CN101679240A - Hcv ns3蛋白酶的p1-非可差向异构化酮酰胺抑制剂 - Google Patents

Hcv ns3蛋白酶的p1-非可差向异构化酮酰胺抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有HCV蛋白酶抑制性活性的新型化合物以及用于制备这些化合物的方法。在另一实施方案中，本发明公开了包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗与HCV蛋白酶有关的病症的方法。

Description

HCV NS3蛋白酶的P1-非可差向异构化酮酰胺抑制剂
技术领域
本发明涉及新型丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂，包含一种或多种这些抑制剂的药物组合物，制备这些抑制剂的方法和使用这些抑制剂治疗丙型肝炎和相关病症的方法。本发明另外公开了作为HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型大环化合物。该申请要求2007年3月23日递交的U.S.临时专利申请系列No.60/919,731的优先权。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是(+)-性单链RNA病毒，已被认为是非A，非B肝炎(NANBH)，尤其血液-相关的NANBH(BB-NANBH)中的主要成因剂(参见，国际专利申请出版物No.WO 89/04669和欧洲专利申请出版物No.EP 381 216)。NANBH不同于其他类型的病毒诱导的肝病，如肝炎A病毒(HAV)，肝炎B病毒(HBV)，δ肝炎病毒(HDV)，巨细胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)，以及其他形式的肝病如酒中毒和原发胆汁性肝硬化。
最近，多肽形成和病毒复制所需的HCV蛋白酶已被识别，克隆和表达。(参见，如，U.S.专利No.5,712,145)。该约3000个氨基酸聚蛋白质包含，氨基末端至羧基末端，壳包核酸蛋白质(C)，膜蛋白质(E1和E2)和几个非结构蛋白质(NS1，2，3，4a，5a和5b)。NS3是约68kda蛋白质，由HCV基因组的约1893个核苷酸编码，和具有两个不同的区域：(a)丝氨酸蛋白酶区域，由约200个N-端氨基酸组成；和(b)RNA依赖性ATP酶区域，在蛋白质的C-末端。NS3蛋白酶由于在蛋白质顺序，总体三维结构和催化机理上的相似性而被认为是糜蛋白酶类的一元。其他糜蛋白酶类酶是弹性酶，Xa因子，凝血酶，胰蛋白酶，纤溶酶，尿激酶，tPA和PSA.HCV NS3丝氨酸蛋白酶是NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处多肽(聚蛋白质)的蛋白水解的原因和因此是在病毒复制过程中产生四种病毒蛋白质的原因。这已使得HCV NS3丝氨酸蛋白酶成为用于抗病毒化学治疗的有吸引力的目标。本发明化合物可抑制这些蛋白酶。它们还可调节丙型肝炎病毒(HCV)多肽的形成。
已经确定，NS4a蛋白质，约6kda多肽，是NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4a接合处的自动裂解分子内(即，顺式)发生，而其他裂解位被分子间(即，反式)处理。
对HCV蛋白酶的天然裂解位的分析显示半胱氨酸在P1和丝氨酸在P1’上的存在和这些残基被严格保存在NS4a/NS4b，NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处。NS3/NS4a接合处包含在P1上的苏氨酸和在P1’上的丝氨酸。在NS3/NS4a上的Cys(Thr取代被假定解释了在该接合上对顺式而非反式处理的需求。参见，如，Pizzi等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)91：888-892，Failla等人(1996)Folding & Design 1：35-42。NS3/NS4a裂解位相比其他部位还更容忍诱变。参见，如，Kollykhalov等人(1994)J.Virol.68：7525-7533。还已发现，裂解位上游区域中的酸性残基是有效裂解所需的。参见，如，Komoda等人(1994)J.Virol.68：7351-7357。
已被报道的HCV蛋白酶抑制剂包括抗氧化剂(参见，国际专利申请出版物No.WO 98/14181)，某些肽和肽类似物(参见，国际专利申请出版物No.WO 98/17679，Landro等人(1997)Biochem.36：9340-9348，Ingallinella等 人(1998)Biochem.37：8906-8914，Llinà-Brunet等人(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8：1713-1718)，基于70-氨基酸多肽eglin c的抑制剂(Martin等人(1998)Biochem.37：11459-11468，选自人胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂(hPSTI-C3)和minibody repertoires(MBip)的抑制剂亲合性(Dimasi等人(1997)J.Virol.71：7461-7469)，cVHE2(“camelized”可变辖区抗体链段)(Martin等人(1997)Protein Eng.10：607-614)，和α1-抗糜蛋白酶(ACT)(Elzouki等人)(1997)J.Hepat.27：42-28)。最近公开了被设计成选择性地破坏丙型肝炎病毒RNA的核糖酶(参见，BioWorld Today9(217)：4(1998年11月10日))。
另外参考1998年4月30日出版的PCT出版物，No.WO98/17679(Vertex Pharmaceuticals Incorporated)；1998年5月28日出版的WO 98/22496(F.Hoffmann-La Roche AG)；和1999年2月18日出版的WO99/07734(Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)。
HCV已被认为涉及肝的肝硬化和肝蜂窝癌的诱导。目前不好预测患有HCV感染的病人。HCV感染由于缺乏与HCV感染有关的免疫或症状缓解而相比其他形式的肝炎更难以治疗。目前数据显示在肝硬化诊断之后四年时低于50％的存活率。被诊断有局部可切除的肝细胞性肝癌的病人的5年存活率为10-30％，而患有局部不可切除的肝细胞性肝癌的病人的5年存活率低于1％。
参考WO 00/59929(US 6,608,027，受让人：BoehringerIngelheim(Canada)Ltd.；2000年10月12日出版)，其中公开了下式肽衍生物：
Figure G2008800168024D00031
参考A.Marchetti等人，Synlett，S1，1000-1002(1999)，其中描述了HCVNS3蛋白酶抑制剂的双环类似物的合成。其中公开的化合物具有结构式：
Figure G2008800168024D00032
另外参考W.Han等人，Bioorganic & MedicalChem.Lett，(2000)10，711-713，其中描述了包含烯丙基和乙基官能度的某些α-酮酰胺，α-酮酯和α-二酮的制备。
另外参考WO 00/09558(受让人：Boehringer Ingelheim Limited；2000年2月24日出版)，其中公开了下式肽衍生物：
Figure G2008800168024D00041
其中各要素定义如其中。该系列的一个说明性化合物是：
Figure G2008800168024D00042
另外参考WO 00/09543(受让人：Boehringer Ingelheim Limited；2000年2月24日出版)，其中公开了下式肽衍生物：
Figure G2008800168024D00051
其中各要素定义如其中。该系列的一个说明性化合物是：
另外参考U.S.6,608,027(Boehringer Ingelheim，Canada)，其中公开了以下类型的NS3蛋白酶抑制剂：
Figure G2008800168024D00053
其中各部分定义如其中。
目前用于丙型肝炎的治疗包括干扰素-α(INFα)和与利巴韦林和干扰素的组合治疗。参见，如，Beremguer等人(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians110(2)：98-112。这些治疗具有低持续响应速率和时常发生的副作用。参见，如，Hoofnagle等人(1997)N.Engl.J.Med.336：347。目前，没有可用于HCV感染的疫苗。
进一步参考2001年10月11日出版的WO 01/74768(受让人：VertexPharmaceuticals Inc)，其中公开了具有以下通式(R如其中定义)的某些化合物作为丙型肝炎病毒的NS3-丝氨酸蛋白酶抑制剂：
Figure G2008800168024D00061
以上提及的WO 01/74768中所公开的一种特定化合物具有以下结构式：
Figure G2008800168024D00062
PCT  出版物WO 01/77113；WO 01/081325；WO 02/08198；WO02/08256；WO 02/08187；WO 02/08244；WO 02/48172；WO 02/08251；WO03/062265；WO 05/085275；WO 05/087721；WO 05/087725；WO05/085242；WO 05/087731；WO 05/058821；WO 05/087730；WO 05/085197；和WO 06/026352，公开了各种类型的肽和/或其他化合物作为丙型肝炎病毒的NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂。这些申请的公开内容在此作为参考并入本发明。
需要用于HCV感染的新的治疗。需要一种可用于治疗或预防或改善丙型肝炎的一种或多种症状的化合物。
需要用于治疗或预防或改善丙型肝炎的一种或多种症状的方法。
需要使用本文所提供的化合物用于调节丝氨酸蛋白酶，尤其HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的方法。
需要使用本文所提供的化合物用于调节HCV多肽的处理的方法。
本发明的综述
在其许多实施方案中，本发明提供一类新型的HCV蛋白酶抑制剂，包含一种或多种该化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这些化合物的药物配方的方法，和使用一种或多种这些化合物或一种或多种这些配方治疗或预防HCV或改善丙型肝炎的一种或多种症状的方法。还提供了调节HCV多肽与HCV蛋白酶的相互作用的方法。在本文所提供的化合物中，抑制HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶活性的化合物是优选的。本发明公开了具有结构式I所示通用结构的化合物：
Figure G2008800168024D00071
结构式I
其中：
R1和R2独立地是H，烷基-，链烯基-，炔基-，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，杂芳基链烯基-，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，羟基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，卤素，烷基芳基，烷基杂芳基，链烯基芳基，和链烯基杂芳基，其中每一所述烷基-，链烯基-，炔基，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，和杂芳基链烯基-可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，卤素芳基，芳基烷基，环烷基，杂环烷基，羟基，硫代，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，磺酰氨基，亚砜，砜，磺酰基脲，酰肼，和异羟肟酸酯；
A和M可相同或不同，分别独立地选自氢，烷氧基，卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基，杂环链烯基，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，-COOR9，-CONR9，其中每一所述烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基，杂环链烯基，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，和杂环链烯基链烯基-可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自卤素，硝基，烷基，氨基，芳基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；或
A和M相互连接，使得以上在结构式I中所示的部分：：
形成3，4，5，6，7或8-元环烷基，4至8-元杂环基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基，其中每一所述3，4，5，6，7或8-元环烷基，4至8-元杂环基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基可未被取代或用R10取代，
R10是一个或多个可相同或不同的部分，每一部分独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，卤素，-COOR9，和-CONR9；
R3可以是一个或多个可相同或不同的部分，独立地选自H，烷基-，链烯基-，炔基-，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，杂芳基链烯基-，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，羟基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，卤素，烷基芳基，烷基杂芳基，链烯基芳基，和链烯基杂芳基，其中每一所述烷基-，链烯基-，炔基，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，和杂芳基链烯基-可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，卤素芳基，芳基烷基，环烷基，杂环烷基，羟基，硫代，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，磺酰氨基，亚砜，砜，磺酰基脲，酰肼，和异羟肟酸酯；
R6是一个或两个可相同或不同的部分，独立地选自H，烷基-，链烯基-，炔基-，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，杂芳基链烯基-，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，羟基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，卤素，烷基芳基，烷基杂芳基，链烯基芳基，和链烯基杂芳基，其中每一所述烷基-，链烯基-，炔基，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，和杂芳基链烯基-可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，卤素芳基，芳基烷基，环烷基，杂环烷基，羟基，硫代，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，磺酰氨基，亚砜，砜，磺酰基脲，酰肼，和异羟肟酸酯；
