KR20090042330A - 혈액뇌장벽을 통과하지 않는 ｋｗ―３９０２ 컨쥬게이트 - Google Patents

혈액뇌장벽을 통과하지 않는 ｋｗ―３９０２ 컨쥬게이트 Download PDF

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KR20090042330A
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Abstract

본 발명은 화학 및 의약 분야에 이용될 수 있는 특정 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상세하게는 다양한 화합물 및 중간체의 제조방법, 및 상기 화합물 및 중간체가 개시된다. 보다 상세하게는 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 KW-3902 유도체의 합성방법이 개시된다.
잔틴 화합물, 혈액뇌장벽, 신장 기능, 혈청 크레아티닌

Description

혈액뇌장벽을 통과하지 않는 ＫＷ―３９０２ 컨쥬게이트{KW-3902 CONJUGATES THAT DO NOT CROSS THE BLOOD-BRAIN BARRIER}
본 발명은 화학 및 의약 분야에 이용될 수 있는 특정 화합물 및 해당 특정 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 출원은 미국 가출원 제60/839,457호(발명의 명칭: "KW-3902 CONJUGATES THAT DO NOT CROSS THE BLOOD-BRAIN BARRIER", 발명자: Dittrich 등, 출원일: 2006년 8월 22일) 및 미국 가출원 제60/942,415호(발명의 명칭: "KW-3902 CONJUGATES THAT DO NOT CROSS THE BLOOD-BRAIN BARRIER", 발명자: Mugerditchian 등, 출원일: 2007년 6월 6일)를 우선권으로 주장하며, 이들 문헌은 모두 그들의 전문이 참고로 본원에 반영된다.
아데노신은 신장의 혈역학 조절, 체액 및 용질의 세관 재흡수 및 신장에서의 레닌 방출에 관여한다. 다른 혈관상(vascular beds)과 대조적으로, 아데노신은 신장에서 혈관수축을 유도하며, 이에 의해 유기체 대사율에 대한 신장 관류를 연결한다. 아데노신은 그의 신장 및 이뇨 효과 외에 발작을 조절한다. 발작 및 경련은 뇌의 일시적인 비정상적 전기생리학적 현상의 결과로서 전기적 신경 활성의 비정상적 동기화를 일으킨다. 모든 개체는 발작의 역치, 즉, 발작이 유도될 수 있는 내인점 이상의 역치를 갖는다. 예를 들어, 발작 장애를 일으키는 개체는 다른 이들보다 더 낮은 발작의 역치를 갖는다. 수면 박탈, 지속성 또는 급성 스트레스, 탈진, 공포, 질병, 호흡률 증가 또는 혈당 수준 변화가 낮은 발작 역치에 대한 대표적인 요인들로 알려져 있다.
아데노신은 다른 G-단백질 결합 수용체(G-Protein Coupled Receptors, "GPCRs"), 예를 들어, A1, A2A, A2B, A3 및 A4 수용체에 결합함으로써 이들의 생물학적 기능을 수행한다. 아데노신 A1 수용체는 신장의 체액 평형뿐만 아니라, 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트를 조절하여 그들의 경련방지 활성에 기여한다. A1 수용체에 대한 길항제(AA1RA)는 사구체 여과율(glomerular filtration rate, "GFR")의 주된 변화나 구심성 소동맥의 압력 감소 없이 이뇨를 유발하고 나트륨 뇨 배설을 항진시킨다. KW-3902 같은 잔틴-유래의 아데노신 A1 수용체 길항제는 효과적인 이뇨제, 신장 보호제 및 기관지 확장제이며, 또한 개체의 발작 역치를 낮춘다.
AA1RA KW-3902의 화학명은 3,7-다이하이드로-1,3-다이프로필-8-(3-트라이사이클로)[3.3.1.03,7]노닐)-1H-퓨린-2,6-다이온으로도 공지된 8-(3-노르아다만틸)-1,3-다이프로필잔틴이며, 그의 구조는 다음과 같다:
Figure 112009016737344-PCT00001
KW-3902 및 관련 화합물은, 예를 들어, 미국 특허 제5,290,782호, 제5,395,836호, 제5,446,046호, 제5,631,260호, 제5,736,528호, 제6,210,687호 및 제6,254,889호 공보에 개시되어 있으며, 도면을 포함한 그들의 전문이 참고로 본원에 반영된다.
KW-3902 및 관련 화합물은 이뇨 효과, 신장-보호 효과 및 기관지 확장 효과를 갖는다. 더욱이, KW-3902는 표준 이뇨제와 병용할 때, 표준 치료법에 내성을 가진 대상자에게 유용하다. KW-3902는 또한 전술한 아데노신(A1 수용체를 통해)에 의해 매개되는 세뇨관사구체 피드백(tubuloglomerular feedback, "TGF") 메커니즘을 차단한다. 이는 궁극적으로 GFR 증가 및 신장 기능 개선을 가능하게 하며, 결과적으로 더 많은 유액이 콩판 세관고리와 원위세관을 통과하게 한다. 또한, KW-3902는 근위세관에서의 나트륨(및, 결과적으로, 물)의 재흡수를 억제하여 이뇨 작용을 유발시킨다. 더욱이, KW-3902는 TGF의 억제제로서, 근위 이뇨제 같이 TGF를 활성화하거나 촉진하는 일부 이뇨제의 부작용을 상쇄시킬 수 있다. 이에 대해서는, 예들 들어, 미국 특허 제5,290,782호, 미국 출원 제10/830,617호(출원일: 2004. 4. 23), 제11/248,479호(출원일: 2005. 10. 11), 제11/248,905호(출원일: 2005. 10. 11), 제11/464,665호(출원일: 2006. 6. 16)를 참조할 수 있고, 이들 문헌은 모두 도면을 포함한 그들의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
효과적인 아데노신 A1 수용체 길항제로서 기능하는 능력은 보유하지만, 혈액뇌장벽 통과 능력이 감소된 화합물을 필요로 하고 있다. 이러한 화합물은 AA1RA의 이뇨 및 신장-보호 기능을 보유할 수 있으나, 아데노신 A1 수용체 길항작용의 바람직하지 않은 중추 신경계(CNS) 부작용을 감소시키거나 제거시켜야 한다.
발명의 개요
본 발명의 실시형태는 혈액뇌장벽을 실질적으로 통과하지 않는 잔틴 유도체를 포함하는 화합물의 합성에 관한 것이다. 몇몇 실시형태는 화합물 및 중간체 화합물에 관한 것이다. 다른 형태는 본 발명의 화합물 및 중간체를 합성하는 각각의 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시형태는 본 발명의 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실시형태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 합성하는 각각의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 치료를 필요로 하는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공함으로써, 치료를 필요로 하는 대상자에서 이뇨를 유발하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공함으로써, 대상자에서 비-아데노신 변형 이뇨제의 이뇨 효과를 유지 또는 회복하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 손상된 크레아티닌 청소율(creatinine clearance)을 갖는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 크레아티닌 청소율을 유지하거나 증가시키는데 효과적인 상당량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공함으로써 신장 기능을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 손상된 크레아티닌 청소율을 갖는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 상당량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공하여 일정 시간 동안의 크레아티닌 청소율 손상을 늦추거나 지연시킴으로써 신장기능을 유지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 증가된 혈청 크레아티닌 수준 및/또는 감소된 크레아티닌 청소율을 갖는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 상당량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공하여 혈청 크레아티닌 수준을 감소시키고/감소시키거나 크레아티닌 청소율의 손상을 늦추거나 지연시킴으로써 신장 기능을 회복하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 울혈성 심부전(congestive heart failure, CHF) 및 신장 장애를 앓고 있는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 상당량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공함으로써 대상자에서 신장 기능을 개선, 유지 또는 회복하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 표준 이뇨 치료법에 내성을 갖는 울혈성 심부전을 앓고 있는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 크레아티닌 청소율을 유지시키거나 증가시키는데 효과적인 상당량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 이뇨제를 제공함으로써 대상자에서 신장 기능을 개선, 유지 또는 회복하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 급성 체액 과잉 치료를 위해 짧은 기간 동안 입원해야 하는 대상자를 확인하고, 상기 대상자를 입원시키고, 상기 대상자에게 비-아데노신 변형 이뇨제 및 이뇨제 단독 치료법에 비해 대상자로부터 초과 체액의 제거를 증진시키는데 효과적인 상당량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물을 제공함으로써 대상자에서 급성 체액 과잉을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 지속적인 울혈성 심부전으로 만성 이뇨제를 복용하는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물을 약 4일 내지 한 달 간격으로 제공하며, 이때 상기 대상자는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 이용한 치료과정 동안 동시에 만성 이뇨 치료법을 지속함으로써 지속적인 울혈성 심부전으로 만성 이뇨제를 복용하는 대상자에서 신장 기능을 개선, 유지 및 회복하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시형태의 상세한 설명
다양한 생물학적 활성을 갖는 KW-3902 및 이의 유사체는, 예를 들면, 미국 특허 제5,290,782호, 제5,395,836호, 제5,446,046호, 제5,631,260호, 제5,736,528호, 제6,210,687호 및 제6,254,889호 공보, 및 계류중인 미국 특허출원 제10/830,617호(출원일:2004. 4. 23), 제11/248,479호(출원일:2005. 10. 11), 제11/248,905호(출원일:2005. 10. 11), 제11/464,665호(출원일:2006. 6. 16)에 개시되어 있으며, 이들 문헌 모두는 도면을 포함한 그들의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
본 발명은 치환된 잔틴 또는 노르아다만틸 고리를 갖는 KW-3902 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 및 전구약물, 및 이들의 합성방법과 이용방법을 제공한다. KW-3902 유도체는 KW-3902의 잔틴 고리 또는 노르아다만틸기에 연결된 극성 모이어티(moiety) 또는 하전 모이어티를 가질 수 있다.
KW-3902의 대사물질은 공지되어 있다. 이들은 잔틴 성분 상의 프로필기가 하이드록실화되거나 프로필기가 아세틸메틸(CH3C(O)CH2-)기인 화합물을 포함한다. 다른 대사물질은 노르아다만틸기가 하이드록실화(즉, -OH기로 치환)되거나 또는 옥실화(즉, =O기로 치환)된 것을 포함한다. 따라서, KW-3902의 대사물질의 예로는 8-(트랜스-9-하이드록시-3-트라이사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-1,3-다이프로필잔틴("M1-트랜스"라고도 칭함), 8-(시스-9-하이드록시-3-트라이사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-1,3-다이프로필잔틴("M1-시스"라고도 칭함), 8-(트랜스-9-하이드록시-3-트라이사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-1-(2-옥소프로필)-3-프로필잔틴 및 1-(2-하이드록시프로필)-8-(트랜스-9-하이드록시-3-트라이사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-3-프로필잔틴을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
상기 화합물의 대사물질, 에스터 또는 아마이드 상의 아민, 하이드록시 또는 카복실 측쇄는 에스터화 또는 아마이드화될 수 있다. 이 목적을 달성하는 데 사용되는 절차 및 특정기는 당업계에 공지되어 있으며, 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 등의 참조 문헌에서도 쉽게 확인할 수 있고, 이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다. 그러므로, 몇몇 실시형태는 KW-3902 대사물질의 유도체에 관련된다.
"전구약물"은 생체 내에서 모(parent)약물로 전환되는 제제를 의미한다. 전구약물은 상황에 따라 모약물보다 더 투여하기 쉽기 때문에 자주 이용된다. 이들은, 예를 들어, 구강 투여에 의해 생물학적으로 이용할 수 있는 반면, 모약물은 그렇치 않다. 전구약물은 또한 모약물보다 약제학적 조성물 내에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 비제한적인 예는 본 발명의 화합물일 수 있고, 이것은 수용해도가 이동성에 불리한 세포막을 통한 전달을 촉진시키는 에스터("전구약물")로서 투여되지만, 그 뒤 일단 세포 내에서 대사작용에 의해 수용해도가 유리한 활성 성분인 카복실산으로 가수분해된다. 전구약물의 또 다른 예로서, 펩타이드가 대사되어 활성 모이어티를 드러내는 산기에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)를 들 수도 있다. 그러므로, 몇몇 실시형태는 KW-3902 전구약물의 유도체에 관련된다.
상기에 언급된 바와 같이, 본 발명의 KW-3902 유도체는 KW-3902의 잔틴 고리 및/또는 아다만틸기에 연결된 하전 모이어티 또는 극성 모이어티를 가질 수 있다. 극성 모이어티는 함께 결합된 원자쌍(들) 사이의 전기음성도 차이로 인해 화학기 내에 δ+ 및 δ- 전하가 존재하는 것을 특징으로 한다. 하전 모이어티란, 전형적으로 염기 모이어티의 경우 양성자화에 기인하거나, 산 모이어티의 경우 하나 이상의 단백질 손실에 기인하여 생리학적 환경하에서 부분적으로 또는 완전하게 이온화되는 모든 화학적 모이어티를 의미한다. 본 발명의 실시형태에서 이용가능한 대표적인 극성 또는 하전 모이어티는 -SO3 -(설포네이트), OSO3 -(설페이트), -SO2 -(설피네이트), -CO2 -(카복실레이트), -PO3 2-(포스포네이트), -OPO3 2-(포스페이트 모노에스터), -OP(O2)OR-(포스페이트 다이에스터), -PO2 -(포스피네이트), -B(OH)O-(보레이트), -0(CH2CH2O)nH(PEG), -ONO2(니트레이트 에스터), -ONO(니트라이트 에스터), -CF3, -CH2F, -CHF2, 사이아노, 아이소사이아노, 아마이드, 구아나디늄 및 아미노기가 가능하지만, 이들로 제한되지 않는다.
극성 혹은 하전 모이어티와 잔틴기 혹은 노르아다만틸기 사이에 다양한 형태의 링커가 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 잔기는 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스터, 에터, 티오에터, 아마이드, 또는 다른 결합형태를 통해 연결될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 링커는 탄소사슬 모이어티(예를 들어, -CH2-, CH=, 또는 카보닐)와 에스터, 에터, 티오에터 또는 아마이드 결합과의 조합을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 링커는 0 내지 10개 잔기, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 12, 14, 16, 18, 또는 20(또는 그 이상)개의 잔기이다. 몇몇 실시형태는 C-C 결합을 통해 KW-3902의 잔틴 고리 및/또는 노르아다만틸기에 연결된 극성 또는 하전 모이어티를 갖는 KW-3902 유도체에 관한 것이다. 몇몇 실시형태는 에터 가교를 통해서 노르아다만틸기에 연결되는 극성 혹은 하전 모이어티를 갖는 KW-3902에 관한 것이다.
