KR20160005334A - 소바프레비르 제조 방법 - Google Patents

소바프레비르 제조 방법 Download PDF

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KR20160005334A
KR20160005334A KR1020157028998A KR20157028998A KR20160005334A KR 20160005334 A KR20160005334 A KR 20160005334A KR 1020157028998 A KR1020157028998 A KR 1020157028998A KR 20157028998 A KR20157028998 A KR 20157028998A KR 20160005334 A KR20160005334 A KR 20160005334A
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애비네쉬 패드케
아키히로 하시모토
벤캇 가다찬다
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아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화합물 E를 F-1에 첨가하여 소바프레비르를 제공하는 것을 포함한 신규한 소바프레비르 제조 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 소바프레비르 제조에 유용한 중간체를 포함한다. 본 발명은 또한 소바프레비르의 신규한 결정형, F형태(Form F), 및 결정형 F로부터 분무-건조된 비정질의 소바프레비르를 제조하는 방법을 포함한다.
Figure pct00049

Description

신규한 소바프레비르 제조 방법{Novel Processes for Producing Sovaprevir}
본 발명은 소바프레비르 제조 방법들을 제공하는 것에 관련된다.
소바프레비르는 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제이며, 인체 내 HCV 감염의 치료에 효과적이다.
소바프레비르는 US 7,906,619에 개시된 하기 실시 예 1에 의한 방법으로 제조될 수 있다.
실시 예 1
Figure pct00001
소바프레비르
본 발명은 신규한 소바프레비르 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 소바프레비르 제조 방법들을 제공한다. 상기 방법들은 상기 출원의 “EXAMPLES” 단락에서 지정된 방법 1 및 2이다. 상기 방법들의 복수 개의 단계들은 소바프레비르의 전체적인 제조 방법이기 때문에 고유하다. 본 발명은 소바프레비르를 생성하는 방법 1의 합성에 있어서 화합물 13의 합성 이후에 수행되는 단계들을 제공한다. 본 발명은 또한 소바프레비르를 생성하기 위한 화합물 F-1 내지 화합물 E 의 첨가를 제공한다. 반응식Ⅸ의 생성물 생성 이후에 수행되는 단계를 통하여 소바프레비르를 조성하기 위한 반응식 Ⅸ, 방법 2(화합물 Ⅸ)의 생성물 조성이 제공된다.
본 발명은 또한 소바프레비르와 소바프레비르에 가까운 유사체들(close analogues)을 제조하는데 유용한 중간체를 제공한다. 특히 본 발명은 유용한 중간체로서 방법 1에서의 적어도 하나의 화합물 13, 14, 15, C, C-1, 및 D, 반응식 IX, X, 및 XI의 화합물들, F, F-1(방법 2의 반응식 XIII의 제1 화합물), 및 F-2를 제공한다.
본 발명은 F 형(Form F) 결정 다형(crystalline polymorph) 을 제공한다.
본 발명은 또한 생체 비정질형(bioavailable amorphous form) 소바프레비르 및 상기 비정형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화합물 E를 F-1에 첨가하여 소바프레비르를 제공하는 것을 포함한 신규한 소바프레비르 제조 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 소바프레비르 제조에 유용한 중간체를 포함한다. 본 발명은 또한 소바프레비르의 신규한 결정형, F형태(Form F), 및 결정형 F로부터 분무-건조된 비정질의 소바프레비르를 제조하는 방법을 포함한다.
도 1은 소바프레비르에 존재하는 아미노산 잔기 P1’, P1, P2, P2 Top, P3, 및 P4이다.
도 2는 실시 예 9에 제시된 F 형의 X-선 분말 회절 분석 결과를 나타내는 강도(초당 카운트, CPS) vs. 산란 각도(2θ 도)의 그래프이다.
도 3은 F 형 다형체, 시료의 크기 0.990 mg의 시차 주사 열량 분석 결과를 나타내는 열 흐름(와트/그램, W/g) vs. 온도(℃)의 그래프이다.
도 4는 F 형 다형체의 열 중량 분석 결과를 나타내는 중량(퍼센트) vs. 온도(℃)의 그래프이다. 상기 분석은 3.4990 mg의 시료에 대해 수행되었다. 분석은 “TA Instruments 2950 thermogrametric 분석기”를 이용하여 수행되었다. 데이터는 질소 존재하, 10 ℃/min로 승온하여 최고 온도 350 ℃에서 수집되었다.
본 출원과 관련한 상호 참조
본 출원은 U.S 가출원 NO. 61/784,182 (2013.03.14 출원)에 기한 우선권을 요청하며, 그 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된다.
