JP5014120B2 - 酸化窒素生物活性を有する活性酸素生成酵素阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents
酸化窒素生物活性を有する活性酸素生成酵素阻害剤およびそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本発明活性酸素種の増加した産生および酸化窒素の不十分な産生により特徴付けられる障害の処置のための薬剤および方法に関する。
心不全の現在の処置は改善を利用し得る。
機械エネルギー的アンカップリングとして示される左心室能と心筋酸素カップリングの間の不均衡は、心不全に至ることが認識されている；心不全の処置のための従来薬剤は、この現象を逆転させない。アロプリノールおよびその代謝物オキシプリノールが、この現象を改善するかもしれないことが示されている。
機械エネルギー的アンカップリングとして示される左心室能と心筋酸素カップリングの間の不均衡は、心不全に至ることが認識されている；心不全の処置のための従来薬剤は、この現象を逆転させない。アロプリノールおよびその代謝物オキシプリノールが、この現象を改善するかもしれないことが示されている。
酸化ストレスが加わっている障害において、アロプリノールまたはオキシプリノールは活性酸素種を除去または減少できるが、それらの化合物および類似化合物は、それに加えて相加的以上の独立した酸化窒素涸渇効果(independent nitric oxide depletion effect)を低下させない。
本発明により、酸化ストレスが関連する障害において、独立した酸化窒素涸渇効果があることが判明した。
第一の態様として示される本発明の一つの態様は、酸化窒素(ＮＯ)ドナー生物活性を提供するグループを含み、Ｃ−ニトロソ化合物またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤ではない、活性酸素生成酵素阻害剤に関する。
第一の態様として示される本発明の一つの態様は、酸化窒素(ＮＯ)ドナー生物活性を提供するグループを含み、Ｃ−ニトロソ化合物またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤ではない、活性酸素生成酵素阻害剤に関する。
第二の態様として示される本発明の別の態様は、酸化ストレスが関連する障害の患者の処置法であって、該患者に治療的有効量の第一の態様の阻害剤を投与することを含む、方法に関する。
第三の態様として示される本発明の別の態様は、虚血性障害を有する患者のこのような障害の処置法であって、該患者に酸素の保存および血管拡張の仲介に有効な量の第一の態様の阻害剤を投与することを含む、方法に関する。
第四の態様として示される本発明の別の態様は、処置を必要とする患者における適切な酸素利用を提供する方法であって、該患者に治療的有効量の第一の態様の阻害剤を投与することを含む、方法に関する。
本明細書で使用する”活性酸素”なる用語は、スーパーオキシド、ヒドロペルオキシド、他の過酸化物、ペルオキシ亜硝酸、アルコキシド、ヒドロキシルラジカルおよび活性窒素種を含む。
本明細書で使用する”ＮＯドナー生物活性を提供する”なる用語は、ＮＯまたは関連同属種に関連する活性、例えば、血管拡張またはｃＧＭＰ上昇を産生することを意味する。
第四の態様において使用する”適切な酸素利用”なる用語は、エネルギーまたは酸素使用の病的増加および／またはラジカルまたは活性酸素種形成の病的増加の原因とならないことを意味する。
図面の簡単な説明
図１(ａ)は、ベースライン、アロプリノール投与および硝酸エステル化アロプリノール投与についての筋節長(ベースラインからの変化％)のグラフであり、背景例１の結果を記載する。
図１(ｂ)ベースライン、アロプリノール投与および硝酸エステル化アロプリノール投与についての心収縮期カルシウムトランジエント(ベースラインからの変化％)のグラフであり、背景例１の結果を記載する。
図１(ａ)は、ベースライン、アロプリノール投与および硝酸エステル化アロプリノール投与についての筋節長(ベースラインからの変化％)のグラフであり、背景例１の結果を記載する。
図１(ｂ)ベースライン、アロプリノール投与および硝酸エステル化アロプリノール投与についての心収縮期カルシウムトランジエント(ベースラインからの変化％)のグラフであり、背景例１の結果を記載する。
詳細な記載
ここで、本発明の第一の態様に話題を変え、それは、ＮＯドナー生物活性を提供するグループを含み、Ｃ−ニトロソ化合物またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤ではない活性酸素生成酵素阻害剤に関する。本明細書で使用する“活性酸素生成酵素”なる用語は、酸化窒素シンターゼを除く。
ここで、本発明の第一の態様に話題を変え、それは、ＮＯドナー生物活性を提供するグループを含み、Ｃ−ニトロソ化合物またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤ではない活性酸素生成酵素阻害剤に関する。本明細書で使用する“活性酸素生成酵素”なる用語は、酸化窒素シンターゼを除く。
