TW201127828A - Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease - Google Patents

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TW201127828A
TW201127828A TW100115810A TW100115810A TW201127828A TW 201127828 A TW201127828 A TW 201127828A TW 100115810 A TW100115810 A TW 100115810A TW 100115810 A TW100115810 A TW 100115810A TW 201127828 A TW201127828 A TW 201127828A
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Robert B Perni
John J Court
Shawn D Britt
Janos Pitlik
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Description

201127828 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抑制絲胺酸蛋白酶活性、尤其c型肝炎病 毒NS3-NS4A蛋白酶活性之化合物。如此，其藉由干擾C型 肝炎病毒之生命週期而起作用且亦適用作抗病毒劑。本發 明亦係關於用以製備該等化合物之方法。本發明進一步係 關於包含該等化合物之組合物’其係用於體外活樣品用 途，或投與HCV感染患者。本發明亦係關於藉由投與包含 本發明化合物之組合物來治療HCV感染患者之方法。 【先前技術】 被C型肝炎病毒（"HCV”）感染係引人關切之人類醫學問 題。吾人承認HCV為最常見之非A、非B型肝炎之病原 體，據估計世界上人類血清盛行率為3% [A· Alberti等人， "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1)，第17-24頁（1999)]。僅在美國就有約四百萬人 被感染[MJ. Alter 等人’ "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States", Gastroenterol. Clin. North Am.，23，第 437-455 頁（1994); M.J. Alter, "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J· Hepatology, 31., (Suppl. 1)，第 88-91 頁（1999)]。 第一次暴露於HCV時，只有約20%被感染之個體會發展 成急性臨床肝炎，而其它人似乎能自發性地解決感染。然 而，在幾乎70%實例中，該病毒會建立持續數十年之慢性 感染[S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic 155985.doc 201127828
Hepatitis", FEMS Microbiology Reviews，14，第 201-204頁 (1994) ； D. Lavanchy," Global Surveillance and Control of Hepatitis C"，J. Viral Hepatitis，6，第 35-47 頁（1999)]。此 情況通常產生復發性及日益惡化性肝臟炎症，其常導致更 為嚴重之疾病狀態，例如肝硬化及肝細胞癌[M.C. Kew， "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews，14，第 211-220 頁（1994)] ; I· Saito 等人，"Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci, USA，87，第 6547-6549頁（1990)]» 不幸的是， 尚無舒緩慢性HCV擴展之廣效治療法。 HCV基因體編碼3010-3033個胺基酸之多聚蛋白質[Q.L. Choo 等人，"Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus·," Proc. Natl· Acad. Sci. USA, 88，第 2451-2455 頁（1991) ; N. Kato 等人，"Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci· USA，87，第 9524-9528 頁（1990); A. Takamizawa 等 人，"Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65，pp. 1105-1113 (1991)]。吾人推測HCV之非結構（NS)蛋白會提 供病毒複製必需之催化機制。多聚蛋白經蛋白水解剪切後 衍生出 NS 蛋白[R. Bartenschlager 等人，"Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type 155985.doc 201127828
Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions，1，J. Virol.，67，第 3835-3844 頁（1993) ; A. Grakoui等人，"Characterization of the Hepatitis C Virus-
Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites，" J. Virol·，67，第 2832-2843 頁（1993) ; A. Grakoui 等人，"Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products，" J. Virol.，67，第 1385-1395 頁（1993); L. Tomei 等人，"NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein"，J. Virol.，67，第 4017-4026 頁（1993)]。 HCV NS蛋白3(NS3)含有有助於處理大部分病毒酵素之 絲胺酸蛋白酶活性，且因此吾人認為其為病毒複製及感染 性所必需的。已知在黃熱病病毒NS3蛋白酶中之突變作用 會降低病毒感染性[Chambers, T.J.等人’ "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87，第 8898-8902 頁（1990)]。NS3 的 前181個胺基酸（該病毒的多聚蛋白的殘基1027-1207)已顯 示包含NS3絲胺酸蛋白酶結構域，其處理HCV多聚蛋白的 所有四個下游區[C. Lin等人，"Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics"， J. Virol·， 68 ，第 8147-8157 頁 155985.doc -6- 201127828 . (1994)]。 HCV NS3絲胺酸蛋白酶及其相關辅因子NS4A可幫助處 理所有病毒酵素，且因此吾人認為其為病毒複製作用時所 必需。該處理似乎類似於人類免疫缺陷病毒天冬胺酿蛋白 酶所進行之處理，該蛋白酶亦與病毒酵素處理HI V蛋白酶 抑制劑有關，該等抑制病毒蛋白處理之抑制劑係為有效人 類抗病毒劑，此意指中斷病毒生命週期的此時期者會產生 治療活性劑。因此，其為藥物發現之具吸引標的物。 數種潛在的HCV蛋白酶抑制劑已揭示[PCT公開案第WO 02/18369號、第 WO 02/08244號、第 WO 00/09558號、第 WO 00/09543號、第 WO 99/64442號、第 WO 99/07733號、 第 WO 99/07734號、第 WO 99/50230號、第 WO 98/46630 號、第WO 98/17679號及第WO 97/43310號，美國專利第 5,990,276號，M. Llinas-Brunet等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，8，第 1713-18 頁（1998) ; W. Han等人，Bioorg. Med. Chem· Lett.，10, 711-13 (2000) ; R. Dunsdon等人，Bioorg. Med. Chem· Lett.，10，第 1571-79 頁（2000) ; M. Llinas-Brunet等人， Bioorg· Med. Chem. Lett.， 10 ， 第 2267-70 頁 (2000)AS. LaPlante等人，Bioorg. Med. Chem· Lett.，10， 第 2271-74頁（2000)]。 目前並無任何令人滿意之抗HCV劑或治療方法。所建立 之HCV疾病療法僅有干擾素治療方法。然而，干擾素具有 顯著副作用[M. A. Wlaker等人，"Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress，" DDT, 4，第 155985.doc 201127828 518-29 頁（1999) ; D. Moradpour 等人，"Current, and
Evolving Therapies for Hepatitis C，" Eur. J. Gastroenterol.
Hepatol.，11，第 1199-1202 頁（1999); H· L. A. Janssen 等 人，”Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis，" J. Hepatol.，21，第 241-243 頁 (1994) ; P.F. Renault 等人，"Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease，9，第 273-277 頁 (1989)]，且僅在一小部分（約25%)狀況下會產生長期緩解 期[Ο· Weiland，"Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol· Rev.，14，第 279-288 頁 (1994)]。此外，有效抗HCV疫苗之前景仍不確定。 因此’需要適於抗HCV療法之化合物。該等化合物具有 作為蛋白酶抑制劑（尤其係作為絲胺酸蛋白酶抑制劑，及 更尤其地係作為HCV NS3蛋白酶抑制劑）之治療潛力。該 等化合物適用作抗病毒劑，尤其適用作抗Hcv劑。尤需具 有改良酵素抑制作用或細胞活性之化合物。 【發明内容】 本發明可提供式I化合物而滿足該等需要：
其中’該等變量係如本文所定義。 及其用途。該等 本發明亦關於包含以上化合物之組合物 155985.doc 201127828 &物了用於預先處理欲插入患者體内之侵入性裝置，處 理投與患者前之生物樣品（例如血液），及直接投與患者。 在每種狀況下’該等化合物將用於抑制HCV複製作用，並 減少HCV感染之風險或嚴重性。 本發明亦係關於用於製備式I化合物之方法。 【實施方式】 本發明提供式I之化合物，
Ar係具有可達4個選自〇、s、ν(η)、⑽及s〇2的雜原子 之5_至1G_員芳族環’其中⑴個環原子係視情況且獨立經 J取代； R1及R2係獨立為： (C1-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環烷基_或_環稀基_、 [(C3-C10)-環烷基_或_環烯基]_(ci ci2)_脂族 (〇6-(：10)-芳基-((：1-(：12)脂族·、 (C6-C10)-雜芳基-(C1-C12)脂族·， 其中在R1及R2中可達3個脂族碳斥子 灭席子可經選自呈化學穩 定排列0、N、S、SO或S02之雜原子置換；. 其中各R1及R2係獨立且視情況經 饲立選自J之可達3個取 155985.doc 201127828 代基取代； R3及R3·係獨立為氫或（C1_C12)脂族，其中任何氫係視 情況經函素置換；其中R3之任何末端碳原子係視情況經硫 氫基或羥基取代；或R3為苯基或-CH2苯基，其中該苯基 係視情況經獨立選自J之可達3個取代基取代；或 R3及R3,與其所鍵結之原子一起形成具有可達2個選自 N、NH、〇、SO或S02的雜原子之3_至6員環；其中該環 具有可達2個獨立選自J之取代基； R4及R4'係獨立為： 氫-、 (C1-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環烧基-或·環稀基-、 (C3-C10)-環烷基-(Ci_C12)_ 脂族… (C6-C10)-芳基-、 (C3-C10)-雜環基-;或 (C5-C10)-雜芳基-; 其中在R4及R4，t，可達兩個脂族碳原子可經選自〇、 N、S、SO或S02之雜原子置換； 其中各R4及R4,係獨立且視情況經可達3個獨立選自】之 取代基取代； W為： 155985.doc -10- 201127828
