CN103304571B - 螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种如式I所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其制备方法、中间体、药物组合物及其应用。本发明的螺环化合物具有作为蛋白激酶抑制剂、包括作为c‑Met等酪氨酸激酶抑制剂的活性，并可用于治疗因这些激酶的异常活性引起的疾病，例如癌症等，或者用于制备治疗这些疾病的药物。

Description

螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用

技术领域

本发明具体的涉及一种螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。

背景技术

肿瘤的增值、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号转导通路中某个环节的异常密切相关。在这些信号转导途径中，一类重要的分子就是蛋白激酶。蛋白激酶是一类磷酸基转移酶，其酶学功能是将ATP的γ磷酸基转移至相应蛋白底物的氨基酸残基上，使其磷酸化。蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤直接相关，也是导致一系列其它与炎症或增殖反应有关的人类疾病（如类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、哮喘、银屑病等）的主要原因。而在整个蛋白激酶家族中，酪氨酸激酶与肿瘤发生发展密切相关。

肝细胞生长因子受体（HGFR，也称作MET，通常称作c-Met）是酪氨酸激酶家族的重要成员之一(Eur.J.Cancer,2008,44(5),641-651)，其持续激活是组织细胞癌变或癌增殖亢进的重要原因：破坏肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动；激活血管内皮细胞以及引进血管内皮细胞的增殖和迁移作用；参与肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得转移的能力。

肝细胞生长因子（HGF）是一种具有多重生物学活性的细胞分子，其基因定位于染色体7q21.1，其活性形式是由一对二硫键连接69KDα链和34KDβ链组成（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100(22)，12654-12659），表达于多种上皮细胞和间充质起源的细胞，通过旁分泌和自分泌的形式发挥其生物学活性。C-Met是HGF的高亲和性配体，由c-Met原癌基因编码，其基因定位于染色体7q31，它是由45KD的α链和145KD的β链组成的190KD的跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体家族，广泛地表达于多种人体正常组织，但在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现出异常的高表达、突变或活性改变(Adv.Cancer Res.,2008,100,1-33)。当c-Met与HGF结合后，HGF/c-Met信号通路即被活化，一旦肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞就会出现细胞形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列变化。

由于c-Met是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，以c-Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰，c-Met已成为抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的新靶点(Nature Rev.,2008,7(6),504)。尤为引人注目的是，2007年一项研究表明met基因的扩增与20%的EGFR-TKIs获得性耐药密切相关(Science,2007,316(5827),1039)，该发现极大地推动了靶向Met的抗肿瘤药物研发，使寻找新颖高效的c-Met抑制剂成为医药界研究的前沿热点。

虽然近年来有关于靶向c-Met或HGF的单克隆抗体，核酶及反义RNA等生物制剂的文献报道（Gene Therapy,2004,11,325；Cancer Sci.,2003,94,321），同时也有不少有关小分子c-Met蛋白激酶抑制剂的技术被公开(参考专利WO2006021881,WO2008053157,WO2005030144,WO2010056960,CN200480010633,CN201010205187和US2005239820等)，但仍然需要在活性，安全性和药代动力学等性质得到改善的小分子c-Met蛋白激酶抑制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的螺环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药。本发明的螺环化合物是一种高效、低毒的蛋白激酶抑制剂，可用于预防或治疗癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类的疾病。

本发明提供了一种如式I所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，

式I中：

Y为N或CR¹¹，X、W、T和U独立地为不存在、CR¹、S、O、N或其中X、W、T和U中最多有一个为不存在、S或O，最少有两个为CR¹；较佳的，X、W、T和U均为CR¹（如均为CH），或者X为S，W、T和U中有一个为不存在，其余两个均为CR¹（如均为CH），或者X为N，W、T和U均为CR¹（如均为CH）；

L¹和L²独立地为不存在、或为取代或未取代的C_1-3亚烷基，其中同一碳上或不同碳上的取代基或L¹上的取代基和L²上的取代基可以与所连接的碳原子一起形成一个取代的或未取代的C_3-6的脂环或杂脂环，L¹和L²不同时为不存在；

G为CR²R³、NR⁰、O、C(=NR¹³)或C(O)；

A和B各自独立地选自C₁~C₃亚烷基、C(O)、C(=NR¹³)、O、S、或不存在，或者A和B连接为C(R¹²)=C(R¹²)；D为O、S、CR²R³或不存在；且A和B不同时为不存在、C(O)、C(=NR¹³)、O或S；

由X、W、T、U、A、B、D、L¹、G、和L²所形成的三环体系的环原子个数不小于13；

R⁰选自氢、C_1-12烷基（优选C₁~C₆烷基，进一步优选C₁~C₃烷基）、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基、—S(O)_mR⁷、—SO₂NR⁷R⁸、—NR⁷R⁸、—C(O)R⁷、—NR⁷C(O)R⁸、—(CR⁹R¹⁰)_nC(O)OR⁷、—C(=NR⁹)NR⁷R⁸、—NR⁷C(O)NR⁸R⁹、—NR⁷S(O)_PR⁸或—C(O)NR⁷R⁸；

R¹、R²、R³和R⁶各自独立为氢、氘、卤素（如F）、CN、C_1-12烷基（优选C_1-6烷基，进一步优选C_1-3烷基）、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基、—S(O)_mR⁷、—SO₂NR⁷R⁸、—S(O)₂OR⁷、—NR⁷R⁸、—(CR⁹R¹⁰)_nOR⁷、—C(O)R⁷、—OC(O)R⁷、—O(CR⁹R¹⁰)_nR⁷、—NR⁷C(O)R⁸、—(CR⁹R¹⁰)_nC(O)OR⁷、—(CR⁹R¹⁰)_nNCR⁷R⁸、—C(=NR⁹)NR⁷R⁸、—NR⁷C(O)NR⁸R⁹、—NR⁷S(O)_PR⁸或—C(O)NR⁷R⁸；其中R²和R³可以与所连接的碳原子一起形成一个取代的或不取代的C_3-6的脂环或杂脂环；

R⁴和R⁵各自独立为氢、氘、卤素、CN、C_1-12烷基（优选C_1-6烷基，进一步优选C_1-3烷基）、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基或3-12元杂环烷基；R⁴和R⁵可以结合形成C_3-12环烷基、或3-12元杂脂环；

K为C_6-12芳基、5-12元杂芳基、C_3-12环烷基或3-12元杂环烷基；

R¹¹为氢、氘、卤素、NO₂、CN、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基、-S(O)_mR⁷、-SO₂NR⁷R⁸、—S(O)₂OR⁷、—NR⁷R⁸、—(CR⁹R¹⁰)_nOR⁷、—C(O)R⁷、—OC(O)R⁷、-O(CR⁹R¹⁰)_nR⁷、-NR⁷C(O)R⁸、-(CR⁹R¹⁰)_nC(O)OR⁷、-(CR⁹R¹⁰)nNCR⁷R⁸、-C(=NR⁹)NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)NR⁸R⁹、-NR⁷S(O)_PR⁸或-C(O)NR⁷R⁸；

R¹³为氢、羟基、CN、C_1-12烷基、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基、-S(O)_mR⁷、-SO₂NR⁷R⁸、-S(O)₂OR⁷、-NR⁷R⁸、-(CR⁹R¹⁰)_nOR⁷、-C(O)R⁷、-OC(O)R⁷、-O(CR⁹R¹⁰)_nR⁷、-NR⁷C(O)R⁸、-(CR⁹R¹⁰)_nC(O)OR⁷、-(CR⁹R¹⁰)nNCR⁷R⁸、-C(=NR⁹)NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)NR⁸R⁹、-NR⁷S(O)_PR⁸或-C(O)NR⁷R⁸；

R⁷和R⁸各自独立地为氢、C_1-12烷基（优选C_1-6烷基，进一步优选C_1-3烷基）、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基；或R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起结合形成任选含有1-3个选自N、O和S的另外杂原子的4-12元杂脂环或5-12元杂芳基；或R⁷和R⁸与它们所连接的碳原子结合形成C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；

R⁹和R¹⁰各自独立地为氢、氘、卤素、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮一起结合形成任选含有1-3个选自N、O和S的另外杂原子的4-12元杂脂环或5-12元杂芳基；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的碳原子结合形成C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；

R¹²为氢、氘、卤素、羟基、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基、CN、—S(O)_mR⁷、—SO₂NR⁷R⁸、—S(O)₂OR⁷、—NR⁷R⁸、—OC_1-12烷基、—O(CH₂)_nC_3-12环烷基、—O(CH₂)_nC_6-12芳基、—O(CH₂)_n(3-12元杂脂环)或-O(CH₂)_n(5-12元杂芳基)；

m为0、1或2；

n为0、1、2、3或4；

p为1或2。

本发明中，所述的化合物I较佳的为如下所示的化合物II；

其中，各字母和基团的定义均同前所述。

本发明中，所述的化合物II较佳的为如下所示的化合物IIa、IIb、IIc或IId；

其中，各字母和各基团的定义均同前所述；R¹⁴为卤素（如F）或C₁~C₃烷基；当R⁴为烷基时，与R⁴相连的碳的绝对构型为R。

本发明中，所述的I、II、IIa、IIb或IIc中的下述结构片段中：

较佳的，A和B各自独立地选自C₁~C₃亚烷基、C(=NR¹³)、O、S、或不存在，或者A和B连接为CH=CH；D为O或CH₂；且A和B不同时为不存在、C(O)、C(=NR¹³)、O或S；

其中，表示单键或双键，R¹³为羟基、C₁~C₃烷氧基或C₁~C₃的烷基；

G为亚甲基、NR⁰、O、C(=NR¹³)或C(O)，R¹³为羟基、C₁~C₃烷氧基或C₁~C₃的烷基；

R⁰选自氢、C_1-12烷基（优选C₁~C₆烷基，进一步优选C₁~C₃烷基）、—S(O)₂R⁷、或—C(O)R⁷；

R₇为氢、C₁~C₃烷基、C₁~C₄烷氧基、或者C₁~C₃卤代烷基（如三氟甲基）；

R¹³为羟基、C₁~C₃烷氧基或C₁~C₃烷基。

本发明中，更佳的，所述的化合物I为如下任一化合物：

本发明进一步提供了上述化合物I的制备方法，其为下述任一种方法：

方法－：将化合物（a）和化合物（b），或者将化合物（c）和化合物（d）进行Suzuki偶联反应，即可制得化合物I。

其中，所述的Suzuki偶联反应是本领域技术人员熟悉的有机化学反应。化合物（a）和（c）可以通过与文献（J.Med.Chem.2011,54,63426363；WO2004/076412；WO2006/021881）类似的方法制备。

其中，halo为卤素，如Br或I等；R¹⁵为氢或C₁~C₆烷基或者两个基团OR¹⁵与其连接的硼原子一起形成频那醇硼酸酯基团（如下所示）；其它各基团和字母的定义均同前所述。

方法二：将化合物I（G为NCO₂t-Bu或C=O）进一步衍生化，即脱保护基-CO₂t-Bu得到目标化合物I（G为NH），或脱保护基后再经本技术领域人员熟知的N－烷基化、N－芳基化、还原氨化、或N－酰基化等反应，即可得到目标化合物I（G为NR⁰或CHNR⁷R⁸）；如路线I和II所示。

路线I：

路线II：

其中，R⁰选自C_1-12烷基（优选C₁~C₆烷基，进一步优选C₁~C₃烷基）、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基、-S(O)_mR⁷、-SO₂NR⁷R⁸、-C(O)R⁷、或-(CR⁹R¹⁰)_nC(O)OR⁷；其它各基团和字母的定义均同前所述。

方法三：将化合物I（-A-B-为-CH=CH-）进行氢化加氢反应，即可得到目标化合物I（-A-B-为-CH₂CH₂-）；如路线III所示。

路线III：

其中，其它各基团和字母的定义均同前所述。

其中，所述的化合物（b）可由下述任一方法制得：

方法（一）：将化合物（d）和联硼酸频那醇酯进行如下反应，即可；如路线IV所示：

其中，两个基团OR¹⁵与其连接的硼原子一起形成频那醇硼酸酯基团；其它各基团和字母的定义均同前所述。

其中，所述的反应的方法和条件，均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，惰性气体保护下，在弱碱和钯催化剂作用下，将化合物（d）和联硼酸频那醇酯进行反应，即可。其中，所述的惰性气体可为氮气或氩气。所述的溶剂较佳的为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、和甲苯中的一种或多种，优选二甲亚砜。溶剂与化合物（d）的体积质量比较佳的为10~100mL/g。所述的弱碱较佳的为三乙胺、醋酸钠和/或醋酸钾中的一种或多种，优选醋酸钾。所述的弱碱的用量较佳的为化合物（d）的摩尔量的1~5倍，更佳的为1~3倍。所述的联硼酸频那醇酯的用量较佳的为化合物（d）的摩尔量的1~2倍，更佳的为0.9~1.5倍。所述的钯催化剂较佳的为此类反应常用的催化剂，如双三苯基磷二氯化钯和[1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯中的一种或多种，优选双三苯基磷二氯化钯。催化剂的用量较佳的为化合物（d）的摩尔量的0.005～0.5倍，更佳的为0.01~0.20倍。所述的反应的温度较佳的为50~150℃，更佳的为80~120℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5~20小时。

方法（二）：将化合物（b）（G为NCO₂t-Bu）进一步衍生化，即脱保护基-CO₂t-Bu后再经本技术领域人员熟知的N－烷基化、N－芳基化、还原氨化、或N－酰基化等反应，即可得到目标化合物（b），如路线V所示；

路线V：

其中，两个基团OR¹⁵与其连接的硼原子一起形成频那醇硼酸酯基团；R⁰选自C_1-12烷基（优选C₁~C₆烷基，进一步优选C₁~C₃烷基）、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基、—S(O)_mR⁷、—SO₂NR⁷R⁸、—C(O)R⁷、或—(CR⁹R¹⁰)_nC(O)OR⁷；其它各基团和字母的定义均同前所述。

本发明中，所述的化合物（d）较佳的可由下述方法制得：

化合物（d）可以通过将化合物（e）（A为O，且T为CH；或者D为O，且W为CH）和溴化试剂如NBS进行如下反应来制备；

路线VI：

其中，其它各基团和字母的定义均同前所述。化合物（e）可以参照下列文献来合成，化合物（d）除了可以用上述路线VI来合成以外，也可以用有机化学领域已知的方法来制备，如参考文献（WO2011/045265；EP2311840A1；WO2010/027567；WO2011/047481；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 20(2010)746–754；J.Med.Chem.2002,45,492-503；Tetrahedron Letters 51(2010)4350–4353；WO2004/005295；TetrahedronLetters45(2004)1051–1054）所述的方法制备。

根据本发明公开的上述制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制得本发明的通式化合物I中涉及的各具体化合物。

本发明还提供了用来制备上述化合物I的如下中间体化合物（b’）；

其中，R¹⁵为氢或C₁~C₆烷基或者两个基团OR¹⁵与其连接的硼原子一起形成频那醇硼酸酯基团；当X、W、T和U所在的环为苯环，且D为O，A-B为-CH₂-、-CH₂CH₂-、或-CH₂O-，L¹、G、L²所在的环的环原子个数大于或等于5时，G不为NR¹⁶；R¹⁶为H、烷基或环烷基；L¹、G、L²所在的环为氮杂六元环时，A不为C(O)；其它各基团和字母的定义均同前所述。

本发明中，上述中间体化合物（b’）较佳的为如下任一化合物：

本发明还提供了用来制备上述化合物I的如下任一中间体化合物：

本发明还提供了上述通式I的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，在制备蛋白激酶抑制剂，或者制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的应用，其中，所述的蛋白激酶较佳的为受体蛋白酪氨酸激酶、细胞酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶，优选c-Met激酶。

本发明涉及的化学通式可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，他们具有调节蛋白质激酶活性的能力，并且此能力并不限于任何一种异构或其混合物的形式。

本发明的另一个方面是提供了治疗或预防生物体与蛋白质激酶相关的疾病的方法，包括对生物体，例如哺乳动物，特别是人给予治疗有效量的本发明化合物I。

本发明的另一个方面在于上述涉及的与蛋白激酶相关的疾病选自与受体蛋白酪氨酸激酶相关的疾病、与细胞酪氨酸激酶相关的疾病和与丝氨酸-苏氨酸激酶相关的疾病，优选与c-Met激酶相关的疾病。

本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的通式（I）化合物或其可药用的盐、或其药学上可接受的溶剂合物、或其前药，以及可药用的载体。本发明还提供所述的药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂，或者制备治疗或预防与蛋白激酶（如受体蛋白酪氨酸激酶、细胞酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶）有关的疾病的药物中的用途，尤其在制备c-Met激酶抑制剂，或者制备治疗或预防与c-Met激酶相关的疾病的药物中的用途。

本发明的另一个方面是提供通式（I）化合物或其可药用的盐、或其药学上可接受的溶剂合物、或其前药、或上述药物组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物异常细胞生长的药物中的应用，其中，所述的异常细胞生长可为癌症。

本发明所述癌症包括但不限于：肺癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头和颈癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、儿科恶性肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、急性髓细胞样白血病，慢性髓细胞样白血病以及这些癌症的任何组合。优选所述癌症为肺癌、胰腺癌、胃癌或乳腺癌。

本发明还提供了通式（I）化合物或其可药用的盐、或其药学上可接受的溶剂合物、或其前药，或上述药物组合物在制备预防或治疗银屑病、糖尿病、增殖过度性疾病、再狭窄、纤维变性、心血管疾病、类风湿性关节炎或免疫系统疾病的药物中的应用。

本发明的另一个方面在于可以将本发明的化合物（I）或其可药用的盐、或其药学上可接受的溶剂合物、或其前药、或上述药物组合物与治疗上述疾病的药物联合使用。这些药物包括但不限于：有丝分裂抑制剂、烷基化剂（如氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸、卡培他滨、吉西他滨、UFT和阿糖胞苷）、磺酸烷基酯（如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡）、氯丙啶类（如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派）、乙烯亚胺类和甲基蜜胺类（如六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺）、氮芥（如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、新氮芥和泼尼莫司汀）、三嗪类（如达卡巴嗪）、抗代谢类药物（如甲氨喋呤、喋罗呤、巯嘌呤和硫鸟嘌呤）、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞霉素、微管作用剂（如紫杉醇、多烯紫杉醇和埃坡霉素等）、铂络合物（如卡铂、顺铂等）、抗生素类（如博来霉素、更生素等）、激素类（如米托坦、氨鲁米特、泼尼松、己酸羟孕酮、己烯雌酚、莫西芬、丙酸睾酮）、芳香酶抑制剂（如阿那曲唑等）、植物类（如长春碱、长春新碱、长春地辛、秋水仙碱和喜树碱等）、蛋白质激酶抑制剂（如格列卫、埃罗替尼、阿伐司汀、易瑞沙、埃克替尼、赫赛汀、爱必妥、索坦、索拉菲尼、扑瑞赛和拉帕替尼等）、组蛋白去乙酰化酶活性抑制剂（如伏立诺他等）、抗炎类药物（如布洛芬、奈普生、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布和艾托昔布等）以及这些药物的任何组合。

本发明所述药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。

除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：

在此使用的“烷基”（包括单独使用及包含在其它基团中时）意指包括1~20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1~12个碳原子，更优选1~6个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等等；以及包含下述任意1-4种取代基的上述烷基：氘、卤素（优选F、Br、Cl或I）、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、任选被取代的氨基（如1~2个C₁~C₃烷基取代的氨基）、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基（如三氟甲基）和/或烷硫基。本发明中所述的确定了碳数范围的“C_x1-y1”烷基（x1和y1为整数），如“C_1-12烷基”，除碳数范围与本段中“烷基”的碳数定义范围不同外，其余定义均相同。

在此使用的“亚烷基”（包括单独使用及包含在其它基团中时）意指包括1~20个碳原子的支链和直链的亚饱和脂族烃基，优选1~12个碳原子，更优选1~6个碳原子，比如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚叔丁基、亚异丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚（4,4-二甲基戊基）、亚（2,2,4-三甲基戊基）、亚十一烷基、亚十二烷基，及它们的各种异构体等等；以及包含下述任意1-4种取代基的上述亚烷基：氘、卤素（优选F、Br、Cl或I）、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、任选被取代的氨基（如1~2个C₁~C₃烷基取代的氨基或取代的氨基）、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基（如三氟甲基）和/或烷硫基；上述取代基中的一种或多种也可与亚烷基连接成环，从而形成并环或螺环。

