JP4767852B2 - セリンプロテアーゼ、特にｈｃｖｎｓ３‐ｎｓ４ａの阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウィルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ）ＮＳ３‐ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。それらはＣ型肝炎ウィルスのライフサイクルを妨害することによって作用し、抗ウィルス剤としても有用である。本発明は、また、これらの化合物の製造方法に関する。更に、本発明は、エクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）用またはＨＣＶに感染する患者への投与用のこれらの化合物を含有する組成物に関する。本発明は、また、本発明の化合物を含有する組成物を投与することによって、患者のＨＣＶ感染を治療する方法に関する。
Ｃ型肝炎ウィルス（”ＨＣＶ”；ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ）による感染は、抵抗しがたい人類の医療問題である。ＨＣＶは、世界中でのヒトの血清有病率３％を有する非Ａ非Ｂ型肝炎のほとんどのケースの病原体として認識されている（非特許文献１）。アメリカ合衆国だけで、ほぼ４００万人が感染している（非特許文献２および３）。
ＨＣＶへの第１暴露において、感染者の約２０％だけに臨床的急性肝炎が発現し、その他は感染を自然的に消散すると思われる。しかしながら、ほぼ７０％の例において、上記ウィルスは、１０年間持続する慢性感染となる（非特許文献４および５）。これにより通常、より深刻な疾病状態、例えば肝硬変および肝細胞癌を引き起こす、再発するおよび徐々に悪化する肝臓炎症となる（非特許文献６および７）。不運にも、慢性ＨＣＶの進行を衰弱させるための広く有効な治療法はない。
ＨＣＶゲノムにより、３０１０〜３０３３のアミノ酸のポリプロテインを解読する（非特許文献８〜１０）。上記ＨＣＶ非構造（ＮＳ；ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）蛋白は、ウィルス複製のための最も重要な触媒機構を提供するものと推定される。上記ＮＳ蛋白は、上記ポリプロテインの蛋白質分解性開裂によって誘導される（非特許文献１１〜１４）。
上記ＨＣＶ ＮＳ蛋白３（ＮＳ３）は、大多数のウィルス酵素の加工処理を補助し、従って、ウィルスの複製および感染力には不可欠と考えられるセリンプロテアーゼ活性を含む。黄熱病ウィルスＮＳ３プロテアーゼ中の突然変異体は、ウィルスの感染力を低減する（非特許文献１５）。ＮＳ３の第１の１８１のアミノ酸（ウィルスポリプロテインの残基１０２７〜１２０７）は、上記ＨＣＶポリプロテインの４つの転写末端部（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｓｉｔｅ）すべてを加工処理するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている（非特許文献１６）。
上記 ＨＣＶ ＮＳ３ セリンプロテアーゼおよびその会合した共同因子ＮＳ４Ａは、ウィルス酵素のすべての加工処理を補助し、従って、ウィルスの複製には不可欠と考えられる。この加工処理は、ウィルスプロテイン加工処理を阻害し、ヒトの強い抗ウィルス剤であるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を加工処理するウィルス酵素にも含まれるヒト免疫欠損ウィルスアスパラギン酸プロテアーゼによって行われる加工処理に類似していると思われ、ウィルスのライフサイクルのこの段階を妨害することが治療の活性剤となることを示している。
多くの潜在性ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が記載されてきた（特許文献１〜１２および非特許文献１７〜２１）。
現在、満足のいく抗ＨＣＶ剤または治療はない。唯一確立されたＨＣＶ疾病用の治療は、インターフェロン治療である。しかしながら、インターフェロンは、重大な副作用を有し（非特許文献２２〜２５）、多くの事例の内のほんの一部分（〜２５％）において、長期の回復が見られる（非特許文献２６）。更に、有効な抗ＨＣＶワクチンに対する見込みは、なお不確定なままである。
従って、抗ＨＣＶ治療に有用な化合物に対する要求がある。そのような化合物は、プロテアーゼ阻害剤として、特にセリンプロテアーゼ阻害剤として、更にＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、治療の可能性を有する。これらの化合物は、抗ウィルス剤として、特に抗ＨＣＶ剤として、有用である。特に、向上した酵素阻害または細胞活性を有する化合物に対する要求がある。
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米国特許第５，９９０，２７６号明細書
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Ａ．タカミザワ（Ｔａｋａｍｉｚａｗａ）等、"Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈａｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｃａｒｒｉｅｒｓ"、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６５、第１１０５〜１１１３頁（１９９１年）
Ｒ．バルテンシュラーガー（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ）等、"Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ３ ｏｆ ｔｈｅ Ｈａｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｅｎｃｏｄｅｓ ａ Ｓｅｒｉｎｅ‐ｔｙｐｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｃｌｅａｖｅｇｅ ａｔ ｔｈｅ ＮＳ３／４ ａｎｄ ＮＳ４／５ Ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ"、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６７、第３８３５〜３８４４頁（１９９３年）
Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉ等、"Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ‐Ｅｎｃｏｄｅｄ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｏｒｔｅｉｎａｓｅｓ： Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ‐Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｓｉｔｅｓ"、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６７、第２８３２〜２８４３頁（１９９３年）
Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉ等、"Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ"、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６７、第１３８５〜１３９５頁（１９９３年）
Ｌ．トメイ（Ｔｏｍｅｉ）等、"ＮＳ３ ｉｓ ａ ｓｅｒｉｎｅ ｐｏｒｔｅａｓｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ"、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６７、第４０１７〜４０２６頁（１９９３年）
チャンバーズ（Ｃｈａｍｂｅｒｓ），Ｔ．Ｊ．等、"Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ Ｎ‐ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｄｏｍａｉｎ ｏｆ Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＮＳ３ Ｆｒｏｍ Ｙｅｌｌｏｗ Ｆｅｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ ｉｓ ａ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ Ｓｉｔｅ‐Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｌｅａｖａｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｖｉｒａｌ Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ"、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７、第８８９８〜８９０２頁（１９９０年）
Ｃ．リン（Ｌｉｎ）等、"Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ： Ｔｒａｎｓ‐Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ"、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６８、第８１４７〜８１５７頁（１９９４年）
Ｍ．ライナス‐ブルーネット（Ｌｌｉｎａｓ‐Ｂｒｕｎｅｔ）等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８、第１７１３〜１８頁（１９９８年）
Ｗ．ハン（Ｈａｎ）等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１０、第７１１〜１３頁（２０００年）
Ｒ．ダンスドン（Ｄｕｎｓｄｏｎ）等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１０、第１５７１〜７９頁（２０００年）
Ｍ．ライナス‐ブルーネット（Ｌｌｉｎａｓ‐Ｂｒｕｎｅｔ）等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１０、第２２６７〜７０頁（２０００年）
Ｓ．ラプラント（ＬａＰｌａｎｔｅ）等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１０、第２２７１〜７４頁（２０００年）
Ｍ．Ａ．レイカー（Ｗｌａｋｅｒ）等、"Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ： Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ"、ＤＤＴ、４、第５１８〜２９頁（１９９９年）
Ｄ．モラドポア（Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ）等、"Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｅｖｏｌｖｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ"、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、１１、第１１９９〜１２０２頁（１９９９年）
Ｈ．Ｌ．Ａ．ジャンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）等、"Ｓｕｉｃｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｌｆａ‐Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐｏａｔｉｔｉｓ"、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、２１、第２４１〜２４３頁（１９９４年）
Ｐ．Ｆ．レナウ（Ｒｅｎａｕｌｔ）等、"Ｓｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｌｐｈａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ"、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ、９、第２７３〜２７７頁（１９８９年）
Ｏ．ウェイランド（Ｗｅｉｌａｎｄ）、"Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ"、ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、Ｒｅｖ．、１４、第２７９〜２８８頁（１９９４年）
本発明は、以下の式Ｉ：
（式中、記号は本明細書中で定義したものと同様である）
の化合物を提供することによって、これらの要求を解決しようとする。
の化合物を提供することによって、これらの要求を解決しようとする。
本発明は、また、上記化合物を含有する組成物およびそれらの使用方法に関する。そのような組成物は、患者内に挿入される侵襲的な器具を前処理するのに、患者に投与する前に、および患者への直接投与のために、生物試料、例えば血液を処理するのに用いてもよい。各場合において、ＨＣＶ複製を阻害するのに、およびＨＣＶ感染のリスクまたは苦しみを低減するのに上記組成物を用いる。
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造する方法に関する。
本発明は、以下の式Ｉ：
（式中、
ＡｒはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＳＯおよびＳＯ２から選択される４以下のヘテロ原子を有する５員〜１０員芳香環であり、ここで、１〜３の環原子は任意におよび独立してＪで置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここで、Ｒ１およびＲ２中の３以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置において、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立しておよび任意に、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基であり、ここで、如何なる水素も任意にハロゲンで置き換えられ、Ｒ３の如何なる末端炭素原子も、任意にスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されるか；または、Ｒ３はフェニルまたは‐ＣＨ２フェニルであり、ここで該フェニル基は任意に、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されるか；またはＲ３およびＲ３’は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される２以下のヘテロ原子を有する３員〜６員環であり、該環がＪから独立して選択される２以下の置換基を有し；
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐であり、ここで、Ｒ４およびＲ４’中の２以下の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは独立しておよび任意に、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されており；
Ｗは
（式中、各Ｒ６は独立して、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であるか、或いは
同一窒素原子に結合した２つのＲ６基がその窒素原子と共に(Ｃ３〜Ｃ１０)‐複素環を形成し、ここで、Ｒ６は任意に３以下のＪ置換基で置換され、各Ｒ８は独立して‐ＯＲ’であるか、またはホウ素原子と共に該Ｒ８は該ホウ素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される３以下の別のヘテロ原子を有する(Ｃ３〜Ｃ１０)‐含有複素環となる）
であり；
Ｔは、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここで、各Ｔは任意に３以下のＪ置換基で置換され；
Ｊは、ハロゲン、‐ＯＲ’、‐ＮＯ２、‐ＣＮ、‐ＣＦ３、‐ＯＣＦ３、‐Ｒ’、オキソ、チオオキソ、１，２‐メチレンジオキシ、１，２‐エチレンジオキシ、＝Ｎ(Ｒ’)、＝Ｎ(ＯＲ’)、‐Ｎ(Ｒ’)２、‐ＳＲ’、‐ＳＯＲ’、‐ＳＯ２Ｒ’、‐ＳＯ２Ｎ(Ｒ’)２、‐ＳＯ３Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ’)２、‐(ＣＨ２)０‐２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)ＣＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)ＣＯＮ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)ＳＯ２Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)ＳＯ２Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｓ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(ＣＯＲ’)ＣＯＲ’、‐Ｎ(ＯＲ’)Ｒ’、‐Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ’)Ｒ’、‐Ｃ(＝ＮＯＲ’)Ｒ’、‐ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ’)２、‐Ｐ(Ｏ)(Ｒ’)２、‐Ｐ(Ｏ)(ＯＲ’)２、または‐Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ’)であり；
Ｒ’は、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここでＲ’は任意に３以下のＪ基で置換され、同一原子に結合した２のＲ’基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される３以下のヘテロ原子を有する３員または１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は任意に縮合して(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル、または(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐となり、いずれの環もＪから独立して選択される３以下の置換基を有する）
の化合物を提供する。
ＡｒはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＳＯおよびＳＯ２から選択される４以下のヘテロ原子を有する５員〜１０員芳香環であり、ここで、１〜３の環原子は任意におよび独立してＪで置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここで、Ｒ１およびＲ２中の３以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置において、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立しておよび任意に、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基であり、ここで、如何なる水素も任意にハロゲンで置き換えられ、Ｒ３の如何なる末端炭素原子も、任意にスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されるか；または、Ｒ３はフェニルまたは‐ＣＨ２フェニルであり、ここで該フェニル基は任意に、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されるか；またはＲ３およびＲ３’は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される２以下のヘテロ原子を有する３員〜６員環であり、該環がＪから独立して選択される２以下の置換基を有し；
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐であり、ここで、Ｒ４およびＲ４’中の２以下の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは独立しておよび任意に、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されており；
Ｗは
同一窒素原子に結合した２つのＲ６基がその窒素原子と共に(Ｃ３〜Ｃ１０)‐複素環を形成し、ここで、Ｒ６は任意に３以下のＪ置換基で置換され、各Ｒ８は独立して‐ＯＲ’であるか、またはホウ素原子と共に該Ｒ８は該ホウ素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される３以下の別のヘテロ原子を有する(Ｃ３〜Ｃ１０)‐含有複素環となる）
であり；
Ｔは、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここで、各Ｔは任意に３以下のＪ置換基で置換され；
Ｊは、ハロゲン、‐ＯＲ’、‐ＮＯ２、‐ＣＮ、‐ＣＦ３、‐ＯＣＦ３、‐Ｒ’、オキソ、チオオキソ、１，２‐メチレンジオキシ、１，２‐エチレンジオキシ、＝Ｎ(Ｒ’)、＝Ｎ(ＯＲ’)、‐Ｎ(Ｒ’)２、‐ＳＲ’、‐ＳＯＲ’、‐ＳＯ２Ｒ’、‐ＳＯ２Ｎ(Ｒ’)２、‐ＳＯ３Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ’)２、‐(ＣＨ２)０‐２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)ＣＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)ＣＯＮ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)ＳＯ２Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)ＳＯ２Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｓ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(ＣＯＲ’)ＣＯＲ’、‐Ｎ(ＯＲ’)Ｒ’、‐Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ’)Ｒ’、‐Ｃ(＝ＮＯＲ’)Ｒ’、‐ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ’)２、‐Ｐ(Ｏ)(Ｒ’)２、‐Ｐ(Ｏ)(ＯＲ’)２、または‐Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ’)であり；
Ｒ’は、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここでＲ’は任意に３以下のＪ基で置換され、同一原子に結合した２のＲ’基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される３以下のヘテロ原子を有する３員または１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は任意に縮合して(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル、または(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐となり、いずれの環もＪから独立して選択される３以下の置換基を有する）