잔틴 고리 상에 치환체를 갖는 KW-3902 유도체
따라서, 몇몇 실시형태는 하기 화학식 I 또는 II의 KW-3902 유도체, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물 및 이들의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009016737344-PCT00002
Figure 112009016737344-PCT00003
식 중, R1 및 R2는 각각 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 하이드록시-치환된, 옥소-치환된 혹은 비치환된 저급 알킬을 나타내고, R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내며, A는 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스터, 에터, 티오에터, 아마이드 및 아릴아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 치환체이고, R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, 이들은 각각 하전 또는 극성 모이어티로 치환된 것이다.
노르아다만틸 고리 상에 C-C 치환체를 갖는 KW-3902 유도체
몇몇 실시형태는 하기 화학식 III 또는 IV의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물 및 이들의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009016737344-PCT00004
Figure 112009016737344-PCT00005
식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 하이드록시-치환된, 옥소-치환된 혹은 비치환된 저급 알킬을 나타내고, R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고, R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, 이들은 각각 하전 또는 극성 모이어티로 치환된 것이다.
노르아다만틸 고리 상에 에터-결합 치환체를 갖는 KW -3902 유도체
하기에 추가로 논의된 바와 같이, 다른 실시형태는 에터 결합을 통해 노르아다만틸 고리 상에 치환체를 갖는 화학식 V 또는 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물 및 이들의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009016737344-PCT00006
Figure 112009016737344-PCT00007
식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 하이드록시-치환된, 옥소-치환된 혹은 비치환된 저급 알킬을 나타내고, R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고, R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, 이들은 각각 하전 또는 극성 모이어티로 치환된 것이다.
본 발명의 화합물에서, 각각의 입체성(stereogenic) 탄소는 R 또는 S 입체형 태일 수 있다. 본 출원에서 예시된 구체적인 화합물이 특정 입체형태로 묘사될 수 있지만, 임의의 주어진 키랄 중심에서 반대의 입체화학을 갖는 화합물 또는 그들의 혼합물도 달리 특정되어 있는 경우를 제외하고 예측될 수 있다. 본 발명의 유도체에서 키랄 중심이 발견될 때, 상기 화합물은 달리 특정되어 있는 경우를 제외하고 모든 가능한 입체이성질체들을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에서 사용되는 임의의 "R"기(들), 비제한적인 예로, R, R1, R2, R3, R4기는 지정된 원자에 결합될 수 있는 치환체를 나타낸다. R기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 두 개의 "R" 기가 같은 원자 또는 인접한 원자에 공유결합되어 있다면, 이들은 본원에서 정의되듯이 "함께 결합"하여 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한되지 않고, NR1aR1b기의 R1a 및 R1b가 "함께 결합"하는 것으로 나타낸다면, 이것은 그들의 말단 원자에서 서로 공유결합되어 하기와 같은 고리를 형성함을 의미하는 것이다:
Figure 112009016737344-PCT00008
.
본원에서 "알킬"이란 용어는 치환된 혹은 비치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 탄화수소를 의미하며, 바람직하게는 C1-C24이고, 더욱 바람직하게는 C1-C6의 탄화수소이며, 그 예로는 메틸, 에틸,프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸 및 펜틸을 들 있다.
본원에서 "알케닐" 및 그의 모든 E, Z 입체이성질체란 용어는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 치환된 혹은 비치환된 분지형 또는 비분지형의 불포화 탄화수소를 의미한다. 알케닐 기의 몇몇 예는 알릴, 호모-알릴, 비닐, 크로틸(crotyl), 뷰테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 및 옥테닐이 포함된다.
본원에서 "알키닐"이란 용어는 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 치환된 혹은 비치환된 분지형 또는 비분지형의 불포화 탄화수소를 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 이중 결합을 포함하는 치환된 혹은 비치환된 비-방향족 탄화수소 고리를 의미하며, 바람직하게는 고리를 포함하여 5 내지 12개 원자를 갖는다. 또한, 본 명세서에서, "사이클로알킬"이란 용어는 접합된 고리계(fused ring systems)를 포함하며, 이 경우 그 정의는 바이사이클 및 트라이사이클 구조를 포함한다.
"사이클로알케닐"이란 용어는 이중 결합을 함유하는 치환된 또는 비친환된 비-방향족 탄화수소 고리를 의미하며, 바람직하게는 고리를 포함하여 5 내지 12개 원자를 갖는다. 또한, 본 명세서에서, "사이클로알케닐"이란 용어는 융합된 고리계를 포함하며, 이 경우 그 정의는 바이사이클 및 트라이사이클 구조를 포함한다.
"사이클로알키닐"이란 용어는 삼중 결합을 함유하는 치환된 또는 비친환된 비-방향족 탄화수소 고리를 의미하며, 바람직하게는 고리를 포함하여 5 내지 12개 원자를 갖는다. 또한, 본 명세서에서, "사이클로알키닐"이란 용어는 융합된 고리계를 포함하며, 이 경우 그 정의는 바이사이클 및 트라이사이클 구조를 포함한다.
"아실"이란 용어는 치환체로서 카보닐기를 통해 연결되는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴을 의미한다. 그 예로는 폼일, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 "아릴"이란 용어는 탄소환 방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 나아가, "아릴"이란 용어는 적어도 두 개의 아릴 고리, 또는 적어도 하나의 아릴과 적어도 하나의 C3-8-사이클로알킬이 적어도 하나의 화학적 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. "아릴" 고리의 몇몇 예로는 선택적으로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 펜안트레닐, 안트라세닐, 테트라리닐, 플루오레닐, 인데닐 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 "헤테로아릴"이란 용어는 방향족 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 황, 인 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 교체된 이종고리의(heterocyclic) 방향족 잔기를 의미한다. 또한, 본 명세서에서, "헤테로아릴"이란 용어는 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 적어도 두 개의 헤테로아릴 고리, 적어도 하나의 헤테로아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로사이클릴 고리, 또는 적어도 하나의 헤테로아릴 고리와 적어도 하나의 C3 -8-사이클로알킬 고리가 적어도 하나의 화학적 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다.
본원에서 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"이란 용어는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원 고리를 의미하며, 여기서 탄소 원자는 1개 내지 3개의 헤테로원자와 함께 상기 고리를 구성한다. 그러나, 헤테로사이클은 방향족 π-전자계가 발생하지 않는 방식으로 위치하는 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 함유할 수 있다. 헤테로원자는 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클은 또한 상기 정의가 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트 등의 옥소계 및 티오계를 포함할 수 있도록 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴 고리는 적어도 하나의 다른 헤테로사이클릴 고리, 적어도 하나의 C3-8-사이클로알킬 고리, 적어도 하나의 C3-8-사이클로알케닐 고리 및/또는 적어도 하나의 C3-8-사이클로알키닐 고리와 선택적으로 접합될 수 있으며, 이 경우 상기 정의는 바이사이클 및 트라이사이클 구조를 포함한다. 벤조-접합 헤테로사이클릴기의 예는, 이들로 제한되지는 않으나, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및 메틸렌디옥시벤젠 고리 구조를 포함한다. "헤테로사이클"의 몇몇 예는, 이들로 제한되지는 않으나, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥세인, 1,4-다이옥신, 1,4-다이옥세인, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로유라실, 모르폴린, 트라이옥세인, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 피리디늄, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-다이옥솔, 1,3-다이옥솔란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 및 1,3-옥사티올란을 포함한다. 본 발명의 헤테로사이클기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알콕시"란 용어는 치환된 혹은 비치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 에터를 의미하며, 바람직하게는 C1-C6 비분지형의 비치환된 포화 에터를 가지며, 메톡시를 갖는 것이 바람직하다.
"사이클로알콕시"란 용어는 산소 원자에 결합되는 비-방향족 탄화수소 고리를 의미하며, 이들은 그 자체가 분자 내에서 다른 탄소 원자에 부착된다. 사이클로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알콕시 카보닐"이란 용어는 카보닐 기에 결합되는 선형, 분지형, 환형, 포화된, 불포화된, 지방족 또는 방향족 알콕시 또는 헤테로알콕시를 의미한다. 예로는 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로필옥시카보닐기, 아이소프로필옥시카보닐기, 뷰톡시카보닐기, sec-뷰톡시카보닐기, tert-뷰톡시카보닐기, 사이클로펜틸옥시카보닐기, 사이클로헥실옥시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 알릴옥시카보닐기, 페닐옥시카보닐기, 피리딜옥시카보닐기 등을 포함한다. 알콕시 카보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"(사이클로알킬)알킬"이란 용어는 치환체로서 저급 알킬렌을 통해 결합되는 사이클로알킬기로서 이해된다. 상기 (사이클로알킬)알킬기 및 (사이클로알킬)알킬기의 저급 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"(헤테로사이클)알킬" 및 "(헤테로사이클릴)알킬"이란 용어는 치환체로서 저급 알킬렌을 통해 결합되는 헤테로사이클기로서 이해된다. 상기 헤테로사이클기 및 (헤테로사이클)알킬기의 저급 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴알킬"이란 용어는 각각 본원에서 정의된 바와 같이, 치환체로서 저급 알킬렌을 통해 결합되는 아릴기를 의미한다. 아릴기 및 아릴알킬의 저급 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 치환된 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"이란 용어는 각각 본원에서 정의된 바와 같이, 치환체로서 저급 알킬렌을 통해 결합되는 헤테로아릴기로서 이해된다. 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬기의 저급 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 퓨릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이속사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬, 및 이들의 치환체뿐만 아니라 벤조-접합성 유사체를 포함한다.
본원에서 "할로겐 원자"란 용어는 원소 주기율표 제7족의 방사성-안정성 원자들 중 어느 하나, 다시 말해, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미하며, 바람직하게는 불소 및 염소이다.
본원에서 "보호기 모이어티"란 용어는 분자 내에 존재하는 기(group)에 원치않은 화학반응이 일어나지 않도록 분자에 부가되는 원자 또는 원자들의 그룹을 의미한다. 보호기 모이어티의 예는 문헌[T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999] 및 문헌[J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 개시되어 있으며 이들 문헌은 참고로 본원에 포함된다. 보호기 모이어티는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 단계에서 적용되고 바로 제거되는 반응 조건에 대해서 안 정적으로 되는 방식으로 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적인 목록은 벤질; 치환된 벤질; 알킬카보닐(예를 들어, t-뷰톡시카보닐(BOC)); 아릴알킬카보닐(예를 들어, 벤질옥시카보닐, 벤조일); 치환된 메틸 에터(예를 들어, 메톡시메틸 에터); 치환된 에틸 에터; 치환된 벤질 에터; 테트라하이드로피라닐 에터; 실릴 에터(예를 들어, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-뷰틸다이페닐실릴); 에스터(예를 들어, 벤조에이트 에스터); 카보네이트(예를 들어, 메톡시메틸카보네이트); 아시클릭 케탈(예를 들어, 다이메틸아세탈); 사이클릭 케탈(예를 들어, 1,3-다이옥세인 또는 1,3-다이옥솔란); 및 사이클릭 다이티오케탈(예를 들어, 1,3-다이티안 또는 1,3-다이티오란)을 포함한다. 본원에서 "PG"기(들), 비제한적인 예로 PG1 및 PG2는 보호기 모이어티를 나타낸다.
본원에서 "에터"란 용어는 식 -R-O-R'(여기서 R 및/또는 R'는 비치환되거나 치환된 알킬기)를 지닌 화학적 모이어티를 의미한다.
"에스터"란 용어는 식 -(R)n-COOR'(여기서 R 및 R'는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리형 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족(고리형 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 또는 1임)을 지닌 화학적 모이어티이다.
"아마이드"는 식 -X-C(O)NHR' 또는 -X-NHC(O)R'(여기서 X는 직쇄 또는 분지쇄이거나 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 모이어티이고, R 및 R'는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리형 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환 족(고리형 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 또는 1임)의 화학적 모이어티이다. 아마이드는 본 발명의 분자에 부착된 아미노산 또는 펩타이드 분자에 의해 유도될 수 있고, 따라서 전구약물을 형성한다.
"대사물질"이란 용어는 KW-3902가 포유동물의 세포 내에서 전환되는 화합물을 의미한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 KW-3902 대신에 KW-3902의 대사물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법의 범주는 KW-3902가 환자에게 투여되어도 여전히 대사물질이 생체활성적 성분인 경우를 포함한다.
본원에서 "정제", "정제된", "실질적으로 정제된" 및 "분리된"이란 용어는 천연물 상태에서 발견되는 경우 천연물 상태에서 회합될 수 있는 다른 비유사 화합물이 제거된 상태의 실시형태의 화합물을 의미한다. 본원의 "정제", "정제된", "실질적으로 정제된" 및 "분리된"으로 기술된 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 주어진 샘플의 질량의 적어도 0.5중량%, 1중량%, 5중량%, 10중량% 또는 20중량%를 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게는 적어도 50중량% 또는 75중량%를 포함할 수 있다.
"유도체", "변이체" 또는 다른 유사 용어는 다른 화합물의 유사체 화합물을 의미한다.
NACA(3-노르아다만탄 카복실산) 및 NACA 유도체의 합성
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 화합물과 통상적인 프로토콜을 이용하여 용이하게 합성될 수 있다. 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 합성은 노르아다만탄 카복실산(NACA) 유도체를 이용할 수 있고, 이 유도체는 반응성 노르아다만탄 유도체를 형성하는 데 사용될 수 있고, 이것은 또한 통 상적인 프로토콜을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 출발 화합물로부터 제조될 수 있다. 예시적인 NACA 화합물 및 대응하는 반응성 노르아다만탄 유도체의 합성 경로를 하기 반응식 1에 표시한다.
Figure 112009016737344-PCT00009
반응식 1과 관련하여, 단계 (a)에서, 상업적으로 입수 가능한 2-아다만탄온(Acros Organics, Geel, Belgium, Cat. No.29250)은 그리그나드 반응(Grignard reaction)을 이용하여 2-메틸 아다만탄올로 전환될 수 있다. 예를 들어, 2-아다만탄온은 적절한 용매 존재하에서, MeMgBr, MeMgI 등의 그리그나드 시약과 반응할 수 있다. 상기 반응은 벤젠, 톨루엔, 헵테인, 헥세인, 다이클로로메테인, 및 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란 같은 에터 등의 다양한 반응 용매 내에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 존재 하에 수행된다. 이를 위해, NH4Cl 포화수용액을 첨가한 후 6N HCl 및 에틸아세테이트(EtOAc)를 첨가할 수 있다. EtOAc 층을 세척한 후, MgSO4를 첨가하여 2-메틸-아다만탄올 산물을 탈수 및 농축시킬 수 있다.
