CN108314648A - 4-溴-7-氟异喹啉的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种4‑溴‑7‑氟异喹啉的合成方法，以5‑氟‑2‑甲基‑苯甲酸为起始原料，依次经反应生成7‑氟异喹啉，最后由7‑氟异喹啉经过溴代反应得到4‑溴‑7‑氟异喹啉，根据本发明提供的4‑溴‑7‑氟异喹啉的合成方法具有合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大试验，可进行大规模生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法,具体涉及一种4-溴-7-氟异喹啉的合成方法。
背景技术
异喹啉类化合物是氮杂环类生物碱中非常重要的一类化合物，具有显著的生理活性和广泛的应用前景。研究发现异喹啉类生物碱可以分别从烷基化、受体调节、抑制抗凋亡基因、抑制新生血管生成等不同机制来发挥抗肿瘤作用。目前异喹啉在药物中已发挥了巨大的作用：麻醉药(二甲异喹啉)，降压药物(盐酸喹那普利)，抗真菌药物(1,2,3,4-四氢喹唑啉)，血管扩张剂(罂粟碱)，同时异喹啉类化合物也可以用于制造染料、油漆、杀虫剂、防腐剂和消毒剂。在药物设计过程中通常引入氟原子，来提高小分子药效、改变其药代动力学特性，使其发展成为临床治疗药物，每年上市的新药中大约有15-20％都是有机氟化合物，因此在异喹啉的7位引入氟原子来改善其成药性。位于4位的溴原子,也是一个高活性的反应位点,可以和一些片段或中间体发生过渡金属催化的偶联反应如Buchwald-Hartwig反应,Heck反应,Sonogashira反应,Still反应和Suzuki反应从而达到延长碳链,结构修饰等目的。正因为4-溴-7-氟异喹啉具有如此优越的可修饰特性,其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。
含氟异喹啉类化合物在小分子药效、药代动力学特性方面有极大的优势，使其在临床治疗药物中发挥了重要的作用。4-溴-7-氟异喹啉是有机合成和药物合成中一个比较重要的中间体,可以通过它4位溴原子的高活性反应位点，合成一系列有用的有机分子和候选药物分子。近年来,以4-溴-7-氟异喹啉为起始原料与各种不同支链基团结合,合成具有特定结构的分子,然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究以其得到高效的药物候选分子是有机合成界和药物化学界的热点之一。
现有的4-溴-7-氟异喹啉的合成方法通常具有合成路线复杂，原料成本高，操作和后处理步骤复杂，总收率低，不便于大规模生产等缺点。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，该合成方法的合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大试验，可进行大规模生产。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，
该方法包括步骤：
(1)使式Ⅰ的化合物进行羧酸氨基化反应以形成式Ⅱ化合物；
(2)将式Ⅱ化合物进行缩合反应得到式Ⅲ化合物；
(3)将式Ⅲ化合物进行关环反应得到式Ⅳ化合物；
(4)将式Ⅳ化合物进行氯化反应得到式Ⅴ化合物；
(5)将式Ⅴ化合物进行催化加氢反应得到式Ⅵ化合物；
(6)将式Ⅵ化合物进行溴代反应得到式Ⅶ化合物；
优选地，步骤(1)还包括步骤：
将式I的化合物在缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)和氨水的作用下进行所述羧酸氨基化反应以形成式Ⅱ化合物。
优选地，步骤(1)中的反应溶剂为不含活泼氢的溶剂，反应温度为0℃-40℃，反应时间为1h-4h。
优选地，步骤(2)还包括步骤：将式Ⅱ化合物和试剂N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行所述缩合反应得到式Ⅲ化合物。
优选地，步骤(2)中的反应溶剂为二氯甲烷、DMF或四氢呋喃(THF)，反应条件为回流1h-3h。
优选地，步骤(3)还包括步骤：
将式Ⅲ化合物和叔丁醇钾进行所述关环反应得到式Ⅳ化合物。
优选地，步骤(3)中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为80℃-150℃,反应时间为1h-5h。
优选地，步骤(4)中所述氯化反应的试剂为三氯氧磷(POCl3)，反应条件为回流1h-5h。
优选地，步骤(5)中的催化试剂为Pd/C，反应溶剂为甲醇，反应时间为6h-12h。
优选地，步骤(6)中反应试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，反应溶剂为乙酸，反应温度为70℃-150℃，反应时间为1h-4h。
本发明上述技术方案的有益效果如下：
根据本发明提供的4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，研发了一条4-溴-7-氟异喹啉的合成路线，提供了一种以5-氟-2-甲基-苯甲酸为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产的4-溴-7-氟异喹啉的合成方法。
附图说明
图1为本发明合成路线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合附图具体描述根据本发明实施例的4-溴-7-氟异喹啉的合成方法。
如图1所示，根据本发明提供的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法包括以下步骤：
步骤(1)5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成：
将原料5-氟-2-甲基-苯甲酸(式Ⅰ)进行羧酸氨基化反应，生成5-氟-2-甲基苯甲酰胺(式Ⅱ)；
步骤(2)(E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成：
将5-氟-2-甲基苯甲酰胺(式Ⅱ)进行缩合反应得到(E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺(式Ⅲ)；
