JP2014012729A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
医薬として有用なホスホジエステラーゼ1阻害剤を提供すること。
【解決手段】
本発明は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、2−(所望により、ヘテロ)アリールメチル−3−(所望により、ヘテロ)アリールアミノ−[2H]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン化合物であって、医薬として、特にホスホジエステラーゼ1阻害剤として有用である化合物を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、新規の2−(所望により、ヘテロ)アリールメチル−3−(所望により、ヘテロ)アリールアミノ−[2H]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシーおよび例えば統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンD1受容体の細胞内経路の障害、または増大したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る障害、例えば女性性機能障害、を伴う疾患の処置において、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤として有用な新規の化合物である。
ホスホジエステラーゼ(PDE)の11ファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEであるCa2+−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えば、cAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。3個の既知のCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1B、およびPDE1Cは全て、中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳全体で発現され、海馬のCA1からCA3層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた、肺および心臓でも発現される。PDE1Bは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
本発明は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、新規の2−(所望により、ヘテロ)アリールメチル−3−(所望により、ヘテロ)アリールアミノ−[2H]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(以下、“本発明の化合物”)を提供する。2位の(所望により)ヘテロアリール基は、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールとの結合点に対してパラ位で、例えばフェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルで置換された、置換ベンジルまたはピリジルメチルである。これらの化合物は、驚くべき事に、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)活性、例えばPDE1A、PDE1BおよびPDE1C活性、とりわけPDE1B活性を選択的に阻害することが見出されている。
[式中、
(i)R1は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
(ii)R2は、H、アルキル(例えば、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、またはアルコキシアリールアルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり;
(iii)R3は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または
R3は、式1のピラゾロ部分上の窒素の1つに結合し、そして式A
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルであり;ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
(iv)R4は、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;そして、
(v)R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)である(ここで、“alk”または“アルキル”は、C1−6アルキルを意味し、“シクロアルキル”は、C3−6シクロアルキルを意味する。)。]
で示されるピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンである。
1.1 式I(式中、R1はメチルである。);
1.2 式Iまたは1.1(式中、R2はC1−6アルキルである。);
1.3 式1.2(式中、R2は、イソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−メチルブチルである。);
1.4 式Iまたは1.1(式中、R2は、ヒドロキシC1−6アルキルである。);
1.5 式Iまたは1.1(式中、R2は、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。);
1.6 式Iまたは1.1(式中、R2は、C1−6アルコキシ−ベンジルである。);
1.7 式1.6(式中、R2は、p−メトキシベンジルである。);
1.8 式Iまたは1.1(式中、R2は、C3−6シクロアルキルである。);
1.9 式1.8(式中、R2は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。);
1.10 式Iまたは1.1(式中、R2は、C1−6ハロアルキルである。);
1.11 式1.10(式中、R2は、2,2,2−トリフルオロエチルである。);
1.12 上記の式の何れか(式中、R3は、式A部分(式中、R8、R9、R11およびR12は、それぞれHであり、R10はフェニルである。)である。);
1.13 上記の式I−1.11の何れか(式中、R3は、式A部分(式中、R8、R9、R11およびR12はそれぞれHであり、R10は、ピリジルまたはチアジアゾリル(thiadizolyl)である。)である。);
1.14 式1.13(式中、R3は、式A部分(式中、R8、R9、R11およびR12は、それぞれHであり、R10は2−ピリジルである。)である。);
1.15 上記の式の何れか(式中、R4はフェニルである。);
1.16 上記の式の何れか(式中、R5はHである。);
1.17 上記の式の何れか(式中、X、YおよびZは、全てCである。);
1.18 上記の式の何れか(式中、R2は、テトラヒドロフラン−2−イルメチルである。);
1.19 上記の式の何れか(式中、R10はピリミジニルである。);
1.21 上記の式の何れか(式中、R10はピラゾール−1−イルである。);
1.22 上記の式の何れか(式中、R10は1,2,4−トリアゾール−1−イルである。);
1.23 上記の式の何れか(式中、R10は、アミノカルボニルである。);
1.24 上記の式の何れか(式中、R10は、メチルスルホニルである。);
1.25 上記の式の何れか(式中、R10は、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである。);
1.26 上記の式の何れか(式中、R10は、5−フルオロピリミジン−2−イルである。);
1.26 上記の式の何れか(式中、R4は、4−フルオロフェニルである。);
1.27 上記の式の何れか(式中、R10は、トリフルオロメチルである。);
1.28 上記の式の何れか(式中、R3は式A部分であり、XおよびZはCであり、YはNである。);
1.29 下記の実施例1−24の化合物から選択される化合物;および/または、
1.30 上記の式の何れか(ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される(例えば、PDE1により、とりわけPDE1Bにより仲介される)cGMPの加水分解を、例えば、実施例25に記載の通りの、固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する。)。
(i)R1がメチルであり;
(ii)R2がC1−6アルキルであり;
(iii)R3が式A部分(式中、X、YおよびZが全てCであり、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(iv)R4がフェニルであり;そして
(v)R5がHである、
式Iの化合物である。
[式中、
R2は、H、アルキル(例えば、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、アリール(例えば、フェニル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、またはアルコキシアリールアルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり(ここで、“alk”または“アルキル”は、C1−6アルキルを意味する。);そして