Ci ， r8 其中各R6係獨立為·· 氫-、 (C1-C12)-脂族-、 (C6-C10)-芳基-、 (C6-C10)-芳基 _(C1-C12)脂族》、 (C3-C10)-環烷基_或環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基-或環烯基]_(ci_ci2卜脂 (C3-C10)-雜環基-、 ' (C3-C10)-雜環基 _(ci-ci2)-脂族… (C5-C10)雜芳基-或 (C5-C10)雜芳基_(ci-C12)-脂族_，或 兩個與相同氮原子鍵結之R6基與該氮原子—起形成（C3 CIO)-雜環； 其中R6係視情況經可達3個j取代基取代； 其中各R8係獨立為_0R，；或該等R8基與硼原子一起形成 具有除硼以外可達3個額外雜原子之（C3-C10)-員雜環，該 等雜原子係選自N、NH、Ο、SO及S02 ; T為： 155985.doc • 11 - 201127828 (C1-C12)-脂族 _ ; (C6-Cl〇)_芳基_、 (。6_<：10)~芳基-(〇1-(：12)脂族-、 (c^cio)雜芳基或 ⑹^叫雜芳基-⑼^⑺-脂族-; 其中各T係視情況經可達3個J取代基取代； J為齒素、-〇R.、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-R'、氧 基、硫代、1，2·亞曱基二氧、ι，2-亞乙基二氧、=N(R')、 =N(OR') ' -N(R')2 ' -SR' > -SOR' ' -S02R' ' -S02N(R')2 ' -S03R'、-C(0)ri、-C(0)C(0)R，、-C(0)CH2C(0)R，、-C(S)R’ 、-C(S)OR|、-C(0)0R'、-C(0)C(0)0R，、-C(0)C(0)N(R')2 、 -OC(0)R' 、 -C(0)N(R')2 、- 0C(0)N(R')2 > -C(S)N(R')2 ' -(CH2)0-2NHC(O)R' ' - N(R’)N(R’)COR’ 、 -N(R')N(R,)C(0)0R, 、 - N(R')N(R')CON(R')2、-N(R’)S02R·、-N(R’)S02N(R’)2、-N(R')C(0)0R' 、 -N(R')C(0)R' 、-N(R’)C(S)R’ 、- N(R')C(0)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R')2、-N(COR')COR·、-N(OR’)R，、 -C(=NH)N(R')2 、 -C(0)N(0R’)R，、- C(=NOR，)R，、-〇P(〇)(〇R丨)2、-P(0)(R，)2、P(0)(0R')2 或-P(0)(H)(0R')； R'係獨立選自： 氫-、 (C1-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-、 155985.doc •12- 201127828 [(C3-C10)-環烧基或-環稀基]_(C1C12)脂族、 (C6-C10)-芳基 _、 (〇6-(：10)-芳基_(;(：1-(：12)脂族_、 (C3-C10)-雜環基-、 (C6-C10)-雜環基 _(C1_C12)脂族 _、 (C5-C10)-雜芳基-或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1_C12)_ 脂族 _ ; 其中R'係視情況經可達3個J基取代； 其t兩個與相同原子鍵結之汉，基形成具有可達3個獨立 選自N、0、S、S0或S02的雜原子之3_至1〇_員芳族或非芳 族環，其中該環係視情況與（C6_C10)芳基、（C5cl〇)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3_C1〇)雜環基稠合，其中任何環 均具有可達3個獨立選自J之取代基。 在一實施例中，若R1為環己基，R2為第三丁基，R3i為 Η ’ R3^正丙基，w為·ί：(0)(：(0)Ν(Η)-環丙基，且T為：
則Ar為4-嗤嗤琳或5-氣-2-。比唆基。 本發明亦提供式I化合物，
155985.doc 201127828 其中： η為0或1 ;
Ar係具有可達4個選自〇 之5 -至1〇_員方族環，其中1 J取代； 、s、N(H)、so及S02的雜原子 至3個環原子係視情況且獨立經 R1、R2、R12及R13係獨立為 (C1-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基、 [(C3-C10)-環院基.或·環稀基hcic叫脂族、 (C6-C10)-芳基 _(C1_C12)脂族、 (C6-C10)·雜芳基-(C1-C12)脂族 _， 其中在RWR2中，可達3個脂族碳原子可經選自呈化與 穩定排列〇、N、NH、S、SO或S02之雜原子置換；干 其中各R1及R 2係在各可取代位置獨立且視情況經可達3 個獨立選自J之取代基取代； .R3及R3’係獨立為氫或（C1_C12)_脂族，其中任何氣係視 情況經li素置換；《巾R3之任何末端碳原子係視情況經硫 氫基或羥基取代；或R3為苯基或_CH2苯基，其十該笨^ 係視情況經可達3個獨立選自j之取代基取代；或 土 R3及R3·與其所鍵結之原子一起係具有可達2個選自n、 NH、0、SO及S02的雜原子之3-至6_員環；其中該環具有 可達2個獨立選自J之取代基； R4及R4'係獨立為： 氫-、 155985.doc • 14- 201127828 . (CM-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環烷基-或_環烯基… (C3-C10)-環烷基-(C1_C12)_脂族… (C6-C10)-芳基-、 (C3-C10)-雜環基-;或 (C5-C10)-雜芳基_ ; 其中在R4及R4丨中，可達兩個押—山 j逹啕個知族碳原子可經選自〇、 N、S、SO及S02之雜原子置換； 其中各R4及R4·係獨立且視情況經可達3個獨立選自j之 取代基取代； W為：
其中， ¥為_C〇2H、-C〇2H之衍生物或-C〇2H之生物電子等排 體； 各R6係獨立為： 氫、 155985.doc -15- 201127828 (C1-C12)-脂族-、 (C6-C10)-芳基 _、 (匸6-(：10)-芳基_((^1-〇：12)脂族_、 (C3-C10)-環烷基_或環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基-或環烯基]_(C1C12卜脂族、 (C3-C10)-雜環基 _、 ((：3-(：10)-雜環基-((：1-(：12)-脂族_、 (C5-C10)雜芳基-或 (C5-C10)雜芳基 _(C1_C12)·脂族·，或 兩個與相同氮原子鍵結之Re基與該氮原子一起形成 (C3-C10)-雜環； 其中R6係視情況經可達3個J取代基取代； 其中各尺8係獨立為-0R，；或該等R8基與硼原子一起係 具有除硼以外可達3個額外雜原子之（C3-C10)-員雜環， 該等雜原子係選自N、NH、〇、SO及S02 ; T為： (C1-C12)-脂族 _ ; (C6-C10)-芳基 _、 ((：6_<：：10)-芳基-(匚1-(：12)脂族-、 (C5-C10)雜芳基·或 (C5-C10)雜芳基 _(C1_C12)_ 脂族 _ ; ，·且 呈化學穩定 其中各T係視情況經可達3個J取代基取代 其中在T中’可達3個脂族碳原子可經選自 排列Ο、N、NH、S、SO或S02之雜原子置換 I55985.doc -16- 201127828
其限制條件係若T為吡咯，則該吡咯在3-位置不經J取 代，J C(S)R' 、-C(S)OR' 、-C(0)0R| 、-C(0)C(0)0R'、-C(0)C(0)N(R')2 、 -C(0)N(R')2 、 -C(S)N(R')2 ' - C(=NH)N(R')2、-C(0)N(0R')R'或-C(=NOR')R'; J為鹵素、-OR'、-N02、-CN、-CF3、-OCF3、_R·、氧基、 硫代、1，2-亞曱基二氧、1，2-亞乙基二氧、=N(R·)、 =N(OR') ' -N(R')2 ' -SR' ' -SOR' ' -S02R' ' -S02N(R')2 ^ -S03R' ' -C(0)R' ' -C(0)C(0)R' ' -C(0)CH2C(0)R' ' -C(S)R' ' -C(S)OR' ' -C(0)0R' ' -C(0)C(0)0R' ' -C(0)C(0)N(R')2 ' -0C(0)R' ' -C(0)N(R')2 ' -0C(0)N(R')2 ' - c(s)n(r，)2、-(ch2)〇.2nhc(o)r'、-n(r，)n(r')cor'、- N(R')N(R')C(0)0R' ' -N(R')N(R') CON(R')2 ' -N(R')S02R' > -N(R')S〇2N(R')2 、-N(R’)C(0)0R，、-N(R')C(0)R'、- N(R，)C(S)R' 、 -N(R’)C(0)N(R')2 、 -N(R')C(S)N(R')2 、- N(COR')COR' ' -N(OR')R' > -C(=NH)N(R')2 ' -C(0)N(0R')R' ' -C(=NOR')R' ' -0P(0)(0R，)2、-P(0)(R')2、-P(0)(0R')2 或-P(0)(H)(OR')； R'為： 氫-、 (C1-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-、 [(〇3-(：10)-環烷基或-環烯基]-((：1-(：12)-脂族-、 (C6-C10)-芳基-、 155985.doc •17- 201127828 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族-、 (C3-C10)-雜環基-、 (C6-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族 _、 (C5-C10)-雜芳基-或 (匸5-010)-雜芳基-(〇：1-〇：12)-脂族_; 其中R'係視情況經可達3個J基取代； 其中，兩個與相同原子鍵結之R，基形成具有可達3個獨立 選自N、Ο、S、SO或S02的雜原子之3_至1〇_員芳族或非芳 族環，其中該環係視情況與（C6_C1〇)芳基、（C5C1〇)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基稠合，其中任何環 均具有可達3個獨立選自J之取代基。 在一實施例中，若R1為環己基，R2為第三丁基，R3，為 H，為正丙基，W為-C(0)C(〇)N(H)-環丙基，且τ為：
Η ;則Ar不為4-喹唑啉或5·氯_2_吡啶基。 在另一實施例中，若各，則該叹略不^取代，而 視情況與5-員或6-員芳基或雜芳基環稠合。 在另一實施例中’若T為吡咯，則哕叫必τ > 1
仑則3比咯不在3-位置經J 取代，而視情況與5-員或6_員芳基或雜芳基環稠合。 在另一實施例中，T並非 155985.doc -18· 201127828
Η 在另一實施例中，Τ並非吡咯。 更特定實施例中，本發明提供其中11為〇之化合物」 該化合物具有式Ι-Α: ΟΤΛ
其中文$係如本文任何實施例所定義。在式A之化合 中，W較佳為：
13 在另一特定實施例中，本發明提供其中η為1之化合物且 該化合物具有式Ι-Β :
中變量係如本文任何實施例所定義。在式之化合物 155985.doc 19· 201127828 中，w較佳為：
定義 如本文所用’術語"芳基"意謂單環或雙環碳環狀芳族環 系統。苯基為單環芳族環系統之實例。雙環芳族環系統包 括其中兩環均為芳族之系統（例如萘基）及其中僅兩環之一 為芳族之系統（例如萘滿）。 如本文所用，術語"生物電子等排體"_c〇2H係指可在生 物活性分子中取代羧酸基之化學部分。該等基團之實例係 揭示於下列文獻中.Christopher A. Lipinski，"Bioisosteres in Drug Design" Annual Reports in Medicinal Chemistry, 21 ’ 第 286-88 頁（1986)及 C. W. Thornber，"Isosterism and
Molecular Modification in Drug Design" Chemical Society Reviews ’第563-580頁（1979)。該等基團之實例包括（但不 限於）：-C0CH20H、-CONHOH、S02NHR'、-S03H、· PO(OH)NH2、-C0NHCN、-0S03H、-CONHS02R·、-PO(OH)2、-PO(OH)(OR')、-PO(OH)(R，）、-OPO(〇H)2、-0P0(0H)(0R') 、 -0P0(0H)(R') 、 HNP0(0H)2 、- NHP0(0H)(0R') ' -NHPO(OH)(R') >
