CN105408317A - 用于生产Sovaprevir的方法 - Google Patents

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昭洋太郎
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Abstract

本公开包括用于生产Sovaprevir的新方法，所述方法包括将化合物E加入至F-1以提供Sovaprevir。本公开进一步包括可用于生产Sovaprevir的中间体。本公开还包括Sovaprevir的新晶型，晶型F以及用于由晶型F制备喷雾干燥的非晶Sovaprevir的方法。

Description

用于生产Sovaprevir的方法
相关申请的引用
本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/784,182号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。
背景技术
Sovaprevir是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂，有效地用于治疗人类HCV感染。
Sovaprevir可以通过US7,906,619的实施例1所呈现的方法制备。
发明内容
本公开提供了制备Sovaprevir的方法。在申请的实施例部分，将这些方法称为方法1和2。对于制备Sovaprevir的总体方法，该方法中的许多步骤是唯一的。本公开提供了在合成方法1的化合物13合成之后发生的步骤以形成Sovaprevir。本公开还提供了将化合物F-1加入化合物E以形成Sovaprevir。在方法2的方案IX中，提供了产物(化合物IX)的形成，这是因为Sovaprevir的形成来自方案IX产物形成之后发生的步骤。
本公开还提供了可用于制备Sovaprevir和Sovaprevir的接近的类似物的中间体。特别地，对于有用的中间体，本公开至少提供了方法1中的化合物13、14、15、C、C-1和D，方案IX、X和XI的化合物，F、F-1(方法2的方案XIII的第一种化合物)和F-2。
本公开提供了晶体多晶型，晶型(Form)F。
本公开进一步提供了Sovaprevir的生物可利用的(bioavailable)非晶型(amorphousform)以及非晶型的制造方法。
附图说明
图1.存在于sovaprevir中的氨基酸残基P1’、P1、P2、P2Top、P3和P4。
图2是示出了存在于实施例9中的晶型(Form)F的X射线粉末衍射分析结果的强度(每秒钟计数，CPS)与散射角(2θ度)的图。
图3是示出了样品量0.990mg的多晶型F(FormFpolymorph)的差式扫描量热法分析结果的热流(瓦特/克，W/g)与温度(℃)的图。实施例9提供了DSC分析的另外实验细节。
图4是示出了多晶型F的热重分析结果的重量(百分比)与温度(℃)的图。该分析在3.4990mg样品上进行。使用TA仪器2950热重分析仪进行分析。通过在氮气下以10℃/min的速率加热至最高温度350℃来收集数据。
具体实施方式
生产sovaprevir的原材料是通过本领域中已知的方法制备的。例如化合物A(叔丁基((1R)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸酯)是通过WO2006/122188的34页，方案III和77-78页论述的方法制备的。该程序在方案I中示出。
方案I
化合物B((S)-4-(叔丁氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代丁酸)是通过Evanset.al.J.Org.Chem.1999,64,6411-6417中论述的方法制备的。化合物B的合成在方案II中示出。
化合物D(4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉)是通过WO2000/009543的51页叙述的方法制备的。该方法在方案III中示出。
Sovaprevir是由如残基P1’、P1、P2、P2-Top、P3和P4的氨基酸组成的拟肽(peptidomimetic)化合物。Sovaprevir中存在的这些残基如图1所示。用于连接氨基酸残基的步骤顺序可以变化。实施例1至5提供了可以连接氨基酸残基P1’、P1、P2、P2-Top、P3和P4以形成sovaprevir的两种方法。然而，其他用于连接氨基酸残基以形成sovaprevir的顺序是可能的，且对于本领域的技术人员将是显而易见的。
本公开提供了制备Sovaprevir的方法，所述方法包括将化合物F-1加入化合物E以提供Sovaprevir，如下所示：
该方法可以另外包括在将化合物F-1加入化合物E之前，将4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉加入化合物C-1以提供化合物F-1，如下所示：
