MX2008002606A - Inhibidores de serina proteasa. - Google Patents

Inhibidores de serina proteasa.

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Anne-Laure Grillot
Emanuele Perola
Kevin M Cottrell
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I): o una sal farmaceuticamente aceptable o mezclas de los mismos que inhiben la actividad de la serina proteasa, particularmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de la hepatitis C.

Description

INHIBIDORES DE SERINA PROTEASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la serina proteasa, particularmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de hepatitis C. Como tal, actúan al interferir con el ciclo de vida del virus de hepatitis C y son útiles como agentes antivirales. La invención se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos ya sea para uso ex vivo o para administración a un paciente que padece de infección por VHC. La invención también se refiere a métodos para tratar una infección por VHC en un paciente al administrar una composición que comprende el compuesto de esta invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por virus de hepatitis C ("VHC") es un problema médico humano apremiante. El VHC se reconoce como el agente causante para la mayoría de casos de hepatitis no A, no B, con una prevalencia humana estimada del 3% globalmente [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C, " J.
Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]. Cerca de cuatro millones de individuos pueden estar infectados solo en los Estados Unidos de América [MJ. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, REF. : 190617 Gastroenterol. Clin. North Am. , 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]. Durante la primera exposición al VHC sólo alrededor del 20% de los individuos infectados desarrolla hepatitis clínica aguda mientras que otros parecen resolver la infección espontáneamente. En casi el 70% de casos, sin embargo, el virus establece una infección crónica que persiste por décadas [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]. Esto resulta usualmente en la recurrencia e inflamación hepática que empeora progresivamente, que frecuentemente lleva a estados de enfermedad más severos tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]. Desafortunadamente, no hay tratamientos ampliamente efectivos para debilitar el progreso del VHC crónico. El genoma del VHC codifica una poliproteína de 3010-3033 aminoácidos [Q.L. Choo, et . al, "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et . al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]. Las proteínas no estructurales (NS) del VHC se presume que proporcionan la maquinaria catalítica esencial para la replicación viral. Las proteínas NS se derivan por desdoblamiento proteolítico de la poliproteína [R. Bartenschlager et . al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol, 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et . al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol, 67, pp . 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al, "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol, 67, pp . 1385-1395 (1993); L. Tomei et . al, "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol, 67, pp. 4017-4026 (1993) ] . La proteína 3 NS del VHC (NS3) contiene una actividad de serina proteasa que ayuda al proceso de la mayoría de las enzimas virales, y se considera esencial para la replicación viral e infectividad. Se conoce que tales mutaciones en la proteasa NS3 del virus de fiebre amarilla reducen la infectividad viral [Chambers, TJ. et. al, "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]. Los primeros 181 aminoácidos de NS3 (residuos 1027-1207 de la poliproteína viral) han mostrado que contienen el dominio de serina proteasa de NS3 que procesa los cuatro sitios en dirección 3' de la poliproteína del VHC [C. Lin et al, "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol, 68, pp . 8147-8157 (1994)]. La serina proteasa NS3 del VHC y su cofactor asociado, NS4A, ayuda al proceso de todas las enzimas virales, y de esta manera se consideran esenciales para la replicación viral. Este procesamiento puede ser análogo al que se lleva a cabo por la aspartil proteasa del virus de inmunodeficiencia humana, que también está involucrado en el procesamiento de enzima viral. Los inhibidores de proteasa del VIH, que inhiben el procesamiento de proteína viral, son agentes antivirales potentes en el hombre que indican que se interrumpe esta etapa del ciclo de vida viral que resulta en agentes terapéuticamente activos. En consecuencia, la serina proteasa NS3 del VHC también es un objetivo atractivo para el descubrimiento de fármaco. No hay actualmente ningún agente o tratamiento satisfactorio anti-VHC. Hasta recientemente, la única terapia establecida para la enfermedad del VHC fue el tratamiento con interferón. Sin embargo, los interferones tienen efectos colaterales importantes [M. A. Walker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol . Hepatol, 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol, 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al, "Side Effects of Alpha Interferon, " Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)] e induce la remisión de larga duración sólo en una fracción (~25%) de casos [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]. Las introducciones recientes de las formas pegiladas de interferón (PEG-INTRON® y PEGASYS®) y la terapia de combinación de ribavirina e interferón (REBETROL®) han resultado sólo en mejoras modestas en las relaciones de remisión y sólo en reducciones parciales en los efectos colaterales. Por otro lado, los prospectos para vacunas anti-VHC efectivas se mantienen inciertos.
De esta manera, hay una necesidad para terapias anti-VHC más efectivas. Tales inhibidores deberán tener potencial terapéutico como inhibidores de proteasa, particularmente como inhibidores de serina proteasa, y más particularmente como inhibidores de proteasa NS3 del VHC. Específicamente, tales compuestos pueden ser útiles como agentes antivirales, particularmente como agentes anti-VHC.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, Cada A es - (CX?X2)a-; Cada B es -(CX?X2)b-; Cada Xi es independientemente hidrógeno, halo, amino, sulfanilo, alifático (C?- ) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o -0-X?A; Cada X2 es independientemente hidrógeno, halo, amino, sulfanilo, alifático (C?- ) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o -0-X?B; XIA y XIB son cada uno independientemente un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; 0, Xi y X2 juntos forman un grupo oxo; Cada Ri es -ZAR4, en donde cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-12 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta tres unidades de carbono de ZA se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRA-, -C(0)NRANRA-, -C(0)0-, -NRAC(0)0-, -0-, -NRAC(0)NRA-, -NRANRA-, -S-, -SO-, -S02-, -NRA-, -S02NRA-, o -NRAS02NRA- con tal de que -NRANRA-, -NRAC(0)NRA-, o -NRAS02NRA- no se enlaza directamente al átomo de anillo de nitrógeno de la fórmula I; Cada R4 es independientemente RA, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -0CF3; Cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada R2 es -ZBR5, en donde cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-12 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta tres unidades de carbono de ZB se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRB-, -C (0) NRBNRB-, -C(0)0-, -NRBC(0)0-, -NRBC(0)NRB-, -NRBNRB-, -S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02NR8-, o -NRBS02NRB-, con tal de que SO, S02, o -S02NRB- no se enlaza directamente al carbonilo de la fórmula I; Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -0CF3; Cada RB es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; 0 Ri y R2, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo heterocicloalifático opcionalmente substituido; Cada R3 es un alifático opcionalmente substituido, amino, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfamida, sulfo, -0-R3A, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada R3A es independientemente un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada Y e Y' es independientemente -ZDR7, en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática Cl-6 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRD-, -C(0)NRDNRD-, -C(0)0-, -NRDC(0)0-, -0-, -NRDC(0)NRD-, -NRDNRD-, -S-, -SO-, -S02-, -NRD-, -S02NRD-, -NRDS02-, o -NRDS02NRD-, o Y e Y' juntos forman =0 o =S; Cada R es independientemente RD, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -0CF3; Cada RD es independientemente hidrógeno, o arilo opcionalmente substituido; y Cada uno de a y b es independientemente 0, 1, 2, ó 3; con tal de que la suma de a y b es 2 ó 3. En algunos aspectos, la invención destaca una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para inhibir una proteasa serina; y un portador aceptable, adyuvante o vehículo. La composición puede incluir un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; un segundo inhibidor de proteasa VHC; un inhibitor de otro objetivo en el ciclo de vida VHC; y un inhibidor P-450 citocromo; o combinaciones del mismo. El agente inmunomodulador es a—, ß—, o ?-interferon o timosina; el agente antiviral es ribavirin, amantadina, o telbivudina; o el inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida VHC es un inhibidor de helicasa VHC, polimerasa, o metaloproteasa. El inhibidor P-450 citocromo puede ser ritonavir. En otros aspectos, un método para inhibir la actividad de una proteasa serina comprende la etapa de contactar la proteasa serina con un compuesto de la fórmula I. La proteasa serina puede ser una proteasa NS3 VHC. Los métodos también incluyen tratar una infección de VHC en un paciente al administrar un compuesto de la fórmula I. El método puede también incluir administrar al paciente un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; un segundo inhibidor de proteasa VHC; un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida VHC; o combinaciones del mismo; en donde el agente adicional se administra al paciente en la misma forma de dosis como el inhibidor de serina proteasa o como una forma de dosis separada. El agente inmunomodulador es a-, ß-, o ?-interferon o timosina; el agente antiviral es ribavarin o amantadina; o el inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida VHC es un inhibidor de helicasa VHC, polimerasa, o metalloproteasa . En todavía otros aspectos, un método para eliminar o reducir la contaminación VHC de una muestra biológica o equipo médico o de laboratorio, incluye la etapa de contactar la muestra biológica o equipo médico o de laboratorio con un compuesto de la fórmula I. La muestra o equipo se puede seleccionar de sangre, otros fluidos corporales, tejido biológico, un instrumento quirúrgico, una vestimenta quirúrgica, un instrumento de laboratorio, una vestimenta de laboratorio, un aparato de colección de sangre u otros fluidos corporales; un material de almacenamiento de sangre u otros fluidos corporales. Los compuestos de la invención, como se describe en la presente, también exhiben propiedades PK ventajosas y/o aumento de potencia. La invención también se refiere a composiciones que comprenden los compuestos anteriores y el uso de los mismos; los métodos para preparar compuestos de la fórmula I, y métodos de compuestos de ensayo para actividad de serina proteasa. Tales composiciones se pueden usar para pre-tratar dispositivos que son para insertarse en un paciente, para tratar muestras biológicas, y para administración directa a un paciente. En cada caso, la composición se usará para disminuir el riesgo de o la severidad de la infección VHC.
DEFINICIONES Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de conformidad con la tabla periódica de los elementos versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March' s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M.B. and March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido completo de los cuales se incorpora en la presente para referencia. Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden opcionalmente substituirse con uno o más substituyentes, tales como se ilustra generalmente arriba, o como se ejemplifica por las clases particulares, subclases, y especies de la invención. Como se usa en la presente el término "alifático" abarca los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido como se establece a continuación. Como se usa en la presente, un grupo "alquilo" se refiere a un gr po de hidrocarburos alifáticos saturados que contiene 1-8 (por ejemplo, 1-6 ó 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-heptilo, o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede substituirse (esto es, opcionalmente substituido) con uno o más substituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo] , arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, o (heterocicloalifático) carbonilo] , nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, ' (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo] , amino [por ejemplo, alifáticoamino, cicloalifático amino, o heterocicloalifático amino], sulfonilo [por ejemplo, alifático-S02-] , sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi. Sin limitación, algunos de los ejemplos de los alquilos substituidos incluyen carboxialquilo (tal como H00C-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilcarboniloxialquil) , cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiaril) alquilo, (sulfonilamino) alquilo (tal como (alquílo-S02-amino) alquil) , aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático) alquilo, o haloalquilo.
Como se usa en la presente, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y al menos un enlace doble. Similarmente un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo] , heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo] , arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, o (heterocicloalifático) carbonilo] , nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil) carbonilamina, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo] , amino [por ejemplo, alifático amino, cicloalifático amino, heterocicloalifático amino, o alifáticosulfonilamino] , sulfonilo [por ejemplo, alquilo-S02-, cicloalifático-S02-, o aril-S02-] , sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquenilos substituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, aciloalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril) alquenilo, (sulfonilamino) alquenilo (tal como (alquilo-S02-amino) alquenilo) , aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicloalifático) alquenilo, o haloalquenilo. Como se usa en la presente, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un enlace triple. Un grupo alquinilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como aroilo, heteroaroilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfañilo o cicloalifáticosulfanilo] , sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo] , sulfonilo [por ejemplo, alifático-S02-, alifátícamino-S02-, o cicloalifático-S02-] , amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilearbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo] , urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo] , amino [por ejemplo, alifáticoamino] , sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, o (heteroaril) alcoxi . Como se usa en la presente, un "amido" abarca ambos "aminocarbonilo" y "carbonilamino". Estos términos cuando se usan solos o en conexión con otro grupo se refiere a un grupo amido tal como -N (Rx) -C (O) -R? o -C (O) -N (Rx) 2, cuando se usa terminalmente, y -C(O)- N(RX)- o -N(Rx)-C(0)- cuando se usa internamente, en donde Rx y Ry se definen a continuación. Los ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonil) , (heterocicloalifático) amido, (heteroaralquil) amido, (heteroaril) amido, (heterocicloalquil) alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil) alquilamido, o cicloalquilamido .
Como se usa en la presente, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY en donde cada uno de Rx y R? es independientemente hidrógeno, alifático, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroaril) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo, cada uno de los cuales se define en la presente y es opcionalmente substituido. Los ejemplos de los grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino, o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), esto se representan por -NRX-, Rx tiene el mismo significado como se define arriba. Como se usa en la presente, un grupo "arilo" se usa solo o como parte de una porción grande como en el "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillo monocíclico (por ejemplo, fenilo) ; bicíclico (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo) ; y tricíclico (por ejemplo, fluorenil tetrahidrofluorenilo, o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los cuales el sistema de anillo monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico es aromático. Los grupos bicíclicos y tricíclicos incluyen anillos carbocíclicos benzofusionados de 2-3 miembros. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye fenilo fusionado con dos o más porciones carbocíclicas C4_8.
Un arilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes incluyendo alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo] ; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (un anillo carbocíclico no aromático de un arilo benzofusionado» bicíclico o tricíclico); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo; ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo] ; sulfonilo [por ejemplo, alifático-S02- o amino-S02-] ; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S (O) - o cicloalifático-S (O) -] ; sulfanilo [por ejemplo, alifático-S-]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo.
Alternativamente, un arilo puede ser substituido. Los ejemplos no limitantes de arilo substituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tal como p,m-dihaloarilo) , y (trihalo) arilo] ; (carboxi) arilo [por ejemplo, alcoxicarbonil) arilo, ( (aralquil) carbonilooxi) arilo, y alcoxicarbonil) arilo] ; (amido) arilo [por ejemplo, aminocarbonil) arilo, ( (alquilamino) alquil) aminocarbonil) arilo, alquilcarbonil) aminoarilo, (arilaminocarbonil) arilo, y ( (heteroaril) amino) carbonil) arilo] ; aminoarilo [por ejemplo, (alquilosulfonil) amino) arilo o ( (dialquil) amino) arilo] ; cianoalquil) arilo; (alcoxi) arilo; (sulfamoil) arilo [por ejemplo, (aminosulfonil) arilo] ; (alquilosulfonil) arilo; ciano) arilo; (hidroxialquil) arilo; ( (alcoxi) alquil) arilo; hidroxi) arilo, ( (carboxi) alquil) arilo; ( (dialquil) amino) alquil) arilo; (nitroalquil) arilo; ( (alquilsulfonil) amino) alquil) arilo; (heterocicloalifático) carbonil) arilo; (alquilsulfonil) alquil) arilo; (cianoalquil) arilo; hidroxialquil) arilo; (alquilcarbonil) arilo; alquilarilo; trihaloalquil) arilo; p-amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m-(heterocicloalifático) -o- (alquil) ) arilo. Como se usa en la presente, un "aralifático" tal como un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo (C?-4) ) que es substituido con un grupo arilo. El "alifático," "alquilo," y "arilo" se definen en la presente. Un ejemplo de un aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo.
Como se usa en la presente, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo (Ci- ) ) que es substituido con un grupo arilo. Ambos "alquilo" y "arilo" se definen arriba. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo, incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo tal como trifluorometilo] , cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino] , ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo . Como se usa en la presente, un "sistema del anillo bicíclico" incluye 8-12 (por ejemplo, 9, 10, ó 11) estructuras de miembros que forman dos anillos, en donde los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) . Los sistemas de anillo bicíclico incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo) , bicicloheteroalifáticos, arilos bicíclicos, y heteroarilos bicíclicos. Como se usa en la presente, un grupo "cicloalifático" abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo", cada uno de los cuales es opcionalmente substituido como se establece a continuación. Como se usa en la presente, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono o bicíclico carbocíclico saturado (fusionado o ponteado) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo [3.3.2. ] decilo, biciclo [2.2.2] octilo, adamantilo, azacicloalquilo, o ( (aminocarbonil) cicloalquil) cicloalquilo. Un grupo "cicloalquenilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1, 4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo [2.2.2] octenilo, o biciclo [3.3.1] nonenilo . Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como fósforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático) oxi, (heteroaralifático) oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroaril) carbonilamino, o (heteroaralifático) carbonilamino] , nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ((cicloalifático) alifático) carbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo] , ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquil-S02- y aril-S02-] , sulfinilo [por ejemplo, alquilo-S (0) -] , sulfanilo [por ejemplo, alquilo-S-], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, "porción cíclica" incluye cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se define previamente. Como se usa en la presente, el término "heterocicloalifático" abarca un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido como se establece a continuación. Como se usa en la presente, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturada mono o bicíclica de 3-10 miembros (fusionada o ponteada) (por ejemplo, mono- o bicíclica de 5 hasta 10 miembros) , en la cual uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos). Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1, 4-dioxolanilo, 1, 4-ditianilo, 1, 3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo [b] tiofeneilo, 2-oxa-biciclo [2.2.2 ] octilo, 1-aza-biciclo [2.2.2] octilo, 3-aza-biciclo [3.2.1] octilo, anad 2, 6-dioxa-triciclo [3.3.1. O3'7] nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede fusionarse con una porción fenilo tal como tetrahidroisoquinolina. Un grupo "heterocicloalquenilo"', como se usa en la presente, se refiere a una estructura del anillo no aromática mono- o bicílica (por ejemplo, mono- o bicíclica de 5- hasta 10-miembros) que tiene uno o más enlaces dobles, y en donde uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, o S) . Los Monocíclicos y bicicloheteroalifáticos se numeran de conformidad a la nomenclatura química estándar. Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como fosforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo] , cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático) oxi, (heteroaralifático) oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroaril) carbonilamino, o (heteroaralifático) carbonilamino] , nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi] , acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ((cicloalifático) alifático) carbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo] , nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o ariisulfonilo] , sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo] , sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Un grupo "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene 4 hasta 15 átomos en el anillo en donde uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, 0, S, o combinaciones de los mismos) y en el cual el sistema de anillo monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en los sistemas del anillo bicíclico o tricíclico es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillo benzofusionado que tiene 2 hasta 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye benzofusionados con uno o dos, 4 hasta 8 miembros en la porción heterocicloalifática (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo). Algunos de los ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, ÍH-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, . fenotiazina, dihidroindol, benzo [1, 3] dioxol, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purilo, cinnolilo, quinolilo, quinazolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1, 2, 5-tiadiazolilo, o 1, 8-naftiridilo .
Sin limitación, los heteroarilos monocíclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-pranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo, o 1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monocíclicos se numeran de conformidad a la nomenclatura química estándar. Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, . indolizilo, isoindolilo, indolilo, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1 , 8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se numeran de conformidad a la nomenclatura química estándar.
Un heteroarilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo] ; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico no aromático o heterocíclico de un heteroarilo bicíclico o tricíclico) ; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo; ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo] ; sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo] ; sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo] ; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Alternativamente, un heteroarilo puede ser no substituido. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos substituidos incluyen (halo) heteroarilo [por ejemplo, mono- y di- (halo) heteroarilo] ; (carboxi) heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil) heteroarilo] ; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ( (alquilsulfonil) amino) heteroarilo y ( (dialquil) amino) heteroarilo] ; (amido) heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil) amino) heteroarilo, ((( (alquil) amino) alquil) aminocarbonil) heteroarilo, ( ( (heteroaril) amino) carbonil) heteroarilo, ((heterocicloalifático) carbonil) heteroarilo, y ( (alquilcarbonil) amino) heteroarilo] ; (cianoalquil) heteroarilo; (alcoxi) heteroarilo; (sulfamoil) heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil) heteroarilo] ; (sulfonil) heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil) heteroarilo] ; (hidroxialquil) heteroarilo; (alcoxialquil) heteroarilo; (hidroxi) heteroarilo; ( (carboxi) alquil) heteroarilo; (( (dialquil) amino) alquil] heteroarilo; (heterocicloalifático) heteroarilo; (cicloalifático) heteroarilo; (nitroalquil) heteroarilo; (( (alquilsulfonil) amino) alquil) heteroarilo; ( (alquilsulfonil) alquil) heteroarilo; (cianoalquil) heteroarilo; (acil) heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonil) heteroarilo] ; (alquil) heteroarilo, y (haloalquil) heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquiloheteroarilo] . Un "heteroaralifático" (tal como un grupo heteroaralquilo) como se usa en la presente, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo (C?_4) ) que está substituido con un grupo heteroarilo. "Alifático," "alquilo," y "heteroarilo" se definen arriba.
Un grupo "heteroaralquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo (C1-4) ) que está substituido con un grupo heteroarilo. Ambos "alquilo" y "heteroarilo" se definen como arriba. Un heteroaralquilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, - alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, u carbamoilo. Como se usa en la presente, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o Rx-C(0)- (tal como alquil-C (O) -, también se refiere a como "alquilocarbonilo" ) donde Rx y "alquilo" se definen previamente. Acetilo y pivaloilo son los ejemplos de los grupos acilo. Como se usa en la presente, un "aroilo" o "heteroaroilo" se refiere a un aril-C(O)- o un heteroaril-C (O) - . La porción arilo y heteroarilo del aroilo o heteroaroilo está opcionalmente substituida como se define previamente. Como se usa en la presente, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo-O- donde el "alquilo" se define previamente. Como se usa en la presente, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -0-CO-NRxR? o -NRX- CO-O-R2 en donde Rx y R? se definen arriba y Rz puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo, o heteroaralifático. Como se usa en la presente, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORx, -OC(0)H, -OC(0)Rx cuando se usa como un grupo terminal; o -OC(O)- o -C(0)0- cuando se usa como un grupo interno. Como se usa en la presente, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático substituido con 1-3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3. Como se usa en la presente, un grupo "mercapto" se refiere a -SH. Como se usa en la presente, un grupo "sulfo" se refiere a -S03H o -S03Rx cuando se usa terminalmente o S(0)3- cuando se usa internamente. Como se usa en la presente, un grupa "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S (O) 2-NR?Rz cuando se usa terminalmente y -NR -S (O) 2~NRY- cuando se usa internamente, en donde Rx, R?, y Rz se definen arriba. Como se usa en la presente, un grupo "sulfonamida" se refiere a la estructura -S(0)2-NRxR? o -NRX-S (0) 2-Rz cuando se usa terminalmente; o -S(0)2-NRx- o -NRx-S(0)2- cuando se usa internamente, en donde Rx, R?, y Rz se definen como arriba. Como se usa en la presente un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-Rx cuando se usa terminalmente y -S- cuando se usa internamente, en donde Rx se define como arriba. Los ejemplos de sulfanilos incluyen alifático-S-, cicloalifático-S-, aril-S-, o los similares. Como se usa en la presente un grupo "sulfinilo" se refiere a -S (0) -Rx cuando se usa terminalmente y -S (0) -cuando se usa internamente, en donde Rx se define como arriba. Los grupos sulfinilo ejemplares incluyen alifático-S(0)-, aril-S(O)-, (cicloalifático (alifático) ) -S(0)-, cicloalquilo-S (0) -, ' heterocicloalifático-S (0) -, heteroaril-S(0)-, o los similares. Como se usa en la presente, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(0)2-Rx cuando se usa terminalmente y -S(0)2-cuando se usa internamente, en donde Rx se define como arriba. Los grupos sulfonilo ejemplares incluyen alifático-S(0)2-, aril-S(0)2-, (cicloalifático (alifático) ) -S (0) 2-, cicloalifático-S(0)2-, heterocicloalifático-S(0)2-, heteroaril-S (0) 2-, (cicloalifático (amido (alifático) )) -S (0) 2- o los similares. Como se usa en la presente, un grupo "sulfoxi" se refiere a -0-SO-Rx o -SO-0-Rx, cuando se usa terminalmente y - 0-S (0) - o -S (0) -0- cuando se usa internamente, donde Rx se define como arriba. Como se usa en la presente, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en la presente, un "alcoxicarbonilo" el cual se abarca por el término carboxi, usado solo o en conexión con otro grupo se refiere a un grupo tal como alquil-0-C (0) -. Como se usa en la presente, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquil-O-alquilo-, en donde alquilo se define como arriba. Como se usa en la presente, un "carbonilo" se refiere a -C(0)-. Como se usa en la presente, un "oxo" se refiere a =0. Como se usa en la presente, el término "fosfo" se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Los ejemplos de fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(0) (RP)2í en donde Rp es alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi arilo, heteroarilo, cicloalifático o amino. Como se usa en la presente, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (Rx) 2N-alquilo- . Como se usa en la presente, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC) -alquilo- .
Como se usa en la presente, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRx-CO-NR?Rz y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se usa terminalmente y - NRx-CO-NR?- o -NRX-CS-NRY- cuando se usa internamente, en donde RX, R?, y Rz se define arriba. Como se usa en la presente, un grupo "guanidina" se refiere a la estructura -N=C (N (RXRY) ) N (RXRY) o -NRX-C (=NRX) NRXRY en donde Rx y R? se define arriba. Como se usa en la presente, el término grupo "amidino" se refiere a la estructura -C= (NRX) N (RXRY) en donde Rx y R? se define arriba. En general, el término "vecinal" se refiere a la colocación de los substituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los substituyentes se enlazan a los átomos de carbono adyacentes. En general, el término "geminal" se refiere a la colocación de los substituyente en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los substituyentes se enlazan al mismo átomo de carbono. Los términos "terminalmente" e "internamente" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un substituyente. Un grupo es terminal cuando el grupo se presenta en el final del substituyente no enlazado además al resto de la estructura química. El carboxialquilo, esto es, Rx0 (O) C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi usado terminalmente. Un grupo es interno cuando el grupo se presenta en la mitad de un substituyente en el final del enlace del substituyente al resto de la estructura química. El alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C (0) 0- o alquil-OC (0) -) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C (0) 0-arilo- o alquil-0 (CO) -arilo-) son los ejemplos de grupos carboxi usados internamente. Como se usa en la presente, el "grupo cíclico" incluye sistemas de anillo mono-, bi-, y tri-cíclico incluyendo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se define previamente. Como se usa en la presente, un "sistema ponteado del anillo bicíclico" se refiere a un sistema del anillo heterociclicoalifático bicíclico o sistema de anillo cicloalifático bicíclio en los cuales los anillos son ponteados. Los ejemplos de los sistemas del anillo bicíclico ponteado incluyen, pero no se limitan a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo [3.2.3] nonilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octilo, 1-azabiciclo [2.2.2] octilo, 3-azabiciclo [3.2.1] octilo, y 2,6-dioxa-triciclo [3.3.1. O3'7] nonilo. Un sistema de anillo bicíclico ponteado puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático recto o ramificado (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, o grupos alquinilo) . Una cadena alifática recta tiene la estructura -[CH2]V-/ donde v es 1-6. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática recta que está substituida con uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura ~[CHQ]V- donde Q es hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q deberá ser un grupo alifático en al menos una instancia. El término cadena alifática incluye cadenas alquilo, cadenas alquenilo, y cadenas alquinilo, donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo se definen como arriba.
La frase "opcionalmente substituido" se usa intercambiablemente con la frase "substituido o no substituido". Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden opcionalmente ser substituidos con uno o más substituyentes, tales como se ilustran generalmente arriba, o como se ejemplifican por las clases particulares, subclases y especies de la invención. Como se describe en la presente, las variables Ri, R2, y R3, y otras variables contenidas en las fórmulas descritas en la presente abarcan grupos específicos, tales como alquilo y arilo. A menos de que se note de otra manera, cada uno de los grupos específicos para las variables Ri, R2, y R3, y otras variables contenidas en la presente pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes descritos en la presente. Cada substituyente de un grupo específico es opcionalmente substituido además con uno hasta tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroarilo, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede substituirse con alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede ser opcionalmente substituido con uno hasta tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Como un ejemplo adicional, la porción cicloalquilo de un (cicloalquil) carbonilamino puede ser opcionalmente substituido con uno hasta tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi se enlazan al mismo átomo o átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con los átomos a los cuales se enlazan. En general, el término "substituido," ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un substituyente específico. Los substituyentes específicos se describen arriba en las definiciones y a continuación en la descripción de los compuestos y ejemplos de los mismos. A menos de que se indique de otra manera, un grupo opcionalmente substituido puede tener un substituyente en cada posición substituible del grupo y cuando más de una posición cualquiera da la estructura puede substituirse con más de un substituyente seleccionado de un grupo específico, el substituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Un substituyente del anillo, tal como un heterocicloalquilo, puede enlazarse a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema del anillo espiro bicíclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo en común. Como alguien de habilidad ordinaria en el arte deberá reconocer las combinaciones de los substituyentes previstos por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de los compuestos estables o químicamente factibles.
La frase "estable o químicamente factible", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran substancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferiblemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas - modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente factible no está substancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, para al menos una semana . Como se usa en la presente, una cantidad efectiva se define como la cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico en el paciente tratado, y es típicamente determinado con base en la edad, área superficial, peso y condición del paciente. La interrelación de las dosis para animales y humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de la superficie corporal) se describe por Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). El área de superficie corporal puede determinarse aproximadamente de la altura y peso del paciente. Ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Como se usa en la presente, el "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un humano. A menos de que se indique de otra manera, las estructuras detalladas en la presente también significan para incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlaces dobles (Z) y (E) , e isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Al menos de que se indique de otra manera, todas las formas tautómericas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos de que se indique de otra manera, las estructuras detalladas en la presente también significan incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono 13C ó 14C enriquecido están dentro del alcance de esta invención. Tale's compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos. En otros aspectos, la invención destaca ciertos compuestos como se describe genéricamente y específicamente abajo. Tales descripciones específicas son ilustrativas solamente y no significa que limiten el alcance de los compuestos o usos de los mismos.
I. COMPUESTOS A. Compuestos Genéricos En algunos aspectos, la invención proporciona compuestos de la fórmula I útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos para inhibir actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula I incluyen: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, Cada A es - (CX?X2)a-; Cada B es -(CX?X2)b-; Each Xi es independientemente hidrógeno, halo, amino, sulfanilo, alifático (C?-4) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o -0-X?A; Cada X2 es independientemente hidrógeno, halo, amino, sulfanilo, alifático (C?-4) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o -0-X?B; XIA y XIB son cada uno independientemente un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; 0, Xi y X2 juntos forman un grupo oxo; Cada Ri es -ZAR4, en donde cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C?-?2 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta tres unidades de carbono de Z se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRA-, -C (0) NRANRA-, -C(0)0-, NRAC(0)0-, -0-, -NRAC(0)NRA-, -NRANRA-, -S-, -SO-, -S02-, -NRA-, -S02NRA-, o -NRAS02NRA- con tal de que -NRANRA-, -NRAC (0) NRA-, o -NRAS02NRA- no se enlaza directamente al átomo de anillo de nitrógeno de la fórmula I; Cada R4 es independientemente RA, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -0CF3; Cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada R2 es -ZBR5, en donde cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática C?_?2 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta tres unidades de carbono de ZB se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRB-, -C(0)NRBNRB- , -C(0)0-, -NR8C(0)0-, -NRBC(0)NRB-, -NRBNRB-, -S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02NR8-, o -NRBS02NRB-, con tal de que SO, S02, o - S02NRB- no se enlaza directamente al carbonilo de la fórmula I; Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -CN, -N02, - NH2, o -OCF3; Cada RB es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; O Ri y R2, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo heterocicloalifático opcionalmente substituido; Cada R3 es un alifático opcionalmente substituido, amino, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfamida, sulfo, -0-R3A, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada R3A es independientemente un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada Y e Y' es independientemente -ZDR7, en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C?_6 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRD-, -C(0)NRDNRD-, -C(0)0-, -NRDC(0)0-, -0-, -NRDC(0)NRD-, -NRDNRD-, -S-, -SO-, -S02-, -NRD-, -S02NRD-, -NRDS02-, o -NRDS02NRD-, o Y e Y' juntos forman =0 o =S; Cada R7 es independientemente RD, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -0CF3; Cada RD es independientemente hidrógeno, o arilo opcionalmente substituido; y Cada uno de a y b es independientemente 0, 1, 2, ó 3; con tal de que la suma de a y b es 2 ó 3.
B. Compuestos Específicos 1. Substituyente Ri: Cada Ri es -ZAR4, en donde cada Z? es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-12 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta tres unidades de carbono de ZA se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRA-, -C(0)NRANRA-, -C(0)0-, -NRAC(0)0-, -0-, -NRAC (O) NRA-, -NRANRA-, -S-, -SO-, -S02-, -NRA-, -S02NRA-, o -NRAS02NRA- con tal de que -NRANRA-, -NRAC(0)NRA-, o -NRAS02NRA- no se enlaza directamente al átomo de anillo de nitrógeno de la fórmula I. Cada R4 es independientemente RA, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -OCF3. Cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido. En diversas modalidades Ri está opcionalmente substituido con 1 hasta 4 substituyentes. En ciertas modalidades, Ri es -Q4-W4-Q3-W3-Q2-W2-Q?; en donde cada uno de W2, W3, y W4 es independientemente un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)N(Q5)-, -C(0)0-, -O-, N(Q5)C(0)N(Q5)-, -S02-, -N(Q5)S02-, -S-, -N(Q5)-, -SO-, -OC(O)-, -N(Q5)C(0)0-, o -S02N(Q5)-; cada uno de Qi, Q2, Q3 y Q4 es independientemente un enlace, un alifático C?-4 opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, o un hidrógeno cuando Qi, Q2, Q3, o Q4 es el grupo terminal de Ri; y cada Q5 es independientemente hidrógeno o un alifático opcionalmente substituido. En algunas modalidades específicas, Q4 es un enlace.
En diversas modalidades, Ri es un grupo acilo opcionalmente substituido. En diversos ejemplos, Ri es un alquilcarbonilo opcionalmente substituido. Ejemplos adicionales de Ri incluyen (amino) alquilcarbonilo, (halo) alquilcarbonilo, (aril) alquilcarbonilo, (cicloalifático) alquilcarbonilo, o (heterocicloalifático) alquilcarbonilo. Incluido en estos ejemplos son modalidades donde Ri es (heterocicloalquil (oxi (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, (heteroaril (carbonil (amino (alquil (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, (bicicloaril (sulfonil (amino) ) alquilcarbonilo, (aril (alcoxi (carbonil (amino) ) ) alquilcarbonilo, (alquil (carbonil (amino) ) alquilcarbonilo, (alquenil (alcoxi (carbonil (amino) ) ) alquilcarbonilo, (cicloalifático (alquil (amino (carbonil (amino) ) ) ) ) alquilcarbonilo, (heteroaril (carbonil (amino (alquil (carbonil (amino) ) ) ) ) ) alquilcarbonilo, (alquil (amino (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, o (bicicloaril (amino (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes . En diversas modalidades, Ri es un grupo carboxi opcionalmente substituido. En un ejemplo, Ri es alcoxicarbonilo opcionalmente substituido. Otro ejemplo de Ri incluye -alcoxicarbonilo (C?_4) , o (aril tricíclico) alcoxicarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes. Otros grupos carboxi incluyen (alifático (oxi) ) carbonilo, un (heteroaralquil (oxi) ) carbonilo, (heterocicloalifático (oxi) carbonilo, (aralquil (oxi) ) carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-3 de halo, alcoxi, alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones del mismo. En diversas modalidades, Ri es aminocarbonilo opcionalmente substituido. Los ejemplos de Rx incluyen (alcoxi (aril (alquil) ) ) aminocarbonilo, (alquil) aminocarbonilo, o (aril (alcoxi (carbonil (alquil (amino (carbonil (alquil ))))))) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes. En diversas modalidades, Ri es heteroarilo opcionalmente substituido. En un ejemplo, Ri es un oxazolilo opcionalmente substituido, pirrolilo, furilo, tiofenilo, triazinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, o piridazinilo. En diversas modalidades, Ri es un alquilsulfonilo, aminosulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, cicloalifáticosulfonilo, o heterocicloalifáticosulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-4 substituyentes.
