JP6214647B2 - 補体経路モジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Aは、
Z1は、C(R1)またはNであり、
Z2は、C(R2)またはNであり、
Z3は、C(R3)またはNであり、Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つはNではなく、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC〜C6アルキル、ハロC〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、CO2H、およびC(O)NRARBからなる群から選択され、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NRCRD、シアノ、CO2H、CONRARB、SO2C1〜C6アルキル、およびSO2NH2、SO2NRARB、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(NRA)NRCRD、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、C(O)NRARB、NRCRD、場合により置換されているフェニル、4〜7個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有する複素環、5個または6個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される最大4つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびCO2Hから選択され、
R4は、水素、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R5は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、アミノ、メチルアミノである)
から選択される基であり、
X1は、CR9R22または硫黄であり、
X2は、CR7R8、酸素、硫黄、N(H)、またはN(C1〜C6アルキル)であり、X1およびX2の少なくとも1つは炭素であるか、または
X1およびX2は、組み合わされて、式−C(R7)=C(H)−または−C(R7)=C(C1〜C4アルキル)−であるオレフィンを形成し、C(R7)はX3に結合しており、
X3は、(CR6R21)qまたはN(H)であり、qは0、1または2であり、X1またはX2の一方が硫黄であるか、またはX2が酸素の場合、X3はCR6R21または(CR6R21)2であり、
X2およびX3は、一緒になって、−N=C(H)−または−N=C(C1〜C4アルキル)−であり、C(H)またはC(C1〜C4アルキル)は、X1に結合しており、
R6は、水素、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシであり、
R8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、COOH、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、NRARB、N(H)C(O)C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、またはNRARB、N(H)C(O)HもしくはN(H)C(O)(C1〜C4アルキル)により置換されているC1〜C6アルキルであり、
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、NRARB、N(H)C(O)C1〜C6アルキル、N(H)C(O)OC1〜C6アルキル、およびOC(O)NRCRDからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルの置換基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびNRARBからなる群から出現する毎に独立して選択される0、1つまたは2つの基により置換されていてもよく、
R20は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R21は、水素、フェニルおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびNHC(O)C1〜C6アルキルにより置換されており、
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
CR7R8は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、0、1つもしくは2つの置換基により置換されている3〜6員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
R7およびR8は、一緒になって、環外のメチリデン(=CH2)を形成し、
R7およびR22、またはR8およびR9は一緒になって、エポキシド環または3〜6員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシカルボニル、CO2H、およびNRARBにより置換されているC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
R6およびR7、またはR8およびR21は一緒になって、3員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシカルボニル、CO2H、およびNRARBにより置換されているC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
R20およびR22は一緒になって、3員の縮合炭素環式環系を形成し、
R9およびR21は一緒になって、1〜3個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
R7およびR20は一緒になって、1〜3個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
Zは、NまたはCR16であり、
W1は、結合またはCR17R18であり、
W2は、結合またはCH2であり、
W3は、CR12R13であるか、またはW3は、(a)W1とW2のどちらも結合ではなく、かつmが1である場合、もしくは(b)W1が結合であり、W2がCH2であり、かつmが2である場合、酸素であり、
R10は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルコキシ、CO2C1〜C4アルキル、およびC(O)NH2からなる群から選択され、
R11は、水素、C1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群から選択されるか、
あるいはCR10R11は一緒になって、3〜6個の環炭素原子を有するスピロ環式炭素環、または3〜6個の環原子、およびN、OもしくはSから選択される1個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式複素環を形成し、
R12およびR13は、水素、C1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R14およびR15は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロC1〜C4アルキル、およびヒドロキシから独立して選択され、
R16は、水素;フルオロ、ヒドロキシ、またはメトキシにより場合により置換されているC1〜C4アルキルであり、
R17は、水素またはフルオロであり、
R18は、水素またはフルオロであるか、または
CR17R18−CR10R11は一緒になって、式−C(R18)=C(R11)−であるビニル基を形成し、
RAおよびRBは、水素、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、またはヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
RCおよびRDは、水素、およびC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはNRCRDは一緒になって、4〜7個の環原子および0個または1個の追加の環原子N、OまたはSを有する複素環を形成し、この複素環は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
mは、0、1、または2である]
によって表される。
Aは、
Z2は、C(R2)またはNであり、
Z3は、C(R3)またはNであり、Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つはNではなく、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC〜C6アルキル、ハロC〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、CO2H、およびC(O)NRARBからなる群から選択され、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NRCRD、シアノ、CO2H、CONRARB、SO2C1〜C6アルキル、およびSO2NH2、SO2NRARB、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(NRA)NRCRD、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、C(O)NRARB、NRCRD、場合により置換されているフェニル、4〜7個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個または3個の環ヘテロ原子を有する複素環、5個または6個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個または3個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される最大4つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびCO2Hから選択され、
R4は、水素、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R5は、C1〜C4アルキル、ハロC〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、アミノ、およびメチルアミノである)
から選択される基であり、
R6は、水素であり、
R7は、水素またはフルオロであり、
R8は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはメトキシであるか、または
R6およびR7は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
R8およびR9は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Zは、NまたはCR16であり、
W1は、結合またはCR17R18であり、
W2は、結合またはCH2であり、
R10は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルコキシ、CO2C1〜C4アルキル、およびC(O)NH2からなる群から選択され、
R11は、水素、C1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群から選択されるか、
あるいはCR10R11は一緒になって、3〜6個の環炭素原子を有するスピロ環式炭素環、または3〜6個の環原子、およびN、OもしくはSから選択される1個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式複素環を形成し、
R12およびR13は、水素、C1〜C4アルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R14およびR15は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロC1〜C4アルキル、およびヒドロキシから独立して選択され、
R16は、水素;フルオロ、ヒドロキシ、またはメトキシにより場合により置換されているC1〜C4アルキルであり、
R17は、水素またはフルオロであり、
R18は、水素またはフルオロであるか、または
CR17R18−CR10R11は一緒になって、式−C(R18)=C(R11)−であるビニル基を形成し、
RAおよびRBは、水素、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、またはヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
RCおよびRDは、水素、およびC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはNRCRDは一緒になって、4〜7個の環原子および0個または1個の追加の環原子N、OまたはSを有する複素環を形成し、この複素環は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
mは、0、1、または2である]
によって表される。
Z3がCR3であり、
R1が、水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、
R3が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、このアルコキシは、ピリジルまたはピリミジニルにより場合により置換されており、
R4が、水素であり、
R5が、アミノまたはC1〜C4アルキルである、
実施形態1から5のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
R1が、水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、
R3が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、このアルコキシは、ピリジルまたはピリミジニルにより場合により置換されており、
R4が、水素であり、
R5が、アミノまたはC1〜C4アルキルである、
実施形態1から5のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
R3が、ピリジルまたはピリミジニルにより置換されているC1〜C4アルコキシであり、
R4が、水素であり、
R5が、アミノまたはC1〜C4アルキルである、
実施形態1から5のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
Z3が、CR3であり、
R1が、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、
R3が、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、ある種の化合物の場合、R3は水素、メチル、またはエチルであるか、またはR3はメチルまたはエチルである、
実施形態1から6のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
R8が、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり、
R9が、水素である、
実施形態1から9のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
R8およびR9が一緒になって、シクロプロパン環を形成する
実施形態1から9のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
R7がフルオロであり、
R9が水素またはメトキシである、
実施形態1から9のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
実施形態1から12のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
R11が、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択されるか、
または、CR10R11が一緒になって、スピロ環式シクロプロピルを形成し、
R12およびR13が、水素であり、
R14およびR15が、水素、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシから独立して選択される、
実施形態1から13のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
Z1は、CHまたはNであり、
Z2は、CR2またはNであり、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、またはハロゲンであり、
R3は、水素、C1〜C4アルキル、またはピリミジニルメトキシであり、
R5は、メチルまたはアミノであり、
R8は、水素またはヒドロキシメチルであり、
R10は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、
R11は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、またはメトキシであるか、または
R10およびR11は一緒になって、スピロシクロプロピルを形成し、
R14は、水素、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、またはメトキシであり、
R17は、水素であるか、または、
CHR17CR10R11は一緒になって、式CH=CR11であるビニル基を形成する)
により表される、実施形態1から14のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フルオロ−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3,5−トリメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3,5,5−テトラメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−カルバモイル−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3R)−3−({(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル}−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル;
(1R,3S)−3−({(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−シクロヘキシルアミド;
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−(S)−シクロヘキサ−2−エニルアミド;
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1S,3R)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1S,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1R,3R)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1S,3R)−3−エチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド];
(2S,4R)−4−フルオロ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]2−[((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド];
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−6−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(trans−3−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−(trans−3−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2−フルオロ−シクロヘキサ−2−エニル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メトキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メトキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−メチル−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3,3−ジフルオロ−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−6−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
6−クロロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−7−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(5−アセチル−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−7−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メチル−シクロヘキサ−2−エニルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,3S,4S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,3S,4S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジクロロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジクロロ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,5S)−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,5R)−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(cis−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,5S)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,5R)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−(3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−チル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1S,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1S,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1R,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
1−(2−((1R,3S,5R)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシルカルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)−N−((1R,5R)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド;
(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)−N−((1S,5S)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド;
1−(2−((1R,3S,5R)−3−((3−メトキシ−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
1−(2−((1R,3S,5R)−3−(((1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;および
1−(2−((1R,3S,5R)−3−(((1S,3R)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
から選択される、実施形態1または2のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
(a) アルキル、
(b) ヒドロキシ(または、保護ヒドロキシ)、
(c) ハロ、
(d) オキソ、すなわち=O、
(e) アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
(f) アルコキシ、
(g) シクロアルキル、
(h) カルボキシル、
(i) 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
(j) アルキル−O−C(O)−、
(k) メルカプト、
(l) ニトロ、
(m) シアノ、
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド、
(o) アリール、
(p) アルキル−C(O)−O−、
(q) アリール−C(O)−O−、
(r) アリール−S−、
(s) アリールオキシ、
(t) アルキル−S−、
(u) ホルミル、すなわちHC(O)−、
(v) カルバモイル、
(w) アリール−アルキル−、および、
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
(a) アルキル、
(b) ヒドロキシ(または、保護ヒドロキシ)、
(c) ハロ、
(d) オキソ、すなわち=O、
(e) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
(f) アルコキシ、
(g) シクロアルキル、
(h) カルボキシル、
(i) 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
(j) アルキル−O−C(O)−、
(k) メルカプト、
(l) ニトロ、
(m) シアノ、
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド、
(o) アリール、
(p) アルキル−C(O)−O−、
(q) アリール−C(O)−O−、
(r) アリール−S−、
(s) アリールオキシ、
(t) アルキル−S−、
(u) ホルミル、すなわちHC(O)−、
(v) カルバモイル、
(w) アリール−アルキル−、および、
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
(a) アルキル、
(b) ヒドロキシ(または、保護ヒドロキシ)、
(c) ハロ、
(d) オキソ、すなわち=O、
(e) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
(f) アルコキシ、
(g) シクロアルキル、
(h) カルボキシル、
(i) 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
