KR20060120162A - Hcv 치료용 배합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제의 공동 투여에 관한 것이다. 당해 배합물은 C형 간염 바이러스의 생활 주기에 간섭하여 작용하고, 따라서 항바이러스 치료로서 유용하다. 그 자체로, 배합물은 환자의 C형 간염 감염을 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명은 또한, 억제제의 배합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 포함하는 키트 및 약제학적 팩에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 조성물, 배합물, 키트 및 팩의 제조 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제, C형 간염 바이러스(HCV), 생체 유용성, 면역조절제, 치료학적 배합물, 키트, 약제학적 팩
Description
본 발명은 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제의 배합물에 관한 것이다. 당해 배합물은 C형 간염 바이러스의 생활 주기에 간섭하고, 따라서 항바이러스 치료로서 유용하다. 그 자체로, 당해 배합물은 환자의 C형 간염 감염을 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명은 또한, 배합물을 포함하는 조성물, 키트 및 약제학적 팩에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 배합물, 조성물, 키트 및 팩의 제조 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스("HCV")에 의한 감염은 항거하기 어려운, 사람의 의학적 문제이다. HCV는 A형 간염, B형 간염이 아닌 대부분의 경우에 대한 병원체로서 인식되며, 추정되는 사람 유병률(sero-prevalence)은 세계적으로 3%이다[참조: A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]. 미국에서만 거의 사백만 명의 사람이 감염될 수 있다[참조: M. J. Alter et al.,"The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol . Clin . North Am ., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp. 88-91 (1999)].
HCV에 처음 노출시에 감염된 사람의 약 20%만 급성 임상적 간염을 나타내는 한편, 다른 사람들은 감염을 자발적으로 해결하는 것으로 나타난다. 그러나, 사례의 거의 70%에서, 바이러스는 수 십년 동안 지속되는 만성 간염을 확립한다[참조: S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]. 이는 일반적으로 재발성의 점차로 악화되는 간 염증을 초래하며, 이는 빈번하게 더욱 심각한 질병 상태, 예를 들어, 간경화 및 간세포암종을 유도한다[참조: M. C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]. 불행하게도, 쇠약하게 하는 만성 HCV의 진행에 대해 광범위하게 유용한 치료법이 없다.
HCV 게놈은 3010-3033 아미노산의 다단백질을 암호화한다[참조: Q. L. Choo, et. al.,"Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]. HCV 비구조(NS) 단백질은 바이러스 복제에 대해 필수적인 촉매 구조를 제공하는 것으로 추정된다. NS 단백질은 다단백질의 열분해성 분리에 의해 유도된다[참조: R. Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, "J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)].
HCV NS 단백질 3(NS3)은 대부분의 바이러스 효소 처리에 협조하는 세린 프로테아제 활성을 함유하며, 따라서 바이러스 복제 및 감염성에 대해 필수적인 것으로 고려된다. 황열병 바이러스 NS3 프로테아제에서 돌연변이는 바이러스 감염성을 감소시킨다고 공지되어 있다[참조: Chambers, T.J. et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]. NS3의 첫번째 181 아미노산(바이러스 다단백질의 잔기 1027-1207)은 HCV 다단백질의 4가지 하방 부위를 모두 처리하는 NS3의 세린 프로테아제 도메인을 함유하는 것으로 밝혀졌다[참조: C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)].
현재 만족스러운 항-HCV 제제 또는 치료는 없다. 최근까지, HCV 질환에 대해 유일하게 확립된 요법은 인터페론 치료이다. 그러나, 인터페론은 상당한 부작용이 있고[참조: M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P. F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)], 일부 경우에만(약 25%) 장기 완화를 유도한다[참조: 0. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]. 페길화(pegylated) 형태의 인터페론(PEG-INTRONR)의 최근 도입 및 리바비린 및 페길화 인터페론(REBERTOLR)의 병행 치료는 완화 비율의 약간에 불과한 개선 및 부작용의 부분적 감소만을 초래하였다. 또한, 유용한 항-HCV 백신에 대한 전망은 불확실한 상태이다.
HCV NS3 세린 프로테아제 및 이의 관련 보조인자, NS4A는 모든 바이러스 효소의 처리를 보조하고, 따라서 바이러스 복제에 필수적인 것으로 고려된다. 이 처리는, 바이러스 단백질 처리를 억제하고 사람의 잠재적 항바이러스제인, 바이러스 효소 처리 HIV 프로테아제 억제제에도 포함되는 사람의 면역결핍 바이러스 아스파르틸 프로테아제에 의해 수행된 것과 유사하게 나타나며, 이는 바이러스 생활 주기의 이 단계를 방해함으로써 치료학적 활성제가 생성됨을 지시한다. 결국 이는 약물 발견에서 목적으로 하는 표적이다.
일부 약물은 시토크롬 p450 효소에 의해 대사된다는 것이 공지되어 있다. 이러한 대사작용은 일반적으로 불리한 약력학적 특성(예: 감소된 혈액 수준, 감소된 반감기)을 갖는 약물을 생성한다. 대조적으로, 약물 대사작용의 억제는 약물의 약력학적 프로필 개선을 유도할 수 있다. 이 접근은 특정 약물의 약력학을 개선시키는 방법에 대한 보고를 도출하였다[참조: 미국 특허 제6,037,157호; D.E. Kempf et al., Antimicrob. Agents Chemother., 41, pp. 654-660 (1997)]. 그러나, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제의 약력학의 개선 방법에 대한 보고가 없었다.
