CZ301209B6 - Nové chinuklidinové deriváty a medicinální kompozice s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Chinuklidinová sloucenina vzorce I, kde B, R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., n, A, m, p, R.sup.5.n., R.sup.6.n. a X.sup.-.n. mají specifický význam a R.sup.4.n. predstavuje skupinu vzorce a až e. Farmaceutické kompozice obsahující tuto slouceninu a použití uvedené slouceniny nebo kompozice pro výrobu léciva pro lécení respiracních, urologických nebo gastrointestinálních poruch nebo chorob.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových terapeuticky užitečných chinuklídinových derivátů, některých způsobů jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které je obsahují.

io Dosavadní stav techniky

Nové struktury podle tohoto vynálezu jsou antimuskarinová činidla se silným a dlouhotrvajícím účinkem. Zvláště tyto sloučeniny vykazují vysokou afinitu k muskarinovým receptorům M3. Tento subtyp muskarinového receptoru je přítomen ve žlázách a hladkém svalstvu a zprostředko15 vává excitační účinky parasympatického systému na sekreci žláz a kontrakci viscerálního hladkého svalstva (Cholinergic Transmission, kapitola 6 v H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchil Livingstone, New York, 1995).

Antagonisté M3 jsou proto známí jako vhodné prostředky pro ošetření chorob charakterizova20 ných zvýšeným parasympatickým tonusem, nadměrnou sekrecí žláz nebo kontrakcí hladkého svalstva (R. M. Elglen a S. S. Hegde, (1997), Drug Nexs Perspect., 10(8): 462 - 469).

Příkladem tohoto typu chorob jsou respirační onemocnění, jako je chronická obstruktivní pulmonámí choroba (COPD), bronchitida, bronchiální hyperreaktivita, astma, kašel a rýma, urologické choroby, jako je urinámí inkontinence, pollakisurie, neurogenní nebo nestabilní měchýř, cystospazmická a chronická cystitida, gastroíntestinální choroby, jako je iritační syndrom střev, spastická kolitida, divertikulitida a peptická ulcerace a kardiovaskulární choroby, jako je vagově indukovaná sinová bradykardíe (Kapitola 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, v Goodman a Gíllman, The Pharmacologícal Basis of Therapeutics, 10. vydání, McGraw Hill,

New York, 2001).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity samostatně nebo v kombinaci sjinými léčivy běžně považovanými za účinná při léčbě těchto chorob. Například mohou být podávány v kombinaci s pr^gonisty, steroidy, antialergickými léčivy, inhibitory fosfodiesterázy IV a/nebo antagonisty leukotrienu D4 (LTD4) pro simultánní, separátní nebo následné použití při ošetření respiračních chorob. Nárokované sloučeniny jsou užitečné pro léčení respiračních chorob detailně uvedených výše v souvislosti s P^agonisty, steroidy, antialergickými léčivy nebo inhibitory fosfodiesterázy IV.

Sloučeniny s příbuzným vzorcem byly popsány jako anticholinergická a/nebo protikřečová (antispastická) léčiva v několika patentech.

Například FR 2012964 popisuje chinuklidinolové deriváty vzorce

R2 ve kterých R je H, OH nebo alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, R¹ je fenyl nebo thienylová skupina a R² je cyklohexylová, cyklopentylová nebo thienylová skupina, nebo, když R je H, R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tricyklickou skupinu vzorce:

-1CZ 301209 B6

nebo adiční deriváty s kyselinami nebo jejich kvartémí amoniové soli.

V patentu Spojených států US 4 465 834 je popsána třída anticholinergických léčiv majících vzorec

OH

R1

COOR3

R2 ve kterém R^l je karbocyklická nebo rozvětvená alifatická skupina o 3 až 8 atomech uhlíku (jako io je fenyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropyl, cykloheptyl a isopropyl), R² je rozvětvená nebo lineární alifatická skupina obsahující 3 az 10 atomů uhlíku sl nebo 2 olefinickými nebo acetylenickými vazbami nebo je to fenylethynyl, styryl nebo ethynylová skupina a R³ je alkyl nebo cyklická skupina o 4 až 12 atomech uhlíku obsahující dusík terciárního aminu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také nárokovány buď jako volné báze, nebo adiční soli s kyselinami a kvartémí amoniové soli.