該活性酸素生成酵素は、例えば、キサンチンオキシダーゼ、エポキシゲナーゼ、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、アルデヒドオキシダーゼ、リポキシゲナーゼ、チトクロームｐ４５０レダクターゼ、ヘメオキシゲナーゼ、他のオキシゲナーゼおよびオキシダーゼならびにコンプレックス１およびコンプレックス３を含む。
キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、例えばアロプリノール、オキシプリノール、プテリン−６−アルデヒドおよび６−ホルミルプテリンを含む。
エポキシゲナーゼ阻害剤は、例えば、ノルジヒドログアイアレチン酸、１７−オクタデシン酸、ミコナゾールおよびケトコナゾールを含む。
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤は、例えば、ジフェニルヨードニウムクロライドまたはスルフェートおよびアポシニンを含む。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤は例えば、ベントミル、ジスルフィラム、フェネチルイソチオシアネートおよびシアナミドを含む。
アルデヒドオキシダーゼ阻害剤は、例えば、シメチジン、メナジオンおよびイソバニリンを含む。
リポキシゲナーゼ阻害剤は、例えば、ＣＶ６５０４、ＡＢＴ７６１、ジロートン、リノレイルヒドロキサム酸およびパナキシノールを含む。
チトクロームＰ４５０レダクターゼ阻害剤は、マーサリルおよびジフェニレンヨードニウムを含む。
ヘメオキシゲナーゼ阻害剤は、例えば、ペグ化亜鉛プロトポルフィリン、Ｃｏ(III)プロトポルフィリン、Ｓｎプロトポルフィリンおよびスズメソポルフィリンを含む。
コンプレックス１阻害剤は、例えば、ロテノン(retenone)およびＭＰＴＰを含む。
コンプレックス３阻害剤は、例えば、アンチマイシン(antinycin)および１１−ＱｏＩ ＭＥＴを含む。
上記阻害剤は、例えばそれに硝酸基を提供することにより、例えば、硝酸エステルを形成することにより、またはそれにニトロソ基を提供することにより、ＮＯドナー生物活性基を供給する。本ニトロまたはニトロソ基は、有効量を超えて標的に対する結合を低下させない阻害剤の領域に付加される。この部分を挿入する一つの単純な方法は、阻害剤の任意の酸性部位のアルキルハライドでの処理による脱プロトン化およびアルキル化である。例えば、硝酸エステル基を含む部分は、活性酸素生成酵素阻害剤のイミド基で、炭酸セシウム存在下１−クロロ−３−ヨードプロパンと反応させることにより置換できる。得られるクロロプロピル部分を、ヨウ化ナトリウム、続いて硝酸銀で、無水ＣＨ３ＣＮ中処理することにより、ヨードプロピル部分、そしてニトロオキシプロピル部分に連続的に変換する。亜硝酸アルキル、チオ亜硝酸およびＣ−ニトロソ化合物を含む酸化窒素の他のドナーは、類似の一連の操作を介して付加できる；このような化学反応は文献で既知である。
好ましい阻害剤は硝酸エステル化キサンチンオキシダーゼ阻害剤である硝酸エステル化アロプリノール誘導体であり、それは１,５−ビス(３−ニトロオキシプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(硝酸エステル化アロプリノールと略記することがある。)であり、式：
を有する。
硝酸エステル化アロプリノール(１６)は、例えば、本明細書の作業例Ｉに記載の通り製造できる。
ここで、本発明の第二の態様に話題を変え、それは、酸化ストレスが関連する障害の患者の処置法であって、該患者に治療的有効量の第一の態様の阻害剤を投与することを含む、方法に関する。
上記段落で使用する“酸化ストレスが関連”は、活性酸素種の危険なレベルを意味する。
ここで記載の第二の態様に関する酸化ストレスが関連する障害は、心不全、安定狭心症、虚血性再灌流傷害、鎌状赤血球疾患、糖尿病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳ認知症、卒中、神経障害性疼痛、アルツハイマー病、肺傷害、嚢胞性線維症および喘息を含む。
上記の通り、第二の態様の処置剤は、第一の態様の阻害剤である。
第二の態様のための治療的有効量は、処置する障害の症状の改善を仲介する量である。障害が心不全であるとき、治療的有効量は急性冠血管症状および／または心筋梗塞の改善を仲介する量である。障害が安定狭心症であるとき、治療的有効量は疼痛の軽減または消失を仲介する量である。障害が虚血性再灌流傷害であるとき、治療的有効量は、疼痛、臓器損傷および／または不整脈の症状の改善を仲介する量である(症状は変わり得る)。障害が鎌状赤血球疾患であるとき、治療的有効量は赤血球血管拡張および疼痛、臓器損傷、血流不足または病的凝固の改善を仲介する量である。障害がアテローム性動脈硬化症であるとき、治療的有効量は高脂血症の症状の改善を仲介する量である。障害がパーキンソン病であるとき、治療的有効量は運動または振せん運動を安定化する量である。障害がＡＬＳであるとき、治療的有効量は悪化を遅延する量である。障害が卒中であるとき、治療的有効量は梗塞のサイズを低下させるか、または症状を改善する量である。障害がアルツハイマー病であるとき、治療的有効量は、記憶損失を遅延する量である。
