒸发并用甲苯共蒸发数次。用无水THF(200mL×3)洗涤所得残留物，并过滤。浓缩滤液以得到白色固体形式的粗制化合物B90(3.4g，粗收率100％)。

向化合物B90(0.3g,1.72mmol)的THF(6mL)和丙酮(6mL)悬浮液中加入三乙胺(0.17g,1.72mmol)。冷却混合物至0℃，滴加氯甲酸乙酯(0.472g,4.35mmol)。在0℃至5℃下搅拌混合物另外2小时。将反应升至室温并搅拌过夜。过滤混合物并用THF(25mL)洗涤固体。浓缩滤液以得到浅黄色粘稠液体形式的粗制化合物B91(0.18g，收率67％)。

在室温下将化合物B91(0.18g,1.15mmol)、化合物B87(0.244g,1.38mmol)、HATU(0.88g,2.3mmol)、DMF(2.5mL)、CH₂Cl₂(6mL)和DIEA(0.29g,2.3mmol)的混合物搅拌过夜。用CH₂Cl₂(20mL)稀释混合物，先后用0.1M HCl(10mL×3)水溶液、饱和NaHCO₃(10mL)水溶液和水(10mL)洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相并浓缩。用柱色谱纯化残留物以得到浅黄色油状物形式的化合物B92(0.1g，收率29％)。

在室温下向LiOH.H₂O(52mg,1.24mmol)的H₂O(5mL)溶液中滴加化合物B92(0.26g,0.83mmol)的1,4-二噁烷(8mL)溶液。在室温下搅拌混合物5小时，然后用HCl(1M)水溶液酸化至pH＝2～3，用EtOAc(10mL×3)萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，浓缩以得到粘稠无水油状物形式的化合物B93(0.27g，收率98％)。

向化合物B93(0.11g,0.332mmol)的CH₂Cl₂(5mL)和DMF(1.5mL)溶液中加入DIEA(0.176mL,0.996mmol)和化合物B94(0.127g,0.664mmol)。在0℃下搅拌混合物10min，然后在0℃下加入HATU(0.25g,0.664mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。反应完成后，蒸发溶剂。用制备TLC纯化残留物以得到浅黄色油状物形式的化合物B95(0.1g，收率70％)。

向化合物B95(0.18g,0.384mmol)的DCE(2300ml)溶液中加入第二代格拉布催化剂(Hoveyda-Grubbs catalyst 2nd generation)(20mg,0.0319mmol)。使混合物脱气三次，然后在氮气氛下加热回流过夜。反应完成后，蒸发溶剂。用柱色谱纯化残留物以得到浅黄色油状物形式的化合物B96(0.16g，收率94.6％)。

在室温下向含化合物B96(50mg,0.114mmol)、PPh₃(77.4mg,0.295mmol)、化合物B97(61mg,0.194mmol)的混合物的无水THF(4mL)中滴加DIAD(64.7mg,0.331mmol)。搅拌混合物过夜。反应完成后，用10mL水淬灭反应。用EtOAc(10mL×3)萃取水相。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，真空浓缩。用柱色谱纯化残留物以提供白色固体形式的化合物B98(20mg，收率24％)。

在35℃～45℃下搅拌化合物B98(40mg,0.0543mmol)、LiOH.H₂O(46mg,1.086mmol)、THF(1mL)、MeOH(1mL)和H₂O(1mL)的混合物24小时。反应完成后，用HCl(1M)水溶液中和混合物至pH＝5。用EtOAc(20mL×3)萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，真空浓缩以得到浅黄色固体形式的化合物B99(39mg，收率100％)。

在回流下加热含化合物B99(39mg,0.056mmol)和CDI(55mg,0.34mmol)的混合物的无水THF(5mL)4小时，然后冷却至室温，加入磺胺C1(20mg,0.169mmol)和DBU(69mg,0.453mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜。用LCMS监测反应。反应完成后，用10mL饱和NaCl水溶液淬灭混合物。用EtOAc(20mL×3)萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，真空浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到浅黄色固体形式的化合物1601(20mg，收率43.5％)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：11.0(s,1H),7.92(d,J＝9Hz,1H),7.48-7.46(m,3H),7.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.15(d,J＝9Hz,1H),6.96(s,1H),6.38(s,1H),5.66-5.64(m,1H),5.06-4.86(m,3H),4.07(s,3H),3.43-3.12(m,3H),2.90-2.86(m,2H),2.64(s,4H),2.42(s,1H),2.30-2.22(m,1H),2.18-2.02(m,2H),1.95-1.65(m,3H),1.61-1.40(m,4H),1.25(d,6H),1.22-1.15(m,3H),1.11-0.90(m,2H).MS(ESI)m/z(M+H)⁺:812.1.

实施例17

17.1化合物1701-1707的合成

方案17A

将化合物C1(1当量)、化合物C2(1当量)、K₃PO₄(55mg,0.26mmol,1.5当量)和2mL 1,4-二噁烷和100μL水装入烧瓶。用氮气清洗烧瓶然后加入Pd(PPh₃)₄(0.01当量)。加热混合物至回流，并搅拌18小时。LCMS显示反应完成。冷却混合物至室温并向其中加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用制备TLC纯化残留物以得到化合物C3。

使用所述步骤用化合物C1耦合下列硼酸酯，但不限于那些硼酸酯：

将化合物C3溶于POCl₃，然后在氮气下回流混合物。完成后冷却至室温，将反应混合物溶于冰水，在冷却下用氨水中和，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩以得到粗制化合物C4，将其直接用于下一步。

在环境温度下向化合物2(1当量)的2mL DMSO溶液中分批加入KOt-Bu(5当量)，然后在环境温度下搅拌混合物2小时。随后，加入一般化合物C4(1.1当量)，在室温下搅拌所得混合物20小时。用LCMS监测反应，表明耦合产物失去Boc基团。在冰水浴中冷却搅拌混合物并加入HCl(2M)水溶液酸化至pH＝7-8。随后，加入Boc₂O(1.5当量)和NaHCO₃(1.5当量)。搅拌混合物另外2小时，然后用HCl(0.1M)水溶液酸化至pH＝5～6并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并用制备TLC或制备HPLC纯化所得残留物以提供一般通式17A化合物。使用方案17A制备化合物1701-1707。