Patent Spojených států US 4 843 074 popisuje produkty vzorce

kde X = H, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina a R = morfolinyl, thio20 morfolinyl, piperidinyl, l,4-<íioxa-8-azaspiro[4,5]dekanyl, 4-(2,6-dimethy 1 morfolinyl), 4-ketopiperidinyl, 4-hydroxypiperidinyl, 4-substituovaný piperazinyl. Nižší alkylhalidové kvartémí soli a farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Patent US 4 644 003 popisuje 3-chinuklidinolové estery alfa disubstituovaných glykolických 25 kyselin

a jejich farmaceuticky přijatelné soli,

-2CZ 301209 B6 kde R je fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi substituenty zahrnujícími alkoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupínu, dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu a trifluoromethyl; a kde R* je vodík, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkynyl, alkyloxyalkyl, cykloalkyloxyalkyl, haloalkyl nebo haloalkenyl.

Ve WO 92/04346 jsou popsány sloučeniny vzorce

ajejich farmaceuticky přijatelné soli, kde X je fenylová (případně substituovaná) nebo thienylová io skupina a „Het“ je bud' a) pětičlenná heterocyklická skupina obsahující dusík, b) oxadiazolylová nebo thiadiazolylová skupina, nebo c) šestičlenná heterocyklická skupina obsahující dusík, a m je nebo 2. (Pro detailnější popis viz výše uvedené publikace).

Azoniabicyklické sloučeniny obecné struktury příbuzné sloučeninám podle tohoto vynálezu jsou 15 popsány v dokumentu WO 01/04118.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje nové chinuklidinesterové deriváty se silnou antagonistickou aktivitou k muskarinovým receptorům M3, které mají chemickou strukturu popsanou vzorcem I

kde

B je fenylový kruh, 5- až 10-Členná heteroaromatická skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené zN, Sa O nebo naftylová, 5,6,7,8-tetrahydronaftylová, benzo[l,3]dioxolylová nebo bifenylová skupina;

R¹, R² a R³ každá nezávisle představuje atom vodíku nebo halogenu nebo fenylovou skupinu, skupinu -OR⁷, -SR⁷, -NR’r“, -NHCOR⁷, -CONR⁷R⁸, -CN, -NO2l -COOR⁷ nebo -CF3 nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R⁷ a R⁸ každá nezávisle představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří alicyklický kruh se

3 až 8 atomy uhlíku; nebo R¹ a R² spolu tvoří aromatický kruh s 5 až 14 atomy uhlíku nebo alicyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 5- nebo KT-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 heteroatomy vybrané z N, S a O;

-3CZ 301209 Bó n je celé číslo od 0 do 4;

A představuje skupinu vybranou z -CH=CR⁹- -CR⁹=CH- -CR⁹R¹⁰-, -CO-, -O-,

-S(O)-, ~S(O)r- a -NR⁹- kde R⁹ a R¹⁰ každá nezávisle představují atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo spolu tvoří alicyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku;

m je celé číslo od 0 do 8; za předpokladu, že když m = 0, A není -CH₂-;

io p je 2 a substituce azoniového bicyklického kruhu může být v pozici 2, 3 nebo 4 zahrnující všechny možné konfigurace asymetrických uhlíků;

kde R¹¹ představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, -CO₂R¹² nebo -NR¹²R ³, kde R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku a přímých nebo rozvětvených alkylových skupin s 1 až 8 atomy uhlíku nebo přímých nebo rozvětvených alkylových skupin s l až 6 atomy uhlíku nesubstituovaných nebo substituovaných jedním nebo několika atomy halogenu, hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ představuje alkylovou skupinu o 1 až 7 atomech uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu vzorce ⁵ M

R11 kde q = 1 nebo 2 a R¹¹ je definována stejně jako výše;

R⁶ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo skupinu -CH₂OH; a X’ představuje farmaceuticky přijatelný anion mono- nebo polyvalentní kyseliny.

V kvartemích amoniových sloučeninách podle tohoto vynálezu, které jsou představovány vzorcem I, je ekvivalent aniontu (X^-) spojen s pozitivním nábojem atomu N. X“ může být anion různých minerálních kyselin, jako je například chlorid, bromid, jodid, sulfát, nitrát, fosfát nebo anion organické kyseliny, jako je například acetát, maleát, fumarát, citrát, oxalát, sukcinát, tartarát, malát, mandelát, trifluoracetat, methansulfonát a p-toluensulfonát. X’ je výhodně anion vybraný z chloridu, bromidu, jodidu, sulfátu, nitrátu, acetátu, maleátu, oxalátu, sukcínátu nebo trifluoracetátu. Zvláště výhodně je X“ chlorid, bromid, trifluoracetat nebo methansulfonát.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu představované vzorcem I popsané výše, které mohou mít jeden nebo více asymetrických uhlíků, zahrnují všechny možné stereoizomery. Jednotlivé izomery a směsi izomerů spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Pojem „alkylová skupina“ zahrnuje 1 až 8, výhodně l až 6 a zvláště výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Zvláště je výhodné, aby tato alkylová skupina představovala methyl, propyl, včetně isopropy-4CZ 301209 BÓ lu (dále též i-propyl), nebo butyl včetně n-butylu, seft-butylu a íerc-butylové skupiny. Alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jak je zde uvedena, jako je představována R⁵, může být C_M alkylová skupina, jak je uvedena výše nebo přímá nebo rozvětvená pentylová, hexylová nebo heptylová skupina.