一般に、１日投与量は、１から１,０００mgの範囲であり、この範囲内の選択は、投与する薬剤、処置する障害および症状の重症度により決定される。硝酸エステル化アロプリノール(１６)について、１日に投与する量は、例えば、１００から８００mgであり、２００から７００mg／日が心不全の処置に好ましく、２００から７００mg／日が安定狭心症の処置に好ましく、３００mg／日が平均投与量である。
第二の態様のための適当な投与経路は、例えば、経口投与を含む。
本発明の第三の態様に話題を変え、それは、虚血性障害を有する患者におけるこのような障害の処置法であって、該患者に、酸素の保存および血管拡張の仲介に有効な量の第一の態様の阻害剤を投与することを含む、方法に関する。
第三の態様で処置される疾患は、例えば、鎌状赤血球疾患、心不全、狭心症および肺炎症を含む。
酸素の保存の仲介は、症状の改善、ＮＡＤＨ対ＮＡＤＰＨ比の変化、組織酸素濃度の変化、組織ｐＨの変化または酸素対ＡＴＰ利用比の変化により明白である。
血管拡張の仲介は、血流、血圧または症状の変化により明白である。
上記の通り、処置剤は、本明細書の第一の態様のものである；硝酸エステル化アロプリノール(１６)が好ましい処置剤である。
第三の態様のための処置剤の有効量は、一般に１日あたり１から１,０００mgの範囲であり、硝酸エステル化アロプリノール(１６)の量は一般に１日あたり１００から８００mg、好ましくは１日あたり２００から７００mgの範囲であり、一般的範囲内での選択した量は、使用する処置剤、処置する障害および症状の重症度に依存する。
第三の態様のための投与経路は、例えば、経口を含む。
第三の態様のための投与経路は、例えば、経口を含む。
本明細書の第四の態様に話題を変え、それは、処置を必要とする患者における、適切な酸素利用に適合した心筋、骨格筋または平滑筋の構築を提供する方法であって、該患者に治療的有効量の第一の態様の阻害剤を投与することを含む、方法に関する。
適切な酸素利用に適合した心筋の構築を必要とする患者は、例えば、心不全の患者を含む。適切な酸素利用に適合した骨格筋の構築を必要とする患者は、例えば、骨格筋力低下または呼吸不全の患者を含む。適切な酸素利用に適合した平滑筋の構築を必要とする患者は、例えば、狭心症の患者を含む。
上記の通り、第四の態様の処置剤は、第一の態様のものである；硝酸エステル化アロプリノール(１６)が第四の態様のために好ましい処置剤である。
第四の態様のための処置剤の治療的有効量は、エネルギーもしくは酸素消費の病的増加、またはラジカル形成の病的増加を改善する量である。エネルギー消費の病的増加は、酸素対ＡＤＰもしくはホスホクレアチン、またはＮＡＤＨ対ＮＡＤＰＨの量または比率の測定により決定され、酸素消費の病的増加は、活性酸素産生の増加または静脈酸素勾配の増加もしくは減少、または臓器機能不全の測定により決定され、ラジカル形成の増加は、活性酸素の増加により決定され、これらは様々な標準的方法を使用して測定される。
一般に、第四の態様のための治療剤の治療的量は、１日あたり１から１,０００mgの範囲であり、硝酸エステル化アロプリノール(１６)の治療的量は、一般に１日あたり１００から８００mgの範囲であり、好ましくは１日あたり２００から７００mgの範囲であり、一般的範囲内の選択される特定の用量は、処置剤、処置する障害および症状の重症度により変化する。第四の態様のための投与経路は、例えば、経口を含む。
ここに記載の本発明は、下記背景例および作業例により支持され、説明される。
作業例Ｉ
硝酸エステル化アロプリノール(１６)の合成
１,５−ビス(３−クロロプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１４)：
撹拌している６(アロプリノール、ラクタム形態)(４.０８ｇ、３０mmol)の無水ＤＭＦ(６０mL)中の混合物に、炭酸セシウム(１１.７３ｇ、３６mmol)を０℃で一度に添加した。１−クロロ−３−ヨードプロパン１３(３.２２mL、３０mmol)を次いで１分以内に添加し、全混合物を０℃で１０時間撹拌し、次いで、環境温度にさらに１２時間撹拌しながら温めた。得られる白色懸濁液を氷冷Ｈ２Ｏ(２００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(５００mL)で抽出し、塩水(３×６０mL)で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(４０−７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出)で精製して、１４(２.３５ｇ、２７％収率)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ2.26(m, 2H), 2.36(m, 2H), 3.52(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.55(t, 2H, J=6.6 Hz), 4.15(t, 2H, J=6.9 Hz), 4.48(t, 2H, J=6.9 Hz), 7.99(s, 1H), 8.05(s, 1H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ31.61, 32.60, 41.79, 41.94, 44.35, 44.82, 106.02, 135.36, 149.21, 151.75, 157.23。