术语“脂环”或“环烷基”（包括单独使用及包含在其它基团中时）包含饱和或部分不饱和（包含1或2个双键）的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳，优选3-12个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基、环己烯基；环烷基可被下述任意1-4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、氧、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。

术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。

术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C_2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基。“C_2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。

术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C_2-12炔基”是指具有2-12个碳原子的炔基。“C_2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。

在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基（acenaphthyl）。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。以及包含下述任意1-4种取代基的上述芳基：氘、卤素（F、Br、Cl或I）、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基。

术语“烷硫基”表示通过硫桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷硫基”包含以上烷基和环烷基的定义。

术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。

术语“卤代烷基”表示卤素任意位置取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。

术语“卤代烷氧基”表示卤素任意位置取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。

术语“芳氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的芳基。由此，“芳氧基”包含以上芳基的定义。

在此使用的术语“芳杂基”或“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。杂芳基可被下述任意1-4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。

在此使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接。

术语“杂脂环”或“杂环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指包含1-4个杂原子（如氮、氧和/或硫）的4-12元饱和或部分不饱和的环。所述杂环烷基基团可包含1-4个取代基，如烷基、卤素、氧代基和/或上文列出的任何烷基取代基。此外，任何杂环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上。杂环烷基取代基可以经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的螺环化合物I是一种高效、低毒的蛋白激酶抑制剂，可用于预防或治疗癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类的疾病。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

化合物T-01的合成路线

化合物1-e的合成

将5-溴-2-羟基苯乙酮(2.15g,10mmol)，N-Boc-4-哌啶酮(1.99g,10mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入吡咯烷(1mL,13mmol)，混合物加热回流4小时至原料消失，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，依次用1N盐酸(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1到4：1）得化合物1-e（3.69g,93％）。LC-MS(ESI):m/z=418[M+Na]⁺。

化合物1-d的合成

将化合物1-e(1.59g,4.03mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.23g,6.04mmol)，混合物于室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，减压蒸馏除去溶剂，残余的水相用二氯甲烷萃取，减压蒸馏除去二氯甲烷得化合物1-d的粗品，直接投入下一步（1.33g，83％）。LC-MS(ESI):m/z=420[M+Na]⁺。

化合物1-c的合成

将化合物1-d(150mg,0.38mmol)溶于甲苯(4mL)中，加入对甲苯磺酸(158mg,0.83mmol)，混合物加热回流2小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇＝10：1）纯化得化合物1-c（100mg，95％）。LC-MS(ESI):m/z=280[M+H]⁺。

化合物1-b的合成

将化合物1-c(100mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入BOC酸酐(94mg,0.43mmol)和三乙胺(73mg,0.72mmol)，混合物于室温搅拌1小时，向反应液中加入甲醇，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝4：1）得化合物1-b（80mg，59％）。

化合物1-a的合成

将化合物1-b(80mg,0.21mmol)，频那醇硼酸酯(80mg,0.32mmol)，Pd(dppf)Cl₂(5mg)，醋酸钾(62mg,0.63mmol)和二氧六环(4mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝6：1）得化合物1-a（90mg,100％）。LC-MS(ESI):m/z=428[M+H]⁺。

化合物1的合成

将化合物1-a(90mg,0.21mmol)，化合物A-1（参照文献：J.Med.Chem.2011,54,6342–6363方法制备）(53mg,0.14mmol)，Pd(dppf)Cl₂(10mg,0.014mmol)，碳酸钾(39mg,0.28mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝1：1）得化合物1（32mg，38％）。LC-MS(ESI):m/z=600[M+H]⁺。

化合物T-01的合成

将化合物1(33mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，Prep-TLC纯化得化合物T-01（32mg，80％）。LC-MS(ESI):m/z=500[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝5.0Hz,9.5Hz,1H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.17(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.53(d,J＝10.0Hz,1H),6.32(q,J＝6.5Hz,1H),5.76(d,J＝10.0Hz,1H),3.35-3.41(m,2H),3.27-3.29(m,2H),2.17-2.20(m,3H),1.90-1.96(m,1H),1.93(d,J＝6.5Hz,3H)。

化合物T-02的合成路线

化合物2-b的合成

将化合物1-e(520mg,1.32mmol)和盐酸羟胺(118mg,1.71mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入吡啶(1mL)，混合物加热至回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，依次用1N盐酸和饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物2-b的粗品，直接投入下一步（400mg，74％）。

化合物2-a的合成

将化合物2-b(120mg,0.29mmol)，频那醇硼酸酯(112mg,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl₂(10mg,0.02mmol)，醋酸钾(86mg,0.88mmol)和二氧六环(4mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝6：1）得化合物2-a（110mg,82％）。LC-MS(ESI):m/z=459[M+H]⁺。

化合物2的合成

将化合物2-a(30mg,0.07mmol)，化合物A-1(20mg,0.05mmol)，Pd(dppf)Cl₂(4mg)，碳酸钾(22mg,0.16mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝1：1）得化合物2（12mg，36％）。LC-MS(ESI):m/z=631[M+H]⁺。

化合物T-02的合成

将化合物2(12mg,0.016mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，Prep-TLC纯化得化合物T-02（10mg，67％）。LC-MS(ESI):m/z=533[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.82(s,1H),7.64(s,1H),7.55-7.57(m,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.29(q,J＝6.5Hz,1H),2.96(s,2H),2.13-2.15(m,2H),1.93(d,J＝6.5Hz,3H),1.88-1.93(m,2H),1.29-1.36(m,4H)。

化合物T-03的合成路线

化合物3-e的合成

往3，5-二氯苯甲醛（340mg，1.94mmol）的乙醇溶液（4mL）中加硼氢化钠（74mg，1.94mmol）。室温搅拌2小时后加1N盐酸淬灭反应。减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯（10mL）中，依次用1N盐酸和水（10mL×2）洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后得产物3-e（320mg，94%）。LC-MS(ESI):m/z=159.0[M-18+H]⁺。

化合物3-d的合成

在冰浴下往化合物3-e（320mg，1.818mmol），2-硝基苯酚（250mg，1.818mmol），三苯基膦（520mg，2.00mmol）的四氢呋喃（5mL）溶液中缓慢滴加偶氮二羧酸二异丙酯（400mg，2.00mmol）。室温搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝1：1）得化合物3-d（0.30g,55%）。LC-MS(ESI):m/z=299.0[M+H]⁺。

化合物3-c的合成

往化合物3-d（0.30g，1.00mmol）的乙醇（30mL）溶液中加铁粉（0.13g，2.30mmol），加热至回流后再加2N盐酸（1mL）。半小时后过滤，滤液浓缩后得固体3-c。粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z=269.0[M+H]⁺。

化合物3-b的合成

往化合物3-c的粗品的乙腈溶液中（5mL）加N-溴代丁二酰亚胺（0.18g，1.00mmol）。室温搅拌1小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析分离纯化（二氯甲烷/甲醇＝10：1）得化合物3-b（170mg，两步收率49%）。LC-MS(ESI):m/z=349.0[M+H]⁺。

化合物3-a的合成

往化合物3-b（64mg,0.184mmol），13-a(82mg，0.204mmol)和碳酸钾(85mg,0.613mmol)的二氧六环和水(8：1，5mL)的溶液中加PdCl₂(dppf)(5mg)。抽换氮气之后加热至80℃搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物经Prep-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝1：1）得化合物3-a(73mg,73%)。LC-MS(ESI):m/z=542.2[M+H]⁺。

化合物T-03的合成

室温搅拌化合物3-a（70mg，0.129mmol）的二氯甲烷：三氟乙酸(2：1)溶液（3mL）半小时。减压浓缩反应液，残余物加氨水调pH至碱性后经Prep-TLC分离纯化（二氯甲烷/甲醇＝9：1）得目标化合物T-03（50mg，88%）。LC-MS(ESI):m/z=442.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.75(s,1H),7.54(s,1H),7.29-7.39(m,5H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),5.49(s,2H),4.14(d,J＝11.0Hz,2H),4.10(d,J＝11.0Hz,2H),2.83(t,J＝6.5Hz,2H),2.17(t,J＝6.5Hz,2H)。

化合物T-04的合成路线

化合物4的合成

将化合物1-a(100mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂得化合物4-a的粗品，溶于四氢呋喃(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入醋酸（1mL），甲醛水溶液(37％,0.5mL)和锌粉(32mg,0.5mmol)，混合物于室温搅拌过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂得化合物4的粗品，将其直接投入下一步。

化合物T-04的合成

将化合物4(27mg,0.08mmol)，化合物A-1(20mg,0.05mmol)，Pd(dppf)Cl₂(4mg)，碳酸钾(22mg,0.16mmol)，二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物于氮气氛围下加热到85℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经高效液相质谱纯化得化合物T-04（10mg，37％）。LC-MS(ESI):m/z=514[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.65(s,1H),7.42-7.45(m,1H),7.21(t,J＝8.5Hz,1H),7.06-7.09(m,1H),6.95(d,J＝19.5Hz,2H),6.79(d,J＝8Hz,1H),6.42(d,J＝10Hz,1H),6.16(q,J＝7.0Hz,1H),5.68(d,J＝9.5Hz,1H),2.61-2.63(m,2H),2.51-2.55(m,2H),2.33(s,3H),1.97-2.00(m,2H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H),1.71-1.77(m,2H)。

化合物T-05的合成路线

化合物5-a的合成

将化合物1-d(720mg,1.82mmol)，三氟乙酸(4mL)和三乙基硅氢(316mg,2.73mmol)的混合物加热至50℃反应2小时，减压蒸馏除去溶剂，得化合物5-b的粗品。将其溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(2mL)和Boc-酸酐(793mg,3.64mmol)，混合物于室温反应1小时，水洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得到化合物5-a(460mg,67％)。LC-MS(ESI):m/z=404[M+Na]⁺。

化合物5的合成

将化合物5-a(460mg,1.21mmol)，频那醇硼酸酯(245mg,0.97mmol)，Pd(dppf)Cl₂(10mg,0.02mmol)，醋酸钾(118mg,1.21mmol)和二氧六环(4mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物5（260mg,50％）。LC-MS(ESI):m/z=452[M+Na]⁺。

化合物T_-21的合成

将化合物5(87mg,0.20mmol)，化合物A-1(62mg,0.16mmol)，Pd(dppf)Cl₂(4mg)，碳酸钾(56mg,0.41mmol)，二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇＝20：1）纯化得化合物T-21（60mg，61％）。LC-MS(ESI):m/z=602[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.63(d,J＝1.0Hz,1H),7.40-7.43(m,1H),7.19(t,J＝8.5Hz,1H),7.04(dd,J＝2.0Hz,9.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.90(d,J＝1.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(q,J＝6.5Hz,1H),3.85(d,J＝13.5Hz,2H),3.22(brs,2H),2.76(t,J＝7.0Hz,2H),1.86(d,J＝6.5Hz,3H),1.74-1.82(m,4H),1.51-1.56(m,2H),1.46(s,9H)。

化合物T-05的合成

将化合物T-21(60mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，Prep-TLC纯化得化合物得化合物T-05（15mg，30％）。LC-MS(ESI):m/z=502[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(dd,J＝5.0Hz,10.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.12(d,J＝2.5Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.34(q,J＝6.5Hz,1H),3.28-3.33(m,4H),2.84-2.86(m,2H),2.05(d,J＝15.0Hz,2H),1.94(d,J＝6.5Hz,3H),1.83-1.92(m,4H)。

化合物T-06的合成路线

化合物6-a和化合物6的合成

将化合物5(130mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合物于室温搅拌30分钟，减压蒸馏除去溶剂得化合物6-a（LC-MS(ESI):m/z=330[M+H]⁺），直接投入下一步，将其溶于四氢呋喃(1mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入醋酸(1mL)，再加入锌粉(65mg,1mmol)和甲醛水溶液(0.5mL)，混合物于室温搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯：1：1）得化合物6（90mg，87％）。LC-MS(ESI):m/z=344[M+H]⁺。

化合物T-06的合成

将化合物6(90mg,0.26mmol)，化合物A-1(59mg,0.16mmol)，Pd(dppf)Cl₂(6mg,0.008mmol)，碳酸钾(58mg,0.42mmol)，二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-06（13mg，16％）。LC-MS(ESI):m/z=516[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.57(d,J＝1.0Hz,1H),7.51(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.5Hz,1H),7.14-7.15(m,2H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.35(q,J＝6.5Hz,1H),3.42-3.44(m,2H),3.32-3.37(m,2H),2.95(s,3H),2.86(t,J＝6.5Hz,2H),2.11(d,J＝15.0Hz,2H),1.97(d,J＝6.5Hz,3H),1.91-1.94(m,4H)。

化合物T-07的合成路线

化合物7-e的合成

将5-溴-2-羟基苯乙酮(3.0g,13.95mmol)，N-Boc-3-哌啶酮(2.8g,14.07mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入吡咯烷(1.28g,18.14mmol)，混合物加热回流2小时至原料消失，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，依次用1N盐酸(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝9：1到4：1）得化合物7-e（2.07g,37％）。LC-MS(ESI):m/z=418[M+Na]⁺。

化合物7-d的合成

将化合物7-e(1.39g,3.52mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.20g,5.28mmol)，混合物于室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，减压蒸馏除去乙醇，残余的水相用二氯甲烷萃取，减压蒸馏除去二氯甲烷得化合物7-d的粗品，直接投入下一步（1.15g，82％）。LC-MS(ESI):m/z=420[M+Na]⁺。

化合物7-b的合成

将化合物7-d(575mg,1.45mmol)溶于甲苯(4mL)中，加入对甲苯磺酸(580mg,3.05mmol)，混合物加热回流2小时，减压蒸馏除去溶剂，得化合物7-c的粗品，将其溶于二氯甲烷(8mL)中，加入BOC酸酐(410mg,1.88mmol)和三乙胺(380mg,3.76mmol)，混合物于室温搅拌1小时，向反应液中加入甲醇，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝4：1）得化合物7-b（380mg，69％）。LC-MS(ESI):m/z=402[M+Na]⁺。

化合物7-a的合成

将化合物7-b(380mg,1.0mmol)，频那醇硼酸酯(380mg,1.5mmol)，Pd(dppf)Cl₂(10mg,0.01mmol)，醋酸钾(294mg,3.0mmol)和二氧六环(4mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯＝9：1）得化合物7-a（400mg,94％）。LC-MS(ESI):m/z=450[M+Na]⁺。

化合物7的合成

将化合物7-a(100mg,0.23mmol)，化合物A-1(45mg,0.12mmol)，Pd(dppf)Cl₂(10mg,0.01)，碳酸钾(64mg,0.47mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝1：1）得化合物7（62mg，85％）。LC-MS(ESI):m/z=600[M+H]⁺。

化合物T-07的合成

将化合物7(60mg,1mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经Prep-TLC纯化得化合物T-07（32mg，80％）。LC-MS(ESI):m/z=500[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.54(d,J＝1.0Hz,1H),7.49(dd,J＝4.5Hz,9.0Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝10.5Hz,1H),6.30(q,J＝6.5Hz,1H),5.66(d,J＝10.0Hz,1H),3.47(d,J＝13.5Hz,1H),3.35(d,J＝13.0Hz,1H),3.12(d,J＝13.0Hz,1H),2.95-3.00(m,1H),2.11-2.14(m,2H),1.89(d,J＝6.5Hz,3H),1.71-1.78(m,2H)。

化合物T-08的合成路线

化合物8-c的合成

将5-溴-2-羟基苯乙酮(2.5g,11.7mmol)，4-氧环己酮(1.23g,12.3mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入吡咯烷(1.08g,15.2mmol)，混合物加热回流过夜，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，依次用1N盐酸(100mL)和饱和食盐水(50mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝12：1到8：1）得化合物8-c（2.26g,65％）。LC-MS(ESI):m/z=297[M+H]⁺。

化合物8-b的合成

将化合物8-c(1.0g,3.38mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(193mg,5.07mmol)，混合物于室温搅拌1小时至原料消失。减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和碳酸氢钠(100mL)和食盐水(50mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物8-b的粗品，直接投入下一步。

化合物8-a的合成

将化合物8-b(1.01g,3.38mmol)，三氟乙酸(10mL)和三乙基硅氢(588mg,5.07mmol)的混合物加热至50℃反应2小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和食盐水(50mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后残余物经柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝15：1）得化合物8-a(764mg,80％)。LC-MS(ESI):m/z=283[M+H]⁺。

化合物8的合成

将化合物8-a(400mg,1.42mmol)，频那醇硼酸酯(612mg,2.41mmol)，Pd(dppf)Cl₂(52mg,0.07mmol)，醋酸钾(278mg,2.84mmol)和二氧六环(10mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。过滤，滤液用饱和食盐水洗（30mL），减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物8（510mg,100％）。LC-MS(ESI):m/z=331[M+H]⁺。

化合物T-08的合成

将化合物8(55mg,0.17mmol)，化合物A-1(35mg,0.09mmol)，Pd(dppf)Cl₂(3mg,cat)，碳酸钾(25mg,0.18mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-08（21mg，47％）。LC-MS(ESI):m/z=503[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.55(s,1H),7.52(dd,J＝4.5Hz,8.5Hz,1H),7.32(t,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.5Hz,8.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(q,J＝6.5Hz,1H),3.82-3.86(m,2H),3.74-3.78(m,2H),2.81-2.84(m,2H),1.95(d,J＝6.5Hz,3H),1.88(t,J＝7.0Hz,2H),1.72-1.75(m,4H)。

化合物T-09的合成路线

化合物9-b的合成

将化合物2-d(176mg,0.44mmol)，频那醇硼酸酯(169mg,0.67mmol)，Pd(dppf)Cl₂(4mg)，醋酸钾(130mg,1.33mmol)和二氧六环(5mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4：1）得化合物9-b（190mg,96％）。LC-MS(ESI):m/z=468[M+Na]⁺。

化合物9-a的合成

往化合物9-b(70mg,0.16mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液(8mL)中加入钠氢(60％,19mg,0.48mmol)，室温搅拌10分钟后加入碘甲烷(114mg,0.8mmol)，加完后混合物于室温反应过夜。向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(60mL)萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝4：1）得化合物9-a（30mg，42％）。LC-MS(ESI):m/z=460[M+H]⁺。

化合物9的合成

将化合物9(30mg,0.07mmol)，化合物A-1(20mg,0.05mmol)，Pd(dppf)Cl₂(5mg,cat)，碳酸钾(18mg,0.13mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物9（25mg，76％）。LC-MS(ESI):m/z=632[M+H]⁺。

化合物T-09的合成

将化合物9(25mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂残余物经饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，Prep-TLC纯化得化合物T-09（9mg，43％）。LC-MS(ESI):m/z=532[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.61(s,1H),7.48-7.51(m,1H),7.28-7.36(m,3H),7.17(d,J＝4.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(q,J＝6.5Hz,1H),4.43-4.48(m,1H),3.57-3.61(m,1H),3.53(d,J＝7.5Hz,3H),3.34-3.40(m,1H),3.25-3.29(m,2H),2.34-2.37(m,1H),2.16(d,J＝10.0Hz,2H),1.96-2.06(m,2H),1.95(d,J＝6.5Hz,3H),1.87-1.90(m,1H)。

化合物T-10的合成路线

化合物10的合成

将化合物9-b(40mg,0.09mmol)，化合物A-1(25mg,0.07mmol)，Pd(dppf)Cl₂(5mg)，碳酸钾(25mg,0.18mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化得化合物10（30mg，75％）。LC-MS(ESI):m/z=618[M+H]⁺。

化合物T-10的合成

将化合物10(30mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，Prep-TLC纯化得化合物T-10（14mg，56％）。LC-MS(ESI):m/z=518[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.57(s,1H),7.44-7.53(m,2H),7.20-7.29(m,2H),7.17(d,J＝1.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(q,J＝6.5Hz,1H),4.76-4.83(m,1H),3.48-3.59(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.28-3.29(m,2H),2.17-2.25(m,2H),2.04-2.12(m,1H),1.89-1.99(m,3H),1.94(d,J＝6.5Hz,3H)。

