JP2002516903A - Ｎ−複素環式カルボキシル酸およびカルボキシル酸等配電子体の尿素およびカルバメート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、複素環式カルボキシル酸およびカルボキシル酸等配電子体の新規尿素またはカルバメート、それらの製造および物理的に損傷を受けた神経および神経変性疾患を含めた神経学上の障害を治療するため、そして脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進するための使用法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願データ） 本出願は、１９９８年６月３日に提出された「Ｎ−複素環式カルボキシル酸お
よびカルボキシル酸等配電子体の尿素およびカルバメート」の表題で、Ｈａｍｉ
ｌｔｏｎらに対する米国特許出願第６０／０８７，８４４号の部分継続である。

【０００２】 （発明の背景） １．発明の分野 本発明は、Ｎ−複素環式カルボキシル酸およびカルボキシル酸等配電子体の新
規尿素およびカルバメート、それらの製造および、物理的に損傷された神経およ
び神経変性疾患を含めた神経学上の障害を治療するための、および脱毛を治療し
、そして毛髪成長を促進するための使用法に関する。

【０００３】 ２．先行技術の説明 ＦＫ５０６およびラパマイシンのようなピコモル濃度の免疫抑制剤が、ＰＣ１
２細胞および感覚神経細胞、特に、脊髄神経節細胞（ＤＲＧ）で軸索増殖を刺激
することが分かった。Ｌｙｏｎｓら、Ｐｒｏｃ．ｏｆ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．、９１巻、３１９１−３１９５頁、１９９４年。全動物実験で、ＦＫ５０
６は、顔面神経傷害に続く神経再生を刺激し、そして坐骨神経の病巣を有する動
物における機能回復を生じることが示された。

【０００４】 中枢神経系で特定の神経集団をもたらす数種の神経親和性因子が同定された。
例えば、アルツハイマー病が、神経の成長因子（ＮＧＦ）の減少または損失から
生じることが仮定されてきた。したがって、外因性神経成長因子、または脳由来
の神経因子（ＢＤＮＦ）、膠由来神経因子、絨毛神経親和性因子およびニューロ
トロピン−３のような他の神経親和性タンパク質でアルツハイマー病患者を治療
して、変性神経集団の生き残りを増加させることが提案された。

【０００５】 種々の神経学上の疾患状態でのこれらのタンパク質の臨床用途は、神経系標的
に対する大型タンパク質の送出および生物学的利用能における困難さによって阻
まれている。対照的に、神経親和性活性を有する免疫抑制剤は、比較的小さく、
そして優れた生物学的利用能および特異性を示す。しかし、慢性的に投与された
場合、免疫抑制剤は、糸球体濾過液の欠陥および不可逆間質性肺線維症状（Ｋｏ
ｐｐら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１巻：１６２頁、１９９１年）の
ような神経毒性；不随意振せんのような神経学上の不足、または非局在頭痛（Ｄ
ｅ Ｇｒｏｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１７巻：８６１頁、１９８７
年）のような非特異的大脳アンギナ；およびそこから生じる合併症を伴う血管高
血圧（Ｋａｈａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１巻：１７２５頁、１９
８９年）を含めた多くの潜在的に重篤な副作用を示す。

【０００６】 さらに、神経親和性効果を提供するのに、そして神経変性障害を治療するのに
有用である小型分子の化合物の必要性がある。 毛髪損失は、多様な状況で起こる。これらの状況としては、男性型脱毛、老人
性脱毛、円形脱毛症、塩基性皮膚病巣または腫瘍に付随した疾患、および栄養障
害および内部分泌障害のような全身性障害が挙げられる。毛髪損失を起こす機構
は非常に複雑であるが、しかしある種の例では、加齢、遺伝的気質、男性ホルモ
ンの活性化、毛包への血液供給の損失、および頭皮異常に起因しうる。

【０００７】 免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシンおよびシクロスポリンは、強力なＴ細胞
特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして臓器移植後の移殖片の拒絶に
対して有効である。ＦＫ５０６の経口以外の局所用途（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ
．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０２巻、１６０−１６４頁、１９９４年
；Ｊｉａｎｇら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０４巻、５２３−５
２５頁、１９９５年）およびシクロスポリン（Ｉｗａｂｕｃｈｉら、Ｊ．Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．９巻、６４−６９頁、１９９５年）は、用量依存手法で毛
髪の成長を刺激することが報告されている。毛髪損失の１つの形態である円形脱
毛症は、自己免疫活性に関連することが知られている。したがって、局所に投与
された免疫調節化合物は、そのタイプの毛髪損失を治療する効力を示すことが予
想される。ＦＫ５０６の毛髪成長刺激効果は、毛髪成長刺激に関してＦＫ５０６
およびそれに関連した構造を網羅して提出する国際特許の主題であった（Ｈｏｎ
ｂｏら、欧州特許０ ４２３ ７１４ Ａ２）。Ｈｏｎｂｏらは、毛髪再活力剤
として、それらの免疫抑制効果について知られた比較的大きな三環式化合物の使
用法を開示する。

【０００８】 ＦＫ５０６および関連の剤の毛髪成長および再活力効果は、多くの米国特許（
Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，２５８，３８９号；Ｌｕｌｙら、米国特許第５
，４５７，１１１号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，５３２，２４８号；Ｇｏ
ｕｌｅｔら、米国特許第５，１８９，０４２号；Ｏｋら、米国特許第５，２０８
，２４１号；Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔら、米国特許第５，２８４，８４０号；および
Ｏｒｇａｎら、米国特許第５，２８４，８７７号）に開示される。これらの特許
では、ＦＫ５０６関連化合物が主張される。それらには、毛髪再活力化の方法が
主張されないが、それらには、毛髪成長に影響するためのＦＫ５０６の既知使用
法が開示されている。ＦＫ５０６（およびＨｏｎｂｏらの特許で主張された多様
なもの）に類似して、これらの特許で主張される化合物は、比較的大きい。さら
に、引用特許は、そのＦＫ５０６の効力がよく知られている、自己免疫関連疾患
に使用するための免疫調節化合物に関する。

【０００９】 他の米国特許では、毛髪再活力化のためのシクロスポリンおよび関連化合物の
使用法が開示されている（Ｈａｕｅｒら、米国特許第５，３４２，６２５号；Ｅ
ｂｅｒｌｅ、米国特許第５，２８４，８２６号；Ｈｅｗｉｔｔら、米国特許第４
，９９６，１９３号）。これらの特許も、自己免疫疾患を治療するのに有用な化
合物に関し、そして毛髪成長についてのシクロスポリンおよび関連の免疫抑制化
合物の既知使用法を引用する。

【００１０】 しかし、定義による免疫抑制化合物は、免疫系を抑制し、そして他の毒性の副
作用も示す。したがって、毛髪再活力化化合物として有用である小型分子化合物
の必要性がある。

【００１１】 （発明の要約） 本発明は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体部分を含有するＮ
−複素環式化合物の尿素およびカルバメートが、神経変性障害を治療するのに、
および脱毛および関連の毛髪損失障害を治療するのに有用でありうるという驚く
べき知見に関する。したがって、Ｎ−複素環式尿素またはカルバメート誘導体の
２炭素に付着した酸性部分またはその等配電子体を含有する新規クラスの化合物
が提供される。これらの化合物は、神経再生および喪失を刺激し、そしてそれ自
身は、神経学上の障害および神経変性疾患を治療するのに有用である。これらの
化合物も、毛髪成長を促進し、そしてそれ自身は、毛髪損失障害を治療するのに
有用である。本発明の化合物の好ましい特性は、なんら際だった免疫抑制活性を
発揮しないこと、および／または非免疫抑制性であることである。