本公开还提供了制备式(C)的化合物的方法，所述方法至少包含以下3步法中的步骤3，其中
步骤1包含使用酸将化合物13去保护以提供化合物14
步骤2包含在碱中将R1H偶联至化合物14以提供化合物15；
以及
步骤3包含使用碱将化合物15脱甲基以提供化合物C
其中R1是氮键合的4-至7-元杂环烷基环，其包含0至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，该环可选地与含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环或5-或6-元碳环稠合以形成双环体系，其中每个5-至7-元杂环烷基环或双环体系可选地由0至2个独立地选自氟基、氨基、羟基、甲基和三氟甲基的取代基所取代。在一些实施方式中，R1是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中每个均是未取代的或由1或2个卤素取代基取代的。在一些实施方式中，步骤2包括在碱中偶联哌啶。在这种情况下步骤2包含在碱中将哌啶偶联至化合物14以提供化合物17；
以及
步骤3包含使用碱将化合物17脱甲基以提供化合物C-1
在一些实施方式中，R1是3,3-二氟哌啶-1-基或R1是1-哌啶基。
本公开包括以上用于制备化合物C的方法，包含该方法的步骤2和3，其中R1可以携带任何上述对此变量的定义。
本公开包括以上用于制备化合物C的方法，包含该方法的步骤1、2和3，其中R1可以携带任何上述对此变量的定义。
本公开包括制备化合物F-2的方法，包含将4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉加入化合物C，以提供化合物F-2，如下所示：
其中R1可以携带对于上述用于生产化合物C的方法中的此变量所阐述的任何值。在用于生产化合物F-2的方法的一些实施方式中，R1是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中每个均是未取代的或由1或2个卤素取代基取代的，或R1是1-哌啶基。
本公开包括可用于本公开中所描述的方法中、具有式C-2的中间体
式C-2中的R1可以携带任何上述的定义。在一些实施方式中，R1是C1-C6烷基或羟基，或R1是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中每个均是未取代的或由1或2个卤素取代基取代的，且R2是氢或C1-C6烷基，或R2是甲基。
本公开包括式C或C-2的中间体，其中R1是叔丁氧基、羟基或1-哌啶，并且R2是甲基。
在一些实施方式中，中间体是式C-1的化合物。
本公开还包括可用于制备Sovaprevir的式F的中间体。
式F中的R1和R2可以携带上述对这些变量的任何定义。在一些实施方式中，R1是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中每个均是未取代的或由1或2个卤素取代基取代的，并且R2是氢或甲基。
在一些实施方式中，式F的中间体是式F-1的化合物。
在其他实施方式中，本公开包括具有化合物IX、X或XI中任何一个的式的化合物：
本公开包括如上所示的用于制造Sovaprevir的方法，包含将化合物F-1加入化合物E以提供Sovaprevir，并且另外包括使用碱水解化合物XI中的酯以形成F-1的步骤，如下所示：
该步骤是在将化合物F-1加入化合物E以提供Sovaprevir之前进行的。
本公开还提供了制备Sovaprevir的纯的非晶型的方法，包含：将Sovaprevir在异丙醇中结晶以形成大于98％纯度的Sovaprevir的晶型F；将Sovaprevir晶型F溶解于6-12体积的诸如丙酮的溶剂；加入相对于丙酮体积的6-13体积的水；并沉淀非晶的Sovaprevir。
本公开提供了制备Sovaprevir的纯的非晶型的方法，包含在异丙醇中结晶Sovaprevir以形成大于98％的纯度的Sovaprevir晶型F；将晶型F在诸如丙酮的溶剂中溶解以形成溶解的Sovaprevir；并将溶解的Sovaprevir喷雾干燥以形成非晶的Sovaprevir。
本公开提供了Sovaprevir的晶型，包含多晶型F。
Sovaprevir的晶型F具有图2的特征2θ值。
将Sovaprevier的晶型，晶型F，通过由CuKα源获得的X射线粉末衍射图表征，其包含以下的2θ值的峰值：4.2、8.8、13.0和19.9+/-0.2；或9.7、13.5、14.9、19.0、19.6、20.9和23.0+/-0.2；或10.4、17.1、25.5、26.1、26.6和27.2+/-0.2。
Sovaprevir的晶型F具有216℃至226℃的熔点。
Sovaprevir的晶型F具有如DSC所测定的225℃的主吸热峰。
实施例
缩写词
在审阅本公开的方案和实施例时，可能有用的是以下缩写词。
DCM二氯甲烷