化合物T-11的合成路线

化合物11-c的合成

冰水浴下，往化合物2-b(250mg,0.61mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中分批加入钠氢(60％，27mg,0.67mmol)，加完后混合物于0℃搅拌20分钟，慢慢加入碘甲烷(95mg,0.67mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，加完后反应液于室温搅拌过夜。往反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物11-c（220mg，85.9％）。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.92(d,J＝2.5Hz,1H),7.27(dd,J＝2.5Hz,8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.76(brs,2H),3.10(brs,2H),2.68(s,2H),1.80(d,J＝8.5Hz,2H),1.44-1.51(m,2H),1.40(s,9H)。

化合物11-b的合成

向化合物11-c(220mg,0.52mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.16mL,2.08mmol)，混合物于室温搅拌2小时，浓缩后得化合物11-b(220mg,97％)的粗品直接投入下一步。LC-MS(ESI):m/z=327[M+H]⁺。

化合物11-a的合成

将化合物11-b(160mg,0.37mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入甲醛水溶液(35％，6mL)，醋酸(0.1mL)和锌粉(47mg,0.73mmol)，混合物于室温搅拌过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇/氨水＝20：3：0.1）纯化得化合物11-a（80mg，50％）。LC-MS(ESI):m/z=341[M+H]⁺。

化合物11的合成

将化合物11-a(80mg,0.24mmol)，频那醇硼酸酯(93mg,0.36mmol)，Pd(dppf)Cl₂(8mg,0.02mmol)，醋酸钾(71mg,0.73mmol)和二氧六环(5mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇/氨水＝20：3：0.1）纯化得化合物11（60mg,67％）。LC-MS(ESI):m/z=387[M+H]⁺。

化合物T-11的合成

将化合物11(50mg,0.13mmol)，化合物A-1(39mg,0.10mmol)，Pd(dppf)Cl₂(9mg,0.013mmol)，碳酸钾(54mg,0.39mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-11（5mg，9％）。LC-MS(ESI):m/z=559[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.52(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.42(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),7.31(t,J＝8.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),6.38(q,J＝6.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.34-3.42(m,4H),2.93-2.94(m,5H),2.16-2.19(m,2H),1.95(d,J＝6.5Hz,3H),1.91-1.95(m,2H)。

化合物T-12的合成路线

化合物12-b的合成

将化合物7-d(575mg,1.45mmol)，三氟乙酸(4mL)和三乙基硅氢(336mg,2.90mmol)的混合物加热至50℃反应2小时，减压蒸馏除去溶剂，得化合物12-c的粗品。将其溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(2mL)和Boc-酸酐(410mg,1.88mmol)，混合物于室温反应1小时，水洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得到化合物12-b(490mg,89％)。LC-MS(ESI):m/z=404[M+Na]⁺。

化合物12-a的合成

将化合物12-b(490mg,1.28mmol)，频那醇硼酸酯(480mg,1.92mmol)，Pd(dppf)Cl₂(10mg,0.02mmol)，醋酸钾(370mg,3.85mmol)和二氧六环(8mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝9：1）得化合物12-a（530mg,96％）。LC-MS(ESI):m/z=452[M+Na]⁺。

化合物12的合成

将化合物12-a(40mg,0.09mmol)，化合物A-1(24mg,0.06mmol)，Pd(dppf)Cl₂(4mg,cat)，碳酸钾(26mg,0.19mmol)，二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇/氨水＝9：1：1）纯化得化合物12（30mg，79％）。LC-MS(ESI):m/z=602[M+H]⁺。

化合物T-12的合成

将化合物12(30mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，Prep-TLC纯化得化合物得化合物T-12（14mg，56％）。LC-MS(ESI):m/z=502[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.22(t,J＝8.5Hz,1H),7.05(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.90(d,J＝1.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.16(q,J＝6.5Hz,1H),2.89-2.99(m,2H),2.60-2.79(m,4H),1.86(d,J＝6.5Hz,3H),1.81-1.90(m,2H),1.77(t,J＝7.0Hz,2H),1.48-1.56(m,2H)。

化合物T-13的合成路线

化合物13-e的合成

将5-溴-2-羟基苯乙酮(2.62g,10mmol)，1-Boc-3-氮杂环丁烷酮(2.5g,14.6mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入吡咯烷(0.95g,13.4mmol)，混合物加热回流反应过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯（350mL）溶解后，依次用1N盐酸(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得化合物13-e（2.6g,58％）。LC-MS(ESI):m/z=390[M+Na]⁺。

化合物13-d的合成

将化合物13-e(2.6g,7.06mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入硼氢化钠(0.54g,14.13mmol)，混合物于室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(160mL)中，用饱和食盐水(50mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化（乙酸乙酯/石油醚＝1:1到100:0）得化合物物13-d（2.0g，77％）。LC-MS(ESI):m/z=392[M+Na]⁺。

化合物13-c的合成

将化合物13-d(1.92g,5.18mmoL)溶于甲苯中，加入对甲苯磺酸一水合物（2.95g，15.54mmol），反应混合物于110°C搅拌30分钟。待冷却后，往反应液中依次加入水（20mL），氢氧化钠（0.62g，15.54mmol），Boc酸酐（1.36g，6.2mmol）。室温搅拌1小时后，用分液漏斗分液，水相用乙酸乙酯（80mL×2）萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经硅胶柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝15：1）得化合物13-c（2.0g,75%）。LC-MS(ESI):m/z=374[M+Na]⁺。

化合物13-b的合成

将化合物13-c(1.0g,2.85mmol)，频那醇硼酸酯(1.08g,4.28mmol)，Pd(dppf)Cl₂(208mg,0.28mmol)，醋酸钾(839mg,8.55mmol)和二氧六环(8mL)的混合物于氮气氛围下加热到85℃搅拌过夜。过滤，滤液用乙酸乙酯(80mL)稀释，有机相经饱和食盐水(20mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经硅胶柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝15：1）得化合物13-b（0.9g,79%）。LC-MS(ESI):m/z=422[M+Na]⁺。

化合物13-a的合成

将化合物13-b(780mg,1.95mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入Pd/C(80mg,10%)，混合物于氢气条件下室温搅拌2小时。反应混合物过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得化合物13-a（780mg，100％）。LC-MS(ESI):m/z=402[M+H]⁺。

化合物13的合成

将化合物13-a(80mg,0.20mmol)，化合物A-1(45mg,0.12mmol)，Pd(dppf)Cl2(4mg)，碳酸钾(33mg,0.24mmol)，二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝2：1）纯化得化合物13（40mg，59％）。LC-MS(ESI):m/z=574[M+H]⁺。

化合物T-13的合成

将化合物13(40mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，Prep-TLC纯化得化合物得化合物T-13（20mg，61％）。LC-MS(ESI):m/z=474[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝4.5Hz,8.5Hz,1H),7.23(t,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝2.0Hz,9.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.17(q,J＝6.5Hz,1H),3.76(d,J＝10.0Hz,2H),3.57(d,J＝10.0Hz,2H),2.82(t,J＝6.5Hz,2H),2.16(t,J＝6.5Hz,2H),1.87(d,J＝6.5Hz,3H)。

化合物T-14的合成路线

化合物14-e的合成

将4-溴-2-羟基苯乙酮(3.0g,13.95mmol)，N-Boc-4-哌啶酮(3.05g,15.35mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入吡咯烷(1.28mL,15.35mmol)，混合物加热回流3小时至原料消失，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，依次用1N盐酸(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1到5：1）得化合物14-e（5.3g,96％）。LC-MS(ESI):m/z=418[M+Na]⁺。

化合物14-d的合成

将化合物14-e(1.27g,3.22mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入硼氢化钠(0.16g,4.18mmol)，混合物于室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和食盐水(50mL)洗，减压蒸馏除去溶剂得化合物14-d的粗品，直接投入下一步（1.15g，90％）。LC-MS(ESI):m/z=420[M+Na]⁺。

化合物14-b的合成

向化合物14-d(545mg,1.37mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入对甲苯磺酸(521g,2.75mmol)，混合物加热回流15分钟，减压蒸馏除去溶剂后，得化合物14-c的粗品。将其溶于二氯甲烷(10mL)中，加入氢氧化钠(164mg,4.12mmol)的水溶液(5mL)和Boc-酸酐(390mg,1.78mmol)，混合物于室温搅拌30分钟，加入饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去溶剂得到化合物14-b(580mg,100％)的粗品直接投入下一步。

化合物14-a的合成

将化合物14-b(580mg,1.53mmol)，频那醇硼酸酯(580mg,2.29mmol)，Pd(dppf)Cl₂(15mg,0.02mmol)，醋酸钾(450mg,2.29mmol)和二氧六环(10mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应8小时。过滤，滤液用饱和食盐水(20mL)洗，浓缩后残余物经柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物14-a（247mg,42％）。LC-MS(ESI):m/z=450[M+Na]⁺。

化合物14的合成

将化合物14-a(90mg,0.21mmol)，化合物A-1(40mg,0.11mmol)，Pd(dppf)Cl₂(4mg,cat)，碳酸钾(29mg,0.21mmol)，二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝1：1）纯化得化合物14（55mg，87％）。LC-MS(ESI):m/z=600[M+H]⁺。

化合物T-14的合成

将化合物14(55mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经Prep-TLC纯化得化合物T-14（40mg，87％）。LC-MS(ESI):m/z=500[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.68(s,1H),7.38(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.81-6.84(m,2H),6.73(s,1H),6.41(d,J＝9.5Hz,1H),6.08(q,J＝6.5Hz,1H),5.60(d,J＝9.5Hz,1H),3.18-3.26(m,2H),3.05-3.08(m,2H),2.05(d,J＝14.5Hz,2H),1.81(d,J＝6.5Hz,3H),1.73-1.78(m,2H)。

化合物T-15的合成路线

化合物15-a的合成

将化合物14-d(600mg,1.51mmol)，三氟乙酸(5mL)和三乙基硅氢(1.75g,15.11mmol)的混合物加热至60℃反应5小时，减压蒸馏除去溶剂，得化合物15-b的粗品。将其溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1mL,7.2mmol)和Boc-酸酐(0.39g,1.78mmol)，混合物于室温反应过夜，饱和食盐水(50mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20：1）得到化合物15-a(800mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z=404[M+Na]⁺。

化合物15的合成

将化合物15-a(800mg,2.10mmol)，频那醇硼酸酯(800mg,3.15mmol)，Pd(dppf)Cl₂(15mg,0.02mmol)，醋酸钾(610mg,6.3mmol)和二氧六环(10mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应8小时。过滤，滤液用饱和食盐水(20mL)洗，浓缩后残余物经柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物15（500mg,77％）。LC-MS(ESI):m/z=452[M+Na]⁺。

化合物T-29的合成

将化合物15(90mg,0.21mmol)，化合物A-1(40mg,0.11mmol)，Pd(dppf)Cl₂(4mg)，碳酸钾(29mg,0.21mmol)，二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝1：1）纯化得化合物T-29（20mg，32％）。LC-MS(ESI):m/z=602[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.36(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.09-7.14(m,3H),6.78(dd,J＝2.0Hz,7.5Hz,1H),6.73(d,J＝1.0Hz,1H),6.20(q,J＝6.5Hz,1H),3.92(s,2H),3.20(s,2H),2.81(t,J＝6.5Hz,2H),1.93(d,J＝6.5Hz,3H),1.78-1.83(m,4H),1.52-1.58(m,2H),1.48(s,9H)。

化合物T-15的合成

将化合物T-29(20mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经Prep-TLC纯化得化合物T-15（7mg，41％）。LC-MS(ESI):m/z=502[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.45(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.0Hz,1H),6.86(dd,J＝1.5Hz,7.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.18(q,J＝6.5Hz,1H),3.31-3.34(m,4H),2.83(t,J＝6.5Hz,2H),2.03-2.06(m,2H),1.82-1.91(m,4H),1.88(d,J＝6.5Hz,3H)。

化合物T_-16的合成路线

化合物16的合成

向化合物6-a(217mg,0.49mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.34mL,2.45mmol)，冰水浴冷却，慢慢加入甲磺酰氯(0.075mL,0.98mmol)，加完后反应液于室温搅拌2小时，用二氯甲烷(20mL)稀释，饱和食盐水(20mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝4：1）纯化得化合物16（70mg，35％）。LC-MS(ESI):m/z=430[M+Na]⁺。

化合物T-16的合成

将化合物16(70mg,0.17mmol)，化合物A-1(52mg,0.14mmol)，Pd(dppf)Cl₂(13mg,0.02mmol)，碳酸钾(71mg,0.51mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-16（28mg，35％）。LC-MS(ESI):m/z=580[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.52(s,1H),7.48(dd,J＝4.5Hz,8.5Hz,1H),7.27(t,J＝8.5Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.32(q,J＝6.5Hz,1H),3.52(d,J＝12.0Hz,2H),3.13(t,J＝6.5Hz,2H),2.84(s,3H),2.80(t,J＝6.0Hz,2H),1.92(d,J＝6.5Hz,3H),1.81-1.88(m,4H),1.67-1.73(m,2H)。

化合物T-17的合成路线

化合物17的合成

向化合物16-a(250mg,0.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.47mL,3.36mmol)，冰水浴冷却，慢慢加入乙酰氯(308mg,3.95mmol)，加完后反应液于室温搅拌2小时，用二氯甲烷(20mL)稀释，饱和食盐水(20mL)洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝3：2）纯化得化合物17（75mg，36％）。LC-MS(ESI):m/z=372[M+H]⁺。

化合物T-17的合成

将化合物17(70mg,0.19mmol)，化合物A-1(57mg,0.15mmol)，Pd(dppf)Cl₂(15mg,0.02mmol)，碳酸钾(79mg,0.57mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-17（18mg，22％）。LC-MS(ESI):m/z=544[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.55(d,J＝1.0Hz,1H),7.52(dd,J＝4.5Hz,8.5Hz,1H),7.31(t,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(q,J＝6.5Hz,1H),4.30(d,J＝13.0Hz,1H),3.76(d,J＝13.0Hz,1H),3.50-3.56(m,1H),3.13(t,J＝13.0Hz,1H),2.83(t,J＝6.5Hz,2H),2.11(s,3H),1.95(d,J＝6.5Hz,3H),1.80-1.87(m,4H),1.65-1.71(m,1H),1.53-1.60(m,1H)。

化合物T-18的合成路线

化合物18的合成

将化合物16-a(150mg,0.46mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N，N-二甲基乙酸(71mg,0.69mmol)，HATU(245mg,0.64mmol)和二异丙基乙胺（DIPEA）(119mg,0.92mmol)，混合物于室温搅拌5小时，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后，残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.01）纯化得化合物18（109mg，58％）。LC-MS(ESI):m/z=415[M+H]⁺。

化合物T-18的合成

将化合物18(109mg,0.26mmol)，化合物A-1(61mg,0.16mmol)，Pd(dppf)Cl₂(6mg,0.008mmol)，碳酸钾(44mg,0.32mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-18（27mg，29％）。LC-MS(ESI):m/z=587[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.53(s,1H),7.47(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.09(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.32(q,J＝6.5Hz,1H),4.19-4.28(m,3H),3.43-3.48(m,2H),3.17(t,J＝11.0Hz,1H),2.91(s,6H),2.75-2.83(m,2H),1.91(d,J＝7.0Hz,3H),1.81-1.85(m,4H),1.66-1.72(m,1H),1.55-1.58(m,1H)。

化合物T-19的合成路线

化合物19的合成

将化合物16-a(150mg,0.46mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲酸(42mg,0.92mmol)，HATU(245mg,0.64mmol)和二异丙基乙胺（DIPEA）(119mg,0.92mmol)，混合物于室温搅拌5小时，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后。残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝2：1）纯化得化合物19（83mg，51％）。LC-MS(ESI):m/z=358[M+H]⁺。

化合物T-19的合成

将化合物19(83mg,0.23mmol)，化合物A-1(52mg,0.14mmol)，Pd(dppf)Cl₂(5mg,0.007mmol)，碳酸钾(39mg,0.28mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-19（50mg，68％）。LC-MS(ESI):m/z=530[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:8.02(s,1H),7.49(s,1H),7.44(dd,J＝5.0Hz,9.5Hz,1H),7.23(t,J＝8.5Hz,1H),7.07(s,1H),7.05(dd,J＝1.5Hz,8.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(q,J＝6.5Hz,1H),4.06(d,J＝13.0Hz,1H),3.41-3.52(m,2H),3.03-3.08(m,2H),2.75(t,J＝6.5Hz,1H),1.88(d,J＝6.5Hz,3H),1.75-1.82(m,4H),1.45-1.60(m,2H)。

化合物T-20的合成路线

化合物20的合成

将化合物16-a(150mg,0.46mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-羟基乙酸(70mg,0.92mmol)，HATU(245mg,0.64mmol)和二异丙基乙胺（DIPEA）(119mg,0.92mmol)，混合物于室温搅拌5小时，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后。残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）纯化得化合物20（90mg，51％）。LC-MS(ESI):m/z=388[M+H]⁺。

化合物T-20的合成

将化合物20(90mg,0.23mmol)，化合物A-1(52mg,0.14mmol)，Pd(dppf)Cl₂(5mg,0.008mmol)，碳酸钾(39mg,0.28mmol)，二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-20（25mg，34％）。LC-MS(ESI):m/z=560[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.52(s,1H),7.47(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.31(q,J＝6.5Hz,1H),4.35(brs,2H),4.19(brs,1H),3.37-3.45(m,2H),3.09(brs,1H),2.77-2.81(m,2H),1.90(d,J＝6.5Hz,3H),1.76-1.85(m,4H),1.53-1.64(m,2H)。

化合物T-22的合成路线

化合物22-b的合成

将化合物14-c(525mg,1.88mmol)溶于乙酸(1mL)和水(1mL)中，加入甲醛水溶液(300mg,3.7mmol)和锌粉(200mg,2.08mmol)，混合物于室温搅拌1小时，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析纯化得化合物22-b（370mg，67％）。LC-MS(ESI):m/z=294[M+H]⁺。

化合物22-a的合成

将化合物22-b(370mg,1.26mmol)，频那醇硼酸酯(480mg,1.89mmol)，Pd(dppf)Cl₂(46mg,0.06mmol)，醋酸钾(370mg,3.78mmol)和二氧六环(10mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。过滤，滤液用饱和食盐水(20mL)洗，浓缩后残余物经柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1）得化合物22-a（205mg,48％）。LC-MS(ESI):m/z=342[M+H]⁺。

化合物22的合成

将化合物22-a(100mg,0.29mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入10％钯碳(100mg)，混合物置于氢气氛围中室温反应1小时，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇＝10：1）纯化得化合物22（35mg，35％）。LC-MS(ESI):m/z=344[M+H]⁺。

化合物T-22的合成

将化合物22(35mg,0.10mmol)，化合物A-1(30mg,0.08mmol)，Pd(dppf)Cl₂(4mg)，碳酸钾(28mg,0.20mmol)，二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-22（10mg，24％）。LC-MS(ESI):m/z=516[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.67(s,1H),7.44(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝1.5Hz,1H),6.84(dd,J＝1.5Hz,7.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.17(q,J＝6.5Hz,1H),2.81-2.83(m,2H),2.78(t,J＝6.5Hz,2H),2.65-2.74(m,2H),2.47(s,3H),1.89(d,J＝6.5Hz,3H),1.86-1.89(m,2H),1.83(t,J＝6.5Hz,2H),1.68-1.76(m,2H)。

化合物T-23的合成路线

化合物T-23的合成

将化合物22-a(35mg,0.10mmol)，化合物A-1(30mg,0.08mmol)，Pd(dppf)Cl₂(4mg)，碳酸钾(28mg,0.20mmol)，二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-23（15mg，37％）。LC-MS(ESI):m/z=514[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.71(s,1H),7.43(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝1.0Hz,1H),6.88(dd,J＝1.5Hz,7.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.42(d,J＝9.5Hz,1H),6.16(q,J＝6.5Hz,1H),5.62(d,J＝10.0Hz,1H),2.62-2.72(m,4H),2.42(s,3H),1.99-2.02(m,2H),1.86(d,J＝6.5Hz,3H),1.72-1.78(m,2H)。