소바프레비르 생성물을 위한 출발물질은 해당 기술분야에 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면 화합물 A(tert-부틸 ((1R)-1-((시클로프로필술포닐)카바모일)-2-비닐시클로프로필)카바메이트, (tert-butyl ((1R)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)carbamate)) 은 WO 2006/122188의 34페이지, 화학식 III 및 77-78페이지에 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 상기 순서는 반응식 I에 설명된다.
Figure pct00002
화합물 B ((S)-4-(tert-부톡시)-2-(tert-부틸)-4-옥소부탄산, ((S)-4-(tert-butoxy)-2-(tert-butyl)-4-oxobutanoic acid))은 [Evans et. al. J. Org . Chem . 1999 , 64, 6411- 6417]에 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 화합물 B의 합성은 반응식 II로 설명된다.
Figure pct00003
화합물 D (4-클로로-7-메톡시-2-페닐퀴놀린, (4-chloro-7-methoxy-2-phenylquinoline))은 WO 2000/009543, 51페이지에 보고된 방법으로 제조된다. 상기 방법은 반응식 III로 설명된다.
Figure pct00004
소바프레비르는 아미노산 유사 잔기들 P1’, P1, P2, P2-Top, P3, 및 P4를 포함하는 펩티도미메틱(peptidomimetic) 화합물이다. 소바프레비르 내에 상기 잔기들의 존재는 도 1에서 나타나 있다. 상기 아미노산 잔기들을 부착하는데 사용되는 시퀀스 단계들은 다양할 수 있다. 실시 예 1 내지 5는 소바프레비르를 생성하기 위해 부착 가능한 아미노산 잔기들 P1’, P1, P2, P2-Top, P3, 및 P4에 의한 두 가지의 방법들을 제공한다. 그러나 소바프레비르를 생성하기 위해 아미노산 잔기를 부착하는 또 다른 시퀀스가 가능하고 또한 이것은 당업자에게 명백할 것이다.
하기와 같이 소바프레비르를 제공하기 위하여 본 발명은 화합물 F-1을 화합물 E 에 첨가하는 것을 포함하는 소바프레비르 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00005
상기 방법은 화합물 F-1을 화합물 E에 첨가하기 전에, 하기와 같이 화합물 F-1을 제공하기 위하여 4-클로로-7-메톡시-2-페닐퀴놀린(4-chloro-7-methoxy-2-phenylquinoline)을 화합물 C-1에 첨가하는 것을 더욱 포함할 수 있다:
Figure pct00006
.
본 발명은 또한 화학식 (C)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 3단계 과정 중 적어도 단계 3(Step 3)을 포함한다. 단계 1 (Step 1) 은 화합물 14를 제공하기 위하여 산을 이용하여 화합물 13을 탈보호기화 (deprotecting) 하는 것을 포함한다;
Figure pct00007
;
단계 2(Step 2)는 화합물 15를 제공하기 위하여 염기 내에서 R1H 를 화합물 14와 커플링 하는 것을 포함한다;
Figure pct00008
; 및
단계 3(Step 3) 은 화합물 C를 제공하기 위하여, 염기를 이용하여 화합물 15를 탈메틸화(demethylating) 하는 것을 포함하며,
Figure pct00009
R1의 위치는 질소가 결합 된 4- 내지 7-각(member)의 헤테로시클로알킬 고리이자 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 고리이다. 상기 고리는, 선택적으로, N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 각 헤테로 시클릭 고리, 또는 바이시클릭 고리 시스템을 형성하기 위한 5- 또는 6-각 카보시클릭 고리와 융합된다. 각각의 5- 내지 7-각(member) 헤테로시클로알킬 고리 또는 바이시클릭 고리 시스템은 선택적으로 플루오로, 아미노, 하이드록실, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2의 치환기로 치환될 수 있다. 특정 실시 태양에서 R1은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 또는 1-피롤리디닐 기이고, 각각은 치환되지 않았거나 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 치환된다. 특정 실시 태양에서 단계 2(Step 2) 는 염기 내에서 피페리딘의 커플링을 포함한다. 이 경우,
단계 2(Step 2)는 화합물 17을 제공하기 위하여 염기 내에서 피페리딘과 화합물 14를 커플링 하는 것을 포함한다;
Figure pct00010
; 및
단계 3(Step 3) 은 화합물 C- 1를 제공하기 위하여 염기를 이용하여 화합물 17을 탈메틸화(demethylating)하는 것을 포함한다
Figure pct00011
.
