CN1946701A - 作为细胞因子抑制剂的三取代尿素 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有下式的1，1，3－三取代尿素：(I)其中R、R1和R2如权利要求书中所定义，所述尿素抑制了炎性细胞因子的细胞外释放，所述细胞因子是造成一种或多种人或高等哺乳动物疾病状态的原因。本发明还涉及组合物，所述组合物包括所能抑制炎性细胞因子的细胞外释放的1，1，3－三取代尿素，并且包括用于预防、缓和或否则控制酶的方法，所述酶被认为是造成本文所述的疾病状态的活性组分。

Description

作为细胞因子抑制剂的三取代尿素
发明领域
本发明涉及1-(N-取代的芳基)-1-N-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-N-(烷基或取代的烷基)尿素，其可抑制炎性细胞因子的细胞外释放，所述细胞因子是造成一种或多种人或高等哺乳动物疾病状态的原因。本发明还涉及包括所述N-1，1，3-三取代尿素的组合物和用于预防、减少或换句话讲控制酶的方法，所述酶被认为是造成本文所述的疾病状态的活性组分。
发明背景
白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是属于已知统称为“细胞因子”的重要生物学物质。这些分子被认为可调节与感染剂免疫识别相关的炎性反应。
这些促炎性细胞因子被暗示为在许多疾病状态或综合症状、尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBD)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病、恶病质、牛皮癣中的重要媒介物，并且因此可导致人类疾病状态的进展和表现。
因此，长期迫切需要这样的化合物和包括化合物的药物组合物，其能阻碍、缓和、控制、减轻或防止产生细胞因子的细胞释放细胞因子。
发明概述
本发明满足了上述需要，因为已令人惊奇地发现，某些1-(N-取代的芳基)-1-N-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-N-(烷基或取代的烷基)尿素可有效地抑制炎性细胞因子的释放，特别是白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF-α)从细胞中的释放，并且从而预防、减少或换句话讲控制酶，所述酶被认为是造成本文所述疾病状态的活性组分。
本发明的第一方面涉及化合物，包括所有对映体形式和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
Figure A20058001254500131
其中R是取代或未取代的C1-C10直链或支链的烷基；
R1具有下式：
                  -(L)x-R3
R3是选自以下的单元：
i)取代或未取代的C3-C10碳环；
ii)取代或未取代的C6-C10芳基；
iii)取代或未取代的C1-C10杂环；和
iv)取代或未取代的C1-C10杂芳基；
R2具有下式：
                  -(L1)y-R4
R4是选自以下的单元：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C10直链或支链的烃基；
iii)取代或未取代的C3-C10碳环；
iv)取代或未取代的C6-C10芳基；
v)取代或未取代的C1-C10杂环；和
vi)取代或未取代的C1-C10杂芳基；
L和L1是连接基团，它们中的每一个独立地选自：
i)-C(R5)2-；
ii)-NR5-；和
iii)-O-；
每个R5是氢、C1-C4直链或支链的烷基；或两个R5可被合在一起以形成一个羰基单元；
所述指数x和y各自独立地为0或1。
本发明还涉及包括依照本发明的炎性细胞因子释放抑制化合物的组合物或制剂。一般地，本发明的组合物包括：
a)适量的一种或多种依照本发明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制炎性细胞因子的释放；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
所述的药物组合物是针对一种或多种与炎性细胞因子的释放相关的疾病，除了别的以外，是选自骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、艾滋病毒(HIV)感染、疼痛(提供痛觉丧失的组合物)、牛皮癣和炎性肠疾病(IBD)。
本发明还涉及用于控制一种或多种人或高等哺乳动物的疾病的方法，特别是选自骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、艾滋病毒(HIV)感染、疼痛(提供痛觉散失的组合物)、牛皮癣和炎性肠疾病(IBD)的疾病。所述的方法包括给需要减轻病痛的人或高等哺乳动物服用安全有效量的一种或多种1，1，3-三取代尿素，如下文所述。
本发明还提供用于制备本发明所述1，1，3-三取代尿素(类似物)的方法。
对于本领域普通技术人员来说，通过阅读下列详述和所附的权利要求书，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文中所述的所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另外指明，所有温度均为摄氏度(℃)。所有在相关部分被引用的文献均引入本文以供参考；任何文献的引用不应被解释为关于本发明的现有技术的认可。
发明详述
本发明致力于若干未解决的医学需求，特别是；
1)提供能够有效阻断炎性细胞因子从细胞中产生的药物组合物，从而缓和、减轻、控制、减少、延缓或防止一种或多种疾病状态或综合症状，所述病状与一种或多种细胞因子的细胞外释放相关；
a)影响白介素-1(IL-1)的释放：被暗示是造成多种疾病状态，尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎以及与结缔组织退化相关的其它疾病状态的分子。
b)影响可诱发的环氧化酶-2(COX-2)的表达：细胞因子释放抑制剂被认为是可诱导的COX-2表达的抑制剂，其已被发现由于细胞因子而增加。
2)提供可有效影响肿瘤坏死因子-α(TNF-α)释放的药物组合物：这一促炎性细胞因子被认为是在许多疾病状态或综合症状中，尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBD)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病和恶病质的重要媒介。
3)提供可有效提供人或高等哺乳动物痛觉丧失，或换句话讲缓解疼痛的药物组合物。
这些和其它未解决的医学需求通过本发明的化合物被令人惊讶的解决了，所述的化合物能够选择性的影响一种或多种疾病状态或病症或由细胞因子细胞外释放引起的或影响的综合征。
尽管每个化合物不会有效地治疗由细胞因子细胞外释放引影响的每一个疾病状态，然而所述配制人员被要求选择所述化合物并配制药物组合物，所述组合物用于处理下文所述的选定的病症或疾病的非限制性实施例。
本发明涉及1，1，3-三取代尿素，例如，1-(3-取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-烷基尿素、1-(2-取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-烷基尿素、1-(2，6-二取代的取代芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-烷基尿素等，所述物质适于协调、控制或换句话讲抑制某些细胞因子、尤其是炎性细胞因子的细胞外释放，所述细胞因子在激致、诱发或引发多种疾病、疾病状态或综合症方面起作用。
下列的化学体系用于整个说明书以特别指出并清楚地要求保护包含本发明化合物的单元。所述术语“烃基”代表任何碳原子基单元，所述单元任选地包含一种或多种有机官能团，包括无机原子，包括盐，特别是羧酸盐和季铵盐。包含在术语“烃基”范畴内的术语“无环的”和“环状的”单元将烃基单元划分成环状的和非环状的类别。环状的烃基单元包括单环的、二环的、稠环的和螺环的体系。杂环的和杂芳基单元包括一种或多种选自氮、氧、硫和这些杂原子组合的杂原子。
1.取代的和未取代的C1-C10无环的烃基：对本发明而言，术语“取代的和未取代的C1-C10无环的烃基”包括3种单元：
i)C1-C10直链或支链的烷基，其非限制性实施例包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)；取代的C1-C10直链或支链的烷基、其非限制性实施例包括：羟甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨甲基(C1)、1-氯乙烷(C2)、2-羟基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)和3-羧丙基(C3)。
ii)C2-C10直链或支链的链烯基，其非限制性实施例包括：乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(即2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(即2-甲基乙烯-2-基)(C3)和丁烯-4-基(C4)；取代的C2-C10直链或支链的链烯基、其非限制性实施例包括：2-氯乙烯基(即2-氯乙烯基)(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)和7-羟基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)。