155985.doc -20- 201127828
如本文所用，術語"雜環基"意謂單環或雙環非芳族環系 統，其各環具有1至3個選自呈化學穩定排列〇、N、NH、 s、SO或S02之雜原子或雜原子基團。在"雜環基”之雙環 非方族環系統實施例中，—或兩環可含有該等雜原子或雜 原子基團。 雜％之實例包括：3-1H-苯幷咪唑_2_酮、3_(1_烷基）·苯 幷咪唑-2-酮、2_四氫呋喃基、3_四氫呋喃基、^四氫苯硫 ， 氫笨硫基、2_嗎福啉代、3-嗎福啉代、4-嗎福啉 代1瓜代馬福啉代、3-硫代嗎福啉代、4-硫代嗎福啉 ^ 1比咯啶基、2-吡咯啶基、3_吡咯啶基、卜四氫六氫 啉美、2~四氫六氫吡嗪基、3-四氫六氫吡嗪基、1-吡唑 :唑啉基、4-处。坐啉基、5· _六氮0比 咬基、2-山知 、氧吡啶基、六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、2- °塞唾燒烏 土、3-噻唑烷基、4·噻唑烷基、卜咪唑烷基、2_咪 155985.doc •21 - 201127828 口坐烧基、4-咪唑烷基、5_咪 燒基、叫丨^木琳基、四急此 基、四氫異喹啉基、苯幷疏 + 氫喹啉 不幵π戍環、苯幷二噻烷及1，3一裔 味°坐-2 -酮。 —氫- 如本文所用，術語"雜芳基， 々I意明早％或雙環芳族 統，其各環具有丨至3個選自 、衣糸 至化學穩疋排列〇、Ν士 S之雜原子或雜原手美圃。少‘ iNH或 子基團在該"雜芳基雙環芳族環系 實施例中： 心糸統 -一或兩環可為芳族；且 --或兩環可含有該等雜原子或雜原子基團。 雜芳基環之實例包括：2-呋嗔基、3-呋嚼基、Ν_咪嗤 基、2_味唑基、4-味唑基Ή唑基、笨幷味唑基、3-異 t坐基、4·異㈣基、5_異^基、坐基、4_。惡唾 基、5-。惡唑基、N_吼咯基、2_d比咯基、3_。比咯基、^比啶 基、3-吡啶基、4·吡啶基、2_嘧啶基、4_嘧啶基、5·嘧啶 基、噠嗪基（例如3-噠嗪基）、2_噻唑基、4_噻唑基、5_噻唑 基、四唑基（例如5-四唑基）、三唑基（例如2_三唑基及5三 唑基）、2-噻吩基、3_噻吩基、苯幷呋喃基、苯幷笨硫基、 吲哚基（例如2-吲哚基）、吡唑基（例如2_吡唑基）、異噻唑 基、1，2,3-噁二唑基、ι，2,5-噁二唑基、丨又扣噁二唑基、 1，2,3-二唑基、ι，2,3-噻二唑基、ι，3,4-噻重氮基、ι，2,5-噻 重氮基、嘌呤基、吡嗪基、1，3,5-三嗪基、喹啉基（例如2_ 啥琳基、3-喹啉基、4-喹啉基）及異喹啉基（例如ι_異喹啉 基、3-異喹啉基或4-異喹啉基）。 如本文所用，術語"脂族”意謂直鏈或支鏈烷基、烯基或 155985.doc -22- 201127828
基、環己 、環己烯基、環庚基、 降莰基 具有一或多個不飽和單 % 丁基、環戊基、環己 環庚烯基、降莰某 (nornbornyl)、金剛烧基（adamantyi)及萘燒基。 如本文所用，碳原子編號可具有所示整數及其間之任何 整數。例如在（C1-C4)-烷基中’碳原子數為工、2、3或[ 應瞭解該等編號係指適當基團中之原子總數。例如在（C3_ CIO)-雜環基中，碳原子與雜原子之總數為3(如在氮丙啶 中）、4、5、6(如在嗎福啉中）、7、8、9或10。 如本文所用，短語"化學穩定排列，，係指化合物結構，其 使得化合物足夠穩定以允許由此項技術中已知之方法來製 造及投與哺乳動物。通常，該等化合物在4〇它或更低之溫 度下在不存在濕氣或其它化學反應性條件時穩定至少一 週〇 較佳實施例 在本發明之另一實施例中，Ar為苯基、。比咬基、啥琳 基、痛咬基或萘基，其中各基團係視情況經1、2或3個】基 取代。 在本發明之另一實施例中，Ar為
155985.doc •23· 201127828
在本發明之另一實施例中，Ar為: 或 〇 在本發明之另一實施例中，Ar為具有〇、i或2個氮雜原 子之6或10員芳族％，其中上、2或3個環原子係視情況且 獨立經J取代。 在本發明之任何實施例中，在Ar上各了基獨立為〇R,、 Ν〇2、CN、CF3、〇CF3、R’ ' COR'、C(0)0R·、 c(0)n(r’)2、s〇2R，、s〇2N(R,)2、12 亞甲基二氧、12 亞 乙基二氧或 NR，C(0)0R，、NR，S02R，。 在本發明之任何實施例中’在Ar上各j基較佳且獨立為 OR’、鹵素、CN、CF3、R’或COR，。該J更佳為鹵素（尤其 為氣）。 在本發明之另一實施例中’在Ar上各J基獨立為鹵基、 三氟甲基、曱基或N〇2。 155985.doc -24. 201127828 - 根據任何較佳實施例，T為（C6-C10)-芳基-或（C5_cl〇)雜 芳基-’其中各T係視情況經1、2或3個J取代基取代。 在一較佳實施例中，T為6-員或10_員芳基。在另一較佳 實施例中，T係視情況與另-5_或6-員芳基或雜芳基稍合 之6-員雜芳基。 更佳之實施例為彼等物質，其中T為：
在—更佳實施例中，T為： Ο
在本發明之特定膏 例中，任何τ基係視情況與5-員或 155985.doc •25- 201127828 6-員芳基或雜芳基網合。 因此’本發明之一實施例提供化合物其"為
其中各τ基係視情況與5_Μ或6_Μ芳基或雜芳基稠合。 在另一實施例中，Τ為：
(X Ν V其中τ係視情況與5·員或6_員芳基或雜芳基稠合。 在特定實施例中，τ並未與另一環稠合。 在本發明之任何實施例中，τ之各芳基或雜芳基係視情 況且獨立經卜2或3個選自_CH3、_H2CH3、齒素、乙酿 基、-C〇2H、-(C1_C6·烷基）_c〇2H或_〇汛•之基團取代。 在特定實施例中，在Tfl個脂族碳原子係經選自呈化學 穩定排列Ο、N、NH、s、s〇或s〇2之雜原子置換。該雜原 子較佳為0或NH。在一替代實施例中，脂族碳原子未經丁 置換。 > 在本發明之特定化合物中，脂族基將τ連接至該分子之 、P刀 般而吕’在該等脂族連接基（linker)中，脂族 奴原子之置換較佳係在其中η為0之化合物中。在其中„為j 之化合物中’該脂族連接基較佳不具有雜原子置換。此 i55985.doc •26- 201127828 - 外，其中n為1之化合物較佳不具有脂族連接基。 根據-較佳實施例，㈣。㈣佳為苯 基、吼啶基、（C3-C6)-烷基、（C3_C6)環烷基、_〇h、_〇_ (Cl C6)-烷基、_N㈣仰傅環燒基、卿_c(聊加 C10)芳基、-N(HK(H)(C叫(C3-C10)_ 雜環基或剛 C(H)(CH3)· (C5-C10)·雜芳基，其中各芳基、雜環基及雜芳基係視情況 經鹵素取代。較佳之實施例係選自：
r6更佳為異丙基。 根據一實施例，W為-C(0)-C(0)-〇R6。在該實施例中， R6較佳為氫、（C1-C12)-脂族（更佳為C1-C6-烷基）、（C6-C10)-芳基、（C3-C10)-環烧基或-環稀基、（C3-C10)-雜環 基、（C5-C10)雜芳基或C3-C6-環烷基-(C1-C3)-烷基，其中 該環烧基較佳為環丙基。該芳基係視情況經可達3個j基取 代，其中J為鹵素’較佳為氯或氟。r6更佳為Η或甲基。 根據另一實施例’ W為-C(0)-C(0)-N(R6)2，其中尺6為 氫、（C1-C6)-烷基、（C1-C6)-烯基、（C6-C10)-芳基-(C1-C6)_烷基-或（C6-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基·，其中心係視 情況經可達3個J基取代。R0較佳為氫、（C3-C10)-環烷基 I55985.doc -27- 201127828 或-稀基或（C3-C10)-雜環基。或者’一 r6為氫且另一 & 為：（C6-C10)-芳基-(C1_C3)烷基_，其中該烷基係視情況 經C〇2H取代；（C3-C6)環烷基-;(C5)-雜環基-(C1-C3)烷基- ;(C3-C6)烯基-;或各烷基-。或者各心為 (C1-C3)-烷基-。 在W中’ -NHR6最佳為：
為 在該實施例中，在烷基及芳基上之較佳J取代基為齒素 羧基及雜芳基。在芳基上’更佳之取代基為_素（較佳 氯或氟）且在烷基上，更佳之J取代基為羧基及雜芳基。 ^據式其它較佳實施例，w為：
155985.doc -28- 201127828 其中 NR6R6 為-NH-(C1-C6 脂族）、-NH-(C3-C6 環烷基）、-NH-CH(CH3)-芳基或-NH-CH (CH3)-雜芳基，其中該芳基 或該雜芳基係視情況經可達3個_素取代。 在W之任何較佳實施例中，NR6R6為：
CI I f —、ci 或 在w之任何較佳實施例中，nr6r6為： 在W之任何更佳實施例中，NR6R6為：
在W之任何更佳實施例中，NR6R6為：
155985.doc -29- 201127828 根據一實施例，R1係選自：
根據一較佳實施例，R1選自：
根據另一實施例，R1為：
根據另一實施例，R1為：
R1最佳為環己基。 根據一實施例，R2為： 155985.doc -30- 201127828
根據任何較佳實施例，R2為：
根據任何更佳實施例，R2為： 在任何最佳實施例中，R2為第三丁基。 根據一實施例，R3為：
155985.doc -31 · 201127828
R更佳為丙基（較佳為正丙基）。 在本發明之任何較佳實施例中，R3,為Η。 根據另一實施例，r3及R3'與其所鍵結之原子一起形成環 系統：
根據另一實施例，R3,為氫且R3為：
根據較佳貫施例，汉3_為氫且R3為：
在本發明之其它貫施例中，R3,為氫且R3為：
155985.doc •32· 201127828 - 根據一實施例，R4或R4’之一為氫。 根據另一實施例，R4或R4’之一為（C1-C6)-烷基。 根據一較佳實施例，R4或R4'為氫。 在特定實施例中，R1、R2、R3或R4之1或2個碳原子係視 情況且獨立經N、NH、Ο或S置換。 因此’本發明之一實施例提供其中R1為環己基之化合 物’其中1或2個碳原子係視情況經N、NH、〇或S置換且 其中各原子係視情況且獨立經1、2或3個J基取代，其中j 為鹵素、OH、OR'、NH、N(R，)2(且 R，較佳為（C1_C6)_ 烷 基）。 在其它特定實施例中，R1、R2、R3及R4之碳原子未經 N、NH、〇或S置換。在其它實施例中，該等基團不具有j 取代基。 本發明之化合物可含有一或多個不對稱碳原子且可因此 作為外消旋物及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映 異構體混合物及個別非對映異構體出現。本發明明顯地包 括該等化合物之所有該等異構形式。各立體基因 (stereogenic)碳可為R或S構型。 較佳地，本發明之化合物具有在化合物⑽中所描述之 結構及立體化學。 包括以上物質的彼等實施例之任何上述較佳實施例可單 獨定義式I或可組合以產生本發明之較佳實施例。 以下流程、製劑及實例中所用之縮寫為： THF :四氫呋喃 1559S5.doc -33- 201127828 DMF : N，N-二曱基曱醯胺 EtOAc :乙酸乙醋 AcOH :乙酸 HOBt: 1_羥基苯幷三唑水合物 EDC : 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 NMM : N-曱基嗎福啉 NMP : N-曱基吡咯啶酮
EtOH :乙醇 t-BU〇H :第三丁醇
Et20 :二乙醚 BOC :第三丁氧基羰基 BOC20 :二-第三丁基碳酸氫鹽
Cbz :苄氧基羰基
Chg :環己基甘胺酸
TbG :第三丁基甘胺酸
Fmoc : 9-芴基曱氧基羰基 DMSO :二甲亞砜 TFA :三氟乙酸 DCCA :二氣乙酸 DCE :二氣乙烷 DIEA :二異丙基乙胺
MeCN :乙腈
PyBrOP:六氟磷酸參（吡咯啶）溴鱗 TBTU或HATU :四氟硼酸2-(1Η-苯幷三唑-1-基）-1，1，3,3-四 155985.doc -34- 201127828 曱基金尿 DMAP : 4-二甲基胺基吡啶 PPTS :對曱苯磺酸吡錠 IBX :全碘代苯甲酸 AIBN : 2,2’-偶氮雙異丁腈 TEMPO : 2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶氧基，游離基 rt或RT :室溫 ON :隔夜 ND :未測定 MS :質譜 LC :液相層析法 一般合成方法： 本發明化合物一般可由熟習此項技術者已知之方法製 得。以下流程1-7說明本發明之化合物的合成路徑。或 者，可將一般有機化學家應顯而易見之其它等效流程用於 合成如以下一般流程及以下製備實例所說明之分子的各種 部分。 流程1
155985.doc -35- 201127828 Z上
COOH \
THF RT
10% Pd/C EtOH
EDC/HoBT Z-Tbg-OH 1 3
10% Pd/C EtOH
EDC/HOBT 2-Chg-OH
10% Pd/C EtOH 吡嗪-2-羧酸
飽和HCI EtOAc
Cl-H
、A
H 9 10 155985.doc -36- 0 201127828