따라서, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제의 약력학을 개선시키기 위한 조성물 및 치료학적 배합물이 필요하다. 이러한 조성물, 배합물 및 방법은 항-HCV 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 배합물을 투여함으로써 환자의 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 포함하는 조성물, 키트 및 약제학적 팩을 제공한다. 본 발명은 또한, 이들 배합물, 키트 및 팩의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제의 약력학의 개선 방법을 제공한다. 약물의 약력학을 개선시킨다는 이점은 당해 분야에서 인지된다(미국 특허 제2004/0091527호; 미국 특허 제2004/0152625호; 미국 특허 제2004/0091527호). 이러한 개선은 약물의 혈액 수준을 증가시킬 수 있다. HCV 치료에 대해 더욱 중요하게는, 개선은 간에서 프로테아제 억제제의 농도를 증가시킬 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 C형 간염 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제("CYP") 억제제의 배합물을 공동 투여하여 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제의 약력학을 개선시키는 방법을 제공한다. 본 출원인은 C형 간염 NS3/4A 프로테아제 억제제가 시토크롬 P450 효소, 특히 3A4 아이소자임에 의해 대사됨을 입증하였다. 본 출원인은 또한, 이 대사작용이 시토크롬 P450 억제제의 존재하에 감소됨을 입증하였다. NS3/4A 프로테아제 억제제와 CYP 억제제를 배합함으로써, 본 발명은 프로테아제 억제제의 감소된 대사작용을 제공한다. 프로테아제 억제제의 약력학은 이에 의해 개선된다.
따라서, 본 발명은 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제("CYP 억제제") 및 C형 간염 NS3/4A 프로테아제 억제제의 치료학적 배합물을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 NS3/4A 프로테아제 억제제와 CYP 억제제의 공동 투여를 포함한다.
본 발명의 한 양태는 환자에게 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제와 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제의 배합물을 투여함을 특징으로 하여, 환자의 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제의 생체 유용성을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 환자에게 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 투여함을 특징으로 하여, 환자의 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제의 혈액 수준을 증가시키거나 간 농도를 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 환자에게 a) C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제; 및 b) 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 투여함을 특징으로 하여, C형 간염에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용되는 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제는 NS3/4A 프로테아제 억제제 화합물의 대사작용을 억제하는 것으로 기대된다. 따라서, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제는 프로테아제 억제제의 대사작용을 억제하는 유효량으로 존재한다. 따라서, CYP 억제제는 프로테아제 억제제의 생체 유용성이 CYP 억제제의 부재하의 생체 유용성에 비하여 증가되도록 하는 양으로 투여한다.
이들 양태에서, 당해 억제제들은 바람직하게는 치료학적 유효량으로 투여된다. 본 발명에 사용되는 화합물은 NS3/4A 프로테아제를 억제함으로써 HCV를 억제하는 것으로 기대된다. CYP 억제제와 프로테아제 억제제의 배합물은 그 자체로 바람직하게는 항바이러스 활성을 갖기에 충분한 양으로 공동 투여한다.
본 발명은 화합물의 배합물을 포함하므로, 각 화합물의 특정량은 배합물에서 서로 다른 화합물의 특정량에 의존할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 방법에서 CYP 억제제 및 프로테아제 억제제의 투여하면, 프로테아제 억제제의 약력학이 CYP 억제제의 부재하에 투여된 프로테아제 억제제의 약력학에 비하여 개선된다. 따라서, 소량의 프로테아제 억제제는 CYP 억제제의 부재하에서보다 CYP 억제제의 존재하에 생체 내에서 등가의 효과를 제공한다.
본 발명의 방법에서, 투여된 CYP 억제제의 양은 프로테아제 억제제의 약력학을 CYP 억제제의 부재하의 프로테아제 억제제의 약력학에 비하여 개선시키기에 충분하다. 특정 양태에서, 투여된 CYP 억제제의 양은 프로테아제 억제제의 혈액 수준을 증가시키거나 프로테아제 억제제의 간 농도를 증가시키기에 충분하다. 유리하게는, 본 발명의 방법에서, (프로테아제 억제제만을 투여한 경우에 비하여) 적은 용량의 프로테아제 억제제가 이에 따라 사용된다.
C형 간염에 감염된 환자의 치료 이외에, 본 발명의 방법을 사용하여 환자가 C형 간염에 감염되는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 환자에게 a) C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 b) 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 투여함을 특징으로 하여, 환자의 C형 간염 바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
숙련된 의료인에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 방법을 사용하여 환자를 예방학적으로 치료하고, 그 환자가 C형 간염 바이러스에 감염되면, 본 발명의 방법으로 감염을 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 제공하며, 여기에서 억제제의 배합물은 환자의 C형 간염 감염을 치료 또는 예방하기 위한 치료학적 유효량으로 존재한다.
본 발명의 방법은 임의의 C형 간염 NS3/4A 프로테아제 억제제를 사용할 수 있다. 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 및/또는 본원에 제공된 방법에 의해 C형 간염 프로테아제를 억제하는 이의 능력에 대해 검정할 수 있다. 이러한 억제제의 예는 이러한 검정에서 억제제로서 확인된 화합물 및 다음 문헌의 억제제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다[참조: 국제공개공보 제WO 03/087092호, 국제공개공보 제WO 03/006490호, 국제공개공보 제WO 03/064456호, 국제공개공보 제WO 03/064416호, 국제공개공보 제WO 03/035060호, 국제공개공보 제WO 02/060926호, 국제공개공보 제WO 02/079234호, 국제공개공보 제WO 02/48116호, 국제공개공보 제WO 02/48157호, 국제공개공보 제WO 00/31129호, 국제공개공보 제WO 02/18369호, 국제공개공보 제WO 02/08256호, 국제공개공보 제WO 02/08244호, 국제공개공보 제WO 02/08198호, 국제공개공보 제WO 02/08187호, 국제공개공보 제WO 01/81325호, 국제공개공보 제WO 01/77113호, 국제공개공보 제WO 01/74768호, 국제공개공보 제WO 01/64678호, 국제공개공보 제WO 01/07407호, 국제공개공보 제WO 00/59929호, 국제공개공보 제WO 00/09588호, 국제공개공보 제WO 00/09543호, 국제공개공보 제WO 99/64442호, 국제공개공보 제WO 99/50230호, 국제공개공보 제WO 99/38888호, 국제공개공보 제WO 99/07734호, 국제공개공보 제WO 99/07733호, 국제공개공보 제WO 98/46630호, 국제공개공보 제WO 98/46630호, 국제공개공보 제WO 98/22496호, 국제공개공보 제WO 98/17679호, 국제공개공보 제WO 97/43310호, 미국 특허 제6,018,020호, 미국 특허 제5,990,276호, 미국 특허 제5,866,684호, 미국 특허 제20030008828호, 미국 특허 제20020177725호, 미국 특허 제20020016442호, 미국 특허 제20020016294호, M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 1713-18 (1998); W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-13 (2000); R. Dunsdon et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 1571-79 (2000); M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2267-70 (2000); 및 S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2271-74 (2000)](아래에 기재된 바와 같이, 이들은 본원에서 참조로 인용된다). 특정 양태에서, 억제제는 국제공개공보 제WO 03/087092호, 국제공개공보 제WO 02/18369호 또는 국제공개공보 제WO 98/17679호의 화합물로부터 선택된다. 특정 양태에서, 억제제는 VX-950이다.