表18.化合物1701-1707。

17.2化合物1708的合成

方案17B

向化合物C5(400mg,1.7mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入化合物C6(677mg,3.4mmol)。在氮气下回流混合物。反应完成后，在减压下蒸发溶剂以得到粗产物。通过硅胶柱层析(PE/EA＝3:1)纯化粗产物以得到化合物C7(470mg，收率83％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺336。

将化合物C7(400mg,1.19mmol)溶于POCl₃(7mL)中并在氮气下回流所得混合物。反应完成后，除去过量的POCl₃，然后用冰水溶解混合物，用氨水在冷却下中和，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将所得粗产物98k直接用于下一步(409mg，收率97％)。

向化合物2(250mg,0.43mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入KOt-Bu(202mg,1.81mmol)，在0℃下在氮气下搅拌所得混合物1h。随后，加入化合物98k(151mg,0.43mmol)，在室温下搅拌反应混合物1.5小时。反应完成后，用冰水淬灭反应。通过加入HCl(1M)水溶液将pH调节至pH＝4-5，并用EtOAc(20mL×3)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。用制备HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合物1708(140mg，收率37％)。MS(ESI)m/z[M]⁺900.3。

17.3化合物1709-1717的合成

方案17C

向一般化合物C8a(1当量)的冰醋酸(或氯仿)溶液中滴加溴(1当量)并在室温下搅拌混合物2小时。反应完成后，在减压下蒸发溶剂。将粗产物一般化合物C9a用于下一步而不进行进一步纯化。制备下列化合物：

在0℃下向一般化合物C8b(1当量)的无水CH₂Cl₂溶液中加入草酰氯(1.1当量)和一滴DMF。在室温下搅拌所得混合物2小时，然后真空浓缩混合物。将所得残留物溶于无水CH₂Cl₂，并在0℃下向该溶液中滴加新鲜制备的重氮甲烷(乙醚溶液,2.5当量)。添加重氮甲烷完成后，在0℃下搅拌混合物30min。TLC显示起始材料消失。向溶液中加入氢溴酸水溶液(48％,4当量)。在添加氢溴酸水溶液期间，将混合物保持在0℃。使混合物升至室温并过夜搅拌。随后，用饱和NaHCO₃水溶液处理混合物以调节pH至7。分离层并用EtOAc(30mL×2)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩以提供一般化合物C9a，将其用于下一步而不进行另外的纯化。制备下列化合物：

下列化合物是可商购的：

向化合物C10(1当量)的EtOH(2mL)溶液中加入一般化合物C9(1.2当量)。在氮气下回流混合物并在反应完成后除去溶剂。用EtOAc(60mL)稀释所得混合物，然后用水(20mL)、盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。用制备TLC纯化残留物以得到化合物C11。

按照在17.2节下的上述制备化合物98k的步骤制备化合物C12。

按照制备化合物1708的相同步骤制备通式17C化合物。将含t-BuOK的DMSO用于该步骤中以制备下列化合物。

表19.化合物1709-1711。

制备化合物1708的一般步骤适于使用含NaH的DMF制备化合物1712-1717。

表20.化合物1712-1717。

17.4化合物1718-1727的合成

方案17D

在0℃下向一般化合物C14(1当量)的无水CH₂Cl₂溶液中加入草酰氯(1.1当量)和一滴DMF。在室温下搅拌所得混合物2小时。然后真空浓缩混合物并将残留物溶于无水CH₂Cl₂。在0℃下向溶液中滴加新鲜制备的重氮甲烷(乙醚溶液,2.5当量)。TLC显示起始材料消失。向该溶液中加入氢溴酸(48％,4当量)水溶液，在加入氢溴酸期间将混合物保持在0℃。将反应升至室温并过夜搅拌。用饱和NaHCO₃水溶液处理反应以调节pH至7。分离层。用EtOAc(30mL×2)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩以提供一般化合物C15，将其用于下一步而不进行另外的纯化。制备下列化合物：

向化合物C16(1当量)的EtOH(2mL)溶液中加入一般化合物C15(1.2当量)。在氮气下回流混合物并在反应完成后除去溶剂。用EtOAc(60mL)稀释所得混合物然后用水(20mL)、盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。用制备TLC纯化残留物以得到化合物C17。

按照在17.2节下的上述制备化合物98k的步骤制备一般化合物C18。

按照制备化合物1708的相同步骤制备通式17D化合物。将含t-BuOK的DMSO用于该步骤中以制备化合物1718-1723。

表21.化合物1718-1723.

按照制备化合物1708的相同步骤制备通式17D化合物。使用NaH和DMF的这种方法适于制备化合物1724-1727。

表22.化合物1724-1727.

17.5化合物1728-1729的合成

方案17E

向化合物1402(300mg,0.3mmol)的8mL二氯甲烷溶液中加入2mL三氟乙酸，在室温下搅拌所得溶液2小时。反应完成后，真空蒸发溶液以得到无色固体形式的标题化合物1402A，将其用于下一步。

在室温下在氧气氛下搅拌含化合物1402A(250mg,0.3mmol.)、化合物C20(125mg,0.9mmol.)、Cu(OAc)₂(162mg,0.9mmol.)、吡啶(240mg,3mmol.)、吡啶N-氧化物(300mg,3mmol.)和分子筛(4A,1g)的混合物的二氯甲烷(15mL)2天。用LCMS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物并过滤。用盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩以提供用于进一步纯化的残留物。用制备HPLC纯化残留物以得到化合物1728(39.2mg，收率14％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺886.4。还使用相同方法制备化合物1729。

表23.化合物1728-1729。

17.6化合物1730-1732的合成

方案17F

将化合物1248(1.09g,1.2mmol)溶于DCM(10mL)和TFA(3mL)。在室温下搅拌混合物4h。在室温下搅拌所得混合物3小时。用LCMS监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂以得到化合物1248A，将其直接用于下一步而不进行纯化。

将化合物1248A(250mg,0.28mmol)、化合物C21(106mg,0.468mmol)、TEA(94mg,0.94mmol)和无水DCM(4mL)装入烧瓶。在室温下搅拌所得混合物2.5小时。用LCMS监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂。用制备TLC(PE/EA＝1/2)纯化残留物以得到化合物1730(115.3mg，收率45％)。MS(ESI)m/z[M+H]⁺912.2。

相同步骤适于制备化合物1731。(56.3mg，收率28％)。MS(ESI)m/z[M+H]⁺924.2。

将化合物1248A(200mg,0.22mmol)、化合物C23(60mg,0.44mmol)、TEA(90mg,0.88mmol)和无水DCM(4mL)装入烧瓶。在室温下搅拌所得混合物3小时。用LCMS监测反应。反应完成后，在减压下除去溶剂。用制备HPLC纯化残留物以得到化合物1732(85mg，收率43％)。MS(ESI)m/z[M+H]⁺897.2。

表24.化合物1730-1732.