R10は、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
で示される化合物を含む。
R2が、H、アルキル(例えば、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、アリール(例えば、フェニル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、またはアルコキシアリールアルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり;そして、
R10が、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、5−フルオロピリミジン−2−イル)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、オキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、アミノカルボニル(例えば、4−ベンズアミド構造を形成するような)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)である(ここで、“alk”または“アルキル”は、C1−6アルキルを意味する。)、
式IIの化合物である。
(a)本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは1ないし6個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物の製造方法
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示の方法を用いて、およびそれと同様の方法により、および化学分野で公知の方法により製造され得る。かかる方法には、下記の方法が包含されるが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質が市販されていないとき、それらは、化学分野から選択される方法により、公知の化合物の合成法と同様または類似の技術を用いて製造され得る。本明細書中に引用される全ての文献は、参照によりその内容を本明細書中に包含される。
ButOH=tert−ブチルアルコール
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
equiv.=当量
h=時間
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
K2CO3=炭酸カリウム
MeOH=メタノール
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
PMB=p−メトキシベンジル
POCl3=オキシ塩化リン
SOCl2=塩化チオニル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン。
〔式中、R1はHまたはC1−4アルキル[例えば、メチル]である。〕。
〔式中、P1は、保護基[例えば、p−メトキシベンジル基(PMB)]であり;Xは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。〕。
〔式中、R4は、(ヘテロ)アリールまたは(ヘテロ)アリールメチル[例えば、フェニルまたはベンジル]である。〕。
〔式中、R3は、上記の通り[例えば、所望により置換されていてよいベンジル基]であり;Xは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。〕。
〔式中、R2およびR5は、上記に定義の通り[例えば、シクロペンチル基]であり;Xは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。〕。
(i)2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンを、式X−R3の化合物〔式中、Xは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートであり、R3は、所望により置換されていてよいアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、例えば式中R3は、上記の式Aの置換ベンジルである。〕と、例えば塩基性条件下で反応させる工程、例えば、ここで、2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンは、式IIIc:
〔式中、R1、R2およびR4は、上記で、例えば式Iで定義の通りである。〕
で示される化合物であり;および/または
〔式中、R1、R3およびR4は、上記で、例えば式Iで定義の通りである。〕
で示される化合物である。
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素(NO)のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害または低下したレベルにより、増大したPDE1発現または減少したcAMPおよびcGMP発現がもたらされる、cAMPおよびcGMP仲介経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。cAMPおよびcGMPの分解をPDE1Bにより阻止することにより、cAMPおよびcGMPの細胞内レベルが増大するため、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導物質の活性を増強する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii)鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および薬物中毒を含む精神障害;
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む、循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害;
(v)PDE1発現細胞における、cAMPおよび/またはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または
(vi)低下したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態、
の1種以上の処置方法であって、有効量の本発明の化合物、例えば式1−1.30または式IIのいずれかに記載の化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む方法を提供する。
(i)PDE1阻害剤、例えば、式1−1.30または式IIの何れかに記載の化合物、および
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば三環系薬(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または、(d)ガンマヒドロキシ酪酸(GHB)から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。
(i)PDE1阻害剤、例えば、式1−1.30または式IIの何れかに記載の化合物、および
(ii)例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル)、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体(例えば、プロゲスチン)から選択される、ホルモン
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法をさらに含む。
(i)例えば、何らかの方法または上記の疾患もしくは状態の何れかの処置方法に用いるための、医薬として使用するための本発明の化合物
(ii)上記の何れかの疾患または状態を処置するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用
(iii)本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または合して含む、医薬組成物、ならびに
(iv)上記の何れかの疾患または状態の処置における使用のための、本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または結合して含む、医薬組成物
を提供する。
酢酸180ml中、マロン酸(80g、0.79mol)およびメチルウレア(50g、0.68mol)の溶液に、70℃で、酢酸無水物(130ml、1.37mol)をゆっくり添加する。添加完了後、反応混合物を90℃で3時間撹拌し、その後室温まで冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノール350mLで処理して、黄色がかった固体を沈殿させる。該固体をエタノールから再結晶させて63.1gの生成物を結晶性固体として得る(収率:65.8%)。m.p.=131.2−133.1℃[Lit.1:融点=130−131.5℃].