W是
Figure G2008800168024D00091
Y是其中R7和R8独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂烷基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，硫代苯基，和噻唑基，其中每一所述烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂烷基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基，硫代苯基，和噻唑基可以是可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，氨基，羟基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；或
R7和R8与它们所连接的碳一起形成3，4，5，6，7和8-元环烷基，4至8-元杂环基，3至8-元环链烯基，4至8-元杂环链烯基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基，其中每一所述3至8-元环烷基，4至8-元杂环基，3至8-元环链烯基，4至8-元杂环链烯基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基和卤素；或
Y是-O-R9；
X选自：
Figure G2008800168024D00102
烷基，链烯基，和炔基，其中每一所述烷基，链烯基，和炔基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基和卤素，
V和R9独立地选自氢烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环链烯基，杂环基，杂烷基，环烷基，环链烯基和其中每一所述烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环链烯基，杂环基，杂烷基，环烷基和环链烯基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，氨基，羟基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；或
n是0至5；
m是0至4。
另外，在另一实施方案中，X也可选自：
其中T1和T2可相同或不同，分别独立地选自烷基，芳基，杂烷基，杂芳基，卤代，氨基，烷基氨基-，烷基硫代-，酰氨基或氨基甲酸酯脲。
表示为结构式I的化合物，自身或与本文所公开的一种或多种其他合适的试剂相结合，可用于治疗疾病如，例如，HCV，HIV，AIDS(获得性免疫缺陷综合症)，和相关病症，以及用于调节丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶的活性，防止HCV感染，或改善丙型肝炎的一种或多种症状。这些调节，治疗，预防或改善可使用本发明化合物以及使用包含这些化合物的药物组合物或配方而进行。没有是限定至理论，HCV蛋白酶据信可以是NS3或NS4a蛋白酶。本发明化合物可抑制这些蛋白酶。它们也可调节丙型肝炎病毒(HCV)多肽的处理。
详细描述
在一个实施方案中，本发明公开了表示为结构式I的化合物或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中各种部分定义如上。
在另一实施方案中，在结构式I中，R1是环烷基和R2是氢。
在另一实施方案中，在结构式I中，R1是环丙基或烯丙基和R2是氢。
在另一实施方案中，在结构式I中，R1和R2分别是氢。
在另一实施方案中，在结构式I中，R1是烷基和R2是氢。
在另一实施方案中，在结构式I中，R1是乙基和R2是氢。
在另一实施方案中，在结构式I中，R1是环烷基烷基和R2是氢。
在另一实施方案中，在结构式I中，R1是环丙基甲基和R2是氢。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00121
中的环是未取代的环丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00122
中的环是未取代的环丙基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00123
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00124
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00125
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00131
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00132
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00133
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
在另一实施方案中，在结构式I中，部分中的环是丙-2-炔基环丙基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00136
中的环是3-乙烯基环丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00137
中的环是3，3-二氟环丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00141
中的环是3-亚甲基环丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00142
中的环是3-羟基环丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00143
中的环是3-苄基氧基环丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00144
中的环是3-环丁基酮。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00145
中的环是3-乙基环丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00146
中的环是3-甲基环丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00147
中的环是3-丙基环丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00151
中的环是2-甲基环丙基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00152
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00153
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00154
中的环是3-甲基环丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00155
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00156
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00157
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00161
中的环是2-乙烯基-环丙基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00162
中的环是2-烯丙基-环丙基。
在另一实施方案中，在结构式I中，部分
Figure G2008800168024D00163
中的环是2-丙-2-炔基-环丙基。
在另一实施方案中，A和M相互连接，使得以上结构式I所示的
Figure G2008800168024D00164
形成用R10取代的环丙基，其中R10是一个或两个可相同或不同的部分，独立地选自H，Me，Cl，Br，和F。
在另一实施方案中，A和M相互连接，使得以上结构式I所示的
Figure G2008800168024D00165
形成用两个甲基基团取代的环丙基。
在另一实施方案中，在结构式I中，R6是烷基。
在另一实施方案中，在结构式I中，R6是叔丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，R6是环烷基。
在另一实施方案中，在结构式I中，R6是环己基。
在另一实施方案中，在结构式I中，R6是1-甲基环己基。
在另一实施方案中，在结构式I中，R6是2-茚满基。
在另一实施方案中，在结构式I中，W是
Figure G2008800168024D00166
在另一实施方案中，在结构式I中，Y是
Figure G2008800168024D00171
其中R7和R8独立地是氢或烷基。
在另一实施方案中，在结构式I中，Y是
Figure G2008800168024D00172
其中R7是氢和R8是叔丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，Y是其中R7和R8分别是甲基。
在另一实施方案中，在结构式I中，Y是
Figure G2008800168024D00174
其中
R7和R8与它们所连接的碳一起形成环己基。
在另一实施方案中，在结构式I中，X是
Figure G2008800168024D00175
其中V是叔丁基。
在另一实施方案中，在结构式I中，X是
Figure G2008800168024D00176
其中V甲基和R9是甲基。
在另一实施方案中，在结构式I中，X是
Figure G2008800168024D00177
其中V是叔丁基和R9是甲基。
在另一实施方案中，在结构式I中，X是
Figure G2008800168024D00178
其中分别R9是甲基。
在另一实施方案中，在结构式I中，X是
Figure G2008800168024D00181
其中m是1。
在另一实施方案中，在结构式I中，X是烷基。
在另一实施方案中，在结构式I中，X是甲基。
在另一实施方案中，在结构式I中，Y是-O-烷基。
在另一实施方案中，在结构式I中，Y是-O-叔丁基。
在以下所示的所有实施方案中，如果用于一个以上变量的部分针对相同实施方案列出，那么每一变量应该被理解为相互独立地选择。
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
Figure G2008800168024D00182
其中可变部分被独立地选择，进一步其中：
R1和R2独立地是氢，烷基，链烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环链烯基，环链烯基烷基-，环链烯基链烯基-，环烷基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，芳基，芳基烷基，芳基链烯基，杂芳基，杂芳基烷基-，杂芳基链烯基-，杂环基，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，烷氧基羰基-，羟基，卤代，氨基，其中每一所述烷基，链烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环链烯基，环链烯基烷基-，环链烯基链烯基-，环烷基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，芳基，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基，杂芳基烷基-，杂芳基链烯基-，杂环基，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，烷基氧基羰基-，羟基，和氨基，可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自卤素，硝基，烷基，氨基，芳基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；
A和M可相同或不同，分别独立地选自烷氧基，卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基，杂环链烯基，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，-COOR9，-CONR9，其中每一所述烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基，杂环链烯基，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，和杂环链烯基链烯基-可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自卤素，硝基，烷基，氨基，芳基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；或
A和M相互连接，使得以上所示的：
Figure G2008800168024D00191
形成3，4，5，6，7或8-元环烷基，4至8-元杂环基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基，其中每一所述3，4，5，6，7或8-元环烷基，4至8-元杂环基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，卤素，-COOR9，和-CONR9；
R3是至少一个可相同或不同的部分，独立地选自烷基，链烯基，炔基，三卤代烷基，二卤代烷基，单卤代烷基，杂烷基，环烷基，环烷基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，芳基，杂芳基，杂烷基，杂环基，羟基，卤代，氨基，烷基氧基羰基-，芳基氧基羰基-，芳基烷氧基和烷氧基其中每一所述烷基，链烯基，炔基，三卤代烷基，二卤代烷基，单卤代烷基，杂烷基，环烷基，环烷基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，芳基，杂芳基，杂烷基，杂环基，芳基烷氧基，和烷氧基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自卤素，硝基，烷基，氨基，芳基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；
R6是一个或两个可相同或不同的部分，独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，芳基，芳基烷基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-和芳基链烯基，其中每一所述烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，芳基，芳基烷基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-或芳基链烯基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，和炔基；
