CN1893978A - 用于hcv治疗的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及共同给予丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂和细胞色素P450单加氧酶抑制剂。该组合通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期而发挥作用，因此可用作抗病毒疗法。这样，该组合可以用于治疗或预防患者的丙型肝炎感染。本发明也涉及包含抑制剂组合的组合物。本发明也涉及包含丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂和细胞色素P450单加氧酶抑制剂的药盒和药品包装。本发明也涉及制备这些组合物、组合、药盒和包装的方法。

Description

用于HCV治疗的组合
技术领域
本发明涉及丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂与细胞色素P450单加氧酶抑制剂的组合(combination，联合)。该组合干扰丙型肝炎病毒的生活周期，因此可用作抗病毒疗法。这样，该组合可以用于治疗或预防患者的丙型肝炎感染。本发明也涉及包含该组合的组合物、药盒和药品包装。本发明也涉及制备这些组合、组合物、药盒和包装的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个亟需解决的人类医学问题。HCV被认为是大多数非甲非乙型肝炎的原因，据估计全球人口的血清流行率为3％[A.Alberti等人，″Natural History of Hepatitis C，″ J. Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。仅在美国，近四百万人可能已被感染[M.J.Alter等人，″The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter″Hepatitis C VirusInfection in the United States，″J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。
一旦首次暴露于HCV，仅有约20％的被感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人的感染似乎自然地消退。不过，在几乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持续数十年[S.Iwarson，″The Natural Courseof Chronic Hepatitis，″ FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，″Global Surveillance and Controlof Hepatitis C，″ J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。这通常导致复发性和进行性恶化性肝脏炎症，经常引起更为严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，″Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma″， FEMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito et.al.，″Hepatitis C Virus Infectionis Associated with the Development of HepatocellularCarcinoma，″ Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。不幸的是，没有普遍有效的可以削弱慢性HCV的进展的治疗方法。
HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白[Q.L.Choo，et.al.，″Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis CVirus.″ Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，pp.2451-2455(1991)；N.Kato等人，″Molecular Cloning of the Human Hepatitis C VirusGenome From Japanese Patients with Non-A，Non-B Hepatitis，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.9524-9528(1990)；A.Takamizawa et.al.，″Structure and Organization of the HepatitisC Virus Genome Isolated From Human Carriers，″ J.Virol.，65，pp.1105-1113(1991)]。HCV非结构性(NS)蛋白被假定为病毒复制提供必需的催化机理。NS蛋白来源于多蛋白的蛋白水解性裂解[R.Bartenschlager et.al.，″Nonstructural Protein 3 of theHepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required forCleavage at the NS3/4and NS4/5 Junctions，″ J.Virol.，67，pp.3835-3844(1993)；A.Grakoui et.al.，″Characterization of theHepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase：Determination ofProteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites，″ J.Virol.，67，pp.2832-2843(1993)；A.Grakoui et.al.，″Expression andIdentification of Hepatitis C Virus Polyprotein CleavageProducts，″ J.Virol.，67，pp.1385-1395(1993)；L.Tomei et.al.，″NS3 is a serine protease required for processing of hepatitisC virus polyprotein，″ J.Virol.，67，pp.4017-4026(1993)]。
