KR20080041715A - 세린 프로테아제의 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세린 프로테아제 활성, 특히 C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
세린 프로테아제, C형 간염, C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제
Description
<우선권 주장>
본 출원은 미국 가출원 제60/711,530호 (2005년 8월 26일 출원, 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)를 우선권 주장한다.
본 발명은 세린 프로테아제 활성, 특히 C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이에 따라, 이들은 C형 간염 바이러스의 생활 주기를 간섭함으로써 작용하고, 항바이러스제로 또한 유용하다. 본 발명은 추가로 생체외 용도를 위한 또는 HCV 감염 환자에게 투여하기 위한, 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 ("HCV")의 감염은 관심을 가져야 하는 인간의 의학적 문제이다. HCV는 A형, B형 간염이 아닌 대부분의 경우에 대한 원인 물질로 인식되며, 전세계적으로 인구의 3％에 확산된 것으로 추정된다 (문헌 [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp. 17- 24 (1999)]). 미국에서만 대략 4백만명이 감염되어 있을 수 있다 (문헌 [M. J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994)]; [M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp. 88-91 (1999)]).
HCV에 최초로 노출되었을 때 약 20％의 감염된 개체에서만 임상적으로 급성 간염이 발생하는 반면, 나머지는 자발적으로 감염을 해결하는 것으로 나타났다. 그러나, 거의 70％의 경우에는 바이러스가 수십년간 지속되는 만성 감염을 확립하였다 (문헌 [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994)]; [D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]). 이는 보통 재발되고, 점차 악화되어 간 염증을 유발하여 간경변 및 간세포 암종과 같은 보다 심각한 질환 상태를 초래하기도 한다 (문헌 [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994)]; [I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]). 불행히도, 만성 HCV의 진행을 약화시키기에 널리 효과적인 치료가 존재하지 않는다.
HCV 게놈은 3010-3033 아미노산의 다중단백질을 코딩한다 (문헌 [Q.L. Choo, et. al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991)]; [N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990)]; [A. Takamizawa et. al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]). HCV 비구조적 (NS) 단백질은 바이러스 복제에 필수적인 촉매 기작을 제공하는 것으로 추정된다. NS 단백질은 다중단백질의 단백질 가수 분해에 의한 분해로 유래된다 (문헌 [R. Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993)]; [A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993)]; [A. Grakoui et. al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993)]; [L. Tomei et. al., "NS3 is a Serine Protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]).
HCV NS 단백질 3 (NS3)은 대부분의 바이러스 효소의 프로세싱을 돕는 세린 프로테아제 활성을 함유하므로, 바이러스 복제 및 감염성에 필수적인 것으로 여겨진다. 황열 바이러스 NS3 프로테아제의 돌연변이가 바이러스 감염성을 감소시키는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Chambers, T.J. et. al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]). NS3의 처음 181개 아미노산 (바이러스 다중단백질의 잔기 1027-1207)은 HCV 다중단백질의 4 가지 하류 부위를 모두 프로세싱하는 NS3의 세린 프로테아제 도메인을 함유하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]).
HCV NS3 세린 프로테아제, 및 그의 관련 보조인자 NS4A는 바이러스 효소의 모든 프로세싱을 보조하므로 바이러스 복제에 필수적인 것으로 여겨진다. 이러한 처리 과정은 인간 면역결핍 바이러스 아스파르틸 프로테아제에 의해 수행되는 것과 유사한 것으로 나타났으며, 이는 또한 바이러스 효소 프로세싱에 관여한다. 바이러스 단백질 프로세싱을 억제하는 HIV 프로테아제 억제제는 인간에게 효력있는 항바이러스제로, 이는 바이러스 생활 주기에서 상기 단계를 중단시키는 것이 치료상 활성 약제를 제공함을 나타낸다. 결과적으로, HCV NS3 세린 프로테아제는 또한 약물 발견을 위해 관심이 가는 표적이다.
현재 만족할만한 항-HCV 약제 또는 처치법이 없다. 최근까지, 유일하게 확립된 HCV 질환 요법은 인터페론 처치법이었다. 그러나, 인터페론은 심각한 부작용을 나타내고 (문헌 [M. A. Walker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999)]; [D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999)]; [H. L. A. Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994)]; [P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]), 일부 (약 25％) 경우에서만 장기적으로 완화된다 (문헌 [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]). 최근 페길화된 형태의 인터페론 (페그-인트론(PEG-INTRON; 등록상표) 및 페가시스(PEGASYS; 등록상표))의 도입 및 리바비린 및 페길화된 인터페론의 조합 요법 (레베트롤(REBETROL; 등록상표))은 단지 완화 속도를 적당한 정도로만 개선시키고, 부작용을 부분적으로만 감소시켰다. 또한, 효과적인 항-HCV 백신에 대한 전망은 여전히 확실하지 않다.
따라서, 보다 효과적인 항-HCV 요법이 요망되고 있다. 이러한 억제제는 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제, 보다 특히 HCV NS3 프로테아제 억제제로서의 치료적 잠재성을 가질 것이다. 특히, 이러한 화합물은 항바이러스제, 특히 항-HCV 약제로 유용할 수 있다.
<본 발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 각각 -(CX1X2)a-이고;
B는 각각 -(CX1X2)b-이고;
X1은 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 술파닐, 임의로 치환된 (C1-4)-지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 -O-X1A이고;
X2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 술파닐, 임의로 치환된 (C1-4)-지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 -O-X1B이고;
X1A 및 X1B는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
X1 및 X2는 함께 옥소기를 형성하고;
R1은 각각 -ZAR4이고, 여기서 ZA는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZA의 3 개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRA-, -C(O)NRANRA-, -C(O)O-, -NRAC(O)O-, -O-, -NRAC(O)NRA-, -NRANRA-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA- 또는 -NRASO2NRA-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-12 지방족 쇄이되, 단 -NRANRA-, -NRAC(O)NRA- 또는 -NRASO2NRA-는 화학식 I의 질소 고리 원자에 직접 결합되진 않고;
R4는 각각 독립적으로 RA, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이고;
RA는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 각각 -ZBR5이고, 여기서 ZB는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZB의 3개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRB-, -C(O)NRBNRB-, -C(O)O-, -NRBC(O)O-, -NRBC(O)NRB-, -NRBNRB-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB- 또는 -NRBSO2NRB-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-12 지방족 쇄이되, 단 SO, SO2 또는 -SO2NRB-는 화학식 I의 카르보닐에 직접 결합되진 않고;
R5는 각각 독립적으로 RB, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이고;
RB는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로지환족 고리를 형성하고;
R3은 각각 임의로 치환된 지방족, 아미노, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술폰아미드, 술파미드, 술포, -O-R3A, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3A는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 -ZDR7이고, 여기서 ZD는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZD의 2개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRD-, -C(O)NRDNRD-, -C(O)O-, -NRDC(O)O-, -O-, -NRDC(O)NRD-, -NRDNRD-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRD-, -SO2NRD-, -NRDSO2- 또는 -NRDSO2NRD-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치 환된 분지형 또는 직쇄 C1-6 지방족 쇄이거나, Y 및 Y'는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
R7은 각각 독립적으로 RD, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이고;
RD는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 아릴이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되; 단, a와 b의 합은 2 또는 3이다.
몇몇 측면에서, 본 발명은 세린 프로테아제의 억제 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 허용되는 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다. 조성물은 면역조절제, 항바이러스제, HCV 프로테아제의 제2 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제 및 시토크롬 P-450 억제제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 약제를 포함할 수 있다. 면역조절제는 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론 또는 티모신이거나; 항바이러스제는 리바비린, 아만타딘 또는 텔비부딘이거나; HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제는 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제이다. 시토크롬 P-450 억제제는 리토나비르일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 세린 프로테아제를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제의 활성의 억제 방법에 관한 것이다. 세린 프로테아제는 HCV NS3 프로테아제일 수 있다. 방법은 또한 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 환자에서 HCV 감염을 치료하는 것을 포함한다. 방법은 또한 면역조절제, 항바이러스제, HCV 프로테아제의 제2 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 약제를 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 추가 약제는 상기 환자에게 세린 프로테아제 억제제와 동일한 투여 형태로서 또는 개별 투여 형태로서 투여된다. 면역조절제는 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론 또는 티모신이거나; 항바이러스제는 리바비린 또는 아만타딘이거나; HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제는 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 생물학적 샘플, 의료 기구 또는 실험실 기구를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플, 의료 기구 또는 실험실 기구의 HCV 오염을 제거 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 샘플 또는 기구는 혈액, 다른 체액, 생물 조직, 수술 기기, 수술복, 실험실 기기, 실험복, 혈액 또는 다른 체액 수집 장치, 혈액 또는 다른 체액 보관 물질로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 이로운 PK 특성 및/또는 증가된 효력을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 용도; 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 화합물을 세린 프로테아제 활성에 대해 분석하는 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 환자에게 삽입되는 장치를 예비처리하고, 생물학적 샘플을 처리하고, 환자에게 직접 투여하기 위해 사용될 수 있다. 각각의 경우에 조성물은 HCV 감염의 중증도의 위험을 감소시키는데 사용될 것이다.
<정의>
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]의 원소주기율표 (CAS 버전)에 따라 확인하였다. 또한, 유기 화학의 일반적 이론들은 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001] (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명되거나 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종으로 예시된 것과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지방족"은 아래 열거된 바와 같이 각각 임의로 치환된, 용어 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬" 기는 1 내지 8개 (예를 들면, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 알킬기는 할로, 포스포, 지환족 [예를 들면, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], 헤테로지환족 [예를 들면, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들면, (지방 족)카르보닐, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예를 들면, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노 [예를 들면, 지방족아미노, 지환족아미노 또는 헤테로지환족아미노], 술포닐 [예를 들면, 지방족-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시와 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 (즉, 임의로 치환됨). 치환된 알킬의 몇몇 예로는 카르복시알킬 (예컨대, HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (술포닐아미노)알킬 (예컨대, (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (지환족)알킬 또는 할로알킬이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "알케닐" 기는 2 내지 8개 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알킬기와 마찬가지로, 알케닐기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 알케닐기 의 예로는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 알케닐기는 할로, 포스포, 지환족 [예를 들면, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], 헤테로지환족 [예를 들면, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들면, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예를 들면, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노 [예를 들면, 지방족아미노, 지환족아미노, 헤테로지환족아미노 또는 지방족술포닐아미노], 술포닐 [예를 들면, 알킬-SO2-, 지환족-SO2- 또는 아릴-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시와 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 알케닐의 몇몇 예로는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (술포닐아미노)알케닐 (예컨대, (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (지환족)알케닐 또는 할로알케닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "알키닐" 기는 2 내지 8개 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알키닐기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 알키닐기의 예로는 프로파르길 및 부티닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 알키닐기는 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 술포, 머캅토, 술파닐 [예를 들면, 지방족술파닐 또는 지환족술파닐], 술피닐 [예를 들면, 지방족술피닐 또는 지환족술피닐], 술포닐 [예를 들면, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2- 또는 지환족-SO2-], 아미도 [예를 들면, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴, 아실 [예를 들면, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐], 아미노 [예를 들면, 지방족아미노], 술폭시, 옥소, 카르복시, 카르바모일, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시 또는 (헤테로아릴)알콕시와 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아미도"는 "아미노카르보닐" 및 "카르보닐아미노"를 모두 포 함한다. 이들 용어는 단독으로 사용되거나 다른 기와 함께 사용된 경우에 -N(RX)-C(O)-RY 또는 -C(O)-N(RX)2 (말단에 사용된 경우) 및 -C(O)-N(RX)- 또는 -N(RX)-C(O)- (내부에 사용된 경우)와 같은 아미도기를 나타내며, 여기서 RX 및 RY는 아래 정의된 바와 같다. 아미도기의 예로는 알킬아미도 (예컨대, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로지환족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로시클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (시클로알킬)알킬아미도 또는 시클로알킬아미도가 있다.
본원에 사용된 "아미노" 기는 -NRXRY를 나타내고, 여기서 RX 및 RY는 각각 독립적으로 수소, 지방족, 지환족, (지환족)지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 헤테로아릴, 카르복시, 술파닐, 술피닐, 술포닐, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐, ((지환족)지방족)카르보닐, 아릴카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐, (헤테로아릴)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐이며, 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같고 임의로 치환된다. 아미노기의 예로는 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아릴아미노가 있다. 용어 "아미노"가 말단기가 아닌 경우 (예를 들면, 알킬카르보닐아미노), 이는 -NRX-로 나타낸다. RX는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "아릴" 기 (단독으로 사용되거나, 또는 "아르알킬", "아르알 콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로 사용됨)는 모노시클릭 (예를 들면, 페닐); 바이시클릭 (예를 들면, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐); 및 트리시클릭 (예를 들면, 플루오레닐, 테트라히드로플루오레닐 또는 테트라히드로안트라세닐, 안트라세닐) 고리계를 나타내며, 여기서 모노시클릭 고리계가 방향족이거나 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계의 고리들 중 하나 이상이 방향족이다. 바이시클릭 및 트리시클릭 기는 벤조-융합된 2원 또는 3원 카르보시클릭 고리를 포함한다. 예를 들면, 벤조-융합된 기는 둘 이상의 C4-8-카르보시클릭 잔기와 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소 (벤조-융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴의 비-방향족 카르보시클리 고리 상에 있음); 니트로; 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들면, 지방족카르보닐; (지환족)카르보닐; ((지환족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로지환족)카르보닐; ((헤테로지환족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐 [예를 들면, 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-]; 술피닐 [예를 들면, 지방족-S(O)- 또는 지환족-S(O)-]; 술파닐 [예를 들면, 지방족-S-]; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카르바모일을 비롯한 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 별법으로, 아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 아릴의 비-제한적 예로는 할로아릴 [예를 들면, 모노, 디 (예컨대, p,m-디할로아릴) 및 (트리할로)아릴]; (카르복시)아릴 [예를 들면, (알콕시카르보닐)아릴, ((아르알킬)카르보닐옥시)아릴 및 (알콕시카르보닐)아릴]; (아미도)아릴 [예를 들면, (아미노카르보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카르보닐)아릴, (알킬카르보닐)아미노아릴, (아릴아미노카르보닐)아릴 및 (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)아릴]; 아미노아릴 [예를 들면, ((알킬술포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (술파모일)아릴 [예를 들면, (아미노술포닐)아릴]; (알킬술포닐)아릴; (시아노)아릴; (히드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (히드록시)아릴, ((카르복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로지환족)카르보닐)아릴; ((알킬술포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (히드록시알킬)아릴; (알킬카르보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카르보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로지환족)-o-(알킬))아릴이 있다.
본원에 사용된 "아르지방족", 예컨대 "아르알킬" 기는 아릴기로 치환된 지방족 기 (예를 들면, C1-4 알킬기)를 나타낸다. "지방족," "알킬" 및 "아릴"은 본원에 정의되어 있다. 아르지방족, 예컨대 아르알킬기의 예는 벤질이다.
본원에 사용된 "아르알킬" 기는 아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들면, C1-4 알 킬기)를 나타낸다. "알킬" 및 "아릴"은 모두 상기 정의되어 있다. 아르알킬기의 예는 벤질이다. 아르알킬은 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 (카르복시알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함)], 지환족 [예를 들면, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미도 [예를 들면, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아르알킬카르보닐아미노], 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "바이시클릭 고리계"는 2개의 고리를 형성하는 8원 내지 12원 (예를 들면, 9원, 10원 또는 11원) 구조를 포함하고, 여기서 2개의 고리는 하나 이상의 공통 원자 (예를 들면, 2개의 공통 원자)를 갖는다. 바이시클릭 고리계는 바이지환족 (예를 들면, 바이시클로알킬 또는 바이시클로알케닐), 바이헤테로지환족, 바이시클릭 아릴 및 바이시클릭 헤테로아릴을 포함한다.
본원에 사용된 "지환족" 기는 "시클로알킬" 기 및 "시클로알케닐" 기 (이들 은 각각 아래 열거한 바와 같이 임의로 치환됨)를 포함한다.
본원에 사용된 "시클로알킬" 기는 3 내지 10개 (예를 들면, 5 내지 10개)의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 모노시클릭 또는 바이시클릭 (융합 또는 가교됨) 고리를 나타낸다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[3.3.2]데실, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 아자시클로알킬 또는 ((아미노카르보닐)시클로알킬)시클로알킬이 있다.
본원에 사용된 "시클로알케닐" 기는 3 내지 10개 (예를 들면, 4 내지 8개)의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 이중 결합을 갖는 비-방향족 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 시클로알케닐기의 예로는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사-디-에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 시클로헥세닐, 시크로펜테닐, 바이시클로[2.2.2]옥테닐 또는 바이시클로[3.3.1]노네닐이 있다. 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는 포스포, 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐], 지환족, (지환족)지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예를 들면, (지방족)카르보닐아미노, (지환족)카르보닐아미노, ((지환족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로지환족)카르보닐아미노, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴) 카르보닐아미노 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시 [예를 들면, HOOC-, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐옥시], 아실 [예를 들면, (지환족)카르보닐, ((지환족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 시아노, 할로, 히드록시, 머캅토, 술포닐 [예를 들면, 알킬-SO2- 및 아릴-SO2-], 술피닐 [예를 들면, 알킬-S(O)-], 술파닐 [예를 들면, 알킬-S-], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "시클릭 잔기"는 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 상기 정의되어 있음)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로지환족"은 헤테로시클로알킬기 및 헤테로시클로알케닐기 (이들은 각각 아래 열거된 바와 같이 임의로 치환됨)를 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬" 기는 고리 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S 또는 이들의 조합)인, 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 (융합 또는 가교됨) (예를 들면, 5원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭) 포화 고리 구조를 나타낸다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타히드로벤조푸릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로티오크로메닐, 옥타히드로인돌릴, 옥 타히드로피리디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로벤조[b]티오페닐, 2-옥사-바이시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-바이시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-바이시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐이 있다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬기는 테트라히드로이소퀴놀린과 같이 페닐 잔기와 융합될 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로시클로알케닐" 기는 하나 이상의 이중 결합을 갖고, 고리 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들면, N, O 또는 S)인 모노시클릭 또는 바이시클릭 (예를 들면, 5원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭) 비-방향족 고리 구조를 나타낸다. 모노시클릭 및 바이시클로헤테로지방족은 표준 화학 명명법에 따라 번호를 지정한다.
헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기는 포스포, 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐], 지환족, (지환족)지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예를 들면, (지방족)카르보닐아미노, (지환족)카르보닐아미노, ((지환족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로지환족)카르보닐아미노, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시 [예를 들면, HOOC-, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐옥시], 아실 [예를 들면, (지환족)카르보닐, ((지환족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐, ((헤테로지환족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 머캅토, 술포닐 [예를 들면, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐], 술피닐 [예를 들면, 알킬술피닐], 술파닐 [예를 들면, 알킬술파닐], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴" 기는 4 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S 또는 이들의 조합)이고, 모노시클릭 고리계가 방향족이거나 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계의 고리들 중 하나 이상이 방향족이다. 헤테로아릴기는 2 또는 3개의 고리를 갖는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 예를 들면, 벤조-융합된 기는 1 또는 2개의 4원 내지 8원 헤테로지환족 잔기와 융합된 벤조 (예를 들면, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐)을 포함한다. 헤테로아릴의 몇몇 예로는 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴 또는 1,8-나프티리딜이 있다.
모노시클릭 헤테로아릴로는 푸릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질 또는 1,3,5-트리아질이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 모노시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호를 지정한다.
바이시클릭 헤테로아릴로는 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜 또는 프테리딜이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 바이시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호를 지정한다.
헤테로아릴은 지방족 [예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소 (바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 상에 있음); 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들면, 지방족카르보닐; (지환족)카르보닐; ((지환족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로지환족)카르보닐; ((헤테로지환족)지방족)카르보닐 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐 [예를 들면, 지방족술포닐 또는 아미노술포닐]; 술피닐 [예를 들면, 지방족술피닐]; 술파닐 [예를 들면, 지방족술파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술폭시; 우 레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 별법으로, 헤테로아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비-제한적 예로는 (할로)헤테로아릴 [예를 들면, 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카르복시)헤테로아릴 [예를 들면, (알콕시카르보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴 [예를 들면, ((알킬술포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴 [예를 들면, 아미노카르보닐헤테로아릴, ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카르보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)헤테로아릴, ((헤테로지환족)카르보닐)헤테로아릴 및 ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (술파모일)헤테로아릴 [예를 들면, (아미노술포닐)헤테로아릴]; (술포닐)헤테로아릴 [예를 들면, (알킬술포닐)헤테로아릴]; (히드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (히드록시)헤테로아릴; ((카르복시)알킬)헤테로아릴; (((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로시클로지방족)헤테로아릴; (지환족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬술포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴 [예를 들면, (알킬카르보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴 및 (할로알킬)헤테로아릴 [예를 들면, 트리할로알킬헤테로아릴]이 있다.
본원에 사용된 "헤테로아르지방족" (예컨대, 헤테로아르알킬기)은 헤테로아릴기로 치환된 지방족 기 (예를 들면, C1-4-알킬기)를 나타낸다. "지방족", "알킬" 및 "헤테로아릴"은 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "헤테로아르알킬" 기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들면, (C1-4)-알킬기)를 나타낸다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 모두 상기 정의되어 있다. 헤테로아르알킬은 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "아실" 기는 포르밀기 또는 RX-C(O)- (예컨대, 알킬-C(O)-, "알킬카르보닐"로도 언급됨) (여기서, RX 및 "알킬"은 상기 정의되어 있음)를 나타낸다. 아세틸 및 피발로일은 아실기의 예이다.
본원에 사용된 "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-를 나타낸다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "알콕시" 기는 알킬-O- 기 (여기서, "알킬"은 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "카르바모일" 기는 구조식 -O-CO-NRXRY 또는 -NRX-CO-O-RZ (여기서, RX 및 RY는 상기 정의되어 있고, RZ는 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있음)를 갖는 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "카르복시" 기는 -COOH, -COORX, -OC(O)H, OC(O)RX (말단기로 사용된 경우) 또는 -OC(O)- 또는 -C(O)O- (내부기로 사용된 경우)를 나타낸다.
본원에 사용된 "할로지방족" 기는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 지방족 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 할로알킬은 -CF3 기를 포함한다.
본원에 사용된 "머캅토" 기는 -SH를 나타낸다.
본원에 사용된 "술포" 기는 -SO3H 또는 -SO3RX (말단에 사용된 경우) 또는 S(O)3- (내부에 사용된 경우)을 나타낸다.
본원에 사용된 "술파미드" 기는 구조식 -NRX-S(O)2-NRYRZ (말단에 사용된 경우) 및 -NRX-S(O)2-NRY- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "술폰아미드" 기는 구조식 -S(O)2-NRXRY 또는 -NRX-S(O)2-RZ (말단에 사용된 경우) 또는 -S(O)2-NRX- 또는 -NRX-S(O)2- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "술파닐" 기는 -S-RX (말단에 사용된 경우) 및 -S- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다. 술파닐의 예로는 지방족-S-, 지환족-S-, 아릴-S- 등이 있다.
본원에 사용된 "술피닐" 기는 -S(O)-RX (말단에 사용된 경우) 및 -S(O)- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다. 술피닐기의 예로는 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (지환족(지방족))-S(O)-, 시클로알킬-S(O)-, 헤테로지환족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)- 등이 있다.
본원에 사용된 "술포닐" 기는 -S(O)2-RX (말단에 사용된 경우) 및 -S(O)2- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다. 술포닐기의 예로는 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, (지환족(지방족))-S(O)2-, 지환족-S(O)2-, 헤테로지환족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, (지환족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등이 있다.
본원에 사용된 "술폭시" 기는 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX (말단에 사용된 경우) 및 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O- (내부에 사용된 경우) (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기와 함께 사용된 "알콕시카르보닐" (용어 카르복시에 포함됨)은 알킬-O-C(O)-와 같은 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "알콕시알킬"은 알킬기, 예컨대 알킬-O-알킬- (여기서, 알킬은 상기 정의되어 있음)을 나타낸다.
본원에 사용된 "카르보닐"은 -C(O)-를 나타낸다.
본원에 사용된 "옥소"는 =O를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "포스포"는 포스피네이트 및 포스포네이트를 나타낸다. 포스피네이트 및 포스포네이트의 예로는 -P(O)(RP)2가 포함되며, 여기서 RP는 지방족, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시 아릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아미노이다.
본원에 사용된 "아미노알킬"은 구조식 (RX)2N-알킬-을 나타낸다.
본원에 사용된 "시아노알킬"은 구조식 (NC)-알킬-을 나타낸다.
본원에 사용된 "우레아" 기는 구조식 -NRX-CO-NRYRZ를 나타내고, "티오우레 아" 기는 구조식 -NRX-CS-NRYRZ (말단에 사용된 경우) 및 -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY- (내부에 사용된 경우) (식 중, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "구아니딘" 기는 구조식 -N=C(N(RXRY))N(RXRY) 또는 -NRX-C(=NRX)NRXRY (식 중, RX 및 RY는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미디노" 기는 구조식 -C=(NRX)N(RXRY) (식 중, RX 및 RY는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
일반적으로, 용어 "이웃 자리(vicinal)"은 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서의 인접한 탄소 원자에 부착된 치환기의 배치를 나타낸다.
일반적으로, 용어 "같은 자리(geminal)"은 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서의 동일한 탄소 원자에 부착된 치환기의 배치를 나타낸다.
용어 "말단" 및 "내부"는 치환기 내에서 기의 위치를 나타낸다. 치환기의 끝에 위치하고 화합물 구조식의 나머지 부분에 더 이상 결합되어 있지 않은 경우의 기가 말단에 위치한 기이다. 카르복시알킬, 즉 RXO(O)C-알킬은 말단에 사용된 카르복시기의 한 예이다. 치환기의 중간에 존재하고 치환기의 끝이 화합물 구조식의 나머지 부분에 결합되어 있는 경우의 기가 내부에 위치한 기이다. 알킬카르복시 (예를 들면, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카르복시아릴 (예를 들면, 알 킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)이 내부에 사용된 카르복시기의 예이다.
본원에 사용된 "시클릭 기"는 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 상기 정의되어 있음)을 비롯한 모노-, 바이- 및 트리-시클릭 고리계를 포함한다.
본원에 사용된 "가교된 바이시클릭 고리계"는 고리가 가교된 바이시클릭 헤테로시클릭지방족 고리계 또는 바이시클릭 지환족 고리계를 나타낸다. 가교된 바이시클릭 고리계의 예로는 아다만타닐, 노르보르나닐, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[3.2.3]노닐, 2-옥사바이시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자바이시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 가교된 바이시클릭 고리계는 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머 캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "지방족 쇄"는 분지형 또는 직쇄 지방족 기 (예를 들면, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기)를 나타낸다. 직쇄 지방족 쇄는 구조식 -[CH2]v- (식 중, v는 1 내지 6임)을 갖는다. 분지형 지방족 쇄는 하나 이상의 지방족 기로 치환된 직쇄 지방족 쇄이다. 분지형 지방족 쇄는 구조식 -[CHQ]v- (식 중, Q는 수소 또는 지방족기임)를 갖고, 여기서 Q는 적어도 하나의 경우에 지방족 기이어야 한다. 용어 지방족 쇄는 알킬 쇄, 알케닐 쇄 및 알키닐 쇄를 포함하고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의되어 있다.
어구 "임의로 치환된"은 "치환되거나 비치환된"이라는 어구와 호환가능하게 사용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명되거나 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종으로 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기재된 화학식 I의 가변기, 예를 들면 R1, R2 및 R3, 및 이들에 함유된 다른 가변기는 특정 기, 예컨대 알킬 및 아릴을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 가변기 R1, R2 및 R3, 및 이들에 함유된 다른 가변기에 대한 특정 기들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 기의 치환기는 각각 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 지환족, 헤테로지환족, 헤테로아릴, 할로알킬 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 더 치환된다. 예를 들어, 알킬기는 알킬술파닐로 치환될 수 있고, 알킬술파닐은 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 예로, (시클로알킬)카르보닐아미노의 시클로알킬 부분은 할로, 시아노, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로알킬 및 알킬 중 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 2개의 알콕시기가 동일한 원자 또는 인접한 원자에 결합된 경우, 2개의 알콕시기는 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 고리를 형성할 수 있다.
일반적으로, 용어 "치환된"은 (용어 "임의로"에 의해 수식되거나 또는 수식되지 않은 경우 모두에서) 주어진 구조의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 나타낸다. 특정 치환기는 상기 정의 부분 및 하기 화합물의 설명 부분 및 이들의 실시예에 기재되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 그 기의 치환가능한 위치 각각에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나를 초과하는 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬과 같은 고리 치환기는 시클로알킬과 같은 다른 고리에 결합되어 스피로-바이시클릭 고리계, 예를 들면 두 고리가 모두 하나의 공통 원자를 공유하는 고리계를 형성할 수 있다. 당업자가 인식하게 되는 바와 같이, 본 발명에서 계획하는 치환기의 조합은 안정한 또는 화학적으로 적합한 화합물이 형성되도록 하는 조합이다.
본원에 사용된 어구 "안정한 또는 화학적으로 적합한"은 화합물의 생성, 검출, 바람직하게는 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적들 중 하나 이상에서 의 사용을 허용되는 조건을 적용하였을 때 실질적으로 달라지지 않는 화합물을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 적어도 1 주일 동안 수분의 존재하에 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건하에 40 ℃ 이하의 온도를 유지하였을 때 실질적으로 달라지지 않는 것이다.
본원에 사용된 유효량은 치료하는 환자에게 치료 효과를 부여하기 위해 필요한 양으로 정의되고, 통상적으로는 환자의 연령, 표면적, 체중 및 상태에 기초하여 결정된다. 동물과 인간에 대한 투여량의 상호관계 (mg/m2(신체 표면적)에 기초함)는 문헌 [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219 (1966)]에 기재되어 있다. 신체 표면적은 환자의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 결정할 수 있다. 예를 들면, [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]을 참조한다. 본원에 사용된 "환자"는 인간을 비롯한 포유동물을 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태 이성질체)) 형태, 예를 들면 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태 이성질체) 혼합물이 본원의 범위에 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 또 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소-풍부 원자가 존재한다는 점만 다른 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환된 것만 제외하고는 기존 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들면 생물학적 분석에서 분석용 도구 또는 프로브로 또는 치료제로 유용하다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 일반적이며 구체적으로 기재된 바와 같은 특정 화합물을 특징으로 한다. 이러한 구체적인 기재는 단지 예시를 위한 것이며, 화합물 또는 그의 용도의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
I. 화합물
A. 일반적인 화합물
몇몇 측면에서, 본 발명은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 I의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기를 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 각각 -(CX1X2)a-이고;
B는 각각 -(CX1X2)b-이고;
X1은 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 술파닐, 임의로 치환된 (C1-4)-지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 -O-X1A이고;
X2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 술파닐, 임의로 치환된 (C1-4)-지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 -O-X1B이고;
X1A 및 X1B는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
X1 및 X2는 함께 옥소기를 형성하고;
R1은 각각 -ZAR4이고, 여기서 ZA는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZA의 3개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRA-, -C(O)NRANRA-, -C(O)O-, -NRAC(O)O-, -O-, -NRAC(O)NRA-, -NRANRA-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA- 또는 -NRASO2NRA-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-12 지방족 쇄이되, 단 -NRANRA-, -NRAC(O)NRA- 또는 -NRASO2NRA-는 화학식 I의 질소 고리 원자에 직접 결합되진 않고;
R4는 각각 독립적으로 RA, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이고;
RA는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 각각 -ZBR5이고, 여기서 ZB는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZB의 3개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRB-, -C(O)NRBNRB-, -C(O)O-, -NRBC(O)O-, -NRBC(O)NRB-, -NRBNRB-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB- 또는 -NRBSO2NRB-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-12 지방족 쇄이되, 단 SO, SO2 또는 -SO2NRB-는 화학식 I의 카르보닐에 직접 결합되진 않고;
R5는 각각 독립적으로 RB, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이고;
RB는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로지환족 고리를 형성하고;
R3은 각각 임의로 치환된 지방족, 아미노, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술폰아미드, 술파미드, 술포, -O-R3A, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3A는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 -ZDR7이고, 여기서 ZD는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZD의 2개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRD-, -C(O)NRDNRD-, -C(O)O-, -NRDC(O)O-, -O-, -NRDC(O)NRD-, -NRDNRD-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRD-, -SO2NRD-, -NRDSO2- 또는 -NRDSO2NRD-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-6 지방족 쇄이거나, Y 및 Y'는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
R7은 각각 독립적으로 RD, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이고;
RD는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 아릴이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되; 단, a와 b의 합은 2 또는 3이다.
B. 특정 화합물
1. 치환기 R1:
R1은 각각 -ZAR4이고, 여기서 ZA는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZA의 3개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRA-, -C(O)NRANRA-, -C(O)O-, -NRAC(O)O-, -O-, -NRAC(O)NRA-, -NRANRA-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA- 또는 -NRASO2NRA-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-12 지방족 쇄이되, -NRANRA-, -NRAC(O)NRA- 또는 -NRASO2NRA-는 화학식 I의 질소 고리 원자에 직접 결합되진 않는다.
R4는 각각 독립적으로 RA, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이다.
RA는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
여러 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 -Q4-W4-Q3-W3-Q2-W2-Q1이고; 여기서 W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(Q5)-, -C(O)O-, -O-, -N(Q5)C(O)N(Q5)-, -SO2-, -N(Q5)SO2-, -S-, -N(Q5)-, -SO-, -OC(O)-, -N(Q5)C(O)O- 또는 -SO2N(Q5)-이고; Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 결합, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, Q1, Q2, Q3 및 Q4가 R1의 말단기인 경우 수소이고; Q5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 지방족이다. 몇몇 특정 실시양태에서, Q4는 결합이다.
여러 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 아실기이다. 여러 예에서, R1은 임의로 치환된 알킬카르보닐이다. R1의 추가 예로는 (아미노)알킬카르보닐, (할로)알킬카르보닐, (아릴)알킬카르보닐, (지환족)알킬카르보닐 또는 (헤테로지환족)알킬카르보닐이 포함된다. 이들 예에는 R1이 (헤테로시클로알킬(옥시(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐, (헤테로아릴(카르보닐(아미노(알킬(카르보닐(아미노)))))알킬카르보닐, (바이시클로아릴(술포닐(아미노)))알킬카르보닐, (아릴(알콕시(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐, (알킬(카르보닐(아미노)))알킬카르보닐, (알케닐(알콕시(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐, (지환족(알킬(아미노(카르보닐(아미노)))))알킬카르보닐, (헤테로아릴(카르보닐(아미노(알킬(카르보닐(아미노))))))알킬카르보닐, (알킬(아미노(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐 또는 (바이시클로아릴(아미노(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐이며, 이들은 각각 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 실시양태가 포함된다.
여러 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 카르복시기이다. 한 예에서, R1은 임의로 치환된 알콕시카르보닐이다. R1의 다른 예로는 (C1-4)-알콕시카르보닐 또는 (트리시클릭 아릴)알콕시카르보닐이 포함되며, 이들은 각각 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 다른 카르복시기로는 (지방족(옥시))카르보닐, (헤테로아르알킬(옥시))카르보닐, (헤테로지환족(옥시)카르보닐, (아르알킬(옥시))카르보닐이 포함되며, 이들은 각각 1 내지 3개의 할로, 알콕시, 지방족, 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된다.
여러 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 아미노카르보닐이다. R1의 예로는 (알콕시(아릴(알킬)))아미노카르보닐, (알킬)아미노카르보닐 또는 (아릴(알콕시(카르보닐(알킬(아미노(카르보닐(알킬)))))))아미노카르보닐이 포함되며, 이들은 각각 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
여러 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 한 예에서, R1은 임의로 치환된 옥사졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이다.
여러 실시양태에서, R1은 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 지환족술포닐 또는 헤테로지환족술포닐이며, 이들은 각각 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
여러 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 알킬술포닐이다. R1의 예로는 (아 릴)알킬술포닐 또는 (알킬(아미노))알킬술포닐이 포함되며, 이들은 각각 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 지환족술포닐 또는 헤테로지환족술포닐은 각각 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 알킬술포닐이다.
제11항의 화합물은 R1이 (아릴)알킬술포닐 또는 (알킬(아미노))알킬술포닐 (이들은 각각 임의로 치환됨)인 화합물이다.