W是
Figure G2008800168024D00201
Y是
Figure G2008800168024D00202
其中R7和R8独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂烷基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，硫代苯基，和噻唑基，其中每一所述烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂烷基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，硫代苯基，和噻唑基可以是可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，氨基，羟基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；或
R7和R8与它们所连接的碳一起形成3至8-元环烷基，4至8-元杂环基，3至8-元环链烯基，4至8-元杂环链烯基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基，其中每一所述3至8-元环烷基，4至8-元杂环基，3至8-元环链烯基，4至8-元杂环链烯基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基和卤素；或
Y是-O-R9；
X选自：
Figure G2008800168024D00203
烷基，链烯基，和炔基，其中每一所述烷基，链烯基，和炔基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基和卤代，
V和R9独立地选自烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环链烯基，杂环基，杂烷基，环烷基，环链烯基和其中每一所述烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环链烯基，杂环基，杂烷基，环烷基和环链烯基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，氨基，羟基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；或
部分
Figure G2008800168024D00211
是：
Figure G2008800168024D00212
n是0至5；
m是0至4。
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中可变部分被独立地选择，进一步其中R3不存在或R3是一个或多个部分独立地选自乙基，甲基，丙基，亚乙基，氟，和亚甲基；
Y是其中R7是叔丁基和R8是氢，和X是
Figure G2008800168024D00215
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
Figure G2008800168024D00221
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中可变部分被独立地选择，进一步其中R3不存在或R3是一个或多个独立地选自乙基，丙基，亚乙基，氟，亚甲基，苄基氧基，羟基的部分，和
Figure G2008800168024D00222
Y是
Figure G2008800168024D00223
其中R7和R8与它们所连接的碳一起形成环己基，和X是
Figure G2008800168024D00224
其中V是叔丁基。
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
Figure G2008800168024D00225
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中可变部分被独立地选择，进一步其中R3不存在；
Y是
Figure G2008800168024D00226
其中R7是叔丁基和R8是氢和X是
Figure G2008800168024D00227
其中V是叔丁基和R9是甲基。
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
Figure G2008800168024D00231
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中可变部分被独立地选择，进一步其中R3是氟或乙基；
Y是
Figure G2008800168024D00232
其中R7和R8与它们所连接的碳一起形成环己基和X是
Figure G2008800168024D00233
其中V是叔丁基和R9是甲基。
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
Figure G2008800168024D00234
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中可变部分被独立地选择，进一步其中R3是氟或乙基；
Y是其中R7和R8与它们所连接的碳一起形成环己基和X是
Figure G2008800168024D00236
其中V是叔丁基和R9是甲基。
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
Figure G2008800168024D00241
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中可变部分被独立地选择，进一步其中R3是甲基，乙基，氟或丙基；
Y是-O-R9，其中R9是叔丁基。
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
Figure G2008800168024D00242
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中R2是H，乙基，环丙基，或环丙基甲基；R3不存在或R3是乙基，丙基，甲基，烯丙基，亚乙基，环丙基甲基或丙-2-炔基；R6是叔丁基或环己基
Y是
Figure G2008800168024D00243
其中R7和R8与它们所连接的碳一起形成环己基和X是
Figure G2008800168024D00244
其中V是叔丁基。
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
Figure G2008800168024D00245
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中可变部分被独立地选择，进一步其中R2是环丙基，环丙基甲基，或乙基；R3是甲基，乙基，丙基，或甲基；R6是叔丁基，1-甲基环己基或
Figure G2008800168024D00251
Y是
Figure G2008800168024D00252
其中R7和R8与它们所连接的碳一起形成环己基和X是其中V是叔丁基，R9是甲基。
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中可变部分被独立地选择，进一步其中R3是乙基；
Y是
Figure G2008800168024D00255
其中R7是叔丁基和R8是氢和X是
Figure G2008800168024D00256
其中V是甲基，R9是甲基。
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
Figure G2008800168024D00257
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中R2是环丙基或氢；R3是乙基或丙基；
Y是
Figure G2008800168024D00261
其中R7和R8与它所连接的碳一起形成环己基，X是
Figure G2008800168024D00262
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中可变部分被独立地选择，进一步其中R2是环丙基，乙基，或氢；R3不存在或R3是氢，乙基，丙基，甲基，乙烯基，烯丙基，环丙基甲基，丙-2-炔基；R6是叔丁基，1-甲基环己基，或环己基；
Y是其中R7是叔丁基和R8是氢，X是
Figure G2008800168024D00265
在另一实施方案中，本发明公开了下式化合物：
Figure G2008800168024D00266
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中可变部分被独立地选择，进一步其中R3是乙基；
Y是其中R7是甲基和R8是甲基，X是甲基。
具有优异HCV蛋白酶抑制性活性的本发明代表性化合物稍后在本说明书的表2中连同其在HCV连续分析(Ki*值的范围，纳摩尔，nM)中的生物活性一起列出。
在其他的实施方案中，本发明在表1中公开了以下化合物：
表1
Figure G2008800168024D00281
Figure G2008800168024D00291
Figure G2008800168024D00301
Figure G2008800168024D00311
Figure G2008800168024D00321
Figure G2008800168024D00331
Figure G2008800168024D00341
Figure G2008800168024D00351
Figure G2008800168024D00361
除非另有所指，如上和在整个该公开内容中所用的以下术语应该被理解为具有以下含义：
除非另有所指，如上和在整个该公开内容中所用的以下术语应该被理解为具有以下含义：
″患者″包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其他哺乳动物动物。
″烷基″是指可以是直或支链的和在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基团。优选的烷基基团在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基基团在链中包含约1至约6个碳原子。支链是指，一个或多个低级烷基基团，如甲基，乙基或丙基被连接到线性烷基链上。″低级烷基″是指在链中包含约1至约6个碳原子的基团，所述链可以是直链或支链。″烷基″可未被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的取代基取代，每一取代基独立地选自卤代，烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷基硫代，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基基团的非限定性例子包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基和t-丁基。
″链烯基″是指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基团和可以是直或支链和在链中包含约2至约15个碳原子。优选的链烯基基团包含约2至约12个链碳原子；和更优选约2至约6个链碳原子。支链是指，一个或多个低级烷基基团，如甲基，乙基或丙基被连接到线性链烯基链上。″低级链烯基″是指在链中具有约2至约6个碳原子，所述链可以是直或支链。“链烯基″可未被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的取代基取代，每一取代基独立地选自卤代，烷基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基和-S(烷基)。合适的链烯基基团的非限定性例子包括乙烯基，丙烯基，n-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，n-戊烯基，辛烯基和葵烯基。
“亚烷基”是指通过从以上定义的烷基基团上去除氢原子而得到的二官能团。亚烷基的非限定性例子包括亚甲基，亚乙基和亚丙基。
″炔基″是指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基团和可以是直或支链和在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基基团在链中具有约2至约12个碳原子；和更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链是指，一个或多个低级烷基基团，如甲基，乙基或丙基被连接到线性炔基链上。″低级炔基″是指在链中具有约2至约6个碳原子，所述链可以是直或支链。合适的炔基基团的非限定性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基″可未被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的取代基取代，每一取代基独立地选自烷基，芳基和环烷基。
″芳基″是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环体系。芳基基团可视需要用一个或多个可相同或不同和本文所定义的″环体系取代基″取代。合适的芳基基团的非限定性例子包括苯基和萘基。
″杂芳基″是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环体系，其中一个或多个环原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或硫，单独或组合在一起。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。″杂芳基″可视需要被一个或多个可相同或不同和本文所定义的″环体系取代基″取代。杂芳基词根之前的前缀氮杂，氧杂或噻是指，至少氮，氧或硫原子分别作为环原子而存在。杂芳基的氮原子可视需要被氧化成相应N-氧化物。“杂芳基”也可包括稠合至以上所定义的芳基上的定义如上的杂芳基。合适的杂芳基的非限定性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，氧杂吲哚基，咪唑[1，2-a]吡啶基，咪唑[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基，咔唑基和类似物。术语“杂芳基”还是指部分饱和杂芳基部分如，例如，四氢异喹啉基，四氢喹啉基和类似物。
″芳烷基″或“芳基烷基”是指其中芳基和烷基如前所述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包含低级烷基基团。合适的芳烷基基团的非限定性例子包括苄基，2-苯乙基和萘基甲基。母部分通过烷基而键接。
″烷基芳基″是指其中烷基和芳基如前所述的烷基-芳基-基团。优选的烷基芳基包含低级烷基基团。合适的烷基芳基基团的非限定性例子是甲苯基。母部分通过芳基而键接。
″环烷基″是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单-或多环环体系。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可视需要用一个或多个可相同或不同和定义如上的″环体系取代基″取代。合适的单环环烷基的非限定性例子包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基和类似物。合适的多环环烷基的非限定性例子包括1-十氢萘基，降冰片基，金刚烷基和类似物。