HCV NS蛋白3(NS3)含有有助于加工大多数病毒酶的丝氨酸蛋白酶活性，因而被视为病毒复制和感染性所必需的。已知黄热病病毒NS3蛋白酶的突变降低病毒的感染性[Chambers，T.J.et.al.，″Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural ProteinNS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsiblefor Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein″， Proc. Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.8898-8902(1990)]。已经显示NS3的前181个氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207个残基)含有NS3加工HCV多蛋白的全部四个下游位点的丝氨酸蛋白酶结构域[C.Lin等人，″Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase：Trans-CleavageRequirements and Processing Kinetics″，J.Virol.，68，pp.8147-8157(1994)]。
目前还没有任何令人满意的抗-HCV剂或治疗方法。直到最近，唯一既定的HCV疾病疗法是干扰素治疗。不过，干扰素具有显著的副作用[M.A.Wlaker等人，″Hepatitis C Virus：An Overview of CurrentApproaches and Progress，″ DDT，4，pp.518-29(1999)；D.Moradpour等人，″Current and Evolving Therapies for HepatitisC，″ Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.，11，pp.1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen等人″Suicide Associated with Alfa-InterferonTherapy for Chronic Viral Hepatitis，″ J.Hepatol.，21，pp.241-243(1994)；P.F.Renault等人，″Side Effects of AlphaInterferon，″ Seminars in Liver Disease，9，pp.273-277.(1989)]，仅在一部分病例(～25％)中诱导长期的缓解作用[O.Weiland，″Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection″，FEMS Microbiol.Rev.，14，pp.279-288(1994)]。最近引入了干扰素的聚乙二醇化形式(PEG-INTRON和PEGASYS)和利巴韦林与聚乙二醇化干扰素的联合疗法(REBETROL)，这使缓解率仅有适度提高，副作用仅有部分减少。而且，有效的抗-HCV疫苗的前景仍然是不确定的。
HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其有关辅因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被视为病毒复制所必需的。这种加工似乎类似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所进行的加工，该蛋白酶也参与病毒酶加工HIV蛋白酶抑制剂，这些抑制剂抑制病毒蛋白的加工，是有效的人用抗病毒剂，这表明干扰病毒生活周期的这一阶段可以获得治疗活性剂。所以，这是一个有吸引力的药物开发目标。
已知有些药物是被细胞色素P450酶代谢的。这样的代谢通常导致药物具有不可取的药代动力学特征(例如血液水平降低、半衰期降低)。相反，抑制药物代谢作用可以引起药物药代动力学状况的改善。这种方法已经被报道为改善某些药物药代动力学的方法(例如参见美国专利6,037,157；D.E.Kempf等人 Antimicrob.Agents Chemother.，41，pp.654-660(1997))。不过，尚未报道过改善丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的药代动力学的方法。
因而，对于改善丙型肝炎NS3/4A病毒蛋白酶抑制剂的药代动力学的组合物和治疗组合存在需求。这样的组合物、组合和方法应当可用于抗-HCV疗法。
发明内容
本发明涉及丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂与细胞色素P450单加氧酶抑制剂的组合。
本发明也涉及通过给予根据本发明的组合来治疗患者HCV感染的方法。
本发明提供了包含丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂和细胞色素P450单加氧酶抑制剂的组合物、药盒和药品包装。本发明还提供了制备这些组合、药盒和包装的方法。
发明详细说明
本发明提供了改善丙型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制剂的药代动力学的方法。改善药物药代动力学的优点是得到本领域认可的(US2004/0091527；US 2004/0152625；US 2004/0091527)。这类改善作用可以引起药物的血液水平增加。就HCV疗法而言更重要地，改善作用可以引起肝脏中蛋白酶抑制剂的浓度增加。
在一种实施方式中，本发明提供了改善丙型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制剂的药代动力学的方法，该方法是通过共同给予该蛋白酶抑制剂与细胞色素P450(“CYP”)抑制剂的组合。申请人已经证明，丙型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制剂是被细胞色素P450酶代谢的，更具体的说是3A4同工酶。申请人也已经证明，在细胞色素P450抑制剂的存在下这种代谢作用降低了。通过联合NS3/4A蛋白酶抑制剂和CYP抑制剂，本发明降低了蛋白酶抑制剂的代谢作用。蛋白酶抑制剂的药代动力学由此得以改善。
因此，本发明提供了细胞色素P450单加氧酶抑制剂(“CYP抑制剂”)与丙型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制剂的治疗组合。一方面，本发明涉及NS3/4A蛋白酶抑制剂与CYP抑制剂的共同给药。
本发明的一种实施方式提供了增加患者中丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的生物利用度的方法，包括对该患者给予丙型肝炎NS3/4A病毒蛋白酶抑制剂与细胞色素P450单加氧酶抑制剂的组合。
本发明的另一种实施方式提供了增加患者中丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的血液水平或肝脏浓度的方法，包括对该患者给予丙型肝炎NS3/4A病毒蛋白酶抑制剂与细胞色素P450单加氧酶抑制剂。
