JP5728752B2 - 大環状化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
a)式II:
b)式Iで示される大環状エステルを加水分解し、そして保護基PGを除去して、式XX:
c)式XXで示される大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングさせることにより、式XXI:
d)式XXIで示される大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理して、式XXIIで示される大環状化合物を形成させる工程、
のうちの一つ以上を含む。
X1及びX2は、互いに独立して、陰イオン性リガンドであり;
Yは、水素、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルもしくはアリールであるか、又はYとR8は、一緒になって、(CH=CR)−又は−(CH2)n−架橋を形成しており、ここで、nは、2又は3の意味を有し、そしてRは、R4に関して定義されたとおりであり;
Y1及びY2は、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニルであるか;又は
Y1とY2は、一緒になって、形式:
Y1とY2は、一緒になって、形式:
Y3は、水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニルであり;
Y4及びY5は、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C2−6−アルキニルオキシ、アリールオキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニルであり;
Ra1、Ra2及びRa3は、互いに独立して、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又はRa1とRa2、もしくはRa2とRa3、もしくはRa1とRa3は、一緒になって、1,5−架橋シクロオクチル基を形成しており;
Rbは、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、ハロゲン−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、アリール、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキルカルボニル、モノ−C1−6−アルキル−もしくはジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6−アルキルアミノカルボニル、C1−6−アルキルチオカルボニル、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニル又はアリールアルキルであり;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C2−6−アルキニルオキシ、C1−6−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、C1−6−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−C1−6−アルキル−もしくはジ−C1−6−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、C1−6−アルキルチオ、アリールチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、SO3H、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C1−6−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−C1−6−アルキルスルホニルアミノ、SO3−C1−6−アルキル又はOSi(C1−6−アルキル)3及びSO2−NR’R”の意味を有し、ここで、R’及びR”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはC1−6−アルキルの意味を有するか、又はR’とR”は、N原子と一緒になって、炭素環を形成しており;
a、b、c及びdは、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C2−6−アルキニルオキシ、C1−6−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、C1−6−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−C1−6−アルキル−もしくはジ−C1−6−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、C1−6−アルキルチオ、アリールチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、SO3H、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C1−6−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−C1−6−アルキルスルホニルアミノ、SO3−C1−6−アルキル又はOSi(C1−6−アルキル)3及びSO2−NR’R”の意味を有し、ここで、R’及びR”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはC1−6−アルキルの意味を有するか、又はR’とR”は、N原子と一緒になって、炭素環を形成しており;
アレーンは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン−C1−6−アルキル、NO2、アミノ、モノ−C1−6−アルキル−もしくはジ−C1−6−アルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、SO2−アリール、SO3H、SO3−C1−6−アルキル、SO2−NR’R”で場合により一置換、二置換、三置換又は多置換されているフェニル又はナフチルを表し、ここで、R’及びR”は、互いに独立して、水素又はC1−6−アルキルであり;
R1aは、水素、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C3−8−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−C1−6−アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、C1−6−アルキルチオ、アリールチオ、又は−NR’R”であり、ここで、R’及びR”は、互いに独立して、水素,C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキルであるか、又はR’とR”は、N原子と一緒になって、更なるヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含みうる5〜8員炭素環を形成しており;
R2a及びR3aは、互いに独立して、H、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、アリール、C7−18−アリールアルキルであるか、又は
R1aとR2aもしくはR3aは、一緒になって、5〜12員炭素環を形成している]で示される化合物から選択されるルテニウム(II)カルベン錯体触媒を用いて実施される。
R9a−dは、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルもしくはアリールであるか、又はR9bとR9cもしくはR9aとR9dは、一緒になって、−(CH2)4−架橋を形成しているか;
又は式IX中のR9a及びR9dは、両方とも、ハロゲン、好ましくは塩素の意味を有し;
Ra1−a3は、上記で概説されたとおりであるが、好ましくはシクロヘキシル又はフェニルである)から選択される中性リガンドである。
Y1とY2は、一緒になって、形式:
Y3は、好ましくは水素である。
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(ベンジリデン)]、
[RuCl2(=CH(2−iPrOPh))(ImH2Mes)]、
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3−フェニルインデニル−1−イデン)]、