“环烷基烷基”是指通过烷基部分(定义如上)键接至母核上的定义如上的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限定性例子包括环己基甲基，金刚烷基甲基和类似物。
“环烷基链烯基”是指通过链烯基部分(定义如上)键接至母核上的定义如上的环烷基部分。
″环链烯基″或“环链烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的具有约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单或多环环体系。优选的环链烯基环包含约5至约7个环原子。环链烯基可视需要用一个或多个可相同或不同和定义如上的″环体系取代基″取代。合适的单环环链烯基的非限定性例子包括环戊烯基，环己烯基，环庚-1，3-二烯基，和类似物。合适的多环环链烯基的非限定性例子是降冰片基烯基。
“环链烯基烷基”或“环链烯基烷基”是指通过烷基部分(以上定义)键接至母核上的定义如上的环链烯基或环链烯基部分。合适的环链烯基烷基的非限定性例子包括环戊烯基甲基，环己烯基甲基和类似物。
“环链烯基链烯基”或“环链烯基链烯基”是指通过链烯基部分(以上定义)键接至母核上的定义如上的环链烯基或环链烯基部分。
“卤素”是指氟，氯，溴，或碘。优选的是氟，氯和溴。
″环体系取代基″是指连接到芳族或非芳族环体系上，例如，替代环体系上的可用氢的取代基。环体系取代基可相同或不同，分别独立地选自烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基链烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳基氧基，芳烷氧基，烷氧基烷氧基，酰基，芳酰基，卤代，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基硫代，芳基硫代，杂芳基硫代，芳烷基硫代，杂芳烷基硫代，环烷基，杂环基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-，Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同和独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基，和芳烷基。“环体系取代基”也可表示同时替代环体系的两个相邻碳原子(每个碳上一个H)上的两个可得氢的单个部分。这些部分的例子是亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，-C(CH3)2-和类似物，它们能形成部分如，例如：
Figure G2008800168024D00391
″杂烷基″是包含碳和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中一个或多个链原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或硫，单独或组合在一起，其中没有两个杂原子是相邻的。杂烷基链在链中包含2至15个元原子(碳和杂原子)，优选2至10，更优选2至5.例如，烷氧基(即，--O-烷基或--O-杂烷基)基团被包括在杂烷基中。杂烷基链可以是直或支链的。优选的支化杂烷基具有一个或多个支链，优选一个支链。优选的杂烷基是饱和的。不饱和杂烷基具有一个或多个碳-碳双键和/或一个或多个碳-碳三键。优选的不饱和杂烷基具有一个或两个双键或一个三键，更优选一个双键。杂烷基链可以是未取代的或用1至4个取代基取代。优选的取代的杂烷基是单-，二，或三-取代的。杂烷基可用低级烷基，卤代烷基，卤代，羟基，芳基氧基，杂芳基氧基，酰基氧基，羧基，单环芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，螺环，氨基，酰基氨基，酰氨基，酮，硫代酮，氰基，或其任何组合取代。
″杂环基″或“杂环烷基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环体系，其中环体系中的一个或多个原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或硫，单独或组合在一起。环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基词根之前的前缀氮杂，氧杂或噻是指，至少氮，氧或硫原子分别作为环原子而存在。A杂环基环中的任何-NH可，例如，作为-N(Boc)，-N(CBz)，-N(Tos)基团和类似物被保护而存在；这些保护也是本发明的一部分。杂环基可视需要被一个或多个可相同或不同和本文所定义的″环体系取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可被视需要氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限定性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，1，4-二噁烷基，四氢呋喃基，四氢硫代苯基，内酰胺，内酯，和类似物。“杂环基”也可是指同时替代环体系的同一碳原子上的两个可得氢的单个部分(如，羰基)。这些部分的例子是吡咯烷酮：
Figure G2008800168024D00401
“杂环基烷基”或“杂环烷基烷基”是指通过烷基部分(定义如上)键接至母核上的定义如上的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限定性例子包括哌啶基甲基，哌嗪基甲基和类似物。
“杂环基链烯基”或“杂环烷基链烯基”是指通过链烯基部分(定义如上)键接至母核上的定义如上的杂环基部分。
″杂环链烯基″或“杂环链烯基”是指包含约3至约15个环原子，优选约5至约14个环原子和包含至少一种碳-碳双键或碳-氮双键的非芳族单环或多环环体系，其中环体系中的一个或多个原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或硫原子，单独或结合在一起。环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环链烯基环包含约5至约13个环原子。杂环链烯基词根之前的前缀氮杂，氧杂或噻是指，至少氮，氧或硫原子分别作为环原子而存在。杂环链烯基可视需要被一个或多个环体系取代基取代，其中″环体系取代基″定义如上。杂环链烯基的氮或硫原子可被视需要氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环链烯基基团的非限定性例子包括1，2，3，4-四氢吡啶基，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑烷基，二氢咪唑基，二氢噁唑基，二氢氧杂二唑基，二氢噻唑基，3，4-二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟二氢呋喃基，7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基，二氢硫代苯基，二氢硫代吡喃基，和类似物。“杂环链烯基”也可表示同时替代环体系的同一碳原子上的两个可得氢的单个部分(如，羰基)。这些部分的例子是吡咯烷酮：
Figure G2008800168024D00411
“杂环链烯基烷基”是指通过烷基部分(以上定义)键接至母核上的定义如上的杂环链烯基部分。
“杂环链烯基链烯基”是指通过链烯基部分(以上定义)键接至母核上的定义如上的杂环链烯基部分。
应该注意，在本发明含杂原子的环体系中，邻近N，O或S的碳原子上没有羟基基团，以及邻近另一杂原子的碳上没有N或S基团。因此，例如，在以下环中：
没有直接连接到标为2和5的碳上的-OH。
也应注意，互变异构体形式如，例如，部分：
Figure G2008800168024D00413
被认为在本发明某些实施方案中是相当的。
“炔基烷基”是指其中炔基和烷基如前所述的炔基-烷基-基团。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基基团。母部分通过烷基而键接。合适的炔基烷基基团的非限定性例子包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″是指其中杂芳基和烷基如前所述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基包含低级烷基基团。合适的芳烷基基团的非限定性例子包括吡啶基甲基，和喹啉-3-基甲基。母部分通过烷基而键接。
″羟基烷基″是指其中烷基如前所述的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基基团的非限定性例子包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“螺环体系”具有两个或多个由一个共同原子连接的环。优选的螺环体系包括螺杂芳基，螺杂环链烯基，螺杂环基，螺环烷基，螺环链烯基，和螺芳基。合适的螺环体系的非限定性例子包括
Figure G2008800168024D00421
螺[4.5]癸烷，
Figure G2008800168024D00422
8-氮杂螺[4.5]癸-2-基，和
Figure G2008800168024D00423
螺[4.4]壬-2，7-二烯。
″酰基″是指其中各种基团如前所述的H-C(O)-，烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团。母部分通过羰基而键接。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基基团的非限定性例子包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″是指其中芳基基团如前所述的芳基-C(O)-基团。母部分通过羰基而键接。合适的基团的非限定性例子包括苯甲酰基和1-和2-萘基。
″烷氧基″是指其中烷基基团如前所述的烷基-O-基团。合适的烷氧基基团的非限定性例子包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基和庚氧基。母部分通过醚氧而键接。直接键接至另一烷氧基上的烷氧基是“烷氧基烷氧基”。
″芳基氧基″是指其中芳基基团如前所述的芳基-O-基团。合适的芳基氧基基团的非限定性例子包括苯氧基和萘氧基。母部分通过醚氧而键接。
″芳烷基氧基″是指其中芳烷基基团如前所述的芳烷基-O-基团。合适的芳烷基氧基基团的非限定性例子包括苄基氧基和1-或2-萘甲氧基。母部分通过醚氧而键接。
″烷基硫代″或“硫代烷氧基”是指其中烷基基团如前所述的烷基-S-基团。合适的烷基硫代基团的非限定性例子包括甲基硫代和乙基硫代。母部分通过硫而键接。
″芳基硫代″是指其中芳基基团如前所述的芳基-S-基团。合适的芳基硫代基团的非限定性例子包括苯基硫代和萘基硫代。母部分通过硫而键接。
″芳烷基硫代″是指其中芳烷基基团如前所述的芳烷基-S-基团。合适的芳烷基硫代基团的非限定性例子是苄基硫代。母部分通过硫而键接。
″烷氧基羰基″是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基基团的非限定性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。母部分通过羰基而键接。
″芳基氧基羰基″是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳基氧基羰基基团的非限定性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。母部分通过羰基而键接。
″芳烷氧基羰基″是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基基团的非限定性例子是苄基氧基羰基。母部分通过羰基而键接。
″烷基磺酰基″是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基基团是低级烷基的那些。母部分通过磺酰基而键接。
″芳基磺酰基″是指芳基-S(O2)-基团。母部分通过磺酰基而键接。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被指定基团所替代，前提是，指定原子在现况下的正常价不超出，和取代得到稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有当这些组合得到稳定化合物时可被允许。“稳定化合物’或“稳定结构”是指一种足够稳健的化合物，它能够以有用的纯度从反应混合物中分离，和被配制成效力大的治疗剂。
在表示取代基，化合物，组合剂和类似物的数目时，术语“一种或多种”或“至少一种”是指可存在或加入至少一种，和最高最大数目的化学和物理可允许的，取代基，化合物，组合剂和类似物，取决于上下文。这些技术和知识完全在有关技术人员的技能范围内。
术语“视需要取代的”是指可有可无地被规定的基团，自由基或部分所取代。
用于化合物的术语″分离″或″分离形式″是指所述化合物在从合成工艺或天然源或其组合中分离之后的物理状态。用于化合物的术语″纯化″或″纯化形式″是指所述化合物在从纯化工艺或本文所述或熟练技术人员所熟知的工艺，以使得可通过本文所述或熟练技术人员所熟知的标准分析技术表征的足够纯度得到之后的物理状态。
也应注意，本文的文本，方案，实施例和表中的具有未得到满足的化合价的任何碳或杂原子被认为具有足够数目的氢原子以满足化合价。
如果化合物中的官能团被称作“被保护”，这意味着该基团为改性形式以防止当该化合物进行反应时在保护位上的非所需副反应。合适的保护基团为本领域普通技术人员以及标准教科书如，例如，T.W.Greene等人，有机合成中的保护基团(1991)，Wiley，New York所认识。
如果任何变量(如，芳基，杂环，R2，等)在根据本发明的任何成分或化合物中出现一次以上，其在每种情况下的定义独立于其在每一其他情况下的定义。
本文所用的术语″组合物″意味着包括包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合而得到的任何产物。
根据本发明的化合物的前药和溶剂合物也在本文预期内。本文所用的术语″前药″表示一种药物前体化合物，它在向患者给药时通过代谢或化学过程进行化学转化，得到根据本发明的化合物或其盐和/或溶剂合物。对前药的讨论被提供在A.C.S.专题论文集系列，T.Higuchi和V.Stella，作为新型传输体系的前药(1987)14 Symposium系列，和药物设计中的生 物可逆载体，(1987)Edward B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation和Pergamon Press，都在此作为参考并入本发明。
″溶剂合物″是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括不同程度的离子和共价粘结，包括氢键。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被引入结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″包括溶液-相和可分离溶剂合物两者。合适的溶剂合物的非限定性例子包括乙醇合物，甲醇合物，和类似物。″水合物″是溶剂合物，其中溶剂分子是H2O。
″有效量″或″治疗有效量″用于描述本发明化合物或组合物有效地抑制CDK和因此生产所需治疗，改善性，抑制性或预防性作用的量。