水(2.7mL)を、POCl3(95mL)中、1−メチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(14.2g、100mol)の懸濁液に、0℃で滴下する。その後、反応混合物を80℃で5時間加熱する。得られた褐色がかった溶液を冷却し、POCl3を減圧下で蒸発させる。残渣をMeOHで処理し、得られた固体をエタノールから再結晶させて、11.5gの生成物を得る(収率:71.6%)。融点=279−282℃(摂氏)[Lit.2:280−282℃]。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ 3.10(S, 3H), 5.90(S, 1H), 12.4(br, 1H)。
無水DMF(200mL)中、6−クロロ−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3g、18.8mmol)、ヨウ化イソブチル(5mL、43.5mmol)および炭酸カリウム(5.3g、38.4mmol)の混合物を、50℃で8時間加熱する。さらなるヨウ化イソブチル(4.3mL、37.5mmol)を添加し、反応混合物を50℃で24時間加熱する。熱濾過後、濾液を減圧下で蒸発乾固させる。得られた油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、2.1gの純粋な生成物を得る(収率:52%)。
EtOH(8mL)中、6−クロロ−1−イソブチル−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.0g、9.3mmol)の溶液に、EtOH(3mL)中ヒドラジン一水和物(1.3mL)をゆっくり添加する。反応混合物を5時間還流し、その後冷却する。大量のAcOEtを反応混合物に添加し、次いで冷却し濾過して、1.95gの生成物を黄色がかった固体として得る(収率:100%)。
フェニルイソチオシアネート(0.17mL、1.4mmol)を、DMF(10mL)中、6−ヒドラジニル−1−イソブチル−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(31mg、0.47mmol)の溶液に添加する。反応混合物を120℃で6時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、20mgの生成物を得る(収率:41%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ 0.95(s, 3H), 0.97(s, 3H), 2.30(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.77(d, 2H), 7.16−7.43(m, 5H), 7.61(s, 1H). MS(FAB) m/z 314.3 [M+H]+。
アセトン(2.5mL)中、7−イソブチル−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(12.0g、0.0383mmol)、臭化p−ビフェニルメチル(9.46mg、0.0383mmol)および炭酸カリウム(5.3mg、0.0383mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィーにより直接精製して、7.0mgの生成物を白色固体として得る(収率:38.0%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 3H), 0.99(s, 3H), 2.33(m, 1H). 3.34(s, 3H), 3.85(d, 2H), 4.99(s, 2H), 6.76(s, 1H), 6.91−7.56(m, 13H). MS(FAB) m/z 480.3 [M+H]+。
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−3−((ビフェニル−4−イルメチル)(フェニル)アミノ)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
(R)−7−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
7−イソブチル−5−メチル−2−(4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル)−3−(フェニルアミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−7−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ 1B(PDE1B)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、蛍光分子cGMP−フルオレセインのような修飾cGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインに変換し得る。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
材料:全ての化学物質は、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)により市販されるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)を除いて、Sigma−Aldrich(St. Louis, MO)により市販される。
アッセイ:3’,5’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)は、50%グリセロールで2.5U/mlに再構成される。1ユニットの酵素は、pH7.5、30℃で、1分当たりに1.0μmoleの3’,5’−cAMPから5’−AMPに加水分解し得る。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlを得る。99μlの希釈した酵素溶液を平底96ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSO中に溶解した1μlの試験化合物を添加する。該化合物を酵素と混合し、10分間、室温で予めインキュベートする。
PDE1阻害剤は、メスラットの性反応に効果がある
メスラットにおける脊柱前弯応答に対するPDE1阻害剤の効果は、Mani, et al., Science(2000) 287: 1053に記載の通りに測定される。卵巣摘除し、挿管した野生型ラットを2μgのエストロゲンで刺激し、次いで24時間後に、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油ビークル(対照)を脳室内(icv)注入して刺激する。該ラットをオスラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、前弯指数(lordosis quotient)(LQ=前弯症数/10マウント×100)により定量する。0.1mgの化合物1または2を受容するエストロゲン刺激したメスラットのLQは、プロゲステロンを受容するエストロゲン刺激したラットと同様に75以上であり、ビークルを受容するエストロゲン刺激したラットよりも有意(p<0.001)に高い。
Claims (16)
- 遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、2−(所望により、ヘテロ)アリールメチル−3−(所望により、ヘテロ)アリールアミノ−[2H]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン。
- 遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、式I
[式中、
(i)R1は、Hまたはアルキルであり;
(ii)R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり;
(iii)R3は、ヘテロアリールメチルまたは式A
〔式中、R8、R9、R11およびR12は、独立してHまたはハロゲンであり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアミノカルボニルである。〕
で示される置換ベンジルであり;
(iv)R4は、アリールまたはヘテロアリールであり;そして
(v)R5は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリールである(ここで、“alk”または“アルキル”は、C1−6アルキルを意味し、“シクロアルキル”は、C3−6シクロアルキルを意味する。)。]