以上机耘1提供用於製備具有各種心基的式ι化合物之一 般°成路控，其中T為。比。秦，Rl為環己基，R2為第三_ 丁 基’且w為_C(0)C(0)_N(H)_環丙基。如熟練從業者所公 °"'可藉由改變合成路徑來製備具有不同於上述彼等物質 的τ、R1及R2之式【化合物。 例如，可將化合物5(在移除Z基以後）在適當偶合條件下 與式T-C(0)-〇H之化合物反應，以製備其中τ不為吡嗪之式 I化合物。 μ 同樣地，在化合物3轉化至化合物4中由另 胺基酸衍生 物取代Z-Tbg-OH或在化合物4轉化至化合板 中由另一胺 基酸衍生物取代Z-Chg-OH可分別提供具有 β ·變化的R2及Ri 基團之化合物。 流程2 I55985.doc -37· 201127828
59 以上流程2提供用於製備化合物59之一般合成路徑。 流程3
13 14 15 流程3描述製備本發明之化合物的替代途徑。在該途徑 中’使4-經基脯胺酸衍生物13與化合物14反應以提供化合 物15。在流程3中’ P1為氫或適當胺基保護基，p2為氮或 155985.doc -38· 201127828 適當羧基保護基，Ar係如本文所定義且X為適當脫離基。 在一下述實施例中，P1為第三丁氧基羰基，P2為氫，Ar為 4-氯-2-吡啶，X為C1且13及14在tBuOK、DMSO及THF存在 下反應。 如熟練從業者所瞭解，隨後可由常用方法將化合物15攜 帶至式I之化合物上。一種該方法描述於以下流程4中。 流程4
155985.doc -39- 201127828
流程5描述用於製備本發明之化合物（59)的替代途徑。 例如，可使用不同試劑或以不同次序進行反應來修改流程 5所用之步驟。 流程6
流程6描述用於製備化合物28之途徑。在該實施例中， 155985.doc •40- 201127828 藉由在氫解條件下移除苄氧基羰基保護基而將化合物27轉 化為化合物28。可使用熟練從業者已知之技術來修改此流 程6以獲得化合物28。 流程7
HO
Boc 27
三苯膦 DEAD/THF ArOH 0°C -> RT
1. HCI(飽和)/EtOAc ArQ, 2. Boc-R2-OH, _ EDC, HOBt, NMP, DIEA M。、
Boc， 1. NaOH, EtOH 2. PyBOP, DIEA, CH2CI2,
OH R6 10a
1. HCI(sat)/EtOAc 2. Boc-R1-OH. t EDC, HOBt, NMP
1. HCI(sat)/EtOAc
2. EDC/HOBt, DIEA, DMF, T-C02H
Dess Martin 派芮代内 t-BubH/CH2Cl2 流程7描述製備本發明之化合物的替代途徑。在流程7 中，該等變量係如本文所定義。 因此，本發明之一實施例提供用於製備如本文任何實施 例所定義之式I的化合物之方法，其包含以下步驟：使式II 之化合物在式III之化合物存在下反應以提供式IV之化合 物， •41 · 155985.doc 201127828 PH 戶-Ar r10-nY O^OR11 ArX R1〇X^ (/-OR1 II III IV 其中： R1D為胺保護基、本文所述之HCV蛋白酶抑制劑的P3殘基 或如本文所述之HC V蛋白酶抑制劑的P4-P3殘基，且其中 該等P3及P4-P3殘基係視情況由胺基封端基來保護； R11為羧基保護基或本文所述之HCV蛋白酶抑制劑的pi殘 基，其中該P1殘基係視情況由羧基末端保護基或W來保 護。Ar係如本文任何實施例所定義。X為適當脫離基。如 熟練從業者所瞭解’適當脫離基可當場產生。 在一替代實施例中’可將式II中之4-羥基轉化為脫離 基》在該實施例中’ X為親核氧，其與π反應以提供IV。 如本文所用，P1、P3、P4係指如該項技術所定義且如熟 練從業者所熟知之HCV蛋白酶抑制劑的殘基。 根據本文所述之方法可將式IV之化合物攜帶至式〗之化 合物上。 儘管下文敍述及描述了特定示範性實施例，應瞭解本發 明之化合物可根據以上通常所述之方法使用一般技術者通 常可獲得的適當起始材料而製得。 本發明之另-實施例提供包含式1之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽的組合物。根據-較佳實施例，式【之化合 物係以有效降低樣品或患者中病毒負荷之量存在，其中該 病毒對病毒生命週期所必需之絲胺酸蛋白酶以及醫藥學上 155985.doc -42- 201127828 • 可接受之載劑編碼。 若將本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽用於該等組 合物中，則彼等鹽較佳係衍生自無機或有機酸及鹼。該等 酸式鹽包括以下物質：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬 胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬 酸鹽、camphorate、樟腦磺酸鹽、環戊烷_丙酸鹽、二葡糖 酸鹽、月桂基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖 酸鹽、甘油填酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順 丁烯二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、草酸鹽、 雙羥萘酸鹽、梳狀鹽（pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸 鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽及十一酸鹽。鹼式鹽包括録 鹽、鹼金屬鹽（例如鈉及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如約及鎂 鹽）、有機鹼之鹽（例如二環己基胺鹽、N-曱基-D-葡萄胺） 及胺基酸（例如精胺酸、離胺酸等）之鹽。 亦可以試劑來使鹼式含氮基團季銨化，例如下列試劑： 低碳數院基鹵化物（例如甲基、乙基、丙基及丁基氣化 物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲基、二乙 基、二丁基及二戊基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸基、月 桂基、肉豆寇基及十八烧醯氣化物、溴化物及蛾化物）、 芳院基齒化物（例如苄基及苯乙基溴化物）及其它物質。由 此獲得水溶性或油溶性或可分散產物。 亦可藉由附加適當官能度來使本發明之組合物及方法所 155985.doc -43- 201127828 用之化合物改質，以增強選擇性生物特性。該等改質在此 項技術中已為吾人所知且包括彼等增加給定生物系統（例 士血液淋巴系統、中樞神經系統）中之生物渗透性、增 加口服可用性、增加溶解性（以允許藉由注射來投藥）、改 變新陳代謝及改變排泄率之物質。 可用於該等組合物的醫藥學上可接受之載劑包括（但不 限於）：離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清 蛋白（例如人類血清白蛋白）、緩衝劑物質（例如磷酸鹽）、 甘胺Sit山礒酸、山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸之部分甘 油酯混合物、水、鹽或電解質（例如硫酸魚精蛋白、磷酸 氫二鈉、磷酸氫鉀、氣化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂）、 聚乙烯吡咯啶酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維 素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯_嵌段聚合物、 聚乙二醇及羊毛脂。 根據較佳貫施例’調配本發明之組合物以投藥於哺乳動 物，較佳投與人類。 本發明之該等醫藥組合物可經口、非經腸、經吸入喷 霧、經局部、經直腸、經鼻、經口腔、經陰道及經植入式 貯器投藥。如本文所用，術語"非經腸"包括皮下、靜脈 内、肌肉内、關節内、滑膜内、胸骨内、勒内、肝内、損 害區内（intralesional)及顱内注射或輸注技術。該等組合物 較佳係經口或靜脈内投藥。 本發明之組合物的無菌可注射形式可為含水或油脂性懸 浮液。根據該項技術中已知之技術，可使用適當的分散劑 155985.doc -44 - 201127828 或濕潤劑及懸浮劑來調配該等懸浮液。無菌可注射製劑亦 可係非經料接受之無毒_㈣溶财之無菌可注射溶 液或懸洋液，例如u_丁二醇中之溶液。可接受之可用媒 劑及溶劑為水、Ringei:氏溶液及㈣氣化鈉溶液。此外， 無菌、不揮發性油習知係用作溶劑或懸浮介質。為了達成 此目的，可採用任何溫和不揮發性油，其包括合成單酸甘 油醋或二甘油，。脂肪酸(例如油酸)及其甘油醋衍生物適 用於製備可注射物，醫藥學上可接受之天然油亦同樣適 用，例如撖欖油或E麻油’尤其其聚氧乙烯化型式。該等 油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如緩 T基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型（包括乳 液及懸浮液）的類似分散劑。為了達成調配之目的，亦可 使用其它常用界面活性劑，例如Tween、补抓及苴它常用 於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其它劑型之乳化劑 或生物可用性增強劑。 適於用於預防及治療抗病毒、尤其抗Hcv調節疾病的單 一療法之劑量水平係介於每日約〇 〇1與約1〇() mg本文所述 蛋白酶抑制劑化合物/kg體重之間，較佳係介於每曰約〇 5 與約75 mg本文所述蛋白酶抑制劑化合物/kg體重之間。一 般地，本發明之醫藥組合物將會每日投藥約丨至約5次或係 作為持續輸注來投藥。該投藥方式可用作慢性或急性療 法。可與載劑材料組合來產生單一劑型之活性成份量將視 待/α療之值主及投藥之特殊模式而變化。典型製劑將含有 約5%至約95%之活性化合物（w/w) β該等製劑較佳含有約 155985.doc 45· 201127828 20%至約80%之活性化合物。 當本發明之組合物包含式I、Π、III或IV之化合物與一 或多種額外治療劑或預防劑之組合時，該化合物及该額外 試劑應以介於約10與100%之間的劑量水平存在，i更佳 係以介於約10與80%之間的劑量正常施用於單一療法中。 本發明之醫藥組合物可以任何可經口接受之劑型經口投 藥’該等劑型包括（但不限於）：膠囊、錠劑、含水懸浮液 或溶液。就用於經口使用之錠劑而言，通常使用之载劑包 括乳糖及玉米殿粉。一般亦添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。 關於膠囊形式之經口投藥’有效稀釋劑包括乳糖及讫玉米 澱粉。當含水懸浮液需要經口使用時，使活性成份與乳化 劑及懸浮劑組合。必要時亦可添加特定甜味劑、調朱劑或 著色劑。 或者，本發明之醫藥組合物可以經直腸投藥之栓削形式 投藥。該等栓劑可藉由使該試劑與合適之非刺激性蜮形劑 混合而製得，該等賦形劑雖在室溫下為固體但在直陽溫度 下為液體，且因此將在直腸内熔化以釋放藥物。該筝材料 包括可可油、蜂蠛及聚乙二醇。 本發明之醫藥組合物亦可經局部投藥，尤其當治療目標
包括易於受局部應用影響之區域或器官時，包括眼邹、Z 膚或下腸道之疾病。易於製得適用於各該等區域或器官之 局部調配物。 用於下腸道之局部應用可在直腸栓劑調配物（見上文）或 合適之灌腸劑調配物中實現。亦可使用局部·皮膚貼#。一 155985.doc •46· 201127828 溶二：：用：可將該等醫藥組合物調配於含有懸浮或 於明之i劑中的活性成份之適合軟膏中。用於本 、、由、纩：：物的局部投藥之載劑包括(但不限於)：礦物 /由、液體礦脂、白礦 _ 人此— 曰丙一醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化 。：乳化蠟及水。或者’可將該等醫藥組合物調配於含 有〜子或♦解於-或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性 成伤之適合洗液或乳膏中。適合之載劑包括(但不限於)： 礦物油、去水山梨糖醇單硬脂酸酯、&山梨醇酯、十六 烷酯蠟、棕搁醇(cetearyl alcohol)、2_辛基十二烷醇、节 醇及水。 關於眼科使用，可將該等醫藥組合物調配為等張、阳值 經調即的無®生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液或較佳為 等張PH值經調節之無菌生理食鹽水中之溶液，其可含有 或不含防腐劑，例如氯化苄曱烴銨（benZylalk()nium
