JP2001504491A

JP2001504491A - Ａ▲下１▼アデノシン受容体拮抗物質

Info

Publication number: JP2001504491A
Application number: JP52380798A
Authority: JP
Inventors: ニーリー，コンスタンス・エフ
Original assignee: リンク・テクノロジー，インコーポレイテッド
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-19
Publication date: 2001-04-03
Also published as: EP0946557B1; CA2264721C; US20020082269A1; US6495687B1; WO1998022465A1; US6489332B1; EP1790651A1; DE69735108D1; EP0946557A1; US6117998A; AU5261598A; US5786360A; ATE315567T1; CA2264721A1

Abstract

(57)【要約】Ａ₁アデノシン受容体拮抗物質として有用な化合物は式（I）を有し、その式中のＲ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキルから成る群から選択され、Ｒ₂は式（II）を有し、式中のｎは１〜８の範囲の整数であり、Ｒ₅はＨまたはｐは１〜７の範囲の整数であるＣＨ₃（ＣＨ₂）_pであって、Ｒ₆はＨ、ｍは１〜８の範囲の整数である（ＣＨ₂）_mＨまたは（ＣＨ₂）_mＯＨであって、Ｒ₃は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から成る群から選択され、式中のｑは１〜８の範囲の整数であり、ＤはＮＨ、Ｓ、およびＯから成る群から選択され、Ｒ₇はＨ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｒ₉が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₉ＣＯＯＨ、およびｔが１〜８の範囲の整数である（ＣＨ₂）_tＯＨから成る群から選択され、Ｒ₁₁は−ＣＨ₂ＣＯＯＨおよびｗが１〜２の範囲の整数であり且つＺが水素またはアセテートから成る群から選択される−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_wＮＨＺから成る群から選択され、Ｒ₄は式（III）を有し、式中のＲ₈はＨ、ＯＨ、ｆが０および１〜８の範囲の整数から成る群から選択される（ＣＨ₂）_fＮＨ₂、ｓが１〜８の範囲の整数である（ＣＨ₂）_sＯＨ、およびＲ₁₀が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₁₀ＣＯＯＨから成る群から選択され、ｒは１〜８の範囲の整数である。

Description

【発明の詳細な説明】Ａ₁アデノシン受容体拮抗物質関連出願のクロス・リファレンス本出願は、１９９６年１１月１９日に提出した米国特許出願番号第０８／７５３，０４８号の一部継続出願である。発明の分野と背景本発明はＡ₁アデノシン受容体拮抗物質として有用な新規化合物に関する。アデノシン受容体は、たとえば、血管拡張、心抑制、脂肪分解の阻害、膵臓におけるインスリン放出と相乗作用グルカゴン放出の阻害と神経終末からの神経伝達物質放出阻害など、多数の末梢調節機構と中枢調節機構に含まれる。一般に、アデノシン受容体は、アデニル酸サイクラーゼ活性を阻害することができるＡ₁受容体と、アデニル酸サイクラーゼ活性を刺激することができるＡ₂受容体の主たる２つのクラスに分類することができる。アデノシン受容体拮抗物質の最も知られているクラスの１つは、カフェインとテオフィリンを含むキサンチン類である。たとえば、Mullerらの、J．Med．Chem．33:2822 - 2828(1990)を参照されたい。一般に、このような拮抗物質の多くは、水に対する溶解度が低かったり、効力が低かったり、アデノシン受容体に対する選択性が欠如したりする場合が多い。加えて、“機能化されたコンジナー（functionalized congener）” 法によってアデノシン受容体拮抗物質の選択的な類似体が開発されてきた。機能化された鎖を担持するアデノシン受容体リガンドの類似体が合成され、アミンやペプチドのような様々な有機部分に共有結合された。キサンチンコンジナーに対して極性基の付着により水に対する溶解度が上昇することが判明した。それでも、このような開発は、効力や選択性に関連した問題を十分に解決するにはまだ至っていない。最近、Jacobsonらは、J．Med．Chem．35:408-422 (1992)で、受容体拮抗物質として使用するためのアデノシンとテオフィリンの様々な誘導体を提案した。