JP2023519870A - インフルエンザウイルスエンドヌクレアーゼの三環式阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、例えば、インフルエンザウイルスなどの様々なウイルス感染症の処置のための、９－ヒドロキシ－６－（ピロリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１，８－ジオン化合物に関する。この要約は、特定の技術分野で検索することを目的とした選別手段であることを意図し、本発明を限定することを意図としない。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月２５日に出願の米国特許出願第６２／９９４，５３５号の利益を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
連邦支援の研究に関する記載
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ ＨｅａｌｔｈのＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓにより授与された認可番号Ｒ０１ＡＩ０９８７５７による連邦政府支援を受けてなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
近年、インフルエンザは、ヒトの健康に対する深刻な脅威である。実際、世界は、利用可能なワクチンにより十分に対処することができない２０１７～２０１８年のＨ３Ｎ２インフルエンザの流行を含め、この呼吸器疾患の何度かの大流行に見舞われている。２０１８年は、たった８ヵ月の間に２００～４００万人の死を引き起こしたと推定される、１９１８年の「スペインかぜ」パンデミックの１００周年記念であった。２０世紀の主要なインフルエンザパンデミックとしては、１９５７年の「アジアかぜ」及び１９６８年の「香港かぜ」が挙げられ、各々が約１００万人の死をもたらしている。
パンデミックに素早く対処するための１つのアプローチは、インフルエンザの全ての株に対して広範な活性を有する低分子抗ウイルス薬を開発することである。現在市場に出回っている大多数の低分子抗インフルエンザ薬物は、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル）であるか、またはＭ２－イオンチャネル（例えば、アマンタジン、リマンタジン）を標的とする。残念ながら、これらの標的、特に後者は、ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）がＲＮＡ複製の間、校正することができないことに起因して、抗ウイルス耐性を付与し得る急速な変異を起こしやすい。実際、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎのＧｌｏｂａｌ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｐｒｏｇｒａｍは、季節性インフルエンザＡ株の９９％超が今やアマンタジン及びリマンタジンに対する耐性を示すと報告した。このことは、他の必須なウイルスプロセスを標的とする新規な抗ウイルス化合物の探索につながった。現在臨床試験中である代表的な化合物としては、ファビピラビル、ＶＸ－７８７（現在はＪＮＪ６３６２３８７２として公知）、Ｆｌｕｄａｓｅ、ニタゾキサニド、及びＳ０３３１８８が挙げられる。しかし、これらの試みにもかかわらず、一般集団が現在利用可能な新規なインフルエンザ薬は存在しない。したがって、インフルエンザを処置するための化合物及び組成物ならびにそれらを製造及び使用する方法が依然として必要とされている。
本発明の目的（複数可）に従い、本明細書において具体化され、広く記載されるように、一態様では、本発明は、例えば、アルファウイルス（例えば、チクングンヤウイルス（ＣＨＩＫＶ）、ロス川ウイルス、ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥＶ）、東部ウマ脳炎（ＥＥＥＶ）、及び西部ウマ脳炎（ＷＥＥＶ））、フラビウイルス（例えば、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、ジカウイルス（ＺＩＫＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、及び黄熱ウイルス）、コロナウイルス（例えば、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及びインフルエンザウイルス（インフルエンザＡ及びインフルエンザＢ）に起因するウイルス感染症の予防及び処置に使用するための化合物及び組成物に関する。
従って、式：
Figure 2023519870000001
 〔式中、Ａは、６～７員ヘテロ環であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、または９～１０員シクロアリールであり、Ｒ1は、独立して、１個以上のＲx基で更に置換されていてもよく、Ｒxは、スルホニル、オキソ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよく、Ｒaは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよく、Ｒa1は、ハロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、シアノ、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、オキソ、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、Ｒ2は、独立して、１個以上のＲy基で更に置換されていてもよく、Ｒyは、ハロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、スルフィジル、シアノ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、または５～６員アリールであり、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよく、Ｒbは、ハロまたは５～６員アリールであり、Ｒb1は、ハロであり、波線は、その結合でのＲまたはＳエナンチオマーのいずれかを示す〕により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が開示される。
また、式：
Figure 2023519870000002
 式中、ｎは、１または２であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＲ10、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＳＯ2Ｒ10、またはＣｙ1であり、Ｒ10は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＡｒ1であり、Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されており、Ｃｙ1は、非置換の９～１０員シクロアルキル基であり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＯＡｒ2、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＳＡｒ2、またはＡｒ2であり、Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている〕により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩も開示される。
治療上有効量の開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も開示される。
ウイルス感染症を処置する必要がある対象のウイルス感染症を処置する方法であって、有効量の開示される化合物を当該対象に投与することを含む、当該方法も開示される。
開示される化合物を作製する方法も開示される。
開示される化合物及び以下のうちの１つ以上を含むキットも開示される：（ａ）抗ウイルス剤；（ｂ）免疫増進剤；（ｃ）ウイルス感染症を処置するに当たって化合物を投与するための使用説明書；（ｄ）ウイルス感染症のリスクを低減するに当たって化合物を投与するための使用説明書；及び（ｅ）ウイルス感染症を処置するための使用説明書。
本発明の態様は、特定の法定分類、例えば、システムという法定分類（ｓｙｓｔｅｍ ｓｔａｔｕｔｏｒｙ ｃｌａｓｓ）で記載及び特許請求され得るが、これは単に便宜のためのものであり、当業者は、本発明の各態様が、任意の法定分類で記載及び特許請求され得ることを理解するであろう。特に明確に指定されない限り、本明細書に記載されるいかなる方法または態様も、そのステップが特定の順序で実行されることを要求すると解釈されることを全く意図しない。従って、方法クレームが、特許請求の範囲または説明において、ステップが特定の順序に限定されるべきであると具体的に述べていない場合、あらゆる側面において、順序が推定されることを全く意図しない。これは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理事項、文法構成または句読点から生じる単純解釈、または本明細書に記載される態様の数または種類が含まれる、あらゆる可能な非明記の解釈根拠に対して成り立つ。
本開示は、具体例を参照して発明概念を記載する。しかしながら、本開示と矛盾しない発明概念の全ての改変、等価物、及び代替例を包含することを意図する。しかしながら、本発明の手法がこれらの具体的な詳細なしに実施され得ることは、当業者にとって明らかである。従って、記載される具体的な詳細は、単に例示的なものであり、本明細書において開示されるものを限定することを意図しない。一態様では、実現される特徴は、論理的に可能な場合、別の態様において実現され得る。具体的な詳細は、開示されているものと異なり得、開示されているものの趣旨及び範囲内にあることが依然として意図され得る。
本発明の態様は、特定の法定分類、例えば、システムという法定分類（ｓｙｓｔｅｍ ｓｔａｔｕｔｏｒｙ ｃｌａｓｓ）で記載及び特許請求され得るが、これは単に便宜のためのものであり、当業者は、本発明の各態様が、任意の法定分類で記載及び特許請求され得ることを理解するであろう。特に明確に指定されない限り、本明細書に記載されるいかなる方法または態様も、そのステップが特定の順序で実行されることを要求すると解釈されることを全く意図しない。従って、方法クレームが、特許請求の範囲または説明において、ステップが特定の順序に限定されるべきであると具体的に述べていない場合、あらゆる側面において、順序が推定されることを全く意図しない。これは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理事項、文法構成または句読点から生じる単純解釈、または本明細書に記載される態様の数または種類が含まれる、あらゆる可能な非明記の解釈根拠に対して成り立つ。
本出願全体を通じて、様々な刊行物が参照される。これら刊行物の開示は、本出願が関与する分野の状況をより十分に説明する目的で、それらの全体が本明細書により参照として本出願に組み込まれる。開示される参照は、その参照に含まれ、その参照が依拠される文章において説明されている材料についても、個別かつ具体的に参照により本明細書に組み込まれる。明細書中、本発明を、先行発明を理由にそのような刊行物に先行する権利がないとする承認として解釈されるべきものはなにもない。更に、本明細書において示される公開日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、個別に確認する必要が生じる可能性がある。
Ａ．定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で明確に指示されない限り、複数形の指示物を含む。従って、例えば、「化合物」への言及は、複数のかかる化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つ以上のアッセイへの言及を含む、などである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」態様を含み得る。
範囲は、「約」ある特定の値から、及び／または「約」別の特定の値まで、として本明細書において表現され得る。このような範囲が表現される場合、別の態様は、ある特定の値から、及び／または他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を使用することにより近似値として値が表現される場合、その特定の値は、別の態様を形成することが理解されよう。範囲の各々の端点は、他の端点との関係で、及び他の端点とは独立しての両方で有効であることが更に理解されよう。本明細書において開示される値は多数存在し、各値は、本明細書において、その値自身に加えて、「約」その特定の値としても開示されることも理解されよう。例えば、「１０」という値が開示される場合、「約１０」も開示されている。２つの特定の整数間の各整数も開示されていることも理解されよう。例えば、１０及び１５が開示される場合、１１、１２、１３、及び１４も開示されている。
本明細書で使用する場合、用語「約」及び「で、または約（ａｔ ｏｒ ａｂｏｕｔ）」は、問題となる量または値が、指定された値、幾つかの他の同じくらいの値または同じ値であり得ることを意味する。本明細書で使用する場合、この用語は、特に明記しない限り、または推測されない限り、示される基準値±１０％の変動であることが一般に理解されよう。この用語は、同程度の値が特許請求の範囲に詳述される同等の結果または効果を引き起こすことを意味することを意図する。すなわち、量、サイズ、配合、パラメータ、ならびに他の数量及び特性は、正確ではなく、正確である必要はないが、ほぼ正確であってもよく、及び／またはより大きいか、もしくはより小さくてもよく、所望される場合、公差、換算係数、丸め、測定誤差など、及び当業者に公知の他の要因を反映していることが理解されよう。一般に、量、サイズ、配合、パラメータ、ならびに他の数量及び特性は、明示的に記載されるか否かを問わず、「約」または「およそ」である。「約」が定量値の前に使用される場合、特に指示しない限り、パラメータは、特定の定量値自体も含むことが理解されよう。
組成物中の特定の要素または構成要素の重量部に対する本明細書及び結びの請求項における参照は、要素または構成要素と、重量部が表される組成物または物品中の任意の他の要素または構成要素との間の重量関係を示す。従って、２重量部の成分Ｘ及び５重量部の成分Ｙを含む化合物において、Ｘ及びＹは、２：５の重量比で存在し、当該化合物が追加の成分を含むかどうかにかかわらず、そのような比で存在する。
成分の重量パーセント（重量％）は、特に反対である記載がない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
本明細書で使用する場合、「ＩＣ50」は、生物学的プロセスまたはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などが含まれるプロセスの構成要素の５０％阻害に必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図する。一態様では、ＩＣ50は、本明細書の他箇所で更に定義されるように、インビボでの５０％阻害に必要とされる物質の濃度を指し得る。更なる態様では、ＩＣ50は、物質の最大半減（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。
本明細書で使用する場合、「ＥＣ50」は、生物学的プロセスまたはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などが含まれるプロセスの構成要素の５０％アゴニズムに必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図する。一態様では、ＥＣ50は、本明細書の他箇所で更に定義されるように、インビボでの５０％アゴニズムに必要とされる物質の濃度を指し得る。更なる態様では、ＥＣ50は、ベースラインと最大応答との中間の応答を引き起こすアゴニストの濃度を指す。
本明細書で使用する場合、用語「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が発生し得るか、または発生し得ないこと、及び説明には上記事象または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を包含することが意図される。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式置換基、分岐鎖及び非分岐鎖置換基、炭素環式及び複素環式置換基、ならびに芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１個以上であり得、同じであっても異なっていてもよい。本開示の目的に関して、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基及び／または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本開示は、如何様にも、有機化合物の許容される置換基により限定されることを意図しない。また用語「置換」または「で置換された」は、かかる置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価に従う、及びその置換が、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自発的に変換を受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。ある種の態様では、明示的に反対の規定がない限り、個々の置換基が更に任意に置換されていてもよい（すなわち、更に置換されたか、または置換されていない）ことも意図される。
接頭辞「ＣX~Y」は、その後の基がｘ（例えば、１）個～ｙ（例えば、６）個の炭素原子を有し、それらのうちの１個以上が、ある種の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基と置き換えられていてもよいことを示す。例えば、「Ｃ1~6アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。同様に、ｘ及びｙが数値の範囲である用語「ｘ～ｙ員」環、例えば、「３～１２員ヘテロシクリル」は、ｘ～ｙ個（例えば、３～１２個）の原子を含有する環を指し、これらのうちの半分までがＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であり得、残りの原子は炭素である。また、一般的に使用される特定の代替的化学名は、使用されてもよく、使用されなくてもよい。例えば、二価の基、例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基は、それぞれ、「アルキレン」基もしくは「アルキレニル」基、またはアルキリル（ａｌｋｙｌｙｌ）基、「アリーレン」基もしくは「アリーレニル（ａｒｙｌｅｎｙｌ）」基、またはアリーリル（ａｒｙｌｙｌ）基とも称され得る。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素に由来する任意の基を指す。アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、例えば、プロパン－１－イル、プロパン－２－イル（イソプロピル）、ブチル、例えば、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチル－プロパン－１－イル（イソブチル）、２－メチル－プロパン－２－イル（ｔ－ブチル）、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デクチル（ｄｅｃｔｙｌｓ）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキル基は、１～１０個の炭素原子、例えば、１～６個の炭素原子、例えば、１～４個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する任意の基を指す。アルケニル基としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１－ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子、例えば、２～６個の炭素原子、例えば、２～４個の炭素原子を有する。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する任意の基を指し、これには、１つの三重結合及び１つの二重結合を有する基が挙げられる。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル（－ＣＨ≡ＣＨ）、プロパルギル（－ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）、（Ｅ）－ペント－３－エン－１－イニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子、例えば、２～６個の炭素原子、例えば、２～４個の炭素原子を有する。
「アミノ」は－ＮＨ２を指す。アミノ基は、本明細書に記載されるように、例えば、アルキル、カルボニル、または他のアミノ基で置換されていてもよい。用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル置換基で置換されたアミノ基（例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ）を指す。
「アリール」は、１つ以上の芳香環、すなわち、単一の芳香環、二環式環系、または多環式環系に由来する任意の基を指す。アリール基としては、限定されるものではないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニル陰イオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が挙げられる。
「アリールアルキル」（同様に「アラルキル」）は、アリール基及びアルキル基の任意の組み合わせを指す。アリールアルキル基としては、限定されるものではないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２－フェニルエタン－１－イル、２－ナフチルメチルなどに由来する基が挙げられる。アリールアルキル基は、６～３０個の炭素原子を含み、例えば、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を含み得、アリール基は、５～２０個の炭素原子を含み得る。
「シクロアリール」は、アリール基及び環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）の組み合わせを指す。シクロアリールの幾つかの代表例には、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、３ａ，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インデンなどが含まれる。
「ヘテロシクロ－アリール」は、アリール基及び複素環基の組み合わせを指す。ヘテロシクロ－アリールの幾つかの代表例には、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、イソクロマン、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、イソインドリンなどが含まれる。
「シクロアルキル」は、環状アルキル基及び環状アルケニル基を指す。シクロアルキル基は、１つ以上の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を有し得、完全に飽和または部分的に不飽和である縮合基及び架橋基を含む。例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル（シクロプロピルメチル）、エチルシクロプロピル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。別の例としては、Ｃ５～７シクロアルケニルが挙げられる。
「ハロ」及び「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がそれぞれハロゲンで置き換えられているアルキルを指す。例としては、限定されるものではないが、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2Ｂｒ、－ＣＦＣｌＢｒ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2ＣＦ3、－ＣＨ2ＣＣｌ3など、及び全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられているペルフルオロアルキルなどのアルキル基が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の水素原子がそれぞれヒドロキシル基で置き換えられているアルキルを指す。例としては、限定されるものではないが、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨなどが挙げられる。
「３～６員のハロヘテロシクリル」は、少なくとも１個のハロゲン原子で炭素原子が置換されたヘテロシクリル基に指し、複数のハロゲン原子を含み得る（例えば、３，３－ジフルオロアゼチジニル）。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子のうちの１個以上（及び任意の付随する水素原子）が、それぞれ独立して、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられているアルキルを指す。ヘテロ原子としては、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが挙げられる。ヘテロ原子基としては、限定されるものではないが、ＮＲ、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＰＨ－、－Ｐ（Ｏ）2－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）2－などが挙げられ、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロへテロアルキルである。ヘテロアルキル基としては、限定されるものではないが、－ＯＣＨ3、－ＣＨ2ＯＣＨ3、－ＳＣＨ3、－ＣＨ2ＳＣＨ3、－ＮＲＣＨ3、－ＣＨ2ＮＲＣＨ3、－ＣＨ2ＯＨなどが挙げられ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は任意に置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１～１０個の炭素及び３個までのヘテロ原子、例えば、１～６個の炭素及び１～２個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、上記で定義したように、芳香族炭素原子のうちの１個以上（及び任意の付随する水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられている単環式または多環式アリール基を指す。多環式環系がヘテロアリールに含まれ、環でヘテロ原子またはアリール環と結合していてもよい。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が挙げられる。ヘテロアリール基は、５～１４員、５～１０員、または５～６員を有し得る。
「ヘテロ環」、「複素環式」、及び「ヘテロシクリル」は、上記で定義したように、少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する、飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香族環または部分的に非芳香族の複数環系を指す。ヘテロ環としては、限定されるものではないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、１－イミノテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１－オキシド、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ－ブロモピロリジン、Ｎ－クロロピペリジンなどに由来する基が挙げられる。ヘテロシクリル基としては、１つの芳香環及び１つの非芳香族環を有する縮合環系を含まれる、１つ以上の二重結合を含有するが、完全には芳香族環系ではない部分的に不飽和の環系も挙げられる。例としては、ジヒドロキノリン、例えば、３，４－ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば、１，２－ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン－１－オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－３’－オンなどが挙げられる。ヘテロ環基は、３～１２員または３～１０員または３～７員または５～６員を有し得る。