Chl〇ride)。或者，關於眼科使用，可將該等醫藥組合物調 配於軟膏（例如礦脂）中。 亦可由鼻部氣溶膠或吸入劑來投與本發明之醫藥組合 物。該等組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術而製得 且可製備為生理食鹽水中之溶液，其中採用苄醇或其它合 適之防腐劑、吸收促進劑（增強生物可用性）、碳氟化合物 及/或其它習知增溶劑或分散劑。 調配用於經口投藥之醫藥組合物為最佳。 在另一實施例中’本發明之組合物額外包含另—抗病毒 劑’較佳為抗HCV劑。該等抗病毒劑包括（但不限於）：免 155985.doc -47- 201127828 疫調節劑，例如(X、β-及γ-干擾素、聚乙二醇化衍生之干擾 素-α化合物及胸腺素；其它抗病毒劑，例如三氮唑核苷、 金剛烷胺（amantadine)及汰比呋定（telbivudine);其它c型 肝炎蛋白酶抑制劑（NS2-NS3抑制劑及NS3_NS4A抑制劑）； 其它目標在HCV生命週期+之抑㈣，包括解螺旋酶及聚 合酶抑制劑；内㈣糖體進人抑制劑；廣效性病毒抑制 劑，例如IMPDH抑制劑（如美國專利第5,8〇7,876號所揭示 之具有IMPDH抑制活性的化合物、黴酚酸及其衍生物）； 或以上任何物質之組合。 根據患者症狀之改善，必要時可投與維持劑量之本發明 之化合物、組合物或其組合。繼而，可將根據病狀而變之 投藥劑量或頻率或其兩者減㈣持經改善之症狀的水平， 當該等病狀已緩解至所要水平日寺，應停止治療。然而，患 者在長期内可根據任何疾病病狀之復發而需要間歇性： 療。 亦應瞭解用於任何特殊患者m彳量及治療法將取決 於各種因纟’其包括所採用之特定化合物的活性、年齡、 體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄率、 藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特殊疾病的嚴重 性。活性成份之量亦將取決於特殊描述之化合物及組合物 中額外抗病毒劑之存在或不存在及其性質。 根據另-實施例’本發明提供—種用以治療受病毒感染 之患者的方法，該病毒之特徵係、其生命週期必需病毒性編 碼之絲胺酸蛋白酶，該方法係藉由將本發明之醫藥學上可 155985.doc -48· 201127828 接受之組合物投與該患者而得以實現。本發明之方法較佳 係用於治療患HCV感染之患者。該治療可完全根除病毒感 染或降低其嚴重性。該患者更佳為人類。 在一替代實施例中，本發明之方法額外包含下列步驟： 向該患者投與抗病毒劑，較佳投與抗HCV劑。該等抗病毒 劑包括（但不限於）：免疫調節劑，例如α_、卜及γ_干擾 素、聚乙二醇化衍生之干擾素_α化合物及胸腺素；其它抗 病毒劑，例如三氮唑核苷及金剛烷胺；其它c型肝炎蛋白 酶抑制劑（NS2-NS3抑制劑及NS3_NS4A抑制劑）；其它目標 在HCV生命週期中之抑制劑，包括解螺旋酶及聚合酶抑制 劑；内部核糖體進入抑制劑；廣效性病毒抑制劑，例如 IMPDH抑制劑（美國專利第5,8〇7,876號所揭示之猜即抑 制劑、黴酚酸及其衍生物）；或以上任何物質之組合。 該額外試劑可作為單一劑型之部分投與該患者，該單一 劑型包含本發明之化合物及額外之抗病毒齊丨。或者，該額 外試劑可作為多個劑型之部分與本發明之化合物分別投 藥，其中該額外試劑係在包含本發明之化合物的組合物之 前、一起或之後投藥。 在另實施例中，本發明提供一種用以預處理旨在向电 者投藥之生物學物質之方法，其包含下列步驟:使該= 學物質與包含本發明之化合物的醫藥學上可接受之組合物 接觸。該等生物學物質包括(但不限於)：血液及其組份， 例如血衆、血小板、血細胞之亞群及其類似物；器官，例 如腎、肝、心、肺等；精子及卵子；骨髓及其組份與其它 155985.doc •49- 201127828 待輸注於患者中之流體，例如生理食鹽水、葡萄糖等。 根據另-實施例，本發明提供用以處理可潛在地開始盥 病毒接觸之材料的方法’該病毒之特徵係其生命週期必需 病毒性編碼之絲胺酸蛋白酶。該方法包含使該材料與根據 本發明之化合物接觸之步驟。該等材料包括（但不限於）： 外科儀器及衣著（例如衣服、手套、圍裙、長袍、面具、 眼鏡、鞋等）；實驗室儀器及衣著（例如衣服、手套、圍 裙、長袍、面具、眼鏡、鞋等）；血液收集裝置及材料； 及侵入元件，例如分路（shunt)、引流條（stent)等。 在另一實施例中，本發明之化合物可用作實驗室工具以 輔助病毒性編碼之絲胺酸蛋白酶的分離。該方法包含下列 步驟.提供附著於固體載體之本發明之化合物；使該固體 載體與含有病毒絲胺酸蛋白酶之樣品在導致該蛋白酶與該 固體載體結合之條件下接觸；及自該固體載體中溶離該絲 胺酸蛋白酶。由該方法分離之病毒絲胺酸蛋白酶較佳為 HCV NS3-NS4A蛋白酶。 為了更充分理解本發明，闡明以下製備及測試實例。該 等實例僅係為了達成說明之目的且不應認為其以任何方式 限制本發明之範疇。 實例
使用Bruker AMX 500儀器在500 MHz下記錄iH_NMR 〇a在以單一 MS模式操作之MicroMass ZQ或Quattro II質 4儀上以電喷霧離子化作用來分析質譜樣品。使用流動注 射（FIA)或層析法將樣品引入質譜儀中。用於所有質譜分 155985.doc 201127828 • 析之流動相係由以〇·2%甲酸作為改質劑之乙腈·水混合物 組成。 α 如本文所用，術語，，Rt (min)”係指與化合物相關聯之 肌⑽留時間，以分鐘表示。所列HPLC滯留時間係獲自 質譜資料或使用以下方法而獲得： 儀器：Hewlett Packard HP-1050 ; 管柱：YMC C18(目錄第 326289C46號）； 梯度/梯度時間：1〇_90% CH3CN/H20,超過9分鐘，隨後 100% CH3CN，2分鐘； 流動速率：0.8 ml/min ; 檢測器波長：215 nM及245 nM。 用於本文所選化合物之化學命名係使用由Cambridge
Soft Corporations ChemDraw Ultra®，7.0.1 版本所提供之 命名程式來實現》 實例1 化合物59之製備 4-羥基-咐>洛咬-1，2-二羧酸1-苄基酯2_第三丁基酯（3) 使市售（Bachem)Z-羥基-脯胺酸（1) (10 g，42.51 mm〇i)溶 解於90 ml THF(四氫呋喃）中且以冰水浴冷卻至〇ec。經3〇 分鐘將先前製備之N，N，-二異丙基-亞胺基胺基甲酸第三丁 酉旨（2)(27 ml，135 mmol)經由滴液漏斗添加於該溶液中。 添加以後移除該冷卻浴且在周圍溫度下將該反應攪拌24小 時。減少反應之體積且隨後在以飽和碳酸氫鈉、隨後以 〇 · 5 Μ鹽酸、隨後以水且最終以迄水洗滌之前，加入二乙 155985.doc •51· 201127828 醚。以硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮以產生15 g粗材 料。使材料流經Si02插塞且以45〇/〇 Et〇Ac-己烷溶離以產生 11.0 g (81%)呈無色油狀之4_羥基·吡咯啶“，^二羧酸〖苄 基醋 2-第三 丁基醋 3，丨H NMR (CDC13，ppm) δ 7.35 (m，5H), 5.2 (m， 2H)，4.3 (m，2H)，4·65 (m，3H)，2.35 (m，1H)，2.1 (t，1H)，1.35, 1.55(旋轉 異構體（rotomers)，1.45, 9H)。 l-(2-{2-環己基比嗪-2-羰基）_胺基】-乙酿胺基卜3,3_二 甲基-丁醯基）-4-羥基-吡咯啶_2_羧酸第三丁基酯 在EtOH中混合（3)且加入催化量之1〇%披鈀木炭，隨後 使用球形瓶在1大氣氫氣下攪拌，丨2小時以後，薄層層析 法（tic)顯示該反應已完成，並過濾催化劑且以Et〇H洗滌。 激縮渡出液且在高真空下乾燥以產生呈黃色固體狀之胺， 繼續將其用於下一步驟中。使Z-Tbg-OH (8.3 g，31.1 mmol)溶解於NMP中且向其中添加EDC (6.0 g，31.1 mmol) ' HOBT (4.2 g, 31.1 mmol) > DMAP (340 mg, 2.8 mmol)，並使用冰水浴冷卻至〇〇c。向該混合物中添加胺， 作為NMP中的溶液並將該反應攪拌2日。將該反應傾注於 冰上且以0.5 N鹽酸將其酸化至pH 5，並隨後以EtOAc萃 取。以飽和碳酸氫鈉、隨後以水且最終以塩水洗滌有機萃 取物。以硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮以產生148尽 粗材料。使用Si〇2層析法（以50% EtOAc-己烷溶離）來進行 純化。該等均勻溶離份之濃縮產生10.5 g (85%呈無色泡味 狀且在下一步驟中同樣使用之4。 向4 (10.5 g，24.16 mmol)在EtOH中的混合物中添加催化 155985.doc -52· 201127828 量之ίο%彼鈀木炭，隨後使用球形瓶在丨大氣氫氣下攪 拌。12小時以後’ tic顯不該反應已完成，並過濾催化劑且 以EtOH洗滌。濃縮濾出液且在高真空下乾燥以產生呈黃 色固體狀之胺，繼續將其用於下一步驟中。使z_chg_〇H (7.7 g，26.6 mmol)溶解於NMp中且向其中添加EDc(5ig， 26·7 mmol)、HOBT (3_6 g，26·6 mmol)，並使用冰水浴冷卻至 o°c »向該混合物中添加先前製備之胺，作為NMp中的溶 液並將該反應攪拌2日。將該反應傾注於冰及塩水上且隨 後以EtOAc萃取。以〇.5 N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水且最終 以塩水洗滌有機萃取物。以硫酸鈉乾燥有機萃取物且在真 空中濃縮以產生15.31 g粗材料5，其在下一步驟中同樣使 用。 向5 (5_6 g，9.76 mmol)在EtOH中的溶液中添加催化量之 10%彼鈀木炭，隨後使用球形瓶在i大氣氫氣下攪拌。12 小時以後，tic顯示該反應已完成，並過濾催化劑且以 EtOH洗滌。濃縮濾出液且在高真空下乾燥以產生呈非晶 糸固體狀之胺’繼續將其用於下一步驟中。使η比嗪_ 2 _緩酸 (1.45 g，11.7 mmol)溶解於ΝΜΡ中且向其中添加eDC (2.24 g，11.7 mmol)、HOBT (1.34 g，11.7 mmol)，並使用冰浴冷 卻至0 C。向s玄混合物中添加先前製備之胺，作為nmp中 的溶液且將該反應攪拌2日。將該反應傾注於冰及塩水上 且隨後以EtOAc萃取。以〇_5 N鹽酸、飽和碳酸氫納、水且 最終以塩水洗滌有機萃取物。以硫酸鈉乾燥有機萃取物且 在真空中濃縮以產生5.3 g (99%)呈無色泡沫狀之6，其在 155985.doc -53· 201127828 下一步驟中同樣使用β 吡嗪-2-羧酸（μ·[4-(5-氣-吡啶_2·基氧）-2-(1-環丙基胺基草 醢丁基胺甲酿基）-吡咯啶_；!_羰基卜2,2_二甲基·丙基胺甲酿 基}_環己基-甲基）-醯胺（59) 向6 (0· 15 g，0.28 mmol)在無水THF中的溶液令添加三苯 膦（0.131 g，0.5 mmol)、2-羥基-4-氣-吡啶（65 mg，0.5 mmol)， 且最後添加偶氮二羧酸二乙酯（0.100 mL，！ 85 mm〇i)。在 室溫下將該反應攪拌1 8小時或直至HPLC顯示該反應無6殘 留。自該反應中移除THF且隨後以EtOAc吸收該材料，並 以0.1 N NaOH、0.5 N鹽酸、水且最終以塩水洗滌。以硫 酸鈉乾燥有機萃取物且在真空中濃縮以產生粗第三丁基 醋。藉由以二氯曱烧中之50〇/〇三氟乙酸處理3小時來將第 二丁基酯基水解為幾酸。在真空下移除溶劑且隨後以〇 1N NaOH吸收殘餘物，並以EtOAc洗滌。以5%檸檬酸來酸化 水相且隨後以EtOAc萃取。以水且隨後以塩水洗滌所得有 機相，並隨後以硫酸鈉乾燥有機萃取物且在真空中濃縮以 產生呈無色泡沫狀之4-(5-氣-吡啶-2-基氧）-1-(2-{2-環己基_ 2-[(«比嗪-2-羰基）-胺基]-乙醯胺基}_3,3_二曱基_ 丁醯基）_〇比 咯啶-2-羧酸7a，其在下一步驟中同樣使用。 向7a在2 ml二曱基曱醢胺中的溶液中添加TBTU (〇15 g， 0·47 mmol)、DIEA (0.15 mL，1.1 mm〇i)且將該反應攪拌15 小時，並隨後向該混合物中添加胺10 [u Sch〇eUk〇gf等 人 ’ Justus Liebigs Ann. Chem. GE，第 183-202 頁（1976)及 J. Semple等人，Org. Letts·，2，第 2769-2772頁（2000)]，繼 155985.doc •54· 201127828 而添加4-甲基嗎福啉（〇 2 mL，i 82 丨）。在周圍溫度下 將該反應攪拌12小時’並隨後將其傾注於水上且以Et〇AC 萃取。以硫酸鈉乾燥有機萃取物且在真空中濃縮以產生呈 無色泡沫狀之吼嗪羧酸[(1_{4_(5_氣·吼啶_2_基氧）_2·π _ (環丙基胺甲醯基-羥基_曱基丁基胺甲醯基吡咯啶_丨_羰 基卜2,2_二曱基-丙基胺曱醯基）-環己基_曱基]-醯胺11a (40 mg) ’其在下一步驟中同樣使用。向lla (4〇 mg)在二氯甲 烧（4 ml)中的溶液中添加〇1 mL第三丁醇及Dess-Martin派 芮代内（periodinane) (40 mg，0.086 mmol)，並隨後在周圍 溫度下攪拌6小時。向該反應中添加in硫代硫酸鈉與飽和 碳酸氫鈉的1 mL 1:1混合物。15分鐘以後，以EtOAc萃取 δ亥反應且隨後於真空下移除溶劑。使用si〇2層析法（以5〇% EtOAc-己院溶離）來進行純化。均勻溶離份之濃縮產生 〇_〇95克呈無色泡沫狀之59 (以〇28 mm〇l之6計為4.5%)。 ]H NMR (CDC13, ppm) δ 9.39 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=9.6 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, 6.4