단계 (b) 및 (c)에서, 상기 고리구조는 CHCl3 및 CCl4 등의 적절한 용매의 존재 하에, NaOCl, NaOBr, NCS 또는 NBS 등의 할로겐화제와 아다만탄올을 반응시켜 개환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 아세트산은 아다만탄올 화합물, 할로겐화제 및 CCl4의 반응혼합물에 적가될 수 있다. 이것은 중간체인 2-메틸-2-아다만틸하이포클로라이트를 형성한다. 바람직하게는, 상기 반응은 2℃에서 수행된다(단계 (b)). 상기 반응을 진행시키고 유기층을 NaHCO3 등의 알칼리 용액으로 세척한 뒤, 물로 세척할 수 있다(단계 (c)). MgSO4를 첨가하여, 염소화된 유도체(chlorinated derivative)를 탈수시킬 수 있다. 염소화된 유도체는 70 내지 100℃로 가열해서 개환될 수 있다. 냉각 과정에 의해, 개환된 아다만탄온 유도체를 농축시킬 수 있다.
단계 (d)에서, 상기 고리구조는 KOH 등의 염기용액 및 메탄올 등의 저급 알콜의 존재 하에, 다시 폐환되어 아세틸화된 노르아다만탄 유도체를 수득할 수 있다. 상기 아세틸화된 노르아다만탄 유도체는 염기의 존재하에, Br2 및 NaOH 또는 다른 할로겐을 이용하여 노르아다만탄-카복실산으로 전환시킬 수 있다.
단계 (e)에서, 상기 노르아다만탄 카복실산 유도체는 산염화물, H-하이드록시숙신이미드, 무수혼합물 및 대칭 무수물 등의 반응성 유도체로 전환시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 단계 (d)로부터 얻어지는 카복실산 유도체를 염화티오닐로 처리하여 산염화물을 생성할 수 있다. 단계 (e)는 비제한적으로 피리딘, 다이클로로에테인, 염화메틸렌, 톨루엔, 클로로포름 등을 포함하는 다양한 용매 내에서 수행할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 반응은 15℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 상기 KW-3902 또는 그의 대사물질 혹은 전구약물의 노르아다만틸기는 극성 또는 하전 모이어티에 연결될 수 있고, 화학식 III 및 IV에 예시된 노르아다만틸기에 연결된 극성 또는 하전 모이어티를 갖는 KW-3902 유도체를 생성할 수 있다. 반응식 1에 나타낸 유사 경로에서, 하기 노르아다만틸 반응성 유도체는, 화학식 III 및 IV의 화합물 합성에 이용하기 위해, 상업적으로 입수 가능한 시약으로부터 출발하여 생성될 수 있다:
Figure 112009016737344-PCT00010
상기에 나타낸 화학식 III 및 IV에 개시된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 2-아다만탄온(Acros Organics, Geel, 벨기에, Cat. No.29250)으로부터 하기에 나타낸 벤질 및 페닐 아다만탄온 중간체를 거쳐 합성될 수 있다:
Figure 112009016737344-PCT00011
.
상기에 나타낸 벤질 및 페닐 아다만탄온 유도체는 문헌[D.A. Lightner et al.(1987) J. Org. Chem. 52:4171-4175]에 기술된 방법을 이용하여 제조될 수 있고, 상기 문헌은 도면을 포함한 그의 전문이 참고로 본원에 명확히 포함된다. 이성질체는 필요한 경우 표준 크로마토그래픽 기술을 이용하여 분리할 수 있다. 상기 예시된 페닐 및 벤질 아다만탄온 유도체의 합성은 하기 반응식 2 및 반응식 3에 차례로 표시된다.
Figure 112009016737344-PCT00012
임의선택적으로, 아다만탄온 유도체의 다른 광학이성질체를 데하이드로아비에틸아민으로 결정화시켜 변형시킬 수 있다. Lightner et al.에 기술된 대로 에피 머를 분리하기 위해 분취형 GC를 이용할 수 있다. 상기 아다만탄온 유도체는 반응성 아다만탄온 유도체로 전환될 수 있다. 상기 나타낸 바와 같은 벤질 또는 페닐 치환체를 갖는 아다만탄온 유도체를 생성하는 대표적 경로는 하기 반응식 3 및 반응식 4에 표시되어 있다.
Figure 112009016737344-PCT00013
Figure 112009016737344-PCT00014
반응식 3 및 4를 참조하면, 단계 (a) 내지 단계 (e)에 표시된 반응들은 반응식 1과 연관하여 기술된 것들과 유사하다.
1,3-이치환된 5,6-다이아미노유라실
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제조하기 위해, 전술한 반응성 노르아다만탄 유도체를 하기 화합물과 같은 다이아미노유라실 유도체와 혼합할 수 있 다:
Figure 112009016737344-PCT00015
.
1,3-이치환된 5,6-다이아미노유라실은 대응하는 대칭 또는 비대칭적으로 치환된 요소를 사이아노아세트산으로 처리하고 나서 니트로소화 및 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[J. Org. Chem. (1951) 16: 1879; Can. J. Chem. (1968) 46:3413]을 참조하고, 상기 문헌은 도면을 포함한 그의 전문이 참고로 본원에 특별히 포함된다. R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 하이드록시-치환된, 옥소-치환된 혹은 비치환된 저급 알킬을 나타낼 수 있다. X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타낸다. 상기 화합물은 예를 들면, 일본 특허공개 제79296/79호 및 제42383/84호 공보에 기재된 방법으로 얻을 수 있으며, 상기 문헌은 도면을 포함한 그의 전문이 참고로 본원에 특별히 포함된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 이치환된 다이아미노유라실은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112009016737344-PCT00016
몇몇 실시형태에서, 하기에 기재된 바와 같이, 잔틴 고리에 연결된 하전 또 는 극성 모이어티를 갖는 이치환된 다이아미노유라실 화합물을 화학식 I 또는 II의 화합물 합성에 이용할 수 있다:
Figure 112009016737344-PCT00017
다이아미노유라실은 예를 들면, 반응식 5 및 반응식 6에 표시된 경로를 통하거나, 문헌[J. Org. Chem. (1951) 16: 1879; Can. J. Chem. (1968) 46:3413], 일본 특허 공개 제79296/79호 및 제42383/84호 공보에 기재된 방법으로 제조될 수 있으며, 상기 문헌은 도면을 포함한 그의 전문이 각각 참고로 본원에 특별히 포함된다.
Figure 112009016737344-PCT00018
Figure 112009016737344-PCT00019
반응식 5를 참조하면, 단계 (a)에서, 6-아미노유라실(Sigma Aldrich Cat. NO. 09630, St, Louis, MO)은 프로필 아이오다이드 및 티오황산나트륨(Na2S2O3) 수용액의 존재 하에 황산암모늄((NH4)2SO4)과 반응하여 N-3 위치에서 화합물을 알킬화한다. 단계 (b)에서, 3-프로필, 6-아미노유라실은 아세트산 수용액 등의 산성 용액 내에서 가열 하에 아질산나트륨(NaNO2)로 처리된다. 단계 (c)에서, NH4OH(54%) 수용액 등의 염기용액 내에서, 단계 (b)의 화합물에 나트륨 다이티온산염(12.5%)을 처리함으로써 상기 니트로소기를 환원시킬 수 있다.
반응식 6을 참조하면, 단계 (a)에서, 1-프로필우레아는 아세트산무수물 및 열의 존재하에 사이아노아세트산과 반응하여 화합물 1-(2-사이아노아세틸)-3-프로필우레아를 생성한다. 단계 (b)에서, 1-(2-사이아노아세틸)-3-프로필우레아는 가열 하에 염기로 처리하여 1-프로필 6-아미노유라실을 수득한다. 단계 (c)에서, 1-프로필 6-아미노유라실은 가열 하에 아세트산 수용액 등의 산성 용액 내에서 아질산나트륨(NaNO2)으로 처리된다. 단계 (d)에서, NH4OH(54%) 수용액 등의 염기용액 내에서, 단계 (c)의 화합물을 나트륨 다이티온산염(12.5%)으로 처리함으로써 상기 니트로소기를 환원시킬 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Beauglehole, A., et al. (2000) 43:4973]을 참조할 수 있고, 상기 문헌은 도면을 포함한 그의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
화학식 I 및 II의 합성 - 잔틴 고리 상의 치환
앞 부분에 기재된 치환된 다이아미노유라실은 비제한적으로 화합물 Ia 및 IIa 를 포함하는 화학식 I 및 II의 화합물의 생성에 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 Ia의 합성을 위한 대표적인 경로를 하기 반응식 7에 표시한다.
Figure 112009016737344-PCT00020
Figure 112009016737344-PCT00021
단계 (a)에서, 상기 반응성 노르아다만탄 유도체는 펩티드 화학에서 통상적으로 사용되는 축합반응 환경 하에서, N-5 위치에서 다이아미노유라실 유도체와 결합하여 아마이드를 형성한다. 예를 들어, 상기 반응은 첨가제 또는 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응을 위한 대표적인 용매는 염화메틸렌, 클로로폼 및 이염화에틸렌 등의 할로겐화된 탄화수소; 다이옥세인 및 테트라하이드로퓨란 등의 에터; 다이메틸폼아마이드 및 다이메틸설폭사이드, 물 등을 포함할 수 있다. 대표적인 첨가제는 비제한적으로 1-하이드록시벤조트리아졸 등을 포함한다. 대표적인 염기는 피리딘, 트라이에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등을 포함한다. 상기 반응은 약 -80℃ 내지 약 50℃에서 약 30분 내지 약 24 시간 정도로 수행될 수 있다.
단계 (b)에서, 보호기가 선택적으로 잔틴 고리의 N-1 위치에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 벤질브로마이드는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기의 존재하에 N-(4-아미노-2,6-다이옥소-1-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-5-일)(3-노르아다만탄)카복사마이드와 반응할 수 있다. 상기 반응은 다이메틸폼아마이드 등을 포함하는 다양한 용매 내에서 진행될 수 있다.
단계 (c)에서, 잔틴 고리는 알킬화된 화합물을 염기, 탈수제로 처리하거나 열을 가해 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 알킬화된 화합물은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리금속과 같은 염기, 또는 수산화칼슘 등의 수산화 알칼리토금속으로 처리될 수 있다. 잔틴 고리를 형성하는데 유용한 반응 용매는 물, 메탄올 또는 에탄올 같은 저급 알콜, 다이옥세인 또는 테트라하이드로퓨란 같은 에터, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드 등, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 반응은 0℃ 내지 180℃에서 약 30분 내지 약 5 시간 동안 정도로 수행될 수 있다. 단계 (c) 반응에 유용한 대표적인 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리금속을 포함한다. 반응 용매로는 물과 메탄올, 에탄올 등의 저급알콜, 다이옥세인 또는 테트라하이드로퓨란 등의 에터, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 단독으로 또는 혼합물로 이용 가능하다. 반응은 상온 내지 180℃에서 수행될 수 있고, 통상적으로 약 10분 내지 약 6시간에 완료된다.
단계 (c)에 나타낸 바와 같이, 상기 고리 구조를 폐환하는 데 사용되는 예시 적인 탈수제는 염화티오닐 등의 할로겐화티오닐, 인 산염화물 등의 인 할로겐산화물을 포함한다. 반응은 상온 내지 180℃에서 용매 없이 수행되거나, 염화메틸렌, 클로로포름, 다이클로로에테인 등의 할로겐화탄화수소, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드 등의 반응에 비활성인 용매 내에서 수행될 수 있고, 약 0.5 내지 12시간 동안 진행될 수 있다.
대안적으로, 상기 고리는 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아마이드 등의 극성 용매 중에서 50℃ 내지 200℃의 온도의 열을 통해 폐환될 수 있다.
단계 (d)에서, 잔틴 고리의 N-9 위치는 보호될 수 있다. 예를 들면, 단계 (c)에서 얻은 화합물은 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(Sigma Aldrich Cat. No 92749)와 반응될 수 있다. 상기 반응은 표준반응조건에서, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 상기 반응은 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드 등의 용매 내에서 수행될 수 있다.
단계 (e)에서, 표준반응조건을 사용하여 상기 보호기를 N-1 위치로부터 제거할 수 있다. 예를 들면, 보호기는 수소 가스 또는 암모늄 폼산염의 존재 하에, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 저급 알콜 중에서, 촉매제로서 10% Pd/C(활성 탄소 상의 팔라듐) 또는 탄소 상의 수산화팔라듐을 사용하여 제거할 수 있다.
단계 (f)에서, N-1 위치는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등의 염기 존재 하에 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(Sigma Aldrich Cat. No. 16170) 등의 화합물과 반응시켜 결국 반응성 프로필 아민기를 형성시킬 수 있다. 상기 반응은 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드 등의 용매 존재 하에 수행될 수 있다.
단계 (g)에서, 상기 프탈이미드기를 제거하여 잔틴 고리의 N-1 위치에 에틸 아민기를 생성시킬 수 있다. 이는 예를 들면, 단계 (f)에서 얻어진 화합물을 하이드라진 일수화물로 처리함으로써 진행시킬 수 있다. 상기 반응은 다이메틸폼아마이드 등의 용매의 존재 하에 진행될 수 있다.
단계 (g)의 3-(2-아미노에틸)-8-(3-노르아다만틸)-1-프로필-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-다이온으로부터 생성되는 화합물 상의 반응성 아민기는 예를 들면, 설포벤젠 모이어티를 갖도록 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 단계 (g)의 산물은 예를 들면, 4-설포벤조산 모노칼륨염(Cole-Parmer Cat. No. EW-88357-07, Vernon Hills, IL), 또는 극성 혹은 하전 모이어티와 반응될 수 있다. 상기 반응은 예를 들면, 메탄올 같은 알콜 중, 이염화에틸렌 같은 용매 내에서 진행될 수 있다.
단계 (i)에서, 상기 N-9 보호기가 제거되어 화합물 Ia를 생성할 수 있다. 상기 보호기는 예를 들면, 염화수소산 등의 산, 에탄올과 메탄올 등의 저급 알콜 내에서 진행될 수 있다.
화학식 II의 화합물 합성
화학식 II, 예를 들어, 화합물 IIa의 합성을 위한 대표적인 경로를 하기 반응식 8에 표시한다.
Figure 112009016737344-PCT00022
Figure 112009016737344-PCT00023
반응식 8을 참조하면, 단계 (a) 내지 단계 (i)에 표시된 반응들은 반응식 7과 연관하여 기술된 것들과 유사하다. 반응식 8에 나타낸 경로를 통해 화합물 IIa 등의 화학식II의 화합물을 수득할 수 있을 것이다.
화학식 III 및 IV의 화합물의 합성
반응식 9는 화학식 III의 화합물 등의 노르아다만틸기가 치환된 잔틴 유도체 합성을 위한 대표적인 경로를 표시한 것이다.
Figure 112009016737344-PCT00024
단계 (a)에서, 반응식 3 및 4에서 생성된 것과 같은 반응성 노르아다만탄 유도체는 반응식 7 및 8에 표시된 것과 같이, 축합을 위한 표준조건을 사용하여 상기 노르아다만틸 유도체에 결합될 수 있다. 반응식 7 및 8에 기재된 것 등과 같은, 염기 및 탈수제 또는 열의 존재 하에 상기 중간체 화합물의 고리구조가 폐환되어 화학식 III의 화합물을 생성할 수 있다.