【００１２】 本発明の好ましい実施態様は、式（Ｉ）：

【化１７】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ_１およびＡは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複
素環から構成される群から選択される； Ｄは、結合、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル
またはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである； Ｒ_２は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭
素環、複素環またはカルボキシル酸等配電子体は、都合により、Ｒ^３から選択さ
れた１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプ
ト、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖ア
ルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、
ヘテロアリール、炭素環、複素環およびＣＯ_２Ｒ^４（ここで、Ｒ^４は、水素また
はＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）であり、 ただし、ＡおよびＲ_１は、カルボキシを形成するヒドロキシおよび酸素の両方で
置換されないか、またはＡおよびＲ_１は、アルコキシカルボニルを形成するアル
コキシおよび酸素の両方で置換されないか、またはＡおよびＲ_１は、アミドを形
成するアミンおよび酸素の両方で置換されない； ただしさらに、Ｒ_２が、ＣＯＯＨであるとき、それゆえＡおよびＲ_１は、両方水
素またはフェニルでない、 ただしさらに、ｎ＝１、かつＤが結合であり、かつＲ_２が、ＣＯＯＨであり、か
つＡが、水素であるとき、 それゆえＲ_１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、第三ブチル、オクチル
、クロロエチル、シクロヘキシル、置換または未置換フェニル、フェニルメチル
、フェニルエチル、ナフチレニルメチル、ナフチレニルエチル、チアゾリル、ア
ルコキシチアゾリル、置換または未置換ベンゾチアゾリル、キノリン、またはチ
オアルキルでない； ただしさらに、Ｄが結合であり、かつＲ_２が、ＣＯＯＨであり、かつＡが、４−
クロロフェニルであるとき、 それゆえＲ_１は、メトキシメチルでない； ただしさらに、ｎ＝２であり、かつＤが結合であり、かつＲ_２がＣＯＯＨであり
、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、水素、置換または未置換フェニル、またはアルコキシチアゾリ
ルでない； ただしさらに、ｎ＝１であり、かつＤが結合であり、かつＲ_２がＣＯＮ（Ｒ_３） _２ であり、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、イソプロピル、第三ブチル、シクロヘキシル、シアノ、置換ア
ルキル、または置換フェニルでない； ただしさらに、ｎ＝１であり、かつＤが結合であるとき、 それゆえＲ_２は、メトキシでない； ただしさらに、ｎ＝１または２であり、かつＤが結合であり、かつＲ_２がヒドロ
キシであるとき、 それゆえＲ_１は、置換フェニルでない； ただしさらに、ｎ＝１または２であり、かつＤが、置換または未置換メチルであ
り、かつＲ_２がヒドロキシまたはメトキシであり、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、置換フェニル、水素、メチル、エチル、置換プロピル、または
ヒドロキシでない； ただしさらに、ｎ＝２であり、かつＤがヒドロキシペンチルであり、かつＲ_２が
ヒドロキシであり、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、フェニルでない； ただしさらに、ｎ＝２であり、かつＤがエチルであり、かつＲ_２がＮ（Ｒ_３）_２ であるとき、 それゆえＲ_１およびＡは、同じでありえない； ただしさらに、ｎ＝１であり、かつＤがメトキシであり、かつＲ_２がＣＯＮ（Ｒ _３ ）_２であり、かつＡがメチルであるとき、 それゆえＲ_１は、ベンジルでない； ただしさらに、ｎ＝１であり、かつＤがメチルであり、かつＲ_２がＮ（Ｒ_３）_２ であり、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、ヒドロキシでない； ただしさらに、Ｄが、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルであり、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、ブチルでない） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物 である。

【００１３】 本発明の好ましい実施態様は、（２Ｓ）−１−（シクロヘキシル）カルバモイ
ル−２−ピロリジンカルボキシル酸である。 本発明の好ましい実施態様は、Ｒ_２が、任意の化学的に安定な酸化状態で任意
の組合せのＣＨ_２、Ｏ、ＳまたはＮを含む炭素環または複素環であり、該環構造
の原子の内のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置でＲ^３に置換
されている場合である。

【００１４】 本発明の特に好ましい実施態様は、Ｒ_２が、以下の群：

【化１８】 （ここで、前記環構造の原子が、都合により、１つまたはそれ以上の位置でＲ^３ に置換されていてよい） から選択される場合である。

【００１５】 本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ _２ ＨＮＲ^３、−ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−
ＳＲ^３、−ＮＨＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（
Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮ
Ｒ^３ＣＮから構成される群から選択される場合である。

【００１６】 本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）で表される化合物の有効量、およ
び医薬上適切な、または許容しうる担体を含む医薬組成物である。神経親和性組
成物については、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子も、投与するか、さもなけれ
ば組成物に包含されうる。

【００１７】 本発明の別の好ましい実施態様は、Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボ
キシル酸等配電子体の尿素またはカルバメートの有効量を哺乳類または動物に投
与することを特徴とする、哺乳類での神経再生および成長を促進する方法である
。 本発明の別の好ましい実施態様は、Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボ
キシル酸等配電子体の尿素またはカルバメートの有効量を動物に投与して、損傷
を受けた末梢神経の成長を刺激するか、または神経再生を促進することを特徴と
する動物での神経学上の障害を治療する方法である。

【００１８】 本発明のさらに別の好ましい実施態様は、Ｎ−複素環式カルボキシル酸または
カルボキシル酸等配電子体の尿素またはカルバメートの有効量を動物に投与する
ことを特徴とする動物での神経変性を防止する方法である。 本発明のさらに別の好ましい実施態様は、Ｎ−複素環式カルボキシル酸または
カルボキシル酸等配電子体の尿素またはカルバメートの有効量を動物に投与する
ことを特徴とする動物での脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法で
ある。

【００１９】 （発明の詳細な説明） （定義） 「アルキル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の飽和炭
化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル炭化水素鎖
は、１から６個の炭素原子を含み、そして、それに制限されないが、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、および同等物のような置換基が挙げられる。「アルキル」が
、上記アルキルの炭素原子の内のいずれかが、都合により、Ｏ、ＮＨ、Ｓまたは
ＳＯ_２に置換されている炭化水素鎖に該当しうることも本発明の範囲内として考
えられる。例えば、ｎ−ペンチルの炭素２は、Ｏに換えて、プロピルオキシメチ
ルを形成することができる。

【００２０】 「アルケニル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の不飽
和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル炭化
水素鎖は、少なくとも１つの二重結合を有する２から６個の炭素原子を含み、そ
して、それに制限されないが、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニル、第三ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、および同
等物のような置換基が挙げられる。「アルケニル」は、上記アルケニルの炭素原
子の内のいずれかが、都合により、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ_２に置換されている
不飽和炭化水素鎖に該当しうることも本発明の範囲内として考えられる。例えば
、４−ペンテンの炭素２は、Ｏに換えて、（２−プロペン）オキシメチルを形成
することができる。

【００２１】 「アルコキシ」は、Ｒが、ここに定義されるとおりアルキルである基−ＯＲを
意味する。好ましくは、Ｒは、１から６個の炭素原子を含む分岐または未分岐の
飽和炭化水素鎖である。

【００２２】 語句「炭素環」は、環骨格が、唯一炭素原子から構成される有機環部分に該当
するのに対して、語句「複素環」は、環状骨格が、窒素、酸素または硫黄から選
択される１つまたはそれ以上の異種原子を含み、炭素原子を含んでいても、いな
くてもよい有機環状部分に該当する。 したがって、語句「炭素環」は、例示の数の炭素原子を含む炭素環部分に該当
する。したがって、語句「Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル」は、３個から８個の炭素
原子が、３、４、５、６、７、または８員環を形成する有機環状置換基に該当し
、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、またはシクロオクチル環が挙げられる。ここに使用される場合、
「炭素環」は、融合して、例えば、二環、三環、または他の類似の架橋置換基（
例えば、アダマンチル）を形成する２個またはそれ以上の環状環系にも該当しう
る。 「アリール」は、単環、例えばフェニル環；多環、例えばビフェニル；または
少なくとも１つの環が芳香族である多縮合環、例えばナフチル、１，２，３，４
−テトラヒドロナフチル、アントリル、またはフェナントリルを有する芳香族炭
素環基に該当し、それは、未置換または、上に定義されるとおり１つまたはそれ
以上の他の置換基で置換されうる。式（Ｉ）の化合物中のアリール部分のフェニ
ル環部分に付着された置換基は、オルト−、メタ−、またはパラ−配向で配置さ
れうる。

【００２３】 本発明の範囲に含まれる典型的なアリール部分の例としては、それに限定され
ないが、以下の：

【化１９】 が挙げられうる。

【００２４】 「アラルキル」は、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環で置換さ
れるか、または選択的に、アルキルまたはアルケニルで置換される１つまたはそ
れ以上のアリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（類）で置換されるア
ルキルまたはアルキレン（アルケニル）鎖に該当する。すなわち、「Ａｒで置換
されているアルキル／アルキレン」または「アルキル／アルキレンで置換されて
いるＡｒ」である。

【００２５】 「複素環」は、単環、多環、または縮合多環を有し、そして環の少なくとも１
個内に窒素、酸素、または硫黄のような少なくとも１個の異種原子を有する、飽
和、不飽和、または芳香族の炭素環基に該当する。「ヘテロアリール」は、少な
くとも１個の環が芳香族である複素環に該当する。複素環またはヘテロアリール
基の内のいずれかは、未置換、または上に定義されるとおり１つまたはそれ以上
の基で都合により置換されうる。さらに、二または三環ヘテロアリール部分は、
完全に、または部分的にのいずれかで飽和されている少なくとも１つの環を包含
しうる。

【００２６】 当分野において習熟した者が正当に評価する場合、そのような複素環部分は、
数種の異性体形態で存在でき、その全ては、本発明に包含される。例えば、１，
３，５−トリアジン部分は、１，２，４−トリアジン基に対して異性である。こ
のような位置異性体は、本発明の範囲内と見なされるべきである。同様に、複素
環またはヘテロアリール基は、本発明の化合物の他の部分に結合できる。これら
の他の部分への付着の点は、本発明の範囲に限定するものと見なされるべきでな
い。したがって、実施例の方法によって、ピリジル部分は、ピリジル基の２−、
３−または４−位置を介して他の基に結合されうる。全てのこのような立体配置
は、本発明の範囲内であると見なされるべきである。