17.7化合物1733的合成

方案17G

按照方案1A制备化合物4(162mg，收率62％)。还按照方案1A制备化合物3A(60mg，收率100％)。

在0℃下向化合物3A(40mg,0.045mmol,1当量)的1mL吡啶溶液中加入化合物C23(8mg,0.054,1.2当量)。在0℃下搅拌溶液2小时，然后使其升至室温，并继续搅拌另外18小时。LCMS分析显示反应完成。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用HCl(1N)水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下除去溶剂。用制备TLC纯化残留物以得到化合物1733(13.9mg，收率31％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺876.4。

17.8化合物1734的合成

方案17H

将大环78d(150mg,0.3mmol)、A72b(104mg,0.3mmol)、三苯基膦(365mg,1.5mmol)和无水四氢呋喃(20mL)装入100mL三颈瓶中。使用冰浴冷却反应混合物并滴加偶氮二碳酸二异丙酯(DIAD,0.3mL,1.5mmol)。除去冷却浴并在环境温度下继续搅拌另外3小时。向搅拌混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)，然后搅拌混合物另外5分钟。然后用DCM萃取混合物。合并有机层并真空浓缩。用制备TLC纯化残留物以得到褐色油状物形式的期望化合物C24(80mg，收率33％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺803.5。

使用冰浴冷却中间体C24(80mg,0.1mmol)的二噁烷(4mL)溶液5分钟。用氢氧化锂(1N,1mL,1mmol)逐滴处理搅拌的混合物并使用冰浴继续搅拌保持温度。添加后，加热反应混合物至40℃过夜。用LCMS监测反应进程。用柠檬酸处理混合物直到pH＝5，然后用EtOAc萃取混合物。合并有机萃取物，用盐水洗涤然后真空干燥以得到白色固体形式的化合物1734(67mg，收率87％)。MS(ESI)m/z(M+Na)⁺775.3。

17.9化合物1735-1737的合成

方案17I

向HBr/HOAc(14mL)溶液中加入化合物C25(1.0g,8.3mmol)，然后滴加Br₂(1.45g,9.09mmol)。在70℃下加热所得混合物3小时。反应完成后，冷却混合物至室温并将其倒入己烷并过滤以得到黄色固体形式的化合物C26。使用这种方法制备化合物C26a-C26C。

表25.化合物C26a-C26c,

向化合物C16(126mg,0.53mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入化合物C26(460mg,2.27mmol)。在氮气下回流混合物1h。反应完成后，在减压下蒸发溶剂以得到粗产物，用制备TLC纯化残留物以得到化合物C27。使用该方法制备化合物C27a-C27c。

表26.化合物C27a-C27c.

将一般化合物C27溶于POCl₃(2mL)并在氮气下回流所得混合物。反应完成后，除去多余POCl₃，然后将混合物倒入冰水并用NaHCO₃在冷却下中和。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物一般化合物C28，将其直接用于下一步。MS(ESI)m/z(M)⁺355。

向化合物77(110mg,0.193mmol)的DMSO(4mL)溶液中加入KOt-Bu(200mg,1.76mmol)，在0℃下在氮气下搅拌混合物1h。随后，向搅拌溶液中加入一般化合物C28(70.0mg,0.193mmol)，在室温下搅拌混合物1.5h，然后用冰水处理。通过加入HCl(1M)水溶液中和混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，并用制备HPLC纯化。使用这种方法制备化合物1735-1737。

表27.化合物1735-1737.

17.10化合物1738-1744的合成

方案17J

按照17.1节描述的步骤制备化合物C3和C4(方案17A)。该步骤通常适用于硼酸盐或硼酸，其包括但不限于下面显示的那些。用化合物C1耦合下列硼酸盐以形成C3：

按照17.1节描述的相同步骤使用化合物77制备通式17J。制备化合物1738-1744。

表28.化合物1738-1744.

17.11化合物1745的合成

方案17K

向t-BuOH(2.1g,28.25mmol)的无水CH₂Cl₂(20mL)冷溶液中滴加氯磺酸异氰酸酯C29(CSI,2.4mL,28.25mmol)。随后，加入DMAP(6.9g,56.5mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后用水洗涤数次。用无水硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩。将无色粉末C31用于下一步而不进行进一步纯化(5g，收率60％)。

向氮杂环丁烷HCl盐C32(260mg,2.8mmol)的无水CH₂Cl₂(10mL)混合物中加入TEA(280mg,2.8mmol)，然后加入氨磺酰化作用剂C31(850mg,2.8mmol)以得到包含固体的混合物。搅拌5min后，将固体逐渐溶解以得到澄清和几乎无色的溶液。在室温下搅拌混合物过夜。17小时后，TLC显示反应完成(CH₂Cl₂/MeOH＝9/1)。真空浓缩混合物以得到残留物。用硅胶柱色谱纯化残留物(洗脱剂：CH₂Cl₂/MeOH＝20/1至10/1)以得到白色固体形式的化合物C33(470mg，收率71％)。

将化合物C33(1g,4.2mmol)溶于TFA/DCM(V/V＝1/1,15mL)并在室温下搅拌2小时。真空蒸发反应混合物以得到黄色残留物。用乙醚处理残留物并且白色固体沉淀。通过过滤收集固体C34，并且直接使用白色粉末而不进行进一步纯化(470mg,82％)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ2.13-2.20(m,2H),3.78(t,4H),6.07(br s,2H)。

如前所述制备中间体1734。在氮气氛下在回流下搅拌化合物1734(140mg,0.18mmol)和CDI(117mg,0.72mmol)的无水DCM(25mL)溶液4小时，然后加入环丙基磺胺C34(98mg,0.72mmol)和DBU(219mg,0.88mmol)。在回流下搅拌所得混合物过夜。浓缩反应溶液，用EtOAc萃取并用盐水洗涤。收集有机相并真空浓缩。用制备HPLC纯化浅黄色固体形式的最终化合物1745(63mg,39％),MS(ESI)m/z(M+H)⁺893.4。

17.12化合物1746-1754的合成

方案17L

按照方案17C制备通式17L。通过该方法使用KOt-Bu和DMSO制备化合物1746-1747。

表29.化合物1746-1747.