En diversas modalidades, Ri es un alquilsulfonilo opcionalmente substituido. Ejemplos de Ri incluyen (aril) alquilsulfonilo, o (alquil (amino) ) alquilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes. El alquilsulfonilo, aminosulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, cicloalifáticosulfonilo, o heterocicloalifáticosulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, Ri es un alquilsulfonilo opcionalmente substituido. El compuesto de la reivindicación 11, en donde Ri es (aril) alquilsulfonilo, o (alquil (amino) ) alquilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. En algunas modalidades específicas, Ri es ( amino ) alquilcarbonilo, (halo) alquilcarbonilo, (aril ) alquilcarbonilo, ( cicloalifático) alquilcarbonilo, o (heterocicloalifático) alquilcarbonilo, (heterocicloalquil (oxi (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, (heteroaril (carbonil (amino (alquil (carbonil (amino) ) ) ) ) alquilcarbonilo, (bicicloaril (sulfonil (amino) ) ) alquilcarbonilo, (aril (alcoxi (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, (alquil (carbonil (amino))) alquilcarbonilo, (alquen'il (alcoxi (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, ( cicloalifático ( alquil (amino (carbonil (amino) ) ) ) ) alquilcarbonilo, (heteroaril (carbonil (amino (alquil (carbonil (amino) ) ) ) ) ) alquilcarbon ilo, ( alquil ( amino ( carbonil ( amino )))) alquilcarbonil , o (bicicloaril (amino (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. En otras modalidades específicas, Ri es un heteroarilcarbonilo, un (cicloalifático (alquil (amido (alquil) ) ) ) carbonilo, un (heterocicloalifático (oxi (amido (alquil) ) ) ) carbonilo, un ( aril ( sulfonil (amino (alquil )))) carbonilo, un (aralquil (oxi (amido (alquil) ) ) ) carbonilo, un (alifático(oxi(amido(alquil))))carbonilo, un (cicloalifático (alquil (amido (alquil) ) ) ) carbonilo, un (heterocicloalifático) carbonilo, o un (heteroaril (amido (alquil (amido (alquil) ) ) ) carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-4 de halo, alifático, cicloalifático, acilo, alcoxi, o combinaciones del mismo. En todavía otras modalidades, Ri es amido. Por ejemplo, Ri es (alcoxi (aril (alquil) )) aminocarbonilo, (alquil) aminocarbonilo, o (aril (alcoxi (carbonil (alquil (amino (carbonil (alquil) )))))) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. En diversas modalidades, Ri es en donde T es un enlace, -C(O)-, -OC(0)-, -NHC(O)-, -S(0)2N(H)-, -C(0)C(0)- o -S02-; cada R es independientemente hidrógeno, amino, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; cada Rs y R's es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; y cada Rg es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido, o R8 y R9, enlazados a átomos adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan forman heterocicloalifático monocíclico opcionalmente substituido, de 5 hasta 7 miembros, o heterocicloalifático bicíclico opcionalmente substituido, de 6 hasta 12 miembros; o R8 y R's, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un cicloalifático opcionalmente substituido o un heterocicloalifático opcionalmente substituido. Para mayor claridad, cuando Ri es QVI, cada uno de R8, R'e y R9 en cada subunidad se puede seleccionar independientemente como se describió arriba. El conjunto de variables R8, R's y R9 en una subunidad no nesesar iamente es idéntico al mismo conjunto de variables R8, R's y R9 en la otra subunidad. En otras modalidades, Ri es Ql o QII. En algunas modalidades, R en el substituyente en Ql, QII, QIII, QIV, QV, o QVI es En otras modalidades, Ri es QVI y R es En otras modalidades, R en el substituyente en Ql, QII, QIII, QIV, QV, o QVI es en donde cada Rio y R'io es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o cicloalifático opcionalmente substituido, o Rio y R'io junto con el átomo a los cuales se enlazan ambos formando un cicloalifático opcionalmente substituido o un heterocicloalifático opcionalmente substituido; y cada K es independientemente un enlace, alif ático (C?_?2) , -O-, -S-, S(0)2-, -NR?4-, -C(O)-, o -C(0)NR?4-, en donde Ri4 es hidrógeno o un alifático (C?_?2) opcionalmente substituido; y n es 1-3. Para mayor claridad, cuando más de un Rio está presente en Ql, QII, QIII, QIV, QV, o QVI, cada Rio puede ser el mismo o diferente. En diversas modalidades, Ri0 o R'io es [cicloalquilo (C3_?0)- o cicloalquenilo] -alifático (C?_?2) , heterocicloalifático (3 hasta 10 miembros), heterocicloalifático-alifático (C?-i2) (3 hasta 10 miembros), heteroarilo (5 hasta 10 miembros), o -heteroaril-alifático (Ci-?2) (5 hasta 10 miembros) . En todavía otras modalidades, R en el substituyente en Ql, QII, QIII, QIV, QV, o QVI es En modalidades adicionales, R en el substituyente en Ql, QII, QIII, QIV, QV, o QVI es en donde cada Z es independientemente -0-, -S-, -NR5o-, o -C(R5o)2-, — es independientemente un enlace sencillo o un enlace doble, y cada R50 es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o cicloalifático opcionalmente substituido; y n es 1 ó 2. En diversas modalidades, Ri es en donde T es un enlace, -C(O)-, -OC(O)-, -NHC (O)-, S(0)2N(H)-, -C(0)C(0)- o -S02-; cada R es independientemente hidrógeno, amino, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; cada R8 y R's es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; y cada Rg es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido, o R8 y Rg, enlazado a átomos adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan forman heterocicloalifático monocíclico opcionalmente substituido, de 5 hasta 7 miembros, o heterocicloalifático bicíclico opcionalmente substituido, de 6 hasta 12 miembros, en los cuales cada anillo heterocicloalifático; o R8 y R'8, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un cicloalifático opcionalmente substituido o un heterocicloalifático opcionalmente substituido; cada Rn y R'n es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido; o Rn y R'n junto con el átomo al cual se enlazan ambos forman un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituido; y cada R12 es independientemente hidrógeno o un grupo protector. En algunas modalidades, Rp y R'n junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo de 3 hasta 7 miembros. Ejemplos no limitativos incluyen: Ejemplos no limitativos de R8 y Rn incluyen: Alternativamente, R8 y Rn junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden formar heterocicloalifático monocíclico de 5 hasta. 7 miembros opcionalmente substituido o un heterocicloalifático bicíclico de 6 hasta 12 miembros opcionalmente substituido, en los cuales cada anillo heterocicloalifático o arilo opcionalmente contienen un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y N. También, R8 y Rg junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden -formar un anillo, R7 y el sistema de anillo formado por R8 y Rg forma un sistema de anillo fusionado bicíclico de 8 hasta 14 miembros opcionalmente substituido, en donde el sistema de anillo fusionado bicíclico está opcionalmente fusionado además con un fenilo opcionalmente substituido para formar un sistema de anillo fusionado tricíclico de 10 hasta 16 miembros opcionalmente substituido. En diversas modalidades, Ri es: en donde T es -C (O) - , y R es En diversas modalidades, Ri es un grupo seleccionado de: (CHaJgC-O-11-! -o JC ? xjx jy új& En algunas modalidades, Ri es X99 = OR, OC(NH)R, o R' ? ?,. X100 = NH, CH2 donde R se define arriba. Ejemplos adicionales de Ri se ilustran en publicaciones PCT WO 2004/103996 Al, WO 2004/72243 A2, WO 03/064456 Al, WO 03/64455 A2, WO 03/064416 Al, y Publicación de Patente de E.U.A 2005/0090450, así como esas otras publicaciones referidas en la presente, cada una de los cuales se incorporan en su totalidad como referencia. 2. Substituyente R2 : Cada R2 es -ZBR5, en donde cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática (C?-?2) recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta tres unidades de carbono de ZB se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(O)-, -CS-, -C(0)NRB-, -C (O) NRBNRB-, -C(0)0-, -NRBC(0)0-, -O-, -NRBC(0)NRB-, -NRBNRB-, -NRBC(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02NRB-, o -NRBS02NRB- . Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -OCF3. Cada RB es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido.
En diversas modalidades, R2 es -ZBR5, en donde cada Z es independientemente un enlace o una cadena alifática C?-?2 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta tres unidades de carbono de ZB se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRB-, -C(0)NRBNRB-, -C(0)0-, -NRBC(0)0-,' -NRBC(0)NRB-, -NRBNRB-, -S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02NRB-, o -NR3S02NRB-, con tal de que SO, S02, o -S02NRB- no se enlazan directamente al carbonilo de la fórmula I. Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -OCF3. Cada RB es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido. En aún modalidades adicionales, R2 es -Z?-V?~Z2-V2-Z3-V3 cada uno de Vi, V2, y V3 es independientemente un enlace, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, o un hidrógeno cuando Vi, V2, V3 es el grupo terminal de R2; cada uno de Zi, Z2, y Z3 es independientemente un enlace, -C(O)-, -C(0)C(0)-, -C(S)-, -C(0)N(Q6)-, -N(Q6)C(0)-, -C (O) C (O) N (Q6) -, -O-, SO-, -S02-, -N(Q6)S02-, -N(Q6)C(0)N(Q6)-, -N (Q6) C (S) N (Q6) -, -N(Q6)-, -N(Q6)S02N(Q6)-, -C (O) N (Q6) S02-, -S02N (Q6) C (O) -, o hidrógeno cuando Zx, Z2, o Z3 es el grupo terminal de R2; y cada Qs es independientemente hidrógeno, o un alifático opcionalmente substituido. En otras modalidades, R2 es un (alifático) amino opcionalmente substituido en donde la porción alifática de R2 es -Z2-V2-Z3-V3 o -Z3-V3 en donde cada uno de Z2 y Z3 es independientemente un enlace, -C(0)-, -N(Q5)-, -CH(OH)-, C(0)N(Q6)-, o -C (0) C (0)N (Q6) -; V2 es independientemente un enlace, un alifático opcionalmente substituido, o un cicloalifático opcionalmente substituido; y V3 es hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, o un cicloalifático opcionalmente substituido. En aún modalidades adicionales, Z2 es -CH(OH)-, V2 es un enlace, y Z3 es -C(0)N(Q6)- tal que R2 es -N (Q6) -CH (OH) -C (0) - N(V3) (Q6) . En ciertas modalidades, R2 es un (alifático) amino opcionalmente substituido, (cicloalifático) amino opcionalmente substituido, un alcoxi opcionalmente substituido, o hidroxi. En todavía otra modalidad, R2 es un alcoxi opcionalmente substituido con 1-3 de halo, hidroxi, alifático, cicloalifático, o heterocicloalifático. En diversas modalidades, R2 es amino. Ejemplos de R2 incluyen un amino mono substituido. Ejemplos adicionales de R2 incluyen (cicloalifático (carbonil (carbonil (alquil) ))) amino (amino (carbonil (carbonil (alifático) ) ) ) amino, (alifático (carbonil (carbonil (alifático) ) ) ) amino, o (aril (amino (carbonil (carbonil (alifático) )))) amino, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes . En diversas modalidades, R2 es -NR2ZR'2Z, -SR2?, o -NR2Y-CR2xR' 2x-L?-NR2z-R2 , en donde R2Y es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; cada R2w es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o cicloalifático opcionalmente substituido; cada R2X y R'2X es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido; o R2X y R'2X junto con el átomo al cual se enlazan ambos forman un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituido; cada Li es -CH2-, -C(O)-, -CF2-, -C(0)C(0)-, -C(0)0-, -S(O)-, o -S02-; cada R2Z o R'2Z es hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; o R2Z y R'2z junto con el nitrógeno al cual se enlazan ambos pueden formar un anillo heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituido. En diversas modalidades, cada R2x y R'2? es independientemente hidrógeno, o alifático opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido, o (cicloalifático) alifático opcionalmente substituido. En diversas modalidades, Li es -C(0)C(0)- o -S02-. En otras diversas modalidades, cada R2W es hidrógeno o cicloalifático opcionalmente substituido. En diversas modalidades, R2 es -NH-CHR2X-C (O) -C (O) -N(R2Z)R2W. En diversas modalidades, R2 es -NH-CHR2X-CH (OH) -C (O) -N(R2Z)R2W. En diversas modalidades, R2 es -NH-CHR2X-C (O) -C (0) -NHR2Z en donde -NHR2Z es NH-ciclopropilo, -NH-Me, -NH-Et, -NH-iPr, -NH-nPr. En diversas modalidades R2 es -NR2zR'2Zf _SR2z en donde cada R2Z y R'2z es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o aralquilo. Los ejemplos no limitativos de R22 incluyen metilo, etilo, t-butilo, ciclopentilo, ciciohexilo y bencilo.
En otras modalidades R2 es (-NH-CR2xR' 2X- L?~C (O) ) ^.-M; en donde cada M es independientemente -OH, R2x, -NR2zR'2z/ o -OR2x, cada i es 1 ó 2, y Li, R2Z, R2?, y R'2z se definen arriba. En diversas modalidades R2 es (-NH-CR2ZR' 2Z-L?-C (O) ) X-M en donde Li es -C(O)-, i es 1 y M es independientemente R2x, -N(R2xR'2?), "OR2x, -NHS02R2?, o -SR2x. En algunas modalidades, R'2Z es H y R2z es alifático, (aril) alifático o cicloalifático. Los ejemplos no limitativos de R2x incluyen hidrógeno, En algunas modalidades R'2? es H y R2x es alifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroalifático opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido. Algunos ejemplos no limitativos de R2x incluyen: donde c es 0-3 . En diversas modalidades, R2 es: en donde R2X es y R2 es o hidrógeno. En algunas modalidades, R2 es en donde cada R56 es alifático C?_6 independientemente opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido, heterarilo opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido, o heterocicloalifático opcionalmente substituido; cada R5 es alifático independientemente opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, alifático opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, alifático opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido o amino opcionalmente substituido; y m es 1 ó 2; y cada R2X y R'2? es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; o R2? y R'2? junto con el átomo al cual se enlazan ambos forman un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituido. En algunas otras modalidades, R2 es en donde Rs8 y Rsg son cada uno independientemente seleccionados de alifático opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, (cicloalifático) oxi opcionalmente substituido, (heterocicloalifático) oxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido o amino opcionalmente substituido; y cada R2? y R'2? es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; o R2X y R'2? junto con el átomo al cual se enlazan ambos forman un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituido. En diversas modalidades, una porción de Ri puede formar estructuras cíclicas con una porción de R2. Un ejemplo no limitativo incluye: En diversas modalidades, R2 es uno seleccionado de: En algunas modalidades específicas, R2 es , o donde, X200Q es -OX202 OR -X202 y X202 es alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo . En otras modalidades , R2 es Ejemplos adicionales de R2 se ilustran en publicaciones PCT WO 2004/103996 Al, WO 2004/72243 A2, WO 03/064456 Al, WO 03/64455 A2, WO 03/064416 Al, y Publicación de Patente E.U.A 2005/0090450, así como esas otras publicaciones referidas en la presente, cada una de los cuales se incorporan en su totalidad como referencia. 3. Substituyente R3: Cada R3 es un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. En diversas modalidades, cada R es independientemente -ZCR6, en donde cada Zc es independientemente un enlace o una cadena alifática Cl-6 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(O)-, -CS-, -C(0)NRc-, -C(0)NRcNRc-, -C(0)0-, -NRcC(0)0-, -O-, -NRcC(0)NRc-, -NRCNRC-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -S02NRc-, o -NRcS02NRc-. Cada R6 es independientemente Rc, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -OCF3. Cada Rc es independientemente hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido. Sin embargo, en muchas modalidades, cuando Zc es un enlace y Rß es Rc, entonces Rc es un grupo alifático opcionalmente substituido independientemente, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido. En todavía otras modalidades, cada R3 es un alifático opcionalmente substituido, amino, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfamida, sulfo, -0R3A, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; y cada R3A es independientemente un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido. En diversas modalidades, R3 es un arilo opcionalmente substituido. En algunos ejemplos, R3 es un arilo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. Por ejemplo, R3 es un fenilo opcionalmente substituido, un naftilo opcionalmente substituido, o un antracenilo opcionalmente substituido. En otros ejemplos, R3 es un arilo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-4 de halo, hidroxi, ciano, nitro, alifático, haloalifático, (alifático) oxi, (halo (alifático) ) oxi, (alifático (oxi (aril) )) oxi, arilo, heteroarilo, haloarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, o combinaciones del mismo. En diversos ejemplos, R3 es un arilo bicíclico fusionado opcionalmente substituido. En diversos ejemplos, R3 es un arilo tricíclico fusionado opcionalmente substituido. En diversas modalidades, R3 es un heteroarilo opcionalmente substituido. En diversos ejemplos, R3 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-4 de halo, hidroxi, ciano, nitro, alifático, haloalifático, (alifático) oxi, (halo (alifático) ) oxi, (alifático (oxi (aril) )) oxi, arilo, heteroarilo, haloarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, o combinaciones del mismo. En algunas modalidades R3 es alifático opcionalmente substituido tal como metilo, etilo o propilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. De acuerdo con otras modalidades, R3 es un alifático opcionalmente substituido. De acuerdo con otras modalidades, R3 es un alifático (C?_ 5) opcionalmente substituido. En diversos ejemplos, R3 es En diversas modalidades, R3 es uno seleccionado de: CH3-, CH3CH2-, y CH3CH2CH2- . 4. Grupo A: Cada A es -(CX?X2)a-, en donde cada Xi y X2 es independientemente hidrógeno, alifático (C?_4) opcionalmente substituido, o arilo opcionalmente substituido; o Xi y X2 tomados juntos forman un grupo oxo; y cada a es 0 hasta 3. En diversas modalidades, Xi o X2 es hidrógeno. En diversas modalidades, Xi o X2 es alifático (C?_ ) opcionalmente substituido. Ejemplos de Xi o X2 incluyen trifluorometilo, o etilo opcionalmente substituido, propilo, butilo, o isómeros del mismo. En diversas modalidades, Xi o X2 es un arilo opcionalmente substituido. Ejemplos de Xi o X2 incluyen fenilo opcionalmente substituido, naftilo, o azulenilo.
. Grupo B: Cada B es ~(CX?X2)bí en donde cada Xi y X2 es independientemente hidrógeno, alifático (C?_ ) opcionalmente substituido, o arilo opcionalmente substituido; o Xi y X2 tomados juntos forman un grupo oxo; y cada b es 0 hasta 3. En diversas modalidades, Xi o X2 es hidrógeno.
En diversas modalidades, Xi o X2 es alifático (C?- ) opcionalmente substituido. Ejemplos de Xi o X2 incluyen trifluorometilo, o etilo opcionalmente substituido, propilo, butilo, o isómeros del mismo. En diversos ejemplos adicionales, Xi o X2 es un (amino) -alifático (C?- ) mono- o bi-substituido opcionalmente substituido. En diversas modalidades, Xi o X2 es un arilo opcionalmente substituido. Ejemplos de Xi o X2 incluyen fenilo opcionalmente substituido, naftilo, indenilo, o azulenilo. 6. Substituyentes Y e Y1 En diversas modalidades, cada Y e Y1 es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente substituido, o arilo opcionalmente substituido. Cada Y e Y' es independientemente -ZDR , en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática (Cl-6) recta o ramificada opcionalmente substituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD se reemplazan opcionalmente e independientemente por -C(O)-, -CS-, -C(0)NRD-, -C (O) NRDNRD-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NRDC(0)0-, -O-, -NRDC (O) NRD-, -OC(0)NRD-, -NRDNRD-, -NRDC(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NRD-, -S02NRD-, -NRDS02-, o -NRDS02NRD-. Cada R7 es independientemente RD, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -OCF3. Cada RD es independientemente hidrógeno, o arilo opcionalmente substituido. En diversas modalidades, un seleccionado de Y e Y ' es hidrógeno. En diversas modalidades, un seleccionado de Y e Y' es alifático opcionalmente substituido. En diversas modalidades, on seleccionado de Y e Y ' es arilo opcionalmente substituido. En diversas modalidades, ambos Y e Y' son hidrógeno. En diversas modalidades, uno de Y o Y ' es hidrógeno y el otro es flúor. En diversas modalidades, ambos de Y e Y' son flúor. En ejemplos adicionales, uno de Y o Y ' es hidrógeno y el otro es metoxicarbonilo; uno de Y o Y1 es hidrógeno y el otro es hidroxi; o juntos, Y e Y' forman un grupo oxo o forman =S. 7. Excepciones: En compuestos de la fórmula (I), a + b es 2 ó 3. Por ejemplo, a es 0 y b es 3; a es 1 y b es 2; a es 2 y b es 1; o a es 3 y b es 0.
C. compuestos sub-genéricos : Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula la útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula la incluyen: la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3, A, B, Y, y Y' se definen arriba en la fórmula I. Cada Ría es -Q-W4-Q3-W3-Q2-W2-Q?; en donde cada uno de W2, W3, y W4 es independientemente un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -C(0)N(Q5)-, -C(0)0-, -O-, -N(Q5)C(0)N(Q5)-, -S02-, -N(Q5)S02-, -S-, -N(Q5)-, -SO-, -N(Q5)C(0)-, -OC(O)-, -N (Q5) C (O) O-, o -S02N(Q5)-; cada uno de Qi, Q2, Q3, y Q es independientemente un enlace, un alifático C?-4 opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, o un hidrógeno cuando Qi, Q2, Q3, o Q4 es el grupo terminal de Ri; y cada Q5 es independientemente hidrógeno o un alifático opcionalmente substituido. Cada R2a es -Z?-V?-Z2-V2-Z3-V3 cada uno de Vi, V2, y V3 es independientemente un enlace, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, o un hidrógeno cuando Vi, V2, V3 es el grupo terminal de R2; cada uno de Zi, Z2, y Z3 es independientemente un enlace, -C(0)-, -C(0)C(0)-, -C(S)-, -C(0)N(Q5)-, N(Q5)C(0)-, -C(0)C(0)N(Q5)-, -0-, SO-, -S02-, -N(Q5)S02-, -N(Q5)C(0)N(Q5)-, -N(Q5)C(S)N(Q5)-, -N(Q5)-, -N(Q5)S02-, S02N(Q5)-, -C (0)N (Q5) S02-, -S02N (Q5) C (0) -, o hidrógeno cuando Zi, Z2, o Z3 es el grupo terminal de R2; y cada Q5 es independientemente hidrógeno, o un alifático opcionalmente substituido. En diversos ejemplos, R2a es un (alifático) amino opcionalmente substituido, un alcoxi opcionalmente substituido, o hidroxi. En diversos ejemplos, R2a es un (alifático) amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido con -Z2-V2-Z3-V3 o -Z3-V3 en donde cada uno de Z2 y Z3 es independientemente un enlace, -C(0)-, -N(Qs)-, o C (0) C (0) N (Q5) -; y cada uno de V2 y V3 es independientemente un enlace, un alifático opcionalmente substituido, o un cicloalifático opcionalmente substituido. Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula Ib útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula Ib incluyen: Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3, R8, R, T, A, B, Y e Y' se definen arriba en la fórmula I. Cada G es una cadena alifática opcionalmente substituida de 2 hasta 5 átomos opcionalmente que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Ejemplos de compuestos de la fórmula Ib incluyen: en donde T, R, y R3 se definen arriba en la fórmula I Todavía otros ejemplos de la fórmula Ib son en donde cada R2w es independientemente o hidrógeno; cada T es independientemente un enlace, -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(0)2N(H)-, -C(0)C(0)- o -S02-; cada R es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; y cada R9 es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido.
Los ejemplos específicos adicionales de compuestos de la fórmula Ib son Otros ejemplos de compuestos de la fórmula Ib incluyen: Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula II útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula II incluyen: p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cada R3 es un arilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido;' Cada R2Y es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada Rg es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o cicloalifático opcionalmente substituido; Cada R2x y R'2? es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido; o R2x y R'2? junto con el átomo al cual se enlazan ambos forman un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituido, o R2X y R2y junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterocicloalifático de 5 hasta 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Rib es -ZER2?, en donde ZE es -CH2-, -NH-, -CH(R?Z)-, o -0-, y R2? es cicloalifático de 6-7 miembros opcionalmente substituido o tert-butilo opcionalmente substituido; Cada R?Z es alifático opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; Cada R2Z es hidrógeno, cicloalifático opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o alifático opcionalmente substituido; y Cada R2w es hidrógeno, cicloalifático opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o alifático opcionalmente substituido, o R2z y R2w, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un heterocicloalifático opcionalmente substituido. Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula III útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben la actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula III incluyen: ip o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R'2e es >KCH3> A-CH3 _ ; \^- o hidrógeno; y R3e es arilo opcionalmente substituido o *heteroarilo opcionalmente substituido. Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula IV útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben la actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula IV incluyen: IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R?e R2e es R' 2e es o hidrógeno; y Cada uno de R3f y R'3f es independientemente hidrógeno, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo, acilo opcionalmente substituido, alifático opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido, o R3f y R'3f junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un heterocicloalifático o heteroarilo de 5-8 miembros, opcionalmente substituido, saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado. Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben la actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula V incluyen: V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R?e, R2e ? y FJ 2e se definen arriba en la fórmula III.
Cada D es independientemente -CRe-, N, S, o O, con tal de que no más de dos D son independientemente, S, o O, y R8 se define arriba en la fórmula I. Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula VI útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben la actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula VI incluyen: VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R?e, Ris.? y R'2e se definen arriba en la fórmula III. Cada R3g es un arilo substituido o un heteroarilo substituido. En algunas modalidades, R3g es Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula VII útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben la actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula VII incluyen: vp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R?e, 2er Y R'2e se definen arriba en la fórmula III, y R3g se define en la fórmula VI. Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula VIII útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula VIII incluyen: VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R?e, ?e r y R!2e se definen arriba en la fórmula III, y R3g se define en la fórmula VI. Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula IX útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula IX incluyen: EX o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R?e, R2e> y R'2e se definen arriba en la fórmula III, y R3g se define en la fórmula VI. Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula X útiles para inhibir actividad de serina proteasa y métodos que inhiben actividad de serina proteasa. Los compuestos de la fórmula X incluyen: X o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R?e, R?e r y FJ 2e se definen arriba en la fórmula III, y R3g se define en la fórmula VI.
D. Combinaciones de las Modalidades Otras modalidades incluyen cualquier combinación de los substituyentes antes mencionados Ri, R2, R3, A, B, Y, y YY E. Compuestos Ejemplares La invención se pretende que incluya compuestos en donde Ri y R2 contiene elementos estructurales de un inhibidor de proteasa serina. Los compuestos que tienen los elementos estructurales de un inhibidor de proteasa serina incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de las siguientes publicaciones: WO 97/43310, E.U.A 20020016294, WO 01/81325, WO 01/58929, WO 01/32691, WO 02/08198, WO 01/77113, WO 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74768, WO 99/50230, WO 98/17679, WO 02/48157, WO 02/08251, WO 02/07761, WO 02/48172, WO 02/08256, E.U.A 20020177725, WO 02/060926, E.U.A 20030008828, WO 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929, WO 99/07733, WO 00/09588, E.U.A 20020016442, WO 00/09543, WO 99/07734, E.U.A 6,018,020, E.U.A 6,265,380, E.U.A 6,608,027, E.U.A 20020032175, E.U.A 20050080017, .WO 98/22496, WO 05/028502, E.U.A 5,866,684, WO 02/079234, WO 00/31129, WO 99/38888, WO 99/64442, WO 2004072243, WO 02/18369, E.U.A 2006046956, E.U.A 2005197301, WO2005058821, WO2005051980, WO2005030796, WO2005021584 , WO2005113581, WO2005087731, WO2005087725, WO2005087721, WO2005085275, WO2005085242, E.U.A 2003216325, WO2003062265, WO2003062228, WO2002008256, WO 2002008198, WO 2002008187, WO 2002048172, WO 2001081325, WO 2001077113, E.U.A 6251583, E.U.A 5990276, E.U.A 20040224900, E.U.A 20040229818, WO2004037855, WO2004039833, WO200489974, WO2004103996, WO2004030670, WO2005028501, WO2006007700, WO2005070955, WO2006007708, WO2006000085, WO2005073195, WO2005073216, WO2004026896, WO2004072243, WO2004113365, WO2005010029, E.U.A 20050153877, WO2004093798, WO2004094452, WO2005046712 , WO2005051410, WO2005054430, WO2004032827 , WO2005095403, WO2005077969, WO2005037860, WO2004092161, WO2005028502, WO2003087092, y WO2005037214 , cada uno de los cuales se incorporan en la presente como referencia. Los compuestos ejemplares específicos de la invención se muestran abajo en la Tabla A. 589 590 25 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN II. SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS Los compuestos de la Fórmula I pueden sintetizarse fácilmente de materiales de partida comercialmente disponibles usando las rutas sintéticas ejemplares proporcionadas enseguida. Las rutas sintéticas ejemplares para producir compuestos de la Fórmula I se proporcionan enseguida en las Preparaciones, Métodos, Ejemplos, y Esquemas de Reacción. Por ejemplo, la porción de espiroisoxazolina puede prepararse por al agregar 1,3-dipolar entre un óxido de nitruro y una prolina de metileno como se reporta por Kurth, MJ., et . al, en J. Org. Chem., 2002, 67, pp. 5673-5677, y como se ilustra en el Esquema de Reacción 1 enseguida. Los óxidos de nitruro pueden generarse de colooximas o nitroalcanos usando métodos conocidos. El Esquema de Reacción I proporciona una representación general de los procesos para preparar compuestos de la Formula I. Su estrategia general es construir un compuesto de la fórmula lh seguido por la remoción selectiva del grupo protector PGi en presencia de PG2 para proporcionar el intermediario lj . El substituyente Ri puede entonces acoplarse a lj, que proporcionar los intermediarios de la fórmula lk que contiene Ri . En algunas modalidades, Ri puede por si mismo contener un grupo protector que puede removerse selectivamente en presencia de PG2, seguido por elaboración adicional. Después de la adición de la porción Ri, el grupo PG2 se remueve para proporcionar el intermediario lm. El acoplamiento de lm con una porción R2 proporciona entonces los compuestos peptidomiméticos de la Fórmula I.
Esquema de Reacción 1 1a 1b 1c 1d 1e 1f ig 1h 1¡ 1J 1j 1k 1m Con referencia nuevamente al Esquema de Reacción 1, en un ejemplo, la hidroxi prolina la se protege como el derivado Boc (esto es, etapa ia) para proporcionar la prolina protegida Ib, en donde PGi es t-butiloxicarbonato, usando métodos conocidos. Ver, e.g., T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. (1999) . La oxidación de lb (esto es, etapa ib) proporciona el ácido ceto-pirrolidina le. La oxidación se llevó a cabo con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, hipoclorito de sodio en la presencia de TEMPO. Posteriormente, en la etapa ic, el ácido ceto-pirrolidina le se hace reaccionar con un reactivo Wittig tal como, por ejemplo, un trifenilfosfonio proporcionado de la fórmula (Ph)3P=C(Y) (Y') y usando condiciones conocidas, para proporcionar un compuesto de exometileno de la fórmula Id. El uso de ácido libre le para proporcionar el ácido libre correspondiente Id es ventajoso como el ácido Id puede purificarse convenientemente de productos neutrales o básicos por extracción sencilla de Id en la solución básica acuosa. El ácido Id se protege subsecuentemente (etapa id) con un grupo adecuadamente protegido tal como, por ejemplo, un éster de t-butilo bajo condiciones conocidas (ibid) para proporcionar el intermediario le.
La reacción de le con un óxido de nitrilo If proporciona una mezcla de los isómeros sin y anti de los espiroisoxazolinas lg y lh. Como se refiere en la presente, sin significa que la porción 2-carboxilo del anillo de prolina y el oxigeno del anillo de isoxazolina son en el mismo lado de un plano como se describe por el anillo de prolina. El término anti significa que la porción 2-carboxilo del anillo de prolina y el oxigeno del anillo de isoxazolina son en el lado opuesto de un plano como se describe por el anillo de prolina. Asi, Ig representa un compuesto sin de la invención y lh representa un anti-ompuesto de la invención. En algunas modalidades, cuando PGi es Boc y PG2 es t-butoxi, el removido selectivo del grupo protector PGi desde lg y lh en la presencia del grupo protector PG2 puede llevarse a cabo con un ácido sulfónico tal como, por ejemplo, ácido metansulfónico en un solvente orgánico adecuado a temperaturas desde alrededor de -40°C hasta alrededor de 40°C, desde alrededor de -20°C hasta alrededor de 20°C y desde alrededor de -5°C hasta alrededor de 5°C. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de metileno y tetrahidrofurano. Los isómeros li y lj pueden separarse ventajosamente por cristalización de una mezcla de las sales de ácidos orgánicos correspondientes la cual evita más complicaciones de los métodos tales como, por ejemplo, cromatografia. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquellas de ácidos carboxilicos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido benzoicos opcionalmente substituidos, ácido tartárico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido p-toluoil tartárico y ácido maleico; ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido metansulfónico, ácidos bencensulfónicos opcionalmente substituidos, ácido trifluorometansulfónico y ácido camforsulfónico. Un isómero de espiroisoxazolina sencillo, por ejemplo lj, se acopla con un ácido R?COOH en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, EDCI para proporcionar el intermediario espiroisoxazolina lk. El removido selectivo del grupo protector PG2 de Ik para dar lm con racemización minima o desdoblamiento de la cadena lateral Ri se llevó a cabo por un ácido mineral adecuado en un solvente orgánico adecuado a temperaturas desde alrededor de -40°C hasta alrededor de 40°C, desde alrededor de -20°C hasta alrededor de 20°C y desde alrededor de -5°C hasta alrededor de 5°C. Los ácidos minerales adecuados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado o ácido sulfúrico concentrado. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de metileno y tetrahidrofurano. La espiroisoxazolina lm luego se acopla con una porción amina R2 para proporcionar los compuestos de la fórmula I. Con referencia nuevamente al Esquema de Reacción 1, PG?(CO)- puede ser un grupo amina protegida, en donde PGi es, por ejemplo, metoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, 9-flourenilmetiloxicarbonilo, o benciloxicarbonilo. El PG2(CO)- puede ser un ácido o grupo de ácido protegido en donde PG2 es, por ejemplo, -OH, metoxi, t-butiloxi o benciloxi . Cada uno de los grupos PGi y PG2 pueden incorporarse en la estructura del núcleo de espiroisoxazolina ya sea individualmente o juntos usando métodos conocidos y como se describe además en la presente. Por ejemplo, si el substituido Ri deseado es un grupo diferente a un grupo PGi (por ejemplo, un grupo protector), el grupo PGi puede removerse para proporcionar un compuesto con un grupo amina libre. Que el grupo amina y una porción apropiada pueden acoplarse bajo condiciones de acoplamiento conocidas para proporcionar un compuesto en donde Ri es una porción de un inhibidor de proteasa. Por ejemplo, si la porción PG2 se protege, el grupo protector puede removerse y una porción R2 puede incorporarse. Otro método para producir los compuestos de la presente invención se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de Reacción 2 2h 2i Con referencia al Esquema de Reacción 2, el símbolo representa una resina polimérica a la cual los reactivos se enlazan por una funcionalidad que permite la modificación adicional y posterior remoción del producto de la resina. La resina apropiada es una resina de dihidropirano (DHP) enlazada al polimero como se describe por Ellman et.al. en Tetrahedron Letters, 1994, 35, 9333. En la etapa iia, la desprotección simultánea de tanto la amina como el ácido puede llevarse a cabo al poner en contacto la prolina le con un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético en cloruro de metileno para dar el aminoácido 2a. La reacción de 2a, etapa iib, con un derivado Fmoc activado, por ejemplo, N- ( 9H-Fluoren-9ilmetoxicarboniloxi) succinimida (Fmoc-OSu), en la presencia de una base inorgánica suave, tal como carbonato de sodio, da el derivado Fmoc 2b. La preparación del péptido enlazado a la resina 2d puede realizarse al hacer reaccionar el derivado Fmoc 2b con el amino-alcohol enlazado a la resina DHP 2c, etapa iiic, que reacciona con el ácido libre 2b, en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, O-Benzotriazol-N, N, N' ,N' -tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU) , un supresor de racemización, tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y una amina terciaria, tal como di-isopropiletil amina (DIEA) . Como en el Esquema de Reacción 1, un óxido de nitrilo substituido con R3 lf puede experimentar una reacción de cicloadición dipolar con el péptido enlazado a la resina 2d para proporcionar dos isómeros, syn- y anti-, del compuesto 2e. A continuación en la etapa iid, el grupo protector Fmoc se remueve al poner en contacto 2e con una amina secundaria tal como, por ejemplo, piperidina en un solvente polar tal como dimetilformamida para dar 2f. La formación del péptido 2g, por medio de la etapa iie, puede alcanzarse a través de la reacción de 2f con un ácido carboxilico en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HBTU, un supresor de racemización tal como HOBt, y una amina terciaria tal como DIEA. Desdoblamiento del péptido-resina 2g, etapa iif, para dar la alfa-hidroxi-amida 2h, puede realizarse al poner en contacto 2g con un ácido fuerte tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético y agua. En la etapa final, iig, la alfa-hidroxi-amida 2h se oxida hasta 2i using una oxidación de peryodinano Dess-Martin o una oxidación Pfitzner-Moffat . Alternativamente, los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse usando reactivos enlazados a la resina como se ilustra enseguida en el Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 3 1g o 1h 1i o 1j 3a 2c 2e 2f 2g 2h 21 En el Esquema de Reacción 3, la remoción selectiva del PGi en la presencia de PG2 (etapa if) proporciona isómeros de espiroisoxazolina li y/o 1j . La reacción de li y/o lj, en la etapa iiia, con un derivado Fmoc activado, por ejemplo, N-(9H-Fluoren-9-ilmetoxicarboniloxi) succinimida (Fmoc-OSu), en la presencia de una base inorgánica suave, tal como carbonato de sodio, proporciona el derivado Fmoc 3a. La preparación del péptido enlazado a la resina 2e puede realizarse por la reacción del derivado Fmoc 3a con el amino-alcohol enlazado a la resina DHP 2c, por medio de la etapa iiib, que reacciona con un ácido libre 3b, en la presencia de un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, O-Benzotriazol-N,N,N',N' -tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU)), un supresor de racemización (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) ) , y una amina terciaria (por ejemplo, di-isopropiletil amina (DIEA) ) . En la etapa iid, el grupo protector Fmoc se remueve al poner en contacto 2e con una amina secundaria tal como, por ejemplo, piperidina en un solvente polar tal como dimetilformamida para dar 2f. La formación del péptido 2g puede realizarse, por ejemplo, al hacer reaccionar 2f con un ácido carboxilico en la presencia de un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, HBTU) , un supresor de racemización (por ejemplo, HOBt) y una amina terciaria (por ejemplo, DIEA) . El desdoblamiento del péptido-resina 2g para dar el péptido libre 2h puede realizarse, por ejemplo, al poner en contacto 2g con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido trifluoroacético) y agua. En la etapa final, iig, el alcohol de 2h puede oxidarse para 2i, por ejemplo, con peryodinano Dess-Martin o hipoclorito de sodio y TEMPO. El Esquema de Reacción 4 enseguida ilustra una trayectoria sintética para los compuestos de la Fórmula I en la cual Ri y R , junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un heterocicloalifático macrociclico opcionalmente substituido .