(j) アルキル−O−C(O)−、
(k) メルカプト、
(l) ニトロ、
(m) シアノ、
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド、
(o) アリール、
(p) アルキル−C(O)−O−、
(q) アリール−C(O)−O−、
(r) アリール−S−、
(s) アリールオキシ、
(t) アルキル−S−、
(u) ホルミル、すなわちHC(O)−、
(v) カルバモイル、
(w) アリール−アルキル−、および、
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Iの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子D調節特性、補体経路調節特性、および補体代替経路特性の調節を示し、したがって、治療に適用される。
10nM濃度の組換えヒト因子D(大腸菌(E.coli)で発現させて、標準法を使用して精製したもの)を様々な濃度の試験化合物と共に、1mM MgCl2、1M NaCl、および0.05%CHAPSを含有する、0.1M Hepes緩衝液(pH7.5)中、室温で1時間インキュベートする。合成基質であるZ−Lys−チオベンジルおよび2,4−ジニトロベンゼンスルホニル−フルオレセインを添加して、それぞれ200μMおよび25μMの最終濃度にする。蛍光の増加は、マイクロプレート分光蛍光光度計で、485nmの励起および535nmの発光で記録する。試験化合物の濃度の関数として、補体因子Dの活性の阻害率からIC50値を算出する。
10nM濃度の組換えヒト因子D(大腸菌(E. Coli)において発現し、標準法を使用して精製したもの)を、7.5mM MgCl2および0.075%(w/v)CHAPSを含有している0.1M PBS(pH7.4)中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で1時間、インキュベートする。コブラ毒因子およびヒト補体因子B基質複合体を加えて、最終濃度を200μMにした。室温で1時間インキュベート後、0.15M NaClおよび40mM EDTAを含有しているpH9.0の0.1M炭酸ナトリウム緩衝液を添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるBaを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、因子D活性の阻害率から、IC50値を算出する。
abs. 絶対
Ac アセチル
AcOH 酢酸
aq. 水性
cc 濃
c−hexane シクロヘキサン
CSA カンファースルホン酸
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DEA ジエチルアミン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
Dia ジアステレオ異性体
DIBALH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMME ジメトキシメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Flow 流速
h 時間
HMPA ヘキサメチルホスホロアミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空
IPA イソプロピルアミン
i−PrOH イソプロパノール
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラザン
L リットル
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析法
LDA リチウムジイソプロピルアミン
mCPBA 3−クロロ過安息香酸
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MesCl 塩化メシル
min 分
mL ミリリットル
MS 質量分析法
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMM 4−メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
Pd/C 炭素担持パラジウム
Prep 分取の
Ph フェニル
RP 逆相
RT 室温
sat. aq. の飽和水溶液
scCO2 超臨界二酸化炭素(carbone dioxyde)
SEM−Cl 塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBAF フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
TBDMS−Cl 塩化tert−ブチルジメチルシリル
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン(tetrahydrofurane)
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
T3P プロピルホスホン酸無水物
tR 保持時間
商標
Celite =Celite(登録商標)(The Celite Corporation)=珪藻土に基づく濾過助剤
NH2 Isolute (=Isolute(登録商標)NH2、Isolute(登録商標)はArgonaut Technologies、Inc.に登録されている)=シリカゲルに基づくアミノ基を有するイオン交換体
Nucleosil =Nucleosil(登録商標)、Machery&Nagel(Duren、FRG)の商標、HPLC材料
PTFE膜 =Chromafil O−45/15MS、ポリテトラフルオロエチレン(Machereynagel)
PL Thiol Cartridge =Stratosphere(登録商標)SPE、PL−Thiol MP SPE+、管6mLあたり500mg、1.5mmol(名目上)
Q−Tube 圧力管型反応器、SigmaAldrich
Gold column RediSep Rf Gold(商標)Colums、Teledyne ISCO
HPLCは、Agilent1100または1200シリーズの機器を使用して行った。質量スペクトルおよびLC/MSは、Agilent1100シリーズの機器を使用して決定した。
a:Agilent Eclipse XDB−C18、1.8μm、4.6×50mm、20〜100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:1mL/分。
b.Agilent Eclipse XDB−C18、1.8μm、4.6×50mm、5〜100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:1mL/分。
c.Waters Sunfire C18、2.5μm、3×30mm、2.5分間で10〜98%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:1.4mL/分。
d.Agilent Eclipse XDB−C18、1.8μm、2.1×30mm、5〜100%CH3CN/H2O/3分、100%CH3CN/0.75分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:0.6mL/分。
e.Agilent Eclipse XDB−C18、1.8μm、2.1×30mm、20〜100%CH3CN/H2O/3分、100%CH3CN/0.75分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:0.6mL/分。
f.Waters X−Bridge C18、2.5μm、3×50mm、10〜98%CH3CN/H2O/8.6分、98%CH3CN/1.4分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:1.4mL/分。
g.UPLC/MS:Waters Acquity;UPLCカラム:Waters Acquility HSS T3、1.8μm、2.1×50mm、10〜95%CH3CN/H2O/1.5分、H2Oは0.05%HCOOH+3.75mM NH4OAcを含有し、CH3CNは0.04%HCOOHを含有。流速:1.2mL/分。
h.UPLC/MS:Waters Acquity;UPLCカラム:Waters Acquility HSS T3、1.8μm、2.1×50mm、2〜98%CH3CN/H2O/1.4分、H2Oは0.05%HCOOH+3.75mM NH4OAcを含有し、CH3CNは0.04%HCOOHを含有。流速:1.4mL/分。
i:Waters X−Bridge C18、2.5μm、3×30mm、10〜98%CH3CN/H2O/3分、98%CH3CN/0.5分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:1.4mL/分。
j.Waters Symmetry C18、3.5μm、2.1×50mm、20〜95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:0.6mL/分。
スキームA1:2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸の調製
1−(1H−インダゾール−3−イル)エタノン[4498−72−0](2g、12.46mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、炭酸カリウム(3.97g、28.7mmol)および2−ブロモ酢酸tert−ブチル(2.58mL、17.48mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で終夜撹拌した。この反応混合物を濾過して固体をCH3CNにより洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。こうして得られた物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。MS:275[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.78分。
2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸tert−ブチル(4g、12.4mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液に、TFA(15mL、195mmol)を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2およびMeOHにより希釈し、揮発物を減圧下で蒸発させると表題化合物が得られた:MS:219[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.78分。
1−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)−エタノン(Sphinx Scientific laboratory LLC、カタログ番号:PPY−1−CS01)(2.45g、14.44mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、炭酸カリウム(3.99g、28.9mmol)および2−ブロモ酢酸tert−ブチル(2.34mL、15.88mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、水に注ぎ入れ、EtOAc(×3)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc1:0から0:1)により精製すると、表題化合物が得られた。TLC、Rf(EtOAc)=0.7;MS:276[M+H]+;tR(HPLC条件e):2.06分。
表題化合物は、2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸の調製についてスキームA1の工程Bにおいて記載されているものと同様の方法で、(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステルから調製した。MS:220[M+H]+;tR(HPLC条件e):0.69分。
表題化合物は、F. CresteyらのTetrahedron、2007年、63巻、419〜428頁により記載されているものと同様の方法で調製した。THF(70mL)中の5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[177941−16−1](3.50g、13.1mmol)の溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(1.40g、14.4mmol)を添加した。この混合物を0℃に冷却した後、ピリジン(2.30mL、28.7mmol)を添加した。この溶液を0℃で1.5時間、次に室温で1時間撹拌した。ピリジン(2.10mL、26.1mmol)およびEDCI(5.00g、26.1mmol)を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。水を反応混合物に添加し、続いてCH2Cl2(3×)により抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3の飽和水溶液により洗浄して乾燥(相分離器)し、蒸発すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):312.0[M+H]+、334.0[M+Na]+、645.1[2M+Na]+、310.0[M−H]−;tR(HPLC条件b):4.44分。
表題化合物は、F. CresteyらのTetrahedron、2007年、63巻、419〜428頁により記載されているものと同様の方法で調製した。5−(ベンジルオキシ)−N−メトキシ−N−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(3.40g、10.9mmol)のCH2Cl2(70mL)溶液に、0℃でDMAP(0.13g、1.09mmol)、TEA(1.67mL、12.0mmol)、およびBoc2O(3.80mL、16.4mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、終夜で室温に戻した。この反応混合物をCH2Cl2により希釈し、0.1M水性HCl50mLおよび水により連続して洗浄した。有機層を乾燥(相分離器)して濃縮すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):434.0[M+Na]+、845.0[2M+Na]+;tR(HPLC条件e):5.79分。
表題化合物は、F. CresteyらのTetrahedron、2007年、63巻、419〜428頁により記載されているものと同様の方法で調製した。−78℃に冷却した、THF(60mL)中の5−(ベンジルオキシ)−3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(4.70g、11.4mmol)の溶液に、Et2O中MeMgBrの3M溶液(22.9mL、68.5mmol)を添加した。この反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を添加し、温度を室温まで向上させた。この混合物をCH2Cl2(2×)により抽出し、合わせた有機層を乾燥(相分離器)して濃縮すると、3−アセチル−5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルと1−(5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル)エタノンの混合物が得られ、この混合物を精製することなく、次の工程に使用した。MS(LC/MS):267.0[M+H]+、289.0[M+Na]+、265.1[M−H]−(1−(5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル)エタノン)、389.0[M+Na]+、310.9[M−tBu]+、267.1[M−Boc]+(3−アセチル−5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル);tR(HPLC条件b):4.72分(1−(5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル)エタノン)、および6.12分(3−アセチル−5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル)。
CH2Cl2(50mL)中の3−アセチル−5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルおよび1−(5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル)エタノン(3.80g、10.4mmol)の混合物にTFA(7.99mL、104mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、CH2Cl2により希釈し、水性2N NaOH100mLにより洗浄した。水層をCH2Cl2(2×)により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(相分離器)して蒸発すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):267.0[M+H]+、289.0[M+Na]+、265.1[M−H]−;tR(HPLC条件b):4.71分。
CH3CN(100mL)中の1−(5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル)エタノン(3.50g、13.1mmol)の溶液に、炭酸カリウム(4.54g、32.9mmol)および2−ブロモ酢酸メチル(1.33mL、14.5mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で90分間撹拌した。反応混合物を濾過して、固体をCH3CNにより洗浄した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを1:1から1:3)により精製した。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc1:3)=0.64;MS(LC/MS):339.0[M+H]+、361.0[M+Na]+;tR(HPLC条件b):5.09分。
THF(80mL)中の2−(3−アセチル−5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−1−イル)酢酸メチル(3.70g、10.9mmol)の溶液にPd/C(10%、400mg)を添加した。この反応混合物をH2雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。この反応混合物をH2雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、CH2Cl2により洗浄し、次に濾液を溶媒蒸発させると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):248.9[M+H]+、271.0[M+Na]+;tR(HPLC条件b):3.36分。
CH3CN(75mL)中の2−(3−アセチル−5−ヒドロキシ−1H−インダゾール−1−イル)酢酸メチル(1.80g、7.25mmol)の溶液に2−(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩(1.32g、7.98mmol)およびCs2CO3(5.91g、18.13mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で2時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、CH3CNにより洗浄した。濾液を蒸発させて、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを1:1から1:3)により精製すると表題化合物が得られた。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc1:3)=0.35;MS(LC/MS):340.9[M+H]+、363.0[M+Na]+;tR(HPLC条件b):3.64分。
THF(15mL)および水(15mL)中の2−(3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)酢酸メチル(1.93g、5.67mmol)の溶液に、LiOH・H2O(0.25g、5.95mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、残留物を凍結乾燥すると表題化合物がリチウム塩として得られた。MS(LC/MS):327.0[M+H]+;tR(HPLC条件b):3.24分。
CH2Cl2(80mL)中のAlCl3(2.24g、16.79mmol)の撹拌懸濁液に、7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン(400mg、3.36mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、塩化アセチル(1.20mL、16.79mmol)を滴下添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(20mL)を添加することによりゆっくりクエンチした。この反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH10/0から8/2)により精製すると、表題化合物が得られた。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.47;MS(UPLC/MS):162.0[M+H]+、160.1[M−H]−;tR(HPLC条件c):1.30分。
DMF(3mL)中のNaH(鉱物油中60%、91mg、2.28mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、1−(7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−5−イル)−エタノン(350mg、2.17mmol)のDMF(8mL)溶液を添加した。得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌し、続いて2−ブロモ酢酸tert−ブチル(337μL、2.28mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、水に注ぎ入れ、EtOAc(2×)により抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOHを100/0から93/7)によって精製すると、表題化合物が得られた。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.54;MS(UPLC/MS):276.1[M+H]+;tR(HPLC条件c):1.30分。
(5−アセチル−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−7−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(340mg、1.11mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に、TFA(1.7mL、22.23mmol)を添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌し、濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、再度濃縮してHV下で乾燥した。MS(UPLC/MS):220.1[M+H]+、218.1[M−H]−、437.2[2M−H]−。
窒素雰囲気下、1H−インドール−3−カルボン酸(5g、31mmol)のDMF(70mL)溶液に、0℃で炭酸セシウム(11g、31mmol)および臭化ベンジル(4.05mL、34.1mmol)を添加した。この反応混合物を室温で48時間撹拌し、水に注ぎ入れた。EtOAcを添加して層を分離し、水層をEtOAc(×3)により抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、脱水(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。残留物をEt2Oに入れ、得られた沈殿物を濾別すると、表題化合物が得られた。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc1:1)=0.55;MS(LC−MS):252.1[M+H]+、274.0[M+Na]+;tR(HPLC条件j)3.77分。
1H−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル(3.5g、13.9mmol)のTHF(70mL)溶液に、5℃でNaH(鉱物油中60%、557mg、13.9mmol)を添加した。この混合物を5℃で30分間撹拌した後、温度を5℃〜10℃の間に維持しながら、クロロスルホニルイソシアネート(2.42mL、27.9mmol)をゆっくりと滴下添加した。続いて、この淡黄色溶液を室温で3.5時間撹拌した。酢酸(22.5mL)を添加し(発熱)、得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した後、氷および水(100mL)を添加した。白色の濃厚な懸濁液を室温で30分間撹拌し、沈殿物を濾別して、MeOHに入れ、再度濾別すると所望の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, DMSO):δ(ppm):8.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 5.38 (s, 2H).
1−カルバモイル−1H−インドール−3−カルボン酸ベンジルエステル(1.33g、4.52mmol)をDMF/THF1:1(28mL)混合物中に溶解し、Pd/C(10%、250mg)を添加し、空気を窒素、次に水素を含む窒素で置き換えることにより、この溶液を3回脱気した。水素雰囲気下、この反応混合物を終夜でさらに撹拌し、触媒をセライトパッドにより除去し、THFにより洗浄した。溶媒を濃縮すると黄色固体が得られ、これをEt2Oに入れて濾別すると、表題化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, DMSO)δ(ppm):12.6 (m, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H).
窒素下、トルエン(30mL)中の1−カルバモイル−1H−インドール−3−カルボン酸(1.31g、6.42mmol)の懸濁液に、TEA(893μl、6.42mmol)を添加した。15分後、DPPA(1.54mL、6.42mmol)を添加し、この反応混合物を室温で終夜さらに撹拌した。溶媒を濃縮して、残留物をCH2Cl2に入れ、沈殿物を濾別すると、アシルアジド中間体(565mg)が得られた。トルエン(20mL)を添加し、この懸濁液を窒素雰囲気下、1.5時間還流した。反応は、TLC(アシルアジドの消失)によってモニタリングした。トルエンを真空下で濃縮して、所望のイソシアネートを、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ(ppm):8.18 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.39 (bs, 2H).