iii)C2-C10直链或支链的炔基，其非限制性实施例包括：乙炔基(C2)、丙-2-炔基(即炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；取代的C2-C10直链或支链的炔基，其非限制性实施例包括：5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)和5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)。
2.取代的和未取代的C1-C10环状的烃基：对本发明而言，术语“取代的和未取代的C1-C10环状的烃基”包括5种单元：
i)C3-C10碳环单元，其非限制性实施例包括：环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)、环庚基(C7)、萘烷基(C10)和十氢甘菊环基(C10)；取代的C3-C10碳环单元，其非限制性实施例包括：2-甲基环丙基(C3)、2，5-二甲基环戊基(C5)、4-叔丁基环戊基(C5)、3，5-二氯环己基(C6)和4-羟基环己基(C6)。
ii)C6-C10芳基单元，其包括：苯基、萘次甲-1-基和萘次甲-2-基、取代的C6-C10芳基单元，其非限制性实施例包括：4-氟代苯基(C6)、2，6-二叔丁基苯基(C6)、3-羟基苯基(C6)、8-羟基亚萘-2-基(C10)和6-氰基亚萘-1-基(C10)。
iii)C1-C10杂环单元，其为包含1至10个碳原子和一个或多个杂原子(选自氮原子、氧原子、硫原子以及它们的混合物)的杂环单元；其非限制性实施例包括：1，2，3，4-四唑基(C1)、氮杂环丙烯基(C2)、噁唑基(C3)、四氢呋喃基(C4)、二氢吡喃基(C5)、哌啶-2-酮(戊内酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氢-1H-氮杂(C6)、2，3-二氢-1H-吲哚(C8)和1，2，3，4-四氢喹啉(C9)；取代的C1-C10杂环单元，其非限制性实施例包括：2-氨基-4，5-二氢-3H-吡咯基(C4)、N-甲基吗啉基(C4)、2，6-二甲基哌嗪基(C4)和1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。
iv)C1-C10杂芳基单元，其为包含1至10个碳原子和一个或多个杂原子(选自氮原子、氧原子、硫原子以及它们的混合物)的杂芳基单元；其非限制性实施例包括：三嗪基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)和6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(C8)；取代的C1-C10杂芳基单元，其非限制性实施例包括：4-二甲基氨基吡啶基(C5)和2-甲基吲哚(C8)。
本发明取代的和未取代的C1-C10环状烃基单元可被直接键合在所述嘧啶基尿素核心架构上：
或它们可用下文所述的连接单元(链单元)键合到核心架构上。连接或链单元包括亚烷基芳基单元，是芳基单元通过一个亚烷基单元键合到所述核心架构上，例如，具有下式的苄基单元：
或亚烷基杂芳基单元，例如，具有下式的2-吡啶甲基单元：
Figure A20058001254500183
其中Ra代表一个或多个对芳基环氢原子任选的取代基。取代的和未取代的C6-C10亚烷基芳基单元的非限制性实施例包括2-甲基苄基(C6)、3-N，N-二甲基氨基苄基(C6)、4-氟代苄基(C6)、(8-羟基)萘-2-基甲基(C10)和2-(3-羟基苯基)乙基(C6)。取代的和未取代的C1-C10亚烷基杂芳基单元的非限制性实施例包括哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、吗啉-4-基甲基、异喹啉-1-基甲基和咪唑啉-2-基乙基。C3-C10亚烷基碳环单元的非限制性实施例包括环丙基甲基(C3)、环戊基乙基(C5)和环己基甲基(C6)。
与本发明相关的术语“芳酰基”是芳基单元键合到羰基单元的衍生物，芳基单元包括苯和萘。芳酰基单元的非限制性实施例是具有通式的取代或未取代的苯甲酰基单元：
Figure A20058001254500184
其中Ra代表一个或多个对氢原子可能的取代基。杂芳酰基单元是衍生自杂芳基单元键合到羰基单元的单元。
对本发明包含一个杂原子的稠环单元以及螺环、双环等等而言，将被认为是属于包含杂原子环的环状的类别。例如，对于本发明而言，具有下式的1，2，3，4-四氢喹啉：
被认为是杂环单元。对于本发明的目的，具有下式的6，7-二氢-5H-[1]氮茚：
被认为是杂芳基单元。当稠环单元在饱和的环和芳环上包含杂原子时，芳环将起支配作用并且决定了环所属的类别的类型。例如，对于本发明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氢-[1，8]吡啶并吡啶：
Figure A20058001254500193
被认为是杂芳基单元。
术语“取代的”用于整个说明书。术语“取代的”被本文定义为“烃基部分”，无论是无环的或是环状的，其具有一个或多个氢原子被取代基或几个取代基置换，如下文所定义。取代氢原子的单元能够同时置换包括烃基部分的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子。此外，这些取代基能够置换在两个邻近碳原子上的两个氢原子以形成所述取代基、新的部分或单元。例如，需要一个氢原子置换的取代单元包括卤素、羟基等等。两个氢原子的置换包括羰基、肟基等。从相邻碳原子的两个氢原子置换包括环氧基等。三个氢原子置换包括氰基等。术语取代的被用于本说明书全文，表示烃基部分尤其是可具有一个或多个被取代基置换氢原子的芳族环、烷基链。当部分被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子可被置换。例如，4-羟基苯基是“取代的芳族碳环”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基单元”，3-胍丙基是“取代的C3烷基单元”，和2-羧基吡啶基是“取代的杂芳基单元”。
下列是可在烃基或其它单元上对氢原子取代的单元的非限制性实施例：
i)-OR8；
ii)-C(O)R8；
iii)-C(O)OR8
iv)-C(O)N(R8)2；
v)-CN；
vi)-N(R8)2；
vii)-卤素；
viii)-CF3、-CCl3、-CBr3；和
ix)-SO2R8
其中每个R8独立地为氢、取代或未取代的C1-C4直链的、支链的或环状的烷基或两个R8单元可以合在一起以形成包含3至7个原子的环。
本发明的化合物是具有下列核心架构的1，1，3-三取代尿素：
Figure A20058001254500201
其在中心羰基单元的任一侧包含一个第一位的氮原子(N1)和一个第三位的氮原子(N3)。向该核心架构上接附所述第一位的氮原子(N1)，一个2-取代的嘧啶-4-基单元，其带有所述R2单元作为2号环位置的取代基。还接附到所述第一位的氮原子(N1)上的是一个如下文限定的R1单元。接附到所述第三位的氮原子(N3)上的是一个R单元，其是如下文所述的单元。
R单元取代或未取代的C1-C10直链或支链的烷基。
R的第一方面涉及C1-C4烷基单元，其选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
R的第二方面涉及取代的C1-C4烷基单元，其选自-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、-CHOH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2NH2和-CH2N(CH3)2。然后制备本发明化合物，所述化合物包含依照R的第二方面的R单元，它必须取决于所述的取代基，特别是羟基、氨基以制备带有对任何反应性的杂原子保护基团的异氰酸酯。例如，当R是-CH2OH时，需要带有保护基为，如OCNCH2CH2OBoc或OCNCH2CH2OCbz的异氰酸酯。
R的第三方面涉及C5-C10直链的或甲基支链的烷基单元，其选自正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、2-甲基庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
R1单元具有下式：
              -(L)x-R3
其中R3选自：
i)取代或未取代的C3-C10碳环；
ii)取代或未取代的C6-C10芳基；
iii)取代或未取代的C1-C10杂环；和
iv)取代或未取代的C1-C10杂芳基
所述指数x等于0或1，R3是选自以下的单元：
R3的第一方面涉及取代或未取代的C6芳基单元，其第一迭代涉及选自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、4-羟基苯基、4-甲氧苯基、4-乙氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲磺酰基苯基和4-二甲基氨基苯基的单元。
R3的第二方面涉及取代或未取代的C3、C4或C5杂环的单元，其第一迭代涉及取代的和未取代的选自下列的6-元环：哌嗪、哌啶、吗啉和四氢吡喃。R5第一方面的第二迭代涉及选自下列的5-元环：四氢呋喃、吡咯烷和咪唑烯。所述C3、C4或C5杂环的单元可通过任何环原子键合到核心结构上，例如，四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烯-2-基、咪唑烯-4-基、咪唑烯-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基和四氢吡喃-4-基。
R2具有下式：
                  -(L1)y-R4
所述指数y等于0或1，R4是选自以下的单元：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C10直链或支链的烃基；
iii)取代或未取代的C3-C10碳环；
iv)取代或未取代的C6-C10芳基；
v)取代或未取代的C1-C10杂环；和
vi)取代或未取代的C1-C10杂芳基.