Hz), 7.69 (s, 1H), 7.47-7.40 (m5 2H), 7.47 (d, 1H, J=8.75
Hz), 5.63 (s, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.11 (d, 1H, J=11.6 Hz), 4.0 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.0 (m, 1.90-1.4 (m, 1H)), 1.25-0.8 (m, 18H), 0.73 (m, 2H); LC/MS:RT=3.61 min, 4.15 min (10-90% CH3CN/7 min); ΜΗ+=767·3, M-=765.5。 實例2 化合物59之替代製備 155985.doc -55- 201127828 B〇c-pr〇(4(R)-s·氣-吡啶基氧）_〇Η (15a)
使B〇c_HyP-OH (130 g，562·16 mm〇i)溶解於無水DMS〇 (1.6L)中且向該溶液中添加THF (1 4L，14〇 mm〇1)中之i M 第三丁氧化鉀，同時將内部溫度保持為25t。於室溫下將 §亥溶液攪拌1.5 h以後，添加2,5-二氣-吡啶（9〇 〇 g，6〇8 15 mmol)且於室溫下將該反應混合物攪拌i 8 h。將該混合物 傾注於水（2.5 L)中且以乙醚（1 L)萃取，以移除過量2,5-二 氣-吡啶。隨後以IN HC1 (0.8 L)酸化水層且以乙酸乙酯 (2.5 L)萃取兩次。組合有機層且以塩水洗滌。以硫酸鎂乾 燥乙酸乙酯’過濾且在減壓下濃縮以產生約2丨〇 g褐色油 狀粗材料。
Boc-Pro(4(R)-5-氣比啶-2-基氧）-烯丙基酯（16) 使 Boc-Pro (4(R)-5-氣-吡啶-2-基氧）-〇h (15a)(約 210 g， 557 mmol)溶解於無水乙腈（1.5 L)中，相繼添加2,3,4,6,7,8, 9,10-八氫-嘴啶並[i，2-a]氮呼（DBU) (0.13 L，869.28 mmol) 及烯丙基溴（81.5 g，673.66 mmol)且於室溫下將該反應混 合物攪拌18 h。濃縮該混合物’以乙酸乙酯（2 L)稀釋所得 油狀物且相繼以500 mL水洗滌兩次且以500 mL垣水洗務。 以硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層，於減壓下過濾且濃縮以產生褐 色油狀物’將其應用於具有二氯甲烷之矽石管柱中且以己 烷中之25%乙酸乙酯溶離以產生黃色油狀物，i81 g， 472.77 mmol，兩步驟為 84%。
Pro(4(R)-5-氣-u*啶-2-基氧）-烯丙基酯（17) 以〇°C (440 mL)之90: 10冷三氟乙酸、二氯甲烷處理 155985.doc -56- 201127828
Boc-Pro (4⑻-5-氯“比咬-2_基氧）·稀丙基醋（16) (i8i 427.77 mmol)。讓該混合物達到室溫且攪拌3 h。3 後，將400 mL甲苯添加於該混合物_且於減壓下將其濃縮 以產生（17)之粗三氟乙酸鹽。 B〇C-Tbg-Pr〇(4(R)-5-氣-吼啶_2_基氧）_烯丙基酯（18) 使粗二氟乙酸鹽Pro(4(R)-5-氯-吡啶·2_基氧）烯丙基酯 (17) (187 g ’ 理論）與 400 mL二氣甲烷中之B〇c_Tbg_〇H (110 g，475.56 mmol)、NMM (155 mL，Ml〇 mm〇1)、EDC (99 g，518.32 mmol)、HOBt (70 g，518.32 麵叫的代冷溶 液偶合。讓該混合物達到室溫且攪拌18 h。濃縮該混合 物，以乙酸乙酯（2 L)稀釋所得油狀物且相繼以5〇〇 〇 5 N HC1洗蘇兩次且以500 mL水、500 mL塩水洗滌。以硫酸 鎮乾燥乙酸乙S曰層，於減壓下過濾且濃縮以產生褐色油狀 物’將其應用於具有二氯曱烷之矽石管柱中且以己炫中之 1 5%乙酸乙酯溶離以產生淺黃色泡床狀物，18〇 362.83 mmol，77%。
Tbg-Pro(4(R)-S-氣-吼啶-2-基氧）-烯丙基酯（19) 以0 C (330 mL)之90:10冷三氟乙酸、二氯曱烧來處理 Boc-Tbg-Pro (4(R)-5-氯-吼啶-2-基氧）_ 烯丙基酯（18) (18〇 g，362.83 mmol)。讓該混合物達到室溫且攪拌3 h。3 h以 後將甲本（200 mL)添加於該混合物中且於減壓下將其濃縮 以產生黃色油狀物，向其中相繼添加二氯曱烷（100 mL)、 乙醚（1.5 L)。攪拌該混合物且添加4 n HC1二°惡烧（50 mL) ’持續攪拌1 h且過濾粗HC1二肽鹽且以〇艺冷乙醚洗滌 155985.doc -57- 201127828 以產生 142.5 g產物，323.86 mmol, 91%。
Boc-Chg-Tbg-Pro(4(R)-5-氣-咐啶-2-基氧）-烯丙基醋（2〇) 使 Tbg-Pro (4(R)-5-氯比啶-2-基氧）-烯丙基酯（19) (142.5 g, 323.86 mmol)與 400 mL二氣曱烷中之B〇c-Chg-OH (94 g， 365.29 mmol)、NMM (109 mL，994.18 mmol)、EDC (69 g， 361.26 mmol)、HOBt (48.77 g，361.26 mmol)的 〇°C 冷溶液 偶合。讓該混合物達到室溫且攪拌18 h。濃縮該混合物’ 以乙酸乙酯（2 L)稀釋所得油狀物且相繼以5〇〇 mL 0.5 N HC1洗蘇兩次且以500 mL水、500 mL垣水洗蘇°以硫酸鎂 乾燥乙酸乙酯層，於減壓下過濾且濃縮以產生褐色油狀 物，將其應用於具有二氣甲烷之矽石管柱中且以己烷中之 25%乙酸乙酯溶離以產生淺黃色泡沫狀物，180 g，362.83 mmol, 77% 〇
Chg-Tbg-Pro(4(R)-5-氣比啶-2-基氧）-烯丙基酯（21) 以0°C (250mL)之90:10冷三氟乙酸、二氣曱烷來處理Boc-Chg-Tbg-Pro (4(R)-5-氣-。比啶-2-基氧）-烯丙基酯（20) (65 g， 102.3 3 mmol)。讓該混合物達到室溫且攪拌3 h。3 h以後 將曱苯（200 mL)添加於該混合物中且於減壓下將其濃縮以 產生黃色油狀物，向其中添加二氯曱烷（2〇〇 mL)，攪拌該 混合物且繼而添加乙醚（1.5 L)，並過濾粗TFA三肽鹽且以 0°C冷乙醚洗滌以產生66 g產物，101.53 mmol, 98%。 吼嗪-2-羰基-Chg-Tbg-Pro(4(R)-5-氣-咐•啶-2-基氧）-烯丙基 酯（22) 使粗TFA鹽Chg-Tbg-Pro (4(R)-5_氯-吡啶-2-基氧）-烯丙基 155985.doc -58 - 201127828
酯（21) (66 g，101.53 mmol)與 500 mL二氣曱烷中之吡嗪-2-羧酸（13.6 g，109.69 mmol)、NMM (44 mL，400.19 mmol)、 EDC (21 g，109.95 mmol)、HOBt (14.85 g，109.95 mmol)的 0〇C 冷溶液偶合。讓該混合物達到室溫且攪拌i 8 h。濃縮該混 合物’以乙酸乙酯（2 L)稀釋所得油狀物且相繼以500 mL 0.5 N HC1洗滌兩次且以500 mL水、500 mL塩水洗滌。以 硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層，於減壓下過濾且濃縮以產生褐色 油狀物’將其應用於具有二氣曱烷之矽石管柱中且以己烷 中之45%乙酸乙醋溶離以產生淺黃色泡泳狀物，64.66 g， 100.85 mmol，99%。 °* 嗪-2-裁基-Chg-Tbg-Pro(4(R)-5-氣 比啶-2-基氧）_〇h(23) 使°比嗪-2-幾基-Chg-Tbg-Pro (4(R)-5-氣-。比咬-2-基氧）-烯 丙基酯（22) (64.66 g，100.85 mmol)溶解於乙腈、二氯甲烷 之50 : 5〇無水混合物（250 mL)中。添加四（三苯膦）_鈀（〇)催 化劑（1.5 g，1.30 mmol)，繼而添加 β比洛咬（8.55 mL，102.44 mmol)。於室溫下將該反應混合物授拌18 h。18 h以後蒸發 溶劑。使油狀物溶解於乙酸乙酯（2 L)中且以1 〇%檸檬酸 (250 mL)萃取兩次，以盘水（25〇 mL)萃取。以硫酸鎮乾燥 乙酸乙酯層，於減壓下過濾且濃縮以產生淺黃色固體， 58.5 g，97.32 mmol, 96%。 3-胺基-2-羥基-己酸環丙醯胺（24) 使Π-(環丙基胺甲醯基-羥基-曱基）-丁基]_胺基甲酸苄基 酯（48 g，149.82 mmol)溶解於甲醇（1 L)中且以氮氣脫氣五 分鐘，添加10重量％披鈀活性木炭（2.5 g)，隨後添加氩 155985.doc -59- 201127828 氣，歷經18 h❶18 h以後移除氫氣且以氮氣使反應脫氣並 過滤’於尚真空下蒸發所得濾出液且乾燥以產生白色固 體，26.9 g，144.42 mmol，97%。 0比嘻-2-幾基-Chg-Tbg-Pro(4(R)-5-氣·》比啶 _2·基氧）-Nva-經 基環丙醯胺（25) 使3-胺基-2-羥基-己酸環丙醢胺（24) (2〇 g，107.37 mmol) 與250 mL二氣甲烷中之吡嗪·2·羰基_chg-Tbg-Pro(4(R)-5-氣-°比咬-2-基氧）-〇H (23) (58.5 g，97.32 mmol)、NMM (11.76 mL，106.96 mmol)、EDC (20.45 g，107.07 mmol)、 HOBt (14.45 g，107.07 mmol)偶合。將該混合物攪拌 18 h。 濃縮該混合物’以乙酸乙酯（2 L)稀釋所得油狀物且相繼以 500 mL 0.5 N HC1洗滌兩次且以500 mL水、500 mL塩水洗 滌。以硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層’於減壓下過濾且濃縮以產 生褐色油狀物，將其應用於具有二氯甲烷之矽石管柱中且 以乙酸乙醋中之2 %甲醇溶離以產生淺黃色泡沐狀物，61.5 g，79.94 mmol, 74%。 吡嗪-2-羧酸（{1-[4-(5-氣-"比啶-2-基氧）-2-(1-環丙基胺基草 酿·丁基胺甲酿基）-吡咯啶-1-羰基】-2,2-二甲基-丙基胺甲醢 基}-環己基-甲基）-醢胺（59) 向配備有頂置式攪拌器、熱耦合器及活性氮氣入口之4 L圓底燒瓶中添加EDC (229.0 g，151.83 mmol)，繼而添加 1230 mL無水乙酸乙酯。開始攪拌以達成稠漿料。向該毁 料中添加0比唤-2-幾_基-Chg-Tbg-Pro (4(R)-5-氯-°比咬-2-基 氧）-Nva-經基環丙酿胺（25) (61.5 g，79.94 mmol)，使乙酸 155985.doc •60· 201127828
乙酯（250 mL)溶解’隨後添加無水dMSO (460 mL)。應用 冷卻浴以使内部溫度為7°C。添加乙酸乙酯（100 mL)中之 二氯乙酸（65.94 mL，787.20 mmol)的7。(：冷卻溶液以使内部 溫度維持於12與25。(：之間。移除該冷卻浴且將稀漿料攪拌 1 h。應用冷卻浴且以1N HC1 (123〇 mL)來中止反應同 時將溫度維持在15與25。(：之間。分離有機層且以水（2〇〇 mL)洗務二次，以塩水（2〇〇 mL)洗務。以硫酸鎂乾燥乙酸 乙酯層，於減壓' 不超過糾它之浴溫下過濾且濃縮以產生 褐色油狀物，將其應用於具有二氯曱烷之矽石管柱中且以 己烧中之9G%乙gt乙S旨溶離以產生淺黃色料狀物，44 〇 g, 57.34 mmol, 12% 〇 H NMR (CDC13) 9.39 1H (s), 8.76 1H (s), 8.22 1H (d), 8.08 1H (s), 7.47 1H (NH), 7.35 1H(NH), 7.01 1H (NH), 6.49 1H (d), 5.63 (s), 8.55 1H (s), 8.22 1H ( !H (d), 5.63 7.45 1H (d)，7.35 1H (NH)，
1H (m), 5.53 (m)，4.11 1H 2.25 1H (m), 2H (m), 1.50 (m)，0.72 2H (m)。 實例3 化合物l-72及74_76實質上 該等化合物之分析資料與所揭 已如本文所述而製得。 示之該等化合物結構一 。用於