按照合成化合物207所述的相同步骤使用NaH和DMF制备化合物1748-1754。

表30.化合物1748-1754.

17.13化合物1755-1761的合成

方案17M

按照方案17C制备通式17M。使用KOt-Bu和DMSO制备化合物1755-1757。

表31.化合物1755-1757。

与化合物207的合成类似，将NaH和DMF用于制备化合物1758-1761。

表32.化合物1758-1761。

17.14化合物1762-1763的合成

方案17N

向化合物1734(600mg,0.77mmol)的HCl/二噁烷(12mL)溶液中加入EtOH(5mL)，在环境温度下搅拌所得溶液2天。随后，真空蒸发溶液以得到无色固体形式的化合物1734A。将化合物1734A直接用于下一步MS(ESI)m/z(M+H)⁺703.3。

在室温下在氧气氛下搅拌含化合物1734A(250mg,0.35mmol.)、一般化合物C20(149mg,1mmol.)、Cu(OAc)₂(181mg,1mmol.)、吡啶(276mg,3.5mmol.)、吡啶N-氧化物(340mg,3.5mmol.)和分子筛的混合物的二氯甲烷(15mL)2天。用LCMS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物并过滤。用盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用制备TLC纯化残留物以得到通式17N-1。制备化合物17N-1a和17N-1b。

表33.化合物17N-1a-17N-1b.

向通式17N-1化合物的MeOH和水(v/v＝5:1)溶液中加入NaOH(10当量)。在环境温度下搅拌所得溶液过夜。浓缩混合物并用HCl(1M)水溶液处理直到达到pH＝5～6。用EtOAc(50mL×3)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。用制备TLC纯化通式17N-2的最终化合物。制备化合物1762-1763。

表34.化合物1762-1763.

17.15化合物1764-1778的合成

方案17O

1a期：将1-异丙基-2-氧代-4-溴-苯并咪唑(32.6g,0.123mmol,1当量)、三乙胺(58g,0.564mol,4.5当量)和乙醇(800mL)装入2L压力容器中。加入双(三苯基膦)二氯化钯(4.4g,6.26mmol,5mol％)，并在100℃在10巴一氧化碳下加热反应混合物15小时。使反应混合物冷却至室温并释放压力。用LCMS监测反应显示25％的转化率。过滤反应混合物以除去少量黑色固体。加入新鲜催化剂(5mol％)和三乙胺(50mL)并在100℃在8.5巴的一氧化碳下加热反应混合物另外15小时。部分LCMS分析显示转化率达到74％。过滤反应混合物以除去多余黑色固体。加入新鲜催化剂(5mol％)并在100℃在8.5巴的一氧化碳下加热反应混合物另外15小时。部分LCMS分析显示完成。真空除去溶剂并用乙酸乙酯(300mL)稀释残留物。用1M盐酸(300mL)、水(300mL)和盐水(300mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。用快速柱色谱使用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化残留物。合并相关部分后，真空除去溶剂以得到自由流动的淡黄色固体形式的25.6g(78％收率)的期望化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.03(br.s.,1H)7.65(dd,J＝8.09,0.92Hz,1H)7.29(d,J＝8.39Hz,1H)7.09(t,J＝8.01Hz,1H)4.74(spt,J＝7.02Hz,1H)4.44(q,J＝7.07Hz,2H)1.55(d,J＝7.02Hz,6H)1.43(t,J＝7.17Hz,3H)。LC-MS：纯度90％(UV),t_R 1.86min m/z[M+H]⁺248.95(MET/CR/1278)。

2a期：将1-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-4-羧酸乙酯(25.6g,0.101mmol,1当量)、水(125mL)和四氢呋喃(250mL)装入1L圆底烧瓶。在5分钟内分批加入氢氧化钠(44.9g,1.01mol,10当量)并在70℃下加热所得反应混合物5小时，此时LCMS分析没有检测到起始材料。使双相反应混合物冷却至室温并分离相。用盐酸酸化水相至pH＝2然后用异丙醇/氯仿混合物(3:1,100mL)萃取两次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到22.4g(99％收率)的淡粉色固体形式的期望标题化合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 13.09(br.s.,1H)10.56(br.s.,1H)7.48(d,J＝7.93Hz,1H)7.48(d,J＝7.93Hz,1H)7.06(t,J＝7.93Hz,1H)4.60(spt,J＝6.97Hz,1H)1.44(d,J＝7.02Hz,6H).LC-MS：纯度95％(UV),t_R 1.54min m/z[M+H]⁺220.95(MET/CR/1278)。

3a期：将1-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-4-羧酸(2.855g,12.96mmol,1.0当量)装入100mL圆底烧瓶并将烧瓶放在冰浴顶部。分批加入亚硫酰氯(28mL)，并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。真空除去亚硫酰氯并用无水二噁烷(20mL)稀释残留物。在10min内滴加氨的二噁烷(0.5M,39mL,19.44mmol,1.5当量)。然后在环境温度下搅拌反应混合物15小时。真空除去溶剂并用水(20mL)和二噁烷(5mL)粉碎残留物导致固体沉淀，通过过滤收集所述固体。在高真空下进一步干燥4小时后，分离出米色固体形式的3.68g(94％)的期望化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.66(br.s.,1H)7.26(d,J＝7.78Hz,1H)7.18(d,J＝7.78Hz,1H)7.07(m,J＝7.78,7.78Hz,1H)6.00(br.s.,2H)4.75(spt,J＝6.99Hz,1H)1.55(d,J＝7.02Hz,6H)。LC-MS：纯度92％(UV),t_R 1.38min m/z[M+H]⁺219.90(MET/CR/1278)。