で示される請求項1記載の化合物。 - 遊離形または薬学的に許容される塩形態の、
a.2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7−イソブチル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
b.2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
c.2−(ビフェニル−4−イルメチル)−3−((ビフェニル−4−イルメチル)(フェニル)アミノ)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
d.7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
e.7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
f.5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
g.7−シクロペンチル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
h.3−(シクロペンチル(フェニル)アミノ)−5−メチル−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
i.7−イソブチル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
j.7−シクロヘキシル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
k.5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
l.(S)−5−メチル−7−(2−メチルブチル)−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
m.5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
n.(R)−7−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
o.7−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
p.2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−7−イソブチル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
q.2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−7−イソブチル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
r.4−((7−イソブチル−5−メチル−4,6−ジオキソ−3−(フェニルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)メチル)ベンズアミド
s.7−イソブチル−5−メチル−2−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−3−
(フェニルアミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
t.7−イソブチル−5−メチル−2−(4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル)−3−(フェニルアミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
u.2−(4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ベンジル)−7−イソブチル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
v.5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−7−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
w.5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルアミノ)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
x.3−(4−フルオロベンジルアミノ)−7−イソブチル−5−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
から選択される化合物。 - 請求項1、2、3または4のいずれか一項記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
- 下記の状態:パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害(cognitive impairment)、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および/または薬物中毒;脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患、および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または、女性性機能障害、運動性無月経(exercise amenorrhoea)、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫;および/または、PDE1発現細胞における、cAMPおよび/もしくはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/もしくはcGMPシグナル伝達経路の阻害)および/または減少したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または、プロゲステロンシグナル伝達の増大により改善され得る何らかの疾患もしくは状態、の何れかの処置方法であって、有効量の請求項1、2、3または4の何れか一項記載の化合物または請求項5記載の医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 該状態がパーキンソン病である、請求項6記載の方法。
- 該状態が認知障害である、請求項6記載の方法。
- 該状態がナルコレプシーである、請求項6記載の方法。
- 中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤、およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される1個または複数の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項9記載の方法。
- 該状態が女性性機能障害である、請求項6記載の方法。
- エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル、プロゲステロンおよびプロゲスチンからなる群から選択される1個または複数の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項11記載の方法。
- 請求項1、2、3または4記載の化合物の製造方法であって、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンを式X−R3の化合物(式中、Xは脱離基であり、R3は、所望により置換されていてよいベンジルである。)と反応させる工程、およびこのようにして得られた請求項1、2、3または4記載の化合物を単離する工程を含む、方法。
- 請求項1、2、3または4記載の化合物の製造方法であって、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンを式X−R2の化合物(式中、Xは脱離基であり、R2は、請求項2または3における式Iについての定義の通りである。)と反応させる工程、およびこのようにして得られた請求項1、2または3記載の化合物を単離する工程を含む、方法。
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