步骤(3)1-羟基-7-氟异喹啉的合成：
将(E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺(式Ⅲ)进行关环反应得到1-羟基-7-氟异喹啉(式Ⅳ)；
步骤(4)1-氯-7-氟异喹啉的合成：
将1-羟基-7-氟异喹啉(式Ⅳ)进行氯化反应得到1-氯-7-氟异喹啉(式Ⅴ)；
步骤(5)7-氟异喹啉的合成：
将1-氯-7-氟异喹啉(式Ⅴ)进行催化加氢反应得到7-氟异喹啉(式Ⅵ)；
步骤(6)4-溴-7-氟异喹啉的合成：
将7-氟异喹啉(式Ⅵ)进行溴代反应得到4-溴-7-氟异喹啉(式Ⅶ)。
换言之，根据本发明提供的4-溴-7-氟异喹啉的合成方法主要包括以下步骤：
首先以5-氟-2-甲基-苯甲酸为原料经过羧酸氨基化反应得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺,然后将5-氟-2-甲基苯甲酰胺进行缩合反应得到(E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺,然后将得到的(E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺和叔丁醇钾(t-BuOK)反应得到1-羟基-7-氟异喹啉，随后将得到的1-羟基-7-氟异喹啉进行氯化反应得到1-氯-7-氟异喹啉，接着将1-氯-7-氟异喹啉进行催化加氢得到7-氟异喹啉，最后将7-氟异喹啉进行溴代反应得到得到目标产物4-溴-7-氟异喹啉。
由此，根据本发明实施例提供的4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，能够提供一种以5-氟-2-甲基-苯甲酸为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产的4-溴-7-氟异喹啉的合成方法。
根据本发明的一个实施例，本发明的步骤(1)中5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成还包括步骤：将5-氟-2-甲基-苯甲酸在缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)和氨水的作用下进行所述羧酸氨基化反应以形成5-氟-2-甲基苯甲酰胺，需要说明的是，也可以选用其他缩合剂，但根据本发明实施例中所选用的缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)价格便宜经济实用。
可选地，本发明步骤(1)中的反应溶剂可为不含活泼氢的溶剂，反应温度为0℃-40℃，反应时间为1h-4h，需要说明的是步骤(1)中的反应溶剂可以选用常用的二氯甲烷，价格便宜，降低成本，使用方便，步骤(1)中的反应条件可以选择室温。
在本发明的一些具体实施方式中，本发明的步骤(2)还包括步骤：将5-氟-2-甲基苯甲酰胺在试剂N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的作用下进行所述缩合反应得到式Ⅲ化合物。
可选地，步骤(2)中的反应溶剂可为二氯甲烷、DMF或四氢呋喃(THF)等，反应条件为回流1h-3h，其中THF最为常用。
在本发明的一些具体实施方式中，本发明的步骤(3)还包括步骤：将式Ⅲ化合物和强碱进行所述关环反应得到(E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，其中强碱可以选择氢化钠，丁基锂，LDA，LiHMDS或叔丁醇钾等，其中叔丁醇钾的反应最好。
可选地，步骤(3)中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为80℃-150℃,反应时间为1h-5h。
根据本发明的一个实施例，步骤(4)中所述氯化反应的试剂可以为三氯氧磷(POCl3)，反应条件为回流1h-5h。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(5)中催化试剂可以为Pd/C，反应溶剂可以为甲醇，反应时间可以为6h-12h。
可选地，步骤(6)中试剂可以为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，反应溶剂可以为乙酸，反应温度可以为70℃-150℃，反应时间可以为1h-4h。
为了进一步说明本发明，下面结合具体实施例对本发明提供的4-溴-7-氟异喹啉的合成方法进行详细描述。
实施例1
第一步反应为以反应物为5-氟-2-甲基-苯甲酸，反应溶剂为二氯甲烷，在缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)和氨水作用下进行羧酸氨基化反应，反应温度为35℃，反应时间3h，得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
第二步反应为将得到的5-氟-2-甲基苯甲酰胺与试剂N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行缩合反应，反应溶剂为四氢呋喃(THF)，反应条件为回流2h，得到(E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
第三步反应为将得到的(E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺和叔丁醇钾(t-BuOK)进行关环反应，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应条件为在120℃温度下反应2h，得到1-羟基-7-氟异喹啉。
第四步反应为将得到的1-羟基-7-氟异喹啉与三氯氧磷(POCl3)进行氯化反应，其中反应条件为回流2h，得到1-氯-7-氟异喹啉。
第五步反应为将得到的1-氯-7-氟异喹啉进行催化加氢反应，所用催化试剂为Pd/C，反应溶液为甲醇，反应过夜，得到了7-氟异喹啉。
第六步反应为将得到的7-氟异喹啉进行芳香杂环的溴代反应，所用试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，反应溶剂为乙酸，反应条件为在110℃温度下反应2h，得到目标产物4-溴-7-氟异喹啉。