の化合物を提供する。
これらの化合物により、改良された酵素および／または細胞活性を有する化合物を提供することによって、上記問題を解決する。例えば、本発明の化合物、特に好ましい化合物は、特許文献１０の化合物より良好な酵素阻害を示す。本発明の化合物はまた、他の記載された化合物（本明細書中で引用された文献を参照）より良好な細胞データを有する。
１つの態様では、Ｒ１がシクロヘキシル、Ｒ２がｔ‐ブチル、Ｒ３’がＨ、Ｒ３がｔ‐プロピル、Ｗが‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)‐シクロプロピル、およびＴが、
である場合、Ａｒは４‐キナゾリンまたは５‐クロロ‐２‐ピリジルである。
本発明はまた、以下の式Ｉ：
（式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＳＯおよびＳＯ２から選択される４以下のヘテロ原子を有する５員〜１０員芳香環であり、ここで、１〜３の環原子は任意におよび独立してＪで置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここで、Ｒ１およびＲ２中の３以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置において、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立しておよび任意に、各置換可能な位置において、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基であり、ここで、如何なる水素も任意にハロゲンで置き換えられ、Ｒ３の如何なる末端炭素原子も、任意にスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されるか；または、Ｒ３はフェニルまたは‐ＣＨ２フェニルであり、ここで該フェニル基は任意に、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されるか；またはＲ３およびＲ３’は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される２以下のヘテロ原子を有する３員〜６員環であり、該環がＪから独立して選択される２以下の置換基を有し；
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐であり、ここで、Ｒ４およびＲ４’中の２以下の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは独立しておよび任意に、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されており；
Ｗは
（式中、Ｙは、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２Ｈの誘導体、または‐ＣＯ２Ｈの生物学的等価体であり；、
各Ｒ６は独立して、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であるか、或いは
同一窒素原子に結合した２つのＲ６基がその窒素原子と共に(Ｃ３〜Ｃ１０)‐複素環を形成し、ここで、Ｒ６は任意に３以下のＪ置換基で置換され、各Ｒ８は独立して‐ＯＲ’であるか、またはホウ素原子と共に該Ｒ８は該ホウ素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される３以下の別のヘテロ原子を有する(Ｃ３〜Ｃ１０)‐含有複素環となる）
であり；
Ｔは、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここで、各Ｔは任意に３以下のＪ置換基で置換され；Ｔ中の３以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置において、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、Ｔがピロールであり、Ｊが‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ’)Ｒ’、‐Ｃ(＝ＮＯＲ’)Ｒ’である場合、該ピロールは３位においてＪで置換されておらず；
Ｊは、ハロゲン、‐ＯＲ’、‐ＮＯ２、‐ＣＮ、‐ＣＦ３、‐ＯＣＦ３、‐Ｒ’、オキソ、チオオキソ、１，２‐メチレンジオキシ、１，２‐エチレンジオキシ、＝Ｎ(Ｒ’)、＝Ｎ(ＯＲ’)、‐Ｎ(Ｒ’)２、‐ＳＲ’、‐ＳＯＲ’、‐ＳＯ２Ｒ’、‐ＳＯ２Ｎ(Ｒ’)２、‐ＳＯ３Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ’)２、‐(ＣＨ２)０‐２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)ＣＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)ＣＯＮ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)ＳＯ２Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)ＳＯ２Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｓ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(ＣＯＲ’)ＣＯＲ’、‐Ｎ(ＯＲ’)Ｒ’、‐Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ’)Ｒ’、‐Ｃ(＝ＮＯＲ’)Ｒ’、‐ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ’)２、‐Ｐ(Ｏ)(Ｒ’)２、‐Ｐ(Ｏ)(ＯＲ’)２、または‐Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ’)であり；
Ｒ’は、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここでＲ’は任意に３以下のＪ基で置換され、同一原子に結合した２のＲ’基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される４以下のヘテロ原子を有する３員または１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は任意に縮合して(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル、または(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐となり、いずれの環もＪから独立して選択される３以下の置換基を有する）
の化合物を提供する。
ｎは０または１であり；
ＡｒはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＳＯおよびＳＯ２から選択される４以下のヘテロ原子を有する５員〜１０員芳香環であり、ここで、１〜３の環原子は任意におよび独立してＪで置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここで、Ｒ１およびＲ２中の３以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置において、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立しておよび任意に、各置換可能な位置において、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基であり、ここで、如何なる水素も任意にハロゲンで置き換えられ、Ｒ３の如何なる末端炭素原子も、任意にスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されるか；または、Ｒ３はフェニルまたは‐ＣＨ２フェニルであり、ここで該フェニル基は任意に、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されるか；またはＲ３およびＲ３’は、それらが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される２以下のヘテロ原子を有する３員〜６員環であり、該環がＪから独立して選択される２以下の置換基を有し；
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐であり、ここで、Ｒ４およびＲ４’中の２以下の脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれは独立しておよび任意に、Ｊから独立して選択される３以下の置換基で置換されており；
Ｗは
各Ｒ６は独立して、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であるか、或いは
同一窒素原子に結合した２つのＲ６基がその窒素原子と共に(Ｃ３〜Ｃ１０)‐複素環を形成し、ここで、Ｒ６は任意に３以下のＪ置換基で置換され、各Ｒ８は独立して‐ＯＲ’であるか、またはホウ素原子と共に該Ｒ８は該ホウ素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される３以下の別のヘテロ原子を有する(Ｃ３〜Ｃ１０)‐含有複素環となる）
であり；
Ｔは、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここで、各Ｔは任意に３以下のＪ置換基で置換され；Ｔ中の３以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置において、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、Ｔがピロールであり、Ｊが‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ’)Ｒ’、‐Ｃ(＝ＮＯＲ’)Ｒ’である場合、該ピロールは３位においてＪで置換されておらず；
Ｊは、ハロゲン、‐ＯＲ’、‐ＮＯ２、‐ＣＮ、‐ＣＦ３、‐ＯＣＦ３、‐Ｒ’、オキソ、チオオキソ、１，２‐メチレンジオキシ、１，２‐エチレンジオキシ、＝Ｎ(Ｒ’)、＝Ｎ(ＯＲ’)、‐Ｎ(Ｒ’)２、‐ＳＲ’、‐ＳＯＲ’、‐ＳＯ２Ｒ’、‐ＳＯ２Ｎ(Ｒ’)２、‐ＳＯ３Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｓ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ’)２、‐(ＣＨ２)０‐２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)ＣＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｎ(Ｒ’)ＣＯＮ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)ＳＯ２Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)ＳＯ２Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｓ)Ｒ’、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(Ｒ’)Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｎ(ＣＯＲ’)ＣＯＲ’、‐Ｎ(ＯＲ’)Ｒ’、‐Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ’)２、‐Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ’)Ｒ’、‐Ｃ(＝ＮＯＲ’)Ｒ’、‐ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ’)２、‐Ｐ(Ｏ)(Ｒ’)２、‐Ｐ(Ｏ)(ＯＲ’)２、または‐Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ’)であり；
Ｒ’は、水素‐、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル‐、［(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル‐または‐シクロアルケニル］‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐、または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基‐であり、ここでＲ’は任意に３以下のＪ基で置換され、同一原子に結合した２のＲ’基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される４以下のヘテロ原子を有する３員または１０員の芳香環または非芳香環を形成し、該環は任意に縮合して(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキル、または(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル‐となり、いずれの環もＪから独立して選択される３以下の置換基を有する）
の化合物を提供する。
１つの態様では、Ｒ１がシクロヘキシル、Ｒ２がｔ‐ブチル、Ｒ３’がＨ、Ｒ３がｎ‐プロピル、Ｗが‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)‐シクロプロピル、およびＴが、
である場合、Ａｒは４‐キナゾリンまたは５‐クロロ‐２‐ピリジルでない。
他の態様では、Ｔがピロールである場合、上記ピロールはＪで置換されていないが、任意に５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環に縮合している。
他の態様では、Ｔがピロールである場合、上記ピロールは３位をＪで置換されていないが、任意に５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環に縮合している。
他の態様では、Ｔは
ではない。
他の態様では、Ｔはピロールでない。
更に特定の態様では、本発明はｎが０である化合物を提供し、上記化合物は以下の式Ｉ‐Ａ：
（式中、記号は、本明細書中の態様のいずれかにおいて定義されているのと同様である）
を有する。式Ｉ‐Ａの化合物において、Ｗは好ましくは
である。
を有する。式Ｉ‐Ａの化合物において、Ｗは好ましくは
更に特定の態様では、本発明はｎが１である化合物を提供し、上記化合物は以下の式Ｉ‐Ｂ：
（式中、記号は、本明細書中の態様のいずれかにおいて定義されているのと同様である）
を有する。式Ｉ‐Ｂの化合物において、Ｗは好ましくは
である。
を有する。式Ｉ‐Ｂの化合物において、Ｗは好ましくは
（用語の定義）
本明細書中で用いられる「アリール」の語は、単環式または二環式の炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは、単環式芳香環系の１つの例である。二環式芳香環系には、両環芳香である族系、例えばナフチル、および二環の内の一方だけが芳香族である系、例えばテトラリン（ｔｅｔｒａｌｉｎ）が含まれる。
本明細書中で用いられる「アリール」の語は、単環式または二環式の炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは、単環式芳香環系の１つの例である。二環式芳香環系には、両環芳香である族系、例えばナフチル、および二環の内の一方だけが芳香族である系、例えばテトラリン（ｔｅｔｒａｌｉｎ）が含まれる。
本明細書中で用いられる「生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」‐ＣＯ２Ｈの語は、生物学的活性分子中のカルボン酸基に対して置換してもよい化学部分を表す。そのような基の例は、クリストファー（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ）Ａ．リピンスキー（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ）、”ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２１、第２８６〜８８頁（１９８６年）、およびＣ．Ｗ．ソーンベル（Ｔｈｏｒｎｂｅｒ）、”Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第５６３〜５８０頁（１９７９年）に開示されている。そのような基の例には、それらに限定されないが、‐ＣＯＣＨ２ＯＨ、‐ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＨＲ’、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＰＯ(ＯＨ)ＮＨ２、‐ＣＯＮＨＣＮ、‐ＯＳＯ３Ｈ、‐ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ’、‐ＰＯ(ＯＨ)２、‐ＰＯ(ＯＨ)(ＯＲ’)、‐ＰＯ(ＯＨ)(Ｒ’)、‐ＯＰＯ(ＯＨ)２、‐ＯＰＯ(ＯＨ)(ＯＲ’)、‐ＯＰＯ(ＯＨ)(Ｒ’)、ＨＮＰＯ(ＯＨ)２、‐ＮＨＰＯ(ＯＨ)(ＯＲ’)、‐ＮＨＰＯ(ＯＨ)(Ｒ’)、
が挙げられる。
本明細書中で用いられる「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」の語は、化学的に安定な配置において、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される、各環中に１〜３のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式の非芳香環系を意味する。「ヘテロシクリル」の二環式の非芳香環系の態様においては、一方または両方の環が、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含んでもよい。
複素環の例には、３‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐オン、３‐(１‐アルキル)‐ベンズイミダゾール‐２‐オン、２‐テトラハイドロフラニル、３‐テトラハイドロフラニル、２‐テトラハイドロチオフェニル、３‐テトラハイドロチオフェニル、２‐モルホリノ、３‐モルホリノ、４‐モルホリノ、２‐チオモルホリノ、３‐チオモルホリノ、４‐チオモルホリノ、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、３‐ピロリジニル、１‐テトラハイドロピペラジニル、２‐テトラハイドロピペラジニル、３‐テトラハイドロピペラジニル、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、１‐ピラゾリニル、３‐ピラゾリニル、４‐ピラゾリニル、５‐ピラゾリニル、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、４‐ピペリジニル、２‐チアゾリジニル、３‐チアゾリジニル、４‐チアゾリジニル、１‐イミダゾリジニル、２‐イミダゾリジニル、４‐イミダゾリジニル、５‐イミダゾリジニル、インドリニル、テトラハイドロキノリニル、テトラハイドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３‐ジヒドロ‐イミダゾール‐２‐オンが挙げられる。
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」の語は、化学的に安定な配置において、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択される、各環中に１〜３のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式の芳香環系を意味する。「ヘテロアリール」の二環式の芳香環系の態様においては、一方または両方の環が芳香環であってもよく、一方または両方の環が上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含んでもよい。
ヘテロアリール環の例には、２‐フラニル、３‐フラニル、Ｎ‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダゾリル、５‐イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３‐イソキサゾリル、４‐イソキサゾリル、５‐イソキサゾリル、２‐オキサゾリル、４‐オキサゾリル、５‐オキサゾリル、Ｎ‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐ピリミジニル、４‐ピリミジニル、５‐ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３‐ピリダジニル）、２‐チアゾリル、４‐チアゾリル、５‐チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５‐テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２‐トリアゾリルおよび５‐トリアゾリル）、２‐チエニル、３‐チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２‐インドリル）、ピラゾリル（例えば、２‐ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３‐オキサジアゾリル、１，２，５‐オキサジアゾリル、１，２，４‐オキサジアゾリル、１，２，３‐トリアゾリル、１，２，３‐チアジアゾリル、１，３，４‐チアジアゾリル、１，２，５‐チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５‐トリアジニル、キノリニル（例えば、２‐キノリニル、３‐キノリニル、４‐キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１‐イソキノリニル、３‐イソキノリニル、または４‐イソキノリニル）が挙げられる。
本明細書中で用いられる「脂肪族基（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）」の語は、直鎖状または分岐状アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。アルケニルまたはアルキニルの態様は、その脂肪族鎖中に少なくとも２の炭素原子が必要であると解される。「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」の語により、芳香族でない単環式或いは縮合または橋架け（ｂｒｉｄｇｅｄ）の二環式炭素環式環系を表す。シクロアルケニル環は、１以上の不飽和ユニットを有する。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリン‐イルが挙げられる。
本明細書中で用いられているように、炭素原子の表示には、表示された整数および間にある整数を有してもよい。例えば、(Ｃ１〜Ｃ４)‐アルキル基中の炭素原子数は、１、２、３、または４である。これらの表示は、上記適合基中の原子の総数と解するべきである。例えば、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル中では、炭素原子中の炭素原子の総数は、３（アジリジン中として）、４、５、６（モルホリン）、７、８、９、または１０である。
本明細書中で用いられる「化学的に安定な配置（ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｓｔａｂｌｅ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）」の語句により、化合物を、当業者に公知の方法によって製造および哺乳動物への投与を可能とするのに十分に安定にする化合物の構造を表す。通常、そのような化合物は、湿分の不在下または他の化学的反応条件下で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。
（好ましい態様）