化合物T-24的合成路线

化合物24的合成

将化合物16-a(200mg,0.45mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入三乙胺(0.31mL,2.25mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(125mg,0.90mmol)，混合物加热至回流过夜。反应液冷至室温，浓缩，残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，水(30mL)洗，分出有机相。干燥，浓缩后经Prep-TLC（乙酸乙酯/甲醇＝100：1）纯化得化合物24（140mg，74％）。LC-MS(ESI):m/z=388[M+H]⁺。

化合物T-24的合成

将化合物24(122mg,0.32mmol)，化合物A-1(95mg,0.25mmol)，Pd(dppf)Cl₂(23mg,0.03mmol)，碳酸钾(133mg,0.96mmol)，二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经Prep-TLC（乙酸乙酯/甲醇/氨水＝15：1：0.1）纯化得化合物T-24（75mg，54％）。LC-MS(ESI):m/z=562[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.5Hz,1H),7.01(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(d,J＝1.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.10(q,J＝6.5Hz,1H),3.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.31(s,3H),2.66-2.71(m,4H),2.59(t,J＝6.0Hz,2H),2.48(t,J＝11.0Hz,2H),1.82(d,J＝6.5Hz,3H),1.72-1.74(m,4H),1.61-1.66(m,2H)。

化合物T-25的合成路线

化合物25的合成

将化合物16-a(150mg,0.46mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入三乙胺(186mL,1.84mmol)和溴乙腈(109mg,0.92mmol)，混合物加热至回流4小时。反应液冷至室温，浓缩，残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，水(30mL)洗，分出有机相，干燥，浓缩后得化合物25的粗品，直接投入下一步（170mg，100％）。LC-MS(ESI):m/z=369[M+H]⁺。

化合物T-25的合成

将化合物25(170mg,0.46mmol)，化合物A-1(70mg,0.19mmol)，Pd(dppf)Cl₂(8mg,0.01mmol)，碳酸钾(52mg,0.38mmol)，二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/氨水＝10：1）纯化得化合物T-25（75mg，75％）。LC-MS(ESI):m/z=541[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.32(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.5Hz,8.5Hz,1H),7.08(t,J＝8.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.12(q,J＝6.5Hz,1H),4.83(s,2H),3.55(s,2H),2.76-2.82(m,4H),2.62-2.65(m,2H),1.93(d,J＝13.5Hz,2H),1.87(d,J＝6.5Hz,3H),1.85(t,J＝6.5Hz,2H),1.67-1.72(m,2H)。

化合物T-26的合成路线

化合物26的合成

将化合物16-a(150mg,0.46mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入三乙胺(186mg,1.84mmol)和溴乙烷(0.5mL,6.7mmol)，混合物加热至35℃反应过夜。反应液冷至室温，浓缩，残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，水(30mL)洗，分出有机相。干燥，浓缩后残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇/氨水＝10：1：0.01）纯化得化合物26（47mg，100％）。LC-MS(ESI):m/z=358[M+H]⁺。

化合物T-26的合成

将化合物26(47mg,0.13mmol)，化合物A-1(40mg,0.11mmol)，Pd(dppf)Cl₂(5mg,0.006mmol)，碳酸钾(36mg,0.26mmol)，二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-26（10mg，18％）。LC-MS(ESI):m/z=530[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.45(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.5Hz,1H),7.05(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.18(q,J＝6.5Hz,1H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(d,J＝11Hz,2H),2.42-2.50(m,4H),1.87(d,J＝13.5Hz,2H),1.79-1.84(m,4H),1.65-1.71(m,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。

化合物T-27的合成路线

化合物27的合成

将化合物16-a(100mg,0.22mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入三乙胺(111mg,1.11mmol)和2-溴乙醇(56mg,0.44mmol)，混合物加热至回流过夜。反应液冷至室温，浓缩，残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，水(30mL)洗，分出有机相。干燥，浓缩后得化合物27（80mg，95.2％）的粗品直接投入下一步。LC-MS(ESI):m/z=374[M+H]⁺。

化合物T-27的合成

将化合物27(80mg,0.22mmol)，化合物A-1(68mg,0.18mmol)，Pd(dppf)Cl₂(16mg,0.02mmol)，碳酸钾(91mg,0.66mmol)，二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-27（35mg，36％）。LC-MS(ESI):m/z=548[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.5Hz,1H),7.03(dd,J＝2.5Hz,8.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.18(q,J＝6.5Hz,1H),3.71(t,J＝6.5Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,4H),2.61(t,J＝6.5Hz,2H),2.52-2.57(m,2H),1.85(d,J＝6.5Hz,3H),1.77-1.81(m,4H),1.65-1.71(m,2H)。

化合物T-28的合成路线

化合物28的合成

将化合物16-a(200mg,0.45mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入碳酸钾(124mg mL,0.90mmol)和2-溴丙烷(110mg,0.90mmol)，混合物加热至回流过夜。反应液冷至室温，浓缩，残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，水(30mL)洗，分出有机相。干燥，浓缩后得化合物28（158mg，94％）的粗品直接投入下一步。LC-MS(ESI):m/z=372[M+H]⁺。

化合物T-28的合成

将化合物28(150mg,0.40mmol)，化合物A-1(123mg,0.32mmol)，Pd(dppf)Cl₂(29mg,0.04mmol)，碳酸钾(166mg,1.20mmol)，二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，反应液用饱和食盐水(20mL)洗，减压蒸馏除去有机溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-28（45mg，26％）。LC-MS(ESI):m/z=544[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.60(s,1H),7.34(dd,J＝4.5Hz,9.0Hz,1H),7.13(t,J＝8.5Hz,1H),6.99(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.07(q,J＝7.0Hz,1H),2.66-2.71(m,3H),2.53-2.59(m,4H),1.80(d,J＝7.0Hz,3H),1.69-1.73(m,4H),1.56-1.62(m,2H),1.06(d,J＝6.5Hz,6H)。

化合物T-30的合成路线

将化合物T-15(40mg,0.08mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(22mg,0.16mmol)和三乙胺(30mg,0.30mmol)，混合物加热至回流过夜。冷至室温后，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇＝8：1）纯化得化合物T-30（12mg,27％)。LC-MS(ESI):m/z=560[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.11-7.16(m,3H),6.80(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.21(q,J＝6.5Hz,1H),3.81(t,J＝5.0Hz,2H),3.65(d,J＝12.0Hz,2H),3.36(s,3H),3.29(t,J＝5.0Hz,2H),3.15-3.20(m,2H),2.82(t,J＝6.5Hz,2H),2.18-2.26(m,2H),1.90-2.00(m,4H),1.95(d,J＝6.5Hz,3H)。

化合物T-31的合成路线

将化合物T-15(40mg,0.08mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入溴乙醇(20mg,0.16mmol)和三乙胺(30mg,0.30mmol)，混合物加热至回流过夜。冷至室温后，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇＝8：1）纯化得化合物T-31（10mg,27％)。LC-MS(ESI):m/z=546[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.56(s,1H),7.37(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.12-7.16(m,3H),6.76-6.82(m,2H),6.21(q,J＝6.5Hz,1H),4.09-4.14(m,2H),3.62(s,2H),3.23-3.26(m,4H),2.81-2.83(m,2H),2.22(s,2H),2.01-2.04(m,2H),1.94-1.95(m,5H)。

化合物T-32的合成路线

将化合物T-15(40mg,0.08mmol)溶于二甲基甲酰胺(4mL)中，向里加入乙酸(20mg,0.33mmol)，TATU(60mg,0.16mmol)，二异丙基乙胺(60mg,0.47mmol)，加完后混合物于室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(30mL)，水(20mL)洗，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇＝10：1）纯化得化合物T-32（10mg，23％）。LC-MS(ESI):m/z=544[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.76(s,1H),7.32(dd,J＝5.0Hz,8.5Hz,1H),7.06-7.09(m,2H),7.02(s,1H),6.86(s,1H),6.82(s,1H),6.15(q,J＝6.5Hz,1H),5.80(s,2H),4.46(d,J＝12.0Hz,1H),3.63-3.66(m,1H),3.54-3.58(m,1H),3.03-3.11(m,1H),2.75-2.80(m,2H),2.13(s,3H),1.81-1.88(m,7H),1.51-1.59(m,2H)。

化合物T-33的合成路线

将化合物T-15(40mg,0.08mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入异丙基溴(60mg,0.49mmol)和三乙胺(30mg,0.30mmol)，混合物加热至50℃过夜。冷至室温后，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇＝8：1）纯化得化合物T-33（10mg,23％)。LC-MS(ESI):m/z=544[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.29(dd,J^＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.03-7.08(m,2H),6.96(d,J=1.5Hz,1H),6.90(dd,J＝1.5Hz,8.0Hz,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),6.12(q,J＝6.5Hz,1H),4.91(s,2H),3.34-3.40(m,1H),3.15-3.17(m,2H),3.09(t,J＝11.0Hz,2H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H),2.10-2.15(m,2H),1.97-2.02(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.86(d,J＝6.5Hz,3H),1.34(d,J＝6.5Hz,6H)。

化合物T-34的合成路线

将化合物T-15(47mg,0.08mmol)溶于二甲基甲酰胺(4mL)中，向里加入甲酸(0.06mL,0.15mmol)，TATU(43mg,0.11mmol)，二异丙基乙胺(40mg,0.31mmol)，加完后混合物于室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯(30mL)，水(20mL)洗，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩后残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-34（26mg，64％）。LC-MS(ESI):m/z=530[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.08(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝5.0Hz,8.5Hz,1H),7.04-7.09(m,2H),6.96-6.98(m,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.12(q,J＝6.5Hz,1H),4.88(s,2H),4.25-4.28(m,1H),3.53-3.61(m,1H),3.46-3.49(m,1H),3.10-3.17(m,1H),2.81(t,J＝6.5Hz,2H),1.89-1.97(m,2H),1.87(d,J＝6.5Hz,3H),1.84(t,J＝7.0Hz,2H),1.48-1.57(m,2H)。

化合物T-35的合成路线

将化合物T-15(47mg,0.08mmol)溶于二甲基甲酰胺(4mL)中，向里加入N，N-二甲基乙酸(16mg,0.15mmol)，TATU(43mg,0.11mmol)，二异丙基乙胺(40mg,0.31mmol)，加完后混合物于室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯(30mL)，水(20mL)洗，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩后残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-35（20mg，44％）。LC-MS(ESI):m/z=589[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝5.0Hz,8.5Hz,1H),7.03-7.07(m,2H),7.00(d,J＝1.0Hz,1H),6.86-6.89(m,1H),6.85(d,J＝1.0Hz,1H),6.12(q,J＝6.5Hz,1H),4.85(s,2H),4.42(d,J＝13.0Hz,1H),3.91(d,J＝12.5Hz,1H),3.47-3.53(m,1H),3.19-3.22(m,1H),3.08-3.14(m,2H),2.80(t,J＝6.0Hz,2H),2.30(s,6H),1.88-1.90(m,2H),1.86(d,J＝6.5Hz,3H),1.83(t,J＝6.5Hz,2H),1.49-1.61(m,2H)。

化合物T-36的合成路线

将化合物T-15(47mg,0.08mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入溴乙腈(18mg,0.15mmol)和三乙胺(46mg,0.46mmol)，混合物室温搅拌5小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-36（16mg,39％)。LC-MS(ESI):m/z=541[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.78(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.06-7.11(m,2H),7.02(d,J＝1.5Hz,1H),6.89(dd，J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),6.81(d,J＝1.5Hz,1H),6.16(q,J＝6.5Hz,1H),5.56(s,2H),3.57(s,2H),2.75-2.84(m,4H),2.63-2.67(m,2H),1.91-1.94(m,2H),1.88(d,J＝6.5Hz,3H),1.82(t,J＝6.5Hz,2H),1.65-1.74(m,2H)。

化合物T-37的合成路线

将化合物T-15(32mg,0.06mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入对甲苯磺酸乙酯(26mg,0.13mmol)和三乙胺(38mg,0.38mmol)，混合物室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯(30mL),水(20mL)，分出有机相，浓缩，残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-37（6mg,18％)。LC-MS(ESI):m/z=532[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.04-7.07(m,2H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),6.13(q,J＝6.5Hz,1H),4.84(s,2H),2.76-2.79(m,4H),2.55(q,J＝7.0Hz,2H),2.44-2.49(m,2H),1.89-1.92(m,2H),1.89(d,J＝6.5Hz,3H),1.83(t,J＝6.5Hz,2H),1.70-1.76(m,2H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)。

化合物T-38的合成路线

将化合物T-15(65mg,0.11mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入对1-溴丙烷(0.02mL,0.21mmol)和三乙胺(64mg,0.63mmol)，混合物室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯(30mL),水(20mL)，分出有机相，浓缩，残余物经Prep-TLC（乙酸乙酯/甲醇/氨水＝40：1：0.2）纯化得化合物T-38（20mg,35％)。LC-MS(ESI):m/z=544[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.30(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),6.94(d,J＝1.5Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),6.12(q,J＝6.5Hz,1H),4.81(s,2H),2.80(t,J＝6.5Hz,2H),2.71-2.73(m,2H),2.47(t,J＝11.5Hz,2H),2.37-2.40(m,2H),1.84-1.87(m,2H),1.86(d,J＝6.5Hz,3H),1.83(t,J＝6.5Hz,2H),1.70-1.74(m,2H),1.52-1.60(m,2H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物T-39的合成路线

将化合物T-15(65mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(64mg,0.63mmol)后，冰水浴冷却，加入三氟乙酸酐(0.07mL,0.53mmol)，加完后混合物慢慢升至室温搅拌6小时，加入二氯甲烷(30mL),水(20mL)，分出有机相，干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝2：1）纯化得化合物T-39（20mg,32％)。LC-MS(ESI):m/z=598[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.14(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),7.04-7.07(m,2H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.12(q,J＝6.5Hz,1H),4.89(s,2H),4.41(d,J＝12.0Hz,1H),3.87(d,J＝14.0Hz,1H),3.65(t,J＝13.5Hz,1H),3.28(t,J＝13.5Hz,1H),2.83(t,J＝6.5Hz,2H),1.98(d,J＝14.0Hz,2H),1.87(d,J＝6.5Hz,3H),1.83-1.87(m,2H),1.57-1.66(m,2H)。

化合物T-40的合成路线

将化合物T-15(150mg,0.24mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰水浴冷却，加入三乙胺(0.17mL,1.22mmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(0.04mL,0.29mmol)，加完后混合物慢慢升至室温搅拌过夜，加入水(25mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝3：2）纯化得化合物T-40（60mg,42％)。LC-MS(ESI):m/z=586[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.31(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),7.03-7.07(m,2H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.12(q,J＝6.5Hz,1H),4.85(s,2H),3.04(q,J＝9.5Hz,2H),2.77-2.81(m,6H),1.86(d,J＝6.5Hz,3H),1.79-1.85(m,4H),1.68-1.74(m,2H)。

化合物T-41的合成路线

化合物41-e的合成

将3-氟-2-羟基苯乙酮（0.53g,3.44mmol）溶于甲醇（5mL）中，加入吡咯烷（0.29mL,4.13mmol）和N-Boc-4-哌啶酮（0.82g,4.13mmol），反应液在60℃下搅拌2小时，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物用乙酸乙酯（50mL）溶解，分别用1N的盐酸（100mL）和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝5：1）得化合物41-e（0.89g,77%）。LC-MS(ESI):m/z=358.2[M+Na]⁺。

化合物41-d的合成

将化合物41-e（0.49g,1.46mmol）溶于乙醇（4mL）中，缓慢加入硼氢化钠（60mg,1.61mmol），反应液在室温下搅拌1小时，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物用乙酸乙酯（20mL）溶解，水洗（20mL×2）,有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物41-d直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z=360.2[M+Na]⁺。

化合物41-c的合成

往化合物41-d（0.50g,1.48mmol）和三乙基硅（1.72g,14.84mmol）的混合溶液中滴加三氟乙酸溶液（0.5mL），反应液在50℃下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷（10mL）、Boc₂O（0.28g）和三乙胺（0.5mL），将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入甲醇（0.5mL）淬灭，然后减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物41-c（0.46g,96%）。LC-MS(ESI):m/z=344.2[M+Na]⁺。

化合物41-b的合成

往化合物41-c（0.46g,1.44mmol）和乙酸（1mL）的氯仿（5mL）溶液中滴加溴水（0.25g,1.57mmol），反应液在室温下搅拌1小时，减压蒸馏除去反应液中溶剂，残余物经Prep-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝7：1）得化合物41-b（0.33g,56%）。LC-MS(ESI):m/z=423[M+Na]⁺。

化合物41-a的合成

将化合物41-b(110mg,0.28mmol)，化合物B-1（参照文献：J.Med.Chem.2011,54,6342–6363方法制备）(120mg,0.28mmol)，Pd(dppf)Cl₂(11mg,0.014mmol)，碳酸钾(190mg,1.4mmol)，二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应3小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝1：2）分离纯化得化合物41-a直接投入下一个反应。LC-MS(ESI):m/z=642[M+Na]⁺。

化合物T-41的合成

将化合物41-a溶于三氟乙酸：二氯甲烷=1：9的混合溶液（10mL）中，室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（甲醇/二氯甲烷＝1：8）分离纯化得化合物T-41（90mg,63%）。LC-MS(ESI):m/z=520.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,MeOD)δ:7.55(s,1H),7.36(m,1H),7.13(t,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),6.79(d,J＝11.0Hz,2H),6.09(q,J＝7.0Hz,1H),3.10-3.20(m,4H),2.75-2.80(m,2H),1.96(d,J＝14.5Hz,2H),1.84(q，J＝6.5Hz,2H),1.70-1.80(m,5H)。

化合物T-42的合成路线

化合物42-c的合成

将化合物（S）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇(2.08g,1.0mmol)，2-硝基-3-羟基-6-甲基吡啶(1.54g,1.0mmol)和三苯基磷(3.4g,1.3mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，冰水浴冷却，慢慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.6g,1.3mmol)，加完后混合物室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，残余物经乙醇和水（体积比为1：1）重结晶得化合物42-c(3.16g,92％)。LC-MS(ESI):m/z=345[M+H]⁺。

化合物42-b的合成

将化合物42-c(3.16g,9.2mmol)溶于乙醇(30mL)和水(5mL)中，加入铁粉(2.8g,50mmol)，混合物加热到95℃后加入浓盐酸(1mL,10mmol)，然后混合物于95℃继续搅拌2小时。冷至室温后，过滤，减压蒸馏除去溶剂得化合物42-b的粗品，直接投入下一步(2.6g,89％)。LC-MS(ESI):m/z=315[M+H]⁺。

化合物42-a的合成

将化合物42-b(1.0g,3.2mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.5g,4.3mmol)，混合物于室温搅拌10分钟后，TLC显示原料消失，减压蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯＝5：1）得化合物42-a（0.63g，52％）。LC-MS(ESI):m/z=393[M+H]⁺。

化合物42的合成

将化合物42-a(392mg,1.0mmol)，化合物5(429mg,1.0mmol)，二（三苯基磷）二氯化钯(35mg,0.05mmol)，碳酸钠(320mg,3.0mmol)，乙二醇二甲醚(10mL)和水(1mL)的混合物在氮气保护下加热到90℃反应过夜。减压蒸馏除去溶剂后残余物经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯＝3：1）得化合物42（420mg，70％）。LC-MS(ESI):m/z=616[M+H]⁺。

化合物T-42的合成

将化合物42(420mg,0.68mmol)溶于二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，混合物于室温搅拌30分钟，减压蒸馏除去溶剂后残余物经高效液相色谱纯化得化合物T-42（160mg，45％）。LC-MS(ESI):m/z=516[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.43(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.5Hz,1H),6.82-6.87(m,2H),6.78(s,1H),6.62(s,1H),6.08(q,J＝7.0Hz,1H),3.26-3.28(m,2H),3.19-3.22(m,2H),2.83(t,J＝6.5Hz,2H),2.19(s,3H),2.00-2.03(m,2H),1.92(t,J＝6.5Hz,2H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H),1.76-1.82(m,2H)。