その論文には、疎水性置換基はアフィニティを潜在的に増強できることが開示されている。しかしながら、このような置換基は溶解度を低下させ、その結果、拮抗物質は生体内で溶けにくくなることも認められている。このように対峙する問題に対して、Jacobsonらは、テオフィリン（theophylli ne）の１位と３位でのジプロピル置換がＡ₁受容体に対し望ましいアフィニティを持たせることを示した。また、７位での置換は一般的に好ましくないことも記載されている。したがって、本発明の目的は、高い有効性と高いアフィニティレベル並びに水に対する溶解性を示す、Ａ₁アデノシン受容体拮抗物質として有用な化合物を提供することである。発明の概要第１の態様では、本発明は下記一般式を有する化合物であって、式中のＲ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキルから成る群から選択され、Ｒ₂は下式で表わされ、式中のｎは１〜８の範囲の整数であり、Ｒ₅はＨまたはｐは１〜７の範囲の整数であるＣＨ₃（ＣＨ₂）_pであって、Ｒ₆はＨ、ｍは１〜８の範囲の整数である（ＣＨ₂）_mＨまたは（ＣＨ₂）_mＯＨであって、Ｒ₃は下記式から成る群から選択され、と式中ｑは１〜８の範囲の整数であり、ＤはＳ、ＮＨとＯから成る群から選択され、Ｒ₇はＨ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｒ₉が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₉ＣＯＯＨ、及びｔが１〜８の範囲の整数である（ＣＨ₂）_tＯＨから成る群から選択され、式中Ｒ₁₁は−ＣＨ₂ＣＯＯＨと、ｗが１〜２の範囲の整数であり且つＺが水素とアセテートから成る群から選択される−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_wＮＨＺから成る群から選択され、Ｒ₄は下式で表わされ、式中Ｒ₈はＨ、ＯＨ、ｆが０と１〜８の範囲の整数から成る群から選択される（ＣＨ₂）_fＮＨ₂、ｓが１〜８の範囲の整数である（ＣＨ₂）_sＯＨ、Ｒ₁₀が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₁₀ＣＯＯＨから成る群から選択され、ｒは１〜８の範囲の整数である化合物を提供する。第２の態様では、本発明は、プローブが放射性物質または非放射性物質でマークされている、或いは、放射性物質または非放射性物質と結合している上記化合物のアッセイ型プローブを提供する。第３の態様では、本発明は上記化合物の医薬品的に許容できる塩を提供する。第４の態様では、本発明は上記化合物と医薬品的に許容できるキャリヤーを含んでなる医薬品組成物を提供する。発明の詳細な説明本発明の好ましい実施態様を示すと共に本発明を以下にさらに十分に説明する。しかしながら、本発明は異なる形で具体化することが可能であり、本願明細書に記載の実施態様に限定されるものと解釈してはならない。むしろ、発明の内容を完全、徹底的に開示して、当業者に本発明の範囲を十分に伝達するために、発明の実施態様を提供する。本発明は下式（Ｉ）の化合物に関する。式中のＲ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキルから成る群から選択され、好ましくはＣ₁−Ｃ₄ アルキルである。本発明の目的ために、Ｒ₁はさらに好ましくはＣ₁アルキルまたはＣ₃アルキルであり、最も好ましくはＣ₃アルキルである。Ｒ₂は下式で表わされ、式中のｎは１〜８で、さらに好ましくは１〜４の範囲の整数であり、Ｒ₅はＨまたは、ｐが１〜７で、さらに好ましくは１〜４の範囲の整数であるＣＨ₃（ＣＨ₂）_pであって、Ｒ₆はＨ、ｍが１〜８で、さらに好ましくは１〜４の範囲の整数である（ＣＨ₂）_mＨまたは（ＣＨ₂）_mＯＨである。Ｒ₃は下式から成る群から選択され、と式中のｑは１〜８の範囲の整数であり、ＤはＳ、ＯとＮＨから成る群から選択され、Ｒ₇はＨ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｒ₉が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ９ＣＯＯＨと、ｔが１〜８の範囲の整数である（ＣＨ₂）_tＯＨから成る群から選択される。アルキレン基またはアルケニレン基は、置換されていても未置換であってもよい。Ｒ₉は好ましくはＣＨ＝ＣＨである。Ｒ₁₁は−ＣＨ₂ＣＯＯＨと、ｗが１〜２の範囲の整数であり且つＺが水素とアセテートから成る群から選択される−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_wＮＨＺから成る群から選択される。