JP4942485B2

JP4942485B2 - Ｆｉｓｃｈｅｒ−ｆｉｎｋ型合成および続くアシル化による４，５−ジアルキル−３−アシル−ピロール−２−カルボン酸誘導体の製造

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Publication number: JP4942485B2
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Description

本発明は、生物学的に活性な化合物、とりわけプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な化合物の製造方法に関する。

Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）による感染は、切実なヒト医療の問題である。ＨＣＶは非Ａ型、非Ｂ型肝炎のほとんどの症例の原因となる要因であると認識されており、世界中で３％のヒト血清有病率であると見積もられている[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C, ” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。米国だけでおそらく４００万人近くの個体が感染しているであろう[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States, ” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。

現在のところ、満足な抗ＨＣＶ薬剤または処置は全く存在しない。最近まで、ＨＣＶ感染への確立された治療はインターフェロン処置のみであった。しかしながら、インターフェロンは重大な副作用を有し[M. A. Wlaker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress, ” DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C, ” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Cronic Viral Hepatitis, ” J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon, ” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]、そして症例の一部（〜２５％）においてのみ長期の改善が生じる[O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。インターフェロンのペグ化された形態（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）およびＰｅｇａｓｙｓ（登録商標））およびリバビリンとペグ化インターフェロンの組合せ治療（Ｒｅｂｅｔｒｏｌ（登録商標））の近年の導入は、緩解率においてわずかな改善のみに、そして副作用の部分的軽減のみに終わっている。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの見込みは不明のままである。

ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルスの複製の本質的な触媒機構を提供すると推測されている。ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連するコファクターであるＮＳ４Ａは、全てのウイルス酵素のプロセッシングを助け、したがってウイルスの複製に必須であると見なされている。このプロセッシングは、ウイルスタンパク質のプロセッシングを阻害し、ヒトの強力な抗ウイルス剤であるウイルス酵素プロセッシングＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にも含まれる、ヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼによって行われるものと類似しているようである。このことは、ウイルスのライフサイクルのこの段階の中断によって、治療上活性な薬剤をもたらすことを示す。結果として、これはまた、薬剤の発見に魅力的な標的である。

プロテアーゼ阻害剤および多くの他の化合物は、Ｎ末端キャップ基を含む。当該Ｎ末端キャップ、または保護基は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤に限られない。あらゆる生物学的に活性なペプチジル化合物は、Ｎ末端キャップ基を有し得る。同様に、多くの非ペプチジル（とりわけペプチジル模倣）化合物は、Ｎ末端キャップ基の同等物を含む。さらに、任意の化合物における１級または２級アミンはキャップ基で誘導化され得る。したがって、Ｎ末端キャップ基は広く使用されている。したがって、Ｎ末端キャップ基（保護基と呼ぶこともある）および当該基を作成する方法の必要が存在する。

とりわけ有用なピロールベースのキャップ基は記載された（ＷＯ０３／０８７０９２）。このキャップ基は比較的複雑である。比較的複雑なキャップ基の欠点は、それらが容易には商業的に入手できないことおよび／または合成が難しいことである。知られているとおり、カルボン酸は前記キャップ基の便利な前駆体である。不運なことに、これらの特定の有用なキャップ基に対応するカルボン酸前駆体を合成するための、安全で、効果的で、および／または大規模な方法は存在しない（D.T. Kozhich et al., Zh. Organ. Khimii, 16 pp, 849-855-750 (1980); UDC 547, 745; 312; A. J. Robinson et al., J. Org. Chem. 66, pp. 4148-4152 (2001); H. Falk et al. Monatsh. Chemie, 104, pp. 925-923 (1973)参照)。

したがって、ピロールベースのキャップ基のこれらのカルボン酸前駆体への効果的な合成経路に対する必要性が存在する。

本発明は、ピロールキャップ基の改善された合成に関する。

発明の詳細な説明
本発明はカルボン酸置換ピロールの改善された合成を提供する。有利には、この合成は大規模な合成に適用される。本発明は、前記キャップ基をより容易に利用可能とする。

一つの態様（Ａ）において、本発明は化合物

〔式中、Ｒは独立してアルキル基から選択される〕
を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩ−Ｂ