유추를 통해, 하기에 나타낸 화합물 등의 노르아다만틴 유도체와 비슷한 반응조건을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112009016737344-PCT00025
.
극성기를 갖는 유도체
SO3, SO2H, PO3, PO2H, NO3, NO2H, CF3, CH2F, CHF2, 사이아노, 아이소사이아노, 아마이드, 구아니디늄 및 NH2 등의 극성기는 표준반응조건을 사용하여 전술한 절차를 통해 생성되는 화합물에 부가될 수 있다. 예를 들어, 반응식 9에서 얻어진 화합물의 설폰화는 열의 존재 하에, 단계 (b)에서 생성된 화합물과 H2SO4, SO3를 결합시켜 수행될 수 있다. 마찬가지로, 상기 화합물의 질소화는 열의 존재 하에, 반응식 9의 화합물과 HNO3, H2SO4를 결합시켜 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물의 설폰화를 하기에 표시한다.
Figure 112009016737344-PCT00026
바람직한 실시형태는 하기 화합물을 제공한다:
Figure 112009016737344-PCT00027
에터-결합 치환체를 갖는 KW -3902 유도체
또한, 본 발명은 하기 화학식 V 및 VI의 화합물과 같은 KW-3802 유도체의 합성방법을 제공하며, 여기서 상기 KW-3902의 노르아다만틸기는 에터결합을 통해 치환된다:
[화학식 V] [화학식 VI]
Figure 112009016737344-PCT00028
Figure 112009016737344-PCT00029
.
공지된 출발 화합물로부터 화학식 V 및 VI의 화합물을 합성하기 위해, 미국특허 제5,290,782호(등록일:1994. 3. 1)에 기재된 방법과 같은 전형적인 반응법이 사용될 수 있으며, 상기 문헌은 그의 전문이 참고로 본원에 명확히 포함된다. 화학식 V 또는 VI의 화합물의 합성이 하기 반응식 11 또는 12에 표시된다.
Figure 112009016737344-PCT00030
Figure 112009016737344-PCT00031
바람직한 실시형태에서, 하기 화합물이 화학식 V 및 VI의 화합물의 제조에 사용된다:
Figure 112009016737344-PCT00032
.
화학식 VI의 예시적인 화합물을 하기에 나타낸다:
Figure 112009016737344-PCT00033
.
화학식 V의 대표적인 화합물을 하기에 나타낸다:
Figure 112009016737344-PCT00034
.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VII, VIII 및 IX의 화합물을 제공한다:
Figure 112009016737344-PCT00035
.
여기서 A는 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스터, 에터, 티오에터, 또는 아마이드 연결기 등의 적절한 연결기이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 연결기 A는 탄소사슬 모이어티(예를 들어, -CH2-, CH=, 또는 카보닐)의 에스터, 에터, 티오에터 또는 아마이드 결합과의 조합을 포함할 수 있다. 상기 사슬 모이어티의 수는 0, 1, 2, 3, 4, 5 내지 그 이상의 10, 12, 14, 16, 또는 20(또는 그 이상) 탄소 모이어티 또는 탄소 잔기의 범위이다. R4는 상기와 같이 정의된다.
약제학적 조성물
본 발명에서 제공되는 몇몇 실시형태는 전술한 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 및 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
"약제학적 조성물"이란 용어는 본 발명의 화합물과 희석제나 담체 같은 다른 화학 성분들과의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 상기 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 당업계에 공지된 다수의 기술로는, 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여 방식을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 약제학적 조성물은 화합물을 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 무기 또는 유기산과 반응시켜 수득될 수도 있다.
"담체"란 용어는 화합물을 세포나 조직에 편입시키는 것을 용이하게 하는 화학적 화합물로 정의된다. 예를 들어, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직 속으로 다수의 유기 화합물의 흡수를 촉진시키기 때문에 통상적으로 사용되는 담체이다.
"희석제"란 용어는 대상 화합물을 용해시킬 뿐만 아니라 상기 화합물의 생물학적으로 활성인 형태를 안정화시키는, 물에 희석된 화학적 화합물로 정의된다. 완충용액에 용해된 염은 당업계에서 희석제로서 사용된다. 하나의 통상적으로 사용되는 완충용액은 인산염 완충 식염수인데 그 이유는 이것이 인간 혈액의 염 상태를 모방한 것이기 때문이다. 완충염은 용액의 pH를 낮은 농도에서 조절할 수 있기 때문에, 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변경시키지 않는다.
"생리학적으로 허용가능한"이란 용어는 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 해치지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물을 인간 환자에게 그 자체로 투여될 수 있거나, 또는 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분들 또는 적절한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 본원 화합물의 제형화 및 투여 기법들은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에서 찾을 수 있다.
적절한 투여 경로로는, 예를 들어, 경구, 직장, 점막 전달 또는 장내 투여; 근육 내, 피하, 정맥 내, 골수 내 주입뿐만 아니라 수막강 내, 직접 심실 내, 복강 내, 비강 내 또는 안구 내 주입 등을 포함하는 비경구적 전달 경로를 들 수 있다.
대안적으로, 상기 화합물을 전신적인 방식보다는 국소적인 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 신장 또는 심장 영역으로의 직접적인 주입을 통해, 종종 데포(depot) 또는 서방성 제형으로 투여할 수 있다. 또한, 상기 약물을 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들어 조직-특이 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 상기 리포솜은 기관에 대해 표적화되고, 그 기관에 의해 선택적으로 흡수될 것이다.
본 발명에 개시된 약제학적 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포집 또는 타정 과정을 통해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물은, 상기 활성 화합물이 약제학적으로 사용가능한 제제로 가공되는 것을 촉진하는 보조제 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 임의의 널리 공지된 기법, 담체 및 부형제를 적절하게 당업계, 예를 들어, 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 알 수 있는 바와 같이 사용할 수 있다.
주사를 위해, 본 발명의 약제는, 수성 용액, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충제, 예를 들어 행크액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution)이나 또는 생리학적 염수 완충액 중에서 제형화될 수 있다. 점막전달 투여를 위해, 침투시킬 차단층에 적합한 침투제를 상기 제형에 사용한다. 이러한 침투제는 당업 계에 널리 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 상기 화합물은 해당 활성 화합물을 당업계에 널리 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합시킴으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물을 치료 대상 환자의 경구 섭취를 위해서 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화할 수 있다. 경구용의 약제학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본 발명의 약제학적 병용물과 함께 혼합하고, 경우에 따라 얻어진 혼합물을 분쇄하고, 해당 혼합물을 과립으로 가공한 후에, 필요시 적합한 보조제를 가하여 정제 또는 당의정 핵을 수득함으로써 얻어질 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨 등의 당; 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀가루 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 경우에 따라, 붕해제, 예를 들어 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 혹은 알긴산 나트륨과 같은 그의 염을 가할 수도 있다.
당의정 핵에는 적합한 코팅제를 입힌다. 이를 위해서, 농축된 당 용액을 사용할 수 있으며, 이러한 용액은 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글라이콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의선택적으로 함유할 수도 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 병용들을 특징화하기 위해서, 염료 또는 안료를 상기 정제 또는 당의정 코팅제에 가할 수도 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 글리세롤이나 솔비톨 같은 가소제로 만들어진 연질 밀폐 캡슐을 포함한다. 상기 푸시-핏 캡슐은 상기 활성 성분을 락토스 등의 충전제, 전분 등의 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제, 및 임의 선택적으로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 상기 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글라이콜에 용해 또는 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제가 첨가될 수도 있다. 또한, 본 발명의 제형은 장용 폴리머(enteric polymer)로 코팅될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형들은 이러한 투여에 적합한 투약량일 필요가 있다.
구강 투여를 위해서, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenges)의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은, 편의상, 적합한 추진제, 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 방식의 형태로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 상기 화합물과 적합한 분말 기제, 예를 들어 락토스 또는 전분과의 분말 믹스를 포함시켜 제형화할 수 있다.
상기 화합물은 주입에 의해, 예를 들어 일시주사(bolus injection) 또는 연 속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투약량 형태로, 예를 들어 앰풀(ampoules) 또는 다회 용량 용기에, 보존제를 첨가하여 제공할 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 등의 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 상기 활성 화합물의 현탁액은 적합한 유성 주입 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스터, 예를 들어 올레산 에틸 혹은 트라이글리세라이드, 또는 리포솜이 있다. 수성 주입 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의 선택적으로, 상기 현탁액은 또한 적합한 안정화제, 또는 상기 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있게 하는 작용제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 상기 활성 성분은, 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-제거 수(sterile pyrogen-free water)로 조성되는 분말 형태일 수 있다.
상기 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제 등의 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
앞서 기재된 제형들 이외에, 상기 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형들은 이식(예를 들어 피하 또는 근육 내)에 의 해 또는 근육 내 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 중의 현탁액으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물용의 약제학적 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수 혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함하는 공용매계이다. 이용되는 통상의 공용매계는 무수 에탄올에 부피 단위로 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리솔베이트(POLYSORBATE) 80(등록상표), 및 65% w/v 폴리에틸렌 글라이콜 300을 함유하는 용액인 VPD 공용매계이다. 물론, 공용매계의 비율은 그의 용해도 및 독성 특징을 파괴하는 일없이 상당히 변화될 수 있다. 더욱이, 상기 공용매 성분들의 종류는 다양할 수 있고; 예를 들어, 폴리솔베이트 80(등록상표) 대신에 다른 저독성 비극성 계면활성제를 사용할 수 있으며; 폴리에틸렌 글라이콜의 분획 크기를 변화시킬 수 있고; 폴리에틸렌 글라이콜 대신에 다른 생체 적합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈을 사용할 수 있으며; 덱스트로스 대신에 다른 당 또는 다당류를 사용할 수 있다.
대안적으로, 소수성 약제학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템들을 사용할 수 있다. 리포솜 및 유화액은 소수성 약물의 전달 비히클 또는 담체로서 널리 공지된 예이다. 몇몇 유기 용매, 예를 들어 다이메틸설폭사이드는 통상 보다 큰 독성을 희생하고 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 서방성 시스템, 예를 들어 상기 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 기질을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질들이 확립되어 있고, 이들은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 서방성 캡슐은, 그의 화학적 성질에 따라, 상기 화합물을 수 주 내지 100일에 걸쳐 방출시킬 수 있다. 상기 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적인 전략을 활용할 수 있다.
전술한 잔틴 유도체를 가용화 및 전달하는데 사용되는 일부 유화액들이 미국 특허 제6,210,687호 공보 및 미국출원번호 제60/674,080에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 각각 도면을 포함한 그의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
본 발명의 약제학적 병용물에 사용되는 다수의 화합물은 약제학적으로 양립가능한 상대이온을 갖는 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 적합한 염은 다수의 산(예를 들어, 염화수소산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아님)과 함께 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리산 또는 염기 형태보다 수성 또는 다른 양성자성 용매 중에 더 잘 용해되는 경향이 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 그의 의도하는 목적을 달성하는 데 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료학적 유효량은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선시키거나 또는 치료 중인 환자의 생존을 연장시키는 데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량의 결정은 특히 본 발명에 제공된 상세한 내용에 비추어 당업자들의 능력 내에서 충분히 이루어진다.
본 발명의 약제학적 조성물의 정확한 제형화, 투여 경로 및 투약량은 환자의 병상에 비추어 의사 개인이 선택할 수 있다(예를 들어, 문헌[Fingl et al., "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1, p.1, 1975] 참조). 전형적으로, 환자에게 투여되는 상기 조성물의 용량 범위는 환자의 체중 ㎏ 당 약 0.5 내지 1000 ㎎/㎏일 수 있다. 상기 투약량은 상기 환자의 필요에 따라 한번에 제공되거나 또는 하루 이상의 기간에 걸쳐 2회 이상 연속해서 제공될 수 있다.
성인 환자를 위한 1일 투약량 섭생은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 유리 염기로서 계산된 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 예를 들어 0.1㎎ 내지 500 ㎎, 바람직하게는 1㎎ 내지 250㎎, 예를 들어 5 내지 200㎎의 경구 용량, 또는 0.01㎎ 내지 100㎎, 바람직하게는 0.1㎎ 내지 60㎎, 예를 들어 1 내지 40㎎의 정맥 내, 피하 또는 근육 내 용량으로 투여할 수 있으며, 이때 상기 조성물은 하루에 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 연속적인 정맥 내 주입에 의해 바람직하게는 하루에 400㎎까지의 용량으로 투여될 수 있다. 따라서, 경구 투여에 의한 총 1일 투약량은 1 내지 2000㎎의 범위일 것이며, 비경구 투여에 의한 총 1일 투약량은 0.1 내지 400㎎의 범위일 것이다. 적합하게는 상기 화합물은 연속적인 치료기간 동안, 예를 들어 1주일 이상, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
투약량 및 투약 간격은 조절 효과를 유지하거나 최소 유효 농도(minimal effective concentration, MEC)를 유지하는데 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 달라지지만 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투약량은 개인의 특 성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, HPLC 분석이나 생체분석을 이용해서 혈장 농도를 결정할 수도 있다.
투약 간격은 또한 MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 조성물은 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 상기 MEC 이상으로 혈장 수준을 유지하는 방식을 이용하여 투여해야 한다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관계가 없을 수도 있다.
투여되는 조성물의 양은 물론, 치료 대상, 대상의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 담당의사의 판단 등에 따라 달라질 것이다.
상기 조성물은 경우에 따라 상기 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투약량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치로 제공될 수 있다. 상기 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어 발포 팩을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 분배 장치는 투여 설명서를 동반할 수 있다. 상기 팩 또는 분배 장치는 또한 상기 용기 내에 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 형태의 고시를 동반할 수 있으며, 상기 고시는 상기 당국에 의한 인간 또는 수의학적 용도의 약물 형태에 대한 승인을 반영한다. 예를 들어, 이러한 고시는 처방 약물 또는 승인된 약품 삽입물에 대한 미국 식품 의약품 안전청에 의해 승인된 표지일 수 있다. 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 또한 제조하여, 적합한 용기 중에 넣고, 명시된 병상의 치료를 위해 표지를 붙일 수 있다.
전술한 예시들은 단지 상기 실시형태의 이해를 돕기 위해 기술된 것이다. 그러므로, 당업자는 상기 방법이 화합물의 유도체를 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
KW-3902 유도체의 이용방법
본 발명은 치료학적 유효량의 전술한 KW-3902 유도체, 또는 그의 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물을 사용하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 형태는 치료를 필요로 하는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물을 제공함으로써, 치료를 필요로 하는 대상자에서 이뇨를 유발하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 비-아데노신 변형 이뇨제가 또한 제공될 수 있다.