Případně substituované alkylové skupiny zde uvedené zahrnují přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jak je uvedeno výše, které mohou být nesubstituované nebo substituované v jakékoliv pozici jedním nebo více substituenty, například 1, 2 nebo 3 substituenty. Když jsou přítomny dva nebo více substituentů, každý substituent ío může být stejný nebo různý. Substituent/substituentyjsou typicky atomy halogenu nebo hydroxyskupiny nebo alkoxyskupiny, výhodně hydroxy skup iny nebo alkoxyskupiny.

Zde uvedené alkenylové skupiny mající 2 až 7 atomů uhlíku, jako jsou ty představované skupinou R⁵, jsou přímé nebo rozvětvené skupiny, jako je ethenyl nebo přímý nebo rozvětvený propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl nebo heptenyl. Dvojná vazba může být vjakékoli pozici alkenylové skupiny, jako například na koncové vazbě.

Zde uvedené alkynylové skupiny mající 2 až 7 atomů uhlíku, jako jsou ty představované skupinou R⁵, jsou přímé nebo rozvětvené skupiny, jako je ethynyl, propynyl nebo přímý nebo rozvětvený butynyl, pentynyl, hexynyl nebo heptynyl. Trojná vazba může být vjakékoli pozici v alkynylové skupině, jako například na koncové vazbě. Zde uvedené alkoxyskupiny, jako jsou ty, které jsou představované skupinou B, jsou alkoxyskupiny, které obsahují od l do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, kde uhlovodíkový řetězec je rozvětvený nebo přímý. Výhodné alkoxyskupiny zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, iso25 propoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek-butoxyskupinu a terc-butoxy skupinu.

Zde uvedené cykloalkylové skupiny a alicyklické skupiny obsahují od 3 do 7 atomů uhlíku, výhodně od 3 do 6 atomů uhlíku. Cykloalkylové skupiny a alicyklické kruhy o 3 až 6 atomech uhlíku zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Cykloalkylové skupiny obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku zahrnují cykloalkylové skupiny o 3 až 6 atomech uhlíku a cykloheptyl.

Aromatický kruh uvedený v souvislosti s R¹ a R² obsahuje od 5 do 14, výhodně 5 až 10 atomů uhlíku. Příklady aromatických skupin zahrnují cyklopentadienyl, fenyl a naftalenyl.

Heterocykíické nebo heteroaromatické skupiny zde uvedené jsou 5- až 10-členné skupiny, jako je 5-, 6- nebo 7-členná skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, výhodně 1 nebo 2 heteroatomy, vybrané z N, S a O. Heterocyklická nebo heteroaromatická skupina může být jeden kruh nebo dva nebo více kondenzovaných kruhů, kde alespoň jeden kruh obsahuje hetero40 atom. Příklady heterocyklických kruhů zahrnují piperidyl, pyrrolidyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazoltnyl, indolinyl, isoindolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazoíyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, chinuklidinyl, triazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl a thienyl. Příklady heteroaromatických skupin zahrnují pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, benzothiazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazoíyl, purinyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, triazolyl a pyrazolyl.

Pojem „atom halogenu“, jak je zde použit, zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, typic50 ky atom fluoru, chloru nebo bromu.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde B představuje fenyl, pyrrolyl, thienyl, furyl, bifenyl, naftalenyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl, benzo[l,3]dioxolyl, imidazolyl nebo benzothiazoly lovou skupinu, zvláště fenyl, pyrrolyl, thienyl, furyl, bifenyl, naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftylovou nebo benzo[l,3]dioxolylovou skupinu, jako je fenylová, thienylová nebo pyrrolylová skupina.