根据本发明的化合物可形成盐，这也在本发明范围内。本文所提及的根据本发明的化合物要理解为包括对其盐的提及，除非另有所指。本文所用的术语″盐″表示使用无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及使用无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，如果根据本发明的化合物包含碱性部分，如，但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，如，但不限于羧酸，两性离子(″内盐″)可形成和被包括在本文所用的术语″盐″内。药物可接受(即，非毒性，生理可接受)盐是优选的，但其他盐也是有用的。本发明的化合物的盐可例如，通过将具有根据本发明的化合物与一定量，例如当量的酸或碱在其中盐沉淀的那类介质中或在水介质中反应随后冻干而形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑合物，樟脑磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴化物，氢碘化物，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐，)和类似物。另外，一般被认为适用于从碱性药物化合物形成药物有用的盐的酸例如讨论如下：P.Stahl等人，CamilleG.(eds.)药物盐手册性能，选择和用途(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，药用化学杂志(1977)66(1)1-19；P.Gould，InternationalJ.Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，药用化学实践(1996)，Academic Press，New York；和Orange Book(食品药物管理局，Washington，D.C.在其网站上)。这些公开内容在此作为参考并入本发明。
示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠，锂，和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)如二环己胺，t-丁胺的盐，和与氨基酸如精氨酸，赖氨酸和类似物的盐。碱性含氮基团可用试剂如低级烷基卤(如甲基，乙基，和丁基氯，溴和碘)，二烷基硫酸盐(如二甲基，二乙基，和二丁基硫酸盐)，长链卤化物(如癸基，月桂基，和硬脂基氯，溴和碘)，芳烷基卤(如苄基和苯乙基溴)，和其他试剂季化。
所有这些酸盐和碱盐在本发明范围内预期成为药物可接受盐和所有酸和碱盐就本发明意义而言被认为相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药物可接受酯包括以下组：(1)通过羟基基团的酯化反应而得到的羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直或支链链烷基(例如，乙酰基，n-丙基，t-丁基，或n-丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，视需要用，例如，卤素，C1-4烷基，或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-异戊氨酰基或L-异亮氨酸)；(4)膦酸酯和(5)单-，二或三磷酸酯。磷酸酯可进一步用，例如，C1-20醇或其反应性衍生物，或用2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
根据本发明的化合物，和其盐，溶剂合物，酯和前药可以其互变异构体形式(例如，作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构体形式在本文中被认为是本发明的一部分。
本化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体，光学异构体和类似物)(包括化合物的盐，溶剂合物，酯和前药以及前药的盐和溶剂合物)，如可由于各种取代基上的非对称碳而存在的那些，包括对映异构体形式(可甚至在不存在非对称碳的情况下存在)，旋转异构体形式，阻转异构体，和非对映体形式被考虑在本发明的范围内，因为它们是位异构体(如，4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明化合物的各个立体异构体会例如基本上没有其他异构体，或可例如，作为消旋体或与所有其他，或其他所选的，立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974 Recommendation定义的S或R构型。术语″盐″，″溶剂合物”，”前药″和类似术语的使用意味着同样适用于本发明化合物的盐，溶剂合物和前药对映异构体，立体异构体，旋转异构体，互变异构体，位异构体，消旋体或前药。
具有结构式I的化合物，和具有结构式I的化合物的盐，溶剂合物，酯和前药的多形体形式意味着被包括在本发明中。
根据本发明的化合物用于本文所讨论的治疗场合的有用性要被理解为适用于每一化合物自身或一种或多种根据本发明的化合物的一种或多种组合，这例如在以下紧接的章节中说明。同样的理解也适用于包含一种或多种这些化合物的药物组合物和涉及一种或多种这些化合物的治疗方法。
根据本发明的化合物可具有药理性能；尤其是，根据本发明的化合物可以是HCV蛋白酶的抑制剂，每一化合物自身或一种或多种根据本发明的化合物可与一种或多种选自本发明的化合物相结合。这些化合物可用于治疗疾病如，例如，HCV，HIV，(AIDS，获得性免疫缺陷综合症)，和相关病症，以及用于调节丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶的活性，防止HCV，或改善丙型肝炎的一种或多种症状。
根据本发明的化合物可用于制造药物以治疗与HCV蛋白酶有关的病症，例如，该方法包括将根据本发明的化合物和药物可接受载体密切接触。
在另一实施方案中，本发明提供包含一种或多种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。药物组合物一般另外包含至少一种药物可接受载体稀释剂，赋形剂或载体(本文通称载体材料)。由于其HCV抑制性活性，这些药物组合物可用于治疗丙型肝炎和相关病症。
在另一实施方案中，本发明公开了用于制备包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物的方法。在本发明的药物组合物和方法中，活性成分通常与合适的载体材料混合给药，所述载体材料合适地根据预期的给药形式，即口服片剂，胶囊(固体填充的，半固体填充的或液体填充的)，用于重构的粉末，口服凝胶，酏剂，可分散粒剂，糖浆，悬浮液，和类似物，和遵从与常规药物实践而选择。例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可与任何口服非毒性药物可接受惰性载体，如乳糖，淀粉，蔗糖，纤维素，硬脂酸镁，二磷酸钙，硫酸钙，滑石，甘露醇，乙醇(液体形式)和类似物相结合。另外，如果需要，也可将合适的粘结剂，润滑剂，崩解剂和着色剂引入混合物。粉末和片剂可由约5至约95％本发明组合物组成。
合适的粘结剂包括淀粉，明胶，天然糖，谷类增甜剂，天然和合成树胶如阿拉伯胶，藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，可以提及用于这些剂型的硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，和类似物。崩解剂包括淀粉，甲基纤维素，瓜尔胶和类似物。
增甜剂和香味剂和防腐剂也可根据需要而被包括。以上指出的一些术语，即崩解剂，稀释剂，润滑剂，粘结剂和类似物在以下更详细讨论。
另外，本发明组合物可被配制成持续释放形式，提供任何一种或多种组分或活性成分的速率受控释放以优化治疗作用，即HCV抑制性活性等。适用于持续释放的剂型包括包含具有不同崩解速率的多层或浸渍有活性组分并成型为片剂形式的受控释放聚合物基质的层状片剂，或包含这些浸渍或包封多孔聚合物基质的胶囊。
液体形式制剂包括溶液，悬浮液和乳液。例如，可以提及用于不经肠道注射的水或水丙二醇溶液或加入增甜剂和不透明剂用于口服溶液，悬浮液和乳液。液体形式直接也可包括用于鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，可与药物可接受载体如惰性压缩气体，如氮相结合。
为了制备栓剂，低熔点蜡如脂肪酸甘油酯如可可脂的混合物被首先熔化，并通过搅拌或类似混合将活性成分均匀分散其中。熔融均相混合物随后被倒入常规尺寸的模具中，冷却和因此凝固。
也包括就在使用之前要被转化成液体形式制剂用于口服或不经肠道给药的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。
根据本发明的化合物也可透皮传送。透皮组合物可以是膏，洗剂，气溶胶和/或乳液的形式和可被包括在本领域常用于此的基质或储器型透皮贴中。
根据本发明的化合物也可口服，静脉内，鼻内，鞘内或皮下给药。
根据本发明的化合物也可包含单元剂型制剂。在这些形式中，制剂被细分成包含合适量，如，用于实现所需要求的有效量的活性组分的大小合适的单元剂量。
本发明活性组合物在单元剂量制剂中的量一般可根据特定场合而在约1.0毫克至约1,000毫克，优选约1.0至约950毫克，更优选约1.0至约500毫克，和通常约1至约250毫克内变化或调节。所用的实际的剂量可根据病人的年龄，性别，体重和正在治疗的症状的严重性而不同。这些技术是本领域熟练技术人员熟知的。
一般，包含活性成分的人口服剂型可每天1或2次给药。给药的量和频率根据主治临床医师的判断而调节。一般推荐用于口服给药的每日给药方案可以是约1.0毫克至约1,000毫克/天，单或分剂量。
以下描述一些有用的术语：
胶囊-是指由甲基纤维素，聚乙烯醇，或变性明胶或淀粉制成的特殊容器或外壳，用于固定或容纳包含活性成分的组合物。硬壳胶囊通常由相对高凝胶强度的骨和猪皮明胶的共混物制成。胶囊自身可包含少量染料，不透明剂，增塑剂和防腐剂。
片剂-是指包含活性成分与合适的稀释剂的压缩或模塑固体剂型。片剂可通过压碎混合物或粒剂而制备，所述粒剂通过湿式制粒，干法制粒或通过压实而得到。
口服凝胶-是指分散或溶解在亲水半固体基质中的活性成分。
用于构建的粉末是指包含活性成分和合适的稀释剂的粉末共混物，可悬浮在水或果汁中。
稀释剂-是指物质通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。合适的稀释剂包括糖如乳糖，蔗糖，甘露醇和山梨醇；来源于小麦，谷类，稻米和马铃薯的淀粉；和纤维素如微晶纤维素。稀释剂在组合物中的量可以是总组合物的约10至约90％重量，优选约25至约75％，更优选约30至约60％重量，甚至更优选约12至约60％。
崩解剂-是指被加入组合物中用于帮助它分解(崩解)和释放药物的材料。合适的崩解剂包括淀粉；″冷却水可溶″改性的淀粉如钠羧基甲基淀粉；天然和合成胶如槐树豆胶，卡拉胶，瓜耳胶，黄芪胶和琼脂；纤维素衍生物如甲基纤维素和羧甲纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素如羧甲纤维素钠；藻酸盐如藻酸和藻酸钠；粘土如膨润土；和泡腾混合物。崩解剂在组合物中的量可以是组合物的约2至约15％重量，更优选约4至约10％重量。
粘结剂-是指通过形成粒剂，因此用作配方中的″粘合剂″而将粉末粘结或″胶结″在一起并使得它们内聚的物质。粘结剂增加已在稀释剂或湿胀剂中可得到的内聚强度。合适的粘结剂包括糖如蔗糖；来源于小麦，谷米和马铃薯的淀粉；天然胶如阿拉伯胶，明胶和黄芪胶；海藻衍生物如藻酸，藻酸钠和海藻酸钙铵；纤维素材料如甲基纤维素和羧甲纤维素钠和羟基丙基甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮；和无机物如硅酸铝镁。粘结剂在组合物中的量可以是组合物的约2至约20％重量，更优选约3至约10％重量，甚至更优选约3至约6％重量。
润滑剂-是指被加入剂型中使得片剂，粒剂等在被压缩之后能够通过减少摩擦或磨损而从模具中释放的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁，硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和水可溶润滑剂如氯化钠，苯甲酸钠，乙酸钠，油酸钠，聚乙二醇和d′l-亮氨酸。润滑剂通常在压缩之前的最后一个步骤加入，因为它们必须存在于粒剂的表面上和存在于粒剂和片剂压机部件之间。润滑剂在组合物中的量可以是组合物的约0.2至约5％重量，优选约0.5至约2％，更优选约0.3至约1.5％重量。
滑剂-防止结块和提高粒剂的流动特性的材料，这样流动平滑和均匀。合适的滑剂包括二氧化硅和滑石。滑剂在组合物中的量可以是总组合物的约0.1％至约5％重量，优选约0.5至约2％重量。
着色剂-向组合物或剂型提供色彩的赋形剂。这些赋形剂可包括食品级染料和被吸附到合适的吸附剂如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可以是组合物的约0.1至约5％重量，优选约0.1至约1％。
生物可利用率-是指与标准物或对照物相比，活性药物成分或治疗部分从给药剂型中被吸收到全身循环中的速率和程度。
用于制备片剂的常规方法是已知的。这些方法包括干法如直接压片和粒剂压缩，所述粒剂通过压实，或湿方法或其他特殊步骤而制成。用于制造其他给药形式如，例如，胶囊，栓剂和类似物的常规方法也是熟知的。
根据本发明的另一实施方案公开了上述本发明化合物或药物组合物用于治疗疾病如，例如，丙型肝炎和类似疾病的用途。该方法包括将治疗有效量本发明化合物或药物组合物向具有这种疾病和需要这种治疗的病人给药。
在另一实施方案中，本发明组合物可与抗病毒和/或免疫调节剂组合用于治疗人的HCV。这些抗病毒和/或免疫调节剂的例子包括intron，聚乙二醇化intron，利巴韦林和类似物。说明性的例子包括，但不限于，利巴韦林((结构式L，来自Schering-Plough公司，Madison，New Jersey)和LevovirinTM(来自ICN药物，Costa Mesa，California)，VP 50406TM(来自Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)，ISIS 14803TM(来自ISIS药物，Carlsbad，California)，HeptazymeTM(来自Ribozyme药物，Boulder，Colorado)，VX 497TM(来自VertexPharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)，ThymosinTM(来自SciClone药物，San Mateo，California)，MaxamineTM(Maxim药物，San Diego，California)，吗替麦考酚酯(来自Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)，干扰素(如，例如，干扰素-α，PEG-干扰素α配合物)和类似物。“PEG-干扰素α配合物”是共价连接到PEG分子上的干扰素α分子。说明性的PEG-干扰素α配合物包括聚乙二醇化干扰素α-2a形式(如，以商品名PegasysTM销售)的干扰素α-2a(RoferonTM，来自Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)，聚乙二醇化干扰素α-2b形式(如，以商品名PEG-IntronTM销售)的干扰素α-2b(IntronTM，来自Schering-Plough公司)，干扰素α-2c(Berofor AlphaTM，来自Boehringer Ingelheim，Ingelheim，德国)或通过确定自然存在的干扰素α的共有序列而定义的共有干扰素(InfergenTM，来自Amgen，ThousandOaks，California)。