[RuCl2(3−フェニルインデニル−1−イデン)(ImMes)(PCy3)]、
[RuCl2(=CH(o−OCH(Me)CO2Me)Ph)(ImH2Mes)]、
[RuCl2(=CH(o−OCH(Me)CONEt2)Ph)(ImH2Mes)]、
[RuCl2(=CH(o−OCH(Me)CO−N−モルホリン)Ph)(ImH2Mes)]、
[RuCl2(=CH(o−OCH(Me)CO−N−ピロリジン)Ph)(ImH2Mes)]、
[RuCl2(=CH(o−OCMe2CO−N−ピロリジン)Ph)(ImH2Mes)]及び
[RuCl2(=CH(o−OCH2CO−N−ピロリジン)Ph)(ImH2Mes)]
である。
略語:
r.t.=室温
ImH2Mes=1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン
ImMes=1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリリデン
ImH2Pr=1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン
RCM=閉環メタセシス
S/C=基質モル対触媒比
Mes=2,4,6−トリメチルフェニル
a%=HPLC面積%
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−5−[ベンゾイル−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−カルバモイル]−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−8−エノイル)−ピロリジン−3−イルエステル
(Z)−(1S,4R,6S,14S,18R)−14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルオキシ)−2,15−ジオキソ−3−プロピオニル−3,16−ジアザ−トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル。
(Z)−(1S,4R,6S,14S,18R)−14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルオキシ)−2,15−ジオキソ−3,16−ジアザ−トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ−7−エン−3,4−ジカルボン酸3−tert−ブチルエステル4−エチルエステル。
(Z)−(1S,4R,6S,14S,18R)−3−ベンゾイル−14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルオキシ)−2,15−ジオキソ−3,16−ジアザ−トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル。
(Z)−(1S,4R,6S,14S,18R)−14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルオキシ)−2,15−ジオキソ−3,16−ジアザ−トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ−7−エン−4−カルボン酸。
(Z)−(1S,4R,6S,14S,18R)−14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルオキシ)−2,15−ジオキソ−3,16−ジアザ−トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル。
b)Zannan Pharma Ltd. 4299 Jindu Road, Bld. 3, Shanghai, 201108, P.R. China and Strem Chemicals Inc., 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098, USAより市販。
c)Umicore & Co., Rodenbacher Chaussee 4, D-63403 Hanau, Germany and Strem Chemicals Inc., 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098, USAより市販。
d)Degussa AG, Rodenbacher Chaussee 4, D-63403 Hanau, Germanyより市販。
e)WO2008/000644 A1に従って調製。
f)2008年4月11日に出願されたEP Appl. No. 08154367.0に従って調製。
g)Strem Chemicals, Inc., Postfach 1215, KEHL, 77672, Germanyより市販。
実施例A
HPLC法:実施例1と同じ。保持時間:ジエン XV 8.66分、ジエン−アセタート IIb 10.1分。
MS[MH]+657.4u、727.4[MNH4]+。
NMR(選択ピーク、δ、CDCl3):(CH 3C=O)2.26(s、3H)、(CH 3−CH2)1.22(t、3H)、(CH3−CH 2 )4.13(m、2H)、(t−Bu)1.33(s、9H)。
IR:1710cm−1におけるカルボニルシグナル(強、幅広)、1632cm−1(中、幅広)。
HRMS、[MH]+785.41315。
NMR(δ、DMSO−D6、150℃):1.09(t、3H)、1.15(t、3H)、1.30(s、9H)、1.3−1.4(m、6H)、1.52(m、1H)、1.60−1.69(m、1H)、1.74−1.82(m、1H)、1.92−1.95(m、1H)、1.99−2.04(m、2H)、2.21−2.27(m、1H)、2.41(m、1H)、2.48−2.56(m、1H)、2.61−2.71(m、1H)、3.81(m、1H)、3.89(d、br、1H)、4.09(q、2H)、4.17(q、br、1H)、4.66(s、4H)、4.90(m、1H)、4.96(m、1H)、5.14(m、1H)、5.16−5.33(m、3H)、5.74−5.85(m、2H)、6.0(s、br、1H)、7.01(dd、1H)、7.11(d、1H)、7.30(m、1H)。
IR(選択吸収、cm−1):3294、2980、2934、1705、1631、1596、1518、996、911、776。
酢酸エチル90ml中のジエン XV(15.3g、22mmol)の溶液に、アルゴン下、4−ジメチルアミノピリジン0.82g(6.7mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル6.9g(31mmol)を5分以内に加えた。反応混合物を23℃に加熱し、この温度で225分間撹拌した。この後、わずか3.8面積%のジエン XVが未反応のまま残った。混合物に、0.1N HCl水溶液50mL及び酢酸エチル50mLを加えた。水相を分離し、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。褐色の油状残留物21.1gを得た。油状残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0.040〜0.063mm)により精製し、8:2〜7:3の勾配を用いヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出した。同程度の純度で所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固して、98.5面積%(HPLCによる)でN−BOC−ジエン IIa 17.3gを黄色を帯びた固体として得た。
HRMS、[MH]+785.41315。
NMR(δ、DMSO−D6、120℃):1.15(t、3H)、1.28(s、9H)、1.25−1.40(m、6H)、1.47(s、9H)、1.52(m、1H)、1.62(m、1H)、1.79(m、1H)、2.01(m、2H)、2.23(m、1H)、2.29(m、1H)、1.48−2.55(m、2H)、3.82(m、1H)、4.0(m、1H)、4.06(m、2H)、4.14(m、1H)、4.66(s、4H)、4.90(m、1H)、5.30(m、6H)、5.78(m、2H)、6.25(s、br、1H)、7.03(m、1H)、7.12(d、1H)、7.31(m、1H)。IR(選択吸収、cm−1):3289、1719、1634、1523、1019、997、776。
実施例D:
HRMS:[MH]+789.3858.