CH3CN(60mL)中の1H−インダゾール−3−カルボキサミド[90004−04−9](2.00g、12.4mmol)および炭酸カリウム(4.12g、29.8mmol)の懸濁液に、室温で2−ブロモ酢酸tert−ブチル(2.20mL、14.9mmol)を滴下添加し、続いて、得られた混合物を16時間還流し続けた。次に、この反応混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をCH3CNで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の反応工程に直接使用した。MS(LC/MS):276.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.22分。
2−(3−カルバモイル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸tert−ブチル(3.42g、12.4mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、TFA(10mL、130mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をMeOH中で懸濁し、真空で再度濃縮すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):220[M+H]+;tR(HPLC条件d):1.79分。
1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン[271−47−6](4.00g、33.6mmol)のDMF(50mL)溶液に、ヨウ素(12.8g、50.4mmol)および水酸化カリウム(4.70g、84.0mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を10%チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、EtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥(相分離器)し、真空下で濃縮すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):246.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):0.48分。
CH3CN(50mL)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(6.24g、22.9mmol)および炭酸カリウム(7.29g、52.7mmol)の懸濁液に、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(4.06mL、27.5mmol)を滴下添加した。得られた混合物を2時間加熱して還流し、室温まで冷却して濾過し、固体をCH3CNで洗浄して、濾液を真空下で濃縮し、この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc4:1から1:1)により精製した。MS(LC/MS):360.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.93分。
水(4mL)およびDMF(30mL)中の2−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(3.76g、10.5mmol)、Zn(CN)2(1.35g、11.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(855mg、1.05mmol)、およびPd2(dba)3(959mg、1.05mmol)の混合物をアルゴン下、100℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物をEtOAcにより希釈し、水、NaHCO3(2×)の飽和水溶液、およびブラインにより洗浄し、乾燥(相分離器)して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc1/1から0/1)により精製すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):259.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.10分。CH2Cl2/MeOH8:2でカラムから溶出させて、続いて分取HPLC(Macherey−Nagel Nucleosil 100−10 C18、5μm、40×250mm、流速40mL/分、溶離液:5〜100%CH3CN/H2O/20分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製すると、2−(3−カルバモイル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチルが副生成物として得られた。MS(LC/MS):277.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.39分。
2−(3−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(663mg、2.40mmol)のTFA(6mL)溶液に、140℃で90分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を濃縮し、残留固体をMeOH中に懸濁し、揮発物を真空で除去した。MS:221.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):0.23分。
2−(3−カルバモイル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(663mg、2.40mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、TFA(10mL、130mmol)を添加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をメタノール中に懸濁し、揮発物を真空で再度、除去すると表題化合物が得られた。
アルゴン下、5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン[929617−35−6](4.00g、20.2mmol)およびPd(PPh3)4(1.17g、1.01mmol)の激しく撹拌したTHF(100mL)溶液に、トリエチルアルミニウム(21.7mL、40.4mmol、トルエン中の25重量%溶液)を添加した。この反応混合物を65℃で60時間撹拌し、室温まで冷却して飽和水性NH4Clに注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水により洗浄して廃棄した。濾液および合わせた洗液をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、次に乾燥(相分離器)、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを5/5から0/10)によって精製すると、表題化合物が得られた。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc1:3)=0.22;MS(LC/MS):148[M+H]+、tR(HPLC条件d):0.71分。
アルゴン下、7−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(3.67g、23.9mmol)およびPd(PPh3)4(1.38g、1.19mmol)の激しく撹拌したTHF(109mL)溶液に、トリメチルアルミニウム(23.9mL、47.8mmol、トルエン中2M溶液)を添加した。この反応混合物を65℃で16時間撹拌し、室温まで冷却して飽和水性NH4Clに注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水により洗浄して廃棄した。濾液および合わせた洗液をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、次に、乾燥(相分離器)して濃縮すると、7−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンが固体として得られた。MS(LC/MS):134[M+H]+、tR(HPLC条件d):0.25分。
2−クロロ−4−メチルピリジン−3−アミン[133627−45−9](3.0g、21.0mmol)の酢酸(300mL)溶液を、亜硝酸ナトリウム(1.45g、21.0mmol)の水溶液(2.5mL)により処理した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物に、追加の亜硝酸ナトリウム(500mg、7.25mmol)の水溶液(1mL)を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸を減圧下で蒸発させ、残留水溶液をEtOAcと飽和水性NaHCO3の間に分配した。固体を濾過し、真空下で乾燥すると生成物のバッチ1が得られた。有機濾液を水およびブラインにより洗浄し、次に乾燥(相分離器)して濃縮すると、バッチ2が得られた。この2つのバッチを一緒にすると、7−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンが固体として得られた。MS(LC/MS):153[M+H]+、tR(HPLC条件d):0.9分。
5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン[76006−06−9](1.00g、7.51mmol)のDMF(15mL)溶液に、ヨウ素(2.86g、11.3mmol)および水酸化カリウム(1.05g、18.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で60時間撹拌した。この混合物を10%チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、得られた懸濁液を濾過した。この固体を水により洗浄し、次に真空下で乾燥した。MS(LC/MS):260.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):0.28分。
CH3CN(40mL)中の3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(1.00g、3.86mmol)および炭酸カリウム(1.28g、9.26mmol)の懸濁液に、室温で2−ブロモ酢酸tert−ブチル(0.685mL、4.63mmol)を滴下添加し、得られた混合物を還流下で16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をCH3CNで洗浄して、濾液を濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。MS(LC/MS):374.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.96分。
2−(3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(1.00g、2.55mmol)、Zn(CN)2(329mg、2.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(208mg、0.25mmol)、およびPd2(dba)3(233mg、0.25mmol)の混合物に、アルゴン下、120℃で30分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過し、濾液を水およびEtOAcにより希釈した。相を分離し、水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥(相分離器)し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc2:1から1:1)により精製した。MS(LC/MS):273.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.04分。
2−(3−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(250mg、0.92mmol)のTFA(4mL)溶液に、140℃で90分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を濃縮し、残留固体をMeOH中に懸濁し、真空で濃縮すると表題化合物が得られた。MS:235.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):0.24分。
6−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(500mg、2.54mmol)、NH4Cl(408mg、7.63mmol)、およびHBTU(144mg、3.82mmol)のDMF(10mL)溶液に、DIPEA(1.33mL、7.63mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌して濃縮し、この残留物をEtOAcにより希釈して水性1N HClにより洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOHを10/0から8/2)によって精製した。MS(UPLC/MS):196.2[M+H]+;tR(HPLC条件c):1.47分。
6−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド(400mg、2.045mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、炭酸カリウム(565mg、4.09mmol)および2−ブロモ酢酸tert−ブチル(0.362mL、2.454mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(50mL)により希釈してEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10/0から5/5)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):327.2[M+NH4]+;tR(HPLC条件c):2.03分。
(3−カルバモイル−6−クロロ−インダゾール−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(280mg、0.904mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、TFA(0.69mL、9.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌して濃縮し、生成物を分取HPLC(Waters Sunfire C18−OBD、5μm、30×100mm、流速:40mL/分、溶離液:20分間でH2O中のCH3CNを5%から100%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製した。MS(UPLC/MS):254.2[M+H]+、tR(HPLC条件c):1.43分。
5−メチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(260mg、1.654mmol)のCH3CN(6mL)溶液に、炭酸カリウム(457mg、3.31mmol)および2−ブロモ酢酸tert−ブチル(0.244mL、1.654mmol)を添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌し、次に水に注ぎ入れ、EtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離器)して、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc1:0から7:3)により精製した。MS:294.0[M+Na]+、215.9[M−tBu]+;tR(HPLC条件d):3.98分。
(3−シアノ−5−メチル−インダゾール−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(221mg、0.815mmol)のTFA(3.9mL)溶液に、140℃で90分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を濃縮し、残留固体をMeOHに懸濁させ、真空で濃縮すると表題化合物が得られた。MS:234.0[M+H]+、255.9[M+Na]+;tR(HPLC条件d):2.60分。
スキームB1:(1R,3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステルの調製
N2雰囲気下、0℃、25分間でDMF(6.39mL、83mmol)にPOCl3(7.59mL、83mmol)を添加し、この混合物を室温で20分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(150mL)、続いて(S)−2,3−ジヒドロ−ピロール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(10g、41.4mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を0℃で添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、完了するようにした。この混合物を10N NaOH(150mL)の氷冷水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、CH2Cl2(×3)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(×2)、水により洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から9:1)により精製すると、所望の物質が黄色油状物として得られた。Rf、TLC(c−ヘキサン/EtOAc4:1)=0.2;MS(UPLC/MS):270[M+H]+、170[M−Boc]+;tR(HPLC条件c):1.93分。
窒素雰囲気下、(S)−4−ホルミル−2,3−ジヒドロ−ピロール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(3.32g、12.3mmol)のCH2Cl2(51.4mL)溶液を−78℃に冷却し、−78℃の温度に維持しながら、固体のNaBH4(1g、24.7mmol)を小分けにして添加した。MeOH(25.7mL)を滴下添加し、反応混合物を0℃に到達させて、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Clによりクエンチし、CH2Cl2(×3)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から0:10)により精製すると、所望の物質が黄色油状物として得られた。Rf、TLC(c−ヘキサン/EtOAc1:1)=0.30;MS(UPLC/MS):272.2[M+H]+、316[M+HCOO]−;tR(HPLC条件c):1.74分。
アルゴン下、(S)−4−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−ピロール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(1.12g、4.13mmol)のCH2Cl2(115mL)溶液に、−20℃でジエチル亜鉛(ヘキサン中1M、8.26mL、8.26mmol)およびジヨードメタン(0.73mL、9.08mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を−10℃で2時間さらに撹拌した。ジエチル亜鉛(ヘキサン中1M、8.26mL、8.26mmol)およびジヨードメタン(0.73mL、9.08mmol)を再度添加し、この反応混合物を−10℃で2時間さらに撹拌し、反応を完了させた。飽和水性NH4Clを−20℃でゆっくりと添加し(発熱)、続いてCH2Cl2を添加した。層を分離し、水層をCH2Cl2(×2)により抽出した。合わせた有機層にNa2Sの結晶を数粒、および水(比はCH2Cl2/H2O20:1)を添加し、二相混合物を30分間撹拌した。水を添加して層を分離し、有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc1:1)により精製すると、ジアステレオ異性体(4:6、(1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))の混合物が得られた。ジアステレオ異性体の絶対立体化学は、NMRによって決定した。Rf、TLC(c−ヘキサン/EtOAc1:1)=0.25;MS(UPLC/MS):186.1[M−Boc]+、230.2[M−tBu]+、286.3[M+H]+;tR(HPLC条件c):1.75分。
(1R,3S,5S)および(1S,3S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(360g)の混合物をキラル分取HPLC(カラム SMB columns Chiralpak AD、20um、250×30mm;溶離液:ヘプタン/EtOH80/20)により、そのジアステレオ異性体に分離し、(1R,3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル:tR(Chiralpak AD−prep、20um、250×4.6mm、n−ヘプタン/EtOH80/20、流速:1mL/分、検出:UV210nm):6.94分、および(1S,3S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル:tR(Chiralpak AD−prep、20um、250×4.6mm、n−ヘプタン/EtOH80/20、流速:1mL/分、検出:UV210nm):4.20分が得られた。
THF(1.5mL)およびH2O(0.15mL)中の(1R,3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(100mg、0.31mmol)に、0℃でNaOH(水中1M、0.63mL、0.63mmol)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、10%KHSO4に注ぎ入れ(pH1になるまで)、EtOAcを添加し、層を分離した(×3)。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。MS:258.3[M+H]+;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 12.5 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.41および1.33 (2 s, 9H), 0.79 (m, 1H), 0.67 (m, 1H).
DMF(20mL)中の(1R,3S,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(1.5g、3.6mmol)およびCs2CO3(2.26g、6.9mmol)の溶液に、臭化アリル(0.6mL、3.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で40時間撹拌した。DMFを蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、水性1N HClにより洗浄し、脱水(Na2SO4)して濾過し、濃縮し、この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から4:6)により精製した。MS(LC/MS):167.9[M−Boc]+、290.0[M+Na]+。
(1R,3S,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸3−アリルエステル2−tert−ブチルエステル(1.69g、6.32mmol)に、ジオキサン中の4N HCl(15.8mL、63.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌し、続いて凍結乾燥すると表題化合物が得られた。MS:168.0[M+H]+。
(1R,3S,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸3−アリルエステル塩酸塩(1.03g、6.43mmol)、(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載した通り調製した。1.3g、5.93mmol)とHBTU(2.70g、7.12mmol)のDMF(19.7mL)溶液に、DIPEA(3.11mL、17.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。DMFを蒸発させた。残留物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ入れ、EtOAc(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を、脱水(Na2SO4)して濾過し、濃縮し、この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から0:10)により精製した。Rf、TLC(EtOAc)=0.6;MS(LC/MS):369.0[M+H]+、391.0[M+Na]+;tR(HPLC条件d):2.78分。
アルゴン雰囲気下、アリル塩化パラジウムダイマー(0.084g、0.231mmol)および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−メチルビフェニル(0.288g、0.923mmol)をDMF(7.69mL)に溶解した。この反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却した後、ギ酸(0.513mL、13.38mmol)、次いでTEA(1.86mL、13.38mmol)、および(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)アセチル]−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸アリルエステル(1g、2.3mmol)のDMF(15.38mL)溶液を添加した。この反応混合物を10℃で1時間撹拌した。DMFを蒸発させた。残留物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ入れ、EtOAc(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を、脱水(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、PL−Tiol cartridge上で濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC(Waters、Sunfire C18−OBD、5μm、30×100mm、流速:40mL/分、溶離液:20分間でH2O中のCH3CNを5%から80%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):328.9[M+H]+、351.0[MH+Na];tR(HPLC条件c):1.84分。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):8.66 (dd, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 1H), 8.54-8.61 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 0.95-1.07 (m, 1H), 0.67-0.81 (m, 1H).