Esquema de Reacción 4 H3 H4 H5 Con referencia al Esquema de Reacción 4, el ácido espiroisoxazolina E4 reacciona con el amino éster Hl en la presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar el intermediario H2. La macrociclización de H2 resulta en el compuesto H3. La hidrólisis del éster H2 proporciona el ácido H4. La reacción del ácido H4 con una sulfonamida o sulfamida en la presencia de un reactivo de acoplamiento proporciona el producto H5. Lo mostrado abajo en los Esquemas de Reacción 5, 6, 7, 8, y 9 son ejemplos de sintesis total de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con uno de los métodos descritos arriba.
Esquema de Reacción 5 sg 5h Con referencia al Esquema de Reacción 5, el t-butildimetilsilil-hidroxibenzaldehido protegido 5b se convierte al cloruro de hidroxamoilo 5d como se describe previamente. La reacción de 5d con la exometilen pirrolidina proporciona la espiroisoxazolina 5e. La desprotección de 5e a 5f seguido por la reacción con anhídrido triflico proporciona el triflato 5g. La reacción de 5f con una amina HNU?U2 proporciona el intermediario espiroisoxazolina 5h que se convierte a los compuestos de la invención como se describe previamente. Alternativamente, el intermediario hidroxi-espiroisoxazolina 5f puede alquilarse para proporcionar el intermediario 5k que puede convertirse similarmente a los compuestos de la invención.
Esquema de Reacción 6 : 6a 6b 6d Con referencia al Esquema de Reacción 6, la reacción de la pirrolidinona diprotegida con difluorodibromometano en la presencia de HMPT y zinc proporciona el intermediario de difluoroexometileno 6b. La adición dipolar con el óxido de nitrilo If como se describe previamente proporciona la difluroespiroisoxazolina 6c. En una manera similar, los intermediarios 6b y 6f se preparan a partir de 6a y 6e respectivamente y se convierten a las isooxazolinas substituidas correspondientes 6d y 6g. En otras variaciones, el intermediario 6b. puede bromarse para dar 6j, alquilarse para proporcionar 6k u oxidarse para proporcionar 6m usando los reactivos ilustrados.
Esquema de Reacción 7 : 7g Con referencia al Esquema de Reacción 7, la adición dipolar de la exometilen pirrolidina mostrada con If en donde R3 es -COOEt, lleva al éster 7a. La hidrólisis del éster de etilo en 7a, conversión al cloruro ácido (no mostr'ado) y la reacción con amoniaco proporciona la amida 7c. La reacción de 7c con anhídrido trifluoroacético proporciona el nitrilo 7d que se convierte al intermediario peptidico 7e por métodos previamente descritos. El intermediario 7e se hace reaccionar con una azida U4N3 para proporcionar el tetrazol 7f que se oxida hasta un compuesto de la invención 7g. En una variación de este esquema de reacción, el éster 7a puede convertirse al triazol 7h y posteriormente a los compuestos de la invención 7i.
Esquema de Reacción 8: Con referencia al Esquema de Reacción , la adición dipolar como se describe previamente pero usando dibromuro hidroxicarbonimidico proporciona la bromoisoxazolina 8a. La reacción de 8a con un ácido arilborónico en la presencia de un catalizador de paladio (condiciones Suzuki) proporciona el intermediario 8b que se convierte a los compuestos de la invención por métodos previamente descritos. El AR en la etapa 8a y 8b representa arilo o heteroarilo.
Esquema de Reacción 9 : Con referencia al Esquema de Reacción 9, el producto Wittig 9a experimenta una adición dipolar para proporcionar la espiroisoxazolina 9b. La reducción de 9b con, por ejemplo, DIBAL proporciona el alcohol 9c que puede alquilarse para proporcionar el intermediario 9e que posteriormente puede convertirse a compuestos de la invención por métodos previamente descritos. La hidrólisis del éster 9b con, por ejemplo, LiOH, proporciona el ácido carboxilico 9d que puede convertirse a los compuestos de la Fórmula I como se describe en la presente.
Esquema de Reacción 10 Con referencia al Esquema de Reacción 10, la piperidinona diprotegida 10b experimenta una reacción tipo Wittig para formar el compuesto de exometileno 10c que experimenta la adición dipolar como se describe previamente para proporcionar una espiroisoxazolina 4.5 lOd que puede convertirse a los compuestos de la invención como se describe previamente .
III. FORMULACIONES, USOS, Y ADMINISTRACIONES Otra modalidad de esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de sales de los mismos. De acuerdo con otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se presenta en una cantidad efectiva para reducir la carga viral en una muestra o en un paciente, en donde el virus codifica una serina proteasa necesaria para el ciclo de vida viral, y un portador farmacéuticamente aceptable. Si se utilizan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en estas composiciones, aquellas sales se derivan preferiblemente de ácidos y bases inorgánicas u orgánicas. Incluidas entre tales sales acidas están las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencen sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor sulfonato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorohidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2 hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2 naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 fenil propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina, N metil D glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, prdpilo, y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de -cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Se obtiene por ello productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los compuestos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención también pueden modificarse por funcionalidades apropiadas adjuntas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en el arte e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la relación de excreción. Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en estas composiciones incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicerido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, silice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilen glicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polimeros de bloque de polietil polioxipropileno, polietilen glicol y grasa de lana. De acuerdo con otra modalidad, las composiciones de esta invención se formulan para administración farmacéutica a un mamífero. En una modalidad el mamífero es un ser humano. Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, por roció de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un reservorio implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye técnicas infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran oralmente o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueen ser acuosas o en suspensión oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en el arte usando agentes de dispersión o humectantes apropiados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3 butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convenientemente aceites fijos, estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo mezclado puede emplearse incluyendo mono o di glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de olivo y aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensoactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o aumentadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas sólidas, liquidas, u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los propósitos de formulación. En una modalidad, los niveles de dosis de entre alrededor de 0.01 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por dia de los compuestos inhibidores de la proteasa descritos en la presente son útiles en una monoterapia para la prevención y tratamiento de enfermedad mediada particularmente por anti-VHC, antiviral. En otra modalidad, los niveles de dosis de entre alrededor de 0.5 y alrededor de 75 mg/kg de peso corporal por dia de los compuestos inhibidores de la proteasa descritos en la presente son útiles en una monoterapia para la prevención y tratamiento de enfermedad mediada particularmente por anti-VHC, antiviral. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde alrededor de 1 hasta alrededor de 5 veces por dia o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis sencilla variará dependiendo del hospedero tratado y el modo particular de administración. Una preparación tipica contenderá desde alrededor de 5% hasta alrededor de 95% de compuesto activo (p/p) . En una modalidad, tales preparaciones contienen desde alrededor de 20% hasta alrededor de 80% de compuesto activo. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes profilácticos o terapéuticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional se deberán presentar en niveles de dosis de entre alrededor de 10 hasta 100% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. En otra modalidad, el agente adicional se deberá presentar en niveles de dosis de entre alrededor de' 10 hasta 80% de la dosis normalmente administrada en el régimen de monoterapia.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosis oralmente aceptable incluyendo, pero no limitado a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maiz. Los agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, también se agregan típicamente. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maiz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y ele suspensión. Si se desea, ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes también se pueden agregar . Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estas se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente irritante no adecuado el cual es sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, ceras de abejas y polietilen glicoles. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal delgado se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver arriba) o en una formulación de enema adecuada. Los parches transdérmicos tópicamente también se pueden usar.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilen glicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol de cetearilo, 2 octildodecanol, alcohol de béncilo y agua. Para uso oftalmológico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril ajustada al pH, isotónica, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril ajustada al pH, isotónica, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftalmológicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo a técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol de bencilo u otros conservadores adecuados, los promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes de solubilización o dispersión convencionales. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se formulan para administración oral. En otra modalidad, las composiciones de esta invención adicionalmente comprenden otro agente anti-viral, preferiblemente un agente anti-VHC. Tales agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, tales como a, ß, e ?-interferones, compuestos de interferón a derivados pegilados, y timosinas; otros agentes anti-virales, tales como ribavirina, amantadina, y telbivudiina; otros inhibidores de las proteasas de la hepatitis C (inhibidores NS2-NS3 e inhibidores NS3-NS4); inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida del VHC, incluyendo inhibidores de helicasa y polimerasa; inhibidores de entrada de ribosoma interna; inhibidores virales de espectro amplio, tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, los compuestos de la Patente de los Estados Unidos 5,807,876, 6,498,178, 6,344,465, 6,054,472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, y ácido micofenólico y derivados de los mismos, e incluyendo, pero no se limitan a VX-497, VX-148, y/o VX-944); o combinaciones de cualesquiera de los anteriores. Ver también, W. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000) y la Patente de E.U.A. 6,541,496.
Las siguientes definiciones se usan en la presente (con marcas registradas que se refieren a productos disponibles desde la fecha de presentación de esta solicitud) . "Peg. intron" significa PEG-INTRON®, peginterferón alfa-2b, disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ; "Intron" significa INTRON-A®, interferón alfa-2b disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ; "ribavirina" significa ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-lH-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida, disponible de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; descrito en el Merck Index, entrada 8365, decimosegunda edición; también disponible como REBETROL® de Schering Corporation, Kenilworth, NJ, o como COPEGASUS® de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; "Pegasys" significa PEGASYS®, peginterferón alfa-2a disponible de Hoffmann-La Roch, Nutley, NJ; "Roferon" significa ROFERON®, interferón alfa-2a recombinante disponible de Hoffmann-La Roch, Nutley, NJ; "Berefor" significa BEREFOR®, interferón alfa 2 disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT; SUMIFERON®, una mezcla purificada de los interferones alfa naturales tales como Sumiferon disponible de Sumitomo, Japón; WELLFERON®, interferón alfa ni disponible de Glaxo Wellcome Ltd. , Gran Bretaña; y ALFERON®, una mezcla de interferones alfa naturales hechos por Inferieron Sciences, y disponible de Purdue Frederick Co. , CT . El término "interferón" como se usa en la presente significa un miembro de una familia de proteínas especificas de especies altamente homologas que inhiben la replicación viral y proliferación celular, y modula la respuesta inmune, tales como interferón alfa, interferón beta, o interferón gamma. The Merck Index, entrada 5015, decimosegunda edición.
De acuerdo a una modalidad de la presente invención, el interferón es a-interferón. De acuerdo a otra modalidad, una combinación terapéutica de la presente invención utiliza interferón 2a alfa natural. O, la combinación terapéutica, de la presente invención utiliza interferón 2b alfa natural. En otra modalidad, la combinación terapéutica de la presente invención utiliza interferón 2a o 2b alfa recombinante. Aún en otra modalidad, el interferón es interferón 2a o 2b alfa pegilado. Los interferones adecuados para la presente invención incluyen: (a) INTRON-A® (interferón-alfa 2B, Schering Plough), (b) PEG-INTRON®, (c) PEGASYS®, (d) ROFERON®, (e) BEREFOR®, (f) SUMIFERON®, (g) WELLFERON®, (h) interferón alfa de consenso disponible de Amgen, Inc., Newbury Park, CA, (i) ALFERON®; (j) VIRAFERON®; (k) INFERGEN®; y (1) ALBUFERON™. Como se reconoce por alguien de experiencia en la práctica, un inhibidor de la proteasa preferiblemente se deberá administrar oralmente. El interferón típicamente no se administra oralmente. Sin embargo, nada en la presente limita los métodos o combinaciones de esta invención a cualesquiera formas o régimen de dosificación especifica. Asi, cada componente de una combinación de acuerdo a esta invención se pueden administrar separadamente, juntos, o en cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, el inhibidor de la proteasa y el interferón se administran en formas de dosis separadas. En una modalidad, cualquier agente adicional se administra como parte de una forma de dosis sencilla con el inhibidor de la proteasa o como una forma de dosis separada. Como esta invención involucra una combinación de compuestos, las cantidades especificas de cada compuesto se puede depender de las cantidades especificas uno del otro compuesto en la combinación. Como se reconoce por alguien de experiencia en la práctica, las dosis de interferón se miden típicamente en iu (por ejemplo, alrededor de 4 millones de IU hasta alrededor de 12 millones de IU) . En consecuencia, los agentes (si actúa como un agente inmunomodulador o de otra manera) que se pueden usar en combinación con un compuesto de esta invención incluyen, pero no se limitan a, Albuferon™ (interferón alfa-albúmina) disponible de Human Genome Sciences; PEG-INTRON® (peginterferón alfa-2b, disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ; INTRON-A®, (interferón-alfa 2b disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ; ribavirina (1-beta-D-ribofueanosil-lH-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida, disponible de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; descrito en el Merck Index, entrada 8365, decimasegunda edición) ; REBETROL® (Schering Corporation, Kenilworth, NJ) , COPEGUS® (Hoffman-La Roche, Nutley, NJ) ; PEGASYS® (peginterferon alfa-2a disponible de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ; ROFERON® (interferon alfa-2a recombinante disponible de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ; BEREFOR® (interferon alfa 2 disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, inc., Ridgefield, CT) ; SUMIFERON® (una mezcla purificada de interferones alfa naturales tales como Sumiferon disponible de Sumitomo, Japón) ; WELLFERON® (interferón alfa ni disponible de Glaxo Wellcome Ltd., Gran Bretaña); ALFERON® (una mezcla de interferones alfa naturales hechos por interferon Sciences, y disponible de Purdue Frederick Co . , CT) ; a-interferon; alfa interferon natural 2a; alfa interferon natural 2b; alfa interferón pegilado 2a ó 2b; alfa interferón de concenso (Amgen, Inc., Newbury Park, CA) ; VIRAFERON®; INFERGEN®; REBETRON® (Schering Plough, Interferón-alpha 2B + Ribavirin) ; interferón alfa pegilado (Reddy, K. R. et al. "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001) ; interferón de consenso (Kao, J.H., et al., "Efficacy of Consensus Inferieron in the Treatment of Chronic Hepatitis" J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000), linfoblastoide o interferón "natural"; interferón tau (Clayette, P. et al., "IFN-tau, A New Inteferon Type I with Antiretroviral activity" Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553- 559 (1999); interleucina 2 (Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C". Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999); interleucina 6 (Davis et al. "Future Options for the Management of Hepatitis C". Seminars in Liver Disease 19, pp. 103-112 (1999); interleucina 12 (Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C". Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999); y compuestos que aumentan el desarrollo de la respuesta de célula T auxiliar de tipo 1 (Davis et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C". Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999) . También se incluyen compuestos que estimulan la sintesis del interferón en las células (Tazulakhova, E.B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Inferieron Inducers" J. Inferieron Cytokine Res., 21 pp. 65-73) que incluye, pero no se limita a, ARN de hebra doble, solo o en combinación con tobramicina, e Imiquimod (3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties oí Imiquimod" J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000). Los compuestos que estimulan la sintesis de interferón en células (Tazulakhova, E.B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Inferieron Inducers" J. Inferieron Cytokine Res., 21 pp. 65-73) incluyen, pero no se limita a, ARN de hebra doble, solo o en combinación con tobramicina, e Imiquimod (3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod" J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000). Otros compuestos inmunomoduladores y no inmunomoduladores se pueden usar en combinación con un compuesto d'e esta invención incluyendo, pero no limitado a, aquellos especificados en WO 02/18369, el cual se incorpora en la presente para referencia (ver, por ejemplo pagina 273, lineas 9-22 y página 274, linea 4 hasta página 276, linea 11) • Todavía otros agentes incluyen aquellos descritos en varias solicitudes de Patente E.U.A. publicadas. Estas publicaciones proporcionan enseñanzas adicionales de los compuestos y métodos que podrían usarse en combinación con VX-950 en los métodos de esta invención, particularmente para el tratamiento de hepatitis. Se contempla que cualesquiera de tales métodos y composiciones pueden usarse en combinación con los métodos y composiciones de la presente invención. Para brevedad, la descripción de las descripciones de aquellas publicaciones se refiere para hacer referencia al número de publicación pero deberá notarse que la descripción de los compuestos en particular se incorpora específicamente en la presente para referencia. Ejemplarmente, tales publicaciones incluyen Publicación de Patente E.U.A. No. 20040058982; Publicación de Patente E.U.A. No. 20050192212; Publicación de Patente E.U.A. No. 20050080005; Publicación de Patente E.U.A. No. 20050062522; Publicación de Patente E.U.A.
No. 20050020503; Publicación de Patente E.U.A. No. 20040229818; Publicación de Patente E.U.A. No. 20040229817; Publicación de Patente E.U.A. No. 20040224900; Publicación de Patente E.U.A. No. 20040186125; Publicación de Patente E.U.A.
No. 20040171626; Publicación de Patente E.U.A. No. 20040110747; Publicación de Patente E.U.A. No. 20040072788; Publicación de Patente E.U.A. No. 20040067901; Publicación de Patente E.U.A. No. 20030191067; Publicación de Patente E.U.A. No. 20030187018; Publicación de Patente E.U.A. No. 20030186895; Publicación de Patente E.U.A. No. 20030181363; Publicación de Patente E.U.A. No. 20020147160; Publicación de Patente E.U.A. No. 20040082574; Publicación de Patente E.U.A.
No. 20050192212; Publicación de Patente E.U.A. No. 20050187192; Publicación de Patente E.U.A. No. 20050187165; Publicación de Patente E.U.A. No. 20050049220; y Publicación de Patente E.U.A. No. US2005/0222236. Esta invención también puede involucrar la administración de un inhibidor de monooxigenasa P450 de citocromo. Los inhibidores CYP pueden ser útiles al incrementar las concentraciones de higado e/o incrementar los niveles de sangre de los compuesto que se inhiben por CYP. Si una modalidad de esta invención involucra un inhibidor CYP, cualquier inhibidor CYP que mejore la farmacocinética de la proteasa NS3/4A relevante se puede usar en un método de esta invención. Estos inhibidores CYP incluyen, pero no se limitan a, ritonavir (WO 94/14436) , cetoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944 y VX-497. Los inhibidores CYP preferidos incluyen ritonavir, cetoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, y clometiazol. Para formas de dosis preferidas de ritonavir, ver Patente de Estados Unidos 6,037,157, y los documentos citados en la presente: Patente de Estados Unidos 5,484,801, Solicitud de Estados Unidos 08/402,690 y Solicitudes Internacionales WO 95/07696 y WO 95/09614. Los métodos para medir la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad monooxigenasa del citocromo P450 se conocen. Ver, por ejemplo, Patente E.U.A. No. 6,037,157 y Yun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993). Durante la mejora de una condición de los pacientes, una dosis mantenida de un compuesto, la composición o combinación de esta invención se puede administrar, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de administración, o ambos, se puede reducir, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual la condición mejora se mantiene cuando los síntomas se han aliviado al nivel deseado, el tratamiento deberá cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente en una base de terminal grande cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad. También deberá entenderse que una dosis especifica y régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, relación de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico que lo trata y la severidad de la enfermedad particular que se trata. La cantidad de los ingredientes activos también dependerá del compuesto particular descrito y la presencia o ausencia y la naturaleza del agente anti-viral adicional en la composición. De acuerdo a otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar un paciente infectado con un virus caracterizado por una serina proteasa viralmente codificada que es necesaria para el ciclo de vida del virus al administrar al paciente una composición farmacéuticamente aceptable de esta invención. En una modalidad, los métodos de esta invención se usan para tratar un paciente que padece de una infección del VHC. Tal tratamiento puede erradicar completamente la infección viral o reducir la severidad del mismo. En otra modalidad, el paciente es un ser humano. En una modalidad alterna, los métodos de esta invención adicionalmente comprenden la etapa de administrar al paciente un agente anti-viral preferiblemente un agente anti-VHC. Tales agentes anti-virales incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, tales como a, ß o y-interferón, compuestos de interferón-a derivados pegilados, y timosina; otros agentes anti-virales, tales como ribavirina, amantadina, y telbivudina; otros inhibidores de las proteasas de hepatitis C (inhibidores NS2-NS3 e inhibidores NS3-NS4A) ; inhibidores de otros directores en el ciclo de vida del VHC, incluyendo pero no limitado a inhibidores de la helicasa y polimerasa; inhibición de entrada de ribosoma interna; inhibidores virales de espectro amplio, tales como inhibidores IMPDH (por ejemplo, VX-497 y otros inhibidores IMPDH descritos en las Patentes E.U.A. Nos. 5,807,876 y 6,498,178, ácido micofenólico y derivados de los mismos); inhibidores de citocromo P-450, tales como ritonavir, o combinaciones de cualesquiera de los anteriores. Tal agente adicional se puede administrar al paciente como parte de una forma de dosis sencilla que comprende tanto un compuesto de esta invención y un agente anti-viral adicional. Alternativamente el agente adicional se puede administrar separadamente del compuesto de esta invención, como parte de una forma de dosis múltiple, en donde el agente adicional se administra previo a, junto con o después de una composición que comprende un compuesto de esta invención. Las composiciones farmacéuticas también pueden prescribirse al paciente en "paquetes de paciente" que contienen el curso completo del tratamiento en un paquete sencillo, usualmente un paquete en ampolletas. Los paquetes de paciente tienen una ventaja sobre prescripciones tradicionales, donde el experto farmacéutico divide el suministro del paciente de un farmacéutico de un suministro en volumen, en que el paciente siempre tiene acceso al inserto de empaque contenido en el paquete de paciente, normalmente perdido en prescripciones tradicionales. La inclusión del inserto de paquete ha mostrado que mejora el cumplimiento del paciente con las instrucciones del médico. Se entenderá que la administración de la combinación de la invención por medio de un paquete de paciente sencillo, o paquetes de paciente de cada formulación, que contienen un inserto de paquete que instruye al paciente para el uso correcto de la invención es una característica adicional deseable de esta invención.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención el paquete comprende al menos un compuesto de la fórmula I (en dosis de acuerdo a esta invención) y un inserto de información que contiene instrucciones del uso de la combinación de la invención. Cualquier composición, forma de dosis, régimen terapéutico u otra modalidad de esta invención puede presentarse en un paquete farmacéutico. En una modalidad alternativa de esta invención, el paquete farmacéutico comprende además uno o más del agente adicional como se describe en la presente. El agente o agentes adicionales pueden proporcionarse en el mismo paquete o en paquetes separados. Otro aspecto de esta involucra un kit empacado para que un paciente lo use en el tratamiento de infección por VHC o en la prevención de infección por VHC (o para usarse en otro método de esta invención), que comprende: una sencilla o una pluralidad de formulaciones farmacéutica de cada componente farmacéutico; un recipiente que aloja las formulaciones farmacéuticas durante el almacenado y antes de la administración; e instrucciones para llevar a cabo la administración del fármaco de una manera efectiva para tratar o prevenir la infección por VHC. En consecuencia, esta invención proporciona kits para la administración simultánea o secuencial de una dosis de al menos un compuesto de la fórmula I (y opcionalmente un agente adicional) . Típicamente, tal kit comprenderá, por ejemplo, una composición de cada compuesto y agentes adicionales opcionales en un portador farmacéuticamente aceptable (y en una o en una pluralidad de formulaciones farmacéuticas) e instrucciones escritas para la adminsitración simultánea o secuencial . En otra modalidad, el kit empacado se proporciona que contiene una o más formas de dosis para auto administración; medios receptores, preferiblemente sellados, para alojar las formas de dosis durante el almacenado y antes de usarse; e instrucciones para que un paciente lleve a cabo la administración del fármaco. Las instrucciones típicamente son instrucciones escritas en el inserto de paquete, una etiqueta, y/u otros componentes del kit, y la forma o formas de dosis como se describen en la presente. Cada forma de dosis puede alojarse individualmente, como en una lámina de un laminado de papel metalizado-plástico con cada forma de dosis aislada de las otras en celdas o burbujas individuales, o las formas de dosis pueden alojarse en un recipiente sencillo, como en una botella de plástico. Los kits actuales también típicamente incluyen medios para empacar los componentes del kit individuales, esto es, las formas de dosis, los medios receptores, y las instrucciones escritas para uso. Tales medios de empaquetado pueden formar la forma de una caja de cartón o papel, una bolsa pequeña de plástico o papel aluminio, etc. El kit de acuerdo con esta invención abarcará cualquier aspecto de esta invención tal como cualquier composición, forma de dosis, régimen terapéutico, o empaque farmacéutico. _ Los empaques y kits de acuerdo a esta invención comprenden opcionalmente una pluralidad de composiciones o formas de dosis. En consecuencia, se incluirán dentro de esta invención paquetes y kits que contienen una composición o más de una composición. Aún en otra modalidad la presente invención proporciona un método para pre-tratar una sustancia biológica que se pretende para la administración a un paciente que comprende la etapa de poner en contacto la sustancia biológica con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención. Tales sustancias biológicas incluyen, pero no se limitan a, sangre y componentes de los mismos tales como plasma, plaquetas, subpoblaciones de células de sangre y los similares; los órganos tales como riñon, higado, corazón, pulmón, etc; espermas y ovarios; médula ósea y componentes de los mismos; y otros fluidos para infusionarse en un paciente tales como solución salina, dextrosa, etc. De acuerdo a otra modalidad la invención proporciona métodos para tratar materiales que pueden ponerse en contacto con un virus caracterizado por una serina proteasa viralmente codificada necesaria para su ciclo de vida. Este método comprende la etapa de poner en contacto el material con un compuesto .de acuerdo a la invención. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, instrumentos quirúrgicos y vestimentas (por ejemplo, ropas, guantes, delantales, batas, mascarillas, protectores de ojos, zapatería, etc) ; instrumentos de laboratorio y vestimenta (por ejemplo, ropa, guantes, delantales, batas, mascarillas, protector de ojos, zapatería, etc.); aparatos y materiales de recolección de sangre; y dispositivos invasivos, tales como, por ejemplo, derivación cardiovascular y endoprótesis vascular. En otra modalidad, los compuestos de esta invención se pueden usar como herramientas de laboratorio para ayudar en el aislamiento de una serina proteasa viralmente codificada. Este método comprende las etapas de proporcionar un compuesto de esta invención enlazado a un soporte sólido; que pone en contacto el soporte sólido con una muestra que contiene una serina proteasa viral bajo condiciones que provocan la proteasa para enlazar el soporte sólido; y eluir la serina proteasa del soporte sólido. En una modalidad, la serina proteasa viral asilada por este método es proteasa NS3-NS4A del VHC. Todas las referencias citadas dentro de este documento se incorporan en la presente para referencia.
IV. MÉTODOS Y EJEMPLOS En' el orden que la invención se describe en la presente puede ser más completamente entendible, los siguientes métodos y ejemplos se proporcionan. Se debe entender que estos métodos y ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se interpretan como limitantes en cualquier manera en esta invención.
A. PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIARIOS POR LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA I Se establece a continuación diversos métodos para preparar los intermediarios que pueden usarse para sintetizar el compuesto de la fórmula I .
Preparación del ácido 3- (benciloxicarbonilamino) -4-ciclobutil-2-hidroxibutanoico. Una solución de la cianohidrina preparada de conformidad a los métodos descritos en WO 04/113294 (1 g, 3.65 mmol) in HCl conc. (12 mL) se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se concentró in vacuo para proporcionar el aminoácido deseado como una sal HCl (1.7 g) la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución de la sal de HCl de arriba en THF se trató con DIPEA (2.68 g) y Z-OSu (5.16 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y HCl (12 N, hasta pH = 1) . Después de la separación, la capa orgánica se extrajo con NaHC03 sat. (50 mL, dos veces) . La capa acuosa se hizo acida con HCl (6 N) hasta pH = 1 y se extrajo con EtOAc (200 mL) . La capa orgánica combinada se secó y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (0.6 g) . (M+l) 308.
Preparación de l-ciclobutil-3-hidroxi-4- (metilamino) -4-oxobutan-2-ilcarbamato de bencilo. A una solución de ácido 3- (benciloxicarbonilamino) -4-ciclobutil-2-hidroxibutanoico (250 mg, 0.81 mmol) en DCM (20 mL) se agregó HOSu (140 mg, 1.22 mmol), EDC (234 mg, 1.22 mmol) . Después de agitación durante 1 hora, metilamina en THF (2 N, 0.81 mL) se agregó a la mezcla de arriba. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por Gilson Prep para proporcionar el compuesto del titulo (135 mg) . 1H-RMN (CDC13) : d 7.54-7.28 ( , 5H) , 6.67 (NH, ÍH) , 5.03 (dd, 2H) , 3.68 (m, 1H) , 2.73 (m, 3H) , 2.26 (m, ÍH) , 1.97-1.31 (m, 9H) . (M+l) 321.
Preparación de l-ciclobutil-4- (ciclopropilamino) -3-hidroxi-4-oxobutan- 2-ilcarbamato de bencilo. A una solución de ácido 3- (benciloxicarbonilamino) -4-ciclobutil-2-hidroxibutanoico (600 mg, 1.95 mmol) en DCM (20 mL) se agregó HOSu (337 mg, 2.93 mmol), EDC (562 mg, 2.93 mmol). Después de agitación durante 1 hora, ciclopropilamina (223 mg, 3.9 mmol) se agregó a la mezcla de arriba. El producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada luego se lavó con HCl (1N) , agua, NaHC03, y salmuera y luego se concentró in vacuo para proporcionar l-ciclobutil-4- (ciclopropilamino) -3-hidroxi-4-oxobutan-2-ilcarbamato de bencilo (530 mg) . (M+l) 347.
Preparación de 3-amino-4-ciclobutil-N-ciclopropil-2-hidroxibutanamida . A una solución del CBz amida (530 mg, 1.53 mmol) en MeOH (30 mL) se agregó Pd(OH)2/C (106 mg) . La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) durante 18 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (300 mg) . 1H- NMR (CDC13) : d 3.29 (m, ÍH) , 2.74 (m, ÍH) , 2.37-1.66 (m, 9H) , 1.40 (m, 1H) , 0.78 (m, 2H) , 0.51 (m, 2H) . (M+l) 213. Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar para preparar 3-amino-4-ciclobutil-N-ciclopropil-2-hidroxibutanamida por usar la amina apropiada: Preparación de 3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxihept-6-inamida La 3-Amino-N-ciclopropil-2-hidroxihept-6-inamida se preparó como se describe por N. Kobayashi, et al. En la E.U.A. 2003/153788, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 8.18 (s), 6.34 (s), 4.22 (s), 3.45 (s), 3.17 (s), 2.84 (s), 2.69 (d, J = 3.2 Hz), 2.30 (m) , 2.24 (m) , 1.70 (m) , 1.59 (m) , 0.62 (d, J = 5.0 Hz), 0.53 (s) ppm; FIA m/z 197.01 ES+.
Preparación de Cbz-protegida (3S) -3-amino-4-ciclopropil-2-hidroxi-N-metiIbutanamida Etapa 1 : Preparación de (2S) -l-ciano-3-ciclopropil-l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de bencilo .
A una solución del aldehido (7.9 g, 32 mmol) en MeOH (50 mL) a 10°C se agregó Na2S20 (6.13 g, 35.2 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas luego se enfrió a 10°C. A esta mezcla de reacción, una solución de KCN en agua (50 mL) se agregó. Después de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla se extrajo con TBME (100 mL, dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (8 g) . (MH) 275.
Etapa 2: Preparación de 3- (benciloxicarbonilamino) -4-ciclopropil-2-hidroxibutanoato de (3S) -metilo.
A una solución del cianohidrina (1 g, 3.65 mmol) en MeOH (15 mL) a -20°C se burbujeó a través de una corriente de gas HCl seco durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se purgó con gas de nitrógeno durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo a 0°C se apagó con agua con hielo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03, agua, salmuera y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (0.5 g) . """H-RMN (CDC13) d: 7.31-7.30 (m, 5H) , 5.09 (d, 2H) , 4.44-4.14 (m5 2H) , 3.78 (d, 3H) , 1.58-1.42 (m, 2H) , 0.70 (m, ÍH) , 0.47 (t, 2H) , 0.11-0.01 (m, 2H) . (M+l) 308.
Etapa 3: Preparación de ácido (3S)-3-(benciloxicarbonilamino) -4-cic1opropil-2-hidroxibutañoico A una solución del éster de metilo de la etapa 2 (400 mg; 1.3 mmol) en THF (8 mL) y agua (6.63 mL) se agregó LiOH (1 N; 1.37 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y luego se hizo acida con 1.0 N HCl hasta pH = 3-4.
La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL, dos veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, y luego se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (370 mg) . (M+ 1) 294.
Etapa 4: Preparación de (2S) -l-ciclopropil-3-hidroxi-4-(metilamino) -4-oxobutan-2-ilcarbamato de bencilo.
A una solución de ácido (3S) -3- (benciloxicarbonilamino) -4-ciclopropil-2-hidroxibutanoico (180 mg, 0.26 mmol) en DCM (20 mL) se agregó HOSu (105 mg, 0.92 mmol), EDC (175 mg, 0.92 mmol). Después de agitación durante 30 minutos, metilamina en THF (2 N, 0.92 mL) se agregó a la mezcla de arriba. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por Gilson Prep para proporcionar el compuesto del titulo (50 mg) . 1H-RMN (CDC13) : d 7.53-7.26 (m, 5H) , 6.83 (NH, ÍH) , 5.25 (NH, ÍH) , 5.05 (m, 2H) , 4.25-3.89 (m, 3H) , 2.70 (m, 3H) , 1.4 (m, ÍH) , 0.86 (m, ÍH), 0.61 (m, ÍH), 0.38 (m, 2H) , 0.33 (m, 2H) . (M+l) 307. Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar por usar las aminas apropiadas, seguidas por hidrogenación.
Los siguientes compuestos pueden prepararse en los métodos descritos por Perm, R. et al. in WO 01/74768, los cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.
Preparación de ácido (S) -2- (ciclopentiloxicarbonilamino) -3 , 3-dimetilbutanoico H2N C0»2 En un matraz RB de 5 L se disolvió t-butil glicina (74 g, 0.56 mol, 1.02 eq.) en bicarbonato de sodio saturado (11 vol). El 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il carbonato de Ciclopentilo (126 g, 0.55 mol, 1 eq.) se disolvió en acetona (5.5 vol) y la solución se agregó lentamente por medio de un embudo de adición a temperatura ambiente a la solución de la glicina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse (aproximadamente 4 horas) . La acetona se removió bajo presión reducida y la solución acuosa restante se extrajo con 30% acetato de etilo en hexanos (tres veces, 5.5 vol cada uno). Las capas orgánicas se descartaron. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 2 con 2 N HCl y luego se extrajo con acetato de etilo (tres veces, 5.5 vol). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un aceite transparente ligeramente cristalizado. El producto crudo se cristalizo a partir de hexanos/acetato de etilo para proporcionar ácido (S)-2-(ciclopentiloxicarbonilamino) -3, 3-dimetilbutanoico como un sólido blanco (82 g) . El licor madre se depuró y una segunda gota de los cristales obtenidos (combinada proporciono 105.54 g, 79% de rendimiento) .
Preparación de los compuestos de sulfonilo SI. S2 S3 S4 Los Compuestos SI, S2, S3, y S4, mostrados arriba, se prepararon de conformidad a los procedimientos descritos en la WO 2005/095403 y PCT/US2005/010494 , incorporadas en la presente para referencia en su totalidad. Específicamente, a una solución de clorosulfonilisocianato (10 mL, 115 mmol) En CH2C12 (200 mL) A 0°C se agregó t-BuOH (11 mL, 1 eq.). La mezcla se agitó durante 60 minutos, luego se agregó por medio de una cánula en una solución de ciclópropilamina (6.6 g) en CH2C12 (200 mL) con trietilamina (30 mL) a 0°C simultáneamente con una solución de trietilamina (50 mL) en CH2C12 (100 mL) por medio de un embudo de adición. La temperatura interna se mantuvo de bajo de 8°C. Se agitó a temperatura ambiente después de que se completo la adición durante 4 horas. La reacción luego se diluyó con CH2C12 y se transfirió a un embudo de separación, se lavó con 1 N HCl (dos veces, 400 mL cada uno), salmuera (300 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 16.8 g (71.3 mmol, 62 %) de S3. El compuesto S3 se desprotege con ácido trifluoroacético en CH2C12 para dar el compuesto S4 en rendimiento cuantitativo.