本発明の他の態様では、Ａｒが、フェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、またはナフチルであり、各基が、任意に１、２または３のＪ基で置換されている。
本発明の他の態様では、Ａｒが、フェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、またはナフチルであり、各基が、任意に１、２または３のＪ基で置換されている。
本発明の他の態様では、Ａｒが、
である。
である。
本発明の他の態様では、Ａｒが、
である。
特に好ましい態様では、Ａｒが、
である。
本発明の他の態様では、Ａｒが、０、１、または２の窒素ヘテロ原子を有する６員または１０員芳香環であり、１、２または３の環原子が任意におよび独立してＪで置換されている。
本発明の態様のいくつかにおいては、Ａｒの各Ｊ基が、独立して、ＯＲ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ’)２、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ(Ｒ’)２、１，２‐メチレンジオキシ、１，２‐エチレンジオキシ、ＮＲ’Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、またはＮＲ’ＳＯ２Ｒ’である。
本発明の態様のいくつかにおいては、Ａｒの各Ｊ基が、好ましくは、および独立して、ＯＲ’、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ’、またはＣＯＲ’である。より好ましくは、このＪはハロゲン（特にクロロ）である。
本発明の他の態様では、Ａｒの各Ｊ基が、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、またはＮＯ２である。
好ましい態様では、Ｔが、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐または(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐であり、各Ｔが、任意に、１、２または３のＪ置換基で置換されている。
好ましい態様では、Ｔが、６員または１０員アリール基である。別の好ましい態様では、Ｔが、任意に別の５員または６員アリールまたはヘテロアリール基に縮合している６員ヘテロアリール基である。
より好ましい態様は、Ｔが、
である化合物である。
より好ましい態様では、Ｔは
またはピラジンである。
本発明のある態様では、如何なるＴも、任意に５員または６員アリールまたはヘテロアリール基に縮合している。
従って、本発明の１つの態様により、Ｔが
である化合物を提供し、各Ｔ基が任意に５員または６員アリールまたはヘテロアリール基に縮合している。
他の態様では、Ｔは
であり、Ｔは任意に５員または６員アリールまたはヘテロアリール基に縮合している。
本発明のある態様では、Ｔは他の環に縮合していない。
本発明のどの態様においても、Ｔの各アリールまたはヘテロアリール基は任意におよび独立して、‐ＣＨ３、‐Ｈ２ＣＨ３、ハロゲン、アセチル、‐ＣＯ２Ｈ、‐(ＣｌＣ６アルキル)‐ＣＯ２Ｈ、または‐Ｏ２Ｒ’から選択される１、２または３の基で置換されている。
ある態様では、Ｔ中の１の脂肪族炭素原子を、化学的に安定な配置において、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子によって置き換えられる。上記ヘテロ原子は、好ましくはＯまたはＮＨである。別の態様では、どの脂肪族炭素原子もＴで置き換えられていない。
本発明のある化合物では、脂肪族基は、分子の残りの部分に対して、Ｔに結合している。一般に、これらの中で、脂肪族炭素原子の脂肪族結合置き換えは、ｎが１である化合物中で好ましい。ｎが１である化合物においては、この脂肪族結合基は、好ましくは、ヘテロ原子置き換えはなされていない。更に、ｎが１である化合物は好ましくは、脂肪族結合基を有していない。
好ましい態様により、Ｗは、‐Ｃ(Ｏ)‐Ｃ(Ｏ)‐Ｒ６である。好ましくは、Ｒ６は、フェニル、ピリジル、(Ｃ３〜Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ３〜Ｃ６)‐シクロアルキル、‐ＯＨ、‐Ｏ‐(Ｃ１〜Ｃ６)‐アルキル、‐Ｎ(Ｈ)‐(Ｃ３〜Ｃ６)‐シクロアルキル、‐Ｎ(Ｈ)‐Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)‐(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール、‐Ｎ(Ｈ)‐Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)‐(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル、または‐Ｎ(Ｈ)‐Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)‐(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリールであり、各アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換されている。好ましい態様は、
から選択される。より好ましくは、Ｒ６はイソプロピルである。
１つの態様により、Ｗは‐Ｃ(Ｏ)‐Ｃ(Ｏ)‐ＯＲ６である。この態様では、Ｒ６は、好ましくは水素、(Ｃ１〜Ｃ１２)‐脂肪族基（より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６‐アルキル）、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキルまたは‐シクロアルケニル、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリル、(Ｃ５〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６‐シクロアルキル‐(Ｃ１〜Ｃ３)‐アルキルであり、上記シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピルである。上記アリール基は、任意に３以下のＪ基で置換され、Ｊはハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロである。より好ましくは、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。
他の態様により、Ｗは、‐Ｃ(Ｏ)‐Ｃ(Ｏ)‐Ｎ(Ｒ６)２であり、Ｒ６は水素、(Ｃ１〜Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)‐シクロアルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ６)‐アルキル‐、または、(Ｃ６〜Ｃ１０)‐ヘテロアリール‐(Ｃ１〜Ｃ６)‐アルキル‐であり、Ｒ６は任意に３以下のＪ基で置換されている。好ましくは、Ｒ６は水素、(Ｃ３〜Ｃ１０)‐シクロアルキルまたは‐シクロアルケニル、或いは(Ｃ３〜Ｃ１０)‐ヘテロシクリルである。更に、１つのＲ６は水素であり、もう一方は(Ｃ６〜Ｃ１０)‐アリール‐(Ｃ１〜Ｃ３)‐アルキル‐であり、上記アルキルは、任意にＣＯ２Ｈ、(Ｃ３〜Ｃ６)‐シクロアルキル‐、(Ｃ５)‐ヘテロシクリル‐(Ｃ１〜Ｃ３)‐アルキル‐、または(Ｃ３〜Ｃ６)‐アルケニル‐で置換されており、各Ｒ６は(Ｃ１〜Ｃ３)‐アルキル‐である。
より好ましくは、Ｗ中の‐ＮＨＲ６は
である。この態様中の上記アルキルおよびアリール基の好ましいＪ置換基は、ハロゲン、カルボキシ、およびヘテロアリールである。上記アリール基のより好ましくは置換基は、ハロゲン（好ましくはクロロまたはフルオロ）であり、上記アルキルのより好ましいＪ置換基は、カルボキシ、およびヘテロアリールである。
式Ｉの更に他の好ましい態様により、Ｗは
（式中、ＮＲ６Ｒ６が、‐ＮＨ‐(Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基)、‐ＮＨ‐(Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル)、‐ＮＨ‐ＣＨ(ＣＨ３)‐アリール、または‐ＮＨ‐ＣＨ(ＣＨ３)‐ヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが任意に３以下のハロゲンで置換されている）
である。
である。
Ｗのどんな好ましい態様においても、上記ＮＲ６Ｒ６が、
である。
Ｗのどんな好ましい態様においても、上記ＮＲ６Ｒ６が、
である。
Ｗのどんなより好ましい態様においても、上記ＮＲ６Ｒ６が、
である。
Ｗのどんなより好ましい態様においても、上記ＮＲ６Ｒ６が、
である。
１つの態様により、Ｒ１は
から選択される。
好ましい態様により、Ｒ１は
から選択される。
他の態様により、Ｒ１は
である。
他の態様により、Ｒ１は
である。
最も好ましくは、Ｒ１はシクロヘキシルである。
１つの態様により、Ｒ２は、
である。
他の態様により、Ｒ２は
である。
どんな好ましい態様によっても、Ｒ２は
である。
どんな好ましい態様によっても、Ｒ２は
である。
最も好ましい態様では、Ｒ２は、ｔ‐ブチルである。
１つの態様では、Ｒ３は
である。
好ましい態様では、Ｒ３は
である。
より好ましくは、Ｒ３はプロピル（好ましくは、ｎ‐プロピル）である。
本発明の好ましい態様では、Ｒ３’はＨである。
他の態様により、Ｒ３およびＲ３’は、それらが結合する原子と共に、以下の式：
の環系を形成する。
他の態様により、Ｒ３’が水素であり、Ｒ３が
である。
好ましい態様により、Ｒ３’が水素であり、Ｒ３が
である。
本発明の更に他の態様では、Ｒ３’が水素であり、Ｒ３が
である。
１つの態様により、Ｒ４またはＲ４’の内の１つは、水素である。
他の態様により、Ｒ４またはＲ４’の内の１つは、(Ｃ１〜Ｃ６)‐アルキルである。
好ましい態様により、Ｒ４およびＲ４’は水素である。
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の内の１または２の炭素原子は、任意におよび独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳで置き換えられる。
従って、本発明の１つの態様により、Ｒ１がシクロヘキシルであり、１または２の炭素原子は任意に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳで置き換えられ、各原子は任意におよび独立して、１、２、または３のＪ基で置換されており、Ｊはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＮＨ、Ｎ(Ｒ’)２（Ｒ’は好ましくは(Ｃ１〜Ｃ６)‐アルキルである）である化合物を提供する。
ある他の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の内のどの炭素原子も、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳで置き換えられていない。他の態様では、これらの基は、Ｊ置換基を有さない。
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有してもよく、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、１つのエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在してもよい。これらの化合物のそのようなすべての異性体の形は、特に本発明に包含される。各ステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素は、Ｒ配置またはＳ配置を有してもよい。
好ましくは、本発明の化合物は、化合物１〜７６に示された構造および立体化学を有する。
前述の種類におけるそれらの態様を含む好ましい態様のいくつかは、個々に式Ｉを限定しても、または組み合わされて本発明の好ましい態様を作成してもよい。
スキーム、調製および実施例中で用いられる略語は以下の通りである。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＢｔ：１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＥＤＣ：１‐(３‐ジメチルアミノプロピル)‐３‐エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＮＭＭ：Ｎ‐メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ‐メチルピロリジノン
ＥｔＯＨ：エタノール
ｔ‐ＢｕＯＨ：ｔ−ブタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＢＯＣ：ｔ‐ブチルオキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ：ジ‐ｔ‐ブチルジカーボネート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
ＴｂＧ：ｔ‐ブチルグリシン
Ｆｍｏｃ：９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＰｙＢｒＯＰ：トリス(ピロリジノ)ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ：２‐(１Ｈ−ベンゾトリアゾール‐１‐イル)‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＤＭＡＰ：４‐ジメチルアミノピリジン
ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ‐トルエンスルホネート
ＩＢＸ：ペルヨード安息香酸
ＡＩＢＮ：２，２'‐アゾビスイソブチロニトリル
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６‐テトラメチル‐１‐ピペリジニルオキシ、フリーラジカル)
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＯＮ：一晩
ＮＤ：測定せず
ＭＳ：質量分析法
ＬＣ：液体クロマトグラフィ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＢｔ：１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＥＤＣ：１‐(３‐ジメチルアミノプロピル)‐３‐エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＮＭＭ：Ｎ‐メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ‐メチルピロリジノン
ＥｔＯＨ：エタノール
ｔ‐ＢｕＯＨ：ｔ−ブタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＢＯＣ：ｔ‐ブチルオキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ：ジ‐ｔ‐ブチルジカーボネート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
ＴｂＧ：ｔ‐ブチルグリシン
Ｆｍｏｃ：９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＰｙＢｒＯＰ：トリス(ピロリジノ)ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ：２‐(１Ｈ−ベンゾトリアゾール‐１‐イル)‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＤＭＡＰ：４‐ジメチルアミノピリジン
ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ‐トルエンスルホネート
ＩＢＸ：ペルヨード安息香酸
ＡＩＢＮ：２，２'‐アゾビスイソブチロニトリル
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６‐テトラメチル‐１‐ピペリジニルオキシ、フリーラジカル)
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＯＮ：一晩
ＮＤ：測定せず
ＭＳ：質量分析法
ＬＣ：液体クロマトグラフィ
（一般的合成方法論）
本発明の化合物を一般的に当業者に公知の方法によって製造してもよい。スキーム１〜７は、後述のように、本発明の化合物に対する合成経路を示す。以下の一般的スキームに例示したように、有機化学分野の当業者に容易に理解される他の同等のスキームを用いて分子の様々な部分を合成してもよく、その調製例を以下に示す。
本発明の化合物を一般的に当業者に公知の方法によって製造してもよい。スキーム１〜７は、後述のように、本発明の化合物に対する合成経路を示す。以下の一般的スキームに例示したように、有機化学分野の当業者に容易に理解される他の同等のスキームを用いて分子の様々な部分を合成してもよく、その調製例を以下に示す。
上記スキーム１により、Ｔがピラジンであり、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ２がｔ‐ブチルであり、Ｗが‐Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)‐Ｎ(Ｈ)‐シクロプロピルである、様々なＡｒを有する式Ｉの化合物の調製の一般的合成経路を提供する。当業者には明らかなように、前述のもの以外のＴ、Ｒ１、およびＲ２を有する式Ｉの化合物を、合成経路を変更することによって調製してもよい。
例えば、適当なカップリング条件下で、化合物５を（Ｚ基を除去した後）式Ｔ‐Ｃ(Ｏ)‐ＯＨの化合物と反応させることによって、Ｔがピラジン以外である式Ｉの化合物を調製してもよい。
同様に、化合物３を化合物４に変換するのに、別のアミノ酸誘導体をＺ‐Ｔｂｇ‐ＯＨと置換し、また、化合物４を化合物５に変換するのに、別のアミノ酸誘導体をＺ‐Ｃｈｇ‐ＯＨと置換することによって、様々なＲ２およびＲ１基を有する化合物をそれぞれ提供する。
上記スキーム２により、化合物５９の調製の一般的合成経路を提供する。
本発明の化合物を調製するための別の方法を、スキーム３に示す。この方法では、４‐ヒドロキシプロリン誘導体１３を化合物１４に反応させて、化合物１５を提供する。スキーム３においては、ｐ１は水素または適当なアミン保護基であり、ｐ２は水素または適当なカルボキシ保護基であり、Ａｒは前述のものと同様であり、Ｘは適当な脱離基である。前述のような１つの態様においては、ｐ１はｔ‐ブトキシカルボニルであり、ｐ２は水素であり、Ａｒは４‐クロロ‐２‐ピリジンであり、ＸはＣｌであり、ｔＢｕｃｋ、ＤＭＳＯ、およびＴＨＦの存在下で、上記化合物１３および１４を反応させる。
当業者には明らかなように、次いで、常套の方法によって、上記化合物１５を式Ｉの化合物に変換してもよい。そのような１つの方法を、以下のスキーム４に示す。
スキーム５には、本発明の化合物５９を調製する別の方法を示す。スキーム５で用いた工程は、例えば、異なる試薬を用いるか、または上記反応を異なる順番で行うことによって、変更することができる。
スキーム６には化合物２８を調製する方法を示す。この態様では、水素化分解条件下で、ベンジルオキシカルボニル保護基の除去によって、化合物２７を化合物２８に変換する。このスキーム６は、当業者に公知の技術を用いて変更することができる。
本発明の化合物を調製するための別の方法を、スキーム７に示す。スキーム７においては、記号は前述と同様である。
従って、本発明の１つの態様により、本明細書中に記載の態様のいくらかに示したように、式ＩＩＩの化合物の存在下で、式ＩＩの化合物を反応させて、以下の式ＩＶ：
（式中、Ｒ１０はアミン保護基、本明細書中に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ３‐残基、または本明細書中に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ４‐Ｐ３‐残基であり、該Ｐ３‐残基およびＰ４‐Ｐ３‐残基が任意にアミノ末端キャッピング基として保護され、Ｒ１１はカルボキシ保護基または本明細書中に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ１残基であり、該Ｐ１残基はカルボキシ末端保護基またはＷで任意に置換される）
の化合物を提供する工程を含む、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。Ａｒは、本明細書中に記載のいくつかの態様と同様である。Ｘは、適当な脱離基である。当業者には明らかなように、適当な脱離基はインシトゥで生成されてもよい。
の化合物を提供する工程を含む、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。Ａｒは、本明細書中に記載のいくつかの態様と同様である。Ｘは、適当な脱離基である。当業者には明らかなように、適当な脱離基はインシトゥで生成されてもよい。
別の態様においては、式ＩＩ中の４‐ヒドロキシ基を脱離基に変換してもよい。そのような態様においては、Ｘは、式ＩＩの化合物と反応して式ＩＶの化合物を提供する求核性酸素である。
本明細書中で用いられるように、Ｐ１、Ｐ３、Ｐ４は、本技術分野で定義され、当業者に公知のように、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の残基である。
本明細書中に記載の方法に従って、式ＩＶの化合物を、式Ｉの化合物に変換してもよい。
ある例示的態様が以下に示され、記載されているが、当業者に一般的に入手可能な適当な出発原料を用いる前述の方法に従って、本発明の化合物を調製することができる。
本発明の別の態様により、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩を含有する組成物を提供する。好ましい態様により、式Ｉの化合物は試料中または患者内のウイルス量を低減するのに有効な量で存在し、上記ウイルスはウイルスのライフサイクルに必要なセリンプロテアーゼ、および許容可能なキャリアを暗号化する。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩をこれらの組成物に使用する場合、それらの塩は好ましくは無機または有機の酸または塩基から誘導される。そのような酸の塩に含まれるものとして、アセテート、アジペート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレ−ト、カンファレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファー（ｃａｍｐｈｏｒ）、スルホネート、シクロペンタン‐プロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２‐ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２‐ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３‐フェニル‐プロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タルトレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられる。塩基の塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩等が挙げられる。
また、塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等の薬品で４級化してもよい。それによって、水または油溶性および分散性の生成物が得られる。
本発明の組成物および方法に用いられる化合物は、また、選択的生化学特性を向上するために、適当な官能基を追加することによって変性してもよい。そのような変性は当業者に公知であり、所定の生化学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生化学的浸透を向上させるもの、経口有効性を向上するもの、注射による投与を可能にする溶解度を向上するもの、代謝を変えるもの、および排泄を変えるものを含む。