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(2g、8.8mmol)の、0℃に冷えた溶液に、Cs2CO3(2.87g、8.8mmol)の水溶液(12.3mL)を添加した。30分の撹拌後、得られた混合物を濃縮し、残留物をDMF(41mL)中に懸濁した。懸濁液を0℃に冷却し、次に臭化ベンジル(1.045mL、8.80mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。DMFを蒸発させて、残留物を水中に注ぎ入れ、EtOAc(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離器)し、濃縮し、この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から8:2)により精製した。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc8:2)=0.45;MS(UPLC/MS):318[M+H]+,tR(HPLC条件d):3.89分。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸3−ベンジルエステル2−tert−ブチルエステル(2.69g、8.48mmol)のジオキサン溶液に、ジオキサン中4N HCl(10.6mL、42.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて凍結乾燥すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):218[M+H]+。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(2.98g、9.06mmol)、(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載した通り調製した。3.2g、9.06mmol)、およびHBTU(5.15g、13.59mmol)のDMF(30.2mL)溶液に、DIPEA(4.75mL、27.2mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で16時間撹拌した。DMFを蒸発させた。残留物をEtOAc中で希釈し、水性1N HClおよび水性5%NaHCO3により連続して洗浄した。有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮し、この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から0:10)により精製した。TLC、Rf(EtOAc)=0.33;MS(UPLC/MS):419[M+H]+,tR(HPLC条件d):2.97分。
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルエステル(2.26g、5.4mmol)のTHF(20mL)溶液に、10%Pd/C(60mg)を添加した。反応を水素雰囲気下に置き、72時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHにより洗浄した。濾過および洗浄で濃縮すると、表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):329[M+H]+,tR(HPLC条件d):2.29分。
(S)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(15g、133mmol)およびNaOH(10.6g、265mmol)の冷却したTHF(150mL)溶液に、クロロギ酸ベンジル(32mL、166mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を蒸発させた。この残留物をH2Oに注ぎ入れ、層をEt2O(2×200mL)により抽出した。この水層を6N HClにより酸性にし、EtOAc(2×200mL)により抽出した。最後に合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。MS(UPLC/MS):248[M+H]+、tR(HPLC条件c):1.66分。
(S)−2,5−ジヒドロ−ピロール−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル(29.6g、120mmol)のDMF(250mL)溶液に、NaI(2.15g、14.37mmol)、Cs2CO3(42.9g、132mmol)および臭化ベンジル(17.09mL、144mmol)を添加した。この反応混合物を室温で72時間撹拌した。H2O(500mL)を添加することによりこの反応をクエンチし、EtOAc(3×200mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から8:2)により精製した。MS(UPLC/MS):338[M+H]+、tR(HPLC条件c):2.31分。
表題化合物は、J. Kenneth RobinsonらのTetrahedron、1998年、54巻、981〜996頁により記載されているものと同様の方法で調製した。(S)−2,5−ジヒドロ−ピロール−1,2−ジカルボン酸ジベンジルエステル(7.5g、22.23mmol)のDCE(80mL)溶液に、mCPBA(7.67g、44.5mmol)および4,4’−チオビス(6−tert−ブチル−m−クレゾール)(0.797g、2.22mmol)を添加した。次に、この反応混合物を終夜90℃に加熱した。次に、これを濃縮した。粗製残留物をCH2Cl2(200mL)中で希釈し、5%Na2S2O5の水溶液、および飽和NaHCO3水溶液により洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から8:2)により精製した。MS(UPLC/MS):354[M+H]+、tR(HPLC条件c):2.24分。(1S,2S,5R)−6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸ジベンジルエステルも単離された。MS(UPLC/MS):354[M+H]+、tR(HPLC条件c):2.15分。
(1R,2S,5S)−6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸ジベンジルエステル(30g、85mmol)のMeOH(150mL)溶液にAmberlyst15(30g)を添加した。この反応混合物を65℃で終夜加熱し、次に室温まで冷却して濾過した。残留物のAmberlyst15をMeOHにより洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から5:5)により精製すると、2種の位置異性体の混合物が黄色油状物として得られた。MS(UPLC/MS):386[M+H]+、430[M+HCOO]−;tR(HPLC条件c):2.072分。
アルゴン下、(2S,3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジベンジルエステル、および(2S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジベンジルエステル(17.8g、46.2mmol)のCH2Cl2(250mL)溶液を−78℃に冷却し、次に、DAST(12.2mL、92mmol)を滴下添加した。この反応混合物を室温に到達させて、さらに16時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2により希釈し、飽和NaHCO3水溶液により注意深くクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2により2回抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から0:10)によって精製すると、2種の位置異性体の混合物が黄色固体として得られた。MS(UPLC/MS):388.3[M+H]+、405.3[M+NH4]+;tR(HPLC条件c):2.34分。
(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジベンジルエステル(430mg、1.11mmol)のMeOH(25mL)溶液に、10%Pd/C(100mg)を添加した。反応を水素雰囲気下に置き、2時間撹拌し、次に、ガラスファイバー上で濾過して、MeOH(25mL)および水(25mL)によりすすいだ。濃縮後、この残留物を終夜、凍結乾燥した。得られた粉末をTHF/水1/1(20mL)に溶解し、次に1N 水性NaOH(0.755mL)およびBoc無水物(412mg、2.22mmol)を添加し、この反応混合物を室温で終夜、撹拌した。濃縮後、この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から6:4)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):264[M+H]+;tR(HPLC条件c):0.65分。
(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステルおよび(2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(500mg、1.899mmol)、3,3−ジメチルシクロヘキサンアミン(342mg、2.089mmol)、およびHBTU(1080mg、2.85mmol)のDMF(6.3mL)溶液に、DIPEA(995μL、5.70mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。粗製残留物をEtOAcに入れ、水性1N HClおよび水性5%NaHCO3により連続して洗浄した。有機層を乾燥(相分離器)して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から8:2、次にイソクラティック8:2)によって精製すると、表題化合物が得られた。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc5/5)=0.39;MS(UPLC/MS):317.0[M−tBu]+、395.0[M+Na]+。
スキームC1:3,3−ジメチル−シクロブチルアミン塩酸塩の調製
3,3−ジメチルシクロブタンカルボン酸(200mg、1.560mmol)およびTEA(261μL、1.873mmol)のTHF(5.2mL)溶液に、DPPA(405μL、1.873mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をトルエン(5.2mL)に溶解し、次いでベンジルアルコール(487μL、4.68mmol)を添加し、この反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮し、粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から8:2)、続いて分取HPLC(XBridge C18OBD、5μm、30×100、溶離液:12分間でH2O中のCH3CNを20%から100%、CH3CNおよびH2Oは7.3mM NH3を含有、流速45mL/分)によって精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt8/2)=0.41;MS(UPLC/MS):234.2[M+H]+;tR(HPLC条件b):5.02分。
EtOH(3mL)およびジオキサン中の4N HCl(0.020mL、0.65mmol)中の(3,3−ジメチル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(142mg、0.65mmol)の溶液に、Pd/C(34.5mg、0.032mmol)を添加した。この反応混合物を水素雰囲気下に置き、16時間撹拌した。続いて、この反応混合物をセライトパッド上で濾過し、EtOHにより洗浄した。ジオキサン中4N HCl(2mL)を添加することにより濾液を酸性pHに調節して濃縮した。表題化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.13 (bs., 3 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 1.86 - 2.05 (m, 4 H), 1.10 (d, 6 H).
(1R,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸(250mg、1.09mmol)、NH4Cl(117mg、2.18mmol)、およびHBTU(620mg、1.63mmol)のDMF(3.6mL)溶液に、DIPEA(0.57mL、3.27mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をEtOAcに入れ、水性1N HClおよび水性5%NaHCO3により連続して洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH10:0から95:5)によって精製した。MS(LC/MS):246.3[M+NH4]+、173.0[M−tBu]+。
((1R,3R)−3−カルバモイル−シクロペンチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.70mmol)のCH2Cl2(2.33mL)溶液に、TFA(1mL、12.98mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して乾燥すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):129.0[M+H]+。
(1R,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸(250mg、1.09mmol)のTHF/MeOH(1/1、3.6mL)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M、1.09mL、2.18mmol)を0℃で滴下添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、濃縮した。この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から7:3)により精製した。MS(LC/MS):266.0[M+Na]+、188.1[M−tBu]+。
表題化合物は、(1R,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルから、(1R,3R)−3−アミノ−シクロペンタンカルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームC2の工程Bにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS:144.1[M+H]+。
表題化合物は、P. G. Baraldi、Synthetic Communications、1983年、902頁により記載されているものと同様の方法で調製した。5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(10g、71.3mmol)のベンゼン(180mL)懸濁液に、酢酸(1.84mL、31.2mmol)および酢酸アンモニウム(11.0g、143mmol)を添加した。この反応混合物を5時間還流し、形成した水をディーン−スターク装置を用いて共沸除去した。続いて、この反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性Na2CO3および水性1N NaOHによりクエンチし、CH2Cl2により数回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):139.9[M+H]+;tR(HPLC条件i):0.48分。
EtOH(20mL)および水性20%NaOH(0.6mL)中の3−アミノ−5,5−ジメチル−シクロヘキサ−2−エノン(2g、14.37mmol)の溶液に、Raney−ニッケル(1.8g)を添加した。この反応混合物を60℃で水素雰囲気(5bar)下に置き、2日間撹拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、EtOHを用いてHyflo Super Gel媒体により濾過した。濾液を濃縮すると、精製することなく次の工程に直接使用されるジアステレオ異性体混合物が得られた。MS(UPLC/MS):144.1[M+H]+。
ジオキサン/H2O(1:1;200mL)中の5−アミノ−3,3−ジメチル−シクロヘキサノール(2.05g、14.3mmol)に、NaHCO3(1.2g、14.3mmol)およびBoc2O(3.75g、17.18mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、NaClで飽和させ、CH2Cl2により2回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮し、この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から5:5)により精製すると、((±)−trans−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:TLC、Rf(シクロ/AcOEt5/1)=0.23;MS(UPLC/MS):261.1[M+NH4]+;tR(UPLC条件h):0.93分、および((±)−cis−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:TLC、Rf(シクロ/AcOEt5/1)=0.16;MS(UPLC/MS):244.1[M+H]+;tR(UPLC条件h):0.88分が得られた。
CH3CN(11mL)中の((±)−trans−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(800mg、3.29mmol)、酸化銀(I)(1.676g、7.23mmol)、およびヨードメタン(2.06mL、32.9mmol)の混合物を80℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温にし、続いて濾過した。この濾液にH2Oおよびブラインを添加し、EtOAcにより2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から7:3)によって精製した。TLC、Rf(シクロ/AcOEt5/1)=0.56;MS(UPLC/MS):275.3[M+NH4]+;tR(UPLC条件h):1.13分。
((±)−trans−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(390mg、1.51mmol)のジオキサン(0.5mL)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(0.55mL、18.18mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮すると表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):158.1[M+H]+;tR(UPLC条件h):0.48分。
3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミン(2.5g、14.95mmol)およびDIPEA(3.92mL、22.43mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、クロロギ酸ベンジル(2.348mL、16.45mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で1時間、続いて室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を水に注ぎ入れ、EtOAc(2×)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離器)、濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から6:4)により精製した。MS(LC/MS):301.9[M+H]+、324.0[M+Na]+;tR(HPLC条件d):3.91分。
(3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの混合物を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、393×76.5mm;溶離液:ヘプタン:MeOH99:1、流速:80mL/分)によって、そのジアステレオ異性体に分離すると、((1R,3R)または(1S,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:MeOH99:1、流速:1mL/分、検出:UV220nm):23.14分、((1R,3R)または(1S,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:MeOH99:1、流速:1mL/分、検出:UV220nm):26.84分、((1S,3R)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル−Dia3:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:MeOH99:1、流速:1mL/分、検出:UV220nm):38.78分、および((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル−Dia4:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:MeOH99:1、流速:1mL/分、検出:UV220nm):48.92分が得られた。
((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(Dia4)(745mg、2.47mmol)のMeOH/THF(1/1、50mL)溶液に、Pd/C(105mg、0.1mmol)を添加し、この反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で18時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッド上で濾過し、THF/MeOHの溶液により洗浄した。合わせた濾液と洗液を3N水性HClを添加することにより酸性pHに調節し、続いて濃縮すると表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.11 (bs., 3 H), 3.11 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H, DMSO残存ピークに隠れている), 2.13 (d, 1 H), 1.96 (d, 1 H), 1.83 (d, 2 H), 1.21 - 1.43 (m, 3 H), 1.13 (m, 1 H).
アルゴン雰囲気下、NaH(鉱物油中60%、0.375g、9.38mmol)をDMSO(5.21mL)に溶解した。この混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却した。次に、DMSO(10.42mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(3.52g、9.85mmol)の懸濁液を完全に溶解するまで温め、滴下添加した。得られた黄色溶液を室温で30分間撹拌した。次に、(3−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1g、4.69mmol)のDMSO(5.21mL)溶液を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。続いて水を添加し、この粗製混合物をEtOAcにより数回抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から95:5)により精製した。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc9/1)=0.73;MS(LC/MS):155.9[M−tBu]+、234.1[M+Na]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 6.75 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.42 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H), 1.70 - 1.90 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H), 1.06 - 1.30 (m, 2 H).
不活性雰囲気下、(3−メチレン−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(400mg、1.89mmol)の乾燥DCE(6.3mL)溶液に、クロロヨードメタン(440μL、6.06mmol)を0℃で添加した。次に、ヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(3.03mL、3.03mmol)を添加し、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、CH2Cl2により数回抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から8:2)により精製した。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc9/1)=0.45;MS(LC/MS):170.1[M−tBu]+、248.1[M+Na]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 6.66 (br. s., 1 H), 3.28 (m, 1 H, H2O残存ピークに隠れている), 1.77 (d, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.42 - 1.58 (m, 2 H), 1.23 - 1.42 (m, 10 H), 1.10 (m, 1 H), 0.97 (d, 1 H), 0.75 (d, 1 H), 0.13 - 0.29 (m, 4 H).
スピロ[2.5]オクタ−5−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(495mg、2.197mmol)のジオキサン(7.3mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(2.7mL、10.98mmol)を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):125.9[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 7.92 (bs., 1 H), 3.04 (t, 1 H), 1.96 (d, 1 H), 1.61 - 1.83 (m, 2 H), 1.46 - 1.61 (m, 1 H), 1.20 - 1.46 (m, 2 H), 1.16 (d, 1 H), 0.83 (d, 1 H), 0.28 - 0.43 (m, 2 H), 0.06 - 0.28 (m, 2 H).
水素化リチウムアルミニウムの溶液(Et2O中4M、7.49mL、30mmol)に、3−メチルシクロヘキサ−2−エノン(3g、27.2mmol)のEt2O(20mL)溶液を0℃で滴下添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和水性NH4Clによりクエンチし、Et2Oにより抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 5.36 (d, 1 H), 4.44 (d, 1 H), 3.96 (bs., 1 H), 1.73 - 1.95 (m, 2 H), 1.52 - 1.73 (m, 5 H), 1.26 - 1.52 (m, 2 H).
3−メチル−シクロヘキサ−2−エノール(1.6g、14.26mmol)、フタルイミド(2.52g、17.12mmol)、およびトリフェニルホスフィン(5.61g、21.40mmol)のTHF(30mL)溶液に、DEAD(9.03mL、22.82mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌して濃縮し、粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から7:3)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):242.1[M+H]+;tR(HPLC条件c):2.18分。
2−(3−メチル−シクロヘキサ−2−エンイル)−イソインドール−1,3−ジオン(300mg、1.24mmol)のEtOH(10ml)溶液に、ヒドラジン水和物(0.064mL、1.306mmol)を添加し、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過して廃棄した。この濾液にジオキサン中の4N HClを添加し、揮発物を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
(3−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(480mg、2.25mmol)およびDMAP(13.7mg、0.113mmol)のCH3CN(22.5mL)溶液に、Boc2O(614mg、2.81mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、H2O/ブラインに注ぎ入れ、EtOAc(2x)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮し、粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から8:2)によって精製した。TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt2/1)=0.70;MS(UPLC/MS):314.2[M+H]+;tR(UPLC条件h):1.20分。
表題化合物は、WO2007/3056A1、2007年において記載されているものと同様の方法で調製した。MeOH(5mL)中の4Åモレキュラーシーブ粉末(1.3g)の懸濁液にヒドラジン水和物(1.55mL、31.9mmol)を添加した。この混合物を15分間撹拌し、次に、(3−オキソ−シクロヘキシル)−ビスカルバミン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.595mmol)のMeOH(5mL)溶液を添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると中間体のヒドラゾンが得られた。
(3,3−ジクロロ−シクロヘキシル)−ビスカルバミン酸tert−ブチルエステル(410mg、1.1mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(1.67mL、6.68mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥すると表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):168.1〜170.1[M+H]+。
3,3−ジメチルピペリジン(1g、8.83mmol)のTHF(50mL)と濃HCl(17.67mL、44.2mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.792g、11.48mmol)を室温で小分けにして添加した。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。この粗製混合物をEt2Oにより数回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。MS(UPLC/MS):143.1[M+H]+;tR(HPLC条件c):1.42分。
水素化リチウムアルミニウム(0.64g、16.88mmol)のEt2O溶液に、3,3−ジメチル−1−ニトロソ−ピペリジン(1.2g、8.44mmol)のEt2O(17.50mL)溶液を0℃で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、水によりクエンチし、Et2Oにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 3.33 (m, 2 H, H2O残存ピークに隠れている), 3.23 (bs., 2 H), 1.44 - 1.59 (m, 2 H), 1.00 - 1.16 (m, 2 H), 0.89 (s, 6 H).