R2的第一类别涉及单元，其是具有氨基连接单元-NH-的单元，所述R2单元具有下式：
当其涉及R2的第一类别时，R4的第一方面包括取代或未取代的C1-C10直链或支链的烃基，其第一迭代包括选自1(S)-2-羟基-1，2-二甲基丙基、1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、1(S)-仲-丁基和异丙基的烷基单元。
R4的第二方面涉及取代或未取代的连接的C6芳基，其第一迭代是取代的和未取代的苯基和苄基(当R4包含一个连接的环状烃基时)。当L2是-NH-时，R1单元的非限制性实施例包括苄基和(1S)-苯乙基。
当其涉及R2的第一类别时，R4的第三方面包括C1-C10取代或未取代的杂环，其第一迭代是取代或未取代的C4或C5杂环的单元，其选自哌啶-1-基、哌啶-4-基、四氢吡喃-4-基和吗啉-4-基。此方面的第二迭代涉及取代或未取代的C4或C5杂环单元，其通过亚甲基单元-CH2-，连接在氨基连接单元-NH-上；此迭代的非限制性实施例选自哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基和吗啉-4-基甲基。
L和L1是连接基团，它们中的每一个独立地选自：
i)-C(R5)2-；
ii)-NR5-；和
iii)-O-；
R5是氢、C1-C4烷基；或两个R5单元合在一起形成一个羰基单元单元，并且所述指数x或y为0或1。当x或y等于0时，所述连接基团不存在，当x或y等于1时，存在所述连接基团。
L1的第一方面涉及化合物，其中L1选自-C(O)-、-CH2-或-NH-。L1的这方面的第一迭代涉及类别I-第一方面；第一、第二和第三迭代其中-NH-被用于连接R4单元，R6单元是取代或未取代的C1-C10直链或支链的烃基单元，其含有核心1，1，3-三取代的尿素架构。这些R4单元的一个非限制性实施例包括1(S)-2-羟基-1，2-二甲基丙基、1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、1(S)-仲-丁基和异丙基的单元，因此提供一个R2，其选自选自1(S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基、1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基、1(S)-仲-丁氨基和异丙氨基的单元。
L1的第二方面涉及-NH-单元，其用于连接杂环的和用亚甲基单元连接的杂环单元，其非限制性实施例包括哌啶-1-基、哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-4-基甲基、吗啉-4-基和吗啉-4-基甲基。
本发明的类似物(化合物)被排列成若干类别，以辅助配制人员使用合理的合成策略来制备本文未清楚示例的类似物。类别排列并非暗示本发明所述的任何物质的组合物功效的提高或降低。
包含本发明类别I的化合物是具有下式的N-(芳基或取代的芳基)-(2-取代的嘧啶-4-基)-N’-烷基尿素：
其第一方面涉及R单元，所述R单元是未取代的C1-C4直链或支链的烷基。R1和R2的非限制性实施例在下文表I中定义。
表1
  编号   R   R1   R2
  1   -CH3   4-甲氧苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  2   -CH3   4-乙氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  3   -CH3   4-氟苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  4   -CH3   4-甲基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  5   -CH3   4-甲磺酰基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  6   -CH3   4-甲氧苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  7   -CH3   4-乙氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  8   -CH3   4-氟苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  9   -CH3   4-甲基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  10   -CH3   4-甲磺酰基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  11   -CH3   4-甲氧苯基   1-苯基-乙氨基
  12   -CH3   4-乙氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  13   -CH3   4-氟苯基   1-苯基-乙氨基
  14   -CH3   4-甲基苯基   1-苯基-乙氨基
  15   -CH3   4-甲磺酰基苯基   1-苯基-乙氨基
  16   -CH3   4-甲氧苯基   异丙基氨基
  17   -CH3   4-乙氧基苯基   异丙基氨基
  18   -CH3   4-氟苯基   异丙基氨基
  19   -CH3   4-甲基苯基   异丙基氨基
  20   -CH3   4-甲磺酰基苯基   异丙基氨基
  21   -CH2CH3   4-甲氧苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  22   -CH2CH3   4-乙氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  23   -CH2CH3   4-氟苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  24   -CH2CH3   4-甲基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  25   -CH2CH3   4-甲磺酰基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  26   -CH2CH3   4-甲氧苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  27   -CH2CH3   4-乙氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  28   -CH2CH3   4-氟苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  29   -CH2CH3   4-甲基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  30   -CH2CH3   4-甲磺酰基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  31   -CH2CH3   4-甲氧苯基   1-苯基-乙氨基
  32   -CH2CH3   4-乙氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  33   -CH2CH3   4-氟苯基   1-苯基-乙氨基
  34   -CH2CH3   4-甲基苯基   1-苯基-乙氨基
  35   -CH2CH3   4-甲磺酰基苯基   1-苯基-乙氨基
  36   -CH2CH3   4-甲氧苯基   异丙基氨基
  37   -CH2CH3   4-乙氧基苯基   异丙基氨基
  38   -CH2CH3   4-氟苯基   异丙基氨基
  39   -CH2CH3   4-甲基苯基   异丙基氨基
  40   -CH2CH3   4-甲磺酰基苯基   异丙基氨基
  41   -CH(CH3)2   4-甲氧苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  42   -CH(CH3)2   4-乙氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  43   -CH(CH3)2   4-氟苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  44   -CH(CH3)2   4-甲基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  45   -CH(CH3)2   4-甲磺酰基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  46   -CH(CH3)2   4-甲氧苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  47   -CH(CH3)2   4-乙氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  48   -CH(CH3)2   4-氟苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  49   -CH(CH3)2   4-甲基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  50   -CH(CH3)2   4-甲磺酰基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  51   -CH(CH3)2   4-甲氧苯基   1-苯基-乙氨基
  52   -CH(CH3)2   4-乙氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  53   -CH(CH3)2   4-氟苯基   1-苯基-乙氨基
  54   -CH(CH3)2   4-甲基苯基   1-苯基-乙氨基
  55   -CH(CH3)2   4-甲磺酰基苯基   1-苯基-乙氨基
  56   -CH(CH3)2   4-甲氧苯基   异丙基氨基
  57   -CH(CH3)2   4-乙氧基苯基   异丙基氨基
  58   -CH(CH3)2   4-氟苯基   异丙基氨基
  59   -CH(CH3)2   4-甲基苯基   异丙基氨基
  60   -CH(CH3)2   4-甲磺酰基苯基   异丙基氨基
  61   -(CH2)2CH3   4-甲氧苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  62   -(CH2)2CH3   4-乙氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  63   -(CH2)2CH3   4-氟苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  64   -(CH2)2CH3   4-甲基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  65   -(CH2)2CH3   4-甲磺酰基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  66   -(CH2)2CH3   4-甲氧苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  67   -(CH2)2CH3   4-乙氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  68   -(CH2)2CH3   4-氟苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  69   -(CH2)2CH3   4-甲基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  70   -(CH2)2CH2   4-甲磺酰基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  71   -(CH2)2CH3   4-甲氧苯基   1-苯基-乙氨基
  72   -(CH2)2CH3   4-乙氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  73   -(CH2)2CH3   4-氟苯基   1-苯基-乙氨基
  74   -(CH2)2CH3   4-甲基苯基   1-苯基-乙氨基
  75   -(CH2)2CH3   4-甲磺酰基苯基   1-苯基-乙氨基
  76   -(CH2)2CH3   4-甲氧苯基   异丙基氨基
  77   -(CH2)2CH3   4-乙氧基苯基   异丙基氨基
  78   -(CH2)2CH3   4-氟苯基   异丙基氨基
  79   -(CH2)2CH3   4-甲基苯基   异丙基氨基
  80   -(CH2)2CH3   4-甲磺酰基苯基   异丙基氨基
  81   -(CH2)3CH3   4-甲氧苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  82   -(CH2)3CH3   4-乙氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  83   -(CH2)3CH3   4-氟苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  84   -(CH2)3CH3   4-甲基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  85   -(CH2)3CH3   4-甲磺酰基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  86   -(CH2)3CH3   4-甲氧苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  87   -(CH2)3CH3   4-乙氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  88   -(CH2)3CH3   4-氟苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  89   -(CH2)3CH3   4-甲基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  90   -(CH2)3CH3   4-甲磺酰基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  91   -(CH2)3CH3   4-甲氧苯基   1-苯基-乙氨基