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、互換的に使用され、－ＯＨを指す。「オキソ」は、－Ｏ、またはＮ－オキシドもしくはＳ－オキシドが存在する場合、オキシドを指す。化合物の互変異性形態が存在する場合、ヒドロキシル及びオキソ基は互換的である。
化学基の組み合わせが使用され得、当業者により認識されることが理解されよう。例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、アルキル基に結合したヒドロキシル基を指す。多数のかかる組み合わせが容易に想定され得る。本明細書において使用される置換基の組み合わせの追加の例としては、以下が挙げられる：Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（例えば、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）－）、Ｃ1~6アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ3Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、５～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～６アルキル（例えば、ピペラジニル－ＣＨ2－）、Ｃ1~6アルキルスルホニル－５～７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2－モルホリニル－）、５～７員ヘテロシクリル－Ｃ1~6アルコキシ（例えば、ピロリジニル－Ｏ－）、５～７員ヘテロシクリルオキシ、（４～７員ヘテロシクリル）－４～７員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル－ピロリジニル－）、Ｃ3~6シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－）、５～７員ヘテロシクリル－Ｃ2~6アルキニル（例えば、Ｎ－ピペラジニル－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2－）、及びＣ6~10アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ））。
本明細書で使用する場合、「スルホニル」は、－ＳＯ2－を指す。
用語「脱離基」は、結合電子を取り込み、安定種として置き換えられ得る、電子求引能力を有する原子（または原子の群）を指す。好適な脱離基の例としては、ハロゲン化物、及びトリフラート、メシラート、トシラート、ブロシラートが含まれるスルホン酸エステルが挙げられる。
用語「加水分解性基」及び「加水分解性部分」は、例えば、塩基性または酸性の条件下で、加水分解を受けることができる官能基を指す。加水分解性基の例としては、限定されるものではないが、酸ハロゲン化物、活性カルボン酸、及び当該技術分野において公知の種々の保護基が挙げられる（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照のこと）。
用語「有機残基」は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含有する残基を定義し、限定されるものではないが、上記で定義された炭素を含有する基、残基、またはラジカルが挙げられる。有機残基は、酸素、窒素、硫黄、リンなどが含まれる、様々なヘテロ原子を含有し得るか、またはヘテロ原子を介して別の分子に結合され得る。有機残基の例としては、限定されるものではないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基などが挙げられる。有機残基は、好ましくは、１～１８個の炭素原子、１～１５個の炭素原子、１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を含み得る。更なる態様では、有機残基は、２～１８個の炭素原子、２～１５個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～４個の炭素原子、または２～４個の炭素原子を含み得る。
用語「残基」に非常に近い同義語は、用語「ラジカル」であり、この用語は、本明細書及び結びの請求項において使用される場合、分子がどのように調製されるかにかかわらず、本明細書に記載される分子の断片、基、または部分構造を指す。例えば、特定の化合物における２，４－チアゾリジンジオンラジカルは、その化合物を調製するためにチアゾリジンジオンが使用されるかどうかにかかわらず、
Figure 2023519870000003
 の構造を有する。
幾つかの態様では、ラジカル（例えば、アルキル）は、１つ以上の「置換基ラジカル」をそれに結合させることによって、更に修飾され得る（すなわち、置換アルキル）。所与のラジカルにおける原子の数は、本明細書の他箇所で反対のことが示されない限り、本発明にとって重要ではない。
「有機ラジカル」は、この用語が本明細書において定義及び使用される場合、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１～２６個の炭素原子、１～１８個の炭素原子、１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を有し得る。更なる態様では、有機ラジカルは、２～２６個の炭素原子、２～１８個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２～４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、多くの場合、有機ラジカルの炭素原子のうちの少なくとも一部に結合した水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例には、５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフチルラジカルが含まれる。幾つかの態様では、有機ラジカルは、それに結合したか、またはその中に結合した、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、及びリンなどが含まれる、１～１０個の無機へテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例としては、限定されるものではないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式ラジカル、または置換複素環式ラジカルが挙げられ、ここで、これらの用語は、本明細書の他箇所で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの幾つかの非限定的な例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、及びアセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を含有し得、従って、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、及び他の配座異性体を生じる可能性がある。反対のことが明示されていない限り、本発明は、全てのかかる可能な異性体及びかかる異性体の混合物を含む。
反対のことが明示されていない限り、実線のみで示される化学結合を有し、くさび形または点線で示される化学結合を有さない式は、各可能な異性体、例えば、各エナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに異性体混合物、例えば、ラセミ混合物またはスケールミック混合物を意図する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、従って、ジアステレオマー及び光学異性体を生じる可能性がある。反対のことが明示されていない限り、本発明は、全てのかかる可能なジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の途中で、または当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
多くの有機化合物は、面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性形で存在する。光学活性化合物の説明において、そのキラル中心（複数可）について分子の絶対配置を示すために、接頭文字Ｄ及びＬまたはＲ及びＳが使用される。接頭文字ｄ及びｌまたは（＋）及び（－）は、化合物による面偏光の回転の方向を指定するために用いられ、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）またはｄを持つ化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの化合物は、立体異性体と称され、それらが互いに重ね合わせることのできない鏡像であることを除けば、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され得、かかる異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有し得、従って、異なるエナンチオマー形態で存在し得る。必要に応じて、キラル炭素は、アスタリスク（＊）により明示され得る。本開示の式中、キラル炭素との結合が直線で示される場合、キラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、ならびに従って、エナンチオマー及びその混合物の両方がその式に包含されることが理解されよう。当該技術分野において使用されるように、キラル炭素について絶対配置を指定することが望ましい場合、キラル炭素への結合のうちの１つ（平面より上方の原子への結合）がくさび形として示され得、もう１つ（平面より下方の原子への結合）が短い平行線の列またはくさび形として示され得る。カーン・インゴルド・プレローグ系が、キラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を割り当てるために使用され得る。
本開示の化合物が１つのキラル中心を含有する場合、その化合物は、２種のエナンチオマー形態で存在する。特に反対のことが明示されていない限り、開示される化合物は、エナンチオマー及びエナンチオマー混合物、例えば、ラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物の両方を含む。エナンチオマーは、当業者に公知の方法、例えば、ジアステレオマー塩の形成（これは、例えば、結晶化により分離され得る）（ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｖｉａ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ Ｄａｖｉｄ Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， ２００１）を参照のこと）；ジアステレオマー誘導体または錯体の形成（これらは、例えば、結晶化、ガス－液体クロマトグラフィー、または液体クロマトグラフィーにより分離され得る）；一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素エステル化反応；あるいはキラル環境下、例えば、キラル支持体、例えば、キラル配位子が結合したシリカまたはキラル溶媒の存在下でのガス－液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより分割され得る。所望のエナンチオマーが上記の分離手順のうちの１つにより別の化学物質に変換される場合、更なるステップにより、所望のエナンチオマー形態が遊離され得ることが理解されよう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、物質、触媒、もしくは溶媒を使用して不斉合成することにより、または不斉転換により一方のエナンチオマーを他方に変換することにより合成され得る。
開示される化合物のキラル炭素における特定の絶対配置の指定は、その化合物の指定されたエナンチオマー形態が、鏡像体過剰（ｅ．ｅ．）で提供され得ることを意味することが理解されよう。鏡像体過剰とは、本明細書で使用する場合、特定のエナンチオマーが５０％超、例えば、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９８％超、または９９％超で存在することである。一態様では、指定されたエナンチオマーは、他方のエナンチオマーを実質的に含まない。例えば、「Ｒ」形態の化合物は、その化合物の「Ｓ」形態を実質的に含まなくてもよく、従って、「Ｓ」形態の鏡像体過剰である。反対に、「Ｓ」形態の化合物は、その化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まなくてもよく、従って、「Ｒ」形態の鏡像体過剰である。
開示される化合物が２つ以上のキラル炭素を有する場合、その化合物は、２種超の光学異性体を有し得、ジアステレオマー形態で存在し得る。例えば、２つのキラル炭素が存在する場合、化合物は、最大４種の光学異性体及び２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。エナンチオマーの対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、互いに鏡像である立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））は、ジアステレオマーである。ジアステレオマー対は、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離され得、各対の個々のエナンチオマーは、上記のように分離され得る。特に除外されない限り、開示される化合物は、かかる化合物の各ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を含む。
本開示による化合物は、アルコキシ基、アミノ酸基などをプロドラッグ形成部分として使用して、ヒドロキシルまたはアミノ官能基でプロドラッグを形成し得る。例えば、ヒドロキシメチルの位置は、モノ、ジ、またはトリホスフェートを形成し得、繰り返すが、これらのトリホスフェートはプロドラッグを形成し得る。かかるプロドラッグ誘導体の調製は、様々な文献資料で説明されている（例えば：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ＷＯ２０００／０４１５３１，ｐ．３０）。これらの誘導体を調製する際に変換される窒素官能基は、本開示の化合物の窒素原子のうちの１個（またはそれ以上）である。
本明細書において開示される化合物の「誘導体」とは、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識された形態、異性体、溶媒和物、及びそれらの組み合わせである。この文脈において言及される「組み合わせ」は、以下の群のうちの少なくとも２つに当てはまる誘導体を指す：薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識された形態、異性体、及び溶媒和物。放射性標識された形態の例としては、三重水素、リン－３２、ヨウ素－１２９、炭素－１１、フッ素－１８などで標識された化合物が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、原子を、その天然同位体存在度及び非天然存在度の両方で含む。開示される化合物は、１個以上の原子が、自然界において通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられていなければ、記載されるものと同一である、同位体標識または同位体置換された化合物であり得る。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌが挙げられる。化合物には、そのプロドラッグが更に含まれ、上述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれたものは、薬物及び／または基質の生体内分布アッセイに有用である。三重水素化、すなわち、3Ｈ同位体、及び炭素－１４、すなわち、14Ｃ同位体は、それらの調製しやすさ及び検出性のために特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2Ｈでの置換は、より高い代謝的安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらし得、それ故に、幾つかの状況において好まれ得る。同位体標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般に、以下の手順を実行する上で、容易に入手可能な同位体標識された試薬を、同位体標識されていない試薬の代わりに使用することにより調製され得る。
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。幾つかの例では、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は水溶液であり、その場合、溶媒和物は、しばしば水和物と称される。化合物は、水和物として存在し得、これは例えば、溶媒または水溶液からの結晶化により、得られ得る。これに関して、１、２、３、または任意数の溶媒または水分子が本発明による化合物と組み合わさって、溶媒和物及び水和物を形成し得る。反対のことが明示されていない限り、本発明は、全てのかかる可能な溶媒和物を含む。
用語「共結晶」は、２種以上の分子の物理的会合であって、その安定性が非共有結合性相互作用によるものである、当該物理的会合を意味する。この分子複合体のうちの１つ以上の成分が、結晶格子の安定な枠組みを提供する。特定の例では、無水和物または溶媒和物として、ゲスト分子が結晶格子に組み込まれる。例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ ａ Ｎｅｗ Ｐａｔｈ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？” Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９－１８９６，２００４を参照のこと。共結晶の例としては、ｐ－トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
本明細書に記載のある種の化合物が、互変異性体の平衡状態として存在し得ることも理解されるであろう。例えば、α－水素を有するケトンは、ケト型及びエノール型の平衡状態で存在し得る。
Figure 2023519870000004
同様に、Ｎ－水素を有するアミドは、アミド型及びイミド酸型の平衡状態で存在し得る。別の例として、ピラゾールは、以下に示すように、２つの互変異性形態、Ｎ1非置換３－Ａ3及びＮ1非置換５－Ａ3で存在し得る。
Figure 2023519870000005
 反対のことが明示されていない限り、本発明は、全てのかかる可能な互変異性体を含む。
化学物質は、異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られており、これらは、多形形態または同質異像と称される。多形物質の異なる変態は、それらの物理的性質が大きく異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形形態で存在し得、特定の変態が準安定である可能性がある。反対のことが明示されていない限り、本発明は、全てのかかる可能な多形形態を含む。
幾つかの態様では、化合物の構造は、以下の式：
Figure 2023519870000006
 により表され得、これは、以下の式：
Figure 2023519870000007
 〔式中、ｎは、通常、整数である〕と等価であると理解されよう。すなわち、Ｒnは、５つの独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すと理解される。「独立した置換基」は、各Ｒ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、一例では、Ｒn(a)がハロゲンである場合、Ｒn(b)は、必ずしもハロゲンではない。
本明細書において開示される特定の物質、化合物、組成物、及び成分は、商業的に入手され得るか、または当業者に一般的に公知の技術を使用して容易に合成され得る。例えば、本開示の化合物及び組成物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、商業的供給者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．）、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐａ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）から入手可能であるか、または参考文献、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）に記載される手順に従って当業者に公知の方法により調製される。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の目的の薬理活性を有する（または親化合物の目的の薬理活性を有する形態に変換され得る）化合物の塩を指す。かかる塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成されるか、または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などにより形成される酸付加塩、及び親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンと置き換えられるか、または有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。アンモニウム塩及び置換アンモニウム塩または四級化アンモニウム塩もこの定義に含まれる。代表的な薬学的に許容される塩の非限定的なリストは、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ．，６６（１），１－１９ （１９７７）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，ｅｄ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，（２００５），７３２ページ、表３８－５（これらの両方が参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
「対象」及び「複数の対象」は、ヒト、家庭用動物（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット（ｐｏｃｋｅｔ ｐｅｔ）、ウサギ、イヌ、及びサル）などを指す。
疾患を「処置する」及び疾患の「処置」には、以下が含まれる：（１）疾患の発症を予防するか、もしくは疾患を発症するリスクを低減すること、すなわち、疾患に曝され得るか、もしくは疾患を易発症し得るが、疾患の症状をまだ経験していないか、もしくは示していない対象において疾患の臨床症状を発症させないこと；（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発症を抑制もしくは低減すること；または（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退縮を引き起こすこと。
本明細書で使用する場合、用語「予防する」または「予防すること」は、特に有害作用により、ある物事が発生することを、不可能にする、回避する、除去する、未然に防ぐ、停止させる、または遅らせることを示す。低減する、阻害する、または予防するが本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、他の２つの用語の使用も明示的に開示されていることが理解されよう。
本明細書で使用する場合、用語「診断された」は、当業者、例えば、医師により身体検査を受けており、本明細書において開示される化合物、組成物、または方法により診断または処置され得る状態を有することがわかっていることを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「投与する」及び「投与」は、対象に医薬製剤を提供する任意の方法を指す。かかる方法は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、点眼、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、口腔投与、ならびに注射剤、例えば、静脈内投与、動脈内投与、筋内投与、及び皮下投与が含まれる、非経口投与が挙げられる。投与は、連続的または断続的であり得る。各種の態様では、調製物は、治療的投与され得、すなわち、既存の疾患または状態を処置するために投与される。更なる各種の態様では、調製物は、予防的投与され得、すなわち、疾患または状態の予防のために投与され得る。
「有効量」は、疾患を処置するために対象に投与される場合に、かかる処置を達成するのに十分な化合物の量が含まれる、所望の生物学的反応、臨床反応、医学的反応を誘発するのに有効であり得る量を指す。有効量は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに応じて異なる。有効量には、量の範囲が含まれ得る。
本明細書で使用する場合、「剤形」は、対象への投与に好適な媒体、担体、ビヒクル、またはデバイス中の薬理学的活性物質を意味する。剤形は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、防腐剤、緩衝液、生理食塩水、またはリン酸緩衝食塩水と組み合わされた、本発明の開示される化合物、開示される製造方法の生成物、またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは多形体を含み得る。剤形は、従来の製剤加工技術及び配合技術を使用して製造され得る。剤形は、無機または有機緩衝液（例えば、ホスフェート、カーボネート、アセテート、またはシトレートのナトリウムまたはカリウム塩）及びｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、シトレートまたはアセテートの塩、アミノ酸及びその塩）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、α－トコフェロール）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（９－１０）ノニルフェノール、デスオキシコール酸ナトリウム）、溶解及び／または冷凍／凍結乾燥安定剤（ｃｒｙｏ／ｌｙｏ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）（例えば、スクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース）、浸透圧調節剤（例えば、塩または糖）、抗菌剤（例えば、安息香酸、フェノール、ゲンタマイシン）、消泡剤（例えば、ポリジメチルシロキサン）、防腐剤（例えば、チメロサール、２ーフェノキシエタノール、ＥＤＴＡ）、ポリマー安定剤及び粘度調節剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー４８８、カルボキシメチルセルロース）、ならびに共溶媒（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール）を含み得る。注射用途で製剤化された剤形は、防腐剤と共に注射用の無菌生理食塩液中に懸濁された開示される化合物、開示される製造方法の生成物、またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは多形体を有し得る。
本明細書で使用する場合、「キット」は、当該キットを構成する少なくとも２つの構成要素の集まりを意味する。同時に、構成要素は、所与の目的のための機能単位を構成する。個々の構成要素は、一緒にまたは個別に物理的に包装され得る。例えば、キットを使用するための使用説明書を含むキットは、使用説明書を、他の個々の構成要素と共に物理的に含んでいても含まなくてもよい。代わりに、使用説明書は、紙形態またはコンピュータで読み取り可能な記憶装置に供給され得るか、もしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子形式のいずれかで別個の構成要素として供給され得るか、あるいは録画されたプレゼンテーションとして供給され得る。
本明細書で使用する場合、「使用説明書（複数可）」は、関連する物質またはキットに関連する方法を記載している文書を意味する。これらの資料は、以下の任意の組み合わせを含み得る：基礎的な情報、成分及びそれらの有効性情報のリスト（購入情報など）、キットを使用するための簡潔または詳細なプロトコール、トラブルシューティング、参考文献、技術サポート、及び任意の他の関連する文書。使用説明書は、キットと共に供給され得るか、紙形態またはコンピュータで読み取り可能な記憶装置に供給され得るか、もしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子形式のいずれかで別個の構成要素として供給され得るか、あるいは録画されたプレゼンテーションとして供給され得る。使用説明書は、１つまたは複数の文書を含み得、将来の最新情報を含むことを意図する。