특정 실시 태양에서 R1은 3,3-디플루오로 피페리딘-1-일(3,3-difluoropiperidin-1-yl)기 또는 R1은1-피페리디닐(1-piperidinyl)기이다.
본 발명은, 화합물 C를 제조하기 위한 전술된 방법으로써 단계 2(Step 2) 및 3(Step 3)의 방법을 포함하는 것 및 R1이 본 변수(variable)를 위한 상기의 정의들 중 하나를 가질 수 있는 것을 포함한다.
본 발명은, 화합물 C를 제조하기 위한 전술된 방법으로써 단계 1, 2, 및 3(Step 1, 2, 및 3) 의 방법을 포함하는 것 및 및 R1이 본 변수(variable)를 위한 상기의 정의들 중 하나를 가질 수 있는 것을 포함한다.
본 발명은 화합물 F-2를 제조하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 하기와 같이 화합물 F-2를 제공하기 위하여 4-클로로-7-메톡시-2-페닐퀴놀린(4-chloro-7-methoxy-2-phenylquinoline)을 화합물 C에 첨가하는 것을 포함한다:
Figure pct00012
R1은 상기와 같이, 화합물 C의 제조 방법에서 전술된 변수(variable)들 중 임의의 값을 가질 수 있다. 화합물 F-2의 제조 방법상 특정 실시 태양에 있어서, R1은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 또는 1-피롤리디닐 기이고, 각각은 치환되지 않았거나 1 또는 2의 할로겐 치환기로 치환되어 있거나, 또는 R1은 1-피페리디닐 기이다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 프로세스에 유용한 화학식 C-2의 중간체를 포함한다.
Figure pct00013
C-2
화학식 C- 2 에서 R1은 전술된 임의의 정의를 가질 수 있다. 특정 실시 태양 에서 R1은 C1 -C6알킬 또는 하이드록실, 또는 R1은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 또는 1-피롤리디닐 기이고, 각각은 치환되지 않았거나 1 또는 2의 할로겐 치환기로 치환되어 있고; 및 R2 는 수소 또는 C1-C6알킬, 또는 메틸이다.
본 발명은 화학식 C 또는 C-2의 중간체를 포함하며, 여기서 R1은 t-부톡시, 하이드록실, 또는 1-피페리딘이고, 및 R2 는 메틸이다.
특정 실시 태양에 있어서, 상기 중간체는 화학식 C-1의 화합물이다.
Figure pct00014
C-1
본 발명은 또한 소바프레비르를 제조하는데 유용한 화학식 F 의 중간체를 포함한다.
Figure pct00015
화학식 F에서, R1 및 R2 는 상기 정의된 변수 중 하나를 가질 수 있다. 특정 실시 태양에서, R1은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 또는 1-피롤리디닐 기이고, 각각은 치환되지 않았거나 1 또는 2의 할로겐 치환기로 치환되어 있고; 및 R2은 수소 또는 메틸이다.
특정 실시 태양에서 상기 화학식 F의 중간체는 화학식 F-1의 화합물이다.
Figure pct00016
F-1
또 다른 실시태양에서 본 발명은 화합물 IX, X, 또는 XI들 중의 화학식을 가지는 화합물들을 포함한다:
Figure pct00017
화합물 IX
Figure pct00018
화합물 X
Figure pct00019
화합물 XI
본 발명은, 소바프레비르를 제공하기 위하여 화합물 F- 1 을 화합물 E 에 첨가하는 것을 포함하고, 추가적으로 하기와 같이 F-1을 생성하기 위하여 염기를 이용해서 화합물 XI의 에스터기를 가수분해하는 단계를 포함하는, 상기 전술된 소바프레비르 제조 방법을 포함한다:
Figure pct00020
.
상기 단계는 소바프레비르를 제공하기 위하여 화합물 F-1을 화합물 E에 첨가하는 단계 이전에 수행된다.
본 발명은 또한 순수 비정질의 소바프레비르를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 98% 이상 순도의 소바프레비르 F 형태 결정(crystalline Form F)을 생성하기 위하여 이소프로필 알코올 내에서 소바프레비르를 결정화하는 것; 6-12 부피의 용매, 예를 들면 아세톤 내에서 상기 소바프레비르 F 형태 결정을 용해하는 것; 아세톤 부피 대비 6-13 부피의 물을 첨가하는 것; 및 비정질 소바프레비르를 침전시키는 것을 포함한다.