Ｒ₄は下式で表わされ、式中Ｒ₈は、Ｈ、ＯＨ、ｆが０と１〜８の範囲の整数から成る群から選択される（ＣＨ₂）_fＮＨ₂、ｓが１〜８、さらに好ましくは１〜４の範囲の整数である（ＣＨ₂）_sＯＨ、Ｒ₁₀が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₁₀ＣＯＯＨから成る群から選択され、ｒは１〜８、さらに好ましくは１〜４の範囲の整数である。上式において、Ｒ₉とＲ₁₀は好ましくはＣＨ＝ＣＨである。好ましい実施態様に関連して、以下で本発明を説明する。これらの実施態様で、Ｒ₃は下式で表わされる。１つの好ましい実施態様において、Ｒ₁はＣ₃アルキルであり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃（ＣＨ₂）_pであり、Ｒ₆はｍが２である（ＣＨ₂）_mＯＨであり、Ｒ₇はＨであり、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｍは２であり、ｑは１であり、ｒは２である。別の好ましい実施態様において、Ｒ₁はＣ₃アルキルであり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃（ＣＨ₂）_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＮＨ₂であり、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２である。別の好ましい実施態様において、Ｒ₁はＣ₃アルキルであり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃（ＣＨ₂）_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＨであり、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２である。別の好ましい実施態様において、Ｒ₁はＣ₃アルキルであり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃（ＣＨ₂）_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＨであり、Ｒ₈はｓが２である（ＣＨ₂）_sＯＨとＲ₁₀がＣＨ＝ＣＨであるＲ₁₀ＣＯＯＨから成る群から選択され、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２である。別の好ましい実施態様において、Ｒ₁はＣ₃アルキルであり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃（ＣＨ₂）_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＲ₉がＣＨ＝ＣＨであるＲ₉ＣＯＯＨとｔが２である（ＣＨ₂）_tＯＨから成る群から選択され、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２である。本発明の化合物は、有機酸、無機酸と塩基と共に医薬品的に許容できる塩を形成することができる。塩形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等々である。アミン酸付加塩類のいずれも使用することが可能である。塩は、当業者に周知の手法で、化合物の遊離塩基型と所望の適量の酸とを接触させることによって調製される。塩形成に適した塩基の例は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア、有機アミン等々である。塩は、当業者に周知の方法で、化合物の遊離酸型と所望の適量の塩基とを接触させることによって調製される。本発明は、放射標識または非放射標識を有するＡ₁アデノシン受容体拮抗物質化合物も提供する。このような標識化合物は、アッセイ型プローブまたは接合体（conjugate）として有用であり、Ａ₁アデノシン受容体拮抗物質化合物の定量的結合を測定するのに使用することができる。本発明の目的のため、“アッセイ型プローブ”は、本発明のＡ₁アデノシン受容体化合物の定量的分析の選択感性を高めるのに有用な物質をさす。Jacobsinらに付与された米国特許第５，２４８，７７０号には、このようなアッセイ型プローブの例が記載されており、ここではその全体を引用することにより本明細書の一部をなすものとする。このプローブは、本発明の化合物のアフィニティにほとんど悪影響を及ぼさないため、極めて有用である。放射性マーカーとしては電子スピンマーカー、¹⁹ＦＮＭＲプローブ、放射性¹⁸Ｆ同位元素マーカー、放射性ヨウ素マーカー（たとえば、¹²⁵Ｉ）、放射性³Ｈマーカー、トリチウムと、金属原子または金属イオンとキレート化剤との錯体などがあるが、それには限らない。具体例としての金属イオンは、テクネチウムやインジウムの放射性同位元素である。