本明細書で使用する場合、用語「治療薬」は、生物（ヒトまたはヒト以外の動物）に投与される場合に、局所的作用及び／または全身作用により所望の薬理学的効果、免疫原性効果、及び／または生理学的効果を誘発する任意の合成または天然に存在する生物活性化合物または組成物を包含する。従って、この用語は、分子、例えば、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物などが含まれる、従来より薬物、ワクチン、及び生物薬剤とみなされる化合物または化学物質を包含する。治療薬の例は、周知の参考文献、例えば、ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、及びＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）に記載されており、それらとしては、限定されるものではないが、薬剤；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患もしくは疾病の処置、予防、診断、治療、もしくは緩和に使用される物質；身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または生理学的環境に配置された後に生物学的に活性になるか、もしくはより活性を示すプロドラッグが挙げられる。例えば、用語「治療薬」は、限定されるものではないが、アジュバント；抗感染薬、例えば、抗生物質及び抗ウイルス剤；抗癌剤及び抗腫瘍剤、例えば、キナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、及び他のＤＮＡ損傷応答調節剤、エピジェネティクス薬剤、例えば、ブロモドメイン及び余剰末端（ＢＥＴ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡｃ）阻害剤、鉄キレート剤、ならびに他のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びＮｅｄｄ８活性化酵素（ＮＡＥ）阻害剤、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、従来の細胞毒性剤、例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、イリノテカン、及び白金化合物、免疫チェックポイント遮断剤、例えば、細胞障害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）モノクローナル抗体（ｍＡＢ）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）ｍＡＢ、分化抗原群４７（ＣＤ４７）ｍＡＢ、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及び他の免疫調節剤、細胞治療薬、例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）／キメラ抗原受容体ナチュラルキラー（ＣＡＲ－ＮＫ）細胞、ならびにタンパク質、例えば、インターフェロン（ＩＦＮ）、インターロイキン（ＩＬ）、及びｍＡｂ；抗ＡＬＳ薬剤、例えば、侵入阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＮＣＰ７阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤；鎮痛剤及び鎮痛剤の組み合わせ、食欲抑制薬、抗炎症剤、抗てんかん薬、局所及び全身麻酔薬、催眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗うつ薬、抗不安薬、アンタゴニスト、神経細胞遮断薬、抗コリン作用薬及びコリン作用薬、抗ムスカリン薬及びムスカリン性薬物、抗アドレナリン作動薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ホルモン、ならびに栄養薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗新生物薬、止痒剤、解熱薬；鎮痙薬、循環器官用薬（カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、βアゴニスト、及び抗不整脈薬が含まれる）、抗高血圧剤、利尿薬、血管拡張剤；中枢神経系興奮薬；感冒薬；充血除去剤；診断薬；ホルモン；骨成長刺激剤及び骨吸収阻害剤；免疫抑制薬；筋弛緩薬；精神刺激薬；鎮静薬；精神安定薬；タンパク質、ペプチド、及びそれらの断片（天然に存在するか、化学合成されたか、または組換えにより生成されたかを問わない）；ならびに核酸分子（二本鎖分子及び一本鎖分子が含まれる、２つ以上のヌクレオチド、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかのポリマー形態、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子など）、低分子（例えば、ドキソルビシン）、及び他の生物学的に活性な高分子、例えば、タンパク質及び酵素が含まれる、全ての主要な疾患領域において使用される化合物または組成物を包含する。薬剤は、獣医学的用途が含まれる医療用途、及び農業、例えば、植物、ならびに他の領域において使用される生物活性物質であり得る。用語「治療薬」は、限定されるものではないが、薬剤；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患もしくは疾病の処置、予防、診断、治療、もしくは緩和に使用される物質；身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または生理学的環境に配置された後に生物学的に活性になるか、もしくはより活性を示すプロドラッグも包含する。
本発明の化合物は、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、及びそれらの塩形態を含む。
本開示の式の化合物の医薬組成物は、単回投与または複数回投与のいずれかで、直腸経路、口腔内経路、鼻腔内経路、及び経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤、または含浸もしくはコーティングしたデバイス、例えば、ステント、もしくは例えば、動脈挿入用の円柱状ポリマーによるものが含まれる、例えば、参照により組み込まれる特許及び特許出願に記載されるような、同程度の有用性を有する薬剤の受け入れられている投与様式のいずれかにより投与され得る。一態様では、本明細書に記載の化合物は、経口投与され得る。経口投与は、例えば、カプセルまたは腸溶錠によるものであり得る。
用語「薬学的に許容される」は、生物学的に望ましくないか、または別様に望ましくないものでない、すなわち、許容できないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こさないか、または有害な様式で相互作用することのない物質を表現する。
本明細書で使用する場合、用語「誘導体」は、親化合物（例えば、本明細書において開示される化合物）の構造に由来する構造を有し、構造が本明細書において開示されるものと十分に類似し、その類似性に基づいて、特許請求される化合物と同じもしくは同程度の活性及び有用性を示すか、または前駆体として、特許請求される化合物と同じもしくは同程度の活性及び有用性を誘発すると当業者により予想される化合物を指す。例示的な誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、及びＮ－オキシドが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、無菌の水性もしくは非水性の溶液、分散体、懸濁液、またはエマルション、及び使用する直前に無菌の注射剤または分散体に再構成するための無菌の散剤を指す。好適な水性担体及び非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース、及びこれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散体の場合に必要な粒子サイズを維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって維持され得る。これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントも含有し得る。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実になり得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましくてもよい。注射可能な剤型の持続的吸収は、吸収を遅延させるモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤を含めることによってもたらされ得る。注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）などの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによっても調製される。注射製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターを通して濾過することにより、または使用直前に無菌水もしくは他の無菌注射媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌剤を無菌固体組成物の形態で組み込むことにより、滅菌され得る。好適な不活性担体としては、糖、例えば、ラクトースが挙げられ得る。望ましくは、少なくとも９５重量％の活性成分の粒子が０．０１～１０マイクロメートルの範囲の有効粒径を有する。
好適な賦形剤の幾つかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、以下のものを追加的に含み得る：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；及び香味剤。
特に明確に指定されない限り、本明細書に記載されるいかなる方法も、そのステップが特定の順序で実行されることを要求すると解釈されることを全く意図しない。従って、方法クレームが、そのステップが従うべき順番を詳述していない場合、または特許請求の範囲または説明において、ステップが特定の順序に限定されるべきであると特に明記されていない場合、あらゆる側面において、順序が推定されることを全く意図しない。これは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理事項、文法構成または句読点から生じる単純解釈、及び本明細書に記載される態様の数または種類が含まれる、あらゆる可能な非明記の解釈根拠に対して成り立つ。
本発明の組成物を調製するために使用されるべき構成要素及び本明細書において開示される方法の中で使用されるべき組成物自体が開示される。これらの材料及び他の材料が本明細書において開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示される場合、これらの化合物の様々な個別的及び集合的な組み合わせ及び順列の各々について具体的な言及は明示的に開示されなくてもよいが、各々が本明細書において具体的に意図及び記載されているものと理解される。例えば、特定の化合物が開示及び検討され、当該化合物が含まれる多数の分子になされ得る多数の改変が検討される場合、特に反対の規定がない限り、当該化合物及び可能な改変のいずれの組み合わせ及び順列も具体的に意図される。すなわち、分子Ａ、Ｂ、及びＣのクラスならびに分子Ｄ、Ｅ、及びＦのクラスが開示され、分子の組み合わせの一例としてＡ－Ｄが開示される場合、各々が個別に列挙されていないとしても、各々が個別的及び集合的に意図され、このことは、Ａ－Ｅ、Ａ－Ｆ、Ｂ－Ｄ、Ｂ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－Ｅ、及びＣ－Ｆの組み合わせが開示されていると見なされることを意味する。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示されている。従って、例えば、Ａ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、及びＣ－Ｅのサブグループが開示されていると見なされるであろう。この概念は、限定されるものではないが、本発明の組成物を作製及び使用する方法におけるステップが含まれる、本出願の全ての態様に適用される。従って、実行され得る種々の追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップの各々が、本発明の方法の任意の特定の態様または態様の組み合わせと共に実行され得ることが理解されよう。
本明細書において開示される化合物及び組成物は、特定の機能を有することが理解されよう。本開示の機能を果たすための構造的必要条件が本明細書において開示され、本開示の構造に関連する同じ機能を果たすことができる種々の構造が存在し、これらの構造が概して同じ結果を達成することが理解されよう。
Ｂ．化合物
一態様では、本発明は、特に、アルファウイルス（例えば、チクングンヤウイルス（ＣＨＩＫＶ）、ロス川ウイルス、ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥＶ）、東部ウマ脳炎（ＥＥＥＶ）、及び西部ウマ脳炎（ＷＥＥＶ））、フラビウイルス（例えば、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、ジカウイルス（ＺＩＫＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、及び黄熱ウイルス）、コロナウイルス（例えば、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、またはインフルエンザウイルス（インフルエンザＡ及びインフルエンザＢ）に起因するウイルス感染症に関連する疾患の処置に有用な化合物に関する。更なる態様では、ウイルス感染症は、インフルエンザウイルスに起因する。
一態様では、本開示の化合物は、抗ウイルス活性を示す。
一態様では、本発明の化合物は、哺乳動物におけるウイルス活性を阻害するのに有用である。更なる態様では、本発明の化合物は、少なくとも１個の細胞におけるウイルス活性を阻害するのに有用である。
一態様では、本発明の化合物は、更に本明細書に記載されるように、ウイルス感染症の処置に有用である。
各開示される誘導体は、任意に更に置換され得ることが意図される。任意の１つ以上の誘導体が、任意に本発明から省略され得ることも意図される。開示される化合物は、開示される方法により提供され得ることが理解されよう。本開示の化合物は、本開示の使用方法において用いられ得ることも理解されよう。
１．構造
一態様では、式：
Figure 2023519870000008
 〔式中、Ａは、６～７員ヘテロ環であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、または９～１０員シクロアリールであり、Ｒ1は、独立して、１個以上のＲx基で更に置換されていてもよく、Ｒxは、スルホニル、オキソ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよく、Ｒaは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよく、Ｒa1は、ハロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、シアノ、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、オキソ、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、Ｒ2は、独立して、１個以上のＲy基で更に置換されていてもよく、Ｒyは、ハロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、スルフィジル、シアノ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、または５～６員アリールであり、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよく、Ｒbは、ハロまたは５～６員アリールであり、Ｒb1は、ハロであり、波線は、その結合でのＲまたはＳエナンチオマーのいずれかを示す〕により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が開示される。
更なる態様では、式：
Figure 2023519870000009
 により表される構造を有する化合物が開示される。
更なる態様では、以下から選択される式：
Figure 2023519870000010
 により表される構造を有する化合物が開示される。
一態様では、式：
Figure 2023519870000011
 〔式中、ｎは、１または２であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＲ10、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＳＯ2Ｒ10、またはＣｙ1であり、Ｒ10は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＡｒ1であり、Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されており、Ｃｙ1は、非置換の９～１０員シクロアルキル基であり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＯＡｒ2、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＳＡｒ2、またはＡｒ2であり、Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている〕により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
更なる態様では、式：
Figure 2023519870000012
 により表される構造を有する化合物が開示される。
以下から選択される式：
Figure 2023519870000013
 により表される構造を有する化合物が開示される。
幾つかの態様では、式ＩＡ：
Figure 2023519870000014
 〔式中、Ａは、６～７員ヘテロ環であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、または９～１０員シクロアリールであり、Ｒ1は、独立して、１個以上のＲx基で更に置換されていてもよく、Ｒxは、スルホニル、オキソ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよく、Ｒaは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよく、Ｒa1は、ハロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、シアノ、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、オキソ、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、Ｒ2は、独立して、１個以上のＲy基で更に置換されていてもよく、Ｒyは、ハロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、スルフィジル、シアノ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、または５～６員アリールであり、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよく、Ｒbは、ハロまたは５～６員アリールであり、Ｒb1は、ハロであり、波線は、その結合でのＲまたはＳエナンチオマーのいずれかを示す〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供される。
幾つかの態様では、環Ａは、ピペラジニル環である。幾つかの態様では、環Ａは、ジアゼパニル環である。
式ＩＡの幾つかの態様では、Ｒ1は、
Figure 2023519870000015
 である。
式ＩＡの幾つかの態様では、Ｒ2は、
Figure 2023519870000016
 である。
幾つかの態様では、式ＩＢ：
Figure 2023519870000017
 〔式中、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、または９～１０員シクロアリールであり、Ｒ1は、独立して、１個以上のＲx基で更に置換されていてもよく、Ｒxは、スルホニル、オキソ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよく、Ｒaは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよく、Ｒa1は、ハロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、シアノ、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、オキソ、５～６員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ２アルコキシであり、Ｒ2は、独立して、１個以上のＲy基で更に置換されていてもよく、Ｒyは、ハロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、スルフィジル、シアノ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、または５～６員アリールであり、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよく、Ｒbは、ハロまたは５～６員アリールであり、Ｒb1は、ハロであり、波線は、その結合でのＲまたはＳエナンチオマーのいずれかを示す〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供される。
式Ｂ1の幾つかの態様では、Ｒ1は、
Figure 2023519870000018
 である。
式Ｂ１の幾つかの態様では、Ｒ2は、
Figure 2023519870000019
 である。
幾つかの態様では、式ＩＣ：
Figure 2023519870000020
 〔式中、Ｒ1aは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ1は、独立して、１個以上のＲx基で更に置換されていてもよく、Ｒxは、シアノ、ハロ、またはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、Ｒ2aは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、オキソ、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、Ｒ2は、独立して、１個以上のＲy基で更に置換されていてもよく、Ｒyは、ハロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、スルフィジル、シアノ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、または５～６員アリールであり、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよく、Ｒbは、ハロまたは５～６員アリールであり、Ｒb1は、ハロであり、曲がりくねった線／波線は、その結合でのＲまたはＳエナンチオマーのいずれかを示す〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供される。
式ＩＣの幾つかの態様では、Ｒ1aは、
Figure 2023519870000021
 である。
式ＩＣの幾つかの態様では、Ｒ2aは、
Figure 2023519870000022
 である。
幾つかの態様では、化合物は、式：
Figure 2023519870000023
 により表される構造を有する。
幾つかの態様では、化合物は、式：
Figure 2023519870000024
 により表される構造を有する。
更なる態様では、Ｒ10は、
Figure 2023519870000025
 から選択される構造である。
更なる態様では、Ｒ2は、
Figure 2023519870000026
 から選択される構造である。
幾つかの態様では、化合物は、以下の構造：
Figure 2023519870000027
 〔式中、Ｑは、ＯまたはＳＯ2である〕を有する。
幾つかの態様では、化合物は、以下の構造：
Figure 2023519870000028
 〔式中、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eの各々は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択され、ただし、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11ｃ、Ｒ11d、及びＲ11eのうちの少なくとも２つは水素である〕を有する。
幾つかの態様では、本開示の化合物は、
Figure 2023519870000029
Figure 2023519870000030
Figure 2023519870000031
Figure 2023519870000032
Figure 2023519870000033
Figure 2023519870000034
Figure 2023519870000035
 からなる群から選択される。
幾つかの態様では、本開示の化合物は、
Figure 2023519870000036
Figure 2023519870000037
Figure 2023519870000038
Figure 2023519870000039
Figure 2023519870000040
Figure 2023519870000041
Figure 2023519870000042
Figure 2023519870000043
Figure 2023519870000044
 からなる群から選択される。
一態様では、波線は、その結合でのＲまたはＳエナンチオマーのいずれかを示す。更なる態様では、波線は、その結合でのＲエナンチオマーを示す。更に他の態様では、波線は、その結合でのＳエナンチオマーを示す。
一態様では、ｎは１または２である。更なる態様では、ｎは１である。更に他の態様では、ｎは２である。
ａ．Ａ基
一態様では、Ａは６～７員ヘテロ環である。従って、更なる態様では、Ａは６員ヘテロ環である。更に他の態様では、Ａは７員ヘテロ環である。
更なる態様では、Ａは、ピペラジニル環またはジアゼパニル環である。更に他の態様では、Ａはピペラジニル環である。また更なる態様では、Ａはジアゼパニル環である。
ｂ．Ｑ基
一態様では、Ｑは、ＯまたはＳＯ2である。更なる態様では、Ｑは、Ｏである。更に他の態様では、Ｑは、ＳＯ2である。
ｃ．Ｒx基
一態様では、Ｒxは、スルホニル、オキソ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよい。更なる態様では、Ｒxは、スルホニル、オキソ、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよい。更に他の態様では、Ｒxは、スルホニル、オキソ、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよい。
ｄ．Ｒy基
一態様では、Ｒyは、ハロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、スルフィジル、シアノ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、または５～６員アリールであり、ここで、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよい。更なる態様では、Ｒyは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、オキソ、メチル、エチル、スルフィジル、－ＣＮ、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、または５～６員アリールであり、ここで、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよい。更に他の態様では、Ｒyは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、オキソ、メチル、スルフィジル、－ＣＮ、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、または５～６員アリールであり、ここで、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよい。
ｅ．Ｒa基