몇몇 특정 실시양태에서, R1은 (아미노)알킬카르보닐, (할로)알킬카르보닐, (아릴)알킬카르보닐, (지환족)알킬카르보닐, (헤테로지환족)알킬카르보닐, (헤테로시클로알킬(옥시(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐, (헤테로아릴(카르보닐(아미노(알킬(카르보닐(아미노)))))알킬카르보닐, (바이시클로아릴(술포닐(아미노)))알킬카르보닐, (아릴(알콕시(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐, (알킬(카르보닐(아미노)))알킬카르보닐, (알케닐(알콕시(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐, (지환족(알킬(아미노(카르보닐(아미노)))))알킬카르보닐, (헤테로아릴(카르보닐(아미노(알킬(카르보닐(아미노))))))알킬카르보닐, (알킬(아미노(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐 또는 (바이시클로아릴(아미노(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐이며, 이들은 각각 임의로 치환된다.
다른 특정 실시양태에서, R1은 헤테로아릴카르보닐, (지환족(알킬(아미도(알킬))))카르보닐, (헤테로지환족(옥시(아미도(알킬))))카르보닐, (아릴(술포닐(아미노(알킬))))카르보닐, (아르알킬(옥시(아미도(알킬))))카르보닐, (지방족(옥시(아 미도(알킬))))카르보닐, (지환족(알킬(아미도(알킬))))카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐 또는 (헤테로아릴(아미도(알킬(아미도(알킬))))카르보닐이며, 이들은 각각 1 내지 4개의 할로, 지방족, 지환족, 아실, 알콕시, 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R1은 아미도이다. 예를 들어, R1은 (알콕시(아릴(알킬)))아미노카르보닐, (알킬)아미노카르보닐 또는 (아릴(알콕시(카르보닐(알킬(아미노(카르보닐(알킬)))))))아미노카르보닐이며, 이들은 각각 임의로 치환된다.
여러 실시양태에서, R1은
다른 실시양태에서, R1은 QI 또는 QII이다.
몇몇 실시양태에서, QI, QII, QIII, QIV, QV 또는 QVI의 치환기 중 R은
다른 실시양태에서, R1은 QVI이고 R은 
이다.
다른 실시양태에서, QI, QII, QIII, QIV, QV 또는 QVI의 치환기 중 R은
이며, 여기서 R10 및 R'10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지환족이거나, R10 및 R'10은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 헤테로지환족을 형성하고; K는 각각 독립적으로 결합, (C1-12)-지방족, -O-, -S-, -S(O)2-, -NR14-, -C(O)- 또는 -C(O)NR14-이고, 여기서 R14는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-12)-지방족이고; n이 1 내지 3이다. 명확하게 하기 위해, 1개 초과의 R10이 QI, QII, QIII, QIV, QV 또는 QVI에 존재하는 경우, R10 은 각각 동일하거나 상이할 수 있다.
여러 실시양태에서, R10 및 R'10은 [(C3-10)-시클로알킬 또는 시클로알케닐]-(C1-12)-지방족, (3 내지 10원)-헤테로지환족, (3 내지 10원)-헤테로지환족-(C1-12)-지방족-, (5 내지 10원)-헤테로아릴 또는 (5 내지 10원)-헤테로아릴-(C1-12)-지방족-이다.
또다른 실시양태에서, QI, QII, QIII, QIV, QV 또는 QVI의 치환기 중 R은
추가 실시양태에서, QI, QII, QIII, QIV, QV 또는 QVI의 치환기 중 R은
여러 실시양태에서, R1은
몇몇 실시양태에서, R11 및 R'11은 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성한다. 비-제한적 예로는
R8 및 R11의 비-제한적 예로는
이 포함된다.
별법으로, R8 및 R11은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 6 내지 12원 바이시클릭 헤테로지환족을 형성할 수 있으며, 헤테로지환족 또는 아릴 고리는 각각 임의로 O, S 및 N으로부터 선택된 추가 헤테로원자를 함유한다.
또한, R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성할 수 있으며, R8 및 R9에 의해 형성된 고리계 및 R7은 임의로 치환된 8 내지 14원 바이시클릭 융합된 고리계를 형성하며, 여기서 바이시클릭 융합된 고리계는 임의로 치환된 페닐과 임의로 추가로 융합되어 임의로 치환된 10 내지 16원 트리시클릭 융합된 고리계를 형성한다.
여러 실시양태에서, R1은 
이고, 여기서 T는 -C(O)-이고, R은
여러 실시양태에서, R1은 하기로부터 선택된 기이다:
몇몇 실시양태에서, R1은
R1의 추가 예는 PCT 공개 WO 2004/103996 A1, WO 2004/72243 A2, WO 03/064456 A1, WO 03/64455 A2, WO 03/064416 A1, 및 미국 특허 공개 US 2005/009045O 뿐만 아니라 본원에 언급된 다른 공개물에도 예시되어 있으며, 이들 문헌은 각각 그 전문이 참고로 포함된다.
2. 치환기 R2:
R2는 각각 -ZBR5이고, 여기서 ZB는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZB의 3개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRB-, -C(O)NRBNRB-, -C(O)O-, -NRBC(O)O-, -O-, -NRBC(O)NRB-, -NRBNRB-, -NRBC(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB- 또는 -NRBSO2NRB-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-12 지방족 쇄이다. R5는 각각 독립적으로 RB, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이다. RB는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
여러 실시양태에서, R2는 -ZBR5이고, 여기서 ZB는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZB의 3개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRB-, -C(O)NRBNRB-, -C(O)O-, -NRBC(O)O-, -NRBC(O)NRB-, -NRBNRB-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB- 또는 -NRBSO2NRB-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-12 지방족 쇄이되, 단 SO, SO2 또는 -SO2NRB-는 화학식 I의 카르보닐에 직접 결합되진 않는다. R5는 각각 독립적으로 RB, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이다. RB는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
추가 실시양태에서, R2는 -Z1-V1-Z2-V2-Z3-V3이고, 여기서 V1, V2 및 V3은 각각 독립적으로 결합, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, V1, V2 및 V3이 R2의 말단기인 경우 수소이고; Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(Q6)-, -N(Q6)C(O)-, -C(O)C(O)N(Q6)-, -O-, SO-, -SO2-, -N(Q6)SO2-, -N(Q6)C(O)N(Q6)-, -N(Q6)C(S)N(Q6)-, -N(Q6)-, -N(Q6)SO2-, -SO2N(Q6)-, -C(O)N(Q6)SO2-, -SO2N(Q6)C(O)-이거나, Z1, Z2 또는 Z3이 R2의 말단기인 경우 수소이고; Q6은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 지방족이다.
다른 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 (지방족)아미노이고, 여기서 R2의 지방족 부분은 -Z2-V2-Z3-V3 또는 -Z3-V3이고, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -N(Q5)-, -CH(OH)-, -C(O)N(Q6)- 또는 -C(O)C(O)N(Q6)-이고; V2는 독립적으로 결합, 임의로 치환된 지방족 또는 임의로 치환된 지환족이고; V3은 수소, 임의로 치환된 지방족 또는 임의로 치환된 지환족이다.
추가 실시양태에서, Z2는 -CH(OH)-이고, V2는 결합이고, Z3은 -C(O)N(Q6)-이어서, R2는 -N(Q6)-CH(OH)-C(O)-N(V3)(Q6)이다.
특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 (지방족)아미노, 임의로 치환된 (지환족)아미노, 임의로 치환된 알콕시 또는 히드록시이다.
또다른 실시양태에서, R2는 1 내지 3개의 할로, 히드록시, 지방족, 지환족 또는 헤테로지환족으로 임의로 치환된 알콕시이다.
여러 실시양태에서, R2는 아미노이다. R2의 예로는 일치환된 아미노가 포함된다. R2의 추가 예로는 (지환족(카르보닐(카르보닐(알킬))))아미노, (아미노(카르보닐(카르보닐(지방족))))아미노, (지방족(카르보닐(카르보닐(지방족))))아미노 또 는 (아릴(아미노(카르보닐(카르보닐(지방족)))))아미노가 포함되며, 이들은 각각 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
여러 실시양태에서, R2는 -NR2ZR'2Z, -SR2Y 또는 -NR2Y-CR2XR'2X-L1-NR2Z-R2W이고, 여기서 R2Y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R2W는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지환족이고; R2X 및 R'2X는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족이거나; 또는 R2X 및 R'2X는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성하고; L1은 각각 -CH2-, -C(O)-, -CF2-, - C(O)C(O)-, -C(O)O-, -S(O)- 또는 -SO2-이고; R2Z 및 R'2Z는 각각 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R2Z 및 R'2Z는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로지환족 고리를 형성할 수 있다.
여러 실시양태에서, R2X 및 R'2X는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 (지환족)지방족이다.
여러 실시양태에서, L1은 -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이다.
여러 다른 실시양태에서, R2W는 각각 수소 또는 임의로 치환된 지환족이다.
여러 실시양태에서, R2는 -NH-CHR2X-C(O)-C(O)-N(R2Z)R2W이다.
여러 실시양태에서, R2는 -NH-CHR2X-CH(OH)-C(O)-N(R2Z)R2W이다.
여러 실시양태에서, R2는 -NH-CHR2X-CH(OH)-C(O)-NHR2Z이고, 여기서 -NHR2Z는 NH-시클로프로필, -NH-Me, -NH-Et, -NH-iPr, -NH-nPr이다.
여러 실시양태에서, R2는 -NR2ZR'2Z, -SR2Z이고, 여기서 R2Z 및 R'2Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아르알킬이다. R2Z의 비-제한적 예로는 메틸, 에틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 벤질이 포함된다.
다른 실시양태에서, R2는 (-NH-CR2XR'2X-L1-C(O))i-M이고; 여기서 M은 각각 독립적으로 -OH, R2X, -NR2ZR'2Z 또는 -OR2X이고, i는 각각 1 또는 2이고, L1, R2Z, R2X 및 R'2Z는 상기 정의되어 있다.
여러 실시양태에서, R2는 (-NH-CR2ZR'2Z-L1-C(O))i-M이고; 여기서 L1은 -C(O)-이고, i는 1이고, M은 독립적으로 R2X, -N(R2XR'2X), -OR2X, -NHSO2R2X 또는 -SR2X이다.
몇몇 실시양태에서, R'2Z은 H이고, R2Z은 지방족, (아릴)지방족 또는 지환족이다. R2X의 비-제한적 예로는 수소,
몇몇 실시양태에서, R'2X는 H이고, R2X는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로지방족 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이다. R2X의 몇몇 비-제한적 예로는
(여기서, c는 0 내지 3임)이 포함된다.
여러 실시양태에서, R2는 
이고,
여기서 R2X는 
이고,
R2W는 
또는 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 
이고, 여기서 R56은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 헤테로지환족이고; R57은 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 아미노이고; m은 1 또는 2이고; R2X 및 R'2X는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R2X 및 R'2X는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성한다.
몇몇 다른 실시양태에서, R2는 
이고, 여기서 R58 및 R59는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 (지환족)옥시, 임의로 치환된 (헤테로지환족)옥시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 지 환족 또는 임의로 치환된 아미노로부터 선택되고; R2X 및 R'2X는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R2X 및 R'2X는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성한다.
여러 실시양태에서, R1의 부분은 R2의 부분과 시클릭 구조를 형성할 수 있다. 비-제한적 예로는
여러 실시양태에서, R2는 하기로부터 선택된다:
몇몇 특정 실시양태에서, R2는
(여기서, X200은 -OX202 또는 -X202이고, X202는 지방족, 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴임)이다.
다른 실시양태에서, R2는 
이다.
R2의 추가 예는 PCT 공개 WO 2004/103996 A1, WO 2004/72243 A2, WO 03/064456 A1, WO 03/64455 A2, WO 03/064416 A1, 및 미국 특허 공개 US 2005/0090450 뿐만 아니라 본원에 언급된 다른 공개물에도 예시되어 있으며, 이들 문헌은 각각 그 전문이 참고로 포함된다.
3. 치환기 R3:
R3은 각각 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
여러 실시양태에서, R3은 각각 독립적으로 -ZCR6이고, 여기서 ZC는 각각 독립 적으로 결합이거나, 또는 ZC의 2개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -CS-, -C(O)NRC-, - C(O)NRCNRC-, -C(O)O-, -NRCC(O)O-, -O-, -NRCC(O)NRC-, -NRCNRC-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC- 또는 -NRCSO2NRC-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-6 지방족 쇄이다. R6은 각각 독립적으로 RC, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이다. R3은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족기, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 그러나, 많은 실시양태에서, ZC가 결합이고 R6이 RC인 경우, RC는 독립적으로 임의로 치환된 지방족기, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
또다른 실시양태에서, R3은 각각 임의로 치환된 지방족, 아미노, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술폰아미드, 술파미드, 술포, -O-R3A, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3A는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
여러 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 아릴이다. 몇몇 예에서, R3은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴이며, 이들은 각각 임의로 치환된다. 예를 들어, R3은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸 또는 임의로 치환된 안트라세닐이다. 다른 예에서, R3은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴이며, 이들은 각각 1 내지 4개의 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 지방족, 할로지방족, (지방족)옥시, (할로(지방족))옥시, (지방족(옥시(아릴)))옥시, 아릴, 헤테로아릴, 할로아릴, 지환족, 헤테로지환족 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된다. 여러 예에서, R3은 임의로 치환된 융합된 바이시클릭 아릴이다. 여러 예에서, R3은 임의로 치환된 융합된 트리시클릭 아릴이다.
여러 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 여러 예에서, R3은 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴이며, 이들은 각각 1 내지 4개의 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 지방족, 할로지방족, (지방족)옥시, (할로(지방족))옥시, (지방족(옥시(아릴)))옥시, 아릴, 헤테로아릴, 할로아릴, 지환족, 헤테로지환족 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 지방족, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이며, 이들은 각각 임의로 치환된다.
다른 실시양태에 따라, R3은 임의로 치환된 지방족이다.
다른 실시양태에 따라, R3은 임의로 치환된 (C1-5)-지방족이다.
여러 예에서, R3은
여러 실시양태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
CH3CH2- 및 CH3CH2CH2-.
4. 기 A:
A는 각각 -(CX1X2)a-이고; 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-4)-지방족 또는 임의로 치환된 아릴이거나; 또는 X1 및 X2는 함께 옥소기를 형성하고; a는 각각 0 내지 3이다.
여러 실시양태에서, X1 또는 X2는 수소이다.
여러 실시양태에서, X1 또는 X2는 임의로 치환된 (C1-4)-지방족이다. X1 또는 X2의 예로는 트리플루오로메틸 또는 임의로 치환된 에틸, 프로필, 부틸, 또는 그의 이성질체가 포함된다.
여러 실시양태에서, X1 또는 X2는 임의로 치환된 아릴이다. X1 또는 X2의 예로는 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 아줄레닐이 포함된다.
5. 기 B:
B는 각각 -(CX1X2)b-이고; 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-4)-지방족 또는 임의로 치환된 아릴이거나; 또는 X1 및 X2는 함께 옥소기를 형성하고; b는 각각 0 내지 3이다.
여러 실시양태에서, X1 또는 X2는 수소이다.
여러 실시양태에서, X1 또는 X2는 임의로 치환된 (C1-4)-지방족이다. X1 또는 X2의 예로는 트리플루오로메틸 또는 임의로 치환된 에틸, 프로필, 부틸, 또는 그의 이성질체가 포함된다. 여러 추가 예에서, X1 또는 X2는 임의로 치환된 일치환된 또는 이치환된 (아미노)-(C1-4)-지방족이다.
여러 실시양태에서, X1 또는 X2는 임의로 치환된 아릴이다. X1 또는 X2의 예로는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 인데닐 또는 아줄레닐이 포함된다.
6. 치환기 Y 및 Y'
여러 실시양태에서, Y 및 Y'는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족 또는 임의로 치환된 아릴이다.
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 -ZDR7이고, 여기서 ZD는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZD의 2개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRD-, -C(O)NRDNRD-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRDC(O)O-, -O-, -NRDC(O)NRD-, -OC(O)NRD-, -NRDNRD-, -NRDC(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRD-, -SO2NRD-, -NRDSO2- 또는 -NRDSO2NRD-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-6 지방족 쇄이다. R7은 각각 독립적으로 RD, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이다. RD는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 아릴이다.
여러 실시양태에서, Y 및 Y'로부터 선택된 하나는 수소이다.
여러 실시양태에서, Y 및 Y'로부터 선택된 하나는 임의로 치환된 지방족이다.
여러 실시양태에서, Y 및 Y'로부터 선택된 하나는 임의로 치환된 아릴이다.
여러 실시양태에서, Y 및 Y'는 모두 수소이다.
여러 실시양태에서, Y 또는 Y' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 불소이다.
여러 실시양태에서, Y 및 Y'는 모두 불소이다.
추가 예에서, Y 또는 Y' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메톡시카르보닐이거나; 또는 Y 또는 Y' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 히드록시이거나; Y 및 Y'는 함께 옥소기 또는 =S를 형성한다.
7. 예외:
화학식 I의 화합물에서, a + b는 2 또는 3이다. 예를 들어, a는 0이고 b는 3이거나; 또는 a는 1이고 b는 2이거나; 또는 a는 2이고 b는 1이거나; 또는 a는 3이고 b는 0이다.
C. 하위-일반적인 화합물:
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 Ia의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다.
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서, R3, A, B, Y 및 Y'는 상기 화학식 I에 정의되어 있다.
R1a는 -Q4-W4-Q3-W3-Q2-W2-Q1이고; 여기서 W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(Q5)-, -C(O)O-, -O-, -N(Q5)C(O)N(Q5)-, -SO2-, -N(Q5)SO2-, -S-, -N(Q5)-, -SO-, -N(Q5)C(O)-, -OC(O)-, -N(Q5)C(O)O- 또는 -SO2N(Q5)-이고; Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 결합, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, Q1, Q2, Q3 또는 Q4가 R1의 말단기인 경우 수소이고; Q5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 지방족이다.
R2a는 각각 -Z1-V1-Z2-V2-Z3-V3이고, 여기서 V1, V2 및 V3은 각각 독립적으로 결합, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, V1, V2 또는 V3이 R2의 말단기인 경우 수소이고; Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(Q5)-, -N(Q5)C(O)-, -C(O)C(O)N(Q5)-, -O-, SO-, -SO2-, -N(Q5)SO2-, -N(Q5)C(O)N(Q5)-, -N(Q5)C(S)N(Q5)-, -N(Q5)-, -N(Q5)SO2-, -SO2N(Q5)-, -C(O)N(Q5)SO2-, -SO2N(Q5)C(O)-이거나, Z1, Z2 또는 Z3이 R2의 말단기인 경우 수소이고; Q5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 지방족이다.
여러 예에서, R2a는 임의로 치환된 (지방족)아미노, 임의로 치환된 알콕시 또는 히드록시이다.
여러 예에서, R2a는 (지방족)아미노이고, 여기서 질소 원자는 -Z2-V2-Z3-V3 또는 -Z3-V3으로 임의로 치환되고, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -N(Q5)- 또는 -C(O)C(O)N(Q5)-이고; V2 및 V3은 각각 독립적으로 결합, 임의로 치환된 지방족 또는 임의로 치환된 지환족이다.
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 Ib의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서, R3, R8, R, T, A, B, Y 및 Y'는 상기 화학식 I에 정의되어 있다.
G는 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 2 내지 15개의 원자의 임의로 치환된 지방족 쇄이다.
화학식 Ib의 화합물의 예로는
(여기서, T, R 및 R3은 상기 화학식 I에 정의되어 있음)
이 포함된다.
화학식 Ib의 화합물의 또다른 예는
화학식 Ib의 화합물의 추가 특정 예는
화학식 Ib의 화합물의 다른 예로는
이 포함된다.
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 II의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서,
R3은 각각 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2Y는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지환족이고;
R2X 및 R'2X는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족이거나; 또는R2X 및 R'2X는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성하거나, 또는 R2X 및 R2Y는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로지환족 고리를 형성하고;
R1b는 각각 -ZER21이고, 여기서 ZE는 -CH2-, -NH-, -CH(R1Z)- 또는 -O-이고, R21은 임의로 치환된 6 내지 7원 지환족 또는 임의로 치환된 tert-부틸이고;
R1Z는 각각 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2Z는 각각 수소, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지방족이고;
R2W는 각각 수소, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지방족이거나, R2Z 및 R2W는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로지환족을 형성한다.
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 III의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서,
R1e는
R2e는
R'2e는 
또는 수소이고;
R3e는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 IV의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서,
R1e는
R2e는
R'2e는 
또는 수소이고;
R3f 및 R'3f는 각각 독립적으로 수소, 술폰아미드, 술포닐, 술피닐, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, R3f 및 R'3f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 5 내지 8원 헤테로지환족 또는 헤테로아릴을 형성한다.
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 V의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 V의 화합물 또 는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서,
R1e, R2e 및 R'2e는 상기 화학식 III에 정의되어 있다.
D는 각각 독립적으로 -CR8-, N, S 또는 O이되, 단, 2개 이하의 D는 독립적으로 S 또는 O이고, R8은 상기 화학식 I에 정의되어 있다.
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 VI의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서,
R1e, R2e 및 R'2e는 상기 화학식 III에 정의되어 있다.
R3g는 각각 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, R3g는
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 VII의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서,
R1e, R2e 및 R'2e는 상기 화학식 III에 정의되어 있고, R3g는 화학식 VI에 정의되어 있다.
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 VIII의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서,
R1e, R2e 및 R'2e는 상기 화학식 III에 정의되어 있고, R3g는 화학식 VI에 정의되어 있다.
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 IX의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서,
R1e, R2e 및 R'2e는 상기 화학식 III에 정의되어 있고, R3g는 화학식 VI에 정의되어 있다.
본 발명의 다른 측면은 세린 프로테아제 활성의 억제에 유용한 화학식 X의 화합물 및 세린 프로테아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에는 하기가 포함된다:
상기 식에서,
R1e, R2e 및 R'2e는 상기 화학식 III에 정의되어 있고, R3g는 화학식 VI에 정의되어 있다.
D. 실시양태의 조합
다른 실시양태에는 상기 언급된 치환기 R1, R2, R3, A, B, Y 및 Y'의 임의의 조합이 포함된다.
E. 예시적 화합물
본 발명은 R1 및 R2가 세린 프로테아제 억제제의 구조적 구성요소를 함유하는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 세린 프로테아제 억제제의 구조적 구성요소를 갖는 화합물로는 하기 공개 공보의 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다: WO 97/43310, US 20020016294, WO 01/81325, WO 01/58929, WO 01/32691, WO 02/08198, WO 01/77113, WO 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74768, WO 99/50230, WO 98/17679, WO 02/48157, WO 02/08251, WO 02/07761, WO 02/48172, WO 02/08256, US 20020177725, WO 02/060926, US 20030008828, WO 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929, WO 99/07733, WO 00/09588, US 20020016442, WO 00/09543, WO 99/07734, US 6,018,020, US 6,265,380, US 6,608,027, US 20020032175, US 20050080017, WO 98/22496, WO 05/028502, US 5,866,684, WO 02/079234, WO 00/31129, WO 99/38888, WO 99/64442, WO 2004072243, WO 02/18369, US 2006046956, US 2005197301, WO 2005058821, WO 2005051980, WO 2005030796, WO 2005021584, WO 2005113581, WO 2005087731, WO 2005087725, WO 2005087721, WO 2005085275, WO 2005085242, US 2003216325, WO 2003062265, WO 2003062228, WO 2002008256, WO 2002008198, WO 2002008187, WO 2002048172, WO 2001081325, WO 2001077113, US 6251583, US 5990276, US 20040224900, US 20040229818, WO 2004037855, WO 2004039833, WO 200489974, WO 2004103996, WO 2004030670, WO 2005028501, WO 2006007700, WO 2005070955, WO 2006007708, WO 2006000085, WO 2005073195, WO 2005073216, WO 2004026896, WO 2004072243, WO 2004113365, WO 2005010029, US 20050153877, WO 2004093798, WO 2004094452, WO 2005046712, WO 2005051410, WO 2005054430, WO 2004032827, WO 2005095403, WO 2005077969, WO 2005037860, WO 2004092161, WO 2005028502, WO 2003087092 및 WO 2005037214 (이들은 각각 본원에서 참고로 포함됨).
특정의 예시적 본 발명의 화합물은 하기 표 A에 나타낸다.
<표 A>
예시적 화학식 I의 화합물
II. 화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 하기 제시되는 예시적 합성 경로를 이용하여 시판 출발 물질로부터 쉽게 합성할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 예시적 합성 경로는 하기 제조예, 방법, 실시예 및 반응식에 제시된다. 예를 들어 스피로이속사졸린 잔기는 [Kurth, M.J., et. al, in J.Org.Chem., 2002, 67, pp. 5673-5677]에서 보고되고 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이, 니트릴 옥시드와 메틸렌 프롤린 사이의 1,3-이중극성 첨가로 제조할 수 있다. 니트릴 옥시드는 공지된 방법을 이용하여 클로로옥심 또는 니트로알칸으로부터 생성될 수 있다.
반응식 I은 화학식 I의 화합물의 제조 방법의 일반적인 대표예를 제공한다. 이의 전반적인 전략은 화학식 1h의 화합물을 구축한 후 PG2의 존재하에 보호기 PG1을 선택적 제거하여 중간체 1j를 수득하는 것이다. 그 후, 치환기 R1을 1j에 커플링시킬 수 있고, 이로서 R1을 함유하는 화학식 1k의 중간체를 수득한다. 몇몇 실시양태에서, R1 자체가 PG2의 존재하에 선택적으로 제거될 수 있는 보호기를 함유할 수 있고, 그 후 추가로 작업할 수 있다. R1 잔기의 첨가 후, PG2 기를 제거하여 중간체 1m을 수득한다. 그 후, 1m과 R2 잔기의 커플링으로 화학식 I의 펩티드유사(peptidomimetic) 화합물을 수득한다.
다시 반응식 1과 관련하여, 한 예에서, 공지된 방법을 이용하여 히드록시 프롤린 1a를 Boc 유도체로서 보호하여 (즉, 단계 ia) PG1이 t-부틸옥시카르보네이트인 보호된 프롤린 1b를 수득한다. 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. (1999)]를 참조한다. 1b의 산화 (즉, 단계 ib)로 케토-피롤리딘 산 1c를 수득한다. TEMPO의 존재하에 적합한 시약, 예를 들어 차아염소산나트륨으로 산화를 수행한다. 다음, 단계 ic에서, 케토-피롤리딘 산 1c를 공지된 조건을 이용하여 위티그 시약, 예를 들어 화학식 (Ph)3P=C(Y)(Y')의 트리페닐포스포늄 일리드와 반응시켜 화학식 1d의 엑소메틸렌 화합물을 수득한다. 상응하는 유리 산 1d를 수득하기 위한 유리 산 1c의 사용은, 산 1d가 수성 염기성 용액으로의 1d의 간단한 추출에 의해 중성 또는 염기성 부산물로부터 적절히 정제될 수 있기 때문에 유리하다. 그 후, 산 1d를 공지된 조건하에서 (ibid) 적합한 보호기, 예를 들어 t-부틸 에스테르로 보호하여 (단계 id) 중간체 1e를 수득한다.
1e와 니트릴 옥시드 1f의 반응으로 스피로이속사졸린 1g 및 1h의 신 및 안티 이성질체의 혼합물을 수득한다. 본원에 언급된 경우 신-은 프롤린 고리의 2-카르복실 잔기 및 이속사졸린 고리의 산소가 프롤린 고리에 의해 기재되는 바와 같은 평면의 동일한 측에 존재함을 의미한다. 용어 안티-는 프롤린 고리의 2-카르복실 잔기 및 이속사졸린 고리의 산소가 프롤린 고리에 의해 기재되는 바와 같은 평면의 반대 측에 존재함을 의미한다. 따라서, 1g는 본 발명의 신- 화합물을 나타내고, 1h는 본 발명의 안티- 화합물을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, PG1이 Boc이고 PG2가 t-부톡시인 경우, 보호기 PG2의 존재하에 1g 및 1h로부터의 보호기 PG1의 선택적 제거는 적합한 유기 용매 중에서 약 -40℃ 내지 약 40℃, 약 -20℃ 내지 약 20℃ 및 약 -5℃ 내지 약 5℃의 온도에서 술폰산, 예를 들어 메탄 술폰산으로 달성할 수 있다. 적합한 유기 용매로는 예를 들어 메틸렌 클로라이드 및 테트라히드로푸란이 포함된다.
이성질체 1i 및 1j는 유리하게는 상응하는 유기산 염의 혼합물의 결정화로 분리할 수 있으며, 이는 보다 복잡한 방법, 예를 들어 크로마토그래피를 회피한다. 적합한 유기 염으로는 유기 카르복실산, 예를 들어 아세트산, 임의로 치환된 벤조산, 타르타르산, 말론산, 푸마르산, 옥살산, 만델산, 시트르산, p-톨루일 타르타르산 및 말레산; 유기 술폰산, 예를 들어 메탄 술폰산, 임의로 치환된 벤젠 술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산 및 캄포 술폰산의 염이 포함된다.
단일 스피로이속사졸린 이성질체, 예를 들어 1j를 커플링 시약, 예를 들어 EDCI의 존재하에 산 R1COOH와 커플링시켜 중간체 스피로이속사졸린 1k를 수득한다. R1 측쇄의 최소 라세미화 또는 절단을 갖는 1m을 수득하기 위한 1k의 보호기 PG2의 선택적 제거는 약 -40℃ 내지 약 40℃, 약 -20℃ 내지 약 20℃ 및 약 -5℃ 내지 약 5℃의 온도에서 적합한 유기 용매 중 적합한 광산으로 달성한다. 적합한 광산으로는 예를 들어 진한 염산 또는 진한 황산이 포함된다. 적합한 유기 용매로는 예를 들어 메틸렌 클로라이드 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 그 후, 스피로이속사졸린 1m을 아민 잔기 R2와 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
다시 반응식 1과 관련하여, PG1(CO)-는 아민 보호기일 수 있고, 여기서 PG1은 예를 들어 메톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐이다. PG2(CO)-는 산 또는 산 보호기일 수 있고, 여기서 PG2는 예를 들어 -OH, 메톡시, t-부틸옥시 또는 벤질옥시이다.
PG1 및 PG2 기 각각은 본원에 더 기재된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 개별적으로 또는 함께 코어 스피로이속사졸린 구조에 혼입될 수 있다. 예를 들어 원하는 R1 치환기가 PG1 기가 아닌 기 (예를 들어 보호기)인 경우, PG1 기를 제거하여 유리 아민기를 갖는 화합물을 수득할 수 있다. 상기 아민기 및 적절한 잔기를 공지된 커플링 조건하에서 커플링시켜 R1이 프로테아제 억제제의 잔기인 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, PG2 잔기가 보호된 경우, 보호기를 제거할 수 있고 R2 잔기를 혼입시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 제조 방법을 하기 반응식 2에 예시한다.
반응식 2와 관련하여, 기호 
는 추가의 수식 및 그 후 수지로부터 생성물의 제거를 허용하는 관능성에 의해 반응물이 결합하는 중합체 수지를 나타낸다. 적합한 수지는 문헌 [Ellman et.al. in Tetrahedron. Letters, 1994, 35, 9333]에 기재된 바와 같은 중합체 결합된 디히드로피란 (DHP) 수지이다.
단계 iia에서, 아민 및 산 둘 다의 동시적 탈보호를 메틸렌 클로라이드 중에서 프롤린 1e를 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 접촉시킴으로써 수행하여 아미노 산 2a를 수득할 수 있다. 온화한 무기 염기, 예를 들어 탄산나트륨의 존재하에 활성화된 Fmoc 유도체, 예를 들어 N-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐옥시)숙신이미드 (Fmoc-OSu)와의 2a의 반응 (단계 iib)으로 Fmoc 유도체 2b를 수득한다.
수지 결합된 펩티드 2d의 제조는 Fmoc 유도체 2b를 DHP 수지 결합된 아미노-알콜 2c와 반응시켜 수행할 수 있으며 (단계 iiic), 상기 2c는 커플링 시약, 예를 들어 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU), 라세미화 억제제, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 및 3급 아민, 예를 들어 디-이소프로필에틸 아민 (DIEA)의 존재하에 유리 산 2b와 반응한다.
반응식 1에서와 같이, R3-치환된 니트릴 옥시드 1f를 수지 결합된 펩티드 2d와 이중극성 시클로부가 반응시켜 화합물 2e의 두 이성질체 신- 및 안티-를 수득할 수 있다. 이어서, 단계 iid에서, 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 2e를 2급 아민, 예를 들어 피페리딘과 접촉시켜 Fmoc 보호기를 제거하여 2f를 수득한다. 단계 iie를 통한 펩티드 2g의 형성은 HBTU와 같은 커플링 시약, HOBt와 같은 라세미화 억제제, 및 DIEA와 같은 3급 아민의 존재하에 2f를 카르복실산과 반응시켜 달성할 수 있다. 알파-히드록시-아미드 2h를 수득하기 위한 펩티드-수지 2g의 절단은 (단계 iif) 2g를 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 및 물과 접촉시킴으로써 달성할 수 있다.
최종 단계 iig에서, 데스-마르틴 페리오디난 산화 또는 피쯔너-모파트(Pfitzner-Moffat) 산화를 이용하여 알파-히드록시-아미드 2h를 2i로 산화시킨 다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 예시된 바와 같이 수지 결합된 시약을 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 3에서, PG2의 존재하에 PG1의 선택적 제거로 (단계 if) 스피로이속사졸린 이성질체(들) 1i 및/또는 1j를 수득한다. 단계 iiia에서 탄산나트륨과 같은 온화한 무기 염기의 존재하에 1i 및/또는 1j를 활성화된 Fmoc 유도체, 예를 들어 N-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐옥시)숙신이미드 (Fmoc-OSu)와 반응시켜 Fmoc 유도체 3a를 수득한다.
수지 결합된 펩티드 2e의 제조는 단계 iiib를 통해 Fmoc 유도체 3a를 DHP 수지 결합된 아미노-알콜 2c와 반응시켜 달성할 수 있고, 상기 2c는 커플링 시약 (예를 들어 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU)), 라세미화 억제제 (예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)), 및 3급 아민 (예를 들어 디-이소프로필에틸 아민 (DIEA))의 존재하에 유리 산 3b와 반응한다.
단계 iid에서, 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 2e를 2급 아민, 예를 들어 피페리딘과 접촉시켜 Fmoc 보호기를 제거하여 2f를 수득한다. 펩티드 2g의 형성은 예를 들어 커플링 시약 (예를 들어 HBTU), 라세미화 억제제 (예를 들어 HOBt) 및 3급 아민 (예를 들어 DIEA)의 존재하에 2f를 카르복실산과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 유리 펩티드 2h를 수득하기 위한 펩티드-수지 2g의 절단은 예를 들어 2g를 강산 (예를 들어 트리플루오로아세트산) 및 물과 접촉시킴으로써 달성할 수 있다.
최종 단계 iig에서, 2h의 알콜을 예를 들어 데스-마르틴 페리오디난 또는 차아염소산나트륨 및 TEMPO를 이용하여 2i로 산화시킬 수 있다.
하기 반응식 4는 R1 및 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 거대고리 헤테로지환족을 형성하는 화학식 I의 화합물에 대한 합성 경로를 예시한다.
반응식 4와 관련하여, 커플링 시약의 존재하에 스피로이속사졸린 산 E4를 아미노 에스테르 H1과 반응시켜 중간체 H2를 수득한다. H2의 거대고리화로 화합물 H3을 수득한다. 에스테르 H2의 가수분해로 산 H4를 수득한다. 커플링 시약의 존재하에 산 H4를 술폰아미드 또는 술파미드와 반응시켜 생성물 H5를 수득한다.
하기 나타낸 반응식 5, 6, 7, 8, 및 9는 상기 기재된 방법 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물의 총 합성의 예이다.
반응식 5와 관련하여, 보호된 t-부틸디메틸실릴-히드록시벤즈알데히드 5b를 상기 기재한 바와 같이 히드록스아모일 클로라이드 5d로 전환시킨다. 5d를 엑소메틸렌 피롤리딘과 반응시켜 스피로이속사졸린 5e를 수득한다. 5e를 5f로 탈보호한 후 트리플산 무수물과 반응시켜 트리플레이트 5g를 수득한다. 5f를 아민 HNU1U2와 반응시켜 중간체 스피로이속사졸린 5h를 수득하고, 이를 상기 기재한 바와 같이 본 발명의 화합물로 전환시킨다.