또 다른 실시형태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공함으로써, 대상자에서 비-아데노신 변형 이뇨제의 이뇨 효과를 유지 또는 회복하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태는 손상된 크레아티닌 청소율을 갖는 환자를 확인하고, 상기 환자에게 크레아티닌 청소율을 유지하거나 증가시키는데 효과적인 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공함으로써 신장 기능을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태는 손상된 크레아티닌 청소율을 갖는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공하여 일정 시간 동안의 크레아티닌 청소율 손상을 늦추거나 지연시킴으로써 신장기능을 유지하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태는 증가된 혈청 크레아티닌 수준 및/또는 감소된 크레아티닌 청소율을 갖는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공하여 혈청 크레아티닌 수준을 감소시키고/감소시키거나 크레아티닌 청소율의 손상을 늦추거나 지연시킴으로써 신장 기능을 회복하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태는 울혈성 심부전 및 신장 장애를 앓고 있는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 제공함으로써 대상자에서 신장 기능을 개선, 유지 또는 회복하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태는 표준 이뇨 치료법에 내성을 갖는 울혈성 심부전 및 신장 장애를 앓고 있는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 크레아티닌 청소율을 유지시키거나 증가시키는데 효과적인 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물과 이뇨제를 제공함으로써 대상자에서 신장 기능을 개선, 유지 또는 회복하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태는 급성 체액 과잉 치료를 위해 짧은 기간 동안 입원해야 하는 대상자를 확인하고, 상기 대상자를 입원시키고, 상기 대상자에게 비-아데노신 변형 이뇨제 및 이뇨제 단독 치료법에 비해 대상자로부터 초과 체액의 제거를 증진시키는데 효과적인 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물을 제공함으로써 대상자에서 급성 체액 과잉을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태는 지속적인 울혈성 심부전으로 만성 이뇨제를 복용하는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 대사물질 혹은 전구약물을 약 4일 내지 한 달 간격으로 제공하며, 이때 상기 대상자는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 이용한 치료과정 동안 동시에 만성 이뇨 치료법을 지속함으로써, 지속적인 울혈성 심부전으로 만성 이뇨제를 복용하는 대상자에서 신장 기능을 개선, 유지 및 회복하는 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시형태는 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 이용하여 체액 과잉을 갖는 개체에서 신장 기능을 유지함과 동시에 이뇨 효과를 개선하는 방법을 제공한다.
본원에서 "치료학적 유효량"이란 용어는 치료대상 질병의 하나 이상의 징후 나 증세를 소정의 정도로 완화시키기 위해 투여되는 조성물의 양, 또는 바람직한 효과를 얻는 데 효과적인 양을 의미한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 개체는 신장 장애를 앓고 있는 자이다. 다른 실시형태에서, 상기 대상자는 신장 장애를 앓고 있지 않은 자이다.
신장 기능이란 노폐물을 배출하고 적절한 화학적 균형을 유지하는 신장의 능력을 의미한다. 전형적으로, 신장 기능은 신장 기능을 결정하기 위한 크레아티닌, 요소 및 전해질의 혈장 농도에 의해 측정된다. 크레아티닌은 신체 내에서 상당히 일정한 비율로 생산되어 신장에 의해 정상적으로 여과되어서 소변으로 배출되는 정상적인 근육 대사의 부산물이다. 신장 기능을 측정하기 위해 당업자에게 공지된 어떤 방법이라도 본 발명의 방법에 이용될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 혈청 크레아티닌 수준, 소변 크레아티닌 수준 및 사구체 여과율(GFR)은 신장 기능 평가에 이용될 수 있다.
성인 남성에서 정상적인 혈청 크레아티닌 수준은 일반적으로 약 0.8 - 1.4㎎/㎗이다. 성인 여성에서 정상적인 혈청 크레아티닌 수준은 일반적으로 0.6 - 1.1㎎/㎗이다. 아이들에서 정상적인 혈청 크레아티닌 수준은 일반적으로 약 0.2 - 1.0㎎/㎗ 사이이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 대상자는 2.0㎎/㎗ 이상, 3.0㎎/㎗ 이상, 4.0㎎/㎗ 이상, 5.0㎎/㎗ 이상, 6.0㎎/㎗ 이상, 7.0㎎/㎗ 이상, 8.0㎎/㎗ 이상, 9.0㎎/㎗ 이상, 10㎎/㎗ 이상, 12㎎/㎗ 이상, 14㎎/㎗ 이상, 16㎎/㎗ 이상, 18㎎/㎗ 이상, 20㎎/㎗ 이상, 25㎎/㎗ 이상, 또는 이들 사이의 어떤 수나 일부분의 증가 된 혈청 크레아티닌 수준을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 신장 기능 손상은 입원에 앞서, 약 80㎖/min 이하, 예를 들어 20㎖/min, 30㎖/min, 40㎖/min, 50㎖/min, 60㎖/min, 70㎖/min 혹은 75㎖/min, 또는 이들 사이의 어떤 수의 GFR을 의미한다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 대상자는 약간의 신장 기능 손상을 나타낸다(예컨대, 약 50 내지 약 80㎖/min의 GFR). 몇몇 실시형태에서, 상기 대상자는 중간 정도의 신장 기능 손상을 나타낸다(예컨대, 약 30㎖/min 내지 약 50㎖/min의 GFR). 또 다른 실시형태에서, 환자는 심각한 신장 기능 손상을 나타낸다(예컨대, 약 30㎖/min 이하의 GFR).
몇몇 실시형태에서, 상기 대상자는 손상된 크레아티닌 청소율을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 상기 대상자는 증가된 혈청 크레아티닌 수준을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 손상된 크레아티닌 청소율 또는 증가된 혈청 크레아티닌 수준을 갖는 대상자는 울혈성 심부전증 같은 심장병, 또는 아직 정상적인 신장 기능에 지장은 없으나 체액과잉을 가져오는 다른 만성적 질병을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 대상자는 표준 이뇨제 치료법에 내성을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 상기 대상자는 표준 이뇨제 치료법에 내성을 갖지 않는다.
다른 실시형태는 치료학적 유효량의 KW-3902, 또는 그의 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물과 비-아데노신 변형 이뇨제를 투여하는 단계를 포함하는 개체의 신장 기능 악화의 예방 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 또한 비-아데노신 변형 이뇨제 를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 비-아데노신 변형 이뇨제는 근위 이뇨제, 즉, 기본적으로 근위 세관에 작용하는 이뇨제이다. 근위 이뇨제의 예로는, 아세타졸아마이드, 메타졸아마이드 및 다이클로르펜아마이드를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 탄산탈수효소(carbonic anhydrase) 억제제는 근위 세관에 작용하는 이뇨제로 공지되어 있고, 따라서, 근위 이뇨제이다. 그러므로, 몇몇 실시형태는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 대사물질과 탄산탈수효소 억제제의 병용물을 포함하는 조성물을 제공한다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 대사물질과 현재 공지이거나 후에 발견될 근위 이뇨제와의 병용물도 본 발명의 범위에 속한다.
다른 실시형태에서, 상기 비-아데노신 변형 이뇨제는 루프 이뇨제, 즉, 기본적으로 헨레 루프에 작용하는 이뇨제이다. 루프 이뇨제의 예로는, 푸로세마이드(LASIX(등록상표)), 부메타니드(BUMEX(등록상표) 및 토르세미드(TOREM(등록상표))를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체와 현재 공지이거나 후에 발견될 루프 이뇨제의 병용물도 본 발명의 범위에 속한다.
또 다른 실시형태에서, 상기 비-아데노신 변형 이뇨제는 원위 이뇨제, 즉, 기본적으로 원위 네프론에 작용하는 이뇨제이다. 원위 이뇨제의 예로는, 메톨라존, 티아자이드 및 아밀로라이드를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 대사물질과 현재 공지이거나 후에 발견될 원위 이뇨제와의 병용물도 본 발명의 범위에 속한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 베타-차단제(beta-blocker)를 포함할 수 있다. 다수의 베타-차단제들을 상업적으로 입수 가능하다. 이들 화합물들은 특별히 이에 제한되지는 않지만, 염산아세부톨롤, 아테놀롤, 염산베탁솔롤, 푸마르산비소프롤롤, 염산카테올롤, 염산에스몰롤, 메토프롤롤, 주석산메토프롤롤, 나돌롤, 황산펜부톨롤, 핀돌롤, 염산프로프란올롤, 숙신산 및 말레산티몰롤을 포함한다. 베타-차단제는 일반적으로 베타1 및/또는 베타2 아드레날린 수용체 차단제이며, 이는 베타-아드레날린 수용체 작용제에 의해 야기되는 양성 변시성, 양성 변력성, 기관지 확장 및 혈관확장 반응을 감소시킨다. 본 발명의 실시형태는 현재 공지된 모든 베타-차단제 및 앞으로 발견될 모든 베타-차단제들을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 또한 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 포함할 수 있다. 다수의 ACE 억제제가 상업적으로 입수 가능하다. 이들 화합물은 다소 유사한 화학 구조를 가지며, 여기에는 리시노프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 트란돌라프릴 및 페린도 프릴이 포함된다. ACE 억제제는 일반적으로 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키는 안지오텐신 전환 효소의 작용을 억제하는 화합물이다. 본 발명의 실시형태에서 현재 공지된 모든 ACE 억제제들과 후에 발견될 모든 ACE 억제제들을 이용할 수 있음을 이해될 것이다.
다수의 ARB들이 또한 상업적으로 입수될 수 있거나 또는 당업계에 공지되어 있다. 상기 화합물은 로사탄, 이르베사탄, 칸데사탄, 텔미사탄, 에포사탄 및 발사탄을 포함한다. ARB는 혈관을 이완시킴으로써 혈압을 감소시킨다. 이는 보다 양호한 혈류를 허용한다. ARB 기능은 통상적으로 혈관을 수축시키는 안지오텐신 II의 결합을 차단하는 능력으로부터 유래한다. 본 발명의 실시형태에서 현재 공지된 모든 ARB와 후에 발견될 모든 ARB들을 이용할 수 있음을 이해할 것이다.
특정 실시형태에서, 상기 대상자는 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물은 마우스, 랫, 토끼, 기니픽, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 영장류(예를 들어 원숭이, 침팬지 및 꼬리 없는 원숭이), 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 대상자는 인간이다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계 및 상기 환자에 치료학적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 대사물질을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어 비-아데노신 변형 이뇨제의 이뇨 효과를 유지 또는 회복시키는 한편, 발작 또는 경련과 같은 관련 부작용이 일어날 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태는 푸로세마이드와 같은 이뇨제의 이뇨 효과를 유지 또는 회복시키는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 푸로세마이드는 20㎎, 40㎎, 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎ 또는 160㎎ 또는 그 이상의 용량으로 투여된다. 투여는 경구 또는 정맥주사가 될 수 있다. 푸로세마이드를 정맥 투여할 때 단일 주사 또는 연속 주입식으로 투여할 수 있다. 연속 주입식으로 투여할 경우, 푸로세마이드 용량은 시간당 1㎎/시간 미만, 또는 1㎎/시간, 3㎎/시간, 5㎎/시간, 10㎎/시간, 15㎎/시간, 20㎎/시간, 40㎎/시간, 60㎎/시간, 80㎎/시간, 100㎎/시간, 120㎎/시간, 140㎎/시간 또는 160㎎/시간이거나 그 이상일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계 및 치료학적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 대사물질과 이뇨 효과를 유발할 수 있는 제2의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 신장 기능 유지 또는 회복 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 신장 기능을 "유지하는(maintaining)"이란 크레아티닌 청소율에 의해 측정된 신장 기능이 치료 개시 후 소정 기간 동안 변화없이 유지되는 것을 의미한다. 다시 말해서, 신장 기능을 "유지하는"이란 신장 기능 손상률, 즉, 크레아티닌 청소율의 감소율이 소정 기간(하지만, 그 기간은 단시간일 수 있음) 동안 느려지거나 억제되는 것을 의미한다. 신장 기능을 "회복하는(restoring)"이란 크레아티닌 청소율로 측정된 신장 기능이 개선되는 것, 즉, 치료 개시 후 더욱 높아지는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 형태는 전술한 바와 같은 약제학적 조성물로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 환자는 표준 이뇨제 치료법에 대한 내성을 갖는다.
울혈성 심부전 같은 심장 질환을 앓고 있는 특정 환자 중에는 차후에 신장 장애를 병발하기도 한다. 본 발명자는, 심장 질환이 있지만 신장 장애는 거의 없는 환자를 전술한 바와 같은 약제학적 조성물로 치료하는 경우, 표준 치료를 받는 환자에 비해서, 신장 장애의 발병이 지연되거나 억제되는 것을 발견하였다. 따라서, 몇몇 실시형태는 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계 및 치료학적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 대사물질과 비-아데노신 변형 이뇨제를 투여하는 단계를 포함하는, 신장 기능 악화의 예방, 신장 장애 발병의 지연 또는 신장 장애 진행의 억제를 위한 방법에 관한 것이다.
"치료하는" 또는 "치료"란 용어는 반드시 완전한 치유를 의미하지는 않는다. 질병의 바람직하지 않은 징후나 증세를 어느 정도 누그러뜨리거나, 질병의 진행을 늦추는 것도 치료로 간주할 수 있다. 또한, 치료는 환자의 전반적인 행복감이나 외형을 더욱 악화시킬 수도 있는 작용을 포함하기도 한다. 치료는 또한 증세가 완화되지 않거나, 질병 상태가 호전되지 않거나 또는 환자의 전반적인 행복감이 개선되지 않더라도 환자의 생명을 연장시키는 것을 포함한다. 따라서 본 발명의 문맥상, 환자가 치유되지 않거나 더 나은 기분으로 되지 않더라도, 소변 배출량의 증가, 혈 청 크레아티닌 수준의 감소 또는 크레아티닌 청소율의 증가 역시 치료로 간주될 수 있다.
다른 실시형태는 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계 및 상기 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 대사물질과 비-아데노신 변형 이뇨제를 투여하는 단계를 포함하는, 손상된 크레아티닌 청소율을 갖는 CHF 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태는 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 상기 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 대사물질과 비-아데노신 변형 이뇨제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 대한 전체적인 건강 상태 개선, 이환율 감소 또는 사망률 감소 방법에 관한 것이다.
전체적인 건강 상태는 당업계에 있어서 다양한 방법에 의해 측정된다. 예를 들면, 이환율 및/또는 사망률 개선, 환자의 기분 향상, 삶의 질 개선, 임종시의 편안감 수준의 개선 등이 전체적인 건강 상태를 결정할 때 고려된다. 사망률은 소정 기간 동안 특정 치료를 받는 동안 사망하는 환자의 수를, 동일한 기간에 걸쳐 동일 혹은 유사한 치료를 받는 환자의 전체 수와 비교해서 나타낸 것이다. 이환율은 예를 들면, 입원(hospital stay) 빈도수, 입원기간, 의사 진료 빈도수, 약물 투약량 등의 다양한 기준을 이용해서 결정된다.