VX-950은 3nM의 정상 상태 결합 상수(ki*)를 갖는 경쟁적, 가역적 펩티드유사성 NS3/4A 프로테아제 억제제이다[국제공개공보 제WO 02/018369호].
따라서, 위에 기술된 NS3/4A 프로테아제 억제제 이외에, 본 발명의 방법, 공정, 배합물, 조성물, 팩 및 키트에 사용하기 위한 NS3/4A 프로테아제 억제제는 VX-950이다.
본 발명과 관련하여 사용하기에 바람직한 화합물은 화합물이 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조되어 포유동물에게 투여하기에 충분히 안정한 것이다. 일반적으로, 이러한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서, 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건의 부재하에 적어도 1주일 동안 안정하다.
VX-950(및 본 발명에 따라서 사용되는 다른 화합물)은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별적 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 이들 화합물의 이러한 이성체 형태는 모두 본 발명에 명백하게 포함된다. 각각의 입체형성 탄소는 R 또는 S 배위를 가질 수 있다. VX-950의 N-프로필 측쇄에서 D- 및 L-이성체는 본 발명 내에 명백하게 포함된다.
관련 NS3/4A 프로테아제의 약력학을 개선시키는 CYP 억제제가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 이들 CYP 억제제는 리토나비르(국제공개공보 제WO 94/14436호), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 사이클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944 및 VX-497을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직한 CYP 억제제는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 사이클로스포린 및 클로메티아졸을 포함한다.
시토크롬 P50 모노옥시게나제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 방법은 문헌에 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제6,037,157호 및 Yun et al., Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)]. 예를 들어, 평가되는 화합물은 0.1, 0.5 및 1.0mg 단백질/ml로, 다른 적당한 농도의 사람 간 마이크로솜(예: 시판되는, 풀링되고 특성화된 간 마이크로솜)으로 0, 5, 10, 20 및 30분 동안, 또는 다른 적당한 시간 동안, NADPH-생성 시스템의 존재하에 항온배양시킬 수 있다. 대조 항온배양은 간 마이크로솜의 부재하에 0 및 30분 동안 수행할 수 있다(트리플리케이트). 샘플은 화합물의 존재에 대해 분석할 수 있다. 화합물 대사작용의 선형 속도를 생성하는 항온배양 조건은 다른 연구에 대한 지침을 사용한다.
일반적 실험은 화합물 대사의 역학을 측정한다(Km 및 Vmax). 화합물의 소실율을 측정할 수 있으며, 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 역학에 따라 라인위버-버크(Lineweaver-Burk), 이디-호프스테(Eadie-Hofstee) 또는 비선형 회귀 분석을 사용하여 데이터를 분석할 수 있다.
다음에, 대사 실험의 억제를 수행할 수 있다. 예를 들어, 화합물(한가지 농도, ≤ Km)은 풀링된 사람 간 마이크로솜으로 CYP 억제제(예: 리토나비르)의 부재하에 또는 이의 존재하에 위에 정해진 조건하에 항온배양시킬 수 있다. 인지되는 바와 같이, 대조 항온배양은 CYP 억제제를 사용하는 항온배양과 동일한 농도의 유기 용매를 함유해야 한다. 샘플 중의 화합물의 농도는 정량화할 수 있으며, 모 화합물의 소실률(%)은 측정할 수 있고, 비율은 대조 활성율(%)로서 나타낸다.
환자에 있어서 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 CYP 억제제의 공동 투여의 영향을 평가하는 방법이 또한 공지되어 있다(미국 특허 제2004/0028755호). 이러한 방법은 본 발명과 관련하여 배합물의 약력학적 충격을 측정하는 데에 사용할 수 있다. 본 발명에 따르는 치료로부터 이점을 얻는 환자를 다음에 선택할 수 있다. 특히, NS3/4A 프로테아제 억제제를 대사시키는 환자를 본 발명에 따르는 치료를 위해 선택할 수 있다. NS3/4A 프로테아제 억제제를 광범위하게 또는 적어도 다른 환자보다 많은 정도로 대사시키는 환자가 본 발명에 따르는 치료에 바람직한 환자이다.
본 발명에 사용되는 CYP 억제제는 하나만의 아이소자임(isozyme) 또는 하나 이상의 아이소자임의 억제제일 수 있다. CYP 억제제가 많은 아이소자임를 억제하는 경우, 억제제는 그럼에도 불구하고 하나의 아이소자임를 다른 아이소자임보다 선택적으로 억제할 수 있다. 이러한 CYP 억제제를 본 발명의 방법에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 CYP3A4의 억제제 및 NS3/4A 프로테아제 억제제를 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 양태는 아이소자임 3A4("CYP3A4"), 아이소자임 2C19("CYP2C19"), 아이소자임 2D6("CYP2D6"), 아이소자임 1A2("CYP1A2"), 아이소자임 2C9("CYP2C9") 또는 아이소자임 2E1("CYP2E1")의 억제제를 투여하는 방법을 제공한다. 프로테아제 억제제가 VX-950(또는 이의 부분입체이성체)인 양태에서, CYP 억제제는 바람직하게는 CYP3A4를 억제한다.