DIEA/DIPEAN,N-二异丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine)
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DSC差式扫描量热法
EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶嗡3-氧化物六氟磷酸盐)((1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium3-oxidhexafluorophosphate))
HOBt羟基苯并三唑
IPA异丙醇
KOtBu丁醇钾
MeOH甲醇
MTBE甲基叔丁基醚
TBTUo-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
THF四氢呋喃
TFA三氟乙酸
实施例1.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-4-氧-4-(哌啶-1-基)丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(化合物C-1)的合成
方案IV说明了化合物C-1的合成。实施例1-4提供了用于合成sovaprevir的完整方法。将该方法称为方法1。
将HATU(1.3当量)在5-25℃之间的温度下，加入羟基脯氨酸、16(1.5当量)、二异丙基乙基胺(5当量)和酸B(1当量)在二甲基甲酰胺中的混合物。在室温下搅拌反应15h，使用水稀释并使用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取。使用1M柠檬酸和盐水洗涤有机层。将有机层浓缩，并且残余物从MTBE/庚烷的混合物结晶产生化合物13。
使用二氯甲烷中的三氟乙酸(2.3:5v/v)处理化合物13以除去叔丁基。除去所有的挥发物并将该材料(化合物14)不经纯化用于下一个步骤。
在～5℃下将哌啶(1.2当量)加入化合物14、二异丙基乙基胺(8.5当量)、EDC.HCl(1.3当量)、HOBt(0.14当量)在二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌反应直至完成，使用二氯甲烷稀释，并使用1M柠檬酸，随后盐水洗涤以产生化合物17。可以使用其他肽偶联剂代替EDC.HCl。这些偶联剂包括N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、三唑偶联剂，诸如N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸(TBTU)、[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶嗡3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)(PyBOP)或吡啶偶联剂，诸如2-氯-1-甲基碘代吡啶(2-氯-1-甲基吡啶碘化物，2-Chloro-1-methylpyridiniumiodide)(Mukaiyama试剂)和其他本领域中众所周知的肽偶联剂。
将化合物17(1当量)溶解于THF/MeOH/水(4/0.17/1v/v)混合物并加入氢氧化锂(1.2当量)。搅拌反应直至水解完成(通过HPLC)。将反应蒸发至干燥，使用水稀释并使用MTBE萃取。将水层使用HCl酸化并使用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并浓缩，并且残余物从MTBE结晶以产生化合物C-1。
实施例2.(1R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷酰胺盐酸盐(化合物E)的合成
方案V示出了化合物E的合成。
方案V
在化合物A的1,4-二噁烷溶液中加入二噁烷中的4MHCl并在室温下搅拌3h。将反应混合物蒸发干燥以产生化合物E，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
实施例3.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-4-氧基-4-(哌啶-1-基)丁酰基)-4-((7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-2-羧酸(化合物F-1)的合成。
方案VI示出了化合物F-1的制备。
将叔丁醇钾(2.5当量)分部分加入化合物C-1(1当量)和氯喹啉D(1.0当量)的二甲基亚砜溶液并在室温下搅拌24h。将反应混合物使用二氯甲烷稀释并使用1M柠檬酸洗涤并浓缩。将残留物与MTBE磨碎并通过过滤分离固体。将固体由异丙醇中结晶，冷却至～3℃并且过滤以产生化合物F-1。
实施例4.Sovaprevir的制备