별법으로, 히드록시-스피로이속사졸린 중간체 5f를 알킬화하여 중간체 5k를 수득할 수 있고, 이를 유사하게 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 6과 관련하여, HMPT 및 아연의 존재하에 탈보호된 피롤리디논을 디플루오로디브로모메탄과 반응시켜 디플루오로엑소메틸렌 중간체 6b를 수득한다. 상기 기재한 바와 같이 니트릴 옥시드 1f로 이중극성 첨가하여 디플루오로스피로이속사졸린 6c를 수득한다. 유사한 방식으로, 중간체 6b 및 6f를 각각 6a 및 6e로부터 제조하고, 상응하는 치환된 이소옥사졸린 6d 및 6g로 전환시킨다.
다른 변형법으로, 중간체 6b를 브롬화하여 6j를 수득하고, 알킬화하여 6k를 수득하거나 예시된 시약을 사용하여 산화시켜 6m을 수득한다.
반응식 7과 관련하여, R3이 -COOEt인 1f로 나타낸 엑소메틸렌 피롤리딘의 이중극성 첨가로 에스테르 7a를 수득한다. 7a에서 에틸 에스테르의 가수분해, 산 클로라이드로의 전환 (나타내지 않음) 및 암모니아와의 반응으로 아미드 7c를 수득한다. 7c를 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 니트릴 7d를 수득하고, 이를 상기 기재된 방법으로 펩티드 중간체 7e로 전환시킨다. 중간체 7e를 아지드 U4N3과 반응시켜 테트라졸 7f를 수득하고, 이를 본 발명의 화합물 7g로 산화시킨다. 상기 반응식의 변형법으로, 에스테르 7a를 트리아졸 7h, 그 후 본 발명의 화합물 7i로 전환시킬 수 있다.
반응식 8과 관련하여, 히드록시카르본이미딕 디브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 기재한 바와 같은 이중극성 첨가로 브로모이속사졸린 8a를 수득한다. 팔라듐 촉매의 존재하에 (스즈끼 조건) 8a를 아릴보론산과 반응시켜 중간체 8b를 수득하고, 이를 상기 기재된 방법으로 본 발명의 화합물로 전환시킨다. 단계 8a 및 8b에서의 AR은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
반응식 9와 관련하여, 위티그 생성물 9a에 이중극성 첨가를 수행하여 스피로이속사졸린 9b를 수득한다. 9b를 예를 들어 DIBAL로 환원시켜 알콜 9c를 수득하고, 이를 알킬화하여 중간체 9e를 수득할 수 있고, 그 후 이를 상기 기재된 방법으로 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어 LiOH를 이용한 에스테르 9b의 가수분해로 카르복실산 9d를 수득할 것이고, 이를 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 10과 관련하여, 탈보호된 피페리디논 10b에 위티그형 반응을 수행하여 엑소메틸렌 화합물 10c를 형성하고, 이를 상기 기재한 바와 같이 이중극성 첨가시켜 4,5-스피로이속사졸린 10d를 수득하고, 이를 상기 기재된 방법으로 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
III. 제제, 용도 및 투여
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 염의 혼합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에 따라, 화학식 I의 화합물은 샘플 또는 환자에서 바이러스 로딩량의 감소에 유효한 양으로 존재하며, 이 때 상기 바이러스는 바이러스 생활 주기에 필요한 세린 프로테아제를 코딩하고, 상기 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염이 이들 조성물에 사용되는 경우, 이들 염은 바람직하게는 무기산 또는 유기산 및 염기로부터 유래된다. 이러한 산성 염 중에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 술포네 이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술레이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2 히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2 나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3 페닐 프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N 메틸 D 글루카민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4급화시킬 수 있다. 이에 따라 물 또는 오일에 용해가능하거나 분산가능한 생성물이 생성된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 또한 적절한 관능기를 추가하여 개질시킴으로써 선택적 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다. 이러한 개질은 당업계에 공지되어 있는 것으로, 주어진 생물학적 계 (예를 들면, 혈액, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키는 것, 경구 이용가능성을 증가시키는 것, 용해도를 증가시켜 주사에 의한 투여를 허용하는 것, 대사를 변경시키는 것 및 배출 속도를 변경시키는 것을 포함한다.
이들 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 폴리옥시프로필렌 차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
다른 실시양태에 따라, 본 발명의 조성물은 포유동물로의 제약 투여를 위해 제제화된다. 한 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
이러한 본 발명의 제약 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구 또는 정맥내 투여된다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액제일 수 있다. 이들 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 당업계 에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액제, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 고정된 멸균 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 시판되는 고정된 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 그의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사용 제제에 유용하며, 천연 제약상 허용되는 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태가 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 비롯한 제약상 허용되는 투여 형태를 갖는 제제에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스판(Span), 및 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제가 제제화 목적을 위해 사용될 수도 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 프로테아제 억제제 화합물의 약 0.01 내지 약 100 mg/kg(체중)/일 범위의 투여량 수준이 항바이러스성, 특히 항-HCV 매개성 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요법에 유용하다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 프로테아제 억제제 화합물의 약 0.5 내지 약 75 mg/kg(체중)/일 범위의 투여량 수준이 항바이러스성, 특히 항-HCV 매개성 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요 법에 유용하다. 통상적으로, 본 발명의 제약 조성물은 하루에 약 1 내지 약 5회, 별법으로 연속적 주입에 의해 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로 사용될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 제공할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제제는 활성 화합물을 약 5％ 내지 약 95 ％(중량/중량) 함유할 것이다. 한 실시양태에서, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20％ 내지 약 80％ 함유한다.
본 발명의 조성물이 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 상기 화합물 및 추가의 약제는 모두 단일요법 처방에 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100％ 범위의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 다른 실시양태에서, 추가의 약제는 단일요법 처방에 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 80％ 범위의 투여량 수준으로 존재해야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액제 또는 용액제 등을 비롯한 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에 통상적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우에 유용한 희석제로는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액제가 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 합한다. 경우에 따라, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
별법으로, 본 발명의 제약 조성물은 직장 투여를 위해 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 약제를 실온에서는 고체 상태이지만 직장 온도에서는 액체 상태 이기 때문에 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 꿀벌 왁스(bees wax) 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 안구, 피부 또는 하위 장관의 질환을 포함하는, 국소 적용에 의해 용이하게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제는 상기 영역 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하위 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제제를 사용하여 수행할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우, 제약 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 별법으로, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2 옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
안구에 사용하는 경우, 제약 조성물은 염화벤질알코늄과 같은 보존제를 사용하거나 사용하지 않고, 등장성이며 pH 조정된 멸균 식염수 중의 미분된 현탁액제, 바람직하게는 등장성이며 pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액제로 제제화될 수 있다. 별법으로, 안구에 사용하는 경우, 제약 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제화 분야에 공지된 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오르화탄소 및/또는 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액제로 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 또한 다른 항바이러스제, 바람직하게는 항-HCV 제제를 포함한다. 이러한 항바이러스제로는 면역조절제, 예컨대 α-인터페론, β-인터페론 및 γ-인터페론, PEG화-유도체화된 인터페론-α 화합물 및 티모신; 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, 예컨대 헬리카제 및 폴리머라제 억제제; 리보좀 내부 진입 억제제; 광범위 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제 (예를 들면 미국 특허 제5,807,876호, 제6,498,178호, 제6,344,465호 및 제6,054,472호, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331의 화합물, 및 미코페놀산 및 그의 유도체, 및 VX-497, VX-148, 및/또는 VX-944를 포함하나 이에 제한되지 않음); 또는 이들의 임의의 조합이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 문헌 [W. Markland et al., Antimicrobial ＆ Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000)] 및 미국 특허 제6,541,496호를 참조한다.
하기 정의가 본원에 사용된다 (본 출원의 출원일에 입수가능한 제품에 대해 상표명을 사용함).
"페그-인트론"은 페그-인트론(PEG-INTRON; 등록상표), 페그인터페론 α-2b (쉐링 코포레이션(Schering Corporation; 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)으로부터 입수가능함)를 의미한다.
"인트론"은 인트론-A(INTRON-A; 등록상표), 인터페론 α-2b (쉐링 코포레이션(미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)으로부터 입수가능함)를 의미한다.
"리바비린"은 리바비린 (1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드) (ICN 파마슈티칼스, 인크.(ICN Pharmaceuticals, Inc.; 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재)로부터 입수가능함; 문헌 [Merck Index, entry 8365, Twelfth Edition]에 기재되어 있음; 또한 쉐링 코포레이션 (미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)으로부터 레베트롤(REBETROL; 등록상표)로 입수가능하거나 또는 호프만-라 로쉐(Hoffmann-La Roche; 미국 뉴저지주 뉴틀리 소재)로부터 코페가수스(COPEGASUS; 등록상표)로 입수가능함)을 의미한다.
"파가시스"는 페가시스(등록상표) 페그인터페론 α-2a (호프만-라 로쉐(미국 뉴저지주 뉴틀리 소재)로부터 입수가능함)를 의미한다.
"로페론"은 로페론(ROFERON; 등록상표), 재조합 인터페론 α-2a (호프만-라 로쉐(미국 뉴저지주 뉴틀리 소재)로부터 입수가능함)를 의미한다.
"베레포르"는 베레포르(BEREFOR; 등록상표), 인터페론 α2 (베링거 인겔하임 파마슈티칼, 인크.(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.; 미국 코네티컷주 리지필드 소재)로부터 입수가능함)를 의미한다.
수미페론(SUMIFERON; 등록상표)은 천연 α 인터페론의 정제된 블렌드, 예컨대 일본 스미토모(Sumitomo)로부터 입수가능한 수미페론이다.
웰페론(WELLFERON; 등록상표)은 인터페론 α n1 (글락소 웰컴 리미티드(Glaxo Wellcome LTd.; 영국)로부터 입수가능함)이다.
알페론(ALFERON; 등록상표)은 천연 α 인터페론의 혼합물 (인터페론 사이언시즈(Interferon Sciences)에 의해 제조되고, 퍼듀 프레데릭사(Purdue Frederick Co.; 미국 코네티컷주 소재)로부터 입수가능함)이다.
본원에 사용된 용어 "인터페론"은 바이러스 복제 및 세포내 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 고도의 상동성 종-특이적 단백질 부류의 구성원, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 β 또는 인터페론 γ를 의미한다 (문헌 [The Merck Index, entry 5015, Twelfth Edition]).
본 발명의 한 실시양태에 따라, 인터페론은 α-인터페론이다. 다른 실시양태에 따라, 본 발명의 치료 조합물은 천연 인터페론 2a를 이용한다. 또는, 본 발명의 치료 조합물은 천연 α 인터페론 2b를 이용한다. 다른 실시양태에서, 본 발 명의 치료 조합물은 재조합 α 인터페론 2a 또는 2b를 이용한다. 또 다른 실시양태에서, 인터페론은 PEG화된 α 인터페론 2a 또는 2b이다. 본 발명에 적합한 인터페론으로는
(a) 인트론-A(등록상표) (인터페론-α 2B, 쉐링 프라우(Schering Plough)),
(b) 페그-인트론(등록상표),
(c) 페가시스(등록상표),
(d) 로페론(등록상표),
(e) 베레포르(등록상표),
(f) 수미페론(등록상표),
(g) 웰페론(등록상표),
(h) 공통 α 인터페론 (암겐, 인크.(Amgen, Inc.; 미국 캘리포니아주 뉴버리 파크 소재)로부터 입수가능함);
(i) 알페론(등록상표);
(j) 비라페론(VIRAFERON; 등록상표);
(k) 인페르겐(INFERGEN; 등록상표); 및
(l) 알부페론(ALBUFERON; 상표명)
이 있다.
당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 프로테아제 억제제는 바람직하게는 경구 투여될 것이다. 인터페론은 통상적으로 경구 투여되지 않는다. 하지만, 본 발명의 방법 또는 조합물은 본원에서 임의의 특정 투여 형태 또는 처방에 한정되지 않 는다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 각각의 성분은 별도로, 함께 또는 이들의 임의의 조합으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 프로테아제 억제제 및 인터페론은 별도의 투여 형태로 투여된다. 한 실시양태에서, 임의의 추가의 약제는 프로테아제 억제제와 함께 단일 투여 형태의 일부로 또는 별도의 투여 형태로 투여된다. 본 발명은 화합물의 조합물을 포함하므로, 각각의 화합물의 구체적인 양은 조합물에 포함된 다른 화합물 각각의 구체적인 양에 따라 달라질 수 있다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 인터페론의 투여량은 통상적으로 IU로 측정된다 (예를 들면, 약 4×106 IU 내지 약 12×106 IU).
따라서, 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 약제 (면역조절제로 작용하거나 또는 다르게 작용하는 약제)로는 알부페론(상표명) (알부민-인터페론 α) (휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences)로부터 입수가능함); 페그-인트론(등록상표) (페그인터페론 α-2b (쉐링 코포레이션(미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)으로부터 입수가능함)); 인트론-A(등록상표) (인터페론 α-2b (쉐링 코포레이션(미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)으로부터 입수가능함)); 리바비린 (1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드) (ICN 파마슈티칼스, 인크.(미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재)로부터 입수가능함; 문헌 [Merck Index, entry 8365, Twelfth Edition]에 기재되어 있음); 레베트롤(등록상표) (쉐링 코포레이션 (미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)으로부터 입수가능함); 코페구스(등록상표) (호프만-라 로쉐(미국 뉴저지주 뉴틀리 소재)로부터 입수가능함); 페가시스(등록상표) (페그인터페론 α-2a (호프만-라 로쉐(미국 뉴저지주 뉴틀리 소재)로부터 입수가능함)); 로페론(등록상표) (재조합 인터페론 α-2a (호프만-라 로쉐(미국 뉴저지주 뉴틀리 소재)로부터 입수가능함)); 베레포르(등록상표) (인터페론 α2 (베링거 인겔하임 파마슈티칼, 인크.(미국 코네티컷주 리지필드 소재)로부터 입수가능함)); 수미페론(등록상표) (천연 α 인터페론의 정제된 블렌드, 예컨대 일본 스미토모로부터 입수가능함); 웰페론(등록상표) (인터페론 α n1 (글락소 웰컴 리미티드(영국)로부터 입수가능함)); 알페론(등록상표) (천연 α 인터페론의 혼합물 (인터페론 사이언시즈에 의해 제조되고, 퍼듀 프레데릭사(미국 코네티컷주 소재)로부터 입수가능함); α-인터페론; 천연 α 인터페론 2a; 천연 α 인터페론 2b; PEG화된 α 인터페론 2a 또는 2b; 컨센서스 α 인터페론 2a (암젠 인크. (미국 캘리포니아주 뉴버리 파크 소재)); 비라페론(등록상표); 인페르겐(등록상표); 레베트론(등록상표) (쉐링 프라우, 인터페론-α 2B + 리바비린); PEG화된 인터페론 α (문헌 [Reddy, K.R. et al. "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001)]); 컨센서스 인터페론 (문헌 [Kao, J.H., et al., "Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis" J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000)]), 림프아구성 또는 "천연" 인터페론; 인터페론 tau (문헌 [Clayette, P. et al., "IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity" Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999)]); 인터류킨-2 (문헌 [Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]); 인터류킨-6 (문헌 [Davis et al. "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease 19, pp. 103-112 (1999)]; 인터류킨-12 (문헌 [Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]); 및 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 진전을 향상시키는 화합물 (문헌 [Davis et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)])이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 토브라마이신 및 이미퀴모드(Imiquimod) (3M 파마슈티칼스(3M Pharmaceuticals); 문헌 [Sauder, D.N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod" J. Am. Acad. Dermatol, 43 pp. S6-11 (2000)])와 함께 또는 단독으로 이중 가닥 RNA를 포함하나 이들로 한정되지 않는, 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물 (문헌 [Tazulakhova, E.B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers" J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73])도 포함된다.
토브라마이신 및 이미퀴모드 (3M 파마슈티칼스; 문헌 [Sauder, D.N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod" J. Am. Acad. Dermatol, 43 pp. S6-11 (2000)])와 함께 또는 단독으로 이중 가닥 RNA를 포함하나 이들로 한정되지 않는, 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물 (문헌 [Tazulakhova, E.B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers" J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73])도 포함된다.
다른 비-면역조절 또는 면역조절 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있으며, 이들은 WO 02/18369 (본원에 참고로 포함됨) (예를 들면, 제273면, 제9행 내지 제22행 및 제274면 제4행 내지 제276면 제11행 참조)에 특정된 것 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
또다른 약제는 다양한 공개된 미국 특허 출원에 기재된 것을 포함한다. 이들 공개물은 본 발명의 방법에, 특히 간염의 치료를 위하여 VX-950과 함께 사용할 수 있는 화합물 및 방법에 대한 추가의 교시를 제공한다. 임의의 이러한 방법 및 조성물을 본 발명의 방법 및 조성물과 함께 사용할 수 있음을 고려한다. 간략하게는, 상기 공개물로부터의 기재내용은 공개 번호에 대한 언급으로 일컬어 지지만, 특히 화합물의 기재가 본원에 참고로 구체적으로 포함됨을 주지해야 한다. 이러한 공개물의 예는 미국 특허 공개 제20040058982호; 미국 특허 공개 제20050192212호; 미국 특허 공개 제20050080005호; 미국 특허 공개 제20050062522호; 미국 특허 공개 제20050020503호; 미국 특허 공개 제20040229818호; 미국 특허 공개 제20040229817호; 미국 특허 공개 제20040224900호; 미국 특허 공개 제20040186125호; 미국 특허 공개 제20040171626호; 미국 특허 공개 제20040110747호; 미국 특허 공개 제20040072788호; 미국 특허 공개 제20040067901호; 미국 특허 공개 제20030191067호; 미국 특허 공개 제20030187018호; 미국 특허 공개 제20030186895 호; 미국 특허 공개 제20030181363호; 미국 특허 공개 제20020147160호; 미국 특허 공개 제20040082574호; 미국 특허 공개 제20050192212호; 미국 특허 공개 제20050187192호; 미국 특허 공개 제20050187165호; 미국 특허 공개 제20050049220호; 및 미국 특허 공개 제US2005/0222236호를 포함한다.
본 발명은 또한 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. CYP 억제제는 간 농도를 증가시키고/거나 CYP에 의해 억제된 화합물의 혈액 수준을 증가시키는데 유용할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태가 CYP 억제제를 포함하는 경우, 관련 NS3/4A 프로테아제의 약동학을 개선시키는 임의의 CYP 억제제가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 이들 CYP 억제제로는 리토나비르 (WO 94/14436), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포스암프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944 및 VX-497이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 CYP 억제제로는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸이 있다. 리토나비르의 바람직한 투여 형태에 대해 미국 특허 제6,037,157호 및 여기에 언급된 문헌: 미국 특허 제5,484,801호, 미국 출원 제08/402,690호, 및 국제 출원 WO 95/07696 및 WO 95/09614를 참조한다.
시토크롬 P450 모노옥시게나제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 방법은 알려져 있다 (US 6,037,157 및 문헌 [Yun, et al. Drug Metabolism ＆ Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)] 참조).
환자의 증상이 개선되면, 필요에 따라 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 투여량을 투여할 수 있다. 이후에, 투여량 또는 투여 횟수는 모두 징후가 원하는 수준으로 경감되었을 때 개선된 증상이 유지되는 수준으로 징후의 작용에 의해 감소될 수 있고, 치료는 중단되어야 한다. 그러나, 환자는 임의의 질환 징후의 재발시 장기간의 간격을 갖는 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 처방은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 처치 의사의 판단, 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것으로 이해되어야 한다. 활성 성분의 양은 또한 특정한 기재된 화합물 및 조성물 내의 추가의 항바이러스제의 존재 또는 부재 및 이들의 특성에 따라 달라질 것이다.
다른 실시양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 제약상 허용되는 조성물을 바이러스의 생활 주기에 필요한 바이러스-코딩된 세린 프로테아제를 특징으로 하는 바이러스로 감염된 환자에게 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 HCV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다. 이러한 치료는 바이러스 감염을 완전하게 근절하거나 또는 그의 중증도를 감소시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 환자는 인간이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 상기 환자에게 항바이러스제, 바람직하게는 항-HCV 제제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 이러한 항바이러스제로는 면 역조절제, 예컨대 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론, PEG화-유도체화된 인터페론-α 화합물 및 티모신; 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제 (헬리카제 및 폴리머라제 억제제 등 포함하나 이들로 한정되지 않음); 리보좀 내부 진입 억제제; 광범위 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제 (예를 들면 VX-497, 및 미국 특허 제5,807,876호 및 제6,498,178호에 개시된 다른 IMPDH 억제제, 미코페놀산 및 그의 유도체); 시토크롬 P-450의 억제제, 예컨대 리토나비르, 또는 이들의 임의의 조합이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
추가의 약제가 본 발명의 화합물 및 추가의 항바이러스제를 모두 포함하는 단일 투여 형태의 일부로 환자에게 투여될 수 있다. 별법으로, 추가의 약제가 다중 투여 형태의 일부로 본 발명의 화합물과는 별도로 투여될 수 있으며, 이 때 상기 추가의 약제는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하기 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여된다.
또한, 제약 조성물은 단일 패키지, 보통은 블리스터 팩에 치료의 전과정을 함유하는 "환자 팩"으로 환자에게 처방될 수 있다. 환자 팩은 환자가 항상 환자 팩에 함유된 패키지 설명서에 접근한다는 점에서 (보통 전통적인 처방에서는 그렇지 않음), 약사가 벌크 공급으로부터 약물의 환자 공급을 분할하는 전통적인 처방에 비해 장점을 갖는다. 패키지 설명서를 포함하는 것은 의사의 지시가 있을 때 환자의 순응도를 개선시킨다고 나타나 있다.
환자에게 본 발명의 올바른 사용법을 지시하는 설명서를 패키지 내에 함유하는 단일 환자 팩, 또는 각 제제의 환자 팩에 의한 본 발명의 조합물의 투여는 본 발명의 바람직한 추가의 측면임을 이해할 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (본 발명에 따른 투여량으로) 및 본 발명의 조합물의 사용에 대한 지시를 함유하는 정보 설명서를 포함하는 팩이다. 본 발명의 임의의 조성물, 투여 형태, 치료 처방 또는 다른 실시양태는 제약 팩으로 나타날 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 제약 팩은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이항의 추가 약제를 더 포함한다. 추가 약제(들)은 동일한 팩 또는 별개의 팩으로 제공될 수 있다.
이의 다른 측면은 단일 또는 각각의 제약 성분들의 복수개의 제약 제제; 저장기간 동안 및 투여 전에 제약 제제(들)을 수용하는 용기; 및 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 데 유효한 방식으로 약물 투여를 수행하기 위한 설명서를 포함하는, 환자가 HCV 감염의 치료 또는 HCV 감염의 예방에 사용하는 (또는 본 발명의 다른 방법에 사용하는) 패키지 키트를 포함한다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 투여량 (및 임의로는 추가 약제)의 동시적 또는 순차적 투여를 위한 키트를 제공한다. 전형적으로, 이러한 키트는 제약상 허용되는 담체 내 (및 하나의 또는 복수개의 제약 제제 내) 존재하는 예컨대 각각의 화합물 및 임의로 추가의 약제(들)의 조성물 및 동시 또는 순차적 투여를 위한 서면 설명서을 포함할 것이다.
다른 실시양태에서, 자가 투여를 위한 하나 이상의 투여 형태; 저장기간 동 안 및 투여 전에 투여 형태를 수용하기 위한 용기 수단, 바람직하게는 밀봉된 것; 및 환자로 하여금 약물 투여를 수행하게 하는 설명서를 함유하는 패키지된 키트가 제공된다. 설명서는 전형적으로 패키지 설명서, 라벨, 및/또는 키트의 다른 요소에 대한 서면 설명서일 것이며, 투여 형태(들)은 본원에 기재된 바와 같다. 각각의 투여 형태는 각 투여 형태가 개별 셀 또는 버블에 있는 다른 것과 분리되어 있는 금속 호일-플라스틱 적층물의 시트에 개별적으로 수용될 수 있거나, 또는 투여 형태는 플라스틱 병에서와 같이 단일 용기에 수용될 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 전형적으로 개별 키트 요소, 즉, 투여 형태, 용기 수단 및 서면 사용 설명서를 포장하기 위한 수단을 포함할 것이다. 이러한 포장 수단은 카드보드 또는 종이 박스, 플라스틱 또는 호일 파우치 등의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 본 발명의 모든 측면, 예를 들어 임의의 조성물, 투여 형태, 치료 처방, 또는 제약 팩을 구현할 수 있다. 본 발명에 따른 팩 및 키트는 경우에 따라 복수개의 조성물 또는 투여 형태를 포함한다. 따라서, 하나의 조성물 또는 하나 이상의 조성물을 함유하는 팩 및 키트가 본 발명에 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물과 생물학적 물질을 접촉시키는 단계를 포함하는, 환자에게 투여하는 대신 생물학적 물질을 예비-처치하는 방법을 제공한다. 이러한 생물학적 물질로는 혈액 및 그의 성분, 예컨대 혈장, 혈소판, 혈액 세포의 하위집단 등; 기관, 예컨대 신장, 간, 심장, 폐 등; 정자 및 난자; 골수 및 그의 성분, 및 환자에게 주입되는 다른 유액, 예컨대 식염수, 덱스트로스 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
다른 실시양태에 따라, 본 발명은 바이러스 생활 주기에 필요한 바이러스-코딩된 세린 프로테아제를 특징으로 하는 바이러스와 접촉할 가능성이 있는 물질의 처리 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 물질을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 물질로는, 수술 기기 및 수술복 (예를 들면, 의류, 장갑, 에이프런, 가운, 마스크, 안경, 신발 등); 실험실 기기 및 실험복 (예를 들면, 의류, 장갑, 에이프런, 가운, 마스크, 안경, 신발 등); 혈액 수집 장치 및 물질; 침투 장치, 예를 들면 션트(shunt) 및 스텐트(stent)가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스-코딩된 세린 프로테아제의 단리를 돕기 위한 실험실 도구로 사용될 수 있다. 이 방법은 고체 지지체에 부착된 본 발명의 화합물을 제공하는 단계; 상기 고체 지지체를 상기 프로테아제가 상기 고체 지지체에 결합하는 조건하에 바이러스 세린 프로테아제를 함유하는 샘플과 접촉시키는 단계; 및 상기 고체 지지체로부터 상기 세린 프로테아제를 용리하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법에 의해 단리된 바이러스 세린 프로테아제는 HCV NS3-NS4A 프로테아제이다.
본 문서에서 인용된 모든 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
IV. 방법 및 실시예
본원에 기재된 본 발명을 보다 완전하게 이해할 수 있도록, 하기 방법 및 실시예를 제공한다. 이들 방법 및 실시예는 오직 예시의 목적일 뿐 본 발명을 어떠 한 방식으로든 제한하는 것으로 파악해서는 안됨을 이해해야 한다.
A. 화학식 I의 화합물에 대한 중간체의 제조
화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 사용할 수 있는 중간체의 다양한 제조 방법을 하기 기재한다.
3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-시클로부틸-2-히드록시부탄산의 제조.
진한 HCl (12 mL) 중 WO 04/113294에 기재된 방법에 따라 제조된 시아노히드린 (1 g, 3.65 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 진공중에 농축하여 원하는 아미노 산을 HCl 염 (1.7 g)으로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. THF 중 상기 HCl 염의 용액을 DIPEA (2.68 g) 및 Z-OSu (5.16 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 및 HCl (12 N, pH = 1까지)로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 포화 NaHCO3 (50 mL, 2회)로 추출하였다. 수층을 HCl (6 N)로 pH = 1이 될 때까지 산성으로 만들고, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고, 진공중에 농축하여 표제 화합물 (0.6 g)을 수득하였다. (M+1) 308.
벤질 1-시클로부틸-3-히드록시-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일카르바메이트 의 제조.
DCM (20 mL) 중 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-시클로부틸-2-히드록시부탄산 (250 mg, 0.81 mmol)의 용액에 HOSu (140 mg, 1.22 mmol), EDC (234 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF 중의 메틸아민 (2 N, 0.81 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 길슨 프렙(Gilson Prep)으로 정제하여 표제 화합물 (135 mg)을 수득하였다.
벤질 1-시클로부틸-4-(시클로프로필아미노)-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일카르바메이트의 제조.
DCM (20 mL) 중 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-시클로부틸-2-히드록시부탄산 (600 mg, 1.95 mmol)의 용액에 HOSu (337 mg, 2.93 mmol), EDC (562 mg, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 시클로프로필아민 (223 mg, 3.9 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 HCl (1N), 물, NaHCO3, 및 염수로 세척한 후, 진공중에 농축하여 벤질 1-시클로부틸-4-(시클로프로필아미노)-3-히드록시-4-옥소부탄-2-일카르바메이트 (530 mg)를 수득하였다. (M+1) 347.
3-아미노-4-시클로부틸-N-시클로프로필-2-히드록시부탄아미드의 제조.
MeOH (30 mL) 중 CBz 아미드 (530 mg, 1.53 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (106 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 (1 atm) 18시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 진공중에 농축하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
하기 화합물을 적절한 아민을 이용하여 3-아미노-4-시클로부틸-N-시클로프로필-2-히드록시부탄아미드의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다.
3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헵트-6-인아미드의 제조
3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헵트-6-인아미드는 [N. Kobayashi, et al. US 2003/153788]에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 이는 전문에 본원에 참고로 포함된다.
Cbz-보호된 (3S)-3-아미노-4-시클로프로필-2-히드록시-N-메틸부탄아미드의 제조
단계 1: 벤질 (2S)-1-시아노-3-시클로프로필-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트의 제조.
MeOH (50 mL) 중 알데히드 (7.9 g, 32 mmol)의 용액에 10℃에서 Na2S2O4 (6.13 g, 35.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후 10℃로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에, 물 중의 KCN 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 TBME (100 mL, 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 진공중에 농축하여 표제 화합물 (8 g)을 수득하였다. (M+1) 275.
단계 2: (3S)-메틸 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-시클로프로필-2-히드록시 부타노에이트의 제조.
MeOH (15 mL) 중 시아노히드린 (1 g, 3.65 mmol)의 용액에 -20℃에서 30분 동안 건조 HCl 기체의 스트림을 버블링하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 질소 기체로 퍼징한 후 농축하였다. 잔류물을 0℃에서 빙수로 켄칭한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 진공중에 농축하여 표제 화합물 (0.5 g)을 수득하였다.
단계 3: (3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-시클로프로필-2-히드록시부탄산의 제조
THF (8 mL) 및 물 (6.63 mL) 중 단계 2의 메틸 에스테르 (400 mg; 1.3 mmol)의 용액에 LiOH (1 N; 1.37 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 1.0 N HCl로 pH = 3~4로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL, 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척한 후, 진공중에 농축하여 표제 화합물 (370 mg)을 수득하였다. (M+1) 294.
단계 4: 벤질 (2S)-1-시클로프로필-3-히드록시-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일카르바메이트의 제조.
DCM (20 mL) 중 (3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-시클로프로필-2-히드록시부탄산 (180 mg, 0.26 mmol)의 용액에 HOSu (105 mg, 0.92 mmol), EDC (175 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF 중의 메틸아민 (2 N, 0.92 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 길슨 프렙으로 정제하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
적절한 아민을 사용한 후 수소화시켜 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조할 수 있다.
하기 화합물은 [Perm, R. et al. WO 01/74768]에 기재된 방법으로 제조할 수 있으며, 이는 전문에 본원에 참고로 포함된다.
(S)-2-(시클로펜틸옥시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산의 제조
5 L RB 플라스크에서 포화 중탄산나트륨 (11 부피)에 t-부틸 글리신 (74 g, 0.56 mol, 1.02 당량)을 용해시켰다. 시클로펜틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (126 g, 0.55 mol, 1 당량)를 아세톤 (5.5 부피)에 용해시키고, 상기 용액을 첨가 깔대기를 통해 실온에서 글리신 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 실온에서 교반하였다 (대략 4시간). 아세톤을 감압하에 제거하고, 남아 있는 수성 용액을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트 (3회, 각각 5.5 부피)로 추출하였다. 유기층을 따라내었다. 2 N HCl로 수층의 pH를 2로 조정한 후, 에틸 아세테이트 (3회, 5.5 부피)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 서서히 결정화되는 맑은 오일을 수득하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 (S)-2-(시클로펜틸옥시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산을 백색 고체 (82 g)로서 수득하였다. 모액을 스트리핑하고, 제2의 결정 수확물을 수득하였다 (합한 수율 105.54 g, 79% 수율).
술포닐 화합물의 제조
상기 나타낸 화합물 S1, S2, S3, 및 S4를 전문이 본원에 참고로 포함되는 WO 2005/095403 및 PCT/US2005/010494에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 구체적으로, CH2Cl2 (200 mL) 중 클로로술포닐이소시아네이트 (10 mL, 115 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuOH (11 mL, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반한 후, 첨가 깔대기를 통해 CH2Cl2 (100 mL) 중 트리에틸아민 (50 mL)의 용액을 첨가하는 동시에 이를 0℃에서 트리에틸아민 (30 mL)과 CH2Cl2 (200 mL) 중 시클로프로필아민 (6.6 g)의 용액에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 내부 온도를 8℃ 미만에서 유지하였다. 4시간 동안 첨가를 완료한 후 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 분별 깔대기로 이동시키고, 1 N HCl (2회, 각각 400 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산로부터 재결정화하여 S3 16.8 g (71.3 mmol, 62%)을 수득하였다. 화합물 S3을 CH2Cl2 중의 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜 화합물 S4를 정량적 수율로 수득하였다.
암모니아 기체를 기체 분산 튜브를 통해 0℃로 냉각된 THF (40 mL)로 5분 동안 버블링하였다. 상기 용액에 0℃에서 시클로프로필술포닐클로라이드 (1 gram, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 실리카 겔 플러그를 통해 여과한 다음, EtOAc로 용출시켜 시클로프로필술폰아미드 750 mg (6.19 mmol, 87%)을 수득하였다.
THF (30 mL) 중 화합물 XX5 (1.37 g, 6.41 mmol)의 용액에 0℃에서 보란-디메틸술피드 (3.85 mL, 7.8 mmol, 톨루엔 중의 2.0 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 점차적으로 가온하고, H2O (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3회, 각각 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 감압하에 농축하여 무색 오일 1.3 g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. -78℃에서 불활성 분위기 하에서 CH2Cl2 (15 mL, 무수) 중 옥살릴 클로라이드 (2.24 mL, 25.6 mmol)에 CH2Cl2 (8 mL) 중 DMSO (2.73 mL, 38.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (6 mL) 중 알콜 (1.3 g, 6.41 mmol)의 용액을 적가하였다. 추가 10분 후, CH2Cl2 중의 트리에틸아민 (7.15 mL, 51.3 mmol)을 첨가 하고, 반응물을 다시 30분 동안 교반하면서 0℃로 점차적으로 가온하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (20 mL), 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 알데히드 XX6 748 mg (2 단계에 걸쳐 59%)을 수득하였다.
MeOH (15 mL) 중 화합물 XX6 (581 mg, 2.9 mmol) 및 K2CO3 (811 mg, 5.9 mmol)의 용액에 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트 (676 mg, 3.5 mmol, Synlett 1996, p. 521)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, Et2O (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL, 수성)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 알킨 XX7 600 mg (100%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
THF/H2O/MeOH 용액 (25 mL, 2:1:2) 중 화합물 XX7 (600 mg, 2.9 mmol)의 용액에 LiOH 일수화물 (850 mg, 20.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 1 N HCl (25 mL)을 이용하여 산성화하고, EtOAc (3회, 각각 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 카르복실산 XX8 533 mg (99%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
CH2Cl2 (2.5 mL) 중 화합물 XX5 (100 mg, 0.5 mmol)의 용액에 EDC (107 mg, 0.6 mmol), HOBt (76 mg, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민 (195 μL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 활성화된 산 용액에 메틸아민 히드로클로라이드 (38 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (2 mL), 1 N HCl (2 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (2 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 농축하여 아미드 XX9 100 mg을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
THF/H2O/MeOH 용액 (3 mL, 2:1:2) 중 화합물 XX9 (100 mg, 0.5 mmol)의 용액에 LiOH 일수화물 (124 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 1 N HCl (4 mL)을 이용하여 산성화하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고 농축하여 카르복실산 XX10 87 mg을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 XX12는 메틸아민 히드로클로라이드 대신에 시약으로서 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 기재된 중간체 XX10의 제조 절차에 따라 제조하였다.