〔式中、各Ｒは独立してアルキル基から選択される〕
の化合物と式ＩＩＩ−Ｂ

の化合物をＮａＯｔ−Ｂｕ（ｔ−ブトキシドナトリウム）、適当な溶媒（たとえばＴＨＦ）の存在下で、適当な温度で反応させて、式ＩＶ−Ｂ

の化合物を得ることを含んでなる方法を提供する。

上記反応の任意の態様における適当な反応温度は、約２０℃以下である。一つの態様において、ブタノンの溶液および適用な溶媒（たとえばＴＨＦ）は、約−５℃〜約１５℃（好ましくは約０℃〜約１０℃；あるいは約５℃〜約１０℃）へと冷却される。一つの態様において、前記反応物を、一晩、約２０℃〜約２８℃（好ましくは約２２℃〜約２６℃）にて撹拌する。

他の態様において、本発明は化合物

〔式中、各Ｒは独立してアルキル基から選択される〕
を製造するための方法であって、式ＩＶ−Ｂ

〔式中、各Ｒは独立してアルキル基から選択される〕
の化合物と、式ＶＩ−Ｂ

〔式中、Ｒ^２およびＲ^３は各々独立してアルキル基から選択される〕
の化合物を、亜鉛、酢酸、水およびジオキサン（または他の適当な溶媒）の存在下で反応させて、式ＶＩ−Ｂ

の化合物を得ることを含んでなる方法を提供する。

具体的な態様において、Ｒ^２はメチルである。

他の具体的な態様において、Ｒ^３はメチルである。

一つの態様において、式ＩＶ−Ｂの化合物、式ＶＩ−Ｂの化合物、水、ジオキサン（または適当な他の溶媒）、および酢酸を、約５０℃〜約６５℃にて反応させる。より具体的な態様において、反応混合物を約５８℃〜約６０℃にて撹拌する。

一つの態様において、亜鉛を加え（好ましくは少しずつ）、続いて上記加熱工程を行う。この反応混合物を、次いで、約７５℃〜約８５℃にて撹拌する。より具体的な態様において、前記混合物を約８０℃〜８５℃、より具体的には約８０℃〜８２℃にて撹拌する。

一つの態様において、前記反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで（約２５℃〜約２８℃にて）抽出する。

有利には、この態様において、塩基（たとえば酢酸ナトリウム）は加えない。

本発明の態様において、Ｒは好ましくはＣ−１〜Ｃ−６アルキル基（その中の任意の整数を含む）である。より具体的な態様において、各Ｒは独立して、Ｃ−１、Ｃ−２、またはＣ−３アルキル基である。

他の態様（Ｂ）において、本発明は式Ｉ−ａ

の化合物の製造方法であって、式ＩＶ−ａ

〔式中、Ｒ^３はＣ_１−１２脂肪族、Ｃ_３−１２アルキル−環状脂肪族、Ｃ_３−１２アルキル−アリール、Ｃ_３−１２アルキル−ヘテロアリール、またはＣ_３−１２アルキル−環状脂肪族である〕
の化合物の水溶液を、式Ｖ−ａ

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立してＣ_１−６脂肪族である〕
の化合物と、亜鉛、水、および所望によりさらなる好適な溶媒の存在下で混合して、式ＶＩ

の化合物を形成することを含んでなる方法を提供する。

本発明者らは式ＩＶの化合物を水溶液中で使用することが有利であると発見した。水性条件では、ナトリウムが加水分解される（すなわち、解離してアルデヒドを形成する）ことが理解されるべきである。ナトリウム塩は扱いが容易であり、そして貯蔵に安定である。しかし、製造方法において使用するには厄介であり得る。塩の水溶液を予め形成する本発明の方法は、標準の方法の改善である。

本発明の他の態様は、式ＶＩ−ａ

の化合物の製造方法であって、式ＩＶ−ａ

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立してＣ_１−６脂肪族である〕
の化合物と、亜鉛および好適な溶媒の存在下で混合して、式ＶＩの化合物を形成することを含んでなる方法を提供する。

さらに他の態様は、式Ｉ−ａ

の化合物の製造方法であって、
Ａ）式ＩＶ−ａ

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立してＣ_１−６脂肪族である〕
の化合物と、亜鉛ならびに水および所望により他の好適な溶媒（好ましくは極性有機溶媒、より好ましくはジオキサン、ＴＨＦまたは他の極性溶媒）を含む溶媒の存在下で反応させて、式ＶＩ