【００２７】 本発明の範囲に含まれる複素環またはヘテロアリール部分の実施例としては、
それに限定されないが、以下の：

【化２０】 が挙げられる。

【００２８】 「ハロ」は、少なくとも１つのフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード部分
を意味する。

【００２９】 語句「医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上
の活性を保有し、そして生物学的に、またはさもなければ歓迎されないかのいず
れでもない問題の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エス
テルまたは溶媒和物を、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息
香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、カンファスルホ
ン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスル
ホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸
、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフチレート
、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、硫酸、チオシアン酸、ト
シレート、およびウンデカノエートのような無機または有機酸で形成できる。塩
基性塩、エステル、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、リチウム、ナト
リウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウ
ム塩のようなアルカリ希土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルコサミンのような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなど
のようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、１）
メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨー化物のような
低級アルキルハロゲン化物；２）ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジア
ミルのような硫酸ジアルキル；２）塩化物、臭化物およびヨー化物のような１つ
またはそれ以上のハロゲン化物で置換されたデシル、ラウリル、ミリスチルおよ
びステアリルのような長鎖アルキル；および４）ベンジルおよび臭化フェネチル
などのようなアリールまたはアリールアルキルハロゲン化物のような剤で４つに
分けることができる。

【００３０】 本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を保有する可能性があり、した
がって、立体異性体の混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアス
テレオマーとして生成されうる。個々の立体異性体は、都合により活性な出発材
料を使用することによって、合成のある程度適切な段階で中間体のラセミまたは
非ラセミ混合物を分割することによって、あるいは、式（Ｉ）の化合物の分離に
よって得ることができる。立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）と同様
に、個々の立体異性体が、本発明の範囲に包含されることが分かった。式（Ｉ）
の原子１でのＳ−立体異性体は、本発明の最も好ましい実施態様である。

【００３１】 「立体異性体」は、原子が空間に配列される方法でのみ異なる異性体である。 「異性体」は、同じ分子式を示す異なる化合物であり、そして（イソ）インド
ールのような環状異性体、および環状部分の他の異性形態が挙げられる。 「エナンチオマー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡掌像である１対の立体異
性体である。 「ジアステレオマー」は、互いの鏡掌像でない立体異性体である。 「ラセミ混合物」は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する
。「非ラセミ混合物」は、非等量の個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含
む混合物である。

【００３２】 「等配電子体」は、異なる分子式を示すが、同じか、または類似の特性を示す
異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、その両方が非常に異なる分子式
を示すが、カルボキシル酸の特性を擬態するのでカルボキシル酸の等配電子体で
ある。テトラゾールは、カルボキシル酸についての多くの可能な等配電子体置換
の内の１つである。本発明によって意図される他のカルボキシル酸等配電子体と
しては、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−
ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３ ）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３ 、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮが挙げられる。

【００３３】 さらに、カルボキシル酸等配電子体としては、前記環構造の原子のいずれかが
、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、置換されている場合に、任意の化
学的に安定な酸化状態でＣＨ_２、Ｏ、ＳまたはＮのいずれかの組合せを含む５−
７員環炭素環または複素環が挙げられる。以下の構造は、本発明によって意図さ
れる好ましい炭素環式および複素環式等配電子体の限定されない例である。

【化２１】 ここで、上記環構造の原子は、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３ で置換されうる。本発明では、化学的置換基が、カルボキシル酸等配電子体に添
加されるとき、それゆえ本発明の化合物は、カルボキシル酸等配電子体の特性を
残すことが意図される。本発明では、カルボキシル酸等配電子体が、１つまたは
それ以上の位置で、Ｒ^３で置換されているとき、それゆえ、置換基は、本発明の
化合物のカルボキシル酸等配電子体の特性を排除できないことが意図される。本
発明では、このような置換基（類）が、本発明の化合物のカルボキシル酸等配電
子体特性を破壊する場合、炭素環式または複素環式カルボキシル酸等配電子体で
の１つまたはそれ以上のＲ^３置換基の変換は、本発明の化合物のカルボキシル酸
等配電子体特性を維持するか、または必須である１つまたはそれ以上の原子（類
）で許されるベきでないことが意図される。 本明細書で特に例示または記述されなかった他のカルボキシル酸等配電子体も
、本発明によって意図される。

【００３４】 ここに使用される場合、語句「神経変性を防止する」としては、神経変性疾患
を有すると新たに診断されたか、または新たに変性疾患を発生する危険にある患
者における神経変性を阻害または防止する能力、そして化合物が同時に与えられ
る場合、神経変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者におけ
る別の神経変性を阻害または防止するための能力を含む。

【００３５】 ここに使用される場合、語句「治療」は、動物における、特にヒトにおける疾
患および／または症状の任意の治療を網羅し、そして、 （ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状に罹りやすく
なりうるが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する
、 （ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発生を抑えるか、
または （ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／ま
たは症状の抑制を引き起こすこと を包含する。

【００３６】 本発明の化合物を名付けるのに使用されるシステムは、例として式（Ｉ）で表
される化合物を使用して、以下に示される。 本発明の化合物、特に式（Ｉ）（式中、ｎは、１であり、ＸはＯであり、Ｄは
結合であり、Ｒ_１は１，１ジメチルプロピルであり、そしてＲ_２は−ＣＮである
）は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−
ピロリジンカルボニトリルと名付けられる。

【００３７】 「脱毛」は、欠陥のある毛髪成長および毛髪の部分的または完全な損失に該当
し、そして限定されずに、男性ホルモン性脱毛（男性型禿頭症）、中毒性脱毛、
老人性脱毛症、円形脱毛症、脱毛症および抜毛症が挙げられる。脱毛は、毛髪サ
イクルが中断されるときに生じる。最も頻繁な現象は、細胞増殖の停止のため毛
髪成長または成長期の短縮である。これは、退行期の早期開始、そしてその結果
、その小胞が、真皮乳頭から脱離される休止期にある多数の毛髪を生じ、そして
毛髪は抜ける。脱毛は、多くの病因を有し、そしてそれは、遺伝的因子、加齢、
局所および全身的疾患、発熱症状、心的ストレス、ホルモン障害、および薬剤の
二次効果が挙げられる。

【００３８】 「毛髪サイクル」は、毛包の生活サイクルに該当し、そして３つの期間： （１）頭髪が考えられる限り、約３から５年続く活発な毛髪成長の時期である
成長期、 （２）頭髪が考えられる限り、約１から２週間続く、成長が止まり、そして毛
包が萎縮する期間である退行期、および （３）頭髪が考えられる限り、約３から４ヶ月間続く、頭髪が徐々に分離し、
そして最終的に抜ける休止期間である休止期 を含む。 正常には、８０から９０パーセントの毛包が、成長期にあり、１パーセント未
満が、退行期にあり、そして残りが休止期である。休止期には、毛髪は、僅かな
毛球、色素なしの毛根を伴い直径で均一である。対照的に、成長期では、毛髪は
、その毛根に大いに着色された毛球を有する。

【００３９】 「毛髪成長を促進する」は、毛髪の成長を維持すること、誘導すること、刺激
すること、促進すること、または再活性化することに該当する。 「脱毛を治療する」は、（ｉ）脱毛に罹りやすくなりうる動物における脱毛を
防止する、および／または （ｉｉ）脱毛を阻害する、進行を遅らせる、または減少させる、および／または
（ｉｉｉ）毛髪成長を促進する、および／または （ｉｖ）毛髪サイクルの成長期を延長する、および／または （ｖ）軟毛を終末毛として成長まで変換させること に該当する。終末毛は、毛包の毛球を、真皮に深く設置されるきめの粗い色素の
ある長い毛髪である。他方、軟毛は、毛球が真皮に特に配置される微細で、薄く
て、色素のない短い毛である。脱毛が進行する場合、毛は、終末から軟性に変化
する。

【００４０】 ここに使用される場合、語句「神経親和性」としては、制限なしに、神経再生
または成長を刺激する能力および／または神経変性を防止または治療する能力が
挙げられる。

【００４１】 語句「非免疫抑制性」は、ＦＫ５０６またはシクロスポリンＡのような対照と
比較した時に、免疫応答を引き起こす、本発明の化合物の無能力に該当する。免
疫抑制を測定するためのアッセイは、当該技術において、通常、習熟した者によ
く知られている。よく知られたアッセイの特に限定されない例としては、分裂が
、ヒト末梢血リンパ球細胞（ＰＢＣ）の増殖を刺激するために使用されるＰＭＡ
およびＯＫＴ３が挙げられる。このようなアッセイ系に添加される化合物は、こ
のような増殖を阻害するそれらの能力について評価される。

【００４２】 （本発明の化合物） 本発明は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体化合物が、神経親
和性であり、そして脱毛を治療することができるという驚くべき知見に関する。
したがって、新規クラスの化合物が提供される。本発明の化合物の好ましい特性
は、それらが、任意の際立った免疫抑制活性を発揮しないことである。