これらの組成物に用いられてもよい薬学的に許容可能なキャリアは、それらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレン‐プロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
好ましい態様により、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくは人間への薬剤投与用に処方される。
本発明のそのような薬剤組成物は、経口投与、非経口投与、吸入噴霧による投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、口内投与、膣投与または差し込んだ貯蔵容器による投与してもよい。本明細書中で用いられる「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」の語には、皮下、静脈、筋肉、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、皮下内、頭蓋内注射または点滴技術を包含する。好ましくは、上記組成物は、経口または静脈投与される。
本発明の組成物の無菌注射可能な形は、水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散助剤または湿潤剤および沈降防止剤を用いて、当業者に公知の技術によって処方されてもよい。上記無菌注射可能な製剤は、無毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３‐ブタンジオール溶液であってもよい。用いることができる許容可能な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）および等浸透圧塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発油が従来、溶媒または懸濁媒として用いられている。この用途では、合成モノグリセリドまたはジグリセリド等の、どのような刺激性の低い不揮発油を用いてもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容可能な油、例えばオリーブ油、ひまし油、特にそれらのポリオキシエチル化したものは、注射可能な製剤に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、或いはエマルジョンおよび懸濁液などの薬学的に許容可能な投与形の製剤に通常用いられる類似の分散助剤を含有してもよい。他の通常用いられる界面活性剤、例えばトゥイーンズ（Ｔｗｅｅｎｓ）、スパンズ（Ｓｐａｎｓ）および他の乳化剤、或いは薬学的に許容可能な固形、液状または他の投与形の製造に通常用いられる生物学的利用率向上剤（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）を製剤用に用いてもよい。
本明細書中に記載のプロテアーゼ阻害剤化合物の投与量約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり、好ましくは約０．５〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たりが、抗ウィルス、特に抗ＨＣＶ媒介疾病の予防および治療のための単剤投与に有効である。通常、本発明の薬剤組成物は、持続点滴として１日当たり約１〜約５回投与される。そのような投与は、慢性または急性治療として用いることができる。単剤投与形を製造するためにキャリア材料と組み合わせてもよい活性成分量は、治療した被移植体および特定の投与モードに依存して変化する。典型的な製剤には、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。好ましくは、そのような化合物は約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。当業者には明らかなように、インターフェロン投与量は通常、ＩＵ単位で測定される（例えば、約４百万ＩＵ〜約千２百万ＩＵ）。
本発明の組成物が式Ｉの化合物および１以上の別の治療薬または予防薬を含有する場合、上記化合物および上記別の薬品の両方は、単剤投与管理において通常投与される量の約１０〜１００％、好ましくは約１０〜８０％の投与量で含有すべきである。
本発明の薬剤組成物は、それらに限定されないが、カプセル、タブレット、水性懸濁液または溶液を含む如何なる許容可能な経口投与形態で経口投与されてもよい。経口用のタブレットの場合、通常用いられるキャリアにはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も、通常用いられる。カプセル形態の経口投与に対して、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与に必要である場合、その活性成分を乳化剤および沈降防止剤と組み合わせる。要すれば、ある一定の甘味料、調味料または着色剤を加えてもよい。
更に、本発明の薬剤組成物は、直腸投与用の座薬の形態であってもよい。これらは、上記薬品を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸中で溶解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって製造してもよい。そのような材料には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬剤組成物は、目、皮膚または下部腸管の疾病等の、特に治療対象が局所適用によって容易に接触可能な領域または臓器を含む場合、局所投与してもよい。好適な局所投与製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造することができる。
下部腸管用の局所適用は、直腸座薬製剤（前述）または好適な浣腸製剤に有効である。局所経皮パッチを用いてもよい。
局所用途のために、上記薬剤組成物を１以上のキャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に処方してもよい。本発明の化合物の局所投与用キャリアには、それらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。更に、上記薬剤組成物は、１以上の薬学的に許容可能なキャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションおよびクリームに配合してもよい。好適なキャリアには、それらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２‐オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼病用途に対して、上記薬剤組成物は、等浸透圧、ｐＨ調整無菌塩水中の微細化懸濁液として、好ましくは等浸透圧、ｐＨ調整無菌塩水溶液として、いずれも塩化ベンジルアルコニウム等の予防剤なしで、処方されてもよい。更に、眼病用途に対して、上記薬剤組成物は、ペトロラタム等の軟膏に処方されてもよい。
本発明の薬剤組成物は、鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、薬学処方の技術分野で公知の技術によって製造され、生物学的利用率を向上するためのベンジルアルコールまたは他の好適な予防剤、吸収促進剤を用い、フルオロカーボンおよび／または他の従来の溶解剤または分散剤を用いる塩水溶液として製造されてもよい。
最も好ましいのは、経口投与用に処方された薬剤組成物である。
他の態様では、本発明の組成物には、更に、別の抗ウィルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を含有する。そのような抗ウィルス剤には、それらに限定されないが、免疫調節剤、例えばα‐、β‐、およびγ‐インターフェロン、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）誘導インターフェロン‐α化合物、並びにチモシン；他の抗ウィルス剤、例えばリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２‐ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３‐ＮＳ４阻害剤）；ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットの阻害剤、例えばヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤；インターナル・リボゾーム・エントリー（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｉｂｏｓｏｍｅ ｅｎｔｒｙ）の阻害剤；広域スペクトル・ウィルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号明細書、同６，４９８，１７８号、同６，３４４，４６５号、同６，０５４，４７２号、国際公開第ＷＯ ９７／４００２８号パンフレット、同９８／４０３８１号、同００／５６３３１号の化合物、およびミコフェノール酸およびそれらの誘導体、それらに限定されないが、例えばＶＸ‐４９７、ＶＸ‐１４８、および／またはＶＸ‐９４４）；前述のものの内のいくつかの組み合わせ；が挙げられる。Ｗ．マークランド（Ｍａｒｋｌａｎｄ）等の”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ＆ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”、４４、第８５９頁（２０００年）および米国特許第６，５４１，４９６号明細書も参照。
以下の定義を本明細書中で用いる（登録商標は本願出願日に入手可能な製品を表す）。
「Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ」は、シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）から市販の「ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＲ」を意味する；
「Ｉｎｔｒｏｎ」は、シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）から市販の「Ｉｎｔｒｏｎ‐ＡＲ」、インターフェロンα‐２ｂ；
「ｒｉｂａｖｉｒｉｎ」は、ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）から市販され、メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）エントリー（ｅｎｔｒｙ）８３６５、第１２版に記載されており；シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）から「Ｒｅｂｅｔｏｌｓ」として、またはホフマン・ラ ロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ‐Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）から「ＣｏｐｅｇｕｓＲ」として市販のリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ、１‐β‐Ｄ‐リボフラノジル‐１Ｈ‐１,２,４‐トリアゾール‐３‐カルボキシアミドを意味する；
「Ｐａｇａｓｙｓ」は、ホフマン・ラ ロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ‐Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）から市販の「ＰｅｇａｓｙｓＲ」、ペグインターフェロン（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）α‐２ａを意味する；
「Ｒｏｆｅｒｏｎ」は、ホフマン・ラ ロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ‐Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）から市販の「ＲｏｆｅｒｏｎＲ」、組み換え型インターフェロンα‐２ａを意味する；
「Ｂｅｒｅｆｏｒ」は、ベーリンガー・インゲルハイム社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， Ｉｎｃ．，Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，ＣＴ）から市販の「ＢｅｒｅｆｏｒＲ」、インターフェロンα ２を意味する；
「ＳｕｍｉｆｅｒｏｎＲ」は、天然α‐インターフェロン、例えばスミトモ（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ， 日本）から市販の「Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ」の精製ブレンドである；
「ＷｅｌｌｆｅｒｏｎＲ」は、（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＬＴｄ．， 英国）から市販のインターフェロンα ｎ１である；
「ＡｌｆｅｒｏｎＲ」は、インターフェロン・サイエンシス（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により製造され、（Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．, ＣＴ）から市販の天然α‐インターフェロンの混合物である；
本明細書中で用いられる「インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）」の語は、ウィルスの複製および細胞の増殖を阻害し、免疫応答を調節する特定蛋白の同族種のファミリーのメンバー、例えばインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγを意味する。メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）エントリー（ｅｎｔｒｙ）５０１５、第１２版；
本発明の１つの態様により、上記インターフェロンが、α‐インターフェロンである。他の態様により、本発明の治療化合物には天然α‐インターフェロン２ａを用いる。もしくは、本発明の治療化合物には、天然α‐インターフェロン２ｂを用いる。別の態様では、本発明の治療化合物には、組み換え型α‐インターフェロン ２ａまたは２ｂを用いる。更に別の態様では、上記インターフェロンは、ペグ化α‐インターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に好適なインターフェロンαには、
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ（インターフェロンα‐２Ｂ、シェーリング・プロウ）、
（ｂ）Ｐｅｇ‐Ｉｎｔｒｏｎ、
（ｃ）Ｐｅｇａｓｉｓ、
（ｄ）Ｒｏｆｅｒｏｎ、
（ｅ）Ｂｅｒｏｆｏｒ、
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ、
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、
（ｈ）アムゲン社（Ａｍｇｅｎ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐａｒｋ，ＣＡ）から市販のコンセンサスα‐インターフェロン
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ、
（Ｊ）ＶｉｒａｆｅｒｏｎＲ
（ｋ）ＩｎｆｅｒｇｅｎＲ
が挙げられる。
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ（インターフェロンα‐２Ｂ、シェーリング・プロウ）、
（ｂ）Ｐｅｇ‐Ｉｎｔｒｏｎ、
（ｃ）Ｐｅｇａｓｉｓ、
（ｄ）Ｒｏｆｅｒｏｎ、
（ｅ）Ｂｅｒｏｆｏｒ、
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ、
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、
（ｈ）アムゲン社（Ａｍｇｅｎ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐａｒｋ，ＣＡ）から市販のコンセンサスα‐インターフェロン
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ、
（Ｊ）ＶｉｒａｆｅｒｏｎＲ
（ｋ）ＩｎｆｅｒｇｅｎＲ
が挙げられる。
当業者には明らかなように、プロテアーゼ阻害剤は好ましくは経口投与される。インターフェロンは、通常、経口投与されない。それにもかかわらず、本明細書中では、本発明の方法または化合物は、如何なる特定の投与形態または養生法にも限定されるものではない。従って、本発明の化合物の各成分は、別々に、一緒に、またはそれらの組み合わせにより投与されてもよい。
１つの態様では、上記プロテアーゼ阻害剤およびインターフェロンを、別々の投与形態で投与する。１つの態様では、上記プロテアーゼ阻害剤を有する単一投与形態の一部として、または分離投与形態として、どのような付加的薬品も投与する。本発明は化合物の組み合わせを包含するので、特定量の各化合物は、特定量の他の各化合物に組み合わせて依存する。当業者には明らかなように、インターフェロンの投与量は通常、ＩＵ単位で測定される（例えば、約４百万ＩＵ〜約千２百万ＩＵ）。
従って、本発明の化合物との組み合わせに用いられる薬品（免疫調節剤として機能するか、そうでないかどうか）には、それらに限定されないが、インターフェロン‐α ２Ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ、シェーリング・プロウ）；Ｒｅｂａｔｒｏｎ（シェーリング・プロウ、インターフェロンα ２Ｂ＋Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）；ペグ化インターフェロンα［レディ（Ｒｅｄｄｙ）Ｋ．Ｒ．等の”Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ （４０−ｋｄ）ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ−２ａ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ−２ａ ｉｎ ｎｏｎｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ”、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３３，第４３３〜４３８頁（２００１年）］；コンセンサス インターフェロン（Ｋａｏ，Ｊ．Ｈ．, ｅｔ ａｌ．，”Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ”、Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１５，第１４１８〜１４２３頁（２０００年）；インターフェロン‐α ２Ａ［Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ； ロッシュ（Ｒｏｃｈｅ）、ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄｏｒ”ｎａｔｕｒａｌ”ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ；インターフェロンτ［クライエッテ（Ｃｌａｙｅｔｔｅ）、Ｐ．等、”ＩＦＮ‐τ，Ａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｔｙｐｅ Ｉ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ”、Ｐａｔｈｏｌ． Ｂｉｏｌ．、（Ｐａｒｉｓ） ４７，第５５３〜５５９頁（１９９９年）；ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ２［ディビス（Ｄａｖｉｓ），Ｇ．Ｌ．等、”Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．”、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９，第１０３〜１１２頁（１９９９年）］；Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６［ディビス（Ｄａｖｉｓ）等、”Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．”、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９，第１０３〜１１２頁（１９９９年）］；ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １２［ディビス（Ｄａｖｉｓ），Ｇ．Ｌ．等、”Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．”、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９，第１０３〜１１２頁（１９９９年）］；Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ；およびタイプ１ヘプターＴ細胞応答の発達を向上する化合物［ディビス（Ｄａｖｉｓ）等、”Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．”、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９，第１０３〜１１２頁（１９９９年）］；が挙げられる。インターフェロンは、直接抗ウィルス作用を発揮することによって、および／または感染に対する免疫応答を改質することによって、ウィルス感染を改善する。インターフェロンの抗ウィルス作用はしばしば、ウィルスの侵入または脱穀、ウィルスＲＮＡの合成、ウィルス蛋白の変換、および／またはウィルスの組立ておよび放出の阻害によって媒介する。
細胞中のインターフェロンの合成を刺激する化合物［タズラコーバ（Ｔａｚｕｌａｋｈｏｖａ），Ｅ．Ｂ．等、”Ｒｕｓｓｉａｎ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｉｎ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｒｓ”、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．，２１、第６５〜７３頁］には、それらに限定されないが、二重鎖ＲＮＡ、単独またはトブラマイシンとの組み合わせ、およびＩｍｉｑｕｉｍｏｄ［３Ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；サウダー（Ｓａｕｄｅｒ），Ｄ．Ｎ．”Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ”、Ｊ．ＡＭ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、４３、 第Ｓ６〜１１頁（２０００頁）］が挙げられる。
他の非免疫調節または免疫調節化合物を、本発明の化合物と組み合わせて用いてもよく、それらは限定されないが、国際公開第ＷＯ ０２／１８３６９号パンフレットに特定される化合物が挙げられ、その記載を本明細書中に挿入する（第２７３頁、第９〜２２行および第２７４頁第４行〜第２７６頁背第１１行参照）。
本発明には、また、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを含んでもよい。ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰによって阻害される化合物の肝臓での濃度を増加するのに、および／または血中濃度を増加するのに有用である。