본 발명의 다른 실시형태는 치료학적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 대사물질을 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 신장 기능 악화를 예방하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 또한 비-아데노신 변형 이뇨제의 투여도 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 전체적인 건강 상태, 이환율 및/또는 사망률 등이 개선될 대상 환자는 CHF 환자이다. 다른 실시형태에서, 상기 환자는 신장 장애를 앓고 있는 자이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 환자는 CHF 환자이고 신장기능이 손상되거나, 및/또는 크레아티닌 청소율이 손상된 자이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 KW-3902 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 대사물질이 비-아데노신 변형 이뇨제와 병용하여 투여되는 몇몇 실시형태에서, 상기 투여 단계는 상기 KW-3902 유도체 및 상기 비-아데노신 변형 이뇨제를 거의 동시에 투여함을 포함한다. 이러한 실시형태는 KW-3902 유도체 및 상기 비-아데노신 변형 이뇨제가 동일한 투여 가능한 조성물 중에 있는 것을 포함하는데, 즉, 단일 정제, 환제, 또는 캡슐, 또는 정맥 주사용 단일 용액, 또는 단일 음용 용액, 또는 단일 당의정 제형 또는 패치가 상기 두 화합물을 모두 함유한다. 상기 실시형태는 또한 각각의 화합물이 별도의 투여 가능한 조성물 중에 있는 것을 포함하지만, 환자에게 상기 별도의 조성물을 거의 동시에 복용하도록 지시되는데, 즉, 하나의 환제를 다른 환제 복용 후에 바로 복용하거나 또는 하나의 화합물의 1회 주입을 또 다른 화합물의 주입 바로 후에 수행하는 등이다.
다른 실시형태에서, 상기 투여 단계는 비-아데노신 변형 이뇨제를 먼저 투여하고 이어서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 투여함을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 투여 단계는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 먼저 투여하고 이어서 비-아데노신 변형 이뇨제를 투여함을 포함한다. 이들 실시형태에서, 환자에게 상기 화합물들 중 하나를 포함하는 조성물을 투여하고 이어서 얼마 후, 즉 몇 분 또는 몇 시간 후에 상기 화합물들 중 다른 하나를 포함하는 또 다른 조성물을 투여할 수 있다. 이들 실시형태는 또한 상기 환자에게 상기 화합물들 중 하나를 포함하는 조성물을 주기적으로 또는 연속적으로 투여하면서 다른 화합물을 포함하는 조성물을 가끔 제공하는 것을 포함한다.
본 발명에 의한 방법은 심혈관 질환의 치료를 제공하고자 하며, 상기 질환에는 울혈성 심부전, 고혈압, 무증상 좌심실 기능부전, 관상 동맥 질환 또는 급성 심근 경색이 포함될 수 있다. 일부 예에서, 심혈관 질환을 앓고 있는 환자들은 후부하 감소(after-load reduction)가 필요하다. 본 발명에 의한 방법은 또한 이들 환자의 치료를 제공하기에 적합하다. 울혈성 심부전과 같은 심장 질환을 앓는 어떤 환자들은 후에 신장 기능 장애가 일어나거나 손상된 크레아티닌 청소율 또는 증가된 혈청 크레아티닌 수준을 나타내기도 한다.
다른 형태는 베타-차단제와 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체의 병용물을 사용하는 심혈관 질환의 치료에 관한 것이다. 본 발명자들은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체와 베타-차단제와의 병용물이 울혈 성 심부전(CHF) 또는 고혈압, 또는 본원에 나타낸 다른 징후들 중 임의의 징후에 효과가 있음을 발견하였다. 이에 대해서는, 계류중인 미국 특허 출원 제10/785,446호(출원일: 2004년 2월 23일, 발명의 명칭: "Method of Treatment of Disease Using and Adenosine A1 Receptor Antagonist")를 참조할 수 있고, 그의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
베타-차단제는 고혈압 억제 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다. 이들의 정확한 작용 기전은 알려져 있지 않지만, 가능한 기전들, 예를 들어 심박출량의 감소, 혈장 레닌 활성의 감소 및 중추 신경계 교감 신경 억제 작용들이 주장되어 왔다. 다양한 임상 연구들의 결과, 고혈압 환자에게 베타-차단제를 투여하는 경우 초기에는 심박출량을 감소시키고, 혈압의 즉각적인 변화가 거의 없으며, 추정되는 말초 저항성을 증가시킨다. 연속적으로 투여한 결과, 혈압이 수 일 내에 감소하고, 심박출량이 감소된 채로 유지되며, 말초 저항성은 치료 전 수준으로 떨어진다. 혈장 레닌 활성 또한 고혈압 환자에게서 현저하게 감소하며, 이는 레닌-안지오텐신 시스템에 대해 억제 작용을 할 것이며, 따라서 심장의 후부하를 감소시키고 보다 효율적인 차후 기능을 허용할 것이다. 이러한 화합물의 사용은 CHF 또는 고혈압을 앓고 있는 환자들의 생존율을 증가시키는 것으로 나타났다. 현재 상기 화합물은 CHF 및 고혈압의 치료 기준의 일부이다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 및 베타-차단제의 병용물은 상승적으로 작용하여 고혈압이나 CHF 환자의 증상을 더욱 개선시킨다. 특히 염-민감성 고혈압 환자에서의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체의 이뇨 효과는 베타 아드레날린 수용체의 차단과 함께 두 가지 상이한 기전(이들의 효과는 서로 의존함)을 통해 혈압을 감소시킨다. 또한, 대부분의 CHF 환자들은 부가적인 이뇨제 치료를 받고 있다. 상기 병용물은 신장 혈류와 신장 기능을 개선시킴으로써 보다 말단에서 작용하는 다른 이뇨제들의 효능을 보다 크게 한다.
베타-차단제는 고혈압의 치료에 잘 확립되어 있다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체의 첨가는 근위 세관을 통한 나트륨 재흡수를 억제시키는 그의 이뇨 효과를 통해 고혈압을 더욱 치료할 것이다. 더욱이, 다수의 고혈압 환자들은 나트륨 민감성이기 때문에, 베타-차단제에 대한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체의 첨가로 더욱 혈압이 감소될 것이다. 세뇨관사구체 피드백에 대한 AA1RA 작용(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체)이 신장 기능을 더욱 개선시킴으로써 이뇨를 보다 크게 하고 혈압을 더욱 낮출 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 및 베타-차단제의 투여 단계를 포함하는 방법에 관한 일부 실시형태에서, 상기 투여 단계는 상기 베타-차단제, 상기 AA1RA 및 상기 항경련제를 거의 동시에 투여하는 단계를 포함한다. 이들 실시형태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 및 베타-차단제가 동일한 투여 가능한 조성물 중에 있는 것을 포함한다. 즉, 단일 정제, 환제, 또는 캡슐, 또는 정맥 주사용 단일 용액, 또는 단일 음용 용액, 또는 단일 당의정 제형 또는 패치가 상기 두 화합물을 모두 함유한다. 상기 실시형태는 또한 각각의 화합 물이 별도의 투여 가능한 조성물 중에 있는 것을 포함하지만, 환자에게 상기 별도의 조성물을 거의 동시에 복용하도록 지시된다. 즉, 하나의 환제를 다른 환제 복용 후에 바로 복용하거나 또는 하나의 화합물의 1회 주입을 또 다른 화합물의 주입 바로 후에 수행하는 등이다.
다른 실시형태에서, 상기 투여 단계는 베타-차단제 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 중 하나를 먼저 투여하고 이어서 상기 베타-차단제 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 중 다른 하나를 투여함을 포함한다. 이들 실시형태에서, 환자에게 상기 화합물들 중 하나를 포함하는 조성물을 투여하고 이어서 얼마 후에, 몇 분 또는 몇 시간 후에 상기 화합물들 중 다른 하나를 포함하는 또 다른 조성물을 투여할 수 있다. 상기 실시형태는 또한 상기 환자에게 상기 화합물들 중 하나를 포함하는 조성물을 주기적으로 또는 연속적으로 투여하면서 다른 화합물을 포함하는 조성물을 경우에 따라 제공하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 및 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)의 병용물을 사용하여 신장 및/또는 심장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. AA1RA(예를 들어, KW-3902), ACE 억제제 및 ARB는 각각 울혈성 심부전, 고혈압, 무증상 좌심실 기능부전, 급성 심근 경색과 같은 심장 질환이나, 당뇨병성 신장병증, 조영제 매개성 신장병(contrast-mediated nephropathy), 독소 유발 신장 손상(toxin-induced renal injury), 또는 산소 유리-라디칼 매개성 신장병(oxygen free-radical mediated nephropathy)과 같은 신장 질환에 다소 효과적인 것으로 나타났다.
본 발명자들은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체와 ACE 억제제 또는 ARB와의 병용물이 울혈성 심부전(CHF) 또는 고혈압에 이로울 수 있음을 발견하였다. 공동 계류중인 미국 특허출원 제10/785,446호를 참조하라. CHF에서 ACE 억제제와 ARB의 사용은 레닌-안지오텐신 시스템의 억제에 의존한다. 이들 화합물은 후부하를 감소시키며, 이에 의해 심장의 보다 효율적인 차후 기능을 허용한다. 더욱이, 환자들의 과도한 체액을 보다 유효하게 제거하도록 신장 기능이 "정상화"되거나 또는 개선된다. 이들 화합물의 사용은 CHF 또는 고혈압을 앓고 있는 환자들의 생존율을 증가시키는 것으로 나타났다. 상기 화합물은 현재 CHF 및 고혈압의 치료 기준의 일부이다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체와 ACE 억제제 또는 ARB의 병용물은 상승적으로 작용하여 계속되는 이뇨에 대한 신장 기능을 더욱 개선시킨다. 또한, 대부분의 CHF 환자들은 추가적인 이뇨제 치료를 받고 있다. 상기 병용물은 신장 혈류와 신장 기능을 개선시킴으로써 보다 말단에서 작용하는 다른 이뇨제들의 효능을 보다 크게 한다.
ACE 억제제와 ARB는 모두 레닌-안지오텐신 시스템을 통한 그들의 작용으로 인해 고혈압의 치료에 잘 확립되어 있다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체의 첨가는 근위 세관을 통한 나트륨 재흡수를 억제시키는 그의 이뇨 효 과를 통해 고혈압을 더욱 치료할 것이다. 더욱이, 다수의 고혈압 환자들은 나트륨 민감성이기 때문에, ACE 억제제 또는 ARB에 대한 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체의 첨가로 또한 혈압이 감소될 것이다. 세뇨관사구체 피드백에 대한 AA1RA 작용(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체)은 신장 기능을 더욱 개선시킴으로써 이뇨를 보다 크게 하고 혈압을 더욱 낮춘다.
ACE 억제제 및 ARB는 또한 면역억제제인 사이클로스포린 A에 의해 유발되는 일부 신장 손상을 예방하는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 이들의 사용에도 불구하고 신장 손상 효과가 존재한다. 본 발명자들은 ACE 억제제 및 ARB와 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체와의 병용이 약물 유발된 신독성, 예를 들어 사이클로스포린 A, 조영제(요오드화된), 및 아미노글리코사이드 항생제에 의해 유발된 신독성의 예방에 보다 효과적임을 발견하였다. 이러한 경우, 상기 두 화합물에 의해 신장 혈관수축이 최소화될 수 있다. 더욱이, 사이클로스포린에 의한 세관 상피에 대한 직접적인 부정적 효과가 아데노신 A1 수용체 길항작용의 경우 덜 현저하다. 즉, A1 수용체 차단은 능동적인 과정을 감소시킨다. 또한, 상기 세관 상피에 유해한 산화적 부산물들이 보다 적게 존재한다. 또한, 세뇨관 사구체 피드백 기전에 대한 AA1RA(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체) 차단의 억제 효과는 신독성 약물의 환경 하에서 보존 기능을 돕는다.
ACE 억제제와 ARB는 알부민뇨(단백뇨)에 의해 측정되는 당뇨병 환자에서의 신부전의 악화를 예방하는데 이로운 것으로 공지되어 있다. 일단 당뇨병이 시작되 면, 당뇨가 나타나고, 신장이 글루코스를, 특히 근위곡세뇨관을 통해 능동적으로 재흡수하기 시작한다. 이러한 능동적인 과정은 산화적 스트레스를 발생시키고 당뇨병성 신장병증의 질병 과정을 시작시킬 수 있다. 상기 과정의 초기 징후는 신장의 비대 및 증식증이다. 결국, 신장은 미세알부민뇨 및 감소된 기능 등의 다른 징후들을 나타내기 시작한다. 상기 글루코스의 능동 재흡수는 부분적으로 아데노신 A1 수용체에 의해 매개되는 것으로 추정된다. AA1RA에 의한 이러한 과정의 차단은 당뇨병 환자에게서 나타나는 상기 초기 손상을 제한하거나 예방한다.
본원에 개시된 바와 같은, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 및 ACE 억제제 또는 ARB의 병용물은 당뇨병 환자에게서 상기 신장에 대한 초기 및 후속 손상을 모두 제한하는 작용을 한다. 본원에 개시된 병용물은 당뇨병의 진단 시에 제공되거나 또는 위험한 상태의 환자(대사 증후군)에게서 당뇨가 검출되자마자 제공된다. 본 발명에 의한 병용물을 사용한 장기 치료는 본원에 개시된 약제학적 조성물의 매일 투여를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 심혈관 질환 또는 신장 질환의 치료가 필요한 환자를 식별하는 단계 및 상기 환자에게 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 및 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)의 병용물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 심혈관 질환 또는 신장 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물은 마우스, 랫, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 영 장류(예를 들어 원숭이, 침팬지 및 꼬리 없는 원숭이), 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 환자는 인간이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 투여 단계는 상기 ACE 억제제 또는 상기 ARB 및 상기 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 거의 동시에 투여함을 포함한다. 이들 실시형태는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체와 ACE 억제제 또는 ARB가 동일한 투여 가능한 조성물 중에 있는 것을 포함한다. 즉, 단일 정제, 환제, 또는 캡슐, 또는 정맥 주사용 단일 용액, 또는 단일 음용 용액, 또는 단일 당의정 제형 또는 패치가 상기 두 화합물을 모두 함유한다. 상기 실시형태는 또한 각각의 화합물이 별도의 투여 가능한 조성물 중에 있는 것을 포함하지만, 환자에게 상기 별도의 조성물을 거의 동시에 복용하도록 지시된다. 즉, 하나의 환제를 다른 환제 복용 후에 바로 복용하거나 또는 하나의 화합물의 1회 주입을 또 다른 화합물의 주입 바로 후에 수행하는 등이다.