【００４３】 本発明の好ましい化合物は、カルボキシル酸部分、およびいくつかの例は、こ
こで特定されるカルボキシル酸部分についての他の異性体置換を含む。臨床化学
の技術において習熟した者に知られるカルボキシル酸部分についての他の異性体
置換は、とくに指定がない限り本発明の範囲内にある。

【００４４】 本発明の神経親和性化合物は、神経学上の障害についての、または種々の末梢
神経親和性および神経変性に関連する神経学上の障害のような神経再生および成
長を刺激することが望まれる他の理由についての治療を受けている患者に経時的
に投与できる。本発明の化合物は、種々の哺乳類の神経学上の障害を治療するた
めヒト以外の哺乳類に投与することもできる。

【００４５】 本発明の新規化合物は、優れた程度の神経親和性活性を保有する。この活性は
、損傷を受けた神経の刺激、神経再生の促進、神経変性の防止、および神経変性
および末梢神経障害に関連して知られる数種の神経学上の障害の治療に有用であ
る。治療されうる神経学上の障害としては、限定されないが、三叉神経痛、舌咽
神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化症、進行
性筋萎縮、進行性延髄遺伝性筋萎縮、ヘルニア様、断裂または脱出した無脊椎椎
間板症候群、頸管脊椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群；鉛、ダプソーン、マダ
ニ、ポルフォリン症またはグライン−バーレ症候群によって引き起こされるもの
のような末梢神経障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病が挙げられる
。

【００４６】 本発明の化合物の利用性および投与に関する上記検討は、本発明の医薬組成物
にも使用する。 ここに使用される場合、語句「医薬上許容しうる担体」は、任意の担体、希釈
剤、賦形剤、懸濁剤、滑剤、アジュバント、ベヒクル、送出システム、乳化剤、
崩壊剤、溶媒、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味剤、または甘味剤に該当する
。 これらの目的のために、本発明の化合物は、従来の非毒性医薬上許容しうる担
体、アジュバントおよびベヒクルを含む投与処方で、経口で、非経口で、吸入ス
プレーで、局所で、直腸で、鼻腔で、頬で、膣で、または埋没リザーバーを介し
て投与しうる。ここに使用される場合、語句「非経口」には、皮下、静脈内、筋
肉内、腹膜内に、硬膜下腔内に、脳室内に、胸骨内、および頭蓋内注入または輸
液技術が挙げられる。

【００４７】 経口投与については、本発明の化合物を、当該技術において知られている任意
の適切な用量形態で供給しうる。例えば、組成物を、従来の装置および当分野で
知られている技術を用いて、錠剤、粉末、顆粒、ビーズ、咀嚼トローチ、カプセ
ル剤、リキッド剤、水性懸濁剤または溶液、または類似の用量形態に取り込むこ
とができる。錠剤投与形態が好ましい。錠剤は、ラクトースおよびコーンスター
チのような担体、および／またはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含有
しうる。カプセル剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含めた希釈剤を
含有しうる。水性懸濁剤は、活性成分と組合せて乳化および懸濁剤を含有しうる
。

【００４８】 本発明の組成物を組込む投与形態を作成するとき、化合物を、ゼラチンを含め
たバインダー、前ゼラチン化澱粉、および同等物のような従来の賦形剤；水素化
植物油、ステアリン酸、および同等物のような滑剤；ラクトース、マンノース、
およびショ糖のような希釈剤；カルボキシメチルセルロースおよびグリコール酸
ナトリウム澱粉のような崩壊剤；ポビドン、ポリビニルアルコール、および同等
物のような懸濁剤；酸化シリコンジのような溶媒；メチルパラベン、プロピルパ
ラベン、および安息香酸ナトリウムのような防腐剤；ラウリル硫酸ナトリウム、
ポリソルベート８０および同等物のような界面活性剤；ＦＤ＆Ｃ染料およびレー
キのような着色剤；風味剤；および甘味剤とブレンドしてもよい。

【００４９】 本発明の組成物および方法は、制御された放出技術を活用することもできる。
したがって、例えば、発明の化合物を、期間の日数を越えて放出を制御させるた
めに疎水性高分子マトリックスに組込むこともできる。このような制御放出フィ
ルムは、当該技術においてよく知られている。特に好ましいのは、経皮送出シス
テムである。本発明に使用されうる、この目的のために一般に使用される高分子
の他の例としては、非分解性エチレン−酢酸ビニル共重合体および外部または内
部で使用されうる分解性乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられる。ポリ（ヒド
ロキシエチルメタクリル酸）またはポリ（ビニルアルコール）のような特定のヒ
ドロゲルも、有用でありうるが、しかし短い放出サイクルについては、それゆえ
他の高分子は、上に記述されたもののようなシステムを放出する。

【００５０】 中枢神経系の標的として治療的に有効であるために、本発明の化合物は、末梢
に投与される場合、血液−脳の防護壁に容易に浸透するべきである。血液−脳の
防護壁に浸透できない化合物は、脳室内経路または脳への投与に適する他の適切
な送出系によって有効に投与することができる。

【００５１】 本発明の化合物を、滅菌注射用製品の形態で、例えば滅菌注射用水性または油
性懸濁液として投与しうる。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および
懸濁剤を用いて、当分野でよく知られている技術にしたがって処方しうる。滅菌
注射用製品は、毒性のない非経口に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用
溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもありうる。使用
されうる許容しうるベヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー溶液および等張
塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固形油を、溶媒または懸濁媒体と
して従来どおり使用する。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリド
を含めた任意の銘柄の固形油を使用しうる。特にそれらのポリオキシエチレン化
バージョンにあるものの中のオレイン酸のような脂肪酸および、オリーブ油およ
びヒマシ油を含めたそのグリセリド誘導体は、注射用の製品に有用である。これ
らの油状溶液または懸濁液も、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含みうる。

【００５２】 本発明の化合物を、坐剤の形態で直腸に投与することもできる。室温で固形で
あるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して、その薬剤を放
出する適切な痒みのない賦形剤と薬剤を混合することによって、これらの組成物
を製造しうる。このような材料としては、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレ
ングリコールが挙げられる。

【００５３】 本発明の化合物は、特に、治療のために対処した症状が、目、皮膚または下部
大腸管の神経学上の障害を含めて局所使用によって容易に評価しうる領域または
臓器に関与するときに、局所にも投与しうる。適切な局所処方剤を、これらの領
域の各々について容易に製造する。

【００５４】 目または眼用途に対する局所使用については、化合物を、塩化ベンジルアルコ
ニウムのような防腐剤と共に、またはなしのいずれかで、等張のｐＨ調整した滅
菌生理食塩水中の微細懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整した生
理食塩水中の溶液として処方しうる。眼の用途についてもう一方の選択股として
は、化合物を、ワセリンのような軟膏中で処方しうる。

【００５５】 皮膚に対する局所使用については、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以
下の： 鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチ
レン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水 との混合物に懸濁または溶解させた化合物を含む適切な軟膏中で処方できる。一
方、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の： 鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワ
ックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコー
ルおよび水 との混合物に懸濁または溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはク
リーム中に処方できる。

【００５６】 下部大腸管についての局所使用は、直腸坐剤処方（上記参照）で、または適切
な浣腸処方に効果的である。

【００５７】 約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇまでの桁の有効成分化合物での投与レベ
ルが、約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇの好ましいレベルで上記症状を治療す
る上で有用である。担体材料と組合せて、単回投与形態を生じる有効成分の量は
、治療される宿主および投与の特定態様によって変化する。一般に、生体内投与
効果の結果が、患者投与のために適切な用量について有用な指針を供する。動物
モデルでの研究も、助けになる。適切な用量レベルを決定することについての考
慮は、当該技術においてよく知られている。

【００５８】 しかし、任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用される特定化合
物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、薬
剤の組合せ、および治療されるべき特定疾患の重篤度および投与の形態を含めた
多様な因子によることが分かる。

【００５９】 脱毛を有効に治療するか、または毛髪成長を促進するために、発明の方法に使
用される化合物および医薬組成物は、標的領域を容易に影響するに違いない。こ
れらの目的のために、化合物を、皮膚に局所で投与することが好ましい。

【００６０】 皮膚に対する局所投与については、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以
下の： 鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチ
レン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水 との混合物に懸濁または溶解させた化合物を含む適切な軟膏に処方することがで
きる。一方、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の： 鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワ
ックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコー
ルおよび水 の混合物に懸濁または溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはクリ
ーム中に処方できる。

【００６１】 化合物を、他の毛髪活力化剤と共に投与することができる。他の毛髪活力化剤
についての特定の用量は、先に規定された因子および薬剤組合せの効力による。
医薬業界で知られる投与の他の経路も、本発明によって意図される。

【００６２】 本発明の化合物の特定の実施態様は、表Ｉに表される。本発明では、動物にお
ける神経学上の障害を予防および／または治療する組成物および方法での使用に
ついて、および動物における脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進する組成物お
よび方法での使用について、そして本明細書に示唆される他の全ての使用法につ
いて、以下の表Ｉの化合物を使用すると考えられる。表Ｉ