一態様では、Ｒaは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、ここで、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよい。更なる態様では、Ｒaは、メチル、エチル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、または－ＣＨ2ＣＨ2Ｆであり、ここで、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよい。更に他の態様では、Ｒaは、メチル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、または－ＣＨ2Ｆであり、ここで、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよい。
ｆ．Ｒa1基
一態様では、Ｒa1は、ハロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、シアノ、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルである。更なる態様では、Ｒa1は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－ＯＣＨ3、－ＯＣＨ2ＣＨ3、－ＣＮ、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、または－ＣＨ2ＣＨ2Ｆである。更に他の態様では、Ｒa1は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、－ＯＣＨ3、－ＣＮ、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、または－ＣＨ2Ｆである。
ｇ．Ｒb基
一態様では、Ｒbは、ハロまたは５～６員アリールである。更なる態様では、Ｒbは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ、または５～６員アリールである。更に他の態様では、Ｒbは、－Ｃｌ、－Ｆ、または５～６員アリールである。また更なる態様では、Ｒbは、－Ｃｌまたは５～６員アリールである。また更なる態様では、Ｒbは、－Ｆまたは５～６員アリールである。
各種の態様では、Ｒbは、ハロである。更なる態様では、Ｒbは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｆである。更に他の態様では、Ｒbは、－Ｃｌまたは－Ｆである。また更なる態様では、Ｒbは、－Ｃｌである。また更なる態様では、Ｒbは、－Ｆである。
各種の態様では、Ｒbは、５員または６員アリールである。更なる態様では、Ｒbは、５員アリールである。更に他の態様では、Ｒbは、６員アリールである。
ｈ．Ｒb1基
一態様では、Ｒb1は、ハロである。更なる態様では、Ｒb1は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｆである。更に他の態様では、Ｒb1は、－Ｃｌまたは－Ｆである。また更なる態様では、Ｒb1は、－Ｃｌである。また更なる態様では、Ｒb1は、－Ｆである。
ｉ．Ｒ1基
一態様では、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、または９～１０員シクロアリールであり、ここで、Ｒ1は、独立して、１個以上のＲx基で更に置換されていてもよい。
一態様では、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＲ10、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＳＯ2Ｒ10、またはＣｙ1である。更なる態様では、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－（ＣＨ）（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－（ＣＨ）（ＣＨ3）ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＯＲ10、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ10、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ10、－（ＣＨ）（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＲ10、－ＣＨ2ＳＯ2Ｒ10、－ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｒ10、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｒ10、－（ＣＨ）（ＣＨ3）ＣＨ2ＳＯ2Ｒ10、またはＣｙ1である。更に他の態様では、Ｒ1は、メチル、エチル、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＯＲ10、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ10、－ＣＨ2ＳＯ2Ｒ10、－ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｒ10、またはＣｙ1である。また更なる態様では、Ｒ1は、メチル、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＯＲ10、－ＣＨ2ＳＯ2Ｒ10、またはＣｙ1である。
各種の態様では、Ｒ1は、
Figure 2023519870000045
 から選択される構造である。
ｊ．Ｒ2基
一態様では、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、オキソ、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、ここで、Ｒ2は、独立して、１個以上のＲy基で更に置換されていてもよい。
一態様では、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＯＡｒ2、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＳＡｒ2、またはＡｒ2である。更なる態様では、Ｒ2は、メチル、エチル、－ＣＨ2Ａｒ2、－ＣＨ2ＣＨ2Ａｒ2、－ＯＣＨ3、－ＯＣＨ2ＣＨ3、－ＯＣＨ2Ａｒ2、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ａｒ2、－ＣＨ2ＯＡｒ2、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＡｒ2、－ＳＣＨ3、－ＳＣＨ2ＣＨ3、－ＳＣＨ2Ａｒ2、－ＳＣＨ2ＣＨ2Ａｒ2、－ＣＨ2ＳＡｒ2、－ＣＨ2ＣＨ2ＳＡｒ2、またはＡｒ2である。更に他の態様では、Ｒ2は、メチル、－ＣＨ2Ａｒ2、－ＯＣＨ3、－ＯＣＨ2Ａｒ2、－ＣＨ2ＯＡｒ2、－ＳＣＨ3、－ＳＣＨ2Ａｒ2、－ＣＨ2ＳＡｒ2、またはＡｒ2である。
各種の態様では、Ｒ2は、
Figure 2023519870000046
 から選択される構造である。
ｋ．Ｒ10基
一態様では、Ｒ10は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＡｒ1である。更なる態様では、Ｒ10は、メチル、エチル、またはＡr1である。更に他の態様では、Ｒ10は、エチルまたはＡｒ1である。また更なる態様では、Ｒ10は、メチルまたはＡｒ1である。
更なる態様では、Ｒ10は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。更に他の態様では、Ｒ10は、エチルである。更に他の態様では、Ｒ10は、メチルである。
更なる態様では、Ｒ10は、Ａｒ1である。
各種の態様では、Ｒ10は、
Figure 2023519870000047
 から選択される構造である。
ｌ．Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11e基
一態様では、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eの各々は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択され、ただし、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eのうちの少なくとも２つは水素である。更なる態様では、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eの各々は、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、メチル、エチル、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＯＣＨ3、及び－ＯＣＨ2ＣＨ3から独立して選択される。更に他の態様では、ＲＲ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eの各々は、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、メチル、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、及び－ＯＣＨ3から独立して選択される。
更なる態様では、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eのうちの少なくとも２つが水素である。更に他の態様では、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eのうちの少なくとも３つが水素である。また更なる態様では、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eのうちの少なくとも４つが水素である。
更なる態様では、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eのうちの１つが水素である。更に他の態様では、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eのうちの２つが水素である。また更なる態様では、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eのうちの３つが水素である。
ｍ．Ａｒ1基
一態様では、Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている。更なる態様では、Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されている。更に他の態様では、Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される０または１個の基で置換されている。また更なる態様では、Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される基で一置換されている。また更なる態様では、Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、非置換である。
各種の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された５～６員アリールである。更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された５～６員アリールである。更に他の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される０または１個の基で置換された５～６員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される基で一置換された５～６員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、非置換５～６員アリールである。
各種の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員アリールである。更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された５員アリールである。更に他の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される０または１個の基で置換された５員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される基で一置換された５員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、非置換５員アリールである。
各種の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された６員アリールである。更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された６員アリールである。更に他の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される０または１個の基で置換された６員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される基で一置換された６員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、非置換６員アリールである。
各種の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルである。更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたフェニルである。更に他の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される０または１個の基で置換された６員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される基で一置換されたフェニルである。また更なる態様では、Ａｒ1は、非置換フェニルである。
各種の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された５～６員ヘテロアリールである。５員または６員ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された５～６員ヘテロアリールである。更に他の態様では、は、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される０または１個の基で置換された５～６員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される基で一置換された５～６員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、非置換５～６員ヘテロアリールである。
各種の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員ヘテロアリールである。更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された５員ヘテロアリールである。更に他の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される０または１個の基で置換された５員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される基で一置換された５員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、非置換５員ヘテロアリールである。
各種の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたチオフェニルである。更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたチオフェニルである。更に他の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される０または１個の基で置換されたチオフェニルである。また更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される基で一置換されたチオフェニルである。また更なる態様では、Ａｒ1は、非置換チオフェニルである。
各種の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された６員ヘテロアリールである。更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された６員ヘテロアリールである。更に他の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される０または１個の基で置換された６員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される基で一置換された６員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ1は、非置換６員ヘテロアリールである。
各種の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたピリジニルである。更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたピリジニルである。更に他の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される０または１個の基で置換されたピリジニルである。また更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから選択される基で一置換されたピリジニルである。また更なる態様では、Ａｒ1は、非置換ピリジニルである。
ｎ．Ａｒ2基
一態様では、Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている。更なる態様では、Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されている。更に他の態様では、Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されている。また更なる態様では、Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される基で一置換されている。また更なる態様では、Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、非置換である。
各種の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された５～６員アリールである。更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された５～６員アリールである。更に他の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される０または１個の基で置換された５～６員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される基で一置換された５～６員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、非置換５～６員アリールである。
各種の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員アリールである。更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された５～６員アリールである。更に他の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される０または１個の基で置換された５員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される基で一置換された５員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、非置換５員アリールである。
各種の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された６員アリールである。更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された５～６員アリールである。更に他の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される０または１個の基で置換された６員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される基で一置換された６員アリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、非置換６員アリールである。
各種の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルである。更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたフェニルである。更に他の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。また更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される基で一置換されたフェニルである。また更なる態様では、Ａｒ2は、非置換フェニルである。
各種の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された５～６員ヘテロアリールである。５員または６員ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された５～６員ヘテロアリールである。更に他の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される０または１個の基で置換された５～６員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される基で一置換された５～６員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、非置換５～６員ヘテロアリールである。
各種の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員ヘテロアリールである。更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された５員ヘテロアリールである。更に他の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される０または１個の基で置換された５員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される基で一置換された５員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、非置換５員ヘテロアリールである。
各種の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された６員ヘテロアリールである。更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された６員ヘテロアリールである。更に他の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される０または１個の基で置換された６員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される基で一置換された６員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、非置換６員ヘテロアリールである。
各種の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたピリジニルである。更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたピリジニルである。更に他の態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される０または１個の基で置換された５員ヘテロアリールである。また更なる態様では、Ａｒ2は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される基で一置換されたピリジニルである。また更なる態様では、Ａｒ2は、非置換ピリジニルである。
ｏ．Ｃｙ1基
一態様では、Ｃｙ1は、非置換９～１０員シクロアルキル基である。更なる態様では、Ｃｙ1は、例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン及びオクタヒドロ－１Ｈ－インデンなどの非置換９員シクロアルキル基である。更に他の態様では、Ｃｙ1は、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン及びデカヒドロナフタレンなどの非置換１０員シクロアルキル基である。
更なる態様では、Ｃｙ1は、
Figure 2023519870000048
 の構造である。
２．例示的な化合物
一態様では、化合物は、以下の構造のうちの１つ以上として存在し得る：
Figure 2023519870000049
Figure 2023519870000050
Figure 2023519870000051
Figure 2023519870000052
Figure 2023519870000053
Figure 2023519870000054
Figure 2023519870000055
Figure 2023519870000056
Figure 2023519870000057
Figure 2023519870000058
Figure 2023519870000059
Figure 2023519870000060
Figure 2023519870000061
Figure 2023519870000062
Figure 2023519870000063
Figure 2023519870000064
１種以上の化合物が、本開示の発明から任意に省略され得ることが意図される。
本開示の化合物は、本開示の方法、組成物、キット、及び用途に関連して使用され得ることが理解されよう。
本開示の化合物の薬学的に許容される誘導体も本開示の方法、組成物、キット、及び用途に関連して使用され得ることが理解されよう。化合物の薬学的に許容される誘導体としては、任意の好適な誘導体、例えば、後述される薬学的に許容される塩、異性体、放射標識された類似体、互変異性体などが挙げられ得る。
Ｃ．医薬組成物
一態様では、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が開示される。
従って、一態様では、治療上有効量の式：
Figure 2023519870000065
 〔式中、Ａは、６～７員ヘテロ環であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、または９～１０員シクロアリールであり、Ｒ1は、独立して、１個以上のＲx基で更に置換されていてもよく、Ｒxは、スルホニル、オキソ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよく、Ｒaは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよく、Ｒa1は、ハロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、シアノ、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、オキソ、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、Ｒ2は、独立して、１個以上のＲy基で更に置換されていてもよく、Ｒyは、ハロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、スルフィジル、シアノ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、または５～６員アリールであり、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよく、Ｒbは、ハロまたは５～６員アリールであり、Ｒb1は、ハロであり、波線は、その結合でのＲまたはＳエナンチオマーのいずれかを示す〕により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が開示される。
一態様では、治療上有効量の式：
Figure 2023519870000066