인지될 수 있는 바와 같이, CYP3A4 활성은 사람에게서 광범위하게 관찰된다. 따라서, 아이소자임 3A4의 억제를 포함하는 본 발명의 양태는 넓은 범위의 환자에게 적용가능할 것으로 기대된다.
본원의 방법은 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제와 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제의 배합물의 투여를 포함한다. 이러한 투여를 공동 투여로 언급할 수 있다. 공동 투여는 동일한 투여 형태로 또는 상이한 투여 형태로 각 억제제를 투여함을 포함한다. 상이한 투여 형태로 투여하는 경우, 억제제는 상이한 시간에 임의의 순서로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 CYP 억제제를 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제와 함께 동일한 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로 투여하는 방법을 제공한다.
CYP 억제제 및 프로테아제 억제제를 별도의 투여 형태로 투여하는 경우, 각각의 억제제는 거의 동시에 투여할 수 있다. 또는, CYP 억제제는 대략 프로테아제 억제제의 투여 시간에 투여할 수 있다. 즉, CYP 억제제는 NS3/4A 프로테아제 억제제 이전에, 이와 함께 또는 이후에 투여할 수 있다. 투여 시간은 CYP 억제제가 프로테아제 억제제의 대사작용에 영향을 미칠 수 있어야 한다. 예를 들어, 프로테아제 억제제를 먼저 투여하는 경우, CYP 억제제를 투여한 후에, 프로테아제 억제제가 (예: 프로테아제 억제제의 반감기 내에) 대사되고/되거나 배출된다.
본 발명의 방법은 또한, 면역조절제; 항바이러스제; HCV 프로테아제의 억제제; HCV 생활 주기에서 다른 표적의 억제제; 시토크롬 P-450 억제제; 또는 이들의 배합물로부터 선택된 추가 제제를 포함하는 다른 성분의 투여를 포함할 수 있다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 NS3/4A 프로테아제 억제제, CYP 억제제 및 다른 항바이러스제, 바람직하게는 항HCV 제제를 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 항바이러스제는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 면역조절제, 예를 들어, α-, β- 및 γ-인터페론, 페길화 유도체화 인터페론-α 화합물 및 티모신; 다른 항바이러스제, 예를 들어, 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); 헬리카제, 폴리머라제 및 메탈로프로테아제 억제제를 포함하는, HCV 생활 주기에서 다른 표적의 억제제; 내부 리보솜 엔트리의 억제제; 광범위한 바이러스 억제제, 예를 들어, IMPDH 억제제(예: 미국 특허 제5,807,876호, 제6,498,178호, 제6,344,465호, 제6,054,472호, 국제공개공보 제WO 97/40028호, 국제공개공보 제WO 98/40381호, 국제공개공보 제WO 00/56331호의 화합물, 및 미코페놀산 및 이의 유도체이며, VX-497, VX-148 및/또는 VX-944를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다); 또는 상기의 배합물.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 다른 제제(예: 비면역조절 또는 면역조절 화합물)는 본원에 참조로 인용된 국제공개공보 제WO 02/18369호에 명시된 것들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다(참고, 예를 들어, 273면, 9-22행 및 274면, 4행 내지 276면 11행).
또 다른 제제는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: PEG-INTRONR(페그인터페론 알파-2b; 제조원: 미국 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링 코포레이션(Schering Corporation)); INTRON-AR(인터페론 알파-2b; 제조원: 미국 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링 코포레이션); 리바비린(1-베타-D-리보플루라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드; 제조원: 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재의 아이씨엔 파마슈티칼스, 인코포레이티드(ICN Pharmaceuticals, Inc.); 문헌[참조: Merck Index, entry 8365, Twelfth Edition]에 기재됨); REBERTOLR(제조원: 미국 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링 코포레이션), COPEGASUSR(제조원: 미국 뉴저지주 뉴틀리 소재의 호프만-라 로슈(Hoffman-La Roche)); PEGASYSR(페그인터페론 알파-2a; 제조원: 미국 뉴저지주 뉴틀리 소재의 호프만-라 로슈); ROFERONR(재조합 인터페론 알파-2a; 제조원: 미국 뉴저지주 뉴틀리 소재의 호프만-라 로슈); BEREFORR(인터페론 알파 2; 제조원: 미국 커넥티컷주 리지필드 소재의 베링거 잉겔하임 파마슈티칼, 인코포레이티드(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.)); SUMIFERONR(수미페론과 같은 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드; 제조원: 일본의 스미토모(Sumitomo)); WELLFERONR(인터페론 알파 n1; 제조원: 영국의 글락소 웰컴 리미티드(Glaxo Wellcome Ltd.)); ALFERONR(인터페론 과학으로 제조된 천연 알파 인터페론의 혼합물; 제조원: 미국 커넥티컷주의 푸르듀 프레더릭 캄파니(Purdue Frederick Co.)); α-인터페론; 천연 알파 인터페론 2a; 천연 알파 인터페론 2b; 페길화 알파 인터페론 2a 또는 2b; 컨센서스(consensus) 알파 인터페론(제조원: 미국 캘리포니아주 뉴버리 파크 소재의 앰젠 인코포레이티드(Amgen, Inc.)); VIRAFERONR; INFERGENR; REBETRONR(제조원: 쉐링 플러그(Schering Plough), 인터페론-알파 2B + 리바비린); 페길화 인터페론 알파[참조: Reddy, K.R. et al. "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a Compared with Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001)]; 컨센서스 인터페론[참조: Kao, J.H., et al., "Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis" J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000)]; 림프아구 또는 "천연" 인터페론; 인터페론 tau[참조: Clayette, P. et al., "IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity" Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999)]; 인터류킨 2[참조: Davis G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]; 인터류킨 6[참조: Davis et al. "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]; 인터류킨 12[참조: Davis G. L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]; 및 타입 1 헬퍼 T 세포 반응의 발현을 증진시키는 화합물[참조: Davis et al. "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]. 또한, 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물이 포함되며[참조: Tazulakhova, E. B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers" J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73)], 이는 이중 스트랜드화 RNA 단독 또는 이와 토브라마이신의 배합물, 및 이미퀴모드[참조: 쓰리엠 파마슈티칼스(3M Pharmaceuticals); Sauder, D. N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod" J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000)]를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
숙련된 의료인에 의해 인지되는 바와 같이, 프로테아제 억제제 및 CYP 억제제는 바람직하게는 경구 투여된다. 인터페론은 일반적으로 경구 투여되지 않는다. 그럼에도 불구하고, 본원에서 어떠한 것도 본 발명의 방법 또는 배합물을 특정 투여 형태 또는 섭생법으로 제한하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따르는 배합물의 각각의 성분은 별도로, 함께 또는 이들의 배합물로 투여할 수 있다. 숙련된 의료인에 의해 인지되는 바와 같이, 인터페론의 용량은 일반적으로 IU로 측정된다(예: 약 400만 IU 내지 약 1200만 IU).