본 발명은 순수 비정질 소바프레비르를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 98% 이상 순도의 소바프레비르 F 형태 결정(crystalline Form F)을 생성하기 위하여 이소프로필 알코올 내에서 소바프레비르를 결정화하는 것; 용해된 형태의 소바프레비르를 얻기 위하여 아세톤과 같은 용매 내에서 형태 F 를 용해하는 것; 및 비정질 소바프레비르를 생성하기 위하여 상기 용해된 소바프레비르를 분무 건조하는 것을 포함한다.
본 발명은 다형체(F)를 포함하는 결정형 소바프레비르를 제공한다.
상기 F 형 결정형 소바프레비르는 도 2에서 2θ 의 특성 값을 갖는다.
상기 F 형 결정형 소바프레비르는, 2θ 값이 4.2, 8.8, 13.0, 및 19.9 +/- 0.2; 또는 9.7, 13.5, 14.9, 19.0, 19.6, 20.9, 및 23.0 +/- 0.2; 또는 10.4, 17.1, 25.5, 26.1, 26.6, 및 27.2 +/- 0.2인 피크(peak)를 포함하는, Cu Kα_소스로부터 얻은 X-선 분말 회절 패턴으로써 특성화된다.
상기 F 형 결정형 소바프레비르는 216 ℃ 내지 226 ℃의 융점(melting point)을 가진다.
상기 F 형 결정형 소바프레비르는 DSC에 의해 결정된 바와 같이 225 ℃에서 주요 흡열(primary endotherm)을 가진다.
실시 예
약어목록
반응식(들) 및 본 발명의 실시 예를 설명하는데 유용할 수 있는 약어를 나열한다.
DCM 디클로로메탄(Dichloromethane)
DIEA/ DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)
DMF 디메틸 포름아마이드(Dimethyl formamide)
DMSO 디메틸 설폭사이드(Dimethyl Sulfoxide)
DSC 시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimetry)
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드)(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)
HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)((1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate))
HOBt 하이드록시벤조트리아졸(Hydroxybenzotriazole)
IPA 이소프로필 알코올(Isopropyl Alcohol)
KOtBu 포타슘 부톡사이드(Potassium Butoxide)
MeOH 메탄올(Methanol)
MTBE 메틸 tert-부틸 에터(Methyl tert-Butyl Ether)
TBTU o-(벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라 메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(o-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra methyluronium tetrafluoroborate)
THF 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)
TFA 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic Acid)
실시 예 1. (2S,4R)-1-((S)-2-(TERT-부틸)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복시산((2S,4R)-1-((S)-2-(TERT-BUTYL)-4-OXO-4-(PIPERIDIN-1-YL)BUTANOYL)-4-HYDROXYPYRROLIDINE-2-CARBOXYLIC ACID ) (화합물 C-1)의 합성
화합물 C-1의 합성은 반응식 IV 에 설명된다. 실시 예 1-4는 소바프레비르를 합성하는 전체적인 방법을 제공한다. 상기 방법을 방법 1로 지정한다.
반응식 IV
Figure pct00021
5 - 25℃ 온도의 디메틸포름아마이드 내에서 하이드록시프롤린, 16(1.5당량), 디이소프로필 에틸 아민(5 당량) 및 산 B(1 당량) 의 혼합물에 HATU(1.3 당량)를 첨가하였다. 상기 반응물을 상온에서 15시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 및 메틸 t-부틸에터(methyl t-butylether (MTBE))로 추출하였다. 유기층을 1M의 시트르산 및 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 농축하고 화합물 13을 수득하기 위하여 MTBE/헵탄 혼합물로부터 잔류 결정화하였다.
t- 부틸기를 제거하기 위하여 화합물 13을 디클로로메탄(2.3 : 5 v/v)내에서 트리플루오로아세트 산으로 처리하였다. 모든 휘발성 물질을 제거하고, 다음 단계를 위해 정제되지 않은 상기 물질(화합물 14)을 수득하였다.
~5℃, 디클로로메탄 내에서, 화합물 14, 디이소프로필 에틸아민(8.5 당량), EDC.HCl (1.3 당량), HOBt(0.14 당량)의 혼합 용액에 피페리딘(1.2 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였고, 디클로로메탄으로 희석하고, 화합물 17을 수득하기 위하여 1M의 시트르산 및 염수로 세척하였다. 다른 펩티드 커플링제를 EDC.HCl 대신에 사용할 수 있다. 이들은 N,N’-디시클로헥실카보디이민(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide (DCC)), 트리아졸(triazole)커플링제 예를 들면 N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(N,N,N′,N′-tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uronium tetrafluoroborate (TBTU)), [비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트([Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate (HATU)), 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP)), 또는 피리듐(pyridium)커플링제 예를 들면 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (Mukaiyama’s reagent)) 및 해당 기술분야에서 알려진 다른 펩티드 커플링제를 포함한다.