化合物T-43的合成路线

将化合物T-42(50mg,0.10mmol)溶于乙腈(5mL)中，冰水浴冷却，加入三乙胺(0.50mL,3.59mmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(112mg,0.49mmol)，加完后混合物加热至50℃搅拌过夜，加入水(25mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝1：2）纯化得化合物T-43（40mg,69％)。LC-MS(ESI):m/z=598[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.28(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),6.80-6.82(m,2H),6.72(s,1H),6.04(q,J＝6.5Hz,1H),4.92(s,2H),3.05(q,J＝9.5Hz,2H),2.75-2.80(m,6H),2.28(s,3H),1.82-1.87(m,4H),1.82(d,J＝6.5Hz,3H),1.68-1.74(m,2H)。

化合物T-44的合成路线

化合物44-e的合成

将6-氟-2-羟基苯乙酮（0.31g,2.00mmol）溶于甲醇（5mL）中，加入吡咯烷（0.19mL,2.6mmol）和N-Boc-4-哌啶酮（0.44g,2.2mmol），反应液在60℃下搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯（50mL）溶解，分别用1N的盐酸（100ml）和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝5：1）得化合物44-e（0.41g,57%）。LC-MS(ESI):m/z=358.2[M+Na]⁺。

化合物44-d的合成

将化合物44-e（0.41g,1.22mmol）溶于乙醇（4mL）中，缓慢加入硼氢化钠（51mg,1.35mmol），反应液室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯（20mL）溶解，水洗（20mL×2）,有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物44-d（0.40g,97%）。LC-MS(ESI):m/z=360.2[M+Na]⁺。

化合物44-c的合成

往化合物44-d（0.40g,1.19mmol）和三乙基硅（1.15g,9.93mmol）的混合溶液中滴加三氟乙酸溶液（0.5mL），反应液在50℃下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷（10mL）、Boc₂O（0.23g）和三乙胺（0.5mL），将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入甲醇（0.5mL）淬灭，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC分离（石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物44-c（0.33g,87%）。LC-MS(ESI):m/z=344.2[M+Na]⁺。

化合物44-b的合成

往化合物44-c（0.33g,1.03mmol）和乙酸（1mL）的氯仿（5mL）溶液中滴加溴水（0.24g,1.54mmol），反应液在室温下搅拌1小时，将反应液中溶剂浓缩，得到化合物44-b与44-b’的混合物（0.31g,75.6%）。LC-MS(ESI):m/z=422.1[M+Na]⁺。

化合物44-a的合成

将混合物44-b和44-b’(310mg,0.78mmol)，化合物B-1(350mg,0.78mmol)，Pd(dppf)Cl₂(32mg,0.039mmol)，碳酸钾(540mg,3.88mmol)，二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应3小时。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经制备高效液相色谱仪纯化分离得化合物44-a后直接投入下一个反应。

化合物T-44的合成

将化合物44-a溶于三氟乙酸：二氯甲烷=1：9的混合溶液中（10mL）中，室温搅拌1小时。浓缩反应液，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（甲醇/二氯甲烷＝1：1）得化合物T-44（110mg,27.4%）。LC-MS(ESI):m/z=520.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,MeOD)δ:7.65(s,1H),7.39-7.43(m,1H),7.20(t,J＝8.5Hz,1H),7.07(t,J＝8.5Hz,1H),6.96(s1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.14(q,J＝6.5Hz,1H),3.30-3.42(m,4H),2.83-2.86(m,2H),2.10(d,J＝14.5Hz,2H),1.90-2.0(m,7H)。

化合物T-45的合成路线

化合物45-e的合成

将4-氟-2-羟基苯乙酮（0.33g,2.14mmol）溶于甲醇（5mL）中，加入吡咯烷（0.21mL,2.57mmol）和N-Boc-4-哌啶酮（0.51g,2.57mmol），反应液在60℃下搅拌2小时，将反应液中溶剂浓缩，用乙酸乙酯（50mL）溶解，分别用1N的盐酸（100mL）和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝5：1）得化合物45-e（0.41g,57%）。LC-MS(ESI):m/z=358.2[M+Na]⁺。

化合物45-d的合成

将化合物45-e（0.41g,1.224mmol）溶于乙醇（4mL）中，缓慢加入硼氢化钠（56mg,1.468mmol），反应液室温搅拌1小时。将反应液中溶剂浓缩，用乙酸乙酯（20mL）溶解，水洗（20ml×2）,有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物45-d直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z=360.2[M+Na]⁺。

化合物45-c的合成

往化合物45-d（0.41g,1.217mmol）和三乙基硅（1.4g,12.17mmol）的混合溶液中滴加三氟乙酸溶液（0.5mL），反应液在50℃下搅拌2小时。将反应液中溶剂浓缩，加入二氯甲烷（10mL）、Boc₂O（0.24g）和三乙胺（0.5mL），将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入甲醇（0.5mL）淬灭，将反应液浓缩，残余物经Prep-TLC分离（石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物45-c（0.27g,69.2%）。LC-MS(ESI):m/z=344.2[M+Na]⁺。

化合物45-b的合成

往化合物45-c（0.27g,0.84mmol）和乙酸（1mL）的氯仿（5mL）溶液中滴加溴水（0.15g,0.922mmol），反应液在室温下搅拌1小时，将反应液中溶剂浓缩得到化合物45-b（0.3g,89.3%）。LC-MS(ESI):m/z=422.1[M+Na]⁺。

化合物45-a的合成

将化合物45-b(300mg,0.75mmol)，频那醇硼酸酯（280mg,1.125mmol）,Pd(dppf)Cl₂(31mg)，醋酸钾(220mg,2.25mmol)和二氧六环(6mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物45-a（100mg,74.6％）。LC-MS(ESI):m/z=470.2[M+Na]⁺。

化合物45的合成

将化合物45-a(100mg,0.22mmol)，化合物A-1(85mg,0.22mmol)，Pd(dppf)Cl₂(10mg,0.011mmol)，碳酸钾(60mg,0.45mmol)，二氧六环(9mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应过夜。乙酸乙酯（50mL）和水(30mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝4：1）得化合物45（30mg,22％）。LC-MS(ESI):m/z=620.3[M+H]⁺。

化合物T-45的合成

将化合物45(30mg,0.048mmol)溶于三氟乙酸：二氯甲烷=1：9的混合溶液中（10mL）中，室温搅拌1小时。浓缩反应液，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（甲醇/二氯甲烷＝1：8）得化合物T-45（5mg,20%）。LC-MS(ESI):m/z=520.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.47(s,1H),7.33(m,1H),7.13(t,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.47(d,J＝12Hz,1H),6.02(q,J＝7.0Hz,1H),2.96-3.01(m,2H),2.85-2.88(m,2H),2.67(t,J＝6.5Hz,2H),1.77(d,J＝6.5Hz,3H),1.74-1.75(m,4H),1.54-1.60(m,2H)。

化合物T-46的合成路线

化合物46-e的合成

将5-溴-2-羟基苯乙酮(2.0g,10mmol)，1，4-环己二酮-单乙二醇缩酮(1.53g,9.8mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入吡咯烷(1mL,13mmol)，混合物加热回流2小时至原料消失，加水（50mL）稀释，用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝15：1到4：1）得浅黄色固体46-e（2.9g,88.7％）。

化合物46-d的合成

将化合物46-e(2.3g,6.5mmol)溶于甲醇（30mL）中，冰水浴，缓慢加入硼氢化钠（497mL，13mmol），在0℃下搅拌1小时至原料消失。冰水（100mL）淬灭，用乙酸乙酯（100mL×2）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体46-d（2.3g,99.6％）。

化合物46-c的合成

将化合物46-d(2.3g,6.5mmol)，对甲苯磺酸（2.47g,13.0mmol）溶于甲苯（30mL）中，在80℃下搅拌15分钟至原料消失，加水（80mL）稀释，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40：1到10：1）得白色固体46-c（0.78g,35.5％）。LC-MS(ESI):m/z=339[M+H]⁺。

化合物46-b的合成

将化合物46-c(200mg,0.59mmol)，频那醇硼酸酯（225mg,0.89mmol）,Pd(dppf)Cl₂(43.9mg)，醋酸钾(173.7mg,1.77mmol)和二氧六环(5mL)的混合物于氮气氛围下加热到85℃反应过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物46-b（140mg,61.7％）。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.51(dd,J＝1.5Hz,8.0Hz,1H),7.37(d,J＝1.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝4.5Hz,1H),5.50(d,J＝9.5Hz,1H),3.86-3.94(m,4H),1.94-2.03(m,4H),1.61-1.68(m,2H),1.28(s,12H),1.17-1.20(m,2H)。

化合物46-a的合成

将化合物46-b(240mg,0.6mmol)，钯碳催化剂（30mg,0.89mmol），乙酸乙酯（5mL）和甲醇(15mL)的混合物于氢气氛围下室温反应至原料消失。过滤，浓缩，得白色固体46-a（240mg,99.5％）。LC-MS(ESI):m/z=409[M+Na]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.48(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),3.87-3.91(m,4H),2.70(t,J＝7.0Hz,2H),1.92-1.94(m,2H),1.81(d,2H),1.73(t,J＝2.0Hz,2H),1.50-1.59(m,2H),1.25(s,12H)。

化合物46的合成

将化合物46-a(204mg,0.53mmol)，化合物A-1(201mg,0.53mmol)，Pd(dppf)Cl₂(38.8mg,0.053mmol)，碳酸钾(219.4mg,1.59mmol)，二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。乙酸乙酯（50mL）和水(30mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝3：2）得化合物46。LC-MS(ESI):m/z=559.2[M+H]⁺。

化合物T-46的合成

将化合物46(50mg,0.09mmol)溶于四氢呋喃（1mL）中，缓慢加入盐酸溶液（1N,0.9mL,0.9mmol），室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液（300mL）淬灭，乙酸乙酯（20mL×2）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝4：3）得白色固体T-46（21mg,56.8%）。LC-MS(ESI):m/z=515.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.81(d,J＝2.5Hz,1H),7.30(dd,J＝5.5Hz,10.5Hz,1H),7.14(dd,J＝2.5Hz,10.5Hz,1H),7.03-7.10(m,2H),6.96(d,J＝2.5Hz,1H),6.90(d,J＝10.5Hz,1H),6.10(q,J＝8.5Hz,1H),4.84(s,2H),2.75-2.87(m,4H),2.23-2.31(m,4H),1.17-1.94(m,7H)。

化合物T-47的合成路线

将化合物T-46(20mg,0.035mmol)和二甲胺盐酸盐（17.1mg，0.21mmol）溶于甲醇（1.5mL）中，加入NaCNBH₃（4.4mL,0.07mmol），室温搅拌过夜。反应液室温静置两天后用水（15mL）稀释，乙酸乙酯（20mL×2）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化，得到浅黄色固体T-47（4.0mg，21.2%）。LC-MS(ESI):m/z=544.3[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝6.0Hz,11.0Hz,1H),7.03-7.12(m,3H),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(d,J＝11.0Hz,1H),6.10(q,J＝8.0Hz,1H),4.81(s,2H),2.77-2.81(m,2H),0.85-2.39(m,20H)。

化合物T-48的合成路线

将化合物T-46(20mg,0.035mmol)和乙酸铵（29.9mg，0.39mmol）溶于甲醇（1.0mL）中，加入NaCNBH₃（5.0mL,0.078mmol），室温搅拌过夜。用水（10mL）稀释，乙酸乙酯（20mL×2）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化，得到白色固体T-48（10mg，50%）。LC-MS(ESI):m/z=518.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),6.78-7.11(m,5H),6.12(q,J＝8.5Hz,1H),4.86(s,2H),2.79(t,J＝8.5Hz,2H),1.24-2.05(m,18H)。

化合物T-49的合成路线

化合物49-f的合成

将1-苄基哌啶-4-羧酸乙酯（10.0g,40.5mmol）溶于四氢呋喃（80mL）中，冷却至-78℃，往其中缓慢滴加LiHMDS（42.0mL，44.5mmol），反应液在-78℃搅拌30分钟后，缓慢滴加邻氟苄溴（8.37g，44.5mmol），升至室温反应过夜。用饱和氯化铵水溶液（250mL）淬灭反应，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1到5：1）得浅黄色油状物49-f（10.8g,75％）。LC-MS(ESI):m/z=356.2[M+H]⁺。

化合物49-e的合成

将化合物49-f(7.6g,21.4mmol)溶于四氢呋喃（80mL）中，冰水浴，缓慢加入氢化锂铝（1.22mL，32mmol），在室温下搅拌2小时。反应液冷却至0℃后依次缓慢加入水（1.3mL），15%氢氧化钠水溶液（1.3mL）和水（3.9mL），升至室温继续搅拌30分钟，过滤，浓缩滤液，得49-e粗品（6.47g,96.5%）。LC-MS(ESI):m/z=314.2[M+H]⁺。

化合物49-d的合成

将化合物49-e(1.38g,4.39mmol)溶于四氢呋喃（30mL）中，冰水浴，缓慢加入氢化钠（0.387mL，9.69mmol），在78℃下搅拌过夜。反应液冷却后用冰水（10mL）淬灭，乙酸乙酯（20mL×2）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1到8：1）得浅黄色固体49-d（509g,64％）。

化合物49-c的合成

将49-d（500mg,1.7mmol）和Boc₂O（410mg,1.9mmol）溶于甲醇（3mL）和乙酸乙酯（4mL）中，缓慢加入Pd(OH)₂/C（50mg,cat），在室温及氢气氛围下反应液搅拌过夜。过滤，滤液浓缩得到无色油状物49-c（520mg,100%）。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),3.80(s,2H),3.47-3.51(m,2H),3.24-3.30(m,2H),2.60(s,2H),1.36-1.46(m,13H)。

化合物49-b的合成

将49-c（1.19g,3.93mmol）溶于乙腈（25mL）中，缓慢加入NBS（770mg,4.33mmol），在0℃下搅拌1.5小时，后室温搅拌过夜。用水（50mL）稀释，乙酸乙酯（50mL×2）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得到白色固体49-b（1.04mg,69.8%）。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.08-7.13(m,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),3.80(s,2H),3.40-3.60(m,2H),3.26-3.30(m,2H),3.57(s,2H),1.55(s,2H),1.36-1.43(m,11H)。

化合物49-a的合成

将化合物49-b(300mg,0.78mmol)，频那醇硼酸酯（300mg,1.18mmol）,Pd(dppf)Cl₂(57.8mg)，醋酸钾(231.6mg,1.772.36mmol)和二氧六环(8mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝20：3）得化合物49-a（200mg,59.2％）。LC-MS(ESI):m/z=452.2[M+Na]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.51(s,J＝12.0Hz,2H),3.21-3.27(m,2H),3.61(s,2H),1.19-1.49(m,33H)。

化合物49的合成

将化合物49-a(188mg,0.44mmol)，化合物A-1(151mg,0.340mmol)，Pd(dppf)Cl₂(29.2mg,0.04mmol)，碳酸钾(164.8mg,1.19mmol)，二氧六环(12mL)和水(3mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。用水（30mL）和乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝2：1）得浅黄色固体49。LC-MS(ESI):m/z=602.2[M+H]⁺。

化合物T-49的合成

将化合物49(110mg,0.18mmol)和三氟乙酸（0.7mL,1.8mmol）溶于二氯甲烷（0.7mL）中，室温搅拌30分钟至原料消失。浓缩反应液，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液（20mL）和乙酸乙酯（20mL）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅黄色固体T-49（90mg,98%）。LC-MS(ESI):m/z=504.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(dd,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H),7.07(dd,J＝2.0Hz,5.0Hz,1H),6.95-7.02(m,4H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(d,J＝7.0Hz,1H),4.85(s,2H),4.87(s,2H),4.84(s,1H),3.07-3.12(m,4H),2.68(s,2H),1.67-1.80(m,4H),1.18(d,J＝5.5Hz,3H)。

化合物T-50的合成路线

化合物50-h的合成

将3-甲氧基噻吩（2.23g,19.56mmol）溶于二氯甲烷（40mL）中，在0℃下加入乙酰氯（3.07g,39.12mmol）和三氯化铝（3.12g,23.47mmol），将混合物在0℃搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时。用2N的盐酸（100mL）淬灭，提取有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物（3.0g）直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z=157.1[M+H]⁺。

化合物50-g的合成

将化合物50-h（3.0g,19.56mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，冷却至-78℃，缓慢加入三氯化硼溶液（39mL,39.12mmol），在该温度下反应2小时，静置过夜。反应液用水（200mL）淬灭，提取有机相，用饱和碳酸氢钠（100mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得化合物50-g直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z=143.1[M+H]⁺。

化合物50-e的合成

将化合物50-g（2.77g,19.56mmol）,N-Boc-4-哌啶酮（3.1g,15.64mmol）和吡咯烷（1.3mL,15.64mmol）溶于甲醇（20mL）中，回流搅拌20小时。将反应液中溶剂浓缩，用乙酸乙酯（100mL）溶解，有机相依次用1N的盐酸溶液（100mL）和饱和氯化钠溶液（100mL）洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物50-e（1.44g,23%）。LC-MS(ESI):m/z=346.1[M+H]⁺。

化合物50-d的合成

将化合物50-e（1.14g,3.52mmol）溶于乙醇溶液（15mL）中，缓慢加入硼氢化钠（0.16g,4.235mmol），反应液室温搅拌过夜。将反应液中溶剂浓缩，用乙酸乙酯（50mL）溶解，水洗（50ml×2）,有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色固体50-d（1.24g,52.3%）。LC-MS(ESI):m/z=348.1[M+Na]⁺。

化合物50-c的合成

往化合物50-d（1.25g,3.85mmol）和三乙基硅（2.48mL,15.38mmol）的混合溶液中滴加三氟乙酸溶液（2mL），反应液在室温下搅拌1小时。将反应液中溶剂浓缩，用乙酸乙酯（15mL）溶解。然后将溶有碳酸钾（1.0g,7.692mmol）的水溶液（5mL）加入前者的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌1小时，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得化合物50-c（1.21g,100%）。LC-MS(ESI):m/z=332.1[M+Na]⁺。

化合物50-b的合成

将化合物50-c（1.21g,3.9mmol）溶于乙腈（20mL）中，在冰水浴中分批加入NBS（0.62g,3.513mmol），搅拌2小时。将反应液中溶剂浓缩，用乙酸乙酯（50mL）溶解，水洗（50ml×2），有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝20：1）得化合物50-b（1.1g,73%）。LC-MS(ESI):m/z=410.0[M+Na]⁺。

化合物50-a的合成

将化合物50-b(450mg,1.16mmol)，频那醇硼酸酯（440mg,1.74mmol）,Pd(dppf)Cl₂(16mg)，醋酸钾(340mg,1.1mmol)和二氧六环(8mL)的混合物于氮气氛围下加热到100℃反应20分钟。乙酸乙酯（20mL×3）萃取，水（20mL）洗，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得化合物50-a（170mg,34％）。LC-MS(ESI):m/z=458.2[M+Na]⁺。

化合物50的合成

将化合物50-a(170mg,0.39mmol)，化合物A-1(104mg,0.27mmol)，Pd(dppf)Cl₂(6mg)，碳酸钾(160mg,1.17mmol)，1，4-二氧六环(4mL)的混合物于氮气氛围下加热到100℃反应15分钟。得到的反应液直接经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝77：100）得化合物50（75mg,80％）。LC-MS(ESI):m/z=608.1[M+H]⁺。

化合物T-50的合成

将化合物50(75mg,0.123mmol)溶于三氟乙酸：二氯甲烷=1：4的混合溶液中（4mL）中，室温搅拌20分钟至原料消失。浓缩反应液，残余物溶于甲醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（甲醇/二氯甲烷＝1：10）得化合物T-50（10mg,53%）。LC-MS(ESI):m/z=508.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.33(m,1H),7.11(t,J＝8.5Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.01(q,J＝6.5Hz,1H),3.17-3.19(m,4H),2.62(t,J＝6.5Hz,2H),1.98(d,J＝15.0Hz,2H),1.80(t,J＝6.5Hz,2H),1.75(d,J＝6.5Hz,3H),1.70-1.73(m,2H)。