将化合物F-1(1当量)、化合物E(1当量)和TBTU(1.3当量)的二甲基甲酰胺溶液加入二异丙基乙基胺(5当量)并在室温下搅拌15h。将反应混合物使用乙酸乙酯稀释，使用1M柠檬酸、1MLiOH，随后1M柠檬酸和盐水洗涤。将溶液使用木炭处理，并浓缩。将残留物在热庚烷中磨碎，冷却并过滤以产生粗Sovaprevir。将粗Sovaprevir由异丙醇中结晶以获得纯化的Sovaprevir。由异丙醇(IPA)中结晶将通常产生可溶于丙酮的晶型且通常产生晶型F。
Sovaprevir本质上是非晶的，且是通过将纯化的Sovaprevir的丙酮溶液沉淀入水产生的。将纯化的Sovaprevir溶解入6-12体积的丙酮并将该溶液通过强烈搅拌加入水(相对于使用的丙酮，6.7至12体积)。将沉淀的固体过滤并干燥以获得sovaprevir。
将纯化的Sovaprevir溶解入丙酮并喷雾干燥以获得非晶Sovaprevir。
实施例5.Sovaprevir的制备(方法2)
方案VIII至XIII示出了通过方法B制备Sovaprevir。
方案VIII
将内酯18在诸如amberlyst(大孔树脂)酸催化剂的存在下，在合适的时间和温度下反应，以高产率获得顺-羟基脯氨酸甲酯，19。
方案IX
将顺-羟基脯氨酸甲酯，19与化合物B在HATU和二异丙基乙基胺的存在下在DMF中反应以产生如实施例1所描述的化合物IX。
方案X
使用诸如三氟乙酸的酸在诸如二氯甲烷的溶剂中处理化合物IX以产生酸化合物20，然后将其与哌啶反应以产生如实施例1所描述的化合物X。
将化合物X的溶液随后与溴苯磺酰氯(Bromobenzenesulfonylchloride)(21)在三乙胺和催化的二甲基氨基吡啶的存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中反应以获得对溴苯磺酸酯(brosylate)(化合物22)(甲基磺酰氯也可以用于制造甲磺酸)，可以将其用于下一步骤。然后将对溴苯磺酸酯与化合物12在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中，在诸如碳酸钾或氢氧化钾等的碱的存在下反应，以获得化合物XI。
方案XII
将化合物XI的酯基使用诸如氢氧化锂的碱，在诸如四氢呋喃和水的溶剂中水解为羧酸以获得化合物F-1。
方案XIII
然后将化合物F-1使用如在实施例4中描述的化合物E处理。
实施例6.多晶型F的结晶
由异丙醇中结晶晶型F。通过粉末X-射线衍射(pXRD)、差式扫描量热法(DSC)、热重分析(TG)和热台显微术(hotstagemicroscopy)表征晶型F。表征结果在图2-5中呈现。
使用配备有曲形位置灵敏探测器的InelXRG-3000衍射计，使用120°的2θ范围收集XRPD图。使用CuKα辐射(40kV，30mA)的入射波束以0.03°2θ的分辨率实时收集数据。在分析之前，分析硅标准样(NISTSRM640c)以验证Si111峰的位置。通过将它们包装入薄壁玻璃毛细管制备用于分析的样品。将每个毛细管安装在测角计头上并在获取数据过程中旋转。设置5mm×160μm的单色光镜狭缝，分析样品5分钟。在以下2θ值观察到特征峰：4.2、8.8、9.7、10.4、13.0、13.5、14.9、17.1、19.0、19.6、19.9、20.9、23.0、25.5,26.1、26.6和27.2+/-0.2。
使用TA仪器差示扫描量热计Q2000进行差式扫描量热法(DSC)。将样品置入铝DSC盘，并准确记录重量。将盘用盖子盖上，然后折边(crimped)。使样品单元平衡在-50℃(或25℃，取决于样品)并在氮气吹扫下以10℃/min的速率加热，直到最终温度250℃。使用铟金属作为校准标准。记录的温度位于转变最大值(transitionmaxima)。
使用安装在配备有SPOTInsightTM彩色数字照相机的LeicaDMLP显微镜上的Linkam热台(型号FTIR600)进行热台显微术。使用USP熔点标准进行温度校准。将样品放置在盖玻片上，将第二片盖玻片放置在样品的顶部上。随着热台加热，使用具有交叉偏振光镜和一级红色补偿镜(firstorderredcompensator)的20×0.40N.A.长工作距离物镜对每个样品进行目视观察。使用SPOT软件(v.4.5.9)捕获图像。
使用TA仪器2950热重分析仪进行热重分析(TGA)。将每个样品放置在铝样品盘中并插入TGA炉。将炉在氮气下以10℃/min的速率加热至最终温度350℃。使用Nickely和ALUMEL作为校准标准。
实施例7.多晶型F的表征数据
a.endo＝吸热峰，记录的温度(℃)是转变最大值。将温度四舍五入至最接近的度数。
b.在特定温度的重量损失(％)：将重量变化(％)四舍五入至2个小数位；将温度四舍五入至最接近的度数。

Claims (26)

1.一种制备sovaprevir的方法，包括将化合物F-1添加至化合物E以提供Sovaprevir，如下所示：
2.根据权利要求1所述的方法，另外包括