IR(nujol、cm−1、選択シグナル):1708、1640(C=O)
比較例A(N置換のないRCM)
変換及び選択性の決定のためのHPLC法:Waters XBridge C18カラム、4.6×150mm、溶媒A:水/アセトニトリル 95/5、溶媒B:アセトニトリル、溶媒C:Bu4N+HSO4 −緩衝液pH3(1g 水/アセトニトリル 9:1 1l中)、勾配 A/B/C 50/40/10→10/80/10(6.5分以内)、次に14分 定組成、40℃、210nm、1ml/分。保持時間:トルエン 6.0分、ジエン−アセタート IIb 10.0分、N−アセチル−RCM−エステル Ib 8.65分(HPLC/MSにより同定、[MH]+699.4u)、二量体副生成物のピーク(13.3、13.8及び15.6分)(HPLC−MS:[MH]+1396及び1423u)。二量体のピークの合計のみが表及び実験において示される。
表1の例を、種々の触媒の存在下で実施したことを除いては、実施例1と同じ手順及び条件を使用して実施した。
グローブボックス(O2<2ppm)中、トルエン1.7ml(塩酸水溶液で洗浄し、アルゴン下で蒸留)中のN−プロピオニル−ジエン IIc 60.0mg(0.070mmol、含有量により修正)及び触媒5024 2.49mg(0.0038mmol)の溶液を、15mlスクリューキャップ付きフラスコ中、60℃で撹拌した。1.5時間後、エチレンジアミン1滴を加え、混合物を、グローブボックスの外側で約30分間撹拌した。1M塩酸水溶液1mlを加えた後、二相性混合物を約5分間撹拌した。有機相の一部0.5mlを除去し、蒸発乾固し;油状残留物をアセトニトリル1mlに溶解し、HPLCにより分析した。変換は>99.5面積%であり、所望の生成物(N−プロピオニル−RCM−エステル Ic)は、純度86面積%であった。
変換及び選択性の決定のためのHPLC法:実施例1と同じ。保持時間:トルエン6.0分、N−プロピオニル−ジエン IIc 10.7分、N−プロピオニル−RCM−エステル Ic 9.2分(HPLC/MSにより同定、[MH]+713.3u)、二量体副生成物のピーク(17.4分)。
(MS:[MH]+1426.6u)、未知の副生成物のピーク(12.3分)(MS:768)、14.0及び16.7(複雑なMSスペクトル)。
NMR:(δ、DMSO−D6、120℃):1.07(t、3H)、1.14(t、3H)、1.23(s、9H)、1.26−1.48(m、6H)、1.71−1.80(m、1H)、1.84−1.90(m、2H)、1.96−2.03(m、1H)、2.11−2.23(m、2H)、2.34−2.44(m、1H)、2.61−2.68(m、2H)、2.70−2.82(m、1H)、3.86(m、1H)、4.02−4.22(m、5H)、4.66(s、4H)、5.08(t、1H)、5.30(m、2H)、5.49(m、1H)、6.22(s、br、1H)、7.03(m、1H)、7.12(m、1H)、7.31(m、1H)。
IR(選択吸収、cm−1):3286、1711、1627、1523、1366、1249、778。
表2の例を、種々の触媒の存在下で実施したことを除いては、実施例3と同じ手順及び条件を使用して実施した。
トルエン115ml中のN−BOC−ジエンIIa 15.7g(20mmol)の溶液を60℃に加熱した。この温度で、トルエン5.9mLに溶解した触媒5024 14.3mgを1時間以内に反応混合物に投与し;工程内制御により、投与の終了後、変換が完了したことが示された(IIa 検出せず)。反応の間、混合物を窒素でパージした(150ml/分)。反応混合物に、エチレンジアミン118mgを加えた。それを室温に冷まし、0.5N HCl水溶液40mLを加えた。その相を分離し、水層をトルエン100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗生成物18.5gを得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用い、8:2、次に7:3及び6:4の勾配を使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0.040〜0.063mm)により、精製を行った。同程度の純度で所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮し、酢酸エチルから再結晶した。減圧下で乾燥させて、無色の結晶11.6g(98.6面積%HPLC)及び濃縮した母液からの残留物2.9g(95.5面積%HPLC)を得た(収率93%を示した)。
HRMS、[MH]+757.38174
NMR(選択ピーク、δ、DMSO−D6、120℃):1.15(t、3H)、1.24(s、9H)、1.29−1.46(m、6H)、1.49(s、9H)、1.62(m、1H)、1.73(m、2H)、1.99−2.24(m、4H)、2.50−2.60(m、2H)、3.87(m、1H)、4.06(q、2H)、4.17(m、2H)、4.67(s、4H)、5.20(m、1H)、5.30(m、1H)、5.33(m、1H)、5.46(m、1H)、6.20(d、br、1H)、7.03(m、1H)、7.12(d、1H)、7.31(m、1H)。