THF/MeOH/물 (4/0.17/1 v/v)의 혼합물에 화합물 17(1 당량)을 용해하고 리튬 하이드록사이드(1.2 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 가수분해가 완료될 때까지 교반하였다(HPLC에 의함). 반응물을 증발 건조 시키고, 물로 희석하고 MTBE 로 추출하였다. 수성 층을 HCL 로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하였고 화합물 C-1을 수득하기 위하여 MTBE로 부터 잔류물을 결정화하였다.
실시 예 2. (1R)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2- 비닐시클로프로판카복사마이드 하이드로클로라이드((1R)-1-AMINO-N-(CYCLOPROPYLSULFONYL)-2-VINYLCYCLOPROPANECARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE) (화합물 E)의 합성
반응식 V는 화합물 E의 합성을 보여준다.
Figure pct00022
1,4-디옥세인(1,4-dioxane) 내 화합물 A의 용액에 디옥세인(dioxane) 내 4M의 HCl을 첨가하고 상온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증발 건조되었고 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 이용되기 위한 화합물 E로 제공되었다.
실시 예 3. (2S,4R)-1-((S)-2-(TERT-부틸)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-((7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일)옥시)피롤리딘-2-카복시 산((2S,4R)-1-((S)-2-(TERT-BUTYL)-4-OXO-4-(PIPERIDIN-1-YL)BUTANOYL)-4-((7-METHOXY-2-PHENYLQUINOLIN-4-YL)OXY)PYRROLIDINE-2-CARBOXYLIC ACID ) (화합물 F-1)의 합성
반응식 VI은 화합물 F-1의 합성을 보여준다.
Figure pct00023
디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide) 내에서 화합물 C-1(1 당량) 및 클로로퀴놀린 D(chloroquinoline D)(1.0 당량)의 용액에 대하여 포타슘 t-부톡사이드(Potassium t-butoxide)(2.5 당량)을 첨가하고 상온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(dichloromethane)으로 희석하고 1M의 시트르 산(citric acid)으로 세척하고 농축하였다. 잔여물을 MTBE로 분쇄하고 고체성분을 여과 분리하였다. 상기 고체 성분을 이소프로필 알코올로부터 결정화하고, ~3 ℃ 까지 냉각하고 여과하여 화합물 F-1을 수득하였다.
실시 예 4. 소바프레비르의 제조
Figure pct00024
디메틸포름아마이드(dimethylformamide) 내에서 화합물 F-1(1 당량), 화합물 E(1 당량) 및 TBTU (1.3 당량)의 용액에 디이소프로필아민(diisopropylethyl amine)(5 당량)을 첨가하고 상온에서 15h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 1M 의 시트르 산, 후속적으로 1M 의 LiOH 및 염수로 세척하였다. 상기 용액을 챠콜(charcoal)로 처리하고 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 헵탄에서 연화시키고, 냉각시키고 및 여과하여 소바프레비르 크루드(Sovaprevir Crude)를 수득하였다. 소바프레비르 크루드를 이소프로필 알코올로부터 결정화하여 순수 소바프레비르를 수득하였다. 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol,IPA)로부터의 결정화는 일반적으로 아세톤에서 용해가능한 결정형을 만들며 통상적으로 결정형 F 형태가 제조된다.
자연 상태의 소바프레비르는 비정질이고, 아세톤 내 정제된 소바프레비르 용액을 물에서 침전시켜 제조한다. 정제된 소바프레비르는 6-12 부피의 아세톤에 용해되고 상기 용액을 (사용된 아세톤 부피 대비 6.7 내지 12부피의) 물에 첨가하여 강하게 교반한다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 소바프레비르를 수득한다.
정제된 소바프레비르는 아세톤에 용해되고 비정질의 소바프레비르를 수득하기 위하여 분무 건조된다.
실시 예 5. 소바프레비르의 제조 (방법 2)
반응식 VIII 내지 XIII에서 방법 B에 의한 소바프레비르 제조를 설명한다.
Figure pct00025
락톤 18을 산 촉매 하, 예를 들면 앰벌리스트(amberlyst) 하, 적절한 시간 및 온도에서 반응시켜 높은 수율로 시스-하이드록시 프롤린 메틸 에스터 ,19(cis-hydroxy proline methyl ester, 19)를 수득한다.
Figure pct00026
시스-하이드록시프롤린 메틸에스터, 19(Cis-hydroxyproline methylester, 19)를 DMF 내에서 HATU 및 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 존재 하, 화합물 B와 반응시켜 실시 예 1에 설명된 화합물 IX 를 얻는다.