Gas de amonio se burbujeó a través de un tubo de dispersión de gas en THF (40 mL) se enfrió a 0°C durante 5 minutos. A esta solución a 0°C se agregó cloruro de ciclopropilsulfonilo (1 gramo, 7.1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtró a través de un tapón de gel de silice, seguido por la elución con EtOAc para proporcionar 750 mg (6.19 mmol, 87%) de ciclopropilsulfonamida. XH-RMN (500 MHz, Metanol-d4) : 4.79 (s, 2H) , 2.59-2.54 (m, ÍH) , 1.06-0.96 (m, 4H) .
XX6 XX7 XX8 A una solución del compuesto XX5 (1.37 g, 6.41 mmol) en THF (30 mL) a 0°C se agregó gota a gota dimetiisulfuro de borano (3.85 mL, 7.8 mmol, 2.0 M en tolueno) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h con calentamiento gradual a temperatura ambiente, se apagó con H20 (20 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (tres veces, 30 mL cada uno) . Los orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.3 g de un aceite incoloro el cual se usó sin purificación adicional. Al cloruro de oxalilo (2.24 mL, 25.6 mmol) en CH2CI2 (15 mL, anhidro) a -78 °C bajo una atmósfera inerte se agregó gota a gota una solución de DMSO (2.73 mL, 38.5 mmol) en CH2C12 (8 mL) . Después de agitación durante 10 min, una solución del alcohol (1.3 g, 6.41 mmol) en CH2C12 (6 mL) se agregó gota a gota. Después de 10 minutos adicionales, trietilamina (7.15 mL, 51.3 mmol) en CH2CI2 se agregó y la reacción se agitó otros 30 min con calentamiento gradual hasta 0°C. La mezcla de reacción se lavó con 1 M HCl (20 mL) seguido por salmuera (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por medio de cromatografia de gel de silice para proporcionar 748 mg (59% durante 2 etapas) del aldehido XX6. XH-RMN (500 MHz, CDC13) : 9.75 (s, ÍH) , 3.67 (s, 3H) , 2.91-2.85 (m, 1H) , 2.78-2.74 (m, ÍH) , 2.56-2.52 (m, ÍH) , 1.74-1.71 (m, 2H) , 1.66-1.58 (m, 4H), 1.27-0.95 (m, 5H) . A una solución del compuesto XX6 (581 mg, 2.9 mmol) y K2C03 (811 mg, 5.9 mmol) en MeOH (15 mL) se agregó l-diazo-2-oxopropilfosfonato de dimetilo (676 mg, 3.5 mmol, Synlett 1996, p. 521). La reacción se agitó 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con Et2? (20 mL) , y se lavó con solución de NaHC03 saturado (10 mL, acuoso). La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró bajo presión reducida para dar 600 mg (100%) del alquino XX7 el cual se usó sin purificación adicional. XH-RMN (500 MHz, CDC13) : 3.69 (s, 3H) , 2.48-2.37 (m) , 1.95 (s, H) , 1.73-1.60 (m) , 1.30-0.94 (m) . A una solución del compuesto XX7 (600 mg, 2.9 mmol) en una solución de THF/H20/MeOH (25 mL, 2:1:2) se agregó monohidrato de LiOH (850 mg, 20.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó 2 h a temperatura ambiente, se hizo acida usando 1 N HCl (25 mL) , y se extrajo con EtOAc (tres veces, 15 mL cada uno) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar 533 mg (99%) del ácido carboxilico XX8, el cual se usó sin purificación adicional.
X5 9 A una solución del compuesto XX5 (100 mg, 0.5 mmol) en CH2C12 (2.5 mL) se agregó EDC (107 mg, 0.6 mmol), HOBt (76 mg, 0.6 mmol) y trietilamina (195 µL, 1.4 mmol). A la solución del ácido activado se agregó clorohidrato de metilamina (38 mg, 0.6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se lavó con H20 (2 mL) , HCl ÍN (2 mL) y solución de NaHC03 saturado (2 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 100 mg de la amida XX9, la cual se usó sin purificación adicional. XH-RMN (500 MHz, CDC13) 3.61 (s, 3H) , 2.75 - 2.70 (m, 4H) , 2.48 - 2.42 (m, ÍH) , 2.28 - 2.24 (m, ÍH) , 1.66 -1.48 (m, 6H) , 1.35 - 0.90 (m, 5H) . A una solución del compuesto XX9 (100 mg, 0.5 mmol) en una solución de THF/H20/MeOH (3 mL, 2:1:2) se agregó monohidrato de LiOH (124 mg, 3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó 2 h a temperatura ambiente, se hizo acida usando 1 N HCl (4 mL) , y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar 87 mg del ácido carboxilico XXIO, el cual se usó sin purificación adicional. XH-RMN (500 MHz, CDC13) 11.32 (s, H) , 2.75 - 2.64 (m, H) , 2.52 - 2.46 (m, H) , 2.37 - 2.33 (m, H) , 2.25 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, H) , 1.97 (s, H) , 1.79 (s, H) , 1.74 - 1.62 (m, H) , 1.59 - 1.49 (m, H) , 1.23 - 1.12 (m, H) , 1.08 - 0.81 (m, H) .
El Intermediario XX12 se preparó de conformidad al procedimiento por preparar el intermediario XX10 descrito arriba, excepto por usar pirrolidina como un reactivo en lugar de clorohidrato de metilamina. XH-RMN (500 MHz, CDC13) 11.47 (s, ÍH), 3.45 - 3.32 (m, 4H) , 2.76 - 2.72 (m, ÍH) , 2.64 - 2.59 (m, ÍH) , 2.37 - 2.33 (m, ÍH) , 1.92 - 1.76 (m, 4H) , 1.71 - 1.57 (m) , 1.22 - 0.84 (m) .
XX14 A una solución del compuesto XX5 (1 g, 4.7 mmol) y HgO amarillo (1.01 g, 4.7 mmol) en CC14 (23 mL) a reflujo se agregó gota a gota durante 30 min., una solución de bromo (264 µL, 5.1 mmol) en CC14 (5 mL) . La reacción se agitó a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12 (20 mL) , se lavó con 1 N HCl (10 mL) , H20 (10 mL) , y salmuera (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.3 g del compuesto XX13 como un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : 3.67 (s, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 2H) , 2.63 - 2.58 (m, ÍH), 1.70 - 1.64 (m, 3H) , 1.60 - 1.54 (m, 3H) , 1.24 -0.92 (m, 5H) . A una solución del compuesto XX13 (578 mg, 2.3 mmol) en DMSO (12 mL) se agregó borohidruro de sodio (177 mg, 4.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 1 h, se diluyó con H20 (10 mL) , y se extrajo con hexanos (3 x 15 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografia de gel de silice, eluida con EtOAc/éter de petróleo, proporciono 204 mg del compuesto XX14. ^-RMN (500 MHz, CDC13) : 3.59 (s, 3H) , 2.18 (m, ÍH), 1.69 - 1.43 (m, 6H) , 1.21 - 0.83 (m, 8H) . El intermediario XX15 se preparó de conformidad al procedimiento por preparar el intermediario XX10, etapa b, excepto por usar el substrato XX14 en lugar de XX9.
XX16 A una solución del ácido (S) -2-amino-3, 3-dimetilbutanoico (787 mg, 6.0 mmol), bromobenceno (632 µL, 6.0 mmol), K2C03 (1.24 q, 9.0 mmol) y Cul (114 mg, 0.6 mmol) se agregó N,N-dimetilacetamida (7.5 mL) . Los contenidos se agitaron durante 16 h a 90°C en un recipiente sellado a presión. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (15 mL) , se enfrió a 0°C, y se hizo acida hasta pH ~ 5 usando 1 N HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) , y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 15 mL) , se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografia de gel de silice para proporcionar 150 mg (12%) del compuesto XX16. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : 7.11-7.09 (m, 2H), 6.69 (t, J = 7.3 Hz, ÍH) , 6.60- 6.59 (m, 2H) , 3.69 (s, 1H) , 1.02 (s, 9H) .
XX17 El intermediario XX17 se preparó de conformidad al procedimiento para preparar el XX16, excepto por usar 1-bromo-3-metoxibenceno como un reactivo en lugar de bromobenceno. ^-RMN (500 MHz, CDC13) : 6.98 (t, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.24-6.18 (m, 2H) , 6.14 (s, ÍH) , 3.69 (s, ÍH) , 3.66 (s, 3H) , 1.00 (s, 9H) .
XX18 XX19 A una solución de ácido (S) -3- (metoxicarbonil) -4-metilpentanoico (200 mg, 1.2 mmol) en CH2CI2 (6 mL) se agregó EDC (264 mg, 1.4 mmol), HOBt (186 mg, 1.4 mmol) y trietilamina (481 µL, 3.5 mmol). A la solución del ácido activado se agregó ciclohexilamina (158 µL, 1.4 mmol) y la reacción se agitó 4 horas. La mezcla de reacción se lavó con H20 (3 mL) , 1 N HCl (3 mL) , y solución de NaHC03 saturado (3 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 290 mg del compuesto XX18 el cual se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (500 MHz3 CDC13) : 5.78 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 3.69-3.61 (m, 4H) , 2.73-2.69 (m, ÍH), 2.45-2.40 (m, ÍH) , 2.24-2.20 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.82-1.76 (m, 2H) , 1.63-1.60 (m, 2H) , 1.54-1.50 (m, ÍH) , 1.31-1.22 (m, 2H) , 1.12-1.00 (m, 3H) , 0.90-0.85 (m, 6H) .
El intermediario XX19 se preparó de conformidad al procedimiento para preparar el compuesto XXIO descrito arriba, excepto por usar el substrato XX18 como un reactivo en lugar del compuesto XX9. ES (+) EM : m/e 256 (M + H)+.
XX20 El intermediario XX20 se preparó de conformidad al procedimiento para preparar el compuesto XX18 ó XX19 descrito arriba, excepto por usar isopropilamina como un reactivo en lugar de ciclohexilamina . ES ( + ) EM: m/e 216 (M + H) + .
XX21 El intermediario XX21 se preparó de conformidad al procedimiento para preparar el XX18 ó XX19 descrito arriba, excepto por usar bencilamina como un reactivo en lugar de ciclohexilamina. ES (+) EM: m/e 264 (M + H)+.
El clorohidrato de éster de metil glicina (50.0 g) se suspendió en MTBE (300 mL) a T.A.. A esto se agregó benzaldehido (40.5 mL) y Na2S04 anhidro (33.9 g) . La suspensión se enfrió en un baño de agua con hielo durante 20 minutos, luego trietilamina (80 mL) se agregó gota a gota durante 15 minutos. Después de 5 minutos, la reacción se removió del baño de agua con hielo, y se agitó a T.A. durante 24 horas. La reacción se apagó con 200 mL mezcla de agua con hielo y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con MTBE (200 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una mezcla 1:1 de salmuera y NaHC03 saturado (aq. ) , se secó (MgS04) , y se concentró para proporcionar 62.83 gramos de la N-bencil amina como un aceite amarillo. XH-RMN (500 MHz, CDC13) : 8.30 (s, ÍH) , 7.78-7.77 (m, 2H) , 7.45-7.40 (m, 3H) , 4.42 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) .
Tert-butoxido de litio (15.13 g) se suspendió en tolueno seco (200 mL) a temperatura ambiente. A esto se agregó gota a gota una solución de N-benzil imina de éster de metil glicina (16.89 g) y 1, 4-dibromo-2-buteno (19.28 g) en tolueno (100 mL) durante 40 minutos. La solución roja se agitó durante 100 minutos, luego se apagó con H20 (200 mL) . Los contenidos se transfirieron a un embudo de separación y se diluyeron con MTBE (200 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se agitaron con 1 N HCl (ac. ) (500 mL) durante 3 horas. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con H20 (100 mL) . Las capas acuosas se combinaron, NaCl (250 g) y MTBE (700 mL) se agregaron y el pH se llevó hasta -13 con ION NaOH (ac) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con MTBE (dos veces, 300 mL cada uno) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y se concentraron hasta un volumen de -400 mL. A la solución se agregó dicarbonato der di-tert-butilo (25.0 g) y la reacción se agitó durante 3 dias. Dicarbonato de di-tert-butilo adicional (5.6 g) se agregó, seguido por el calentamiento de la reacción en un baño a 60°C durante 1 hora. La reacción se purificó por cromatografia de columna de gel de silice instantánea con EtOAc/hexano (1:9) como eluyente para proporcionar 10.89 g del éster de metilo del ácido N-Boc- (IR, 2S) / ( ÍS, 2R) -1-amino-2-vinilciclopropano carboxilico racémico. Ver, por ejemplo, WO00/09558 y Beaulieu, P. L.et al., J Org. Chem., 70 (15), 5869 -5879, 2005. XH-RMN (500 MHz, CDC13) : 5.78-5.71 (m, ÍH) , 5.29-5.26 (m, ÍH) , 5.11 (dd, J=1.2, 10.3 Hz, ÍH) , 3.71 (s, 3H), 2.14 (q, J=8.8 Hz, ÍH) , 1.79 (s, ÍH) , 1.53-1.45 (m, 10H) El éster de metilo del ácido N-Boc- ( IR, 2S) / (ÍS, 2R) -1-amino-2-vinilciclopropano carboxilico racémico (4.2 g) se disolvió en acetona (80 mL) y luego se diluyó con agua (160 mL) . El pH se ajustó hasta 7.8 con 0.2N NaOH (ac) . La Subtilisina A (producto P-5380 de Sigma, St. Louis, MO, USA) (4.5 g) se agregó a la solución. Su pH se mantuvo entre 7.4 y 8.7 durante 3 dias por la adición gota a gota de 0.1 N NaOH (ac). Cuando el análisis CLAR (Chiralpak AD de Daicel Chemical Industries, Tokio, 4.6 mm x 250 mm, 0.5 mL/min, 10-85% 2-propanol/hexanos durante 10 minutos, monitor 215.4 nm) de la reacción indicando la presencia de solamente el ( IR, 2S) -enantiómero (tiempo de retención de (1R,2S) = 6.2 min, (1S,2R) = 5.9 min) el pH se llevó hasta 8.5 con NaOH 2 N (ac) . Los contenidos de la reacción se transfirieron a un embudo de separación y se extrajeron con MTBE (3 X 400 mL) .
Los extractos se lavaron con solución de NaHC03 (ac.) saturado (3 X 150 mL) , agua (2 X 200 mL) , y se secó (MgS04). La solución se filtró, se concentró, se diluyó con CH2C12, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró para proporcionar 1.95 g del éster de metilo del ácido N-Boc- (IR, 2S) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxilico.
El éster de metilo del ácido N-Boc- (IR, 2S) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxilico (125 mg, 0.52 mmol) se agitó en CH2C12/TFA (1:1, 2 mL) a T.A. durante 90 minutos. Los solventes se removieron bajo vacio para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético del éster de metilo del ácido ( IR, 2S) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxilico .
XXI XX2 El Compuesto XXI (2.34g, 9.71 mmol) se agitó con LiOH«H20 (0.45 g, 10.7 mmol) en THF/H20/THF (3:1:0.5, 22 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se evaporaron y los sólidos restantes se tomaron en CH2Cl2/EtOAc y HCl ÍN (ac) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron. Este material se disolvió en CH2CI2 (10 mL) a temperatura ambiente y se trató con ácido trifluoroacético (10 mL) . El análisis CLAR a 70 minutos no mostró que se presente material de partida. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar un aceite de color ligero viscoso. Este se tomó en CH2C12 adicional (30 mL) y se evaporó en un evaporador rotatorio para proporcionar un sólido color canela. Este sólido se disolvió en NaHC03 saturado (aq) y acetona (1:1, 50 mL) y se trató con Fmoc-Cl (2.65 g, 10.2 mmol). Después de 4 horas, los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo de separación con CH2CI2 y se hicieron ácidos con HCl 2N (ac) . La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 1.86 g (5.3mmol) de XX2 como un sólido amarillo ligero. (M+l) = 350.1.
XX3 XX4 La resina PS-Wang (2.0g, l.eq.) aumento en DMF (suficiente para cubrir). El ácido (IR, 2S) -1- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonil) amino) -2-vinilciclopropano carboxilico (XX3) (922 mg, 1.1 eq. ) se agitó en DCM. Diisopropilcarbodiimida (409uL, 1.1 eq. ) se agregó a la solución DCM y se agitó a 4°C durante 2 horas, luego se agregó a la resina y DMF. La Dimetilaminopiridina (29mg, 0.1 eq.) en DMF se agregó a la solución de resina y se agitó durante 5 horas. Se escurrió y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) para proporcionar el Compuesto XX4.
XI X2 Preparación de ácido 2- (biciclo [4.1.0] heptan-1-il)acético X2 : El compuesto XI Comercialmente disponible (Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, Wisconsin, USA) se convirtió a X2 de conformidad al método descrito por E. J. Kantorowski et al. in J Org Chem., 1999, 64, 570-580. ^-RMN (CDC13, 500 MHz): 9.2 (br s, ÍH), 2.23 (m, 2H) , 1.92 (m, ÍH) , 1.76 (m, 2H) , 1.58 (m, ÍH) , 1.34 (m, ÍH) , 1.18 (m, 4H) , 0.85 (m, 1H) , 0.52 (dd, ÍH), 0.31 (t, ÍH) ppm.
X3 X4 X5 Preparación de ácido 2- ( 1-hidroxiciclohexil) acético X5 : El compuesto X4 se preparó usando esencialmente el procedimiento descrito en Bull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 1090. Específicamente, Una solución de bromoacetato de etilo (8.3 mL) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) en tolueno se agregó gota a gota a 80°C durante 30 min. a una mezcla completamente agitada de ciciohexanona X3 (4.9 g) y polvo de zinc (4.9 g) en tolueno. La adición se monitoreo cuidadosamente y la temperatura se mantuvo a 80°C. Después de que la adición se completó, la mezcla se puso a reflujo durante 90 min., se enfrió, se descompuso con HCl acuoso ÍN, y se extrajo con Et20. Los orgánicos se lavaron con agua, NaHC03 ac, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar X4 (5.9g): XH-RMN (CDC13, 500MHz) 4.16 (t, 2H) , 3.0 (br s, ÍH) , 2.46 (s, 2H) , 1.40-1.69 (m, 10H) , 1.27 (t, 3H) ppm; FIA m/z 187.1 ES+. A una solución de X4 (510 mg) en MeOH se agregó NaOH acuoso ÍN. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante lh, y luego se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua, se lavó con Et20 y la capa acuosa se hizo acida con ácido cítrico acuoso ÍN y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar después de la recristalización el compuesto X5 (220mg) : 1H-RMN (CDCI3, 500MHz) 3.63 (s, ÍH) , 2.45 (s, 2H) , 1.22-1.64 (m, 10H) ppm; FIA m/z 157.2 ESY X6 X7 X8 Preparación de ácido 2- ( 1-metilciclohexil ) acético (X8) El compuesto comercialmente disponible X6 (Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, Wisconsin, USA) se convirtió al compuesto X7 de conformidad al método descrito por N. Asao et al. in Tetrahedron Lett, 2003, 44, 4265. XH-RMN (CDCI3, 500 MHz): 4.12 (q, 2H) , 2.22 (s, 2H) , 1.30-1.48 (m, 10H) , 1.25 (t, 3H) , 1.01 (s, 3H) ppm. A una solución del compuesto X7 en EtOH se agregó NaOH acuoso ÍN. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas, y luego se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua, se lavó con Et20 y la capa acuosa se hicieron ácidos con .ácido cítrico acuoso ÍN y se extrajo con CH2C12. Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto X8. XH-RMN (CDC13, 500MHz) : 11.7 (s, ÍH) , 2.26 (s, 2H) , 1.32 - 1.49 (m, 10H) , 1.05 (s, 3H) ppm.
X9 XlO Xll X12 Preparación del ácido 2- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) acético (X12) A una solución de dihidro-2H-piran-4 ( 3H) -ona (X9) (3.13 g, from Aldrich) en tolueno se agregó (carbetoximetilen) -trifenilfosforano (12.0 g, Aldrich). La solución se agitó a 110°C durante 3 dias. La solución oscura resultante se concentró in vacuo y el residuo se purificó directamente por una columna sobre gel de silice para proporcionar el compuesto XlO (4.54 g) como un liquido transparente. XH-RMN (CDC13, 500MHz): 5.66 (s, ÍH) , 4.16 (q, 2H) , 3.98 (s, 4H), 3.00 (t, 2H) , 2.38 (m, 2H) , 1.77 (m, 4H), 1.27 (t, 3H) ppm. Los compuestos Xll y X12 se obtuvieron en una manera similar como se describe por los compuestos X7 y X8. XH-RMN (CDC13, 500 MHz) : 3.64-3.73 (m, 4H), 2.35 (s, 2H), 1.65 (ddd, 2H), 1.50 (ddt, 2H), 1.17 (s, 3H) ppm .
X13 X14 X1S X16 Preparación de ácido 2- (cis-2 , 6-dimetiltetrahidro-2H- piran-4-il) acético (X16) El intermediario X13 se preparó de 2, 6-dimetil-g-pirona comercialmente disponible (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) . Una solución del g-pirona se disolvió en EtOH y se hidrogenó (2 atm. H2) con 10% Pd/C durante 2h. El catalizador se filtró subsecuentemente completamente y la solución se concentró in vacuo para proporcionar el crudo X13 el cual se purificó por cromatografia de columna para proporcionar el compuesto puro X13. XH-RMN (CDC13, 500 MHz): 3.72 (m, 2H), 2.35 (m, 2H) , 2.21 (dd, 2H) , 1.32 (d, 6H) ppm.
El compuesto X14 luego se obtuvo del compuesto X13 en una manera similar como se describe por el compuesto XlO. 1H- RMN (CDC13, 500 MHz): 5.65 (s, ÍH) , 4.15 (q, 2H) , 3.80 (dt, ÍH), 3.49 (m, 2H) , 2.17 (dt, ÍH) , 2.07 (dd, ÍH) , 1.79 (dt, ÍH), 1.28 (m, 9H) ppm. CL-EM m/z 199.126 ES+. Una solución del compuesto X14 en EtOAc luego se hidrogenó (1 atm. H2) con 10% Pd/C húmedo durante 1 hora. El catalizador se filtró subsecuentemente completamente y la solución se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto crudo X15 el cual se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. El compuesto X16 luego se preparó a partir del compuesto X15 en una manera similar como se describe por el compuesto X8. 1H-RMN (CDC13, 500 MHz) diaestereómero mayor: 3.50 (m, 2H) , 2.27 (d, 2H) , 2.07 (m, ÍH) , 1.71 (m, 2H) , 1.19 (d, 6H) 0.92 (m, 2H) ppm; diaestereómero mayor. 3.64 (m, 2H) , 2.56 (d, 2H), 2.47 (m, ÍH) , 1.49 (m, 2H) , 1.15 (d, 6H) , 0.86 (m, 2H) ppm.
X17 X18 X19 X20 Preparación de ácido 2- (1 , 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) acético X20: El compuesto X20 se preparó a partir del compuesto X17 (from Aldrich) de conformidad a los procedimientos descritos arriba por el compuesto preparado X16. Compuesto X18: XH-RMN (CDC13, 500 MHz): 5.66 (s, ÍH) , 4.15 (q, 2H), 3.98 (s, 4H) , 3.00 (m, 2H) , 2.38 (m, 2H) , 1.77 (m, 4H) , 1.27 (t, 3H) ppm. Compuesto X19: XH-RMN (CDC13, 500 MHz): 4.12 (q, 2H) , 3.93 (s, 4H), (d, 2H) , 1.83 (m, 1H) , 1.72 (m, 4H) , 1.56 (dt, 2H) , 1.33 (m, 2H) , 1.30 (m, 3H) ppm.
Compuesto X20: XH-RMN (CDC13, 500 MHz) : 3.93 (s, 4H) , 2.28 (d, 2H) , 1.73-1.86 (m, 4H) , 1.57 (dt, 2H) , 1.35 (m, 2H) ppm.
X21 X22 X23 X24 25 Preparación de ácido 2- (trans-2 , 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) acético Los compuestos X21 y X22 se prepararon de conformidad al método descrito por S. Danishefsky et al. in J. Org. Chem. 1982, 47, 1597-1598 y D. S. Reddy et al. in J. Org. Chem. 2004, 69, 1716-1719, respectivamente. El compuesto X25 se preparó a partir del compuesto X22 de conformidad al método descrito arriba por el compuesto preparado X16. Compuesto X23. XH-RMN (CDC13, 500 MHz) : 5.72 (s, ÍH) , 4.16 (q, 2H) , 4.08 (q, 2H) , 3.06 (dd, ÍH) , 2.75 (dd, ÍH) , 2.39 (dd, ÍH) , 2.05 (dd, ÍH) , 1.28 (t, 3H) , 1.19 (m, 6H) ppm. X25: ^-RMN (CDC13, 500 MHz) 4.24 (m, ÍH) , 3.78 (m, ÍH) , 2.25 (m, 3H) , 1.71 (m, ÍH) , 1.53 (m, ÍH) , 1.46 (m, ÍH) , 1.29 (d, 3H) , 1.13 (d, 3H), 0.90 (m, ÍH) ppm.
X20 X26 X27 Preparación de ácido 2- (4-hidroxi-4-metilciclohexil) acético X27: Una solución del compuesto X20 en dioxano se trató con 4N HCl en dioxano. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró in vacuo para dar el compuesto crudo X26 el cual se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. A una solución agitada del compuesto X26 en THF se agregó lentamente MeMgBr (3 N en THF). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 3 horas, se apagó con ácido cítrico acuoso ÍN y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron y los orgánicos se secaron (MgS04), se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografia sobre gel de silice para dar el compuesto X27 como una mezcla de dos diaestereómeros: isómero 1: ^-RM (CDC13, 500 MHz): 4.50 (br s), 2.27 (m, 2H) , 1.75 (m, ÍH) , 1.65 (m, 4H) , 1.39 (m, 4H) , 1.22 (s, 3H) ppm; isómero 2: ^-R N (CDC13, 500 MHz): 2.12 (m, 2H) , 1.69 (m, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H), 1.12 (s, 3H) , 1.05 (m, 2H) ppm.
Preparación de ácido 2- (2 ,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) acético A una solución del éster de metilo (500 mg; 2.69 mmol) en THF (21.5 ml), MeOH (21.5 ml) y agua (10.75 ml) se agregó LiOH (1 N; 10.75 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se hizo acida con HCl (1 N, pH = 5) . El producto se extrajo con EtOAc (dos veces, 20 mL cada uno) . La capa orgánica combinada luego se lavó con agua, salmuera y se concentró in vacuo para proporcionar 420 mg de ácido 2- (2, 2-dimetiltetrahidro-2H-?iran-4-il) acético. XH-RMN (CDC13) : d 3.76-3.67 (m, 2H) , 2.56-2.19 (m, 3H) , 1.63 (m, 2H) , 1.26-1.10 (m, 8H) . (M+l) 173. X30 X31 X32 X33 A una solución del compuesto X30 (64 g, 237 mmol) y EDC (226 g, 1.19 mol) en EtOAc (1.5 L) se agregó DMSO (400 mL), y la suspensión resultante se enfrió a 0°C. A esta mezcla se agregó una solución de ácido dicloroacético en EtOAc (1:1 v/v, 130 mL) se mantuvo la temperatura de la reacción interna de bajo de 25°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 15 minutos, se enfrió a 0°C, y se apagó con 1 N HCl (1 L) . La capa orgánica se separó, se lavó con H20 (2 x 500 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se filtró a través de un tapón de silice eluido con EtOAc/hexanos para proporcionar' 48 g (76%) del compuesto X31 como un sólido blanco. A la resina X32 (preparada de conformidad al procedimiento descrito en la WO 00/23421) (100 g, 0.88 mmol/g) se agregó una solución de X31 (48 g, 179 mmol) en THF (650 mL) , seguido por AcOH (30 mL) . La mezcla se agitó durante 16 horas, y la resina se filtró, se lavó con THF (4 veces, 400 mL cada uno) y CH2C12 (4 veces, 400 mL cada uno) y se secó in vacuo. El filtrado y lavado se combinaron y se concentraron, y el procedimiento de arriba se repitió para proporcionar la resina X33 con una carga de aproximadamente 0.4 mmol/g.
Preparación de los compuestos de aldehido El 5-cloronicotinaldehido se preparó de conformidad a los métodos descritos por D.L. Comins et al. in hetereocycles, 1987, 26 (8), pp. 2159-2164. Algunos otros aldehidos tales como 2-fluoro-5-clorobenzaldehido, 2-metoxi-3-metilbenzaldehido, 2-metoxinicotinaldehido, 2, 3-dihidrobenofuran-7-carbaldehido pueden hacerse del ácido correspondiente basado en el siguiente procedimiento: Preparación de 2 , 3-dihidrobenzofuran-7-carbaldehido El ácido 2, 3-Dihidrobenzofuran-7-carboxilico (820 mg, 5 mmol) se disolvió en THF (10 mL) . A la solución se agregó TEA (0.7 mL, 5 mmol) y metilcloroformiato (0.43 mL, 5 mmol) . La solución se agitó durante 0.5 hora. Los precipitados blancos se removieron por filtración, el filtrado se agregó a una solución de NaBH4 (437 mg, 12.5 mmol) en H20 (5 mL) . La solución resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizo con solución de HCl acuoso 2M y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró in vacuo. El alcohol crudo se disolvió en DCM. A la solución se agregó PCC (1.83 g, 7.5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter, luego las capas de éter se decantaron. La capa orgánica combinada se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El crudo se purificó 'a partir de la columna con 10% EtOAc/hexano para proporcionar 450 mg del 2, 3-dihidrobenzofuran-7-carbaldehido como un sólido ligeramente amarillo. CLAR 4.3 min.
Preparación de 4-cloropicolinaldehido Una suspensión de Mn02 (7.3 g, 84 mmol) y (4-cloro-pirindin-2-il) Metanol (1 g, 7 mmol) en CHC13 se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se filtró a través de una capa de celite® y se concentró in -vacuo para proporcionar 520 mg del 4-cloropicolinaldehido como un sólido blanco. CLAR 1.8 minutos y EM 142 como un pico M=l .
Preparación de 3-cloro-5-metoxibenzaldehido Una mezcla de alcohol de 3-cloro-5-metoxibencilo (5.0g, 28.9 mmol) y clorocromato de piridinio (20% en alúmina, 40g, 37.8 mmol) se permitió agitar durante 1.25 hr. Dietil éter (200ml) luego se agregó seguido por filtración del precipitado. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografia de gel de silice usando 40% diclorometano, 60% .éter 'de petróleo como eluyente, para dar 3.8g del 3-cloro-5-metoxibenzaldehido (78%). XH-RMN (CDC13) : 3.84 (s, 3H) 7.13 (s, ÍH), 7.28 (s, ÍH) , 7.41 (S, ÍH) , 9.89 (s, ÍH) .
Preparación de 1- (bromometil) -3-cloro-5-metilbenceno A una solución de m-cloroxileno (0.96g, 6.8mmol) en tetracloruro de carbono a reflujo se agregó N-bromosucinimida (1.4g, 7.5 mmol) seguido por peróxido de benzoilo (1.6g, 6.8 mmol) . La reacción se permitió agitar durante 20 minutos y se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografia de gel de sílice usando éter de petróleo como eluyente para dar 0.89g de 1- (bromometil) -3-cloro-5-metilbenceno (60%). NMR (CDC13) : 2.31 (s, 3H) 4.37 (s, 2H) 7.09 (s, ÍH) 7.12 (s, ÍH) 7.20 (s, ÍH) .
Preparación de 3-cloro-5-metilbenzaldehido A una solución de metal de sodio (52 mg, 2.3mmol) en etanol se agregó 2-nitropropano (0.23g, 2.4 mmoles) seguido por la adición de 3-cloro-5-metibencilbromo (0.5g, 2.3 mmol). La reacción se permitió agitar durante 3 horas y el precipitado formado se filtró completamente. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se volvió a disolver en dietiléter y se lavó con Hidróxido de sodio ÍN (dos veces), agua, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografia de gel de silice usando 10% diclorometano y 90% éter de petróleo, para dar 0.15g de 3-cloro-5-metilbenzaldehido (42%). ^-RM (CDC13) : 2.46 (s, 3H) 7.43(s, IH) 7.56 (s, IH) 7.68(s, ÍH) , 9.92 (s, ÍH) .
El 3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (1.0 gramo, 5.7 mmol) en THF (40 mL) se calentó a reflujo durante 17 horas con KOH (534 mg, 9.5 mmol, 1.7 eq) en agua (5 mL) y yodoetano (1 mL, 2.2 eq) . La reacción luego se transfirió a un embudo de separación con agua y se extrajo con cloruro de metileno (tres veces, 150 mL cada uno) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 % acuoso HCl (40 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron hasta un liquido anaranjado viscoso para proporcionar 1.13 g del 3-cloro-4-etoxi-5-flurobenzaldehido (98%). ^-RMN (500 MHz, CDC13) : 9.84 (d, J=1.9 Hz, ÍH) , 7.71 (t, J=1.6 Hz, ÍH) , 7.53 (dd, J=1.9, 10.7 Hz, ÍH) , 4.37-4.32 (m, 2H) , 1.47-1.40 (m, 3H) .
El 4-Etoxi-3, 5-dimetilbenzaldehido se preparó en una manera similar a aquella del 3-cloro-4-etoxi-5-flurobenzaldehido. XH-RMN (300 MHZ, CDC13) : 9.89 (S, ÍH) , 7.56 (s, 2H) , 3.91 (q, 7 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 6H) , 1.44 (t, J=7 Hz, 6H) .
El 4-Isopropoxi-3, 5-dimetilbenzaldehido se preparó en una manera similar a aquella del 4-Etoxi-3,5-dimetilbenzaldehido. XH-RMN (300 MHz, CDC13) : 9.88 (s, ÍH) , 7.55 (s, 2H) , 4.31 (q, J=6 Hz, 1 H) , 2.32 (s, 6H) , 1.32 (d, J=6 Hz, 6H) .
El 4- (Ciclopropilmetoxi) -3, 5-dimetilbenzaldehido se preparó en una manera similar a aquella del 4-Etoxi-3,5-dimetilbenzaldehido. XH-RMN (300 MHz, CDC13) : 9.87 (s, ÍH) , 7.55 (s, 2H) , 3.69 (d, J=7 Hz, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 1.35-1.23 (m, ÍH) , 0.67-.060 (m, 2H) , 0.35-0.30 (m, 2H) .
Preparación de ácido (S) -1- (tert-butoxicarbonil) -4-oxopirrolidina-2-carboxilico Una solución de ácido ( 2S , 4R) -1- ( tert-butoxicarbonil) -4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (1.0 eq.) en acetato de isopropilo (5 vol) se enfrió a 0°C y TEMPO (0.05 eq.) se agregó. Una solución del blanqueador (12.5 wt %, 1.2 eq., 2.6 vol) luego se agregó lentamente durante 1 hora mientras se mantiene la temperatura a 0-5°C. La mezcla se agitó y se monitoreo por CLAR para completarse, luego 10% KHS04 acuoso (2.5 vol) se agregó, se agitó durante 10 minutos, y luego la fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 5% Na2S03 acuoso (2 vol) luego salmuera (1 vol) luego se secó azeotrópicamente y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido. El sólido se trituró con acetonitrilo (1.0 vol) para remover el color residual y las impurezas. ^-RMN (400 MHz, DMSO): d 4.54 (m, ÍH) , 3.82 (m, ÍH), 3.67 (m, ÍH); 3.15 (m, ÍH); « 2.50 (m, ÍH, coincidencias con DMSO); 1.42 y 1.39 (2 s retameros , 9H) .
Preparación de ácido (S) -1- (tert-butoxicarbonil) -4-metilenpirrolidina-2-carboxilico A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (2.2 eq.) en tetrahidrofurano de 2-metilo (3 vol) se agregó rápidamente tert-butóxido de potasio sólido (2.3 eq. ) manteniendo la temperatura alrededor de 0°C. La temperatura se mantuvo a +20°C durante 2 horas (una suspensión mantenida) y se volvió a enfriar a 0°C. Se mantuvo la temperatura de bajo de 6°C, ácido (S) -1- (tert-butoxicarbonil) -4-oxopirrolidina-2-carboxilico (1 eq.) se agregó durante 40 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h y luego se enfrió a 0°C. La reacción se apagó con NaHC03 saturado (5 vol) y agua (2 vol) y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se extrajo con NaHC03/agua saturado (1.8 vol/1.8 vol) y las capas acuosas combinadas se filtraron a través de Celite®. La capa acuosa se hizo acida con 6 N HCl (2.6 vol) a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con acetato de isopropilo (16 vol, luego 8 vol) . La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se removió. El producto crudo se disolvió en acetato de isopropilo (10 vol) y se extrajo con 0.5 M NaOH (10 vol, luego 1 vol) . Las capas acuosas combinadas se hicieron acidas a temperatura ambiente con 6 N HCl hasta pH = 3, y se extrajeron dos veces con acetato de etilo (10 vol, luego 8 vol) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , el solvente se removió y el producto crudo se recristalizó a partir de ciciohexano (5 vol) para proporcionar el compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): d 12.9, (amplio, ÍH) ; 5.00 (m, 2H) ; 4.24 (dt, J=1.9 H, J=7.3 Hz, ÍH) , 3.91 (m, 2H) ; 2.98 (m, ÍH) ; » 2.50 (m, ÍH, coincidencias con DMSO); 1.41 y 1.36 (2 s rotámeros, 9H) .