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實例4 155985.doc 88- 201127828 HCV複製子細胞分析步驟 將含有C型肝炎病毒（HCV)複製子之細胞保持在含有1 0% 胎牛血清（FBS)、0.25 mg/ml G418、具有適當補充物（培養 基A)之DMEM中。 在第1日，以胰蛋白酶：EDTA混合物處理單層複製子細 胞，將其移除，並隨後將培養基A稀釋至最終濃度為 100,000個細胞/ml wit。將100 μΐ中之10,000個細胞置於96-井組織培養盤之各井中，且於37°C下在組織培養恆溫箱中 培養隔夜。 在第2曰，化合物（溶於100% DMSO中）連續稀釋於含有 2% FBS、0.5°/。DMSO、具有適當補充物之DMEM(培養基 B)中。整個稀釋系列始終將DMSO之最終濃度雏持於 0.5%。 移除單層複製子細胞上的培養基，且隨後添加含有各種 濃度的化合物之培養基B。將不含任何化合物之培養基B 添加於其它井中，作為不含化合物之對照組。 在37°C下，細胞與化合物或0.5% DMSO在培養基B中置 於組織培養恆溫箱中培育48小時。在4.8小時培育結束時， 移除培養基，並以PBS將單層複製子細胞洗滌一次，且在 RNA萃取之前將其儲存於-80°C。 將具有經處理單層複製子細胞之培養盤解凍，並將固定 量之另一 RNA病毒（例如牛病毒性腹瀉病毒（BVDV))添加於 各井中的細胞中。立即將RNA萃取劑（例如來自RNeasy kits之試劑）添加於該等細胞中以避免RNA之降解。根據經 155985.doc -89- 201127828 改良萃取效率及一致性之修改過製造商說明書來萃取總 RNA。最終，溶離包括HCV複製子RNA之總細胞RNA，且 將其儲存於-80 °〇直至進一步處理。 以兩組專一性引子及探針進行Taqman即時RT-PCR定量 分析。一組係用於HCV且另一組係用於BVDV。將來自經 處理HCV複製子細胞的總RNA萃取物添加於PCR反應中以 在相同PCR井中定量HC V及B VDV RNA »根據各井中之 BVDV RNA含量表明實驗失敗且將其拒絕。根據在相同 PCR培養盤中進行之標準曲線來計算各井中之HCV RNA含 量。使用DMSO或無化合物對照組作為0%抑制來計算因化 合物處理所引起之HCV RNA含量抑制或降低的百分數。 由任何給定化合物之滴定曲線來計算IC50(觀察到抑制 50%HCV RNA含量之濃度）。 實例5 HCV Ki檢定協定 用於分離5AB受質與產物之HPLC微徑方法 受質： NH2-Glu-Asp-Val-Val-(a)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH 在DMSO w/ 0.2 M DTT中製得20 mM 5AB (或所選濃度） 之儲備溶液。以等分試樣將該溶液儲存於-2〇°C。
緩衝劑：50 mM HEPES，pH 7.8; 20%甘油；100 mM
NaCl、 總檢定體積為100 pL。 155985.doc -90- 201127828 XI (μ!〇 檢定濃度 緩衝劑 86.5 見上文 5mMKK4A 0.5 25μΜ 1 MDTT 0.5 5mM DMSO或抑制劑 2.5 2.5% v/v 50 μΜ tNS3 0.05 25 nM 250 μΜ5ΑΒ (引發劑） 20 25 μΜ 使緩衝劑、KK4A、DTT及tNS3組合；將78 分配於96 井培養盤之各井中。在3(TC下將該溶液培育約5-10 min。 使2.5 pL適當濃度之測試化合物溶解於DMSO (DMSO僅 係用於對照）中且將其添加於各井中。在室溫下將該溶液 培育1 5 min。 藉由添加20 μΐ^之250 μΜ 5AB受質（25 μΜ濃度係相當於 或略低於5ΑΒ之Km)來引發反應。 在20°C下培育20 min。 藉由添加25 kL之10% TFA來終止反應。 將120 μί等分試樣轉移至HPLC瓶中。 由以下方法自受質與ΚΚ4Α分離SMSY產物。 微徑分離方法：
裝設儀器：Agilent 1100 脫氣裝置G1322A 二元泵 G1312A 自動取樣器G1313A 管柱恆溫室 G1316A 二極體陣列檢測器G1315A 155985.doc -91 - 201127828 管柱：
Phenomenex Jupiter ; 5 微米 Cl8 ; 300 埃（angstrom) ; 15〇χ2 mm ； P/O 00F-4053-B0 ； 管柱恆溫：40°C ; 注射體積：100 pL ; 溶劑 A=HPLC級水+0.1% TFA ; 溶劑B=HPLC級乙腈+0.1% TFA ; 時間(min) %B 流量（ml/min) 最大壓力 0 5 0.2 400 12 60 0.2 400 13 100 0.2 400 16 100 0.2 400 17 5 0.2 400 停止時間：1 7 min ; 後運行時間：1 〇 m i η。 本發明之化合物已在實例4及/或實例5檢定中進行測試 且已顯示出其具有HCV NS3-NS4A蛋白酶抑制活性。本發 明之特定較佳化合物具有可對照細胞（實例4)及酶學（實例 5)資料。化合物 2、7、12、13、14、18、22、24、26、 34、45、50、53、54、55、57、59、61、65 及 66 具有可對 照細胞及酶資料。更佳之化合物具有可對照資料及屬於種 類Α(見下）之資料。 根據實例5測試本發明之化合物且發現其具有如下小於 0.1 μΜ (種類 A) ; 0.1-0.3 μΜ (種類 B);及大於 0.3 μΜ (種 類C)之Ki值。 I55985.doc -92- 201127828 種 類A ：15 、19 、20 、24 '35 '36' 38、 39 ' '40 > ' 41、 42 、 43、 44 ' 45、 46 ' 49、 51 ' 53 > 54、 56 ' 58、 59、 61 > 64及 67。 種 類B ：1 ' 2 ' 3 、4、 5 ' 7 ' 8 、10、 12、 13 、14、 ' 16、 18 22、 26、 34、 48 ' 50 ' 55 ' 57、 60〜 65、 66、 76及 Ί\。 種類C : 6、11及47。 下小於 μΜ (種 根據實例4測試本發明之化合物且發現其具有如下 0.5 μΜ (種類A) ; 0.5-1.0 μΜ (種類B);及大於置〇 類C)之IC50值。 種類Λ : 7、12、13、14、15、18、19、22、24、34、 35、36、38、39、40、42、43、44、45、46、47、^、 及67 50 、 53 、 54 、 55 、 56 、 26 、 57 、 58 ' 59 、 61 、 64 、 65 、 66 種類 Β.1、2、3、4、5、8、10、16、20及 70。 種類 雖然吾人已描述本發明之多個實施例，但吾人之基本實 然可經改變以提供利用本發明之化合物及方法的其它 :轭例®此’應瞭解本發明之範疇係由附加之申請專利 範圍而非特定實施例來定義，該等實施例已由以上實例來 代表。 155985.do, 93-

Claims (1)

  1. 201127828 七、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物，
    其中： Ar為具有可達4個選自0、S、N(H)、SO及802雜原子之 5-至10-員芳族環，其中1至3個環原子係視情況的，且 可獨立地經j取代； R1及R2獨立為： ((^1-012)-脂族-、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基_或·環烯基]_(C1_C12)脂族、 (C6-C10)-芳基 _(C1_C12)脂族 _、 (C6-C10)-雜芳基 _(C1_C12)脂族 _， 其中在R1及R2中可達3個脂族碳原子可經選自〇、 N、S、SO或S02之雜原子置換而以化學性穩定排列； 其甲各R丨及R2係獨立，且視情況經可達3個獨立選 自J之取代基取代； R3及R3·獨立為氫或（C1_C12)_脂族 ,其中任何氫視情況經
    155985.doc 201127828 R3及R3與其所鍵結之原子一起形成具有可達2個選自N、 NH、Ο、SO及S〇2雜原子之3-至6-員環；其中該環具 有可達2個獨立選自j之取代基； R4及R4'獨立為： 氫-、 (C1-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基、 (C3-C10)-環烷基 _(C1_C12)脂族、 (C6-C10)-芳基 _、 (C3-C10)-雜環基_或 (C5-C10)·雜芳基 _ ; N 其中在R及R巾，可達兩個脂族碳原子經選自〇、 、S、SO或s〇2雜原子置換； 其中各R4及R4,係镯立 自J之取代基取代； W為： 且視情況經可達3個獨立選 丨 〇
    其中各R0獨立為： 氣-、 155985.doc 201127828 (C1-C12)-脂族… (C6-C10)-芳基… (C6-C10)-芳基 _(C1_C12)脂族、 (C3-C10)-環烷基_或環烯基… [(C3_C 1 〇)·環烷基-或環烯基]-(C 1-C12)-脂族一、 (C3-C10)-雜環基 _、 (C3-C10)-雜環基 _(C1_C12)_ 脂族 _、 (C5-C10)雜芳基·或 (C5-C10)雜芳基 _(C1_C12)_ 脂族_，或 兩個與相同氮原子鍵結之R6基與該氮原子—起形 成（C3-C10)-雜環； ' 其中尺6視情況經可達3個J取代基取代； 其中各R8獨立為-0R，；或該等Rs基與該硼原子一起 形成除該硼原子外尚具有可達3個額外雜原子之 ci〇)-員雜環，該等雜原子係選自N、NH、〇、§〇及 S〇2 ; T為： (C1-C12)-脂族-; (C6-C10)-芳基… (C6_C10)-芳基-(C1-C12)脂族-、 (C5-C10)雜芳基_或 (C5-C10)雜芳基 _(C1_C12)_ 脂族 _ ; 其中各T視情況經可達3個j之取代基取代； J為鹵素、-OR’ ' _N〇2、_CN、-CF3、-OCF3、_r，、氧 155985.doc 201127828 基、硫氧基、1，2-亞甲基二氧、1，2-亞乙基二氧、 =N(R，）、=N(OR，）、 -N(R')2 ' -SR' ' -SOR' ' -S02R' ' -S02N(R')2 ' -S03R' ' -C(0)R' ' -C(0)C(0)R' ' -C(0)CH2C(0)R' ' -C(S)R' ' -C(S)OR' ' -C(0)0R' ' -C(O) C(0)0R，、-C(0)C(0)N(R’)2、-OC(0)R'、-C(0)N(R，)2、-0C(0)N(R')2 、 -c(s)n(r')2 、 -(CH2)0_2NHC(O)R，、- NCR'MROCORi、-N(R|)N(R，)C(0) OR，、-N(R')N(R-)CON(R，)2、-N(R')S02R' ' -N(R')S〇2N(R')2 ' -N(R')C(0)0 R' ' -N(R')C(0)R' ' -N(R')C(S)R' 、 -N(R，)C(0)N(R|)2 、 -N(R')C(S)N(R')2 、- N(COR')COR' ' -N(OR')R' ' -C(=NH)N(R')2 ' -C(0)N(0R')R' ' -C(=NOR') R'、-0P(0)(0R')2、-P(0)(R')2、P(0)(0R，)2 或-P(0)(H)(0R')； R，為： 氫-、 (C1-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-、 [(〇3-(：10)-環烷基或-環烯基]-((：1-(：12)-脂族-、 (C6-C10)-芳基-、 (〇6-(：10)-芳基-((：1-(：12)脂族-、 (C3-C10)-雜環基-、 (C6-C10)-雜環基-(C1-C12)脂族-、 (C5-C10)-雜芳基-或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族-; 其中R'視情況經可達3個J基取代； 155985.doc 201127828 其中兩個盘知π 兴相同原子鍵結之R，基形成具有可達3 個獨立選自N、Pi ^ ϋ、s、SO或S〇2的雜原子之3-至10- 員方族或非关& ., 方私％ ’其中該環視情況稠合至（C6· C10)芳基、γρ< (C5-C10)雜芳基、（C3_C10)環烷基或 (C3 C1G)雜環基，其中任何環具有可達]個獨立選自 J之取代基。 2. —種式I化合物，