Figure pct00027
화합물 IX를 용매, 예를 들면 디클로로메탄 내에서 산, 예를 들면 트리플루오로 아세트 산으로 처리하여 산 및 화합물 20을 수득하고, 다음으로 이를 피페리딘과 반응시켜 실시 예 1에 설명된 화합물 X를 얻는다.
Figure pct00028
다음으로 화합물 X의 용액을 용매, 예를 들면 디클로로메탄 내에서 트리에틸아민(triethylamine) 및 촉매적 디메틸아미노피리딘(catalytic dimethylaminopyridine) 존재 하 브로모벤젠 술포닐 클로라이드(Bromobenzene sulfonyl chloride)(21) 와 반응시켜 브로실레이트(brosylate) (화합물 22)를 수득한다(메탄술포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride) 또한 메실레이트(mesylate)를 만들기 위해 사용 가능하다). 이는 다음 단계에서 사용될 수 있다. 다음으로 상기 브로실레이트(brosylate)를 용매, 예를 들면 디메틸포름아마이드(dimethylformamide) 내에서 염기, 예를 들면 포타슘 카보네이트(potassium carbonate) 또는 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide) 또는 유사 염기 존재 하 화합물 12와 반응시켜 화합물 XI를 수득한다.
Figure pct00029
용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 및 물 내에서 염기, 예를 들면 리튬 하이드록사이드를 이용하여 화합물 XI의 에스터 기를 카르복시산으로 가수분해하여 화합물 F-1을 얻는다.
Figure pct00030
실시 예 4에 설명된 바와 같이, 다음으로 화합물 F-1을 화합물 E로 처리한다.
실시 예 6. 다형체(POLYMORPH) F의 결정화
형태 F는 이소프로판올로부터 결정화된다. 형태 F 는 분말 X 선 회절(pXRD), 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TG), 및 핫 스테이지 현미경(hot stage microscopy)으로 특성화된다. 특성화 결과는 도 2 내지 5에 나타나 있다.
120°의 2θ 범위(2θ range of 120°) 곡선 위치 감지 검출기가 장착된 “Inel XRG-3000 회절계(diffractometer)”를 이용하여 XRPD 패턴을 수집하였다. 0.03° 2θ 의 해상도에서 실시간으로 데이터를 수집하기 위하여 “Cu Kα radiation (40 kV, 30 mA)” 입사 빔을 사용하였다. 분석에 앞서, Si 111 피크 위치를 확인하기 위하여 규소 표준(silicon standard (NIST SRM 640c)) 분석하였다. 분석을 위해 시료를 박막 유리 모세관으로 패킹하였다. 각 모세관을 측각기 헤드(goniometer head) 상에 장착하고 데이터가 수집되는 동안 회전시켰다. 모노크로마터 슬릿(monochromator slit)을 160 μm에 x 5 mm로 설정하고, 및 시료를 5분 동안 분석하였다. 특성 피크는 다음의 2θ 값에서 관찰된다: 4.2, 8.8, 9.7, 10.4, 13.0, 13.5, 14.9, 17.1, 19.0, 19.6, 19.9, 20.9, 23.0, 25.5, 26.1, 26.6, 및 27.2 +/- 0.2.
시차 주사 열량계 (DSC)는 “TA Instruments” 시차 주사 열량계 “Q2000”를 사용하였다. 시료를 알루미늄 DSC 팬에 위치시키고, 중량을 정확하게 기록하였다. 상기 팬을 리드(lid)로 덮은 후 압착하였다. 시료 셀을 -50 ℃(또는 25 ℃, 시료에 따라)에서 평형화하고, 질소 퍼지 하 10 ℃/min의 속도로 가열하여 최종 온도 250 ℃가 되게 하였다. 칼리브레이션 표준으로 인듐 금속을 사용하였다. 기록된 온도는 전이상태 최대의 온도이다.
핫 스테이지 현미경은 “SPOT Insight™” 컬러 디지털 카메라가 장착된 “Leica DM LP” 현미경에 마운트된 “Linkam hot stage (model FTIR 600)”을 이용하였다. 온도 칼리브레이션은 USP 융점 표준(melting point staneard)을 이용하여 수행되었다. 커버 글라스 상에 시료를 위치시키고 시료 위로 제2 커버 글라스로 덮었다. 스테이지가 가열됨에 따라, 각각의 시료는 교차 편광판들과 제1차 적색 보상기(first order red compensator)가 구비된 20×0.40 N.A.(numerical aperture)긴 작동거리 대물렌즈(long working distance objective)를 이용하여 육안으로 관찰되었다. 이미지를 “SPOT software (v. 4.5.9)”로 캡처하였다.