具体例としてのキレート化剤は、ジエチレン五酢酸無水物（diethylene pentacetic anhydride）である。本発明のＡ₁アデノシン受容体化合物の標識に様々な非放射性物質を使用することが可能である。Jacobsonに付与された米国特許第５，２４８，７７０号には、多数の具体例が記載されている。R.W.OldらのPrincipals of Gene Manipulati on，4th ed:328-311(1989)に記載されているように、このようなプローブ用の一般的な非放射標識としてビオチンが使用される。ビオチンまたは任意の他の適当な物質での化合物の標識を容易にするために、一般に認められた方法に従って、スペーサー成分を化合物に加えてもよい。このような方法は、Jacobsonらの米国特許第５，２４８，７７０号に記載されている。具体例としてのスペーサー化合物としては、オリゴペプチド、トリグリシジルとＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（N-hydroxysuccinimide ester）などがあるが、それには限らない。ビオチンは、一般に認められた適当な技術によって、化合物構造上の置換基によって提供される任意の適当な結合に結合させることが可能である。たとえば、本願明細書に規定されている化合物（Ｉ）を参照して、ビオチンは、本願明細書に規定されているｍを有する(ＣＨ₂)_mＯＨを化合物のＲ₆に含むとき、Ｒ₆上のヒドロキシ基に結合することが可能であり、ｆが本願明細書に規定されている(ＣＨ₂)_fＮＨ₂がＲ₈位に含まれるとき、Ｒ₇またはＲ₈のいずれかに存在するアミノ基に結合することが可能であり、Ｒ₇またはＲ₈として存在するヒドロキシル基に結合することが可能であり、Ｒ₇とＲ₈がそれぞれＲ₉とＲ₁₀が本願明細書に規定されているＲ₉ＣＯＯＨかＲ₁₀ＣＯＯＨであるとき、（そこに）存在するカルボキシル基に結合することができる。さらに、Ｒ₈が(ＣＨ₂)_sＯＨであって、本願明細書に記載のｓを有するとき、Ｒ₈上に存在するヒドロキシル基にビオチンを結合させることができる。Ｒ₇が(ＣＨ₂)_tＯＨであって、本願明細書に記載のｔを有するとき、ビオチンをＲ₇に結合させることも可能である。適当な周知の分析技術でビオチン標識プローブを検出することができる。蛍光染料を非放射性標識として使用することもでき、本発明の化合物上の適当な位置に適用される。このような染料としては、テトラメチルローダミン、フルオレセインイソチオシアネート、およびそれらの混合物などがあるが、その限りではない。他の非放射性物質としては、たとえば、ニトロベンズオキサジアゾール、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリンジニルオキシ−４−イソチオシアネート（2,2,6,6-tetramethyl-piperindinyloxy-4-isothiocyanate）、およびそれらの混合物などがある。本発明は、本発明の化合物と医薬品的に許容されるキャリヤーを含む医薬品組成物にも関する。医薬品組成物は、in vivoまたはin situでの臓器保存に関する応用、切除されるか体内に含まれている摘出臓器の灌流（たとえば、移植のために臓器を移送するとき）、心肺バイパス、四肢の灌流等々に特に有用である。本化合物は、関節内、くも膜下、胃腸、および生殖泌尿器への応用、ならびに任意の空洞または内腔、たとえば、胸腔や耳道などに使用することができる。本医薬品組成物は、例として、液体組成物のような経口剤形として採用することが可能である。このような液体組成物としては、懸濁液組成物やシロップ組成物などがあり、水、たとえばスクロース、ソルビトールとフルクトースなどの糖類、たとえばポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールなどのグリコール、たとえばゴマ油、オリーブオイルと大豆油などの油、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤、および、たとえば果物香味やミント香味などの香味成分ようなキャリヤーを用いて調製することができる。医薬品組成物は粉末、丸剤、カプセルと錠剤の形であってもよく、様々なキャリヤーを用いて調製することもできる。適当なキャリヤーとしては、ラクトース、グルコス、スクロースとマニトール等々、それに、たとえば、スターチとアルギン酸ナトリウム等々の崩壊剤、たとえば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびゼラチン等々のバインダー、たとえば、脂肪酸エステルのような界面活性剤、および、たとえば、グリセリンなどのような可塑剤があるが、その限りではない。本発明の組成物は、舌下用のとき、特に有用である。錠剤とカプセルを調製する際には、固体の医薬品用キャリヤーが使用されることに留意しなければならない。