【００６３】

【表１】

【００６４】

【表２】

【００６５】

【表３】

【００６６】

【表４】

【００６７】

【表５】

【００６８】

【表６】

【００６９】

【表７】

【００７０】

【表８】

【００７１】

【表９】

【００７２】

【表１０】

【００７３】

【表１１】

【００７４】

【表１２】

【００７５】

【表１３】

【００７６】

【表１４】

【００７７】

【表１５】

【００７８】 本発明の際立った神経親和性および毛髪成長効果も示す、Ｎ−複素環式化合物
のさらなる主張または比較のカルボキシル酸および等配電子体は、以下に示され
る。

【化２２】

【００７９】

【表１６】

【００８０】 （本発明の医薬組成物） 本発明は、ｉ）Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体
化合物の尿素またはカルバメートの有効量、および ｉｉ）医薬上許容しうる担体 を含む医薬組成物に関する。

【００８１】 本発明は、（ｉ）動物における神経変性疾患、神経学上の障害、および神経損
傷を治療するか、または神経成長を促進するためのＮ−複素環式カルボキシル酸
またはカルボキシル酸等配電子体化合物の尿素またはカルバメートの有効量、お
よび （ｉｉ）医薬上許容しうる担体 を含む医薬組成物にも関する。

【００８２】 本発明は、（ｉ）動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する
ためのＮ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体化合物の尿
素またはカルバメートの有効量、および （ｉｉ）医薬上許容しうる担体 を含む医薬組成物にも関する。

【００８３】 神経親和性剤として、化合物を、神経親和性成長因子、脳由来成長因子、膠由
来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成長因子およびその活性切断誘
導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因
子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン４／５のような他の神経親和
性剤と共に投与することができる。他の神経親和性薬剤の投与濃度は、先に規定
された因子、および薬剤組合せの神経親和性効力に依存する。

【００８４】 （本発明の方法） 本発明は、物理的損傷または疾患状態によって引き起こされた末梢神経障害、
脳に対する物理的損傷、脊椎に対する物理的損傷、脳損傷に関連した発作、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症のような疾患の治療
用の医薬品を製造する上で、ここに記述される化合物のいずれかの使用法に関す
る。本発明は、上述の神経障害、神経学上の障害、および神経学上の損傷を治療
するためのカルボキシル酸およびカルボキシル酸等配電子体化合物の使用法にも
関する。

【００８５】 本発明は、Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体の尿
素またはカルバメートの有効量を動物に投与することを特徴とする、動物におけ
る脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法にも関する。本発明は、動
物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進するための医薬品の製造に
おいて、発明の化合物および組成物を使用することにも関する。

【００８６】 発明の方法は、男性型脱毛、老人性脱毛、円形脱毛症、皮膚病巣または腫瘍か
ら生じる脱毛、化学療法および放射線のような癌治療から生じる脱毛症、および
栄養障害および内部分泌障害のような全身性障害から生じる脱毛症を治療するた
めに特に有用である。

【００８７】 しかし、任意の特定の患者についての特定の用量濃度は、使用される特定の化
合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、
薬剤組合せ、および治療されるべき特定の疾患または障害の重篤度および投与の
形態を含めた多様な因子に依存する。

【００８８】 （マウスにおけるパーキンソン病のＭＰＴＰモデル） マウスにおけるドーパミン作動性神経のＭＰＴＰ病巣を、パーキンソン病の動
物モデルとして使用する。４週齢の雄のＣＤ１白色マウスを、５日間、３０ｍｇ
／ｋｇのＭＰＴＰを腹膜内に投与する。発明の化合物（４ｍｇ／ｋｇ）、または
ベヒクルを、５日間、ＭＰＴＰと一緒に、並びにＭＰＴＰ処置の中止に続いてさ
らに５日間、皮下で投与する。ＭＰＴＰ処置に続く１８日目に、動物を犠牲にし
、そして線条を切断し、そして均質化させた。抗チロシンヒドロキシラーゼＩｇ
を使用して、矢状および冠状の脳切片で免疫染色を行って、ドーパミン作動性神
経の生存および回復を定量する。ＭＰＴＰおよびベヒクルで処置された動物では
、機能的なドーパミン作動性末端の実質的損失が、非病巣動物と比較して観察さ
れた。別のプロトコールで、試験化合物を、ＭＰＴＰ誘導病巣に続いてのみ投与
した。したがって、動物を、５日間ＭＰＴＰで処置した後、８日目に経口薬剤治
療を始める前に、さらに３日経過させた。動物を、毎日１回、総計５日間、経口
で投与して、発明の化合物（０．４ｍｇ／ｋｇ）で治療した。１８日目に、動物
を犠牲にし、そして上述のとおり分析した。表ＩＩは、カルボキシル酸またはカ
ルボキシル酸等配電子体化合物を受ける動物で、第１（同時投与）の例でのドー
パミン作動性神経の回復率を表す。

【００８９】 以下の表ＩＩは、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体化合物を受
けている病巣のある動物が、ＴＨ染色ドーパミン作動性神経の際立った回復を供
することを示すクラスとしてカルボキシル酸等配電子体の神経親和性許容量を示
する発明のカルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体関連化合物の際立っ
た神経再生効果を示す。

【００９０】表ＩＩ−ＭＰＴＰ神経変性モデル 回復率（％） 化合物Ａ ２６．７％ 化合物Ｂ なし 化合物Ｃ ２４．４％ 化合物Ｄ ２３．２％ 化合物Ｅ １９．６％ 化合物Ｆ ３４．１％ 化合物Ｇ ４６．５％ 化合物Ｈ １４．０％ 化合物Ｉ なし

【００９１】 機能的ドーパミン作動性神経の指標である抗チロシンヒドロキシラーゼ免疫グ
ロブリンを用いて脳切片で、線条体の神経支配密度百分率を定量した。ベヒクル
のみで予備処置し、そして治療の間、ベヒクルを経口で投与した動物についての
２３％の線条体の神経支配密度は、正常な病巣のない線条体の組織を示す。線条
体の神経支配密度は、ＭＰＴＰで予備処置し、そして治療の間、ベヒクルを経口
で投与した動物については、５％まで減少し、ＭＰＴＰ誘導病巣を示す。驚くべ
きことに、線条体の神経支配密度は、ＭＰＴＰで予備処置し、そして治療中、経
口で０．４ｍｇ／ｋｇを投与した動物について８−１３％増加し、そしてそれは
、ＭＰＴＰ誘導病巣の誘導後に実質的に神経の再生を示した。

【００９２】Ｃ５７黒色６マウスを用いた生体内毛髪発生試験 Ｃ５７黒色６マウスを、Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等
配電子体の尿素およびカーバメートの毛髪活力化特性を示すために使用した。図
面のここで図１および２に関して、およそ７週齢のＣ５７黒色６マウスは、全て
の現存毛髪を除去するためにそれらの臀部に約２インチ×約２インチで剃られた
領域を有した。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引き起こさない
ことに注意を払った。動物は、皮膚のピンク色がかった色によって示されるとお
り成長期にあった。ここで図２に関して、グループ当たり４匹の動物を、２０％
プロピレングリコール・ベヒクル（図２）またはベヒクル内に溶解した関連化合
物を局所投与することによって処置した。動物に、毎４８時間（５日の過程をか
けて３回の総使用）、ベヒクルまたはＮ−複素環式カルボキシル酸または等配電
子体を処置し、そして毛髪成長を、６週間進行させた。毛髪成長を、今回の期間
中の新たな毛髪成長によって被覆された刈取り領域の百分率によって定量した。 図２では、ベヒクルで処置された動物が、パッチまたは房状分岐中にほんの少
量の毛髪成長を示すことが示され、３％未満の剃り込み領域が、新たな成長で包
まれた。

【００９３】 対照的に、図３では、Ｎ−複素環式カルボキシル酸化合物、すなわち、化合物
Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｇで２週間処置された動物が、劇的な毛髪成長を示し
、それにより化合物の内の２つについては全ての動物で２５％より大きい剃り込
み領域を覆ったことが示される。

【００９４】 図３は、Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体で治療
された１４日後に、剃り込まれたＣ５７黒色６マウスでの相対的毛髪成長を示す
。そのマウスは、全ての毛髪を除去するためにそれらの後側に２×２インチの剃
り込まれた領域を有した。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引き
起こさないことに注意を払った。ミリリットル当たり１μモルの濃度にある化合
物を、週当たり３回、マウス（グループ当たり５匹のマウス）の刈込み領域に注
意深く塗布した。毛髪成長を、薬剤治療の開始の１４日後に評価した。毛髪成長
を評価するための相対的規格は、以下のとおりである。 ０＝成長なし、 １＝小さな房状分岐での成長の開始、 ２＝＜２５％の剃り込み領域上を覆う毛髪成長、 ３＝＞２５％の剃り込み領域であるが、５０％未満の剃り込み領域上を覆う毛髪
成長、 ４＝＞５０％の剃り込み領域であるが、７５％未満の剃り込み領域上を覆う毛髪
成長、 ５＝刈込み領域の完全な毛髪成長。