本发明的另一种实施方式提供了治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予a)丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂；和b)细胞色素P450单加氧酶抑制剂。
用在本发明中的细胞色素P450单加氧酶抑制剂预计抑制NS3/4A蛋白酶抑制剂化合物的代谢作用。因此，细胞色素P450单加氧酶抑制剂将以有效抑制蛋白酶抑制剂代谢作用的量存在。因此，CYP抑制剂是以这样一种量给予的：与没有CYP抑制剂存在下的生物利用度相比，增加了蛋白酶抑制剂的生物利用度。
在这些实施方式中，抑制剂优选地是以治疗有效量给予的。用在本发明中的化合物预计通过抑制NS3/4A蛋白酶来抑制HCV。因此，CYP抑制剂与蛋白酶抑制剂的组合优选地是以足以产生抗病毒活性的量共同给予的。
应当理解，由于本发明涉及化合物的组合，每种化合物的具体量可能依赖于该组合中另一种化合物的具体量。例如，本发明方法中CYP抑制剂和蛋白酶抑制剂的给药引起与在没有CYP抑制剂存在下给予的蛋白酶抑制剂的药代动力学相比，改善了蛋白酶抑制剂的药代动力学。因此，在CYP抑制剂的存在下比在没有CYP抑制剂的存在下，较低量的蛋白酶抑制剂将产生等价的体内效果。
在本发明的方法中，所给予的CYP抑制剂的量与在没有CYP抑制剂存在下的蛋白酶抑制剂的药代动力学相比，足以改善蛋白酶抑制剂的药代动力学。在某些实施方式中，所给予的CYP抑制剂的量足以增加蛋白酶抑制剂的血液水平或者增加蛋白酶抑制剂的肝脏浓度。因此，在本发明的方法中有利的是使用了较低剂量的蛋白酶抑制剂(相对于单独蛋白酶抑制剂的给药而言)。
除了治疗被丙型肝炎感染的患者以外，本发明的方法还可以用于预防患者被丙型肝炎感染。因此，本发明的一种实施方式提供了预防患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括对该患者给予a)丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂；和b)细胞色素P450单加氧酶抑制剂。
正如熟练技术人员将认识到的，如果本发明方法用于预防性治疗患者，并且该患者已经被丙型肝炎病毒感染，那么该方法可以治疗感染。因此，本发明的一种实施方式提供了丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂与细胞色素P450单加氧酶抑制剂的组合，其中这些抑制剂的组合是以就治疗或预防患者丙型肝炎感染而言的治疗有效量存在。
本发明的方法可以采用任何丙型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制剂。借助本领域已知的方法和/或借助本文提供的方法，可以测定化合物抑制丙型肝炎蛋白酶的能力。这样的抑制剂的实例包括但不限于在这样的测定法中被鉴别为抑制剂的化合物和下列文献中的抑制剂：WOO3/087092，WO 03/006490，WO 03/064456，WO 03/064416，WO03/035060，WO 02/060926，WO 02/079234，WO 02/48116，WO 02/48157，WO 00/31129，WO 02/18369，WO 02/08256，WO 02/08244，WO 02/08198，WO 02/08187，WO 01/81325，WO 01/77113，WO 01/74768，WO 01/64678，WO 01/07407，WO 00/59929，WO 00/09588，WO 00/09543，WO 99/64442，WO 99/50230，WO 99/38888，WO 99/07734，WO 99/07733，WO 98/46630，WO 98/46630，WO 98/22496，WO 98/17679，WO 97/43310，US 6,018,020，US 5,990,276，US 5,866,684，US 20030008828，US 20020177725，US20020016442，US 20020016294，M.Llinas-Brunet等人， Bioorg. Med.Chem.Lett.，8，pp.1713-18(1998)；W.Han等人， Bioorg. Med.Chem.Lett.，10，711-13(2000)；R.Dunsdon等人， Bioorg. Med.Chem.Lett.，10，pp.1571-79(2000)；M.Llinas-Brunet等人， Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.2267-70(2000)；和S.LaPlante等人， Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.2271-74(2000)(它们如下所述引用在此作为参考)。在某些实施方式中，抑制剂选自WO 03/087092、WO 02/18369或WO 98/17679的化合物。在具体的实施方式中，抑制剂是VX-950。
VX-950是一种竞争性、可逆性拟肽(peptidomimetic)NS3/4A蛋白酶抑制剂，稳态结合常数(ki*)为3nM(WO 02/018369)。
因此，除了上述NS3/4A蛋白酶抑制剂以外，用在本发明的方法、过程、组合、组合物、包装和药盒中的NS3/4A蛋白酶抑制剂是VX-950。
用于本发明的优选化合物是其中该化合物是足够稳定的那些，从而允许用本领域已知的方法制造和对哺乳动物给药。通常，这样的化合物在40℃或更低的温度下、在没有水分或其他化学反应性条件的存在下稳定达至少一周。
VX-950(和其他按照本发明所采用的化合物)可能含有一个或多个不对称碳原子，因而可能存在外消旋物与外消旋混合物、单一的对映体、非对映体混合物和单个的非对映体。在本发明中明确包括这些化合物的所有这样的异构形式。每一产生立体化学的碳可能是R或S构型。在本发明内明确包括VX-950的N-丙基侧链的D-与L-异构体。
在本发明的方法中可以使用任何改善相关NS3/4A蛋白酶的药代动力学的CYP抑制剂。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(WO94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、安泼那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉夫定、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。
测定化合物抑制细胞色素P450单加氧酶活性的能力的方法是已知的(参见US 6,037,157和Yun，等人 Drug Metabolism & Disposition，vol.21，pp.403-407(1993))。例如，可以在NADPH-生成系统的存在下，将所要评价的化合物与0.1、0.5和1.0mg蛋白质/ml或者其他适当浓度的人肝微粒体(例如商业上可获得的、经过汇集鉴别的肝微粒体)一起温育0、5、10、20和30分钟或者其他适当的时间。对照温育可以在没有肝微粒体的存在下进行0和30分钟(一式三份)。可以分析样品中化合物的存在。产生化合物代谢线性速率的温育条件将被用作进一步研究的指南。