本発明の１つの態様がＣＹＰ阻害剤を含む場合、関連するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動力学を向上する如何なるＣＹＰ阻害剤を、本発明の方法に用いてもよい。これらのＣＹＰ阻害剤は、それらに限定されないが、リトナビル（国際公開第ＷＯ ９４／１４４３６号パンフレット）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４‐メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ‐９４４およびＶＸ‐４９７が挙げられる。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４‐メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールが挙げられる。リトナビルの好ましい投与形態に関しては、米国特許第６，０３７，１５７号およびそこに引用された文献、米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許第５，９４８，４３６号並びに国際公開第ＷＯ ９５／０７６９６号パンフレットおよび同９５／０９６１４号を参照。
化合物のシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する能力を測定する方法は、公知である［米国特許第６，０３７，１５７号およびユン（Ｙｕｎ）等のＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、第２１巻、第４０３〜４０７頁（１９９３）］。
要すれば、患者のコンディションを改善することにより、維持用量の本発明の化合物、組成物または組み合わせを投与してもよい。次いで、症状が所望のレベルまで軽減された場合、症状の関数として、投与量または投与回数、或いはその両方を、改善されたコンディションを維持する量まで減らしてもよく、治療を止めるべきである。しかしながら、患者は、疾病症状の再発により、長期の断続的治療を要求するかもしれない。
また、特定の患者に対する特定投与量および治療養生法は、種々の要因、例えば用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、総合的健康状態、性別、日常食、投与回数、排泄量、薬剤組み合わせ、治療する内科医の判断および治療する特定の疾病の辛さに依存するものと解されるべきである。活性成分量もまた、特定の記載された化合物、並びに組成物中の付加的な抗ウィルス剤の有無および性状に依存する。
別の態様に従って、本発明により、本発明の薬学的に許容可能な組成物を患者に投与することによって、ウィルスのライフサイクルに必要なウィルスにより暗号化したセリンプロテアーゼを特徴とするウィルスに感染した患者を治療する方法を提供する。好ましくは、本発明の方法を用いて、ＨＣＶ感染に苦しむ患者を治療する。そのような治療により、ウィルス感染を完全に撲滅するか、またはそれらの辛さを低減する。更に好ましくは、患者が人間である。
更なる態様において、本発明の方法は更に、患者に抗ウィルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与する工程を含む。そのような抗ウィルス剤には、それらに限定されないが、免疫調節剤、例えばα‐、β‐、およびγ‐インターフェロン、ペグ化誘導インターフェロンα化合物、並びにチモシン；他の抗ウィルス剤、例えばリバビリンおよびアマンタジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２‐ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３‐ＮＳ４阻害剤）；ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットの阻害剤、例えばヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤；インターナル・リボゾーム・エントリー（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｉｂｏｓｏｍｅ ｅｎｔｒｙ）の阻害剤；広域スペクトル・ウィルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（米国特許第５，８０７，８７６号明細書に開示のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびそれらの誘導体）；または前述のものの内のいくつかの組み合わせ；が挙げられる。
そのような付加的薬品を、本発明の化合物および抗ウィルス剤の両者を含有する単一投与形態の一部として、患者に投与してもよい。更に、上記付加的薬品を、多数投与形態の一部として、本発明の化合物と別々に投与してもよく、上記付加的薬品は、本発明の化合物を含有する組成物の前、上記組成物と共に、または上記組成物の後に投与する。
更に別の態様では、本発明により、生物学的物質を本発明の化合物を含有する薬学的に許容可能な組成物に接触させる工程を含む、患者への投与を意図する生物学的物質を前処理する方法を提供する。そのような生物学的物質には、それらに限定されないが、血液およびその成分、例えば血漿、血小板、血液細胞の特定生物型群等；臓器、例えば腎臓、肝臓、心臓、肺臓等；精子および卵子；骨髄およびその成分；患者に注入する他の流体、例えば塩水、デキストローゼ等；が挙げられる。
他の態様に従って、本発明により、ウィルスのライフサイクルに必要なウィルスにより暗号化したセリンプロテアーゼを特徴とする、ウィルスと接触するようになるかもしれない材料を処理する方法を提供する。この方法には、上記材料を本発明の化合物と接触させる工程を含む。そのような材料には、それらに限定されないが、外科用器械および手術用衣服（例えば、衣服、手袋、エプロン、手術着、マスク、メガネ、履物等）；実験装置および実験用衣服（例えば、衣服、手袋、エプロン、手術着、マスク、メガネ、履物等）；血液回収装置および材料；侵襲的な器具、例えばシャント、ステント等；が挙げられる。
他の態様では、ウィルスにより暗号化したセリンプロテアーゼの単離を補助するのに、本発明の化合物を実験用具として用いてもよい。この方法には、固体支持体に結合した本発明の化合物を提供する工程；上記固体支持体を、上記プロテアーゼを上記固体支持体に結合させる条件下で、ウィルス性のセリンプロテアーゼを含有する試料に接触させる工程；および上記セリンプロテアーゼを上記固体支持体から溶出させる工程；を含む。好ましくは、この方法により単離した上記ウィルス性のセリンプロテアーゼが、ＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。
更に十分に本発明を理解するために、以下の調製例および試験実施例を示す。これらの実施例は、説明することのみを目的とし、如何なる方法によっても本発明の範囲を限定しようとするものではない。
「Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ５００」装置を用いて、１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚで記録した。エレクトロスプレー・イオン化を用いてシングルＭＳモードで操作した「ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ」または「Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩ」質量スペクトロメーターで、質量スペクトル試料を分析した。フローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィーを用いて、試料を上記質量スペクトロメーターに導入した。すべての質量スペクトル分析用の移動相は、改質剤としての０．２％ギ酸を含有するアセトニトリル‐水混合物からなった。
本明細書中で用いられる「Ｒｔ（分）」または「ＲＴ」の語は、化合物に関連したＨＰＬＣの保持時間を表す。列挙したＨＰＬＣ保持時間は、以下の方法（方法Ｂ）質量スペクトルデータから、または以下の方法（方法Ｂ）を用いて得られた。
装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ‐１０５０；
カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ （Ｃａｔ．Ｎｏ．３２６２８９Ｃ４６）；
グラジエント／グラジエント時間：９分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで１００％ＣＨ３ＣＮで２分間
流速：０．８ｍＬ／分
検出器波長：２１５ｎＭおよび２４５ｎＭ
装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ‐１０５０；
カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ （Ｃａｔ．Ｎｏ．３２６２８９Ｃ４６）；
グラジエント／グラジエント時間：９分間かけて１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで１００％ＣＨ３ＣＮで２分間
流速：０．８ｍＬ／分
検出器波長：２１５ｎＭおよび２４５ｎＭ
本明細書中で選択された化合物の化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ ＣｈｅｍＤｒａｗ ＵｌｔｒａＲ、バージョン７．０．１を 用いて命名した。
（実施例１）
化合物５９の調製
４‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１，２‐ジカルボン酸 １‐ベンジルエステル ２‐ｔ‐ブチルエステル（３）
市販のＺ‐ヒドロキシ‐プロリン（１）（１０ｇ、４２．５１ミリモル、Ｂａｃｈｅｍ社）を９０ｍＬのＴＨＦ（テトラハイドロフラン）に溶解し、氷水浴を用いて、０℃まで冷却した。ここへ、滴下漏斗によって３０分間かけて、予め調製したｔ‐ブチル Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピル‐イミドカルバメート（２）（２７ｍＬ、１３５ミリモル）を加えた。加えた後、冷却浴を取り除き、上記反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。上記反応物の体積が低減し、次いでジエチルエーテルを加えて、飽和二炭酸ナトリウム、次いで０．５Ｍ塩酸、次いで水、最後に塩水（ブライン）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して１５ｇの原料を得た。原料をＳｉＯ２プラグを通過させ、４５％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンで溶出し、無色の油１１．０ｇ（８１％）としての４‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１，２‐ジカルボン酸 １‐ベンジルエステル ２‐ｔ‐ブチルエステル（３）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ 7.35 (m, 5H), 5.2 (m, 2H), 4.3 (m,2H), 4.65 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.1 (t, 1H), 1.35, 1.55 (rotomers, 1.45, 9H).
化合物５９の調製
４‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１，２‐ジカルボン酸 １‐ベンジルエステル ２‐ｔ‐ブチルエステル（３）
市販のＺ‐ヒドロキシ‐プロリン（１）（１０ｇ、４２．５１ミリモル、Ｂａｃｈｅｍ社）を９０ｍＬのＴＨＦ（テトラハイドロフラン）に溶解し、氷水浴を用いて、０℃まで冷却した。ここへ、滴下漏斗によって３０分間かけて、予め調製したｔ‐ブチル Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピル‐イミドカルバメート（２）（２７ｍＬ、１３５ミリモル）を加えた。加えた後、冷却浴を取り除き、上記反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。上記反応物の体積が低減し、次いでジエチルエーテルを加えて、飽和二炭酸ナトリウム、次いで０．５Ｍ塩酸、次いで水、最後に塩水（ブライン）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して１５ｇの原料を得た。原料をＳｉＯ２プラグを通過させ、４５％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンで溶出し、無色の油１１．０ｇ（８１％）としての４‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１，２‐ジカルボン酸 １‐ベンジルエステル ２‐ｔ‐ブチルエステル（３）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ 7.35 (m, 5H), 5.2 (m, 2H), 4.3 (m,2H), 4.65 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.1 (t, 1H), 1.35, 1.55 (rotomers, 1.45, 9H).
１‐（２‐｛シクロヘキシル‐２‐［（ピラジン‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐アセチルアミノ｝‐３，３‐ジメチル‐ブチリル）‐４‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐２‐カルボン酸 ｔ‐ブチルエステル（６）
ＥｔＯＨ中で（３）を混合し、触媒量の炭素上の１０％Ｐｄを加え、次いで風船を用いて水素１気圧下で撹拌した。１２時間後、ｔｌｃによって反応が完了したことを示し、上記触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥して黄色固体としてのアミンを得、それを次の工程で用いた。Ｚ‐Ｔｂｇ‐ＯＨ（８．３ｇ、３１．１ミリモル）をＮＭＰに溶解し、ＥＤＣ（６．０ｇ、３１．１ミリモル）、ＨＯＢＴ（４．２ｇ、３１．１ミリモル）、ＤＭＡＰ（３４０ｍｇ、２．８ミリモル）を加え、氷水浴を用いて、０℃まで冷却した。この混合物にＮＭＰ溶液としての上記アミンを加え、上記反応物を２日間撹拌した。上記反応物を氷の上に注ぎ、０．５Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和二炭酸ナトリウム、次いで水、最後に塩水（ブライン）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して１４．８ｇの原料を得た。ＳｉＯ２のクロマトグラフィープラグを用いて、５０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンで溶出し、精製を行った。均一フラクションの濃縮により、無色の発泡体（８５％）としての１０．５ｇの４を得、それを次の工程で用いた。
ＥｔＯＨ中で（３）を混合し、触媒量の炭素上の１０％Ｐｄを加え、次いで風船を用いて水素１気圧下で撹拌した。１２時間後、ｔｌｃによって反応が完了したことを示し、上記触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥して黄色固体としてのアミンを得、それを次の工程で用いた。Ｚ‐Ｔｂｇ‐ＯＨ（８．３ｇ、３１．１ミリモル）をＮＭＰに溶解し、ＥＤＣ（６．０ｇ、３１．１ミリモル）、ＨＯＢＴ（４．２ｇ、３１．１ミリモル）、ＤＭＡＰ（３４０ｍｇ、２．８ミリモル）を加え、氷水浴を用いて、０℃まで冷却した。この混合物にＮＭＰ溶液としての上記アミンを加え、上記反応物を２日間撹拌した。上記反応物を氷の上に注ぎ、０．５Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和二炭酸ナトリウム、次いで水、最後に塩水（ブライン）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して１４．８ｇの原料を得た。ＳｉＯ２のクロマトグラフィープラグを用いて、５０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンで溶出し、精製を行った。均一フラクションの濃縮により、無色の発泡体（８５％）としての１０．５ｇの４を得、それを次の工程で用いた。
ＥｔＯＨ中の４の混合物（１０．５ｇ、２４．１６ミリモル）に、触媒量の炭素上の１０％Ｐｄを加え、次いで風船を用いて水素１気圧下で撹拌した。１２時間後、ｔｌｃによって反応が完了したことを示し、上記触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥して黄色固形物としてのアミンを得、それを次の工程で用いた。Ｚ‐Ｃｈｇ‐ＯＨ（７．７ｇ、３６．６ミリモル）をＮＭＰに溶解し、そこへＥＤＣ（５．１ｇ、２６．７ミリモル）、ＨＯＢＴ（３．６ｇ、２６．６ミリモル）を加え、氷水浴を用いて、０℃まで冷却した。この混合物にＮＭＰ溶液としての上記予め調製したアミンを加え、上記反応物を２日間撹拌した。上記反応物を氷および塩水（ブライン）の上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を０．５Ｎ塩酸、飽和二炭酸ナトリウム、次いで水、最後にブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、原料としての１５．３１ｇの５を得、それを次の工程で用いた。
５のＥｔＯＨ溶液（５．６ｇ、９．７６ミリモル）に、触媒量の炭素上の１０％Ｐｄを加え、次いで風船を用いて水素１気圧下で撹拌した。１２時間後、ｔｌｃによって反応が完了したことを示し、上記触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥して非晶質固形物としてのアミンを得、それを次の工程で用いた。ピラジン‐２‐カルボン酸（１．４５ｇ、１１．７ミリモル）をＮＭＰに溶解し、そこへＥＤＣ（２．２４ｇ、１１．７ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．３４ｇ、１１．７ミリモル）を加え、氷浴を用いて、０℃まで冷却した。この混合物にＮＭＰ溶液としての上記予め調製したアミンを加え、上記反応物を２日間撹拌した。上記反応物を氷および塩水（ブライン）の上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を０．５Ｎ塩酸、飽和二炭酸ナトリウム、次いで水、最後にブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色発泡体としての５．３ｇ（９９％）の６を得、それを次の工程で用いた。
ピラジン‐２‐カルボン酸（｛１‐（４‐（５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ）‐２‐（１‐シクロプロピルアミノオキサリル‐ブチルカルバモイル）‐ピロリジン‐１‐カルボニル］‐２，２‐ジメチル‐プロピルカルバモイル｝‐シクロヘキシル‐メチル）‐アミド(５９)
無水ＴＨＦ中の６の溶液（０．１５ｇ、０．２８ミリモル）に、トリフェニルホスフィン（０．１３１ｇ、０．５ミリモル）、２‐ヒドロキシ‐４‐クロロ‐ピリジン（６５ｍｇ、０．５ミリモル）、最後にジエチルアゾカルボキシレート（０．１００ｍＬ、１．８５ミリモル）を加えた。上記反応物が残余している６を示さなくなるまで、ＨＰＬＣで上記反応物を、室温で１８時間撹拌した。上記反応物からＴＨＦを除去し、次いで上記材料をＥｔＯＡｃ中に入れて、０．１ＮのＮａＯＨ、０．５Ｎの塩酸、水、最後にブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔ‐ブチルエステルを得た。ジクロロエタン中の５０％トリフルオロ酢酸で３時間処理することによって、上記ｔ‐ブチルエステル基を上記カルボン酸に加水分解した。上記溶媒を真空下で除去し、次いで残渣を０．１ＮのＮａＯＨで集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性相を５％のクエン酸で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を水および次いでブラインで洗浄し、続いて有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の発泡体としての４‐（５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ）‐１‐（２‐（２‐シクロヘキシル‐２‐［（ピラジン‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐アセチルアミノ｝‐３，３‐ジメチル‐ブチリル）‐ピロリジン‐２‐カルボン酸７ａを得、次の工程で用いた。ジメチルホルムアルデヒド２ｍＬ中の７ａの溶液に、ＴＢＴＵ（０．１５ｇ、０．４７ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）を加え、反応物を１．５時間撹拌し、次いでアミン１０［Ｕ．Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｇｆ等のＪｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．ＧＥ、第１８３〜２０２頁（１９７６年）およびＪ．Ｓｅｍｐｌｅ等のＯｒｇ．Ｌｅｔｔｓ．、２、第２７６９〜２７７２頁（２０００年）］ を、次いで４‐メチルモルホリン（０．２ｍＬ、１．８２ミリモル）を、上記混合物に加えた。上記反応物を、周囲温度で１２時間撹拌し、次いで水の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の発泡体としてのピラジン‐２‐カルボン酸［（１‐｛４‐（５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ）‐２‐［１‐（シクロプロピルカルバモイル‐ヒドロキシ‐メチル）‐ブチルカルバモイル］‐ピロリジン‐１‐カルボニル｝‐２，２‐ジメチル‐プロピルカルバモイル）‐シクロヘキシル‐メチル］‐アミド１１ａ（４０ｍｇ）を得、次の工程で用いた。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１１ａ（４０ｍｇ）の溶液に、ｔ‐ブタノール０．１ｍＬ、ドレス‐マーチン（Ｄｒｅｓｓ‐Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン（４０ｍｇ、０．０８６ミリモル)を加え、次いで周囲温度で６時間撹拌した。上記反応物に、１Ｎのチオ硫酸ナトリウム：飽和二炭酸ナトリウムの１：１混合物１ｍＬを加えた。１５分後、上記反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで上記溶媒を真空下で除去した。ＳｉＯ２のクロマトグラフィーを用いて、５０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンで溶離し、精製を行った。均一フラクションの濃縮により、無色の発泡体（８５％）としての０．０９５ｇの５９を得た（６の０．２８ミリモルをベースとして４．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ 9.39 (s,1H), 8.76 (s,1H), 8.56 (s,1H), 8.24 (d, 1H,J=9. 6Hz), 8.08 (s,1H), 7.8 (d,lH, 6.4Hz), 7.69 (s,lH), 7.47‐7. 40 (m, 2H), 7.47 (d,lH, J=8.75Hz), 5.63 (s,1H), 5.60‐5. 50 (m,1H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.11 (d,lH,J=11. 6Hz), 4.0 (m,lH), 2.90 (m,lH) 2.60 (m,lH), 2.25 (m,1H), 2.0 (m, 1.90‐1. 4 (m,1H), 1.25‐0. 8 (m, 18H), (0.73 (m, 2H);LC/MS : RT = 3.61分, 4.15分 (10‐90% CH3CN/7分); MH+ = 767.3,M‐ = 765. 5.