 〔式中、ｎは、１または２であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＲ10、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＳＯ2Ｒ10、またはＣｙ1であり、Ｒ10は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＡｒ1であり、Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されており、Ｃｙ1は、非置換の９～１０員シクロアルキル基であり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＯＡｒ2、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＳＡｒ2、またはＡｒ2であり、Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている〕により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が開示される。
各種の態様では、本発明の化合物及び組成物は、意図される投与方法に従って製剤化されている医薬組成物で投与され得る。本明細書に記載の化合物及び組成物は、１種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を使用して従来の方法で製剤化され得る。例えば、医薬組成物は、局所もしくは全身投与、静脈内投与、局所投与、または経口投与用に製剤化され得る。
投与に関する医薬組成物の性質は、投与様式に依存し、当業者により容易に決定され得る。各種の態様では、医薬組成物は、無菌であるか、または滅菌可能である。本発明に示される治療用組成物は、担体または賦形剤を含有し得、これらの多くは当業者に公知である。使用され得る賦形剤としては、緩衝液、（例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、及び重炭酸緩衝液）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、ポリペプチド（例えば、血清アルブミン）、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、水、及びグリセロールが挙げられる。本発明に示される核酸、ポリペプチド、低分子、及び他の調節化合物は、任意の標準的な投与経路により投与され得る。例えば、投与は、非経口、静脈内、皮下、経口投与であり得る。調節化合物は、対応する投与経路に従って種々の方法で製剤化され得る。例えば、液体溶液が、耳への滴下による投与用、注射用、または経口摂取用に作製され得、ゲルまたは粉末が、経口摂取または局所適用用に作製され得る。かかる製剤を作製するための方法は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に見出され得る。
各種の態様では、本開示の医薬組成物は、活性成分としての本開示の化合物（その薬学的に許容される塩（複数可）が含まれる）、薬学的に許容される担体、及び任意に他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物としては、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内が含まれる）投与に好適なものが挙げられるが、いずれの場合でも、最適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている理由である症状の性質及び重症度に依存する。医薬組成物は、便利には単位剤形で提供され得、薬学分野において周知の方法のいずれかにより調製され得る。
各種の態様では、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体、及び本発明の化合物または化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１種以上の他の治療効果のある化合物との組み合わせで医薬組成物に含まれてもよい。
用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、液糖、落花生油、オリーブ油、及び水である。気体担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
経口剤形用の組成物の調製において、任意の便利な薬学的媒体が用いられ得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤などが経口用液体製剤、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液を形成するために使用され得、一方で、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが経口用固体製剤、例えば、散剤、カプセル、及び錠剤を形成するために使用され得る。投与の容易さのために、錠剤及びカプセルが好ましい経口用製剤であり、これにより、固体の薬学的担体が用いられる。任意により、錠剤は、標準的な水性技術または非水性技術によりコーティングされ得る。
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に１種以上の補助的成分またはアジュバントと共に圧縮または成形することにより調製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合された、粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤された粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより製造され得る。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、及び任意に１種以上の追加の治療薬またはアジュバントを含む。本組成物としては、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内が含まれる）投与に好適な組成物が挙げられるが、いずれの場合でも、最適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている理由である症状の性質及び重症度に依存する。医薬組成物は、便利には単位剤形で提供され得、薬学分野において周知の方法のいずれかにより調製され得る。
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中溶液または水中懸濁液として調製され得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤が含まれてもよい。分散体が、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、またはそれらの油中混合物中に調製されてもよい。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤が含まれてもよい。
注射用途に適した本発明の医薬組成物としては、無菌の水溶液または分散体が挙げられる。更に、組成物は、かかる無菌の注射溶液または分散体の即時調製のための無菌の粉末形態であり得る。いかなる場合でも、最終的な注射剤型は、無菌でなければならず、容易な注射針通過のために実質上流動的でなければならない。医薬組成物は、製造及び保管条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、洗口剤、うがい薬などの局所使用に適した形態であり得る。更に、組成物は、経皮デバイスで使用するのに適した形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を利用して従来の加工方法により調製され得る。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料及び水を約５重量％～約１０重量％の化合物と共に混合して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を作製することにより調製される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。混合物が単位用量座剤を形成することが好ましい。好適な担体としては、ココアバター及び当該技術分野において一般的に使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、最初に組成物を軟化または溶融された担体（複数可）と混合し、続いて、冷却し、金型に成形することにより簡便に形成され得る。
上述の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、１種以上の追加の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤が含まれる）などを含み得る。更に、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントが含まれてもよい。本発明の化合物及び／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液状濃縮物形態で調製され得る。
更なる態様では、医薬組成物は、哺乳動物に投与される。更に他の態様では、哺乳動物はヒトである。また更なる態様では、ヒトは患者である。
更なる態様では、医薬組成物は、ウイルス感染症、例えば、インフルエンザを処置するために使用される。
本開示の組成物が本開示の化合物から調製され得ることが理解されよう。本開示の組成物が本開示の使用方法において用いられ得ることも理解されよう。
Ｄ．化合物の作製方法
本発明の化合物は、実験セクションに例示される文献において公知であるか、または当業者にとって明らかである他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示すような反応を用いることにより調製され得る。明確にするため、複数の置換基が本明細書において開示される定義下で許される場合、単一の置換基を有する例が示される。
本発明の化合物を生成するために使用される反応物は、以下に記述及び例示される、以下の反応スキームに示すような反応を用いることにより調製される。特定の具体例では、本開示の化合物は、以下に記述及び例示される、経路Ｉ～ＩＩにより調製され得る。以下の例は、本発明がより完全に理解され得るように提供されるものであり、例示にすぎず、限定するものと解釈されるべきではない。
１．経路Ｉ
一態様では、本開示の化合物は、以下に示すように調製され得る。
スキーム１Ａ
Figure 2023519870000067
化合物は、本明細書の他箇所の化合物の説明に示されるような他の置換基と共に一般式で表され、式中、ＰＧ1は、アミン保護基であり、ＰＧ2は、ヒドロキシル保護基であり、Ｘは、ハロゲンである。より具体的な例を以下に記載する。
スキーム１Ｂ
Figure 2023519870000068
一態様では、１．１４型の化合物及び類似化合物は、上記の反応スキーム１Ｂにより調製され得る。例えば、１．１０型の化合物は、適切なハロゲン化物を使用して適切なアルコール、例えば、上記に示す１．８を保護することにより調製され得る。適切なハロゲン化物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により調製される。保護は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実行される。１．１２型の化合物は、適切なカルボン酸、例えば、上記に示す１．１０と適切なアミン、例えば、上記に示す１．１１との間のカップリング反応により調製され得る。適切なアミンは、市販されているか、または当業者により調製される。カップリング反応は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実行される。１．１３型の化合物は、適切なヒドロキシルアミン、例えば、上記に示す１．１２の分子内環化（例えば、光延反応）により調製され得る。分子内環化は、適切な活性化剤、例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などのアゾジカルボン酸エステル、及び適切な求核試薬、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下、適切な溶媒、例えば、ジオキサン中で適切な温度、例えば、５０℃にて実行され得る。１．１４型の化合物は、適切な三環式類似体、例えば、上記に示す１．１３の脱保護により調製され得る。脱保護は、適切な塩基、例えば、７Ｍのアンモニアの存在下、適切な溶媒、例えば、メタノール中で実行され得る。当業者が理解し得るように、上記の反応は、一般化したアプローチの例を提供し、ここで、式１．７と類似する置換された三環式類似体を得るために、上記の特定の反応物に構造が類似する化合物（１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、及び１．６型の化合物と類似する化合物）が反応において代用され得る。
２．経路ＩＩ
一態様では、本開示の化合物は、以下に示すように調製され得る。
スキーム２Ａ
Figure 2023519870000069
化合物は、本明細書の他箇所の化合物の説明に示されるような他の置換基と共に一般式で表され、式中、ＰＧ1は、アミン保護基であり、ＰＧ2は、ヒドロキシル保護基であり、Ｘは、ハロゲンである。より具体的な例を以下に記載する。
スキーム２Ｂ
Figure 2023519870000070
一態様では、２．９型の化合物及び類似化合物は、上記の反応スキーム２Ｂにより調製され得る。例えば、２．６型の化合物は、適切なアミン、例えば、上記に示す２．５を脱保護することにより調製され得る。脱保護は、適切なハロゲン化物、例えば、トリメチルシリルヨージドの存在下、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中で実行され得る。２．８型の化合物は、適切なアミン、例えば、上記に示す２．６と適切な酸ハロゲン化物、例えば、上記に示す２．７との間のカップリング反応により調製され得る。適切な酸ハロゲン化物は、市販されているか、または当業者により調製される。カップリング反応は、適切な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実行される。２．９型の化合物は、適切な三環式類似体、例えば、上記に示す２．８の脱保護により調製され得る。脱保護は、適切な塩基、例えば、７Ｍのアンモニアの存在下、適切な溶媒、例えば、メタノール中で実行され得る。当業者が理解し得るように、上記の反応は、一般化したアプローチの例を提供し、ここで、式２．５と類似する置換された三環式類似体を得るために、上記の特定の反応物に構造が類似する化合物（２．１、２．２、２．３、及び２．４型の化合物と類似する化合物）が反応において代用され得る。
Ｅ．ウイルス感染症の処置
一態様では、対象におけるウイルス感染症を処置する方法であって、有効量の少なくとも１種の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を当該対象に投与するステップを含む、当該方法が開示される。
従って、一態様では、対象におけるウイルス感染症を処置するための方法であって、有効量の式：
Figure 2023519870000071
 〔式中、Ａは、６～７員ヘテロ環であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、または９～１０員シクロアリールであり、Ｒ1は、独立して、１個以上のＲx基で更に置換されていてもよく、Ｒxは、スルホニル、オキソ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよく、Ｒaは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよく、Ｒa1は、ハロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、シアノ、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、オキソ、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、Ｒ2は、独立して、１個以上のＲy基で更に置換されていてもよく、Ｒyは、ハロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、スルフィジル、シアノ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、または５～６員アリールであり、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよく、Ｒbは、ハロまたは５～６員アリールであり、Ｒb1は、ハロであり、波線は、その結合でのＲまたはＳエナンチオマーのいずれかを示す〕により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を当該対象に投与し、これにより、当該ウイルス感染症を処置することを含む、当該方法が開示される。
一態様では、対象におけるウイルス感染症を処置するための方法であって、有効量の式：
Figure 2023519870000072
 〔式中、ｎは、１または２であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＲ10、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＳＯ2Ｒ10、またはＣｙ1であり、Ｒ10は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＡｒ1であり、Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されており、Ｃｙ1は、非置換の９～１０員シクロアルキル基であり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＯＡｒ2、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＳＡｒ2、またはＡｒ2であり、Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている〕により表される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を当該対象に投与し、これにより、当該ウイルス感染症を処置することを含む、当該方法が開示される。
更なる態様では、対象は、投与ステップの前に、ウイルス感染症を処置する必要があると診断されている。
更なる態様では、対象は哺乳動物である。更に他の態様では、哺乳動物はヒトである。
更なる態様では、本方法は、ウイルス感染症の処置を必要とする対象を同定するステップを更に含む。
更なる態様では、ウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、水痘、伝染性単核球症、流行性耳下腺炎、麻疹、風疹、帯状疱疹、エボラ、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性肝炎、ウイルス性髄膜炎、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、呼吸器合胞体ウイルス、ウイルス性肺炎、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チクングンヤウイルス（ＣＨＩＫＶ）、ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥＶ）、東部ウマ脳炎（ＥＥＥＶ）、西部ウマ脳炎（ＷＥＥＶ）、デング熱（ＤＥＮＶ）、インフルエンザ、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、ジカ（ＺＩＫＶ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）、及びインフルエンザウイルスから選択される。更に他の態様では、ウイルス感染症は、インフルエンザウイルスである。
更なる態様では、有効量は、治療上有効量である。更に他の態様では、有効量は、予防上有効量である。
更なる態様では、本方法は、治療上有効量の例えば、抗ウイルス剤などのウイルス感染症の処置に関連する少なくとも１種の薬剤を投与するステップを更に含む。抗ウイルス剤の例としては、限定されるものではないが、アセマンナン、アシクロビル、アシクロビルナトリウム、アダマンタンアミン、アデフォビル、アデニンアラビノシド、アロブジン、アルビルセプトスドトックス、塩酸アマンタジン、アラノチン、アリルドン、アテビルジンメシル酸塩、アブリジン、シドホビル、シパムフィリン、塩酸シタラビン、ＢＭＳ ８０６、Ｃ３１Ｇ、カラゲナン、硫酸セルロース、シクロデキストリン、ダピビリン、デラビルジンメシル酸塩、デスシクロビル、デキストリン２－スルファート、ジダノシン、ジソキサリル、ドルテグラビル、エドクスジン、エンビラデン、エンビロキシム、エトラビリン、ファムシクロビル、塩酸ファモチン、フィアシタビン、フィアルウリジン、ホサリラート、ホスカルネトナトリウム、ホスホネトナトリウム、ＦＴＣ、ガンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、ＧＳＫ １２６５７４４、９－２－ヒドロキシエトキシメチルグアニン、イバリズマブ、イドクスウリジン、インターフェロン、５－ヨード－２’－デオキシウリジン、ＩＱＰ－０５２８、ケトキサール、ラミブジン、ロブカビル、マラビロク、メモチンピロダビル（ｍｅｍｏｔｉｎｅ ｐｉｒｏｄａｖｉｒ）、ＭＫ－４４８２（ＥＩＤＤ－２８０１）、ペンシクロビル、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン塩酸塩、リルピビリン（ＴＭＣ－２７８）、レムデシビル、サキナビルメシル酸塩、ＳＣＨ－Ｃ、ＳＣＨ－Ｄ、ソマンタジン塩酸塩、ソリブジン、スタトロン、スタブジン、Ｔ２０、チロロン塩酸塩、ＴＭＣ１２０、ＴＭＣ１２５、トリフルリジン、トリフルオロチミジン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルのプロドラッグ、ＵＣ－７８１、ＵＫ－４２７、ＵＫ－８５７、バラシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、ビダラビン、ビダラビンリン酸、ビダラビンナトリウムリン酸塩、ビロキシム、ザルシタビン、ジドブジン、及びジンビロキシムが挙げられる。
更なる態様では、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の薬剤は、逐次的に投与される。更に別の態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の薬剤は、同時投与される。
更なる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の薬剤は、共製剤化される。更に他の態様では、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の薬剤は、共包装（ｃｏ－ｐａｃｋａｇｅｄ）される。
Ｆ．化合物を使用する更なる方法
本発明の化合物及び医薬組成物は、例えば、アルファウイルス（例えば、チクングンヤウイルス（ＣＨＩＫＶ）、ロス川ウイルス、ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥＶ）、東部ウマ脳炎（ＥＥＥＶ）、及び西部ウマ脳炎（ＷＥＥＶ））、フラビウイルス（例えば、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、ジカウイルス（ＺＩＫＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、及び黄熱ウイルス）、コロナウイルス（例えば、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、またはインフルエンザウイルス（インフルエンザＡ及びインフルエンザＢ）に起因するウイルス感染症を処置または制御するのに有用である。化合物及び組成物が処置において有用であり得るウイルス感染症の追加の例としては、限定されるものではないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、水痘、伝染性単核球症、流行性耳下腺炎、麻疹、風疹、帯状疱疹、エボラ、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性肝炎、ウイルス性髄膜炎、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、呼吸器合胞体ウイルス、ウイルス性肺炎、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チクングンヤウイルス（ＣＨＩＫＶ）、ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥＶ）、東部ウマ脳炎（ＥＥＥＶ）、西部ウマ脳炎（ＷＥＥＶ）、デング熱（ＤＥＮＶ）、インフルエンザ、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、ジカ（ＺＩＫＶ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）、及びインフルエンザウイルスが挙げられる。
疾患を処置または制御するために、化合物及び化合物を含む医薬組成物が、投与する必要がある対象、例えば、脊椎動物、例えば、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類に投与される。対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を意味しない。従って、雄性または雌性にかかわらず、胎児に加えて成体及び新生児の対象が包含されることを意図する。対象は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物である。化合物または組成物を投与する前に、対象は、例えば、インフルエンザなどのウイルス感染症を処置する必要があると診断され得る。
化合物または組成物は、任意の方法に従って対象に投与され得る。かかる方法は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、点眼、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、口腔投与、ならびに注射剤、例えば、静脈内投与、動脈内投与、筋内投与、及び皮下投与が含まれる、非経口投与が挙げられる。投与は、連続的または断続的であり得る。調製物は、治療的投与され得、すなわち、既存の疾患または状態を処置するために投与される。調製物は、予防的投与されてもよく、すなわち、例えば、インフルエンザなどのウイルス感染症の予防のために投与されてもよい。
化合物の治療上有効量または投与量は、幅広い範囲内で異なり得る。このような投与量は、投与される特定の化合物（複数可）、投与経路、処置される状態、及び処置される患者が含まれる、各特定の場合における個々の必要条件に合わせて調節される。一般に、体重約７０Ｋｇ以上のヒト成人への経口または非経口投与の場合、約１０ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、好ましくは、約２００ｍｇ～約１，０００ｍｇの１日投与量が適切なはずであるが、上限を超える可能性がある。１日投与量は、単回用量として、もしくは分割用量で、または非経口投与の場合、持続注入として投与され得る。単回用量組成物は、１日量を構成するようにかかる量またはその分割量の化合物もしくは組成物を含有し得る。投与量は、任意の禁忌がある場合、個々の医師により調節され得る。投与量は異なり得、１日または数日間、１回以上の用量の投与で毎日投与され得る。
１．化合物の使用
一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される方法の生成物の使用に関する。更なる態様では、使用は、対象におけるウイルス感染症の処置のための薬剤の製造に関する。
本開示の化合物及び生成物の使用も提供される。一態様では、本発明は、少なくとも１種の開示される化合物；またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形体の使用に関する。更なる態様では、使用される化合物は、開示される作製方法の生成物である。
更なる態様では、使用は、治療上有効量の開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む、薬剤として使用するための医薬組成物を調製するためのプロセスに関連する。
更なる態様では、使用は、治療上有効量の開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む医薬組成物を調製するためのプロセスに関連し、ここで、薬学的に許容される担体は、治療上有効量の化合物または開示される作製方法の生成物と均質に混合される。
各種の態様では、使用は、対象におけるウイルス感染症の処置に関連する。一態様では、使用は、対象がヒトであることを特徴とする。一態様では、使用は、ウイルス感染症がインフルエンザであることを特徴とする。
更なる態様では、使用は、対象におけるウイルス感染症の処置のための薬剤の製造に関連する。
本開示の使用は、本開示の化合物、開示される作製方法の生成物、方法、組成物、及びキットに関連して用いられ得ることが理解されよう。更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるウイルス感染症の処置のための薬剤の製造における開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。更なる態様では、ウイルス感染症は、インフルエンザである。