の化合物を形成すること：
Ｂ）式ＶＩの化合物を好適なアシル化剤でアシル化し、式ＶＩＩ

の化合物を形成すること：
Ｃ）式ＶＩＩの化合物を、好適な加水分解条件下（金属ヒドロキシドについての酸性または塩基性加水分解を含む（金属、Ｈ_２ＳＯ_４（水溶液）、ＨＣｌ（水溶液）の例については下記参照））で加水分解して、式Ｉ

の化合物を形成することを含んでなる方法を提供する。

アルキルアリールおよびアルキルヘテロアリールにおける（とりわけＲ^３における）本発明のある態様において、当該アリールおよびヘテロアリールは、前記アルキルが分子の残りと結合している位置に対して、アルファまたはベータではない。好ましくは、当該アリールおよびヘテロアリールは少なくとも前記結合からガンマ位、またはより遠位である。脂肪族基は好ましくはアルキルである。Ｃ_１−１２基の好ましい形態は、Ｃ_１−６基である。“アルキル”および“脂肪族”なる用語は、本明細書で使用されるとき、直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味する。

ある態様において、前記方法はさらに、式ＶＩの化合物を好適なアシル化条件下で反応させて、式ＩＸ

の化合物を得ることを含む。

ある態様において、式ＶＩの化合物をＲ^５−ＸまたはＲ^５Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５と反応させて、式ＩＸ
〔式中、
Ｘは好適な脱離基であり；
Ｒ^５はＣ_１−１２脂肪族、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１２脂肪族−環状脂肪族、Ｃ_１−１２脂肪族−アリール、Ｃ_１−１２脂肪族−ヘテロアリール、またはＣ_１−１２脂肪族−環状脂肪族である〕
の化合物を形成する。当該反応の条件が広範なＲ^５基を許容することは理解されるべきである。

ある態様において、前記アシル化条件は：
化合物をＡｌＣｌ_３およびＲ^５Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５と加熱して、式ＩＸの化合物を形成することを含む。

ある態様において、前記アシル化条件は：
化合物をＡｌＣｌ_３およびＡｃ_２Ｏと還流ジクロロメタン中で加熱して、Ｒ^５がメチルである式ＩＸの化合物を形成することを含む。

ある態様において、前記方法はさらに、式ＩＸの化合物を好適な加水分解条件下で反応させて、式Ｉの化合物を得ることを含む。

ある態様において、前記加水分解条件は：
好適な塩基、好適な溶媒、および２０〜１００℃の反応温度を含む。

ある態様において、前記工程の塩基はＭ（ＯＨ）_ｎ（式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、およびカルシウムから選択される金属であり、ｎは１〜２である）であり、および／または前記溶媒はアルコール溶媒である。好ましい塩基にはＫＯＨが含まれ、溶媒はＥｔＯＨであり、そして温度はエタノールの還流温度である。

ある態様において、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、および好適な酸を水および好適な体積の有機溶媒中で反応させて、反応混合物を溶液中に保つ。前記有機溶媒は好ましくは反応物を溶液中に保つために選択される。

ある態様において、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、および酢酸を好適な体積の水およびジオキサン中で反応させて、反応の内部温度を約５０℃〜約８０℃に維持する。酢酸のみでは、前記反応は発熱しすぎる。１００℃を越える反応温度は分解物が生じ得るので好ましくない。好ましくは、前記反応を８０℃以下に維持する。

ある態様において、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、水、ジオキサン、および酢酸を約５０℃〜約６５℃にて撹拌する。他の好ましい温度は、約５８℃〜約６０℃である。

ある態様において、前記方法は亜鉛を加える工程を含む。これらの反応についての好ましい温度はには、約７５℃〜約８５℃が含まれる。他の温度は約８０℃〜約８５℃；約８０℃〜８２℃である。

本発明の好ましい方法において、亜鉛を少しずつ加える。当該反応は発熱性であり、したがって亜鉛を少しずつ加えることは温度の維持を助け、そして安全でもある。

アルキルアリールおよびアルキルヘテロアリールにおける（とりわけＲ^３における）本発明のある態様において、アリールおよびヘテロアリールは、前記アルキルが分子の残りと結合している位置に対して、アルファまたはベータではない。好ましくは、当該アリールおよびヘテロアリールは少なくとも前記結合からガンマ位、またはより遠位である。脂肪族基は好ましくはアルキルである。Ｃ_１−１２基の好ましい形態は、Ｃ_１−６基である。