CCl4 (23 mL) 중 화합물 XX5 (1 g, 4.7 mmol) 및 HgO 옐로우 (1.01 g, 4.7 mmol)의 용액에 환류에서 CCl4 (5 mL) 중 브롬 (264 μL, 5.1 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 환류에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 1 N HCl (10 mL), H2O (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 화합물 XX13 1.3 g을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
DMSO (12 mL) 중 화합물 XX13 (578 mg, 2.3 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드리드 (177 mg, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교 반하고, H2O (10 mL)로 희석하고, 헥산 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. EtOAc/석유 에테르로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 XX14 204 mg을 수득하였다.
XX9 대신에 물질 XX14를 사용한 것을 제외하고는 중간체 XX10의 제조 절차 (단계 b)에 따라 중간체 XX15를 제조하였다.
(S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산 (787 mg, 6.0 mmol), 브로모벤젠 (632 μL, 6.0 mmol), K2CO3 (1.24 g, 9.0 mmol) 및 CuI (114 mg, 0.6 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아세트아미드 (7.5 mL)를 첨가하였다. 내용물을 16시간 동안 90℃에서 밀봉 가압 용기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각하고, 1 N HCl을 이용하여 pH 약 5로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 XX16 150 mg (12%)을 수득하였다.
시약으로서 브로모벤젠 대신에 1-브로모-3-메톡시벤젠을 사용한 것을 제외하고는 XX16의 제조 절차에 따라 중간체 XX17을 제조하였다.
CH2Cl2 (6 mL) 중 (S)-3-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄산 (200 mg, 1.2 mmol)의 용액에 EDC (264 mg, 1.4 mmol), HOBt (186 mg, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민 (481 μL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 활성화된 산 용액에 시클로헥실아민 (158 μL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (3 mL), 1 N HCl (3 mL), 및 포화 NaHCO3 용액 (3 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 화합물 XX18 290 mg을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
시약으로서 화합물 XX9 대신에 물질 XX18을 사용한 것을 제외하고는 XX10의 제조 절차에 따라 중간체 XX19를 제조하였다. ES (+) MS: m/e 256 (M + H)+.
시약으로서 시클로헥실아민 대신에 이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 기재된 화합물 XX18 또는 XX19의 제조 절차에 따라 중간체 XX20을 제조하였다. ES (+) MS: m/e 216 (M + H)+.
시약으로서 시클로헥실아민 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 기재된 화합물 XX18 또는 XX19의 제조 절차에 따라 중간체 XX21을 제조하였다. ES (+) MS: m/e 264 (M + H)+.
글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (50.0 g)를 실온에서 MTBE (300 mL) 중에 현탁시켰다. 여기에 벤즈알데히드 (40.5 mL) 및 무수 Na2SO4 (33.9 g)를 첨가하였다. 현탁액을 빙수조에서 20분 동안 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (80 mL)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 5분 후, 반응물을 빙수조로부터 제거하고, 실온에서 24시 간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 혼합물 200 mL로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 MTBE (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 및 포화 NaHCO3 (수성)의 1:1 혼합물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 N-벤질 이민 62.83 g을 황색 오일로서 수득하였다.
리튬 tert-부톡시드 (15.13 g)를 실온에서 건조 톨루엔 (200 mL) 중에 현탁시켰다. 여기에 톨루엔 (100 mL) 중 글리신 메틸 에스테르의 N-벤질 이민 (16.89 g) 및 1,4-디브로모-2-부텐 (19.28 g)의 용액을 40분에 걸쳐 적가하였다. 적색 용액을 100분 동안 교반한 후, H2O (200 mL)로 켄칭하였다. 내용물을 분별 깔대기로 이동시키고, MTBE (200 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수층을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기층을 1 N HCl (수성) (500 mL)과 3시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 H2O (100 mL)로 추출하였다. 수층을 합하고, NaCl (250 g) 및 MTBE (700 mL)를 첨가하고, 10 N NaOH (수성)로 pH를 약 13으로 만들었다. 유기층을 분리하고, 수층을 MTBE (2회, 각각 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 약 400 mL의 부피로 농축하였다. 이 용액에 디-tert-부틸 di카르보네이트 (25.0 g)를 첨가하고, 반응물을 3일 동안 교반하였다. 추가의 디- tert-부틸 디카르보네이트 (5.6 g)를 첨가한 후, 반응물을 60℃ 조에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 용출액으로서 EtOAc/헥산 (1:9)을 사용하여 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미체 N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-아미노-2-비닐시클로프로판 카르복실산 메틸 에스테르 10.89 g을 수득하였다. 예를 들어 WO00/09558 및 [Beaulieu, P. L. et al., J Org. Chem., 70 (15), 5869-5879, 2005]을 참조한다.
라세미체 N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-아미노-2-비닐시클로프로판 카르복실산 메틸 에스테르 (4.2 g)를 아세톤 (80 mL)에 용해시킨 후, 물 (160 mL)로 희석하였다. pH를 0.2N NaOH (수성)로 7.8로 조정하였다. 서브틸리신 A (시그마(Sigma; 미국 미주리주 세인트 루이스 소재) 제품인 생성물 P-5380) (4.5 g)를 상기 용액에 첨가하였다. 0.1 N NaOH (수성)를 적가하여 상기 용액의 pH를 3일 동안 7.4 내지 8.7에서 유지하였다. 반응물의 HPLC 분석 (다이셀 케미칼 인더스트리즈(Daicel Chemical Industries; 도꾜 소재) 제품인 키랄팩 AD, 4.6 mm x 250 mm, 0.5 mL/분, 10분에 걸쳐 10-85% 2-프로판올/헥산, 모니터링 215.4 nm)이 (1R,2S)-거울이성질체만이 존재함을 나타냈을 때 ((1R,2S)의 체류 시간 = 6.2분, (1S,2R)의 체류 시간 = 5.9분), 2 N NaOH (수성)를 사용하여 pH를 8.5로 하였다. 반응 내용물을 분별 깔대기로 이동시키고, MTBE (3 X 400 mL)로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO3 (수성) 용액 (3 X 150 mL), 물 (2 X 200 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용액을 여과하고, 농축하고, CH2Cl2로 희석하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 N-Boc-(1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판 카르복실산 메틸 에스테르 1.95 g을 수득하였다.
N-Boc-(1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판 카르복실산 메틸 에스테르 (125 mg, 0.52 mmol)를 CH2Cl2/TFA (1:1, 2 mL) 중에서 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하여 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판 카르복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
화합물 XX1 (2.34 g, 9.71 mmol)을 THF/H2O/THF (3:1:0.5, 22 mL) 중에서 LiOH·H2O (0.45 g, 10.7 mmol)와 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 남아 있는 고체를 CH2Cl2/EtOAc 및 1N HCl (수성)에 녹였다. 수층을 CH2Cl2로 추출 하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 상기 물질을 실온에서 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (10 mL)으로 처리하였다. 70분째에 HPLC 분석에 의해 출발 물질이 존재하지 않음이 나타났다. 용매를 진공중에 제거하여 점성의 밝은 색 오일을 수득하였다. 이를 추가의 CH2Cl2 (30 mL)에 녹이고, 회전 증발기상에서 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 포화 NaHCO3 (수성) 및 아세톤 (1:1, 50 mL) 중에 용해시키고, Fmoc-Cl (2.65 g, 10.2 mmol)로 처리하였다. 4시간 후, 플라스크의 내용물을 CH2Cl2가 있는 분별 깔대기로 옮기고, 2N HCl (수성)로 산성화하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 XX2 1.86 g (5.3 mmol)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. (M+1) = 350.1
PS-왕(Wang) 수지 (2.0 g, 1.0 당량)를 DMF (덮을 정도로 충분히)에서 팽창시켰다. (1R,2S)-1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실산 (XX3) (922 mg, 1.1 당량)을 DCM 중에서 교반하였다. 디이소프로필카르보디이미드 (409 uL, 1.1 당량)를 DCM 용액에 첨가하고, 2시간 동안 4℃에서 교반한 후, 수지 및 DMF에 첨가하였다. DMF 중의 디메틸아미노피리딘 (29 mg, 0.1 당량)을 수지 용액에 첨가하고, 5시간 동안 진탕시켰다. 배출시키고, DMF (3회) 및 DCM (3회)로 세척하여 화합물 XX4를 수득하였다.
2-(바이시클로[4.1.0]헵탄-1-일)아세트산 X2의 제조:
문헌 [E. J. Kantorowski et al. in J Org Chem., 1999, 64, 570-580]에 기재된 방법에 따라 시판 화합물 X1 (알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.; 미국 위스콘신주 밀워키 소재))을 X2로 전환시켰다.
2-(1-히드록시시클로헥실)아세트산 X5의 제조:
화합물 X4를 본질적으로 문헌 [Bull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 1090]에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. 구체적으로, 톨루엔 중 에틸브로모아세테이트 (8.3 mL) (알드리치 케미칼 캄파니 (미국 위스콘신주 밀워키 소재))의 용액을 톨루엔 중 시클로헥사논 X3 (4.9 g) 및 아연 분말 (4.9 g)의 완전히 교반된 혼합물에 80℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 조심스럽게 모니터링하고, 온도를 80℃에서 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 90분 동안 환류하고, 냉각시키 고, 1N 수성 HCl로 분해하고, Et2O로 추출하였다. 유기물을 물, 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공중에 농축하여 X4 (5.9 g)을 수득하였다.
MeOH 중 X4 (510 mg)의 용액에 1N 수성 NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, Et2O로 세척하고, 수층을 1N 수성 시트르산으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 진공중에 농축하여 재결정화 후 화합물 X5 (220 mg)를 수득하였다.
2-(1-메틸시클로헥실)아세트산 (X8)의 제조
시판 화합물 X6 (알드리치 케미칼 캄파니 (미국 위스콘신주 밀워키 소재))을 [N. Asao et al. in Tetrahedron Lett, 2003, 44, 4265]에 기재된 방법에 따라 화합물 X7로 전환시켰다.
EtOH 중 화합물 X7의 용액에 1 N 수성 NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, Et2O로 세척하고, 수층을 1 N 수성 시트르산으로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 진공중에 농축하여 화합물 X8을 수득하였다.
2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (X12)의 제조
톨루엔 중 디히드로-2H-피란-4(3 H)-온 (X9) (3.13 g, 알드리치 제품)의 용액에 (카르브에톡시메틸렌)-트리페닐포스포란 (12.0 g, 알드리치)을 첨가하였다. 용액을 110℃에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 어두운 색 용액을 진공중에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼으로 직접 정제하여 화합물 X10 (4.54 g)을 맑은 액체로서 수득하였다.
화합물 X11 및 X12를 화합물 X7 및 X8에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-(시스-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (X16)의 제조
중간체 X13을 시판 2,6-디메틸-g-피론 (알드리치 케미칼 캄파니 (미국 위스콘신주 밀워키 소재))으로부터 제조하였다. g-피론 용액을 EtOH 중에 용해시키고, 10% Pd/C로 2시간에 걸쳐 수소첨가하였다 (2 atm. H2). 그 후, 촉매를 여과해 내고, 용액을 진공중에 농축하여 조 X13을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피으로 정제하여 순수한 화합물 X13을 수득하였다.
이어서, 화합물 X14를 화합물 X10에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 화합물 X13으로부터 수득하였다.
이어서, EtOAc 중 화합물 X14의 용액을 1시간에 걸쳐 10% 습윤 Pd/C로 수소첨가하였다 (1 atm. H2). 그 후, 촉매를 여과해 내고, 용액을 진공중에 농축하여 조 화합물 X15을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이어서, 화합물 X16을 화합물 X8에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 화합물 X15로부터 제조하였다.
2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세트산 X20의 제조:
화합물 X20을 화합물 X16의 제조에 대해 상기 기재한 절차에 따라 화합물 X17 (알드리치 제품)로부터 제조하였다.
2-(트랜스-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 25의 제조:
화합물 X21 및 X22를 각각 [S. Danishefsky et al. in J. Org. Chem. 1982, 47, 1597-1598] 및 [D. S. Reddy et al. in J. Org. Chem. 2004, 69, 1716-1719]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 화합물 X25를 화합물 X16의 제조에 대해 상기 기재된 방법에 따라 화합물 X22로부터 제조하였다.
2-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아세트산 X27의 제조:
디옥산 중 화합물 X20의 용액을 디옥산 중의 4N HCl로 처리하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공중에 농축하여 조 화합물 X26을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. THF 중 화합물 X26의 교반 용액에 MeMgBr (THF 중의 3 N)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 1 N 수성 시트르산으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 진공중에 농축하고, 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 화합물 X27을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산의 제조
THF (21.5 ml), MeOH (21.5 ml) 및 물 (10.75 ml) 중 메틸 에스테르 (500 mg; 2.69 mmol)의 용액에 LiOH (1 N; 10.75 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (1 N, pH = 5)로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc (2회, 각각 20 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 진공중에 농축하여 2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 420 mg을 수득하였다.
EtOAc (1.5 L) 중 화합물 X30 (64 g, 237 mmol) 및 EDC (226 g, 1.19 mol)의 용액에 DMSO (400 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 내부 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 상기 혼합물에 EtOAc 중 디클로로아세트산의 용액 (1:1 v/v, 130 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1 N HCl (1 L)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, H2O (2 x 500 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 플러그를 통해 여과하여 화합물 X31 48 g (76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
수지 X32 (WO 00/23421에 기재된 절차에 따라 제조함) (100 g, 0.88 mmol/g) 에 THF (650 mL) 중 X31 (48 g, 179 mmol)의 용액, 이어서 AcOH (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 진탕하고, 수지를 여과하고, THF (4회, 각각 400 mL) 및 CH2Cl2 (4회, 각각 400 mL)로 세척하고, 진공중에 건조하였다. 여액 및 세척물을 합하고 농축하고, 상기 절차를 반복하여 수지 X33을 대략 0.4 mmol/g의 로딩으로 수득하였다.
알데히드 화합물의 제조
5-클로로니코틴알데히드를 [D.L. Comins et al. in Hetereocycles, 1987, 26 (8), pp. 2159-2164]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
몇몇 다른 알데히드, 예를 들어 2-플루오로-5-클로로벤즈알데히드, 2-메톡시-3-메틸 벤즈알데히드, 2-메톡시니코틴알데히드, 2,3-디히드로벤조푸란-7-카르브알데히드를 하기 절차를 바탕으로 상응하는 산으로부터 제조할 수 있었다:
2,3-디히드로벤조푸란-7-카르브알데히드의 제조
2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산 (820 mg, 5 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 TEA (0.7 mL, 5 mmol) 및 메틸클로로포르메이트 (0.43 mL, 5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과로 제거하고, 여액을 H2O (5 mL) 중 NaBH4 (437 mg, 12.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl 용액으로 중 화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 조 알콜을 DCM 중에 용해시켰다. 상기 용액에 PCC (1.83 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르로 희석한 후, 에테르 층을 따라내었다. 합한 유기층을 셀라이트 (등록상표) 층을 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조물질을 10% EtOAc/헥산을 보유한 컬럼으로부터 정제하여 2,3-디히드로벤조푸란-7-카르브알데히드 450 mg을 미황색 고체로서 수득하였다. HPLC 4.3분.
4-클로로피콜린알데히드의 제조
CHCl3 중 MnO2 (7.3 g, 84 mmol) 및 (4-클로로-피리딘-2-일)메탄올 (1 g, 7 mmol)의 현탁액을 90분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 층을 통해 여과하고, 진공중에 농축하여 4-클로로피콜린알데히드 520 mg을 백색 고체로서 수득하였다. M=1 피크로서 MS 142 및 HPLC 1.8분.
3-클로로-5-메톡시벤즈알데히드의 제조
3-클로로-5-메톡시벤질 알콜 (5.0 g, 28.9 mmol) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (알루미나상의 20%, 40 g, 37.8 mmol)의 혼합물을 1.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르 (200 ml)를 첨가한 후, 침전물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출액으로서 40% 디클로로메탄, 60% 석유 에테르를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-클로로-5-메톡시벤즈알데히드 3.8 g (78%)을 수득하였다.
1-(브로모메틸)-3-클로로-5-메틸벤젠의 제조
환류에서 사염화탄소 중 m-클로르옥실렌 (0.96 g, 6.8 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.4 g, 7.5 mmol), 이어서 벤조일 퍼옥시드 (1.6 g, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과해 내고, 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출액으로서 석유 에테르를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-메틸벤젠 0.89 g (60%)을 수득하였다.
3-클로로-5-메틸벤즈알데히드의 제조
에탄올 중 나트륨 금속 (52 mg, 2.3 mmol)의 용액에 2-니트로프로판 (0.23 g, 2.4 mmol)을 첨가한 후, 3-클로로-5-메틸벤질브로마이드 (0.5 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과해 내었다. 여액을 감압하에 농축하고, 디에틸에테르에 재용해시키고, 1N 수산화나트륨 (2회), 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 10% 디클로로메탄 및 90% 석유 에테르를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-클로로-5-메틸벤즈알데히드 0.15 g (42%)을 수득하였다.
THF (40 mL) 중의 3-클로로-5-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (1.0 gram, 5.7 mmol)를 물 (5 mL) 및 요오도에탄 (1 mL, 2.2 당량) 중에서 KOH (534 mg, 9.5 mmol, 1.7 당량)와 17시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응물을 물이 있는 분별 깔대기로 옮기고, 메틸렌 클로라이드 (3회, 각각 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 HCl (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 점성의 오렌지색 액체로 농축하여 3-클로로-4-에톡시-5-플루오로벤즈알데히드 1.13 g (98%)을 수득하였다.
4-에톡시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 3-클로로-4-에톡시-5-플루오로벤즈알데히드의 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
4-이소프로폭시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-에톡시-3,5-디메틸벤즈알데히드의 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
4-(시클로프로필메톡시)-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-에톡시-3,5-디메틸벤즈알데히드의 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소피롤리딘-2-카르복실산의 제조.
이소프로필 아세테이트 (5 부피) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각하고, TEMPO (0.05 당량)를 첨가하였다. 이어서, 온도를 0 내지 5℃에서 유지하면서 표백제 용액 (12.5 wt%, 1.2 당량, 2.6 부피)을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, HPLC로 종료를 모니터링한 후, 수성 10% KHSO4 (2.5 부피)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 유기상을 수성 5% Na2SO3 (2 부피), 이어서 염수 (1 부피)로 세척한 후, 공비 건조하고 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 고체를 아세토니트릴 (1.0 부피)로 연화처리하여 잔류 색 및 불순물을 제거하였다.
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌피롤리딘-2-카르복실산의 제조
온도를 0℃ 정도로 유지하면서 2-메틸 테트라히드로푸란 (3 부피) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.2 당량)의 현탁액에 고체 칼륨 tert-부톡시드 (2.3 당량)를 빠르게 첨가하였다. 온도를 +20℃에서 2시간 동안 유지하고 (현탁액이 남아있음), 0℃로 재냉각하였다. 온도를 6℃ 미만에서 유지하면서, (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (1 당량)을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (5 부피) 및 물 (2 부피)로 켄칭하고, 수층을 분리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3/물 (1.8 vol/1.8 부피)로 추출하고, 합한 수층을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 수층을 주위 온도에서 6 N HCl (2.6 부피)로 산성화하고, 이소프로필 아세테이트로 2회 (16 vol, 이어서 8 부피) 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하였다. 조 생성물을 이소프로필 아세테이트 (10 부피) 중에 용해시키고, 0.5 M NaOH (10 vol, 이어서 1 부피)로 추출하였다. 합한 수층을 주위 온도에서 6 N HCl로 pH = 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 (10 vol, 이어서 8 부피) 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하고, 조 생성물을 시클로헥산 (5 부피)으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
(5S,8S)-tert-부틸 3-(3-클로로페닐)-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]비-2-엔-8-카르복실레이트의 제조.
EtOAc (2.1 L) 중 3-클로로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (175 g, 0.919 mol)의 용액을 실온에서 EtOAc (2.0 L) 중 (S)-디-tert-부틸 4-메틸렌피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (200 g, 0.707 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 10℃ 아래로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (128 mL, 0.919 mol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 (3 L)로 켄칭하였다. 상을 분리하고 유기상을 물 (2 x 1.0 L)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 용매를 제거하여 신- 및 안티-스피로이속사졸린의 혼합물을 오일로서 수득하였다.
이성질체 혼합물을 THF (0.72 L) 중에 용해시키고, 20℃로 냉각하였다. 20 내지 30℃에서 유지하면서 메탄술폰산 (150 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 교반하고, 7시간 후 물 (1 L) 중 K2CO3 (300 g)의 용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고 수상을 이소프로필 아세테이트 (1 L)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 대략 절반의 용매를 진공중에 제거하였다. 용액을 포화 염수 (250 mL) 및 물 (250 mL)의 1 : 1 혼합물로 세척하였다. 수상을 이소프로필 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 유기상을 합한 다음 K2CO3상에서 건조하고 여과하여 균질의 용액을 수득하였다. 이소프로필 아세테이트를 첨가하여 용액 부피를 3 L까지 만든 후 이소프로필 아세테이트 (400 mL) 중 옥살산 (20 g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 고체를 여과로 단리하고, 진공 오븐에서 건조하였다. 고체를 이소프로필 아세테이트 (1.5 L) 및 물 (1.0 L) 중에 현탁시킨 후, 고체이 완전히 용해될 때까지 K2CO3을 서서히 첨가하였다. 유기층을 단리하고, K2CO3상에서 건조하고, 여과한 후, 이소프로필 아세테이트 (250 mL) 중 옥살산 (12.5 g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 고체를 여과로 단리하고, 진공 오븐에서 건조하여 스피로이속사졸린을 부분입체이성질체의 98:2 안티-:신- 혼합물로서 수득하였다.
화합물 X36 (1.0 g, 1.0 당량)을 벤젠 20 mL 중에서 벤조일니트로메탄 (583 mg, 1.0 당량) 및 촉매의 트리에틸아민과 함께 교반하였다. 페닐 이소시아네이트 (880 uL)를 서서히 첨가하고, 40시간 동안 교반하였다. 어두운 색의 침전물을 여과해 내고, 여액에 물 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기물을 분리하고 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10-90% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 화합물 X37 (25%) 350 mg을 수득하였다. (M+H=431.2.)
화합물 X37 (1.35 g, 1.0 당량)을 2시간 동안 1/1 TFA/DCM 20 mL 중에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 여기에 아세톤 20 mL, 포화 중탄산나트륨 용액 20 mL, 및 FMOC-Cl (1.22 g, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 수성이 산성이 될 때까지 에틸 아세테이트 및 2 N HCl 용액으로 희석하였다. 혼합물을 교반하고, 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 크로마토그래피 (100% DCM-10% MeOH/DCM 구배)로 정제하여 화합물 X38을 수득하였다. (M+H=497.1).
에탄올 (5 mL) 중 2,3-디히드로벤조푸란 5-카르복스알데히드 (1 g, 6.75 mmol)의 용액에 2.4 M NH2OH (3.3 mL, 8.1 mmol) 용액, 이어서 1.2 M Na2CO3 (3.3 mL, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다 (HPLC는 출발 물질이 전혀 남아 있지 않음을 나타냄). 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 이로써 생성물 1.0 g을 백색 고체로서 수득하였다. M+1 피크로서 ES-MS 164.
DMF (5 mL) 중 알독심 (426 mg, 2.6 mmol)의 용액에 NCS (697 mg, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 (S)-디-tert-부틸 4-메틸렌피롤리딘-l,2-디카르복실레이트, 화합물 1 (600 mg, 2.1 mmol)을 첨가한 후, DMF (2 mL) 중 TEA (0.37 mL, 2.6 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 2시간 동안 50-60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로부터 정제하여 S (500-600 mg) (Rf= 0.3) 및 R 이성질체 (150 mg) (Rf= 0.2)를 수득하였다. M+1 피크로서 ES-MS 479.
B. 화학식 I의 예시 화합물의 합성
화학식 I의 특정한 예시 화합물은 하기 예시된 방법 1로 제조할 수 있다.
방법 1:
방법 1과 관련하여, 엑소메틸렌 화합물 A1을 A2로 탈보호시키고, 이를 상응하는 Fmoc 유도체 A3으로 전환시켰다. 커플링 시약의 존재하에 수지 결합된 아미노알콜 A4를 A3과 반응시켜 수지 결합된 생성물 A5를 수득하였다. A5를 동일 계내 발생된 니트릴 옥시드 1f로 이중극성 첨가 반응시켜 수지 결합된 스피로이속사졸린 A6을 수득하고, 이를 탈보호시켜 수지 결합된 스피로이속사졸린 A7을 수득하였다. 커플링제의 존재하에 A7을 R1-카르복실산과 반응시켜 R1이 R4C(O)-인 A8을 수득하였 다. 수지로부터 스피로이속사졸린을 절단시켜 알콜 A9를 수득하였다. TEMPO의 존재하에 A9를 산화 시약, 예를 들어 데스-마르틴 페리오디난 또는 차아염소산나트륨으로 산화시켜 최종 화합물 A10을 수득하였다.
몇몇 사례에서, R4는 아민 관능성을 함유할 수 있다. R4가 보호된 아민을 함유하는 경우, 유리 아민을 수득하기 위한 보호된 아민의 탈보호, 그 후 활성화된 산과의 반응으로 더욱 정교해진 R4를 수득하였다. 별법으로, R4 중의 유리 아민을 상응하는 p-니트로페닐카르바메이트로 전환시킨 후, 아민 또는 알콜과 반응시켜 카르바메이트 또는 우레아 관능기를 함유하는 R4 화합물을 수득할 수 있다.
알릴 1-(시클로프로필아미노)-2-(6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-1-옥소헥산-3-일카르바메이트 (M1B)의 제조.
단계 1: 알릴 1-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-1-옥소헥산-3-일카르바메이트 (M1A).
메틸렌 클로라이드 (250 mL) 중 (3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 (10 g, 53.7 mmol), DIEA (28 mL, 161 mmol, 3 당량)의 용액에 0℃에서 DCM (50 mL) 중 알릴클로로포르메이트 (6.8 mL, 64.4 mmol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (300 mL)을 서서히 첨가한 후, 수성 HCl (1.0 N, 300 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기물을 포화 수성 NaHCO3 (300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 생성된 회백색 고체를 EtOAc 중의 30% 헥산 (120 mL)으로부터 재결정화하여 표제 화합물 M1A를 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 진공중에 농축하고, EtOAc 중의 50% 헥산으로부터 재결정화하여 또다른 MIA 4.04 g을 수득하였다. 제2 재결정화로부터의 모액을 진공중에 셀라이트 (등록상표)상에서 농축하고, 생성된 셀라이트 (등록상표) 플러그를 플래시 크로마토그래피 (이스코 컴패년(Isco Companion) (등록상표), SiO2, DCM 내지 DCM 중의 70% EtOAc)로 정제하여 MIA 1.46 g을 수득하였다. 화합물 MIA의 총량은 13.4 g이었다 (수율 93%). (1:1 DCM:EtOAc에서 Rf 약 0.40, CAM 검출).
단계 2: 알릴 1-(시클로프로필아미노)-2-(6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-1-옥소헥산-3-일카르바메이트 결합 수지 (M1B).
오버헤드 기계 교반기 및 환류 응축기가 장착된 500 mL 2구 둥근 바닥 플라스크를 M1A (9.08 g, 33.6 mmol, 3 당량), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (5.6 g, 22.4 mmol, 2 당량), DHP-수지 (10.2 g, 11.2 mmol, 노바바이오켐(Novabiochem), Cat# 01-64-0192, 로딩: 1.1 mmol/g), 및 디클로로에탄 (84 mL, [0.4]I)로 충전시켰다. 혼합물을 3일 동안 80℃에서 온화하게 교반한 후, 50℃로 냉각하고 여과하였다. 수지를 DCM (200 mL)으로 세척하고, 합한 여액을 진공중에 농축하여 수지 M1B를 수득하고, 이를 추가로 DCM (2회), DMF (3회), DCM-MeOH (연속 3회), Et2O로 세척하고, 밤새 진공하에 건조시켜 밝은 갈색 수지를 수득하였다. 수지의 분취물 (176 mg)을 90% 수성 TFA로 절단하여 수지 M1B의 로딩을 측정하였다. 로딩: 0.48 mmol/g.
(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(l-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-1-옥소헥산-3-일카르바모일)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 결합 수지 (M1E)의 제조
단계 1: 3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 결합 수지 (M1D).
알릴 1-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-1-옥소헥산-3-일카르바메이트 결합 수지 M1B (30 g, 1.0 당량)를 DCM으로 팽창시켰다. 1,3-디메틸바비투르산 (24.17 g, 12 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.49 g, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척하여 수지 M1D를 수득하였다.
단계 2: (9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(l-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-1- 옥소헥산-3-일카르바모일)-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트 결합 수지 (M1E).
수지 M1D (1.0 g, 1.0 당량)를 DMF 중에서 FMOC-4-엑소메틸렌프롤린 카르복실산 (248 mg, 1.1 당량), HBTU (0.5 M DMF 용액 4.8 mL, 5.0 당량), HOBt (1.0 M DMF 용액 2.4 mL, 5.0 당량), DIEA (836 uL, 10.0 당량)와 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 배출시키고, DMF (3회) 및 DCM (3회)로 세척하여 표제 화합물 M1E를 수득하였다.
Fmoc-보호된 이속사졸린 화합물 결합 수지 (M1F)의 제조.
THF 중의 수지 M1E (2 g, 0.94 mmol)를 3-클로로벤즈알독심 (5 당량) 및 표백제 (5% NaOCl) (15 당량)와 함께 18시간 동안 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, 물, DMF, 및 DCM으로 세척하여 수지 화합물 M1F를 수득하였다. 수지의 분취물을 절단하여 LC-질량 분석 (M+1 = 671)을 위한 샘플을 수득하였다.
Fmoc 보호된 이속사졸린 결합 수지 화합물 (M1G)의 제조
수지 M1F를 20% 피페리딘/DMF 중에서 10분 동안 진탕하고, 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척하였다. THP 수지 결합된 스피로이속사졸린 프롤린 (0.14 mmol, 0.3 g)을 DMF 2.3 mL 중에서 FMOC-L-3-벤조티에닐-ALA (0.56 mmol, 0.25g), HOBT (0.56 mmol, 0.075g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.56 mmol, 0.072g), HBTU (0.56 mmol, 0.21 g)와 혼합하고, 48시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF, 디클로로메탄 및 에테르로 세척하여 수지 화합물 M1G를 수득하였다.
7-((S)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(2-시클로헥실아세트아미도)프로파노일)-3-(3-클로로페닐)-N-((3R)-1-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-1-옥소헥산-3-일)-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]비-2-엔-8-카르복스아미드 (M1H)의 제조
THP-수지 결합된 FMOC 보호된 스피로이속사졸린 M1G에 DMF (3 mL) 중의 20% 피페리딘을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, DMF 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 이어서, 수지를 DMF 2.3 mL 중에서 시클로헥실아세트산 (0.56 mmol, 80 mg), HOBT (0.56 mmol, 0.075 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.56 mmol, 0.072 g), HBTU (0.56 mmol, 0.21 g)과 혼합하고, 48시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF, 디클로로메탄, 및 에테르로 세척하였다. 이어서, 수득된 수지를 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄, 및 트리이소프로필 실란 (50:45:5)의 용액 (3 mL)과 혼합하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공중에 농축하고, 40% 에틸 아세테이트/60% 디클로로메탄 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 알콜 M1H를 수득하였다.
실시예 1: 화합물 번호 336
에틸 아세테이트 0.38 mL 중 히드록시아미드 M1H (14 mg, 0.018 mmol)의 용액에 EDC (35 mg, 0.18 mmol), 이어서 DMSO (0.070 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (0.15 mL) 중의 디클로로아세트산 (15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반한 후, 빙 조에서 냉각시키고 1.0 N HCl (0.21 mL)로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산 (3:1)을 이용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 화합물 번호 336을 백색 고체로서 수득하였다.
(9H-플루오렌-9-일)메틸 8-((3S)-1-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-1-옥소헥산-3-일카르바모일)-3-페닐-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]비-2-엔-7-카르복실레이트 (M1N)의 제조
단계 1: Fmoc 보호된 페닐-치환된 이속사졸린 결합 수지 (M1L).
THF 중의 수지 M1K (2 g, 0.94 mmol)를 옥심 (5 당량) 및 표백제 (5% NaOCl) (15 당량)와 18시간 동안 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, 물, DMF, 및 DCM으로 세척하여 Fmoc 보호된 페닐-치환된 이속사졸린 결합 수지 M1L을 수득하였다. 수지 분취물을 LC-질량 분석을 위해 절단하였다 (M+1 = 637).
수지 M1L (0.47 mmol)을 20% 피페리딘/DMF 중에서 10분 동안 진탕한 후, 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척하였다. 생성된 수지를 Fmoc-tBG-OH (480 mg, 3.0 당량), HOBT (DMF 중 0.5 M, 2.82 mL, 3.0 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 2.82 mL, 3.0 당량), 및 DIEA (0.493 mL, 6.0 당량)의 용액과 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척하여 수지 화합물 M1M을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 화합물 M1N
수지 M1M (0.47 mmol)을 20% 피페리딘/DMF 중에서 10분 동안 진탕하였다. 수지를 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척하였다. 생성된 수지 (140 mg, 0.065 mmol)를 벤질이소시아네이트 (176 mg 20.0 당량)와 밤새 진탕한 후, 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척하였다. 수지를 물 중 90% TFA와 30분 동안 진탕하였다. 생성된 용액을 진공중에 농축하여 화합물 M1N (0.065 mmol)을 수득하고 ((M+1) 661), 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 2: 화합물 번호 107
DCM (3 mL) 중 아미드 화합물 M1N의 용액을 데스-마르틴 페리오디난 (54 mg, 2 당량) 및 t-BuOH (54 uL)와 1시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨을 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 물, NaHCO3, 염수로 세척하고, 진공중에 농축하고, 길슨 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 번호 107을 수득하였다. (M+1) 659.
실시예 3: 화합물 번호 283
화합물 283
THP 수지 M1M (0.065 mmol)을 20% 피페리딘/DMF 중에서 10분 동안 진탕한 후, 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척하였다. 생성된 수지를 2-(피리딘-3-일)아세트산 (0.25 mmol 3.0 당량), HOBT (DMF 중 0.5 M, 0.5 mL, 3.85 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 0.5 mL, 3.85 당량), 및 DIEA (0.5 mmol, 7.69 당량)의 용액과 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척하고, 물 중의 90% TFA와 30분 동안 진탕하였다. 생성된 용액을 진공중에 농축하여 히드록실 아미드 화합물 M1P (0.065 mmol)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. (M+1) 647.
DCM (3 mL) 중 히드록실 아미드 M1P (0.065 mmol)의 용액을 데스-마르틴 페리오디난 (41 mg, 1.5 당량) 및 t-BuOH (41 uL)과 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물, NaHCO3, 염수로 세척하고, 진공중에 농축하고, 길슨 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 번호 283 (4 mg)을 수득하였다. (M+1) 645.
실시예 4: 화합물 번호 61
화합물 M1K (750 mg, 1.0 당량)를 벤젠 중에서 1-니트로프로판 (315 uL, 10.0 당량), 및 페닐이소시아네이트 (385 uL, 10.0 당량)와 함께 교반하였다. 트리에틸아민 (5 uL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 진탕하고, 배출시키고, DMF (3회) 및 DCM (3회)으로 세척하였다. 상기 과정을 반복하여 화합물 M1Q를 수득하였다. (M+H=589.0)
이어서, 화합물 M1Q (750 mg, 1.0 당량)를 20% 피페리딘/DMF 중에서 10분 동안 진탕하였다. 수지를 여과하고, DMF (3회), 이어서 DCM (3회)으로 세척하였다. 상기 과정을 반복하였다. 생성된 수지를 DMF 중에서 (S)-3,3-디메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐아미노)부탄산 (216 mg, 2.5 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 1.76 mL, 3.0 당량), HOBt (DMF 중 1.0 M, 0.88 mL, 2.5 당량), 및 DIEA (307 uL, 5.0 당량)의 용액과 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF (3회) 및 DCM (3회)으로 세척하여 화합물 M1R을 수득하였다. (M+H=593.9)
화합물 M1R (750 mg, 1.0 당량)을 1/1 TFA/DCM 중에서 3시간 동안 교반하였다. 수지를 배출시키고, DCM (3회)으로 세척하였다. 모든 유기물을 농축시키고, DCM, 이어서 데스-마르틴 페리오디난 (50 mg, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 1 N Na2S2O3을 첨가하고, 다시 교반하였다. 화합물 번호 61의 라세미체 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-90% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 화합물 번호 61을 하나의 부분입체이성질체로 수득하였다. (M+H=591.8)
실시예 5: 화합물 번호 146
화합물 M1K (50 mg, 1.0 당량)를 DCM 중에서 (Z)-에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (7.1 mg, 2.0 당량)와 교반하였다. 상기 혼합물에 DCM 중의 TEA (6.6 uL, 2.0 당량)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 진탕한 후, 배출시키고, DMF (3회) 및 DCM (3회)으로 세척하였다. 상기 과정을 반복하여 화합물 M1S를 수득하였다 (M+H=632.4).