  92   -(CH2)3CH3   4-乙氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  93   -(CH2)3CH3   4-氟苯基   1-苯基-乙氨基
  94   -(CH2)3CH3   4-甲基苯基   1-苯基-乙氨基
  95   -(CH2)3CH3   4-甲磺酰基苯基   1-苯基-乙氨基
  96   -(CH2)3CH3   4-甲氧苯基   异丙基氨基
  97   -(CH2)3CH3   4-乙氧基苯基   异丙基氨基
  98   -(CH2)3CH3   4-氟苯基   异丙基氨基
  99   -(CH2)3CH3   4-甲基苯基   异丙基氨基
  100   -(CH2)3CH3   4-甲磺酰基苯基   异丙基氨基
可通过下文实施例1中给出的方法，制备包含本发明类别I的化合物，如方案I中所述。
                      方案I
试剂和条件：(a)NaHCO3，EtOH，THF；65℃，10小时
Figure A20058001254500282
试剂和条件：(b)DIPEA，NMP；130℃，18小时
Figure A20058001254500291
试剂和条件：(c)i)TBMSTFA，TEA，二氯乙烷；10℃至室温，1.5小时；
ii)CH3CH2NCO；50℃，18小时；iii)MeOH/H2O(终止)；5℃。
实施例1
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]-嘧啶-4-基}-3-乙基尿素(3)
使用Konno等人在“Chem.Pharm.Bull.”(1997)45卷第185页中的方法，制备(S)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯，在本实施例中其用于步骤2中，并且包含最终类似物的R2单元，所述文献引入本发明以供参考。
制备(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟苯基)胺(2)：向2，4-二氯嘧啶(260g，1.75mol)的THF(780mL)和EtOH(3100mL)溶液中加入NaHCO3(244g，2.91mol)。向所得浆液中一次性加入4-氟苯胺(162g，1.46mol)，并将所得混合物加热至65℃，并在此温度下保持10小时。如果一天内无法完成反应，可使该反应冷却过夜。第二天再在70℃下加热10小时，通常足以使反应进行完全。用EtOAc(4.5L)稀释反应溶液，并用水(3×2L)洗涤。用EtOAc(3L)萃取合并的水层。合并的有机层在MgSO4上干燥并过滤。用丙酮(2×1L)洗涤滤饼，然后用5％MeOH/丙酮(2×500mL)洗涤。浓缩滤液，直至获得浓稠的浆液(体积约1L)，加入己烷(3.5L)，并将溶液冷却至约4℃，保持16小时。过滤收集浓稠的浆液，用己烷(2×500mL)洗涤，并干燥(2.6kPa(20mmHg)，室温)，以获得99.43g(收率79.3％)所需产物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.11(m，2H)，6.64(d，J＝6.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 224(M+1)。
制备S-3-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-2-甲基丁-2-醇草酸盐(2)：室温下，在10至15分钟内或以气体形成所允许的速度，将(S)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(155.6g，766mmol)的CH2Cl2(350mL)溶液加入到三氟乙酸(1350mL)的CH2Cl2(1L)溶液中。在室温下，将所得去保护胺的淡褐色溶液再搅拌15分钟，并浓缩以得到油，在进行下一步之前，将所述油用甲苯(500mL)处理，并反复浓缩两次以上。使用NMP(320mL)，小心地将粗胺(S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺转移到3L烧瓶中。然后加入二异丙基乙胺(470mL)。向该溶液中加入(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟苯基)胺(111.13g，497mmol)，并使反应在130℃下加热18小时，接着在135℃下再加热18小时。冷却至室温后，用EtOAc(2.5L)稀释反应温度，并用水(3×1L)洗涤。用EtOAc(1×1L)萃取合并的水层，并将萃取液与其它有机层合并。用饱和NaCl(1×1L)水溶液洗涤合并的有机层，并在3L多孔过滤器中，使合并的有机层通过1.2Kg SiO2滤柱过滤。分别用4L具有以下配比的丙酮/EtOAc溶液，洗提滤柱：1∶19、1∶9、1∶4、1∶1和100％丙酮。合并所有包含较纯最终产物的馏分。使用薄层色谱法(TLC)(5％丙酮/EtOAc，0.1％NH4OH)，以确定何种馏分富含最终产物。将合并的馏分真空浓缩，以得到泡沫状物质，将其溶于Et2O(650mL)中并在室温下搅拌。1小时后，过滤除去所形成的沉淀。用草酸(89.5g)的丙酮(650mL)溶液，将滤液处理若干分钟。搅拌约1.5小时后，得到发粘的固体大颗粒，并过滤收集该固体，以得到126.7g(收率70.8％)所需产物，为淡紫色固体状草酸盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝5.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.8，9.0Hz，2H)，6.98(t，J＝9.0Hz，2H)，5.87(d，J＝5.9Hz，1H)，4.00-3.90(m，1H)，1.23(s，3H)，1.16(m，3H)，1.15(s，3H)；MS(ESI)m/z 291(M+1)。
制备1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素(3)：室温下，用三乙基胺(234mL，1.68mole)处理S-3-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-2-甲基丁-2-醇草酸盐2(173.1g，456mmol)的二氯乙烷(2.7L)溶液。溶解后，在冰浴中将溶液冷却至约5℃，然后以100g等分试样小心地加入双三甲硅烷基三氟乙酰胺(445g，1.73mol)。在加入甲硅烷基化合物的同时，将溶液缓缓加热至约10℃。当完全加入后，移去冰浴，并搅拌该反应，并在约1.5小时内使反应升至室温。然后加入异氰酸乙酯(594mL，7.52mol)，并使反应在50℃下加热约18小时。当完全反应后，用甲苯(500mL)处理溶液，并浓缩。将浓缩液冷却至5℃，然后用MeOH(2.5L)处理，其在初始时会放热，然后用水(100mL)处理。在室温下将溶液搅拌1小时，其后除去溶剂，以得到油状粗产物，将其再次溶于CH2Cl2(1.5L)中，并再搅拌一小时。过滤除去所形成的不溶物，并将滤液再次浓缩成澄清的油，使所述油通过酸式硅酸镁滤柱(3.7Kg)，用CH2Cl2(8L)、5％、10％和20％丙酮/CH2Cl2洗脱，收集4L馏分。收集经TLC(60％THF/己烷)进一步纯化的(但不纯)馏分，浓缩并从Et2O中重结晶，得到78.8g(收率47.9％)白色晶体。通过制备性色谱法，在SiO2(用THF/己烷梯度洗脱)上纯化母液，又得到18.7g(共得到97.5g，收率59.2％)纯度＞98％的物质，为白色晶体。[α]D 25＝+3.5(c＝0.43，CH2Cl2)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.75(br s，1H)，7.88(d，J＝5.9Hz，1H)，7.25-7.10(m，4H)，5.51(d，J＝5.9Hz，1H)，3.93(br s，1H)，3.49-3.40(m，2H)，1.34-1.27(m，12H)；MS(ESI)m/z 362(M+1)；HRMSm/z C18H25FN5O2(MH+)理论值362.1992，实验值362.1987。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.93(m，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，5.51(d，J＝6.2Hz，1H)，5.32(br s，1H)，4.22-3.98(m，1H)，3.86(s，3H)，3.48(br d，J＝4.8Hz，1H)，3.43-3.32(m，1H)，3.41(s，3H)，3.21-3.06(m，1H)，1.68-1.53(m，2H)，1.52-1.36(m，2H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 388(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.93(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.56(br s，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.04(d，J＝6.6Hz，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.88(s，3H)，3.53-3.26(m，5H)，3.38(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 360(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素：1H NMR(300MHz，CDCl3)9.58(br s，1H)，7.87(d，J＝5.9Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，5.65(d，J＝6.0Hz，1H)，3.87(s，4H)，3.49-3.40(m，2H)，1.33-1.26(m，12H)；MS(ESI)m/z 374(M+1)。
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.89(br s，1H)，7.88(d，J＝5.9Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.56(d，J＝5.9Hz，1H)，5.50(br s，1H)，4.10(q，J＝6.9Hz，3H)，3.51(d，J＝4.8Hz，2H)，3.44(s，5H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 374(M+1)。
1-(4-甲磺酰基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(br s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，5.49(d，J＝5.8Hz，1H)，5.38(br s，1H)，4.10(brs，1H)，3.49-3.27(m，7H)，2.52(s，3H)，1.33-1.19(m，6H)；MS(ESI)m/z 376(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基氨基嘧啶-4-基)-3-乙基尿素：1H NMR(300MHz，CDCl3)10.10(br s，1H)，7.87(d，J＝5.9Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.48(d，J＝5.9Hz，1H)，5.03(br s，1H)，4.05-3.98(m，1H)，3.87(s，3H)，3.45(dq，J＝5.3Hz，7.3Hz，1H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 330(M+1)。
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基氨基嘧啶-4-基)-3-异丙基尿素：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.86(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，5.46(d，J＝5.9Hz，1H)，5.03-4.92(m，1H)，4.18-3.99(m，2H)，3.87(s，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(ESI)m/z 344(M+1)。
依照本发明类别I的化合物的其它非限制性实施例包括：
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基氨基嘧啶-4-基)-3-甲基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基氨基嘧啶-4-基)-3-丙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基氨基嘧啶-4-基)-3-异丙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-(2-异丙基氨基嘧啶-4-基)-3-甲基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-(2-异丙基氨基嘧啶-4-基)-3-丙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-(2-异丙基氨基嘧啶-4-基)-3-异丙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；