추가 제제를 다른 CYP 억제제로부터 선택하는 경우, 당해 방법은 따라서 둘 이상의 CYP 억제제를 사용한다. 각각의 성분은 하나 이상의 투여 형태로 투여할 수 있다. 각각의 투여 형태는 환자에게 임의의 순서로 투여할 수 있다.
NS3/4A 프로테아제 억제제, CYP 억제제 및 추가 제제는 별도의 투여 형태로 제형화시킬 수 있다. 또는, 환자에게 투여되는 투여 형태의 수를 감소시키기 위해서, NS3/4A 프로테아제 억제제, CYP 억제제 및 임의의 추가 제제를 임의의 배합물과 함께 제형화시킬 수 있다. 예를 들어, NS3/4A 프로테아제 억제제는 단일 투여 형태로 제형화시킬 수 있으며, 추가 제제는 다른 투여 형태로 함께 제형화시킬 수 있다. 별도의 투여 형태는 동시에 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다. CYP 억제제는 일정 기간 내에 투여하여 CYP 억제제가 NS3/4A 프로테아제 억제제(또는 추가 제제(들))의 대사작용을 감소시킬 수 있음을 이해한다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 NS3/4A 프로테아제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 CYP 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에 따라서, NS3/4A 프로테아제 억제제는 샘플 또는 환자에 있어서 바이러스 하중을 감소시키기에 유용한 양으로 존재하며, 여기에서 상기 바이러스는 바이러스 생활 주기에 필수적인 NS3/4A 세린 프로테아제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 암호화한다. 또는, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 추가 제제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 배합 조성물 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.
화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 이들 조성물에 사용되는 경우, 이들 염은 바람직하게는 무기 또는 유기산과 염기로부터 유도된다. 이러한 산 염 중에 다음이 포함된다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포어 설포네이트, 사이클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오디드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트. 염기 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 칼슘 및 마그네슘염), 유기 염기와의 염(예: 디사이클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민), 및 아미노산(예: 아르기닌, 리신 등)과의 염을 포함한다.
또한, 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 디알킬 설페이트, 예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드, 아르알킬 할라이드, 예를 들어, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제로 사급화될 수 있다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 이에 의해 수득된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 또한, 첨부되는 적합한 관능기에 의해 개질시켜 선택적 생물학적 특성을 증진시킬 수 있다. 이러한 개질은 당해 분야에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 시스템(예: 혈액, 임파계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투성을 증가시키고, 경구 유용성을 증가시키고, 용해성을 증가시킴으로써 주사에 의한 투여를 허용하고, 대사작용을 변경시키고, 배출 속도를 변경시키는 것들을 포함한다.
이들 조성물에 사용할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 사람 혈청 알부민), 완충 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울(wool) 지방을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
바람직한 양태에 따라서, 본 발명의 조성물은 포유동물, 특히 사람에게 약제학적 투여하기 위해 제형화된다.
본 발명의 이러한 약제학적 조성물(뿐만 아니라 본 발명의 방법, 배합물, 키트 및 팩에 사용하기 위한 조성물)은 경구, 비경구, 설하, 흡입 분무제로, 국소, 직장내, 비내, 볼로, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에 사용된 "비경구"라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 난포막내, 간내, 병소내 및 무두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구 또는 정맥내 투여된다. 더욱 바람직하게는, 당해 조성물은 경구 투여된다.
본 발명의 조성물 및 본 발명에 따르는 조성물의 멸균 주사성 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 당해 분야에 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화시킬 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한, 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는, 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여 순한 고정유를 사용할 수 있다. 지방산, 예를 들어, 올레인산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 피마자유, 특히 폴리옥시에틸화 변형물이 그러하듯이, 주사액의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있으며, 이들은 유제 및 현탁제를 포함하여 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 일반적으로 사용된다. 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들어, 트윈스(Tweens), 스팬스(Spans), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태를 제조하는 데 일반적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체 적합성 증진제가 또한 제형화용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 본 발명에 따르는 조성물(즉, 본 발명의 방법, 키트, 배합물 또는 팩에 사용되는 조성물)에서, NS3/4A 프로테아제 억제제, CYP 억제제 및 임의의 추가 제제는 모두 단일치료 섭생법에서 일반적으로 투여되는 용량의 약 10 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 80%의 용량 수준으로 존재해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 과립제, 수성 현탁제 또는 액제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트가 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해서, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁제가 경구용으로 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제도 첨가할 수 있다. 허용되는 액체 투여 형태는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르를 포함한다.
또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들은 제제를 실온에서 고체이지만, 직장 온도에서 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함하여, 특히 치료 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 국소 투여할 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 부위 또는 기관의 각각을 위해 용이하게 제조한다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 수행할 수 있다. 국소 경피 팻치도 또한 사용할 수 있다.