다른 실시형태에서, 상기 투여 단계는 ACE 억제제 또는 ARB 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 중 하나를 먼저 투여하고 이어서 상기 ACE 억제제 또는 ARB 및 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 중 다른 하나를 투여함을 포함한다. 이들 실시형태에서, 환자에게 상기 화합물들 중 하나를 포함하는 조성물을 투여하고 이어서 얼마 후, 즉 몇 분 또는 몇 시간 후에 상기 화합물들 중 다른 하나를 포함하는 또 다른 조성물을 투여할 수 있다. 상기 실시태양은 또한 상기 환자에게 상기 화합물들 중 하나를 포함하는 조성물을 주기적으로 또는 연속적으로 투여하면서 다른 화합물을 포함하는 조성물을 가끔 제공하 는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 심혈관 질환의 치료를 제공하고자 하며, 상기 질환에는 울혈성 심부전, 고혈압, 무증상 좌심실 기능부전 또는 급성 심근 경색이 포함될 수 있다. 일부 예에서, 심혈관 질환을 앓고 있는 환자들은 후부하 감소가 필요하다. 본 발명에 의한 방법은 또한 이들 환자의 치료를 제공하기에 적합하다.
본 발명의 방법은 또한 신장 질환의 치료를 제공하고자 하며, 상기 신장 질환에는 신장 비대, 신장 증식증, 미세단백뇨, 단백뇨, 당뇨병성 신장병증, 조영제 매개성 신장병, 독소 유발 신장 손상, 또는 산소 유리-라디칼 매개성 신장병, 고혈압 신장병, 당뇨병성 신장병증, 조영제 매개성 신장병, 독소 유발 신장 손상 또는 산소 유리-라디칼 매개성 신장병이 포함될 수 있다.
또 다른 측면은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 사용하여 알칼리증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 알칼리증은 혈장 중탄산(HCO3 -) 농도의 상승에 의해 야기된 산-염기 장애이다. 상기는 세포외액으로부터 비휘발성 산의 손실 또는 중탄산의 획득을 특징으로 하는 주요한 병태 생리학적인 질환이다. 신장은 두 가지 기전: 즉 주로 근위 세뇨관에서의 중탄산 재이용, 및 주로 원위 네프론에서의 중탄산 생성에 의해 통상적인 산-염기 균형을 유지한다. 중탄산 재이용은 주로 Na+-H+ 안티포터(antiporter)에 의해 매개되며 H+-ATPase(아데노신 트라이포스파타제)에 의해 보다 적은 정도로 매개된다. HCO3 - 재흡수에 영향을 미치는 주 요 인자들로는 유효 동맥 혈액량, 사구체 여과율, 칼륨, 및 이산화탄소의 분압이 있다. 중탄산 재생은 주로 원위 Na+ 전달 및 재흡수, 알도스테론, 전신 pH, 암모늄 분비, 및 적정 산의 분비에 의해 영향을 받는다.
다수의 상이한 유형의 알칼리증, 예를 들어 대사성 알칼리증 및 호흡성 알칼리증이 있다. 호흡성 알칼리증은 고도가 높은 장소에서 등산가들이 걸리는 증상이다.
대사성 알칼리증을 발생시키기 위해, 염기의 획득이나 산의 손실이 일어나야 한다. 산의 손실은 상부 위장관 또는 신장을 통해 일어날 수 있다. 과잉의 염기는 경구 또는 비경구 HCO3 - 투여에 의해 또는 락테이트, 아세테이트 또는 시트레이트 투여에 의해 획득할 수 있다.
대사성 알칼리증의 유지를 돕는 인자들로는 감소된 사구체 여과율, 부피 축소, 저칼륨증 및 알도스테론 과잉이 있다. 대사성 알칼리증과 관련된 임상적 상태는 구토, 염류코르티코이드 과잉, 부신성기 증후군, 감초 섭취, 이뇨제 투여, 및 바터 앤드 기텔만 증후군(Bartter's and Gitelman's syndromes)이다.
두 가지 유형의 대사성 알칼리증(즉, 클로라이드-반응성, 클로라이드-내성)이 소변 중의 클로라이드의 양을 근거로 분류된다. 클로라이드-반응성 대사성 알칼리증은 10mEq/L 미만 수준의 뇨 클로라이드를 포함하며, 구토와 함께 발생하는 것과 같은 감소된 세포 외액(ECF) 부피 및 낮은 혈청 클로라이드를 특징으로 한다. 이러한 유형은 클로라이드 염의 투여에 반응한다. 클로라이드-내성 대사성 알칼리 증은 20mEq/ℓ 이상의 뇨 클로라이드 수준을 포함하며, 증가된 ECF 부피를 특징으로 한다. 이름이 함축하고 있는 바와 같이, 상기 유형은 클로라이드 염의 투여에 저항한다. 과잉의 경구 알칼리(대개는 우유 + 탄산 칼슘) 섭취 및 원발성 고알데스테론증을 악화시키는 알칼리증이 클로라이드 내성 알칼리증의 예이다.
부종 상태가 있는 다수의 환자들은 이뇨제로 치료된다. 불행히도, 계속되는 치료는 환자의 중탄산 수준을 증가시켜 진행성 알칼리증을 발생시킨다. 이뇨제는 다수의 기전들, 예를 들어 (1) 세포외액(ECF)량의 급성 축소(HCO3 - 없이 NaCl 분비)에 의한 ECF 중의 HCO3 - 농도의 증가; (2) 이뇨제 유발된 칼륨 및 클로라이드 고갈; 및 (3) 2차 알도스테론증에 의해 대사성 알칼리증을 일으킨다. 이뇨제 또는 상기 두 후자의 인자들 중 하나의 계속적인 사용은 알칼리증을 지속시킬 것이다.
AA1RA(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체)의 첨가는 알칼리증의 악화 없이 계속적인 이뇨를 허용하며 신장 기능을 유지시킨다. 상기 AA1RA는 신장의 근위 세뇨관을 가로지르는 HCO3 -의 능동적인 재흡수를 억제한다.
따라서, 일 측면에서 본 발명은 치료가 필요한 환자를 식별하는 단계 및 상기 환자에게 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 대사성 알칼리증을 치료하는 한편, 발작이나 경련과 같은 관련 부작용이 일어날 가능성을 감소시키는 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 상기 환자는 고산병 환자이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 환자는 부종이 있다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 환자는 이뇨제 치료 중일 수 있다. 상기 이뇨제는 루프 이뇨제, 근위 이뇨제 또는 원위 이뇨제일 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 환자는 환자의 상부 위장관을 통한, 예를 들어 과도한 구토를 통한 산 손실을 겪고 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 환자는 과도한 경구 알칼리를 섭취하고 있다.
또 다른 측면은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체로 당뇨병성 신장병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 조절되지 않은 당뇨병은 많은 신체 조직들에 손상을 일으킨다. 당뇨병에 의해 야기된 신장 손상은 가장 흔히는 내부 신장 구조물, 특히 사구체(신장 막)의 비후화 및 경화(경화증)를 수반한다. 킴멜스틸-윌슨(Kimmelstiel-Wilson) 병은 사구체 경화증이 히알린(hyaline)의 소결절 침착을 수반하는 독특한 미시적인 특징의 당뇨병성 신장병증이다.
사구체는 혈액을 여과하고 소변을 형성시키는 장소이다. 상기는 선택성 막으로서 작용하여, 일부 물질이 소변 중에 분비되게 하고 다른 물질들은 몸 속에 남아있도록 한다. 당뇨병성 신장병증이 진행됨에 따라, 파괴되는 사구체의 수가 증가하여 신장 기능이 손상된다. 여과가 느려지며, 단백질, 즉 알부민(통상적으로 몸 속에 유지됨)이 소변 중에 누출될 수 있다. 알부민은 다른 증상들이 나타나기 전 5 내지 10년 동안 소변 중에 나타날 수 있다. 고혈압은 종종 당뇨병성 신장병증을 수반한다.
당뇨병성 신장병증은 결국 신장 증후군(소변 중의 과도한 단백질 손실을 특징으로 하는 증상군) 및 만성 신부전을 발생시킬 수 있다. 상기 질환이 계속 진행 하여, 대개는 단백뇨와 함께 신장 기능부전이 나타난 후 2 내지 6년 이내에 최종 단계의 신장병이 나타난다.
당뇨병성 신장병증을 일으키는 기전은 알려져 있지 않다. 이는 사구체의 기저막 구조 및 조직 내로 글루코스 분자가 부적절하게 혼입되어 일어날 수 있다. 고혈당 수준과 관련된 과다여과(증가된 뇨 생산)가 추가적인 질병 발생 기전일 수 있다.
당뇨병성 신장병증은 미국에서 만성 신부전과 말기 신장병의 가장 통상적인 원인이다. 인슐린 의존성 당뇨병 환자의 약 40%가 결국에는 말기 신장병을 나타낼 것이다. 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)의 결과로서 당뇨병성 신장병증에 걸린 환자의 80%는 18년 이상 동안 상기 당뇨병을 앓아 왔다. 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM) 환자의 20% 이상에서 당뇨병성 신장병증이 나타날 것이나, 상기 질환의 발병에 걸리는 시간은 IDDM에서보다 훨씬 더 가변적이다. 상기 위험성은 혈당 수준의 조절과 관련이 있다. 글루코스 수준이 잘 조절된 경우보다 불량하게 조절되는 경우 상기 위험성은 더욱 높다.
당뇨병성 신장병증은 일반적으로 고혈압, 망막증, 및 맥관(혈관) 변화를 포함한 다른 당뇨성 합병증들을 수반하지만, 이들은 신장병증의 초기 단계 중에는 명백하지 않을 수도 있다. 신장병증은 신장병증후군 또는 만성 신부전이 나타나기 전 수년 동안 존재할 수도 있다. 신장병증은 종종 통상적인 소변검사에서 소변 중 단백질이 나타날 때 진단된다.
당뇨병성 신장병증에 대한 현행 치료는 보다 진행된 상기 질환 단계 중에 안 지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)의 투여를 포함한다. 상기 질환이 증상을 나타내지 않는 경우(즉 환자가 오직 단백뇨만을 나타내는 경우) ACE 억제제는 유효하지 않을 수도 있기 때문에 현재 상기 질환의 초기 단계에서는 치료 방법이 없다.
당뇨병에서 초기 신장 질환에 연루된 기전은 고혈당증의 기전이지만, 잠재적인 기전은 근위 세관에서의 글루코스의 능동 재흡수와 관련이 있을 수 있다. 이러한 재흡수는 부분적으로 아데노신 A1 수용체에 의존한다.
AA1RA는 신장의 수입세동맥 상에서 작용하여 혈관을 확장시키며 이에 의해 당뇨병 환자에게서 신장 혈류를 개선시킨다. 이는 최종적으로 증가된 GFR과 개선된 신장 기능을 허용한다. 또한, AA1RA는 새로 당뇨병으로 진단된 환자 또는 상기 증상(대사 증후군)의 위험이 있는 환자에게서 근위 세뇨관에서의 글루코스의 재흡수를 억제한다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 당뇨병성 신장병증의 치료가 필요한 환자를 식별하는 단계 및 상기 환자에게 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병성 신장병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 상기 환자는 당뇨병 전증(pre-diabetes)인 반면, 다른 실시형태에서 상기 환자는 초기 단계 당뇨병이다. 몇몇 실시형태에서 상기 환자는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)을 앓고 있는 반면, 다른 실시형태에서, 상기 환자는 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM)을 앓고 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 신장 비대를 예방하거나 반전시키는데 사용된다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 방법을 사용하여 신장 증식증을 예방하거나 반전시킨다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법을 사용하여 미세단백뇨 또는 단백뇨를 개선시킨다.
사람들이 II형 당뇨병, 즉, NIDDM을 나타내기 전에, 이들은 거의 항상 "당뇨병 전증"이다. 당뇨병 전증 환자는 정상보다 높지만 당뇨병으로 진단되기에 충분히 높지는 않은 혈당치를 갖는다. 예를 들어, 당뇨병 전증 환자의 혈당치는 공복시 혈당측정법(FPG)을 사용하는 경우 110 내지 126㎎/㎗이거나, 또는 경구당부하검사(OGTT)를 하는 경우 140 내지 200㎎/㎗이다. FPG 또는 OGTT를 사용하여 각각 110 또는 140 미만인 혈당치는 정상으로 간주되는 반면, FPG 또는 OGTT를 사용하여 각각 126 또는 200 이상인 혈당치를 갖는 개인은 당뇨병인 것으로 간주된다. 본 발명의 방법을 아데노신 A1 수용체를 길항하는 임의의 화합물을 사용하여 수행할 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명의 방법은 병용 요법, 즉 본 발명의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 환자에게 제2의 화합물과 병용 투여하여 수행할 수 있다. 특정 실시형태에서 상기 제2의 화합물은 단백질 키나제 C 억제제, 조직 증식 억제제, 산화방지제, 글리코실화 억제제, 및 엔도텔린(endothelin) B 수용체 억제제 중에서 선택될 수 있다.
지금까지 본 발명에 대하여 일반적인 기술을 하였지만, 본 발명은 특정의 구체적인 실시예들을 참조하면 보다 잘 이해될 것이며, 본원에 포함된 이러한 실시예 들은 다른 조건이 없는 한, 단지 예시만을 위한 것이지 본 발명을 제한하려는 의도에서 제시되는 것이 아니다. 모든 참조 문헌 및 특허들은 그들 내용 전체가 본원에 참고로 포함된다.
실시예 1: 체액과잉 및 신장 장애를 가진(즉, 신장이 손상된) 개체의 치료
이중 맹검(double-blind), 무작위 다기관(randomized multi-center), 위약 대조 연구를 다음과 같이 수행하였다: New York Heart Association Class II-IV CHF를 갖고, 20 ㎖/min 내지 80 ㎖/min 사이의 크레아티닌 청소율을 지닌 적어도 18세 이상의 남성 및 여성을 참여시켰다. 모든 개체는 경구용 루프 이뇨제를 복용하였다.
연구 방문은 치료전 -2 내지 -1일, 1 내지 3일간의 치료기간, 4일째/조기 종결 및 30일째 후속 치료 접촉을 포함한다. 절차 및 관찰은 의학적 기록, 신체검사, CHF의 분류, 활력 징후, 체중, CHF 징후 및 증세 정도, 홀터검사기록(holter monitor recording), 가슴 X-선, CBC 화학, 크레아티닌 청소, 수액 흡수, 소변의 배출을 포함한다.