都合のよいことに、本医薬品組成物は、たとえば、点眼液やエアゾールの形で使用することができる。他のタイプの医薬品組成物を坐剤、鼻内噴霧、および注射用液の形で使用することが可能である。このような組成物は、適当な水溶液を使用して調製され、その中には蒸留水、食塩水と緩衝添加物などが含まれるが、その限りではない。他の成分、たとえば、中性脂肪塩基をはじめとする有機物質を使用することも可能である。さらに、医薬品組成物を経皮適用に使用することが可能である。生物高分子をキャリヤーとして上記医薬品組成物に使用することができる。具体例としての生物高分子物質としては、たとえば、タンパク、糖または脂質を含んでもよい。本発明のＡ₁受容体拮抗物質は、たとえば、抗アレルギー薬、ＣＮＳ刺激薬、利尿薬、抗喘息薬、および強心薬として特に有用である。 “機能化コンジナー”法で、アデノシン受容体拮抗物質の選択的類似体が開発されてきた。たとえば、Jacobsonらに付与された米国特許第４，９６８，６７２号とJacobson et al.,Mol.Pharmacol．29:126-133(1985)を参照されたい。薬理学については、本化合物は都合のよいことに、水に対してすぐれた溶解性を示す同時に、以前のＡ₁受容体拮抗物質に比較してＡ₁受容体部位への増加したアフィニティ示す。前述の例は本発明の例示であり、本発明を制限するものとして解釈してはならない。例Ａ₁アデノシン受容体拮抗物質の合成以下に図示する方法に従って、本発明のＡ₁アデノシン受容体拮抗物質を合成することが可能である。上記反応経路で、Ｒ'はＣ₁−Ｃ₈アルキルでよく、Ｒ"はＨ、ＯＨ、ｅが０と１〜８の範囲の整数から成る群から選択される(ＣＨ₃)_eＮＯ₂、ｓが１〜８の範囲の整数である(ＣＨ₂)_sＯＨ、およびＲ₁₀が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₁₀ＣＯＯＨから成る群から選択することが可能であり、Ｒ^xは下式から成る群から選択することが可能であり、と式中のＲ'''はＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｒ₉が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₉ＣＯＯＨ、およびｔが１〜８の範囲の整数である(ＣＨ₂)_tＯＨから成る群から選択され、Ｄは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから成る群から選択することが可能であり、ｑは１〜８の範囲の整数であり、Ｒ₁₁は−ＣＨ₂ＣＯＯＨとｗが１〜２の範囲の整数であり且つＺが水素とアセテートから成る群から選択される−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_wＮＨＺから成る群から選択され、Ｒ^ivは、Ｈ、ｍが１〜８の範囲の整数である(ＣＨ₂)_mＨと(ＣＨ₂)_mＯＨから成る群から選択することが可能である。式（VII)で確認された通り、Ｒ^vはＨ、ＯＨ、ｆが０と１〜８の範囲の整数から成る群から選択される(ＣＨ₂)_fＮＨ₂、ｓが１〜８の範囲の整数である(ＣＨ₂)_sＯＨ、およびＲ₁₀が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₁₀ＣＯＯＨから成る群から選択することが可能である。Ｒ^xiは下式から成る群から選択することが可能であり、と式中のＤはＯ、Ｓ、およびＮＨから成る群から選択することが可能であり、ｑは１〜８の範囲の整数であり、Ｒ^viはＨ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｒ₉が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₉ＣＯＯＨ、およびｔが１〜８の範囲の整数である(ＣＨ₂)_tＯＨから成る群から選択することが可能である。Ｒ₁₁は−ＣＨ₂ＣＯＯＨとｗが１〜２の範囲の整数であり且つＺが水素とアセテートから成る群から選択される−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_wＮＨＺから選択される。一般に、上記合成工程は標準温度と標準圧力の条件で、場合に応じて還流下で実行することが可能である。この反応の一つ例外は、約２５℃から約５０℃ の範囲の温度かつ大気圧下で実施することが好ましい、中間体（ＶI）と（ＶII）を含む反応に関係がある。中間体（ＶI）になる中間体（Ｖ）を含む反応工程で、ニトロベンゼン還流に続いてＦｅＣｌ₃またはＮａＩＯ₄を用いた酸化工程を使用することが望ましい。さらに、Ｒ"および／またはＲ'''がニトロ基を含むとき、ＣＨ₃ＯＨ／ＨＣｌとの反応の前にPd／C触媒上にＨ₂を適用することを含む反応工程が使用されることに留意すべきである。