【００９５】

【実施例】

以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示するもので、そしてここに
本発明を限定するものと解釈されるべきでない。全ての高分子の分子量は、平均
分子量である。全てのパーセンテージは、特に指示がない限り、最終送出システ
ムまたは製造された処方の重量パーセントに基づき、そして全ての総量は、１０
０重量％に等しい。

【００９６】 （実施例） 本発明の化合物は、確立された化学的形質転換を利用する様々な合成配列によ
って製造しうる。本発明の化合物を合成する例示の一般的経路は、図式Ｉに記述
される。

【００９７】図式Ｉ

【化２３】

【００９８】 （実施例１（化合物１）） （２Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボ
キシル酸の合成 ａ． メチル・（２Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）ピロリジン
−２−カルボキシレート 塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のシクロヘキシル・イソシアネート（３．８８
ｇ、３１ミリモル）、塩酸Ｌ−プロリンエステル（５．０ｇ；３０．１９ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（９ｍＬ）の混合液を、室温で一夜攪拌した。反応
混合液を、２×１００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌおよび１×１００ｍｌの水で洗浄した
。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）上で精製して、濃厚油状物として尿素を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４
００ＭＨｚ）：ｄ１．０９−１．１５（ｍ、３Ｈ）；１．３３（ｍ、２Ｈ）；１
．６８（ｍ、３Ｈ）；１．９３−２，０５（ｍ、６Ｈ）；３．３３（ｍ、１Ｈ）
；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；４．
３９（ｍ、１Ｈ）；４．４１（ｍ、１Ｈ）。

【００９９】 ｂ．（２Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）ピロリジン−２−カル
ボキシル酸。 メチル・（２Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）ピロリジン−２
−カルボキシレート（３．５０ｇ）を、メタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、０
℃に冷却し、そして２ＮのＬｉＯＨ（２０ｍｌ）で処理した。一夜攪拌した後、
混合液を、エーテルおよび水の間に分配した。エーテル層を廃棄し、そして水層
を、１Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ１）にし、そして塩化メチレンで抽出した。乾燥
および溶媒の除去で、２．２０ｇの生成物を白色固形物として供した。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：ｄ１．１４−１．１８（ｍ、３Ｈ）；１．
３６−１．３８（ｍ、２Ｈ）；１．７１−１．７５（ｍ、３Ｈ）；１．９５−２
．０４（ｍ、５Ｈ）；２．６２（ｍ、１Ｈ）；３．１６（ｍ、１Ｈ）；３．３０
−３．３３（ｍ、１Ｈ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）；４．３８（ｂｒ、１Ｈ）；４
．４６（ｍ、１Ｈ）。

【０１００】 （実施例２） 以下の組成を含むローション剤を製造しうる。

【０１０１】

【表１７】

【０１０２】 ９５％エタノールに、Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配
電子体の尿素またはカルバメート誘導体、酢酸α−トコフェロール、硬化ヒマシ
油の酸化エチレン（４０モル）付加生成物、香料および染料を添加する。生じた
混合液を攪拌し、そして溶解させ、そして精製水をその混合液に添加して、透明
な液体ローション剤を得る。 ５ｍｌのローション剤を、印を付けた禿頭または脱毛を示す部位に１日当たり
１回または２回塗布できる。

【０１０３】 （実施例３） 示された以下の組成を含むローション剤を製造できる。

【０１０４】

【表１８】

【０１０５】 ９５％エタノールに、Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配
電子体の尿素またはカルバメート誘導体、ヒノキトール、硬化ヒマシ油の酸化エ
チレン（４０モル）付加生成物、香料および染料を添加する。生じた混合液を攪
拌し、そして精製水をその混合液に添加して、透明な液体ローション剤を得る。 ローション剤を、印を付けた禿頭または脱毛を示す部位に１日当たり１回から
４回まで噴霧することによって塗布できる。

【０１０６】 （実施例４） 乳液を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。

【０１０７】

【表１９】

【０１０８】 Ａ相およびＢ相を、それぞれ加熱および溶融し、８０℃に維持する。その後、
両方の相を混合し、攪拌下で正常な温度まで冷却して、乳液を得る。 乳液を、印を付けた禿頭または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで
噴霧することによって塗布できる。

【０１０９】 （実施例５） クリーム剤を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。

【０１１０】

【表２０】

【０１１１】 Ａ相を加熱および溶融し、そして７０℃に維持する。Ｂ相をＡ相に添加し、そ
して混合液を、攪拌して、乳液を得る。その後、乳液を冷却して、クリーム剤を
得る。 クリーム剤を、印を付けた禿頭または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４
回まで塗布できる。

【０１１２】 （実施例６） 以下の組成を含むリキッド剤を製造できる。

【０１１３】

【表２１】

【０１１４】 エタノールに、ポリオキシエチレン・ブチルエーテル、プロピレングリコール
、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボ
キシル酸等配電子体の尿素またはカルバメート誘導体および香料を添加する。生
じた混合液を攪拌し、そして精製水をその混合液に添加して、リキッド剤を得る
。 リキッド剤を、印を付けた禿頭または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４
回まで塗布できる。

【０１１５】 （実施例７） 以下の組成を含むシャンプーを製造できる。

【０１１６】

【表２２】

【０１１７】 ６９．７の精製水に、５．０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５．０ｇのラウリ
ル硫酸トリエタノールアミン、６．０ｇのラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン
を添加する。その後、５．０ｇのＮ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシ
ル酸等配電子体の尿素またはカルバメート、５．０ｇのポリエチレングリコール
、および２．０ｇのエチレングリコール・ジステアレートを、２．０ｇのエタノ
ールに添加し、続いて攪拌し、そして、０．３ｇの香料を添加することによって
得た混合物を、都合よく添加する。生じた混合液を加熱し、そして続いて冷却し
て、シャンプーを得る。 シャンプーは、１日当たり１回または２回、頭皮に使用しうる。

【０１１８】 （実施例８） 患者は、老人性脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカル
ボキシル酸等配電子体の尿素またはカルバメート誘導体、または同じものを含む
医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起こること
が予想される。

【０１１９】 （実施例９） 患者は、男性型脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカル
ボキシル酸等配電子体の尿素またはカルバメート誘導体、または同じものを含む
医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起こること
が予想される。

【０１２０】 （実施例１０） 患者は、円形脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボ
キシル酸等配電子体の尿素またはカルバメート誘導体、または同じものを含む医
薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起こることが
予想される。

【０１２１】 （実施例１１） 患者は、皮膚病巣によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環
式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体の尿素またはカルバメート誘
導体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて
毛髪成長の増加が起こることが予想される。

【０１２２】 （実施例１２） 患者は、腫瘍によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カ
ルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体の尿素またはカルバメート誘導体
、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪
成長の増加が起こることが予想される。

【０１２３】 （実施例１３） 患者は、栄養障害または内分泌障害などの全身性障害によって引き起こされる
毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配
電子体の尿素またはカルバメート誘導体、または同じものを含む医薬組成物をそ
の患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起こることが予想される。

【０１２４】 （実施例１４） 患者は、化学療法によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環
式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体の尿素またはカルバメート誘
導体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて
毛髪成長の増加が起こることが予想される。

【０１２５】 （実施例１５） 患者は、放射線照射によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素
環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体の尿素またはカルバメート
誘導体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続い
て毛髪成長の増加が起こることが予想される。

【０１２６】 （実施例１６） 患者は、神経変性疾患に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボキシル酸または
カルボキシル酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者
が、症状を改善または回復することが予想される。

【０１２７】 （実施例１７） 患者は、神経学上の障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボキシル酸また
はカルボキシル酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患
者が、症状を改善または回復することが予想される。

【０１２８】 （実施例１８） 患者は、発作に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボキシル酸またはカルボキ
シル酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状
を改善または回復することが予想される。

【０１２９】 （実施例１９） 患者は、パーキンソン病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボキシル酸また
はカルボキシル酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患
者が、症状を改善または回復することが予想される。

【０１３０】 （実施例２０） 患者は、アルツハイマー病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボキシル酸ま
たはカルボキシル酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。
患者が、症状を改善または回復することが予想される。

【０１３１】 （実施例２１） 患者は、末梢神経障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボキシル酸または
カルボキシル酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者
が、症状を改善または回復することが予想される。

【０１３２】 （実施例２２） 患者は、筋萎縮性側索硬化症に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボキシル酸
またはカルボキシル酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する
。患者が、症状を改善または回復することが予想される。

【０１３３】 （実施例２３） 患者は、脊椎損傷に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボキシル酸またはカル
ボキシル酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、
症状を改善または回復することが予想される。

【０１３４】 （実施例２４） 患者は、神経変性疾患または神経学上の障害に罹る危険にある。Ｎ−複素環式
環のカルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体、または同じものを含む医
薬組成物を予防的に投与する。患者が、疾患または障害の影響のいくつかまたは
全てから予防されるか、または予備処置されていない患者よりそれらの症状を顕
著に改善するか、回復することが予想される。