在将化合物F-1添加至化合物E之前，将4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉(化合物D)添加至化合物C-1以提供化合物F-1，如下所示：
3.一种制备式(C)的化合物的方法，至少包括以下3步法中的步骤3，
其中
步骤1包括利用酸将化合物13去保护以提供化合物14
步骤2包括在碱中将R1H偶联至化合物14以提供化合物15；
以及
步骤3包括利用碱将化合物15脱甲基以提供化合物C
其中，
R1是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，它们中的每个是未取代的或用1或2个卤素取代基取代的。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，R1是1-哌啶基。
5.根据权利要求3所述的方法，包括步骤2和3。
6.根据权利要求3所述的方法，包括步骤1、2和3。
7.一种制备化合物F-2的方法，包括将4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉(化合物D)添加至化合物C以提供化合物F-2，如下所示：
其中，
R1是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，它们中的每个是未取代的或用1或2个卤素取代基取代的。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，R1是1-哌啶基。
9.根据权利要求7所述的方法，另外包括以下合成步骤，其中，R1是1-哌啶基
10.根据权利要求9所述的方法，另外包括步骤1、2和3中的一个或多个，其中
步骤1包括利用酸将化合物13去保护以提供化合物14
步骤2包括在碱中将R1H偶联至化合物14以提供化合物15；
以及
步骤3包括利用碱将化合物15脱甲基以提供化合物C
其中，
R1是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，它们中的每个是未取代的或用1或2个卤素取代基取代的。
11.一种具有以下式的化合物：
其中
R1是C1-C6烷基或羟基，或R1是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，它们中的每个是未取代的或用1或2个卤素取代基取代的；
并且R2是氢或甲基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R1是叔丁氧基、羟基或1-哌啶，并且R2是甲基。
13.根据权利要求11所述的化合物，所述化合物具有以下式
14.一种具有式F的化合物
其中，
R1是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，它们中的每个是未取代的或用1或2个卤素取代基取代的，
R2是氢或甲基。
15.根据权利要求14所述的化合物，所述化合物具有以下式
16.根据权利要求11所述的化合物，具有以下式的化合物IX
17.根据权利要求11所述的化合物，具有以下式的化合物X
18.根据权利要求14所述的化合物，具有以下式的化合物XI
19.根据权利要求1所述的方法，另外包括以下步骤
在将化合物F-1添加至化合物E以提供Sovaprevir之前，利用碱将化合物XI脱甲基以形成F-1，如下所示：
20.一种制备Sovaprevir的纯的非晶型的方法，包括
将Sovaprevir在异丙醇中结晶以形成Sovaprevir的晶型F；
将所述Sovaprevir的晶型F溶解在6-12体积的丙酮中；
相对于丙酮体积，添加6-13体积的水；并且
沉淀大于98％的纯度的非晶Sovaprevir。
21.一种制备Sovaprevir的纯的非晶型的方法，包括
将Sovaprevir在异丙醇中结晶以形成Sovaprevir的晶型F；
将晶型F溶解在丙酮中以形成溶解的Sovaprevir；以及
喷雾干燥所述溶解的Sovaprevir以形成大于98％的纯度的非晶Sovaprevir。
22.一种Sovaprevir的晶型，包括多晶型F。
23.根据权利要求22所述的Sovaprevir的晶型，具有图2的特征2θ值。
24.根据权利要求22所述的Sovaprevir的晶型，其中，将所述晶型通过由CuKα源获得的X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含在以下的2θ值的峰值：4.2、8.8、13.0和19.9+/-0.2；或
9.7、13.5、14.9、19.0、19.6、20.9和23.0+/-0.2；或
10.4、17.1、25.5、26.1、26.6和27.2+/-0.2。
25.根据权利要求22所述的Sovaprevir的晶型，其中，多晶型F具有216℃至226℃的熔点。
26.根据权利要求22所述的Sovaprevir的晶型，其中，多晶型F具有通过DSC测定的225℃的主吸热峰。
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