국소 적용하기 위해서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 또는, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화시킬 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
안과적 사용을 위해, 약제학적 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수 중의 미분화 현탁제로서, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수 중의 용액으로서 방부제, 예를 들어, 벤질알코늄 클로라이드의 존재하에 또는 부재하에 제형화시킬 수 있다. 또는, 안과적 사용을 위해, 약제학적 조성물은 연고, 예를 들어, 바셀린으로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 또한, 코 에어로졸 또는 흡입제에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에 익히 공지된 기술에 따라서 제조하며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체 적합성을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
당해 분야에 인지되는 바와 같이, 약제학적 조성물은 또한, 리포솜 형태로 투여할 수 있다.
경구 투여용으로 제형화된 본 발명의 약제학적 조성물 및 본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 바람직하다.
약 0.01 내지 약 100mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 75mg/체중 kg/일의 NS3/4A 프로테아제 억제제 용량 수준이 HCV 매개된 질병의 예방 및 치료에 유용하다. CYP 억제제의 경우, 약 0.001 내지 약 200mg/체중 kg/일의 용량 수준이 일반적이다. 약 0.1 내지 약 50mg/kg/일 또는 약 1.1 내지 약 25mg/kg/일의 용량 수준이 더욱 일반적이다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물 및 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하루에 약 1회 내지 약 5회 투여하거나 또는 연속 주입으로 투여한다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용할 수 있다. 담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 생성하는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변한다. 일반적 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유한다. 바람직하게는, 이러한 제제는 약 20 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
환자의 상태 개선시에, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 지속 용량을 투여할 수 있다. 계속해서, 투여 용량 또는 빈도, 또는 이들 둘 다 증상의 함수로서, 증상이 목적하는 수준으로 완화되어 치료가 중단되어야 하는 경우, 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질병 증상이 재발시에 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
또한, 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 섭생법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출 속도, 병용 약물, 및 치료하는 내과의사의 판단 및 치료할 특정 질병의 증증도를 포함하여 다양한 인자에 따라 다름을 이해해야 한다. 활성 성분의 양은 또한, 특정한 처방 화합물 및 조성물 중의 추가 항바이러스제의 존재 여부 및 특성에 따라 다르다.
리토나비르의 바람직한 투여 형태에 대해, 미국 특허 제6,037,157호, 및 다음 인용 문헌을 참조한다: 미국 특허 제5,484,801호, 미국 특허원 제08/402,690호 및 국제공개공보 제WO 95/07696호 및 국제공개공보 제WO 95/09614호.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 바이러스의 생활 주기에 필수적인, 바이러스로 암호화된 NS3/4A 세린 프로테아제에 의해 특성화되는 바이러스에 감염된 환자에게 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법을 사용하여 HCV 감염으로 고생하는 환자를 치료한다. 이러한 치료는 바이러스 감염을 완전히 근절시키거나 이의 심각성을 감소시킬 수 있다. 더욱 바람직하게는, 환자는 사람이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에게 투여할 예정인 생물학적 물질을 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 당해 생물학적 물질을 예비처리하는 방법을 제공한다. 이러한 생물학적 물질은 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 혈액 및 이의 성분, 예를 들어, 혈장, 혈소판, 혈구의 소집단 등; 기관, 예를 들어, 신장, 간, 심장, 폐 등; 정자 및 난자; 골수 및 이의 성분, 및 환자에게 주입되는 다른 유체, 예를 들어, 식염수, 덱스트로스 등.
본 발명은 또한, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 배합하는 단계를 포함하여, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 대체 양태는 당해 조성물이 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 포함하는 치료학적 배합물을 제공한다. 본 발명의 대체 양태에서, 치료학적 배합물은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함한다.
약제학적 조성물은 또한, 단일 패키지, 일반적으로 발포 팩으로 전체 치료 과정을 함유하는 "환자 팩"으로 환자에게 처방할 수 있다. 환자 팩은 전통적인 처방에 비해 이점이 있으며, 여기에서 약사는 환자에게 약제의 공급을, 환자가 보통 전통적인 처방으로 잊어버리는, 환자 팩에 함유된 패키지 삽입물에 항상 접근한다는 점에서, 벌크 공급으로부터 나눈다. 패키지 삽입물의 포함에 의해 내과의의 지시에 대한 환자 순응성을 개선시키는 것으로 나타났다.
패키지 내에 환자에게 본 발명의 올바른 사용을 지시하는 삽입물을 함유하는, 단일 환자 팩, 또는 각 제형의 환자 팩에 의한 본 발명의 배합물의 투여는 본 발명의 바람직한 추가 특징임을 이해한다.
본 발명의 추가 측면은 적어도 본 발명의 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 CYP 억제제 및 본 발명의 배합물의 사용에 대한 지시를 함유하는 정보 삽입물을 포함하는 팩이다. 본 발명의 대체 양태에서, 약제학적 팩은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함한다. 추가 제제(들)는 동일한 팩에 또는 별도의 팩에 제공될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 환자가 HCV 감염의 치료에 또는 HCV 감염의 예방에 사용하기 위한, 다음을 포함하는 포장된 키트를 포함한다: 각 약제학적 성분의 단일 또는 다수의 약제학적 제형; 저장 동안에 및 투여 전에 약제학적 제형(들)을 수용하는 용기; 및 HCV 감염을 치료 또는 예방하기에 유용한 방식으로 약물 투여를 수행하기 위한 지침서.
따라서, 본 발명은 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 CYP 억제제(및 임의로 추가 제제) 또는 이들의 유도체를 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 키트를 제공하며, 이들은 통상적인 방식으로 제조된다. 일반적으로, 이러한 키트는, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 (및 하나 또는 다수의 약제학적 제형 중의) 각 억제제 및 임의로 추가 제제(들)의 조성물 및 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 기록된 지침서를 포함한다.