열중량(Termogravimetric) 분석 (TGA)은 “TA Instruments 2950 termogravimetric” 분석기로 수행하였다. 각 시료를 알루미늄 시료 판에 위치시키고 TGA 로(furnance) 내에 넣었다. 상기 로는 질소 하 10 ℃/min 의 속도로 가열되고 최종 온도는 350 ℃ 이었다. 칼리브레이션 표준은 “Nickely” 및 “ALUMEL”을 사용하였다.
실시 예 7. 다형체 형태 F의 특성화 데이터
시료 소스 기술 분석/결과
lot 146-181-2, LIMS 188807,
건조 IPA로부터 결정화된		 XRPD 형태 F(Form F)
DSCa 매우 작은 폭의 엔도(endo) 158, 엔도(endo) 225 (57 J/g)
TGb 1.59 @ 25 - 205 ℃
1.34 @ 125 - 205 ℃
a. endo = 흡열(endotherm), 보고된 온도(℃)는 전이 최대(transition maxima)이다. 온도는 가장 가까운 도(degree)에 반올림 된다.
b. 특정 온도에서 중량 손실(weight loss (%) ); 중량 변화(weight changes (%))는 소수점 이하 2 자리까지 반올림 된다; 온도는 가장 가까운 도(degree)에 반올림 된다.

Claims (26)

  1. 하기 반응식과 같이, 화합물 F-1을 화합물 E에 첨가하여 소바프레비르를 제공하는 것을 포함하는 소바프레비르 제조 방법:
    Figure pct00031
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    화합물 F-1 을 화합물 E에 첨가하기 전에, 하기 반응식과 같이 4-클로로-7-메톡시-2-페닐퀴놀(4-chloro-7-methoxy-2-phenylquinoline)(화합물 D)를 화합물 C-1에 첨가하여 화합물 F-1을 제공하는 것을 더욱 포함하는 소바프레비르 제조 방법:
    Figure pct00032
    .
  3. 하기 3 단계의 프로세스 중 적어도 단계 3(Step 3)을 포함하는 화학식 (C)의 화합물을 제조하는 방법:
    단계 1(Step 1)은 산으로 화합물 13을 탈보호화(deprotecting)하여 화합물 14을 제공하는 것을 포함하고
    Figure pct00033
    ;
    단계 2(Step 2)는 염기 내에서 R1H를 화합물 14와 커플링 시켜 화합물 15를 제공하는 것을 포함하고;
    Figure pct00034
    ; 및
    단계 3(Step 3)은 염기로 화합물 15를 탈메틸화(demethylating) 하여 화합물 C 를 제공하는 것을 포함하고,
    Figure pct00035

    여기서, R1은 1-피페리디닐(1-piperidinyl), 1-피페라지닐(1-piperazinyl), 또는 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl) 기이고, 각각은 치환되지 않았거나 1 또는 2의 할로겐 치환기로 치환되었다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R1은 1-피페리디닐(1-piperidinyl)기인 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    단계 2 및 3을 포함하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    단계 1, 2, 및 3을 포함하는 방법.
  7. 하기 반응식과 같이 4-클로로-7-메톡시-2-페닐퀴놀린(4-chloro-7-methoxy-2-phenylquinoline)(화합물 D)를 화합물 C에 첨가하여 화합물 F-2를 제공하는 것을 포함하는 화합물 F-2의 제조 방법:
    Figure pct00036

    여기서, R1은 1-피페리디닐(1-piperidinyl), 1-피페라지닐(1-piperazinyl), 또는 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl) 기이고, 각각은 치환되지 않았거나 1 또는 2의 할로겐 치환기로 치환되었다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 R1은 1-피페리디닐(1-piperidinyl)기 인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 R1은 1-피페리디닐(1-piperidinyl)기 이고, 하기의 합성 단계를 더욱 포함하는 방법:
    Figure pct00037
    .
  10. 제 9 항에 있어서,
    단계 1, 2, 및 3 중에서 하나 또는 그 이상의 단계를 더욱 포함하는 방법:
    단계 1(Step 1)은 화합물 13을 산으로 탈보호기화(deprotecting) 하여 화합물 14를 제공하는 것을 포함하고
    Figure pct00038
    ;
    단계 2(Step 2)는 염기 내에서 R1H 과 화합물 14를 커플링 하여 화합물 15를 제공하는 것을 포함하고;
    Figure pct00039
    ; 및
    단계 3(Step 3)은 염기로 화합물 15를 탈메틸화(demethylating) 하여 화합물 C를 제공하는 것을 포함하고
    Figure pct00040

    여기서,
    R1은 1-피페리디닐(1-piperidinyl), 1-피페라지닐(1-piperazinyl), 또는 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl) 기이고, 각각은 치환되지 않았거나 1 또는 2의 할로겐 치환기로 치환되었다.