如较早所述，本发明还包括本发明化合物的互变异构体，旋转异构体，对映异构体和其他立体异构体。因此本领域熟练技术人员可以理解，一些本发明化合物可以合适的异构体形式存在。这些变型预期在根据本发明的范围内。
根据本发明的另一实施方案公开了一种制造本文所公开的化合物的方法。化合物可通过本领域已知的几种技术而制备。说明性的步骤在以下反应方案中概述。该说明不应被理解为对在所附权利要求中确定的本发明范围的限定。可选择的机理路径和类似结构对本领域熟练技术人员是显而易见的。
可以理解，尽管以下说明性的方案描述了少数代表性本发明化合物的制备，对任何天然和人造氨基酸的合适的取代可导致形成基于这些取代的所需化合物。这些变型预期在根据本发明的范围内。
对于以下描述的步骤，使用以下简称：
简称
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
AcOH：乙酸
NMM：N-甲基吗啉
DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
Et2O：二乙基醚
DMSO：二甲基亚砜
HOBt：N-羟基苯并三唑
DCM：二氯甲烷
DCC：1，3-二环己基碳二亚胺
Bn：苄基
Bz：苯甲酰基
Et：乙基
Ph：苯基
iBoc：异丁氧基羰基
iPr：异丙基
tBu或But：叔丁基
Boc：叔丁基氧基羰基
Cbz：苄基氧基羰基
Cp：环戊基二烯基
Ts：p-甲苯磺酰基
Me：甲基
Ms或甲磺酰基：甲烷磺酰基
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯
DMAP：4-N，N-二甲基氨基吡啶
Bop：苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐
PCC：氯铬酸吡啶翁
DIBAL-H：二异丙基氢化铝
rt或RT：室温
quant.：定量产率
h或hr：小时
min：分钟
TFA：三氟乙酸
TLC：薄层色谱
Aq.：含水
Ki：抑制常数
Sat’d：饱和
TFE：三氟乙醇
pTSA：对甲苯磺酸
HPLC：高效液体色谱
PAP：4-苯基偶氮苯酚
HMC：7-羟基-4-甲基-香豆素
Np：硝基苯酚
DTT：二硫代苏丁醇
MOPS：3-[N-吗啉代]丙烷磺酸
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲
用于制备目标化合物的一般方案
制备实施例1。
Figure G2008800168024D00531
步骤1.1
Figure G2008800168024D00532
(1-溴甲基-2-氯-乙氧基甲基)-苯(1b)：根据C.J.Michejda和R.W.Comnick所述的步骤(J.Org.Chem.1975，40，1046-1050)制备。将苄基溴(1.0eq，64.3mL，d 1.438)和表氯醇(50g，42.2mL，d 1.183)的混合物用催化量氯化汞(I)(90mg)处理和加热至150℃12h。产物(95g，69％)通过在高真空(1.0mmHg)下在105-110℃(在160℃油浴)下蒸馏而得到。
步骤1.2
Figure G2008800168024D00533
3-苄基氧基-环丁烷-1，1-二羧酸二乙基酯(1c)：根据C.J.Michejda和R.W.Comnick所述的步骤(J.Org.Chem.1975，40，1046-1050)制备。向配有加料漏斗和冷凝器的火焰干燥烧瓶装入氢化钠(1.01eq，7.1g 60％悬浮在矿物油)和干1，4-二噁烷(400mL)。混合物被冰-冷却和向加料漏斗中装入丙二酸二乙酯(30g，26.7mL，d 1.055)和在30min内加入。去除冷却浴并将混合物搅拌30min。二卤化物1b(0.97eq，45g)在20min内加入。混合物在室温下搅拌30min和在105℃下搅拌36h。混合物被冷却至室温和分批加入氢化钠(1.5eq，3×3.5g＝10.5g 60％矿物油悬浮液)。混合物在105℃下加热48h。混合物被冷却和用1∶1醚/己烷(1L)稀释。混合物用水(4×200mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。产物通过在高真空(1mmHg)下蒸馏而纯化。将级分在150-170℃下收集，形成两层。较重的层是产物(18g；35％)。
步骤1.3
Figure G2008800168024D00541
3-羟基-环丁烷-1，1-二羧酸二乙基酯(1d)：苄基醚1c(3.0g)在60mL乙醇中的溶液用二氢氧化钯(20mol％，1.37g在碳上的20％Pd(OH)2)处理。混合物在50psi下氢化3h并随后用二氯甲烷(200mL)稀释。固体通过过滤通过celite垫而去除。滤液在旋转蒸发器中浓缩和产物在硅胶(Biotage 40-M柱；梯度：在己烷中的0至40％乙酸乙酯)上纯化，得到产物(1.52g；72％)作为无色油。
步骤1.4
Figure G2008800168024D00542
3-氧代-环丁烷-1，1-二羧酸二乙基酯(1e)：醇1d(3.0g)在200mL二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁氧化剂(1.2eq，7.06g)处理。混合物在室温下搅拌2h。反应通过加入含水饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)而淬灭。混合物搅拌20min，随后加入含水饱和碳酸氢钠溶液(100mL)。混合物进一步搅拌20min和用乙酸乙酯(500mL)提取。水层再次用乙酸乙酯(250mL)提取。将合并的有机物层用含水饱和碳酸氢钠(2×80mL)和盐水(80mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。产物在硅胶(Biotage 75-M柱；梯度：在己烷中的0至30％乙酸乙酯)上纯化，得到产物(5.14g；96％)作为无色油。
步骤1.5
3-亚甲基-环丁烷-1，1-二羧酸二乙基酯(1f)：在无水气氛下向火焰干燥烧瓶中装入甲基三苯基溴化磷翁(2.2eq，8.43g)和干THF(100mL)。所得多相混合物被冰-冷却，随后10min内加入叔丁醇钾(2.2eq，2.65g)在60mL干THF中的溶液。去除冷却浴并将混合物在室温下搅拌1h。所得亮黄色溶液被冰-冷却和滴加酮1e(2.3g)在40mL THF中的溶液。混合物在室温下搅拌2h。反应通过加入水(100mL)而淬灭。混合物用500mL1∶1醚/己烷提取。有机层用水(2×80mL)和盐水(80mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。产物在硅胶(Biotage 40-M柱；梯度：在己烷中的0至15％乙基醚)上纯化，得到产物(1.72g；76％)作为无色油。
步骤1.6
Figure G2008800168024D00552
3-甲基-环丁烷-1，1-二羧酸乙基酯(1g)：烯烃1f(1.7g；8.011mmol)在80mL乙醇中的溶液用碳上钯(10mol％，850mg 10％Pd/C)处理。混合物在50psi下氢化2h。混合物用二氯甲烷(100mL)稀释和固体通过滤过celite垫而去除。滤液在旋转蒸发器中浓缩几乎至无水。混合物的体积用乙醇调节至20mL和溶液被冷却至0℃。加入含水1M KOH(1.0eq，8.0mL 1M溶液)并将混合物在室温下搅拌20h。混合物在旋转蒸发器中浓缩并将残余物在水(50mL)和醚(50mL)之间分配。加入盐水(5mL)以破坏乳液。水层用醚(2×30mL)洗涤并随后冰-冷却。加入含水1M HCl直至混合物是酸性的(pH 2)。所得混合物用二氯甲烷(3×80mL)提取。将合并的有机物提取物在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩，得到产物(1.09g；73％)作为无色油。
步骤1.7
Figure G2008800168024D00561
1-苄基氧基羰基氨基-3-甲基-环丁烷羧酸乙基酯(1h)：酸1h(1.05g，5.639mmol)在60mL甲苯中的溶液用DPPA(1.05eq，1.28mL，d 1.273)和三乙胺(1.05eq，0.82mL，d 0.726)处理。混合物被加热至50℃2h并随后在110℃下加热另外2h。混合物被冷却至室温和用苯甲醇(1.3eq，0.76mL，d 1.045)处理。反应混合物在95℃下另外搅拌24h。混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释和用含水1M HCl(2×40mL)，含水饱和碳酸氢钠溶液(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。残余物在硅胶(Biotage 40-M柱；梯度：在己烷中的0至35％乙酸乙酯)上色谱处理，得到产物(1.3g；80％)作为无色油。
步骤1.8
Figure G2008800168024D00562
1-氨基-3-甲基-环丁烷羧酸乙基酯(1i)：N-Cbz胺1h(600mg)在30mL乙醇中的溶液用二氢氧化钯(30mol％，430mg在碳上的20％二氢氧化钯)处理。混合物在50psi下氢化2h。混合物用二氯甲烷(200mL)稀释和固体通过过滤而去除。滤液在旋转蒸发器中浓缩并将痕量的乙醇用甲苯共沸去除。粗品(320mg；99％)无需进一步纯化而使用。
步骤1.9
Figure G2008800168024D00571
1-{[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-环丁烷羧酸乙基酯(1k)：酸1j(632mg)在5mL干二氯甲烷和5mL干DMF中的溶液在0℃下搅拌和用HATU(1.4eq，787mg)处理。加入胺1i(1.2eq，323mg)在20mL 1∶1DCM/DMF中的溶液，随后加入N-甲基吗啉(4eq，0.75mL，d 0.920)。反应混合物搅拌过夜(温度0至25℃)。所有挥发份在旋转蒸发器中被去除并将残余物溶解在300mL乙酸乙酯中。有机层用水(40mL)，含水1MHCl(40mL)，含水饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，和盐水(40mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。产物通过硅胶色谱(Biotage 40-S柱；梯度：在己烷中的0至30％丙酮)而纯化，得到产物(690mg；80％)作为透明油。
步骤1.10
Figure G2008800168024D00572
{1-[2-(1-羟基甲基-3-甲基-环丁基氨基甲酰基)-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺酸叔丁基酯(1l)：将硼氢化锂(2.5eq，73mg)加入乙基酯1k(680mg)在30mL干THF中的溶液。混合物在室温下搅拌直至所有起始原料已被消耗，通过TLC(乙酸乙酯/己烷；3∶7)确定。在3h之后，混合物被冷却(0℃)和过量硼氢化锂通过小心加入含水饱和氯化铵溶液而淬灭直至气体停止放出。混合物用含水饱和碳酸氢钠(40mL)稀释并将产物吸收到乙酸乙酯(3×100mL)中。将合并的有机物层用含水1M HCl(30mL)和盐水(30mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。残余物在硅胶(Biotage 40-S柱；梯度：在己烷中的20至60％乙酸乙酯)上色谱处理，得到产物(340mg，56％)作为无色固体。
步骤1.11
Figure G2008800168024D00581
{1-[2-(1-甲酰基-3-甲基-环丁基氨基甲酰基)-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺酸叔丁基酯(1m)：醇1l(330mg)在20mL二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁氧化剂(1.3eq，390mg)处理。混合物在室温下搅拌2h。反应通过加入含水饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)而淬灭。混合物搅拌10min，随后加入含水饱和碳酸氢钠溶液(30mL)。混合物进一步搅拌15min。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机物层用含水饱和碳酸氢钠(20mL)，和盐水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩，得到产物作为微黄色泡沫材料。粗品(303mg，93％)无需进一步纯化而使用。
步骤1.12
Figure G2008800168024D00582
乙酸(1-{[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-环丁基)-环丙基氨基甲酰基-甲基酯(1n)：醛1m(0.708mmol)的溶液用环丙基异氰化物(1.8eq，0.100mL，d 0.8)和乙酸(1.8eq，0.066mL，d 1.049)处理。混合物搅拌过夜。所有挥发份在旋转蒸发器中去除并将残余物通过硅胶色谱(Biotage 25-M柱；梯度：在己烷中的5至40％丙酮)纯化，得到产物(360mg，94％)作为白色固体。
步骤1.13
(1-{2-[1-(环丙基氨基甲酰基-羟基-甲基)-3-甲基-环丁基氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-羰基}-2，2-二甲基-丙基)-甲酰胺酸叔丁基酯(1o)：将单水合氢氧化锂(2.0eq，50mg)加入乙酸酯1n(350g)在15mL THF/水2∶1混合物中的溶液。混合物搅拌1h和TLC分析(丙酮/己烷；2∶8)显示，所有起始原料已被消耗。混合物用含水饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释和用乙酸乙酯(3×60mL)提取。将合并的有机物层在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到产物(325mg；100％)作为无色固体，无需进一步纯化而使用。
步骤1.14
{1-[2-(1-环丙基氨基草酰基-3-甲基-环丁基氨基甲酰基)-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺酸叔丁基酯(1)：羟基酰胺1o(0.592mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液用戴斯-马丁氧化剂(1.5eq，376mg)处理。混合物在室温下搅拌1h。反应通过加入含水饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)而淬灭。混合物搅拌10min，随后加入含水饱和碳酸氢钠溶液(30mL)。混合物进一步搅拌15min。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机物层用含水饱和碳酸氢钠(20mL)，和盐水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。产物在硅胶(Biotage 35-M柱；梯度：在己烷中的0至40％丙酮)上纯化，得到产物(300mg；93％)作为白色固体。
制备实施例2。
Figure G2008800168024D00601
步骤2.1
Figure G2008800168024D00602