Preparación de 3- (3-clorofenil) -l-oxa-2 , 7-diazaspiro [4.4] non-2-en-8-carboxilato de (5S, 8S) -tert-butilo.
Una solución de cloruro de 3-cloro-N-hidroxibenzimidoilo (175 g, 0.919 moles) en EtOAc (2.1 L) se agregó a una solución de 4-metilenepirrolidina-l , 2-dicarboxilato de ( S ) -di-tert-butilo (200 g, 0.707 moles) en EtOAc (2.0 L) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió de bajo de 10°C en un baño de hielo, luego trietilamina (128 mL, 0.919 moles) se agregó lentamente. La mezcla resultante se agitó durante la noche luego se apagó con agua (3 L) . La fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 1.0 L) , se secó sobre MgS04, y el solvente se removió para proporcionar una mezcla de las espiroisoxazolina sin y anti como un aceite . La mezcla de los isómeros se disolvió en THF (0.72 L) y se enfrió a 20 °C . El ácido Metanosulfónico (150 mL) se agregó lentamente mantenido a 20 hasta 30°C. La mezcla se agitó a 25°C y se apagó después de 7 horas por agregar cuidadosamente una solución K2C03 (300 g) en agua (1 L) . La fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (1 L) . Las fases orgánicas se combinaron y aproximadamente la mitad del solvente se removió bajo vacío. La solución se lavó con una mezcla 1:1 de salmuera saturada (250 mL) y agua (250 mL) . La fase acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (200 mL) y las fases orgánicas combinadas luego se secaron sobre K2C03 y se filtraron para proporcionar una solución homogénea. El volumen de la solución se hizo hasta 3 L por agregar acetato de isopropilo y luego una solución de ácido oxálico (20 g) en acetato de isopropilo (400 mL) se agregó lentamente. El sólido se aisló por filtración y se secó en un horno al vacio. El sólido se suspendió en acetato de isopropilo (1.5 L) y agua (1.0 L) luego K2C03 se agregó lentamente hasta que los sólidos se disolvieron completamente. La capa orgánica se aisló, se secó sobre K2C03, se filtró luego una solución de ácido oxálico (12.5 g) en acetato de isopropilo (250 mL) se agregó lentamente. El sólido se aisló por filtración y se secó en un horno al vacio para dar las espiroisoxazolinas como una mezcla anti: sin 98:2 de los diaestereómeros. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.67-7.48 (m, 4H) , 4.08 (dd, J=7.9, 8.9 Hz, ÍH) , 3.55 (s, 2H) , 3.27 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 2.46 (dd, J=7.8, 13.8 Hz, ÍH), 2.19 (dd, J=9.1, 13.8 Hz, ÍH) , 1.46 (d, J=7.5 Hz, 9H) .
X36 X37 El compuesto X36 (l.Og, 1.0 eq) se agitó en 20 mL de benceno con benzoilnitrometano (583 mg, 1.0 eq.) y trietilamina catalítica. Isocianato de fenilo (880uL) se agregó lentamente y se agitó durante 40 horas. El precipitado de color oscuro se filtró completamente y al filtrado se agregó 2mL agua y la mezcla se agitó durante 2 horas. Los orgánicos se separaron y se concentraron, se purificaron por cromatografía de gel de sílice (10-90% acetato de etilo/gradiente hexanos) para dar 350mg del Compuesto X37 (25%). (M+H=431.2.) XH-RMN (500 MHz3 CDC13) : 8.19 J d , 2H) , 7.61 (t, IH)3 7.56-7.46 (m, 2H) 3 4.45-4.36 (m, IH)3 3.99- 3.88 (m, IH)3 3.61 (d, ÍH), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.77 (m, ÍH) , 2.17-2.12 (m, ÍH) , 1.49 (s, 9H) 1.46 (s, 9H) .
El compuesto X37 (1.35 g. 1.0 eq.) se agitó en 20 mL 1/1 TFA/DCM durante 2 horas. La mezcla se concentró y a esto se agregó 20mL acetona, 20mL solución de bicarbonato de sodio saturado, y FMOC-C1 (1.22 g, 1.5 eq.). La mezcla se agitó durante 3 horas y se diluyó con acetato de etilo y una solución de HCl 2N hasta que el acuoso se hizo ácido. La mezcla se agitó, el acuoso se extrajo con acetato de etilo, los orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografia de gel de sílice (100% DCM- 10%MeOH/ gradiente DCM) para dar el compuesto X38. (M+H=497.1) .
A una solución de 2, 3-dihidrobenzofuran 5-carboxaldehído (Ig, 6.75 mmol) en etanol (5 mL) se agregó a una solución 2.4 M de NH2OH (3.3 mL, 8.1 mmol) y luego 1.2 M de Na2C03 (3.3 mL, 4.05 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente (CLAR mostró que no se dejo material de partida) . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo vacio. Esto proporciono 1.0 g del producto como un sólido blanco.
A una solución de aldoxima (426 mg , 2.6 mmol) en DMF (5 mL) se agregó NCS (697 mg, 5.2 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la solución se agregó 4-met ilenepirrolidina-1 , 2-dicarboxilato de (S)-di-tert-butilo, compuesto 1 (600 mg, 2.1 mmol) y luego una solución de TEA (0.37 mL, 2.6 mmol) en DMF (2 mL) se agregó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente y luego se calentó a 50-60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL ) y se lavó con H20, salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo. Los productos crudos se purificaron a partir de la cromatografía de columna instantánea eluida con 30% EtOAc/Hexano, para proporcionar S (500-600 mg) (Rf = 0.3) y R isómero (150 mg) (Rf= 0.2) . ES-EM 479 como pico M+l .
B. SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS EJEMPLARES DE LA FORMULA I Ciertos compuestos ejemplares de la fórmula I pueden prepararse por el método 1 como se ilustra a continuación .
MÉTODO 1 : AS If Aß A9 A10 Con referencia al Método 1, el compuesto de exometileno Al se deprotege al A2 , el cual se convirtió al derivado de Fmoc correspondiente A3. La reacción del aminoalcohol enlazado a la resina A4 con A3 en la presencia de un reactivo de acoplamiento proporciona la resina enlazad al producto A5. A la adición dipolar la reacción de A5 con el óxido de nitrilo I'f, generado in situ, proporciona la espiroisoxazolina enlazado a la resina A6, la cual se desprotege para proporcionar la espiroisoxazolina enlazada a la resina A7. La reacción de A7 con un ácido carboxílico Ri en la presencia de un agente de acoplamiento proporciona A8, en donde Ri es R4C(0)-. El desdoblamiento de la espiroisoxazolina a partir de la resina proporciona el alcohol A9. La oxidación de A9 con un reactivo oxidante tal como peryodinano Dess-Martin o hipocloriro de sodio en la presencia de TEMPO proporciona el compuesto final AlO. En algunas instancias, R4 puede contener una funcionalidad de amina. Donde R4 contiene una amina protegida, la desprotección de la amina protegida para dar una amina libre, seguido por una reacción con un ácido activado, proporciona un R4 elaborado adicional. Alternativamente, una amina en R4 puede convertirse al p-ni t rofenilcarbamat o correspondiente seguido por las reacciones con una amina o alcohol para proporcionar los compuestos R4 que contiene carbamato o funcionalidad de urea.
Preparación de 1- (ciclopropilamino) -2- (6-(hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -l-oxohexan-3-ilcarbamato de alilo (M1B) . Etapa 1: 1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxohexan-3-ilcarbamato 1A A una solución de (3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida (10 g, 53.7 mmol), DIEA (28 mL, 161 mmol, 3 eq. ) en cloruro de metileno (250 mL) se agregó gota a gota a 0°C a una solución de cloroformiato de alilo (6.8 mL, 64.4 mmol, 1.2 eq.) en DCM (50 mL) . La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Agua (300 mL) luego se agregó lentamente seguido por acuoso HCl (1.0 N, 300 mL) . Las fases se separaron y los orgánicos se lavaron con NaHC03 saturado acuoso (300 mL) , salmuera (300 mL) , se secaron con MgS04, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El sólido blanco opaco resultante se recristalizó a partir de 30% hexanos en EtOAc (120 mL) para proporcionar el compuesto del titulo MÍA como un sólido blanco. El licor madre se concentró, in vacuo, y se recristalizo a partir de 50% hexanos en EtOAc para proporcionar otros 4.04 g de MÍA. El licor madre de la segunda recristalización se concentró in vacuo en Celite®, y el tapón de Celite® resultante se purificó por flash cromatografía (Isco Companion®, SÍO2, DCM hasta 70%EtOAc en DCM) para dar 1.46 g de MÍA. La cantidad total del compuesto MÍA fue 13.4 g (rendimiento 93%). (Rf ~ 0.40 en 1:1 DCM:EtOAc, Detección CAM).
Etapa 2: 1- (ciclopropilamino) -2- (6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -l-oxohexan-3-ilcarbamato de alilo enlazado a la resina (M1B) .
Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 500 ml se equipó con un agitador mecánico general y un condensador de reflujo se cargó con MÍA (9.08g, 33.6 mmol, 3 eq. ) , p-toluenosulfonato de piridinio (5.6g, 22.4 mmol, 2 eq.), DHP-resina (10.2g, 11.2 mmol, Novabiochem, Cat# 01-64-0192, carga: 1.1 mmol/g), y dicloroetano (84 mL, [0.4] I). La mezcla se agitó suavemente a 80°C durante 3 días, antes se enfrió a 50°C y se filtró. La resina se lavó con DCM (200 mL) y los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar la resina M1B, la cual se lavó adicionalmente con DCM (dos veces), DMF (tres veces), DCM-MeOH (tres veces en sucesión), Et20, y se secó bajo vacío durante la noche para proporcionar una resina café ligera. La carga de la resina M1B se determinó por el desdoblamiento de una alícuota (176mg) de la resina con 90% ac. TFA. cargado: 0.48 mmol/g.
Preparación de 2- (1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxohexan-3-ilcarbamoil) -4-metilenepirrolidina-1-carboxilato de (9H-fluoren-9-il)metilo enlazado a la resina (MÍE) Etapa 1: 3-Amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida enlazada a la resina (M1D) .
El 1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxohexan-3-ilcarbamato de alilo enlazado a la resina M1B (30 g, l.Oeq.) se hinchó con DCM. El ácido 1, 3-Dimetilbarbiturico (24.17 g, 12 eq. ) y tetraquis (trifenilfosfino) paladio (1.49 g, 0.1 eq.) se agregaron y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó con DMF y DCM para proporcionar la resina M1D.
Etapa 2: 2- (1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxohexan-3-ilcarbamoil) -4-metilenepirrolidina-l-carboxilato de (9H-Fluoren-9-il) metilo enlazado a la resina (MÍE) .
La resina M1D (1.0 g, 1.0 eq.) se agitó en DMF con ácido FMOC-4-exometilenprolina carboxílico (248 mg, 1.1 eq.), HBTU (4.8 mL de una solución 0.5 M DMF, 5.0 eq.), HOBt (2.4 mL de una solución 1.0 M DMF, 5.0 eq.), DIEA (836 uL, 10.0 eq.) durante 3 horas. La mezcla resultante se escurrió y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) para dar el compuesto del título MÍE.
Preparación del compuesto de isoxazolina Fmoc-protegida e La resina MÍE (2 g, 0.94 mmol) en THF se agitó con 3-clorobenzaldoxima (5 eq.) y blanqueador (5% NaOCl) (15 eq. ) durante 18 horas. La resina luego se filtró y se lavó con agua, DMF, y DCM para proporcionar el compuesto de la resina M1F. Una alícuota de la resina se desdobló para proporcionar una muestra para el análisis de masa CL (M+l = 671) .
Preparación de la isoxazolina protegida Fmoc enlazada al compuesto de resina (M1G) La resina M1F se agitó en 20% piperidina/DMF durante 10 minutos, se filtró, y se lavó con DMF y DCM. La resina THP enlazada a la espiroisoxazolina prolina (0.14 mmol, 0.3g) se mezcló con FMOC-L-3-benzotienil-ALA (0.56 mmol, 0.25g), HOBT (0.56 mmol, 0.075g), N, N-diisopropiletilamina (0.56 mmol, 0.072g), HBTU (0.56 mmol, 0.2lg) en DMF 2.3 mL y se agitó durante 48 horas. La resina se filtró y se lavó con DMF, diclorometano, y éter para proporcionar el compuesto de la resina M1G.
Preparación de 7- ( (S) -3- (benzo [b] tiofen-3-il) -2- (2-ciclohexilacetamido)propanoil) -3- (3-clorofenil) -N- ( (3R) -1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxohexan-3-il) -l-oxa-2 , 7- A la resina THP enlazada a la espiroisoxazolina protegida FMOC M1G se agregó 20% piperidina en DMF (3 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró, y se lavó con DMF y diclorometano. La resina se mezcló con ácido ciclohexilacético (0.56 mmol, 80mg) , HOBT (0.56 mmol, 0.075g), N, N-diisopropiletilamina (0.56 mmol, 0.072g), HBTU (0.56 mmol, 0.21 g) en DMF 2.3 mL y se agitó durante 48 hr. La resina se filtró y se lavó con DMF, diclorometano, y éter. La resina obtenida luego se mezcló con una solución de (50:45:5) ácido trifluoroacético, diclorometano, y triisopropil silano (3 mL) y se agitó durante la noche. La reacción se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró bajo vacio y se purificó por cromatografía de gel de silice usando un gradiente de 40% acetato de etilo/60% diclorometano hasta 100% acetato de etilo para producir el alcohol M1H, Ejemplo 1: Compuesto No. 336 M1H Compuesto No. 336 A una solución del hidroxiamida M1H (14 mg, 0.018 mmol) en 0.38 mL de acetato de etilo se agregó EDC (35 mg, 0.18 mmol) seguido por DMSO (0.070 mL) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y ácido dicloroacético (15 mg, 0.12 mmol) en acetato de etilo (0.15 mL) se agregó. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se permitió agitar durante 15 minutos y luego se enfrió en un baño de hielo y se apagó con 1.0 N HCl (0.21 mL) . La solución se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente bajo vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografia sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexanos (3:1) como eluyente para dar el compuesto No. 336 como un sólido blanco.
Preparación de 8- ( (3S) -1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxohexan-3-ilcarbamoil) -3-fenil-l-oxa-2 , 7-diazaspiro [4.4]non-2-en-7-carboxilato de (9H-fluoren-9-il)metilo Etapa 1: Isoxazolina substituida con fenilo Fmoc protegido enlazado a la resina (MIL) . La resina M1K (2 g, 0.94 mmol) en THF se agitó con la oxima (5eq.) y blanqueador (5% NaOCl) (15 eq.) durante 18 horas. La resina luego se filtró y se lavó con agua, DMF, y DCM para dar la ísoxazolina substituida con fenilo Fmoc protegido enlazado a la resina MIL. Una alícuota de la resina se desdobló por el análisis de masa CL (M+l = 637) .
La resina MIL (0.47 mmol) se agitó en 20% piperidina/DMF durante 10 minutos, y luego se filtró y se lavó con DMF y DCM. La resina resultante se agitó durante la noche con una solución de Fmoc-tBG-OH (480 mg 3.0 eq. ) , HOBT (2.82 mL de 0.5 M en DMF, 3.0 eq.), HBTU (2.82 mL de 0.5 M en DMF, 3.0 eq.), y DIEA (0.493 mL, 6.0 eq. ) . La resina luego se filtró y se lavó con DMF y DCM para dar el compuesto de la resina M1M, el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional .
Etapa 2 : Compuesto M1N La resina M1M (0.47 mmol) se agitó en 20% piperidina/DMF^ durante 10 minutos. La resina se filtró, se lavó con DMF y DCM. La resina resultante (140 mg, 0.065 mmol) se agitó durante la noche con benzilisocianato (176 mg 20.0 eq.), luego se filtró y se lavó con DMF y DCM. La resina se agitó con 90% TFA en agua durante 30 min. La solución resultante se concentró in vacuo para dar el compuesto M1N (0.065 mmol), (M+l) 661, el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 2: Compuesto No. 107 Compuesto No. 107 Una solución del compuesto amida M1N en DCM (3 mL) se agitó con Peryodinano Dess-Martin (54 mg, 2 eq.) y t-BuOH (54 uL) durante 1 hora, y luego tiosulfato de sodio se agregó a la mezcla. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada luego se lavó con agua, NaHC03, salmuera y se concentró in vacuo y se purificó por Gilson Prep CLAR para proporcionar el compuesto No. 107. (M+l) 659.
Ejemplo 3: Compuesto No. 283 Compuesto 283 La resina THP M1M (0.065 mmol) se agitó en 20% piperidina/DMF durante 10 minutos, y luego se filtró y se lavó con DMF y DCM. La resina resultante se agitó durante la noche con una solución de ácido 2- (piridin-3-il) acético (0.25 mmol 3.0 eq.), HOBT (0.5 mL de 0.5 M en DMF, 3.85 eq.), HBTU (0.5 mL de 0.5 M en DMF, 3.85 eq.), y DIEA (0.5 mmol, 7.69 eq.). La resina luego se filtró y se lavó con DMF y DCM y se agitó con 90% TFA en agua durante 30 minutos. La solución resultante se concentró in vacuo para dar el compuesto hidroxil amida M1P (0.065 mmol) el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. (M+l) 647. Una solución del hidroxil amida M1P (0.065 mmol) en DCM (3 mL) se agitó con Periodinano Dess-Martin (41 mg, 1.5 eq. ) y t-BuOH (41 uL) . Después de agitación durante 1 hora, tiosulfato de sodio se agregó a la mezcla de .arriba. El producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada luego se lavó con agua, NaHC0 , salmuera y se concentró in vacuo y se purificó por Gilson Prep CLAR para proporcionar el compuesto No. 283 (4 mg) . (M+l) 645.
Ejemplo 4: Compuesto No. 61 El Compuesto M1K (750 mg, 1.0 eq. ) se agitó en benceno con 1-nitropropano (315 uL, 10.0 eq.), y fenilisocianato (385 uL, 10.0 eq.). Trietilamina (5 uL) se agregó, y la mezcla resultante se agitó durante la noche, se escurrió, y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) . Este proceso se repitió para proporcionar el compuesto M1Q. (M+H=589.0). El compuesto M1Q (750 mg, 1.0 eq.) lµego se agitó en 20% piperidina/DMF durante 10 minutos. La resina se filtró y se lavó con DMF (tres veces) seguido por DCM (tres veces) . Este proceso se repitió. La resina resultante se agitó durante la noche con una solución de ácido (S) -3, 3-dimetil-2- ( ( (S) -tetrahidrofurano-3-iloxi) carbonilamino) butanoico (216 mg, 2.5 eq.), HBTU (1.76 mL de 0.5 M en DMF, 3.0 eq. ) , HOBt (0.88 mL de 1.0 M en DMF, 2.5 eq. ) , y DIEA (307 uL, 5.0 eq. ) en DMF. La resina luego se filtró y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) para dar el compuesto M1R. (M+H=593.9). El compuesto M1R (750 mg, 1.0 eq. ) se agitó en 1/1 TFA/DCM durante 3 horas. La resina se escurrió y se lavó con DCM (tres veces) . Todos los orgánicos se concentraron y DCM se agregaron seguido por Peryodinano Dess-Martin (50 mg,.3.0 eq.) . La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, 1 N Na2S203 se agregó, y se agitó nuevamente. Una mezcla racémica del Compuesto No. 61 se purificó por cromatografía de gel de sílice (10-90% acetato de etilo/hexanos gradiente) para proporcionar el compuesto No. 61 como un diaestereómero.
(M+H=591.8) ^-R N (500 MHz, CDC13) : 7.12 (d, 1H) , 6.91 (d, IH)5 5.48 (d, ÍH), 5.34 (td, ÍH) , 5.24 (s, ÍH) , 4.69 (t, ÍH) , 4.28 (d, ÍH) , 4.13 (s, 2H) , 3.93-3.82 (m, 4H) , 3.60 (d, 1 H) , 3.06 (s, 0.5H), 3.03 (s, 0.5H), 2.95 (d, ÍH) , 2.90 (d, ÍH) , 2.78 (td, ÍH), 2.51-2.47 (m, ÍH) , 2.44-2.34 (m, 3H) , 2.14-2.10 (m, ÍH) , 1.94-1.88 (m, ÍH) , 1.63-1.57 (m, ÍH) , 1.46-1.36 (m, 2H) , 1.17 (t, 3H) , 0.98 (s, 9H) , 0.95-0.83 (m, 5H) , 0.59 (dd,2 H) .
Ejemplo 5: Compuesto No. 146 M1K MIS El compuesto M1K (50 mg, 1.0 eq.) se agitó en DCM con 2-cloro-2- (hidroxiimino) acetato de (Z)-etilo (7.1 mg, 2.0 eq.) . A este mezcla se agregó lentamente TEA (6.6 uL, 2.0 eq.) en DCM y la mezcla se agitó durante 3 horas, luego se escurrió y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) . Este proceso se repitió para dar el compuesto MIS (M+H=632.4) .
MIS MIT El compuesto MIS (1.0 g, 1.0 eq.) se agitó en 20% piperidina/DMF durante 10 minutos. La resina se filtró y se lavó con DMF (tres veces) seguido por DCM (tres veces) . Este proceso se repitió. La resina resultante se agitó durante la noche con una solución de ácido (5) -3, 3- dimetil-2- ( ( (5) tetrahidrofurano-3- iloxi ) carbonilamino) butanoico (230 mg 2.0 eq.), HBTU (1.88 mL de 0.5 M en DMF, 2.0 eq.), HOBt (0.94 mL de 1.0 M en DMF, 2.0 eq.), y DIEA (327 uL, 4.0 eq.) en 2mL DMF. La resina luego se filtró y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) para dar el compuesto M1T (M+H=638.0).
M1T M1U El compuesto M1T (750 mg, 1.0 eq.) se agitó en THF con KOTMS (133 mg, 3.0 eq.) durante 3 horas. La mezcla luego se escurrió y se lavó con THF/agua (1/1), THF, DMF, y DCM (tres veces cada uno) para dar el compuesto M1U. (M+H=609.5) .
M1U M1V El compuesto MlU (250 mg, 1.0 eq. ) se agitó durante la noche con una solución de etilamina (22 mg 3.0 eq. ) , HBTU (0.54 mL de 0.5 M en DMF, 3.0 eq.), HOBt (0.27 mL de 1.0 M en DMF, 3.0 eq.), y DIEA (47 uL, 3.0 eq. ) en DMF. La resina luego se filtró y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) para dar el compuesto M1V. (M+H=637.2).
M1V Compuesto No. 146 El compuesto M1V (0.4 g, 1.0 eq. ) se agitó en 1/1 TFA/DCM durante 2 horas y luego se escurrió y se lavó con DCM (tres veces) . Las fases orgánicas se combinaron y se secaron, y a esto se agregó DCM seguido por Peryodinano Dess-Martin (97 mg, 3.0 eq. ) . La solución se agitó durante 1 hora y a esto se agregó 1 N Na2S203 y la mezcla se agitó además. La solución se purificó por cromatografía de gel de sílice (10-90% acetato de etilo/gradiente hexanos) para proporcionar 6.1 mg del Compuesto No. 146. (M+H=635.0) XH-RMN (CDC13) : 5.5-5.2 (m, 2H), 5.1-5.0 (m, ÍH) , 4.9-4.7 (m, 2H) , 4.5-4.2 (m, 3H) , 4.1 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 3H) , 3.6-3.5 (m, 2H) , 3.5-3.2 (m, 2H), 2.8-2.4 (m, 2H) , 2.1 (m, ÍH) , 2.0-1.8 (m, 3H) , 1.8-1.5 (m, 3H) , 1.5-1.3 (m, 3H) , 1.3-1.2 (m, 2H) , 1.0 (s, 9H) , 0.9 (t, 3H) , 0,8 (m, 2H) , 0.6 (m, 2H) . Los siguientes compuestos de la fórmula I también se produjeron de conformidad al método 1 y las preparaciones descritas bajo esto.
Tabla 1: Compuestos adicionales de la Fórmula producidos por el método 1.
Todos los material de partida para R3 se enlistan en la tabla 1 y todas las otras tablas en la presente están ya sea comercialmente disponibles (nitro o oxima) o se preparan fácilmente de los precursores del aldehido correspondiente. Adicionalmente, los compuestos Nos. 20, 22, 53, 81, 103, 116, 166, 187, 189, 194, 197, 200, 220, 223, 226, 245, 252, 271, 204, 307, 319, 339, 354, 360, 361, 371, 392, 393, 435, 449, 506, 514, 531, y 585 también se producen por usar el Método 1. Ciertos otros compuestos de la invención pueden prepararse como se ilustra por el método 2.
MÉTODO 2 A9 A10 Con referencia al Método 2, la espiroisoxazolina protegida Bl se desprotege al B2 el cual se volvió a convertir al derivado Fmoc B3. La reacción de B3 con la resina enlazada al aminoalcohol A4 proporciona la resina enlazada a espiroisoxazolina A6 la cual se convirtió a AlO como se describe en el Método 1.
Ejemplo 6: Compuesto No. 281 M2A M2B El compuesto M2A (5.0 g, 1.0 eq. ) se agitó en 100 mL acetonitrilo y a esta mezcla se agregó ditertbutildicarbonato (9.6 g, 2.0 eq.), dimetilaminopiridina (537 mg, 0.2 eq. ) , y trietilamina (6.13 mL, 2.0 eq. ) y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró, acetato de etilo se agregó, y la mezcla se lavó con 1.0 N HCl, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó por cromatografia de gel de silice (10-30% acetato de etilo/ gradiente hexanos) para proporcionar el compuesto M2B. (M+H=284.0) XH-RMN (CDC13) : 5.0 (m, 2H) , 4.3-4.5 (m, ÍH), 4.0-4.1 (m, 2H) , 2.9-3.0 (m, ÍH) , 2.5-2.6 (d, ÍH) , 1.5 (s, 3/9 de 18H) , 1.4 (s, 6/9 de 18H) .
M2B M2C El compuesto M2B (2.0 g, 1.0 eq. ) se agitó en 35 mL DCM con benzaldoxima (2.67 g, 2.0 eq. ) . La solución se enfrió en un baño de hielo y a esto blanqueador (5% NaOCl) (34.9 mL) se agregó lentamente. La mezcla luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM dos veces. Los orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (5-30% acetato de etilo/hexanos gradiente) proporciono el compuesto M2C. (M+H=403.1) XH-RMN (500 MHz, CDC13): 7.64-7.63 (m, 2H) , 7.41-7.40 (m, 3H) , 4.43-4.37 (t, ÍH) , 3.94-3.85 (dd, ÍH), 3.62 (t, 1H) , 3.44-3.38 (m, ÍH) , 3.29-3.24 (m, 1H) , 2.74 (m, ÍH), 2.14-2.10 (m, ÍH) , 1.49 (s, 9H) , 1.46 (s, 9H) .
M2C M2D El compuesto M2C se agitó en 1/1 TFA/DCM durante 3 horas. La mezcla se concentró. A la mezcla concentrada se agregó 17 mL DMF, 5 mL agua, carbonato de sodio (713 mg, 2.5 eq.), FMOC-OSu (951 mg, 1.05 eq. ) y se agitó 3 horas. Luego, acetato de etilo se agregó y la mezcla resultante se lavó con 1.0 N HCl seguido por salmuera. Esto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto M2D. (M+H=468.9).
M2D M1D MIL El compuesto M2D (1.26 g, 2.0 eq.) se agitó en DMF con M1D (2.5 g, 1.0 eq.), HBTU (12 mL de 0.5 M en DMF, 5.0 eq. ) , HOBt (6 mL de 1.0 M en DMF, 5.0 eq. ) , y base H?nig (2.09 mL. 10.0 eq.) durante la noche. La mezcla se escurrió y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) para proporcionar el compuesto MIL. (M+H-637.0).
MIL M1M El compuesto MIL (0.4 g, 1.0 eq.) se agitó en 20% piperidina/DMF durante 10 minutos antes se filtró y se lavó con DMF (tres veces) seguido por DCM (tres veces) . Este proceso se repitió. La resina resultante se agitó durante la noche con una solución de FMOC-tert-butilglicina (200 mg 3.0 eq.), HBTU (1.15 mL de 0.5 M en DMF, 3.0 eq.), HOBt (0.58 mL de 1.0 M en DMF, 3.0 eq.), y DIEA (167 uL, 5.0 eq.) en 2 mL DMF. La resina luego se filtró y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) para dar el compuesto M1M. (M+H=750.1).
M1M M2H El compuesto MlM (0.4 g, 1.0 eq.) se agitó en 20% piperidina/DMF durante 10 minutos y la resina se filtró y se lavó con DMF (tres veces) seguido por DCM (tres veces) . Este proceso se repitió para dar el compuesto M2H.
M2H M2I El compuesto M2H (0.4 g, 1.0 eq. ) se agitó durante la noche con una solución de FMOC-ciclohexilglicina (218 mg 3.0 eq.), HBTU (1.15 mL de 0.5 M en DMF, 3.0 eq. ) , HOBt (0.58 mL de 1.0 M en DMF, 3.0 eq.), y DIEA (167 uL, 5.0 eq. ) en 2 mL DMF. La resina luego se filtró y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) . La resina luego se trató con 20% piperidina/DMF durante 10 minutos. La resina se filtró y se lavó con DMF (tres veces) seguido por DCM (tres veces). Este proceso se repitió para dar el compuesto M2I.
M2I M2J El compuesto M2I (0.4 g, 1.0 eq. ) se agitó durante la noche con una solución de ácido pirazin carboxilico (71 mg, 3.0 eq.), HBTU (1.15 mL de 0.5 M en DMF, 3.0 eq.), HOBt (0.58 mL de 1.0 M en DMF, 3.0 eq. ) , y DIEA (167 uL, 5.0 eq. ) en 2 mL DMF. La resina luego se filtró y se lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) para dar el compuesto M2J.
M2J Compuesto Ho.281 El compuesto M2J (0.4 g, 1.0 eq.) se agitó en 1/1 TFA/DCM durante 2 horas. La resina se escurrió y se lavó con DCM (tres veces) . El resultado se concentró todos los orgánicos y se agregó DCM seguido por Peryodinano Dess Martin (97 mg, 3.0 eq. ) . Se agitó durante 1 hora y se agregó ÍN Na2S203 y se agitó. La solución se purificó por cromatografía de gel de sílice (10-90% acetato de etilo/hexanos gradiente) para proporcionar 42 mg del Compuesto No. 281. (M+H=771.0). XH-RMN (500 MHz, CDC13) : 9.38 (d, ÍH), 8.75 (d,lH), 8.56 (t, 1 H) , 8.31 (d, ÍH) , 7.64-7.62 (m, 2H) , 7.42-7.38 (m, 3H)5 7.33 (d, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 6.89 (d, ÍH) , 5.45-5.41 (m, ÍH) , 4.85 (t, ÍH) , 4.69 (d, ÍH) , 4.57-4.54 (m, ÍH) , 4.26 (d, ÍH) , 3.76 (d, ÍH) , 3.46 - 3.35 (m, 2H) , 2.82 (td, ÍH) , 2.56 (d, 2H) , 1.96-1.87 (m, 2H) , 1.76 (m, 4H) , 1.65-1.59 (m, 2H) , 1.48-1.42 (m, 2H) , 1.24 (m, 2H) , 1.09 (m, 2H) , 0.97 (s, 9H) , 0.93 (t, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H) , 0.65 (t, 2H) .
Enlistados enseguida en la Tabla 2 están los compuestos adicionales de la Fórmula I preparados por el Métodos 2.
Tabla 2 : Compuestos Adicionales de la Fórmula I Producidos por el Método 2.
Ciertos otros compuestos de la Fórmula I pueden prepararse como se ilustra por el Método 3.
MÉTODO 3 : Con referencia al Método 3, el compuesto de exometileno Fmoc enlazado a la resina A5, preparado como en el Método 1, se desprotege para dar Cl. La reacción de Cl con un ácido carboxilico Ri en la presencia de un reactivo de acoplamiento proporciona C2 en donde Ri es R4C(0)-. La reacción de C2 con el óxido de nitrilo lf lleva a A8 que se convierte a AlO como se ilustra en el Método 1.
Ejemplo 7: Compuesto No. 239 Compuesto 239 La resina M1K (0.47 mmol) se agitó en 20% piperidina/DMF por 10 minutos y luego se filtra y lava con DMF y DCM. La resina resultante se agitó nuevamente durante la noche con una solución de Cbz-tBG-OH (374 mg, 3.0 eq.), HOBT (2.82 mL de 0.5 M en DMF, 3.0 eq.), HBTU (2.82 de 0.5 M en DMF, 3.0 eq. ) , y DIEA (0.493 mL, 6.0 eq.). La resina luego se filtró y lavó con DMF y DCM para dar el compuesto de resina M3A (0.47 g) , que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. La resina Cbz M3A (0.0611 mmol) en THF se agitó con 3-bromo- fenil oxima (10 eq. ) y blanqueador (5% NaOH) (20 eq. ) por 12 horas. La resina luego se filtró y lavó con agua, DMF, DCM para dar la resina M3B. La resina M3B se agitó con TFA al 95% en agua durante 30 minutos y la solución resultante se concentró in vacuo para dar el compuesto M3C (0.031 mmol), (M+l) 740, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Una solución del compuesto M3C (0.031 mmol) en DCM (3 mL) se agitó con Peryodinano Dess-Martin (26 mg, 2 eq.) y t-BuOH (26 uL) . Después de agitar durante 1 hora, el tiosulfato de sodio se agregó a la mezcla de arriba. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada luego se lavó con agua, NaHC03, salmuera y se concentró in vacuo y purificó por CLAR Preparativa Gilson para proporcionar el Compuesto No. 239. (M+l) 738.
MÍE M3E El compuesto MÍE (10.0 g, 1.0 eq.) se agitó en 20% piperidina/DMF por 10 minutos. La resina se filtró y lavó con DMF (tres veces) seguido por DCM (tres veces) . Este proceso se repitió. La resina resultante se agitó durante la noche con una solución de ácido (S) -2, 3-dimetil-2- ( ( (S) -tetrahidrofurano-3-iloxi) carbonilamino) butanoico (3.46 g, 3.0 eq.), HBTU (28.2 mL de 0.5 M en DMF, 3.0 eq. ) , HOBt (14.1 mL de l.OM en DMF, 3.0 eq. ) , y DIEA (4.91 mL, 6.0 eq. ) en DMF. La resina luego se filtró y lavó con DMF (tres veces) y DCM (tres veces) para dar el compuesto M3E. (M+H=523.1).
M3E M3F El compuesto M3E (300 mg, 1.0 eq. ) se agitó en THF y la 2-nitro-l-feniletanona (272 mg, 10.0 eq. ) se agregó a la mezcla seguido por isocianato de fenilo (179 uL, 10.0 eq. ) y TEA catalítico (10 uL) . La mezcla resultante se agitó durante la noche, se drena, y lava con DMF, THF, y DCM (tres veces cada uno) para dar el compuesto M3F (M+H=669.8).
M3F Compuesto No. 535 El compuesto M3F (0.4 g, 1.0 eq.) se agitó en 1/1 de TFA/DCM por 2 horas. La resina se drenó y lavó con DCM (tres veces), todos los orgánicos se concentraron, y DCM se agregó seguido por Peryodinano Dess-Martin (97 mg, 3.0 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, Na S203 1 N se agregó y nuevamente, se agita. La mezcla de reacción se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente 10-90% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el Compuesto No. 535. M+H=668.1. ^-RM (500 MHz, CDC13): 8.19 (d, 2H), 7.61 (t, ÍH) , 7.47 (t, 2H) , 7.19 (d, ÍH), 6.93 (d, ÍH), 5.52 (d, ÍH) , 5.37-5.33 (m, ÍH, 5.24 (s, ÍH), 4.78 (t, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.93-3.79 (m, 4H), 3.70 (d, ÍH), 3.48-3.36 (m, 2H), 2.79 (td, ÍH), 2.68-2.63 (m, ÍH), 2.55-2.50 (m, ÍH), 2.12-2.04 (m, ÍH), 1.96-1.89 (m, ÍH), 1.66-1.59 (m, ÍH), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.94-0.81 (m, 6H), 0.63-0.57 (m, 2H).