  11. 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure pct00041
    여기서,
    R1은 C1-C6 알킬(C1-C6alkyl) 또는 하이드록실(hydroxyl)이거나, R1은 1-피페리디닐(1-piperidinyl), 1-피페라지닐(1-piperazinyl), 또는 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl) 기이고, 각각은 치환되지 않았거나 1 또는 2의 할로겐 치환기로 치환되었고; 및 R2 는 수소(hydrogen) 또는 메틸(methyl) 이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1 은 t-부톡시(t-butoxy), 하이드록실(hydroxyl), 또는 1-피페리딘(1-piperidine)이고, R2 는 메틸(methyl) 인 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물
    Figure pct00042
    .
  14. 화학식 F 를 가지는 화합물
    Figure pct00043

    여기서,
    R1은 1-피페리디닐(1-piperidinyl), 1-피페라지닐(1-piperazinyl), 또는 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl) 기이고, 각각은 치환되지 않았거나 1 또는 2의 할로겐 치환기로 치환되었고;
    R2 는 수소(hydrogen) 또는 메틸(methyl) 이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물
    Figure pct00044
    .
  16. 제 11 항에 있어서,
    화합물 IX의 화학식을 가지는 화합물
    Figure pct00045
    화합물 IX.
  17. 제 11 항에 있어서,
    화합물 X의 화학식을 가지는 화합물
    Figure pct00046
    화합물 X.
  18. 제 14 항에 있어서,
    화합물 XI의 화학식을 가지는 화합물
    Figure pct00047
    화합물 XI.
  19. 제 1 항에 있어서,
    소바프레비르를 제공하기 위하여 화합물 F-1을 화합물 E에 첨가하기 전에, 하기 반응식과 같이 화합물 XI를 염기로 탈메틸화(demethylating) 하여 F-1을 생성하는 것을 더욱 포함하는 방법:
    Figure pct00048
    .
  20. 이소프로필 알코올 내에서 소바프레비르를 결정화하여 소바프레비르 결정 형 F(crystalline Form F)을 생성하고;
    상기 소바프레비르 결정 형 F를 6-12 부피의 아세톤에 용해하고;
    아세톤 부피 대비 6-13 부피의 물을 첨가하고; 및
    순도 98% 이상으로 비정질 소바프레비르를 침전시키는 것을 포함하는, 순수 비정질 형태의 소바프레비르를 제조하는 방법.
  21. 이소프로필 알코올 내에서 소바프레비르를 결정화하여 소바프레비르 결정형 F(crystalline Form F)을 생성하고;
    결정형 F를 아세톤에 용해하여 용해된 소바프레비르를 생성하고; 및
    상기 용해된 소바르레비르를 분무 건조 시켜 순도 98% 이상의 비정질 소바프레비르를 생성시키는 것을 포함하는, 순수 비정질 형태의 소바프레비르를 제조하는 방법.
  22. 다형체 F(polymorph Form F)를 포함하는 결정형 소바프레비르(crystalline sovaprevir form).
  23. 제 22 항에 있어서,
    도 2의 특성화된 2θ 값을 가지는 결정형 소바프레비르.
  24. 제 22 항에 있어서,
    상기 형(form)은 2θ 값이 4.2, 8.8, 13.0, 및 19.9 +/- 0.2; 또는
    9.7, 13.5, 14.9, 19.0, 19.6, 20.9, 및 23.0 +/- 0.2; 또는
    10.4, 17.1, 25.5, 26.1, 26.6, 및 27.2 +/- 0.2인 피크(peak)를 포함하는, Cu Kα_소스로부터 얻은 X-선 분말 회절 패턴으로써 특성화되는 것인 결정형 소바프레비르.
  25. 제 22 항에 있어서,
    상기 다형체 F(polymorph F)는 216℃ 내지 226℃의 융점(melting point)을 가지는 것인 결정형 소바프레비르.
  26. 제 22 항에 있어서,
    상기 다형체 F(polymorph F)는 DSC에 의해 결정된 225℃에서 주요 흡열(primary endotherm)을 가지는 것인 결정형 소바프레비르.
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