無水ＴＨＦ中の６の溶液（０．１５ｇ、０．２８ミリモル）に、トリフェニルホスフィン（０．１３１ｇ、０．５ミリモル）、２‐ヒドロキシ‐４‐クロロ‐ピリジン（６５ｍｇ、０．５ミリモル）、最後にジエチルアゾカルボキシレート（０．１００ｍＬ、１．８５ミリモル）を加えた。上記反応物が残余している６を示さなくなるまで、ＨＰＬＣで上記反応物を、室温で１８時間撹拌した。上記反応物からＴＨＦを除去し、次いで上記材料をＥｔＯＡｃ中に入れて、０．１ＮのＮａＯＨ、０．５Ｎの塩酸、水、最後にブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔ‐ブチルエステルを得た。ジクロロエタン中の５０％トリフルオロ酢酸で３時間処理することによって、上記ｔ‐ブチルエステル基を上記カルボン酸に加水分解した。上記溶媒を真空下で除去し、次いで残渣を０．１ＮのＮａＯＨで集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性相を５％のクエン酸で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を水および次いでブラインで洗浄し、続いて有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の発泡体としての４‐（５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ）‐１‐（２‐（２‐シクロヘキシル‐２‐［（ピラジン‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐アセチルアミノ｝‐３，３‐ジメチル‐ブチリル）‐ピロリジン‐２‐カルボン酸７ａを得、次の工程で用いた。ジメチルホルムアルデヒド２ｍＬ中の７ａの溶液に、ＴＢＴＵ（０．１５ｇ、０．４７ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）を加え、反応物を１．５時間撹拌し、次いでアミン１０［Ｕ．Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｇｆ等のＪｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．ＧＥ、第１８３〜２０２頁（１９７６年）およびＪ．Ｓｅｍｐｌｅ等のＯｒｇ．Ｌｅｔｔｓ．、２、第２７６９〜２７７２頁（２０００年）］ を、次いで４‐メチルモルホリン（０．２ｍＬ、１．８２ミリモル）を、上記混合物に加えた。上記反応物を、周囲温度で１２時間撹拌し、次いで水の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の発泡体としてのピラジン‐２‐カルボン酸［（１‐｛４‐（５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ）‐２‐［１‐（シクロプロピルカルバモイル‐ヒドロキシ‐メチル）‐ブチルカルバモイル］‐ピロリジン‐１‐カルボニル｝‐２，２‐ジメチル‐プロピルカルバモイル）‐シクロヘキシル‐メチル］‐アミド１１ａ（４０ｍｇ）を得、次の工程で用いた。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１１ａ（４０ｍｇ）の溶液に、ｔ‐ブタノール０．１ｍＬ、ドレス‐マーチン（Ｄｒｅｓｓ‐Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン（４０ｍｇ、０．０８６ミリモル)を加え、次いで周囲温度で６時間撹拌した。上記反応物に、１Ｎのチオ硫酸ナトリウム：飽和二炭酸ナトリウムの１：１混合物１ｍＬを加えた。１５分後、上記反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで上記溶媒を真空下で除去した。ＳｉＯ２のクロマトグラフィーを用いて、５０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンで溶離し、精製を行った。均一フラクションの濃縮により、無色の発泡体（８５％）としての０．０９５ｇの５９を得た（６の０．２８ミリモルをベースとして４．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ 9.39 (s,1H), 8.76 (s,1H), 8.56 (s,1H), 8.24 (d, 1H,J=9. 6Hz), 8.08 (s,1H), 7.8 (d,lH, 6.4Hz), 7.69 (s,lH), 7.47‐7. 40 (m, 2H), 7.47 (d,lH, J=8.75Hz), 5.63 (s,1H), 5.60‐5. 50 (m,1H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.11 (d,lH,J=11. 6Hz), 4.0 (m,lH), 2.90 (m,lH) 2.60 (m,lH), 2.25 (m,1H), 2.0 (m, 1.90‐1. 4 (m,1H), 1.25‐0. 8 (m, 18H), (0.73 (m, 2H);LC/MS : RT = 3.61分, 4.15分 (10‐90% CH3CN/7分); MH+ = 767.3,M‐ = 765. 5.
（実施例２）
化合物５９の別の調製
Ｂｏｃ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐ＯＨ（１５ａ）
Ｂｏｃ‐Ｈｙｐ‐ＯＨ（１３０ｇ、５６２．１６ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（１．６Ｌ）に溶解し、内部温度を２５℃に維持しながら、この溶液に、ＴＨＦ（１．４Ｌ、１４０ミリモル）中の１Ｍのカリウムｔ‐ブトキシドを加えた。この溶液を室温で１．５時間撹拌後、２，５‐ジクロロ‐ピリジン（９０．０ｇ、６０８．１５ミリモル）を加え、上記反応混合物を室温で１８時間撹拌した。上記混合物を水（２．５Ｌ）中に注入し、エチルエーテル（１Ｌ）で抽出して、過剰の２，５‐ジクロロ‐ピリジンを除去した。次いで、水性層を１Ｎ‐ＨＣＬ（０．８Ｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２．５Ｌ）で２回抽出した。有機層を集めてブラインで洗浄した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物の２１０ｇの原料を得た。
化合物５９の別の調製
Ｂｏｃ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐ＯＨ（１５ａ）
Ｂｏｃ‐Ｈｙｐ‐ＯＨ（１３０ｇ、５６２．１６ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（１．６Ｌ）に溶解し、内部温度を２５℃に維持しながら、この溶液に、ＴＨＦ（１．４Ｌ、１４０ミリモル）中の１Ｍのカリウムｔ‐ブトキシドを加えた。この溶液を室温で１．５時間撹拌後、２，５‐ジクロロ‐ピリジン（９０．０ｇ、６０８．１５ミリモル）を加え、上記反応混合物を室温で１８時間撹拌した。上記混合物を水（２．５Ｌ）中に注入し、エチルエーテル（１Ｌ）で抽出して、過剰の２，５‐ジクロロ‐ピリジンを除去した。次いで、水性層を１Ｎ‐ＨＣＬ（０．８Ｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２．５Ｌ）で２回抽出した。有機層を集めてブラインで洗浄した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物の２１０ｇの原料を得た。
Ｂｏｃ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１６)
Ｂｏｃ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐ＯＨ（１５ａ）（２１０ｇ、５５７ミリモル）を無水アセトニトリル（１．５Ｌ）に溶解し、２，３，４，６，７，８，９，１０‐オクタヒドロ‐ピリミド［１，２‐ａ］アゼピン（ＤＢＵ）（０．１３Ｌ、８６９．２８ミリモル）および臭化アリル（８１．５ｇ、６７３．６６ミリモル）を連続して加え、上記反応混合物を室温で１８時間撹拌した。上記混合物を濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水５００ｍＬで２回およびブライン５００ｍＬで連続して洗浄した。上記酢酸エチル層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出して、２段階で黄色油状物１８１ｇ（４７２．７７ミリモル、収率８４％）を得た。
Ｂｏｃ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐ＯＨ（１５ａ）（２１０ｇ、５５７ミリモル）を無水アセトニトリル（１．５Ｌ）に溶解し、２，３，４，６，７，８，９，１０‐オクタヒドロ‐ピリミド［１，２‐ａ］アゼピン（ＤＢＵ）（０．１３Ｌ、８６９．２８ミリモル）および臭化アリル（８１．５ｇ、６７３．６６ミリモル）を連続して加え、上記反応混合物を室温で１８時間撹拌した。上記混合物を濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水５００ｍＬで２回およびブライン５００ｍＬで連続して洗浄した。上記酢酸エチル層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出して、２段階で黄色油状物１８１ｇ（４７２．７７ミリモル、収率８４％）を得た。
Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル（１７）
Ｂｏｃ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１６）（１８１ｇ、４２７．７７ミリモル）を０℃の冷却したトリフルオロ酢酸：塩化メチレン９０：１０（４４０ｍＬ）で処理した。上記混合物を室温まで冷却して、３時間攪拌した。３時間後、４００ｍＬのトルエンを上記混合物に加え、減圧下で濃縮して、（１７）のトリフルオロ酢酸塩を得た。
Ｂｏｃ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１６）（１８１ｇ、４２７．７７ミリモル）を０℃の冷却したトリフルオロ酢酸：塩化メチレン９０：１０（４４０ｍＬ）で処理した。上記混合物を室温まで冷却して、３時間攪拌した。３時間後、４００ｍＬのトルエンを上記混合物に加え、減圧下で濃縮して、（１７）のトリフルオロ酢酸塩を得た。
Ｂｏｃ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１８)
Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１７)（１８７ｇ、理論値）、上記トリフルオロ酢酸塩を、４００ｍＬの塩化メチレン中のＢｏｃ‐Ｔｂｇ‐ＯＨ（１１０ｇ、４７５．５６ミリモル）、ＮＭＭ（１５５ｍＬ、１，４１０ミリモル）、ＥＤＣ（９９ｇ、５１８．３２ミリモル）、ＨＯＢｔ（７０ｇ、５１８．３２ミリモル）の冷却した０℃の溶液と１つにした。上記混合物を室温まで冷却して、１８時間攪拌した。上記混合物を濃縮して、得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌを５００ｍＬで２回、水５００ｍＬおよびブライン５００ｍＬで連続して洗浄した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出して、２段階で淡黄色発泡体１８０ｇ（３６２．８３ミリモル、収率７７％）を得た。
Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１７)（１８７ｇ、理論値）、上記トリフルオロ酢酸塩を、４００ｍＬの塩化メチレン中のＢｏｃ‐Ｔｂｇ‐ＯＨ（１１０ｇ、４７５．５６ミリモル）、ＮＭＭ（１５５ｍＬ、１，４１０ミリモル）、ＥＤＣ（９９ｇ、５１８．３２ミリモル）、ＨＯＢｔ（７０ｇ、５１８．３２ミリモル）の冷却した０℃の溶液と１つにした。上記混合物を室温まで冷却して、１８時間攪拌した。上記混合物を濃縮して、得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌを５００ｍＬで２回、水５００ｍＬおよびブライン５００ｍＬで連続して洗浄した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出して、２段階で淡黄色発泡体１８０ｇ（３６２．８３ミリモル、収率７７％）を得た。
Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１９)
Ｂｏｃ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１８)（１８０ｇ、３６２．８３ミリモル）を０℃の冷却したトリフルオロ酢酸：塩化メチレン９０：１０（３３０ｍＬ）で処理した。上記混合物を室温まで冷却して、３時間攪拌した。３時間後、トルエン（２００ｍＬ）を上記混合物に加え、減圧下で濃縮して、黄色油状物（１７）を得、そこへ塩化メチレン（１００ｍＬ）、エチルエーテル（１．５Ｌ）を連続して加えた。上記混合物を攪拌し、４Ｎ‐ＨＣｌジオキサンを加え（５０ｍＬ）、撹拌を１時間続け、粗製ＨＣｌジペプチド塩を濾過し、０℃の冷却したエチルエーテルで洗浄して、１４２．５ｇ（３２３．８６ミリモル、収率９１％）を得た。
Ｂｏｃ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１８)（１８０ｇ、３６２．８３ミリモル）を０℃の冷却したトリフルオロ酢酸：塩化メチレン９０：１０（３３０ｍＬ）で処理した。上記混合物を室温まで冷却して、３時間攪拌した。３時間後、トルエン（２００ｍＬ）を上記混合物に加え、減圧下で濃縮して、黄色油状物（１７）を得、そこへ塩化メチレン（１００ｍＬ）、エチルエーテル（１．５Ｌ）を連続して加えた。上記混合物を攪拌し、４Ｎ‐ＨＣｌジオキサンを加え（５０ｍＬ）、撹拌を１時間続け、粗製ＨＣｌジペプチド塩を濾過し、０℃の冷却したエチルエーテルで洗浄して、１４２．５ｇ（３２３．８６ミリモル、収率９１％）を得た。
Ｂｏｃ‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(２０)
Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１９)（１４２．５ｇ、３２３．８６ミリモル）を、４００ｍＬの塩化メチレン中のＢｏｃ‐Ｔｂｇ‐ＯＨ（９４ｇ、３６５．２９ミリモル）、ＮＭＭ（１０９ｍＬ、９９４．１８ミリモル）、ＥＤＣ（６９ｇ、３６１．２６ミリモル）、ＨＯＢｔ（４８．７７ｇ、３６１．２６ミリモル）の冷却した０℃の溶液と１つにした。上記混合物を室温まで冷却して、１８時間攪拌した。上記混合物を濃縮して、得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌを５００ｍＬで２回、水５００ｍＬおよびブライン５００ｍＬで連続して洗浄した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出して、淡黄色発泡体１８０ｇ（３６２．８３ミリモル、収率７７％）を得た。
Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(１９)（１４２．５ｇ、３２３．８６ミリモル）を、４００ｍＬの塩化メチレン中のＢｏｃ‐Ｔｂｇ‐ＯＨ（９４ｇ、３６５．２９ミリモル）、ＮＭＭ（１０９ｍＬ、９９４．１８ミリモル）、ＥＤＣ（６９ｇ、３６１．２６ミリモル）、ＨＯＢｔ（４８．７７ｇ、３６１．２６ミリモル）の冷却した０℃の溶液と１つにした。上記混合物を室温まで冷却して、１８時間攪拌した。上記混合物を濃縮して、得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌを５００ｍＬで２回、水５００ｍＬおよびブライン５００ｍＬで連続して洗浄した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出して、淡黄色発泡体１８０ｇ（３６２．８３ミリモル、収率７７％）を得た。
Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(２１)
Ｂｏｃ‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(２０)（６５ｇ、１０２．３３ミリモル）を０℃の冷却したトリフルオロ酢酸：塩化メチレン９０：１０（２５０ｍＬ）で処理した。上記混合物を室温まで冷却して、３時間攪拌した。３時間後、トルエン（２００ｍＬ）を上記混合物に加え、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、そこへ塩化メチレン（２００ｍＬ）を加えて上記混合物を攪拌し、エチルエーテル（１．５Ｌ）を連続して加え、粗製ＴＦＡトリペプチド塩を濾過し、０℃の冷却したエチルエーテルで洗浄して、６６ｇ（１０１．５３ミリモル、収率９８％）を得た。
Ｂｏｃ‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(２０)（６５ｇ、１０２．３３ミリモル）を０℃の冷却したトリフルオロ酢酸：塩化メチレン９０：１０（２５０ｍＬ）で処理した。上記混合物を室温まで冷却して、３時間攪拌した。３時間後、トルエン（２００ｍＬ）を上記混合物に加え、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、そこへ塩化メチレン（２００ｍＬ）を加えて上記混合物を攪拌し、エチルエーテル（１．５Ｌ）を連続して加え、粗製ＴＦＡトリペプチド塩を濾過し、０℃の冷却したエチルエーテルで洗浄して、６６ｇ（１０１．５３ミリモル、収率９８％）を得た。
ピラジン‐２‐カルボニル‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(２２)
Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(２１)（６６ｇ、１０１．５３ミリモル）、粗製ＴＦＡ塩を、５００ｍＬの塩化メチレン中のピラジン‐２‐カルボン酸（１３．６ｇ、１０９．６９ミリモル）、ＮＭＭ（４４ｍＬ、４００．１９ミリモル）、ＥＤＣ（２１ｇ、１０９．９５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４．８５ｇ、１０９．９５ミリモル）の冷却した０℃の溶液と１つにした。上記混合物を室温まで冷却して、１８時間攪拌した。上記混合物を濃縮して、得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌを５００ｍＬで２回、水５００ｍＬおよびブライン５００ｍＬで連続して洗浄した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、ヘキサン中の４５％酢酸エチルで溶出して、淡黄色発泡体６４．６６ｇ（１００．８５ミリモル、収率９９％）を得た。
Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(２１)（６６ｇ、１０１．５３ミリモル）、粗製ＴＦＡ塩を、５００ｍＬの塩化メチレン中のピラジン‐２‐カルボン酸（１３．６ｇ、１０９．６９ミリモル）、ＮＭＭ（４４ｍＬ、４００．１９ミリモル）、ＥＤＣ（２１ｇ、１０９．９５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４．８５ｇ、１０９．９５ミリモル）の冷却した０℃の溶液と１つにした。上記混合物を室温まで冷却して、１８時間攪拌した。上記混合物を濃縮して、得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌを５００ｍＬで２回、水５００ｍＬおよびブライン５００ｍＬで連続して洗浄した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、ヘキサン中の４５％酢酸エチルで溶出して、淡黄色発泡体６４．６６ｇ（１００．８５ミリモル、収率９９％）を得た。
ピラジン‐２‐カルボニル‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐ＯＨ(２３)
ピラジン‐２‐カルボニル‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(２２)（６４．６６ｇ、１００．８５ミリモル）を０℃の冷却したアセトニトリル：塩化メチレン５０：５０の無水混合物（２５０ｍＬ）に溶解した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)‐パラジウム（０）触媒（１．５ｇ、１．３０ミリモル）、次いでピロリジン（８．５５ｍＬ、１０２．４４ミリモル）を加えた。上記反応混合物を室温で１８時間攪拌した。１８時間後、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で溶解し、１０％クエン酸（２５０ｍＬ）で２回、ブライン（５００ｍＬ）で抽出した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固形物５８．５ｇ（９７．３２ミリモル、収率９６％）を得た。
ピラジン‐２‐カルボニル‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐アリルエステル(２２)（６４．６６ｇ、１００．８５ミリモル）を０℃の冷却したアセトニトリル：塩化メチレン５０：５０の無水混合物（２５０ｍＬ）に溶解した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)‐パラジウム（０）触媒（１．５ｇ、１．３０ミリモル）、次いでピロリジン（８．５５ｍＬ、１０２．４４ミリモル）を加えた。上記反応混合物を室温で１８時間攪拌した。１８時間後、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で溶解し、１０％クエン酸（２５０ｍＬ）で２回、ブライン（５００ｍＬ）で抽出した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固形物５８．５ｇ（９７．３２ミリモル、収率９６％）を得た。
３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ヘキサン酸シクロプロピルアミド(２４)
［１‐(シクロプロピルカルバモイル‐ヒドロキシ‐メチル)‐ブチル］‐カルバミン酸ベンジルエステル（４８ｇ、１４９．８２ミリモル）をメタノール（１Ｌ）に溶解し、窒素で５分間脱気し、活性炭上の１０重量％パラジウム（２．５ｇ）を加え、次いで水素を１８時間加えた。１８時間後、水素を除去し、反応物を窒素で脱気し、濾過し、得られた濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥して、白色固形物２６．９ｇ、１４４．４２ミリモル、９７％を得た。
［１‐(シクロプロピルカルバモイル‐ヒドロキシ‐メチル)‐ブチル］‐カルバミン酸ベンジルエステル（４８ｇ、１４９．８２ミリモル）をメタノール（１Ｌ）に溶解し、窒素で５分間脱気し、活性炭上の１０重量％パラジウム（２．５ｇ）を加え、次いで水素を１８時間加えた。１８時間後、水素を除去し、反応物を窒素で脱気し、濾過し、得られた濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥して、白色固形物２６．９ｇ、１４４．４２ミリモル、９７％を得た。
ピラジン‐２‐カルボニル‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐Ｎｖａ‐ヒドロキシ シクロプロピルアミド(２５)
３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ヘキサン酸シクロプロピルアミド(２４)２０ｇ、１０７．３７ミリモルを、２５０ｍＬの塩化メチレン中のピラジン‐２‐カルボニル‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐ＯＨ(２３)５８．５ｇ、９７．３２ミリモル、ＮＭＭ（１１．７６ｍＬ、１０６．９６ミリモル）、ＥＤＣ（２０．４ｇ、１０７．０７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４．４５ｇ、１０７．０７ミリモル）と１つにした。上記混合物を、１８時間攪拌した。上記混合物を濃縮して、得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌを５００ｍＬで２回、水５００ｍＬおよびブライン５００ｍＬで連続して洗浄した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、酢酸エチル中の２％メタノールで溶出して、淡黄色発泡体６１．５ｇ、７９．９４ミリモル、７４％を得た。
３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ヘキサン酸シクロプロピルアミド(２４)２０ｇ、１０７．３７ミリモルを、２５０ｍＬの塩化メチレン中のピラジン‐２‐カルボニル‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐ＯＨ(２３)５８．５ｇ、９７．３２ミリモル、ＮＭＭ（１１．７６ｍＬ、１０６．９６ミリモル）、ＥＤＣ（２０．４ｇ、１０７．０７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４．４５ｇ、１０７．０７ミリモル）と１つにした。上記混合物を、１８時間攪拌した。上記混合物を濃縮して、得られた油状物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌを５００ｍＬで２回、水５００ｍＬおよびブライン５００ｍＬで連続して洗浄した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、酢酸エチル中の２％メタノールで溶出して、淡黄色発泡体６１．５ｇ、７９．９４ミリモル、７４％を得た。
ピラジン‐２‐カルボン酸({１‐[４‐(５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐２‐(１‐シクロプロピルアミノオキサリル‐ブチルカルバモイル)‐ピロリジン‐１‐カルボニル]‐２，２‐ジメチル‐プロピルカルバモイル}‐シクロヘキシル‐メチル)‐アミド(５９)
オーバーヘッドスターラー、熱電対および可動窒素引き込み口を装備した４Ｌの丸底フラスコに、ＥＤＣ（２２９．０ｇ、１５１．８３ミリモル）、次いで、無水酢酸ビニル１２３０ｍＬを加え、撹拌を始めて濃厚なスラリーを得た。ここへ、ピラジン‐２‐カルボニル‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐Ｎｖａ‐ヒドロキシ シクロプロピルアミド(２５)６１．５ｇ、７９．９４ミリモル、溶解した酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、次いで無水ＤＭＳＯ（４６０ｍＬ）を加えた。冷却浴を用いて内部温度を７℃とした。酢酸エチル（１００ｍＬ）中のジクロロ酢酸（６５．９４ｍＬ、７８７．２０ミリモル）の７℃の冷却溶液を、内部温度を１２〜２５℃に維持できるように、加えた。上記冷却浴を除去し、希薄なスラリーを１時間攪拌した。冷却浴を用いて、温度を１５〜２５℃に維持しながら、上記反応物を１Ｎ‐ＨＣｌ（１，２３０ｍＬ）で冷却した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で３回およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、浴温度４０℃以下で、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、ヘキサン中の９０％酢酸エチルで溶出して、淡黄色発泡体４４．０ｇ、５７．３４ミリモル、７２％を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）9.39 1H (s), 8.76 1H (s), 8.55 1H (s), 8.22 1H (d), 8.08 1H (s), 7.47 1H (NH), 7.45 1H (d) 7.35 1H (NH), 7.01 1H (NH), 6.49 1H (d), 5.63 1H (m), 5.53 1H (m), 4.88 1H (m), 4.70 1H (d), 4.67 1H (m), 4.11 1H (m), 4.01 1H (m), 2.86 1H (m), 2.57 1H (m), 2.25 1H (m), 1.96 1H (m), 1.80 1H (m), 1.70 6H (m), 1.60 2H (m), 1.50 2H (m), 1.25 3H (m), 0.96 12H (m), 0.91 2H (m), 0.72 2H (m).
オーバーヘッドスターラー、熱電対および可動窒素引き込み口を装備した４Ｌの丸底フラスコに、ＥＤＣ（２２９．０ｇ、１５１．８３ミリモル）、次いで、無水酢酸ビニル１２３０ｍＬを加え、撹拌を始めて濃厚なスラリーを得た。ここへ、ピラジン‐２‐カルボニル‐Ｃｈｇ‐Ｔｂｇ‐Ｐｒｏ(４(Ｒ)‐５‐クロロ‐ピリジン‐２‐イルオキシ)‐Ｎｖａ‐ヒドロキシ シクロプロピルアミド(２５)６１．５ｇ、７９．９４ミリモル、溶解した酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、次いで無水ＤＭＳＯ（４６０ｍＬ）を加えた。冷却浴を用いて内部温度を７℃とした。酢酸エチル（１００ｍＬ）中のジクロロ酢酸（６５．９４ｍＬ、７８７．２０ミリモル）の７℃の冷却溶液を、内部温度を１２〜２５℃に維持できるように、加えた。上記冷却浴を除去し、希薄なスラリーを１時間攪拌した。冷却浴を用いて、温度を１５〜２５℃に維持しながら、上記反応物を１Ｎ‐ＨＣｌ（１，２３０ｍＬ）で冷却した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で３回およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。上記酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、浴温度４０℃以下で、褐色の油状物を得、それを塩化メチレンでシリカカラムに塗布し、ヘキサン中の９０％酢酸エチルで溶出して、淡黄色発泡体４４．０ｇ、５７．３４ミリモル、７２％を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）9.39 1H (s), 8.76 1H (s), 8.55 1H (s), 8.22 1H (d), 8.08 1H (s), 7.47 1H (NH), 7.45 1H (d) 7.35 1H (NH), 7.01 1H (NH), 6.49 1H (d), 5.63 1H (m), 5.53 1H (m), 4.88 1H (m), 4.70 1H (d), 4.67 1H (m), 4.11 1H (m), 4.01 1H (m), 2.86 1H (m), 2.57 1H (m), 2.25 1H (m), 1.96 1H (m), 1.80 1H (m), 1.70 6H (m), 1.60 2H (m), 1.50 2H (m), 1.25 3H (m), 0.96 12H (m), 0.91 2H (m), 0.72 2H (m).