２． 薬剤の製造
一態様では、本発明は、ウイルス感染症を有する対象における当該疾患を処置するための薬剤の製造のための方法であって、治療上有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、当該方法に関する。
これらの用途に関して、本発明の方法は、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトへの、ウイルス感染症の処置において有効な治療上有効量の化合物の投与を含む。本発明の文脈において、動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な期間にわたって動物における治療反応に影響を及ぼすのに十分なものでなければならない。投与量が動物の状態及び動物の体重が含まれる、種々の因子に依存することを当業者は理解するであろう。
典型的な処置で投与される本開示の化合物の全量は、１日量当たり、好ましくは、マウスについて約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ～約１００ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは、マウスについて０．０５ｍｇ／体重ｋｇ～約５０ｍｇ／体重ｋｇ、及びヒトについて約１００ｍｇ／体重ｋｇ～約５００ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは、２００ｍｇ／体重ｋｇ～約４００ｍｇ／体重ｋｇである。この全量は、必ずしもそうではないが、通常、約２４ヵ月間の約１日１回～約１日３回の期間にわたって、好ましくは、約１２ヵ月間の１日２回の期間にわたって、一連のより少ない用量として投与される。
用量のサイズも、投与経路、投与タイミング、及び投与頻度、ならびに化合物の投与に付随し得る任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度、ならびに目的の生理学的効果により決定されることになる。種々の症状または病態、特に、慢性的な症状または病態が、複数回の投与を含む長期処置を必要とし得ることを当業者は理解するであろう 。
従って、一態様では、本発明は、開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬剤の製造に関する。
３．キット
一態様では、有効量の開示される化合物及び以下のうちの１つ以上を含むキットが開示される：（ａ）抗ウイルス剤；（ｂ）免疫増進剤；（ｃ）ウイルス感染症を処置するに当たって当該化合物を投与するための使用説明書；（ｄ）ウイルス感染症のリスクを低減するに当たって当該化合物を投与するための使用説明書；及び（ｅ）ウイルス感染症を処置するための使用説明書。
従って、一態様では、有効量の式：
Figure 2023519870000073
 〔式中、Ａは、６～７員ヘテロ環であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、または９～１０員シクロアリールであり、Ｒ1は、独立して、１個以上のＲx基で更に置換されていてもよく、Ｒxは、スルホニル、オキソ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよく、Ｒaは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよく、Ｒa1は、ハロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、シアノ、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、オキソ、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、Ｒ2は、独立して、１個以上のＲy基で更に置換されていてもよく、Ｒyは、ハロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、スルフィジル、シアノ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、または５～６員アリールであり、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよく、Ｒbは、ハロまたは５～６員アリールであり、Ｒb1は、ハロであり、波線は、その結合でのＲまたはＳエナンチオマーのいずれかを示す〕により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、ならびに（ａ）抗ウイルス剤；（ｂ）免疫増進剤；（ｃ）ウイルス感染症を処置するに当たって当該化合物を投与するための使用説明書；（ｄ）ウイルス感染症のリスクを低減するに当たって当該化合物を投与するための使用説明書；及び（ｅ）ウイルス感染症を処置するための使用説明書のうちの１つ以上を含むキットが開示される。
一態様では、有効量の式：
Figure 2023519870000074
 〔式中、ｎは、１または２であり、Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＲ10、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＳＯ2Ｒ10、またはＣｙ1であり、Ｒ10は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＡｒ1であり、Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されており、Ｃｙ1は、非置換の９～１０員シクロアルキル基であり、Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＯＡｒ2、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＳＡｒ2、またはＡｒ2であり、Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている〕により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに（ａ）抗ウイルス剤；（ｂ）免疫増進剤；（ｃ）ウイルス感染症を処置するに当たって当該化合物を投与するための使用説明書；（ｄ）ウイルス感染症のリスクを低減するに当たって当該化合物を投与するための使用説明書；及び（ｅ）ウイルス感染症を処置するための使用説明書のうちの１つ以上を含むキットが開示される。
更なる態様では、ウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、水痘、伝染性単核球症、流行性耳下腺炎、麻疹、風疹、帯状疱疹、エボラ、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性肝炎、ウイルス性髄膜炎、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、呼吸器合胞体ウイルス、ウイルス性肺炎、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チクングンヤウイルス（ＣＨＩＫＶ）、ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥＶ）、東部ウマ脳炎（ＥＥＥＶ）、西部ウマ脳炎（ＷＥＥＶ）、デング熱（ＤＥＮＶ）、インフルエンザ、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、ジカ（ＺＩＫＶ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）、またはインフルエンザウイルスである。更に他の態様では、ウイルス感染症は、インフルエンザウイルスである。
更なる態様では、抗ウイルス剤は、アセマンナン、アシクロビル、アシクロビルナトリウム、アダマンタンアミン、アデフォビル、アデニンアラビノシド、アロブジン、アルビルセプトスドトックス、塩酸アマンタジン、アラノチン、アリルドン、アテビルジンメシル酸塩、アブリジン、シドホビル、シパムフィリン、塩酸シタラビン、ＢＭＳ ８０６、Ｃ３１Ｇ、カラゲナン、硫酸セルロース、シクロデキストリン、ダピビリン、デラビルジンメシル酸塩、デスシクロビル、デキストリン２－スルファート、ジダノシン、ジソキサリル、ドルテグラビル、エドクスジン、エンビラデン、エンビロキシム、エトラビリン、ファムシクロビル、塩酸ファモチン、フィアシタビン、フィアルウリジン、ホサリラート、ホスカルネトナトリウム、ホスホネトナトリウム、ＦＴＣ、ガンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、ＧＳＫ １２６５７４４、９－２－ヒドロキシエトキシメチルグアニン、イバリズマブ、イドクスウリジン、インターフェロン、５－ヨード－２’－デオキシウリジン、ＩＱＰ－０５２８、ケトキサール、ラミブジン、ロブカビル、マラビロク、メモチンピロダビル（ｍｅｍｏｔｉｎｅ ｐｉｒｏｄａｖｉｒ）、ＭＫ－４４８２（ＥＩＤＤ－２８０１）、ペンシクロビル、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン塩酸塩、リルピビリン（ＴＭＣ－２７８）、レムデシビル、サキナビルメシル酸塩、ＳＣＨ－Ｃ、ＳＣＨ－Ｄ、ソマンタジン塩酸塩、ソリブジン、スタトロン、スタブジン、Ｔ２０、チロロン塩酸塩、ＴＭＣ１２０、ＴＭＣ１２５、トリフルリジン、トリフルオロチミジン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルのプロドラッグ、ＵＣ－７８１、ＵＫ－４２７、ＵＫ－８５７、バラシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、ビダラビン、ビダラビンリン酸、ビダラビンナトリウムリン酸塩、ビロキシム、ザルシタビン、ジドブジン、及びジンビロキシムから選択される。
更なる態様では、更なる態様では、免疫増進剤は、ビタミンＤ、ニワトコの実、エキナシア、プロバイオティクス、ビタミンＣ、カルニチン、緑茶、ウコン、亜鉛、アシュワガンダ、プレバイオティクス、及びシンバイオティクスから選択される。
更なる態様では、化合物及び抗ウイルス剤は、共製剤化される。更なる態様では、化合物及び抗ウイルス剤は、共包装（ｃｏ－ｐａｃｋａｇｅｄ）される。
更なる態様では、化合物及び免疫増進剤は、共製剤化される。更なる態様では、化合物及び免疫増進剤は、共包装（ｃｏ－ｐａｃｋａｇｅｄ）される。
キットは、他の構成要素と共包装（ｃｏ－ｐａｃｋａｇｅｄ）、共製剤化、及び／または共送達される化合物及び／または生成物を含み得る。例えば、医薬品製造業者、医薬品販売業者、医師、調剤薬局、または薬剤師は、本開示の化合物及び／または生成物、ならびに患者に送達するための別の構成要素を含むキットを提供し得る。
本開示のキットが本開示の化合物、生成物、及び医薬組成物から調製され得ることが理解されよう。本開示のキットが本開示の使用方法に関連して用いられ得ることも理解されよう。
前述の説明は、本開示を例示及び説明する。加えて、本開示は好ましい態様のみを示し、説明しているが、上述したように、様々な他の組み合わせ、改変形態、及び環境で使用されることができ、本明細書に示される本発明の概念の範囲内で、上記教示及び／または関連技術の技能もしくは知識に応じて変更または改変が可能であると理解されたい。更に、本明細書における前述の態様は、出願人が認識している最良の形態を説明すること、及び他の当業者が本開示を上記の態様または他の態様で、特定の用途または使用において必要とされる様々な改変を施して利用するのを可能にすることを意図するものである。従って、説明は、本発明を本明細書に開示される形態に限定することを意図するものではない。また、添付の特許請求の範囲が代替的態様を包含すると解釈されることも意図される。
本明細書において引用される全ての刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的に、かつ個々に示されているかのように、参照により、かつあらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。本開示と、参照により本明細書に組み込まれる任意の刊行物または特許出願との間で矛盾が存在する場合、本開示が優先される。
Ｇ．実施例
近年、インフルエンザＰＡエンドヌクレアーゼの活性部位を特異的に標的とする新規な低分子の開発の進展が報告され、これらの新規な阻害剤とインフルエンザエンドヌクレアーゼ構造との分子相互作用に関する詳細が開示された。本明細書において詳述されるように、中心となるアプローチは、誘発された耐性変異株に対して活性を保持する阻害剤を最適化することにより、臨床耐性を急速に発現させる可能性が低いリード阻害剤を先回りして開発するようにシフトした。ここでは、改善された生理化学的特性を有するインフルエンザウイルスエンドヌクレアーゼの強力な新規阻害剤である９－ヒドロキシ－６－置換－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１，８－ジオンの発見の背後にある詳細が開示される。理論に拘束されるものではないが、これらの結果は、ヌクレアーゼタンパク質標的の理解を促進し、インフルエンザを処置するための新規治療手段の出発点として役立つ可能性がある。
ＰＡサブユニット内の必須のエンドヌクレアーゼドメインは、特に魅力的な薬物標的である。これは真核生物ホモログを有さないため、その活性部位を標的とする低分子では、オフターゲット効果に起因する毒性の可能性が低減される。インフルエンザウイルスＲｄＲｐは、ポリメラーゼ触媒サブユニット（ＰＢ１）、「キャップ結合」サブユニット（ＰＢ２）、及びエンドヌクレアーゼ含有（ＰＡ）サブユニットを含むヘテロトリマーであり、これは遺伝子型間で保存されており、ウイルス複製に必須である。ＲｄＲｐの「キャップ結合」及びエンドヌクレアーゼ機能は、協調して機能して、ウイルス転写のためのプライマーを生成するのに必須な宿主ｍＲＮＡの「キャップ拉致」を実行する。インフルエンザエンドヌクレアーゼの高分解能構造の解明及びＲｄＲｐヘテロトリマー構造の発表により、インフルエンザウイルスＲｄＲｐの理解は、過去１０年にわたり劇的に深まった。
単独及び三量体複合体の状態で決定されたドメインの構造を使用することにより、多数のグループが構造により支援されるアプローチを使用して、強力な阻害剤の開発に成功してきた。近年、発明者らは、一般構造１を有する野生型及び変異型インフルエンザウイルスエンドヌクレアーゼの強力な阻害剤の開発を報告した。１の類似体とＰＡのＮ末端構造（ＰＡＮ）との高分解能共結晶構造が以前に報告され、このことが、野生型及びＥ１１９Ｄ変異型阻害剤耐性インフルエンザエンドヌクレアーゼの両方について、阻害の分子決定因子の理解の改善をもたらした。次に、このことが、ＰＡの活性部位の保存される残基と強く相互作用する幾つかのリード化学構造及びファルマコフォアの発見をもたらした。
この研究の過程で、エンドヌクレアーゼ構造に結合した１の類似体の独特の結合立体配座が観察され、幾つかの新規な種類の固い結合相互作用が発見された。１の部分構造に基づくリードの改善を制限する主要な要因は、このクラスの化合物の生理化学的特性である。２金属結合コアの生理化学的特性を改善するために、両方が細胞壁透過性を決定する重要な要素であるコア構造における回転可能な結合及び水素結合ドナーを低減する、立体配座が固定されたコア構造２が設計された。以下の合成において、この新規のクラスの抗インフルエンザ薬剤のＰＡＮ結合親和性及びインフルエンザプラーク阻害が記載される。以下の構造１は、最近公開された代表的なインフルエンザウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤クラスである。構造２は、本明細書において更に開示される新規の立体配座が固定された阻害剤の１つの例である。
Figure 2023519870000075
以下の実施例は、本明細書において特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、及び／または方法が作製され、評価される方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために示されるものであり、単に本発明を例示することを意図し、本発明者らがそれらの発明とみなすものの範囲を限定することを意図しない。数値（例えば、量、温度など）に関する正確さを保証する努力がなされているが、ある程度の誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に明記しない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその周辺である。
実施例は、本発明を例示するために本明細書において提供されるものであり、本発明を如何様にも限定するものと解釈されるべきでない。実施例は、本発明を例示するために本明細書において提供されるものであり、本発明を如何様にも限定するものと解釈されるべきでない。
１．化学実験
本明細書において開示される化合物は、以下の表に示すように抗ウイルス活性を実証する。開示される化合物のＩＣ50及びＫｉ値を以下に示す。
ａ．アリールスルホンの一般的合成
Figure 2023519870000076
 フェニルビニルスルホン（１当量）及びアミノアルコール（１当量）をジクロロメタン（０．１５Ｍ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。濃縮し、次のステップに直接使用した。
Figure 2023519870000077
ｉ．ＤＪＢ－１６６４４－５０
Figure 2023519870000078
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．００ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３０ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉ．ＤＪＢ－１６６４４－４３
Figure 2023519870000079
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９４ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ －７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２４４ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉｉ．ＪＰ－１６５４７－１１－１
Figure 2023519870000080
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８８ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｖ．ＣＬ－１６５４３－１２
Figure 2023519870000081
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６４ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｖ．ＣＬ－１６６１７－７２
Figure 2023519870000082
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．２８ － ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ － ６．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ４． Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３０２ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｖｉ．ＣＬ－１６６１７－６４
Figure 2023519870000083
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２９８ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｂ．９－ヒドロキシ－６－（ピロリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１，８－ジオン誘導体の一般的合成
Figure 2023519870000084
 反応条件；ｉ＝ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ；ｉｉ＝塩化ピバロイル、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＣＨ2Ｃｌ2、室温；ｉｉｉ＝Ｒ1ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＲ3；ｉｖ＝１）Ｒ3＝Ｈの場合、：ａ）Ｐｈ3Ｐ、ＤＩＡＤ、ＣＨ2Ｃｌ2、５０℃；Ｒ3＝ＰＭＢの場合、最初に、ＣＡＮ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、次いで、ａ）、続いて：２）ＮＨ4ＯＨ；ｖ＝Ｈ2／Ｐｄ；ｖｉ＝Ｒ2ＣＯＣｌ／ＴＥＡ。
要約すると、１（１当量）及び塩化ピバロイル（２当量）をＣＨ2Ｃｌ2（０．０７Ｍ）中で合わせ、次いで、ＴＥＡ（２．５当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。次いで、最小限のＣＨ2Ｃｌ2中の置換アミン（Ｒ１ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）を直接添加し、室温で５時間撹拌した。濃縮し、逆相カラムを直接入れて、精製した（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／０．１％のギ酸）。
１，２－ジクロロエタン（０．０６Ｍ）中の５の溶液にＰＰｈ3（１．５当量）及びＤＩＡＤ（１．４当量）を添加した。次いで、撹拌し、５０℃まで一晩加熱した。反応が完了したら、濃縮し、直接カラムクロマトグラフィーを実行した（ＣＨ2Ｃｌ2中１０～５０％のアセトン）。
アセトニトリル（０．０１３Ｍ）及び水（０．０３８Ｍ）中の化合物４の溶液に、ＣＡＮ（４当量）を０℃で添加した。反応物を１時間かけて室温に温めた。次いで、反応混合物を濃縮し、逆相カラムに直接入れた（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／０．１％のギ酸）。
化合物６（１当量）のメタノール（０．３３Ｍ）中溶液に、１０％の湿潤Ｐｄ／Ｃ（１当量）及び６ＭのＨＣｌ（１当量）を添加した。反応混合物をＨ2のバルーン下に配置し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール及び酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的の生成物である７を得た。
カルボン酸（１当量）の無水ＤＭＦ中混合物に、トリエチルアミン（２当量）を室温で添加し、続いて、ＨＢＴＵ（１．１当量）及びアミン（１．１当量）を添加したか、または無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアミン７（１当量）に、酸塩化物（１当量）を添加し、続いて、トリエチルアミン（３当量）を添加した。反応が完了したら、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中の粗生成物に、ＮＨ4ＯＨを滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、溶液を濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した（ＭｅＯＨ／水＋２５ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ ｐＨ７．４）。
ｉ．（Ｓ）－２－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023519870000085
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３８ － ７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６０ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉ．ＪＰ－１６５４７－４２－１
Figure 2023519870000086
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６０ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉｉ．ＤＪＢ－１６６４４－３６Ａ
Figure 2023519870000087
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９７ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２５ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３３ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６５５ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｖ．ＤＪＢ－１６６４４－７３Ｂ
Figure 2023519870000088
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９６ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２６ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２９ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６５５ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｖ．ＤＪＢ－１６６４４－３７
Figure 2023519870000089
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９７ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ３．１７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３９ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６３７ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｖｉ．ＤＪＢ－１６６４４－７５Ｂ
Figure 2023519870000090
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９６ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．１５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３９ － ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６３７ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｖｉｉ．ＳＲＩ－０３０２８７（ＤＪＢ－１６６４４－３９Ａ）
Figure 2023519870000091
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ３．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３８ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｖｉｉｉ．ＳＲＩ－０３０４０６（ＤＪＢ－１６６４４－７９Ａ）
Figure 2023519870000092
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ８．０２ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３６．７， １８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｘ．ＳＲＩ－０３０４０７（ＤＪＢ－１６６４４－７６Ａ）
Figure 2023519870000093
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９２ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘ．ＳＲＩ－０３０３３０（ＤＪＢ－１６６４４－７１Ａ－ｆ９）
Figure 2023519870000094
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９５ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５９ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｉ．ＳＲＩ－０３０４０５（ＤＪＢ－１６６４４－７８Ａ）