【０１３５】 本発明は、そのように記述され、同じものが、多くの方法で変化しうることは
明らかである。このような変動は、本発明の概念および範囲から逸脱すると考え
られるべきでなく、そしてそのような全ての修飾は、以下の請求項の範囲内に含
まれることが意図される。

【簡単な図面の説明】

【図１】 図１は、毛髪再生実験のために毛を刈られる前のＣ５７黒色６マウスの写真で
ある。

【図２】 図２は、６週後、ベヒクルで処置したマウスの写真である。図２は、３％未満
の刈込み領域が、ベヒクル（対照）が投与された場合に新たな毛髪成長で覆われ
ていることを示す。

【図３】 図３は、週当たり３回、ミリリットル当たり１μモルで、Ｎ−複素環式カルボ
キシル酸またはカルボキシル酸等配電子体で処置された刈込みマウスでの相対的
毛髪成長を示す棒グラフである。毛髪成長を、処置の１４日後に評価した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4015 Ａ６１Ｋ 31/4015 ４Ｃ０８６ 31/41 31/41 31/4178 31/4178 31/4192 31/4192 31/422 31/422 31/4245 31/4245 31/427 31/427 31/433 31/433 31/445 31/445 31/55 31/55 31/675 31/675 Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 21/02 21/02 25/00 25/00 25/16 25/16 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/09 207/09 207/12 207/12 207/40 207/40 207/444 207/444 211/36 211/36 211/40 211/40 211/54 211/54 211/56 211/56 211/60 211/60 223/04 223/04 223/06 223/06 403/04 403/04 413/04 413/04 417/04 417/04 //(Ｃ０７Ｄ 403/04 (Ｃ０７Ｄ 403/04 257:00 257:00 207:00） 207:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハミルトン、 グレゴリー エス． アメリカ合衆国 21228 メリーランド州 ケイトンズヴィル フレデリック ロー ド 6501 (72)発明者 ノーマン、 マーク エイチ． アメリカ合衆国 91360 カリフォルニア 州 サウザンド オークス シャドウ ヒ ル サークル 3038 (72)発明者 ウー、 ヨン−キアン アメリカ合衆国 21044 メリーランド州 コロンビア バーリーコーン ロウ 6510 Ｆターム(参考） 4C034 DB01 4C054 AA02 CC09 DD32 EE01 FF01 4C063 AA01 BB01 BB09 CC25 CC41 CC42 CC47 CC51 CC58 CC62 CC67 DD03 DD10 EE01 4C069 AA17 AC32 AD09 4C083 AA082 AB282 AC012 AC022 AC072 AC102 AC122 AC182 AC392 AC402 AC422 AC432 AC442 AC482 AC542 AC712 AC782 AC851 AC852 AD042 AD662 CC37 CC38 DD22 DD23 DD27 DD31 EE22 FF05 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC38 BC60 BC62 BC67 BC71 BC82 BC86 GA04 GA07 GA09 GA10 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA16 ZA92 ZB21 ZB22 ZC02 ZC75