硝酸エステル化アロプリノール(１６)の合成
１,５−ビス(３−クロロプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１４)：
撹拌している６(アロプリノール、ラクタム形態)(４.０８ｇ、３０mmol)の無水ＤＭＦ(６０mL)中の混合物に、炭酸セシウム(１１.７３ｇ、３６mmol)を０℃で一度に添加した。１−クロロ−３−ヨードプロパン１３(３.２２mL、３０mmol)を次いで１分以内に添加し、全混合物を０℃で１０時間撹拌し、次いで、環境温度にさらに１２時間撹拌しながら温めた。得られる白色懸濁液を氷冷Ｈ２Ｏ(２００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(５００mL)で抽出し、塩水(３×６０mL)で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(４０−７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出)で精製して、１４(２.３５ｇ、２７％収率)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ2.26(m, 2H), 2.36(m, 2H), 3.52(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.55(t, 2H, J=6.6 Hz), 4.15(t, 2H, J=6.9 Hz), 4.48(t, 2H, J=6.9 Hz), 7.99(s, 1H), 8.05(s, 1H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ31.61, 32.60, 41.79, 41.94, 44.35, 44.82, 106.02, 135.36, 149.21, 151.75, 157.23。
１,５−ビス(３−ニトロオキシプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１６)：
ヨウ化ナトリウム(１.８ｇ、１２mmol)を１４(０.９０ｇ、３.１mmol)の無水アセトン(３０mL)溶液に添加し、次いで溶液を還流温度で８時間加熱し、明緑色懸濁液を得た。ｒｔに冷却後、懸濁液を濾取し、濾液を濃縮乾固した。固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)に懸濁し、再び濾取し、濾液を蒸発乾固し、３０分ポンピングして、粗ジ−アイオダイド１５(１.３６ｇ)を白色固体として得た。
ヨウ化ナトリウム(１.８ｇ、１２mmol)を１４(０.９０ｇ、３.１mmol)の無水アセトン(３０mL)溶液に添加し、次いで溶液を還流温度で８時間加熱し、明緑色懸濁液を得た。ｒｔに冷却後、懸濁液を濾取し、濾液を濃縮乾固した。固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)に懸濁し、再び濾取し、濾液を蒸発乾固し、３０分ポンピングして、粗ジ−アイオダイド１５(１.３６ｇ)を白色固体として得た。
撹拌している粗ジ−アイオダイド１５(１.２１ｇ)の無水ＣＨ３ＣＮ(２０mL)溶液に、硝酸銀(１.５３ｇ、９mmol)を添加し、ｒｔで１５分撹拌し、黄色懸濁液を得た。懸濁液を濾取し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液をＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×５０mL)で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出)で精製し、未確定化合物(０.２７ｇ、白色固体)、続いてジ−ニトレート１６(０.１７ｇ、〜２０％収率)を白色固体として得た。１６のＮＭＲスペクトルを下記に示す：1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.19(m, 2H), 2.27(m, 2H), 4.06(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.40(t, 2H, J=6.0 Hz), 4.38(t, 2H, J=6.6 Hz), 4.47(t, 2H, J=6.0 Hz), 7.89(s, 1H), 8.01(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ26.99, 27.08, 43.65, 43.82, 70.02, 70.19, 105.93, 135.60, 149.06, 151.84, 157.19; FAB-MS: m/z 343([M+1]+, 85)。
背景例Ｉ