IR(選択吸収、cm−1):3361、1739、1692、1519、1370、1175、792。
トルエン70ml中のN−アセチル−ジエン IIb 5.00g(6.67mmol)の溶液を0.5mol/l HCl 15mlで2回抽出し、ロータリーエバポレーターで、総重量40.2g(8%重量/重量濃度に対応)に濃縮した。この溶液に、真空下(圧力=約0.26bar)、70℃で、滴下漏斗により、トルエン10ml中の触媒5058 4.75mg(0.0067mmol)の溶液を加えた。触媒は1時間の間加えた。これらの条件下、反応の過程において、少量のトルエン(約10ml)を留去した。総反応時間の1.5時間後、エチレンジアミン23μl(0.34mmol)を周囲圧力で加え、反応混合物を真空下で濃縮し、0.5M塩酸水溶液で洗浄し、酢酸エチル10ml及び炭0.41gで処理し、30分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固した。N−アセチル−RCM−エステル Ibを黄色の泡状物として単離した(5.07g)。
HPLC分析により、Ib(89.2面積%)、0.2面積%のIIb及び7.7面積%の二量体が示された(HPLC/MSにより同定)。内部標準を用いてHPLCから含有量は83.5%であったが、これは収率90.8%に対応する。
含有量決定のためのHPLC法:Gemini C6-Phenolカラム、4.6×150mm、3.0um、溶媒A:水/アセトニトリル 95/5、溶媒B:Bu4N+HSO4 −緩衝液pH3(1g 水/アセトニトリル9:1 1l中);溶媒C:アセトニトリル勾配 A/B/C 25/5/70→15/5/80(1.0分以内)、次に4分定組成、45℃、210nm、2.3ml/分。保持時間:N−アセチル−ジエン IIb 1.88分、N−アセチル−RCM Ib 2.18分、内部標準 ジニトロベンゼン(1g/l アセトニトリル)10.3分。
MS:[MH]+699.4;
NMR(選択ピーク、δ、CDCl3):(CH 3C=O)2.27(s、3H)、(CH 3−CH2)1.23(t、3H)、(CH3−CH 2 )4.14及び4.22(それぞれm、1H)、(t−Bu)1.27(s、9H)。
IR:カルボニル吸収(1705cm−1)(強、幅広)。
トルエン114ml中のN−アセチル−ジエン IIb 1.0g(1.35mmol)の溶液に、真空下(圧力=約0.26bar)、70℃で、滴下漏斗により、トルエン4ml中の触媒5058 1.63mg(0.0017mmol)の溶液を加えた。1時間の間、触媒を加えた。これらの条件下、反応の過程において、少量のトルエン(約14ml)を留去した。総反応時間の2時間後、エチレンジアミン10μl(0.15mmol)を周囲圧力で加え、反応混合物を真空下で濃縮し、0.5M塩酸水溶液で洗浄し、炭80mgで30分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固した。N−アセチル−RCM−エステル Ibを白色の泡状物として単離した(1.07g)。
HPLC分析により、2.2面積%のトルエン、91.9面積%のIb、1.5面積%のIIb及び1.0面積%の二量体が示された。内部標準を用いてHPLCから純度は含有量は89.0%であったが、これは収率98%に相当する。
表4の実験を、実施例7と同様に実施し、触媒番号、温度、反応時間、N−アセチル−RCMエステル Ibの収率及び純度を表に示す。
トルエン80ml中のN−プロピオニル−ジエン IIc 5.83g(7.00mmol)の溶液に、真空下(圧力=約0.26bar)、70℃で、滴下漏斗により、トルエン15ml中の触媒5065 5.26mg(0.0070mmol)の溶液を加えた。1時間の間触媒を加え、次に滴下漏斗をトルエン15mlですすいだ。これらの条件下、反応の過程において、少量のトルエン(約10ml)を留去した。総反応時間の1.5時間後、エチレンジアミン24μl(0.35mmol)を周囲圧力で加え、反応混合物を真空下で濃縮し、0.5M塩酸水溶液で洗浄し、ジクロロメタン10ml及び炭0.50gで処理し、30分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固した。N−プロピオニル−RCM−エステル Icをオフホワイトの泡状物として単離した(5.96g)。
HPLC分析により、Ic(80.4面積%)、IIc(2.4面積%)及び二量体(4.8面積%、HPLC/MSにより同定)が示された。内部標準を用いてHPLCから含有量は74.5%であったが、これは収率89%に対応する。所望であれば、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤 ヘプタン/酢酸エチル)により精製することができる。MS:[MH]+713.3.