Enlistados enseguida en la Tabla 3 están los compuestos adicionales de la Fórmula I preparados por el Método 3.
Tabla 3 : Compuestos Adicionales de la Fórmula I Producidos por el Método 3.
Ciertos otros compuestos de la Fórmula I pueden prepararse como se ilustra por el Método 4.
MÉTODO 4: Con referencia al Método 4, el derivado Fmoc A3 se prepara como se describe en el Método 1. La reacción de A3 con la imino amida enlazada a la resina DI en la presencia de un reactivo de acoplamiento proporciona la resina enlazada al compuesto D2. La imino amida enlazada a la resina DI pueden prepararse del compuesto diceto X31 por reacción con una resina de amino tal como, por ejemplo, un poliestireno aminometilado derivado, por ejemplo, X32. La desprotección de D2 proporciona D3 que reacciona con un ácido carboxílico Ri en la presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar D4 en donde Ri es RC(0)-. La reacción de D4 con el óxido de nitrilo lf proporciona D5 que en la hidrólisis de la resina proporciona AlO.
Ejemplo 9: Compuesto No. 303 M4A M4B A una suspensión de resina M4A, que tiene la misma estructura como X33, (20 g, 0.4 mmol/g, 8 mmol) en DCM (100 mL) se agregó PPh3 (21 g, 80 mmol) , ácido dimetil barbitúrico (12.5 g, 80 mmol) y Pd(PPh3)4 (920 mg, 0.8 mmol). La suspensión se agitó durante la noche, se drenó, se lavó con DMF (10 veces) y DCM (4 veces) . La N-Fmoc-4-metilenprolina (3.0 g, 8.8 mmol), HBTU (3.3 g, 8.8 mml) y HOBt (1.1 g, 8.8 mmol) y DIEA (1.6 mL, 8.8 mmol) se disolvieron en DMF (100 mL) . La solución se agregó a la resina y se agitó durante la noche. La resina luego se drenó, se lavó con DMF (10 veces), DCM (4 veces) y se secó para proporcionar la resina M4B. A la resina M4B (20g, 8 mmol) se agregó piperdina al 20% en DMF (100 mL) , se agitó durante 1 hora, y luego se lavó con DMF (10 veces) , DCM (4 veces) . A la resina se agregó una mezcla de Fmoc-tert-butilglicina (5.6 g, 16 mmol), HBTU (6.1 g, 16 mmol), HOBt (2.2 g, 16 mmol) y (iPr)2NEt (2.9 mL, 16 mmol) en DMF (100 mL) . La suspensión se agitó durante la noche, se drenó, se lavó con DMF (10 veces), DCM (4 veces) y se secó para proporcionar la resina M4C. A la resina M4C (20 g, 8 mmol) se le agregó piperidina al 20% en DMF (100 mL) , se agitó durante 1 hora, y luego se lavó con DMF (10 veces) , DCM (4 veces) . A la resina se le agregó una mezcla de ácido ciclohexilacético (1.42 g, 10 mmol), HBTU (3.8 g, 10 mmol), HOBt (1.35 g, 10 mmol) y (iPr)2NEt (1.8 mL, 10 mmol) en DMF (100 mL) . La suspensión se agitó durante la noche, se drenó, se lavó con DMF (10 veces), DCM (4 veces) y se secó para proporcionar la resina M4D.
M4E M4F Compuesto No. 303 Una solución de 3-piridinaldoxima (M4E) (122 mg, 1 mmol) en DMF (3 mL) se agregó NCS (134 mg, 1 mmol) . La mezcla se calentó hasta 50-60°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de 3-piridincloroxima (M4F) se agregó a la resina M4D (300 mg, 0.12 mmol). A la mezcla se le agregó TEA (0.14 mL, 1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50-60°C por 4 horas. La mezcla de reacción se drenó y lavó con DMF (6 veces) y DCM (6 veces) . La resina se trató con TFA al 95% por 5 horas. La mezcla se drenó, y lava con DCM. El filtrado se concentró in vacuo, se purifica de la columna 50-100% EtO Ac/Hex para proporcionar 7 mg de sólido incoloro como producto del Compuesto No. 303. CLAR 5.7-6.4 minutos; EM 651.5 y CL-EM 3.9 minutos. Enlistados enseguida en la Tabla 4 están compuestos adicionales producidos por el método 4.
Tabla 4 : Compuestos Adicionales de la Fórmula I Producidos por el Método 4.
Ciertos otros compuestos de la invención pueden prepararse como se ilustra en los Métodos 5a y 5b.
Método 5a Al El lf Bl A9 AlO Con referencia al Método 5a, el compuesto de ácido de exiometileno Al se protege para proporcionar el dicarboxilato de di-t-butilo El. La reacción de El con óxido de nitrilo de la fórmula lf proporciona el intermediario Bl que se transforma en un derivado de aminoácido E2. La reacción de E2 con un aminoalcohol E5 proporciona A9. El compuesto A9 se convierte a AlO como se describe en el Método 1.
Método 5b Bl E6 E7 E2 E5 A9 AlO Con referencia al Método 5b, el compuesto intermediario Bl se transforma en el éster de aminoácido E6. La reacción de E6 con un ácido carboxílico Ri en la presencia de un reactivo de acoplamiento proporciona E7 en donde Ri es R4C(0)-. E7 se desprotege para proporcionar E2 que se convierte a AlO como se describe en el Método 1.
Ejemplo 10: Compuesto No. 422 10A 10B El compuesto 10A (5.0g, l.Oeq.) se agitó en 100 mL de acetonitrilo y a la solución se le agregaron ditertbutildicarbonato (9.6 g, 2 eq. ) , dimetilaminopiridina (537 mg, 0.2 eq. ) , y trietilamina (6.13 mL, 2.0 eq.). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró, se agregó acetato de etilo, se lavó con HCl 1.0N, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó con cromatografia en gel de silice (gradiente 10-30% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto 10B (80%). (M+H=284.0). XH-RMN (CDC13) : 5.0 (m, 2H) , 4.3-4.5 (m, ÍH) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 2.9-3.0 (m, ÍH), 2.5-2.6 (d, 1H), 1.5(s, 3/9 de 18H) , 1.4(s, 6/9 de 18H) . 10B 10C El compuesto 10B (10.0 g, 1.0 eq. ) se agitó en 175 mL DCM con piperonaloxima (11.5 g, 2.0 eq. ) . La solución se enfrió en un baño de hielo y a esto se le agregó blanqueador (175 mL) lentamente. La mezcla luego se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se separó y su capa acuosa se extrajo con DCM dos veces. Los orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó y los diaestereómeros se separaron por cromatografia en gel de sílice (gradiente 5-30% acetato de etilo/hexanos) para' proporcionar 4.1 g de Compuesto 10C (26%). (M+H=446.9.) 1 -RMN (CDC13) : 7.25 (m, ÍH) , 7.0 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.0 (s, 2H) , 4.6-4.4 (m, ÍH) , 4.0-3.8 (m, ÍH) , 3.7-3.6 (m, ÍH) 3.4-3.3 (m, ÍH) , 3.3-3.2 (m, ÍH) , 2.8-2.7 (m, ÍH) , 2.3-2.2 (m, IH) , 1.5 (s, 9H) , 1.4 (s, 9H) . Alternativamente, el compuesto 10B se preparó por los siguientes procedimientos: Preparación: 4-metilenpirrolidin-1 , 2-dicarboxilato de (S) -di-tert-butilo.
Procedimiento 1 La trietilamina (2 eq.) se agregó a una solución de ácido (S) -1- (tert-butoxicarbonil) -4-metilenpirrolidin-2-carboxilico (1.0 eq. ) , di-tert-butildicarbonato (2.0 eq. ) , y DMAP (0.2 eq.) en acetonitrilo (10 vol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, luego se diluyó con acetato de isopropilo (25 vol) . Un lavado con agua (20 vol., dos veces) se siguió por una filtración sobre Na2S04 y el solvente se removió. El producto crudo se purificó por filtración a través de una almohadilla de gel de sílice (37 vol silice, primer mojado con heptano (80 vol) , segundo mojado con acetato de etilo al 10% en heptano (30 vol) ) . La remoción del solvente del segundo mojado dio el compuesto 10B.
Procedimiento 2 Una solución de bicarbonato de di-tert-butilo (1.1 eq. ) en MTBE (2 vol.) se agregó a una mezcla de ácido (S)-l- (tertbutoxicarbonil) -4-metilenpirrolidin-2-carboxilico (1.0 eq.) y DMAP (0.2 eq. ) en MTBE (8 vol) y t-butanol (1.75 vol.). La mezcla se agitó durante 1 hora, en cuyo punto la evolución de gas cesó. La mezcla se lavó con HCl 1 N (3 vol.), luego NaHC03 acuoso saturado (3 vol.) y luego salmuera (3 vol.). El solvente luego se remueve para proporcionar el compuesto 10B. 10C 10D El compuesto 10C (4.0 g, 1.0 eq. ) se agitó en 1/1 TFA/DCM por 3 horas y la solución se concentró. Al concentrado se le agregó lOOmL de acetona, lOOmL de solución de bicarbonato de sodio saturada, y ditertbutildicarbonato y la solución resultante se agitó durante la noche y luego se hizo acida con solución HCl 1.0 N y se extrajo con acetato de etilo (tres veces) . Los orgánicos se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4.0 g del Compuesto 10D (M+H=391.1) .
El compuesto 10D (50 mg, 1.0 eq.) agitado en 0.5 mL DMF con EDC (37 mg, 1.5 eq. ) , PS-HOBt (137 mg, 1.5 eq.) y NMM (56 uL, 4.0 eq.), y a la solución se agregó 0.5mL DCM para auxiliar en la expansión de la resina. A la mezcla se le agregó 3-amino-2-hidroxihexanamida (30 mg, 1.3 eq.) y la mezcla se agitó durante la noche, se filtró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1.0 N, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La solución se purificó por cromatografia en gel de silice (gradiente 100% DCM-5%MeOH/DCM) para proporcionar 21 mg del producto crudo, que luego se agitó en 4.0 N HCl/dioxano por 2 horas y se concentró para proporcionar el Compuesto 10E como una sal HCl (M+H=419.0) .
El compuesto 10E (21mg, l.Oeq.) se agitó en DMF con NMM (13uL, 1.4eq.) y a la solución se le agregó una solución de ácido (S) -3, 3-dimetil-2- ( ( (S) -tetrahidrofurano-3-iloxi) carbonilamino) butanoico (14 mg, 1.4 eq. ) , EDC (11 mg, 1.4 eq.), y PS-HOBt (40 mg, 1.4 eq.) en DMF, con DCM suficiente para expandir la resina. La mezcla se agitó durante la noche, se filtró, se lavó con HCl 1.0 N, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró para dar el compuesto 10F, que se usó sin purificación adicional. (M+H=646.4) . 10F Compuesto No.422 El compuesto 10F se agitó en DCM y a la solución se agregó peryodinano Dess-Martin (~3.0eq.). La solución se agitó durante 1 hora, se agregó a esto Na2S203 1.0 N, y se agitó. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente 10-90% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 9 mg de Compuesto No. 422 (M+H=644.3). 1H-RMN (CDC13) : 7.3 (m, ÍH) , 7.15 (m, 1H) , 6.95 (m, ÍH) , 6.8 (m, ÍH) , 6.75 (m, ÍH), 6.0 (s, 2H) , 5.5- 5.4 (m, 2H) , 5.4-5.3 (m, 2H) , 4.8-4.7 (m, ÍH), 4.3 (m, ÍH) , 4.2 (m, ÍH) , 4.0-3.8 (m, 3H) , 3.7 (m, ÍH), 3.4-3.2 (m, 2H) , 2.6 (m, ÍH, ) , 2.5 (m, ÍH) , 2.2-2.1 (m, ÍH) , 2.1-2.0 (m, ÍH) , 1.9 (m, ÍH) , 1.6 (m, 1H) , 1.5-1.4 (m, 2H) , 1.0-0.9 (m, 13H) .
Ejemplo 11: Compuesto No. 562 A la 2, 4-dimetoxibenzaldoxima (4.5 g, 24.8 mmol) en DMF (135 mL) se le agregó gota a gota durante 2 h a temperatura ambiente una solución de N-clorosuccinimida (6.6 g, 49.7 mmol) en DMF (135 mL) . La reacción se agitó 14 horas y el compuesto HA (5.2 g, 18.4 mmol) se agregó seguido por adición gota a gota durante 1 h de una solución de trietilamina en DMF (2.6 mL, 18.4 mmol, en 15 mL) . Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se lavó con H20 y se secó sobre MgS04. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografia en gel de sílice para proporcionar 5.8 g (63%) de compuesto 11B como un sólido color canela. ES ( + ) EM: m/e 497 (M + H)+. Al compuesto 11B (5.5 g, 11.1 mmol) en CH2C12 (30 mL) se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido color canela, que se disolvió en MeOH (60 mL) y se calentó hasta reflujo. El ácido sulfúrico concentrado (~5 mL) se agregó gota a gota y la reacción se puso a reflujo por 3 horas, después de lo cual el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 (75 mL) y se trató cuidadosamente con una solución de NaHC03 saturada hasta pH ~9. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró para proporcionar el éster amino intermediario. A la N-Boc-tert-butilglicina (3.1 g, 13.6 mmol) en CH2C12 (60 mL) se agregó EDC (2.6 g, 13.6 mmol), HOBt (1.8 g, 13.6 mmol) y trietilamina (5.5 mL, 39.5 mmol). Después de agitar 5 minutos, el amino éster anterior se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente 14 horas. La mezcla de reacción se lavó con H20, HCl 1 N, y solución NaHC03 saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar 5.6 g del compuesto 11C (87% sobre 3 etapas) como un sólido café que se usó sin purificación adicional. ES (+ ) MS: m/e 568 (M + H)+. Al compuesto 11C (600 mg, 1.1 mmol) en CH2C12 (3 mL) se agregó ácido trifluoroacético (3 mL) . La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida para dar el producto de amina deseado como la sal TFA. Al ácido ciclohexilacético (181 mg, 1.3 mmol) en CH2C12 (6 mL) se agregó EDC (243 mg, 1.3 mmol), HOBt (171 mg, 1.3 mmol) y trietilamina (516 µL, 3.7 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, la amina anterior se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente 14 horas. La mezcla de reacción se lavó con H20, HCl 1 N, y solución NaHC03 saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo, y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografia en gel de silice para proporcionar 460 mg de compuesto 11D (74% durante 2 etapas) como un sólido blanco opaco. ES (+) EM: m/e 592 (M + H) + . Al compuesto 11D (460 mg, 0.8 mmol) en una solución de THF/H20 (5 mL, 3:1 v/v) se agregó monohidrato de LiOH (82 mg, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 14 horas, se hizo acida usando HCl 1 N, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 405 mg del compuesto HE, que se usó sin purificación adicional. ES (+) EM: m/e 578 (M + H)+. Al compuesto HE (80 mg, 0.14 mmol) en CH2C12 (1 mL) se agregó EDC (38 mg, 0.2 mmol), HOBt (27 mg, 0.2 mmol) y trietilamina (68 µL, 0.5 mmol) . Después de agitación por 5 minutos, el compuesto 11F se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente 14 horas. La mezcla de reacción se lavó con H20, HCl 1 N, y solución NaHC03 saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar 95 mg de compuesto 11G (95%) como un sólido café que se usó sin purificación adicional. ES (+) EM: m/e 718 (M + H)+. Al compuesto 11G (95 mg, 0.14 mmol) en CH2C12 (1 mL) se agregó peryodinano Dess-Martin (71 mg, 0.17 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se apagó con Na2S203 1 N . La capa orgánica se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto No. 562, esto es, compuesto 11H mostrado arriba, como un sólido blanco. ES (+) EM: m/e 716 (M + H)+.
Ejemplo 12: Compuesto No. 362 12A El 4-metoxi-3, 5-dimetilbenzaldehído (1.86 g, 11.3 mmol) se disolvió en etanol (30 mL) y se agitó con clorohidrato de hidroxilamina (solución acuosa 2.4 M, 5.65 mL, 1.2 eq. ) y Na2C03 (solución 1.2 M, 5.65 mL, 0.6 eq. ) a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla luego se calentó hasta 60°C y el clorohidrato de hidroxilamina adicional y Na2C03 se agregaron. La mezcla se agitó nuevamente durante la noche a 60°C, se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografia ISCO con eluyente EtOAc/hexanos para proporcionar 1.55 g (8.56 mmol, 77 %) de 4-metoxi-3, 5-dimetilbenzaldehído oxima como un sólido blanco. M+l = 180.0.
A una solución de 4-metoxi-3, 5-dimetilbenzaldehido oxima (1.34 g, 7.48 mmol) en DMF (10 mL) se agregó N-clorosuccinimida (1.76 g, 13.2 mmol). Esta solución se agitó hasta que el material de partida se consumió como se indica por CLAR. A la solución luego se agregó una solución de 4-metilenpirrolidin-1, 2-dicarboxilato de (S) -di-tert-butilo (2.1 g, 1.0 eq.) en DMF (5 mL) . A la solución se agregó trietilamina (1.2 eq. ) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La reacción luego se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice en un ISCO Combiflash usando EtOAc/hexanos como el eluyente para proporcionar 912 mg (1.98 mmol) de compuesto 12A. M+l = 461.4. XH-RMN (500 MHz, CDC13) : 7.30 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H)3 3.98-3.79 (m, ÍH) , 3.74 (s, 3H) , 3.64-3.58 (m, ÍH) , 3.40-3.34 (m, 1H) , 3.24-3.19 (m, ÍH) , 2.72 (dd3 J = 8.7, 12.9 Hz3 ÍH) , 2.29 (s, 6H) , 2.11-2.07 (m, ÍH) , 1.54-1.45 (m, 18H) 12A 12B El compuesto 12A (910 mg, 1.98 mmol) se agitó en CH2Cl2/ácido trifluoroacético (1:1, 20 mL) hasta que la CLAR indica la desprotección completa del material de partida. El aminoácido intermediario se concentró y luego se disolvió en metanol (30 mL) y se calentó hasta reflujo con H2S0 concentrado hasta que el material de partida se consumió como se indica por CLAR. El material se concentró in vacuo, luego se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el compuesto 12B. M+l = 319.0. 12B El compuesto 12B (727 mg, 2.28 mmol) se disolvió en DMF (3 mL) con Boc-t-butilglicina (686 mg, 3.0 mmol), EDC«HC1 (659 mg, 3.43 mmol), HOBt (460 mg, 3.4 mmol), y DIEA (1.2 mL, 6.89 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se transfirió a un embudo de separación y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (dos veces, 20 mL cada uno) , NaHC03 acuosa saturada (25 mL) , agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo 12C se purificó sobre gel de silice en una ISCO Combiflash con EtOAc/Hexanos como eluyente para proporcionar 231 mg (0.435 mmol) de compuesto 12C como un aceite incoloro transparente. CLEM (M+l) = 532.45 El compuesto 12C (231 mg, 0.435 mmol) se agitó en HCl 4N en dioxano (15 mL) por 90 minutos en cuyo punto el análisis CCD no indicó material de partida presente en la mezcla de reacción. El HCl y dioxano se evaporaron para proporcionar una espuma blanca opaca. Una porción de este intermediario (0.35 mmol), EDC«HC1 (96 mg, 0.50 mmol.), HOBt (72 mg, 0.53 mmol), y ácido ciclohexanacético (78 mg, 0.55 mmol) se agitaron en DMF (3.5 mL) . A esto se le agregó DIEA (0.18 mL, 1.0 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción luego se diluyó con EtOAc y se transfirió a un embudo de separación donde las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1.0 N, NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto se purificó sobre gel de silice en una ISCO Combiflash con EtOAc/hexano como eluyente para proporcionar 219 mg (0.394 mmol) del compuesto 12D como un aceite transparente. M+l = 556.4 12D 12E El compuesto 12D (219 mg, 0.394 mmol) en THF/H20/MeOH (4:1:1, 6 mL) se agitó con LiOH«H20 (1.5 eq.) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se hizo acida con HCl 1.0 N y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró para proporcionar 207 mg (0.382 mmol) de compuesto 12E. M+l = 548.4. 12E 12F El compuesto 12E (207 mg, 0.382 mmol) se agitó con HOBt (107 mg, 0.792 mmol), EDC*HC1 (144 mg, 0.764 mmol), y clorohidrato de hidroxiamina (168 mg, 0.75 mmol) en DMF (2.0 mL) a temperatura ambiente y se trató con DIEA (0.400 mL, 2.3 mmol) . La reacción se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con ÍN HCl, NaHC03 saturado, y las capas acuosas combinadas nuevamente se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice en una ISCO combiflash con EtOAc/Hexanos como eluyente para proporcionar 227 mg (0.320 mmol) del compuesto 12F como un sólido blanco. (M+TFA) M-l = 822.6. 12F Compuesto No.362 El compuesto 12F (227 mg, 0.320 mmol) se disolvió a temperatura ambiente en CH2C12 (4 mL) y se trató con Peryodinano Dess-Martin (142 mg, 1.0 eq. ) . Después de 15 minutos, la CCD mostró la reacción se completó, y la solución de reacción se apagó por la adición de agua y se agitó vigorosamente. El CH2C12 adicional se agregó, la capa orgánica se separó y se purificó sobre gel de silice en un ISCO combiflash con EtOAc/Hexanos como eluyente para proporcionar 159 mg (0.225 mmol) del Compuesto No. 362. FIA EM (M+l) -708.42. ^-RMN (500 MHz, CDC13) : 7.30 (s, 2H) , 7.17 (d, 1H) , 6.93 (d, ÍH), 6.15 (d, ÍH) , 5.39-5.33 (m, ÍH) , 4.72 (t, ÍH) , 4.66 (d, ÍH) , 4.25 (d, ÍH) , 3.74 (s, 3H) , 3.74-3.69 (m, ÍH) , 3.42 (d, ÍH) , 3.30 (d, ÍH) , 2.81-2.75 (m, ÍH) , 2.58-2.46 (m, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 2.16-2.10 (m, ÍH) , 2.08-2.00 (m, ÍH) , 1.97-1.88 (m, ÍH) , 1.85-1.57 (m, 8 H) , 1.51-1.35 (m, 2H) , 1.33-1.22 (m, 2H) , 1.20-1.07 (m, ÍH) , 1.02-0.96' (m, 10H) , 0.92 (t, 3H), 0.88- 0.80 (m, 2H) , 0.66-0.56 (m, 2H) .
Ejemplo 13: Compuesto No. 247 13A 13B A una solución de compuesto 13A (222 mg, 0.5 mmol) se agregó TEA (0.14 mL) y t-butilisocianato (0.6 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche y luego se diluyó con EtOAc (20 mL) , se lavó con agua (10 mL) , se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó cromatografia en gel de silice para proporcionar el compuesto 13B como un sólido blanco (190 mg) . CLAR 8.48 min; CL-EM m/z 507.2 ES+. 13B 13C El compuesto 13B se disolvió en THF y la solución se trató con LiOH acuoso 1.0 N y agua. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y se concentró in vacuo. El residuo luego se diluyó con agua, se lavó con Et20 y se hizo ácido con HCl acuoso 1 N. La mezcla resultante se extrajo dos veces con CH2C12 y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto crudo 13C que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. CL-EM m/z 493.22 ES+, 491.21 ESY 13C D 13D Una solución de compuesto 13C (20.6 mg) en CH2C12 (800 µL) se trató con clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (10 mg) e hidroxibenzotriazol (7 mg ) por 1 hora. La diisopropilamina (16 µL) y 3-amino-4-ciclobutil-2-hidroxibutanamida D (10.5 mg) luego se agregaron en una porción y la solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La mezcla luego se lavó con HCl acuoso ÍN, solución 1:1 de K2C03 acuoso lN:NaHC03 acuoso ÍN, y salmuera sucesivamente.
Los orgánicos luego se secaron (MgS04), se concentró in vacuo y purificaron por cromatografía sobre sílice (0% hasta 4% MeOH en CH2C12) para proporcionar el Compuesto 13D (11.6 mg) . CL-EM m/z 647.25 ES+. 13D Compuesto No. 247 Una solución del compuesto 13D (11.6 mg) en CH2C12 (1 mL) se cargó con peryodinano Dess-Martin (8.4 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla blanca resultante luego se lavó con Na2S203 acuoso 1.0 N, las fases se separaron y los orgánicos se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo y purificaron por cromatografia sobre sílice (30% hasta 65% EtOAc en hexanos) para proporcionar 6.7 mg de Compuesto No. 247 como un sólido blanco: 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : 7.61 (s), 7.52 (d, J=6.1 Hz), 7.39 (d, J=7.8 Hz), 7.34 (t, J=7.8 Hz), 6.87 (s), 6.77 (s), 5.89 (s), 5.67 (s), 5.23-5.19 (m) , 4.83-4.79 (m) , 4.47 (s), 4.38 (d, J=11.0 Hz), 3.72 (dd, J-3.1, 11.2 Hz), 3.45 (m) , 3.30 (d) , 2.64 (m) , 2.56 (m) , 2.44-2.36 (m) , 2.08-1.98 (m) , 1.86-1.68 (m) , 1.64-1.58 (m) , 1.33-1.22 (m) , 1.05-1.00 (m, H), 0.95-0.92 (m, H) ppm. CL-EM m/z 647.25 ES+.
Ejemplo 14 : Compuesto No . 57 14A 14B Una solución de compuesto 14 A (512 mg) en dioxano se trató con HCl 4 N en dioxano. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en una pequeña cantidad de CH2C12 y se cristalizó a partir de Et0/Hexanos para dar el compuesto 14B como un sólido blanco (362 mg, 80%). CL-EM m/z 468.24 ES+. 14B 14C Una solución de ácido cicloheptan acético (83 mg, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, isc.) en CH2C12 (4 mL) se trató con clorohidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (103 mg) e hidroxibenzotriazol (72 mg) por 1 hora. La diisopropilamina (160 µL) y el intermediario 14B (179 mg) luego se agregaron en una porción y la solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La mezcla luego se lavó con HCl acuoso 1 N, solución 1:1 de K2C03 : acuoso 1 N:NaHC03 acuoso 1 N, y salmuera sucesivamente. Los orgánicos se secaron (MgS04), se concentraron in vacuo y purificaron por cromatografia sobre silice (15% hasta 60% EtOAc en hexanos) para proporcionar el Compuesto 14C (188 mg, 88%). CL-EM m/z 606.25 ES+. 14C 14D El compuesto 14C (186 mg) se disolvió en THF (3 mL) y la solución se trató con LiOH acuoso 1 N (620 µL) y agua (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. El residuo luego se diluyó con agua, se lavó con Et20 y se hizo ácido con HCl acuoso 1 N. La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto crudo 14D que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. CL-EM m/z 592.25 ES+, 590.35 ES". 14D 14F Una solución de compuesto 14D (89 mg) en CH2C12 (1 mL)/DMF (1 mL) se trató con clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (44 mg) e hidroxibenzotriazol (31 mg) por 1 hora. La diisopropilamina (70 µL) y ( 3S ) -3-amino-4-ciclopropil-2-hidroxibutanamida (35 mg) luego se agregaron en una porción y la solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La mezcla luego se lavó con HCl 1 N, solución 1:1 de K2C03 acuoso ÍN: NaHC03 acuoso ÍN, y salmuera sucesivamente. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo y purificaron por cromatografia sobre sílice (0% hasta 5% MeOH en CH2C12) para proporcionar 96 mg del compuesto 14F (87%). CL-EM m/z 732.21 ES+. 14F Compuesto No. 57 Una solución del compuesto 14F (96 mg) en CH2C12 (1.5 mL ) se cargó con peryodinano Dess-Martin (83 mg ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla blanca resultante luego se lavó con Na2S203 acuoso 1 N, las fases se separaron y los orgánicos se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo y purificaron por cromatografía sobre sílice (10% hasta 95% EtOAc en hexanos) para proporcionar el Compuesto No. 57 (44 mg ) como un sólido blanco. ^-RMN (500 MHz, CDC13) : 7.76 (s), 6.75 (br s), 6.48 (s), 6.07 (d), 5.40 (m), 4.67 (m), 4.22 (d) , 3.95 (s), 3.87 (s), 3.75 (d), 3.43 (m), 2.51 (m) , 2.10 (m) , 1.30-1.87 (m), 1.12-1.28 (m) , 0.97 (m) , 0.79 (m) , 0.15 (m), 0.03 (m) ppm. CL-EM m/z 730.35 ES+, 728.35 ESY Ejemplo 15: Compuesto No. 600 El compuesto 600 tiene la misma estructura como el compuesto 266 en la Tabla A. A una solución de ácido (R) -2-ciclohexilbut-3-inoico (430 mg, 2.4 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agregó EDC (458 mg, 2.4 mmol), HOBt (324 mg, 2.4 mmol) y trietilamina (836 µL, 6.0 mmol) . Después de agitar durante 5 minutos, el compuesto 15A (800 mg, 2.0 mmol) se agregó y la reacción se agitó 16 horas. La mezcla se lavó con H20, HCl 1 N, y solución de NaHC03 saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.23 g del compuesto crudo 15B, que se purificó por cromatografía en gel de sílice. ES (+) EM: m/e 570 (M + H)+. A una solución del compuesto 15B (220 mg, 0.4 mmol) en THF/H20 (2 mL, 3 : 1 v/v) se agregó monohidrato de LiOH (115 mg, 3 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 horas, se hizo acida usando HCl 1 N (6 mL) y se extrajo con EtOAc (tres veces, 10 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 y se concentraron para proporcionar un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. El aceite se disolvió en CH2C12 (2 mL) , luego EDC (90 mg, 0.5 mmol), HOBt (63 mg, 0.5 mmol) y trietilamina (163 µL, 1.2 mmol) se le agregaron. Después de agitar durante 5 minutos, la (3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida (87 mg, 0.5 mmol) se agregó. La reacción se agitó 12 horas, se lavó con H20, HCl 1 N, y solución de NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSC-i y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 215 mg de compuesto 15C como un aceite incoloro, que se usó sin purificación adicional. ES (+) EM: m/e 724 (M + H)+. A una solución de compuesto 15C (53 mg, 0.07 mmol) en CH2C12 (0.5 mL) se agregó Peryodinano Dess-Martin (41 mg, 0.1 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, se apagó con 1 Na2S203, y se separó. La capa orgánica se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 20 mg del Compuesto No. 600. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : 7.53 (d, J = 1.6 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.31-7.25 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 3.3 Hz, ÍH), 6.24-6.21 (m, ÍH) , 5.30-5.26 (m, ÍH) , 4.70-4.58 (m, 2H) , 4.23-4.21 (m, ÍH) , 3.64 (dd, ÍH) , 3.36-3.20 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, ÍH) , 2.57-2.35 (m) , 2.04-1.82 (m) , 1.72-1.30 (m, 10H) , 1.18-0.75 (m) , 0.55-0.40 (m) .
Ejemplo 16: Compuesto No. 602 602 El compuesto 602 tiene la misma estructura como el compuesto 212 en la Tabla A. A una solución de compuesto 15C preparada arriba (20 mg, 0.03 mmol) y pivalato de azidometilo (4 mg, 0.03 mmol, preparado de acuerdo a Syn. Lett., 2005, 18, pp. 2847- 2850) en tert-butanol/H20 (120 µL, 1:1 v/v) se agregó una solución acuosa de ascorbato de sodio (10 µL, 0.01 mmol, 1.0 M) seguido por una solución acuosa de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (5 µL, 0.001 mmol, 0.3 M) . La mezcla de reacción se agitó 12 horas a temperatura ambiente, se diluyó con H20, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de amonio al 5% seguido por salmuera, y se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 25 mg del compuesto crudo 16B, que se usó sin purificación adicional. ES ( + ) EM : m/e 881 (M + H)+. A una solución de compuesto 16B en MeOH (120 µL) se le agregó NaOH acuoso (120 µL, 1 M) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se trató con HCl 1 M (120 µL) seguido por H20 (120 µL) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (tres veces, 200 µL cada uno) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 100 µL. A esta solución se le agregó Peryodinano Dess-Martin (17 mg, 0.04 mmol) y la reacción se agitó 30 minutos. La mezcla se apagó con Na2S203 1 M (150 µL), y la capa orgánica se separó y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3 mg del Compuesto No. 602. ES (+) EM: m/e 765 (M + H)+. Enlistados enseguida en la Tabla 5 están los compuestos adicionales de la Fórmula I preparados por los Métodos 5a y 5b.
Tabla 5: Compuestos Adicionales de la Fórmula I Producidos por los Métodos 5a y 5b.
Ciertos otros compuestos de la Fórmula I pueden prepararse por el Método 6 como se ilustra enseguida . MÉTODO 6 : E3 E4 E5 E6 E7 ' Con referencia al Método 6, el intermediario Al se convierte al éster de Boc-metilo Fl . La remoción del grupo Boc de Fl proporciona el éster de amina F2 que se hace reaccionar con un ácido carboxilico Ri en la presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar F3 en donde Ri es R4C(0)-. F3 reacciona con un óxido de nitrilo lf para proporcionar el ácido espiroisoxazolina E4 después de la hidrólisis del correspondiente éster de metilo E3. La conversión de E4 a E7 se realiza como se describe en el Método 5a.
Ejemplo 17: Compuesto No. 267 El 4-hidroxi-3, 5-dimetilbenzaldehído (2.5 g, 16.6 mmol) en THF (100 mL) se trató con KOH (1.5 eq. de solución ac. 1 N, 25 mL) y 2-yodopropano (2.0 eq. ) y se calentó a reflujo por 5 dias. La reacción luego se enfrió, se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con MTBE, se lavó con H20, NaOH 1 N (dos veces), HCl 0.5 N (ac), salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice en una ISCO combiflash para proporcionar 1.99 g (10.34 mmol) de 4-isopropoxi-3, 5-dimetilbenzaldehido como un líquido incoloro. H1 RMN (300 MHz, CDC13) 9.89 (s, ÍH) , 7.55 (s, 2H) , 4.41-4.26 (m, ÍH) , 2.32 (s, 6H) , 1.32 (d, J - 6 Hz, 6H) .
El 4- (isopropoxi) -3, 5-dimetilbenzaldehido (1.98 g, 10.3 mmol) en EtOH (60 mL) se calentó hasta 60°C con clorohidrato de hidroxilamina (solución ac. 2.4 M, 5.2 mL, 1.2 eq.) y Na2C03 (solución 1.2 M, 5.2 mL, 0.6 eq.) a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con EtOAc; la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar 710 mg (3.24 mmol) de 4- ( isopropoxi ) -3 , 5-dimetilbenzaldehido oxima como un aceite amarillo ligero. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : 8.10 (s, ÍH) , 7.23 (s, 2H) , 4.29-4.18 (m, ÍH) , 2.29 (s, 6H) , 1.29 (d, 6H) . 17A La 4- (isopropoxi) -3, 5-dimetilbenzaldehído oxima (166 mg, 0.801 mmol) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente se agitó durante la noche con NCS (130 mg, 0.974 mmol) . A esta reacción se le agregó el éster de metilo (257 mg, 0.679 mmol) en DMF (1.5 mL) y trietilamina (1.2 eq.). Esto se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción luego se diluyó con EtOAc/Hexanos (4:1) y se lavó con HCl ÍN (ac.) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc/Hexanos (4:1). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron. El compuesto se purificó sobre gel de sílice en una ISCO Combiflash con EtOAc/Hexanos como eluyente para proporcionar 173 mg (0.296 mmol) del compuesto 17A como un sólido blanco. CLEM (M + 1) = 584.3 17A 17B El compuesto 17A (173 mg, 0.30 mmol) se agitó con LiOH»H20 (1.1 eq.) en THF/MeOH/H20 (4:1:1, 3 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se hizo acida con HCl ÍN (ac) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc, Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar 171 mg (0.30 mmol) de compuesto 17B como un sólido blanco. FIA EM (M+l) = 570.3. 17B 17C El ácido carboxilico 17B (83 mg, 0.146 mmol), EDC«HC1 (37 mg, 1.3 eq.), HOBt (26 mg, 1.3 eq. ) , clorohidrato de (3S)-3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida (64 mg, 2.0 eq. ) , y DIEA (0.100 mL, 4.0 eq.) se agitaron en DMF (0.9 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N (ac) (dos veces) . La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron. El producto se purificó sobre gel de sílice en una ISCO combiflash para proporcionar 85 mg (0.115 mmol) de compuesto 17C. CLEM (M + l) = 738.3 17C Compuesto No. 267 El compuesto 17C (85 mg, 0.115 mmol) en CH2C12 (1.0 mL) se trató con peryodinano Dess-Martin (54 mg, 1.1 eq.) durante 30 minutos. La reacción se apagó con volúmenes iguales (~1 mL) de NaHC03 acuoso saturado y Na2S203 1 N (ac) . La capa orgánica se separó y se purificó directamente sobre gel de silice en una ISCO combiflash para proporcionar 77 mg (0.105 mmol) de Compuesto No. 267. FIA EM (M + l) = 736.2. XH-RMN (300 MHz, CDC13) : 7.33-7.26 (m, 2H) , 7.12 (d, ÍH) , 6.91 (d, ÍH), 6.12 (d, ÍH), 5.45-5.32 (m, ÍH) , 4.78-4.63 (m, 2H) , 4.29-4.17 (m, 2H) , 3.71 (d, ÍH) , 3.43 (d, ÍH) , 3.30 (d, ÍH) , 2.86-2.74 (m, ÍH) , 2.63-2.42 (m, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 2.19-1.85 (m, 3H), 1.84-0.82 (m, 34H) , 0.65-0.58 (m, 2H) .