다른 양태에서, 자가 투여하기 위한 하나 이상의 투여 형태; 저장 동안에 및 사용 전에 투여 형태를 수용하기 위한, 바람직하게는 밀봉된 용기 수단; 및 환자가 약물 투여를 수행하기 위한 지침서를 함유하는 포장된 키트가 제공된다. 지침서는 일반적으로 패키지 삽입물, 라벨 및/또는 키트의 다른 성분에 대해 기록된 지침서이며, 투여 형태(들)은 본원에 기술된 바와 같다. 각각의 투여 형태는 개별적 셀 또는 버블에서 다른 것과 분리된 각각의 투여 형태를 갖는 금속 호일-플라스틱 적층물의 시트에서와 같이 개별적으로 수용할 수 있거나, 또는 투여 형태는 플라스틱 병에서와 같이, 단일 용기에 수용할 수 있다. 본 발명의 키트는 또한, 일반적으로 개별적 키트 성분, 즉 투여 형태, 용기 수단 및 사용에 대해 기록된 지침서를 포장하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 포장 수단은 판지 또는 종이 박스, 플라스틱 또는 호일 파우치 등의 형태를 취할 수 있다.
특정한 예시 양태가 아래에 도시되고 기술되었지만, 본 발명의 화합물은 일반적으로 위에 기술된 방법에 따라서 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 입수가능한 적합한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있음을 이해한다.
본 발명을 더욱 충분히 이해하기 위해서, 다음의 제조예 및 시험예를 기재한다. 이들 실시예는 예시할 목적만을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 추정해서는 안된다.
실시예 1
HCV 레플리콘 세포 검정 프로토콜
C형 간염 바이러스(HCV) 레플리콘을 함유하는 세포를 10% 태아 소 혈청(FBS), 0.25mg/G418 ml를 적합한 보충물과 함께 함유하는 DMEM에 유지시킨다(배지 A).
1일째에, 레플리콘 세포 단층을 트립신:EDTA 혼합물로 처리하고, 제거한 다음에, 배지 A를 ml wit.당 세포 100,000개의 최종 농도로 희석시킨다. 100㎕ 중의 10,000개의 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트의 각 웰로 플레이팅하고, 밤새 조직 배양 항온배양기에서 37℃에서 배양시킨다.
2일째에, (100% DMSO 중의) 화합물을 2% FBS, 0.5% DMSO를 적합한 보충물과 함께 함유하는 DMEM(배지 B)으로 연속적으로 희석시킨다. DMSO의 최종 농도는 연속적인 희석 전반에 걸쳐 0.5%로 유지시킨다.
레플리콘 세포 단층 위의 배지를 제거한 다음에, 여러 농도의 화합물을 함유하는 배지 B를 첨가한다. 어떠한 화합물도 없는 배지 B를 화합물이 없는 대조군으로서의 다른 웰에 첨가한다.
세포를 배지 B 중의 화합물 또는 0.5% DMSO를 사용하여 48시간 조직 배양 항온배양기에서 37℃에서 항온배양한다. 48시간 항온배양의 말기에, 배지를 제거하고, 레플리콘 세포 단층을 PBS로 1회 세척하고, RNA 추출하기 전에 -80℃에서 저장한다.
처리된 레플리콘 세포 단층을 갖는 배양 플레이트를 해동시키고, 고정량의 다른 RNA 바이러스, 예를 들어, 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)를 각 웰 중의 세포에 첨가한다. RNA 추출 시약(예: RNeasy 키트로부터의 시약)을 세포에 즉시 첨가하여 RNA의 분해를 방지한다. 전체 RNA를 제조업자의 지시에 따라 변경하여 추출하여 추출 효율 및 지속성을 개선시킨다. 최종적으로, HCV 레플리콘 RNA를 포함하여 전체 세포상 RNA를 용출시키고, 추가로 처리할 때까지 -80℃에서 저장한다.
택맨(Taqman) 실시간 RT-PCR 정량화 검정은 두 세트의 특이적 프라이머 및 프로브를 사용하여 설정한다. 하나는 HCV용이고, 다른 것은 BVDV용이다. 처리된 HCV 레플리콘 세포로부터의 전체 RNA 추출제를 동일한 PCR 웰 중의 HCV 및 BVDV RNA 둘 다의 정량화를 위한 PCR 반응물에 첨가한다. 실험 실패는 쪽지로 신호하고, 각각의 웰에서 BVDV RNA의 수준을 기준으로 하여 거부된다. 각각의 웰 중의 HCV RNA의 수준은 동일한 PCR 플레이트에서 작동하는 표준 커브에 따라 계산한다. 화합물 처리에 기인하는 HCV RNA 수준의 억제율 또는 감소율은, DMSO 또는 화합물 없는 대조군을 억제율 0%로 하여 계산한다. IC50(HCV RNA 수준의 50% 억제율이 관찰되는 농도)을 제공된 화합물의 적정 커브로부터 계산한다.
실시예 2
HCV Ki 검정 프로토콜
5AB 기질 및 생성물을 분리하기 위한 HPLC 미소구 방법
기질:
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(알파)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
20mM 5AB(또는 선택된 농도)의 원액을 DMSO w/0.2M DTT 중에서 제조한다. 이를 분량으로 -20℃에서 저장한다.
완충액: 50mM HEPES, pH 7.8; 20% 글리세롤; 100mM NaCl
전체 검정 용적은 100㎕였다.
완충액, KK4A, DTT 및 tNS3를 합치고, 96 웰 플레이트 중의 웰에 각각 78㎕ 분포시킨다. 이를 30℃에서 약 5 내지 10분 동안 항온배양한다.
적합한 농도의 시험 화합물 2.5㎕를 DMSO에 용해시키고(대조용으로는 DMSO만), 각각의 웰에 첨가한다. 이를 실온에서 15분 동안 항온배양한다.
20㎕의 250μM 5AB 기질을 첨가하여 반응을 개시한다(25μM 농도는 5AB에 대한 Km과 동일하거나 이보다 약간 낮다).
20분 동안 30℃에서 항온배양한다.
25㎕의 10% TFA를 첨가하여 반응을 종료한다.
120㎕ 분량을 HPLC 바이알로 옮긴다.