实施例2
5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成
将5-氟-2-甲基-苯甲酸(153g,0.99mol)溶解在1500mL的二氯甲烷中，加热至35℃，然后分批加入N'N-羰基二咪唑(CDI)(193g，1.2mol)，反应1h后，加入氨水500mL，在35℃温度下反应2h，冷却至室温后分层，其中水相用二氯甲烷萃取，接着合并有机相，经过干燥旋干后得到118g产品(5-氟-2-甲基苯甲酰胺)。
实施例3
(E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成
将5-氟-2-甲基苯甲酰胺(118g,770mmol)溶于THF1200mL中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(100g，925mmol)回流2h，除去溶剂后，残余物用环己烷重结晶得到130g产品((E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺)。
实施例4
1-羟基-7-氟异喹啉的合成
将(E)-N-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺(100g,480mmol)溶于800mLDMF中，加入叔丁醇钾(t-BuOK)(162g，1440mmol)加热至120℃反应2h，除去溶剂后，将残余物倒入水中，用1N盐酸调制pH5，经过抽滤干燥得到40g黄色固体，也可以选择其他酸。
实施例5
1-氯-7-氟异喹啉的合成
将1-羟基-7-氟异喹啉(95g,582mmol)溶于200mL三氯氧磷(POCl3),加热回流2h，旋去三氯氧磷，将剩余物倒入水中，用饱和NaHCO3溶液调至碱性，萃取干燥旋干过柱子(PE)，得到60g产品(1-氯-7-氟异喹啉)。
实施例6
7-氟异喹啉的合成
将1-氯-7-氟异喹啉(60g，330mmol)溶于甲醇加入Pd/C 6g，NaOH(53g,1.3mol)在氢气下反应过夜，抽滤，滤液旋干，过柱子(PE)得到20g产品(7-氟异喹啉)。
实施例7
4-溴-7-氟异喹啉的合成
将7-氟异喹啉(45g,305mmol)溶于乙酸350mL，加热至110℃，将N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(65g，367mmol)分批加入，加完后，反应2h，除去溶剂，过柱子(PE)得到20g目标产物(4-溴-7-氟异喹啉)。
目标产物4-溴-7-氟异喹啉的核磁共振氢谱(1HNMR)如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:9.14(s,1H),8.72(s,1H),8.21(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.75–7.55(m,2H)。ESI+-MS,m/z:228[M+H]+。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，
该方法包括步骤：
(1)使式Ⅰ的化合物进行羧酸氨基化反应以形成式Ⅱ化合物；
(2)将式Ⅱ化合物进行缩合反应得到式Ⅲ化合物；
(3)将式Ⅲ化合物进行关环反应得到式Ⅳ化合物；
(4)将式Ⅳ化合物进行氯化反应得到式Ⅴ化合物；
(5)将式Ⅴ化合物进行催化加氢反应得到式Ⅵ化合物；
(6)将式Ⅵ化合物进行溴代反应得到式Ⅶ化合物；
2.根据权利要求1所述的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(1)还包括步骤：
将式I的化合物在缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)和氨水的作用下进行所述羧酸氨基化反应以形成式Ⅱ化合物。
3.根据权利要求2所述的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的反应溶剂为不含活泼氢的溶剂，反应温度为0℃-40℃，反应时间为1h-4h。
4.根据权利要求1所述的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(2)还包括步骤：
将式Ⅱ化合物和试剂N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行所述缩合反应得到式Ⅲ化合物。
5.根据权利要求4所述的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的反应溶剂为二氯甲烷、DMF或四氢呋喃(THF)，反应条件为回流1h-3h。
6.根据权利要求1所述的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(3)还包括步骤：
将式Ⅲ化合物和叔丁醇钾进行所述关环反应得到式Ⅳ化合物。
7.根据权利要求6所述的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(3)中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为80℃-150℃,反应时间为1h-5h。
8.根据权利要求1所述的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述氯化反应的试剂为三氯氧磷(POCl3)，反应条件为回流1h-5h。
9.根据权利要求1所述的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(5)中催化试剂为Pd/C，反应溶剂为甲醇，反应时间为6h-12h。
10.根据权利要求1所述的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(6)中反应试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，反应溶剂为乙酸，反应温度为70℃-150℃，反应时间为1h-4h。
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