含有量決定のためのHPLC法:Gemini C6-Phenolカラム、4.6×150mm、3.0um、溶媒A:水/アセトニトリル 95/5、溶媒B:Bu4N+HSO4 −緩衝液pH3(1g 水/アセトニトリル 9:1 1l中);溶媒C:アセトニトリル勾配 A/B/C 25/5/70→15/5/80(1.0分以内)、次に4分定組成、50℃、210nm、2.3ml/分。保持時間:N−プロピオニル−ジエン IIc 1.93分、N−プロピオニル−RCM−エステル Ic 2.07分、内部標準 ジニトロベンゼン(1g/l アセトニトリル)1.03分。
変換及び選択性の決定のためのHPLC法:Gemini C6 Phenyl(Phenomena, Torrance Ca, USAによる)、4.6×150mm、溶媒A:水/アセトニトリル 95/5、溶媒B:アセトニトリル、溶媒C:Bu4N+HSO4 −緩衝液pH3(1g 水/アセトニトリル 9:1 1l中)、勾配A/B/C 45/50/5→10/85/5(7.0分以内)、次に5分定組成、50℃、210nm、2ml/分。保持時間:トルエン2.5分、ジエン−ベンゾアート IId 6.62分、N−ベンゾイル−RCM−エステル Id 5.96分(HPLC/MSにより同定、[M−H]+761.2u)、二量体副生成物のピーク(6.5〜9.1分)(HPLC−MS:[M−H]+1520及び1576u)。二量体のピークの合計のみが表及び実験において示される。
MS:[MH]+761.2u
NMR:(δ、CDCl3、選択ピーク):1.25(t.3H)、1.34(d、9H)
表4の例を、種々の触媒の存在下で実施したことを除いては、実施例10と同じ手順及び条件を使用して実施した。
トルエン44ml中のN−ベンゾイル−ジエンIId(純度96%)3.29g(4.00mmol)の溶液に、アルゴンバブリング下(33ml/分)、60℃で、触媒5065 21.3mg(0.03mmol)を加えた。この温度で4.5時間攪拌した後、エチルビニルエーテル97μl、次にエチレンジアミン67μl(1.0mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。この後、混合物を1M塩酸水溶液及び水で抽出した。有機相を脱色炭で処理し、濾過し、蒸発乾固して、N−ベンゾイル−RCM−エステル Id 3.2gを明褐色の固体として得た。エタノールから粗生成物を結晶化して、所望のId(2.46g、81%)を、純度93%でオフホワイトの結晶質固体として得た。
表5の例を、種々の触媒の存在下で実施したことを除いては、実施例12と同じ手順及び条件を使用して実施した。
トルエン93ml中のN−ベンゾイル−ジエン IId 6.57g(8.00mmol)の溶液に、真空下(圧力=約0.26bar)、70℃で、滴下漏斗により、トルエン10ml中の触媒5065 2.78mg(0.0039mmol)の溶液を加えた。1時間の間触媒を加えた。これらの条件下、反応の過程において、少量のトルエン(約10ml)を留去した。総反応時間の1.5時間後、エチルビニルエーテル20μl(0.20mmol)を周囲圧力で加え、続いて1時間後、エチレンジアミン14μl(0.20mmol)を加え、反応混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン10mlを加えた後、溶液を0.5M塩酸水溶液で洗浄し、ジクロロメタン5mlで処理し、蒸発乾固した。N−ベンゾイル−RCM−エステル Idを明黄褐色の固体として単離した(7.05g)。HPLC分析により、84.3面積%のId、1.42面積%のIId及び10.3面積%の二量体が示された。内部標準を用いてHPLCから含有量は70.3%であったが、これは収率81.5%に相当する。
THF25mL中のN−ベンゾイル−RCM−エステル Id 6.52g(6.75mmol)、エタノール25mL及び水5mLの懸濁液を0℃に冷却した。0.7℃〜4.0℃の内部温度で、水20mL中の水酸化ナトリウム4.0g(98.01mmol)の溶液を22分以内に加えた。混合物を0℃で16.5時間撹拌した。この温度で、25%HCl水溶液12.9mL(98.96mmol)を加えた。混合物を、45℃/45mbarで、残留重量約30gに濃縮した。懸濁液に、水5mLを加え、ジクロロメタン30mLで抽出した。有機層を水25mLで洗浄し、合わせた水層をジクロロメタン25mLで抽出した。合わせた有機層を、60℃/900mbarで、残留容量15mLに濃縮した。濃縮物に、THF50mLをゆっくりと加え、60℃/700mbarで、残留重量約40gに再び濃縮した。種晶を加え、懸濁液を室温で1時間、及び0℃で1.5時間攪拌して、結晶化を完了した。結晶をヌッチェフィルターで回収し、THF(−20℃に予冷)12mLで洗浄した。結晶を50℃/10mbarで5時間乾燥させた。純度97.2%でXXb 3.55g(収率81.3%)を得た。
MS:[MH]+627.3
IR:カルボニル吸収(1706cm−1)(強、幅広)及び1680cm−1(中、先鋭)。
THF 373g中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−8−エン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩(Synthetech Oregon, USAから市販)90.2g(191mmol)の懸濁液を−5℃に冷却し、塩化ピバロイル22.7g(188mmol)を30分以内に加えた。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。5〜10℃で、4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル(XIV)75.0g(174mmol)を5回に分けて加え、続いてTHF 18gを加えた。懸濁液を20〜25℃に加熱し、4時間撹拌した。変換の完了後、水225gを加え、溶媒を、減圧下、50℃で除去した。