ｎＮＯＳ欠損ラット(上昇したキサンチンオキシダーゼ活性を有することが既知)由来の単離した心筋細胞を、ベースライン(ＢＬまたはｂｌ)、次いでアロプリノール、次いで硝酸エステル化アロプリノールに対する応答について評価した。使用したアロプリノールの濃度は０.５×１０−３Ｍであった。使用した硝酸エステル化アロプリノールの濃度は１０−４Ｍであった。評価は心筋収縮の指標である筋節長(ＳＬ)、および、心筋収縮を駆動する心収縮期カルシウムトランジエントについて行った。筋節長の評価の結果は図１Ａに示し、心収縮期カルシウムトランジエントの評価の結果は図１Ｂに示す。図１Ａおよび１Ｂに示される通り、これらのパラメーターは、並行して上昇を示し、硝酸エステル化アロプリノールで得られた上昇は、アロプリノール(硝酸エステル化されていない)で得られたものより大きい。本データは、心筋収縮能を、興奮−収縮カップリングのレベルで増強することを示す。
ｎＮＯＳ欠損ラット(上昇したキサンチンオキシダーゼ活性を有することが既知)由来の単離した心筋細胞を、ベースライン(ＢＬまたはｂｌ)、次いでアロプリノール、次いで硝酸エステル化アロプリノールに対する応答について評価した。使用したアロプリノールの濃度は０.５×１０−３Ｍであった。使用した硝酸エステル化アロプリノールの濃度は１０−４Ｍであった。評価は心筋収縮の指標である筋節長(ＳＬ)、および、心筋収縮を駆動する心収縮期カルシウムトランジエントについて行った。筋節長の評価の結果は図１Ａに示し、心収縮期カルシウムトランジエントの評価の結果は図１Ｂに示す。図１Ａおよび１Ｂに示される通り、これらのパラメーターは、並行して上昇を示し、硝酸エステル化アロプリノールで得られた上昇は、アロプリノール(硝酸エステル化されていない)で得られたものより大きい。本データは、心筋収縮能を、興奮−収縮カップリングのレベルで増強することを示す。
作業例II
２７歳黒人女性が、拡張型心筋症を呈し、ａｃｅ阻害剤、利尿剤、およびジゴキシンを含む標準治療法を開始したが、ほとんど改善しない。彼女は、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg ＰＯ ＢＩＤを開始し、翌週以降左心室機能が改善し、息切れが減少する。
２７歳黒人女性が、拡張型心筋症を呈し、ａｃｅ阻害剤、利尿剤、およびジゴキシンを含む標準治療法を開始したが、ほとんど改善しない。彼女は、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg ＰＯ ＢＩＤを開始し、翌週以降左心室機能が改善し、息切れが減少する。
作業例III
クラス３狭心症７０歳白人女性が硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日を開始する。彼女のクラス分類は、２週間後にクラス２に改善した。
クラス３狭心症７０歳白人女性が硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日を開始する。彼女のクラス分類は、２週間後にクラス２に改善した。
作業例IV
５５歳白人男性が、左下肢に挫滅を負い、緊急手術を受ける。傷が６時間虚血であったため、患者に硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始し、血管形成術後に損傷の悪化は示さなかった。
５５歳白人男性が、左下肢に挫滅を負い、緊急手術を受ける。傷が６時間虚血であったため、患者に硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始し、血管形成術後に損傷の悪化は示さなかった。
作業例Ｖ
鎌状赤血球疾患の３０歳黒人男性が、肺高血圧およびＬＦＴ異常を呈する。彼は、過去１年以内に疼痛の急性発作のために４回救急病棟に入院していた。彼は３００mg／日の硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始し、肺動脈圧は、翌年以降３５mmHgから３０mmHgに低下する。彼のＬＦＴ異常は消失し、疼痛急性発作は１回のみである。
鎌状赤血球疾患の３０歳黒人男性が、肺高血圧およびＬＦＴ異常を呈する。彼は、過去１年以内に疼痛の急性発作のために４回救急病棟に入院していた。彼は３００mg／日の硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始し、肺動脈圧は、翌年以降３５mmHgから３０mmHgに低下する。彼のＬＦＴ異常は消失し、疼痛急性発作は１回のみである。
作業例VI
高脂血症で早発性冠疾患の家族歴のある４５歳白人男性が、ＭＲＩおよび冠動脈試験で、冠動脈および大動脈に石灰化を示す。彼は硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日を開始し、その後２年にわたり彼の疾患は穏やかに回復する。
高脂血症で早発性冠疾患の家族歴のある４５歳白人男性が、ＭＲＩおよび冠動脈試験で、冠動脈および大動脈に石灰化を示す。彼は硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日を開始し、その後２年にわたり彼の疾患は穏やかに回復する。
作業例VII