4a期：将1-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-4-羧酸酰胺(1.67g,8.0mmol,1.0当量)和二噁烷(18mL)装入压力管。加入劳森试剂(2.46g,6.0mmol,0.8当量)并在85℃下加热反应混合物50分钟。使反应混合物冷却至环境温度并真空除去溶剂。用快速柱色谱使用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化残留物以得到1.35g(51％修正收率)的黄色油状物形式的期望产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm9.66(br.s.,1H)7.26(d,J＝7.78Hz,1H)7.18(d,J＝7.78Hz,1H)7.07(m,J＝7.78,7.78Hz,1H)6.00(br.s.,2H)4.75(spt,J＝6.99Hz,1H)1.55(d,J＝7.02Hz,6H).LC-MS：纯度68％(UV),t_R 1.52min m/z[M+H]⁺235.95(MET/CR/1278)。

5a期：将1-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-4-硫代甲酰胺(200mg,0.85mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)装入10mL小瓶。加入1-环丙基-2-溴乙酮(138mg,0.85mmol,1.0当量)并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(2mL)并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取反应混合物。合并有机萃取物，用水(2×2mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到125mg(45％收率)的黄色油状物形式的期望产物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.65(br.s.,1H)7.38(d,J＝7.78Hz,1H)7.10-7.18(m,1H)7.00-7.10(m,1H)6.81(s,1H)4.70-4.82(m,1H)1.99-2.22(m,1H)1.56(d,J＝7.02Hz,6H)1.05-1.16(m,2H)0.89-1.04(m,2H)。LC-MS：纯度92％(UV),t_R 2.31min m/z[M+H]⁺299.95(MET/CR/1278)。

6a期：在85℃下加热1-异丙基-2-氧代-4-(4-环丙基-噻唑-2-基)-1,3-二氢-苯并咪唑(400mg,1.0mmol,1.0当量)和氯氧化磷(4mL)15小时。使反应混合物冷却至环境温度并真空除去溶剂。向残留物中加入碳酸钾水溶液(5mL)，然后加入更多碳酸钾溶液直到pH＝7。用乙酸乙酯(3×2mL)萃取水相。合并有机萃取物，用碳酸钾水溶液(2mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到191mg(40％收率)的褐色油状物形式的期望产物，将其用于下一步而不进行任何进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.23(d,J＝7.78Hz,1H)7.52(d,J＝8.09Hz,1H)7.34(t,J＝8.01Hz,1H)6.98(s,1H)4.96(spt,J＝6.99Hz,1H)2.13-2.24(m,1H)1.68(d,J＝7.02Hz,6H)0.93-1.04(m,4H)。LC-MS：纯度87％(UV),t_R 2.52min m/z[M+H]⁺318.00(MET/CR/1278)。制备化合物C35a-C35g。

表35.化合物C35a-C35g.

按照制备化合物1201的步骤制备化合物1764-1774和1776-1780。根据合成化合物1218的方法合成化合物1315。

表36.化合物1755-1757.

17.16化合物1779-1780的合成

方案17Q

1b期：将2-硝基-3-氨基-吡啶(4.67g,33.0mmol,1当量)、丙酮(4.8mL,66.0mmol,2.0当量)和二氯甲烷(30mL)装入100mL圆底烧瓶并冷却反应混合物至0℃。滴加硼烷-二甲基硫配合物(4.63mL,49.0mmol,1.5当量)。使反应混合物升至环境温度并继续搅拌9小时。通过滴加浓氨水(10mL)淬灭反应。用盐水(25mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂以得到6.15g(95收率)的深红色油状物形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.88(dd,J＝3.97,1.37Hz,1H)7.69(br.s.,1H)7.43(dd,J＝8.70,3.97Hz,1H)7.35(d,J＝8.54Hz,1H)3.77-3.88(m,1H)1.35(d,J＝6.26Hz,6H)。LC-MS：纯度91％(UV),t_R 1.73min m/z[M+H]⁺181.95(MET/CR/1278)。

2b期：将2-硝基-3-异丙基氨基-吡啶(6.15g,32.0mmol,1当量)和乙醇(100mL)装入装有三路龙头(three way tap)的250mL圆底烧瓶。加入10％靶碳(50％w/w水，潮湿，600mg,5wt％)并用氮气冲洗烧瓶三次，然后用氢气冲洗三次。然后在氢气氛下搅拌反应混合物15小时。通过过滤在超细纤维纸上除去催化剂并真空除去溶剂以得到4.85g(96％收率)的黑色油状物形式的标题化合物，将其用于下一步而不进行进一步纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.59(dd,J＝5.03,1.52Hz,1H)6.81(dd,J＝7.77,1.52Hz,1H)6.70(dd,J＝7.77,5.03Hz,1H)4.20(br.s.,2H)3.56(spt,J＝6.22Hz,1H)3.03(br.s.,1H)1.23(d,J＝6.24Hz,6H)。LC-MS：纯度85％(UV),t_R 0.96min m/z[M+H]⁺152.00(MET/CR/1278)。

3b期：将2-氨基-3-异丙基氨基-吡啶(4.85g,30.0mmol,1当量)和甲氧基乙醇(75mL)装入250mL配备的圆底烧瓶。分批加入甲脒醋酸盐(6.34g,60.0mmol,2当量)并在回流下加热反应混合物2小时。使反应混合物冷却至环境温度，在减压下除去溶剂然后用乙酸乙酯(100mL)稀释残留物。用水(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤有机相。用乙酸乙酯(100mL)和二氯甲烷(100mL)反萃取合并的水洗液。合并所有三个有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。用快速柱色谱使用甲醇/二氯甲烷梯度纯化残留物。合并相关部分后，真空除去溶剂以得到3.73g(70％收率)的褐色油状物形式的标题化合物，将其静置固化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.58(dd,J＝4.73,1.53Hz,1H)8.21(s,1H)7.78(dd,J＝8.09,1.53Hz,1H)7.23(dd,J＝8.09,4.73Hz,1H)4.66(spt,J＝6.76Hz,1H)1.65(d,J＝6.87Hz,6H).LC-MS：纯度93％(UV),t_R 0.72min m/z[M+H]⁺161.90(MET/CR/1278)。

4b期：将1-异丙基-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(400mg,2.48mmol,1当量)和四氢呋喃(8mL)装入25mL圆底烧瓶并冷却反应混合物至-70℃。在2分钟内滴加二异丙基酰胺锂溶液(1.8M,2.07mL,3.72mmol,1.5当量)。使反应混合物升至0℃并继续搅拌5分钟。冷却反应混合物至-70℃并以快速方式加入溴(0.192mL,3.72mmol,1.5当量)的四氢呋喃(4mL)溶液。继续搅拌另外15小时，同时将反应混合物温和升至环境温度。用乙酸(50mL)淬灭反应并真空除去溶剂。用快速柱色谱使用甲醇/二氯甲烷梯度纯化残留物以得到115mg(19％收率)的褐色油状物形式的标题化合物，将其静置结晶。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm8.56(dd,J＝4.88,1.37Hz,1H)7.93(dd,J＝8.16,1.14Hz,1H)7.25(dd,J＝8.24,4.88Hz,1H)5.00(spt,J＝7.02Hz,1H)1.68(d,J＝7.02Hz,6H).LC-MS：纯度100％(UV),t_R 1.43min m/z[M+H]⁺239.85/241.85(MET/CR/1278)。

方案17R

使用方案17R制备化合物1779和1780。

表37.化合物1779-1780.