典型的实验将测定化合物的代谢动力学(Km和Vmax)。可以测定化合物的消失速率，利用Lineweaver-Burk、Eadie-Hofstee或非线性回归分析按照Michaelis-Menten动力学分析数据。
然后可以进行代谢抑制实验。例如，可以在如上确定的条件下，在有或没有CYP抑制剂(例如利托那韦)的存在下，将化合物(一种浓度，≤Km)与所汇集的人肝微粒体一起温育。正如将被认识到的，对照温育应当含有与用CYP抑制剂温育相同浓度的有机溶剂。可以量化样品中化合物的浓度，可以测定母体化合物的消失速率，速率表示为对照活性的百分比。
评价受试者中NS3/4A蛋白酶抑制剂与CYP抑制剂共同给药的影响的方法也是已知的(US 2004/0028755)。任何这样的方法都能用于本发明，以测定组合对药代动力学的影响。然后可以选择将从根据本发明的治疗中获益的受试者。具体而言，可以选择代谢NS3/4A蛋白酶抑制剂的受试者用于根据本发明的治疗。广泛地或者至少在大于其他受试者的程度上代谢NS3/4A蛋白酶抑制剂的受试者将是根据本发明的治疗所优选的受试者。
用在本发明中的CYP抑制剂可以是唯一一种同工酶或一种以上同工酶的抑制剂。如果CYP抑制剂抑制多种同工酶，该抑制剂尽管如此仍然可能比对另一种同工酶更有选择性地抑制一种同工酶。在本发明的方法中可以使用任何这样的CYP抑制剂。
因此，本发明的一种实施方式提供了给予CYP3A4抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂的方法。本发明的另一种实施方式提供了给予同工酶3A4(CYP3A4)、同工酶2C19(CYP2C19)、同工酶2D6(CYP2D6)、同工酶1A2(CYP1A2)、同工酶2C9(CYP2C9)或同工酶2E1(CYP2E1)的抑制剂的方法。在蛋白酶抑制剂是VX-950(或其立体异构体)的实施方式中，CYP抑制剂优选地抑制CYP3A4。
正如将被认识到的，在人类中广泛地观察到CYP3A4活性。因此，本发明涉及抑制同工酶3A4的实施方式预计将可应用于广泛的患者。
本文的方法涉及丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂与细胞色素P450单加氧酶抑制剂的组合的给药(联合给药)。这样的给药可以被称为共同给药。共同给药包括以同一剂量形式或者以不同一的剂量形式给予每种抑制剂。当以不同一的剂量形式给药时，可以在不同的时间、按任意顺序给予抑制剂。
因此，本发明提供了在同一剂量形式中或者在分开的剂量形式中与丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂一起给予CYP抑制剂的方法。
如果在分开的剂量形式中给予CYP抑制剂和蛋白酶抑制剂，那么可以大致同时给予每种抑制剂。或者，可以在蛋白酶抑制剂给药前后的任意时间阶段内给予CYP抑制剂。也就是说，可以在NS3/4A蛋白酶抑制剂之前、一起或之后给予CYP抑制剂。给药的时间阶段应当能够使得CYP抑制剂影响蛋白酶抑制剂的代谢。例如，如果首先给予蛋白酶抑制剂，那么应当在蛋白酶抑制剂被代谢和/或排泄之前(例如在蛋白酶抑制剂的半衰期内)给予CYP抑制剂。
本发明的方法也可以涉及另一种组分的给药，所述另一种组分包含附加的药物，选自免疫调节剂、抗病毒剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生活周期中另一种靶的抑制剂、细胞色素P-450抑制剂或者它们的组合。
因此，在另一种实施方式中，本发明提供了包括给予NS3/4A蛋白酶抑制剂、CYP抑制剂和另一种抗病毒剂(优选抗-HCV剂)的方法。这样的抗病毒剂包括但不限于免疫调节剂，例如α-、β-与γ-干扰素、聚乙二醇化干扰素-α化合物和胸腺素；其他抗病毒剂，例如利巴韦林、金刚烷胺和特比夫定(telbivudine)；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生活周期中其他靶的抑制剂，包括螺旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028、WO98/40381、WO 00/56331的化合物和霉酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或者任意上述的组合。
其他可以用于与本发明化合物组合的药物(例如非免疫调控或免疫调控化合物)包括但不限于在WO 02/18369中指定的那些，其引用在此作为参考(例如参见273页9-22行和274页4行至276页11行)。
其他药物包括但不限于PEG-INTRON(聚乙二醇化干扰素α-2b，可从Schering Corporation，Kenilworth，NJ获得)；INTRON-A(干扰素α-2b，可从Schering Corporation，Kenilworth，NJ获得)；利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺，可从ICNPharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA获得，描述在Merck Index，entry 8365，第12版中)；REBETROL(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)，COPEGASUS(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)，PEGASYS(聚乙二醇化干扰素α-2a，可从Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ获得)；ROFERON(重组干扰素α-2a，可从Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ获得)；BEREFOR(干扰素α2，可从Boehringer IngelheimPharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT获得)；SUMIFERON(天然α干扰素的纯化掺合物，例如Sumiferon，可从Sumitomo，Japan获得)；WELLFERON(干扰素αn1，可从Glaxo Wellcome Ltd.，Great Britain获得)；ALFERON(天然α干扰素的混合物，由Interferon Sciences制造，可从Purdue Frederick Co.，CT获得)；α-干扰素；天然α干扰素2a；天然α干扰素2b；聚乙二醇化α干扰素2a或2b；同义(consensus)α干扰素(Amgen，Inc.，Newbury Park，CA)；VIRAFERON；INFERGEN；REBETRON(Schering Plough，干扰素-α2B+利巴韦林)；聚乙二醇化干扰素α(Reddy，K.R.