和
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-1-苯基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丙基尿素。
包含本发明类别I第二方面的化合物是具有下式的N-(芳基或取代的芳基)-(2-取代的嘧啶-4-基)-N’-取代的烷基尿素：
Figure A20058001254500351
其中R单元是取代的C1-C4直链或支链的烷基。R1和R2的非限制性实施例在下文表II中定义。
表II
  编号   R   R1   R2
  101   -CH2OH   4-甲氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  102   -CH2OH   4-乙氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  103   -CH2OH   4-氟苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  104   -CH2OH   4-甲基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  105   -CH2OH   4-甲磺酰基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  106   -CH2OH   4-甲氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  107   -CH2OH   4-乙氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  108   -CH2OH   4-氟苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  109   -CH2OH   4-甲基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  110   -CH2OH   4-甲磺酰基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  111   -CH2OH   4-甲氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  112   -CH2OH   4-乙氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  113   -CH2OH   4-氟苯基   1-苯基-乙氨基
  114   -CH2OH   4-甲基苯基   1-苯基-乙氨基
  115   -CH2OH   4-甲磺酰基苯基   1-苯基-乙氨基
  116   -CH2OH   4-甲氧基苯基   异丙基氨基
  117   -CH2OH   4-乙氧基苯基   异丙基氨基
  118   -CH2OH   4-氟苯基   异丙基氨基
  119   -CH2OH   4-甲基苯基   异丙基氨基
  120   -CH2OH   4-甲磺酰基苯基   异丙基氨基
  121   -CH2OCH3   4-甲氧苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  122   -CH2OCH3   4-乙氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  123   -CH2OCH3   4-氟苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  124   -CH2OCH3   4-甲基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  125   -CH2OCH3   4-甲磺酰基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  126   -CH2OCH3   4-甲氧苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  127   -CH2OCH3   4-乙氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  128   -CH2OCH3   4-氟苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  129   -CH2OCH3   4-甲基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  130   -CH2OCH3   4-甲磺酰基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  131   -CH2OCH3   4-甲氧苯基   1-苯基-乙氨基
  132   -CH2OCH3   4-乙氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  133   -CH2OCH3   4-氟苯基   1-苯基-乙氨基
  134   -CH2OCH3   4-甲基苯基   1-苯基-乙氨基
  135   -CH2OCH3   4-甲磺酰基苯基   1-苯基-乙氨基
  136   -CH2OCH3   4-甲氧苯基   异丙基氨基
  137   -CH2OCH3   4-乙氧基苯基   异丙基氨基
  138   -CH2OCH3   4-氟苯基   异丙基氨基
  139   -CH2OCH3   4-甲基苯基   异丙基氨基
  140   -CH2OCH3   4-甲磺酰基苯基   异丙基氨基
  141   -CH2CH2OH   4-甲氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  142   -CH2CH2OH   4-乙氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  143   -CH2CH2OH   4-氟苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  144   -CH2CH2OH   4-甲基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  145   -CH2CH2OH   4-甲磺酰基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  146   -CH2CH2OH   4-甲氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  147   -CH2CH2OH   4-乙氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  148   -CH2CH2OH   4-氟苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  149   -CH2CH2OH   4-甲基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  150   -CH2CH2OH   4-甲磺酰基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  151   -CH2CH2OH   4-甲氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  152   -CH2CH2OH   4-乙氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  153   -CH2CH2OH   4-氟苯基   1-苯基-乙氨基
  154   -CH2CH2OH   4-甲基苯基   1-苯基-乙氨基
  155   -CH2CH2OH   4-甲磺酰基苯基   1-苯基-乙氨基
  156   -CH2CH2OH   4-甲氧基苯基   异丙基氨基
  157   -CH2CH2OH   4-乙氧基苯基   异丙基氨基
  158   -CH2CH2OH   4-氟苯基   异丙基氨基
  159   -CH2CH2OH   4-甲基苯基   异丙基氨基
  160   -CH2CH2OH   4-甲磺酰基苯基   异丙基氨基
  161   -(CH2)2OCH3   4-甲氧苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  162   -(CH2)2OCH3   4-乙氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  163   -(CH2)2OCH3   4-氟苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  164   -(CH2)2OCH3   4-甲基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  165   -(CH2)2OCH3   4-甲磺酰基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  166   -(CH2)2OCH3   4-甲氧苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  167   -(CH2)2OCH3   4-乙氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  168   -(CH2)2OCH3   4-氟苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  169   -(CH2)2OCH3   4-甲基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  170   -(CH2)2OCH3   4-甲磺酰基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  171   -(CH2)2OCH3   4-甲氧苯基   1-苯基-乙氨基
  172   -(CH2)2OCH3   4-乙氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  173   -(CH2)2OCH3   4-氟苯基   1-苯基-乙氨基
  174   -(CH2)2OCH3   4-甲基苯基   1-苯基-乙氨基
  175   -(CH2)2OCH3   4-甲磺酰基苯基   1-苯基-乙氨基
  176   -(CH2)2OCH3   4-甲氧苯基   异丙基氨基
  177   -(CH2)2OCH3   4-乙氧基苯基   异丙基氨基
  178   -(CH2)2OCH3   4-氟苯基   异丙基氨基
  179   -(CH2)2OCH3   4-甲基苯基   异丙基氨基
  180   -(CH2)2OCH3   4-甲磺酰基苯基   异丙基氨基
  181   -(CH2)3CH2OH   4-甲氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  182   -(CH2)3CH2OH   4-乙氧基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  183   -(CH2)3CH2OH   4-氟苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  184   -(CH2)3CH2OH   4-甲基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  185   -(CH2)3CH2OH   4-甲磺酰基苯基   2-羟基-1，2-二甲基丙氨基
  186   -(CH2)3CH2OH   4-甲氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  187   -(CH2)3CH2OH   4-乙氧基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  188   -(CH2)3CH2OH   4-氟苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  189   -(CH2)3CH2OH   4-甲基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  190   -(CH2)3CH2OH   4-甲磺酰基苯基   2-甲氧基-1-甲基乙胺基
  191   -(CH2)3CH2OH   4-甲氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  192   -(CH2)3CH2OH   4-乙氧基苯基   1-苯基-乙氨基
  193   -(CH2)3CH2OH   4-氟苯基   1-苯基-乙氨基
  194   -(CH2)3CH2OH   4-甲基苯基   1-苯基-乙氨基
  195   -(CH2)3CH2OH   4-甲磺酰基苯基   1-苯基-乙氨基
  196   -(CH2)3CH2OH   4-甲氧基苯基   异丙基氨基
  197   -(CH2)3CH2OH   4-乙氧基苯基   异丙基氨基
  198   -(CH2)3CH2OH   4-氟苯基   异丙基氨基
  199   -(CH2)3CH2OH   4-甲基苯基   异丙基氨基
  200   -(CH2)3CH2OH   4-甲磺酰基苯基   异丙基氨基
以下是化合物的非限制性实施例，其包括本发明类别I的第二方面。