화합물 M1S (1.0 g, 1.0 당량)를 20% 피페리딘/DMF 중에서 10분 동안 진탕하였다. 수지를 여과하고, DMF (3회), 이어서 DCM (3회)으로 세척하였다. 상기 과정을 반복하였다. 생성된 수지를 DMF 2 mL 중 (S)-3,3-디메틸-2-(((S)테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐아미노)부탄산 (230 mg 2.0 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 1.88 mL, 2.0 당량), HOBt (DMF 중 1.0 M, 0.94 mL, 2.0 당량), 및 DIEA (327 uL, 4.0 당량)의 용액과 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF (3회) 및 DCM (3회)으로 세척하여 화합물 M1T를 수득하였다 (M+H=638.0).
화합물 M1T (750 mg, 1.0 당량)를 THF 중에서 KOTMS (133 mg, 3.0 당량)와 3시간 동안 진탕하였다. 이어서, 혼합물을 배출시키고, THF/물 (1/1), THF, DMF, 및 DCM (각각 3회)으로 세척하여 화합물 M1U를 수득하였다. (M+H=609.5).
화합물 M1U (250 mg, 1.0 당량)를 DMF 중 에틸아민 (22 mg 3.0 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 0.54 mL, 3.0 당량), HOBt (DMF 중 1.0 M, 0.27 mL, 3.0 당량), 및 DIEA (47 uL, 3.0 당량)의 용액과 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF (3회) 및 DCM (3회)으로 세척하여 화합물 M1V를 수득하였다. (M+H=637.2).
화합물 M1V (0.4 g, 1.0 당량)를 1/1 TFA/DCM 중에서 2시간 동안 교반한 후, 배출시키고 DCM (3회)으로 세척하였다. 유기상을 합하고, 건조하고, 여기에 DCM, 이어서 데스-마르틴 페리오디난 (97 mg, 3.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 여기에 1 N Na2S2O3을 첨가하고, 혼합물을 더 교반하였다. 용액을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-90% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 화합물 번호 146 6.1 mg을 수득하였다. (M+H=635.0)
하기 화학식 I의 화합물은 또한 방법 1 및 그 아래 기재된 제법에 따라 제조하였다.
| 방법 1로 제조된 추가의 화학식 I의 화합물 | |||
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 7 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-(4-플루오로페닐)프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 12 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 14 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로펜틸메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 24 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당없음 | 3-플루오로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 27 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로부틸메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 29 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(1-메틸시클로헥실)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 30 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-5-옥소-1-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-2-카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 33 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로헥실 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 34 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 5-히드록시펜탄-2-온 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 37 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 39 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-클로로벤질 클로로포르메이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 44 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 4-옥소-펜탄산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 53 | 해당 없음 | 2-(1-(2,6-디클로로벤질)피페리딘-4-일)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 61 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 벤즈알독심 |
| 71 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (R)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카르복실산 | 니트로프로판 |
| 72 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로펜틸아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 75 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 76 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로프로필 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 85 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-플루오로에틸 클로로포르메이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 92 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 93 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로헥산카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 94 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-아미노아세트아미드 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 102 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 107 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 벤질 이소시아네이트 | 벤즈알독심 |
| 108 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 시스-4-메톡시시클로헥산카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 110 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 벤질 클로로포르메이트 | 3-클로로-4,6-디메톡시벤즈알독심 |
| 112 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 2-니트로-1-페닐 에타논 |
| 118 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(4-플루오로페닐)에탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 119 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | tert-부틸 이소시아네이트 | 2-니트로-1-페닐 에타논 |
| 122 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-플루오로벤질 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 123 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 에틸 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 124 | N-FMOC-O-메틸-L-트레오닌 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 125 | (2R,3S)-N-FMOC-2-아미노-3-페닐-부티르산 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 128 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 4-(1H-피롤-2,5-디온)페닐 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 135 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 139 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (R)-2-히드록시-2-페닐프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 146 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2-클로로-2-히드록스이미노아세트산 에틸 에스테르 (클로로옥심) |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 152 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (테트라히드로푸란-3-일)메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 154 | N-Alloc-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-플루오로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 155 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 156 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 이소부틸아민 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 159 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(티오페닐-3-일)에탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 160 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-플루오로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 161 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 5-아세트아미도-2-아세틸티오펜-3-카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 164 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 167 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (2-메틸피리딘-3-일)메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 173 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2,2-디플루오로에틸아민 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 174 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | m-톨릴메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 180 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 아세트산 | 니트로에탄 |
| 183 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-플루오로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 185 | N-FMOC-L-3-티에닐-알라닌 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 193 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 이소프로필 클로로포르메이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 199 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 9-안트르알데히드 옥심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 201 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (3-메톡시페닐)메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 203 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (3,5-디플루오로페닐)메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 205 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 벤질 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 207 | N-FMOC-L-글리신 | 에틸 클로로포르메이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 208 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2-나프트알데히드 옥심 |
| 209 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (3-플루오로페닐)메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 210 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-클로로벤질 클로로포르메이트 | 3-클로로-4,6-디메톡시벤즈알데히드 옥심 |
| 213 | N-FMOC-4-메톡시-L-페닐알라닌 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 216 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 5-옥소-1-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 235 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 니트로부탄 |
| 237 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 241 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-1-이소프로필-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 242 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | N-FMOC-L-시클로헥실글리신, 이어서 2-피라진 카르복실산 | 피페로날 옥심 |
| 243 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 니트로부탄 |
| 249 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로헥산메틸 이소시아네이트 | 벤즈알독심 |
| 254 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 1-(티오펜-2-일)프로판-2-올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 259 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3,4,5-트리메톡시벤질 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 260 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 261 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 벤질 4-이소시아네이토피페리딘-1-카르복실레이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 262 | 해당 없음 | 4-니트로페닐 클로로포르메이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 276 | 2-((3S,4aS,8aS)-3-(tert-부틸카르바모일)옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 | 해당 없음 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 278 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 벤질 클로로포르메이트 | 2-(4-메톡시페녹시)벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 283 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(피리딘-3-일)아세트산 | 벤즈알독심 |
| 287 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(3-메톡시페닐)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 288 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 1-나프틸 이소시아네이트 | 벤즈알독심 |
| 289 | N-FMOC-2-트리플루오로메틸-L-페닐알라닌 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 291 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 294 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 308 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 311 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로헥산카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 313 | 해당 없음 | 벤질 이소시아네이트 | 3-클로로-4,6-디메톡시벤즈알데히드 옥심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 317 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 324 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (R)-3-(1-시아노에틸)벤조산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 329 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로헥실아세트산 | 니트로프로판 |
| 331 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 아세트산 | 4-플루오로벤젠 카르브알데히드 옥심 |
| 333 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-1-메틸벤질아민 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 334 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-2-메틸-3-페닐프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 336 | N-FMOC-L-3-벤조티에닐-알라닌 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 338 | N-FMOC-2-플루오로-L-페닐알라닌 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 340 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-페닐벤젠 카르브알데히드 옥심 |
| 341 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2-클로로-2-히드록스이미노아세트산 에틸 에스테르 (클로로옥심), 이어서 에스테르 가수분해 및 에틸아민의 커플링 |
| 342 | 해당 없음 | 피리딘 3-메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 345 | N-(5-메틸-3-니트로피리디닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 349 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(4-플루오로페닐)에탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 352 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 피리딘-4-알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 357 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 피리딘-4-일메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 358 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-트리플루오로메톡시벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 365 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-트리플루오로메톡시벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 367 | 해당 없음 | 3,4,5-트리메톡시벤질 이소시아네이트 | 벤즈알독심 |
| 373 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-(피리딘-2-일)프로판-1-올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 374 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 테트라히드로-2H-피란-4-올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 377 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-1-(3-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 378 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 피리딘-2-일메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 379 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 이소프로필 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 381 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 383 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 니트로프로판 |
| 387 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (3R,3aS,6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 389 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-(피리딘-3-일)프로판-1-올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 390 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로헥실아세트산 | 2-니트로-1-페닐 에타논 |
| 398 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-플루오로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 400 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | N-FMOC-L-시클로헥실글리신, 이어서 2-피라진 카르복실산 | 니트로부탄 |
| 402 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(5-옥소-2-(티오펜-2-일)시클로펜트-1-에닐)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 407 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 에틸 클로로포르메이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 417 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신, 이어서 2-피라진 카르복실산 | 4-플루오로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 427 | N-FMOC-L-페닐알라닌 | 에틸 클로로포르메이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 431 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-o-톨릴아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 432 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | N-메틸 에틸아민 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 437 | N-FMOC-S-tert-부틸-L-시스테인 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 450 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신, 이어서 2-피라진 카르복실산 | 피페로날 옥심 |
| 454 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(퀴놀린-8-일티오)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 459 | N-FMOC-L-노르류신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 462 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로헥실아세트산 | 피페로날 옥심 |
| 463 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-페닐에탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 465 | N-(시클로펜틸포르모일)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-플루오로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 467 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 471 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | p-톨릴메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 474 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 477 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-1-메톡시-3,3-디메틸부탄-2-아민 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 484 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 숙신산 무수물 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 487 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(6-메톡시-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 487 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 492 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | tert-부틸 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 497 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 피리딘-3-일메틸아민 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 503 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 트랜스-4-메톡시시클로헥산카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 504 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-(피리딘-3-일)프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 505 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 512 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (2-플루오로페닐)메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 515 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 테트라히드로-2H-피란-3-올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 517 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 니트로에탄 |
| 518 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-1-(3-메틸벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 520 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 벤질 클로로포르메이트 | 벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 523 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 526 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 벤질 클로로포르메이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 528 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-(1H-인다졸-1-일)프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 532 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-메틸부탄산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 533 | 해당 없음 | 해당 없음 | 4-플루오로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 538 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시아노-2-메틸-3-페닐프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 544 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로판산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 547 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | N-FMOC-L-시클로헥실글리신, 이어서 2-피라진 카르복실산 | 니트로프로판 |
| 553 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)아세트산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 557 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (1R,6S)-6-(메톡시카르보닐)시클로헥스-3-엔카르복실산 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 558 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 페닐 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 559 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | tert-부틸 이소시아네이트 | 니트로프로판 |
| 561 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | (2,5-디플루오로페닐)메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 563 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 피리딘 3-메탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 566 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 니트로프로판 |
| 576 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 3-피리딜 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 580 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 에틸 이소시아네이트 | 벤즈알독심 |
| 582 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(티오펜-2-일)에탄올 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
| 583 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 벤질 이소시아네이트 | 3-클로로벤젠카르브알데히드 옥심 |
포 1 및 본원의 다른 모든 표에 나열된 R3에 대한 모든 출발 물질은 시판되거나 (니트로 또는 옥심), 상응하는 알데히드 전구체로부터 쉽게 제조되었다.
추가로, 화합물 번호 20, 22, 53, 81, 103, 116, 166, 187, 189, 194, 197, 200, 220, 223, 226, 245, 252, 271, 204, 307, 319, 339, 354, 360, 361, 371, 392, 393, 435, 449, 506, 514, 531, 및 585는 또한 방법 1을 이용하여 제조하였다.
특정한 다른 본 발명의 화합물은 방법 2에 예시된 바와 같이 제조할 수 있었다.
2. 방법 2;
방법 2와 관련하여, 보호된 스피로이속사졸린 B1을 B2로 탈보호시키고, 이를 차례로 Fmoc 유도체 B3으로 전환시켰다. B3을 수지 결합된 아미노알콜 A4와 반응시켜 수지 결합된 스피로이속사졸린 A6을 수득하고, 이를 방법 1에 기재된 바와 같이 A10으로 전환시켰다.
실시예 6: 화합물 번호 281
화합물 M2A (5.0 g, 1.0 당량)를 아세토니트릴 100 mL에서 교반하고, 상기 혼합물에 디-tert-부틸디카르보네이트 (9.6 g, 2.0 당량), 디메틸아미노피리딘 (537 mg, 0.2 당량), 및 트리에틸아민 (6.13 mL, 2.0 당량)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1.0 N HCl로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 화합물 M2B를 수득하였다. (M+H=284.0)
화합물 M2B (2.0 g, 1.0 당량)를 DCM 35 mL 중에서 벤즈알독심 (2.67 g, 2.0 당량)과 교반하였다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 여기에 표백제 (5% NaOCl) (34.9 mL)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 수층을 분리하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 통해 여과하여 화합물 M2C를 수득하였다. (M+H=403.1)
화합물 M2C를 1/1 TFA/DCM 중에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 농축된 혼합물에 DMF 17 mL, 물 5 mL, 탄산나트륨 (713 mg, 2.5 당량), FMOC-OSu (951 mg, 1.05 당량)를 첨가하고, 3시간 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.0 N HCl, 이어서 염수로 세척하였다. 이를 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 화합물 M2D를 수득하였다. (M+H=468.9).
화합물 M2D (1.26 g, 2.0 당량)를 DMF 중에서 M1D (2.5 g, 1.0 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 12 mL, 5.0 당량), HOBt (DMF 중 1.0 M, 6 mL, 5.0 당량), 및 휘니그 염기 (2.09 mL, 10.0 당량)와 밤새 교반하였다. 혼합물을 배출시키고, DMF (3회) 및 DCM (3회)으로 세척하여 화합물 M1L을 수득하였다. (M+H-637.0).
화합물 M1L (0.4 g, 1.0 당량)을 20% 피페리딘/DMF 중에서 10분 동안 진탕한 후, 여과하고, DMF (3회), 이어서 DCM (3회)으로 세척하였다. 상기 과정을 반복하였다. 생성된 수지를 DMF 2 mL 중 FMOC-tert-부틸글리신 (200 mg 3.0 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 1.15 mL, 3.0 당량), HOBt (DMF 중 1.0 M, 0.58 mL, 3.0 당량), 및 DIEA (167 uL, 5.0 당량)의 용액과 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF (3회) 및 DCM (3회)으로 세척하여 화합물 M1M을 수득하였다. (M+H=750.1).
화합물 M1M (0.4 g, 1.0 당량)을 20% 피페리딘/DMF 중에서 10분 동안 진탕하고, 수지를 여과하고, DMF (3회), 이어서 DCM (3회)으로 세척하였다. 상기 과정을 반복하여 화합물 M2H를 수득하였다.
화합물 M2H (0.4 g, 1.0 당량)을 DMF 2 mL 중 FMOC-시클로헥실글리신 (218 mg 3.0 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 1.15 mL, 3.0 당량), HOBt (DMF 중 1.0 M, 0.58 mL, 3.0 당량), 및 DIEA (167 uL, 5.0 당량)의 용액과 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF (3회) 및 DCM (3회)으로 세척하였다. 이어서, 수지를 20% 피페리딘/DMF로 10분 동안 처리하였다. 수지를 여과하고, DMF (3회), 이어서 DCM (3회)으로 세척하였다. 상기 과정을 반복하여 화합물 M2I를 수득하였다.
화합물 M2I (0.4 g, 1.0 당량)를 DMF 2 mL 중 피라진 카르복실산 (71 mg, 3.0 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 1.15 mL, 3.0 당량), HOBt (DMF 중 1.0 M, 0.58 mL, 3.0 당량), 및 DIEA (167 uL, 5.0 당량)의 용액과 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF (3회) 및 DCM (3회)으로 세척하여 화합물 M2J를 수득하였다.
화합물 M2J (0.4 g, 1.0 당량)를 1/1 TFA/DCM 중에서 2시간 동안 교반하였다. 수지를 배출시키고, DCM (3회)으로 세척하였다. 생성물을 모두 유기물로 농축시키고, DCM, 이어서 데스 마르틴 페리오디난 (97 mg, 3.0 당량)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고, 1N Na2S2O3을 첨가하고, 교반하였다. 용액을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-90% 에틸 아세테이트/헥산 구배)으로 정제하여 화합물 번호 281 42 mg을 수득하였다. (M+H=771.0).
방법 2로 제조된 추가의 화학식 I의 화합물을 표 2에 나열하였다.
| 방법 2로 제조된 추가의 화학식 I의 화합물 | |||
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 40 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2,6-디클로로벤즈알독심 |
| 51 | 해당 없음 | 1H-피롤-2-카르복실산 | 피페로날 옥심 |
| 80 | 해당 없음 | 1H-피롤-2-카르복실산 | 벤즈알독심 |
| 101 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 1-나프틸술포닐 클로라이드 | 벤즈알독심 |
| 147 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | N-FMOC-L-시클로헥실글리신, 이어서 2-피라진 카르복실산 | 2,6-디클로로벤즈알독심 |
| 151 | N-Alloc-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 202 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 벤즈알독심 |
| 228 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 아세트산 | 벤즈알독심 |
| 281 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | N-FMOC-L-시클로헥실글리신, 이어서 2-피라진 카르복실산 | 벤즈알독심 |
| 325 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 아세트산 | 피페로날 옥심 |
| 327 | N-Alloc-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 피페로날 옥심 |
| 343 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 피페로날 옥심 |
| 428 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | N-FMOC-L-시클로헥실글리신, 이어서 2-피라진 카르복실산 | 벤즈알독심 |
| 464 | 해당 없음 | 1H-피롤-2-카르복실산 | 피페로날 옥심 |
| 491 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 벤즈알독심 |
| 527 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 피페로날 옥심 |
| 536 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 1-나프틸술포닐 클로라이드 | 피페로날 옥심 |
| 570 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 아세트산 | 피페로날 옥심 |
| 578 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 아세트산 | 벤즈알독심 |
| 584 | 해당 없음 | 1H-피롤-2-카르복실산 | 벤즈알독심 |
특정한 다른 화학식 I의 화합물을 방법 3에 예시된 바와 같이 제조할 수 있었다.
방법 3:
방법 3과 관련하여, 방법 1에서와 같이 제조된 수지 결합된 Fmoc 엑소메틸렌 화합물 A5를 탈보호시켜 C1을 수득하였다. 커플링 시약의 존재하에 C1을 R1 카르복실산과 반응시켜 R1이 R4C(O)-인 C2를 수득하였다. C2를 니트릴 옥시드 1f와 반응시켜 A8을 수득하고, 이를 방법 1에 예시된 바와 같이 A10으로 전환시켰다.
실시예 7: 화합물 번호 239
수지 M1K (0.47 mmol)를 20% 피페리딘/DMF 중에서 10분 동안 진탕한 후, 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척하였다. 생성된 수지를 Cbz-tBG-OH (374 mg, 3.0 당량), HOBT (DMF 중 0.5 M, 2.82 mL, 3.0 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 2.82 mL, 3.0 당량), 및 DIEA (0.493 mL, 6.0 당량)의 용액과 다시 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척하여 수지 화합물 M3A (0.47 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
THF 중의 Cbz 수지 M3A (0.0611 mmol)를 3-브로모-페닐 옥심 (10 당량) 및 표백제 (5% NaOH) (20 당량)와 12시간 동안 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, 물, DMF, DCM으로 세척하여 수지 M3B를 수득하였다.
수지 M3B를 물 중 95% TFA와 30분 동안 진탕하고, 생성된 용액을 진공중에 농축하여 화합물 M3C (0.031 mmol)를 수득하고 ((M+1) 740), 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
DCM (3 mL) 중 화합물 M3C (0.031 mmol)의 용액을 데스-마르틴 페리오디난 (26 mg, 2 당량) 및 t-BuOH (26 uL)와 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 물, NaHCO3, 염수로 세척하고, 진공중에 농축하고, 길슨 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 번호 239를 수득하였다. (M+1) 738.
실시예 8: 화합물 번호 535
화합물 M1E (10.0 g, 1.0 당량)를 20% 피페리딘/DMF 중에서 10분 동안 진탕하였다. 수지를 여과하고, DMF (3회), 이어서 DCM (3회)으로 세척하였다. 상기 과정을 반복하였다. 생성된 수지를 DMF 중 (S)-2,3-디메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐아미노)부탄산 (3.46 g, 3.0 당량), HBTU (DMF 중 0.5 M, 28.2 mL, 3.0 당량), HOBt (DMF 중 1.0 M, 14.1 mL, 3.0 당량), 및 DIEA (4.91 mL, 6.0 당량)의 용액과 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF (3회) 및 DCM (3회)으로 세척하여 화합물 M3E를 수득하였다. (M+H=523.1)
화합물 M3E (300 mg, 1.0 당량)를 THF 중에서 교반하고, 2-니트로-1-페닐에타논 (272 mg, 10.0 당량)을 상기 혼합물에 첨가한 후, 페닐 이소시아네이트 (179 uL, 10.0 당량) 및 촉매의 TEA (10 uL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 진탕하고, 배출시키고, DMF, THF, 및 DCM (각각 3회)으로 세척하여 화합물 M3F를 수득하였다 (M+H=669.8).
화합물 M3F (0.4 g, 1.0 당량)를 1/1 TFA/DCM 중에서 2시간 동안 교반하였다. 수지를 배출시키고, DCM (3회)으로 세척하고, 모든 유기물을 농축하고, DCM, 이어서 데스-마르틴 페리오디난 (97 mg, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 1 N Na2S2O3을 첨가하고, 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-90% 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 통해 정제하여 화합물 번호 535를 수득하였다. M+H=668.1.
방법 3으로 제조된 추가의 화학식 I의 화합물을 하기 표 3에 나열하였다.
| 방법 3으로 제조된 추가의 화학식 I의 화합물 | |||
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 4 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-클로로-5-플루오로벤즈알독심 |
| 8 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤즈알데히드 |
| 9 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,5-디(트리플루오로메틸)벤즈알독심 |
| 11 | 해당 없음 | (S)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 테트라히드로푸란-3-일 카르보네이트 | 3-플루오로-4-메틸벤즈알독심 |
| 15 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-클로로-4-메틸벤즈알독심 |
| 16 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 4-메톡시벤즈알독심 |
| 25 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,5-디플루오로벤즈알독심 |
| 32 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,4-디플루오로벤즈알독심 |
| 36 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,4-디플루오로벤즈알독심 |
| 47 | 해당 없음 | (S)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 테트라히드로푸란-3-일 카르보네이트 | 4-에틸벤즈알독심 |
| 52 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-트리플루오로메틸벤즈알독심 |
| 55 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 4-클로로벤즈알독심 |
| 56 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3,5-디클로로벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 64 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-트리플루오로메틸벤즈알독심 |
| 66 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-4-플루오로벤즈알독심 |
| 70 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 시클로펜탄카르복스알데히드 |
| 78 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3,4-디클로로벤즈알독심 |
| 82 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 피페로날 옥심 |
| 83 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 95 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-5-플루오로벤즈알독심 |
| 106 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,5-디플루오로벤즈알독심 |
| 109 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-메틸-4-클로로벤즈알독심 |
| 142 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 시클로헥산카르복스알데히드 |
| 149 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-트리플루오로메톡시벤즈알독심 |
| 150 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2,2-디메틸크로만-6-카르브알데히드 |
| 171 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-시아노벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 177 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 4-시아노벤즈알독심 |
| 191 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,5-디메틸-4-메톡시벤즈알독심 |
| 196 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,5-디메톡시벤즈알독심 |
| 198 | 해당 없음 | (S)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 테트라히드로푸란-3-일 카르보네이트 | 3,5-디메틸-4-메톡시벤즈알독심 |
| 215 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,4,5-트리플루오로벤즈알독심 |
| 222 | 해당 없음 | (S)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 테트라히드로푸란-3-일 카르보네이트 | 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스알데히드 |
| 224 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,5-디메틸-4-메톡시벤즈알독심 |
| 229 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 메틸 4-니트로부티레이트 |
| 234 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로-5-플루오로벤즈알독심 |
| 236 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-클로로-4-메톡시벤즈알독심 |
| 239 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-브로모벤즈알독심 |
| 240 | 해당 없음 | (S)-테트라히드로푸란-3-일-카르보네이트 | 4-트리플루오로메틸벤즈알독심 |
| 244 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-트리플루오로메틸벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 251 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 페닐니트로에탄 |
| 257 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-페닐벤즈알독심 |
| 258 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알독심 |
| 270 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로-4-플루오로벤즈알독심 |
| 274 | 해당 없음 | (S)-테트라히드로푸란-3-일-카르보네이트 | 3,5-디클로로벤즈알독심 |
| 249 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로-4-메톡시벤즈알독심 |
| 285 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3,5-디클로로벤즈알독심 |
| 299 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 4-클로로벤즈알독심 |
| 301 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-클로로-4-플루오로벤즈알독심 |
| 306 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,5-디클로로벤즈알독심 |
| 314 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 메틸 4-포르밀벤조에이트 |
| 316 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스알데히드 |
| 318 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-클로로벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 322 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-클로로-5-플루오로벤즈알독심 |
| 323 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3,4-디클로로벤즈알독심 |
| 330 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,5-디(트리플루오로메틸)벤즈알독심 |
| 348 | 해당 없음 | (S)-테트라히드로푸란-3-일-카르보네이트 | 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알독심 |
| 353 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 메틸 3-포르밀벤조에이트 |
| 362 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3,5-디메틸-4-메톡시벤즈알독심 |
| 363 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스알데히드 |
| 364 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-클로로페닐글리옥실로히드록사밀 클로라이드 |
| 385 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-메틸벤즈알독심 |
| 391 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,5-디클로로벤즈알독심 |
| 403 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2-클로로-6-플루오로벤즈알독심 |
| 405 | 해당 없음 | (S)-테트라히드로푸란-3-일-카르보네이트 | 4-이소프로필벤즈알독심 |
| 413 | 해당 없음 | (S)-테트라히드로푸란-3-일-카르보네이트 | 3-메틸-4-플루오로벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 414 | 해당 없음 | (S)-테트라히드로푸란-3-일-카르보네이트 | 3,4,5-트리플루오로벤즈알독심 |
| 423 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-플루오로-4-메틸벤즈알독심 |
| 425 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-(4-피리딜)벤즈알데히드 |
| 434 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2,3-디메톡시벤즈알독심 |
| 436 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-메틸-4-클로로벤즈알독심 |
| 444 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-메틸벤즈알독심 |
| 448 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-(4-클로로페닐)-2,1-벤즈이속사졸-5-카르브알데히드 옥심 |
| 451 | 해당 없음 | (S)-테트라히드로푸란-3-일-카르보네이트 | 3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤즈알독심 |
| 455 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,4,5-트리플루오로벤즈알독심 |
| 456 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 1,4-벤조디옥산-6-카르복스알데히드 |
| 472 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2-푸란알독심 |
| 480 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 메틸 3-포르밀벤조에이트 |
| 481 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-(카르복시)벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 482 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2-클로로-6-플루오로벤즈알독심 |
| 486 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-4-메톡시벤즈알독심 |
| 490 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-메틸-4-클로로벤즈알독심 |
| 498 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알독심 |
| 509 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-트리플루오로메틸벤즈알독심 |
| 511 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-니트로벤즈알독심 |
| 519 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3,5-디메틸벤즈알독심 |
| 524 | 해당 없음 | (S)-테트라히드로푸란-3-일-카르보네이트 | 4-트리플루오로메톡시벤즈알독심 |
| 525 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-메톡시벤즈알독심 |
| 530 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-히드록시벤즈알독심 |
| 535 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 2-니트로-1-페닐 에타논 |
| 539 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-메틸-4-플루오로벤즈알독심 |
| 543 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 4-(카르복시)벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 545 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤즈알독심 |
| 548 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-4-플루오로벤즈알독심 |
| 550 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-플루오로-4-메틸벤즈알독심 |
| 551 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 메틸 4-포르밀벤조에이트 |
| 555 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-메틸-4-플루오로벤즈알독심 |
| 560 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | 해당 없음 | 3-트리플루오로메틸벤즈알독심 |
| 572 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3,5-디메틸-4-메톡시벤즈알독심 |
특정한 다른 화학식 I의 화합물은 하기 방법 4에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
방법 4:
방법 4를 언급하면, Fmoc 유도체 A3은 방법 1에 기재된 바와 같이 제조된다. 커플링제 존재하에서의 A3과 수지 결합된 이미노 아미드 D1의 반응은 화합물 결합된 수지 D2를 제공한다. 수지 결합된 이미노 아미드 D1은 디케토 화합물 X31로부터, 예를 들어 유도체화된 아미노메틸화 폴리스티렌, 예컨대 X32와 같은 아미노 수지와의 반응에 의해 제조될 수 있다. D2를 탈보호하여 D3을 제공하고, 이를 커플링제의 존재하에 R1 카르복실산과 반응시켜 R1이 R4C(O)-인 D4를 제공한다. D4와 산화 니트릴 1f의 반응은 D5를 제공하며, 이는 수지로부터의 가수분해시에 A10을 제공한다.
실시예 9: 화합물 번호 303
DCM (100 mL) 중, X33과 동일한 구조를 갖는 수지 M4A (20 g, 0.4 mmol/g, 8 mmol)의 현탁액에, PPh3 (21 g, 80 mmol), 디메틸 바비투르산 (12.5 g, 80 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (920 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 밤새 진탕시키고, 배출시키고, DMF (10 회) 및 DCM (4 회)으로 세척하였다. N-Fmoc-4-메틸렌프롤린 (3.0 g, 8.8 mmol), HBTU (3.3 g, 8.8 mml) 및 HOBt (1.1 g, 8.8 mmol) 및 DIEA (1.6 mL, 8.8 mmol)를 DMF (100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 수지에 가하고, 밤새 진탕시켰다. 이어서, 수지를 배출시키고, DMF (10 회), DCM (4 회)으로 세척하고, 건조하여 수지 M4B를 얻었다.
수지 M4B (2Og, 8 mmol)에, DMF (100 mL) 중의 20％ 피페리딘을 가하고, 1시간 동안 진탕시킨 다음, DMF (10 회), DCM (4 회)으로 세척하였다. 수지에, DMF (100 mL) 중 Fmoc-tert-부틸글리신 (5.6 g, 16 mmol), HBTU (6.1 g, 16 mmol), HOBt (2.2 g, 16 mmol) 및 (iPr)2NEt (2.9 mL, 16 mmol)의 혼합물을 가하였다. 현탁액을 밤새 진탕시키고, 배출시키고, DMF (10 회), DCM (4 회)으로 세척하고, 건조하여 수지 M4C를 얻었다.
수지 M4C (20 g, 8 mmol)에, DMF (100 mL) 중의 20％ 피페리딘을 가하고, 1시간 동안 진탕시킨 다음, DMF (10 회), DCM (4 회)으로 세척하였다. 수지에, DMF (100 mL) 중 시클로헥실아세트산 (1.42 g, 10 mmol), HBTU (3.8 g, 10 mmol), HOBt (1.35 g, 10 mmol) 및 (iPr)2NEt (1.8 mL, 10 mmol)의 혼합물을 가하였다. 현탁액을 밤새 진탕시키고, 배출시키고, DMF (10 회), DCM (4 회)으로 세척하고, 건조하여 수지 M4D를 얻었다.
DMF (3 mL) 중 3-피리딘알독심 (M4E) (122 mg, 1 mmol)의 용액에 NCS (134 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 50 내지 60 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 3-피리딘클로르옥심 (M4F) 용액을 수지 M4D (300 mg, 0.12 mmol)에 가하였다. 혼합물에 TEA (0.14 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 50 내지 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 배출시키고, DMF (6 회) 및 DCM (6 회)으로 세척하였다. 수지를 95％ TFA로 5시간 동안 처리하였다. 혼합물을 배출시키고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 컬럼 50-100％ EtOAc/Hex로부터 정제하여 생성물로서 무색 고체인 화합물 번호 303 7 mg을 얻었다. HPLC 5.7-6.4 분; MS 651.5 및 LC-MS 3.9 분.
방법 4에 의해 제조되는 추가의 화합물들은 하기 표 4에 기재되어 있다.
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 41 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-브로모피리딘-3-카르브알데히드 |
| 179 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-브로모-2-푸르알데히드 |
| 230 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2-메틸벤조푸란-3-카르브알데히드 |
| 303 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-피리딘-카르복스알데히드 |
| 495 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 |
| 552 | N-FMOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-카르복스알데히드 |
본 발명의 여러 다른 화합물은 하기 방법 5a 및 5b에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
방법 5a
방법 5a를 언급하면, 엑소메틸렌 산 화합물 A1을 탈보호하여 디-t-부틸 디카르복실레이트 E1을 제공한다. E1과 화학식 1f의 산화 니트릴의 반응은 중간체 B1을 제공하며, 이를 아미노산 유도체 E2로 변형시킨다. E2와 아미노알콜 E5의 반응은 A9를 제공한다. 화합물 A9를 방법 1에 기재된 바와 같이 A1O으로 전환시킨다.
방법 5b
방법 5b를 언급하면, 중간체 화합물 B1을 아미노산 에스테르 E6으로 변형시킨다. 커플링 시약의 존재하에서의 E6과 R1 카르복실산의 반응은 R1이 R4C(O)-인 E7을 제공한다. E7을 탈보호하여 E2를 제공하고, 이를 방법 1에 기재된 바와 같이 A10으로 전환시킨다.
실시예 10: 화합물 번호 422
화합물 1OA (5.O g, 1.O 당량)를 100 mL 아세토니트릴 중에서 교반하고, 용액에 디tert부틸디카르보네이트 (9.6 g, 2 당량), 디메틸아미노피리딘 (537 mg, 0.2 당량), 및 트리에틸아민 (6.13 mL, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 농축하고, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 1.0 N HCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30％ 에틸 아세테이트/헥산 농도구배)로 정제하여 화합물 1OB (80％)를 얻었다.
화합물 1OB (10.0 g, 1.0 당량)를, 피페론알독심 (11.5 g, 2.0 당량)과 함께 175 mL DCM 중에서 교반하였다. 용액을 얼음 조에서 냉각시키고, 여기에 표백제 (175 mL)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 분리하여 그의 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기물을 모아서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정제하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30％ 에틸 아세테이트/헥산 농도구배)에 의해 부분입체이성질체로 분리하여 화합물 1OC (26％) 4.1 g을 얻었다. (M+H=446.9.)
별법으로, 화합물 1OB는 이하의 절차에 의해 제조하였다.
제조: (S)-디-tert-부틸 4-메틸렌피롤리딘-1,2-디카르복실레이트.
절차 1
트리에틸아민 (2 당량)을 주변 온도에서 아세토니트릴 (10 부피) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌피롤리딘-2-카르복실산 (1.0 당량), 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.0 당량) 및 DMAP (0.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 이소프로필 아세테이트 (25 부피)로 희석시켰다. 물 (20 부피, 2회)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔의 패드를 통한 여과에 의해 정제하였다 (37 부피 실리카, 헵탄 (80 부피)으로 제1 플러시(flush), 헵탄 (30 부피) 중 10％ 에틸 아세테이트로 제2 플러시). 제2 플러시로부터 용매를 제거하여 화합물 1OB를 얻었다.
절차 2
MTBE (2 부피) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.1 당량)의 용액을, MTBE (8 부피) 및 t-부탄올 (1.75 부피) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌피롤리딘-2-카르복실산 (1.0 당량) 및 DMAP (0.2 당량)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 기체 배출이 중단되었다. 혼합물을 1 N HCl (3 부피)에 이어서 포화 수성 NaHCO3 (3 부피)으로 세척한 다음, 염수 (3 부피)로 세척하였다. 이후, 용매를 제거하여 화합물 1OB를 얻었다.
화합물 1OC (4.0 g, 1.0 당량)를 1/1 TFA/DCM 중에서 3시간 동안 교반하였으며, 용액을 농축하였다. 농축액에 10OmL 아세톤, 10O mL 포화 중탄산나트륨 용액, 및 디-tert-부틸디카르보네이트를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하고, 이어서 1.0 N HCl 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 유기물을 염수 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 1OD 4.0 g을 얻었다 (M+H=391.1).