化合物T-51的合成路线

化合物51-b的合成

将5-溴-2-氟苯酚(950mg,5.0mmol)溶于干燥的DMF（10mL）中，在0℃及氮气氛围下缓慢加入钠氢（200mg,5.0mmol），搅拌5分钟后加入化合物C-1(1.1g,5.0mmol)，升温至150℃反应过夜。加水（30mL）淬灭，水相用乙酸乙酯（15mL×3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经快速柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝20：1）得化合物51-b（0.3g,15.8%）。LC-MS(ESI):m/z=384[M+H]⁺。

化合物51-a的合成

将化合物51-b(140mg,0.36mmol)，频那醇硼酸酯（111mg,0.44mmol）,Pd(dppf)Cl₂(13mg)，醋酸钾(98mg,1.1mmol)和二氧六环(8mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应12小时。乙酸乙酯（10mL×3）萃取，有机相用饱和氯化钠溶液（20mL）洗，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得化合物51-a（100mg,75％）。LC-MS(ESI):m/z=454[M+Na]⁺。

化合物51的合成

将化合物51-a(30mg,0.07mmol)，化合物A-1(76mg,0.07mmol)，Pd(dppf)Cl₂(2.5mg)，碳酸钠(22mg,0.21mmol)，DMF(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。用水（5mL）和乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝2：1）得化合物51。LC-MS(ESI):m/z=604[M+H]⁺。

化合物T-51的合成

将化合物51(36mg,0.06mmol)溶于盐酸的二氧六环溶液（5mL）中，室温搅拌30分钟至原料消失。浓缩反应液，残余物用饱和碳酸钠水溶液（5mL）和二氯甲烷（5mL）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇＝10：1）得浅黄色固体T-51（10mg,53%）。LC-MS(ESI):m/z=505.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.26(dd,J＝4.5Hz,9.0Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),6.78-6.84(m,3H),6.04(d,J＝6.5Hz,1H),4.87(s,2H),3.89-4.40(m,3H),3.18-3.22(m,4H),1.90-1.94(m,4H),1.75-1.80(m,3H)。

化合物T-52的合成路线

化合物52-d的合成

将NaOH(4g,100mmol)溶于水（100mL）中，在0℃下缓慢加入3-溴-5-羟基吡啶（9.8g,56.3mmol），然后继续缓慢加入NaClO（10%水溶液，35mL），混合液室温搅拌过夜。加乙酸至混合液PH为7左右，水相用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经快速柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝1：1）得化合物52-d（7g,60%）。LC-MS(ESI):m/z=208[M+H]+。

化合物52-c的合成

向100mL的圆底瓶中，依次加入52-d（495mg,2.4mmol），化合物C-1（511mg,2.4mmol），K₂CO₃（816mg,6mmol），DMF（10mL）。该混合液在氮气氛围下90°C搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，粗产品直接经过快速柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=5：1）得化合物52-c（0.42g，42%）。LC-MS(ESI):m/z=443[M+Na]⁺。

化合物52-b的合成

将52-c(210mg,0.5mmol)溶于干燥的THF（10mL）中，在0℃及氮气氛围下缓慢加入钠氢（30mg,0.75mmol），搅拌5min后升温至回流反应过夜。加水（30mL）淬灭，水相用乙酸乙酯（15mL×3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经快速柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝6：1）得化合物52-b（120mg,75%）。LC-MS(ESI):m/z=385[M+H]⁺。

化合物52的合成

将化合物52-b(58mg,0.15mmol)溶解在二氧六环（4mL）和水（0.5mL）中，加入化合物B-1(68mg,0.15mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(8mg)，和碳酸钾(103mg,0.75mmol)。混合物于氮气氛围下加热到80℃反应2小时。用水（5mL）和乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝1：1）得化合物52（45mg,50%）。LC-MS(ESI):m/z=605[M+H]⁺。

化合物T_-52的合成

将化合物52(31mg,0.05mmol)溶于盐酸的二氧六环溶液（5mL）中，室温搅拌30分钟至原料消失。浓缩反应液，残余物用饱和碳酸钠水溶液（5mL）和二氯甲烷（5mL）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（二氯甲烷/甲醇＝10：1）得浅黄色固体T-52（20mg,80%）。LC-MS(ESI):m/z=505[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.72(d,J＝2.0Hz,2H),7.19(m,1H),7.15(s,1H),6.99(t,J＝3.0Hz,7.5Hz,1H),6.85(d,=2.0Hz,3H),6.03(q,J＝6.5Hz,1H),4.84(s,2H),4.05(s,2H),2.98(m,2H),2.86(m,2H),1.27-1.80(m,8H)。

化合物T-53的合成路线

化合物53-d的合成

将53-e（参考文献方法合成：Tetrahedron(2010),66(25),4490-4494）（5g,17.3mmol）溶解于四氢呋喃（70mL）中，在0℃下往其中加入格式试剂CH₃MgBr（70mL,207.6mmol），反应30分钟后升至室温，继续反应1.5小时。用水（40mL）和10%的硫酸溶液（100mL）淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液（100mL）洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得化合物53-d（3.4g,45%）。LC-MS(ESI):m/z=306.0[M+H]⁺。

化合物53-c的合成

将53-d（2.4g,7.84mmol）溶解于二氯甲烷（30mL）中，氮气氛围中在-78℃下往其中加入三溴化硼（2.1mL,8.62mmol），反应20分钟。加入水（20mL），乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经柱层析分离（100%石油醚）得化合物53-c（766mg,45.3%）。

化合物53-b的合成

将53-c（766mg,3.55mmol）和N-Boc-4-哌啶酮（1.06g,5.32mmol）溶解于甲醇（10mL）中，加入吡咯烷（277mg,3.9mmol），加热回流反应2小时。减压蒸馏除去甲醇，往残留物中加入乙酸乙酯（70mL），分别用1N的盐酸（20mL）和饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物53-b（1.37g,98%）。LC-MS(ESI):m/z=397.1[M+H]⁺。

化合物53-a的合成

将化合物53-b(1.37g,3.45mmol)溶于乙醇(10mL)中，在0℃加入硼氢化钠(0.22g,5.79mmol)，混合物于室温搅拌1小时。用水（5mL）淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，往残留物中加入乙酸乙酯（60mL），分别用水（20mL×2）和饱和氯化钠水溶液（20mL）洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝3：1）得化合物53-a（936mg,68%）。LC-MS(ESI):m/z=399.1[M+Na]⁺。

化合物53的合成

将化合物53-a(50mg,0.125mmol)，化合物B-1(48mg,0.125mmol)，Pd(dppf)Cl₂(5mg,0.00625mmol)，碳酸钾(52mg,0.375mmol)，二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应1小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC分离纯化（100%乙酸乙酯）得化合物53（60mg，77％）。LC-MS(ESI):m/z=619.2[M+H]⁺。

化合物T-53的合成

将化合物53(60mg,0.097mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝9：1）得化合物T-53（7mg，14％）。LC-MS(ESI):m/z=519.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,MeOD)δ:8.10(d,1H),7.67(s,1H),7.30-7.40(m,1H),7.20(s,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.10(q,J＝6.5Hz,1H),4.73(m,1H),3.01-3.16(m,4H),2.12-2.19(m,2H),1.19-2.10(m,1H),1.90(d,J＝16Hz,1H),1.75-1.82(m,5H)。

化合物T-54的合成路线

化合物54-a的合成

将化合物53-a(300mg,0.75mmol)溶于甲苯(3mL)中，加入对甲苯磺酸(280mg,1.51mmol)，混合物加热回流1小时，减压蒸馏除去溶剂，残留物溶于水中（3mL），加入氢氧化钠(60mg,1.51mmol)，乙酸乙酯（10mL）和Boc₂O(190mg,0.91mmol)，混合物于室温搅拌1小时，分离有机相，水相用乙酸乙酯（10mL）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚/乙酸乙酯＝3：1）得化合物54-a（77mg，27％）。LC-MS(ESI):m/z=381.1[M+H]⁺。

化合物54的合成

将化合物54-a(50mg,0.132mmol)，化合物B-1(84mg,0.185mmol)，Pd(dppf)Cl₂(5mg,0.00625mmol)，碳酸钾(55mg,0.396mmol)，二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应1小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（100%乙酸乙酯）纯化得化合物54（87mg，100％）。LC-MS(ESI):m/z=601.2[M+H]⁺。

化合物T-54的合成

将化合物54(47mg,0.078mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝9：1）纯化得化合物T-54（14mg，35.7％）。LC-MS(ESI):m/z=501.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,MeOD)δ:7.92(s,1H),7.68(s,1H),7.34-7.37(m,1H),7.12-7.17(m,2H),6.84(s,1H),6.45(d,J＝10.0Hz,1H),6.10(q,J＝6.5Hz,1H),5.92(d,J＝10.5Hz,1H),3.10-3.16(m,2H),2.97-3.01(m,2H),2.0(d,J＝14Hz,2H),1.72-1.80(m,5H)。

化合物T-55的合成路线

化合物55的合成

将54（40mg,0.067mmol）溶于乙醇（3mL）中，加入10%的钯碳催化剂（4mg），混合物在氮气氛围下室温反应1小时。过滤，滤液浓缩得到化合物55，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z=603.2[M+H]⁺。

化合物T-55的合成

将化合物55溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，混合物于室温搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝9：1）纯化得化合物T-55（10mg，30％（两步））。LC-MS(ESI):m/z=503.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,MeOD)δ:7.96(s,1H),7.65(s,1H),7.34-7.38(m,1H),7.15-7.17(m,2H),6.86(s,1H),6.10(q,J＝6.5Hz,1H),3.01-3.13(m,4H),2.83-2.87(m,2H),1.92(t,J＝7.0Hz,2H),1.86(d,J＝13.5Hz,2H),1.80(d,J＝6.5Hz,3H),1.60-1.70(m,2H)。

化合物T-56的合成路线

化合物56-b的合成

在冰浴下往化合物2-氨基吡嗪（3.8g,40.00mmol）的二甲基亚砜（30mL）和水(2mL)的溶液中加N-溴代丁二酰亚胺（17.80g,0.10mol）。室温搅拌4小时后，将反应物倾倒入冰水（250mL）中。用乙酸乙酯萃取（50mL×4），合并有机相，过滤，滤液依次用5%碳酸钠溶液（200ml）和饱和食盐水溶液（50mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝5：1）得化合物56-b（4.10g,41%）。LC-MS(ESI):m/z=253.8[M+H]⁺。

化合物56-a的合成

往化合物(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇（3.33g,15.93mmol）和叔丁醇钾（2.14g,19.12mmol）的二氧六环（40mL）混悬液中加入化合物56-b（4.03g,15.93mmol）。加热回流搅拌3小时后减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯（40mL）溶解，水洗（20mL×2）,有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝5：1）得化合物56-a（4.20g,69%）。LC-MS(ESI):m/z=381.9[M+H]⁺。

化合物56的合成

往化合物56-a（140mg,0.35mmol），化合物13-a(150mg,0.37mmol)和碳酸钾(145mg,1.05mmol)的二氧六环和水(10:1,4mL)的溶液中加PdCl2(dppf)(5mg)。在氮气保护下加热至80℃搅拌反应2小时。过滤，滤液浓缩，残余物经Prep-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝1：1）得化合物56(32mg,16%)。LC-MS(ESI):m/z=575.2[M+H]⁺。

化合物T-56的合成

将化合物56（32mg,0.056mmol）溶于二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时后，减压蒸除溶剂，残余物溶解于丙酮中，滴加氨水调pH至碱性后经Prep-TLC纯化得化合物T-56（23mg，87％）。LC-MS(ESI):m/z=475.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ:7.63(s,1H),7.32-7.37(m,3H),7.10(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(q,J＝6.8Hz,1H),4.06-4.14(m,4H),2.71-2.86(m,2H),2.15(t,J＝6.4Hz,2H),1.79(d,J＝7.2Hz,3H)。

化合物T-57的合成路线

化合物57-c的合成

将4-氟-2-羟基苯乙酮（0.54g,3.47mmol）溶于甲醇（15mL）中，加入吡咯烷（0.32mL,3.82mmol）和环己酮（0.41g,4.17mmol），反应液在60℃下搅拌2小时，将反应液中溶剂浓缩，残余物用乙酸乙酯（50mL）溶解，分别用1N的盐酸（100mL）和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物57-c（0.28g,36.6%）。LC-MS(ESI):m/z=257[M+Na]⁺。

化合物57-b的合成

将化合物57-c（0.30g,1.28mmol）溶于甲醇（8mL）中，缓慢加入硼氢化钠（97.5mg,2.56mmol），反应液室温搅拌过夜。将反应液中溶剂浓缩，残余物用乙酸乙酯（20mL）溶解，水洗（20mL×2）,有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物57-b（0.30g,99.3%）。LC-MS(ESI):m/z=259[M+Na]⁺。

化合物57-a的合成

将化合物57-b（0.3g,1.27mmol）溶于乙腈（10mL）中，在冰水浴中分批加入NBS（0.25g,1.40mmol），搅拌2小时。将反应液中溶剂浓缩，残余物用乙酸乙酯（50mL）溶解，水洗（50mL×2），有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝4：1）得化合物57-a（0.22g,53.8%）。LC-MS(ESI):m/z=297[M-OH]⁺。

化合物57的合成

将化合物57-a(0.20mg,0.64mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入对甲苯磺酸(244mg,1.29mmol)，混合物加热回流1小时，减压蒸馏除去溶剂，残留物溶于水中（15mL），水相用乙酸乙酯（20mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC纯化（石油醚100%）得化合物57（118mg，62.1％）。LC-MS(ESI):m/z=320[M+Na]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃):δ7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝9.5Hz,1H),6.17(d,J＝10.0Hz,1H),5.56(d,J＝10.5Hz,1H),1.81-1.86(2H,m),1.61-1.69(2H,m),1.52-1.55(1H,m),1.42-1.47(4H,m),1.23-1.31(1H,m)。

化合物T-57的合成

将化合物57(57mg,0.19mmol)，化合物B-1(104mg,0.23mmol)，Pd(dppf)Cl₂(14mg,0.019mmol)，碳酸钾(131mg,0.95mmol)，二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应3小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝3：2）得化合物T-57（67mg，67％）。LC-MS(ESI):m/z=517.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.66(s,1H),7.19-7.23(m,1H),6.98(t,J＝9.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),6.51(d,J＝11.5Hz,1H),6.23(d,J＝10.0Hz,1H),5.98-6.02(m,1H),5.55(d,J＝9.5Hz,1H),4.78(s,2H),1.85-1.88(m,2H),1.78(d,J＝11.0Hz,3H),1.66-1.69(m,2H),1.18-1.48(m,6H)。

化合物T-58的合成路线

化合物T-58的合成

将T-57（35mg,0.068mmol）溶于甲醇（3mL）中，加入10%的钯碳催化剂（5mg），混合物在氮气氛围下室温反应过夜。过滤，滤液浓缩，残余物经Prep-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝3：2）得到化合物T-58（15mg,42.8%）。LC-MS(ESI):m/z=519.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃):δ7.66(s,1H),7.30-7.31(m,1H),6.95-6.98(m,1H),6.83-6.87(m,2H),6.50(d,J＝11.5Hz,1H),5.97-6.01(m,1H),4.80(s,2H),2.64(t,J＝7.0Hz,2H),1.77(d,J＝7.0Hz,3H),1.69-1.72(m,4H),1.54-1.66(m,4H),1.17-1.43(m,6H)。

化合物T-59的合成路线

化合物59-c的合成

将4-溴-2-羟基苯乙酮（0.98g,4.56mmol）溶于甲醇（4mL）中，加入吡咯烷（0.38mL,4.56mmol）和1-Boc-3-氮杂环丁酮（0.78g,4.56mmol），反应液在60℃下搅拌8小时，将反应液中溶剂浓缩，残余物用乙酸乙酯（50mL）溶解，分别用1N的盐酸（100mL）和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得化合物59-c（0.88g,52%）。LC-MS(ESI):m/z=392.0[M+Na]⁺。

化合物59-b的合成

将化合物59-c（0.88g,2.39mmol）溶于乙醇（20mL）中，缓慢加入硼氢化钠（91mg,2.39mmol），反应液在30℃下搅拌1小时。将反应液中溶剂浓缩，残余物用乙酸乙酯（20mL）溶解，水洗（20mL×2）,有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物59-b（0.83g,94%）。LC-MS(ESI):m/z=392.0[M+Na]⁺。

化合物59-a的合成

往化合物59-b（0.40g,1.08mmol）和三乙基硅（1.25g,10.84mmol）的混合溶液中滴加三氟乙酸溶液（4mL），反应液在50℃下搅拌1小时。将反应液中溶剂浓缩，加入二氯甲烷（10mL）、Boc₂O（204mg）和三乙胺（0.5mL），混合物在室温搅拌30分钟后，加入甲醇（0.5mL）淬灭，将反应液溶剂浓缩，残余物经Prep-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝5：1）得化合物59-a（0.30g,78%）。LC-MS(ESI):m/z=298.0。

化合物59的合成

将化合物59-a(47mg,0.13mmol)，化合物B-1(60mg,0.13mmol)，Pd(dppf)Cl₂(10mg)，碳酸钾(92mg,0.67mmol)，二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应3小时。减压蒸馏除去溶剂得化合物59直接用于下一步反应。

化合物T-59的合成

将化合物59溶于三氟乙酸：二氯甲烷=1：9的混合溶液中（10mL）中，室温搅拌1小时。浓缩反应液，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC分离纯化（甲醇/二氯甲烷＝1：1）得化合物T-59（65mg,85.3%）。LC-MS(ESI):m/z=574.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.50(s,1H),7.37-7.41(m,1H),7.17(t,J＝8.5Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),6.78-6.80(m,2H),6.22(q,J＝6.5Hz,1H),4.12(t,J＝11.2Hz,4H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.15(t,J＝5.6Hz,2H),1.83(d,J＝6.4Hz,3H)。

化合物T-60的合成路线

化合物60-c的合成

向100mL的圆底瓶中，依次加入2，4-二氟苯酚（0.5g,3.85mmol），化合物C-1（0.85g,3.85mmol），K₂CO₃（1.59g,11.54mmol），DMF（3mL）。该混合液在氮气氛围下90°C搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，粗产品直接经过快速柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯=4：1）得化合物60-c（1.19g，90%）。LC-MS(ESI):m/z=366.1[M+Na]⁺。

化合物60-b的合成

将60-c(0.94g,2.74mmol)溶于干燥的DMF（3mL）中，在0℃及氮气氛围下缓慢加入钠氢（0.22g,5.48mmol），搅拌5分钟后升温至回流，反应过夜。加水（30mL）淬灭，水相用乙酸乙酯（15mL×3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经快速柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝5：1）得化合物60-b（70mg,8%）。LC-MS(ESI):m/z=346.2[M+Na]⁺。

化合物60-a的合成

将化合物60-b(70mg,0.22mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(77mg,0.43mmol)，混合物于室温搅拌2小时后，TLC显示原料消失，减压蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯＝5：1）得化合物60-a（70mg，80％）。LC-MS(ESI):m/z=424[M+H]⁺。

化合物60的合成

将化合物60-a(70mg,0.17mmol)，化合物B-1(78mg,0.17mmol)，Pd(dppf)Cl₂(10mg)，碳酸钾(120mg,0.87mmol)，二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应3小时。减压蒸馏除去溶剂得化合物60直接用于下一步反应。

化合物T-60的合成

将化合物60溶于三氟乙酸：二氯甲烷=1：9的混合溶液中（10mL）中，室温搅拌1小时。浓缩反应液，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC分离纯化（甲醇/二氯甲烷＝1：1）得化合物T-60（57mg,52.8%）。LC-MS(ESI):m/z=622.2[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃):δ7.43(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.72-6.80(m,2H),6.17(t,J＝6.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.26-3.29(m,4H),1.85-1.97(m,4H),1.83(d,J＝6.8Hz,3H)。