結果として生じる生成物（ＶII）は、認められた手順に従って、さらに加工し、精製することができる。明細書と例に、本発明の典型的な好ましい実施態様が開示されており、独特の用語が使用されているが、一般的な意味と記述的な意味で使用されているに過ぎず、以下の請求項に記載されている発明の範囲を限定するためではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 15/00 15/00 19/02 19/02 // Ｇ０１Ｎ 33/60 Ｇ０１Ｎ 33/60 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．下式を有する化合物。式中Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₈アルキルから成る群から選択され、Ｒ₂は下式で表わされ、式中のｎは１〜８の範囲の整数であり、Ｒ₅はＨまたはｐが１〜７の範囲の整数であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであって、Ｒ₆はＨ、ｍが１〜８の範囲の整数である(ＣＨ₂)_mＨまたは(ＣＨ₂)_mＯＨであって、Ｒ₃は、とから成る群から選択され、式中のｑは１〜８の範囲の整数であり、ＤはＮＨ、Ｓ、およびＯから成る群から選択され、Ｒ₇はＨ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｒ₉が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₉ＣＯＯＨ、ｔが１〜８の範囲の整数である( ＣＨ₂)_tＯＨから成る群から選択され、Ｒ₁₁は−ＣＨ₂ＣＯＯＨとｗが１〜２の範囲の整数であり且つＺが水素とアセテートから成る群から選択される−ＣＨ₂− ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_wＮＨＺから成る群から選択され、Ｒ₄は下式で表わされ、式中のＲ₈はＨ、ＯＨ、ｆが０と１〜８の範囲の整数からなる群から選択される(ＣＨ₂)_fＮＨ₂、ｓが１〜８の範囲の整数である(ＣＨ₂)_sＯＨ、Ｒ₁₀が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₁₀ＣＯＯＨから成る群から選択され、ｒは１〜８の範囲の整数である。２．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はｍが２である(ＣＨ₂)_m ＯＨであり、Ｒ₇はＨであり、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｍは２であり、ｑは１であり、ｒは２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＮＨ₂ であり、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。４．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＨであり、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。５．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＨであり、Ｒ₈はｓが２である(ＣＨ₂)_sＯＨとＲ₁₀がＣＨ=ＣＨであるＲ₁₀ＣＯＯＨから成る群から選択され、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。６．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はｔが２である(ＣＨ₂)_tＯＨとＲ₉がＣＨ＝ＣＨであるＲ₉ＣＯＯＨから成る群から選択され、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。７．アッセイ型プローブが非放射性物質で標識されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物のアッセイ型プローブ。８．上記非放射性物質が蛍光染料であることを特徴とする、請求項７に記載のアッセイ型プローブ。９．上記非放射性物質がビオチンであることを特徴とする、請求項７に記載のアッセイ型プローブ。１０．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₇はＨであり、Ｒ₈はＮＨ₂ であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であり、Ｒ₆はｍが２である(ＣＨ₂)_mＯＨであって、上記非放射性物質はＲ₆上に存在するヒドロキシル基に結合したビオチンであることを特徴とする、請求項７に記載のアッセイ型プローブ。