화합물 1OD (50 mg, 1.0 당량)를 0.5 mL DMF 중에서 EDC (37 mg, 1.5 당량), PS-HOBt (137 mg, 1.5 당량) 및 NMM (56 uL, 4.0 당량)과 함께 교반하고, 이 용액에 DCM 0.5 mL를 가하여 수지의 팽윤을 보조하였다. 혼합물에 3-아미노-2-히드록시헥산아미드 (30 mg, 1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 에틸 아테세이트로 희석하고, 1.0 N HCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 용액을 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ DCM-5％ MeOH/DCM 농도구배)로 정제하여 조 생성물 21 mg을 얻은 다음, 이를 4.0 N HCl/디옥산 중에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 HCl 염인 화합물 1OE를 얻었다 (M+H=419.0).
화합물 1OE (21 mg, 1.O 당량)를 DMF 중에서 NMM (13 uL, 1.4 당량)과 함께 교반하고, 이 용액에 DMF 중 (S)-3,3-디메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐아미노)부탄산 (14 mg, 1.4 당량), EDC (11 mg, 1.4 당량), 및 PS-HOBt (40 mg, 1.4 당량)의 용액을 충분한 DCM과 함께 가하여 수지를 팽윤시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 1.0 N HCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 화합물 1OF를 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (M+H=646.4).
화합물 1OF를 DCM 중에서 교반하고, 이 용액에 데스-마르틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)(약 3.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 여기에 1.0 N Na2S2O3을 가하여 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-90％ 에틸 아세테이트/헥산 농도구배)로 정제하여 화합물 번호 422 9 mg을 얻었다 (M+H=644.3).
실시예 11: 화합물 번호 562
DMF (135 mL) 중의 2,4-디메톡시벤즈알독심 (4.5 g, 24.8 mmol)에, 실온에서 2시간 동안 DMF (135 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (6.6 g, 49.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 14시간 동안 교반하고, 화합물 11A (5.2 g, 18.4 mmol)를 첨가한 다음, 1시간 동안 DMF (2.6 mL, 18.4 mmol, 15 mL로) 중 트리에틸아민의 용액을 적가하였다. 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체인 화합물 11B 5.8 g (63％)을 얻었다. ES (+) MS: m/e 497(M+H)+.
CH2Cl2 (30 mL) 중의 화합물 11B (5.5 g, 11.1 mmol)에 트리플루오로아세트산 (30 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 황갈색 고체를 얻고, 이를 MeOH (60 mL) 중에 용해시키고, 가열하여 환류하였다. 농축된 황산 (약 5 mL)을 적가하고, 반응을 3시간 동안 환류시키고, 이후 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (75 mL) 중에 용해시키고, pH가 약 9가 될 때까지 포화 NaHCO3 용액으로 주의하면서 처리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 중간체 아미노 에스테르를 얻었다. CH2Cl2 (60 mL) 중의 N-Boc-tert-부틸글리신 (3.1 g, 13.6 mmol)에 EDC (2.6 g, 13.6 mmol), HOBt (1.8 g, 13.6 mmol) 및 트리에틸아민 (5.5 mL, 39.5 mmol)을 가하였다. 5분 동안 교반한 다음, 상기 아미노 에스테르를 가하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20, 1 N HCl, 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체인 화합물 11C 5.6 g (3 단계에 걸쳐 87％)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 ES (+) MS: m/e 568 (M+H)+.
CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 11C (600 mg, 1.1 mmol)에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 TFA 염인 목적하는 아민 생성물을 얻었다. CH2Cl2 (6 mL) 중의 시클로헥실아세트산 (181 mg, 1.3 mmol)에 EDC (243 mg, 1.3 mmol), HOBt (171 mg, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (516 μL, 3.7 mmol)을 가하였다. 5분 동안 교반한 다음, 상기 아민을 가하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O, 1 N HCl, 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 백색 고체인 화합물 11D 460 mg (2 단계에 걸쳐 74％)을 얻었다. ES (+) MS: m/e 592 (M+H)+.
THF/H2O (5 mL, 3:1 v/v)의 용액 중의 화합물 11D (460 mg, 0.8 mmol)에 LiOH 일수화물 (82 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 1 N HCl을 사용해서 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 화합물 11E 405 mg을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ES (+) MS: m/e 578 (M+H)+.
CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 11E (80 mg, 0.14 mmol)에 EDC (38 mg, 0.2 mmol), HOBt (27 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (68 μL, 0.5 mmol)을 가하였다. 5분 동안 교반한 다음, 화합물 11F를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O, 1 N HCl, 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체인 화합물 11G (95％) 95 mg을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ES (+) MS: m/e 718 (M+H)+.
CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 11G (95 mg, 0.14 mmol)에 데스-마르틴 페리오디난 (71 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 다음, 반응물을 1 N Na2S2O3으로 켄칭하였다. 유기층을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 화합물 번호 562, 즉 상기 나타낸 화합물 11H를 얻었다. ES (+) MS: m/e 716 (M+H)+.
실시예 12: 화합물 번호 362
4-메톡시-3,5-디메틸벤즈알데히드 (1.86 g, 11.3 mmol)를 에탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2.5시간 동안 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.4 M 수성 용액, 5.65 mL, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (1.2 M 용액, 5.65 mL, 0.6 당량)과 함께 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 추가로 히드록실아민 히드로클로라이드 및 Na2CO3을 가하였다. 혼합물을 다시 60 ℃에서 밤새 교반하고, 분별 깔때기로 전달하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 농축하였다. 생성물을 EtOAc/헥산 용리액을 사용한 ISCO 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 4-메톡시-3,5-디메틸벤즈알데히드옥심 1.55 g (8.56 mmol, 77％)을 얻었다. M+1 = 180.0.
DMF (10 mL) 중 4-메톡시-3,5-디메틸벤즈알데히드옥심 (1.34 g, 7.48 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.76 g, 13.2 mmol)를 첨가하였다. HPLC에 의해 출발 물질이 소모된 것으로 나타난 때까지, 상기 용액을 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 DMF (5 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 4-메틸렌피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.1 g, 1.0 당량)의 용액을 가하였다. 이 용액에 트리에틸아민 (1.2 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과 및 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용한 ISCO 콤비플래시(Combiflash)로 정제하여 화합물 12A 912 mg (1.98 mmol)을 얻었다.
HPLC에 의해 출발 물질이 완전히 탈보호된 것으로 나타난 때까지, 화합물 12A (910 mg, 1.98 mmol)를 CH2Cl2/트리플루오로아세트산 (1:1, 20 mL) 중에서 교반하였다. 중간체 아미노산을 농축한 다음, 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, HPLC에 의해 출발 물질이 소모된 것으로 나타난 때까지, 농축 H2SO4를 사용해서 가열 환류하였다. 이후, 진공에서 농축된 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 화합물 12B를 얻었다. M+1 = 319.0.
화합물 12B (727 mg, 2.28 mmol)를 DMF (3 mL) 중에서 Boc-t-부틸글리신 (686 mg, 3.0 mmol), EDCㆍHCl (659 mg, 3.43 mmol), HOBt (460 mg, 3.4 mmol), 및 DIEA (1.2 mL, 6.89 mmol)와 함께 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 분별 깔때기로 전달하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 1 N HCl (2회, 각각 20 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL), 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물 12C를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용한 ISCO 콤비플래시로 정제하여 투명한 무색 오일인 화합물 12C 231 mg (0.435 mmol)을 얻었다. LCMS (M+1) = 532.45
화합물 12C (231 mg, 0.435 mmol)를 디옥산 (15 mL) 중의 4 N HCl 중에서 90분 동안 교반하였으며, 이 시점에서 TLC로 분석한 결과는 출발 물질이 반응 혼합물 중에 존재하지 않는 것으로 나타났다. HCl 및 디옥산을 증발시켜 회색이 도는 백색 포말체를 얻었다. 상기 중간체의 일부 (0.35 mmol), EDCㆍHCl (96 mg, 0.50 mmol), HOBt (72 mg, 0.53 mmol), 및 시클로헥산아세트산 (78 mg, 0.55 mmol)을 DMF (3.5 mL) 중에서 교반하였다. 여기에 DIEA (0.18 mL, 1.0 mmol)를 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 분별 깔때기로 전달하였는데, 여기서 층들이 분리되었으며, 유기상을 1.0 N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용한 ISCO 콤비플래시로 정제하여 투명한 오일로서 화합물 12D 219 mg (0.394 mmol)을 얻었다. M+1 = 556.4
THF/H2O/MeOH (4:1:1, 6 mL) 중의 화합물 12D (219 mg, 0.394 mmol)를 실온에서 밤새 LiOHㆍH2O (1.5 당량)와 함께 교반하였다. 이어서, 반응물을 1.0 N HCl로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 화합물 12E 207 mg (0.382 mmol)을 얻었다. M+1 = 548.4
화합물 12E (207 mg, 0.382 mmol)를 실온에서 DMF (2.0 mL) 중의 HOBt (107 mg, 0.792 mmol), EDCㆍHCl (144 mg, 0.764 mmol), 및 히드록시아민 히드로클로라이드 (168 mg, 0.75 mmol)와 함께 교반하고, DIEA (0.400 mL, 2.3 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 모아진 수성층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 유기층을 모으고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용한 ISCO 콤비플래시로 정제하여 백색 고체인 화합물 12F 227 mg (0.320 mmol)을 얻었다. (M+TFA) M-1 = 822.6.
화합물 12F (227 mg, 0.320 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (4 mL) 중에서 용해시키고, 데스-마르틴 페리오디난 (142 mg, 1.0 당량)으로 처리하였다. 15분 후, TLC에서는 반응이 완료된 것으로 나타났으며, 물을 가하여 반응 용액을 켄칭하고, 강력 교반하였다. 추가로, CH2Cl2를 가하고, 유기층을 분리하여 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용한 ISCO 콤비플래시로 정제하여 화합물 번호 362 159 mg (0.225 mmol)을 얻었다. FIA MS (M+1) = 708.42.
실시예 13: 화합물 번호 247
화합물 13A (222 mg, 0.5 mmol)의 용액에 TEA (0.14 mL) 및 t-부틸 이소시아네이트 (0.6 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반한 다음, EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (190 mg)인 화합물 13B를 얻었다. HPLC 8.48 분; LC-MS m/z 507.2 ES+.
화합물 13B를 THF 중에 용해시키고, 용액을 1.0 N 수성 LiOH 및 물로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 물로 희석시키고, Et2O로 세척하고, 1 N 수성 HCl로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 모아진 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 화합물 13C를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z 493.22 ES+, 491.21 ES-.
CH2Cl2 (800 μL) 중 화합물 13C (20.6 mg)의 용액을 1시간 동안 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (10 mg) 및 히드록시 벤조트리아졸 (7 mg)로 처리하였다. 이어서, 디이소프로필아민 (16 μL) 및 3-아미노-4-시클로부틸-2-히드록시부탄아미드 D (10.5 mg)를 한번에 첨가하고, 생성된 반응 용액을 실온에서 16시간 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 수성 HCl, 1 N 수성 K2CO3:1 N 수성 NaHCO3의 1:1 용액, 및 염수로 연속 세척하였다. 이어서, 유기물을 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0％ 내지 4％ MeOH)로 정제하여 화합물 13D (11.6 mg)를 얻었다. LC-MS m/z 647.25 ES+.
CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 13D (11.6 mg)의 용액에 데스-마르틴 페리오디난 (8.4 mg)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 백색 혼합물을 1.0 N 수성 Na2S2O3으로 세척하고, 상을 분리하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (헥산 중의 30％ 내지 65％ EtOAc)로 정제하여 백색 고체인 화합물 번호 247 6.7 mg을 얻었다: 
실시예 14: 화합물 번호 57
디옥산 중 화합물 14A (512 mg)의 용액을 디옥산 중의 4 N HCl로 처리하였다. 반응 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, Et2O/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체인 화합물 14B (362 mg, 80％)를 얻었다. LC-MS m/z 468.24 ES+.
CH2Cl2 (4 mL) 중 시클로헵탄 아세트산 (83 mg, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisc.)의 용액을 1시간 동안 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (103 mg) 및 히드록시벤조트리아졸 (72 mg)로 처리하였다. 이어서, 디이소프로필아민 (160 μL) 및 중간체 14B (179 mg)를 한번에 가하고, 생성된 반응 용액을 실온에서 2시간 더 교반하였다. 이후, 혼합물을 1 N 수성 HCl; 1 N 수성 K2CO3:1 N 수성 NaHCO3의 1:1 용액, 및 염수로 연속으로 세척하였다. 유기물을 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (헥산 중의 15％ 내지 60％ EtOAc)로 정제하여 화합물 14C (188 mg, 88％)를 얻었다. LC-MS m/z 606.25 ES+.
화합물 14C (186 mg)를 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 용액을 1 N 수성 LiOH (620 μL) 및 물 (1 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 물로 희석시키고, Et2O로 세척하고, 1 N 수성 HCl로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 모아진 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 화합물 14D를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z 592.25 ES+, 590.35 ES-.
CH2Cl2 (1 mL)/DMF (1 mL) 중 화합물 14D (89 mg)의 용액을 1시간 동안 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (44 mg) 및 히드록시벤조트리아졸 (31 mg)로 처리하였다. 이어서, 디이소프로필아민 (70 μL) 및 (3S)-3-아미노-4-시클로프로필-2-히드록시부탄아미드 (35 mg)를 한번에 가하고, 생성된 반응 용액을 실온에서 16시간 더 교반하였다. 이후, 혼합물을 1 N HCl; 1 N 수성 K2CO3:1 N 수성 NaHCO3의 1:1 용액, 및 염수로 연속으로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0％ 내지 5％ MeOH)로 정제하여 화합물 14F 96 mg을 얻었다 (87％). LC-MS m/z 732.21 ES+.
CH2Cl2 (1.5 mL) 중 화합물 14F (96 mg)의 용액에 데스-마르틴 페리오디난 (83 mg)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 백색 혼합물을 1 N 수성 Na2S2O3으로 세척하고, 상을 분리하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (헥산 중의 10％ 내지 95％ EtOAc)로 정제하여 백색 고체인 화합물 번호 57 (44 mg)을 얻었다.
실시예 15: 화합물 번호 600
화합물 번호 600은 표 A에서의 화합물 번호 266과 동일한 구조를 갖는다.
CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-2-시클로헥실부트-3-인 산 (430 mg, 2.4 mmol)의 용액에 EDC (458 mg, 2.4 mmol), HOBt (324 mg, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (836 μL, 6.0 mmol)을 가하였다. 5분 동안 교반한 다음, 화합물 15A (800 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O, 1 N HCl, 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조 화합물 15B 1.23 g을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. ES (+) MS: m/e 570 (M+H)+.
THF/H2O (2 mL, 3:1 v/v) 중 화합물 15B (220 mg, 0.4 mmol)의 용액에 LiOH 일수화물 (115 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 1 N HCl (6 mL)을 사용해서 산성화하고, EtOAc (3회, 10 mL)로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 무색 오일을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 오일을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시킨 다음, EDC (90 mg, 0.5 mmol), HOBt (63 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (163 μL, 1.2 mmol)을 가하였다. 5분 동안 교반한 다음, (3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 (87 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 교반하고, H2O, 1 N HCl, 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 무색 오일인 화합물 15C 215 mg을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ES (+) MS: m/e 724 (M+H)+.
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 화합물 15C (53 mg, 0.07 mmol)의 용액에 데스-마르틴 페리오디난 (41 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1 N Na2S2O3으로 켄칭하고, 분리하였다. 유기층을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 번호 600 20 mg을 얻었다.
실시예 16: 화합물 번호 602
화합물 번호 602는 표 A에서의 화합물 번호 212와 동일한 구조를 갖는다.
tert-부탄올/H2O (120 μL, 1:1 v/v) 중 상기와 같이 제조된 화합물 15C (20 mg, 0.03 mmol) 및 아지도메틸 피발레이트 (4 mg, 0.03 mmol, 문헌 [Syn. Lett., 2005, 18, pp. 2847- 2850]에 따라 제조됨)의 용액에, 아스코르브산나트륨의 수성 용액 (10 μL, 0.01 mmol, 1.0 M)에 이어서 구리(II) 술페이트 오수화물의 수성 용액 (5 μL, 0.001 mmol, 0.3 M)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기물을 5％ 수산화암모늄에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조 화합물 16B 25 mg을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ES (+) MS: m/e 881 (M+H)+.
MeOH (120 μL) 중 화합물 16B의 용액에 수성 NaOH (120 μL, 1 M)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl (120 μL)에 이어서 H2O (120 μL)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (3회, 각각 200 μL). 모아진 추출물을 염수로 세척하고, 대략 100 μL의 부피로 농축하였다. 이 용액에 데스-마르틴 페리오디난 (17 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M Na2S2O3 (150 μL)으로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 번호 602 3 mg을 얻었다. ES (+) MS: m/e 765 (M+H)+.
방법 5a 및 5b에 의해 제조된 추가의 화학식 I의 화합물은 하기 표 5에 기재되어 있다.
| 방법 5a 및 5b에 의해 제조된 추가의 화학식 I의 화합물 | |||
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 5 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 10 | (S)-4-(벤질아미노)-2-이소프로필-4-옥소부탄산 | N/A | 3-클로로벤즈알독심 |
| 13 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-노르보르난아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 19 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(비시클로[4.1.0]헵탄-1-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 21 | (S)-4-(시클로헥실아미노)-2-이소프로필-4-옥소부탄산 | N/A | 3-클로로벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 23 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 26 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | N-벤조일-L-프롤린 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 27 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로부탄아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 43 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 48 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-노르보르난아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 50 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 59 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헵틸아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 63 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 67 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로-5-플루오로-4-에톡시벤즈알독심 |
| 86 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 이소프로필 이소시아네이트 | 피페로날 옥심 |
| 90 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | N/A | 3-클로로벤즈알독심 |
| 104 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | tert-부틸아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 105 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | N/A | 3-클로로벤즈알독심 |
| 117 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 121 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 126 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-5-플루오로-4-에톡시벤즈알독심 |
| 129 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헵틸아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 131 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | N/A | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 136 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-5-플루오로-4-에톡시벤즈알독심 |
| 145 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 피페로날 옥심 |
| 153 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-((2R,5R)-2,5-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 168 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 티오펜-3-카르복스알데히드 |
| 172 | N-페닐-L-tert-부틸글리신 | N/A | 3-클로로벤즈알독심 |
| 178 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로-5-플루오로-4-에톡시벤즈알독심 |
| 184 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 188 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 192 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로펜틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 195 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-4-메톡시-5-메틸벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 211 | 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(1-메톡시시클로프로필)아세트산 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 212 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-2-시클로헥실-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 214 | N-(3-메톡시페닐)-L-tert-부틸글리신 | N/A | 3-클로로벤즈알독심 |
| 217 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 219 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헵틸아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 225 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로펜틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 231 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 233 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(1-히드록시시클로헥실)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 247 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | tert-부틸 이소시아네이트 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 256 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-에틸-2-푸르알독심 |
| 263 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-5-플루오로-4-에톡시벤즈알독심 |
| 264 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | N/A | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 266 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-2-시클로헥실펜트-4-인 산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 268 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 273 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 280 | (S)-2-이소프로필-4-(이소프로필아미노)-4-옥소부탄산 | N/A | 3-클로로벤즈알독심 |
| 282 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 284 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-2-시클로헥실프로판산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 286 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 290 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | N/A | 피페로날 옥심 |
| 294 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 295 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | N/A | 피페로날 옥심 |
| 297 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | Tert-부틸아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 307 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 310 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3,5-디메틸-4-메톡시벤즈알데히드 |
| 326 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 335 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | N/A | 2,4-디메톡시벤즈알독심 |
| 337 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로펜틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 344 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | N-FMOC-L-시클로헥실글리신, 이어서 2-피라진 카르복실산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 346 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-노르보르난아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 351 | N/A | Tert-부틸아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 356 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 362 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3,5-디메틸-4-메톡시벤즈알데히드 |
| 369 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로펜틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 375 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 피페로날 옥심 |
| 382 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 이소프로필이소시아네이트 | 피페로날 옥심 |
| 388 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 411 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로-5-플루오로-4-에톡시벤즈알독심 |
| 415 | N-CBZ-L-tert-부틸글리신 | N/A | 피페로날 옥심 |
| 418 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-((2S,5R)-2,5-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 419 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 440 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 시클로펜틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 442 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-((2S,5R)-2,5-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 445 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 446 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-노르보르난아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 453 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 468 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-((2S,5R)-2,5-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 473 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | Tert-부틸아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 485 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 트랜스-2-페닐-1-시클로프로판카르복실산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 502 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | N-FMOC-L-시클로헥실글리신, 이어서 2-피라진 카르복실산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 510 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 516 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | N/A | 2,4-디메톡시벤즈알독심 |
| 522 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 529 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 541 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 542 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | tert-부틸 이소시아네이트 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 549 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-2-시클로헥실-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부탄산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 554 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 5-에틸-2-푸르알독심 |
| 562 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 569 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | (S)-2-시클로헥실-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 575 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 577 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 581 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | N/A | 2,4-디메톡시-5-클로로벤즈알독심 |
| 589 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-8-퀴놀린카르브알독심 |
| 590 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2-메톡시-3-메틸벤즈알독심 |
특정한 다른 화학식 I의 화합물은 하기 예시된 바와 같은 방법 6에 의해 제조할 수 있다.
방법 6
:
방법 6을 언급하면, 중간체 A1을 Boc-메틸 에스테르 F1로 전환시킨다. F1로부터 Boc 기의 제거는 아민-에스테르 F2를 제공하고, 이를 커플링 시약의 존재하에 R1 카르복실산과 반응시켜 R1이 R4C(O)-인 F3을 제공한다. F3을 산화 니트릴 1f와 반응시켜 상응하는 메틸 에스테르 E3의 가수분해 후에 스피로이속사졸린산 E4를 제공한다. E4의 E7로의 전환은 방법 5a에 기재된 바와 같이 달성된다.
실시예 17: 화합물 번호 267
THF (100 mL) 중의 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드 (2.5 g, 16.6 mmol)를 KOH (1.5 당량의 1 N 수성 용액, 25 mL) 및 2-요오도프로판 (2.0 당량)으로 처리하고, 5일 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 분별 깔때기로 전달하고, MTBE로 희석시키고, H20, 1 N NaOH (2회), 0.5 N HCl (수성), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 ISCO 콤비플래시로 정제하여 무색 액체인 4-이소프로폭시-3,5-디메틸벤즈알데히드 1.99 g (10.34 mmol)을 얻었다. H1 NMR (300 MHz, CDCl3) 9.89 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 4.41-4.26 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6 Hz, 6H).
EtOH (60 mL) 중의 4-(이소프로폭시)-3,5-디메틸벤즈알데히드 (1.98 g, 10.3 mmol)를 실온에서 2시간 동안 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.4 M 수성 용액, 5.2 mL, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (1.2 M 용액, 5.2 mL, 0.6 당량)과 함께 60 ℃로 가열하였다. 반응물을 분별 깔때기로 전달하고, EtOAc로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과 및 농축하여 밝은 황색 오일인 4-(이소프로폭시)-3,5-디메틸벤즈알데히드 옥심 710 mg (3.24 mmol)을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.10 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.29 (d, 6H).
DMF (3 mL) 중의 4-(이소프로폭시)-3,5-디메틸벤즈알데히드 옥심 (166 mg, 0.801 mmol)을 실온에서 NCS (130 mg, 0.974 mmol)와 함께 밤새 교반하였다. 이 반응물에 트리에틸아민 (1.2 당량) 및 DMF (1.5 mL) 중의 메틸 에스테르 (257 mg, 0.679 mmol)를 가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc/헥산 (4:1)으로 희석시키고, 1 N HCl (수성)로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc/헥산 (4:1)으로 다시 세척하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 화합물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용한 ISCO 콤비플래시로 정제하여 백색 고체인 화합물 17A 173 mg (0.296 mmol)을 얻었다. LCMS (M+1) = 584.3
화합물 17A (173 mg, 0.30 mmol)를 실온에서 밤새 THF/MeOH/H2O (4:1:1, 3 mL) 중의 LiOHㆍH2O (1.1 당량)와 함께 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl (수성)로 산성화하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 다시 추출하고, 유기층 모아서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 백색 고체인 화합물 17B 171 mg (0.30 mmol)을 얻었다. FIA MS (M+1) = 570.3.
카르복실산 17B (83 mg, 0.146 mmol), EDCㆍHCl (37 mg, 1.3 당량), HOBt (26 mg, 1.3 당량), (3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 히드로클로라이드 (64 mg, 2.0 당량), 및 DIEA (0.100 mL, 4.0 당량)를 DMF (0.9 mL) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl (수성)(2회)로 세척하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 다시 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 ISCO 콤비플래시로 정제하여 화합물 17C 85 mg (0.115 mmol)을 얻었다. LCMS (M + 1) = 738.3
CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 화합물 17C (85 mg, 0.115 mmol)를 30분 동안 데스-마르틴 페리오디난 (54 mg, 1.1 당량)으로 처리하였다. 반응물을 동등한 부피 (약 1 mL)의 포화 수성 NaHCO3 및 1 N Na2S2O3 (수성)으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 실리카 겔 상에서 ISCO 콤비플래시로 직접 정제하여 화합물 번호 267 77 mg (0.105 mmol)을 얻었다. FIA MS (M+1) = 736.2.
실시예 18: 화합물 번호
556
4-에톡시벤즈알데히드 옥심 (204 mg, 1.24 mmol)을 DMF (0.2 M로) 중에 용해시키고, NCS (1 당량)로 처리하였다. 출발 물질이 소모된 때까지, 반응물을 교반하였다. 반응 부피의 절반을 제거하고, 추가로 NCS (1.5 당량)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 이 용액에 트리에틸아민 (0.10 mL, 1.1 당량) 및 DMF (0.3 mL) 중의 메틸 에스테르 (200 mg, 0.85 당량)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl (수성) 및 염수로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 다시 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 어두운 색 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 상에서 ISCO 콤비플래시로 정제하여 화합물 18A 97 mg (0.168 mmol)을 얻었다. LCMS (M+1) = 576.3
화합물 18A (97 mg, 0.168 mmol)를 THF/MeOH/H2O (8:1:1, 5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 LiOHㆍH2O (1.1 당량)로 처리하였다. 반응물을 농축하고, EtOAc 및 메탄올 중에 희석시키고, 1 N HCl (수성)로 세척하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 화합물 18B 76 mg (0.135 mmol)을 얻었다. FIA MS (M-1) = 560.4
화합물 18B (35 mg, 0.062 mmol), EDC-HCl (15 mg, 1.3 당량), HOBt (12 mg, 1.3 당량), 아미노 알콜 히드로클로라이드 (55 mg, 2.0 당량), 및 DIEA (0.044 mL, 4.0 당량)를 실온에서 밤새 DMF (0.7 mL) 중에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl (수성)(2회)로 세척하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 다시 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 ISCO 콤비플래시로 정제하여 화합물 18C 28 mg (0.038 mmol)을 얻었다. LCMS (M+1) = 730.2
CH2Cl2 (0.7 mL) 중의 화합물 18C (28 mg, 0.038 mmol)를 30분 동안 데스-마르틴 페리오디난 (18 mg, 1.1 당량)으로 처리하였다. 반응물을 동등한 부피 (약 1 mL)의 포화 수성 NaHCO3 및 1 N Na2S2O3 (수성)으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 실리카 겔 상에서 ISCO 옵틱스(Optix) 1Ox로 직접 정제하여 화합물 번호 556 24 mg (0.033 mmol)을 얻었다. FIA MS (M+1) = 728.2.
방법 6에 의해 제조된 추가의 화학식 I의 화합물은 하기 표 6에 기재되어 있다.
| 방법 6에 의해 제조된 추가의 화학식 I의 화합물 | |||
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 18 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 7-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-카르복스알독심 |
| 19 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-4-메틸벤즈알독심 |
| 28 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2-시아노벤즈알독심 |
| 31 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 8-퀴놀린-카르브알독심 |
| 38 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2,5-디클로로-3-메톡시벤즈알독심 |
| 42 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 8-퀴놀린카르복스알독심 |
| 62 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-3-티오펜카르복스알독심 |
| 68 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 8-퀴놀린-카르브알독심 |
| 74 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 8-클로로-2,2-디메틸크로만-6-카르브알독심 |
| 89 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-니트로벤즈알독심 |
| 97 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-4-이소프로폭시벤즈알독심 |
| 111 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-4-메톡시-5-메틸벤즈알독심 |
| 114 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-4-메톡시-5-메틸벤즈알독심 |
| 132 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-니코틴알독심 |
| 134 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복스알독심 |
| 158 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-6-메톡시벤즈알독심 |
| 165 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-2-메톡시니코틴알독심 |
| 168 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-티오펜카르복스알독심 |
| 169 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-2-플루오로벤즈알독심 |
| 170 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복스알독심 |
| 250 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-5-메톡시벤즈알독심 |
| 267 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 4-이소프로폭시-3,5-디메틸벤즈알독심 |
| 292 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-니코틴알독심 |
| 305 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 6-플루오로-1,3-벤조디옥센-8-카르브알독심 |
| 화합물 번호 | P1에 대한 출발 물질 | C1에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 312 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-6-메톡시니코틴알독심 |
| 315 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-카르브알독심 |
| 321 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-2,3-디메톡시-벤즈알독심 |
| 366 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-4-메톡시-2-메틸벤즈알독심 |
| 370 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-피페로날 옥심 |
| 396 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-5-메틸벤즈알독심 |
| 406 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 4-시클로프로필메톡시-3,5-디메틸벤즈알독심 |
| 430 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 8-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-카르브알독심 |
| 469 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2-메톡시-니코틴알독심 |
| 478 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 5-클로로-2-티오펜카르복스알독심 |
| 494 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-4,5-디메톡시벤즈알독심 |
| 499 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 7-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-카르복스알독심 |
| 500 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 4-메톡시-3-메틸벤즈알독심 |
| 513 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 4-에톡시-3,5-디메틸벤즈알독심 |
| 556 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-4-에톡시벤즈알독심 |
| 591 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2-피리딘카르복스알독심 |
| 592 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 2-피리딘카르복스알독심 |
| 593 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 4-클로로-2-피리딘카르복스알독심 |
| 594 | N-BOC-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로-6-플루오로벤즈알독심 |
본 발명의 특정한 다른 화합물은 하기 예시된 바와 같은 방법 7에 의해 제조할 수 있다.
방법 7
:
방법 7을 언급하면, Cbz 히드록시산 G1을 메틸 에스테르 G2로 전환시키고, 탈보호하여 아미노-에스테르 G3을 제공한다. 커플링 시약의 존재하에서의 G3과 스피로이속사졸린산 G4의 반응은 중간체 G5를 제공한다. G5의 메틸 에스테르의 가수분해는 히드록시산 G6을 제공하며, 이를 예를 들어 데스-마르틴 페리오디난으로 산화시켜 케토산 G7을 제공한다. 커플링 시약의 존재하에서의 G7과 아민 R13R10NH의 반응은 최종 생성물 G8을 제공한다.
실시예 19: 화합물 번호 275
단계 1: 화합물 Q의 제조.
산 19A 1.00 g을 메탄올 14 mL 중에 용해시키고, 가열 환류하였다. 농축된 H2SO4 두 방울을 가하고, 반응물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, NaHCO3 (포화 수성) 50 ml로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 백색 분말인 화합물 19B 1.01 g을 얻었다.
CBz-보호된 메틸 에스테르 19B 1.00 g을 메탄올 11 mL 중에 용해시켰다. Pd(OH)2 (탄소 상 20 중량％) 150 mg을 첨가하고, 혼합물을 1기압의 수소 기체로 플러싱하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올성 용액을 셀라이트(Celite; 등록상표) 플러그를 통해 여과하고, 필터 패드를 추가의 메탄올로 세정하였다. 증발시켰을 때 밝은 황색 오일이 수집되었으며, DCM 5 mL 중에 재용해시키고, 디옥산 중의 4 M HCl 용액 1.5 mL로 처리하였다. 1분 동안 교반했을 때, 반응물이 증발되었다. 백색 분말인 화합물 19C 0.65 g을 수집하고, LCMS (M+1 = 162.0)로 특성화하였다.
화합물 19D의 스피로이속사졸린 산 0.80 g을 HOBt 0.33 g, HBTU 0.81 g, 및 DMF 15 mL와 함께 교반하였다. 교반된 용액에 DIPEA 807 μL를 가하고, 10분 동안 교반하였다. 히드로클로라이드 염 19C 0.33 g을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc 200 mL를 가하고, 혼합물을 NaHCO3 (포화 수성) 100 mL에 이어서 염수 100 mL로 2회 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (40 g 컬럼, 농도구배 용리, 40-55％ EtOAc:헥산)을 통한 용리에 의해 정제하여 백색 분말인 화합물 19E 1.02 g을 얻었으며, 이를 LCMS (M+1 = 661.3)에 의해 확인하였다.
메틸 에스테르 19E 1.04 g을 THF 6 mL 중에서 교반하고, 이 용액에 1 M LiOH(수성) 3 mL을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정되었다. 반응물을 1 M HCl 6 mL로 처리하고, 에틸 아세테이트 15 mL로 3회 추출하였다. 모아진 추출물을 증발시켜 베이지색 고체인 화합물 Q 1.00 g을 얻었으며, 이를 다음 단계로 전달하였다.
단계 2: 화합물 R의 제조
CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 Q (0.300 g, 0.46 mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 데스 마르틴 페리오디난의 0.16 M 용액 5.58 mL를 적가하였다. 이를 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 1 M Na2S2O3 용액 10 mL를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리해서 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 혼합물을 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 헥산으로 침전시키고, 여과하여 화합물 R 230 mg을 얻었다. LC/MS: m/z 645.7 (M+H)+, 1.99분에서 (10-99％ CH3CN (0.035％ TFA)/H2O (0.05％ TFA))
단계 3: 화합물 번호 275의 제조
무수 아세토니트릴 중 화합물 R (20 mg, 0.0.031 mmol)의 현탁액에 피리딘 (10 μL, 0.124 mmol), 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (15.3 mg, 0.06 mmol), HOBt (6.8 mg, 0.05 mmol)를 가하고, 이어서 무수 아세토니트릴 중 이소프로필아민 (3.7 mg, 0.062 mmol)의 50 μL 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였으며, 2시간 후 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 1 mL로 켄칭하고, 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 모아진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1.5 mL CH2Cl2 중에 용해시키고, 정상 상 HPLC (10-99％ EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 번호 275를 얻었다. LC/MS: m/z 6Z6.7 (M+H)+, 2.01분에서 (10-99％ CH3CN (0.035％ TFA)/H2O (0.05％ TFA))
실시예 20: 화합물 번호 181
무수 1,4-디옥산 중 R (20 mg, 0.031 mmol)의 현탁액에 피리딘 (7.6μL, 0.093 mmol)에 이어서 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (8.8 μL, 0.05 mmol)를 가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 7-아미노-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (14 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였으며, 1시간 후에 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 1 mL로 세척하고, 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 모아진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1.5 mL CH2Cl2 중에 용해시키고, 정상 상 HPLC (10-99％ EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 번호 181을 얻었다. LCMS: m/z 801.7 (M+H)+, 2.06분에서 (10-99％ CH3CN (0.035％ TFA)/H2O (0.05％ TFA)).
실시예 21: 화합물 번호 605
(3S)-3-((5S,8S)-3-(3-클로로페닐)-7-((S)-2-(2-시클로헥실아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-엔카르복스아미도)-2-히드록시헥산산 (0.02 g, 0.03 mmol), (3,5-디메톡시페닐)메탄아민 (5.68 mg, 0.033 mmol), HOBt (6.8 mg, 0.05 mmol), DIPEA (22 μL, 0.124 mmol) 및 CH2Cl2 (70 μL)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 아세토니트릴 200 μL 중 무까이야마(Mukaiyama) 시약 (2-클로로-1-[4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-9-메틸데실)벤질]피리디늄 헥사플루오로포스페이트)의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, CH2Cl2 중의 0.3 M 데스-마르틴 페리오디난 1.34 mL를 가하고, 혼합물을 교반하였다. 2시간 후, 산화제를 포화 NaHCO3 1.0 mL, 1 N Na2S2O3 1 mL로 켄칭하고, 강력 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 1.5 mL CH2Cl2 중에 용해시키고, 정상 상 HPLC (10％-99％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 번호 605, (5S,8S)-3-(3-클로로페닐)-7-((S)-2-(2-시클로헥실아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(3,5-디메톡시벤질아미노)-1,2-디옥소헥산-3-일)-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]비-2-엔-8-카르복스아미드를 얻었다. LC/MS: m/z 794.7 (M+H)+, 4.11분에서 (10％-99％ CH3CN (0.035％ TFA)/H2O (0.05％ TFA)).