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羟基乙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羟基丙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羟基丁基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羟基乙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羟基丙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羟基丁基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羟基乙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羟基丙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羟基丁基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羟基乙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羟基丙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羟基丁基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羟基乙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羟基丙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羟基丁基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-羟基乙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(2-甲氧基乙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-羟基丙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(3-甲氧基丙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-羟基丁基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-(4-甲氧基丁基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-羟基乙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-甲氧基乙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-羟基丙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-甲氧基丙基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-羟基丁基)尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-甲氧基丁基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-羟基乙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-甲氧基乙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-羟基丙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-甲氧基丙基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-羟基丁基)尿素；
1-(4-氟苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-甲氧基丁基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-羟基乙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(2-甲氧基乙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-羟基丙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-甲氧基丙基)尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-羟基丁基)尿素；和
1-(4-乙氧基苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-(4-甲氧基丁基)尿素。
依照本发明的其它类别涉及这样的化合物，其中R2为取代或未取代的C1-C10杂环氨基单元。此类别的非限制性实施例为
3-乙基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]尿素：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.77(m，1H)，7.92(d，J＝5.9Hz，1H)，7.22-7.15(m，4H)，5.53(d，J＝5.9Hz，2H)，5.10(br s，1H)，4.05(m，2H)，3.94(m，1H)，3.55(dt，J＝11.4，2.2Hz，2H)，3.44(dq，J＝7.3，5.5Hz，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.63(dq，J＝11.0，4.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 360(M+1)。
方法
本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
本发明方面1包括以下步骤、试剂和过程。方面1列于下文方案II中，并且涉及通过活性中间体II，由III向产物I的转化。
方案II
Figure A20058001254500431
                   *表示活性中间体
步骤(a)：使2，4-二氨基嘧啶与胺活化剂反应，就地形成活化的2，4-二氨基嘧啶。在本发明之前，已发现具有以下通式：
(其中R1和R4在下文中定义并详细描述)的2，4-二氨基嘧啶与异氰酸酯不反应或反应缓慢。令人惊奇地发现，用双三甲硅烷基三氟乙酰胺处理2，4-二氨基嘧啶，从而可形成活化的2，4-二氨基嘧啶，当活化的2，4-二氨基嘧啶与异氰酸酯反应时，可获得更高的产率和更短的反应时间。实际上，由于这种活化嘧啶的反应性得到增强，所以可使用较低的温度，从而可使用取代或未取代的C1-C10直链或支链的无环烃基异氰酸酯。例如，异氰酸甲酯、异氰酸乙酯、异氰酸正丙酯、异氰酸异丙酯等，它们典型具有低沸点，通过使用下文所述步骤，能够用于形成它们相应的1-(2-取代的氨基嘧啶-4-基)-1-(取代的芳基)-3-(C1-C10直链或支链的烷基)尿素。
本发明该方面的步骤(b)包括使步骤(a)中就地形成的活化2，4-二氨基嘧啶与异氰酸酯反应，以形成最终的三取代尿素。
本发明方面2包括以下步骤、试剂和过程。方面2列于下文方案III中，并且涉及通过盐IIIa和活性中间体II，由IV向产物I的转化。
                     方案III
Figure A20058001254500451
                   *表示活性中间体
步骤(a)：使2-氯-4-氨基嘧啶与胺反应，形成2，4-二氨基嘧啶。
方面2中的步骤(b)涉及用酸处理所述2，4-二氨基嘧啶，以形成2，4-二氨基嘧啶盐。已令人惊奇地发现，用草酸处理此方面步骤(a)中即时形成的2，4-二氨基嘧啶，可获得高收率的分离产物，且易于纯化。
本发明方面2中的步骤(c)和步骤(d)涉及使步骤(b)中形成的所述2，4-二氨基嘧啶盐与上文所述的双三甲硅烷基三氟乙酰胺反应，以就地形成活化的2，4-二氨基嘧啶，其后使步骤(c)中就地形成的所述活化2，4-二氨基嘧啶与异氰酸酯反应，以形成最终产物，三取代尿素。
本发明方面3包括以下步骤、试剂和过程。方面3列于下文方案IV中，并且涉及通过IV、III、盐IIIa和活性中间体II，由2，4-二氯嘧啶向产物I的转化。
                     方案IV
                      *表示活性中间体
步骤(a)：在NaHCO3的存在下，使2，4-二氯嘧啶与胺反应，以形成2-氯-4-氨基嘧啶。
在本发明研究期间，令人惊奇地发现，作为本发明方面1起点的2，4-二氨基嘧啶原料的实用性、纯度和易于合成性，是以能够容易且高性价比地制备足量方面2中的2-氯-4-氨基嘧啶原料为基础的。
作为本发明的一部分，本文所述的2-氯-4-氨基嘧啶通常不可商购获得。此外，在此步骤中，三个尿素取代基中的第一个被加到核心嘧啶的骨架上。为了使本文所述方法能够向消费者提供有益效果，高收率、低成本、易于制备性对此步骤而言是重要的。众所周知，所提供药物的价格可反应出原料与制备和纯化中间体以及最终产品所花费的成本。
令人惊奇地发现，制备本发明最终化合物的关键在于，在方面3的步骤(a)中使用NaHCO3，可直接改善若干过程。当在本过程步骤(a)中使用Na2CO3作为碱时，形成了大量的2，4-二(取代或未取代的芳基氨基)嘧啶。这些非所需的副产物相对不溶，并且在反应基质中是难以处理的。除了消耗大量原料胺并因此需要调整反应化学计量以外，此物质还改变了反应基质。有时，会大量产生难以处理的浓稠浆液。
本发明方面3中步骤(b)、步骤(c)和步骤(d)的操作条件，与上文所述方面1和方面2中的操作条件相同。本领域的技术人员熟知，条件、化学计量和收率是以所用试剂、所形成中间体和所需最终化合物为基石出的。
本发明如上所列出的化合物已被发现在许多情况下在低于1微摩尔(μM)的浓度上具有活性(IC50在本发明如下所描述的基于细胞的检测中的IC50，或本发明参照的其它值)。
本发明的化合物能有效地阻止从细胞中产生炎性细胞因子，从而可缓和、减轻、控制、减少、延缓或防止一种或多种疾病状态或综合症，所述病症与一种或多种细胞因子的细胞外释放相关。炎性疾病状态包括那些与如下的非限制性实施例相关的病状：
i)白介素-1(IL-1)：被暗示是造成多种疾病状态，尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、以及与结缔组织退化相关的其它疾病状态的分子。
ii)环氧化酶-2(COX-2)：细胞因子释放抑制剂被认为是可诱导的COX-2表达的抑制剂，其已被发现由于细胞因子而增加。M.K.O’Banion等人，“Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.”，89，4888页(1998年)。
iii)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)：这一促炎性细胞因子被认为是在许多疾病状态或综合症状中，尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBD)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病和恶病质的重要媒介。
iv)本发明的化合物已令人惊讶的发现可有效地提供镇痛、或换句话讲为人类或高等哺乳动物缓解疼痛。
配制人员欲治疗的各种疾病状态或状况需要不同水平或含量的本发明所述的化合物以达到治疗水平。配制人员可通过本领域技术人员已知的任何测试方法来确定这个量。
本发明还涉及化合物的形式，其在正常人类或高等哺乳动物的生理学条件下可释放本发明所述的化合物。这方面的一个迭代包括本发明所述类似物的可药用的盐。配制人员，为了与递送模式、赋形剂等相容的目的，可选择本类似物的一种成盐形式而不选另一种，因为该化合物自身是能缓和本发明所述的疾病过程的活性物质种类。
与这个方面相关的是本发明类似物的“前药”形式的多种前体。希望将本发明的化合物配制化学物质，其自身对本发明所述的细胞因子活性没有作用，但当它们被递送至人或高等哺乳动物体内时，它们为本类似物的形式，能通过身体正常功能，尤其是存在于胃、血浆中的酶的催化而发生化学反应，所述化学反应可释放母体类似物。术语“前药”涉及这些物质种类，其在体内被转化为活性药物。
制剂
本发明也涉及包括依照本发明的炎性细胞因子释放抑制化合物的组合物或制剂。一般地，本发明的组合物包括：
a)有效量的一种或多种依照本发明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制炎性细胞因子的释放；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
对于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在遍及本发明的描述中可互换使用，并且所述术语在本文中是指“能用于实施配制安全有效的药物组合物的成分”。
配制人员将会理解，赋形剂主要用于递送安全、稳定和官能化的药物，它们不仅作为总递送载体的一部分，也是用于实现使受体有效吸收活性成分的工具。赋形剂可以作为惰性填充剂而简单直接地发挥作用，或者如本发明使用的，赋形剂可以是部分的pH稳定系统或包衣，以保证成分安全地递送至胃。配制人员也可利用如下事实，即本发明的化合物具有改进的细胞效力、药动学性质以及改进的口服生物利用度。
如本发明所述组合物的非限制性实施例包括：
a)约0.001mg至约1000mg的一种或多种如本发明所述的1，1，3-三取代尿素；和
b)一种或多种赋形剂。
如本发明所述的另一个实施方案涉及下列组合物：
a)约0.01mg至约100mg的一种或多种如本发明所述的1，1，3-三取代尿素；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
如本发明所述的另一个实施方案涉及下列组合物：
a)约0.1mg至约10mg的一种或多种如本发明所述的1，1，3-三取代尿素；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