-5CZ 301209 B6

B může být nesubstituovaná nebo substituována jednou, dvěma nebo třemi skupinami (R¹ až R³), které mohou být v jakékoli pozici v kruhu. Typicky je nesubstituovaná nebo substituována jednou skupinou, například když B je fenylová skupina, může být substituována v pozici 2, 3 nebo 4. Typicky R¹, R² a R³ každá nezávisle představuje atom vodíku nebo halogenu nebo hydroxyskupinu, methyl, íerc-butyl, -CH₂OH, 3-hydroxypropyl, -OMe, -NMe₂, -NHCOMe, -ÍONH₂, -CN, -NO₂, -€OOMe nebo -CF₃ skupinu, zvláště atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo hydroxyskupinu, methyl, -CH₂OH, -OMe, -NMe₂, -NHCOMe, -OONH₂, -CN, -NO₂, -COOMe nebo -TZF₃ skupina, kde Me představuje methylovou skupinu. Nejvýhodnějšími ío skupinami R¹, R² a R³ jsou vodík, fluor, chlor nebo hydroxyskupina.

Příklady substituovaných fenylových skupin, které mohou představovat B, jsou tolyl včetně o-, m- a p-tolylu, 3-kyanofenyl, 2-, 3- a 4-hydroxyfenyl a 2-, 3- a 4-fluorofenyl.

Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou ty, kde n = 0 nebo t; m je celé číslo od t do 6, výhodně 1,2 nebo 3; a A představuje -CH₂- -CH=CH- -CO-, -NMe-, -O- nebo -S- skupinu, zvláště -CH?-, -CH=CH- -O- nebo -S- skupinu, například -CH?-, -CH=CH- nebo -O- skupinu, kde Me představuje methylovou skupinu.

Zvláště výhodné soli vzorce I jsou ty, kde azoniabicykloskupina je substituována na atomu dusíku skupinou 3-fenoxypropyl, 2-fenoxyethyl, 3-fenylallyl, fenethyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylpropyl, 3-(2-hy droxy fenoxy )propyl, 3-(4-fluorfenoxy)propyl, 2-benzyloxyethyl, 3-pyrrol-lylpropyl, 2-thien-2-y lethyl, 3 -thien-2-y lpropy 1, 3-fenylaminopropyl, 3-(methy Ifeny lam ino)propyl, 3-fenylsuIfanylpropyl, 3-o-tolyloxypropyl, 3-(2,4,6-trimethylfenoxy)propyl, 3-(2-terc25 butyl-6-methylfenoxy)propyl, 3-(bifenyl^4-yloxy)propyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)propyl, 3-(naftaten-2-yloxy)propyl, 3-(naftalen-1-y loxy )propyl, 3-(naftaíen-2-yloxy)propyl, 3-(naftalen-l-yloxy)propyl, 3-(2-chlorfenoxy)propyl, 3-(2,4-difluorfenoxy)propyl, 3-(3-trifluormethylfenoxy)propyl, 3-(3-kyanofenoxy)propyl, 3-(4-kyanofenoxy)propyl, 3-(3-methoxyfenoxy)propyl, 3-(4-methoxyfenoxy)propyl, 3-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)30 propyl, 3-(2-karbamoylfenoxy)propyl, 3-(3-dimethylaminofenoxy)propyl, 3-(4_nitrofenoxy)propyl, 3-(3-nitrofenoxy)propyl, 3-(4-acetylaminofenoxy)propyl, 3-(4-methoxykarbonylfenoxy)propyl, 3-[4-(3-hydroxypropyl)fenoxy]propyl, 3-(2-hydroxymethylfenoxy)propyl,

3- (3-hydroxymethylfenoxy)propyl, 3-(4-hydroxymethylfenoxy)propyl, 3-(2-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(4-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(3-hydroxyfenoxy)propyl, 4-oxo-4-thien-2-ylbutyl,

3-(l-methyl-[lH]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl, 3-(benzothiazol-2-yloxy)propyl, 3-benzyloxypropyl, 6-(4-ťenylbutoxy)hexyl, 4-fenoxybutyl, 4-(4-fluorťenyl)-4-oxobutyl nebo 4-oxo4- feny Ibutyl. Zvláště výhodné soli jsou ty, kde azoniabicykloskupina je substituována na atomu dusíku skupinou 3-fenoxypropyl, 2-fenoxyethyl, 3—fenylallyl, fenethyl, 3-fenyl propyl, 3-(3-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(4-fluorfenoxy)propyl, 3-thien~2-y lpropy lovou skupinou,

4-oxo-4-thien-2-yIbutyl, 2-benzyloxyethyl, 3-o-tolyloxypropyl, 3-(3-kyanofenoxy)propyl,

3-(methylfenylainino)propyl, 3-fenylsulfanyl propyl, 4-oxo-4-fenylbutyl, 3-(2-chlorofenoxy)propyl, 3-(2,4-difluorfenoxy)propyl, 3-(4-methoxyfenoxy)propyl, 3-<benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)propyl. Příklady zvláště výhodných solí jsou ty, kde azoniabicykloskupina je substituována na tomu dusíku skupinou 3-fenoxypropyl, 2-fenoxyethyl, 3—fenylallyl, fenethyl, 3-fenyl propyl,

3’{3-hydroxyfenoxy)propyl_? 3-(4-fluorfenoxy)propyl nebo 3-thien-2-y lpropy lovou.