实施例18：NS3-NS4活性的实施例

能够使用已知检验方法确定NS3-NS4抑制活性。例如，可以形成NS3/NS4配合物并如以引用的方式以其整体并入本文的美国专利申请公开号2007/0054842段号1497-1509所述确定测试化合物的抑制浓度。类似地，可以使用已知检验方法确定C型肝炎复制子EC₅₀，例如以引用的方式以其整体并入本文的美国专利申请公开号2007/0054842段号1510-1515中描述的检验方法。可以在环境温度(23℃)下进行检验，检验缓冲剂包含50mM Tris-HCl,pH 7.5、15％甘油、0.6mM十二烷基二甲基氧化胺(LDAO)、25μM NS4A肽和10mM二硫苏糖醇(DTT)。

确定本文例示的若干化合物的NS3/NS4抑制活性，并显示在表14中。

表38：实施例NS3-NS4活性

A表示EC₅₀或IC₅₀>100nM

B表示EC₅₀或IC₅₀在10和100nM之间

C表示EC₅₀或IC₅₀小于10nM

NA表示数据不可得。

Claims (83)

1.具有通式I或XII结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：

(a)R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基，和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^1c和R^1d各自分别选自-H(氢)、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；

(b)R²选自

X、Y、Y¹和Y²各自独立地选自-CH-或-N-，其中X和Y不都是-CH-，并且X、Y¹和Y²不都是-CH-；

Z是O(氧)或S(硫)；

V和W各自独立地选自-CR^2k-或-N-，其中V和W不都是-CR^2k-；

n是1、2或3；

R^2j和R^2k各自独立地选自H、卤素、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或者R^2j和R^2k一起形成被1-3个R^2g任选取代的芳环；

R^2a、R^2e和R^2g各自独立地选自卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

每一R^2c独立地选自卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代；

每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”和-NR’R”，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基和芳基各自被一个或多个R^12a任选取代；

每一R^12a独立地选自-F、-Cl、-CF₃、-OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基；

分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、卤素、-C(O)NR’R”、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基；

R^2b、R^2d和R^2f各自独立地选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^2h选自丙基、丁基和苯基；

Rⁱ为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基；

(c)R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；

其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；

R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者R^3b和R^3c和与它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；

每一t独立地为0、1或2；

每一q独立地为0、1或2；

(d)虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键；

(e)条件是如果R²为则R¹不为苯基；

(f)条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基、苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯和-CF₃；

(g)条件是如果R²为并且R^2c为-F或甲基，则R¹不为-C(O)O-t-丁基或苯基；

(h)条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟和-CF₃；以及

(i)条件是如果R²为则R¹不为-C(O)O-t-丁基、苯并噁唑基、叔丁基噻唑基、苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、甲基、-CF₃和-OCF₃。

2.如权利要求1所述的化合物，其具有结构：

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基，和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自C_1-6烷基、氟、氨基、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OH和噁唑基。

4.如权利要求3所述的化合物，其中R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的通过氮与母体结构相连的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、羟基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、任选取代的芳基和杂芳基；并且R^1c和R^1d各自分别选自-H(氢)、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R¹为被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自-C(O)NR^1aR^1b和-NHC(O)NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和杂芳基任选取代的哌嗪基或吗啉基。

6.如权利要求5所述的化合物，其中R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成：

其中R⁴选自-H，被一个或多个胺、芳基或羟基任选取代的C_1-6烷基，被C_1-4烷基、-CF₃或-OCF₃任选取代的芳基和-C(O)R^4a，其中R^4a选自C_1-4烷氧基、C_3-7环烷基和芳基；以及

R⁵和R⁶各自独立地为-H或被苯基任选取代的C_1-6烷基。

7.如权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，其中

R²选自

每一R^2c独立地选自-CF₃、-Br、-Cl、-C(O)OH、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、苯基和杂芳基，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代；

每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、C_3-7环烷基-烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基各自被一个或多个R^12a任选取代；

分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、-F、-Cl、-C(O)NR’R”、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、苯基、苯基烷基和杂芳基；

每一R^12a独立地选自-F、-Cl、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基；

R^2d选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

以及Rⁱ为乙基或异丙基。

8.如权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，其中

R²为

每一R^2c独立地选自-CF₃、-Br、-Cl、-C(O)OH、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、苯基和杂芳基，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代；

每一R¹²独立选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、C_3-7环烷基-烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基各自被一个或多个R^12a任选取代；

分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、-F、-Cl、-C(O)NR’R”、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、苯基、苯基烷基和杂芳基；

每一R^12a独立地选自-F、-Cl、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基。

9.如权利要求8所述的化合物，其中R¹为芳基、C(O)OR^1e，或者任选取代的杂芳基；并且R³为-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被C_1-6烷基任选取代的C_1-6烷基和-(CH₂)_qC_3-7环烷基。

10.如权利要求1或2所述的化合物，其中

R¹为被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、-COOH、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b和杂芳基；

R²为

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被C_1-6烷基任选取代的C_1-6烷基和-(CH₂)_qC_3-7环烷基。

11.如权利要求10所述的化合物，其中

R¹为被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立地选自-C(O)NR^1aR^1b和-NHC(O)NR^1aR^1b；

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、羟基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、被C_1-6烷基或被高至5个氟取代的C_1-6烷基任选取代的芳基，和杂芳基；以及

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。

12.如权利要求10所述的化合物，其中R¹为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b和杂芳基；并且R³为-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被甲基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c为甲基。