如本文所用术语“有效量”是指“一种或多种1，1，3-三取代尿素的量，在剂量上是有效的，并且对达到所需成效必须的时间也如此。”有效量可依照本领域已知的因子而改变，如所述的疾病状态、年龄、性别和待治疗的人或动物的重量。尽管具体的剂量方案可在本文的实施例中被描述，本领域的技术人员将理解所述剂量方案可被改变以提供最佳治疗反应。例如，可每天服用若干分剂量或所述剂量可被按比例地减少，如治疗形势的急需所指示。此外，可频繁地按需服用本发明所述组合物以获得治疗剂量。
本发明另一个方面涉及药物组合物，其提供痛觉丧失，本发明所述组合物包括：
a)适量的一种或多种依照本发明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，以有效量提供痛觉丧失；
b)一种或多种可药用的赋形剂。
如该痛觉丧失第二实施方案-提供包括化合物的本发明的方面，所述化合物包括：
a)适量的一种或多种依照本发明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，以有效量提供痛觉丧失；
b)有效量的一种或多种具有疼痛缓解性能的化合物；和
c)一种或多种可药用的赋形剂。
下列是具有疼痛缓解性能的化合物或有效地提供疼痛减轻并且能够适宜地与本发明化合物化合的化合物的非限制性实施例：
对乙酰氨基酚、阿司匹林、氟苯水杨酸、安乃近、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、氟比洛芬、消炎痛、酮咯酸、双氯芬酸、氟喹氨苯酯、吡罗昔康、塞来考昔和罗非考昔。
下列是可与本发明化合物化合的非限制性辅助成分：咖啡因、相容的安非他明、相容的抗组胺剂、相容的抗抑郁药。
此外，可化合鸦片麻醉止痛药以形成可药用的组合物，例如，羟可酮(Percadan、Percacet、奥施康定、镇痛药)、哌替啶/甲基哌啶(度冷丁)、美沙酮(美沙酮、盐酸美沙酮制剂)、利富吩(左吗南、酒石酸左吗南制剂)、二氢吗啡酮(盐酸二氢吗啡酮制剂)和丁丙诺啡(丁丙诺啡)。
对于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在遍及本发明的描述中可互换使用，并且所述术语在本文中是指“能用于实施配制安全有效的药物组合物的成分”。
配制人员将会理解，赋形剂主要用于递送安全、稳定和官能化的药物，它们不仅作为总递送载体的一部分，也是用于实现使受体有效吸收活性成分的工具。赋形剂可以作为惰性填充剂而简单直接地发挥作用，或者如本发明使用的，赋形剂可以是部分的pH稳定系统或包衣，以保证成分安全地递送至胃。配制人员也可利用如下事实，即本发明的化合物具有改进的细胞效力、药动学性质以及改进的口服生物利用度。
本发明还涉及包括依照本发明的炎性细胞因子释放抑制化合物的前体或“前药”形式的组合物或制剂。通常，本发明的这些包括前体的组合物包括：
a)有效量的一种或多种如本发明所述的1，1，3-三取代尿素衍生物，其担当体内相应的类似物的释放，所述类似物有效的用于抑制炎性细胞因子的释放；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
使用方法
本发明还涉及用于控制一种或多种引发炎症的细胞因子的量的方法，所述细胞因子包括白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)，从而控制、调节或缓和被细胞外炎性细胞因子的量影响的疾病状态的方法。本方法包括给人类或高等哺乳动物施用有效量的包括一种或多种依照本发明的炎性细胞因子抑制剂组合物的步骤。
本发明还涉及如本发明所述的1，1，3-三取代尿素在制造用于处理炎性细胞因子相关病症的药物的使用这些病症在上文在“炎性疾病症状”中描述。
因为本发明的炎性细胞因子抑制剂能以一定的方式递送以到达多于一个的控制位点，所以它们可以同时调节多于一种的疾病状态。通过控制或抑制炎性细胞因子抑制剂，从而调节过度的细胞因子活性而被影响的疾病的非限制性实施例包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
本发明还涉及用于给人或高等哺乳动物提供痛觉丧失和/或疼痛减轻的方法，所述方法包括给所述人或高等哺乳动物服用上文所述有效量的1，1，3-三取代的尿素的步骤。该处理方法还将有效的用于处理纤维肌痛。该处理方法可包括给所述人或高等哺乳动物服用指导量的一种或多种类似物。可供选择地，所述方法包括给所述人或高等哺乳动物服用药物组合物的步骤，所述药物组合物包括：
a)适量的一种或多种依照本发明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制炎性细胞因子的释放；
b)有效量的一种或多种具有疼痛缓解性能的化合物；和
c)一种或多种可药用的赋形剂。
本发明更进一步的方面涉及用于减少人和高等哺乳动物炎性肠疾病(IBD)的方法，所述方法包括给人或高等哺乳动物服用有效量的如本发明所述的1，1，3-三取代的尿素的步骤。
增加量的促炎性细胞因子被暗示与多种疾病状态有关，并且抑制促炎性细胞因子的产生提供处理或或预防许多涉及促炎性细胞因子增加含量的疾病和病症。细胞因子已与急性的和慢性的炎性疾病相关连，例如，由内霉素或炎性肠疾病(IBD)Crohn疾病和溃疡性结肠炎诱发的炎性反应，例如，参见：
i)Rankin，E.C.C.等人，1997，British J.Rheum.35：334；
ii)Stack，W.A.等人1997，The Lancet 349：521；
这两篇文献均引入本文以供参考。
本发明一另外的一个方面涉及用于减少人和高等哺乳动物牛皮癣的方法，所述方法包括给人或高等哺乳动物服用有效量的如本发明所述的1，1，3-三取代的尿素的步骤。非常确切的是细胞因子活性的控制直接涉及牛皮癣的形成，并且该活性的抑制可用作治疗以控制该病症。例如，参见：
Lamotalos J.，等人，“Novel Biological Immunotherapies forPsoriasis.”Expert Opinion Investigative Drugs；(2003)；12，1111-1121。
因此，本发明包括用于治疗人牛皮癣的方法，所述方法包括给所述人服用药物组合物的步骤，所述药物组合物包括：
a)有效量的一种或多种依照本发明的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制和/或控制炎性细胞因子的释放；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
上述组合物还可有效地作为治疗对抗下列疾病状态，并且因此，提供用于控制所述疾病状态的方法：
充血性心力衰竭1，2，3，4，4；高血压5；慢性梗阻性肺病和败血性休克综合症6；成人呼吸窘迫和哮喘6；动脉硬化症9；肌肉退化和牙周疾病10；恶病质、赖特综合症、痛风、急性滑膜炎、进食障碍(特别是厌食症和神经性贪食)11；发烧、不适、肌痛和头痛12。下列的文献被引入本文以供参考。
1.Han等人，“Trendsin Cardiovascular Medicine”，10：19，(2000)；
2.Hunter等人，“New England，Journal of Medicine”，341：1276，(1999)；
3.Behr等人，“Circulation”，102：II-289，(2000)；
4.Shimamoto等人，“Circulation”：102：II-289，(2000)；
5.Aukrust等人，“American Journal of Cardiology”，83：376(1999年)；
6.Singh，等人，“Journal of Hypertension”，9：867(1996)；
7.Dinarello，C.A.，“Nutrition”11：492(1995)；
8.Renzetti，等人“Inflammation Res.”46：S143；
9.Elhage，等人，“Circulation”97：242(1998)；
10.Howells，“Oral Dis.”1：266(1995)；
11.Holden，等人，“Medical Hypothesis”47：423(1996)；
12.Beisel，“American Journal of Clinical Nutrition”，62：813(1995)。
本发明所述化合物可被用于制造一种或多种药物，其非限制性实施例是：
i)用于制造药物的化合物，所述药物用于炎症的治疗；
ii)用于制造药物的化合物，所述药物用于类风湿性关节炎或骨关节炎的治疗；
iii)用于制造药物的化合物，所述药物用于炎性肠疾病(IBD)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸道疾病和恶病质的治疗；
iv)用于制造药物的化合物，所述药物用于牛皮癣的治疗；
i)用于制造药物的化合物，所述药物用于疼痛的治疗。
方法
可对本发明的化合物进行功效评估，例如细胞因子抑制常数Ki的测量，可通过任何配制人员选用的方法获得IC50值。
合适的检测方法的非限制性实施例包括：
i)紫外-可见光基质酶检测，描述于L.Al Reiter的Int.J.Peptide Protein Res.43、87-96(1994)。
ii)荧光基质酶检测，描述于Thornberry等人，Nature，356、768-774(1992)。
iii)PBMC细胞检测，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的U.S.6,204,261 B1。
上述所有文献均引入本文以供参考。
肿瘤坏死因子TNF-α的抑制
此外，肿瘤坏死因子TNF-α的抑制可通过使用脂多糖(LPS)模拟人单核细胞(THP-1)来测量，其描述于：
i)K.M.Mohler等人，“Protection Against a Lethal Doseof Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis FactorProcessing”，Nature，370、218-220(1994)。
ii)公布于2001年10月2日的Cirillo等人的U.S.6,297,381B1，该文献引入本发明以供参考，并在本发明如下的相关部分复述。
细胞因子产量的抑制可通过测量脂多糖模拟THP-1细胞中的TNF-α的抑制而观察到。所有的细胞和试剂在RPMI1640中用苯酚红和L-谷酰氨稀释，补充以附加的L-谷氨酰胺(总量：4mM)、青霉素和链霉素(各50单位/mL)和胎牛血清(FBS3％)(GIBCO，最终的所有浓度)。检测在无菌条件下进行，只有测试化合物制剂是非无菌的。最初的原料溶液制备于DMSO，随后被稀释为RPMI1640，其浓度比期望的最终检测浓度高2倍。将融合的THP-1细胞(2×105细胞/mL，最终浓度；American TypeCulture Company，Rockville，Md.)加入到包含125μL测试化合物(2倍浓度)的96孔聚丙烯圆底培养基板(Costar 3790；无菌)或DMSO赋形剂(对照物，空白物)中。DMSO浓度最终不应超过0.2％。细胞混合物在37℃，5％CO2中预培养15分钟，然后用脂多糖(LPS，最终浓度为1μg/mL；Sigma L-2630，得自大肠杆菌血清型0111.B4；在-80℃，以1mg/mL原料在内毒素筛选的稀释的H2O赋形剂中储存)刺激。空白物(未刺激的)接受H2O赋形剂；最终培养体积是250μL。如上所述，继续培养(4小时)。通过将板在室温下，离心5分钟而结束检测，其中离心转速为168rad/s(1600rpm)(4033g)；将上清液转移至干净的96孔板并在-80℃储存，直至用市售的ELISA套盒(Biosource #KHC3015，Camarillo，Ca.)来分析人的TNF-α。IC50的计算值就是导致最大TNF-α产量下降50％的测试化合物的浓度。
依照本发明的代表性化合物的结果列于下表中。
表III
  化合物名称   TNF-a IC50(nM)
  1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素   16
  1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素   30
  1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素   666
  1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素   276
  1-(4-甲磺酰基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素   26
  1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素   324
  1-(4-氟苯基)-1-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3-乙基尿素   86
  1-(4-氟苯基)-1-[2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基]-3-乙基尿素   28
碘醋酸盐诱发的关节炎测试。
下列步骤用于体内关节炎功效测试。购自Harlan(Oregon，WI)的斯普拉格-道利雄性大鼠称重为200至225克，单独住在带有控温、控制湿度和有规律的光线循环的卫生、通风的动物房间内的金属线制的笼子里。鼠的食物(Ralston-Purina，Richmond，IN)和水无限制提供。动物在使用前用一周适应环境。
关节炎通过向使用(3∶1)CO2/O2麻醉的大鼠的膝关节单独关节内注射碘醋酸盐来诱导。使用可注射的盐水作为载体，制备碘醋酸一钠(IA)(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)10mg/ml浓度的溶液。适当的麻醉后，每个大鼠背向后放置，并且左腿对膝盖成90度固定。可触及所述髌韧带在髌骨的下面，并且在该区域进行所述注射。在研究的第1天，使用配有27号6.35mm(1/4英寸)针头的玻璃气密的注射器，使每个大鼠接受0.020mL IA钠的关节内部注射至所述左膝盖。小心不要将针头插入交叉韧带过深。
给由动物组成的组以25mg/kg BID的剂量口服1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素(表I中化合物23的(S)对映体)(约每12小时一次，持续5天)，并且以2.5mL/kg BID的剂量口服载体(约每12小时一次，持续5天)。服药后，动物留作研究用，直至在第22天通过过量的CO2使其人道的死亡。
在该研究过程中，动物被每周秤重一次用于健康测定。在第22天死亡并且留下的关节被立即分离并在拍照前固定于10％缓冲福尔马林液中24至48小时。