化合物T-61的合成路线

化合物61-b的合成

将4-溴-2-羟基苯乙酮（1.0g,4.67mmol）溶于甲醇（10mL）中，加入吡咯烷（0.40g,5.61mmol）和环戊酮（0.41g,4.91mmol），反应液在60℃下搅拌8小时，将反应液中溶剂浓缩，残余物用乙酸乙酯（50mL）溶解，分别用1N的盐酸（100mL）和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得化合物61-b（1.0g,76.4%）。LC-MS(ESI):m/z=281.3[M+H]⁺。

化合物61-a的合成

将化合物61-b（6.0g,21.43mmol）溶于甲醇（60mL）中，0-10℃下缓慢加入硼氢化钠（1.63g,42.86mmol），反应液在30℃下搅拌2小时。将反应液中溶剂浓缩，残余物用乙酸乙酯（200mL）溶解，水洗（200mL×2）,有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物61-a（5.4g,89.4%）。LC-MS(ESI):m/z=265[M+H-H₂O]⁺。

化合物61的合成

往化合物61-a（0.50g,1.77mmol）和三乙基硅（0.82g,7.09mmol）的混合溶液中滴加三氟乙酸溶液（5mL），反应液在50℃下搅拌2小时，将反应液溶剂浓缩，得化合物61（0.41g,87%）。

化合物T-61的合成

将化合物61(45mg,0.17mmol)，化合物B-1(76mg,0.17mmol)，Pd(dppf)Cl₂(10mg)，碳酸钾(117mg,0.85mmol)，二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应3小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC分离（石油醚/乙酸乙酯＝5：1）得化合物T-61（36mg，44％）。LC-MS(ESI):m/z=487.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CH₃OD):δ7.49(s,1H),7.36-7.40(m,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.00(s,1H),6.69(dd,J＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),6.23(q,J＝6.8Hz,1H),2.71(t,J＝6.8Hz,1H),1.81-1.85(m,9H),1.49-1.73(m,4H)。

化合物T-62的合成路线

化合物62-d的合成

将4-甲基-2-羟基苯乙酮（550mg,3.66mmol）溶解在甲醇(10mL)中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮（689mg,4.03mmol）和吡咯烷（0.27mL,3.3mmol），加热回流22小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(100mL)溶解，先后用1N的盐酸(10mL×1)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=10:1）得化合物62-d(313mg，28%)。LC-MS(ESI):m/z=326.1[M+H]⁺。

化合物62-c的合成

将62-d（313mg,1.03mmol）溶解在乙醇(8mL)中，冰浴下加入硼氢化钠（59mg,1.55mmol），室温搅拌2小时，加水(1mL)淬灭，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(20mL)溶解，用饱和食盐水(30mL×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得合物62-c(290mg,92%)。LC-MS(ESI):m/z=633.3[2M+Na]⁺。

化合物62-b的合成

将62-c（290mg,0.95mmol）溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入NBS（169mg,0.951mmol），室温搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物用二氯甲烷(50mL)溶解，先后用1N的盐酸(20mL×1)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-TLC分离（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得化合物62-b(200mg,68%)。LC-MS(ESI):m/z=310.0[M-H₂O-55]⁺。

化合物62-a的合成

将62-b（100mg,0.26mmol）溶解在甲苯(5mL)中，加入对甲基苯磺酸（148mg,0.78mmol），100℃下搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，加水(3mL)，并用氢氧化钠调节溶液PH至8，加入乙酸乙酯(6mL)和(Boc)₂O（68mg,0.31mmol）,室温搅拌半小时。减压蒸馏除去溶剂，加乙酸乙酯(50mL)，先后用1N盐酸洗涤(10mL×1)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚：乙酸乙酯=10:1）分离得化合物62-a(40mg,42%)。LC-MS(ESI):m/z=388.0[M+Na]⁺。

化合物62的合成

将62-a（40mg,0.109mmol）溶解在二氧六环(4mL)和水(0.5mL)（8：1）中，加入化合物B-1（50mg,0.109mmol），碳酸钾（75mg,0.546mmol），和PdCl₂(dppf)（4mg,0.005mmol）,在氮气保护下80℃下搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚：乙酸乙酯=1:1）分离得化合物62（55mg,86%）。LC-MS(ESI):m/z=586.2[M+H]⁺。

化合物T-62的合成

将化合物62溶于三氟乙酸：二氯甲烷=1：9的混合溶液中（10mL）中，室温搅拌1小时。浓缩反应液，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（甲醇/二氯甲烷＝1：10）分离得化合物T-62（28mg,56%）。LC-MS(ESI):m/z=486.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CH₃OD):δ,7.30-7.31(m,1H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.13(t,J＝8.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.65(s,1H),6.50(d,J＝1.6Hz,1H),6.45-6.48(m,1H),5.92-5.97(m,2H),4.18(q,J＝10.8Hz,4H),1.81(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H)。

化合物T-63的合成路线

化合物63-a的合成

往化合物62-b（0.11g,0.29mmol）和三乙基硅（0.33g,2.87mmol）的混合溶液中滴加三氟乙酸溶液（3mL），反应液在50℃下搅拌1小时。将反应液中溶剂浓缩，残余物用二氯甲烷（5mL）、Boc₂O（0.1mL）和三乙胺（0.5mL）溶解，室温搅拌30分钟。加入甲醇（0.5mL）淬灭，将反应液溶剂浓缩，残余物经Prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）分离得化合物63-a（80mg,76%）。LC-MS(ESI):m/z=390.1[M+Na]⁺。

化合物63的合成

将63-a（80mg,0.22mmol）溶解在二氧六环(4mL)和水(0.5mL)（8：1）中，加入化合物B-1（101mg,0.22mmol），碳酸钾（154mg,1.11mmol），和PdCl₂(dppf)（9mg,0.011mmol）,在氮气保护下80℃下搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚：乙酸乙酯=1:1）分离得化合物63（106mg,81%）。LC-MS(ESI):m/z=588.2[M+H]⁺。

化合物T-63的合成

将化合物63溶于三氟乙酸：二氯甲烷=1：9的混合溶液中（10mL）中，室温搅拌1小时。浓缩反应液，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（甲醇/二氯甲烷＝1：10）分离得化合物T-63（33mg,33%）。LC-MS(ESI):m/z=488.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CH3OD):δ,7.37-7.41(m,1H),7.32(d,J＝0.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,2H),6.58(d,J＝1.6Hz,1H),6.03(q,J＝6.4Hz,1H),4.12(s,4H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),2.18(t,J＝6.4Hz,3H),1.81-1.86(m,6H)。

化合物T-64的合成路线

化合物64-d的合成

将6-氟-2-羟基苯乙酮（610mg,3.96mmol）溶解在甲醇(4mL)中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮（680mg,3.96mmol）和吡咯烷（0.3mL,3.56mmol），

加热回流过夜，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(100mL)溶解，先后用1N的盐酸(10mL×1)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=7:1），得化合物64-d(0.3g，25%)。LC-MS(ESI):m/z=330.1[M+Na]⁺。

化合物64-c的合成

将64-d（0.3g,0.98mmol）溶解在乙醇(5mL)中，冰浴下加入硼氢化钠（37mg,0.98mmol），室温搅拌2小时，加水(1mL)淬灭，减压蒸馏除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(20mL)溶解，用饱和食盐水洗涤(30mL×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得合物64-c(280mg,93%)。LC-MS(ESI):m/z=332.1[2M+Na]⁺。

化合物64-b的合成

往化合物64-c（0.28g,0.91mmol）和三乙基硅（1.05g,9.06mmol）的混合溶液中滴加三氟乙酸溶液（2mL），反应液在50℃下搅拌1小时。将反应液中溶剂浓缩，加入二氯甲烷（5mL）、Boc₂O（238mg）和三乙胺（0.5mL）溶解，室温搅拌30分钟。加入甲醇（0.5mL）淬灭，将反应液溶剂浓缩，残余物经Prep-TLC分离（石油醚/乙酸乙酯＝7：1）得化合物64-b（0.16g,60%）。LC-MS(ESI):m/z=316.1[M+Na]⁺。

化合物64-a的合成

将64-b（0.16g,0.55mmol）溶解在乙腈(2mL)中，加入NBS（97mg,0.55mmol），室温搅拌24小时，将反应液中溶剂浓缩，残余物用二氯甲烷(50mL)溶解，先后用1N盐酸(20mL×1)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经Prep-TLC分离（石油醚：乙酸乙酯=7:1）得化合物64-a（0.17g,84%）。LC-MS(ESI):m/z=396.0[M+Na]⁺。

化合物64的合成

将64-a（60mg,0.16mmol）溶解在二氧六环(4mL)和水(0.5mL)（8：1）中，加入化合物B-1（73mg,0.16mmol），碳酸钾（111mg,0.81mmol），和PdCl₂(dppf)（8mg）,在氮气保护下80℃下搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物经Prep-TLC（石油醚：乙酸乙酯=1:1）分离纯化得化合物64，直接用于下一步反应。

化合物T-64的合成

将化合物64溶于三氟乙酸：二氯甲烷=1：9的混合溶液中（10mL）中，室温搅拌1小时。浓缩反应液，残余物溶于乙醇（0.5mL）中，用氨水中和，得到的混合物直接经Prep-TLC（甲醇/二氯甲烷＝1：10）纯化得化合物T-64（68mg,85%）。LC-MS(ESI):m/z=492.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CH₃OD):δ,7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),7.18(t,J＝9.6Hz,1H),7.03(t,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.17(q,J＝6.4Hz,1H),4.13(dq,J＝2.8Hz,J＝12.0Hz,4H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),2.16(t,J＝6.8Hz,2H),1.83(d,J＝6.4Hz,3H)。

化合物T-65的合成路线

化合物65-b的合成

在-78℃，氮气氛围下往化合物59-a(0.19g,0.54mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(0.24mL,2.5M in hexane)。-78℃下搅拌半小时后，再往反应液中滴加N-氟苯磺酰亚胺(0.19g,0.59mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。-78℃下继续搅拌1小时后，缓慢升至室温，加水(0.2mL)淬灭反应，减压浓缩反应液，残余物经Prep-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝6：1）得化合物65-b（40mg,25%）。LC-MS(ESI):m/z=238[M-55]⁺。

化合物65-a的合成

往化合物65-b（40mg,0.14mmol）的乙酸（1mL）溶液中缓慢滴加溴水（87mg,0.54mmol）。室温搅拌1小时后，减压浓缩反应液，残余物经Prep-TLC分离纯化（二氯甲烷/甲醇＝10：1）得化合物65-a（28mg,76%）。LC-MS(ESI):m/z=272[M+H]⁺。

化合物T-65的合成

往化合物65-a（28mg,0.10mmol），化合物B-1(47mg,0.10mmol)和碳酸钾(71mg,0.51mmol)的二氧六环和水(10:1,4mL)的溶液中加PdCl₂(dppf)(3mg)。在氮气保护下加热至80℃搅拌反应2小时。过滤，滤液浓缩，残余物经Prep-TLC分离纯化（二氯甲烷/甲醇＝10：1）得化合物T-65(12mg,24%)。LC-MS(ESI):m/z=492.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ:7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H),6.65(d，J＝11.6Hz,1H),6.17(q,J＝6.4Hz,1H),4.08-4.15(m,4H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),2.15(t,J＝6.4Hz,2H),1.83(d,J＝6.4Hz,3H)。

化合物T-66的合成路线

化合物66-d的合成

往化合物3-氟-2-羟基苯乙酮（0.60g,3.90mmol）和1-Boc-3-氮杂环丁酮（0.73g,4.28mmol）的甲醇（5mL）溶液中滴加吡咯烷（0.33mL,3.90mmol）。加热回流搅拌2小时后，减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯（50mL）溶解后，依次用1N的盐酸（100mL）和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝9：1）得化合物66-d（0.56g,47%）。LC-MS(ESI):m/z=330.1[M+Na]⁺。

化合物66-c的合成

往化合物66-d（0.56g,1.82mmol）的乙醇（4mL）溶液中，缓慢加入硼氢化钠（70mg,1.82mmol）。室温搅拌1小时后减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯（20mL）溶解，水洗（20mL×2）,无水硫酸钠干燥，浓缩，干燥得化合物66-c（0.50g,89%）。

化合物66-b的合成

往化合物66-c（0.50g,1.62mmol）和三乙基硅烷（0.75g,6.47mmol）的混合物中滴加三氟乙酸（2.5mL）。加热至50℃搅拌2小时后减压蒸干溶剂，残余物加二氯甲烷（10mL）溶解，然后滴加Boc₂O（0.39g,1.78mmoL）和三乙胺（0.5mL）。室温搅拌30分钟后，减压蒸干溶剂，残余物经Preo-TLC分离纯化（石油醚/乙酸乙酯＝8：1）得化合物66-b（0.14g,30%）。LC-MS(ESI):m/z=238.1[M-55]⁺。

化合物66-a的合成

往化合物66-b（0.14g,0.48mmol）的乙酸（2mL）溶液中缓慢滴加溴水（0.30g,1.91mmol）。室温搅拌1小时后，减压蒸干溶剂，残余物经Prep-TLC分离纯化（二氯甲烷/甲醇＝10：1）得化合物66-a（0.10g,77%）。LC-MS(ESI):m/z=272.0[M+H]⁺。

化合物T-66的合成

往化合物66-a（30mg,0.11mmol），化合物B-1(50mg,0.11mmol)和碳酸钾(76mg,0.55mmol)的二氧六环和水(10:1,1mL)的溶液中加PdCl₂(dppf)(3mg)。在氮气之保护下加热至80℃搅拌反应2小时。过滤，滤液浓缩，残余物经Prep-TLC分离纯化（二氯甲烷/甲醇＝10：1）得化合物T-66(22mg,40%)。LC-MS(ESI):m/z=492.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ:7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.39-7.42(m,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.98(dd,J₁=2.0Hz,J₂=11.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.26(q,J＝6.4Hz,1H),4.13-4.19(m,4H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H),2.20(t,J＝6.4Hz,2H),1.85(d,J＝6.4Hz,3H)。

化合物T-67的合成路线

化合物67-b的合成

将化合物13-a(200mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(0.37mL,5mmol)，混合物室温搅拌过夜。将反应液中溶剂浓缩，残余物用二氯甲烷(20mL)溶解，先后用碳酸氢钠饱和水溶液(20mL×1)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物67-b，直接投入下一步（150mg，100％）。LC-MS(ESI):m/z=302[M+H]⁺。

化合物67-a的合成

将化合物67-b(145mg,0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入羟基乙酸(73mg,0.96mmol)，二异丙基乙胺(0.33mL,1.92mmol),HATU(274mg,0.72mmol),反应混合物室温搅拌过夜。混合物加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩,浓缩物经制备板层析(100%EA)得到67-a(130mg,79%)。LC-MS(ESI):m/z=382[M+Na]⁺。

化合物T-67的合成

将化合物67-a(80mg,0.22mmol)，化合物A-1(0.22mmol)，Pd(dppf)Cl₂(16mg,0.022mmol)，碳酸钾(92mg,0.67mmol)，二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，将混合物加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经HPLC制备纯化得化合物T-67（15mg，13％）。LC-MS(ESI):m/z=532[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,MeOD):δ7.53(1H,s),7.29-7.32(1H,m),7.09(1H,t,J=11.0Hz),6.95(1H,d,J=10.5Hz),6.89(1H,s),6.78(1H,s),6.69(1H,d,J=10.5Hz),5.99-6.04(1H,m),4.14-4.20(2H,m),4.01(2H,s),3.90-3.96(2H,m),2.71(2H,t,J=8.0Hz),2.03(2H,t,J=8.0Hz),1.74(3H,d,J=8.0Hz)。

化合物T-68的合成路线

化合物68-a的合成

将化合物67-b(78mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入L-乳酸(48mg,0.53mmol)，二异丙基乙胺(0.18mL,1.06mmol),HATU(151mg,0.40mmol),反应混合物室温搅拌过夜。混合物加入乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经制备板层析(100%EA)得到68-a(60mg,61%)。LC-MS(ESI):m/z=374[M+H]⁺。

化合物T-68的合成

将化合物68-a(58mg,0.16mmol)，化合物A-1(0.16mmol)，Pd(dppf)Cl₂(11mg,0.016mmol)，碳酸钾(64mg,0.46mmol)，二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，混合物加入乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经HPLC制备纯化得化合物T-68（15mg，18％）。LC-MS(ESI):m/z=546[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,MeOD):δ7.56(1H,s),7.34-7.36(1H,m),7.13(1H,t,J=8.5Hz),6.99(1H,d,J=8.5Hz),6.94(1H,s),6.82(1H,s),6.74(1H,d,J=8.5Hz),6.04-6.08(1H,m),4.21-4.33(3H,m),3.90-3.99(2H,m),2.76(2H,t,J=6.0Hz),2.07(2H,t,J=6.0Hz),1.78(3H,d,J=6.5Hz),1.27(3H,d,J=6.5Hz)。

化合物T-69的合成路线

化合物69-a的合成

将化合物67-b(145mg,0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入D-乳酸(87mg,0.96mmol)，二异丙基乙胺(0.33mL,1.92mmol),HATU(274mg,0.72mmol),反应混合物室温搅拌过夜。混合物加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经制备板层析(100%EA)得到69-a(110mg,61%)。LC-MS(ESI):m/z=374[M+H]⁺。

化合物T-69的合成

将化合物69-a(76mg,0.20mmol)，化合物A-1(0.20mmol)，Pd(dppf)Cl₂(15mg,0.020mmol)，碳酸钾(84mg,0.61mmol)，二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物于氮气氛围下加热到90℃反应过夜。冷至室温后，混合物加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经HPLC制备纯化得化合物T-69(20mg，18％)。LC-MS(ESI):m/z=546[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,acetone-d₆):δ7.77(1H,d,J=2.0Hz),7.51-7.54(1H,m),7.33(1H,t,J=11.0Hz),7.16-7.19(1H,m),7.11(1H,s),6.97(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,d,J=10.5Hz),6.18-6.22(1H,m),4.22-4.42(3H,m),3.93-4.07(2H,m),2.21(2H,t,J=8.0Hz),2.04-2.08(2H,m),1.87(3H,d,J=8.5Hz),1.27(3H,d,J=8.0Hz)。

化合物T-70的合成路线

化合物70-d的合成

将4-甲基-2-羟基苯乙酮（500mg,3.33mmol）溶解在甲醇(10mL)中，加入N-Boc-4-哌啶酮（796mg,4mmol）和吡咯啶（0.27mL,3.33mmol），加热回流22小时，将反应液中溶剂浓缩，残余物用乙酸乙酯（100mL）溶解，分别用1N的盐酸（10mL）和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得化合物70-d（976mg,88%），白色固体。LC-MS(ESI):m/z=354.2[M+Na]⁺。

化合物70-c的合成

将化合物70-d（976mg,2.95mmol）溶解在乙醇(10mL)中，冰浴下加入硼氢化钠（168mg,4.42mmol），室温搅拌20小时，加水(2mL)淬灭，将反应液浓缩，残余物加入乙酸乙酯(50mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，干燥，硅胶柱层析纯化得白色固体（950mg,96%）。LC-MS(ESI):m/z=356.2[M+Na]⁺。

化合物70-b的合成

将化合物70-c（950mg,2.84mmol）溶解在乙腈(10mL)中，加入NBS（506mg,2.84mmol），室温搅拌2小时，将反应液中溶剂浓缩，残余物用乙酸乙酯（50mL）溶解，分别用1N的盐酸（20mL）和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经Prep-TLC分离（石油醚/乙酸乙酯＝10：1）得化合物70-b（1.07g,91%）。LC-MS(ESI):m/z=434.1[M+Na]⁺。

化合物70-a的合成

将化合物70-b（1.07g,2.59mmol）溶解在甲苯(10mL)中，加入对甲基苯磺酸（1.48g,7.8mmol），100度下搅拌16小时，将反应液中溶剂浓缩，往残余物中加入加二氯甲烷(10ml)，并用三乙胺调节溶液PH至9，加入(Boc)₂O（679mg,3.11mmol），室温搅拌2小时，加入二氯甲烷(40mL)，有机相依次用1摩尔盐酸(20mL×1)，饱和食盐水(20mL×1)洗涤，干燥，浓缩，残余物经柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯，20/1）得白色固体70-a（850mg,83%）。LC-MS(ESI):m/z=338.0[M-55]⁺,416.1[M+Na]⁺。