他の態様において、Ｒ^３は独立してＣ_１−６アルキルであり、好ましくは各Ｒ^３は独立してＣ_１−３アルキルである。最も好ましくは、各Ｒ^３はメチルである。

他の態様において、Ｒ^２およびＲ^３は各々独立してメチルであり、そしてＲ^１はエチルである。

他の態様において、Ｒ^５はＣ_１−６アルキルである。好ましくはＲ^５はメチルである。

他の態様において、Ｒ^３およびＲ^５は独立してメチルである。

他の態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５は独立してメチルであり、そしてＲ^１はエチルである。

上記一般的な態様の各々（すなわち、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、またはＩＶ−Ｂの製造、またはおよびＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、またはＶＩＩ−Ｂの製造）を、式Ｉ、Ｉ−Ａ、またはＩ−Ｂの化合物を製造するための方法において、別々に、または一緒に、使用することができる。式Ｉ、Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのサンプル製造は、当業者に既知のもの、ＷＯ０３／０８７０９２のものおよび／または本明細書実施例１〜５に記載のもののような、個々の反応であろう。

有利には、実施例１〜５に記載の方法を行い、そして式Ｉ、Ｉ−Ａ、またはＩ−Ｂの化合物の大規模な生産に適用可能であることを発見した。したがって、本発明の一つの態様は、実施例１もしくは実施例３に単独で、または実施例１および／または実施例３に実施例２、実施例４、または実施例５のいずれか１以上との組合せて記載されたとおりである。

本発明の具体的な態様は、本明細書の実施例のものである。

本発明の方法は遊離アミン、遊離カルボン酸、および非置換カルボニル基を用いて記載されているが、これらの基の各々は所望により誘導体化または保護される（たとえば、T.W. Greene ＆ P.G.M. WUTS, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley ＆ Sons, Inc., New York (1999)参照）。

具体的な態様において、本発明は化合物

を製造するための方法を提供する。

本発明によって製造されるカルボン酸はキャップ基として使用され得るが、当業者は前記酸についての他の使用を予想することができる。本明細書において提供される方法を含む任意のかかる使用は、本発明の一部である。

下記スキーム１は本発明の具体的な態様であり、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５はメチルであり、そしてＲ^１はエチルである。変換体Ｉの各々
スキーム１：

一般的な合成方法論：
本発明において使用される方法は、他に記載が無い限り、当業者に既知の一般的な方法に従い得る。あるいは、本明細書に記載の態様を除き、本明細書の一般的な方法によって例示されたとおり、スキーム１のものと同等な他の方法、および下記製造例を、ピロールカルボン酸の様々な部分を合成するために使用することができる。有機化学の一般的な原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001; Green ＆Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley ＆ Sons (1999) およびこの本の他の版に記載されている；引用によりこれらの全ての内容を本明細書の一部とする。

本発明をより十分理解するために、下記製造例および試験例を記す。これらの例は説明の目的のみであり、本発明の技術的範囲をいなかる方法においても限定するものと解釈してはならない。

実施例１

材料

方法
工程１：機械的攪拌機、温度計、および添加用漏斗を取り付けた１２Ｌの三首丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、１．０ｋｇのブタノンを加える。
工程２：ブタノンに、１．６Ｌのテトラヒドロフランを加える。
工程３：溶液を５℃〜１０℃へと冷却する。
工程４：冷却した溶液に、１．５４ｋｇのエチルホルメートを加える。
工程５：混合物に、５．３Ｌのテトラヒドロフラン中３０重量％のｔ−ブトキシドナトリウムを加える（注１）。
工程６：混合物を一晩、２２℃〜２６℃にて撹拌する（注２）。
工程７：吸引濾過によって沈殿を集める。
工程８：濾過ケーキを〜２．０Ｌのテトラヒドロフランで濯ぐ。
工程９：濾過ケーキを１〜２時間、真空吸引する。
工程１０：濾過ケーキを高真空下で、１６〜２０時間乾燥させる。

結果
重量：１．５ｋｇ
純度％（ｗ／ｗ）または％（ＡＵＣ）：注３参照
モル収率または面積収率：８０％

方法の有効性
最大体積工程−９．５Ｌ
最小体積工程−９．５Ｌ

注
注１−テトラヒドロフラン中３０重量％のｔ−ブトキシドナトリウムの添加を、２時間かけて行い、温度が２０℃を越えないようにした。
注２−反応の進行をモニターする分析方法は未だ開発されていないが、^１ＨＮＭＲ、または赤外線スペクトルによってブタノンの消費を追跡することができた。
注３−純度は通常^１ＨＮＭＲによって確認し、９０〜９５％の所望の化合物である（〜９．０ｐｐｍでの生成物のビニルプロトンを、不所望の位置異性体であるケトアルデヒドナトリウム塩に由来すると考えられる〜８．４ｐｐｍでのシングレットに対して積分できる）。ＫａｒｌＦｉｓｈｅｒ分析によって測定されるとおり、原料も４〜５％の水を含む。