１１．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＮＨ₂ であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であり、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であって、上記非放射性物質はＲ₈上に存在するアミノ基に結合したビオチンであることを特徴とする、請求項７に記載のアッセイ型プローブ。１２．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＨであり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であり、Ｒ₈はＲ₁₀が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₁₀ＣＯＯＨであって、上記非放射性物質はＲ₈上に存在するカルボキシル基に結合したビオチンであることを特徴とする、請求項７に記載のアッセイ型プローブ。１３．上記アッセイ型プローブが放射性物質で標識されていることを特徴とする、請求項７に記載の化合物のアッセイ型プローブ。１４．上記放射性物質が¹⁸Ｆ、¹⁹Ｆ、トリチウム、および¹²⁵Ｉから成る群から選択された放射性同位元素であることを特徴とする、請求項１３に記載のアッセイ型プローブ。１５．下式によって規定された化合物の医薬品的に許容できる塩。式中のＲ₁はＣ₁〜Ｃ₈のアルキルから成る群から選択され、Ｒ₂は下式で表わされ、式中のｎは１〜８の範囲の整数であり、Ｒ₅はＨまたはｐは１〜７の範囲の整数であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであって、Ｒ₆はＨ、ｍは１〜８の範囲の整数である（ＣＨ₂)_mＨまたは(ＣＨ₂)_mＯＨであって、Ｒ₃は下式とから成る群から選択され、式中のｑは１〜８の範囲の整数であり、ＤはＮＨ、Ｓ、およびＯから成る群から選択され、Ｒ₇はＨＮＯＨ、ＮＨ₂、Ｒ₉が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₉ＣＯＯＨ、ｔが１〜８の範囲の整数である( ＣＨ₂)_tＯＨから成る群から選択され、Ｒ₁₁は−ＣＨ₂ＣＯＯＨとｗが１〜２の範囲の整数であり且つＺが水素とアセテートから成る群から選択される−ＣＨ₂− ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_wＮＨＺから成る群から選択され、Ｒ₄は下式で表わされ、式中のＲ₈はＨ、ＯＨ、ｆが０と１〜８の範囲の整数から成る群から選択される(ＣＨ₂)_fＮＨ₂、ｓが１〜８の範囲の整数である(ＣＨ₂)_sＯＨ、およびＲ₁₀が炭素原子を１〜８個有するアルキレン基またはアルケニレン基であるＲ₁₀ＣＯＯＨから成る群から選択され、ｒは１〜８の範囲の整数である。１６．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はｍが２である(ＣＨ₂)_m ＯＨであり、Ｒ₇はＨであり、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｍは２であり、ｑは１であり、ｒは２であることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。１７．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＮＨ₂ であり、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。１８．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＨであり、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。１９．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はＨであり、Ｒ₈はｓが２である(ＣＨ₂)_sＯＨとＲ₁₀がＣＨ＝ＣＨであるＲ₁₀ＣＯＯＨから成る群から選択され、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。２０．Ｒ₁はＣ₃のアルキルであり、Ｒ₃は、であり、Ｒ₅はｐが１であるＣＨ₃(ＣＨ₂)_pであり、Ｒ₆はＨであり、Ｒ₇はｔが２である(ＣＨ₂)_tＯＨとＲ₉がＣＨ＝ＣＨであるＲ₉ＣＯＯＨから成る群から選択され、Ｒ₈はＮＨ₂であり、ｆは０であり、ｎは２であり、ｑは１であり、ｒは２であることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。２１．請求項１に記載の化合物と医薬品的に許容できるキャリヤーを含む医薬品組成物。