（実施例３）
化合物１〜７２および７４〜７６を、実質的に本明細書中に記載のように調製した。これら化合物の分析データは、上記化合物の開示された構造と一致した。更に、選択したデータを以下に示す。
ＬＣ質量分析法
ＲＴ：保持時間
方法Ａ：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、流速：１．０ｍＬ／分、分析時間：２．３９分、溶媒：０〜９５％ＭｅＣＮ
方法Ｂ：前述と同様
化合物１〜７２および７４〜７６を、実質的に本明細書中に記載のように調製した。これら化合物の分析データは、上記化合物の開示された構造と一致した。更に、選択したデータを以下に示す。
ＬＣ質量分析法
方法Ａ：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、流速：１．０ｍＬ／分、分析時間：２．３９分、溶媒：０〜９５％ＭｅＣＮ
方法Ｂ：前述と同様
（実施例４）
ＨＣＶレプリコン細胞アッセイ・プロトコル
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）レプリコンを含有する細胞を、１０％ウシ胎児血清(ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ＦＢＳ）、０．２ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および適当なサプリメントを含有するＤＭＥＭ中で保持した（媒体Ａ）。
ＨＣＶレプリコン細胞アッセイ・プロトコル
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）レプリコンを含有する細胞を、１０％ウシ胎児血清(ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ＦＢＳ）、０．２ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および適当なサプリメントを含有するＤＭＥＭ中で保持した（媒体Ａ）。
１日目、レプリコン細胞単層をトリプシン：ＥＤＴＡ混合物で処理し、除去し、次いで媒体Ａを１００，０００細胞／ｍＬ witの最終濃度に希釈した。１００μＬ中１０，０００細胞を、９６ウェルの組織培養プレートの各ウェルに培養し、３７℃の組織培養器なかで一晩培養した。
２日目、化合物（１００％ＤＭＳＯ中）を、２％ＦＢＳ、０．５％ＤＭＳＯおよび適当なサプリメントを含有するＤＭＥＭに連続して希釈した（媒体Ｂ）。ＤＭＳＯの最終濃度を、上記希釈系全体にわたって０．５％に維持した。
上記レプリコン細胞単層上の媒体を除去し、次いで様々な濃度の化合物を含有する媒体Ｂを加えた。どんな化合物も含有しない媒体Ｂを、如何なる化合物も抑制しないように他のウェルに加えた。
化合物または媒体Ｂ中の０．５％ＤＭＳＯを用いて、３７℃で、組織培養器中で４８時間、細胞を培養した。４８時間の培養の終わりに、上記媒体を除去し、レプリコン細胞単層をＰＢＳで１回洗浄し、ＲＮＡ抽出前に、‐８０℃で貯蔵した。
処理したレプリコン細胞単層を有する培養プレートを解凍し、固定量の他のＲＮＡウィルス、例えば牛ウイルス性下痢ウイルス（Ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ；ＢＶＤＶ）を各ウェルにおいて細胞に加えた。ＲＮＡ抽出試薬（例えばＲＮｅａｓｙ ｋｉｔｓからの試薬）を細胞に直ちに加えて、ＲＮＡの劣化を回避する。すべてのＲＮＡを、製造者の教示に従って、改質剤を用いて抽出して、抽出効率およびコンシステンシーを向上する。最後に、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含む、すべてのＲＮＡを溶離し、更に加工処理するまで‐８０℃で貯蔵した。
タックマン・リアルタイム（Ｔａｑｍａｎ ｒｅａｌ‐ｔｉｍｅ）ＲＴ‐ＰＣＲ定量化アッセイを、２セットの特定のプライマーおよびプローブを用いて設定した。一方は、ＨＣＶ用であり、他方はＢＶＤＶ用である。処理したＨＣＶレプリコン細胞からのすべてのＲＮＡ抽出溶媒を、同一ＰＣＲウェル内のＨＣＶおよびＢＶＤＶ ＲＮＡ両方の定量化用ＰＣＲ反応物に加えた。各ウェル内におけるＢＶＤＶ ＲＮＡ量をベースとして、実験誤差は大きく、不適当であった。各ウェル内におけるＨＣＶ ＲＮＡ量を、同一ＰＣＲプレートにおいて用いる標準曲線に従って計算した。化合物治療による阻害率またはＨＣＶ ＲＮＡ量の減少を、ＤＭＳＯを用いて、または阻害０％として化合物対象標準なしで計算した。ＩＣ５０（ＨＣＶ ＲＮＡ量５０％阻害を観察）を、いくつかの所定の化合物の滴定曲線から計算した。
（実施例５）
ＨＣＶ Ｋｉ アッセイ・プロトコル
５ＡＢ培養基および生成物の分離用のＨＰＬＣマイクロボア法
培養基：ＮＨ２‐Ｇｌｕ‐Ａｓｐ‐Ｖａｌ‐Ｖａｌ‐(ａｌｐｈａ)Ａｂｕ‐Ｃｙｓ‐Ｓｅｒ‐Ｍｅｔ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐ＣＯＯＨ
ＨＣＶ Ｋｉ アッセイ・プロトコル
５ＡＢ培養基および生成物の分離用のＨＰＬＣマイクロボア法
培養基：ＮＨ２‐Ｇｌｕ‐Ａｓｐ‐Ｖａｌ‐Ｖａｌ‐(ａｌｐｈａ)Ａｂｕ‐Ｃｙｓ‐Ｓｅｒ‐Ｍｅｔ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐ＣＯＯＨ
２０ｍＭ５ＡＢの原液（または選択した濃度）を、ＤＭＳＯ ｗ／０．２Ｍ ＤＴＴに作製した。これを、いくつかに等分して、‐２０℃で貯蔵した。
緩衝剤：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８；２０％グリセロール；１００ｍＭ ＮａＣｌ
合計分析物体積は、１００μＬであった。
緩衝剤、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴ、およびｔＮＳ３を組み合わせ；９６ウェルプレートのウェル中に各７８μＬを分配した。これを、３０℃で５〜１０分間培養した。
２．５μＬの適当な濃度の試験化合物をＤＭＳＯ（対照標準用はＤＭＳＯのみ）に溶解し、各ウェルに加えた。これを室温で１５分間培養した。
２０μＬの２５０μＭ ５ＡＢ培養基を加えることによって、反応を開始した（２５μＭ濃度は、５ＡＢのＫｍと等しいか、またはＫｍよりわずかに低い）。
３０℃２０分間培養し
２５μＬの１０％ＴＦＡを加えることによって、反応を停止し、
１２０μＬのアリコートをＨＰＬＣバイラルに移動した。
３０℃２０分間培養し
２５μＬの１０％ＴＦＡを加えることによって、反応を停止し、
１２０μＬのアリコートをＨＰＬＣバイラルに移動した。
ＳＭＳＹ生成物を、以下の方法によって、培養基およびＫＫ４Ａから分離した。
マイクロボア分離法：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
デガッサー（Ｄｅｇａｓｓｅｒ）Ｇ１３２２Ａ
バイナリポンプ（Ｂｉｎａｒｙ ｐｕｍｐ）Ｇ１３１２Ａ
オートサンプラー（Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）Ｇ１３１３Ａ
カラム自動温度調節チャンバー（Ｃｏｌｕｍｎ ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｅｄ ｃｈａｍｂｅｒ）Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器（Ｄｉｏｄｅ ａｒｒａｙ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）Ｇ１３１５Ａ
カラム：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ；５ミクロンＣ１８；３００Å；１５０×２ｍｍ；Ｐ／Ｏ ００Ｆ‐４０５３‐Ｂ０
カラム自動温度調節器：４０℃
注入体積（Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ）：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレード水 ＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣグレードアセトリトリル ＋０．１％ＴＦＡ
停止時間（Ｓｔｏｐ ｔｉｍｅ）：１７分
後分析時間：１０分
マイクロボア分離法：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
デガッサー（Ｄｅｇａｓｓｅｒ）Ｇ１３２２Ａ
バイナリポンプ（Ｂｉｎａｒｙ ｐｕｍｐ）Ｇ１３１２Ａ
オートサンプラー（Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）Ｇ１３１３Ａ
カラム自動温度調節チャンバー（Ｃｏｌｕｍｎ ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｅｄ ｃｈａｍｂｅｒ）Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器（Ｄｉｏｄｅ ａｒｒａｙ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）Ｇ１３１５Ａ
カラム：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ；５ミクロンＣ１８；３００Å；１５０×２ｍｍ；Ｐ／Ｏ ００Ｆ‐４０５３‐Ｂ０
カラム自動温度調節器：４０℃
注入体積（Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ）：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレード水 ＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣグレードアセトリトリル ＋０．１％ＴＦＡ
後分析時間：１０分
本発明の化合物を、実施例４および／または実施例５の分析物において試験し、ＨＣＶ ＮＳ３‐ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害活性を有することを示した。本発明のある好ましい化合物は、比較できる細胞（実施例４）および酵素学（実施例５）データを有する。化合物２、７、１２、１３、１４、１８、２２、２４、２６、３４、４５、５０、５３、５４、５５、５７、５９、６１、６５、および６６は、比較できる細胞および酵素データを有する。より好ましい化合物は、比較できる細胞および酵素データ、並びにカテゴリーＡの範囲内となる両タイプのデータを有する化合物２４、４５、５３、５４、５９および６１である。
本発明の化合物を、実施例５（酵素）と同様にして試験し、以下のように、Ｋｉ値＜０．１μＭ（カテゴリーＡ）；０．１〜０．３μＭ（カテゴリーＢ）；および＞０．３μＭ（カテゴリーＣ）を有することがわかった。
カテゴリーＡ：１５、１９、２０、２４、３２、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４９、５１、５２、５３、５４、５６、５８、５９、６、１，６４，６７、および６９．
カテゴリーＢ：１、２、３、４、５、７、８、１０、１２、１３、１４、１６、１８、２２、２３、２５、３０、３１、３３、２６、３４、４８、５０、５５、５７、６０、６５、６６、７０、７１、および７６．
カテゴリーＣ：６、９、１１、１７、２１、２７、２８、２９、４７、７４、７５．
カテゴリーＡ：１５、１９、２０、２４、３２、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４９、５１、５２、５３、５４、５６、５８、５９、６、１，６４，６７、および６９．
カテゴリーＢ：１、２、３、４、５、７、８、１０、１２、１３、１４、１６、１８、２２、２３、２５、３０、３１、３３、２６、３４、４８、５０、５５、５７、６０、６５、６６、７０、７１、および７６．
カテゴリーＣ：６、９、１１、１７、２１、２７、２８、２９、４７、７４、７５．
本発明の化合物を、実施例４（細胞）と同様に試験し、以下のように、ＩＣ５０値＜０．５μＭ（カテゴリーＡ）；０．５〜１．０μＭ（カテゴリーＢ）；および＞０．１μＭ（カテゴリーＣ）を有することがわかった。
カテゴリーＡ：７、１２、１３、１４、１５、１８、１９、２２、２４、３４、３５、３６、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、５０、５３、５４、５５、５６、２６、５７、５８、５９、６１、６４、６５、６６、および６７
カテゴリーＢ：１、２、３、４、５、８、１０、１６、２０、および７０．
カテゴリーＣ：６、１１、４１、４６、４７、４８、４９、５１、６０、および７１．
カテゴリーＡ：７、１２、１３、１４、１５、１８、１９、２２、２４、３４、３５、３６、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、５０、５３、５４、５５、５６、２６、５７、５８、５９、６１、６４、６５、６６、および６７
カテゴリーＢ：１、２、３、４、５、８、１０、１６、２０、および７０．
カテゴリーＣ：６、１１、４１、４６、４７、４８、４９、５１、６０、および７１．
本発明の態様の数を記載した一方、本発明のベースの実施例は、本発明の化合物および方法を用いる他の態様を提供するために変更してもよいことが明らかである。従って、本発明の範囲は、前述の実施例によって表される特定の実施態様によってよりむしろ、添付の特許請求の範囲によって画定されるべきものと認められる。本明細書中で引用された文献は、その記載をここに挿入する。
Claims (38)
- 以下の式Ｉ：
ｎは０または１であり；
Ａｒは、０、１または２の窒素ヘテロ原子を有する６員または１０員芳香環であり、１、２または３個の環原子は、独立して、以下に定義のＪ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、（Ｃ １ 〜Ｃ １２ ）−脂肪族基−または（Ｃ ３ 〜Ｃ １０ ）−シクロアルキル−であり；
Ｒ ３ およびＲ ３’ は、独立して、水素または（Ｃ １ 〜Ｃ １２ ）−脂肪族基であり、ここで、如何なる水素もハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ ４ およびＲ ４’ は、水素であり；
Ｗは、
前記Ｗにおいて、前記−ＮＲ ６ Ｒ ６ が、
Ｔは、
前記のＪ置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−Ｒ’、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ’は、
水素−、
（Ｃ １ 〜Ｃ １２ ）−脂肪族基−、
（Ｃ ６ 〜Ｃ １０ ）−アリール−、または
（Ｃ ３ 〜Ｃ １０ ）−ヘテロシクリル−、
であり、ここで、Ｒ’は、３以下の上記Ｊ置換基で置換されていてもよく、同一原子に結合した２個のＲ’基は、３以下の窒素ヘテロ原子を有する３員〜１０員の非芳香環を形成し、いずれの環も上記Ｊ置換基から独立して選択される３以下の置換基を有する）
の化合物。 - ｎが１である、請求項１記載の化合物。
- Ａｒが、フェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、またはナフチルであり、各基が、１、２または３個のＪ置換基で置換されていてもよい、請求項１または請求項２記載の化合物。
- Ａｒが、
- Ａｒが、
- Ａｒの各Ｊ置換基が、独立して、ＯＲ’、ＮＯ ２ 、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＯＣＦ ３ 、Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ またはＳＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
- Ａｒの各Ｊ置換基が、独立して、ＯＲ’、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ’、またはＣＯＲ’である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
- Ａｒの各Ｊ置換基が、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、またはＮＯ２である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
- Ｒ３’が水素であり、Ｒ３が
- Ｒ３’が水素であり、Ｒ３が
- Ｒ２が
- Ｒ２が
- Ｒ２が
- Ｒ１が
- Ｒ１が
- Ｒ１が、シクロヘキシルである請求項１５記載の化合物。
- 前記化合物が、
- 請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩；および許容可能なキャリア、補助剤または賦形剤を含有する組成物。
- 患者への投与用に処方される請求項１８記載の組成物。
- 免疫調節剤、抗ウィルス剤、ＨＣＶプロテアーゼの第２阻害剤、ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットの阻害剤、シトクロムＰ−４５０阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択される別の薬品を含有する請求項１９記載の組成物。
- 前記免疫調節剤が、α−、β−、またはγ−インターフェロン或いはチモシンであり；前記抗ウィルス剤が、リバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり；ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットの阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である請求項２０記載の組成物。
- 前記シトクロムＰ−４５０阻害剤がリトナビルである請求項２１記載の組成物。
- セリンプロテアーゼを請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物と接触させる、セリンプロテアーゼの活性を阻害するための請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
- 前記プロテアーゼが、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼである請求項２３記載の化合物。
- 患者に請求項１８記載の組成物を投与する、患者のＨＣＶ感染を治療するための請求項１８に記載の組成物。
- 前記治療が、免疫調節剤、抗ウィルス剤、ＨＣＶプロテアーゼの第２阻害剤、ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットの阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択される別の薬品を患者にさらに投与することを特徴とし、該別の薬品が請求項２５記載の組成物の一部であるか、または別の剤形である、請求項２５記載の組成物。
- 前記免疫調節剤が、α−、β−、またはγ−インターフェロン或いはチモシンであり；前記抗ウィルス剤が、リバビリンまたはアマンタジンであり；ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットの阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である請求項２６記載の組成物。
- 生物学的サンプル或いは医療用装置または実験装置を請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物と接触させる、生物学的サンプル或いは医療用装置または実験装置のＨＣＶ混入を排除または低減するための請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
- 前記サンプルまたは装置が、体液、生物学的組織、外科用器械、手術用衣服、実験装置、実験用衣服、血液または他の体液回収装置、血液または他の体液貯蔵材料から選択される請求項２８記載の化合物。
- 前記体液が血液である請求項２９記載の化合物。
- 該化合物が
- 該化合物が
- 該化合物が
- 該化合物が
- 該化合物が
- 該化合物が
- 該化合物が
- 該化合物が
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