丙烷二醇2a在CCl4(350mL)中的溶液用亚硫酰氯(12.5mL，20g)处理和在室温下搅拌10min和加热回流2h。反应混合物被冷却至室温，用乙腈(200mL)和水(350mL)稀释，用高碘酸(161g，0.663mols)和三氯化钌(365mg)在0℃下处理。反应混合物搅拌1h和真空浓缩。残余物用500mL水稀释和提取到EtOAc(500mL)中。有机层用水和含水硫代硫酸钠重复洗涤，使它无色。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和原样用于下一反应。
步骤2.2
Figure G2008800168024D00611
(二苯甲叉基-氨基)-乙酸乙基酯(6.00g，22.4mmol)在干DME中的溶液用2b(3.4g，22.3mmol)和氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液，2.00g，50.00mmol)处理和加热回流4h。反应混合物被真空浓缩和用含水HCl(1M)稀释和在室温下搅拌3h。反应混合物用含水NaOH碱化和提取到EtOAc(300mL)中。将合并的有机物混合物干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和原样用于下一步骤。
步骤2.3
Figure G2008800168024D00612
胺2c(1.7g，8.80mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(2.11g，9.68mmol)处理和在室温下搅拌12小时。反应混合物被真空浓缩和通过色谱纯化和用1H NMR分析相对立体化学。
步骤2.4
酯2d(44.0g，0.172摩尔)在THF(200mL)中的溶液被冷却至0℃和用LiBH4(8.35g，0.38摩尔)处理和在室温下搅拌48h。反应混合物被冷却至0℃和小心用1M含水HCl溶液淬灭，直至所有LiBH4被淬灭。反应混合物用含水HCl(500mL)稀释和用EtOAc(2×500mL)提取。将合并的有机物层用含水饱和NaHCO3(3×300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和通过色谱纯化(SiO2)，得到34g无色油(92％)2e。
步骤2.5
Figure G2008800168024D00621
2e(16g，74.32mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液用戴斯-马丁氧化剂(38.2g，90mmol)处理和在室温下搅拌4h。反应变成深粉色和慢慢成棕色。用250mL含水Na2CO3和250mL饱和NaHCO3淬灭。水层进一步用EtOAc(600mL)提取。将合并的有机物层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷)，得到醛2f作为黄色着色油。(产率9.1g，56％)。
步骤2.6
Figure G2008800168024D00622
化合物2f(0.5g，2.3mmol)溶解在EtOAc(10mL)中。用环丙基异腈(236mg，3.5mmol)和乙酸(207mg，3.5mmol)处理。混合物在室温下搅拌过夜。和真空浓缩。粗品通过柱色谱(SiO2，EtOAc/Hex)纯化，得到0.4g的2g作为无色固体，用于下一步骤。
步骤2.7
Figure G2008800168024D00631
化合物2g(0.4g，1.18mmol)溶解在2mL甲醇中和用2mL satd K2CO3溶液处理。混合物在r.t.下搅拌2小时并随后浓缩。残余物用H2O处理和提取到EtOAc中。有机层用1M HCl洗涤。有机层被干燥和浓缩，得到0.45g 2小时。
步骤2.8
Figure G2008800168024D00632
化合物2h(117mg，0.39mmol)用4M HCl(在二噁烷中的4M溶液，5mL)处理和在r.t.下搅拌1h。反应混合物被真空浓缩并将残余物用甲苯处理和浓缩，得到至粗品2i，用于下一步骤而不进一步纯化。
步骤2.9
化合物2j(2.58g，6.53mmol)溶解在干二氯甲烷中和用三乙胺和异氰酸酯2k(1.74g，6.53mmol)在0℃下处理。混合物在0℃下搅拌过夜。用EtOA稀释和用1N HCl和盐水洗涤。将合并的有机物层干燥(MgSO4)和浓缩。粗品通过柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷)而纯化，得到1.8g 2l。
步骤2.10
Figure G2008800168024D00641
化合物2l(1.8g，2.8mmol)溶解在甲醇中。用Pd/C(10％w/w)处理和在
Figure G2008800168024D00642
装置中氢化。反应混合物被滤过celite塞和浓缩，得到粗品2m(80％产率)。
步骤2.11
Figure G2008800168024D00643
化合物2m(60mg，0.112mmol)在1∶1DMF/DCM中的溶液被冷却至0℃和用2i(31mg，0.13mmol)，NMM(31 1，0.28mmol)和HATU(64mg，0.168mmol)处理。混合物在0℃下保持过夜。用EtOAc稀释和用1NHCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到粗品2n，用于下一步骤而不进一步纯化。
步骤2.12
Figure G2008800168024D00644
化合物2n(80mg，0.11mmol)溶解在干二氯甲烷(5.00mL)中和用Dess-Martin试剂(71mg，0.168mmol)处理。混合物在r.t.下搅拌1h并将反应用饱和NaHCO3和饱和Na2CO3淬灭。反应混合物用二氯甲烷提取。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩和粗品通过柱色谱而纯化。非对映异构体使用HPLC在YMC-二醇柱上进一步分离，得到所需产物2。
本发明涉及新型HCV蛋白酶抑制剂。该用途可表现为其抑制HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的能力。用于这些实证的一般步骤通过以下体外分析而说明。
用于HCV蛋白酶抑制性活性的分析：
分光光度分析：用于HCV丝氨酸蛋白酶的分光光度分析可针对本发明化合物通过遵循R.Zhang等人，分析生物化学，270(1999)268-275(其公开内容在此作为参考并入本发明)所述的步骤而进行。基于发色酯底物的蛋白水解的分析适用于对HCV NS3蛋白酶活性的连续监视。底物衍生自NS5A-NS5B接合顺序(Ac-DTEDVVX(Nva)，其中X＝A或P)的P侧，其C-端羧基基团用4种不同发色醇(3-或4-硝基苯酚，7-羟基-4-甲基-香豆素，或4-苯基偶氮苯酚)之一进行酯化。以下说明这些新型分光光度酯底物的合成，表征及其在HCV NS3蛋白酶抑制剂的高容量筛选和详细动力学评估中的应用。
材料和方法：
材料：用于分析相关的缓冲剂的化学试剂得自Sigma ChemicalCompany(St.Louis，Missouri)。用于肽合成的试剂来自Aldrich化学品，Novabiochem(San Diego，California)，Applied Biosystems(FosterCity，California)和Perseptive Biosystems(Framingham，Massachusetts)。肽手工或在自动ABI 431A型合成器(来自Applied Biosystems)上合成。LAMBDA 12型UV/VIS光谱计来自Perkin Elmer(Norwalk，Connecticut)和96-井UV板得自Corning(Corning，New York)。预加温模块可来自USAScientific(Ocala，Florida)和96-井板旋涡器来自Labline仪器(MelrosePark，Illinois)。具有单色计的Spectramax Plus微滴定板读出器得自Molecular Devices(Sunnyvale，California)。
酶制剂：重组细胞杂二聚体HCV NS3/NS4A蛋白酶(菌株1a)通过使用以前公布的步骤(D.L.Sali等人，Biochemistry，37(1998)3392-3401)而制成。蛋白质浓度通过Biorad染料方法使用一起用氨基酸分析量化的重组细胞HCV蛋白酶标准确定。在分析引发之前，酶储存缓冲剂(50mM磷酸钠pH 8.0，300mM NaCl，10％甘油，0.05％月桂基麦芽糖苷和10mM DTT)被交换用于分析缓冲剂(25mM MOPS pH 6.5，300mM NaCl，10％甘油，0.05％月桂基麦芽糖苷，5μM EDTA和5μM DTT)，采用Biorad Bio-SpinP-6预填充柱。
底物合成和纯化：底物的合成按照R.Zhang等人，(ibid.)所述而进行和通过使用标准程序(K.Barlos等人，Int.J.Pept.Protein Res.，37(1991)，513-520)将Fmoc-Nva-OH固定至2-氯三苯甲基氯树脂上而引发。肽随后，使用Fmoc化学，手工或在自动ABI 431型肽合成器上组装。N-乙酰基化和完全保护的肽链段被在二氯甲烷(DCM)中的10％乙酸(HOAc)和10％三氟乙醇(TFE)从树脂上分解30min，或被在DCM中的2％三氟乙酸(TFA)10min。将合并的滤液和DCM洗液共沸蒸发(或用含水Na2CO3溶液重复提取)以去除用于分解的酸。DCM相在Na2SO4上干燥和蒸发。
酯底物使用标准酸-醇偶联步骤(K.Holmber等人，ActaChem.Scand.，B33(1979)410-412)组装。将肽链段溶解在无水吡啶(30-60mg/ml)中，向其中加入10摩尔当量发色团和催化量(0.1eq.)对-甲苯磺酸(pTSA)。加入二环己基碳二亚胺(DCC，3eq.)以引发偶联反应。产物形成通过HPLC而监控和可被发现在室温下在12-72小时反应之后完成。吡啶溶剂在真空下蒸发和进一步通过与甲苯共沸蒸发而去除。肽酯用在DCM中的95％TFA去保护2小时和用无水乙基醚提取三次以去除过量发色团。去保护的底物通过在C3或C8柱上的反相HPLC使用30％至60％乙腈梯度(使用六柱体积)而纯化。在HPLC纯化之后的总产率可以是约20-30％。分子量可通过电喷雾离子化质谱而确定。底物在干燥下被储存为干粉形式。
底物和产物的光谱：底物和相应发色团产物的光谱在pH 6.5分析缓冲剂中得到。Extinction系数在最佳非峰波长下在1-cm比色池(340nm，对于3-Np和HMC；370nm，对于PAP；和400nm，对于4-Np)中使用多倍稀释而确定。最佳非峰波长被定义为产生在底物和产物的吸光率之间产生最大分数差异(产物OD-底物OD)/底物OD)时的波长。
蛋白酶分析：HCV蛋白酶分析在30℃下使用200μl反应混合物在96-井微滴定板中进行。分析缓冲剂病况(25mM MOPS pH 6.5，300mMNaCl，10％甘油，0.05％月桂基麦芽糖苷，5μM EDTA和5μM DTT)被优化用于NS3/NS4A杂二聚体(D.L.Sali等人，ibid.))。通常，将150μl混合物缓冲剂，底物和抑制剂放在井(DMSO的最终浓度≤4％v/v)中和在30℃下预培养约3分钟。在分析缓冲剂中的50μls预加温蛋白酶(12nM，30℃)被随后用于引发反应(最终体积200μl)。板在分析过程(60分钟)中使用配有单色计的Spectromax Plus微滴定板读出器(可接受结果可使用利用截断过滤器的板读出器得到)被监控在合适的波长(340nm，对于3-Np和HMC；370nm，对于PAP；和400nm，对于4-Np)下的吸光率变化。Nva和发色团之间的酯键的蛋白水解分解在合适的波长下针对作为非酶水解对照物的无酶空白进行监控。对底物动力学参数的评估在30-倍底物浓度范围(～6-200μM)内进行。起始速率使用线性回归而确定和动力学常数通过使用非线性回归分析将数据拟合至Michaelis-Menten等式而得到(MacCurve Fit 1.1，K.Raner)。转换数(kcat)在假设酶完全活性的情况下计算。
抑制剂和钝化剂的评估：竞争抑制剂Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH(27)，Ac-DTEDVVA(Nva)-OH和Ac-DTEDVVP(Nva)-OH的抑制常数(Ki)在固定浓度的酶和底物下通过将vo/vi对抑制剂浓度([I]o)根据竞争抑制动力学的再排列Michaelis-Menten等式：vo/vi＝1+[I]o/(Ki(1+[S]o/Km))作图而实验确定，其中vo是未抑制的起始速度，vi是在抑制剂存在下在任何给定抑制剂浓度([I]o)下的起始速度和[S]o是所用的底物浓度。所得数据使用线性退化拟合并将所得斜率，1/(Ki(1+[S]o/Km)，用于计算Ki值。
具有优异HCV蛋白酶抑制性活性的本发明代表性化合物在表2中连同其在HCV连续分析(Ki*值的范围，纳摩尔，nM)中的生物活性一起列出：种类A≤500nM；种类B＞500nM和≤1000nM；种类C＞1000nM和≤5000nM；种类D＞5000nM和≤10,000nM；种类E＞10,000nM。
表2
Figure G2008800168024D00681
Figure G2008800168024D00701
Figure G2008800168024D00751
Figure G2008800168024D00761
Figure G2008800168024D00771
Figure G2008800168024D00781
Figure G2008800168024D00791
Figure G2008800168024D00801
一些代表性化合物的Ki*值(纳摩)在表3中给出：
表3
  化合物No.   Ki*(nM)
  4   100
  11   58
  22   94
  23   71
  24   15
  28   23
  74   77
  78   110
  87   110
  88   82

Claims (73)

1.一种化合物，或所述化合物的对映异构体，立体异构体，旋转异构体，互变异构体，或消旋体，或所述化合物的药物可接受盐，溶剂合物或酯，所述化合物具有结构式I所示的通式结构：
Figure A2008800168020002C1
结构式I
其中：
R1和R2独立地是H，烷基-，链烯基-，炔基-，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，杂芳基链烯基-，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，羟基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，卤素，烷基芳基，烷基杂芳基，链烯基芳基，和链烯基杂芳基，其中每一所述烷基-，链烯基-，炔基，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，和杂芳基链烯基-可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，卤素芳基，芳基烷基，环烷基，杂环烷基，羟基，硫代，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，磺酰氨基，亚砜，砜，磺酰基脲，酰肼，和异羟肟酸酯；