3−メチルシクロペンタノン(3.28mL、30.6mmol)のEtOH(18mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.61g、52.0mmol)、およびH2O(36mL)中の酢酸ナトリウム(4.26g、52.0mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を3時間還流し、室温まで冷却して濃縮した。この水性残留物にブラインを添加し、これをCH2Cl2により数回抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮した。粗生成物(rproduct)をさらに精製することなく、次の工程に使用した。MS(LC/MS):113.9[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.33分。
3−メチル−シクロペンタノンオキシム(3.47g、30.7mmol)のCH2Cl2(3mL)およびEtOH(155mL)溶液に、PtO2(1.5g、30.7mmol)を添加した。この混合物を水素雰囲気下に置き、16時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過し、EtOHにより洗浄した。MeOH(5mL)中のHClを濾液に添加し、続いて濃縮して乾燥した。残留物をEt2Oに懸濁させて濾過すると、生成物が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.10 (bs., 2 H), 3.37 - 3.61 (m, 1 H), 1.04 - 2.26 (m, 7 H), 0.88 - 1.03 (m, 3 H).
ラセミ3−オキソシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(2.0g、9.38mmol)の乾燥THF(100mL)溶液に、−78℃でMeLi(ジエチルエーテル中1.6M、24.62mL、39.4mmol)を30分間滴下添加した。得られた混合物を−78℃で45分間撹拌した。MeLi(ジエチルエーテル中1.6M、24.62mL、39.4mmol)の2回目の分を添加し、この混合物を−78℃で45分間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、EtOAc(×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、蒸発させて乾燥した。この粗製物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(RediSep(登録商標)Rf、Teledyne Isco、120g;グラジエント:c−ヘキサン/EtOAc100/0から70/30)により精製すると、表題化合物が得られた。ジアステレオマー1:TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt1/1、バニリンを噴霧)=0.45、およびジアステレオマー2(出発原料を含む混合物として):TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt1/1、バニリンを噴霧)=0.55。
窒素下、ジオキサン(1mL)およびHCl(ジオキサン中4N、1.58mL、6.32mmol)中の3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル−ジアステレオマー1(100mg、0.436mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥すると、粗製表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt1/1、バニリンを噴霧)=0.06。
3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル−ジアステレオマー2(3−オキソシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルを含有、670mg)のアセトニトリル(20mL)溶液に、酸化銀(1747mg、7.54mmol)およびヨードメタン(2.95mL、47.1mmol)を添加した。この懸濁液を80℃で16時間撹拌した。この反応混合物を冷却して23℃に下げ、濾過して溶媒蒸発させて乾燥した。この粗製物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(24g)(グラジエント:c−ヘキサン/EtOAc100/0から50/50)により精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた。TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt8/2、バニリンを噴霧)=0.5;MS(UPLC/MS):244.3[M+H]+、487.4[2M+H]+。
(3−メトキシ−3−メチルシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル−ジアステレオ異性体2(73mg、0.30mmol)のジオキサン(0.3mL)溶液に、HCl(ジオキサン中4N、0.45mL)を添加し、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応溶液を濃縮すると粗製表題化合物が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。MS(UPLC/MS):144.2[M+H]+。
3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(13.0g、75mmol)およびイミダゾール(12.85g、189mmol)のアセトニトリル(377mL)溶液に、5℃でtert−ブチルクロロジメチルシラン(11.95g、79mmol)を添加した。この反応混合物を23℃で終夜撹拌した。次に、ブラインによりクエンチし、CH2Cl2(×2)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質を超音波浴中でヘキサン(30mL)により処理し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗製表題化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー((RediSep(登録商標)Rf、Teledyne Isco、125g;c−ヘキサン/EtOAcを100/0から80/20のグラジエント)により精製すると、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルがジアステレオ混合物として得られた。TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt5/1)=0.75。
窒素雰囲気下、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(17g、59.3mmol)のTHF(400mL)溶液に、LDA(THF中1.8M、49.5ml、89mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、ヨードメタン(6.5mL、104mmol)を添加した。この黄色溶液をゆっくり0℃に到達させて、0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、EtOAc(x2)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、真空下濃縮すると表題化合物が得られ、この化合物をさらに精製することなく、続く工程に使用した。
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(18.3gl)のTHF(300mL)溶液に、TBAF三水和物(22.36g、70.9mmol)を添加し、この反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応溶液をMTBE(500mL)により希釈し、ブラインおよびH2Oにより連続して洗浄した。水層をMTBEにより再度抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(67g)(グラジエント:c−ヘキサン/EtOAc100/0から70/30)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):187.2[M+H]+。
窒素雰囲気下、3−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(5.5g、28.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(7.36g、28.1mmol)の氷冷THF(281mL)溶液に、DEAD(97%、4.58mL、28.1mmol)を添加した。5分後、ジフェニルホスホリルアジド(6.06mL、28.1mmol)を添加した。この黄色溶液を0℃で1時間、続いて室温で4時間撹拌した。この反応混合物をH2O/ブラインによりクエンチし、MTBE(x2)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(RediSep(登録商標)Rf、Teledyne Isco、120g;グラジエント:c−ヘキサン/EtOAc100/0から60/40)により精製すると、粗製表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt2/1)=0.75。
窒素雰囲気下、3−アジド−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(3.62g)のTHF(120mL)溶液に、LiAlH4(THF中1M、12mL、12mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で4時間撹拌した。この反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を添加し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、この混合物を15分間撹拌した。次に、メタノールおよび乾燥硫酸ナトリウムをゆっくりと添加し、この微細懸濁液をセライトパッドにより濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル(180mL)に入れ、濾過した。濾液にHCl(4N、6.5mL、26mol)を0℃で添加した。白色沈殿物が直ちに形成し、焼結ガラス漏斗によって濾過した。この固体を真空下で乾燥すると、3−アミノ−1−メチルシクロヘキシル)メタノール(塩酸塩)が得られた。MS(UPLC/MS):144.2[M+H]+;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 7.97 (s, 3 H), 3.06-3.09 (m, 3 H), 1.91 (m, 1 H), 1.55-1.59 (m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.13-1.15 (m, 3 H), 0.8 (s, 3 H).相対立体化学は、NMR−ROESY実験に基づいて、((1S,3R)−3−(アミノメチル)−1−メチルシクロヘキシル)メタノール、および((1R,3S)−3−(アミノメチル)−1−メチルシクロヘキシル)メタノール(塩酸塩)のラセミ混合物と仮帰属した。
選択化合物の1H NMRデータは、項目Dの終わりに見いだすことができる。
(1R,3S,5R)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(341mg、1.10mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、TFA(5mL)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH中に懸濁させて再度濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。MS(UPLC/MS):209.3[M+H]+;tR(HPLC条件c):1.10分。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸シクロヘキシルアミドトリフルオロ酢酸塩(100mg、0.31mmol)およびTEA(0.108mL、0.77mmol)のTHF(5mL)溶液に、3−イソシアナト−インドール−1−カルボン酸アミド(項目Aにおいて記載されている通り調製した。62mg、0.31mmol)を添加した。不活性雰囲気下、反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて濃縮し、この生成物を分取HPLC(Waters Sunfire、C18−OBD、5μm、30×100mm、流速:40mL/分、溶離液:20分間でH2O中のCH3CNを20%から100%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製した。純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):410.4[M+H]+;tR(HPLC条件c):1.80分。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(650mg、2.86mmol)のTHF(30mL)溶液に、DCC(590mg、2.86mmol)を添加した。5分間の撹拌後、3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イルアミン(項目Cにおいて記載されている通り調製した。403mg、3.15mmol)を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から6:4)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):338.3[M+H]+;tR(UPLC条件g):1.10分。
(1R,3S,5R)−3−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(620mg、1.84mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、TFA(1.41mL、18.37mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(UPLC/MS):238.2[M+H]+;tR(UPLC条件g):0.53分。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(100mg、0.14mmol)、(3−カルバモイル−6−メチル−インダゾール−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載されている通り調製した。41.7mg、0.15mmol)、およびT3P(EtOAc中50%、0.123ml、0.210mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、DIPEA(0.07mL、0.42mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌して濃縮し、生成物を分取HPLC(Waters Sunfire C18 OBD、5μm、30×100mm、グラジエント:20分間でH2O中のCH3CNを5%から100%、流速40mL/分)によって精製した。MS(UPLC/MS):453.2[M+H]+;tR(HPLC条件c):1.63分。
(1R,3S,5R)−3−(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.15g、0.38mmol)のCH2Cl2(2.5mL)溶液に、TFA(0.29mL、3.82mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をMeOHに懸濁して濃縮し、真空下で乾燥すると表題化合物が黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS:293.0[M+H]+。
(3−カルバモイル−インダゾール−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載されている通り調製した。34.4mg、0.10mmol)のDMF(1mL)溶液に、(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(40mg、0.098mmol)、DIPEA(0.69mL、0.394mmol)、およびHBTU(44.8mg、0.118mmol)を連続して添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌して濃縮し、生成物を分取HPLC(Waters Sunfire C18−OBD、5μm、30×100mm、流速:40mL/分、溶離液:20分間でH2O中のCH3CNを5%から100%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製した。純粋なフラクションを合わせて、CH3CNを蒸発させ、得られた水溶液を凍結乾燥すると表題化合物がジアステレオ異性体の混合物として得られた。MS:494.0[M+H]+、492.1[M−H]−;tR(HPLC条件b):3.37/3.47分。
実施例37:(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド−Dia2
実施例38:(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2−フルオロ−シクロヘキサ−2−エンイル)−アミド
表題化合物は、(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミドの調製に関するスキームD4の工程Aにおいて記載されているプロトコルを使用し、(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステルおよび2−アミノ−シクロヘキサノン[22374−48−7]から調製した。MS:345.0[M+Na]+、323.0[M+H]+。
(1R,3S,5R)−3−(2−オキソ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.15g、3.57mmol)の氷冷CH2Cl2(30mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.55mL、11.8mmol)を滴下添加した。この反応混合物を5℃で15分間、次に室温で18時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性NaHCO3(10mL)によりクエンチした。層を分離して、有機層を乾燥(相分離器)して濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc66/33)によって精製すると、(1R,3S,5R)−3−(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(MS:367.0[M+Na]+、245.2[M−Boc]+)、および(1R,3S,5R)−3−(2−フルオロ−シクロヘキサ−2−エンイルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(MS:347.2[M+Na]+)の混合物が単離された。
(1R,3S,5R)−3−(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(1R,3S,5R)−3−(2−フルオロ−シクロヘキサ−2−エンイルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.9g、2.61mmol)のジオキサン(20mL)の混合物に、ジオキサン中4N HCl(6.53mL、26.1mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌して冷凍し、凍結乾燥すると、(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド塩酸塩(MS:245.1[M+H]+)、および(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2−フルオロ−シクロヘキサ−2−エンイル)−アミド塩酸塩(MS:225.1[M+H]+)の混合物が得られた。
実施例37:(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド−Dia2
実施例38:(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2−フルオロ−シクロヘキサ−2−エンイル)−アミド
DMF(10mL)中の(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド塩酸塩および(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2−フルオロ−シクロヘキサ−2−エンイル)−アミド塩酸塩(0.75g、2.09mmol)の混合物に、[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−酢酸(項目Aにおいて記載されている通り調製した。0.73mg、2.20mmol)、HBTU(1.19g、3.14mmol)、およびDIPEA(1.46mL、8.37mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この粗製反応混合物に、分取HPLC−マス(XBridge C18OBD、5μm、30×100、流速:45mL/分、溶離液:12分間でH2O中のCH3CNを5%から99%、CH3CNおよびH2Oは7.3mM NH3を含有)による精製を直接施すと、(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2−フルオロ−シクロヘキサ−2−エンイル)−アミド(MS:533.2[M+H]+;tR(HPLC条件f):3.27分)、および(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド(2種のジアステレオ異性体の混合物として)(MS:553.2[M+H]+;tR(HPLC条件f):3.33分)が得られた。キラル分取SFC(カラム:Chiralpak AS−H、250×30mm;溶離液:scCO2:MeOH83:17、流速80mL/分、圧力150bar)により、単一ジアステレオ異性体:(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド−Dia1:tR(SFC、Chiralpak AS−H、250×4.6mm、scCO2:MeOH75:25、流速:3mL/分、検出:UV215nm、圧力150bar):1.65分、および(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド−Dia2:tR(SFC、Chiralpak AS−H、250×4.6mm、scCO2:MeOH75:25、流速:3mL/分、検出:UV215nm、圧力:150bar):2.37分が得られた。
表題化合物は、(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミドの調製に関するスキームD4の工程Aにおいて記載されているプロトコルを使用し、(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステルおよび3−アミノ−1−トリフルオロメチル−シクロヘキサノールから調製すると、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10/0から0/10)による精製後に、(1R,3S,5R)−3−(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia mix1(TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc5/5)=0.26、MS:393.0[M+H]+)、および(1R,3S,5R)−3−(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia mix2(TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc5/5)=0.21、MS:393.0[M+H]+)が得られた。
Q−Tube中の(1R,3S,5R)−3−(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia mix1(84mg、0.214mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、酸化銀(119mg、0.514mmol)およびヨードメタン(0.201mL、3.21mmol)を添加した。この懸濁液を80℃で4時間撹拌した(50%転化率)。次に、ヨードメタン(0.201mL、3.21mmol)および酸化銀(119mg、0.514mmol)を再度添加し、この反応混合物を80℃で終夜撹拌した。この粗製反応混合物を濾過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10/0から4/6)により精製すると、表題化合物が得られた。MS:407.0[M+H]+。
(1R,3S,5R)−3−(3−メトキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia mix1(82mg、0.202mmol)のジオキサン(0.250mL)溶液に、HCl(ジオキサン中4N、0.6mL)を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮して乾燥すると表題化合物が得られた。MS:307.2[M+H]+。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3−メトキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド塩酸塩−Dia mix1(82mg、0.20mmol)、(3−カルバモイル−インダゾール−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載されている通り調製した。44.0mg、0.20mmol)、HOAT(31.5mg、0.23mmol)、およびDIPEA(0.105mL、0.60mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に、EDC(42.4mg、0.22mmol)を添加した。この反応混合物を室温で7時間撹拌し、H2Oおよび水性0.1N HClに注ぎ入れ、CH2Cl2(2×)により抽出した。合わせた抽出物を飽和水性Na2CO3により洗浄して乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮し、生成物を分取HPLC(Waters Sunfire C18 OBD、5μm、30×100mm、流速40mL/分、溶離液:20分間でH2O中のCH3CNを5%から100%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製した。純粋なフラクションを合わせて、飽和水性Na2CO3に注ぎ入れ、CH2Cl2(×2)により抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):508.2[M+H]+、552.2[M+HCOO]−;tR(HPLC条件f):3.64分。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(536mg、2.357mmol)、(1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩(項目Cにおいて記載されている通り調製した。480mg、2.357mmol)、およびHBTU(1073mg、2.83mmol)のDMF(10mL)溶液に、DIPEA(1.24mL、7.07mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10/0から5/5)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):277.0[M−Boc]+、399.0[M+Na]+;tR(HPLC条件d):3.62分。