等人，“Efficacyand Safety of Pegylated(40-kd)Interferon alpha-2a Comparedwith Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with ChronicHepatitis C”，( Hepatology，33，pp.433-438(2001))；同义干扰素(Kao，J.H.，等人，“Efficacy of Consensus Interferon inthe Treatment of Chronic Hepatitis”， J.Gastroenterol.Hepatol.15，pp.1418-1423(2000))；淋巴细胞样或“天然”干扰素；干扰素τ(Clayette，P.等人，“IFN-tau，A New Interferon Type I withAntiretroviral activity”， Pathol.Biol.(Paris)47，pp.553-559(1999)；白介素2(Davis，G.L.等人，″Future Options for theManagement of Hepatitis C.″ Seminars in Liver Disease， 19，pp.103-112(1999))；白介素6(Davis等人″Future Options for theManagement of Hepatitis C.″ Seminars in Liver Disease 19，pp.103-112(1999))；白介素12(Davis，G.L.等人，″Future Optionsfor the Management of Hepatitis C.″ Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999))；和增强1型辅助T细胞应答形成的化合物(Davis等人，″Future Options for the Management of HepatitisC.″ Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999))。也包括刺激细胞中干扰素合成的化合物(Tazulakhova，E.B.等人，″Russian Experience in Screening，analysis，and ClinicalApplication of Novel Interferon Inducers″ J.Interferon Cytokine Res.，21pp.65-73)，包括但不限于双链RNA，单独或者与妥布霉素的组合，和咪喹莫特(3M Pharmaceuticals；Sauder，D.N.″Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod″J.Am.Acad.Dermatol.，43pp.S6-11(2000))。
正如熟练技术人员所认可的，蛋白酶抑制剂和CYP抑制剂将优选地是口服给药的。干扰素通常不是口服给药的。尽管如此，本文不把本发明的方法或组合限于任何具体的剂量形式或方案。因而，根据本发明的组合的每种组分可以是分开、一起或者以其任意组合给予的。正如熟练技术人员所认可的，干扰素的剂量通常是以IU定量的(例如约4百万IU至约12百万IU)。
如果附加的药物选自另一种CYP抑制剂，那么该方法将因此采用两种或多种CYP抑制剂。可以在一个或多个剂量形式中给予每种组分。可以按任意顺序对患者给予每个剂量形式。
可以在分开的剂量形式中配制NS3/4A蛋白酶抑制剂、CYP抑制剂和任何附加的药物。或者，为了降低对患者给予剂量形式的次数，可以以任意组合一起配制NS3/4A蛋白酶抑制剂、CYP抑制剂和任何附加的药物。例如，可以在一种剂量形式中配制NS3/4A蛋白酶抑制剂，可以在另一剂量形式中一起配制CYP抑制剂和附加药物。可以在相同时间或不同时间给予任意分开的剂量形式。应当理解，应在一段时间内给予CYP抑制剂，以便使得CYP抑制剂能够降低NS3/4A蛋白酶抑制剂(或附加的一种或多种药物)的代谢作用。
因此，本发明的另一种实施方式提供了包含NS3/4A蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐和CYP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物。按照优选的实施方式，存在的NS3/4A蛋白酶抑制剂的含量能有效降低样品或患者中的病毒负载，其中所述病毒编码病毒生活周期所必需的NS3/4A丝氨酸蛋白酶，组合物还包含药学上可接受的载体。或者，本发明的组合物包含如本文所述的附加药物。每种组分可以存在于单独的组合物中、组合的组合物中或者单一的组合物中。
如果在这些组合物中采用化合物的药学上可接受的盐，那么这些盐优选地是从无机或有机酸与碱衍生的。所述酸式盐包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱形成的盐，例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐；和氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸的盐等。
而且，碱性含氮基团可以被一些试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基溴和苯乙基溴以及其他。由此得到水或油可溶性或可分散性产物。
用在本发明组合物和方法中的化合物还可以通过添加适当的官能度加以修饰，以增强选择性生物学性质。这类修饰是本领域已知的，包括增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射给药、改变代谢和改变排泄速率。
可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
按照优选的实施方式，将本发明的组合物配制成对哺乳动物、更具体的说是对人类给药的形式。
本发明的这类药物组合物(以及用在本发明方法、组合、药盒和包装中的组合物)可以被口服、肠胃外、舌下、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤内与颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服或静脉内给药的。更优选地，组合物是口服给药的。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以按照本领域已知的技术、利用适合的分散或润湿剂和悬浮剂加以配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也经常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，也可以是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们普遍用于配制药学上可接受的剂量形式，包括乳剂和混悬剂。出于制剂的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类，和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们普遍用在药学上可接受的固体、液体或其他剂量形式的制造中。