기질 및 KK4A로부터 다음 방법에 의해 SMSY 생성물을 분리시킨다:
미소구 분리 방법:
기기 사용: Agilent 1100
탈기 장치 G1322A
이원 펌프 G1312A
자동샘플선별기 G1313A
컬럼 항온실 G1316A
다이오드 배열 검출기 G1315A
컬럼:
Phenomenex Jupiter; 5μ C18; 300Å; 150x2mm; P/O 00F-4053-BO
컬럼 온도 조절 장치: 40℃
주사 용적: 100㎕
용매 A = HPLC 등급 물 + 0.1% TFA
용매 B = HPLC 등급 아세토니트릴 + 0.1% TFA
정지 시간: 17분
후-수행 시간: 10분
실시예 3
NS3/4A 프로테아제 억제제의 대사 안정성
VX-950의 대사작용에서 리토나비르의 상호작용
VX-950의 대사작용 및 리토나비르와의 상호작용을 사람 간 마이크로솜을 사용하여 조사한다. 초기 항온배양은 1mM EDTA, NADPH, 1μM VX-950을 함유하는 pH 7.4의 0.1M 인산염 완충액, 및 여러 시점에 대한 0.1, 0.5 또는 1.0mg 마이크로솜 단백질/ml 중에서 수행한다. 대사작용의 비선형 속도에 기인하여, 0.25mg 또는 0.5mg 마이크로솜 단백질/ml를 함유하는 추가의 항온배양을 VX-950의 두 가지 농도(0.5 및 1μM)에서 30분까지 수행한다.
사람 간 마이크로솜에서 VX-950의 명백히 빠른 대사작용에 기인하여, VX-950 대사작용의 역학(Vmax 및 Km)은 단백질 농도 0.25mg/ml 및 항온배양 시간 2분을 사용하여 측정한다. VX-950의 대사작용에 대한 리토나비르의 상호작용은 하나의 농도의 VX-950(0.25μM) 및 사람 간 마이크로솜(0.25mg 마이크로솜 단백질/ml)을 여러 농도의 리토나비르(0 내지 100μM)를 사용하여 2분 동안 항온배양하여 측정한다. 3μM 이하의 농도에서 리토나비르의 첨가는 VX-950 대사작용을 억제한다. 더욱 높은 리토나비르 농도에서(10 내지 100μM) VX-950 대사작용의 증가가 관찰된다.
요약하면, 이 연구에 사용된 농도에서 VX-950은 사람 간 마이크로솜에서(예를 들어, 60분에 73% @ 2μM, 7% @ 20μM; 또는 120분에 86% @ 2μM, 21% @ 20μM) 급속하게 대사된다. 다른 NS3/4A 프로테아제 억제제는 유사한 결과를 나타낸다.
리토나비르는 VX-950의 대사작용을 억제하는 것으로 입증되었다. 그러나, 고 농도의 리토나비르와의 상호작용 후에, VX-950 대사작용의 활성화가 일어난다. 리토나비르의 존재하에 VX-950 대사작용에서의 이러한 증가의 메커니즘은 명확하지 않다. 이론에 구애받지 않고, 이러한 증가는 동일한 활성 부위에서 두 가지 화합물의 동시 결합의 결과일 수 있거나, 또는 리토나비르에 의한 CYP3A4 활성의 완전 파괴는 VX-950이 다른 비억제된 CYP450 효소에 의해 대사되도록 할 수 있다.
본원에 인용된 문헌은 모두 본원에서 참조로 인용되어 있다.
본 발명자들이 본 발명의 다수의 양태를 기술하였지만, 기본 실시예를 변경시켜 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공할 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 실시예에 의해 나타난 특정 양태에 의해서 보다는 오히려 첨부된 청구의 범위에 의해 규정되어야 함을 이해한다.
Claims (22)
- C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제가 국제공개공보 제WO 98/17679호, 국제공개공보 제WO 02/18369호 또는 국제공개공보 제WO 03/087092호의 화합물로부터 선택되는 조성물.
- 제2항에 있어서, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제가 VX-950 또는 이의 입체이성체인 조성물.
- 제2항에 있어서, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제가 VX-950인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 시토크롬 P450 억제제가 아이소자임 3A4("CYP3A4"), 아이소자임 2C19("CYP2C19"), 아이소자임 2D6("CYP2D6"), 아이소자임 1A2("CYP1A2"), 아이소자임 2C9("CYP2C9") 또는 아이소자임 2E1("CYP2E1")의 억제제인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 시토크롬 P450 억제제가 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 사이클로스포린 또는 클로메티아졸인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 시토크롬 P450 억제제가 CYP3A4의 억제제인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 시토크롬 P450 억제제가 리토나비르인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 투여함을 환자에게 특징으로 하여, 환자의 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제의 생체 유용성을 증가시키는 방법.
- C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제의 생체 유용성을 증가시키는 방법.
- C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제의 간 농도를 증가시키는 방법.
- C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제의 혈액 수준을 증가시키는 방법.
- 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제가 별도의 투여 형태로 존재하는 방법.
- 제14항에 있어서, 별도의 투여 형태가 거의 동시에 투여되는 방법.
- 제10항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제가 별도의 투여 형태로 존재하는 방법.
- 제9항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 면역조절제; 항바이러스제; HCV NS3/4A 프로테아제의 다른 억제제; HCV 생활 주기에서, NS3/4A 프로테아제 이외의 다른 표적의 억제제; 내부 리보솜 엔트리의 억제제, 광범위한 바이러스 억제제; 다른 시토크롬 P-450 억제제; 또는 이들의 배합물로부터 선택된 추가의 제제를 투여함을 특징으로 하는 방법.
- 제17항에 있어서, 면역조절제가 α-, β- 또는 γ-인터페론 또는 티모신이고; 항바이러스제가 리바비린, 아만타딘 또는 텔비부딘이거나; 또는 HCV 생활 주기에서 다른 표적의 억제제가 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제인 방법.
- C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 배합시키는 단계를 포함하여, C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
- C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 포함하는 치료학적 배합물.
- C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제 및 억제제 사용시의 지침을 함유하는 정보 삽입물을 포함하는 약제학적 팩.
- C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 포함하는 키트.
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