残留物に、トルエン649gを加え、内部温度を20〜25℃に下げた。懸濁液に、水80g及び37%塩酸水溶液8.57g(87mmol)を加えた。沈殿したジシクロヘキシルアンモニウム塩酸塩を濾過により除去し、フィルターケーキをトルエン114gで洗浄した。濾液に、トルエン26gを加え、相を分離した。有機相を、20〜25℃にて、30分間、水267g、28%水酸化ナトリウム水溶液43.0g(301mmol)及びエチレンジアミン2.11g(35mmol)の混合物で処理した。次に、相を分離し、有機層を、水267gと28%水酸化ナトリウム水溶液21.5g(151mmol)の混合物で洗浄した。有機相を、減圧下、65℃で、残留容量500mLに濃縮した。溶液を−3℃に冷却し、塩化ベンゾイル27.5g(196mmol)を加えた。次に、THF中のリチウムtert−ブトキシド84.6mL(188mmol)を1時間以内に投与した。更に15分間撹拌した後、サンプルは、変換が通常、ジエン XVの<3%であることを示した。混合物を20〜25℃に加熱し、トルエン337gで希釈した。溶液を最初に水210gと28%水酸化ナトリウム水溶液33.5g(235mmol)の混合物で、次に水210gと28%水酸化ナトリウム水溶液16.8g(118mmol)の混合物で、最後に水210gと37%塩酸水溶液11.6g(117mmol)の混合物で洗浄した。次に、有機相を、減圧下、65℃で、残留容量650mLに濃縮することにより乾燥させた。残留物に、トルエン865gを加え、溶液をジャケット温度75℃に加熱した。圧力を290〜330mbarに下げ、触媒5065 167mg(0.235mmol)をトルエン35gに溶解し、ジクロロメタン13gを30分以内に加えた。更に15分間撹拌した後、サンプルは、変換が通常、N−ベンゾイル−ジエン IIdの<3%であることを示した。次に、水0.5gを加え、混合物を10分間撹拌した。混合物を、減圧下、75℃で、残留容量200mLに濃縮し、THF415g及びエタノール496gを加えた。内部温度を20〜25℃に下げ、水106gを加えた。懸濁液を0〜5℃に冷却し、28%水酸化ナトリウム水溶液340g(2.38mol)を加えた。内部温度を7〜10℃に上げ、反応混合物を9〜11時間撹拌した。この後、変換は通常、N−ベンゾイル−RCM−エステル Idの<1%であった。内部温度5〜10℃で、37%塩酸水溶液237g(2.40mol)を加えた。内部温度を40℃に上げ、懸濁液を減圧下で700mLに濃縮した。30〜35℃の内部温度で、水108g及びジクロロメタン620gを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン124gで抽出した。合わせた有機相を水94gで洗浄し、水相をジクロロメタン102gで逆抽出した。合わせた有機相を、ジャケット温度80℃で、残留容量300mLに濃縮した。残留物に、最初は反応器容量470mLになる量で、種晶を加えた後は、蒸留を継続する間、残留容量470mLを維持することができるような速度で、THF 899gを投与した。全てのTHFを加えた後、内部温度を1.5時間以内に0〜3℃に下げた。結晶をヌッチェフィルターで回収し、THF115gで洗浄した。生成物を、30℃/15mbarで、3〜6時間乾燥させた。無色の結晶 XXb79.2gを、89重量%のアッセイで得たが、これは収率64%に相当する。
テトラヒドロフラン225g中のカルボン酸30.0g(0.043mol)(90.2%(m/m)のアッセイを有する実施例11の生成物)及び炭酸ナトリウム14.0gの懸濁液に、45℃で、30分以内に、無水酢酸7.60g(0.074mol)を加え、得られた混合物を45℃で8時間撹拌した。次に、得られた懸濁液に、炭酸カリウム30.2g(0.17mol)及びシクロプロピルスルホンアミド8.0g(0.065mol)を加えた。混合物を62℃に加熱し、この温度で17時間撹拌した。混合物を残留容量200mlに濃縮し、次に水200gで処理した。二相性混合物を15分間撹拌し、次に層を分離させた。下側の水相を除去した。有機相を酢酸エチル90gで希釈し、3%硫酸(1´140g)及び水(3´130g)で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、次に酢酸エチル400mlで希釈した。水の残留量を、酢酸エチルを用いる連続共沸蒸留により除去した。次に、混合物を、10℃にて、メタノール20mlで、続いてナトリウムメチラート10.0g(メタノール中30%)で処理した。次に、得られた混合物から、酢酸エチル/メタノール約300mlを留去した。次に、混合物を、34℃で、1時間以内に、酢酸エチル300ml及び水5gで処理した。得られた混合物を4時間以内に周囲温度に放冷した。結晶を濾別し、酢酸エチル80mlで洗浄し、80℃/<30mbarで、20時間乾燥させて、標記化合物30.4g(修正収率87%)を、92.7%(m/m)のアッセイを有する白色の結晶として得た。
MS:732.28(M++H)、676.23、632.25。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):7.89−7.80(m、1H)、7.39−7.31(m、1H)、7.21−7.06(m、2H)、6.97−6.90(m、1H)、5.49−4.41(m、1H)、5.31−5.21(m、2H)、4.66(s、br、4H)、4.45−4.35(m、1H)、4.19−4.08(m、2H)、3.91−3.81(m、1H)、2.68−2.58(m、1H)、2.30−2.14(m、3H)、2.0−1.2(m、12H)、1.17及び1.14(2s、9H)、0.78−0.69(m、2H)、0.62−0.53(m、2H)。
Claims (18)
- 式XXII:
(式中、R1は、Bocであり、そしてXは、ハロゲン原子である)で示される大環状化合物の製造方法であって、
a)式II:
(式中、R1は、Bocであり、PGは、ベンゾイルであり、R2は、C1−4−アルキルであり、そしてXは、ハロゲンである)で示されるジエン化合物を、式:
[式中、L、L1及びL2は、互いに独立して、
から選択される中性リガンドであり、ここで、R 10 及びR 11 は、互いに独立して、C 1−6 −アルキル、アリール、C 2−6 −アルケニル又は1−アダマンチルであり、
R 9a−d は、互いに独立して、水素、C 1−6 −アルキル、C 2−6 −アルケニルもしくはアリールであるか、又はR 9b とR 9c もしくはR 9a とR 9d は、一緒になって、−(CH 2 ) 4 −架橋を形成しているか、
又は式IX中のR 9a 及びR 9d は、両方とも、ハロゲンの意味を有し、
R a1−a3 は、互いに独立して、C 1−6 −アルキル、C 3−7 −シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又はR a1 とR a2 、もしくはR a2 とR a3 、もしくはR a1 とR a3 は、一緒になって、1,5−架橋シクロオクチル基を形成しており;
X1及びX2は、互いに独立して、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物から選択される陰イオン性リガンドであり;
Yは、水素、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルもしくはアリールであるか、又はYとR8は、一緒になって、(CH=CR)−又は−(CH2)n−架橋を形成しており、ここで、nは、2又は3の意味を有し、そしてRは、R4に関して定義されたとおりであり;
Y1及びY2は、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニルであるか;又は
Y1とY2は、一緒になって、形式:
(ここで、Gは、水素又はアリールである)の環を形成しているか;又は
Y1とY2は、一緒になって、形式:
のクムレニル基を形成しており;
Y3は、水素、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニルであり;
Y4及びY5は、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C2−6−アルキニルオキシ、アリールオキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニルであり;
Ra1、Ra2及びRa3は、互いに独立して、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又はRa1とRa2、もしくはRa2とRa3、もしくはRa1とRa3は、一緒になって、1,5−架橋シクロオクチル基を形成しており;
Rbは、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、ハロゲン−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、アリール、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキルカルボニル、モノ−C1−6−アルキル−もしくはジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6−アルキルアミノカルボニル、C1−6−アルキルチオカルボニル、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニル又はアリールアルキルであり;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C 1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C2−6−アルキニルオキシ、C1−6−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、C1−6−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−C1−6−アルキル−もしくはジ−C1−6−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、C1−6−アルキルチオ、アリールチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、SO3H、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C1−6−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−C1−6−アルキルスルホニルアミノ、SO3−C1−6−アルキル又はOSi(C1−6−アルキル)3及びSO2−NR’R”の意味を有し、ここで、R’及びR”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはC1−6−アルキルの意味を有するか、又はR’とR”は、N原子と一緒になって、炭素環を形成しており;
a、b、c及びdは、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C2−6−アルキニルオキシ、C1−6−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、C1−6−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−C1−6−アルキル−もしくはジ−C1−6−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、C1−6−アルキルチオ、アリールチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、SO3H、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C1−6−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−C1−6−アルキルスルホニルアミノ、SO3−C1−6−アルキル又はOSi(C1−6−アルキル)3及びSO2−NR’R”の意味を有し、ここで、R’及びR”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはC1−6−アルキルの意味を有するか、又はR’とR”は、N原子と一緒になって、炭素環を形成しており;