13.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物选自化合物101-129、601-602、901、1001-1002和1733。

14.具有通式IIa-1结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中

(a)R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；

R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；

每一t独立地为0、1或2；

每一q独立地为0、1或2；

(b)R⁷选自-NH₂、-NH₂·HCl、-COOH、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b和含1-3个独立地选自N或O的杂原子的杂芳基；

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；以及

(c)虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

15.如权利要求14所述的化合物，其中：

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被甲基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c为甲基；以及

R⁷选自-NH₂、-NH₂·HCl、-COOH、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b和杂芳基，所述杂芳基包含1-3个独立选自N或O的杂原子，其中R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、羟基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、被C_1-6烷基或-CF₃任选取代的苯基和杂芳基。

16.具有通式III或IV结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中

(a)R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；

(b)X、Y、Y¹和Y²各自独立地选自-CH-或-N-，其中X和Y不都是-CH-，并且X、Y¹和Y²不都是-CH-；

(c)R^2b选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

(d)每一R^2c独立地选自卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基，所述C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、芳基烷基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代；

每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”和-NR’R”，其中所述C_2-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和芳基各自被一个或多个R^12a任选取代；

每一R^12a独立地选自-F、-Cl、-CF₃、-OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基；

分别选择每一NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、卤素、-C(O)NR’R”、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基；

(e)Rⁱ为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基；

(f)R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；

每一t独立地为0、1或2；

每一q独立地为0、1或2；

(g)n为1、2或3，以及

(h)虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

17.如权利要求16所述的化合物，其具有下列通式的结构：

18.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有通式(IIIa-1)的结构：

19.如权利要求17所述的化合物，其中每一R^2c独立地选自-CF₃、-Br(溴)、-Cl(氯)、-C(O)OH、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(O)OR^1c、-NHS(O)₂R^1c、C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、苯基和杂芳基，所述C_2-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、多环部分、芳基和杂芳基各自被一个或多个R¹²任选取代；

每一R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、-F(氟)、-Cl(氯)、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NR’R”和吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、C_3-7环烷基-烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、吡啶基、苯基烷基、苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基各自被一个或多个R^12a任选取代；

每一R^12a独立地选自-F、-Cl、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和芳基；

分别选择NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自-H(氢)、-F、-Cl、-C(O)NR’R”、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、苯基、苯基烷基和杂芳基；或者R’和R”与和它们相连的氮一起形成杂环基。

20.如权利要求16所述的化合物，其选自化合物201-204、210-293、1201-1222、1401-1436、1701-1732和1734-1780。

21.如权利要求16所述的化合物，其具有下列通式之一：

22.如权利要求16-19和21中任一权利要求所述的化合物，其中：

R¹选自-C(O)O-t-丁基和被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；以及

R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被甲基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c为甲基。

23.如权利要求22所述的化合物，其选自化合物209和501-504。

24.具有通式(V)结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：

(a)R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；

(b)R^2a选自-H、-C(O)OR^1c、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

(c)R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；

每一t独立地为0、1或2；

每一q独立地为0、1或2；以及

(d)虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

25.如权利要求24所述的化合物，其选自化合物301-312。

26.如权利要求24所述的化合物，其中R¹选自-C(O)O-t-丁基，并且R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c，其中R^3a为被甲基任选取代的C_3-7环烷基，并且R^3b和R^3c为甲基。

27.具有下列通式之一结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：

(a)R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；

(b)X为-N-或-CH-；R^2d选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

(c)R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；

每一t独立地为0、1或2；

每一q独立地为0、1或2；以及

(d)虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

28.如权利要求27所述的化合物，其选自化合物294-299和701-702。

29.具有下列通式之一结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：

(a)R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；

(b)R^2e选自-H、卤素、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；其中R’和R”各自独立地选自-H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基；

(c)R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；

每一t独立地为0、1或2；

每一q独立地为0、1或2；以及

(d)虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

30.如权利要求29所述的化合物，其选自化合物1251-1253。

31.具有通式VIIIa结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：

(a)R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；

(b)R^2f选自被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、芳基烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

(c)R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；

每一t独立地为0、1或2；

每一q独立地为0、1或2；以及

(d)虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

32.如权利要求31所述的化合物，其选自化合物505或506。

33.具有通式IX结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：

(a)R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基：

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基：

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基：

(b)V和W各自独立地选自-CR^2k-或-N-，其中V和W不都是-CR^2k-；

(c)R^2j和R^2k各自独立地选自H、卤素、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或R^2j和R^2k一起形成被1-3个R^2g任选取代的芳环；

其中R^2g选自-H、-Br、-Cl、-C(O)OR^1c、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-NHC(O)NR’R”、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；其中R’和R”各自独立地选自-H、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基；

(d)R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；

每一t独立地为0、1或2；

每一q独立地为0、1或2；以及

(e)虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

34.如权利要求33所述的化合物，其具有选自下列的通式：

35.如权利要求34所述的化合物，其选自化合物801-805和1501-1506。

36.具有通式(X)结构的化合物，或其药物可接受的盐或前药：

其中：

(a)R¹选自-C(O)OR^1e、任选取代的杂芳基和被一个或多个取代基任选取代的芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)NR^1aR^1b、-NHC(O)NR^1aR^1b、-C(O)OR^1c和杂芳基；

R^1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；

R^1a和R^1b与和它们相连的氮一起形成各自被一个或多个取代基任选取代的哌嗪基或吗啉基，所述取代基独立地选自任选取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C(O)OR^1c、-C(O)R^1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^1c和R^1d各自分别选自-H、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；

(b)R^2h选自正丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、1-仲丁基和苯基；

(c)R³为-OH、-NHS(O)₂R^3a、-NHS(O)₂OR^3a或-NHS(O)₂NR^3bR^3c；其中R^3a选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基、-(CH₂)_qC_6或10芳基和杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基和被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基；

其中R^3b和R^3c各自分别为氢原子，或者分别选自各自被一个或多个取代基任选取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_qC_3-7环烷基和C_6或10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH₂)_tC_3-7环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、苯基、被高至5个氟取代的C_1-6烷基和被高至5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者R^3b和R^3c与和它们相连的氮一起形成通过氮与母体结构相连的三元至六元杂环，并且所述杂环被一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和苯基；