Ejemplo 18: Compuesto No. 556 18A La 4-etoxibenzaldehído oxima (204 mg, 1.24 mmol), se disolvió en DMF (hasta 0.2 M) y se trató con NCS (1 eq. ) . La reacción se agitó hasta que el material de partida se consumió. La mitad del volumen de reacción se removió y se trató con NCS adicional (1.5 eq. ) y se agitó durante la noche. A esta solución luego se agregó el éster de metilo (200 mg, 0.85 eq. ) en DMF (0.3 mL) y trietilamina (0.10 mL, 1.1 eq.). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N (ac), y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron hasta un aceite oscuro. El producto se purificó sobre gel de sílice en una ISCO combiflash para proporcionar 97 mg (0.168 mmol) del compuesto 18A. CLEM (M+l) = 576.3. 18A 18B El compuesto 18A (97 mg, 0.168 mmol) se disolvió en THF/MeOH/H20 (8:1:1, 5 mL) y se trató con LiOH»H20 (1.1 eq. ) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró, se diluyó en EtOAc y metanol y se lavó con HCl ÍN (ac) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar 76 mg (0.135 mmol) de compuesto 18B. FIA EM (M-l) = 560.4 18B 18C El compuesto 18B (35 mg, 0.062 mmol), EDC»HC1 (15 mg, 1.3 eq.), HOBt (12 mg, 1.3 eq. ) , un clorohidrato de amino alcohol (55 mg, 2.0 eq. ) , y DIEA (0.044 mL, 4.0 eq. ) se agitaron en DMF (0.7 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N (aq) (dos veces) . La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron. El producto se purificó sobre gel de sílice en una ISCO combiflash para proporcionar 28 mg (0.038 mmol) de compuesto 18C. CLEM (M+l) - 730.2 18C Compuesto No. 556 El compuesto 18C (28 mg, 0.038 mmol) en CH2C12 (0.7 mL) se trató con peryodinano Dess-Martin (18 mg, 1.1 eq.) durante 30 minutos. La reacción se apagó con volúmenes iguales (~1 mL) de NaHC03 acuoso saturado y Na2S203 ÍN (ac). La capa orgánica se separó y se purificó directamente sobre gel de sílice en una ISCO Optix lOx para proporcionar 24 mg (0.033 mmol) de Compuesto No. 556. FIA EM (M+l) = 728.2. XH-RMN (300 MHz, CDC13): 7.65 (d, ÍH) , 7.48 (dd, ÍH) , 7.11 (d, ÍH) , 6.95-6.88 (m, 2H), 6.08 (d, ÍH) , 5.40-5.31 (m, 2H) , 4.78-4.63 (m, 2H) , 4.26 (d, ÍH) , 4.20-4.11 (m, 2H) , 3.71 (d, ÍH), 3.42 (d, ÍH) , 3.27 (d, ÍH) , 2.84-2.73 (m, ÍH), 2.63-2.46 (m, 2H) , 2.20-1.86 (m, 3H) , 1.62-0.85 (m, 30H), 0.66-0.58 (m, 2H) . Enlistados enseguida en la Tabla 6 están los compuestos adicionales de la Fórmula I preparados por el Método 6.
Tabla 6. Compuestos Adicionales de la Fórmula I Preparados por el Método 6.
Ciertos otros compuestos de la invención pueden prepararse por el Método 7 como se ilustra enseguida.
MÉTODO 7 : Con referencia al Método 7, el ácido Cbz hidroxi Gl se convierte al éster de metilo G2 y se desprotege para proporcionar el amino-éster G3. La reacción de G3 con el ácido espiroisoxazolina G4 en la presencia de un reactivo de acoplamiento proporciona el intermediario G5. La hidrólisis del éster de metilo de G5 proporciona el ácido hidroxi G6 que se oxida con, por ejemplo, Peryodinano Dess-Martin para proporcionar el cetoácido G7. La reacción de G7 con una amina R?3R?0NH en la presencia de un reactivo de acoplamiento proporciona el producto final G8.
Ejemplo 19: Compuesto No.275 Etapa 1: Preparación del Compuesto Q. 1.00 g de ácido 19A se disolvió en 14 mL de metanol y se calentó hasta reflujo. Dos gotas de H2S04 concentrado se agregó y la reacción se puso a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se neutralizó con 50 mL de NaHC03 (ac. sat.). La mezcla de reacción se extrajo tres veces con 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar 1.01 g del compuesto 19B como un polvo blanco. Diaestereómero mayor 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 7.40-7.31 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 4.99 (d, ÍH, J=8.7 Hz), 4.35 (s, ÍH), 4.15-4.02 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 3.05 (br s, ÍH) , 1.67-1.17 (m, 4H) , 0.91 (t, 3H, J=6.8 Hz) . Diaestereómero menor XH-RMN (300 MHz, CDC13) d: 7.40-7.31 (m, 5H) , 5.07 (s, 2H) , 4.90 (d, ÍH, J=9.8 Hz), 4.19 (s, ÍH) , 4.15-4.02 (m, ÍH) , 3.76 (s, 3H), 3.03 (br s, ÍH) , 1.67-1.17 (m, 4H) , 0.96 (t, 3H, J=7.1 Hz) . 1.00 g de 'éster de metilo protegido por CBz 19B se disolvió en 11 mL de metanol. 150 mg de Pd(OH)2 (20% de peso en carbono) se agregó, y la mezcla se mojó con 1 atm de gas de hidrógeno y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución metanólica se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla filtrada se enjuagó con metanol adicional. Durante la evaporación, un aceite amarillo ligero se recolectó y se volvió a disolver en 5 mL de DCM y se trató con 1.5 mL de solución HCl 4M en dioxano. Durante la agitación por 1 minuto, la reacción se evaporó. 0.65 g de compuesto 19C se recolectó como un polvo blanco, y se caracteriza por CLEM (M+l = 162.0). 0.80 g del ácido espiroisoxazolina del compuesto 19D se agitó con 0.33 g de HOBt, 0.81 g de HBTU, y 15 mL de DMF. A la solución agitada se agregó 807 µL de DIPEA, y se agitó durante 10 minutos. 0.33 g de la sal de clorohidrato 19C se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó 200 mL de EtOAc, y la mezcla se lavó dos veces con 100 mL de NaHC0 (ac. sat.), luego 100 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por elución a través de una columna de gel de silice (40 g columna, elución de gradiente, 40-55% EtOAc: Hexanos) para dar 1.02 g del compuesto 19E como un polvo blanco, el cual se identificó por CLEM (M+l = 661.3). 1.04 g de éster de metilo 19E se agitó en 6 mL de THF y a esta solución se agregó 3 mL de LiOH 1 M (ac) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas donde se determinó por CLAR para completarse. La reacción se trató con 6 mL de HCl 1M, y se extrajo tres veces con 15 mL de acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron para dar 1.00 g del compuesto Q como un sólido beige el cual se llevó a la siguiente etapa.
Etapa 2 : Preparación del compuesto R R A una solución del compuesto Q (0.300 g, 0.46 mmol) en CH2C12 (15 mL) se agregó 5.58 mL de una solución 0.16 M de peryodinano Dess Martin en CH2C12 gota a gota. Después se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, 10 mL de solución Na2S203 1M se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La mezcla cruda se volvió a disolver en CH2C12 y se precipitó con Hexanos y se filtró para dar 230 mg del compuesto R. CL/EM: m/z 645.7 (M+H)+ a 1.99 minutos (10-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) Etapa 3: Preparación del compuesto No. 275 R Compuesto No. 275 A una suspensión del compuesto R (20 mg, 0.0.031 mmol) en acetonitrilo anhidro se agregó piridina (10 µL, 0.124 mmol), yoduro de 2-cloro-l-metil-piridinio (15.3 mg, 0.06 mmol), HOBt (6.8 mg, 0.05 mmol), seguido por la adición de una solución 50 µL de isopropilamina (3.7 mg, 0.062 mmol) en acetonitrilo anhidro. La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente y se completa después de dos horas. La mezcla de reacción se apagó con lmL de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2C12- Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1.5 mL de CH2C12 y se purificó por CLAR de fase normal (10-99% EtOAc/Hexanos) para proporcionar el compuesto No. 275. CL/EM: m/z 6Z6.7 (M+H)+ a 2.01 minutos (10-99% CH3CN (0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA) ) Ejemplo 20: Compuesto No. 181 A una suspensión de R (20 mg, 0.031 mmol) en 1,4-dioxano anhidro se agregó piridina (7.6 µL, 0.093 mmol), luego trifluoroacetato de pentafluorofenilo (8.8 µL, 0.05 mmol) y se permitió agitar durante 1.5 horas a temperatura ambiente, durante lo cual se agregó 7-amino-4-metil-lH-quinolin-2-ona (14 mg, 0.08 mmol) . La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente y se completó después de una hora. La mezcla de reacción se apagó con ImL de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2C12. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1.5 mL de CH2C12 y se purificó por CLAR de fase normal (10-99% EtOAc/Hexanos) para proporcionar el compuesto No. 181. CLEM: m/z 801.7 (M+H)+ a 2.06 minutos (10-99% CH3CN (0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA) ) .
Ejemplo 21: Compuesto No. 605 Compuesto No. 605 Una mezcla de ácido (3S) -3- ( (5S, 8S) -3- (3-clorofenil) -7- ( (S) -2- (2-ciclohexilacetamido) -3, 3-dimetilbutanoil) -1-oxa-2, 7-diazaespiro [4.4] non-2-encarboxamido) -2-hidroxihexanoico (0.02 g, 0.03 mmol), (3, 5-dimetoxifenil) metanamina (5.68 mg, 0.033 mmol), HOBt (6.8 mg, 0.05 mmol), DIPEA (22 µL, 0.124 mmol) y CH2C12 (70 µL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla luego se agregó una solución del reactivo Mukaiyama (hexafluorofosfato de 2-cloro-l- [4- (1H, lH,2H,2H-perfluoro-9-metildecil)benzil]piridinio) en 200 µL de acetonitrilo y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 horas, 1.34 mL de peryodinado Dess-Martin 0.3 M en CH2C12 se agregó y la mezcla se agitó. Después de 2 horas, el oxidante se apagó con 1.0 mL de NaHC03 saturado, 1 mL de Na2S203 ÍN y se agitó vigorosamente. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 1.5 mL CH2C12 y se O purificó por CLAR de fase normal (10%-99% Acetato de etilo/Hexanos) para proporcionar el compuesto No. 605, (5S, 8S) -3- (3-clorofenil) -7- ( (S) -2- (2-ciclohexilacetamido) - 3, 3-dimetilbutanoil) -N- ( (S) -1- (3, 5-dimetoxibencilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -l-oxa-2, 7-diazaespiro[4.4] non-2-en-8-carboxamida . CL/EM : m/ z 794 . 7 (M+H) + a 4 . 11 minutos ( 10%-99% CH3CN ( 0 . 035% TFA) /H20 ( 0 . 05% TFA) ) . La lista de abajo en la Tabla 7 son reactivo usados para preparar compuestos adicionales de la Fórmula I por el método 7.
Tabla 7 : Reactivos usados para preparar compuestos adicionales de la Fórmula I por el método 7.
Preparación de azetidinas no comerciales enlistados en la Tabla 7 La N-Benzihidril-3-metansulfonilazetidina (104 mg) se combinó con etanol (1.0 mL) y se calentó en un vial sellado a 95°C durante la noche. La reacción se monitoreó por CCD (30% EtOAc : Hexano) . El trabajo se condujo al agregar 1 mL de solución de carbonato de potasio, y se extrajo dos veces con 0.5 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se purificaron en sílice (4g columna, elución de gradiente, 0-30% EtOAc : hexano) . Proporciona 49 mg de N-benzhidril-3-etoxiazetidina como un aceite incoloro transparente. CLEM (M+l = 268.2) . La N-Benzhidril-3-etoxiazetidina (49 mg) se disolvió en 1 mL de metanol. 22 mg de 10% Pd/C (tipo Degussa) se agregó, y la reacción se llevó a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó completamente con metanol, y se evaporó para dar un aceite amarillo (30 mg) . El aceite consiste de una mezcla de difenilmetano y la azetidina libre. La mezcla de aceite crudo se llevó a cabo en transformaciones posteriores y se usó en exceso. Las siguientes azetidinas se prepararon en una manera similar como arriba, al usar los alcoholes correspondientes.
La azetidina se preparó en el método descrito por Frigola, J. et al. in J. Med. Chem., 36 (1993), 801-810 Ciertos otros compuestos de la Fórmula I pueden prepararse por el Método 8 como se ilustra a continuación.
MÉTODO 8 H3 H4 H5 Con referencia al Método 8, el ácido espiroisoxazolina E4 reacciona con el éster amino Hl en la presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar el intermediario H2. La macrociclización de H2 resulta en el compuesto H3. La hidrólisis del éster H2 proporciona el ácido H4. La reacción del ácido H4 con a sulfonamida o sulfamida en la presencia de un reactivo de acoplamiento proporciona el producto H5.
Ejemplo 22: Compuesto No. 409 22A 22B Ácido (S) -2- (tert-butoxicarbonilamino) non-8-enoico, adquirido de RSp Amino Acid localizado en Massachusetts, (179 mg, 1.0 eq.) se agitó en DMF con HBTU (376 mg, 1.5 eq. ) , HOBt (94 mg, 1.05 eq. ) , y DIEA (345 uL, 3.0 eq. ) durante 15 minutos. Se agregó el compuesto 22 A (194 mg, 1.0 eq. ) y se agitó durante la noche. A la solución se agregó acetato de etilo. La solución se lavó con HCl ÍN (tres veces) seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en sílice (10-30% de gradiente acetato de etilo/Hexanos) para proporcionar el compuesto 22B (253 mg, 70%). (M+H=548.2). 22B 22C El compuesto 22B (253 mg, 1.0 eq. ) se agitó en THF (1 mL) y metanol (0.5 mL) . A la solución se agregó hidróxido de litio (97 mg, 5.0 eq.) en agua (0.5 mL) y se agitó durante 2 more horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl ÍN, luego salmuera, y la solución se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 22C (235mg, 95%) como un sólido blanco puro (M+H=534;2). 22C 22D El compuesto 22C (247 mg, 1.0 eq.) se agitó en 1 mL de acetonitrilo. A la solución se agregó TBTU (297 mg, 2.0 eq. ) , DIEA (241 uL, 3.0 eq. ) , luego ( IR, 2S) -metil-l-amino-2-vinilciclopropancarboxilato (86 mg, 1.2 eq.) y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl ÍN luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en sílice (10-70% de gradiente acetato de etilo/Hexanos) para proporcionar el compuesto 22D (230 mg, 76%) . (M+H=657.2) . 22D 22E El compuesto 22D (230mg, l.Oeq.) se agitó en 70mL CH2C12 con catalizador Hoveyda-Grubbs (22 mg, 0.1 eq. ) a reflujo durante 1 hora, y la solución se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en sílice (10-70% acetato de etilo/Hexanos) para proporcionar el compuesto 22E (172 mg, 77%) 22E Compuesto 137 El compuesto 22E (172 mg, 1.0 eq.) se agitó en THF (1 mL) y metanol (0.5 mL) . A la solución se agregó LiOH (46 mg, 4.0 eq. ) en 0.5mL agua y la solución se agitó durante 2 horas más. A la solución nuevamente se agregó acetato de etilo y se lavó con HCl ÍN y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto 22F (155mg, 92%) como un sólido blanco puro (M+H=617.1) . 22F Compuesto No . 409 El compuesto 22F (155 mg, 1.0 eq. ) se agitó en 1 mL de DMF con carbonildiimidazol (49 mg, 1.2 eq.) a 80°C durante 15 minutos. A la solución se agregó ciclopropansulfonamida (49 mg, 1.6 eq.) seguido por DBU (36 uL, l.Oeq.) y se agitó durante otros 10 minutos a 80°C. Luego a la solución se agregó acetato de etilo y la solución se lavó con HCl ÍN y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en sílice (100% DCM hasta 5% de gradiente metanol/DCM) para dar el Compuesto No. 409 (64 mg, 35%). (M+H=718.1.) Enlistados enseguida en la Tabla 8 están compuestos adicionales de la Fórmula I preparados por el Método 8.
Tabla 8. Compuestos adicionales de la Fórmula I preparados por el método 8 No. de compuesto Material de Material de partida para R3 partida para 1 OH 7-cloro-2, 3- dihidrobenzo [b] furan-5- carboxaldoxima Ciertos otros compuestos de la Fórmula I pueden prepararse en el Método 9 como se ilustra a continuación.
MÉTODO 9: A10 Con referencia al Método 9, la espiroisoxazolina protegida B3 (preparada por el método 2). reacciona con la resina enlazada a imino-amina DI para proporcionar el intermediario II. La desprotección de II proporciona la amina 12 que reacciona con un ácido carboxílico Ri en la presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar 13 en donde Ri rs RC(0)-. La hidrólisis de 13 proporciona el compuesto final AlO. Una persona experimentada en la técnica puede usar los ejemplos y métodos descritos en la presente, junto con metodologías sintéticas conocidas, para sintetizar los compuestos de la Fórmula I de acuerdo al método 9 ilustrado arriba . Enlistados enseguida en la Tabla CC están compuestos adicionales de la Fórmula I preparados por el método 9.
Tabla CC. Compuestos adicionales de la Fórmula I preparados por el método 9 Ciertos otros compuestos de la Fórmula I pueden prepararse en el Método 10 como se ilustra a continuación.
MÉTODO 10 : B3 M10A M10B M10C M10D Con referencia al Método 10, la espiroisoxazolina protegida B3 (por ejemplo, Ri es Fmoc) reacciona con M10A (R'A por ejemplo, puede ser metilo o inmovilizado en resina PS-Wang) para proporcionar el intermediario M10B. La hidrólisis de M10B proporciona el ácido carboxilico M10C, el cual se acopla posteriormente con la sulfonamida apropiada para proporcionar el compuesto final M10D. M10C también puede ser un compuesto final de la fórmula I . De manera similar, una persona experimentada en la técnica puede usar los ejemplos y métodos descritos en la presente, junto con metodologías sintéticas conocidas, para sintetizar los compuestos de la Fórmula I de acuerdo al método 10 ilustrado arriba. Enlistados enseguida en la Tabla DD están compuestos adicionales de la Fórmula I preparados por el método 10.
EJEMPLOS ADICIONALES Ejemplo 23: Compuesto No. 610 La oxima 23A (6.29 g, 40.4 mmol) se disolvió en DMF (63 mL) y N-clorosuccinimida (5.39 g, 40.4 mmol) se agregó en porciones a la solución agitada. Se continuó agitando durante 3 horas a temperatura ambiente cuando la conversión se determinó para ser 56% (por CLAR) . La reacción se presiona hasta completar por calentamiento suave a 70°C durante 45 minutos. El derivado de 4-Metilenprolino (8.81 g, 31.1 mmol) se agregó y se enjuaga en la solución usando DMF (5 mL) . La trietilamina (5.7 mL) se agregó cuidadosamente gota a gota durante 30 minutos. La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas durante la noche. Una alícuota se analizó por CLAR y se determinó para contener una relación 4:1 de diaestereómeros de cicloadición. El acetato de etilo (200 mL) se agregó y la fase orgánica se lavó con agua (tres veces, 200 mL cada uno) y salmuera (200 mL) . La fase orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite crudo se dividió en dos porciones y cada uno se purificó usando un ISCO combiflash equipado con una columna de silice 330 g (10-20% EtOAc: pet. éter, 72 minutos) . El producto deseado fue el isómero mayor el cual se eluyo de la columna superior del isómero menor y 9.42 g de 23B se obtuvo como un aceite anaranjado (69%) . El isómero menor también se aisló, se sometió a una recristalización de EtOAc : hexano, y se obtuvo como un polvo cristalino blanco opaco (1.53 g, 12%) .
El compuesto 23B (9.42 g) se agitó en ácido trifluoroacético (12 mL) durante 2 horas. El solvente se evaporó y se reemplaza con metanol (50 mL) . La solución se calentó hasta reflujo y H2S04 (3.0 mL) se agregó gota a gota.
La reacción se puso a reflujo durante un total de 6 horas cuando por CLAR, la conversión al metiléster se determinó para ser mayor que 95%. La reacción se enfrió y se evaporó para remover el exceso de metanol. El aceite resultante se volvió a disolver en CH2C12 (200 mL) y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado (200 mL) . La fase orgánica se colectó, y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (dos veces, 100 mL cada uno) . Los extractos orgánicos se combinaron, se evaporaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar 5.09 g del compuesto 23C como un aceite (80%) que se llevó a cabo inmediatamente en la siguiente etapa. 23C 23D El éster amino 23C (1.25 g, 4.24 mmol) se trató con LiOH«H20 (186 mg, 4.4 mmol) en THF/H20 (3:1, 10 mL) durante 45 minutos. Los solventes se removieron in vacuo para obtener un sólido. Este sólido fue mezcla espesa en acetona (20 mL) y NaHC03 saturado (ac) (20 mL) a temperatura ambiente. Se agregó Fmoc-Cl (1.12 g, 4.33 mmol) y la reacción se monitoreó por CLAR. Después de 20 minutos, los contenidos del matraz de reacción se transfirieron a un embudo de separación con CH2C12 y se hizo ácido con HCl 2N (ac). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (dos veces, 100 mL cada uno) . La emulsión resultante se filtró, y Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, y se concentraron para dar el compuesto 23D.
XX4 23F El compuesto XX4 se agitó en una solución de 20% de piperidina en DMF (20 mL) durante 60 minutos. La resina se lavó con DMF (tres veces), CH2C12 (tres veces) y se repitió. La resina resultante luego se agitó con el compuesto 23D (437 mg, 0.87 mmol), HATU (392 mg, 1.03 mmol), y DIEA (0.300 mL, i 1.72 mmol) en DMF (10 mL) durante la noche. El compuesto resultante enlazado a la resina 23F luego se lavó con DMF (tres veces), CH2C12 (tres veces) y se repitió. (M+l) = 612.26. 23F Compuesto 443 El compuesto enlazado a la resina 23F se agitó en 20% de piperidina en DMF (8 mL) durante 2 horas. La resina luego se lavó con DMF (tres veces), CH2C12 (tres veces) y se repitió. (M+ 1) = 390.1. Esta resina luego se agitó durante la noche en DMF con ácido (S) -2- (ciclopentiloxicarbonilamino) -3, 3-dimetilbutanoico (3 eq.), HOBT (3 eq. ) , HBTU (3 eq. ) , y DIEA (6 eq. ) . La resina se lavó con DMF (tres veces) y CH2C12 (tres veces) y se repitió, luego se agitó durante 100 minutos en TFA (5 mL) . La resina resultante se filtró y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 9.4 mg del compuesto Compuesto 443 como un sólido blanco. (M+l) = 615.6, 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 8.63 (s, ÍH) , 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.55-7.49 (m, 2H) , 6.90 (d, J=8.4 Hz, ÍH) , 5.77-5.69 (m, ÍH) , 5.20-5.17 (m, ÍH) , 5.06 (d, J=10.5 Hz, ÍH) , 4.93 (brs, ÍH) , 4.35 (t, J=7.7 Hz, ÍH), 4.11 (d, J=8.8 Hz, ÍH) , 4.06 (d, J=10.9 Hz, ÍH) , 3.80 (d, J=11.6 Hz, ÍH) , 3.62-3.50 (m, 2H) , 2.63-2.31 (m, 2H) , 2.18-2.13 (m, ÍH) , 2.07-2.01 (m, ÍH) , 1.87-1.51 (m, 9H) , 1.29-1.28 (m, ÍH) , 0.95-0.91 (brs, 9H) . 23G Compuesto No.190 El compuesto 23G (6.6 mg, O.Ollmmol) se agitó en DMF (0.5 mL) con CDl (2.8 mg, 0.017 mmol) durante 1 hora a 80°C.
La ciclopropil sulfonamida (3.8 mg, 0.031 mmol) y DBU (0.01 mL) se agregaron, el calor se removió y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 2.8 mg del compuesto No. 190 (0.0039 mmol). (M+l) = 718.1.
XH-RMN (500 MHz, metanol- d4) : 9.26 (s, 0.4H), 9.02 (s, 0.6H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, ÍH) , 7.61 (dd, J=1.3, 7.3 Hz, ÍH) , 7.47- 7.41 (m, 2H) , 5.81 - 5.73 (m, ÍH) , 5.33-5.30 (m, 1H) , 5.14- 5.10 (m, ÍH) , 5.03 (brs, ÍH) , 4.45- 4.41 (m, ÍH) , 4.31-4.25 (m, 2H), 3.94 (d, J=11.0 Hz, ÍH) , 3.62-3.53 (m, 2H) , 2.99- 2.92 (m, ÍH) , 2.55-2.49 (m, ÍH) , 2.29-2.23 (m, 2H) , 1.89-1.53 (m, 10H) , 1.44-1.40 (m, ÍH) , 1.32-1.24 (m, ÍH) , 1.19-1.02 (m, 2H) , 0.90 (s, 9H) .
Ejemplo 24: Compuesto No. 618 24A 24B 24C El ácido carboxílico 24A (69 mg, 0.13 mmol), HATU (50 mg, 0.13 mmol), compuesto 24B (0.13 mmol), y DIEA (0.045 mL, 0.26 mmol) se agitaron en acetonitrilo (1.5 mL) durante 2 horas. La reacción luego se diluyó en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación en gel de silice proporciona 76 mg (0.12 mmol, 91%) del compuesto 24C. CLEM (M+l) = 614.4. 24C Compuesto 144 El éster de metilo 24C (76 mg, 0.12 mmol) se disolvió en THF/H20 (5:1, 2 mL) y se agitó durante la noche con LiOH«H20 (1.5 eq.) . La reacción se hizo acida con HCl ÍN (ac) y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2/MeOH (93:7) y se eluyó a través de una almohadilla de gel de silice para proporcionar 75 mg (O.llmmol) del compuesto No. 144. CLEM (M+l 627.4) . XH-RMN (500 MHz, Metanol-d : 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 7.71 (s, ÍH), 7.60 (d, J=7.2 Hz, ÍH), 7.45-7.40 (m, 2H), 5.90-5.83 (m, ÍH), 5.23 (d, J=l .4 Hz, ÍH), 5.07 (d, J=10.3 Hz, ÍH), 4.60 (m, ÍH), 4.52-4.49 (m, ÍH), 4.27 (m, ÍH), 3.90 (m, ÍH), 3.59-3.48 (m, 2H) , 2.58 (dd, J=8.0, 12.6 Hz, ÍH), 2.37-2.32 (m, ÍH), 2.21-2.12 (m, 4H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.45-1.42 (m, ÍH) , 1.32-1.14 (m, 4H), 1.05-0.95 (m, 9H), 0.91 (m, 3H) . 24D 24E Compuesto No. 115 El ácido carboxílico 22D (18.5 mg, 0.029 mmol) se agitó con CDl (6.0 mg) en DMF (1.5 mL) a 80°C durante 10 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto 24E en DMF (0.15 mL) con DBU (4 eq.) se agregó y la reacción se calentó en un baño a 80°C durante 20 minutos. La reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa para proporcionar 7.6 mg del compuesto No. 115. CLEM (M+l=745.2), H-RMN (500 MHz, metanol-d4) : 9.30 (s, 0.5H), 8.02 (m, 0.5H), 7.71 (m, 1H) , 7.60 (dt, J=7.2, 1.3 Hz, ÍH), 7.46-7.41 (m, 2H), 5.86-5.79 (m, ÍH), 5.35-5.28 (m, ÍH) , 5.12-5.10 (m, ÍH) , 4.65 (m, ÍH) , 4.42 (dd, 3= 6.9, 10.6 Hz, ÍH), 4.28 (d, J=11.3 Hz, ÍH), 3.95 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, ÍH) , 2.35-2.31 (m, ÍH), 2.25-2.12 (m, 4H) , 1.89 (dd, J=5.4, 8.1 Hz, ÍH), 1.80-1.64 (m, 6H), 1.45-1.39 (m, ÍH), 1.33-1.15 (m, 3H), 1.04-0.97 (m, HH), 0.73- 0.57 (m, 4H) . La lista de abajo en la Tabla 9 son algunos datos físicos de compuestos ejemplares de la Fórmula I. Datos CL/EM se adquirieron usando lo siguiente: Espectrómetros de masa: PESciex API-150-EX o Waters/Micromass ZQ o Waters/Micromass Quattro II, o Waters/Micromass ZMD; bombas: Shimadzu LC-8A o Agilent 1100; Automuestreadores : Gilson 215 o Gilson 819. Los siguientes métodos se usaron: relación de flujo 3.0 mL/min, 10-99% CH3CN (0.035% TFA) /gradiente H20 (0.05% TFA), columna Phenomenex Luna 5m C18 (50 x 4.60 mm) ; relación de flujo 1.5 mL/min, 10-90% CH3CN (0.2% acido fórmico) /H20 (0.2% de ácido fórmico) en 3 minutos, columna YMC-Pack Pro-C 18 (50 x 4.6 mm) ; relación de flujo 1.0 mL/min, 10-90% CH3CN (0.2% de ácido fórmico) /H20 (0.2% ácido fórmico) en 5 minutos, columna YMC-Pro-C18 (50 x 2.0 mm) ; relación de flujo 1.5 mL/min, 10-90% CH3CN (0.1% TFA) ) /H20 (0.1 TFA) en 3 minutos,, columna YMC-Pack Pro-C18 (50 x 4.60 mm) .
Tabla 9: Datos físicos para compuestos ejemplares de la Fórmula I .
VI. ENSAYOS PARA DETECTAR Y MEDIR LAS PROPIEDADES DE INHIBICIÓN DE LOS COMPUESTOS A. Ensayo de la enzima VHC 1. Construcción y expresión del dominio de la proteasa serina del VHC NS3 Un fragmento de ADN que codifica los residuos Ala1-Ser181 de la proteasa del VHC NS3 (GenBank CAB46913) se obtuvo por PCR del plásmido de replicón de VHC Conl, I377neo/NS3-3 Ap (renombrado como pBR322-HCV-Neo en este estudio) [V. Lohmann et al., Science, 285, pp. 110-113 (1999)] y se insertó en pBEVll (S. Chamber, et al., comunicado personal) para la expresión de las proteínas del VHC con una hexa-histidina de terminal C tag en E. coli. Todos los constructos se confirmaron por secuencia. Los constructos de expresión para el dominio de la proteasa serina del VHC NS3 se transformaron en céluas BL21/DE3 pLysS E. coli (Stratagene). Las células transformadas frescamente se hicieron crecer a 37 °C en un medio BHI (Difco Laboratories) complementado con 100 µg/ml de carbenicilina y 35 µg/ml cloranfenicol a una dentidad óptica de 0.75 a 600 nm. La induccición con 1 mM de IPTG se llevó a cabo durante cuatro horas a 24 °C. La pasta celular se cosechó por centrifugación y se congeló rápido a -80°C previo a la purificación de la proteina. Todas las etapas de purificación se llevaron a cabo a 4°C. Posteriormente, 100 g de pasta celular se liso en 1.5 L de solución amortiguadora A (50 mM de HEPES (pH 8.0), 300 mM NaCl, 0.1% n-octil-ß-D-glucopiranosida, 5 mM ß-mercaptoetanol, 10% (v/v) glicerol) y se agitó durante 30 minutos. El lisado se homogenizó usando un Microfluidizador (Microfluidics, Newton, Mass.), seguido por ultra-centrifugación a 54,000 x g durante 45 minutos, eñ imidazol se agregó al sobrenadante a una concentración final de 5 mM junto con 2 mL de resina Ni-NTA pre-equilibrada con solución amortiguadora A que contiene 5 mM de imidazol. La mezcla se sacudió durante tres horas y se lavó con 20 volúmenes de columna de solución amortiguadora A más 5 mM imidazol. La proteina del VHC NS3 se lueyó en solución amortiguadora A que contiene 300 mM de imidazol. El eluido se concentró y se cargó en una columna Hi-Load 16/60 Superdex 200, pre-equilibrada con solución amortiguadora A. Las fracciones apropiadas de la proteina del VHC purificada se agruparon y almacenaron a -80° C. 2. ensayo de desdoblamiento de péptido del dominio de la proteasa del VHC NS3 Este ensayo es una modificación de que se describe por Landro, et al. (Landro JA, Raybuck SA, Luong YC, O'Malley ET, Harbeson SL, Morgenstern ICA, Rao G y Livingston DL.
Biochemistry 1997, 36, 9340-9348), y usa un substrato de péptido (NS5AB) , con base en el sitio de desdoblamiento NS5A/NS5B para el genotipo la VHC. La solución de reserva del substrato (25 mM) se preparó en DMSO que contiene DTT 0.2 M y se almacenó a -20°C. Un cofactor de péptido sintético (KK4A) se usó como un substituyente para la región de núcleo central de NS4A. Las secuencias de péptido se muestran en la siguiente tabla. La reacción se llevó a cabo en formato de placa de microtitulación de 96 pozos usando 25 ?M hasta 50 ?M del dominio de la proteasa del VHC NS3 en solución amortiguadora que contiene HEPES 50 mM pH 7.8, NaCl 100 mM, 20% de glicerol, DTT 5 mM y KK4A 25 µM. La concentración DMSO final no fue mayor que 2% de v/v. Las reacciones se apagaron por la adición de ácido trifluoroacético (TFA) para proporcionar una concentración final de 2.5%.
Secuencias de péptido usadas con el dominio de la proteasa del VHC NS3 El producto SMSY se separó del substrato y KK4A usando un método de separación de microboro. El instrumento usado fue un Agilent 1100 con un desgasificador G1322A, ya sea una bomba binaria G1312A o una bomba cuaternaria G1311A, un automostrador G1313A, una cámara de termoestablecido de columna G1316A y un detector de configuración de diodo G1315A. La columna fue un Phenomenex Júpiter, 5 µm C18, 300 A, 150x2 mm, P/O 00F-4053-B0, con una relación de flujo de 0.2 mL/min. El termoestado de columna fue a 40°C. Las fases móviles fueron grado CLAR H2O/0.1% TFA (solvente A) y grado CLAR CH3CN/0.1% TFA (solvente B) . El pico del producto SMSY se cuantificó usando los datos colectados a 210 ?M. 3. Construcción y Expresión de la proteasa NS3*4A Usando técnicas de ADN de recombinación estándar, un framgento cADN que codifica la secuencia de NS3 y NS4A, los residuos Ala?o2 hasta Cys?7n de la cepa la de subtipo VHC, que contiene una secuencia de hexa-histidina de terminal N, se clonó en el vector de transferencia baculoviral pVL1392 (Webb NR y Summers MD (1990) Expression of proteins using recombinant baculoviruses, Techniques 2:173-188). El baculovirus recombinante que contiene NS3*4A se produjo por la co-transfección de pVL1392-His-NS3*4A con virus polihedrosis nuclear de Autographa californi ca alineado (AcMNPV) ADN en células de insectos Spodoptera frugoperda (Sf9) . Las células de insectos transfectadas que contienen clones del baculovirus recombinante se aislaron posteriormente por purificación de placa. El baculovirus clonal de alta concentración se usó rutinariamente para células de insectos Sf9 infectadas por producción de proteina. En la producción, las células Sf9 se hicieron crecer a 27°C hasta que se alcanzó una densidad de 2.0-xl06 células/ml. En este punto, las células de insecto se infectaron con virus. Después de 72 horas o cuando la viabilidad celular fue entre 70-80% el cultivo se cosechó y las células estuvieron listas para purificación. 4. Purificación de protejan NS3«4A • La proteina NS3-4A (SEQ ID NO:l) se purificó como sigue. La pasta célula se descongeló en al menos cinco volúmenes de solución amortiguadora de Lysis (Na2HP0 50 mM pH 8.0, 10% de Glicerol, NaCl 300 mM, ß-mercaptoetanol 5 mM, PMSF 0.2 mM, 2.5 µg/ml Leupeptina, 1.0 µg/ml E64, 2.0 µg/ml Pepestatina) por gramo de pasta celular. La pasta celular luego se homogenizó en hielo usando un homogenizador Dounce. Las células a continuación se rompieron mecánicamente al pasar una vez a través de un microfluidizador (Microfluidics Corporation, Newton, MA) , y el lisado celular se recolectó en hielo. Los lisados se centrifugaron a 100,000 x g durante 30 minutos a 4°C y los sobrenadantes se decantaron. Opcionalmente, los peletizados se volvieron a suspender en solución amortiguadora de lavado (solución amortiguadora de lisis + 0.1% ß-octil glucoporanosida) , se homogeniza usando un homogenizador Dounce y se centrifuga a 100,000 x g durante 30 minutos a 4°C. El NS 3«4A insoluble se extrajo de los peletizados al volver a suspender en solución amortiguadora de extracción (solución amortiguadora de lisis + 0.5% lauril maltosido) usando 2.5 ml/g pasta celular. La mezcla se homogenizó usando un homogenizador Dounce y se mezcló a 4°C por tres horas o más. La mezcla se centrifugó a 100,000 x g durante 30 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se decantaron y agruparon. La proteina NS3«4A se purificó además usando cromatografia de afinidad en metal niquel-NTA. El imizadol de una solución de reserva 2 M, solución pH 8.0, se agregó a los sobrenadantes agrupados de manera que la concentración final de imidazol fue 10 mM. Los sobrenadantes se incubaron en lotes durante la noche a 4°C con resina de afinidad Niquel-NTA que se ha equilibrado previamente con solución amortiguadora de lisis + imidazol 10 mM. Se usó 1 ml de resina por 5 µg de NS3*4A esperado. La resina a continuación se asentó por gravedad o por centrifugación a 500 x g durante cinco minutos. La resina se vació a continuación en una columna de flujo de gravedad y se lavó con 10 o más volúmenes de columna de solución amortiguadora de lavado de niquel (solución amortiguadora de lisis + lauril matosida 0.1% + imidazol 10 mM) . La columna se eluyó a continuación con tres hasta cuatro volúmenes de columna de solución amortiguadora de elución de niquel (solución amortiguadora de lavado de niquel + imidazol 300 mM) . Las fracciones de elución se colectaron en hielo y se evalúan usando SDS-PAGE. Para prevenir la proteólisis de NS3-4A, 100 µM de inhibidor de proteasa DFP se agregó a las muestras de gel antes de agregar la solución amortiguadora de muestra SDS y hervir. Las fracciones pico se agruparon y la concentración de proteina se determinó al medir la absorbancia a 280?m y al dividir por el coeficiente de extinción (e) , que para NS3»4A es 1.01. La NS3»4A se purificó además usando cromatografia de filtración en gel. Una columna Superdex 200 26/60 se equilibró con solución amortiguadora Superdex (HEPES 20 mM pH 8.0, glicerol al 10%, NaCl 300 mM, ß-mercaptoetanol. 10 mM, lauril maltosida 0.05%) a una relación de 3 ml/min. La NS3»4A purificada en niquel se concentró en un Centriprep 30 hasta más de 2 mg/ml, si es necesario, y se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.2 µm y se cargó hasta 10 ml en la columna Superdex 200. Después de 0.3 volúmenes de columna pasados, se colectaron fracciones de 4-5 ml . Las fracciones se evaluaron por SDS-PAGE. La proteina NS3«4A se eluye en dos picos. El pico 1 contiene NS3*4A agregada y el pico 2 contiene proteina activa. Las fracciones del pico 2 se agruparon, se colocaron en alícuota y se congelaron a -70°C.