ブレオマイシン誘発肺傷害の４８歳白人男性が、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００ ＰＯ ＢＩＤを開始する。ｐＯ２は６０(１００％酸素で)から５０％酸素で６５mmHに、その後２週間にわたり改善する。
ブレオマイシン誘発肺傷害の４８歳白人男性が、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００ ＰＯ ＢＩＤを開始する。ｐＯ２は６０(１００％酸素で)から５０％酸素で６５mmHに、その後２週間にわたり改善する。
作業例VIII
作業例IIIは、血管拡張と組み合わせた酸素の保存の例を提供する。作業例Ｖは血管拡張の例である。
作業例IIIは、血管拡張と組み合わせた酸素の保存の例を提供する。作業例Ｖは血管拡張の例である。
作業例IX
鬱血性心不全および拡張型心筋症の６０歳患者が、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg ＰＯ ＱＤを開始する。１週間後、彼の駆出率は３５％から４０％に改善し、血圧は１３０／８０から１１０／８０に低下し、ｐＯ２は部屋の空気で７０から８０mmHgに改善している。狭心症の症状も減少している。
鬱血性心不全および拡張型心筋症の６０歳患者が、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg ＰＯ ＱＤを開始する。１週間後、彼の駆出率は３５％から４０％に改善し、血圧は１３０／８０から１１０／８０に低下し、ｐＯ２は部屋の空気で７０から８０mmHgに改善している。狭心症の症状も減少している。
作業例Ｘ
Ｌ−ドーパで処置しているパーキンソン病の７０歳患者は、持続する振せんおよび運動の問題を有する。硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日、３週間後、症状は改善する。
Ｌ−ドーパで処置しているパーキンソン病の７０歳患者は、持続する振せんおよび運動の問題を有する。硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日、３週間後、症状は改善する。
作業例XI
アルツハイマー病の６５歳患者が、３００mg／日 硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始する。彼の記憶および認知機能は３ヶ月後安定化する。
アルツハイマー病の６５歳患者が、３００mg／日 硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始する。彼の記憶および認知機能は３ヶ月後安定化する。
作業例XII
下肢痛および糖尿病を有し、処置に不応答である７５歳の患者が、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日を開始し、彼が歩行できる距離が改善し、疼痛が減少する。
下肢痛および糖尿病を有し、処置に不応答である７５歳の患者が、硝酸エステル化アロプリノール(１６)、３００mg／日を開始し、彼が歩行できる距離が改善し、疼痛が減少する。
作業例XIII
進行性悪化を伴うＡＬＳの３５歳患者は、３００mg／日の硝酸エステル化アロプリノール(１６)の３週間後、安定化する。
進行性悪化を伴うＡＬＳの３５歳患者は、３００mg／日の硝酸エステル化アロプリノール(１６)の３週間後、安定化する。
作業例XIV
頻繁な悪化を伴う４０歳喘息患者が、３００mg／日 硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始する。ステロイド使用は、好結果にテーパリングされる。
頻繁な悪化を伴う４０歳喘息患者が、３００mg／日 硝酸エステル化アロプリノール(１６)を開始する。ステロイド使用は、好結果にテーパリングされる。
変法
当業者には変法が明白であろう。故に、本発明の範囲は特許請求の範囲により定義される
当業者には変法が明白であろう。故に、本発明の範囲は特許請求の範囲により定義される
Claims (5)
- 心不全、安定狭心症、心筋梗塞、虚血性再灌流傷害および糖尿病関連下肢痛から選択される障害を処置するための医薬組成物であって、１,５−ビス(３−ニトロオキシプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを有効成分として含む医薬組成物。
- 心不全が、急性冠血管症状および／または心筋梗塞を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 虚血性再灌流傷害が、疼痛、臓器損傷および／または不整脈の症状を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- １日経口用量が１００〜８００mgである、請求項３記載の医薬組成物。
- １,５−ビス(３−ニトロオキシプロピル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン。
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