Claims (71)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ_１およびＡは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
   Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複
   素環から構成される群から選択される； Ｄは、結合、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル
   またはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである； Ｒ_２は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭
   素環、複素環またはカルボキシル酸等配電子体は、都合により、Ｒ^３から選択さ
   れた１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
   、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
   オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプ
   ト基、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖
   アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール
   、ヘテロアリール、炭素環、複素環式またはＣＯ_２Ｒ^４（ここで、Ｒ^４は、水素
   またはＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）であり、 ただし、ＡおよびＲ_１は、カルボキシを形成するヒドロキシおよび酸素の両方
   で置換されないか、またはＡおよびＲ_１は、アルコキシカルボニルを形成するア
   ルコキシおよび酸素の両方で置換されないか、またはＡおよびＲ_１は、アミドを
   形成するアミンおよび酸素の両方で置換されない； ただしさらに、Ｒ_２が、ＣＯＯＨであるとき、それゆえＡおよびＲ_１は、両方水
   素またはフェニルでない、 ただしさらに、ｎ＝１、かつＤが結合であり、かつＲ_２が、ＣＯＯＨであり、か
   つＡが、水素であるとき、 それゆえＲ_１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、第三ブチル、オクチル
   、クロロエチル、シクロヘキシル、置換または未置換フェニル、フェニルメチル
   、フェニルエチル、ナフチレニルメチル、ナフチレニルエチル、チアゾリル、ア
   ルコキシチアゾリル、置換または未置換ベンゾチアゾリル、キノリン、またはチ
   オアルキルでない； ただしさらに、Ｄが結合であり、かつＲ_２が、ＣＯＯＨであり、かつＡが、４−
   クロロフェニルであるとき、 それゆえＲ_１は、メトキシメチルでない； ただしさらに、ｎ＝２であり、かつＤが結合であり、かつＲ_２がＣＯＯＨであり
   、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、水素、置換または未置換フェニル、またはアルコキシチアゾリ
   ルでない； ただしさらに、ｎ＝１であり、かつＤが結合であり、かつＲ_２がＣＯＮ（Ｒ_３） _２ であり、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、イソプロピル、第三ブチル、シクロヘキシル、シアノ、置換ア
   ルキル、または置換フェニルでない； ただしさらに、ｎ＝１であり、かつＤが結合であるとき、 それゆえＲ_２は、メトキシでない； ただしさらに、ｎ＝１または２であり、かつＤが結合であり、かつＲ_２がヒドロ
   キシであるとき、 それゆえＲ_１は、置換フェニルでない； ただしさらに、ｎ＝１または２であり、かつＤが、置換または未置換メチルであ
   り、かつＲ_２がヒドロキシまたはメトキシであり、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、置換フェニル、水素、メチル、エチル、置換プロピル、または
   ヒドロキシでない； ただしさらに、ｎ＝２であり、かつＤがヒドロキシペンチルであり、かつＲ_２が
   ヒドロキシであり、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、フェニルでない； ただしさらに、ｎ＝２であり、かつＤがエチルであり、かつＲ_２がＮ（Ｒ_３）_２ であるとき、 それゆえＲ_１およびＡは、同じでありえない； ただしさらに、ｎ＝１であり、かつＤがメトキシであり、かつＲ_２がＣＯＮ（Ｒ _３ ）_２であり、かつＡがメチルであるとき、 それゆえＲ_１は、ベンジルでない； ただしさらに、ｎ＝１であり、かつＤがメチルであり、かつＲ_２がＮ（Ｒ_３）_２ であり、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、ヒドロキシでない； ただしさらに、Ｄが、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルであり、かつＡが水素であるとき、 それゆえＲ_１は、ブチルでない） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステルまたはその溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ_２が、任意の化学的に安定な酸化状態で任意の組合せのＣ
   Ｈ_２、Ｏ、ＳまたはＮを含む炭素環または複素環であり、該環構造の原子の内の
   いずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置でＲ^３に置換されている請
   求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_２が、以下の群： 【化２】 （ここで、前記環構造の原子が、都合により、１つまたはそれ以上の位置でＲ^３ に置換されていてよい） から選択される請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_２のカルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体が、
   −ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−
   ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−
   ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯ
   ＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮ から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 化合物、（２Ｓ）−１−（シクロヘキシル）カルバモイル−
   ２−ピロリジンカルボキシル酸、および化合物２−１５１。
6. 【請求項６】 ａ）Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配
   電子体の尿素またはカルバメートの有効量、および ｂ）医薬上許容しうる担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。
7. 【請求項７】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子
   体の尿素またはカルバメートが、式（Ｉ）： 【化３】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ_１およびＡは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ、Ｃ _２ −Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環また
   は複素環から構成される群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アル
   ケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである； Ｒ_２は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭
   素環または複素環は、都合により、Ｒ^３から選択された１つまたはそれ以上の置
   換基で置換され、ここで Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
   、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
   オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプ
   ト、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖ア
   ルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、
   ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ_２Ｒ^４（ここで、Ｒ^４は、水素また
   はＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
   を含む請求項６に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 Ｒ_２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ_２、Ｏ、Ｓま
   たはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ^３ で置換されている請求項７に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 Ｒ_２が、以下の群： 【化４】 （式中、前記環構造の原子は、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３ で置換されている） から選択される請求項７に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−
    ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項７に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体化合物の尿素またはカルバメートが、化合物１−１５１から構成される群か
    ら選択される請求項７に記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 さらに、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子を含むことを特
    徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 前記式（Ｉ）と異なる神経親和性因子が、神経親和性成長
    因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成
    長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞
    成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン
    ４／５から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートの有効量を動物に投与して、損傷を受けた末梢神
    経の成長を刺激するか、または神経再生を促進することを特徴とする動物におけ
    る神経学上の障害を治療する方法。
15. 【請求項１５】 神経学上の障害が、物理的傷害または疾患状態による末梢
    神経性障害、脳に対する物理的損傷、脊椎に対する物理的損傷、脳損傷に関連し
    た発作、および神経変性に関連する神経学上の障害から構成される群から選択さ
    れる請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 神経学上の障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、
    および筋萎縮性側索硬化症から構成される群から選択される請求項１４に記載の
    方法。
17. 【請求項１７】 神経学上の障害が、アルツハイマー病である請求項１４に
    記載の方法。
18. 【請求項１８】 神経学上の障害が、パーキンソン病である請求項１４に記
    載の方法。
19. 【請求項１９】 神経学上の障害が、筋萎縮性側索硬化症である請求項１４
    に記載の方法。
20. 【請求項２０】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートが、非免疫抑制性である請求項１４に記載の方法
    。
21. 【請求項２１】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素およびカルバメートが、式（Ｉ）： 【化５】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ_１およびＡは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
    Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複
    素環から構成される群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アル
    ケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである； Ｒ_２は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭
    素環または複素環は、都合により、Ｒ^３から選択された１つまたはそれ以上の置
    換基で置換され、ここで Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
    、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
    オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプ
    ト、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖ア
    ルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、
    ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ_２Ｒ^４（ここで、Ｒ^４は、水素また
    はＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項１４に記載の方法。
22. 【請求項２２】 Ｒ_２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ_２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ^３ で置換されている請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 Ｒ_２が、以下の群： 【化６】 （式中、前記環構造の原子は、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３ で置換されている） から選択される請求項２１に記載の方法。
24. 【請求項２４】 Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−
    ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項２１に記載の方法。
25. 【請求項２５】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体化合物の尿素またはカルバメートが、化合物１−１５１から構成される群か
    ら選択される請求項１４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 さらに、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子を投与すること
    を特徴とする請求項１４に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記式（Ｉ）と異なる神経親和性因子が、神経親和性成長
    因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成
    長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞
    成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン
    ４／５から構成される群から選択される請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートの有効量を損傷を受けた末梢神経に投与して、損
    傷を受けた末梢神経の成長を刺激または促進することを特徴とする損傷を受けた
    末梢神経の成長を刺激する方法。
29. 【請求項２９】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートが、非免疫抑制性である請求項２８に記載の方法
    。
30. 【請求項３０】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートが、式（Ｉ）： 【化７】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ_１およびＡは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
    Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複
    素環から構成される群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アル
    ケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである； Ｒ_２は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭
    素環または複素環は、都合により、Ｒ^３から選択された１つまたはそれ以上の置
    換基で置換され、ここで Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
    、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
    オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプ
    ト、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖ア
    ルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、
    ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ_２Ｒ^４（ここで、Ｒ^４は、水素また
    はＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項２８に記載の方法。
31. 【請求項３１】 Ｒ_２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ_２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ^３ で置換されている請求項３０に記載の方法。
32. 【請求項３２】 Ｒ_２が、以下の群： 【化８】 （式中、前記環構造の原子は、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３ で置換されている） から選択される請求項３０に記載の方法。
33. 【請求項３３】 Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−
    ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項３０に記載の方法。
34. 【請求項３４】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体化合物の尿素またはカルバメートが、化合物１−１５１から構成される群か
    ら選択される請求項２８に記載の方法。
35. 【請求項３５】 さらに、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子を投与すること
    を特徴とする請求項２８に記載の方法。
36. 【請求項３６】 前記式（Ｉ）と異なる神経親和性因子が、神経親和性成長
    因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成
    長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞
    成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン
    ４／５から構成される群から選択される請求項３５に記載の方法。
37. 【請求項３７】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の神経親和性尿素またはカルバメートの治療上有効な量を動物に投与して、
    神経の再生を促進することを特徴とする動物における神経再生および成長を促進
    する方法。
38. 【請求項３８】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートが、非免疫抑制性である請求項３７に記載の方法
    。
39. 【請求項３９】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートが、式（Ｉ）： 【化９】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ_１およびＡは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
    Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複
    素環から構成される群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アル
    ケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである； Ｒ_２は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭
    素環または複素環は、都合により、Ｒ^３から選択された１つまたはそれ以上の置
    換基で置換され、ここで Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
    、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
    オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプ
    ト、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖ア
    ルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、
    ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ_２Ｒ^４（ここで、Ｒ^４は、水素また
    はＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項３７に記載の方法。
40. 【請求項４０】 Ｒ_２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ_２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ^３ で置換されている請求項３９に記載の方法。
41. 【請求項４１】 Ｒ_２が、以下の群： 【化１０】 （式中、前記環構造の原子は、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３ で置換されている） から選択される請求項３９に記載の方法。
42. 【請求項４２】 Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−
    ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項３９に記載の方法。
43. 【請求項４３】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体化合物が、化合物１−１５１から構成される群から選択される請求項３７に
    記載の方法。
44. 【請求項４４】 さらに、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子を投与すること
    を特徴とする請求項３７に記載の方法。
45. 【請求項４５】 前記式（Ｉ）と異なる神経親和性因子が、神経親和性成長
    因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成
    長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞
    成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン
    ４／５から構成される群から選択される請求項４４に記載の方法。
46. 【請求項４６】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の有効量を動物に投与して、神経変性を防止することを特徴とする動物にお
    ける神経変性を防止する方法。
47. 【請求項４７】 神経変性が、アルツハイマー病である請求項４６に記載の
    方法。
48. 【請求項４８】 神経変性が、パーキンソン病である請求項４６に記載の方
    法。
49. 【請求項４９】 神経変性が、筋萎縮性側索硬化症である請求項４６に記載
    の方法。
50. 【請求項５０】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素およびカルバメートが、非免疫抑制性である請求項４６に記載の方法
    。
51. 【請求項５１】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートが、式（Ｉ）： 【化１１】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ_１およびＡは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
    Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複
    素環から構成される群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アル
    ケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである； Ｒ_２は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭
    素環または複素環は、都合により、Ｒ^３から選択された１つまたはそれ以上の置
    換基で置換され、ここで Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
    、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
    オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプ
    ト、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖ア
    ルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、
    ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ_２Ｒ^４（ここで、Ｒ^４は、水素また
    はＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項４６に記載の方法。
52. 【請求項５２】 Ｒ_２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ_２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ^３ で置換されている請求項５１に記載の方法。
53. 【請求項５３】 Ｒ_２が、以下の群： 【化１２】 （式中、前記環構造の原子は、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３ で置換されている） から選択される請求項５１に記載の方法。
54. 【請求項５４】 Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−
    ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項５１に記載の方法。
55. 【請求項５５】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体化合物の尿素またはカルバメートが、化合物１−１５１から構成される群か
    ら選択される請求項４６に記載の方法。
56. 【請求項５６】 さらに、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子を投与すること
    を特徴とする請求項４６に記載の方法。
57. 【請求項５７】 前記式（Ｉ）と異なる神経親和性因子が、神経親和性成長
    因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成
    長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞
    成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン
    ４／５から構成される群から選択される請求項５６に記載の方法。
58. 【請求項５８】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートの有効量を動物に投与することを特徴とする動物
    における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法。
59. 【請求項５９】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートが、非免疫抑制性である請求項５８に記載の方法
    。
60. 【請求項６０】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートが、式（Ｉ）： 【化１３】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ_１およびＡは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
    Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複
    素環から構成される群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アル
    ケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである； Ｒ_２は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭
    素環または複素環またはカルボキシル酸等配電子体は、都合により、Ｒ^３から選
    択された１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
    、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
    オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプ
    ト、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖ア
    ルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、
    ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ_２Ｒ^４（ここで、Ｒ^４は、水素また
    はＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項５８に記載の方法。
61. 【請求項６１】 Ｒ_２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ_２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ^３ で置換されている請求項６０に記載の方法。
62. 【請求項６２】 Ｒ_２が、以下の群： 【化１４】 （式中、前記環構造の原子は、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３ で置換されている） から選択される請求項６０に記載の方法。
63. 【請求項６３】 Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−
    ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項６０に記載の方法。
64. 【請求項６４】 カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体が、化合
    物１−１５１から構成される群から選択される請求項５８に記載の方法。
65. 【請求項６５】 （ｉ）動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を
    促進するためのＮ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体の
    尿素またはカルバメートの有効量、および （ｉｉ）医薬上許容しうる担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。
66. 【請求項６６】 Ｎ−複素環式カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電
    子体の尿素またはカルバメートが、非免疫抑制性である請求項６５に記載の医薬
    組成物。
67. 【請求項６７】 カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体が、式（
    Ｉ）： 【化１５】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ_１およびＡは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
    Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複
    素環から構成される群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アル
    ケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである； Ｒ_２は、カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭
    素環または複素環またはカルボキシル酸等配電子体は、都合により、Ｒ^３から選
    択された１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
    、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
    オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプ
    ト、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖ア
    ルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、
    ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ_２Ｒ^４（ここで、Ｒ^４は、水素また
    はＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項６５に記載の組成物。
68. 【請求項６８】 Ｒ_２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ_２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ^３ で置換されている請求項６７に記載の組成物。
69. 【請求項６９】 Ｒ_２が、以下の群： 【化１６】 （式中、前記環構造の原子は、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３ で置換されている） から選択される請求項６７に記載の組成物。
70. 【請求項７０】 Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−
    ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項６７に記載の組成物。
71. 【請求項７１】 カルボキシル酸またはカルボキシル酸等配電子体が、化合
    物１−１５１から構成される群から選択される請求項６５に記載の組成物。