每一t独立地为0、1或2；

每一q独立地为0、1或2；以及

(d)虚线和实线表示的键表示选自单键和双键的键。

37.如权利要求36所述的化合物，其选自化合物200和205-208。

38.化合物，其选自

39.药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和权利要求1-38中任一权利要求所述的化合物。

40.抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶与权利要求1-38中任一权利要求所述的化合物，或者权利要求39所述的药物组合物接触。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述接触在体内进行。

42.如权利要求41所述的方法，其进一步包括鉴定患有C型肝炎感染的个体并给予所述个体有效地治疗感染的量的所述化合物。

43.如权利要求42所述的方法，其中所述方法还包括所述给予个体有效量的核苷类似物。

44.如权利要求43所述的方法，其中所述核苷类似物选自三唑核苷、左旋韦林、3-羧氨基利巴韦林、L-核苷和艾沙托立宾。

45.如权利要求42所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。

46.如权利要求45所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。

47.如权利要求42所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

48.如权利要求42所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

49.如权利要求48所述的方法，其中皮下给予约10μg至约300μg的所述IFN-γ。

50.如权利要求42所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素α(IFN-α)。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述IFN-α为以每8天至每14天的给药间隔给予的单PEG-化的复合IFN-α。

52.如权利要求50所述的方法，其中所述IFN-α为以每7天一次的给药间隔给予的单PEG-化的复合IFN-α。

53.如权利要求50所述的方法，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。

54.如权利要求42所述的方法，其还包括给予有效量的作用剂，所述作用剂选自3’-叠氮胸苷、2’,3’-双脱氧肌苷、2’,3’-双脱氧胞苷、2’,3’-双脱氢-2’,3’-双脱氧胸苷(司他夫定)、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶抑制剂。

55.如权利要求42所述的方法，其中实现持久病毒应答。

56.如权利要求40所述的方法，其中所述接触离体进行。

57.治疗个体中肝纤维化的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的权利要求1-38中任一权利要求所述的化合物，或者权利要求39所述的药物组合物。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的核苷类似物。

59.如权利要求58所述的方法，其中所述核苷类似物选自三唑核苷、左旋韦林、3-羧氨基利巴韦林、L-核苷和艾沙托立宾。

60.如权利要求57所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。

61.如权利要求60所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。

62.如权利要求57所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

63.如权利要求57所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

64.如权利要求63所述的方法，其中皮下给予约10μg至约300μg的所述IFN-γ。

65.如权利要求57所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素α(IFN-α)。

66.如权利要求65所述的方法，其中所述IFN-α为以每8天至每14天的给药间隔给予的单PEG化的复合IFN-α。

67.如权利要求65所述的方法，其中所述IFN-α为以每7天一次的给药间隔给予的单PEG化的复合IFN-α。

68.如权利要求65所述的方法，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。

69.如权利要求57所述的方法，其还包括给予有效量的作用剂，所述作用剂选自3’-叠氮胸苷、2’,3’-双脱氧肌苷、2’,3’-双脱氧胞苷、2’,3’-双脱氢-2’,3’-双脱氧胸苷(司他夫定)、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶抑制剂。

70.增加患有C型肝炎病毒感染的个体的肝功能的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的权利要求1-38中任一权利要求所述的化合物，或者权利要求39所述的药物组合物。

71.如权利要求70所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的核苷类似物。

72.如权利要求71所述的方法，其中所述核苷类似物选自三唑核苷、左旋韦林、3-羧氨基利巴韦林、L-核苷和艾沙托立宾。

73.如权利要求70所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。

74.如权利要求73所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。

75.如权利要求70所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

76.如权利要求75所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

77.如权利要求76所述的方法，其中皮下给予约10μg至约300μg的所述IFN-γ。

78.如权利要求70所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素α(IFN-α)。

79.如权利要求78所述的方法，其中所述IFN-α为以每8天至每14天的给药间隔给予的单PEG化的复合IFN-α。

80.如权利要求78所述的方法，其中所述IFN-α为以每7天一次的给药间隔给予的单PEG化的复合IFN-α。

81.如权利要求78所述的方法，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。

82.如权利要求70所述的方法，其还包括给予有效量的作用剂，所述作用剂选自3’-叠氮胸苷、2’,3’-双脱氧肌苷、2’,3’-双脱氧胞苷、2’,3’-双脱氢-2’,3’-双脱氧胸苷(司他夫定)、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶抑制剂。

83.具有通式(XI)的化合物，或其药物可接受的盐、前药或酯，所述化合物对野生型NS3蛋白酶的50％抑制浓度(IC₅₀)为20nM或更低，并且对在155位突变的NS3蛋白酶的IC₅₀为200nM或更低：

其中：

(a)Z为设定成与NS3蛋白酶His57咪唑部分形成氢键的基团，和设定成与137位处NS3氨基酸的骨架酰胺基的氢和氮形成氢键的基团；

(b)P₁’为设定成与至少一个NS3蛋白酶S1’口袋部分形成非极性相互作用的基团，所述NS3蛋白酶S1’口袋部分选自Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43；

(g)L为由选自碳、氧、氮、氢和硫的1至5个原子组成的连接基团；

(h)P₂选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂环和取代的杂环；P₂被设定为形成与至少一个NS3蛋白酶S2口袋部分形成非极性相互作用，所述NS3蛋白酶S2口袋部分选自Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80和Asp81，并且P₂被设定为使得P2原子不与155位处氨基酸的ε、ζ或η侧链原子产生非极性相互作用；

(i)R⁵选自H、C(O)NR⁶R⁷和C(O)OR⁸；

(j)R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基被高至3个卤素、氰基、硝基、羟基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基任选取代；或者R⁶和R⁷与和它们相连的氮一起形成二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

(k)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，其均被卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基任选取代一至三次；或者R⁸为被高至3个卤素、氰基、硝基、羟基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基、被高至5个氟任选取代的C_1-6烷氧基任选取代的C_6或10芳基；或者R⁸为被高至5个氟任选取代的C_1-6烷基；或者R⁸为通过四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为通过四氢吡喃基环的C₄位连接的四氢吡喃基环；

(l)Y为任选包含一个或两个选自O、S或NR⁹R¹⁰的杂原子的C_5-7饱和或不饱和链；以及

(m)R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基或者取代或未取代的苯基；或者R⁹和R¹⁰与和它们相连的氮一起形成二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。