固定后，使用Optimas(Optimas，Media Cybernetics LP，SilverSprings，MA)图象分析体系拍摄胫骨软骨表面的图像。所述图像被用于软骨损坏严重程度的分级。三个独立的观察者使用增加严重程度的0至4尺度(0＝正常；4＝最严重)，以互不知情的方法评估所述损坏。
如上文所述，本发明所述化合物已发现可有效地作为止痛药。用于评价疼痛和用于测量化合物实现镇痛的有效量的一个便利的方法，并且因此提供用于测定本发明药物组合物包括的化合物的量以及用于本文所述方法所必需的化合物的量的方法，是下文所述的大鼠热痛觉过敏模型。
大鼠热痛觉过敏模型，即，“哈格里夫斯模型”[Hargreaves，K.，等人，Pain，(1988年)，32：32：77-88]，被用于确定在内脚底注射角叉菜胶后，系统的服用测试化合物削弱痛觉过敏反应的水平。
痛觉过敏测试方法：
斯普拉格-道利雄性大鼠称重为100至150g并且每鞋盒笼装两只，使用带有控温、控制湿度和有规律的光线循环的卫生、通风的动物房间。鼠的食物和水没有限制。动物在使用前用一周适应环境。所有使用的动物均依照美国农业部人道护理指导方针。
在研究的第一天，每一个动物适应测试仪器并且记录对辐射热源脚爪缩回反应时间(PWL)基线。第二天，动物口服一剂赋形剂或测试化合物。三十分钟后，每个动物接收0.1mL左后脚爪内脚底角叉菜胶(1.2％溶液，w/v)注射。角叉菜胶注射四小时以后，动物回到测试仪器以确定红肿的脚爪的PWL。然后动物用过量的二氧化碳人道的施以安乐死。
统计分析数据：计算每个动物PWL前后的变化。在处理组这些两个端点之间的统计学比较，以及预处理测量作为基线共变，通过带有处理条件的ANCOVA模型进行。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (24)

1.一种化合物，包括其所有对映体或非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
其中R是取代或未取代的C1-C10直链或支链的烷基；
R1具有下式：
                   -(L)x-R3
R3是选自以下的单元：
i)取代或未取代的C3-C10碳环；
ii)取代或未取代的C6-C10芳基；
iii)取代或未取代的C1-C10杂环；和
iv)取代或未取代的C1-C10杂芳基；
R2具有下式：
                  -(L1)y-R4
R4是选自以下的单元：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C10直链或支链的烃基；
iii)取代或未取代的C3-C10碳环；
iv)取代或未取代的C6-C10芳基；
v)取代或未取代的C1-C10杂环；和
vi)取代或未取代的C1-C10杂芳基；
L和L1是连接基团，它们中的每一个独立地选自：
i)-C(R5)2-；
ii)-NR5-；和
iii)-O-；
每个R5是氢、C1-C4直链或支链的烷基；或两个R5可合在一起形成一个羰基单元；
所述指数x和y各自独立地为0或1。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R是C1-C4烷基单元，所述烷基单元选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R是取代的C1-C4烷基单元，所述烷基单元选自-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、-CHOH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2NH2和-CH2N(CH3)2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R是C5-C10直链或甲基支化的烷基单元。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R选自正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、2-甲基庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1具有下式：
                  -(L)x-R3
所述指数x等于0或1，并且R3选自4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基和4-甲磺酰基苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其R2选自(S)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基、(R)-2-羟基-1，2-二甲基丙胺基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基、(S)-1-苯基乙胺基、(R)-1-苯基乙胺基和异丙基氨基。
8.化合物，所述化合物选自：
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丙基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丁基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-仲丁基尿素；
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-叔丁基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丙基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丁基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-仲丁基尿素；
1-(4-氟苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-叔丁基尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丙基尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丁基尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-仲丁基尿素；
1-(4-乙氧基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-叔丁基尿素；
1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-甲基尿素；
1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-乙基尿素；
1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丙基尿素；
1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丙基尿素；
1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-丁基尿素；
1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-异丁基尿素；
1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-仲丁基尿素；和
1-(4-甲基苯基)-1-{2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺基]嘧啶-4-基}-3-叔丁基尿素。
9.一种药物组合物，所述组合物包含：
a)有效量的化合物，包括其所有的对映体或非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
Figure A2005800125450006C1
其中R是取代或未取代的C1-C10直链或支链的烷基；
R1具有下式：
                  -(L)x-R3
R3是选自以下的单元：
i)取代或未取代的C3-C10碳环；
ii)取代或未取代的C6-C10芳基；
iii)取代或未取代的C1-C10杂环；和
iv)取代或未取代的C1-C10杂芳基；
R2具有下式：
             -(L1)y-R4
R4是选自以下的单元：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C10直链或支链的烃基；
iii)取代或未取代的C3-C10碳环；
iv)取代或未取代的C6-C10芳基；
v)取代或未取代的C1-C10杂环；和
vi)取代或未取代的C1-C10杂芳基；
L和L1是连接基团，它们中的每一个独立地选自：
i)-C(R5)2-；
ii)-NR5-；和
iii)-O-；
每个R5是氢、C1-C4直链或支链的烷基；或两个R5可合在一起形成一个羰基单元；
所述指数x和y各自独立地为0或1；和
b)一种或多种与药物相容的赋形剂。
10.一种组合物，所述组合物包含：
a)有效量的如权利要求1所述的一种或多种化合物；和
b)一种或多种赋形剂。
11.一种用于控制人体炎症的方法，所述方法包括给人服用有效量的如权利要求1所述的化合物。
12.一种用于治疗人体类风湿性关节炎或骨关节炎的方法，所述方法包括给人服用有效量的如权利要求1所述的化合物。
13.一种用于治疗人体炎性肠疾病(IBD)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸道疾病和恶病质的方法，所述方法包括给人服用有效量的如权利要求1所述的化合物。
14.一种用于治疗人体牛皮癣的方法，所述方法包括给人服用有效量的如权利要求1所述的化合物。
15.一种用于提供人体痛觉丧失的方法，所述方法包括给人服用有效量的如权利要求1所述的化合物。
16.一种用于提供人体痛觉丧失的方法，所述方法包括给人服用有效量的药物组合物，所述组合物包含：
a)有效量的如权利要求1所述的一种或多种化合物；和
b)一种或多种与药物相容的赋形剂。
17.一种提供人体痛觉丧失的方法，所述方法包括给人服用有效量的药物组合物，所述组合物包含：
a)有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物，所述化合物以有效量用于提供痛觉丧失；
b)有效量的一种或多种具有疼痛缓解性能的化合物，所述化合物选自对乙酰氨基酚、阿司匹林、二氟苯水杨酸、安乃近、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、氟比洛芬、消炎痛、酮咯酸、双氯芬酸、氟喹氨苯酯、吡罗昔康、塞来考昔和罗非考昔氧可酮、哌替啶、美沙酮、左吗南、二氢吗啡酮和丁丙诺啡叔丁啡；和
c)一种或多种可药用的赋形剂。
18.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗炎症的药物方面的应用。
19.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎或骨关节炎的药物方面的应用。
20.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗炎性肠疾病(IBD)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸道疾病和恶病质的药物方面的应用。
21.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗牛皮癣的药物方面的应用。
22.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗疼痛的药物方面的应用。
23.一种用于制备三取代尿素的方法，所述方法包括：
a)使具有下式的2，4-二氨基嘧啶
Figure A2005800125450008C1
与双三甲硅烷基三氟乙酰胺反应，以就地形成活化的2，4-二氨基嘧啶；和
b)使步骤(a)中就地形成的所述活化2，4-二氨基嘧啶与具有下式的异氰酸酯
                     OCN-R
反应，以形成具有下式的三取代尿素：
其中R是取代或未取代的C1-C10直链或支链的烷基；
R1具有下式：
                     -(L)x-R3
R3是选自以下的单元：
i)取代或未取代的C3-C10碳环；
ii)取代或未取代的C6-C10芳基；
iii)取代或未取代的C1-C10杂环；和
iv)取代或未取代的C1-C10杂芳基；
R4是选自以下的单元：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C10直链或支链的烃基；
iii)取代或未取代的C3-C10碳环；
iv)取代或未取代的C6-C10芳基；
v)取代或未取代的C1-C10杂环；和
vi)取代或未取代的C1-C10杂芳基；
L是连接基团，其独立地选自：
i)-C(R5)2-；
ii)-NR5-；和
iii)-O-；
每个R5是氢、C1-C4直链或支链的烷基；或两个R5可合在一起形成一个羰基单元；
所述指数x为0或1。
24.一种用于制备三取代尿素的方法，所述方法包括：
a)在NaHCO3的存在下，使2，4-二氯嘧啶与具有下式的胺
                R1-NH2
反应，其中R1是取代或未取代的C6-C10芳基；以形成具有下式的2-氯-4-氨基嘧啶：
Figure A2005800125450010C1
b)使所述2-氯-4-氨基嘧啶与具有下式的胺反应
               R4-NH2
其中R4选自：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C10直链或支链的烃基；
iii)取代或未取代的C3-C10碳环；
iv)取代或未取代的C6-C10芳基；
v)取代或未取代的C1-C10杂环；和
vi)取代或未取代的C1-C10杂芳基；
以形成具有下式的2，4-二氨基嘧啶：
c)用草酸处理所述2，4-二氨基嘧啶，以形成所述2，4-二氨基嘧啶草酸盐；
d)使所述2，4-二氨基嘧啶草酸盐与双三甲硅烷基三氟乙酰胺反应，以形成活化的2，4-二氨基嘧啶；和
e)使所述活化的2，4-二氨基嘧啶与具有下式的异氰酸酯反应：
                    OCN-R
R是取代或未取代的C1-C10直链或支链的烷基；
以形成具有下式的三取代尿素：
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