방법 7에 의해 추가의 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용되는 시약은 하기 표 7에 기재되어 있다.
| 방법 7에 의해 추가의 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용된 시약 | |
| 화합물 번호 | R2zR2wNH |
| 2 | tert-부틸아민 |
| 6 | 2-아미노인단 |
| 17 | 벤조[d]티아졸-2-아민 |
| 49 | 3-((테트라히드로푸란-3-일)메톡시)아제티딘 |
| 58 | (R)-(+)-1-(3-메톡시페닐)에틸아민 |
| 69 | 6-메톡시트립타민 |
| 73 | 4-1H-피라졸-1-일-벤질아민 |
| 77 | 벤질아민 |
| 79 | 아제티딘 |
| 84 | 2,5-디메톡시아닐린 |
| 91 | (4-(4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 |
| 96 | 3-시아노-4-메틸아닐린 |
| 99 | 시클로헥실아민 |
| 113 | N,N-디에틸아민 |
| 120 | 페닐-2-피리딘메틸아민 |
| 127 | 3',5'-디메톡시벤질아민 |
| 133 | 3-에톡시아제티딘 |
| 138 | 1-(3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-5-일)에탄온 |
| 140 | 에틸아민 |
| 141 | 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸아민 |
| 143 | 이소부틸아민 |
| 148 | N-(3-아미노페닐)메탄술폰아미드 |
| 176 | (2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸아민 |
| 181 | 7-아미노-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온 |
| 182 | N-메틸에틸아민 |
| 186 | (3R)-(+)-3-아세트아미도피롤리딘 |
| 206 | 베타-알라닌-4-메톡시-베타나프틸아미드 |
| 221 | N-에틸-3,4-메틸렌디옥시암페타민 |
| 238 | (R)-3-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)아제티딘 |
| 253 | 디메틸아민 |
| 255 | (S)-(-)-1-(3-메톡시페닐)에틸아민 |
| 265 | 시클로프로필메틸아민 |
| 275 | 이소프로필아민 |
| 277 | (S)-(+)-테트라히드로푸르푸릴아민 |
| 293 | 3-아미노이속사졸 |
| 296 | (S)-알파-메틸벤질아민 |
| 298 | 3-피라졸-1-일-벤질아민 |
| 300 | 1-(에틸)프로필아민 |
| 302 | 5-메톡시트립타민 |
| 347 | (R)-(-)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 |
| 350 | N-메틸-N-프로필아민 |
| 355 | 3-아미노벤즈아미드 |
| 368 | 3-(테트라히드로푸란-3-일옥시)아제티딘 |
| 372 | 시클로펜틸아민 |
| 399 | 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산 메틸 에스테르 |
| 401 | 시클로부틸아민 |
| 404 | 2-메톡시에틸아민 |
| 408 | 3-(아미노에틸)피리딘 |
| 410 | 모르폴린 |
| 화합물 번호 | R2zR2wNH |
| 426 | 3-히드록시-3-메틸아제티딘 |
| 429 | 1-페닐시클로프로필아민 |
| 433 | [3-(4-클로로페닐)-5-이속사졸릴]메탄아민 |
| 441 | 푸르푸릴아민 |
| 447 | 2-(3-피리딜)에틸아민 |
| 452 | (R)-2-부틸아민 |
| 458 | 3-(2-아미노에틸)인돌린-2-온 |
| 461 | 4-(아미노메틸)피리딘 |
| 479 | 2-플루오로에틸아민 |
| 488 | 2-메톡시페녹시에틸아민 |
| 493 | 메틸아민 |
| 496 | 피롤리딘 |
| 507 | (S)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올 |
| 508 | (S)-(+)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 |
| 521 | 3,3-디플루오로-아제티딘 |
| 537 | 프로필아민 |
| 540 | 2-(3-메톡시페닐)에틸아민 |
| 546 | (R)-알파-메틸벤질아민 |
| 565 |
 |
| 567 | 2-아미노메틸 벤즈이미다졸 |
| 568 | 피페콜린 |
| 573 | 3,4-디플루오로아닐린 |
| 588 | 3-시아노아닐린 |
표 7에 기재된 비-상업적 아제티딘의 제조
N-벤지히드릴-3-메탄술포닐아제티딘 (104 mg)을 에탄올 (1.0 mL)과 합하여 밀봉된 바이알에서 95 ℃에서 밤새 가열하였다. TLC (30％ EtOAc:헥산)에 의해 반응을 모니터링하였다. 포화 탄산칼륨 용액 1 mL를 가하고 에틸 아세테이트 0.5 mL로 2회 추출하여 후처리를 수행하였다. 모아진 유기 추출물을 실리카 상에서 정제하였다 (4 g 컬럼, 농도구배 용리액, 0-30％ EtOAcr헥산). 투명한 무색 오일인 N-벤즈히드릴-3-에톡시아제티딘 49 mg을 얻었다. LCMS (M+1 = 268.2).
N-벤즈히드릴-3-에톡시아제티딘 (49 mg)을 메탄올 1 mL 중에 용해시켰다. 10％ Pd/C (데구사(Degussa)-유형) 22 mg을 첨가하고, 수소 분위기하에서 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 메탄올로 완전히 세척하고, 증발시켜 황색 오일 (30 mg)을 얻었다. 오일은 디페닐메탄과 유리 아제티딘의 혼합물로 구성된다. 조 오일 혼합물을 후속 변화 단계로 전달하였으며 과량으로 사용하였다.
하기 아제티딘은 상응하는 알콜을 사용해서 상기와 유사한 방식으로 제조하였다.
아제티딘 
은 문헌 [Frigola, J. et al. in J. Med. Chem., 36 (1993), 801-810]에 기재된 방법으로 제조하였다.
특정한 다른 화학식 I의 화합물은 하기 예시된 바와 같은 방법 8에 의해 제조할 수 있다.
방법 8
:
방법 8을 언급하면, 커플링 시약의 존제하에 스피로이속사졸린산 E4를 아미노 에스테르 H1과 반응시켜 중간체 H2를 제공한다. H2를 거대고리화하여 화합물 H3을 제조한다. 에스테르 H2의 가수분해는 산 H4를 제공한다. 커플링 시약의 존재하에서의 산 H4와 술폰아미드 또는 술파미드의 반응은 생성물 H5를 제공한다.
실시예 22: 화합물 번호
409
미국 매사추세츠주에 소재하는 RSp 아미노 애시드(Amino Acid)사로부터 구입한 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산 (179 mg, 1.0 당량)을 DMF 중에서 HBTU (376 mg, 1.5 당량), HOBt (94 mg, 1.05 당량), 및 DIEA (345 uL, 3.0 당량)와 함께 15분 동안 교반하였다. 화합물 22A (194 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 이 용액에 에틸 아세테이트를 가하였다. 용액을 1 N HCl (3회)에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하고, 실리카 크로마토그래피 (10-30％ 에틸 아세테이트/헥산 농도구배)로 정제하여 화합물 22B (253 mg, 70％)를 얻었다. (M+H=548.2).
화합물 22B (253 mg, 1.0 당량)를 THF (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에서 교반하였다. 이 용액에 물 (0.5 mL) 중의 수산화리튬 (97 mg, 5.0 당량)을 가하고, 2 시간 더 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N HCl에 이어서 염수로 세척하고, 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 순수한 백색 고체인 화합물 22C (235 mg, 95％)를 얻었다 (M+H=534.2).
화합물 22C (247 mg, 1.0 당량)를 1 mL 아세토니트릴 중에서 교반하였다. 이 용액에 TBTU (297 mg, 2.0 당량), DIEA (241 uL, 3.0 당량), 이어서 (1R,2S)-인에틸-1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 (86 mg, 1.2 당량)를 가하고, 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N HCl에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하고, 실리카 크로마토그래피 (10-70％ 에틸 아세테이트/헥산 농도구배)로 정제하여 화합물 22D (230 mg, 76％)를 얻었다. (M+H=657.2).
화합물 22D (230mg, 1.O당량)를 환류하에 1시간 동안 7O mL CH2Cl2 중에서 호베이다-그루브스(Hoveyda-Grubbs) 촉매 (22 mg, 0.1 당량)와 함께 교반하고, 용액을 실온으로 냉각시키고, 실리카 크로마토그래피 (10-70％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 22E (172 mg, 77％)를 얻었다.
화합물 22E (172 mg, 1.0 당량)를 THF (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에서 교반하였다. 이 용액에 0.5 mL 물 중의 LiOH (46 mg, 4.0 당량)를 가하고, 용액을 2시간 더 교반하였다. 이 용액에 다시 에틸 아세테이트를 가하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 순수한 백색 고체인 화합물 22F (155mg, 92％)를 얻었다 (M+H=617.1).
화합물 22F (155 mg, 1.0 당량)를 1 mL DMF 중에서 카르보닐디이미다졸 (49 mg, 1.2 당량)과 함께 80 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 시클로프로판술폰아미드 (49 mg, 1.6 당량)에 이어서 DBU (36 uL, 1.O당량)를 가하고, 80 ℃에서 15분 더 교반하였다. 이후, 상기 용액에 에틸 아세테이트를 가하고, 용액을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 실리카 크로마토그래피 (100％ DCM 내지 5％ 메탄올/DCM 농도구배)로 정제하여 화합물 번호 409 (64 mg, 35％)를 얻었다. (M+H=718.1.)
방법 8에 의해 제조된 추가의 화학식 I의 화합물은 하기 표 8에 기재되어 있다.
| 방법 8에 의해 제조된 추가의 화학식 I의 화합물 | ||
| 화합물 번호 | W에 대한 출발 물질 | R3에 대한 출발 물질 |
| 1 | OH | 7-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-카르복스알독심 |
| 137 | OH | 3-클로로벤즈알독심 |
| 163 | 시클로프로판 술폰아미드 | 페닐글리옥실로히드록사밀 클로라이드 |
| 232 | 시클로프로판 술폰아미드 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 320 | OH | 페닐글리옥실로히드록사밀 클로라이드 |
| 386 | 시클로프로판 술폰아미드 | 7-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-카르복스알독심 |
| 409 | 시클로프로판 술폰아미드 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 470 | OH | 3-클로로벤즈알독심 |
특정한 다른 화학식 I의 화합물은 하기 예시된 바와 같은 방법 9로 제조할 수 있다.
방법 9
:
방법 9를 언급하면, 보호된 스피로이속사졸린 B3 (방법 2에 의해 제조됨)을 수지 결합된 이미노-아민 D1과 반응시켜 중간체 I1을 제공한다. I1의 탈보호는 아민 I2를 제공하고, 이를 커플링 시약의 존재하에 R1 카르복실산과 반응시켜 R1이 R4C(O)-인 I3을 제공한다. I3의 가수분해는 최종 화합물 A1O을 제공한다.
당업자라면 본원에 기재된 실시예 및 방법을 공지된 합성 방법과 함께 사용해서 상기 예시된 방법 9에 따라 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다.
방법 9에 의해 제조된 추가의 화학식 I의 화합물은 하기 표 CC에 기재되어 있다.
| 방법 9에 의해 제조된 추가의 화학식 I의 화합물 | |
| 화합물 번호 | P1 |
| 46 | 5-브로모인돌-2-카르복실산 |
| 54 | 아세틸-D-에티오닌 |
| 60 | 2-(R)-[[(4-메틸페닐)술포닐]아미노]-2-페닐아세트산 |
| 65 | 2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복실산 |
| 88 | 아세틸-D-메틸티로신-OH |
| 98 | N-아세틸-L-루이신 |
| 100 | 2-[[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노]-3-메틸부탄산 |
| 157 | 5,6-디메톡시인돌-2-카르복실산 |
| 218 | Pyr-Val-OH |
| 227 | 1-카르바모일시클로프로판카르복실산 |
| 246 | 5-(2,4-디메틸페닐아미노)-5-옥소펜탄산 |
| 248 | 4-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)벤조산 |
| 309 | 3-[[(4-아세트아미도페닐)술포닐]아미노]-3-프로판산 |
| 328 | 3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일술포닐)벤조산 |
| 332 | (S)-2-아세트아미도-3-(4-이소프로폭시페닐)프로판산 |
| 376 | 3-(2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)프로판산 |
| 380 | 4-트리플루오로메톡시페닐아세트산 |
| 395 | 2-[[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노]-3-메틸부탄산 |
| 397 | 2-((S)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세트산 |
| 412 | 아세틸-D-티로신-OH |
| 416 | 2-(R)-[[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-메틸펜탄산 |
| 420 | 2-(2-디에틸아미노)-2-옥소에틸)1H-인돌-2-카르복실산 |
| 421 | 트랜스-2-페닐-1-시클로프로판카르복실산 |
| 466 | 2-[[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노]-2-페닐아세트산 |
| 476 | 2-(S)-[[(4-메틸페닐)술포닐]아미노]-2-페닐아세트산 |
| 483 | 3-(N-페닐페닐술폰아미도)프로판산 |
| 489 | 2-(R)-[[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노]-3-메틸부탄산 |
| 501 | 2-[(페닐술포닐)아미노]-2-페닐아세트산 |
| 534 | 2-(R)-[[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노]-3-메틸펜탄산 |
| 574 | 2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판산 |
| 586 | 6-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산 |
| 587 | 2-(R)-[[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노]-4-메틸펜탄산 |
특정한 다른 화학식 I의 화합물은 하기 예시된 바와 같은 방법 10으로 제조할 수 있다.
방법 10
:
방법 10을 언급하면, 보호된 스피로이속사졸린 B3 (예를 들어, R1은 Fmoc임)을 M1OA (R"는 예를 들어 메틸이거나 또는 PS-Wang 수지상에 고정될 수 있음)와 반응시켜 중간체 M1OB를 제공한다. M1OB의 가수분해로 카르복실산 M1OC가 얻어지며, 이를 이후에 적절한 술폰아미드와 커플링시켜 최종 화합물 M1OD를 얻는다. M1OC는 최종적인 화학식 I의 화합물일 수도 있다.
당업자라면 본원에 기재된 실시예 및 방법을 공지된 합성 방법과 함께 사용해서 상기 예시된 방법 10에 따라 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다.
방법 10에 의해 제조된 추가의 화학식 I의 화합물은 하기 표 DD에 기재되어 있다.
| 방법 10에 의해 제조된 추가의 화학식 I의 화합물 | ||||
| 화합물 번호 | W 출발 물질 | P1 출발 물질 | C1 출발 물질 | R3 출발 물질 |
| 35 | 시클로프로판 술폰아미드 | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | NA | 3-클로로벤즈알독심 |
| 45 | 시클로프로판 술폰아미드 | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | NA | 3-클로로벤즈알독심 |
| 57 | 시클로프로판 술폰아미드 | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | NA | 7-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-카르복스알독심 |
| 115 |
 |
N-Boc-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 130 | 시클로프로판 술폰아미드 | N-Alloc-L-tert-부틸글리신 | NA | 3-클로로벤즈알독심 |
| 144 | OH | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 162 | 시클로프로판 술폰아미드 | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | 2-시클로헥실아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 190 | 시클로프로판 술폰아미드 | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | 시클로펜틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 269 | OH | N-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-tert-부틸글리신 | NA | 3-클로로벤즈알독심 |
| 272 | OH | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | 시클로펜틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 | 니트로프로판 |
| 359 | 시클로프로판 술폰아미드 | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 384 | OH | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 438 | 시클로프로판 술폰아미드 | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | 시클로펜틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 | 니트로프로판 |
| 439 | OH | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | NA | 3-클로로벤즈알독심 |
| 443 | OH | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | 시클로펜틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 457 | OH | N-Boc-L-tert-부틸글리신 | tert-부틸이소시아네이트 | 3-클로로벤즈알독심 |
| 460 | OH | N-Alloc-L-tert-부틸글리신 | NA | 3-클로로벤즈알독심 |
추가 실시예
실시예 23: 화합물 번호 610
옥심 23A (6.29 g, 40.4 mmol)를 DMF (63 mL) 중에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (5.39 g, 40.4 mmol)를 교반된 용액에 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반을 계속하였으며, 이때 전환율은 56％인 것으로 결정되었다 (HPLC에 의함). 70 ℃에서 45분 동안 서서히 가열하여 반응이 완료되도록 하였다. 4-메틸렌프롤린 유도체 (8.81 g, 31.1 mmol)를 첨가하고, DMF (5 mL)를 사용해서 용액 내로 세정하였다. 트리에틸아민 (5.7 mL)을 30분 동안 주의하면서 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 16시간 동안 밤새 교반하였다. 분취액을 HPLC에 의해 분석한 결과, 4:1 비율의 시클로부가 부분입체이성질체를 함유하는 것으로 결정되었다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 가하고, 유기상을 물 (3회, 200 mL 각각) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 오일을 두 부분으로 나누어 각각을, 330 g 실리카 컬럼이 구비된 ISCO 콤비플래시 (10-20％ EtOAc: pet. 에테르, 72분)를 사용해서 정제하였다. 목적하는 생성물은 주 이성질체이고, 이를 부 이성질체에 앞서 컬럼으로부터 용리시켰으며, 오렌지색 오일인 23B 9.42 g (69％)을 얻었다. 부 이성질체를 또한 단리하였으며, EtOAc:헥산으로부터 재결정화하여 회색이 도는 백색의 결정질 분말 (1.53 g, 12％)을 얻었다.
화합물 23B (9.42 g)를 트리플루오로아세트산 (12 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 메탄올 (50 mL)로 대체하였다. 용액을 가열 환류시키고, H2SO4 (3.0 mL)를 적가하였다. 반응물을 총 6시간 동안 환류시켰으며, 이때 HPLC에 의해 메틸에스테르로의 전환은 95％를 초과하는 것으로 결정되었다. 반응물을 냉각하고, 증발시켜 과량의 메탄올을 제거하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2 (200 mL) 중에 재용해시키고, 중탄산나트륨 (200 mL)으로 중화시켰다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH2Cl2 (2회, 100 mL 각각)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 오일인 화합물 23C 5.09 g (80％)을 얻었으며, 이를 즉시 다음 단계로 전달하였다.
아미노 에스테르 23C (1.25 g, 4.24 mmol)를 45분 동안 THF/H2O (3:1, 10 mL) 중의 LiOHㆍH2O (186 mg, 4.4 mmol)로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 고체를 얻었다. 이 고체를 실온에서 아세톤 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (수성)(20 mL) 중에서 슬러리화하였다. Fmoc-Cl (1.12 g, 4.33 mmol)을 첨가하고, 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 20분 후에, 반응 플라스크의 내용물을 CH2Cl2가 들어있는 분별 깔때기로 옮기고, 2 N HCl (수성)로 산성화하였다. 수성상을 CH2Cl2 (2회, 각각 100 mL)로 추출하였다. 생성된 에멀젼을 여과하고, 유기층을 모아서 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 화합물 23D를 얻었다.
화합물 XX4를 DMF (20 mL) 중 20％ 피페리딘의 용액 중에서 60분 동안 진탕하였다. 수지를 DMF (3회), CH2Cl2 (3회)로 세척하고, 반복하였다. 이어서, 생성된 수지를 DMF (10 mL) 중의 화합물 23D (437 mg, 0.87 mmol), HATU (392 mg, 1.03 mmol), 및 DIEA (0.300 mL, 1.72 mmol)와 함께 밤새 진탕하였다. 이후, 얻어진 화합물 결합 수지 23F를 DMF (3회), CH2Cl2 (3회)로 세척하고, 반복하였다. (M+1) = 612.26.
화합물 결합 수지 23F를 DMF (8 mL) 중 20％ 피페리딘 중에서 2시간 동안 진탕하였다. 이어서, 수지를 DMF (3회), CH2Cl2 (3회)로 세척하고, 반복하였다. (M+1) = 390.1. 그 다음, 상기 수지를 DMF 중에서 (S)-2-(시클로펜틸옥시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산 (3 당량), HOBT (3 당량), HBTU (3 당량), 및 DIEA (6 당량)와 함께 밤새 진탕하였다. 수지를 DMF (3회) 및 CH2Cl2 (3회)로 세척하고, 반복한 다음, TFA (5 mL) 중에서 100분 동안 진탕하였다. 생성된 수지를 여과하고, 여과물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 화합물 443 9.4 mg을 얻었다. (M+1) = 615.6.
화합물 23G (6.6 mg, 0.01 lmmol)를 80 ℃에서 1시간 동안 CDI (2.8 mg, 0.017 mmol)와 함께 DMF (0.5 mL) 중에서 교반하였다. 시클로프로필 술폰아미드 (3.8 mg, 0.031 mmol) 및 DBU (0.01 mL)를 가하고, 열을 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 번호 190 (0.0039 mmol) 2.8 mg을 얻었다. (M+1) = 718.1.
실시예 24: 화합물 번호 618
카르복실산 24A (69 mg, 0.13 mmol), HATU (50 mg, 0.13 mmol), 화합물 24B (0.13 mmol), 및 DIEA (0.045 mL, 0.26 mmol)를 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3 (수성), 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 24C 76 mg (0.12 mmol, 91％)을 얻었다. LCMS (M+1) = 614.4.
메틸 에스테르 24C (76 mg, 0.12 mmol)를 THF/H2O (5:1, 2 mL) 중에 용해시키고, LiOHㆍH2O (1.5 당량)와 함께 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N HCl (수성)로 산성화하고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (93:7) 중에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 용리시켜 화합물 번호 144 75 mg (0.11 mmol)을 얻었다. LCMS (M+1 = 627.4). 
카르복실산 22D (18.5 mg, 0.029 mmol) 80 ℃에서 10분 동안 DMF (1.5 mL) 중에서 CDI (6.0 mg)와 함께 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DBU (4 당량)와 함께 DMF (0.15 mL) 중의 화합물 24E를 가하고, 반응물을 80 ℃의 조에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 화합물 번호 115 7.6 mg을 얻었다. LCMS (M+1=745.2).
화학식 I의 예시 화합물의 몇몇 물리적 데이터가 하기 표 9에 기재되어 있다.
LC/MS 데이터는 이하의 것들을 이용해서 획득하였다:
질량분광기: PESciex API-150-EX 또는 워터스/마이크로매스(Waters/Micromass) ZQ 또는 워터스/마이크로매스 쿼트로(Quattro) H5 또는 워터스/마이크로매스 ZMD; 펌프스(Pumps): 시마쥬(Shimadzu) LC-8A 또는 어질런트(Agilent) 1100; 오토샘플러스(Autosamplers): 길슨(Gilson) 215 또는 길슨 819.
다음의 방법을 이용하였다: 3.0 mL/분의 유속, 10-99％ CH3CN (0.035％ TFA)/H2O (0.05％ TFA) 농도구배, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5m C18 컬럼 (50 x 4.60 mm); 1.5 mL/분의 유속, 10-90％ CH3CN (0.2％ 포름산)/H2O (0.2％ 포름산) (3분으로), YMC-Pack Pro-C 18 컬럼 (50 x 4.6 mm); 1.0 mL/분의 유속, 10-90％ CH3CN (0.2％ 포름산)/H2O (0.2％ 포름산) (5분으로), YMC-Pro-C18 컬럼 (50 x 2.0 mm); 1.5 mL/분의 유속, 10-90％ CH3CN (0.1％ TFA))/H2O (0.1 TFA) (3분으로), YMC-Pack Pro-C18 컬럼 (50 x 4.60 mm).
<표 9>
화학식 I의 예시 화합물에 대한 물리적인 데이터
VI. 화합물의 억제 특성을 검출 및 측정하기 위한 분석
A. HCV 효소 검정
1. HCV NS3 세린 프로테아제 도메인의 구축 및 발현
HCV NS3 프로테아제 (GenBank CAB46913)의 잔기 Ala1-Ser181을 코딩하는 DNA 단편을 HCV Con1 레플리콘 플라스미드, I377neo/NS3-3'/wt (이 연구에서는 pBR322-HCV-Neo로서 재명명함) [V. Lohmann et al., Science, 285, pp. 110-113 (1999)]로부터 PCR에 의해 얻고, 이. 콜라이(E. coli)에서 C-말단의 헥사-히스티딘 태그를 갖는 HCV 단백질의 발현을 위해 pBEV11 (S. Chamber, et al., 개인적인 연락)에 삽입하였다. 모든 구축물은 서열화에 의해 확인하였다.
HCV NS 3 세린 프로테아제 도메인에 대한 발현 구축물로 BL21/DE3 pLysS 이. 콜라이 세포 (Stratagene)를 형질전환시켰다. 새로 형질전환된 세포를 37 ℃에서100 μg/ml 카르베니실린 및 35 μg/ml 클로람페니콜이 보충된 BHI 배지 (Difco Laboratories) 중에 600 nm로 0.75의 광학 밀도까지 성장시켰다. 1 mM IPTG를 사용한 유도를 24 ℃에서 4시간 동안 수행하였다. 원심분리에 의해 세포 페이스트를 수획하고, 단백질 정제에 앞서 -80 ℃에서 플래시 동결시켰다. 모든 정제 단계는 4 ℃에서 수행하였다. 이어서, 세포 페이스트 100 g을 1.5 L의 완충액 A (50 mM HEPES (pH 8.0), 300 mM NaCl, 0.1％ n-옥틸-β-D-글루코피라노시드, 5 mM β-머캅토에탄올, 10％ (v/v) 글리세롤) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 미세유동화기(microfluidizer)(Microfluidics, Newton, Mass.)를 사용해서 용해물을 균질화한 다음, 54,000 x g로 45분 동안 초원심분리하였다. 이미다졸을, 5 mM 이미다졸을 함유하는 완충액 A으로 예비-평형화된 Ni-NTA 수지 2 mL와 함께 5 mM의 최종 농도로 상등액에 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 흔들고(rocking), 20 컬럼 부피의 완충액 A에 더하여 5 mM 이미다졸로 세척하였다. HCV NS3 단백질은 300 mM 이미다졸을 함유하는 완충액 A로 용리되었다. 용리물을 농축하고, 완충액 A로 예비-평형화된 하이-로드(Hi-Load) 16/60 수퍼덱스(Superdex) 200 컬럼상에 로딩하였다. 적절한 비율의 정제된 HCV 단백질을 푸울링(pooling)해서 -80 ℃에서 보관하였다.
2. HCV NS3 프로테아제 도메인 펩티드 절단 분석
이 분석은 문헌 [Landro, et al. (Landro JA, Raybuck SA, Luong YC, O'Malley ET, Harbeson SL, Morgenstern KA, Rao G and Livingston DL. Biochemistry 1997, 36, 9340-9348)]에 기재된 분석의 변형법이며, 유전자형 1a HCV에 대한 NS5A/NS5B 절단 부위를 토대로 펩티드 기질 (NS5AB)을 사용한다. 0.2 M DTT를 함유하는 DMSO 중에서 기질 스톡 용액 (25 mM)을 제조하여 -20 ℃에서 보관하였다. 합성 펩티드 보조인자 (KK4A)를 NS4A의 중심 코어 영역에 대한 대용물로서 사용하였다. 펩티드 서열은 하기 표에 나타나 있다. 50 mM HEPES pH 7.8, 100 mM NaCl, 20％ 글리세롤, 5 mM DTT 및 25 μM KK4A를 함유하는 완충액 중의 25 ηM 내지 50 ηM HCV NS3 프로테아제 도메인을 사용하여 96-웰 미량역가 플레이트 포맷에서 반응을 수행하였다. 최종 DMSO 농도는 2％(v/v) 이하였다. 트리플루오로아세트산 (TFA)을 가하여 반응물을 켄칭함으로써 2.5％의 최종 농도를 얻었다.
HCV NS3 프로테아제 도메인과 함께 사용된 펩티드 서열
마이크로보어(microbore) 분리 방법을 이용해서 기질 및 KK4A로부터 SMSY 생성물을 분리하였다. 사용된 도구는 G1322A 탈기장치(degasser), G1312A 바이너리(binary) 펌프 또는 G1311A 쿼터너리(quaternary) 펌프, G1313A 오토샘플러, G1316A 컬럼 온도조절 챔버 및 G1315A 다이오드 배열 검출기를 갖는 어질런트 1100이었다. 컬럼은 0.2 mL/분의 유속을 갖는 페노메넥스 쥬피터(Phenomenex Jupiter)[5 μm C18, 300 Å, 150x2 mm, P/O 00F-4053-B0]이었다. 컬럼 온도조절은 40 ℃에서 수행되었다. 이동상은 HPLC 등급 H2O/0.1％ TFA (용매 A) 및 HPLC 등급 CH3CN/0.1％ TFA (용매 B)이었다. 210 ηM에서 수집된 데이터를 사용해서 SMSY 생성물 피크를 정량하였다.
3. NS3ㆍ4A 프로테아제의 구축 및 발현
표준 재조합 DNA 기술을 이용해서, N-말단의 헥사-히스티딘 서열을 함유하는, HCV 아형 종(strain) 1a로부터의 잔기 Ala1027 내지 CyS1711, NS3 및 NS4A에 대한 서열을 코딩하는 cDNA 단편을 바큘로바이러스 전달 벡터 pVL1392 [Webb NR and Summers MD (1990) Expression of proteins using recombinant baculoviruses, Techniques 2:173-188]에 클로닝하였다. NS3ㆍ4A를 함유하는 재조합 바큘로바이러스는 pVL1392-His-NS3ㆍ4A와 선형화된 오토그래파 캘리포니카(Autographa californica) 핵 폴리헤드로시스 바이러스(AcMNPV) DNA를 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(Sf9) 곤충 세포에 공동 형질감염시켜 생성시켰다. 이어서, 재조합 바큘로바이러스 클론을 함유하는 형질감염된 곤충 세포를 플레이크 정제로 단리하였다. 고역가의 클로날 바큘로바이러스를 통상적으로 사용해서 단백질 제조를 위한 Sf9 곤충 세포를 감염시켰다. 제조에서는, Sf9 세포가 2.0-x1O6 세포/ml의 밀도에 도달할 때까지, 상기 세포를 27 ℃에서 성장시켰다. 이 시점에서, 곤충 세포를 바이러스로 감염시켰다. 72시간 후 또는 세포 생존율이 70-80％일 때 배양물을 수획하였으며, 세포는 정제할 준비가 되었다.
4. NS3ㆍ4A 단백질의 정제
NS3-4A 단백질 (서열 1)을 다음과 같이 정제하였다. 세포 페이스트를, 세포 페이스트 그램 당 적어도 5 부피의 용해 완충액 (50 mM Na2HPO4 pH 8.0, 10％ 글리세롤, 300 mM NaCl, 5 mM β-머캅토에탄올, 0.2 mM PMSF, 2.5 μg/ml 루펩틴(Leupeptin), 1.0 μg/ml E64, 2.0 μg/ml 펩스타틴(Pepstatin)) 중에서 해동시켰다. 이어서, 다운스(Dounce) 균질화기를 사용해서 얼음 상에서 세포 페이스트를 균질화하였다. 다음으로, 세포를 미세유동화기 (Microfluidics Corporation, Newton, MA)에 1회 통과시켜 기계적으로 파열시키고, 얼음 상에서 세포 용해물을 수집하였다. 세포 용해물을 4 ℃에서 100,000 x g로 30분 동안 원심분리하고, 상등액을 따라냈다. 임의로, 펠릿을 세척 완충액 (용해 완충액 + 0.1％ β-옥틸 글루코피라노시드) 중에 재현탁시키고, 다운스 균질화기를 사용해서 균질화하고, 4 ℃에서 100,000 x g로 30분 동안 원심분리하였다. 불용성 NS3ㆍ4A를, 2.5 ml/g 세포 페이스트를 사용해서 추출 완충액 (용해 완충액 + 0.5％ 라우릴 말토시드) 중에 재현탁시켜 펠릿으로부터 추출하였다. 다운스 균질화기를 사용해서 혼합물을 균질화하고, 4 ℃에서 3시간 이상 동안 혼합하였다. 혼합물을 4 ℃에서 100,000 x g로 30분 동안 원심분리하였다. 상등액을 따라내어 푸울링하였다.
Nickel-NT A 금속 친화성 크로마토그래피를 사용해서 NS3ㆍ4A 단백질을 추가로 정제하였다. 2 M 스톡 (pH 8.0) 용액으로부터의 이미다졸을 푸울링된 상등액에 가하여 이미다졸의 최종 농도를 10 mM로 하였다. 상등액을 용해 완충액과 10 mM 이미다졸로 예비-인큐베이션된 Nickel-NTA 친화성 수지와 함께 4 ℃에서 배치식으로 밤새 인큐베이션하였다. 예상된 NS3-4A 5 μg 당 수지 1 ml를 사용하였다. 그 다음, 중력에 의해거나 또는 500 x g로 5분 동안 원심분리하여 수지를 침전시켰다. 이어서, 수지를 중력 흐름 컬럼에 붓고, 10배 이상의 컬럼 부피의 니켈 세척 완충액 (용해 완충액 + 0.1％ 라우릴 말토시드 + 10 mM 이미다졸)으로 세척하였다. 이후, 컬럼을 3배 내지 4배 컬럼 부피의 니켈 용리 완충액 (니켈 세척 완충액 + 300 mM 이미다졸)으로 용리시켰다. 용리 분액을 얼음 상에서 수집하고, SDS-PAGE를 사용해서 평가하였다. NS3-4A 단백질분해를 방지하기 위해, 100 μM DFP 프로테아제 억제제를 겔 샘플에 첨가한 다음, SDS 샘플 완충액을 가하고 비등시켰다. 피크 분액을 푸울링하였으며, 단백질 농도는 280 ηm에서의 흡광도를 측정하고 소멸 계수(e)(NS3ㆍ4A의 경우에는 1.01임)로 나누어 결정하였다.
겔 여과 크로마토그래피를 사용해서 NS3ㆍ4A를 추가로 정제하였다. 수퍼덱스(Superdex) 200 26/60 컬럼을 유속이 3 ml/분인 수퍼덱스 완충액 (20 mM HEPES pH 8.0, 10％ 글리세롤, 300 mM NaCl, 10 mM β-머캅토에탄올, 0.05％ 라우릴 말토시드)으로 평형화하였다. 필요하다면 니켈 정제된 NS3ㆍ4A를 센트리프렙(Centriprep) 30에서 2 mg/ml 초과로 농축하고, 0.2 μm 주사기 필터를 통해 여과하고, 수퍼덱스 200 컬럼 상에 최대 10 ml를 로딩하였다. 0.3 컬럼 부피를 통과시킨 다음, 4-5 ml 분액을 수집하였다. 분액을 SDS-PAGE로 평가하였다. NS3ㆍ4A 단백질은 2개의 피크에서 용리된다. 피크 1은 응집된 NS 3ㆍ4A를 함유하며, 피크 2는 활성 단백질을 함유한다. 피크 2의 분액을 푸울링하고, 분취하고, -70 ℃에서 동결시켰다.
NS3ㆍ4A 단백질의 분석
| 분석 | 전체 단백질 |
| 길이 | 695 아미노산 |
| 분자량 | 74,347.78 |
| 1 마이크로그램 | 13.450 피코 몰 |
| 몰 소멸 계수 | 73430 |
| 1 A280은 우측 값에 대응함 | 1.01 mg/ml |
| 등전점 | 6.50 |
| pH7에서의 전하 | -3.58 |
5. HCV NS3 펩티드 절단 분석
이 분석은 전장 C형 간염 바이러스 단백질 NS3ㆍ4A에 의한 펩티드 기질의 절단을 수행한다. 유전자형 1a HCV에 대한 NS5A/NS5B 절단 부위를 토대로 하는 세 가지 펩티드 기질들 중 하나를 사용해서 효소 활성을 측정한다. 모든 기질 스톡 용액 (25 mM)은 0.2 M DTT를 함유하는 DMSO 중에서 제조하였으며, -20 ℃에서 저장하였다. 합성 펩티드 보조인자 (NS4A 펩티드)를 사용해서 NS4A를 보충하였다. 펩티드 서열은 이하에 나타나 있다. 96-웰 미량역가 플레이트 포맷에서 50 mM HEPES pH 7.8, 100 mM NaCl, 20％ 글리세롤, 5 mM DTT 및 25 μM NS4A 펩티드를 함유하는 완충액 중의 100 ηM 내지 125 ηM HCV NS3ㆍ4A를 사용해서 가수분해 반응을 수행하였다. 최종 DMSO 농도는 2％(v/v) 이하이었다. 기질로서 NS5AB 또는 NS5AB-EDANS를 사용하는 반응에 10％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 가하여 켄칭함으로써 2.5％의 최종 TFA 농도를 얻었다. 기질로서 FITC-NS5AB-1을 사용하는 반응에 0.4 M 포름산을 가하여 켄칭함으로써 0.08 M 산의 최종 농도를 얻었다.