(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(768mg、2.04mmol)に、ジオキサン中4N HCl(20mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌して濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。MS(LC/MS):277.0[M+H]+。
(3−カルバモイル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−酢酸トリフルオロ酢酸塩(項目Aにおいて記載されている通り調製した。30mg、0.09mmol)、(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド塩酸塩(28.1mg、0.09mmol)、およびHBTU(40.9mg、0.108mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(0.047mL、0.269mmol)を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、生成物を分取HPLC(XBridge C18OBD、5μm、30×100mm、流速:45mL/分、溶離液:12分間でH2O中のCH3CNを5%から100%、CH3CNおよびH2Oは7.3mM NH3を含有)により精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):479.0[M+H]+、501.1[M+Na]+;tR(HPLC条件b):3.49分。
(1R,3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(項目Bにおいて記載されている通り調製した。150mg、0.583mmol)、3,3−ジメチルシクロヘキサンアミン(95mg、0.583mmol)、およびHBTU(332mg、0.875mmol)のCH2Cl2(1.9mL)溶液に、DIPEA(305μL、1.75mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcに希釈して、水性1N HClおよび水性5%NaHCO3により連続して洗浄した。有機層を乾燥(相分離器)して濃縮し、生成物を分取HPLC(XBridge C18OBD、5μm、30×100、溶離液:12分間でH2O中のCH3CNを20%から100%、CH3CNおよびH2Oは7.3mM NH3を含有)により精製した。純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):367.1[M+H]+、411.2[M+HCOO]−。
(1R,3S,5S)−3−(3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(75mg、0.205mmol)のジオキサン(682μL)溶液に、ジオキサン中4N HCl(256μL、1.02mmol)を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌して凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):267.1[M+H]+。
(3−カルバモイル−インダゾール−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載されている通り調製した。99mg、0.45mmol)、(1R,3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド塩酸塩(65mg、0.215mmol)、およびHBTU(179mg、0.472mmol)のDMF(715μL)溶液に、DIPEA(112μL、0.644mmol)を添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌し、水性5%NaHCO3に注ぎ入れ、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥、濾過して、濃縮した。残留物をH2O/THF(1/1、715μL)に溶解し、LiOH・H2O(45.0mg、1.07mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、生成物を分取HPLC(XBridge C18OBD、5μm、30×100、溶離液:12分間でH2O中のCH3CNを5%から100%、CH3CNおよびH2Oは7.3mM NH3を含有)により精製した。純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):468.1[M+H]+、512.2[M+HCOO]−;tR(HPLC条件d):3.06分。
(1R,3S,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(220mg、0.968mmol)、3−アミノ−1−メチルシクロヘキサノール(塩酸塩)−ジアステレオマー1(スキームC11において記載されている通り調製した。160mg、0.968mmol)、およびDIPEA(0.51mL、2.90mmol)のDMF(5mL)溶液に、プロピルホスホン酸無水物(DMF中50%、0.34mL、1.16mmol)を添加した。この反応混合物を23℃で終夜撹拌し、次に、H2O(100mL)によりクエンチして、tert−ブチルメチルエーテル(x3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(Merck EVF D17、Si60 15×40μm、40g;グラジエント:c−ヘキサン/EtOAc95/05から70/30)によって精製すると、表題化合物が2種のジアステレオ異性体(diastereosiomer)の混合物として得られた。MS(UPLC/MS):339.3[M+H]+;tR(HPLC条件h):0.82分。
(1R,3S,5R)−tert−ブチル3−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシルカルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート(301mg、0.89mmol)のジオキサン(4mL)溶液に、HCl(ジオキサン中4N、2.22mL、8.89mmol)を添加し、窒素下、得られた無色溶液を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して乾燥すると、粗製表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく続く工程に使用した。MS(UPLC/MS):239.2[M+H]+;tR(HPLC条件h):0.37分。
窒素雰囲気下、(1R,3S,5R)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド(塩酸塩)(258mg、0.939mmol)、2−(3−カルバモイル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸(206mg、0.939mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.132g、0.972mmol)、およびDIPEA(0.443mL、2.54mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液に、EDC(0.178g、0.930mmol)を23℃で添加し、この反応混合物を23℃で2日間撹拌した。反応混合物をH2Oによりクエンチし、水性HCl(0.1N)により酸性にして、CH2Cl2(×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2CO3水溶液により洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Nucleosil C18 100−10、5μm、40×250mm、溶離液:20分間で5%MeCN/95%H2Oから100%CH3CN、CH3CNおよびH2Oは両方ともTFA0.1%を含有、流速:40mL/分)によって精製すると、表題化合物が2種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。MS(UPLC/MS):440.3[M+H]+;tR(HPLC条件f):2.23分。
方法1:
(1R,3S,5R)−3−[(1S,3R)、および(1S,3S)、および(1R,3R)、および(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、500×50mm;溶離液:ヘプタン:1−プロパノール75:25、流速:11mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−3−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:1−プロパノール85:15、流速:1.1mL/分、検出:UV220nm):6.64分、(1R,3S,5R)−3−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:1−プロパノール85:15、流速:1.1mL/分、検出:UV220nm):8.55分、(1R,3S,5R)−3−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia3:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:1−プロパノール85:15、流速:1.1mL/分、検出:UV220nm):9.93分、および(1R,3S,5R)−3−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia4:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:1−プロパノール85:15、流速:1.1mL/分、検出:UV220nm):11.91分が得られた。
(1R,3S,5R)−3−((S)および(R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AS、20um、500×50mm;溶離液:ヘプタン:1−プロパノール90:10、流速:40mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:tR(Chiralpak AS−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:1−プロパノール90:10、流速:0.5mL/分、検出:UV220nm):8.05分および(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:tR(Chiralpak AS−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:1−プロパノール90:10、流速:0.5mL/分、検出:UV220nm):8.70分が得られた。
(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)、および(1S,3R)、および(1R,3S)、および(1S,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から4:6)により分離すると、2種のtrans−ジアステレオ異性体(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルと(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル:TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc7/3)=0.31とを含有している混合物(Mix−TRANS)、および2種のcis−ジアステレオ異性体(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルと(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル:TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc7/3)=0.22とを含有している混合物(Mix−CIS)が得られた。
(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)、および(1S,3R)、および(1R,3S)、および(1S,3S)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(GOLD column、c−ヘキサン/EtOAc10:0から6:4)により分離すると、2種のtrans−ジアステレオ異性体(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルと(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(HPLC条件b):4.94分とを含有している混合物(Mix−TRANS)、および2種のcis−ジアステレオ異性体(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルと(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(HPLC条件b):4.82分とを含有している混合物(Mix−CIS)が得られた。
(2S,4R)−2−((S)および(R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA、20um、3×(106×50mm);溶離液:ヘプタン:TBME:CH3CN60:40:10、流速:60mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(2S,4R)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:tR(Chiralpak IA、5um、250×4.6mm、ヘプタン:TBME:CH3CN40:50:10、流速:1mL/分、検出:UV210nm):6.43分および(2S,4R)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:tR(Chiralpak IA、5um、250×4.6mm、ヘプタン:TBME:CH3CN40:50:10、流速:1mL/分、検出:UV210nm):8.11分が得られた。
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)および(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、393×76.5mm;溶離液:EtOH100、流速:60mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)または(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、EtOH100、流速:0.7mL/分、検出:UV210nm):13.49分、および1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)、または(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、EtOH100、流速:0.7mL/分、検出:UV210nm):15.50分が得られた。
(1R,3S,5R)−3−((S)および(R)−3,3−ジメチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、393×76.5mm;溶離液:ヘプタン:EtOH85:15、流速:60mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−3−((S)または(R)−3,3−ジメチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH90:10、流速:1mL/分、検出:UV210nm):5.16分、および(1R,3S,5R)−3−((S)または(R)−3,3−ジメチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH90:10、流速:1mL/分、検出:UV210nm):6.84分が得られた。
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)および(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA、20um、3×(106×50mm);溶離液:ヘプタン:EtOH:MeOH60:20:20、流速:60mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)または(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド−Dia1:tR(Chiralpak IA、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH60:20:20、流速:0.7mL/分、検出:UV210nm):11.28分、および1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)または(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド−Dia2:tR(Chiralpak IA、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH60:20:20、流速:0.7mL/分、検出:UV210nm):13.71分が得られた。
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)、および(1R,3R)、および(1S,3S)、および(1R,3S)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、500×50mm;溶離液:ヘプタン:i−PrOH:MeOH70:15:15、流速:60mL/分、次にカラム:Chiralpak Adi+Chiralpak AD−H、2×250+2×250mm;溶離液:ヘプタン:i−PrOH75:25、流速:9mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia1:tR(HPLC条件d):3.03分、1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia2:tR(Kromasyl 3−amycoat、3um、150×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH75:25、流速:0.7mL/分、検出:UV206nm):10.52分、1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia3:tR(Kromasyl 3−amycoat、3um、150×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH75:25、流速:0.7mL/分、検出:UV206nm):11.50分、および1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia4:tR(Kromasyl 3−amycoat、3um、150×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH75:25、流速:0.7mL/分、検出:UV206nm):12.24分が得られた。
1−{2−[(2S,3S,4S)−2−((S)および(R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取SFC(カラム:Chiralpak OD、20um、250×30mm;溶離液:scCO2:i−PrOH65:35、流速:100mL/分、圧力:150bar)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−[(2S,3S,4S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia1:tR(SFC、Chiralpak OD−H、5um、250×4.6mm、scCO2:i−PrOH65:35、流速:3mL/分、検出:UV210nm、圧力:150bar):3.37分、および1−{2−[(2S,3S,4S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia2:tR(SFC、Chiralpak OD−H、5um、250×4.6mm、scCO2:i−PrOH65:35、流速:3mL/分、検出:UV210nm、圧力:150bar):4.45分が得られた。
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((S)および(R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取SFC(カラム:Chiralpak AD−H、250×30mm;溶離液:scCO2:EtOH50:50、流速:100mL/分、圧力:150bar)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド−Dia1:tR(SFC、Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、scCO2:EtOH60:40、流速:3mL/分、検出:UV215nm、圧力:150bar):3.23分、および1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド−Dia2:tR(SFC、Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、scCO2:EtOH60:40、流速:3mL/分、検出:UV215nm、圧力:150bar):5.87分が得られた。
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((S)および(R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC、20um、3×SMB100×50mm;溶離液:ヘプタン:EtOH70:30、流速:60mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia1:tR(Chiralpak IC、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH70:30、流速:1mL/分、検出:UV210nm):12.45分、および1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia2:tR(Chiralpak IC、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH70:30、流速:1mL/分、検出:UV210nm):15.57分が得られた。
(1R,3S,5R)−3−((S)および(R)−3,3−ジクロロ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc4:1)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジクロロ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc1:1)=0.33、および(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジクロロ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc1:1)=0.37が得られた。
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((S)および(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取SFC(カラム:Chiralcel IA、20um、250×30mm;溶離液:scCO2:i−PrOH:IPA50:50:0.5、流速:80mL/分、圧力:150bar)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((S)または(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia1:tR(SFC、Chiralcel IA、5um、250×4.6mm、scCO2:i−PrOH:IPA50:50:0.5、流速:3mL/分、検出:UV215nm、圧力:150bar):3.65分、および1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((S)または(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia2:tR(SFC、Chiralcel IA、5um、250×4.6mm、scCO2:i−PrOH:IPA50:50:0.5、流速:3mL/分、検出:UV215nm、圧力:150bar):5.46分が得られた。
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,5S)および(1R,5R)−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA、5um、250×20mm;溶離液:ヘプタン:EtOH:MeOH80:10:10、流速:12mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,5S)−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド:tR(Chiralpak IA、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH80:10:10、流速:1mL/分、検出:UV220nm):9.61分、および1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,5R)−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド:tR(Chiralpak IA、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH80:10:10、流速:1mL/分、検出:UV220nm):14.21分が得られた。
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,5S)および(1R,5R)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA、5um、250×20mm;溶離液:ヘプタン:EtOH:MeOH70:15:15、流速:12mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,5S)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド:tR(Chiralpak IA、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH75:15:15、流速:1mL/分、検出:UV220nm):7.56分、および1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,5R)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド:tR(Chiralpak IA、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH75:15:15、流速:1mL/分、検出:UV220nm):9.37分が得られた。