在本发明的组合物中，并且按照本发明(也就是用在本发明方法、药盒、组合或包装中的组合物)，NS3/4A蛋白酶抑制剂、CYP抑制剂和任何选择性的附加药物应当以单一疗法方案的通常给药剂量的约10至100％之间的剂量水平存在，更优选在约10至80％之间。
本发明药物组合物可以按任意口服可接受的剂量形式口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、水性混悬剂或溶液剂。在口服用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就以胶囊剂量形式口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服用药需要水性混悬剂时，活性成分是与乳化和悬浮剂联用的。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。可接受的液体剂量形式包括乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
或者，本发明药物组合物可以以栓剂形式直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物还可以被局部给药，尤其当治疗靶包括容易被局部用药接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。根据每种这些区域或器官可以容易地制备适合的局部制剂。
下部肠道的局部用药可以以直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。
就局部用药而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼用而言，可以将药物组合物配制成在等渗的经过pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选为在等渗的经过pH调节的无菌盐水中的溶液，其中含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。或者，就眼用而言，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林。
根据本发明的药物组合物还可以借助鼻气雾剂或吸入剂给药。这样的组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成在盐水中的溶液剂，其中采用苄醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
正如本领域公认的，药物组合物还可以以脂质体形式给药。
优选的是被配制成口服给药的根据本发明的药物组合物。
可用于预防和治疗HCV介导疾病的剂量水平为每天约0.01至约100mg/kg体重、优选为每天约0.5至约75mg/kg体重的NS 3/4A蛋白酶抑制剂。就CYP抑制剂而言，典型的剂量水平为每天约0.001至约200mg/kg体重。更典型的剂量水平为每天约0.1至约50mg/kg或约1.1至约25mg/kg。通常，根据本发明的药物组合物将在每天给药约1至约5次，或者，作为连续输注给药。这类给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合形成单一剂量形式的活性成分量将因所治疗的宿主和特定给药方式而异。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。优选地，这类制剂含有约20％至约80％活性化合物。
如果必要的话，随着患者状况的改善，可以给以本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，可以根据症状的变化减少给药的剂量或频率或者二者，至使得已改善的状况得以保持的水平，当症状已经减轻至所需水平，应当停止治疗。不过，一旦疾病症状有任何复发，患者可能需要在长期基础上接受间歇性治疗。
也应当理解，任何特定患者的具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗的特定疾病的严重性。活性成分的量也将依赖于特定的所述化合物和组合物中附加抗病毒剂的存在与否及其属性。
关于利托那韦的优选剂量形式，参见美国专利6,037,157和其中引用的文献：美国专利5,484,801、美国专利申请08/402,690和国际专利申请WO 95/07696和WO 95/09614。
按照另一种实施方式，本发明提供了治疗被病毒感染的患者的方法，该病毒是以病毒性编码的丝氨酸蛋白酶NS3/4A为特征的，该蛋白酶是病毒生活周期所必需的，该方法对所述患者给以药学上可接受的本发明组合物。优选地，本发明的方法用于治疗患有HCV感染的患者。这样的治疗可以完全根除病毒感染或者减少其严重性。更优选地，该患者是人类。
在又一种实施方式中，本发明提供了预处理用于对患者给药的生物物质的方法，包括使所述生物物质与药学上可接受的包含本发明化合物的组合物接触的步骤。这样的生物物质包括但不限于血液及其组分，例如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官，例如肾、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其组分；和其他所要输注给患者的流体，例如盐水、葡萄糖等。
本发明也提供了制备包含丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂和细胞色素P450单加氧酶抑制剂的组合物的方法，所述方法包括合并丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂与细胞色素P450单加氧酶抑制剂的步骤。本发明的另一种实施方式提供了这样一种方法，其中该组合物包含一种或多种如本文所述的附加药物。
本发明也提供了包含丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂和细胞色素P450单加氧酶抑制剂的治疗组合。在本发明的另一种实施方式中，该治疗组合进一步包含一种或多种如本文所述的附加药物。
也可以在“患者包”中对患者开出药物组合物，在单一的包装中含有全部疗程，通常为泡罩包装。患者包具有优于传统处方的优点，其中药师从大量供应中分配患者的药物供应，优点在于患者总能看到在患者包中所含有的包装说明书，在传统处方情况下通常会遗失包装说明书。包装说明书的列入已经显示可提高患者对医师指导的顺应性。
将被理解的是，本发明组合借助单一患者包或者每种制剂的患者包给药，在包装说明书内含有关于患者正确使用本发明的说明是本发明可取的附加特征。
本发明的进一方面是包装，其中包含至少一种本发明的NS3/4A蛋白酶抑制剂与CYP抑制剂和指导使用本发明组合的信息说明书。在本发明的另一种实施方式中，药品包装进一步包含一种或多种如本文所述的附加药物。可以在同一包装或分开的包装中提供所述一种或多种附加药物。