Análisis de la proteina NS3«4A.
. Ensayo de Desdoblamiento de Péptido NS3 de VHC Este ensayo sigue el desdoblamiento de un susbtrato péptido por la proteina viral de hepatitis C de longitud completa NS3*4A. Uno de los tres substratos péptidos se basa en el sitio de desdoblamiento NS5A/NS5B para el genotipo del VHC Ia se usa para medir la actividad de la enzima. Todas las soluciones de reserva del substrato (25 mM) se prepararon en DMSO que contiene DTT 0.2M y se almacena a -20°C. El cofactor de péptido sintético (péptido NS4A) se usó para complementar NS4A. Las secuencias de péptido se muestran enseguida. La reacción de hidrólisis se realizó en un forma de placa microtitulada de 96 pozos usando 100 ?M hasta 125 ?M NS3*4A VHC en solución amortiguadora que contiene HEPES 50 mM pH 7.8, NaCl 100 mM, glicerol al 20%, DTT 5 mM y 25 µM péptido NS4A. La concentración de DMSO final no fue mayor al 2% v/v. Las reacciones que usan NS5AB o NS5AB-EDANS como substrato se apagaron por la adición de ácido trifluoroacético al 10% (TFA) para proporcionar una cocnentración TFA final de 2.5%. Las reacciones que usan FITC-NS5AB-1 como el substrato se apagaron por la adición de ácido fórmico 0.4M para proporcionar una concentración final de ácido 0.08M? La actividad enzimática se evaluó por separación del substrato y productos por CLAR de fase inversa. El instrumento usado fue un Agilent 1100 con un desgasificador G1322A, una bomba ya sea binaria G1312A o cuaternaria G1311A, un automuestreador G1313A, una cámara termoestablecida de columna G1316A, un detector de fluorescencia G1321A y un detector de configuración de diodo G1315A. El termoestablecimiento de columna fue a 40 °C. Para el substrato NS5AB la columna fue Phenomenex Júpiter, 5 µm C18, 300 Á, 150x2 mm, P/O 00F-4053-B0, con una relación de flujo 0.2 mL/min usando CLAR grado H2O/0.1% TFA (solvente A) y CLAR grado CH3CN/0.1% TFA (solvente B) como fases móviles. El poco de producto de terminal C (NH2-SMSY-COOH) se cuantificó usando los datos de absorbancia colectados a 210 ?m. Para el substrato NS5AB-EDANS la columna fue Phenomenex Aqua, 5 µm C18, 125 A, 50x4.6 mm, P/O 00B-4299-E0, con una relación de flujo de 1.0 mL/min usando CLAR grado H2O/0.1 % TFA (solvente A) y CLAR grado CH3CN/0.1% TFA (solvente B) como fases móviles. El pico de producto de terminal C (NH2-SMSYT-Asp (ED ANS) -KKK-COOH) se cuantificó usando los datos de fluorescencia colectados a 350 ?m excitación/490 ?m emisión. Para el substrato FITC-NS5AB-1 la columna fue Phenomenex Prodigy, 5 µm ODS (2), 125 Á, 50x4.6 mm, P/O 00B-3300-E0, con una relación de flujo de 1.0 mL/min usando fosfato de sodio 10 mM pH 7.0 en CLAR grado H20 (solvente A) y 65% CLAR grado CH3CN/35% fosfato de sodio 10 mM pH 7.0 en CLAR grado H20 (solvente B) como fases móviles. El pico de producto de terminal N (FITC- Ahx-EDVV- (alfa) Abu-C-COOH) se cuantificó usando los datos de fluorescencia colectados a 440 nm excitación/520 nm emisión. Alternativamente, la relación de producto de terminal N a substrato FITC-NS 5AB-1 sin reaccionar se determinó usando a calibrador LabChip 3000 con detección a 488 nm excitación/530 nm emisión, usando una solución amortiguadora económica de Tris 100 mM pH 7.0, EDTA 10 mM, 0.01% (v/v) Brij-35, y 0.1% (v/v) CR-3.
Secuencias de péptido usadas con NS3 VHC. 6. Determinación de Km y Vmax Para determinar los parámetros cinéticos Km y Vmax, el dominio de proteasa NS3 VHC o NS3«4A VHC se hizo reaccionar con substrato péptido bajo las condiciones de ensayo descritas arriba. La concentración de substrato péptido varió entre 3 µM y 200 µM, con menos del 20 por ciento de conversión en todas las concentraciones de substrato. la relación del área pico de producto (como se determina por CLAR de fase inversa) al tiempo de reacción proporciona una relación de hidrólisis catalizada por la enzima. Estos puntos de datos de relación contra concentración del substrato se ajustaron a la ecuación Michaelis-Menten usando la regresión no lineal. El valor de kcat se determinó de Vmax usando la concentración de proteasa nominal y un péptido de substrato completamente desdoblado como un instrumento de calibración estándar. Parámetros cinéticos para los substratos péptidos con NS3 VHC o dominio de proteasa. 7. Determinación de la Potencia del Compuesto Para evaluar los valores Ki aparentes, todos los componentes excepto el compuesto de prueba y el substrato se incubaron previamente por5-10 minutos a temperatura ambiente. luego, el compuesto de prueba, disuelto en DMSO, se agregó a la mezcla e incubó por ya sea 15 minutos o 60 minutos a 30°C. Se incluyó DMSO puro como un no inhibidor de control. La reacción de desdoblamiento se inició por la adición de substrato péptido a una concentración ya sea igual a Km o igual a media vez Km, y se permitió que procediera a 30°C por veinte minutos. Al final de la relación la mezcla se apagó, y la extensión de reacción se determinó como se describe arriba. Once concentraciones del compuesto se usaron para titular la actividad de la enzima para inhibición. Los puntos de datos de actividad contra concentración de inhibidor se ajustaron a la ecuación Morrison que describe la inhibición de enlace estrecho competitiva usando regresión no lineal (Sculley MJ and Morrison JF. Biochim. Biophys. Acta. 1986, 874, 44-53). Los compuestos probados de la fórmula I generalmente exhiben valores Ki desde alrededor 0.008 hasta alrededor 20 µM. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula I exhiben valores Ki desde alrededor 0.008 hasta alrededor de 0.100 µM. En algunas otras modalidades, los compuestos de la fórmula I exhiben valores Ki desde alrededor de 0.100 hasta alrededor de 0.500 µM. Todavía en algunas otras modalidades, los compuestos de la fórmula I exhibited Ki valúes from 0.500 hasta alrededor de 5.000 µ . Los ejemplos de actividades de los compuestos de las fórmulas (I, la, y Ib) para inhibir los receptores de serina proteasa se muestran enseguida en la tabla 10. Para actividades de compuestos para medir la serina proteasa usando los ensayos de enzima de VHC, la actividad de la serina proetasa se ilustra con "+++" si la actividad se midió para ser menos de 0.1 µM, " ++ " si la actividad se midió para ser desde 0.1 µM hasta 0.5 µM, " + " si la actividad se midió para ser mayor que 0.5 µM, y "-" si no hubo datos disponibles. Deberá notarse que una eficacia del 0% es la respuesta minima obtenida con el DMSO como único control. El ensayo de enzima 1 se refiere a el ensayo de desdoblamiento péptido de dominio de proteasa NS3 de VHC y el ensayo de enzima 2 se refiere al ensayo de desdoblamiento péptido de NS3 de VHC.
Tabla 10 : Actividades de ensayo enzimático del VHC y eficacia de los compuestos ejemplares de acuerdo a las fórmulas I . B. Ensayos de célula del VHC Las células Huh-7 se propagaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, JRH Biosciences, Lenexa, Kansas) complementado con 10% de FBS inactvado por calor (suero de bovino fetal) , L-glutamina 2 mM, y aminoácidos no esenciales (JRH) . Las células se transfectaron con un replicón de ARN del VHC transcrito in vitro idéntico al replicón l377neo/NS3-3' /p como se describe por Lohmann et al. (1999) . Los clones de célula estables se seleccionaron y mantuvieron en la presencia de 250 µg/mL G418 (Invitrogen, Carlsbad, California) . Uno de los clones, 24-2, se usó en los ensayos de replicón de VHC posteriores. Las células de replicón se propagaron en DMEM complementado 10% de FBS, L-glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales, y 250 µg/mL G418. Las células se dividieron dos veces por pico en medio fresco para alcanzar confluencia. Hay aproximadamente 200-300 copias del ARN del VHC por célula de replicón. El ARN de replicón de VHC de las células se midió usando el kit Quantigene Discover XL (Panomics Inc., Fremont California) como por las instrucciones de los fabricantes. Brevemente, las células de replicón tratadas con el compuesto se lizaron e inmovilizaron en placas de captura usando oligonucleótidos específicos del durante la noche y las cantidades relativas del ARN capturado se midieron usando conjuntos de sonda de oligonucleótido como por las instrucciones de los fabricantes. 1. Ensayo IC50 de replicón de VHC de 2 dias En el dia previo al ensayo, 104 células de replicón se colocaron en placas por pozo de una placa de 96 pozos y se permitió enlazar y crecer durante la noche en DMEM (Invitrogen, Carlsbad, California) complementado con 10% de FBS inactivado con calor (JRH Biosciences, Lenexa, Kansas), L-glutamina 2 mM (Invitrogen), aminoácidos no esenciales (Invitrogen) y 250 µg/ml G418 (Invitrogen). Los compuestos se diluyeron en serie en DMEM más 2% de FBS y 0.5% de DMSO (Sigma Chemical Co., St . Louis, MO) sin G418. El ARN de replicón de VHC de las células se midió usando el kit Quantigene Discover XL (Panomics Inc., Fremont California) como por las instrucciones de los fabricantes. Brevemente, las células de replicón tratadas con compuesto se Usaron e inmovilizaron en placas de captura usando oligonucleótidos específicos del VHC durante la noche y las cantidades relativas del ARN capturado se midió usando conjuntos de sonda de oligonucleótido como por las instrucciones de los fabricantes. A menos que se indique de otra manera, cada un punto de datos representa el promedio de tres replicados. El IC50 es la concentración del compuesto en el cual el nivel de ARN de replicón de VHC en células se reduce por 50% como se compara con los controles celulares de replicón no tratados. Para monitorear el efecto de los compuestos en proliferación celular o viabilidad celular, las células de replicón se trataron con compuestos diluidos en serie durante 48 h, después de lo cual la viabilidad celular se determinó usando un ensayo CellTiter Glo assay (Promega, Madison, Wisconsin) . Cada CC50 se deriva de tres replicados y es la concentración del compuesto a la cual el número de células viables se reduce al 50% en comparación con controles celulares no tratados. El IC50 y CC50 se determinaron usando la curva de 4 parámetros configurada en el programa SoftMax Pro (Molecular Devices, Sunnyvale, California . 2. Ensayo IC99 de Replicón de VHC de 5 dias Un dia antes del ensayo, las células de replicón de VHC se colocaron a una baja densidad de 2500 células por pozo en una placa de 96 pozos de manera que las células no alcanzarían confluencia durante 5 dias en cultivo. Los compuestos se diluyeron en serie en DMEM que contiene FBS al 10% y DMSO al 0.5% en ausencia de G418. Se agregaron medio fresco y compuestos a las células el dia 1 y el dia 3. Después de que las células se trataron con compuestos antivirales por 5 dias. El ARN de replicón de VHC de las células se midió usando el kit Quantigene Discover XL (Panomics Inc., Fremont California) como por las instrucciones del fabricante. Brevemente, las células de replicón tratadas con el compuesto se Usaron e inmovilizaron en las palcas de captura usando oligonucleótidos específicos de VHC durante la noche y las cantidades relativas de ARN de replicón capturadas se midieron usando los conjuntos de sonda de oligonucleótido (Panomics) como por las instrucciones del fabricante. Cada punto de datos representa el promedio de dos replicados. El IC99 es la concentración del compuesto a la cual el nivel de ARN de replicón de VHC en las células se reduce por 2 logs en comparación con los controles celulares no tratados. Para monitorear el efectos de los compuestos en la proliferación celular o viabilidad celular, las células de replicón se trataron con compuestos diluidos en serie por 5 dias, después de lo cual la viabilidad celular se determinó usando el ensayo CellTiter Glo (Promega, Madison, Wisconsin) . Cada CC5o se deriva de dos replicados y es la concentración del compuesto a al cual el número de células viables se reduce por 50% en comparación con controles celulares no tratados. El IC99 y CC50 se determinaron por el método de colocación de curva de 4 parámetros usando el software Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, California) y el programa Excel (Microsoft Corporation, Redmond, Washington) . Usando los ensayos anteriores, los compuestos de la presente invención se determinan para ser inhibidores de serina proteasa útiles.
OTRAS MODALIDADES Se entenderá que aunque la invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la siguiente descripción se pretende que ilustre y no limite el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (88)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Cada A es -(CX?X2)a-; Cada B es -(CX?X2)b-; Cada Xi es independientemente hidrógeno, halo, amino, sulfanilo, alifático (C?_ ) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, u -0-X?A; Cada X2 es independientemente hidrógeno, halo, amino, sulfanilo, alifático (C?_ ) opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, u -0-X?B; XIA y XIB son cada uno independientemente un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; o Xi y X2 juntos forman un grupo oxo; Cada Ri es -ZAR4, en donde cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C?_?2 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde arriba de tres unidades de carbono de ZA son independientemente y opcionalmente reemplazadas por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRA-, -C (0) NRANRA-, -C(0)0-, -NRAC(0)0-, -0-, -NRAC(0)NRA-, -NRANRA-, -S-, -SO-, -S02-, -NRA-, -S02NRA-, ó -NRAS02NRA- con la condición que -NRANRA-, -NRAC(0)NRA-, ó -NRAS02NRA- no se enlazan directamente a el átomo del anillo del nitrógeno de la fórmula I; Cada R4 es independientemente RA, halo, -0H3,-CN, -N02, -NH2, u -0CF3; Cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada R2 es -ZBRs, en donde cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática C?_i2 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde arriba de tres unidades de ZB son independientemente y opcionalmente reemplazadas por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRB-, -C(0)NRBNRB-, -C(0)0-, -NRBC(0)0-, -NRBC(0)NRB-, -NRBNRB-, -S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02NR5-, ó -NRBS02NRB-, con la condición que SO, S02, ó -S02NRB- no se enlazan directamente a el carbonilo de la fórmula I; Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, u -OCF3; Cada RB es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; o Ri y R2, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo heterocicloalifático opcionalmente substituido; Cada R3 es un alifático opcionalmente substituido, amino, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfamida, sulfo, -0-R3A, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada R3A es independientemente un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada Y e Y' es independientemente -ZDR7, en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C?_6 recta o ramificada opcionalmente substituida en donde arriba de dos unidades de carbono de ZD son independientemente y opcionalmente reemplazadas por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRD-, C(0)NRDNRD-, -C(0)0-, -NRDC(0)0-, -0-, -NRDC (0) NRD-, -NRDNRD-, -S-, -SO-, -S02-, -NRD-, -S02NRD-, -NRDS02-, ó -NRDS02NRD-, ó Y e Y' juntos forman =0 ó =S; Cada R7 es independientemente RD, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, ó -0CF3; Cada RD es independientemente hidrógeno, o arilo opcionalmente substituido; y Cada una de a y b es independientemente 0, 1, 2, ó 3; con la condición que la suma de a y b es 2 ó 3.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es -Q4-W4-Q3-W3-Q2-W2-Q!; en donde cada uno de W2, W3, y W4 es independientemente un enlace, -C(0)-, -C(S)-, -C(0)N(Q5)-, -C(0)0-, -0-, -N(Q5)C(0)N(Q5)-, -S02-, -N(Q5)S02-, -S-, -N(Q5)-, -SO-, -0C(0)-, -N (Q5) C (0) 0-, ó -S02N(Q5)-; cada uno de Qi, Q2, Q3 y Q4 es independientemente un enlace, un alifático C?_4 opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, o un hidrógeno cuando Qi, Q2, Q3, ó Q4 es el grupo terminal de Ri; y cada Q5 es independientemente hidrógeno o un alifático opcionalmente substituido.
  3. 3. El 'compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Q4 es un enlace.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un grupo acilo opcionalmente substituido.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ri es (amino) alquilcarbonilo, (halo) alquilcarbonilo, (arilo) alquilcarbonilo, (cicloalifático) alquilcarbonilo, o (heterocicloalifático) alquilcarbonilo, (heterocicloalquilo (oxi (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, (heteroaril (carbonil (amino (alquil (carbonil (amino) ) ) ) ) alquilcarb onilo, (bicicloaril (sulfonil (amino) ) ) alquilcarbonilo, (aril (alcoxi (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, (alquil (carbonil (amino) ) ) alquilcarbonilo, (alquenil (alcoxi (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, (cicloalifático (alquil (amino (carbonil (amino) ) ) ) ) alquilcarbonilo, (heteroaril (carbonil (amino (alquil (carbonil (amino) ) ) ) ) ) alquilcarbonilo, (alquil (amino (carbonil (amino) ) ) ) alquilcarbonilo, o (bicicloaril (amino (carbonil (amino) ))) alquilcarbonilo, cada uno de los cuales están opcionalmente substituidos.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ri es un heteroarilcarbonilo, un (cicloalifático (alquil (amido (alquil) ) ) ) carbonilo, un (heterocicloalifático (oxi (amido (alquil) ))) carbonilo, un (aril (sulfonil (amino (alquil) ))) carbonilo, un (aralquil (oxi (amido (alquil) ) ) ) carbonilo, un (alifático (oxi (amido (alquil) ) ) ) carbonilo, un (cicloalifático (alquil (amido (alquil) ) ) ) carbonilo, un (heterocicloalifático) carbonilo, o un (heteroaril (amido (alquil (amido (alquil) ))) carbonilo, cada uno de los cuales son opcionalmente substituidos con 1-4 de halo, alifático, cicloalifático, acilo, alcoxi, o combinaciones de los mismos.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un grupo carboxi opcionalmente substituido .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ri es un (alifático (oxi) ) carbonilo, un (heteroaralquil (oxi) ) carbonilo, (heterocicloalifático (oxi) carbonilo, (aralquil (oxi) ) carbonilo, cada uno de los cuales son opcionalmente substituidos con 1-3 de halo, alcoxi, alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un amido.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Ri • es (alcoxi (aril (alquil) )) aminocarbonil, (alquil) aminocarbonilo, o (aril (alcoxi (carbonil (alquil (amino (carbonil (alquil) )))))) amin ocarbonilo, cada uno de los cuales son opcionalmente substituidos .
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un alquilsulfonilo, aminosulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, cicloalifáticosulfonilo, o heterocicloalifáticosulfonilo, cada uno de los cuales son opcionalmente substituidos.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ri es un alquilsulfonilo opcionalmente substituido.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ri es (aril) alquilsulfonilo, o (alquil (amino) ) alquilsulfonilo, cada uno de los cuales son opcionalmente substituidos.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es en donde T es un enlace, -C(O)-, -OC(0)-, -NHC (O)-, S(0)2N(H)-, -C(0)C(0)- ó -S02-; cada R es independientemente hidrógeno, amino, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; cada Re y R's es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; y cada Rg es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido, o Rs y R9, enlazados en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un heterocicloalifático monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, o un heterocicloalifático biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros; o R8 y R's, tomadas junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un cicloalifático opcionalmente substituido o un heterocicloalifático opcionalmente substituido.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R en el substituyente en Ql, QII, QIII, QIV, QV, ó QVI es
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Ri es QVI y R es
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R en el substituyente en Ql, QII, QIII, QIV, QV, ó QVI es en donde cada Rio y R' ?o es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o cicloalifático opcionalmente substituido, o Rio y R' ?o junto con el átomo al cual ambas se enlazan forman un cicloalifático opcionalmente substituido o un heterocicloalifático opcionalmente substituido; y cada K es independientemente un enlace, alifático (C?_?2) , -O-, -S-, S(0)2-, -NR?4-, -C(O)-, ó -C(0)NRi4-, en donde Ri4 es hidrógeno o un alifático (C?-?2) opcionalmente substituido; y n es 1-3.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Rio es [cicloalquilo o cicloalquenilo (C3~?o) ] -alifático (C?~?2)-, heterocicloalifático (3 hasta 10 miembros)-, heterocicloalifático (3 hasta 10 miembros) -alifático (C?-?2)-, heteroarilo (5 hasta 10 miembros), o heteroarilo (5 hasta 10 miembros) -alifático (C?-?2) .
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R en el substituyente en Ql, QII, QIII, QIV, QV, ó QVI es
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R en el substituyente en Ql, QII, QIII, QIV5 QV, ó QVI es en donde cada Z es independientemente -0-, -S-, NR50-, ó - C(R5o)2_? ~ . es independientemente un enlace sencillo o un doble enlace, y cada R50 es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o cicloalifático opcionalmente substituido; y n es 1 ó 2.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es en donde T es un enlace, -C(0)-, -0C(0)-, -?HC(O)-, S(0)2?(H)-, -C(0)C(0)- ó -S02-; cada R es independientemente hidrógeno, amino, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; cada R8 y R'g es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; y cada Rg es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido, o Rs y R9, enlazados en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un heterocicloalifático monociclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros, o un heterocicloalifático biciclico opcionalmente substituido de 6 hasta 12 miembros, en el cual cada anillo heterocicloalifático; o Rs y R's. tomados junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un cicloalifático opcionalmente substituido o un heterocicloalifático opcionalmente substituido; cada Rn y R' 11 es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido; o Rn y R' 11 junto con el átomo al cual ambos se enlazan forman un cicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituidos o anillo heterocicloalifático; y cada Ri2 es independientemente hidrógeno o un grupo protector.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Rn y R' 11 junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo de 3 hasta 7 miembros.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R y R' n junto con el átomo al cual se enlazan forman
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque cada uno de R8 y Rn son independientemente hidrógeno,
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Rg y Rn junto con los átomos a los cuales se enlazan pueden formar un heterocicloalifático monociclico de 5 hasta 7 miembros opcionalmente substituido o un heterocicloalifático biciclico de 6 hasta 12 miembros opcionalmente substituido.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es en donde R8 es T es -C ( 0 ¡ y
  28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es uno seleccionado del grupo que consiste de <CH3)3C-0 X,, = OR, OC(NH)R. o R-s-N\ X100 = NH, CH2 donde cada R es independientemente hidrógeno, amino, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido.
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada R2 es -Z?-V?-Z2-V2-Z3-V3 cada uno de Vi, V2, y V3 son independientemente un enlace, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, o un hidrógeno cuando i, V2, V3 son el grupo terminal de R2; cada uno de Zi, Z2, y Z3 son independientemente un enlace, -C(0)-, -C(0)C(0)-, C(S)-, -C(0)N(Q6)-, -N(Q6)C(0)-, -C (0) C (0) N (Q6) -, -0-, SO-, -S02-, -N(Q6)S02-, -N(Q6)C(0)N(Q6)-, -N (Q6) C (S) N (Q6) -, -N(Q6)-, -N(Q6)S02-, -S02N(Q6)-, -C (0) N (Q6) S02-, -S02N (Q6) C (0) -, o hidrógeno cuando Zi, Z2, ó Z3 son el grupo terminal de R2; y cada Q6 es independientemente hidrógeno, o un alifático opcionalmente substituido.
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un amino opcionalmente substituido (alifático) , amino opcionalmente substituido (cicloalifático) , un alcoxi opcionalmente substituido, o hidroxi .
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R2 es un amino opcionalmente substituido (alifático) en donde la porción alifática de R2 es -Z2-V2-Z3-V3 ó -Z3-V3 en donde cada unon de Z2 y Z3 son independientemente un enlace, -C(0)-, -N(Q5)-, -CH(OH)-, C(0)N(Q6)-, ó -C (0)C (0)N (Q6) -; V2 es independientemente un enlace, un alifático opcionalmente substituido, o un cicloalifático opcionalmente substituido; y V3 es hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, o un cicloalifático opcionalmente substituido.
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Z2 es -CH(OH)-, V2 es un enlace, y Z3 es -C(0)N(Q6)- asi que R2 es -N (Q6) -CH (OH) -C (0) -N (V3) (Q6) .
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R2 es un alcoxi opcionalmente substituido con 1-3 de halo, hidroxi, alifático, cicloalifático, o heterocicloalifático.
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es amino.
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R2 es un (cicloalifático (carbonil (carbonil (alquil) ) ) ) amino, (amino (carbonil (carbonil (alifático) ) ) ) amino, (alifático (carbonil (carbonil (alifático) ) ) ) amino, o (aril (amino (carbonil (carbonil (alifático) )))) amino, cada uno de los cuales son opcionalmente substituidos.
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es -NR2ZR'2Z, -SR2Y, ó -NR2Y-CR2XR' 2X-L?~ NR2Z-R2W, en donde R2Y es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; cada R2W es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o cicloalifático opcionalmente substituido; cada R2? y R'2? son independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido; o R2X y R' 2? junto con el átomo al cual ambos se enlazan forman un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituido; cada Li es -CH2-, -C(O)-, -CF2-, -C(0)C(0)-, -C(0)0-, -S(O)-, ó -S02-; cada R22 ó R' 2Z es hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; o R2Z y R'2Z junto con el nitrógeno a el cual ambos se enlazan pueden forman un anillo heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituido.
  37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque cada R2X y R'2X son independientemente hidrógeno, o alifático opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido, o alifático opcionalmente substituido (cicloalifático) .
  38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Li es -C(0)C(0)- ó -S02-.
  39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque cada R2w es hidrógeno o cicloalifático opcionalmente substituido.
  40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R2 es -NH-CHR2X-C (O) -C (O) -N (R2Z) R2W.
  41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R2 es -NH-CHR2X-CH (OH) -C (O) -N (R2Z) R2W.
  42. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R2 es -NH-CHR2X-C (O) -C (O) -NH-ciclopropilo .
  43. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es: o hidrógeno
  44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es o en donde cada R56 es independientemente alifático C1-6 opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido, o heterocicloalifático opcionalmente substituido; cada R$? es independientemente alifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, alifático opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, alifático opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido o amino opcionalmente substituido; y m es 1 ó 2; y cada R2X y R' 2? es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; o R2 y R'2? junto con el átomo al cual ambos se enlazan forman un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituidos .
  45. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es en donde R58 y R59 son cada uno independientemente seleccionado del alifático opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, oxi opcionalmente substituido (cicloalifático) , oxi opcionalmente substituido (heterocicloalifático) arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido o amino opcionalmente substituido; y cada R2X y R'2? es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; o R2X y R' 2x junto con el átomo al cual ambos se enlazan forman un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituido.
  46. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es uno seleccionado del grupo que consiste de donde X20o es -OX202 OR -X202, Y X202 es alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo.
  47. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es
  48. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R2 es
  49. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo heterocicloalifático opcionalmente substituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque tiene la estructura
  50. En donde cada R2W es independientemente ^ —^ ^CHs ^ A-U o hidrógeno; cada T es independientemente un enlace, -C(O)-, -OC(0)-, -NHC(O)-, -S(0)2N(H)-, -C(0)C(0)- ó -S02-; cada R es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; y cada Rg es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido.
  51. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque tiene la estructura
  52. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada R3 es independientemente -ZCR6, en donde cada Zc es independientemente un enlace o un anillo alifático C?-6 recto o ramificado opcionalemnte substituido en donde arriba de dos unidades de carbono de Zc son independientemente y opcionalmente reemplazados por -C(O)-, -CS-, -C(0)NRc-, -C(0)NRcNRc-, -C(0)0-, -NRcC(0)0-, -O-, -NRcC(0)NRc-, -NRCNRC-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -S02NRc-, ó -NRcS02NRc-; Cada R6 es independientemente Rc, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, ó -OCF3; y Cada Rc es independientemente hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido, Con la condición que cuando Zc es un enlace y Rß es Rc, entonces Rc es independientemente un grupo alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido.
  53. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque R3 es un arilo monociclico, biciclico o triciclico opcionalmente substituido, cada uno de los cuales son opcionalmente substituido con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, nitro, alifático, haloalifático, (alifático) oxi, (halo (alifático) ) oxi, (alifático (oxi (aril) )) oxi, arilo, heteroarilo, haloarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, o combinaciones de los mismos.
  54. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque R3 es un heteroarilo monociclico o biciclico, cada uno de los son opcionalmente substituido con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, nitro, alifático, haloalifático, (alifático) oxi, (halo (alifático) ) oxi, (alifático (oxi (aril) )) oxi, arilo, heteroarilo, haloarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, o combinaciones de los mismos.
  55. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque R3 es un arilo biciclico fusionado.
  56. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque R3 es un arilo triciclico fusionado.
  57. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracte
  58. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es:
  59. CH3CH2-, ó CH3CH2CH2-. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi es hidrógeno.
  60. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 es hidrógeno.
  61. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y e Y' son hidrógeno.
  62. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de Y ó Y' es halo.
  63. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a es 1 y b es 1.
  64. 64. Un compuesto de la fórmula II : una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Cada R3 es un arilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada R2? es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido; Cada R9 es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o cicloalifático opcionalmente substituido; Cada R2X y R'2? es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente substituido, un heteroarilo opcionalmente substituido, un fenilo opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido; o R2X y R' 2? junto con el átomo al cual ambos se enlazan forman un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 hasta 7 miembros opcionalmente substituido, o R2X y R2? junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterocicloalifático de 5 hasta 7 miembros opcionalmente substituido; Cada R^ es -ZER2i, en donde ZE es -CH2-, -NH-, -CH(Ri2)-, u -O-, y R2? es cicloalifático de 6-7 miembros opcionalmente substituido o tert-butilo opcionalmente substituido; Cada Riz Es alifático opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; Cada R2z es hidrógeno, cicloalifático opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o alifático opcionalmente substituido; y Cada R2w es hidrógeno, cicloalifático opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, o alifático opcionalmente substituido, o R2Z y R2 , junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un heterocicloalifático opcionalmente substituido.
  65. 65. Un compuesto de la fórmula III ffl o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2e es R3e es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido.
  66. 66. Un compuesto de la fórmula IV IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque eno; y Cada uno de R3f y R' 3f son independientemente hidrógeno, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo, acilo opcionalmente substituido, alifático opcionalmente substituido, cicloalifático opcionalmente substituido, heterocicloalifático opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido, o Rf y R' 3f junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un heterocicloalifático o heteroarilo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente substituido.
  67. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque R3f y R' 3f juntos forman en donde cada D es independientemente -CRioo- N, S, u O, con la condición que no más de dos D son independientemente S, u 0, y cada R?0o es independientemente hidrógeno, un alifático • opcionalmente substituido, un cicloalifático opcionalmente substituido, un heterocicloalifático opcionalmente substituido, un arilo opcionalmente substituido, o un heteroarilo opcionalmente substituido.
  68. 68. Un compuesto, caracterizado porque tiene la estructura del compuesto seleccionado del grupo de números de compuesto 1 hasta 594.
  69. 69. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad a la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para inhibir una proteasa de serina; y un portador, adyuvante o vehiculo aceptable.
  70. 70. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 67 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para inhibir una proteasa de serina; y un portador, adyuvante o vehiculo aceptable.
  71. 71. La composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque la composición comprende un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; un segundo inhibidor de proteasa de VHC; in inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del VHC; y un inhibidor P-450 de citocromo; o combinaciones de los mismos.
  72. 72. La composición de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque la composición comprende un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; un segundo inhibidor de proteasa VHC; un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida de VHC; y un inhibidor P-450 de citocromo; o combinaciones de los mismos.
  73. 73. La composición ' de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada porque el agente inmunomodulador es interferón , ß, o y ó timosina; el agente antiviral es ribavirina, amantadina, o telbivudina; o el inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida de VHC es un inhibidor de helicasa, polimerasa, o metaloproteasa VHC.
  74. 74. La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque el agente inmunomodulador es interferón , ß, o y o timosina; el agente antiviral es ribavirina, amantadina, o telbivudina; o el inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida de VHC es un inhibidor de helicasa, polimerasa, o metaloproteasa VHC.
  75. 75. La composición de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada porque el inhibidor P-450 de citocromo es ritonavir.
  76. 76. La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque el inhibidor P-450 de citocromo es ritonavir.
  77. 77. Un método para inhibir la actividad de una proteasa de serina, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto la proteasa de serina con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  78. 78. Un método para inhibir la actividad de una proteasa de serina, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto la proteasa de serina con un compuesto de conformidad con la reivindicación 67.
  79. 79. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracteri-zado porque la proteasa de serina es una proteasa VHC NS3.
  80. 80. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la proteasa de serina es una proteasa VHC NS3.
  81. 81. Un método para tratar una infección VHC en un paciente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  82. 82. Un método para tratar una infección VHC en un paciente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto de conformidad con la reivindicación 67.
  83. 83. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque además comprende administrar al paciente un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; un segundo inhibidor de proteasa VHC; un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida de VHC; o combinaciones de los mismos; en donde el agente adicional se administra al paciente en la misma forma de dosificación como el inhibidor de proteasa de serina o como una forma de dosificación separada.
  84. 84. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque además comprende en administrar al paciente un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; un segundo inhibidor de proteasa VHC; un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida de VHC; o combinaciones de los mismos; en donde el agente adicional se administra al paciente en la misma forma de dosificación como el inhibidor de proteasa de serina o como una forma de dosificación separada. '
  85. 85. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque el agente inmunomodulador es interferón a, ß, o y o timosina; el agente antiviral es ribavarina o amantadina; o el inhibidor de otro aspecto en el ciclo de vida de VHC es un inhibidor de helicasa, polimerasa, o metaloproteasa VHC.
  86. 86. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el agente inmunomodulador es interferón a, ß, o y ó timosina; el agente antiviral es ribavarina o amantadina; o el inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida de VHC es un inhibidor de helicasa, polimerasa, o metaloproteasa VHC.
  87. 87. Un método para eliminar o reducir la contaminación de VHC de una muestra biológica o médica o equipo de laboratorio, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto la muestra biológica o médica o equipo de laboratorio con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  88. 88. Un método para eliminar o reducir la contaminación VHC de una muestra biológica o médica o equipo de laboratorio, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto la muestra biológica o medica o equipo de laboratorio con un compuesto de conformidad con la reivindicación 67.
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