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((R)および(S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取SFC(カラム:Chiralpak AD−H、5um、250×30mm;溶離液:scCO2:i−PrOH60:40、流速:130mL/分、圧力:150bar)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia1:tR(SFC、Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、scCO2:i−PrOH55:45、流速:3mL/分、圧力:150bar、検出:UV210nm):2.35分、および1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia2:tR(SFC、Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、scCO2:i−PrOH55:45、流速:3mL/分、圧力:150bar、検出:UV210nm):3.37分が得られた。
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(S)および(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミドの混合物は、キラル分取SFC(カラム:Chiralpak AD−H、20um、250×30mm;溶離液:scCO2:EtOH60:40、流速:80mL/分、圧力:150bar)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(S)または(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミド−Dia1:tR(SFC、Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、scCO2:EtOH60:40、流速:3mL/分、圧力:150bar、検出:UV215nm):6.71分および(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(S)または(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミド−Dia2:tR(SFC、Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、scCO2:EtOH60:40、流速:3mL/分、圧力:150bar、検出:UV215nm):9.01分が得られた。
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)および(R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミドの混合物は、キラル分取SFC(カラム:Chiralcel AD−H、5um、250×30mm;溶離液:scCO2:i−PrOH80:20、流速:80mL/分、圧力:150bar)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド−Dia1:tR(SFC、Chiralcel AD−H、5um、250×4.6mm、scCO2:i−PrOH80:20、流速:3mL/分、圧力:150bar:検出:UV215nm):1.94分および(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド−Dia2:tR(SFC、Chiralcel AD−H、5um、250×4.6mm、scCO2:i−PrOH80:20、流速:3mL/分、圧力:150bar、検出:UV215nm):2.49分が得られた。
(1R,3S,5S)−3−((1S,3R)、および(1R,3R)、および(1S,3S)、および(1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD−H、20um、500×50mm;溶離液:ヘプタン:i−PrOH90:10、次にChiralpak AD、20um、500×50mm;溶離液:ヘプタン:EtOH95:5、次にEtOH:MeOH50:50、流速:90mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、((1R,3S,5S)−3−(3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH90:10、流速:1mL/分、検出:UV210nm):19.61分、(1R,3S,5S)−3−(3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH90:10、流速:1mL/分、検出:UV210nm):17.03分、((1R,3S,5S)−3−(3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia3:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH90:10、流速:1mL/分、検出:UV210nm):6.12分および(1R,3S,5S)−3−(3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia4:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH90:10、流速:1mL/分、検出:UV210nm):8.3分が得られた。
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)および(S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミドの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、500×50mm;溶離液:ヘプタン:EtOH50:50(流速:110mL/分)、33分後にEtOH100(流速:80mL/分))により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、EtOH100%、流速:0.6mL/分、検出:UV215nm):16.44分、および(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6mm、EtOH100%、流速:0.6mL/分、検出:UV215nm):22.69分が得られた。
(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)−N−((1R,5R)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミドおよび(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)−N−((1S,5S)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミドの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm、250×20mm;ヘプタン/EtOH70:30、流速:16mL/分;検出UV210nm)により分離した。表題化合物を含有している2つの分離済みフラクションを溶媒蒸発させて乾燥し、次に別々にCH3CNおよび水に溶解し、冷凍乾燥して凍結乾燥すると、(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)−N−((1S,5S)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド:tR(Chiralpak IC、5μm、250×4.6mm、ヘプタン/EtOH70:30、流速1mL/分):7.02分および(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)−N−((1R,5R)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド:tR(Chiralpak IC、5μm、250×4.6mm、ヘプタン/EtOH70:30、流速1mL/分):9.91分が得られた。
1−(2−((1R,3S,5R)−3−(((1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドおよび1−(2−((1R,3S,5R)−3−(((1S,3R)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドの混合物を、キラル分取HPLC(Chiralpak IC、20μm、37.3×7.65cm;ヘプタン/CH2Cl2/MeOH60:25:15、流速:110mL/分、検出UV300nm)によって分離した。表題化合物を含有している2つの分離済みフラクションを溶媒蒸発させて乾燥し、次に別々にCH3CNおよび水に溶解し、冷凍乾燥して凍結乾燥すると、1−(2−((1R,3S,5R)−3−(((1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド:tR(Chiralpak IC、20μm、250×4.6mm、ヘプタン/CH2Cl2/MeOH60/25/15、流速1mL/分):10.64分および1−(2−((1R,3S,5R)−3−(((1S,3R)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド:tR(Chiralpak IC、20μm、250×4.6mm、ヘプタン/CH2Cl2/MeOH60/25/15、流速1mL/分):13.52分が得られた。
実施例1:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 9.13 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 5.96 (d, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 3.97 - 4.11 (m, 2 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 1 H), 1.51 - 1.69 (m, 2 H), 0.96 - 1.09 (m, 6 H), 0.88 - 0.96 (m, 1 H), 0.71 - 0.78 (m, 1 H)
実施例21:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.47 - 8.52 (m, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.41 (br. s., 2 H), 7.27 (t, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 4.08 (t, 1 H), 3.75 - 3.81 (m, 2 H), 3.14 - 3.27 (m, 4 H), 2.26 (dd, 1 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 1.82 - 1.89 (m, 1 H), 1.60 - 1.79 (m, 3 H), 1.04 - 1.29 (m, 4 H), 0.80 - 0.88 (m, 1 H), 0.50 (m, 1 H)
実施例32:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.20 (d, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 4.73 (br. s., 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 1 H), 3.78 - 3.88 (m, 1 H), 3.74 (br. s., 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.17 - 2.28 (m, 1 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 1.53 - 1.67 (m, 5 H), 1.19 - 1.31 (m, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H), 0.72 - 0.77 (m, 1 H)
実施例35:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 9.14 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.74 - 7.88 (m, 1 H), 7.53 (br. s., 1 H), 5.93 (d, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 4.27 - 4.37 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 1.80 - 1.88 (m, 1 H), 1.56 - 1.70 (m, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 1.26 - 1.38 (m, 3 H), 0.93 - 1.06 (m, 1 H), 0.66 - 0.79 (m, 1 H)
実施例36:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.85 (d, 2 H), 7.93 (d, 1 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.48 (t, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.31 (dd, 1 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.19 - 2.24 (m, 1 H), 1.96 - 2.13 (m, 3 H), 1.73 - 1.91 (m, 2 H), 1.55 - 1.70 (m, 3 H), 1.29 - 1.44 (m, 3 H), 0.95 - 1.04 (m, 1 H), 0.69 - 0.76 (m, 1 H)
実施例37:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.85 (d, 2 H), 7.82 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 5.84 (d, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.97 - 4.13 (m, 1 H), 3.73 (t, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 1.97 - 2.13 (m, 2 H), 1.59 - 1.89 (m, 5 H), 1.32 - 1.53 (m, 3 H), 0.96 - 1.03 (m, 1 H), 0.73 - 0.79 (m, 1 H)
実施例43:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.20 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.43 - 7.58 (m, 2 H), 7.37 (t, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 4.15 - 4.21 (m, 1 H), 3.71 - 3.83 (m, 2 H), 3.44 - 3.49 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 2.06 - 2.26 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 1 H), 1.75 (d, 1 H), 1.60 (t, 2 H), 1.41 - 1.53 (m, 2 H), 1.27 - 1.41 (m, 2 H), 1.12 - 1.25 (m, 1 H), 1.01 (m, 1 H), 0.71 - 0.77 (m, 1 H)
実施例45:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.20 (d, 1 H), 7.60 - 7.74 (m, 2 H), 7.49 (t, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 3.48 - 3.60 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.18 - 2.27 (m, 1 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.01 (d, 1 H), 1.81 - 1.95 (m, 2 H), 1.55 - 1.71 (m, 2 H), 1.12 - 1.27 (m, 1 H), 0.95 - 1.11 (m, 4 H), 0.73 - 0.78 (m, 1 H)
実施例46:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.19 (d, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 3 H), 7.36 - 7.48 (m, 2 H), 7.28 (t, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 5.45 (d, 1 H), 4.14 (dd, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 2.22 (dd, 1 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.01 (d, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 2 H), 1.57 - 1.71 (m, 2 H), 1.12 - 1.22 (m, 1 H), 0.94 - 1.10 (m, 4 H), 0.69 (m, 1 H)
実施例47:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.18 (d, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.37 (bs., 1 H), 7.27 (t, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 2.01 - 2.23 (m, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 1.65 (d, 2 H), 1.57 (d, 2 H), 1.39 (m, 1 H), 1.13 - 1.29 (m, 2 H), 0.95 - 1.04 (m, 2 H), 0.84 (d, 3 H), 0.69 - 0.81 (m, 2 H)
実施例49:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.18 (d, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 3 H), 7.42 (m, 1 H), 7.37 (bs., 1 H), 7.26 (t, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.44 (d, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 2.00 - 2.15 (m, 1 H), 1.68 - 1.91 (m, 5 H), 1.21 - 1.40 (m, 1 H), 1.02 - 1.21 (m, 3 H), 0.94 - 1.02 (m, 1 H), 0.68 (m, 1 H)
実施例55:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 9.13 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.84 (bs., 1 H), 7.44 - 7.59 (m, 2 H), 5.90 (d, 1 H), 5.57 (d, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.51 - 3.75 (m, 2 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 1.96 - 2.13 (m, 1 H), 1.76 - 1.91 (m, 1 H), 1.67 (d, 1 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.18 - 1.46 (m, 3 H), 0.81 - 1.10 (m, 11 H), 0.72 (m, 1 H)
実施例56:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 9.12 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.85 (bs., 1 H), 7.45 - 7.60 (m, 2 H), 5.90 (d, 1 H), 5.59 (d, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.52 - 3.81 (m, 2 H), 2.20 (dd, 1 H), 1.93 - 2.14 (m, 1 H), 1.75 - 1.93 (m, 1 H), 1.67 (d, 1 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.18 - 1.46 (m, 3 H), 0.81 - 1.09 (m, 11 H), 0.58 - 0.77 (m, 1 H)
実施例69:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.85 (d, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.19 (dd, 1 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 1.71 - 1.88 (m, 2 H), 1.53 - 1.67 (m, 2 H), 1.28 - 1.53 (m, 5 H), 1.12 - 1.24 (m, 1 H), 0.95 - 1.03 (m, 1 H), 0.69 - 0.76 (m, 1 H)
実施例73:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 9.15 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 7.85 (bs., 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 2 H), 5.92 (d, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 4.16 (dd, 1 H), 3.71 (t, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 2.16 - 2.27 (m, 1 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 1.57 - 1.80 (m, 4 H), 1.19 (m, 4 H), 0.94 - 1.09 (m, 2 H), 0.68 - 0.90 (m, 6 H)
実施例74:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.18 (d, 1H), 7.71-7.60 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 5H), 1.47 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 1H), 0.99 (m, 1H), 0.67 (m, 1H)
実施例99:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.85 (d, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.99 - 4.16 (m, 2 H), 3.69 - 3.87 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.05 - 2.24 (m, 2 H), 1.79 - 1.92 (m, 4 H), 1.48 - 1.58 (m, 2 H), 1.23 - 1.37 (m, 1 H), 0.95 - 1.02 (m, 1 H), 0.71 - 0.76 (m, 1 H)
実施例100:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.85 (d, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 3.99 - 4.17 (m, 2 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.05 - 2.24 (m, 2 H), 1.79 - 1.92 (m, 4 H), 1.45 - 1.59 (m, 2 H), 1.28 - 1.38 (m, 1 H), 0.95 - 1.03 (m, 1 H), 0.71 - 0.77 (m, 1 H)
実施例101:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.85 (d, 2 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.06 - 2.24 (m, 3 H), 1.58 - 1.88 (m, 4 H), 1.34 - 1.49 (m, 2 H), 0.93 - 1.04 (m, 1 H), 0.75 (td, 1 H)
実施例102:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.85 (d, 2 H), 7.60 - 7.71 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.89 - 4.01 (m, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.04 - 2.24 (m, 3 H), 1.57 - 1.88 (m, 4 H), 1.32 - 1.51 (m, 2 H), 0.95 - 1.04 (m, 1 H), 0.72 - 0.77 (m, 1 H)
実施例123:1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6)δppm : 8.40 (d, 1 H), 7.31 - 7.51 (m, 3 H), 5.39 (d, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 1.64 - 2.09 (m, 6 H), 1.14 - 1.27 (m, 6 H), 0.95 - 1.12 (m, 1 H), 0.77 - 0.94 (m, 1 H), 0.62 (m, 1 H)l.
実施例126:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : ジアステレオ異性体2種の混合物: 8.20 (d, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 3 H), 7.35 - 7.47 (m, 2 H), 7.28 (t, 1 H), 5.80 (d, 0.5 H), 5.75 (d, 0.5 H), 5.48 (d, 0.5 H), 5.43 (d, 0.5 H), 4.15 (m, 1 H), 3.7 (bs, 2 H), 3.12 (s, 1.5 H), 3.09 (s, 1.5 H), 2.11 - 2.22 (m, 2 H), 1.85 (bs, 1 H), 1.15 - 1.66 (m, 8 H), 1.10 (s, 3 H), 1.01 (m, 1 H), 0.70 (m, 1 H).