実施例２

材料

詳細な方法
工程１：１０％炭酸カリウム水溶液の製造：３００ｇの炭酸カリウムを２．７Ｌの水に溶解させる。
工程２：飽和塩化ナトリウム水溶液の製造：５２９ｇの塩化ナトリウムを１．４Ｌの水に溶解させる。
工程３：亜硝酸ナトリウム水溶液の製造：５５７ｇの亜硝酸ナトリウムを１．０Ｌの水に溶解させる。
工程４：エチルアセト酢酸／氷酢酸溶液の製造：１．０ｋｇのエチルアセト酢酸を２．０Ｌの氷酢酸に溶解させる。
工程５：機械的攪拌機、温度計、および添加用漏斗を備えた３．０Ｌの三首丸底フラスコに、エチルアセトアセテート／氷酢酸溶液を加える。
工程６：溶液を３℃〜６℃へと冷却する。
工程７：エチルアセト酢酸／氷酢酸溶液に、亜硝酸ナトリウム水溶液を加える（注１）。
工程８：反応混合物を環境温度で撹拌し、そして反応の進行を^１ＨＮＭＲでモニターする（注２）。
工程９：反応混合物を３．０Ｌの水で希釈する。
工程１０：希釈した反応混合物を、３．５Ｌのtert−ブチルメチルエーテルで抽出する。
工程１１：層を分離させる。
工程１２：有機層を２．０Ｌの１０％炭酸カリウム水溶液で抽出する（注３）。
工程１３：層を分離させる。
工程１４：有機層を１．０Ｌの１０％炭酸カリウム水溶液で抽出する。
工程１５：層を分離させる。
工程１６：有機層を２．０Ｌの飽和塩化ナトリウムで洗浄する。
工程１７：層を分離させる。
工程１８：有機層を濃縮して緑色の油状物とする。

結果
重量：１．２ｋｇ
純度％（ｗ／ｗ）または％（ＡＵＣ）：９５％ＡＵＣ
モル収率または面積収率：９２％

分析
方法：ＨＰＬＣ：ＺｏｒｂａｘＳＢＰｈｅｎｙｌ；５ｕｍ、４．６ｍｍｉ．ｄ．×２５０ｍｍ、９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡから１０％水、１５分、１０μＬ注入、１．０ｍＬ／分、実行時間＝２０分、カラム温度＝５０℃、λ＝２１４ｎｍ。

リテンションタイム

方法の有効性
最大体積工程−１１Ｌ
最小体積工程−４．５Ｌ

注
注１−亜硝酸ナトリウムの添加を、９０分かけて行い、温度が２５℃を越えないようにした。
注２−１〜２時間の反応時間は典型であり、そしてエチルアセトアセテートのメチレンプロトンがなくなったとき、反応は完了する。
サンプル製造−２．０ｍＬの反応アリコートを２．０ｍＬの水で希釈し、そして３．０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。層を分離させ、有機層を濃縮し、そしてＣＤＣｌ_３で希釈する。
注３−過剰な気体発生を避けるため、塩基は注意して加えるべきである。

実施例３

材料

詳細な方法
工程１：ＩＶ−Ａ水溶液の製造：６１９ｇのＩＶ−Ａを１．５Ｌの水に溶解させる。
工程２：機械的攪拌機、熱電温度計／加熱マントル装置、および添加用漏斗を備えた２２Ｌの三首丸底フラスコに、６９７ｇのＶＩ−Ａを加える。
工程３：ＶＩ−Ａに１．４Ｌのジオキサンを加える。
工程４：溶液に、３．４Ｌの水を加える。
工程５：溶液に、７６３ｇの酢酸を加える。
工程６：混合物に、ＩＶ−Ａ水溶液を加える。
工程７：混合物を５８℃〜６０℃へと加熱する。
工程８：混合物に亜鉛を加える（注１）
工程９：混合物を８０℃〜８２℃にて撹拌し、そしてＨＰＬＣで反応の完了をモニターする（注２および３）。
工程１０：混合物を２５℃〜２８℃へと冷却する。
工程１１：混合物を５．０Ｌのtert−ブチルメチルエーテルで抽出する。
工程１２：２層の混合物を、通常のＷｈａｔｍａｎ濾紙で濾過する（注４）。
工程１３：層を分離させる。
工程１４：有機層を２．５ｍＬの水で洗浄する。
工程１５：層を分離させる。
工程１６：有機層を５００ｇの硫酸マグネシウムで乾燥させる（注５）。
工程１７：濾過によって硫酸マグネシウムを除去する。
工程１８：濾液を濃縮して濃褐色の固体とする。
工程１９：固体を真空下で、４０℃にて、１６時間乾燥させる。