本发明的另一方面涉及带包装的患者用药盒，用于HCV感染的治疗或HCV感染的预防中，其中包含：每种药物组分的一个或多个药物制剂；在贮存期间和给药之前容纳药物制剂的容器；和以有效治疗或预防HCV感染的方式进行药物给药的说明书。
因此，本发明提供了药盒，用于按常规方式制备的NS3/4A蛋白酶抑制剂和CYP抑制剂(和可选的附加药物)或其衍生物的同时或相继给药。通常，这样一种药盒将包含每种抑制剂和可选的附加药物在药学上可接受的载体(和在一个或多个药物制剂)中的组合物，以及关于同时或相继给药的书面说明。
在另一种实施方式中，提供了带包装的药盒，它含有一种或多种自我给药用剂量形式；在贮存期间和使用之前容纳该剂量形式的容器装置，优选为密封的；和关于患者进行药物给药的说明书。说明书通常是包装说明书上的书面说明、标签和/或关于药盒的其他组分，并且剂量形式是如本文所述的。每种剂量形式可以被单独容纳，在金属箔-塑料层片内，每种剂量形式彼此隔离在单个的小室或小泡中，或者剂量形式可以被容纳在单一的容器中，例如塑料瓶。本发明药盒通常也将包括包装单个药盒组分的装置，所述组分也就是剂量形式、容器装置和书面使用说明。这类包装装置可以采取纸板或纸盒、塑料或箔袋等形式。
尽管下文描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将领会到，使用本领域普通技术人员一般可以获得的适当原料，可以按照上文一般描述的方法制备本发明的化合物。
为了更加充分地理解本发明，提供了下列制备和试验实施例。这些实施例仅仅是为了说明的目的，不应以任何方式被解释为限制发明的范围。
实施例1
HCV复制子细胞测定方案
将含有丙型肝炎病毒(HCV)复制子的细胞维持在含有10％胎牛血清(FBS)、0.25mg/ml G418与适当添加物的DMEM(培养基A)中。
第1天，将复制子单细胞层用胰蛋白酶：EDTA混合物处理，除去，然后用培养基A稀释至最终浓度为100,000个细胞/ml。将含有10,000个细胞的100μl稀释液平板接种在96孔组织培养平板的每孔内，在37℃组织培养恒温箱内培养过夜。
笫2天，将化合物的100％DMSO溶液连续稀释在含有2％FBS、0.5％DMSO与适当添加物的DMEM(培养基B)中。在全部系列稀释液中，DMSO的最终浓度保持在0.5％。
除去复制子单细胞层上的培养基，然后加入含有各种浓度化合物的培养基B。向其他孔加入没有任何化合物的培养基B，作为没有化合物的对照。
在37℃组织培养恒温箱内，将细胞与化合物或0.5％DMSO在培养基B中温育48小时。在48小时温育期结束时，除去培养基，将复制子单细胞层用PBS洗涤一次，在RNA提取之前贮存在-80℃下。
使含有经过处理的复制子单细胞层的培养平板融化，向每孔中的细胞加入固定量的另一种RNA病毒，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。立即向细胞加入RNA提取试剂(例如来自RNeasy试剂盒的试剂)，以避免RNA的降解。按照厂商的说明提取总RNA，并略加修饰以提高提取效率和一致性。最后，洗脱总的细胞RNA，包括HCV复制子RNA，贮存在-80℃下直至进一步加工。
利用两套特异性引物和探针，建立Taqman实时RT-PCR量化测定法。一套用于HCV，另一套用于BVDV。向PCR反应物加入来自经过处理的HCV复制子细胞的总RNA提取物，量化同一PCR孔内HCV和BVDV的RNA。基于每孔中的BVDV RNA水平标记实验性失败并排除在外。按照在同一PCR平板中得到的标准曲线计算每孔中的HCV RNA水平。计算由化合物处理所带来的HCV RNA水平抑制或降低的百分率，使用DMSO或没有化合物的对照作为0％抑制。从任意给定化合物的滴定曲线计算IC50(观察到HCV RNA水平被抑制50％时的浓度)。
实施例2
HCV Ki测定方案
用于分离5AB底物和产物的HPLC Microbore法
底物：NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
在DMSO w/0.2M DTT中制备20mM 5AB储备溶液(或者你选择的浓度)。以等分试样贮存在-20℃下。
缓冲液：50mM HEPES，pH 7.8；20％甘油；100mM NaCl。
总测定体积为100μl。
  X1(μl)   测定中的浓度
缓冲液   86.5   见上
5mM KK4A   0.5   25μM
1M DTT   0.5   5mM
DMSO或抑制剂   2.5   2.5％v/v
50μM tNS3   0.05   25nM
250μM 5AB(初始)   20   25μM
将缓冲液与KK4A、DTT和tNS3合并；将78μl每份溶液分配在96孔平板的孔内，在30℃下温育～5-10分钟。
向每孔加入2.5μl适当浓度的供试化合物的DMSO溶液(仅含DMSO的供对照)，在室温下温育15分钟。
加入20μl 250μM 5AB底物引发反应(25μM浓度等于或略低于5AB的Km)，在30℃下温育20分钟。
加入25μl 10％TFA终止反应。
将120μl等分试样转移至HPLC小瓶。
借助下列方法从底物和KK4A中分离SMSY产物。
Microbore分离法
仪器使用：Agilent 1100
脱气器G1322A
二元泵G1312A
自动进样器G1313A
柱恒温室G1316A
二极管阵列检测器G1315A
柱子：
Phenomenex Jupiter；5微米C18；300埃；150×2mm；P/O00F-4053-B0
柱恒温：40℃
进样体积：100μl
溶剂A＝HPLC级水+0.1％TFA
溶剂B＝HPLC级乙腈+0.1％TFA
  时间(min)   ％B   流速(ml/min)   最大压力
  0   5   0.2   400
  12   60   0.2   400
  13   100   0.2   400
  16   100   0.2   400
  17   5   0.2   400
终止时间：17min
运行后时间：10min
实施例3
NS3/4A蛋白酶抑制剂的代谢稳定性
利托那韦在VX-950代谢中的相互作用
利用人肝微粒体研究VX-950的代谢和与利托那韦的相互作用。在0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中进行初始温育，其中含有1mM EDTA、NADPH、1μM VX-950和就各种时间点而言的0.1、0.5或1.0mg微粒体蛋白/mL。由于非线性代谢速率，在两种浓度VX-950(0.5和1μM)下进行附加温育达30分钟，其中含有0.25或0.5mg微粒体蛋白/mL。
由于VX-950在人肝微粒体中的明显迅速代谢，利用0.25mg/mL的蛋白质浓度和2分钟的温育时间测定VX-950代谢的动力学(Vmax和Km)。将单一浓度的VX-950(0.25μM)和人肝微粒体(0.25mg微粒体蛋白/mL)与各种浓度的利托那韦(0至100μM)温育2分钟，测定利托那韦对VX-950代谢的相互作用。加入浓度达3μM的利托那韦产生对VX-950代谢的抑制作用。在更高浓度的利托那韦(10至100μM)下，观察到VX-950代谢的增加。