A和M可相同或不同，分别独立地选自氢，烷氧基，卤素，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基，杂环链烯基，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，-COOR9，-CONR9，其中每一所述烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基，杂环链烯基，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，和杂环链烯基链烯基-可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自卤素，硝基，烷基，氨基，芳基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；或
A和M相互连接，使得以上结构式I所示的：
形成3，4，5，6，7或8-元环烷基，4至8-元杂环基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基，其中每一所述3，4，5，6，7或8-元环烷基，4至8-元杂环基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基可未被取代或用R10取代，
R10是一个或多个可相同或不同的部分，每一部分独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，卤素，-COOR9，和-CONR9；
R3可以是一个或多个可相同或不同的部分，独立地选自H，烷基-，链烯基-，炔基-，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，杂芳基链烯基-，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，羟基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，卤素，烷基芳基，烷基杂芳基，链烯基芳基，和链烯基杂芳基，其中每一所述烷基-，链烯基-，炔基，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，和杂芳基链烯基-可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，卤素芳基，芳基烷基，环烷基，杂环烷基，羟基，硫代，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，磺酰氨基，亚砜，砜，磺酰基脲，酰肼，和异羟肟酸酯；
R6是一个或两个可相同或不同的部分，独立地选自H，烷基-，链烯基-，炔基-，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，杂芳基链烯基-，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，羟基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，卤素，烷基芳基，烷基杂芳基，链烯基芳基，和链烯基杂芳基，其中每一所述烷基-，链烯基-，炔基，环烷基-，环链烯基-，杂烷基-，杂环基-，杂环链烯基，芳基-，杂芳基-，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，杂环基烷基-，杂环基链烯基-，杂环链烯基烷基-，杂环链烯基链烯基-，芳基烷基-，芳基链烯基-，杂芳基烷基-，和杂芳基链烯基-可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，卤素芳基，芳基烷基，环烷基，杂环烷基，羟基，硫代，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，磺酰氨基，亚砜，砜，磺酰基脲，酰肼，和异羟肟酸酯；
R7和R8独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂烷基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基-，硫代苯基，和噻唑基，其中每一所述烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂烷基，环烷基，环链烯基，环烷基烷基-，环链烯基烷基-，环烷基链烯基-，环链烯基链烯基，硫代苯基，和噻唑基可以是可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，氨基，羟基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；或
R7和R8与它们所连接的碳一起形成3，4，5，6，7和8-元环烷基，4至8-元杂环基，3至8-元环链烯基，4至8-元杂环链烯基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基，其中每一所述3至8-元环烷基，4至8-元杂环基，3至8-元环链烯基，4至8-元杂环链烯基，6至10元芳基，或5至10元杂芳基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基和卤素；或
Y是-O-R9；
X选自：
Figure A2008800168020005C1
烷基，链烯基，和炔基，其中每一所述烷基，链烯基，和炔基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基和卤素，
V和R9独立地选自氢烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环链烯基，杂环基，杂烷基，环烷基，环链烯基和其中每一所述烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环链烯基，杂环基，杂烷基，环烷基和环链烯基可未被取代或被一个或多个可相同或不同的部分所取代，每一部分独立地选自烷基，链烯基，炔基，氨基，羟基，三卤代烷基，二卤代烷基，和单卤代烷基；或
Figure A2008800168020005C2
n是0至5；
m是0至4。
2.权利要求1的化合物，其中R1是环烷基和R2是氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1是环丙基或烯丙基和R2是氢。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2分别是氢。
5.权利要求1的化合物，其中R1是烷基和R2是氢。
6.权利要求1的化合物，其中R1是乙基和R2是氢。
7.权利要求1的化合物，其中R1是环烷基烷基和R2是氢。
8.权利要求1的化合物，其中R1是环丙基甲基和R2是氢。
9.权利要求1的化合物，其中部分中的环是未取代的环丁基。
10.权利要求1的化合物，其中部分中的环是未取代的环丙基。
11.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020006C3
12.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020006C4
13.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020006C5
14.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020006C6
15.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020006C7
16.权利要求1的化合物，其中部分
17.权利要求1的化合物，其中部分
18.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020007C3
中的环是丙-2-炔基环propanyl。
19.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020007C4
中的环是乙烯基环丁烷基。
20.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020007C5
中的环是3，3-二氟环丁烷基。
21.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020007C6
中的环是3-亚甲基环丁烷基。
22.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020007C7
中的环是3-羟基环丁基。
23.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020008C1
中的环是3-苄基氧基环丁基。
24.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020008C2
中的环是3-环丁基酮。
25.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020008C3
中的环是3-乙基环丁基。
26.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020008C4
中的环是3-甲基环丁基。
27.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020008C5
中的环是3-丙基环丁基。
28.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020008C6
中的环是2-甲基环丙基。
29.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020009C1
30.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020009C2
31.权利要求1的化合物，其中部分中的环是3-甲基环丁基。
32.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020009C4
33.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020009C5
34.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020009C6
中的环是
Figure A2008800168020009C7
35.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020009C8
中的环是2-乙烯基-环丙基。
36.权利要求1的化合物，其中，部分
Figure A2008800168020010C1
中的环是2-烯丙基-环丙基。
37.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A2008800168020010C2
中的环是2-丙-2-炔基-环丙基。
38.权利要求1的化合物，其中A和M相互连接，使得以上结构式I所示的形成环丙基或环戊基用R10取代，其中R10是一个或两个可相同或不同的部分，独立地选自H，Me，Cl，Br，和F。
39.权利要求1的化合物，其中A和M相互连接，使得以上结构式I所示的
Figure A2008800168020010C4
形成用两个甲基基团取代的环丙基。
40.权利要求1的化合物，其中R6是烷基。
41.权利要求1的化合物，其中R6是叔丁基。
42.权利要求1的化合物，其中R6是环烷基。
43.权利要求1的化合物，其中R6是环己基。
44.权利要求1的化合物，其中R6是1-甲基环己基。
45.权利要求1的化合物，其中R6是2-茚满基。
46.权利要求1的化合物，其中W是
Figure A2008800168020010C5
47.权利要求1的化合物，其中Y是
Figure A2008800168020010C6
其中R7和R8独立地是氢或烷基。
48.权利要求1的化合物，其中Y是
Figure A2008800168020011C1
其中R7是氢和R8是叔丁基，环己基，或1-甲基环己基。
49.权利要求1的化合物，其中Y是
Figure A2008800168020011C2
其中R7和R8分别是甲基。
50.权利要求1的化合物，其中Y是
Figure A2008800168020011C3
其中
R7和R8与它们所连接的碳一起形成环己基。
51.权利要求1的化合物，其中X是其中V是叔丁基。
52.权利要求1的化合物，其中X是
Figure A2008800168020011C5
其中V甲基和R9是甲基。
53.权利要求1的化合物，其中X是其中V是叔丁基或乙基和R9是甲基。
54.权利要求1的化合物，其中X是其中分别R9是甲基。
55.权利要求1的化合物，其中X是
Figure A2008800168020011C8
其中m是1或2。
56.权利要求1的化合物，其中X是烷基。
57.权利要求1的化合物，其中X是甲基。
58.权利要求1的化合物，其中，Y是-O-烷基。
59.权利要求1的化合物，其中Y是-O-叔丁基。
60.下式化合物：
Figure A2008800168020012C1
或其药物可接受盐，溶剂合物或酯，其中
R2是氢，环丙基，乙基，或环丙基甲基；
R3是一个或多个部分，独立地选自氢，乙基，甲基，丙基，亚乙基，烯丙基，氟，环丙基甲基，丙-2-炔基，亚甲基，苄基氧基，羟基，和
Figure A2008800168020012C2
n是0或1；
R6是叔丁基，环己基，1-甲基环己基，或
Figure A2008800168020012C3
Y是
Figure A2008800168020012C4
或
Figure A2008800168020012C5
其中R7和R8是可相同或不同的部分，独立地选自氢，叔丁基，和甲基，
X是
Figure A2008800168020012C6
其中V是甲基，叔丁基，乙基，或异丙基；
R9是甲基或叔丁基。
61.一种化合物，或所述化合物的对映异构体立体异构体，旋转异构体，互变异构体，或消旋体，或所述化合物的药物可接受盐，溶剂合物或酯，所述化合物选自下式化合物：
Figure A2008800168020013C1
Figure A2008800168020015C1
Figure A2008800168020016C1
Figure A2008800168020018C1
Figure A2008800168020020C1
Figure A2008800168020021C1
Figure A2008800168020022C1
62.一种药物组合物，包含至少一项权利要求1的化合物作为活性成分。
63.用于治疗相关的与HCV有关的病症的权利要求62的药物组合物。
64.权利要求63的药物组合物，另外包含至少一种药物可接受载体。
65.权利要求64的药物组合物，另外包含至少一种抗病毒剂。
66.权利要求65的药物组合物，还另外包含至少一种干扰素。
67.权利要求66的药物组合物，其中所述至少一种抗病毒剂是利巴韦林和所述至少一种干扰素是α-干扰素或聚乙二醇化干扰素。
68.权利要求67的药物组合物，其中所述聚乙二醇化干扰素是PEG-IntronTM牌聚乙二醇化干扰素。
69.一种治疗相关的与HCV有关的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的病人给药包含治疗有效量至少一项权利要求1的化合物的药物组合物。
70.权利要求69的方法，其中所述给药是口服或皮下。
71.权利要求1的化合物用于制造药物以治疗与HCV有关的病症的用途。
72.一种制备用于治疗与HCV有关的病症的药物组合物的方法，所述方法将至少一项权利要求1的化合物和至少一种药物可接受载体进行紧密的物理接触。
73.纯化形式的权利要求1的化合物。
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