結果
重量：５１２ｋｇ
純度％（ｗ／ｗ）または％（ＡＵＣ）：７７％ＡＵＣ（ＨＰＬＣ）
モル収率または面積収率：５４％

分析
プロセス制御で
ＨＰＬＣ：ＺｏｒｂａｘＳＢＰｈｅｎｙｌ、４．６×２５０ｍｍｉ．ｄ．、５μｍ、９０％水／１０％ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡから１０％水、１５分、流速＝１．０ｍＬ／分、１０μＬ注入、１．０ｍＬ／分、カラム温度＝５０℃、λ＝２１４ｎｍ。
サンプル製造：３滴の反応混合物を１．０ｍＬの１：１水／ＣＨ_３ＣＮに溶解させた。
リテンションタイム

方法の有効性
最大体積工程−１４Ｌ（工程１１）
最小体積工程−９．０Ｌ（工程６）

注
注１−亜鉛を１０〜１５％ずつ、９０分にわたり加える。各部の添加は７℃〜１０℃の温度上昇を伴う。次の添加の前に、温度を７０℃に冷水浴で調節する。
注２−混合物はこの温度で還流してもしなくてもよいが、しかし、還流温度はおそらく８２℃〜８５℃である。
注３−反応は一般的にはこの３０分の撹拌時間の後に完了している。
注４−濾過時間は無機沈殿の量に依存し、そして６０分が必要な場合もある。
注５−この規模では、乾燥剤はおそらく溶媒をジクロロエタン（次の反応の溶媒）に変えることにより置き換え得る。

実施例４

材料

詳細な方法
工程１：飽和塩化ナトリウム溶液の製造：２２０ｇの塩化ナトリウムを５８０ｍＬの水に溶解させる。
工程２：無水酢酸／ジクロロメタン溶液の製造：４０８ｇの無水酢酸を２２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させる。
工程３：ＶＩＩ−Ａ／ジクロロメタン溶液の製造：２２３ｇのＶＩＩ−Ａを１．１Ｌのジクロロメタンに溶解させる。
工程４：水冷コンデンサー、添加用漏斗、および熱電温度計を備えた１２Ｌの三首丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、１．０ｋｇの塩化アルミニウムを加える。
工程５：塩化アルミニウムに８８０ｍＬのジクロロメタンを加える。
工程６：塩化アルミニウム／ジクロロメタン懸濁液を、氷水浴で５℃〜１０℃へと冷却する。
工程７：無水酢酸／ジクロロメタン溶液を塩化アルミニウム懸濁液に加える（注１）。
工程８：塩化アルミニウム／無水酢酸複合体を、３０分撹拌する（注２）。
工程９：ＶＩＩ−Ａ／ジクロロメタン溶液を塩化アルミニウム／無水酢酸複合体に加える（注３および注４）。
工程１０：１２Ｌ丸底フラスコを加熱マントルに設置する。
工程１１：反応混合物を還流温度（３４℃〜３７℃）に加熱し、そしてＨＰＬＣによりＶＩＩ−Ａの消費をモニターする（注５および６）。
工程１２：反応混合物を冷水浴で２４℃〜２６℃へと冷却する。
工程１３：黒色混合物を１０Ｌのカーボイへと移す。
工程１４：４．４Ｌの水を１２Ｌの容器に加える。
工程１５：水を氷水浴で５℃〜１０℃へと冷却する。
工程１６：ＶＩＩＩ−Ａ混合物を水で急冷する（注７）。
工程１７：層を分離させる（注８）。
工程１８：水層を８００ｍＬのジクロロメタンで洗浄する。
工程１９：層を分離させる。
工程２０：有機層を合一する。
工程２１：合一した有機層を８００ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄する。
工程２２：層を分離させる。
工程２３：減圧でロータリーエバポレーターを使用して、有機層を濃縮し、黒色固体とする。