相対立体化学は、NMR−ROESY実験に基づいて仮帰属した。
実施例127:1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm : 8.19 (d, 1 H) 7.60 - 7.73 (m, 2 H), 7.42 - 7.53 (m, 2 H), 7.37 (br. s., 1 H), 7.28 (t, 1 H), 5.71 - 5.79 (m, 1 H), 5.45 (d, 1 H), 4.50 (t,1 H), 4.14 (dd, 1 H), 3.64 - 3.74 (m, 2 H), 3.04 (d, 2 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.10 (dd, 1 H), 1.83 (dd, 1 H), 1.67 (d, 1 H), 1.51 - 1.58 (m, 1 H), 1.41 (d, 1 H), 1.23 - 1.34 (m, 2 H), 1.06 - 1.20 (m, 2 H), 0.93 - 1.04 (m, 2 H), 0.78 - 0.90 (m, 3 H), 0.64 - 0.71 (m, 1 H)
[1] 式(I)による化合物、またはその塩
Aは、
Z 1 は、C(R 1 )またはNであり、
Z 2 は、C(R 2 )またはNであり、
Z 3 は、C(R 3 )またはNであり、Z 1 、Z 2 、またはZ 3 の少なくとも1つはNではなく、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC〜C 6 アルキル、ハロC〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、CO 2 H、およびC(O)NR A R B からなる群から選択され、
R 2 およびR 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NR C R D 、シアノ、CO 2 H、CONR A R B 、SO 2 C 1 〜C 6 アルキル、およびSO 2 NH 2 、SO 2 NR A R B 、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、−C(NR A )NR C R D 、C 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC 1 〜C 6 アルコキシ、C 2 〜C 6 アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 4 ハロアルコキシ、CO 2 H、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C(O)NR A R B 、NR C R D 、場合により置換されているフェニル、4〜7個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有する複素環、5個または6個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個または3個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される最大4つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、およびCO 2 Hから選択され、
R 4 は、水素、ハロゲン、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 5 は、C 1 〜C 4 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、ハロC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 4 アルキル、アミノ、メチルアミノである)
から選択される基であり、
X 1 は、CR 9 R 22 または硫黄であり、
X 2 は、CR 7 R 8 、酸素、硫黄、N(H)、またはN(C 1 〜C 6 アルキル)であり、X 1 およびX 2 の少なくとも1つは炭素であるか、または
X 1 およびX 2 は、組み合わされて、式−C(R 7 )=C(H)−または−C(R 7 )=C(C 1 〜C 4 アルキル)−であるオレフィンを形成し、C(R 7 )はX 3 に結合しており、
X 3 は、(CR 6 R 21 ) q またはN(H)であり、qは0、1または2であり、X 1 またはX 2 の一方が硫黄であるか、またはX 2 が酸素の場合、X 3 はCR 6 R 21 または(CR 6 R 21 ) 2 であり、
X 2 およびX 3 は、一緒になって、−N=C(H)−または−N=C(C 1 〜C 4 アルキル)−であり、C(H)またはC(C 1 〜C 4 アルキル)は、X 1 に結合しており、
R 6 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 7 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 ハロアルコキシであり、
R 8 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、COOH、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、NR A R B 、N(H)C(O)C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、またはNR A R B 、N(H)C(O)HもしくはN(H)C(O)(C 1 〜C 4 アルキル)により置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 9 は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC 1 〜C 6 アルコキシ、NR A R B 、N(H)C(O)C 1 〜C 6 アルキル、N(H)C(O)OC 1 〜C 6 アルキル、およびOC(O)NR C R D からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルの置換基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、およびNR A R B からなる群から出現する毎に独立して選択される0、1つまたは2つの基により置換されていてもよく、
R 20 は、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 21 は、水素、フェニルおよびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびNHC(O)C 1 〜C 6 アルキルにより置換されており、
R 22 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
CR 7 R 8 は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、0、1つもしくは2つの置換基により置換されている3〜6員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
R 7 およびR 8 は、一緒になって、環外のメチリデン(=CH 2 )を形成し、
R 7 およびR 22 、またはR 8 およびR 9 は一緒になって、エポキシド環または3〜6員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシカルボニル、CO 2 H、およびNR A R B により置換されているC 1 〜C 4 アルキルからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
R 6 およびR 7 、またはR 8 およびR 21 は一緒になって、3員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシカルボニル、CO 2 H、およびNR A R B により置換されているC 1 〜C 4 アルキルからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
R 20 およびR 22 は一緒になって、3員の縮合炭素環式環系を形成し、
R 9 およびR 21 は一緒になって、1〜3個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
R 7 およびR 20 は一緒になって、1〜3個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
Zは、NまたはCR 16 であり、
W 1 は、結合またはCR 17 R 18 であり、
W 2 は、結合またはCH 2 であり、
W 3 は、CR 12 R 13 であるか、またはW 3 は、(a)W 1 とW 2 のどちらも結合ではなく、かつmが1である場合、もしくは(b)W 1 が結合であり、W 2 がCH 2 であり、かつmが2である場合、酸素であり、
R 10 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、ハロC 1 〜C 4 アルキル、ハロC 1 〜C 4 アルコキシ、CO 2 C 1 〜C 4 アルキル、およびC(O)NH 2 からなる群から選択され、
R 11 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、ハロC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群から選択されるか、
あるいはCR 10 R 11 は一緒になって、3〜6個の環炭素原子を有するスピロ環式炭素環、または3〜6個の環原子、およびN、OまたはSから選択される1個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式複素環を形成し、
R 12 およびR 13 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R 14 およびR 15 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、ハロゲン、ハロC 1 〜C 4 アルキル、およびヒドロキシから独立して選択され、
R 16 は、水素;フルオロ、ヒドロキシ、またはメトキシにより場合により置換されているC 1 〜C 4 アルキルであり、
R 17 は、水素またはフルオロであり、
R 18 は、水素またはフルオロであるか、または
CR 17 R 18 −CR 10 R 11 は一緒になって、式−C(R 18 )=C(R 11 )−であるビニル基を形成し、
R A およびR B は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、またはヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R C およびR D は、水素、およびC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはNR C R D は一緒になって、4〜7個の環原子および0個または1個の追加の環原子N、OまたはSを有する複素環を形成し、この複素環は、C 1 〜C 4 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルコキシからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
mは、0、1、または2である]。
[2]
式(II)による化合物、またはその塩
Aは、
Z 2 は、C(R 2 )またはNであり、
Z 3 は、C(R 3 )またはNであり、Z 1 、Z 2 、またはZ 3 の少なくとも1つはNではなく、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC〜C 6 アルキル、ハロC〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、CO 2 H、およびC(O)NR A R B からなる群から選択され、
R 2 およびR 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NR C R D 、シアノ、CO 2 H、CONR A R B 、SO 2 C 1 〜C 6 アルキル、およびSO 2 NH 2 、SO 2 NR A R B 、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、−C(NR A )NR C R D 、C 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC 1 〜C 6 アルコキシ、C 2 〜C 6 アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 4 ハロアルコキシ、CO 2 H、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C(O)NR A R B 、NR C R D 、場合により置換されているフェニル、4〜7個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有する複素環、5個または6個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個または3個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される最大4つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、およびCO 2 Hから選択され、
R 4 は、水素、ハロゲン、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 5 は、C 1 〜C 4 アルキル、ハロC〜C 4 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 4 アルキル、アミノ、およびメチルアミノである)
から選択される基であり、
R 6 は、水素であり、
R 7 は、水素またはフルオロであり、
R 8 は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
R 9 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはメトキシであるか、または
R 6 およびR 7 は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
R 8 およびR 9 は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Zは、NまたはCR 16 であり、
W 1 は、結合またはCR 17 R 18 であり、
W 2 は、結合またはCH 2 であり、
R 10 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、ハロC 1 〜C 4 アルキル、ハロC 1 〜C 4 アルコキシ、CO 2 C 1 〜C 4 アルキル、およびC(O)NH 2 からなる群から選択され、
R 11 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、ハロC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群から選択されるか、
あるいはCR 10 R 11 は一緒になって、3〜6個の環炭素原子を有するスピロ環式炭素環、または3〜6個の環原子、およびN、OもしくはSから選択される1個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式複素環を形成し、
R 12 およびR 13 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R 14 およびR 15 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、ハロゲン、ハロC 1 〜C 4 アルキル、およびヒドロキシから独立して選択され、
R 16 は、水素;フルオロ、ヒドロキシ、またはメトキシにより場合により置換されているC 1 〜C 4 アルキルであり、
R 17 は、水素またはフルオロであり、
R 18 は、水素またはフルオロであるか、または
CR 17 R 18 −CR 10 R 11 は一緒になって、式−C(R 18 )=C(R 11 )−であるビニル基を形成し、
R A およびR B は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、またはヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R C およびR D は、水素、およびC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはNR C R D は一緒になって、4〜7個の環原子および0個または1個の追加の環原子N、OまたはSを有する複素環を形成し、この複素環は、C 1 〜C 4 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルコキシからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
mは、0、1、または2である]。
[3]
式(III)または(IV)
[4]
Z 1 、Z 2 およびZ 3 の少なくとも2つがNではない、[1]から[3]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[5]
R 4 が水素である、[1]から[4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[6]
Z 1 がNまたはCR 1 であり、Z 2 がNまたはCR 2 であり(この際Z 1 およびZ 2 の少なくとも1つはNではない)、
Z 3 がCR 3 であり、
R 1 が、水素、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 アルキルであり、
R 2 が、水素、ハロゲン、CO 2 H、C 1 〜C 4 アルキル、およびC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から選択され、
R 3 が、水素、ハロゲン、CO 2 H、C 1 〜C 4 アルキル、およびC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から選択され、このアルコキシは、ピリジルまたはピリミジニルにより場合により置換されており、
R 4 が、水素であり、
R 5 が、アミノまたはC 1 〜C 4 アルキルである、
[1]から[5]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[7]
R 6 およびR 7 が一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
R 8 が水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
R 9 が水素である、
[1]から[6]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[8]
R 6 およびR 7 が、水素であり、
R 8 およびR 9 が一緒になって、シクロプロパン環を形成する、
[1]から[6]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[9]
R 6 およびR 8 が水素であり、
R 7 がフルオロであり、
R 9 が水素またはメトキシである、
[1]から[6]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[10]
W 1 がCH 2 であり、W 2 が結合またはCH 2 である、[1]から[9]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[11]
R 10 が、水素、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、ハロゲン、およびハロC 1 〜C 4 アルキルからなる群から選択され、
R 11 が、水素、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択されるか、
または、CR 10 R 11 が一緒になって、スピロ環式シクロプロピルを形成し、
R 12 およびR 13 が、水素であり、
R 14 およびR 15 が、水素、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 アルキル、およびC 1 〜C 4 アルコキシから独立して選択される、
[1]から[10]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[12]
ZがNである、[1]から[11]のいずれかに記載の化合物。
[13]
ZがCHである、[1]から[11]のいずれかに記載の化合物。
[14]
式(V)または(VI)
Z 1 は、CHまたはNであり、
Z 2 は、CR 2 またはNであり、
R 2 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、またはハロゲンであり、
R 3 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、またはピリミジニルメトキシであり、
R 5 は、メチルまたはアミノであり、
R 8 は、水素またはヒドロキシメチルであり、
R 10 は、C 1 〜C 4 アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、
R 11 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、またはメトキシであるか、または
R 10 およびR 11 は一緒になって、スピロシクロプロピルを形成し、
R 14 は、水素、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 アルキル、またはメトキシであり、
R 17 は、水素であるか、または、
CHR 17 CR 10 R 11 は一緒になって、式CH=CR 11 であるビニル基を形成する)
によって表される、[1]から[11]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[15]
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フルオロ−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3,5−トリメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3,5,5−テトラメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−カルバモイル−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3R)−3−({(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル}−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル;
(1R,3S)−3−({(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−シクロヘキシルアミド;
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−(S)−シクロヘキサ−2−エニルアミド;
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1S,3R)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1S,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1R,3R)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1S,3R)−3−エチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド];
(2S,4R)−4−フルオロ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]2−[((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド];
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−6−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(trans−3−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−(trans−3−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2−フルオロ−シクロヘキサ−2−エニル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メトキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メトキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−メチル−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3,3−ジフルオロ−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−6−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
6−クロロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−7−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(5−アセチル−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−7−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メチル−シクロヘキサ−2−エニルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,3S,4S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,3S,4S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジクロロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジクロロ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,5S)−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,5R)−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(cis−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,5S)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,5R)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−(3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−チル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1S,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1S,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1R,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;および
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド
からなる群から選択される、[2]の化合物、またはその塩。
[16]
1−(2−((1R,3S,5R)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシルカルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)−N−((1R,5R)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド;
(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)−N−((1S,5S)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド;
1−(2−((1R,3S,5R)−3−((3−メトキシ−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
1−(2−((1R,3S,5R)−3−(((1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;および
1−(2−((1R,3S,5R)−3−(((1S,3R)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、[1]もしくは[2]の化合物、またはその塩。
[17]
1種または複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の[1]から[16]のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
[18]
治療有効量の[1]から[16]のいずれかに記載の化合物および第2の治療活性剤を含む組合せ物、特に医薬組合せ物。
[19]
対象における補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の[1]から[16]のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
[20]
対象において補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の[1]から[16]のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
[21]
疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−2治療期間中のIL−2誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ARDS、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、[20]に記載の方法。
[22]
加齢黄斑変性を処置する方法であって、それを必要とする対象に、[1]から[16]のいずれかに記載の化合物を含む有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
[23]
医薬として使用するための、[1]から[16]のいずれかに記載の化合物。
[24]
対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、[1]から[16]のいずれかに記載の化合物の使用。
[25]
加齢黄斑変性の処置のための、[1]から[16]のいずれかに記載の化合物の使用。
[26]
加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−2治療期間中のIL−2誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ARDS、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満の処置に使用するための、[1]から[16]の化合物。
Claims (8)
- (1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フルオロ−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3,5−トリメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3,5,5−テトラメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−カルバモイル−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3R)−3−({(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル}−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル;
(1R,3S)−3−({(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−シクロヘキシルアミド;
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−(S)−シクロヘキサ−2−エニルアミド;
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1S,3R)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1R,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1S,3S)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−{[(1R,3R)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミド};
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1S,3R)−3−エチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシル)−アミド];
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]3−[((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド];
(2S,4R)−4−フルオロ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−[(1−カルバモイル−1H−インドール−3−イル)−アミド]2−[((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド];
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−6−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(trans−3−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−(trans−3−トリフルオロメトキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(2,2−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−2,2−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(2−フルオロ−シクロヘキサ−2−エニル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メトキシ−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−メチル−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3,3−ジフルオロ−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−6−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
6−クロロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−7−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(5−アセチル−ピロロ[2,3−c]ピリダジン−7−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(3−メチル−シクロヘキサ−2−エニルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−メチル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−5−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,3S,4S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,3S,4S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,2S,5S)−2−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジクロロ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジクロロ−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジメチル−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−{2−[3−アセチル−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,5S)−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,5R)−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−(cis−5−メトキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,5S)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,5R)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−(3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−チル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(S)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(R)−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1S,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1S,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1R,3R)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5S)−3−((1R,3S)−3−エチル−シクロヘキシルカルバモイル)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド;および
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((S)−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミド
からなる群から選択される化合物、またはその塩。 - 1−(2−((1R,3S,5R)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシルカルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)−N−((1R,5R)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド;
(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)−N−((1S,5S)−5−ヒドロキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド;
1−(2−((1R,3S,5R)−3−((3−メトキシ−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
1−(2−((1R,3S,5R)−3−(((1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;および
1−(2−((1R,3S,5R)−3−(((1S,3R)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - 1種または複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項1または2に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項2に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1または2に記載の化合物および第2の治療活性剤を含む医薬組合せ物。
- 補体代替経路の活性を阻害するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1または2に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 因子Dの活性を阻害するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1または2に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 加齢黄斑変性を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1または2に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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