总之，VX-950在用于本研究的浓度下在人肝微粒体中被迅速代谢(例如73％ @ 2μM 60min，7％ @ 20μM；或者86％ @ 2μM 120min，21％ @ 20μM)。其他NS3/4A蛋白酶抑制剂表现相似的结果。
已证明利托那韦抑制VX-950的代谢。不过，在与高浓度利托那韦的相互作用后，发生VX-950代谢的活化。这种在利托那韦存在下的VX-950代谢增加的机理是不清楚的。不受理论局限，这种增加可能是在同一活性部位同时结合两种化合物的结果，或者CYP3A4活性被利托那韦废除可能导致VX-950被其他不受抑制的CYP450酶所代谢。
本文引用的所有文献均结合在此作为参考。
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实施例，以提供其他采用本发明化合物和方法的实施方式。因此，将被领会到，本发明的范围由随附的权利要求书而非上文举例的具体实施方式来定义。

Claims (22)

1、药物组合物，其中包含丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐、细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
2、根据权利要求1的组合物，其中所述丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂选自WO 98/17679、WO 02/18369或WO 03/087092中的化合物。
3、根据权利要求2的组合物，其中所述丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂是VX-950或其立体异构体。
4、根据权利要求2的组合物，其中所述丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂是VX-950。
5、根据权利要求1-4任意一项的组合物，其中所述细胞色素P450抑制剂是同工酶3A4(CYP3A4)、同工酶2C19(CYP2C19)、同工酶2D6(CYP2D6)、同工酶1A2(CYP1A2)、同工酶2C9(CYP2C9)或同工酶2E1(CYP2E1)的抑制剂。
6、根据权利要求1-4任意一项的组合物，其中所述细胞色素P450抑制剂是利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素或氯美噻唑。
7、根据权利要求1-4任意一项的组合物，其中所述细胞色素P450抑制剂是CYP3A4的抑制剂。
8、根据权利要求1-4任意一项的组合物，其中所述细胞色素P450抑制剂是利托那韦。
9、增加患者丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的生物利用度的方法，包括对该患者给予根据权利要求1-8任意一项的组合物。
10、治疗或预防患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括对该患者给予丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐、和细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
11、增加患者丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的生物利用度的方法，包括对该患者给予丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐和细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
12、增加患者丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的肝脏浓度的方法，包括对该患者给予丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐和细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
13、增加患者丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的血液水平的方法，包括对该患者给予丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐和细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
14、根据权利要求10-13任意一项的方法，其中所述丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂和所述细胞色素P450单加氧酶抑制剂处于分开的剂量形式中。
15、根据权利要求14的方法，其中所述分开的剂量形式是大致同时给药的。
16、根据权利要求10-14任意一项的方法，其中所述化合物和所述细胞色素P450单加氧酶抑制剂处于一个剂量形式中。
17、根据权利要求9-13任意一项的方法，其中所述方法包括给予附加药物，所述附加药物选自免疫调节剂、抗病毒剂、另一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV生活周期中除NS3/4A蛋白酶以外的靶的抑制剂、内部核糖体进入抑制剂、广谱病毒抑制剂、另一种细胞色素P450抑制剂或者它们的组合。
18、根据权利要求17的方法，其中所述免疫调节剂是α-、β-或γ-干扰素或者胸腺素；抗病毒剂是利巴韦林、金刚烷胺或特比夫定；HCV生活周期中另一种靶的抑制剂是HCV螺旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
19、制备包含丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂和细胞色素P450单加氧酶抑制剂的组合物的方法，包括组合所述丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂与所述细胞色素P450单加氧酶抑制剂的步骤。
20、包含丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂和细胞色素P450单加氧酶抑制剂的治疗组合。
21、药品包装，其中包含丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂、细胞色素P450单加氧酶抑制剂和含有所述抑制剂使用说明的信息说明书。
22、包含丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂和细胞色素P450单加氧酶抑制剂的药盒。
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AU2012200942A1 (en) Dose forms comprising VX-950 and their dosage regimen

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