Figure 2023519870000095
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｉｉ．ＳＲＩ－０３０５２６（ＤＪＢ－１６６４４－８５Ａ）
Figure 2023519870000096
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ８．０３ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｉｉｉ．ＳＲＩ－０３０６６２（ＣＬ－１６６１７－９３）
Figure 2023519870000097
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．９９ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ７．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｉｖ．ＳＲＩ－０３０６６３（ＣＬ－１６６１７－９４）
Figure 2023519870000098
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ８．００ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ － ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｖ．ＤＪＢ－１６６４４－４２Ａ
Figure 2023519870000099
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．６， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２７ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０６ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６６９ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｖｉ．ＤＪＢ－１６６４４－４４Ａ
Figure 2023519870000100
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９９ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．０９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４３ － １．８１ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６５１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｖｉｉ．ＳＲＩ－０３０２９１（ＤＪＢ－１６６４４－５４）
Figure 2023519870000101
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９６ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４２ － １．７８ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５６７ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｖｉｉｉ．ＤＪＢ－１６６４４－１３Ａ
Figure 2023519870000102
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ７．３７ － ７．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１０ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ４．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７０ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７１３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｉｘ．ＤＪＢ－１６５８６－９３Ａ
Figure 2023519870000103
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ７．３７ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．１５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １３．１， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘ．ＤＪＢ－１６５８６－９１Ａ
Figure 2023519870000104
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４０ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ３．１９ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５７５ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｉ．ＣＬ－１６６１７－４１－１
Figure 2023519870000105
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４３ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ － ５．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８７ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６８９ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｉｉ．ＣＬ－１６６１７－４２－１
Figure 2023519870000106
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４２ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１４ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５６９ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｉｉｉ．ＣＬ－１６６１７－４２－１
Figure 2023519870000107
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４１ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６３ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｉｖ．ＣＬ－１６６１７－７３
Figure 2023519870000108
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９６ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｓ， ５Ｈ）， １．１６ （ｓ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７２７ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｖ．ＣＬ－１６６１７－７４
Figure 2023519870000109
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３８ － ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０７ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｖｉ．ＣＬ－１６６１７－７５
Figure 2023519870000110
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３６ － ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ － ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ － ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５８９ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｖｉｉ．ＳＲＩ－０３０３９５（ＣＬ－１６６１７－７６）
Figure 2023519870000111
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．３９ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ － ６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０５ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｖｉｉｉ．ＣＬ－１６６１７－６６
Figure 2023519870000112
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３５ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７２３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｉｘ．ＣＬ－１６６１７－６７
Figure 2023519870000113
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３５ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５ － ７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２２ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｘ．ＣＬ－１６６１７－６８
Figure 2023519870000114
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．３７ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５５ － ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ － ４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ －２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５８５ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｘｉ．ＣＬ－１６６１７－１０－１
Figure 2023519870000115
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４０ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．２５ （ｍ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｘｉｉ．ＣＬ－１６６１７－０７－１
Figure 2023519870000116
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４０ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．３４ （ｍ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｘｉｉｉ．ＣＬ－１６６１７－１９－１
Figure 2023519870000117
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４４ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．４， １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５１．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ － １．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１５ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｘｉｖ．ＣＬ－１６６１７－２０－２
Figure 2023519870000118
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．４０ － ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ４．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ － ３．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０４ － ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ － １．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９７ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｘｖ．ＳＲＩ－０３０２７１（ＣＬ－１６６１７－２３－２）
Figure 2023519870000119
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｘｖｉ．ＳＲＩ－０３０６５１（ＣＬ－１６６１７－９１Ｂ）
Figure 2023519870000120
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５５ － ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ － ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．９， ７．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４０ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｘｘｘｖｉｉ．ＳＲＩ－０３０２７４
Figure 2023519870000121
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ １．８５－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．２， ７．４ Ｈｚ）， ３．０６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ３．３７－４．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ４．２５－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ）， ５．００－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ）， ７．０２－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４９１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｘｘｘｖｉｉｉ．ＳＲＩ－０３０２７５
Figure 2023519870000122
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ １．８５－２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６－４．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ）， ４．９５－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ）， ７．０３－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４６７ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｘｘｘｉｘ．ＳＲＩ－０３０９５
Figure 2023519870000123
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ １．８６－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．４， ７．４ Ｈｚ）， ３．４８ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６， ７．４， ３．７ Ｈｚ）， ３．５９ （ｄｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．２， ７．３， ３．５ Ｈｚ）， ３．６５－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０－４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ）， ５．００ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， ５．３ Ｈｚ）， ５．０４－５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．３９ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５０５ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｘｌ．ＳＲＩ－０３０９６
Figure 2023519870000124
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ２．１０ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．９， ７．２， Ｈｚ）， ２．２１－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．３， ９．２， ６．３ Ｈｚ）， ３．３２－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．２， ７．３ Ｈｚ）， ３．９２－４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．４４ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．２， ５．６ Ｈｚ）， ４．７５ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．１， ５．３ Ｈｚ）， ５．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１， ５．２ Ｈｚ）， ６．９３ （ｄｄｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ １３．５， ７．３， １．１ Ｈｚ）， ７．２２－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．４８ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５４３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ．ＳＲＩ－０３２１１８及びＳＲＩ－０３２１１９の合成
Figure 2023519870000125
 ステップ１：無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解した合成が進んだ中間体（２００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メシル（１．５当量、３４μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（３当量、１２２μＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２４時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水＋０．１％ギ酸／アセトニトリルの勾配（３０分にわたる５～５０％、及び７分にわたる５０～９５％のアセトニトリル）により溶出する逆相クロマトグラフィーにより残留物を精製して、凍結乾燥後に目的の環化された生成物（８０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ １．３５ （ｓ， ６Ｈ；Ｐｉｖ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ；Ｐｉｖ）， １．７５－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ；ＯＭｅ）， ３．９２－４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３－４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４－５．１６ （ＡＢq， ２Ｈ；ＪAB ＝ １２．９ Ｈｚ， ΔνAB ＝ ３３．１ Ｈｚ）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２７－７．３８ （ｍ， ５Ｈ；Ｃｂｚ）， ７．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６６７．１７ ［Ｍ＋Ｈ］+；Ｍの計算値：６６６．２４。ＨＰＬＣ（水／ＣＨ3ＣＮ、０．１％ギ酸；１０分わたる５～９５％のアセトニトリル）：ＲＴ＝４．４８分。
Figure 2023519870000126
 ステップ２：無水メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した合成の進んだ二環式中間体（８０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％担持、１当量、１３ｍｇ）を添加した。混合物を減圧下で撹拌しながら脱気し、空気をバルーンにより水素と置換した。混合物を室温で１６時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、脱保護した中間体をオフホワイトの発泡体として得（５４ｍｇ、１００％）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
無水塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解した脱保護した中間体（２７ｍｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロフェニルチオエステル（１．１当量、２６ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３当量、３２μＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、残留物を無水メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。アンモニアのメタノール中７Ｎ溶液（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、水＋０．１％ギ酸／アセトニトリルの勾配（３０分にわたる５～５０％、及び７分にわたる５０～９５％のアセトニトリル）により溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に目的の生成物を得た。
ｉ．ＳＲＩ－０３２１１８
Figure 2023519870000127
 白色固体としての１１ｍｇ（２７％）。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6）： ｄ １．８６－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．７４ （ｍ， ４Ｈ；エキソ－ピリミジオン－ＣＨ2ＣＨ2－）， ３．７４－３．８２ （ｍ， ４Ｈ；エチルスルホンの－ＣＨ2ＣＨ2－）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８－４．２７ （ｍ， ２Ｈ＋１Ｈ；２つのシグナル）， ４．３６－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ）， ７．４０－７．４９ （ｍ， １Ｈ ＋ １Ｈ；２つのシグナル）， ７．８４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６６．９７ ［Ｍ＋Ｈ］+， ６６８．９５ ［Ｍ＋２＋Ｈ］+；計算値：６６６．０８。ＨＰＬＣ（水／ＣＨ3ＣＮ、０．１％ギ酸；１０分わたる５～９５％のアセトニトリル）：ＲＴ＝４．４２分。
ｉｉ．ＳＲＩ－０３２１１９
Figure 2023519870000128
 オフホワイトの固体としての１０ｍｇ（２５％）。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6）： ｄ １．７７－２．２７ （ｍ， ４Ｈ；ピロリジン－ＣＨ2ＣＨ2－）， ３．２７－３．５５ （ｍ， ４Ｈ；エキソ－ピリミドン－ＣＨ2ＣＨ2－）， ３．５７－３．９７ （ｍ， ４Ｈ；エチルスルホンの－ＣＨ2ＣＨ2－；ｓ， ３Ｈ；ｍ， ２Ｈ；３つのシグナル）， ４．０６－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ；Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．８５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６６．９６ ［Ｍ＋Ｈ］+， ６６８．９４ ［Ｍ＋２＋Ｈ］+；計算値：６６６．０８。ＨＰＬＣ（水／ＣＨ3ＣＮ、０．１％ギ酸；１０分わたる５～９５％のアセトニトリル）：ＲＴ＝４．３３分。
ｄ．ＳＲＩ－０３０２６９（４ａ）、ＳＲＩ－０３０２７４（４ｂ）、ＳＲＩ－０３０２７５（４ｃ）、ＳＲＩ－０３０２９２（４ｄ）、及びＳＲＩ－０３０３９５（４ｅ）の合成
Figure 2023519870000129
 ０℃まで冷却した塩化メチレン及びトリエチルアミン（３当量）中に溶解した１（１当量）の撹拌混合物に、塩化ピバロイル（２当量）を滴加した。室温に温めながら、混合物を一晩撹拌した。アミノエタノール（１当量）を塩化メチレン中に溶解し、混合物に添加し、これを更に１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／０～５％のＭｅＯＨ）により精製して、２ａ～ｅを得た。
１，４－ジオキサン中に溶解した２ａ～ｅ（１当量）に、トリフェニルホスフィン（１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ；１．４当量）を添加した。混合物をアルゴン下で５０℃にて一晩撹拌し、反応の進行をＴＬＣにより確認した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／５～４０％のアセトン）により精製して、３ａ～ｅを得た。
無水メタノール中に溶解した３ａ～ｅ（１当量）に、７Ｍのメタノール中アンモニア溶液（１０当量）を添加した。混合物を３時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、水＋０．１％ギ酸／アセトニトリルの勾配により溶出する逆相クロマトグラフィー（３０分にわたる５～５０％、及び７分にわたる５０～９５％のアセトニトリル）により精製して、凍結乾燥後に４ａ～ｅを得た。
ｉ．ＳＲＩ－０３０２６９（ＣＬ－１６６１７－１２－１）
Figure 2023519870000130
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．３９ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６９ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９９ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉ．ＳＲＩ－０３０２７４（ＤＪＢ－１６５８６－９５Ａ）