結果
重量：２２３ｇ
純度％（ｗ／ｗ）または％（ＡＵＣ）：８０％ＡＵＣ
モル収率または面積収率：６４％補正収率

分析
方法（ＨＰＬＣ）−ＺｏｒｂａｘＳＢＰｈｅｎｙｌ、５ｕｍ、４．６ｍｍｉ．ｄ．×２５０ｍｍ長；９０％水／１０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸から９０％アセトニトリル、１５分、実行時間＝２０分、注入量＝１０μＬ、流速＝１．０ｍＬ／分、カラム温度＝５０℃、波長＝２１４ｎｍ。
リテンションタイム

方法の有効性
最大体積工程−８．２Ｌ
最小体積工程−１．９Ｌ

注
注１−添加を、２５〜３０分にわたり滴下して行い、温度が２７℃を越えないようにした。
注２−混合物は均一であり、そして明緑色であるべきである。
注３−添加を、２５〜３０分にわたり滴下して行い、温度が３０℃を越えないようにした。
注４−混合物は均一であり、黒色である。
注５−１〜２時間の反応時間が典型である。
注６−サンプル製造：３滴の反応混合物を１．０ｍＬの５０％アセトニトリル水溶液に溶解させた。方法（ＨＰＬＣ）：下記分析の項参照。
注７−急冷は、〜２時間にわたり滴下して行い、温度が２７℃を越えないようにした。
注８−２層混合物は黒色であり、そして界面は明確ではないかもしれない。界面が明確でないとき、重量または体積による有機層の除去が必要である。

実施例５

材料

詳細な方法
工程１：１０％水酸化カリウム水溶液の製造：１００ｇの水酸化カリウムを９００ｍＬの水に溶解させる（注１）。
工程２：２Ｎ塩酸水溶液の製造：１５０ｇの濃塩酸を７５０ｍＬの水に溶解させる（注２）。
工程３：２．０Ｌの三首丸底フラスコに７５ｇのＶＩＩＩ−Ａを加える。
工程４：ＶＩＩＩ−Ａに１．０Ｌの１０％水酸化カリウム水溶液を加える。
工程５：混成溶液に７５ｍＬのエチルアルコールを加える。
工程６：混合物を６５℃〜７０℃に加熱し、そして反応の進行をＨＰＬＣでモニターする（注３および注４）。
工程７：混合物を２０℃〜２５℃へと冷却する。
工程８：混合物に９００ｍＬの２Ｎ塩酸を加える（注５）。
工程９：沈殿混合物を１５℃〜２０℃へと冷却し、そしてその温度で３０分保つ。
工程１０：吸引濾過により沈殿を集め、そして濾過ケーキを吸引して１時間乾燥させる。
工程１１：濾過ケーキを３２５ｍＬのエチルアルコールに溶解させる。
工程１２：混成混合物を５５℃〜６０℃にて３０〜３５分加熱する。
工程１３：混合物を２０℃〜２５℃へと冷却させ、次いで５℃〜１０℃にて一晩保つ（注６）。
工程１４：吸引濾過により褐色沈殿を集める。
工程１５：Ｉ−ａを高真空下で、環境温度で、一定重量まで乾燥させる（注７）。

注：
注１：水酸化カリウムの溶解は発熱性であり、溶液を冷却しながら製造するべきである。
注２：水への濃塩酸の溶解は発熱性であり、溶液を冷却しながら製造するべきである。
注３：３０〜６０分の反応時間は典型であり、そして出発物質が消費されたとき反応は完了する。
注４：ＨＰＬＣ法：ＺｏｒｂａｘＳＢＰｈｅｎｙｌ、５ｕｍ、４．６ｍｍｉ．ｄ．×２５０ｍｍ長；９０％Ｈ_２Ｏ／１０％ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡから１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ、１５分、実行時間＝２０分、１０μＬ注入、１．０ｍＬ／分流速、カラム温度＝５０℃、λ＝２１４ｎｍ。
ＶＩＩＩ−Ａのリテンションタイム＝１０．９分
Ｉ−ａのリテンションタイム＝９．７分
強度の低い特定されていない不純物も検出される。
サンプル製造：〜１．０ｍＬのＣＨ_３ＣＮ／２〜３滴の水中の２滴の反応混合物。
注５：２Ｎ塩酸の添加を２０〜２５分かけて行った。温度が３０℃を越えないようにした。一般的ｐＨ試験紙で溶液ｐＨ〜２．０〜４．０。過剰な酸性化がゴム生成と粗生成物の低い量的回収の原因となるはずである。
注６：５℃〜１０℃での固定は必須ではないであろうが、測定のためにとどめた。
注７：Ｉ−ａをＨＰＬＣ（注４の方法参照）で分析し、９８％〜１００％の純度であるとアッセイされた（面積比パーセント）。