치료하는 날에, 개체들은 단독치료법 및 이뇨제와 함께 동시 치료법의 양쪽 모두로서 위약군 대 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 2.5 ㎎ 내지 100 ㎎ 사이의 투약량 중 하나로 120분에 걸쳐 정맥 투여했다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체(또는 위약)는 1일 내지 3일에 걸쳐 투여했다. 첫날, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체(또는 위약)는 단독 요법으로서 투여했다. KW-3902 유도체 투여 6시간 후, 필요에 따라 IV 루프 이뇨제가 모든 치료군에게 제공되었다. 둘째 및 셋째날, KW-3902 유도체는 임상적으로 지시된 경우, 정맥주사용 푸로세마이드와의 병용 요법으로서 투여했다. 최종적인 실험 데이터는 4일째 또는 조기 종결시에 수집하였다. 후속 치료 전화 접촉은 30일째에 이루어졌다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 2.5 ㎎ 이하로 투여받은 개체는 기준선 수준 대비 혈청 크레아티닌 수준 측정에서와 같은 신장 기능의 개선을 나타내었다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 및 푸로세마이드 같은 비-아데노신 변형 이뇨제의 병용물은, 소변의 배출에 의해 측정되듯이, 이뇨작용에 공동 상승 효과를 지닌다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 투여받은 개체는 또한 비-아데노신 변형 이뇨제를 덜 필요로 한다.
실시예 2: 체액과잉 및 신장 장애를 가진 개체의 치료
말초부위 부종, 호흡곤란 및/또는 기타의 징후나 증세로 나타나는 바와 같은 체액과잉 환자가 종합병원, 클리닉 또는 의사 진료실을 방문하였다. 상기 환자는 또한 신장 장애도 어느 정도 보였다. IV 이뇨제, 예컨대, IV 푸로세마이드, 부메타니드 및/또는 경구용 메톨라존 등을 포함하는 표준 치료 요법과 더불어, 환자에게 또한 2.5㎎ 내지 100㎎(예를 들어, 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 60㎎, 70㎎, 80㎎, 90㎎, 또는 100㎎ 또는 그 이상)의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 주사형태로 공급하였다. 환자에게 30㎎의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 및 40㎎의 푸로세마이드를 24시간 간격 이상으로 필요에 따라 빈번하게 투여하였다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 소변의 양, 혈청 및 소변 크레아티닌 수준, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰하였다.
담당의사의 재량으로, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 또한, 푸로세마이드의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎ 또는 160㎎까지 증가시킬 수 있거나, 또는 푸로세마이드는 연속 주입으로서 투여될 수도 있다.
실시예 3: 표준 IV 이뇨제 치료법에 대해 내성을 가진 개체의 치료
이중 맹검, 무작위, 다수-부위(multi-site), 위약 대조 연구를 다음과 같이 수행하였다: 20㎖/min 내지 80㎖/min 사이의 크레아티닌 청소율을 지니면서 고용량의 이뇨제 치료법에 대해 내성을 갖는 울혈성 심부전 개체를 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 또는 위약을 투여받는 치료군으로 무작위로 추출하였다. 10㎎, 30㎎ 및 60㎎ 용량의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 또는 위약을 120분에 걸쳐 한번 정맥주사로 투여하였다. 소변 배출량 변화는 매시간마다 측정하였다. 크레아티닌 청소율은 3시간마다 측정하였다.
위약군과 비교했을 때, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체의 모든 투약량에서 9시간에 걸쳐서 시간마다 소변의 양이 증가하였다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 투여받은 개체는 또한 크레아티닌 청소율의 개선을 나타내었다.
최대량의 IV 이뇨제로 치료했으나 여전히 징후를 나타내며 체액과잉이거나, 또는 소변의 배출이 수액 흡수보다 적은 종합병원 입원 환자의 추가 치료에 대해 평가하였다. 주사형태의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100㎎ 용량을 정맥관을 통해 주입하였다. 환자는 푸로세마이드로 연속 치료하고 또한 10㎎의 KW-3902를 6시간 간격으로 또는 필요에 따라 더 길거나 더 짧은 간격으로 투여하였다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 소변의 양, 혈청 및 소변 크레아티닌 수준, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰하였다.
담당의사의 재량으로, KW-3902 유도체의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 증가시키거나 감소시킬 수 있고, 또는 푸로세마이드는 연속 주입식으로 공급할 수 있다.
실시예 4: 표준 IV 이뇨제 치료법에 대해 내성을 가진 개체의 치료
최대량의 IV 이뇨제로 치료했으나 여전히 징후를 나타내며 체액과잉이거나, 또는 소변의 배출이 수액 흡수보다 적은 종합병원 입원 환자의 추가 치료에 대해 평가하였다. 주사형태의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 60㎎, 70㎎, 80㎎, 90㎎ 또는 100㎎ 용량을 정맥관을 통해 주입하였다. 환자는 푸로세마이드로 연속 치료하고 또한 10㎎의 KW-3902를 6시간 간격으로 또는 필요에 따라 더 길거나 더 짧은 간격으로 투여하였다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 소변의 양, 혈청 및 소변 크레아티닌 수준, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰하였다.
담당의사의 재량으로, KW-3902 유도체의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량 으로서 증가시키거나 감소시킬 수 있고, 또는 푸로세마이드는 연속 주입식으로 공급할 수 있다.
실시예 5: 체액과잉을 지닌 개체의 치료
말초부위 부종, 호흡곤란 및/또는 기타의 징후나 증세로 나타나는 체액과잉 환자가 종합병원, 클리닉 또는 의사 진료실을 방문하였다. IV 이뇨제 즉, IV 푸로세마이드, 부메타니드 및/또는 경구용 메톨라존 등을 포함하는 표준 치료법과 더불어 환자에게 또한 2.5㎎ 내지 100㎎(예를 들어, 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 60㎎, 70㎎, 80㎎, 90㎎, 또는 100㎎ 또는 그 이상)의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 주사형태로 공급하였다. 환자에게 KW-3902 유도체의 한 투여량 및 푸로세마이드 40㎎을 24시간의 간격을 두고 투여하였고, 또는 푸로세마이드는 연속 주입식으로 공급할 수 있다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 소변의 양, 혈청 및 소변 크레아티닌 수준, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰하였다.
담당의사의 재량으로, KW-3902 유도체의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 또한, 푸로세마이드의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎ 또는 160㎎까지 증가시킬 수 있다. 이 치료는 신장 장애를 앓거나 앓지 않는 환자에게 이용할 수 있다.
실시예 6: 체액과잉 및 손상된 신장 기능을 가진 개체의 치료
말초부위 부종, 호흡곤란 및/또는 기타의 징후나 증세로 나타나는 체액과잉 환자가 스스로 의사 진료실이나 클리닉을 방문하였다. 이 환자는 이미 경구 이뇨제를 포함하여 체액 평형을 관리하기 위해 고용량의 이뇨제를 필요로 하는 치료를 받 았다. 환자는 현재 신장 기능 손상을 보였다. 다른 이뇨제 치료법과 동시에 환자에게 5㎎, 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 60㎎, 70㎎, 80㎎, 90㎎, 또는 100㎎ 또는 그 이상의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 경구로 일일 1회 투여하도록 처방하였다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 소변의 양, 혈청 및 소변 크레아티닌 수준, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰하였다.
담당의사의 재량으로, KW-3902 유도체의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 또한, 푸로세마이드의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎ 또는 160㎎까지 증가시킬 수 있다.
실시예 7: 체액과잉을 지닌 개체의 치료
말초부위 부종, 호흡곤란 및/또는 기타의 징후나 증세로 나타나는 체액과잉 환자가 의사 진료실이나 클리닉을 방문하였다. 이 환자는 이미 경구 이뇨제를 포함하여 체액 평형을 관리하기 위해 고용량의 이뇨제를 필요로 하는 치료를 받았다. 신장 장애의 발병을 지연 또는 예방하고/하거나 고용량의 표준 이뇨제의 사용 필요성을 지연시키기 위해, 환자에게 이뇨제 치료법과 동시에 5㎎, 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 60㎎, 70㎎, 80㎎, 90㎎, 또는 100㎎ 또는 그 이상의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 경구로 일일 1회 투여하도록 처방하였다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 소변의 양, 혈청 및 소변 크레아티닌 수준, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰하였다.
담당의사의 재량으로, KW-3902 유도체의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량 으로서 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 또한, 푸로세마이드의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎ 또는 160㎎까지 증가시킬 수 있다.
실시예 8: 울혈성 심부전을 지닌 개체의 치료
울혈성 심부전 환자가 의사 진료실이나 클리닉을 방문하였다. 이 환자에게는 체액 평형을 관리하기 위해 경구 이뇨제를 포함하는 치료법이 적용되었다. 신장 장애의 발병을 지연 또는 예방하고/하거나 고용량의 표준 이뇨제의 사용 필요성을 지연시키기 위해, 환자에게 이뇨제 치료법과 동시에 5㎎, 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 60㎎, 70㎎, 80㎎, 90㎎, 또는 100㎎ 또는 그 이상의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 경구로 일일 1회 투여하도록 처방하였다. 환자의 수액 수준, 소변의 양, 혈청 및 소변 크레아티닌 수준, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰하였다.
담당의사의 재량으로, KW-3902 유도체의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 또한, 푸로세마이드의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎ 또는 160㎎까지 증가시킬 수 있다.
실시예 9: 울혈성 심부전을 지닌 개체의 건강 상태 개선
울혈성 심부전 환자가 의사 진료실이나 클리닉을 방문하였다. 이 환자에게는 체액 평형을 관리하기 위해 경구 이뇨제를 포함하는 치료법이 적용되었다. 전체적인 건강 상태(예컨대, CHF로 인한 이환율 또는 사망률)를 개선하기 위해, 환자에게 이뇨제 치료법과 동시에 5㎎, 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 60㎎, 70㎎, 80㎎, 90㎎, 또는 100㎎ 또는 그 이상의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 KW-3902 유도체를 경구적으로 일일 1회 투여하도록 처방하거나 또는 유사량의 KW-3902 유도체를 정맥주사로 환자에게 투여하였다. 환자의 수액 수준, 소변의 양, 혈청 및 소변 크레아티닌 수준, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰하였다.
담당의사의 재량으로, KW-3902 유도체의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 또한, 푸로세마이드의 투약량은 치료 동안 혹은 초기 용량으로서 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎ 또는 160㎎까지 증가시킬 수 있다.

Claims (56)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물:
    [화학식 1]
    Figure 112009016737344-PCT00036
    상기 식 중,
    R2는 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 하이드록시-치환된, 옥소-치환된 혹은 비치환된 저급 알킬을 나타내고,
    R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고,
    A는 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스터, 에터, 티오에터, 아마이드 및 아릴아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 치환체이며,
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, 이 들은 각각 하전 또는 극성 모이어티(chaged or polar moiety)로 치환된 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R4는 아릴기인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 A는 아마이드기인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 아마이드기는 프로필아마이드인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 하전 모이어티는 파라 위치(para position)에 존재하는 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3, SO2H, PO3, PO2H, NO3, NO2H, CF3, CH2F, CHF2, 사이아노, 아이소사이아노, 아마이드, 구아나디늄 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  8. 제3항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure 112009016737344-PCT00037
    인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전 구약물.
  11. 제1항의 잔틴 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제10항의 잔틴 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 하기 화학식 II의 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물:
    [화학식 II]
    Figure 112009016737344-PCT00038
    상기 식 중,
    R1은 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 하이드록시-치환된, 옥소-치환된 혹은 비치환된 저급 알킬을 나타내고,
    R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고,
    A는 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 에스터, 에터, 티오에터, 아마이드 또는 아릴아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 치환체이며,
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, 이들은 각각 하전 또는 극성 모이어티로 치환된 것이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R4는 아릴기인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 A는 아마이드기인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  16. 제13항에 있어서, 상기 아마이드기는 프로필아마이드인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  17. 제13항에 있어서, 상기 하전 모이어티는 파라 위치에 존재하는 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  18. 제13항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3, SO2H, PO3, PO2H, NO3, NO2H, CF3, CH2F, CHF2, 사이아노, 아이소사이아노, 아마이드, 구아나디늄 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  20. 제15항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전 구약물.
  22. 제13항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure 112009016737344-PCT00039
    인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  23. 제13항의 잔틴 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제22항의 잔틴 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 하기 화학식 III의 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물:
    [화학식 III]
    Figure 112009016737344-PCT00040
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 하이드록시-치환된, 옥소-치환된 혹은 비치환된 저급 알킬을 나타내고,
    R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고,
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, 이들은 각각 하전 또는 극성 모이어티로 치환된 것이다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 R4는 아릴기인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 파라 위치에 존재하는 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사 물질 혹은 전구약물.
  28. 제25항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3, SO2H, PO3, PO2H, NO3, NO2H, CF3, CH2F, CHF2, 사이아노, 아이소사이아노, 아마이드, 구아나디늄 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  29. 제29항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  30. 제27항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  31. 제25항의 잔틴 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제25항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure 112009016737344-PCT00041
    인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  33. 하기 화학식 IV의 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물:
    [화학식 IV]
    Figure 112009016737344-PCT00042
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 하이드록시-치환된, 옥소-치환된 혹은 비치환된 저급 알킬을 나타내고,
    R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고,
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사 이클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, 이들은 각각 하전 또는 극성 모이어티로 치환된 것이다.
  34. 제33항에 있어서, 상기 R4는 아릴기인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  35. 제33항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 파라 위치에 존재하는 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  36. 제33항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3, SO2H, PO3, PO2H, NO3, NO2H, CF3, CH2F, CHF2, 사이아노, 아이소사이아노, 아마이드, 구아나디늄 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  38. 제34항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  39. 제33항의 잔틴 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 제33항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure 112009016737344-PCT00043
    인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  41. 하기 화학식 V의 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물:
    [화학식 V]
    Figure 112009016737344-PCT00044
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 하이드록시-치환된, 옥소-치환된 혹은 비치환된 저급 알킬을 나타내고,
    R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고,
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, 이들은 각각 하전 또는 극성 모이어티로 치환된 것이다.
  42. 제41항에 있어서, 상기 R4는 아릴기인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  43. 제41항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 파라 위치에 존재하는 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  44. 제41항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3, SO2H, PO3, PO2H, NO3, NO2H, CF3, CH2F, CHF2, 사이아노, 아이소사이아노, 아마이드, 구아나디늄 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  46. 제42항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  47. 제41항의 잔틴 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 제41항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure 112009016737344-PCT00045
    인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  49. 하기 화학식 VI의 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물:
    [화학식 VI]
    Figure 112009016737344-PCT00046
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 하이드록시-치환된, 옥소-치환된 혹은 비치환된 저급 알킬을 나타내고,
    R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고,
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, 이들은 각각 하전 또는 극성 모이어티로 치환된 것이다.
  50. 제49항에 있어서, 상기 R4는 아릴기인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  51. 제49항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 파라 위치에 존재하는 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  52. 제49항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3, SO2H, PO3, PO2H, NO3, NO2H, CF3, CH2F, CHF2, 사이아노, 아이소사이아노, 아마이드, 구아나디늄 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  54. 제50항에 있어서, 상기 극성 또는 하전 모이어티는 SO3인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
  55. 제49항의 잔틴 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학 적 조성물.
  56. 제49항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure 112009016737344-PCT00047
    인 것인, 잔틴 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 대사물질 혹은 전구약물.
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