Figure 2023519870000131
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．３５ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ３．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉｉ．ＳＲＩ－０３０２７５（ＣＬ－１６６１７－４７）
Figure 2023519870000132
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．３８ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６７ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｖ．ＳＲＩ－０３０２９２（ＣＬ－１６６１７－６９）
Figure 2023519870000133
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．４０ － ７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１１ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ １７．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｖ．ＳＲＩ－０３０２９５（ＤＪＢ－１６６４４－６９－ｆ１０）
Figure 2023519870000134
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．９９ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ － ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５９ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － １．８６ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７７ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｅ．ＳＲＩ－０３０２７２（６ａ）及びＳＲＩ－０３０２７３（６ｂ）の合成
Figure 2023519870000135
 ０℃まで冷却した無水アセトニトリル中に溶解した３ａ（１当量）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（３当量）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて、室温で９０分間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、ＨＩ塩として５を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
０℃まで冷却した無水塩化メチレン中に溶解した５（１当量）の溶液に、酸塩化物（１．３当量）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（３当量）を添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、無水メタノール中に再溶解した。メタノール中７Ｍのアンモニア溶液（１０当量）を添加し、混合物を室温にて３時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、水＋０．１％ギ酸／アセトニトリルの勾配（３０分にわたる５～５０％、及び７分にわたる５０～９５％のアセトニトリル）により溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に６ａ及び６ｂを得た。
ｉ．ＳＲＩ－０３０２７２（１６６１７－２４）
Figure 2023519870000136
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）；４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉ．ＳＲＩ－０３０２７３（１６６１７－２５）
Figure 2023519870000137
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．３６ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， １２．１， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４９ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｆ．ＳＲＩ－０３０２８８（８ａ）、ＳＲＩ－０３０２８９（８ｂ）及びＳＲＩ－０３０３９０（８ｃ）の合成
Figure 2023519870000138
 ０℃まで冷却した無水アセトニトリル中に溶解した３ｃ（１当量）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（３当量）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて、室温で９０分間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、ＨＩ塩として７を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
０℃まで冷却した無水塩化メチレン中に溶解した７（１当量）の溶液に、酸塩化物（１．３当量）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（３当量）を添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、無水メタノール中に再溶解した。メタノール中７Ｍのアンモニア溶液（１０当量）を添加し、混合物を室温にて３時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、水＋０．１％ギ酸／アセトニトリルの勾配（３０分にわたる５～５０％、及び７分にわたる５０～９５％のアセトニトリル）により溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に８ａ～ｃを得た。
ｉ．ＳＲＩ－０３０２８８（１６６１７－５９）
Figure 2023519870000139
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８－５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８９－３．７５ （ｓ， ５Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉ．ＳＲＩ－０３０２８９（１６６１７－６０）
Figure 2023519870000140
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．４１ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７１ － ３．６５ （ｍ，－２Ｈ）， ２．４８ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１７ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉｉ．ＳＲＩ－０３０２９０（１６６１７－６２）
Figure 2023519870000141
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール －ｄ４） δ ７．４１ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ４１．０， １２．１， ６．４， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３２．９， １２．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９９ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｇ.ＳＲＩ－０３０３９６（１０ａ）、ＳＲＩ－０３０４２３（１０ｂ）、ＳＲＩ－０３０５１１（１０ｃ）、及びＳＲＩ－０３０５１２（１０ｄ）の合成
Figure 2023519870000142
 ０℃まで冷却した無水アセトニトリル中に溶解した３ｅ（１当量）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（３当量）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて、室温で９０分間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、ＨＩ塩として９を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
０℃まで冷却した無水塩化メチレン中に溶解した９（１当量）の溶液に、酸塩化物（１．３当量）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（３当量）添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、無水メタノール中に再溶解した。メタノール中７Ｍのアンモニア溶液（１０当量）を添加し、混合物を室温にて３時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、水＋０．１％ギ酸／アセトニトリルの勾配（３０分にわたる５～５０％、及び７分にわたる５０～９５％のアセトニトリル）により溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に１０ａ～ｄを得た。
ｉ．ＳＲＩ－０３０３９６（ＣＬ－１６６１７－８０）
Figure 2023519870000143
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．４８ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １５．３， ７．３， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．９， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４３ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉ．ＳＲＩ－０３０４２３（ＣＬ－１６６１７－８１）
Figure 2023519870000144
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．５１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ７．４， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉｉ．ＳＲＩ－０３０５１１（ＣＬ－１６６１７－８６Ｂ）
Figure 2023519870000145
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ －２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４４ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｖ．ＳＲＩ－０３０５１２（ＣＬ－１６６１７－８７Ｂ）
Figure 2023519870000146
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．３５ － ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ － ３．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５５ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｈ．ＳＲＩ－０３０６４９（１２ａ）、ＳＲＩ－０３０６５０（１２ｂ）、ＳＲＩ－０３０６５１（１２ｃ）、及びＳＲＩ－０３０６５２（１２ｄ）の合成
Figure 2023519870000147
 ０℃まで冷却した無水アセトニトリル中に溶解した３ｄ（１当量）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（３当量）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて、室温で９０分間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、ＨＩ塩として１１を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
０℃まで冷却した無水塩化メチレン中に溶解した１１（１当量）の溶液に、酸塩化物（１．３当量）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（３当量）を添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、無水メタノール中に再溶解した。メタノール中７Ｍのアンモニア溶液（１０当量）を添加し、混合物を室温にて３時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、水＋０．１％ギ酸／アセトニトリルの勾配（３０分にわたる５～５０％、及び７分にわたる５０～９５％のアセトニトリル）により溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に１２ａ～ｄを得た。
ｉ．ＳＲＩ－０３０６４９（ＣＬ－１６６１７－８９Ｂ）
Figure 2023519870000148
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．５０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．９， ５．５， ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０７ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉ．ＳＲＩ－０３０６５０（ＣＬ－１６６１７－９０Ｂ）
Figure 2023519870000149
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．５５ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３９ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉｉｉ．ＳＲＩ－０３０６５２（ＣＬ－１６６１７－９２Ｂ）
Figure 2023519870000150
 1Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， メタノール－ｄ4） δ ７．３５ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５１ ［Ｍ ＋ Ｈ］+。
ｉ．ＳＲＩ－０３１０１４（１６ａ）、ＳＲＩ－０３１０１６（１７ｂ）、ＳＲＩ－０３１０１８（１６ｃ）、ＳＲＩ－０３１０２０（１６ｂ）、ＳＲＩ－０３１０２２（１６ｄ）、ＳＲＩ－０３０１２５（１７ｅ）、ＳＲＩ－０３１０２６（１７ｆ）、及びＳＲＩ－０３１０２９（１６ｅ）の合成
Figure 2023519870000151
 全ての化合物を上記のように１から調製し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
ｉ．ＳＲＩ－０３１０１４
Figure 2023519870000152
 ｉｉ．ＳＲＩ－３１０１６（ＧＫ－１６５８０－３６Ｂ）
Figure 2023519870000153
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８－７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６５－３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６２１．００。
ｉｉｉ．ＳＲＩ－３１０１８（ＧＫ－１６５８０－６２Ｃ）
Figure 2023519870000154
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ６８３．９９。
ｉｖ．ＳＲＩ－３１０２０（ＧＫ－１６５８０－４５Ｂ）
Figure 2023519870000155
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３－７．０７ （ｍ， ３Ｈ） ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６－３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ６３３．０６。
ｖ．ＳＲＩ－０３１０２２
Figure 2023519870000156
 ｖｉ．ＳＲＩ－３１０２５（ＧＫ－１６５８０－４９Ｂ）
Figure 2023519870000157
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６－７．３７ （ｍ ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ５９１．９６。
ｖｉｉ．ＳＲＩ－３１０２６（ＧＫ－１６５８０－７１Ｃ）
Figure 2023519870000158
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）。
ｖｉｉｉ．ＳＲＩ－３１０２９（ＧＫ－１６５８０－５１Ｄ）
Figure 2023519870000159
 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ８．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９０－３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ６０３．１０。
２．例示的な化合物の生物学的評価
ＦＰ結合について評価した最初の代表的化合物のリストを以下の表１に示す。
Figure 2023519870000160
ＦＰ結合について評価した第２のセットの代表的化合物のリストを以下の表２に示す。
Figure 2023519870000161
力価及び結合について評価した代表的化合物のリストを以下の表３に示す。
Figure 2023519870000162
Figure 2023519870000163
Figure 2023519870000164
Figure 2023519870000165
Figure 2023519870000166
Figure 2023519870000167
Figure 2023519870000168
Figure 2023519870000169
Figure 2023519870000170
Figure 2023519870000171
Figure 2023519870000172
力価及び結合について評価した追加の代表的化合物のリストを以下の表４に示す。
Figure 2023519870000173
Figure 2023519870000174
Figure 2023519870000175
Figure 2023519870000176
Figure 2023519870000177
Figure 2023519870000178
Figure 2023519870000179
Figure 2023519870000180
Figure 2023519870000181
Figure 2023519870000182
Figure 2023519870000183
Figure 2023519870000184
Figure 2023519870000185
Figure 2023519870000186
Figure 2023519870000187
Figure 2023519870000188
Figure 2023519870000189
Figure 2023519870000190
Figure 2023519870000191
Figure 2023519870000192
Figure 2023519870000193
Figure 2023519870000194
Figure 2023519870000195
本明細書に列挙される参考文献も本出願の一部であり、本明細書に完全に記載されているかのように、その全体が参照により組み込まれる。

Claims (20)

  1. 式：
    Figure 2023519870000196
     〔式中、
    Ａは、６～７員ヘテロ環であり、
    Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、または９～１０員シクロアリールであり、Ｒ1は、独立して、１個以上のＲx基で更に置換されていてもよく、
    Ｒxは、スルホニル、オキソ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒxは、独立して、１個以上のＲa基で更に置換されていてもよく、
    Ｒaは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒaは、独立して、１個以上のＲa1基で置換されていてもよく、
    Ｒa1は、ハロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、シアノ、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、
    Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、５～６員アリール、オキソ、５～６員ヘテロアリール、またはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、Ｒ2は、独立して、１個以上のＲy基で更に置換されていてもよく、
    Ｒyは、ハロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、スルフィジル、シアノ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、または５～６員アリールであり、Ｒyは、独立して、１個以上のＲb基で更に置換されていてもよく、
    Ｒbは、ハロまたは５～６員アリールであり、
    Ｒb1は、ハロであり、
    波線は、その結合でのＲまたはＳエナンチオマーのいずれかを示す〕
    により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
  2. 前記化合物が、式：
    Figure 2023519870000197
     〔式中、
    ｎは、１または２であり、
    Ｒ1は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＲ10、－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＳＯ2Ｒ10、またはＣｙ1であり、
    Ｒ10は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＡｒ1であり、
    Ａｒ1は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されており、
    Ｃｙ1は、非置換の９～１０員シクロアルキル基であり、
    Ｒ2は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＯＡｒ2、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ａｒ2、－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）ＳＡｒ2、またはＡｒ2であり、
    Ａｒ2は、５～６員アリールまたは５～６員ヘテロアリールであり、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている〕
    により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
  4. ｎが２である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ1が、
    Figure 2023519870000198
     から選択される構造である、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ2が、
    Figure 2023519870000199
     から選択される構造である、請求項２に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式：
    Figure 2023519870000200
     により表される構造を有する、請求項２に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式：
    Figure 2023519870000201
     により表される構造を有する、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ10が、
    Figure 2023519870000202
     から選択される構造である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ2が、
    Figure 2023519870000203
     から選択される構造である、請求項８に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2023519870000204
     〔式中、Ｑは、ＯまたはＳＯ2である〕を有する、請求項２に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2023519870000205
     〔式中、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eの各々は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択され、ただし、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、及びＲ11eのうちの少なくとも２つは水素である〕を有する、請求項１１に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、
    Figure 2023519870000206
    Figure 2023519870000207
    Figure 2023519870000208
    Figure 2023519870000209
    Figure 2023519870000210
    Figure 2023519870000211
    Figure 2023519870000212
    Figure 2023519870000213
    Figure 2023519870000214
    Figure 2023519870000215
    Figure 2023519870000216
    Figure 2023519870000217
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  14. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  15. ウイルス感染症を処置する必要がある対象におけるウイルス感染症を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  16. 前記対象が哺乳動物である、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
  18. 前記有効量が治療上有効量である、請求項１３に記載の方法。
  19. 前記ウイルス感染症がインフルエンザである、請求項１３に記載の方法。
  20. 請求項１に記載の化合物、及び
    （ａ）抗ウイルス剤と、
    （ｂ）免疫増進剤と、
    （ｃ）ウイルス感染症を処置するに当たって前記化合物を投与するための使用説明書と、
    （ｄ）ウイルス感染症のリスクを低減するに当たって前記化合物を投与するための使用説明書と、
    （ｅ）ウイルス感染症を処置するための使用説明書と、
    のうちの１つ以上を含むキット。
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