本明細書に記載の全ての文献を、参照により本明細書の一部とする。

本明細書に記載の全ての文献を、参照により本明細書の一部とする。また、米国仮出願６０／５１５，２８３を出典明示により本明細書の一部とする。

態様ＡまたはＢについて記載された任意の態様（好ましい態様を含む）を、他の態様に適用する。

我々は多くの本発明の態様を記載したが、我々の基本的な例を変更して本発明の方法を利用する他の態様を得ることができるということは明らかである。したがって、本発明の技術的範囲は上記実施例によって表される具体的な態様ではなく、特許請求の範囲に定義されるべきであるとこは認められよう。

Claims

式Ｉ−ａ

の化合物の製造方法であって：（ａ）式ＩＶ−ａ

〔式中、Ｒ^３はＣ_１−１２アルキル、Ｃ_３−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ_３−１２アルキル−アリール、Ｃ_３−１２アルキル−ヘテロアリール、またはＣ_３−１２アルキル−シクロアルキルであり、
Ｒ^５は、Ｃ_１−１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ_１−１２アルキル−アリール、Ｃ_１−１２アルキル−ヘテロアリール、またはＣ_１−１２アルキル−シクロアルキルである〕
の化合物の水溶液を、式Ｖ−ａ

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立してＣ_１−６アルキルである〕
の化合物と、亜鉛、ジオキサンおよび水、ならびに所望により酢酸の存在下で混合して、式ＶＩ

の化合物を形成すること、
（ｂ）式ＶＩの化合物をＲ^５Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５(式中、Ｒ^５は上で定義した通りである)でアシル化し、式ＩＸ

の化合物を形成すること：そして
（ｃ）式ＩＸの化合物を塩基Ｍ（ＯＨ）_ｎ（式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、およびカルシウムから選択される金属であり、ｎは１〜２である）およびアルコール溶媒、そして２０〜１００℃の反応温度を含む加水分解条件下で加水分解して、式Ｉ−ａ
の化合物を形成することを含んでなる方法。
前記アシル化条件が：
化合物をＡｌＣｌ_３およびＲ^５Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５と加熱して、式ＩＸの化合物を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
前記アシル化条件が：
化合物をＡｌＣｌ_３およびＡｃ_２Ｏと還流ジクロロメタン中で加熱して、Ｒ^５がメチルである式ＩＸの化合物を形成することを含む、請求項２に記載の方法。
加水分解条件が：
ＫＯＨである塩基Ｍ（ＯＨ）_ｎ、ＥｔＯＨである溶媒、およびエタノールの還流温度である温度を含む、請求項１記載の方法。
式ＩＶ−ａの化合物、式Ｖ−ａの化合物、および酢酸を反応の内部温度を５０℃〜８０℃に維持するための体積の水およびジオキサン中で反応させる、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
式ＩＶ−ａの化合物、式Ｖ−ａの化合物、水、ジオキサン、および酢酸を５０℃〜６５℃にて撹拌する、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
前記反応混合物を５８℃〜６０℃にて撹拌する請求項６に記載の方法。
さらに亜鉛を加える工程を含む、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
さらに混合物を７５℃〜８５℃にて撹拌する請求項８に記載の方法。
混合物を８０℃〜８５℃にて撹拌する請求項９に記載の方法。
混合物を８０℃〜８２℃にて撹拌する請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
亜鉛を少しずつ加える、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^３が各々独立してＣ_１−６アルキルである、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^３が各々独立してＣ_１−３アルキルである、請求項１３に記載の方法。
Ｒ^３が各々独立してメチルである、請求項１４に記載の方法。
Ｒ^２およびＲ^３が各々独立してメチルであり、そしてＲ^１がエチルである、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^５がＣ_１−６アルキルである、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^５がメチルである、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^３およびＲ^５が各々独立してメチルである、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５が各々独立してメチルであり、そしてＲ^１がエチルである、請求項１９に記載の方法。