アレーンは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン−C1−6−アルキル、NO2、アミノ、モノ−C1−6−アルキル−もしくはジ−C1−6−アルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、SO2−アリール、SO3H、SO3−C1−6−アルキル、SO2−NR’R”で場合により一置換、二置換、三置換又は多置換されているフェニル又はナフチルを表し、ここで、R’及びR”は、互いに独立して、水素又はC1−6−アルキルであり;
R1aは、水素、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C3−8−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−C1−6−アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、C1−6−アルキルチオ、アリールチオ、又は−NR’R”であり、ここで、R’及びR”は、互いに独立して、水素,C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、アリール、アリール−C1−6−アルキルであるか、又はR’とR”は、N原子と一緒になって、更なるヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含みうる5〜8員炭素環を形成しており;
R2a及びR3aは、互いに独立して、H、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、アリール、C7−18−アリールアルキルであるか、又は
R1aとR2aもしくはR3aは、一緒になって、5〜12員炭素環を形成している]で示される化合物から選択される、ルテニウム(II)カルベン錯体触媒の存在下で閉環メタセシス反応に供して、式I:
(式中、R1及びPGは、上記のとおりであり、R2は、C1−4−アルキルであり、そしてXは、ハロゲンである)で示される大環状エステルを形成させる工程;
b)式Iで示される大環状エステルを加水分解し、そして保護基PGを除去して、式XX:
(式中、R1は、上記のとおりであり、そしてXは、ハロゲンである)で示される大環状酸を形成させる工程:
c)式XXで示される大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングさせることにより、式XXI:
(式中、R1は、上記のとおりであり、そしてXは、ハロゲンである)で示される大環状スルホンアミドを形成させる工程;及び
d)式XXIで示される大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理して、式XXIIで示される大環状化合物を形成させる工程、
を含む方法。 - Rbが、C1−6−アルキル又はハロゲン−C1−6−アルキルであり;
a、b及びdが、水素であり;そして
cが、水素、ハロゲン、ニトロ、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−C1−6−アルキルスルホニルアミノ、SO2−NR’R”(ここで、R’及びR”は、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、アリールの意味を有するか、又はR’とR”は、N原子と一緒になって、炭素環を形成している)であることを特徴とする、請求項1記載の方法。 - アレーンが、ベンゼン、p−シメン、メシチレン又はp−キシレンであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- R2aが、C1−6−アルキルであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 工程a)における閉環メタセシス反応が、有機溶媒中、20℃〜140℃で実施されることを特徴とする、請求項1〜5記載の方法。
- 工程a)における閉環メタセシス反応が、20〜10000の範囲内の触媒に対する基質比で実施されることを特徴とする、請求項1〜6記載の方法。
- 工程a)における閉環メタセシス反応が、0.1〜25%の範囲内の基質濃度で実施されることを特徴とする、請求項1〜7記載の方法。
- 工程b)における加水分解が、0℃〜40℃の温度、水酸化アルカリ水溶液で実施されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 工程b)で得られた式XXで示される大環状酸が、ジクロロメタンによる抽出と、続くテトラヒドロフラン中での結晶化により単離されることを特徴とする、請求項9記載の方法。
- 式XXで示される大環状酸が、式Iで示される大環状エステルを単離せずに得られることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 工程d)における式XXIで示される大環状スルホンアミドの処理に用いられるナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート又はナトリウムエトキシドであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
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