역상 HPLC에 의해 기질과 생성물을 분리하여 효소 활성을 평가하였다. 사용된 도구는 G1322A 탈기장치, G1312A 바이너리 펌프 또는 G1311A 쿼터너리 펌프, G1313A 오토샘플러, G1316A 컬럼 온도조절 챔버, G1321A 형광 검출기 및 G1315A 다이오드 배열 검출기를 갖는 어질런트 1100이었다. 컬럼 온도조절기는 40 ℃에 있었다. 기질 NS5AB의 경우, 컬럼은 0.2 mL/분의 유속에서 이동상으로서 HPLC 등급의 H2O/0.1％ TFA (용매 A) 및 HPLC 등급의 CH3CN/0.1％ TFA (용매 B)를 사용하는 페노메넥스 쥬피터 (5 μm C18, 300 Å, 150x2 mm, P/O 00F-4053-B0)이었다. 210 ηm에서 수집된 흡광 데이터를 사용해서 C-말단의 생성물 피크 (NH2-SMSY-COOH)를 정량하였다. 기질 NS5AB-EDANS의 경우, 컬럼은 1.0 mL/분의 유속에서 이동상으로서 HPLC 등급의 H2O/0.1％ TFA (용매 A) 및 HPLC 등급의 CH3CN/0.1％ TFA (용매 B)를 사용하는 페노메넥스 아쿠아(Aqua)(5 μm C18, 125 Å, 50x4.6 mm, P/O 00B-4299-E0)이었다. 350 ηm 여기/490 ηm 방출에서 수집된 형광 데이터를 사용해서 C-말단의 생성물 피크 (NH2-SMSYT-Asp(EDANS)-KKK-COOH)를 정량하였다. 기질 FITC-NS5AB-1의 경우, 컬럼은 1.0 mL/분의 유속에서 이동상으로서 HPLC 등급 H2O 중의 10 mM 인산나트륨 (pH 7.0)(용매 A) 및 HPLC 등급 H2O 중의 65％ HPLC 등급 CH3CN / 35％ 10 mM 인산나트륨 (pH 7.0)(용매 B)를 사용하는 페노메넥스 프로디지(Prodigy) (5 μm ODS(2), 125 Å, 50x4.6 mm, P/O 00B-3300-E0)이었다. 440 nm 여기/520 nm 방출에서 수집된 형광 데이터를 사용해서 N-말단의 생성물 피크 (FITC-Ahx-EDVV-(알파)Abu-C-COOH)를 정량하였다. 별법으로, 488 nm 여기/530 nm 방출로 검출하는 캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000에서 100 mM Tris pH 7.0, 10 mM EDTA, 0.01％ (v/v) Brij-35, 및 0.1％ (v/v) CR-3의 칩 완충액을 사용해서 N-말단의 생성물 대 미반응 FITC-NS 5AB-1 기질의 비율을 결정하였다.
HCV NS3과 함께 사용된 펩티드 서열
6. Km 및 Vmax의 결정
반응속도 파라미터 Km 및 Vmax를 결정하기 위해, HCV NS 3 프로테아제 도메인 또는 HCV NS3ㆍ4A를 상기 기재된 분석 조건하에 펩티드 기질과 반응시켰다. 펩티드 기질 농도는 3 μM 내지 200 μM 사이에서 달라졌으며, 모든 기질 농도에서 전환율은 20 퍼센트 미만이었다. 생성물 피크 면적 (역상 HPLC에 의해 결정됨) 대 반응 시간의 비율은 효소 촉매화 가수분해의 속도를 나타냈다. 이러한 속도 대 기질 농도 데이터 지점들을 비-선형 회귀를 이용해서 미카엘리스-멘텐(Michaelis- Menten) 방정식에 피팅(fitting)하였다. 도구 측정 표준으로서 완전히 절단된 기질 펩티드 및 공칭(nominal) 프로테아제 농도를 이용해서 Vmax로부터 kcat 값을 결정하였다.
HCV NS3 또는 NS3 프로테아제 도메인을 갖는 펩티드 기질에 대한 반응속도 파라미터
7. 화합물 효능의 결정
겉보기 Ki 값을 평가하기 위해, 시험 화합물 및 기질을 제외한 모든 성분들을 실온에서 5-10분 동안 예비-인큐베이션하였다. 이어서, DMSO 중에 용해시킨 시험 화합물을 혼합물에 가하고, 30 ℃에서 15분 또는 60분 동안 인큐베이션하였다. 순수한 DMSO를 무 억제제 대조군으로서 포함시켰다. Km과 동등하거나 또는 Km 0.5배와 동등한 농도의 펩티드 기질을 첨가하여 절단 반응을 개시하고, 30 ℃에서 20분 동안 진행시켰다. 반응 종료시, 혼합물을 켄칭하고, 반응 정도를 상기 기재된 바와 같이 결정하였다. 11가지 농도의 화합물을 사용해서 억제에 대한 효소 활성을 적정하였다. 활성 대 억제제 농도 데이터 지점을, 비-선형 회귀를 이용하는 경쟁적인 강한-결합 효소 억제를 기술하는 모리슨 방정식 [Sculley MJ and Morrison JF. Biochim. Biophys. Acta. 1986, 874, 44-53]에 피팅하였다.
시험된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 약 0.008 내지 약 20 μM의 Ki 값을 나타냈다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.008 내지 약 0.100 μM의 Ki 값을 나타냈다. 몇몇 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.100 내지 약 0.500 μM의 Ki 값을 나타냈다. 몇몇 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 0.500 내지 약 5.000 μM의 Ki 값을 나타냈다.
세린 프로테아제 수용체를 억제하는 데 있어서 화학식 (I, Ia, 및 Ib)의 화합물의 활성의 예는 하기 표 10에 나타나 있다. HCV 효소 검정을 이용하여 측정된 세린 프로테아제에 대한 화합물 활성의 경우, 세린 프로테아제 활성은 활성이 0.1 μM 미만으로 측정된 경우에는 "+++"로 나타내고, 활성이 0.1 μM 내지 0.5 μM로 측정된 경우에는 "++"로 나타내고, 활성이 0.5 μM 초과인 경우에는 "+"로 나타내며, 데이터가 이용가능하지 않는 경우에는 "-"로 나타낸다. 0％ 효능은 DMSO 단독 대조군에서 얻어진 최소 반응임을 유의해야 한다. 효소 검정 1은 HCV NS3 프로테아제 도메인 펩티드 절단 검정을 지칭하며, 효소 검정 2는 HCV NS3 펩티드 절단 검정을 지칭한다.
<표 10>
화학식 I의 예시 화합물의 HCV 효소 검정 활성 및 효능
B. HCV 세포 검정
10％ 열-불활성화된 FBS (소 태아 혈청), 2 mM L-글루타민, 및 비필수 아미노산 (JRH)이 보충된 둘베코스 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM); JRH Biosciences, Lenexa, Kansas)에서 Huh-7 세포를 증식시켰다. 세포를 문헌 [Lohmann et al. (1999)]에 기재된 바와 같은 레플리콘 I377neo/NS3-37'/wt와 동일한 시험관내 전사된 HCV 레플리콘 RNA로 형질감염시켰다. 안정한 세포 클론을 선별해서 250 μg/mL G418 (Invitrogen, Carlsbad, California)의 존재하에 유지하였다. 클론들 중 하나인 24-2를 후속 HCV 레플리콘 검정에 사용하였다. 레플리콘 세포를 10％ FBS, 2 mM L-글루타민, 비필수 아미노산, 및 250 μg/mL G418이 보충된 DMEM 중에서 증식시켰다. 매주 2회, 전면배양 시점에 도달했을 때, 세포들을 신선한 배지에서 분할하였다. 레플리콘 세포 당 대략 200 내지 300 카피수의 HCV RNA가 존재한다.
퀀티젠 디스커버(Quantigene Discover) XL 키트 (Panomics Inc., Fremont California)를 제조자의 지침에 따라 사용해서 세포로부터 HCV 레플리콘 RNA를 측정하였다. 요컨대, 화합물-처리된 레플리콘 세포를 용해시키고, HCV 특이적 올리고뉴클레오티드를 사용하는 포획 플레이트 상에 밤새 고정시키고, 포획된 RNA의 상대적인 양을 제조자의 지침에 따라 올리고뉴클레오티드 프로브 세트를 사용해서 측정하였다.
1. 2-일 HCV 레플리콘 IC50 검정
분석 하루 전, 96-웰 플레이트의 웰 당 104개의 레플리콘 세포를 플레이팅하고, 10％ 열-불활성화된 FBS (JRH Biosciences, Lenexa, Kansas), 2 mM L-글루타민 (Invitrogen), 비필수 아미노산 (Invitrogen) 및 250 μg/ml G418 (Invitrogen)이 보충된 DMEM (Invitrogen, Carlsbad, California) 중에서 밤새 부착 및 성장시켰다. 화합물을 G418 없이 DMEM에 더하여 2％ FBS 및 0.5％ DMSO (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 중에서 단계적으로 희석시켰다. 퀀티젠 디스커버 XL 키트 (Panomics Inc., Fremont California)를 제조자의 지시에 따라 사용해서 세포로부터의 HCV 레플리콘 RNA를 측정하였다. 요컨대, 화합물-처리된 레플리콘 세포를 용해시키고, HCV 특이적 올리고뉴클레오티드를 사용하는 포획 플레이트 상에 밤새 고정시키고, 포획된 RNA의 상대적인 양을 제조자의 지침에 따라 올리고뉴클레오티드 프로브 세트를 사용해서 측정하였다. 달리 나타내지 않는다면, 각각의 데이터 지점은 3회 반복의 평균을 나타낸다. IC50은 세포에서 HCV 레플리콘 RNA의 수준이 비처리 레플리콘 세포 대조군에 비해 50％ 만큼 감소하는 시점에서의 화합물의 농도이다. 세포 증식 또는 세포 생존율에 대한 화합물의 효과를 모니터링하기 위해, 레플리콘 세포를 단계적으로 희석된 화합물로 48시간 동안 처리하고, 이후 셀타이터(CellTiter) Glo 검정 (Promega, Madison, Wisconsin)을 이용해서 세포 생존율을 결정하였다. 각각의 CC50은 3회 반복으로부터 유도되며, 생존 세포의 수가 비처리 세포 대조군에 비해 50％ 만큼 감소하는 시점에서의 화합물의 농도이다. IC50 및 CC50은 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 프로그램 (Molecular Devices, Sunnyvale, California)에서 4 파라미터 그래프 피팅을 이용해서 결정하였다.
2. 5-일 HCV 레플리콘 IC99 검정
분석 하루 전, HCV 레플리콘 세포를 배양시 5일 동안 전면배양에 도달하지 않도록 96-웰 플레이트에서 웰 당 세포 2500개의 낮은 밀도로 플레이팅하였다. G418의 부재하에 10％ FBS 및 0.5％ DMSO를 함유하는 DMEM 중에서 화합물을 단계적으로 희석시켰다. 제1일 및 제3일에, 신선한 배지 및 화합물을 배지에 가하였다. 세포를 항바이러스 화합물로 5일 동안 처리한 다음, 퀀티젠 디스커버 XL 키트 (Panomics Inc., Fremont California)를 제조자의 지시에 따라 사용해서 세포로부터의 HCV 레플리콘 RNA를 측정하였다. 요컨대, 화합물-처리된 레플리콘 세포를 용해시키고, HCV 특이적 올리고뉴클레오티드를 사용하는 포획 플레이트 상에 밤새 고정시키고, 포획된 레플리콘 RNA의 상대적인 양을 제조자의 지침에 따라 올리고뉴클레오티드 프로브 세트 (Panomics)를 사용해서 측정하였다. 각각의 데이터 지점은 2회 반복의 평균을 나타낸다. IC99는 세포에서의 HCV 레플리콘 RNA의 수준이 비처리 세포 대조군에 비해 로그 2 만큼 감소되는 시점에서의 화합물의 농도이다. 세포 증식 또는 세포 생존율에 대한 화합물의 효과를 모니터링하기 위해, 레플리콘 세포를 단계적으로 희석된 화합물로 5일 동안 처리하고, 이후 셀타이터 Glo 검정 (Promega, Madison, Wisconsin)을 이용해서 세포 생존율을 결정하였다. 각각의 CC50은 2회 반복으로부터 유도되며, 생존 세포의 수가 비처리 세포 대조군에 비해 50％ 만큼 감소되는 시점에서의 화합물의 농도이다. IC99 및 CC50은 프리즘(Prism) 소프트웨어 (GraphPad Software Inc., San Diego, California) 및 엑셀 프로그램 (Microsoft Corporation, Redmond, Washington)을 이용하는 4 파라미터 그래프 피팅 방법에 의해 결정되었다.
상기 검정을 이용해서, 본 발명의 화합물이 유용한 세린 프로테아제 억제제인 것으로 결정되었다.
다른 실시양태
본 발명을 그의 상세한 설명과 관련하여 기술하였지만, 상기 내용은 본 발명을 예시하기 위한 것이지 첨부된 특허청구의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아님을 이해해야 한다. 다른 측면에서, 본 발명의 이점 및 변형은 하기 특허청구의 범위 내에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Vertex Pharmaceuticals, Inc.
<120> Inhibitors of Serine Proteases
<130> VPI/05-115; 125805/00175
<160> 6
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 695
<212> PRT
<213> Hepatitis C virus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(10)
<223> Histidine tag
<400> 1
Met Ser His His His His His His Ala Met Ala Pro Ile Thr Ala Tyr
1 5 10 15
Ala Gln Gln Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr
20 25 30
Gly Arg Asp Lys Asn Gln Val Glu Gly Glu Val Gln Ile Val Ser Thr
35 40 45
Ala Thr Gln Thr Phe Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val Cys Trp Thr
50 55 60
Val Tyr His Gly Ala Gly Thr Arg Thr Ile Ala Ser Pro Lys Gly Pro
65 70 75 80
Val Ile Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val Gly Trp Pro
85 90 95
Ala Pro Gln Gly Ser Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys Gly Ser Ser
100 105 110
Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp Val Ile Pro Val Arg Arg
115 120 125
Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro Ile Ser Tyr
130 135 140
Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Leu Leu Cys Pro Ala Gly His Ala
145 150 155 160
Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val Thr Lys Ala
165 170 175
Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Asn Leu Glu Thr Thr Met Arg Ser Pro
180 185 190
Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala Val Pro Gln Ser Phe Gln
195 200 205
Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val
210 215 220
Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro
225 230 235 240
Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala His
245 250 255
Gly Val Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr Gly
260 265 270
Ser Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly
275 280 285
Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser
290 295 300
Thr Asp Ala Thr Ser Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala
305 310 315 320
Glu Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro
325 330 335
Gly Ser Val Thr Val Ser His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu Ser
340 345 350
Thr Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Leu Glu Val
355 360 365
Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys
370 375 380
Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu Gly Ile Asn Ala Val Ala
385 390 395 400
Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Thr Asn Gly Asp Val
405 410 415
Val Val Val Ser Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp Phe
420 425 430
Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Cys Val Thr Gln Thr Val Asp Phe
435 440 445
Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr Thr Thr Leu Pro Gln Asp
450 455 460
Ala Val Ser Arg Thr Gln Arg Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Lys Pro
465 470 475 480
Gly Ile Tyr Arg Phe Val Ala Pro Gly Glu Arg Pro Ser Gly Met Phe
485 490 495
Asp Ser Ser Val Leu Cys Glu Cys Tyr Asp Ala Gly Cys Ala Trp Tyr
500 505 510
Glu Leu Met Pro Ala Glu Thr Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr Met Asn
515 520 525
Thr Pro Gly Leu Pro Val Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu Gly
530 535 540
Val Phe Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser Gln Thr
545 550 555 560
Lys Gln Ser Gly Glu Asn Phe Pro Tyr Leu Val Ala Tyr Gln Ala Thr
565 570 575
Val Cys Ala Arg Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ser Trp Asp Gln Met Trp
580 585 590
Lys Cys Leu Ile Arg Leu Lys Pro Thr Leu His Gly Pro Thr Pro Leu
595 600 605
Leu Tyr Arg Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu Val Thr Leu Thr His Pro
610 615 620
Ile Thr Lys Tyr Ile Met Thr Cys Met Ser Ala Asp Leu Glu Val Val
625 630 635 640
Thr Ser Thr Trp Val Leu Val Gly Gly Val Leu Ala Ala Leu Ala Ala
645 650 655
Tyr Cys Leu Ser Thr Gly Cys Val Val Ile Val Gly Arg Ile Val Leu
660 665 670
Ser Gly Lys Pro Ala Ile Ile Pro Asp Arg Glu Val Leu Tyr Gln Glu
675 680 685
Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys
690 695
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> (alpha) aminobutyric acid
<400> 2
Glu Asp Val Val Xaa Cys Ser Met Ser Tyr
1 5 10
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 3
Lys Lys Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Val Leu Ser Gly Lys
1 5 10 15
<210> 4
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 4
Lys Lys Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Val Leu Ser Gly Lys
1 5 10 15
Pro Ala Ile Ile Pro Lys Lys
20
<210> 5
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> (alpha) aminobutyric acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Asp(EDANS)
<400> 5
Glu Asp Val Val Xaa Cys Ser Met Ser Tyr Thr Asp Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 6
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> FITC-2-aminohexanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> (alpha) aminobutyric acid
<400> 6
Xaa Glu Asp Val Val Xaa Cys Ser Met Ser Tyr Thr Lys Lys
1 5 10
Claims (88)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>
상기 식에서,A는 각각 -(CX1X2)a-이고;B는 각각 -(CX1X2)b-이고;X1은 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 술파닐, 임의로 치환된 (C1-4)-지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 -O-X1A이고;X2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 술파닐, 임의로 치환된 (C1-4)-지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 -O-X1B이고;X1A 및 X1B는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는X1 및 X2는 함께 옥소기를 형성하고;R1은 각각 -ZAR4이고, 여기서 ZA는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZA의 3개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRA-, -C(O)NRANRA-, -C(O)O-, -NRAC(O)O-, -O-, -NRAC(O)NRA-, -NRANRA-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA- 또는 -NRASO2NRA-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-12 지방족 쇄이되, 단 -NRANRA-, -NRAC(O)NRA- 또는 -NRASO2NRA-는 화학식 I의 질소 고리 원자에 직접 결합되진 않고;R4는 각각 독립적으로 RA, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이고;RA는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;R2는 각각 -ZBR5이고, 여기서 ZB는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZB의 3개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRB-, -C(O)NRBNRB-, -C(O)O-, -NRBC(O)O-, -NRBC(O)NRB-, -NRBNRB-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB- 또 는 -NRBSO2NRB-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-12 지방족 쇄이되, 단 SO, SO2 또는 -SO2NRB-는 화학식 I의 카르보닐에 직접 결합되진 않고;R5는 각각 독립적으로 RB, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이고;RB는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로지환족 고리를 형성하고;R3은 각각 임의로 치환된 지방족, 아미노, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술폰아미드, 술파미드, 술포, -O-R3A, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;R3A는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;Y 및 Y'는 각각 독립적으로 -ZDR7이고, 여기서 ZD는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZD의 2개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NRD-, -C(O)NRDNRD-, -C(O)O-, -NRDC(O)O-, -O-, -NRDC(O)NRD-, -NRDNRD-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRD-, -SO2NRD-, -NRDSO2- 또는 -NRDSO2NRD-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-6 지방족 쇄이거나, Y 및 Y'는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;R7은 각각 독립적으로 RD, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이고;RD는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 아릴이고;a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되; 단, a와 b의 합은 2 또는 3이다. - 제1항에 있어서, R1이 -Q4-W4-Q3-W3-Q2-W2-Q1이고; 여기서 W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(Q5)-, -C(O)O-, -O-, -N(Q5)C(O)N(Q5)-, -SO2-, -N(Q5)SO2-, -S-, -N(Q5)-, -SO-, -OC(O)-, -N(Q5)C(O)O- 또는 -SO2N(Q5)-이고; Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 결합, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, Q1, Q2, Q3 및 Q4가 R1의 말단기인 경우 수소이고; Q5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 지방족인 화합물.
- 제2항에 있어서, Q4가 결합인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아실기인 화합물.
- 제4항에 있어서, R1이 (아미노)알킬카르보닐, (할로)알킬카르보닐, (아릴)알킬카르보닐, (지환족)알킬카르보닐, (헤테로지환족)알킬카르보닐, (헤테로시클로알킬(옥시(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐, (헤테로아릴(카르보닐(아미노(알킬(카르보닐(아미노)))))알킬카르보닐, (바이시클로아릴(술포닐(아미노)))알킬카르보닐, (아릴(알콕시(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐, (알킬(카르보닐(아미노)))알킬카르보닐, (알케닐(알콕시(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐, (지환족(알킬(아미노(카르보닐(아미노)))))알킬카르보닐, (헤테로아릴(카르보닐(아미노(알킬(카르보닐(아미노))))))알킬카르보닐, (알킬(아미노(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐 또는 (바이시클로아릴(아미노(카르보닐(아미노))))알킬카르보닐이고, 이들은 각각 임의로 치환된 화합물.
- 제4항에 있어서, R1이 헤테로아릴카르보닐, (지환족(알킬(아미도(알킬))))카르보닐, (헤테로지환족(옥시(아미도(알킬))))카르보닐, (아릴(술포닐(아미노(알킬))))카르보닐, (아르알킬(옥시(아미도(알킬))))카르보닐, (지방족(옥시(아미도(알킬))))카르보닐, (지환족(알킬(아미도(알킬))))카르보닐, (헤테로지환족)카르보닐 또는 (헤테로아릴(아미도(알킬(아미도(알킬))))카르보닐이고, 이들은 각각 1 내지 4개의 할로, 지방족, 지환족, 아실, 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 카르복시기인 화합물.
- 제7항에 있어서, R1이 (지방족(옥시))카르보닐, (헤테로아르알킬(옥시))카르보닐, (헤테로지환족(옥시)카르보닐, (아르알킬(옥시))카르보닐이고, 이들은 각각 1 내지 3개의 할로, 알콕시, 지방족, 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 아미도인 화합물.
- 제9항에 있어서, R1이 (알콕시(아릴(알킬)))아미노카르보닐, (알킬)아미노카르보닐 또는 (아릴(알콕시(카르보닐(알킬(아미노(카르보닐(알킬)))))))아미노카르보닐이고, 이들은 각각 임의로 치환된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술 포닐, 지환족술포닐 또는 헤테로지환족술포닐이고, 이들은 각각 임의로 치환된 화합물.
- 제10항에 있어서, R1이 임의로 치환된 알킬술포닐인 화합물.
- 제11항에 있어서, R1이 (아릴)알킬술포닐 또는 (알킬(아미노))알킬술포닐이고, 이들은 각각 임의로 치환된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이이고, 여기서 T가 결합, -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2N(H)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고; R이 각각 독립적으로 수소, 아미노, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R8 및 R'8이 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R9가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치 환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐이거나, 인접 원자에 결합된 R8 및 R9가 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 6 내지 12원 바이시클릭 헤테로지환족을 형성하거나; R8 및 R'8이 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 헤테로지환족을 형성하는 화합물.
- 제14항에 있어서, QI, QII, QIII, QIV, QV 또는 QVI의 치환기 중 R이인 화합물.
- 제14항에 있어서, R1이 QVI이고, R이인 화합물.
- 제14항에 있어서, QI, QII, QIII, QIV, QV 또는 QVI의 치환기 중 R이
이고, 여기서 R10 및 R'10이 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지환족이거나, R10 및 R'10이 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 헤테로지환족을 형성하고; K가 각각 독립적으로 결합, (C1-12)-지방족, -O-, -S-, -S(O)2-, -NR14-, -C(O)- 또는 -C(O)NR14-이고, 여기서 R14가 수소 또는 임의로 치환된 (C1-12)-지방족이고; n이 1 내지 3인 화합물. - 제17항에 있어서, R10이 [(C3-10)-시클로알킬 또는 시클로알케닐]-(C1-12)-지방 족, (3 내지 10원)-헤테로지환족, (3 내지 10원)-헤테로지환족-(C1-12)-지방족-, (5 내지 10원)-헤테로아릴 또는 (5 내지 10원)-헤테로아릴-(C1-12)-지방족-인 화합물.
- 제14항에 있어서, QI, QII, QIII, QIV, QV 또는 QVI의 치환기 중 R이인 화합물.
- 제13항에 있어서, QI, QII, QIII, QIV, QV 또는 QVI의 치환기 중 R이
이고, 여기서 Z이 각각 독립적으로 -O-, -S-, -NR50- 또는 -C(R50)2-이고,가 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고, R50이 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지환족이고; n이 1 또는 2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이이고, 여기서 T가 결합, -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2N(H)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고; R이 각각 독립적으로 수소, 아미노, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R8 및 R'8이 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R9가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐이거나, 인접 원자에 결합된 R8 및 R9가 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로지환족, 또는 임의로 치환된 6 내지 12원 바이시클릭 헤테로지환족을 형성하거나, R8 및 R'8이 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 헤테로지환족을 형성하고; R11 및 R'11이 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족이거나; 또는 R11 및 R'11이 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성하고; R12가 각각 독립적으로 수소 또는 보호기인 화합물.
- 제21항에 있어서, R11 및 R'11이 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성하는 화합물.
- 제22항에 있어서, R11 및 R'11이 이들이 부착된 원자와 함께을 형성하는 화합물.
- 제21항에 있어서, R8 및 R11이 각각 독립적으로 수소,
인 화합물. - 제21항에 있어서, R8 및 R11이 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 6 내지 12원 바이시클릭 헤테로지환족을 형성하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이이고, 여기서, T가 -C(O)-이고, R이
인 화합물. - 제1항에 있어서, R1이이고, 여기서, R8이
이고, T가 -C(O)-이고, R이
인 화합물. - 제1항에 있어서, R1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
(여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임) - 제1항에 있어서, R2가 각각 -Z1-V1-Z2-V2-Z3-V3이고, 여기서 V1, V2 및 V3은 각각 독립적으로 결합, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, V1, V2 및 V3 이 R2의 말단기인 경우 수소이고; Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(Q6)-, -N(Q6)C(O)-, -C(O)C(O)N(Q6)-, -0-, SO-, -SO2-, -N(Q6)SO2-, -N(Q6)C(O)N(Q6)-, -N(Q6)C(S)N(Q6)-, -N(Q6)-, -N(Q6)SO2-, -SO2N(Q6)-, -C(O)N(Q6)SO2-, -SO2N(Q6)C(O)-이거나, Z1, Z2 또는 Z3이 R2의 말단기인 경우 수소이고; Q6은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 지방족인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 임의로 치환된 (지방족)아미노, 임의로 치환된 (지환족)아미노, 임의로 치환된 알콕시 또는 히드록시인 화합물.
- 제30항에 있어서, R2가 임의로 치환된 (지방족)아미노이고, 여기서 R2의 지방족 부분이 -Z2-V2-Z3-V3 또는 -Z3-V3이고, Z2 및 Z3이 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -N(Q5)-, -CH(OH)-, -C(O)N(Q6)- 또는 -C(O)C(O)N(Q6)-이고; V2가 독립적으로 결합, 임의로 치환된 지방족 또는 임의로 치환된 지환족이고; V3이 수소, 임의로 치환된 지방족 또는 임의로 치환된 지환족인 화합물.
- 제29항에 있어서, Z2가 -CH(OH)-이고, V2가 결합이고, Z3이 -C(O)N(Q6)-이어 서, R2가 -N(Q6)-CH(OH)-C(O)-N(V3)(Q6)인 화합물.
- 제30항에 있어서, R2가 1 내지 3개의 할로, 히드록시, 지방족, 지환족 또는 헤테로지환족으로 임의로 치환된 알콕시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 아미노인 화합물.
- 제31항에 있어서, R2가 각각 임의로 치환된 (지환족(카르보닐(카르보닐(알킬))))아미노, (아미노(카르보닐(카르보닐(지방족))))아미노, (지방족(카르보닐(카르보닐(지방족))))아미노 또는 (아릴(아미노(카르보닐(카르보닐(지방족)))))아미노인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 -NR2ZR'2Z, -SR2Y, 또는 -NR2Y-CR2XR'2X-L1-NR2Z-R2W이고, 여기서 R2Y가 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R2W가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지환족이고; R2X 및 R'2X가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로 아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족이거나; 또는 R2X 및 R'2X가 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성하고; L1이 각각 -CH2-, -C(O)-, -CF2-, - C(O)C(O)-, -C(O)O-, -S(O)- 또는 -SO2-이고; R2Z 및 R'2Z가 각각 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R2Z 및 R'2Z가 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로지환족 고리를 형성할 수 있는 화합물.
- 제36항에 있어서, R2X 및 R'2X가 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 (지환족)지방족인 화합물.
- 제36항에 있어서, L1이 -C(O)C(O)- 또는 -SO2-인 화합물.
- 제38항에 있어서, R2W가 각각 수소 또는 임의로 치환된 지환족인 화합물.
- 제36항에 있어서, R2가 -NH-CHR2X-C(O)-C(O)-N(R2Z)R2W인 화합물.
- 제36항에 있어서, R2가 -NH-CHR2X-CH(OH)-C(O)-N(R2Z)R2W인 화합물.
- 제36항에 있어서, R2가 -NH-CHR2X-C(O)-C(O)-NH-시클로프로필인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가이고, 여기서 R2X가
이고, R2W가
또는 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가이고, 여기서 R56이 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 헤테로지환족이고; R57이 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족 또 는 임의로 치환된 아미노이고; m이 1 또는 2이고; R2X 및 R'2X가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R2X 및 R'2X가 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가이고, 여기서 R58 및 R59가 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 (지환족)옥시, 임의로 치환된 (헤테로지환족)옥시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 아미노로부터 선택되고; R2X 및 R'2X가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R2X 및 R'2X가 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
(여기서, X200은 -OX202 또는 -X202이고, X202는 지방족, 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴임) - 제1항에 있어서, R2가
인 화합물. - 제47항에 있어서, R2가인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로지환족 고리를 형성하는 화합물.
- 제48항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
(여기서, R2W는 각각 독립적으로또는 수소이고; T는 각각 독립적으로 결합, -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2N(H)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고; R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로 아릴이고; R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐임)
- 제49항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 각각 독립적으로 -ZCR6이고, 여기서 ZC가 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 ZC의 2개 이하의 탄소 단위가 독립적으로 -C(O)-, -CS-, -C(O)NRC-, - C(O)NRCNRC-, -C(O)O-, -NRCC(O)O-, -0-, -NRCC(O)NRC-, -NRCNRC-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC- 또는 -NRCSO2NRC-에 의해 임의로 대체된, 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄 C1-6 지방족 쇄이고;R6이 각각 독립적으로 RC, 할로, -OH, -CN, -NO2, -NH2 또는 -OCF3이고;RC가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족기, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이되,단, ZC가 결합이고 R6이 RC이면, RC는 독립적으로 임의로 치환된 지방족기, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제51항에 있어서, R3이 임의로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴이며, 이들은 각각 1 내지 3개의 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 지방족, 할로지방족, (지방족)옥시, (할로(지방족))옥시, (지방족(옥시(아릴)))옥시, 아릴, 헤테로아릴, 할로아릴, 지환족, 헤테로지환족 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된 화합물.
- 제51항에 있어서, R3이 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴이며, 이들은 각각 1 내지 3개의 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 지방족, 할로지방족, (지방족)옥시, (할로(지방족))옥시, (지방족(옥시(아릴)))옥시, 아릴, 헤테로아릴, 할로아릴, 지환족, 헤테로지환족 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된 화합물.
- 제51항에 있어서, R3이 융합된 바이시클릭 아릴인 화합물.
- 제51항에 있어서, R3이 융합된 트리시클릭 아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이
인 화합물. - 제1항에 있어서, R3이
인 화합물. - 제1항에 있어서, X1이 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, X2가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y 및 Y'가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y 및 Y' 중 하나 이상이 할로인 화합물.
- 제1항에 있어서, a가 1이고 b가 1인 화합물.
- 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 II>
상기 식에서,R3은 각각 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;R2Y는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지환족이고;R2X 및 R'2X는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족이거나; 또는 R2X 및 R'2X는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로지환족 고리를 형성하거나, R2X 및 R2Y는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로지환족 고리를 형성하고;R1b는 각각 -ZER21이고, 여기서 ZE는 -CH2-, -NH-, -CH(R1Z)- 또는 -O-이고, R21은 임의로 치환된 6 내지 7원 지환족 또는 임의로 치환된 tert-부틸이고;R1Z는 각각 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;R2Z는 각각 수소, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지방족이고;R2W는 각각 수소, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족 또는 임의로 치환된 지방족이거나, R2Z 및 R2W는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로지환족을 형성한다. - 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 III>
상기 식에서,R1e는이고;
R2e는이고;
R'2e는또는 수소이고;
R3e는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. - 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 IV>
상기 식에서,R1e는이고;
R2e는이고;
R'2e는또는 수소이고;
R3f 및 R'3f는 각각 독립적으로 수소, 술폰아미드, 술포닐, 술피닐, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, R3f 및 R'3f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 5 내지 8원 헤테로지환족 또는 헤테로아릴을 형성한다. - 제65항에 있어서, R3f 및 R'3f가 함께(여기서, D는 각각 독립적으로 -CR100-, N, S 또는 O이되, 단, 2개 이하의 D는 독립적으로 S 또는 O이고, R100은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 헤테로지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)을 형성하는 화합물.
- 제1번 내지 제594번 화합물의 군으로부터 선택된 화합물의 구조를 갖는 화합물.
- 세린 프로테아제의 억제 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 허용되는 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
- 세린 프로테아제의 억제 유효량의 제67항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 허용되는 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
- 제68항에 있어서, 면역조절제, 항바이러스제, HCV 프로테아제의 제2 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제 및 시토크롬 P-450 억제제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 약제를 포함하는 조성물.
- 제69항에 있어서, 면역조절제, 항바이러스제, HCV 프로테아제의 제2 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제 및 시토크롬 P-450 억제제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 약제를 포함하는 조성물.
- 제70항에 있어서, 상기 면역조절제가 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론 또는 티모신이거나; 상기 항바이러스제가 리바비린, 아만타딘 또는 텔비부딘이거나; 상기 HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제가 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 조성물.
- 제71항에 있어서, 상기 면역조절제가 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론 또는 티모신이거나; 상기 항바이러스제가 리바비린, 아만타딘 또는 텔비부딘이거나; 상기 HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제가 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 조성물.
- 제70항에 있어서, 상기 시토크롬 P-450 억제제가 리토나비르인 조성물.
- 제71항에 있어서, 상기 시토크롬 P-450 억제제가 리토나비르인 조성물.
- 세린 프로테아제를 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세 린 프로테아제의 활성의 억제 방법.
- 세린 프로테아제를 제67항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제의 활성의 억제 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 세린 프로테아제가 HCV NS3 프로테아제인 조성물.
- 제77항에 있어서, 상기 세린 프로테아제가 HCV NS3 프로테아제인 조성물.
- 환자에게 제1항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법.
- 환자에게 제67항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법.
- 제80항에 있어서, 면역조절제, 항바이러스제, HCV 프로테아제의 제2 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 약제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 추가 약제는 상기 환자에게 세린 프로테아제 억제제와 동일한 투여 형태로서 또는 개별 투여 형태로서 투여되는 것인 방법.
- 제81항에 있어서, 면역조절제, 항바이러스제, HCV 프로테아제의 제2 억제제, HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 약제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 추가 약제는 상기 환자에게 세린 프로테아제 억제제와 동일한 투여 형태로서 또는 개별 투여 형태로서 투여되는 것인 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 면역조절제가 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론 또는 티모신이거나; 상기 항바이러스제가 리바바린 또는 아만타딘이거나; 상기 HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제가 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 방법.
- 제83항에 있어서, 상기 면역조절제가 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론 또는 티모신이거나; 상기 항바이러스제가 리바바린 또는 아만타딘이거나; 상기 HCV 생활 주기의 다른 표적의 억제제가 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 방법.
- 생물학적 샘플, 의료 기구 또는 실험실 기구를 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플, 의료 기구 또는 실험실 기구의 HCV 오염을 제거 또는 감소시키는 방법.
- 생물학적 샘플, 의료 기구 또는 실험실 기구를 제67항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플, 의료 기구 또는 실험실 기구의 HCV 오염을 제거 또는 감소시키는 방법.
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