化合物70’的合成

将70-a（100mg,0.254mmol）溶解在二氧六环(4mL)和水(0.5mL)（8：1）中，加入化合物B-1（127mg,0.279mmol），碳酸钾（175mg,1.27mmol），PdCl₂(dppf)（9mg,0.0127mmol），在氮气保护下加热至80℃搅拌反应2小时，浓缩反应液，残余物经经制备板分离（石油醚：乙酸乙酯，1/1），得浅黄色固体70’（150mg，96%）。LC-MS(ESI):m/z=614.2[M+H]⁺。

化合物70的合成

将化合物70’（150mg,0.244mmol）溶解在乙醇(3mL)中，加入浓盐酸(10滴)和Pd-C（9mg），室温下搅拌24小时，然后30度下搅拌2小时，反应液用硅藻土过滤，并用乙醇洗涤，滤液浓缩得浅黄色固体70（130mg,86%）。LC-MS(ESI):m/z=616.2[M+H]⁺。

化合物T-70的合成

将化合物70（130mg,0.211mmol）溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌5小时，减压除去溶剂溶剂，加入丙酮(2mL)，用氨水调节溶液PH至9，混合物经制备板分离（二氯甲烷：甲醇，10/1，加几滴氨水）得白色固体T-70（48mg,44%）。LC-MS(ESI):m/z=516.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ:1.668-1.733(m,6H),1.749-1.776(d,3H),1.889-1.925(d,2H),2.623-2.656(d,2H),3.130-3.165(m,3H),3.232-3.247(s,2H),5.947-5.963(q,1H),6.510-6.514(d,1H),6.586(s,1H),6.612(s,1H),7.089–7.132(t,1H),7.234–7.237(d,1H),7.289–7.323(m,1H)。

化合物T-71的合成路线

化合物71-e的合成

往化合物13-d（5.86g,15.881mmol），双联嚬哪醇硼酸酯（6.0g,23.821mmol），乙酸钾（3.1g,31.762mmol）的二氧六环(80mL)混悬液中加PdCl₂dppf（0.38g,0.476mmol）。混合物于氮气氛围下加热至80°C搅拌过夜。旋蒸除去溶剂，往残余物中加入加二氯甲烷，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=4：1）得化合物71-e（6.03g,91%）。LC-MS(ESI):m/z=344.1[M-56-18]⁺。

化合物71-d的合成

往化合物71-e（5.4g,13.026mmol），A-1（4.5g,11.842mmol），碳酸钾（3.3g,23.684mmol）的二氧六环和水(60mL，8：1)的混悬液中加PdCl₂dppf（0.26g,0.319mmol）。混合物于氮气氛围下加热至80°C搅拌过夜。旋蒸除去溶剂，往残余物中加入加二氯甲烷，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化（纯乙酸乙酯）得化合物71-d（6.9g,100%）。LC-MS(ESI):m/z=589.6[M+H]⁺。

化合物71-c的合成

将71-d（6.9g,11.842mmol）和二氧化锰（过量）的氯仿（20mL）混悬液加热搅拌回流过夜。然后过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=1：1）纯化得71-c（4.5g,65%）。LC-MS(ESI):m/z=588.1[M+H]⁺。

化合物71-b的合成

将71-c（1.00g,1.703mmol），盐酸羟胺（0.20g,2.900mmol）和乙酸钠（0.24g,2.900mmol）的甲醇（15mL）混悬液加热搅拌回流2小时。旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶柱层析（纯乙酸乙酯）纯化得71-b（0.82g,80%）。LC-MS(ESI):m/z=602.7[M+H]⁺。

化合物71-a的合成

往71-b（286mg,0.476mmol）的乙醇（10mL）溶液中加锌粉（300mg,4.615mmol）和甲酸铵（300mg,4.762mmol），然后加热回流搅拌1小时。过滤，滤液经二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，残余物经制备TLC分离纯化得产物71-a（180mg，64%）。LC-MS(ESI):m/z=589.2[M+H]⁺。

化合物T-71的合成

将71-a（90mg,0.153mmol）的二氯甲烷和三氟乙酸溶液（10mL,1:1）于室温下搅拌半小时。旋蒸除去溶剂，残余物经碳酸钾碱化后经制备TLC纯化得T-71（10mg,13%）。LC-MS(ESI):m/z=489.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD):δ7.56(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.13(t,J＝8.5Hz,1H),6.97-7.06(m,2H),6.83-6.85(m,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.05-6.10(m,1H),4.10(d,J＝4.0Hz,1H),3.00-3.16(m,4H),2.08(d,J＝11.5Hz,1H),1.94(dd,J₁=4.5Hz,J₂=11.5Hz,1H),1.77(d,J＝7.0Hz,3H)。

化合物T-72的合成路线

化合物72-a的合成

将71-a(90mg,0.153mmol)，羟基乙酸（12mg,0.153mmol），HATU（45mg,0.118mmol）和DIPEA（80mg,0.620mmol）的DMF溶液于室温下搅拌一夜。然后用乙酸乙酯（50mL）稀释，经饱和食盐水洗（20mL×2），无水硫酸钠干燥，浓缩，得72-a。LC-MS(ESI):m/z=647.3[M+H]⁺。

化合物T-72的合成

将72-a（90mg,0.153mmol）的二氯甲烷和三氟乙酸溶液（10mL,1:1）于室温下搅拌半小时。旋蒸除去溶剂，残余物经氨水碱化后经制备TLC纯化得T-72（22mg,两步收率26%）。LC-MS(ESI):m/z=547.2[M+H]⁺;¹HNMR(500MHz,CD₃OD):δ7.48-7.52(m,1H),7.35-7.43(m,1H),7.04-7.26(m,4H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.21-6.27(m,1H),5.14-5.17(m,1H),4.08-4.28(m,4H),4.03(s,2H),2.40-2.49(m,1H),2.21-2.31(m,1H),1.84(d,J＝6.5Hz,3H)。

效果实施例1受体酪氨酸激酶c-Met酶活性抑制IC₅₀评价实验

1.缓冲液配置：50mM HEPES,pH7.5，0.00015%Brij-35。

2.化合物在100%DMSO中配置成浓度梯度，加入384孔板，最终DMSO浓度为2%。

3.c-Met酶用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH7.5，0.00015%Brij-35，2mM DTT。转移到384孔板中，与化合物孵育一定时间。

4.底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH7.5，0.00015%Brij-35，mMMgCl₂，Km下的三磷酸腺苷。加入384孔板起始反应，并于28℃反应1小时。

5.用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。

表1显示了对于选择的化合物对c-Met酶活性的IC₅₀数值：

表1

化合物编号	c-Met IC50,nM	化合物编号	c-Met IC50,nM
				T-01	3.29	T-02	0.74
T-04	13	T-05	4.0
				T-06	2.9	T-07	4.1
T-08	39	T-09	5.2
				T-10	2.8	T-11	11
T-12	2.6	T-13	4.2
				T-14	7.4	T-15	2.3
T-16	41	T-17	11
				T-18	3.2	T-19	5.6
T-20	7.3	T-21	226
				T-22	3.2	T-23	3.6
T-24	1.8	T-25	24
				T-26	2.0	T-27	2.0

T-28	3.5	T-29	197
				T-30	39	T-31	7.1
T-32	23	T-33	5.5
				T-34	12	T-35	9.2
T-36	29	T-37	5
				T-38	4.8	T-39	95
T-40	52	T-41	8
				T-42	2113	T-44	14
T-45	8.2	T-46	13
				T-47	2.1	T-48	2.5
T-49	2.9	T-50	2.9
				T-51	7.5	T-52	4.4
T-53	3.4	T-54	5.1
				T-55	3.3	T-56	25.8
T-57	513	T-58	469
				T-59	10.4	T-60	10.1
T-61	670	T-62	193
				T-63	72	T-64	31
T-65	25.2	T-66	20.5
				T-67	3.9	T-68	6.8
T-69	6.6	T-70	39.2
				T-71	10	T-72	21

效果实施例2癌细胞增殖抑制测定

将处于对数生长期的癌细胞（A549，PC3，或U87-MG）以约3000个/孔的密度接种于96孔培养板，90μL/孔，每个浓度设双复孔。并设相应浓度的溶媒对照孔及无细胞对照孔。贴壁生长24小时再加实施例化合物或阳性对照药物，10μL/孔，DMSO终浓度为0.5%。细胞在10％Invitrogen胎牛血清，37℃，5%CO₂条件下培养72小时。加入5mg/mL MTT溶液10μL/孔，37℃孵育4小时。加入用双蒸馏水配置的三联液(10%SDS，5%异丁醇，10mmol/L盐酸)，100μL/孔，37℃孵育过夜。酶标仪580nm和680nm下测定OD值，通过计算获得实施例化合物对于癌细胞的IC₅₀值（表2）：

表2

化合物编号	A549(IC50,μM)	PC3(IC50,μM)	U87-MG(IC50,μM)
				Crizotinib	2.4002	3.3761	11.2330
T-05	3.1547	3.4054	3.7906
				T-12	2.1281	2.5086	3.6228
T-13	4.6011	1.3028	7.1921
				T-15	2.9944	3.1621	3.8362
T-18	3.3865	4.2071	2.6709
				T-22	2.3124	3.4032	1.5340
T-24	1.9291	3.1537	2.4153
				T-27	1.7546	2.8716	2.8185
T-28	2.1047	2.1295	2.6714
				T-33	1.2749	2.1585	1.8815

T-41	2.0353	2.0021	1.8117
				T-44	2.7297	2.1858	2.0177
T-45	2.2780	2.3445	2.3664
				T-47	1.0614	2.5098	2.7958
T-49	2.2834	2.5113	2.2121
				T-50	2.0934	2.4725	2.6026
T-51	3.0058	2.5044	2.6610
				T-54	2.2143	2.7214	2.7145
T-55	2.8874	3.6754	5.7976
				T-56	1.6989	1.7256	1.7245
T-60	3.6301	3.3619	3.0611
				T-67	3.8917	3.6612	9.9315
T-68	6.2826	4.8302	9.6077
				T-69	3.5258	4.2483	10.8899
T-71	3.4480	7.2423	4.3952

从表1和表2可以看出本发明的化合物对c-Met酶的活性和一些癌细胞的增殖都具有很好的抑制作用，并且本发明的大部分化合物对癌细胞的增殖抑制作用都强于Crizotinib，是一类极具潜力的治疗或预防哺乳动物异常细胞生长的药物。

效果实施例3化合物对恶性神经胶质瘤细胞U87MG裸小鼠移植瘤生长抑制的影响

将4*10⁶个U87MG细胞皮下接种于每只裸小鼠的右后背。肿瘤平均体积达到约100（80-150）mm³时开始分组给药。分组方法：给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积随机分组（随机区组设计），每组8只。溶剂对照组每天灌胃给溶剂（0.5%CMC-Na+0.2%Tween-80）一次，给药组每天灌胃给浓度为2.5mg/mL的化合物T-67（25mg/kg）一次，连续给药18天。

每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V=0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用反映肿瘤生长抑制率的TGI（%）来评价，其计算方法为：TGI（%）=[1-（给药组给药结束时瘤体积-给药组给药开始时瘤体积）/(溶剂对照组给药结束时瘤体积-溶剂对照组给药开始时瘤体积)]×100%。同时，每周两次称量各组裸鼠体重，以初步评价化合物的毒副作用。实验结果见表3。

表3

从表3可以看出化合物T-67具有很强的体内抗肿瘤活性，在25mg/kg剂量下对该移植瘤模型表现出非常显著的生长抑制作用（TGI:102.2%），并且不会引起小鼠体重的下降，毒副作用小。

Claims (23)

1.一种如式I或式II所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，

式I或式II中：

Y为N或CR¹¹，X、W、T和U独立地为不存在、CR¹、S、O或N，其中X、W、T和U中最多有一个为不存在、S或O，最少有两个为CR¹；

L¹和L²独立地为不存在、或为未取代的C_1-3亚烷基，L¹和L²不同时为不存在；

G为CR²R³、NR⁰、O、C(＝NR¹³)或C(O)；

A和B各自独立地选自C₁～C₃亚烷基、C(O)、C(＝NR¹³)、O、S、或不存在，或者A和B连接为C(R¹²)＝C(R¹²)；D为O、S、CR²R³或不存在；且A和B不同时为不存在、C(O)、C(＝NR¹³)、O或S；

由X、W、T、U、A、B、D、L¹、G、和L²所形成的三环体系的环原子个数不小于13；

R⁰选自氢、C₁～C₁₂烷基、—S(O)_mR⁷、或—C(O)R⁷；

R¹、R²、R³和R⁶各自独立的为氢、氘、卤素、CN、C_1-6烷基或—NR⁷R⁸、；

R⁴和R⁵各自独立为氢、氘、卤素、CN或C_1-6烷基；

K为C_6-12芳基；

R¹¹为氢、氘、卤素；

R¹³为氢、羟基、CN、C_1-12烷基或C_1-6烷氧基；

R⁷和R⁸各自独立地为氢、C_1-6烷基；

R¹²为氢、氘、卤素或C_1-6烷基；

m为0、1或2。

2.如权利要求1所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：所述的X、W、T和U中，X、W、T和U均为CR¹，或者X为S，W、T和U中有一个为不存在，其余两个均为CR¹，或者X为N，W、T和U均为CR¹；

和/或，当R⁰为C_1-12烷基时，所述的C_1-12烷基为C₁～C₆烷基；

和/或，当R¹、R²、R³和R⁶各自独立的为卤素时，所述的卤素为F；

和/或，当R⁴和R⁵各自独立的为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-3烷基。

3.如权利要求2所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R⁰为C₁～C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基。

4.如权利要求1所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R¹、R²、R³和R⁶各自独立的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-3烷基。

5.如权利要求1所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R⁴和R⁵各自独立的为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-3烷基。

6.如权利要求1所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R⁷和R⁸各自独立地为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-3烷基。

7.如权利要求1～6任一项所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：所述的化合物II为如下所示的化合物IIa、IIb或IIc；

其中，R¹⁴为卤素或C₁～C₃烷基；当R⁴为烷基时，与R⁴相连的碳的绝对构型为R。

8.如权利要求7所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R₁₄为卤素时，所述的卤素为F。

9.一种如式I或式II所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：

所述的I或式II中的下述结构片段中：

A和B各自独立地选自C₁～C₃亚烷基、羟基取代的C₁～C₃亚烷基、C(＝NR¹³)、O、S、或不存在，或者A和B连接为CH＝CH；D为O或CH₂；且A和B不同时为不存在、C(＝NR¹³)、O或S；

其中，表示单键或双键；

G为亚甲基、二甲氨基取代的亚甲基、氨基取代的亚甲基、NR⁰、O、C(＝NR¹³)或C(O)；

R⁰选自氢、C_1-12烷基、三氟甲基取代的C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基取代的C₁～C₃烷基、氰基取代的C₁～C₃烷基、羟基取代的C₁～C₃烷基、—S(O)₂R⁷、或—C(O)R⁷；

R₇为氢、C₁～C₃烷基、二甲氨基取代的C₁～C₃烷基、羟基取代的C₁～C₃烷基、C₁～C₄烷氧基、或者C₁～C₃卤代烷基；

R¹³为羟基、C₁～C₃烷氧基或C₁～C₃烷基；

其他基团和字母的定义如权利要求1～8任一项中所述。

10.一种如式IIa、IIb或式IIc所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：

所述的IIa、IIb或式IIc中的下述结构片段中：

A和B各自独立地选自C₁～C₃亚烷基、羟基取代的C₁～C₃亚烷基、C(＝NR¹³)、O、S、或不存在，或者A和B连接为CH＝CH；D为O或CH₂；且A和B不同时为不存在、C(＝NR¹³)、O或S；

其中，表示单键或双键；

G为亚甲基、二甲氨基取代的亚甲基、氨基取代的亚甲基、NR⁰、O、C(＝NR¹³)或C(O)；

R⁰选自氢、C_1-12烷基、三氟甲基取代的C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基取代的C₁～C₃烷基、氰基取代的C₁～C₃烷基、羟基取代的C₁～C₃烷基、—S(O)₂R⁷、或—C(O)R⁷；

R₇为氢、C₁～C₃烷基、二甲氨基取代的C₁～C₃烷基、羟基取代的C₁～C₃烷基、C₁～C₄烷氧基、或者C₁～C₃卤代烷基；

R¹³为羟基、C₁～C₃烷氧基或C₁～C₃烷基；

其他基团和字母的定义如权利要求1～8任一项中所述。

11.如权利要求9或10所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：

当R⁰为C_1-12烷基时，所述的C_1-12烷基为C₁～C₆烷基；

和/或，当R₇为C₁～C₄烷氧基时，所述的C₁～C₄烷氧基为叔丁氧基；

和/或，当R₇为C₁～C₃卤代烷基时，所述的C₁～C₃卤代烷基为三氟甲基。

12.如权利要求11所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R⁰为C₁～C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基。

13.螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：所述的化合物为如下任一化合物：

14.如权利要求1～13任一项所述的螺环化合物的制备方法，其为下述任一种方法：

方法－：将化合物(a)和化合物(b)，或者将化合物(c)和化合物(d)进行Suzuki偶联反应，即可制得化合物I；

其中，halo为卤素；R¹⁵为氢、或C₁～C₆烷基，或者两个基团OR¹⁵与其连接的硼原子一起形成如下所示的频那醇硼酸酯基团；其它各基团和字母的定义均如权利要求1～13任一项所述；

方法二：将“G为NCO₂t-Bu”的化合物I脱保护基-CO₂t-Bu得到“G为NH”的目标化合物I，或脱保护基后再经本技术领域人员熟知的N－烷基化、N－芳基化、还原氨化、或N－酰基化反应，即可得到“G为NR⁰”的目标化合物I；如路线I所示；

路线I：

其中，R⁰选自C_1-12烷基或—S(O)_mR⁷；其它各基团和字母的定义均如权利要求1～13任一项所述；

方法三：将“-A-B-为-CH＝CH-”的化合物I进行氢化加氢反应，即可得到“-A-B-为-CH₂CH₂-”的目标化合物I；如路线III所示；

路线III：

其中，其它各基团和字母的定义均如权利要求1～13任一项所述。

15.如下所示的用于制备权利要求1～13任一项所述的化合物I的任一中间体化合物；

其中，R¹⁵为氢、或者C₁～C₆烷基，或者两个基团OR¹⁵与其连接的硼原子一起形成如下所示的频那醇硼酸酯基团；

当X、W、T和U所在的环为苯环，且D为O，A-B为-CH₂-、-CH₂CH₂-、或-CH₂O-，L¹、G、L²所在的环的环原子个数大于或等于5时，G不为NR¹⁶；R¹⁶为H、烷基或环烷基；L¹、G、L²所在的环为氮杂六元环时，A不为C(O)；其它各基团和字母的定义均如权利要求1～14任一项所述；

16.如权利要求15所述的中间体化合物，其特征在于：所述的中间体化合物(b’)为如下任一化合物：

17.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有治疗有效剂量的如权利要求1～13任一项所述的通式(I)化合物或其可药用的盐，以及可药用的载体。

18.如权利要求1～13任一项所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，或者如权利要求17所述的药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂或者用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的应用。

19.如权利要求18所述的应用，其特征在于：所述的蛋白激酶为受体蛋白酪氨酸激酶、细胞酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶。

20.如权利要求19所述的应用，其特征在于：所述的蛋白激酶为c-Met激酶。

21.如权利要求1～13任一项所述的通式(I)化合物或其可药用的盐、或其药物组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物异常细胞生长的药物中的应用。

22.如权利要求21所述的应用，其特征在于：所述的异常细胞生长为癌症，所述癌症包括：肺癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头和颈癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、儿科恶性肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、急性髓细胞样白血病，慢性髓细胞样白血病以及这些癌症的任何组合。

23.如权利要求1～13任一项所述的通式(I)化合物或其可药用的盐，或者如权利要求17所述的药物组合物在制备预防或治疗银屑病、糖尿病、增殖过度性疾病、再狭窄、纤维变性、心血管疾病、类风湿性关节炎或免疫系统疾病的药物中的应用。