    其中： η為0或1 ; ΑΓ係具有可達4個選自0、S、N(H)、SO及8〇2雜原子之 5-至10-員芳族環’其中丨至3個環原子係視情況的，並 可獨立經J取代； R1、R2、R12及R13獨立為： (C1-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環烷基·或_環烯基_、 [(C3-C10)·環烷基_或_環烯基HC1_C12)脂族、 (〇6-(：10)-芳基-((：1-(：12)脂族-、 (匸6-(：10)-雜芳基_(〇1-(：12)脂族-、 其中在R及R中可達3個脂族碳原子經選自〇、n、 NH、S、SO或S〇2雜原子置換而以化學性穩定排列； 155985.doc 201127828 其中各R1及R2係獨立的，且視情況在每一可取代位 置經可達3個獨立選自j之取代基取代； R及R獨立為氫或（C1-C12)-脂族，其中任何氨視情況經 齒素置換；其令R3之任何末端碳原子視情況經硫氣基 或經基取代；或R3為苯基或_CH2苯基，其中該苯基係 視情況經可達3個獨立選自j之取代基取代；或 R3及R3·與其所鍵結之原子一起形成具有可達2個選自N、 NH、0、SO及S02雜原子之3_至6·員環；其中該環具 有可達2個獨立選自j之取代基； R4及R4·獨立為： 氫-、 (C1-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環院基-或-環稀基_、 (C3-C10)-環烷基 _(C1_C12)_ 脂族 _、 (C6-C10)-芳基-、 (C3-C10)-雜環基·；或 (C5-C10)-雜芳基-; 其中在R4及R4'中可達兩個脂族碳原子經選自〇、 N、S、SO及S02雜原子置換； 其中各R4及R4’係獨立，且視情況經可達3個獨立選 自J之取代基取代； W為： 155985.doc • 6 - 201127828 ο ο R6 ,ORP o o R 12 H X 、r8 l或 0 ΊΤ H OR 13 其中 Y為-C〇2H、-C〇2H之衍生物或_c〇2H之生物電等排體 (bioisostere)； 每一 R6獨立為： 氫-、 (C1-C12)-脂族 _、 (C6-C10)·芳基_、 (C6-C10)-芳基-(01-(:12)脂族-、 (C3-C10)-環烷基_或環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基-或環烯基]脂族 (C3-C10)-雜環基 _、 (C3-C10)-雜環基 _(ci_ci2)-脂族 _、 (C5-C10)雜芳基-或 (C5_C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族_，或 子一起形成 兩個與相同氮原子鍵結之Re基與該氮原 (C3-C10)-雜環； 其中R6視情況經可達3個J取代基取代； 155985.doc 201127828 其中每一R8獨立為-OR';或該等118基與該硼原子一 起形成除該硼以外尚具有可達3個額外雜原子之（C3- C1〇)_員雜環，該等雜原子係選自N、NH、Ο、SO及 S 〇2， T為： (C1-C12)-脂族 _ ; (C6-Cl〇)_芳基、 (<：6_<：10)'芳基-((：1-(：12)脂族-、 (C5_Cl〇)雜芳基或 (C5-C10)雜芳基 _(C1C12)·脂族 _ ; 其中各T視情況經可達3個J取代基取代；且 其中在T中可達3個脂族碳原子經選自Ο、N、NH、 S、SO或s〇2雜原子置換而以化學性穩定排列； 其限制條件係：若T為吡咯，則該吡咯在3-位置不經J 取代 ’ J 為-(：(0)尺，、-(：(0)(：(0)叱、-(：(0)(：112(：(：0)11，、-(：〇11，、-C(S)0R’、_C(0)0R，、-C(0)C(0)0R，、-C(0)C(0)N(R')2、-C(0)N(R’)2、-C(S)N(R，)2、-C(=NH)N(R')2、_C(0)N(0R|)R，、-C(=NOR')R'； J 為鹵素、-OR·、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-R，、氧 基、硫代、1，2-亞甲基二氧、 1，2-亞乙基二氧、 =N(R') ' =N(OR') ' -N(R')2 > -SR' ' -SOR' ' -S02R' ' -S02N(R')2 ^ -S03R' ' -C(0)R' ' -C(0)C(0)R' ' -C(0)CH2C(0)R' > -C(S)R' ' -C(S)OR' ' -C(0)OR' > -C(0)C(0)0R' > -C(0)C(0)N(R')2 ' -0C(0)R，、-c(o)n(r，)2、-oc(o) N(R，)2、-C(S)N(R，)2、-(CH2)〇- I55985.doc -8 - 201127828 2NHC(0)R' 、-N(R')N(R')COR| 、-N(R')N(R，）C(0)0R，、-N(R')N(R,)CON(R')2 、 -N(R')S02R' ' -N(R')S02N(R')2 ' - N(Ri)C(0)0R'、-N(Ri)C(0)R'、-N(R')C(S)R’、-N(R')C(0)N(R') 2、-N(R')C(S)N(R')2 ' -N(COR')COR' ' -N(OR')R' ' -C(=NH)N(R')2 ' -C(0)N (OR')R'、-C(=NOR')R’、-0P(0)(0R|)2、-P(0)(R')2、-P(0)(0R.)2 或-P(0)(H)(0R，）； R，為： 氫-、 (C1-C12)-脂族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基]脂族-、 (C6-C10)-芳基 _、 (C6-C10)-芳基 _(C1_C12)脂族 _、 (C3-C10)-雜環基_、 (C6-C10)-雜環基 _(ci-C12)脂族-、 (C5-C10)-雜芳基_或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1_C12)_脂族-; 其中R'係視情況經可達3個J基取代； 其中兩個與相同原子鍵結之R'基形成具有可達3個獨立選 自N、Ο、S、SO或8〇2雜原子之3_至10•員芳族或非芳族 環’其中該環視情況稠合至（C6_C10)芳基、（C5_C10)雜 芳基、（C3-C10)環烷基或（C3 C1〇)雜環基，其中任何環 具有可達3個獨立選自J之取代基。 3.如請求項1或2之化合物，其中Ar為苯基、吡啶基、喹啉 155985.doc 201127828 基、嘧咬基或萘基，其中各基團係視情況經1、2或3個J 基取代。 4.如請求項1或2之化合物，其中Ar為：
    ΌΙ
    CF
    Clv MeO
    MeO MeO N 3 WNH,
    CF3
    >-N H3CO
    5.如請求項1或2之化合物，其中Ar為：
    6·如請求項1或2之化合物，其中Ar係具有0、1或2個氮雜 原子之6或10-員芳族環，其中丨、2或3個環原子係視情況 的’並可獨立經J取代。 7.如請求項1-6中任一項之化合物，其中Ar上之每一 J基係 155985.doc 201127828 獨立為 OR，、N02、CN、CF3、OCF3、R'、COR·、 C(〇)OR’、C(0)N(R’)2、S02R'、S02N(R')2、1，2-亞曱基 二氧、1,2-亞乙基二氧或 NR'C(0)0R'、NRJS02R，。 8·如晴求項1 -6中任一項之化合物，其中Ar上每一 J基係獨 立為 OR，、鹵素、CN、CF3、R，或 COR，。 9.如請求項1-6中任一項之化合物，其中Ar上每一 j基係獨 立為鹵基、三氟曱基、甲基或N〇2。 1〇·如請求項1_9中任一項之化合物，其中W為：
    Rs 其中該為_NH-(C1-C6脂族）、撕（C3 C6環烷 11. 基L -nh-CH(CH3)·芳基或_NH_CH(CH3)·㈣基，其中 該方基或該雜芳基視情況經可達3個！|素取代。 .求項ι-ίο中任一項之化合物’其中在⑽，該服6反6 12.
    如請求項1 10中任一項之化合物 F 〇 其中在W中，該nr6r 155985.doc 6 201127828
    1 3.如請求項1 -1 0中任一項之化合物，其中在w中，該NR6R6 為：
    1n^jQtCI ΟΓ -^Νγ^〇ΓΡ 1 4.如請求項1 -1 0中任一項之化合物，其中在w中，該NR6R6
    15.如請求項1-14中任一項之化合物，其中R3'為氩，且R3
    F F
    16.如請求項1-14中任一項之化合物，其中R3'為氫，且R3 155985.doc -12- 201127828
    17.如請求項1-16中任一項之化合物，其中R2為：
    18.如請求項17之化合物，其中R2為： γ,Υ,Τ或丫 19.如請求項18之化合物，其中R2為：
    20.如請求項卜19中任一項之化合物，其中R1為： 或 。 21.如請求項20之化合物，其中R1為： 155985.doc •13· 201127828
    22. 如請求項21之化合物，其中Ri為環己基。 23. 如叫求項卜22中任一項之化合物，其中τ為（C6 Ci〇卜芳 基或（C5-C10)雜芳基-，其中各τ係視情況經i、2或3個； 取代基取代》 24.如請求項丨—22任一項中之化合物，其中τ為
    r
    其中每一τ基視情況稠合至5-員或6_員 25.如請求項24之化合物，其中τ為： 芳基或雜芳基
    26.如請求項1之化合物，其中該化合物為：
    155985.doc -14- 201127828
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    155985.doc •16- 201127828
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    155985.doc 40- 201127828
    27. —種組合物，其包含抑制絲胺酸蛋白酶之有效含量之如 155985.doc •41 - 201127828 請求項1-26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽；及可接受之載劑、佐劑或媒劑。 28·如請求項27之組合物’其中該組合物係調配成用以投與 患者。 29. 如請求項28之組合物，其中該組合物包含選自下列各物 之額外藥劑：免疫調節劑；抗病毒劑；第二種HCV蛋白 酶抑制劑：HCV生命週期另外標的為目標之抑制劑；細 胞色素P-450抑制劑；或其組合。 30. 如請求項29之組合物，其中該免疫調節劑為α_、p或γ_ 干擾素或胸腺素；該抗病毒劑為三氮唑核苷（ribavirin)、 金剛烷胺（amantadine)或汰比呋定（telbivudine);或HCV 生命週期另外標的之抑制劑為HCV解螺旋酶（heHcase)、 聚合酶（polymerase)或金屬蛋白酶（metaU〇pretease)之抑 制劑。 31. 如請求項30之組合物，其中該細胞色素p_45〇抑制劑為利 托那韋（ritonavir)。 32· -種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法，#包含使絲胺酸蛋 白酶與如請求们-26中任一項之化合物接觸之步驟。 33. 如請求項32之方法，其中該蛋白酶為hcvns3蛋白酶。 34. -種治療HCV感染患者之方法，其包含投與該患者如請 求項2 7之組合物。 U項34之方法，其包含將額外藥劑投與該患者之額 外步驟’該額外藥劑係選自：免疫調節劑；抗病毒劑； 第二種HCV蛋白酶抑制劑；以膽生命週期另一標的為 155985.doc -42· 201127828 目標之抑制劑；或其組合；其中投 劑係為如請求項30之組合物之，部分之該額外藥 -如請求項以方法，其中該免疫;開個別劑型。 擾素或胸腺她ym〇sin);該抗病毒為干 金剛燒胺；或以HCV生命㈣3 皆或 .械V解螺旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶之抑制:。制劑 37. :則除或減少生物樣品或醫學或實驗室設備中卿污 ::二’其包含使該生物樣品或醫學或實驗室設備與 如明求項1-26中任一項之化合物接觸之步驟。 38. 如請求項37之方法’其中該樣品或設備係選自體液、生 物組織、外科儀器、外科衣著、實驗室儀器、實驗室衣 著、血液或其它體液收集裝置；血液或其它體液 料。 3 9.如請求項38之方法，其中該體液為血液。 40. -種用以製備如請求項以中任一項所定義之式工化合物 之過程’其包含步驟：使式„化合物在式m化合物存在 下反應’以提供式IV化合物， R ιο，Ν、 II ΡΗ p-Ar )R11 ArX R lO/N、 、OR11 III IV 其中： R為胺保s蔓基、本文所述之HCV蛋白酶抑制劑的p3_殘 基或如本文所述之HCV蛋白酶抑制劑的P4-P3-殘基，及 其中該等P3及該等P4-P3殘基視情況由胺基-封端基保 155985.doc •43· 201127828 護； R11為羧基保護基，或本文所述之HCV蛋白酶抑制劑的PI 殘基，其中該P1殘基係在該羧基端位置視情況經羧基保 護基或W取代。 . 155985.doc 201127828 四、指定代表圖： « (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    155985.doc
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