Další výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde R⁴ představuje fenyl, 2—thienyl, 3—thienyl, 2-furyl nebo 3-furylovou skupinu. R¹' výhodně představuje atom vodíku nebo halogenu nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, jako je methyl nebo ethyl. Nejvýhodněji je Rⁿ atom vodíku. Tak například R⁴ může představovat nesubstituovanou skupinu fenylovou, 2-thienylovou nebo 2-furylovou. Alternativně může R⁴ představovat nesubstituovanou fenylovou nebo 2-thienylovou skupinu. Výhodně R^s představuje benzyl, fenethyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C₂-5 alkyl, C₂_5 alkenyl nebo C₂_₅ alkynylovou skupinu, zvláště cyklopentyl, cyklohexyl, pentyl, allyl, vinyl, propynyl, fenethyl nebo benzyl. Alternativně R^s představuje benzyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C₂.₅ alkyl, C₂-₅ alkenyl nebo C₂_5 alkynylovou skupinu, zvláště cyklopentyl, cyklo-6CZ 301209 B6 hexyl, pentyl, allyl, vinyl, propynylovou nebo benzylovou skupinu. Asymetrický uhlík v poloze alfa k esterové skupině, který je substituovaný R⁴, R⁵ a R⁶, může mít konfiguraci R nebo S.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde skupina -O-CO-C(R⁴)(R')(R⁶) představuje skupinu vybranou ze 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxyskupiny; 2,3-difenylpropionyloxyskupiny; 2-hydroxymethyl-2,3-difenylpropionyloxyskupiny; 2-hydroxy-2,3-difenylpropionyloxyskupiny; 2-hydroxy-3-fenyl-2-thien-2-ylpropionyloxyskupiny; 2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxyskupiny; 2-hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxyskupiny; 2-hydroxy-2-thien2-ylpent-3-ynoyloxyskupiny; 2-hydroxy-2-thien_2-ylbut-3-enoyloxyskupiny; 2-cyklopentyl10 2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxyskupiny; 2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenyIacetoxyskupiny; 2cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxyskupiny, 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxyskupiny, 2-cyklohexyl-2_hydroxy-2-thien-2-ylacetoxyskupiny a 2-hydroxy-4-fenyl-2-thien2-ylbutanoyloxyskupiny. Příklady těchto skupin -O-CO-C(R⁴XR⁵XR⁶) představuje 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxyskupina; 2,3-difenylpropionyloxyskupina; 2-hydroxy15 methyl-2,3-difenylpropionyloxyskupína; 2-hydroxy-2,3-difenylpropionyloxyskupina; 2hydroxy-3-fenyl-2-thien-2-ylpropionyloxyskupina; 2-hydroxy-2-thien-2-ylpenM_enoyIoxyskupina; 2-hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxyskupina; 2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-3ynoyloxyskupina; 2-hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxyskupina; 2-cyklopentyl-2-fur-2-yl2-hydroxyacetoxyskupina; 2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxyskupina a 2-cyklohexyl-220 fur-2-yl-2-hydroxyacetoxyskupina.

V nej výhodnějším provedení podle tohoto vynálezu je p 2, azoniabicyklo[2.2.2]oktanový kruh je substituovaný v pozici 3 a substituovaný atom uhlíku je v (R)-konfiguraci.

Následující sloučeniny jsou určeny k ilustraci, nikoli k omezení rozsahu tohoto vynálezu:

(3R)-3-(2,3-difenylpropionyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-(2,3-difeny lpropionyloxy)-l -(3-thien-2-y lpropy l)-l-azoniabicyklo[2.2.2] oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2 *)-2-hydroxymethyl-2,3-difeny Ipropiony loxy]-1 -(3-thien-2-ylpropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát (diastereomer 1), (3 R)-3-[(2* )-2-hydroxy methy 1-2,3—di feny Ipropiony loxy]- 1-fenethy 1-1 -azoniabicy klo [2.2,2] oktan trifluoroacetát (diastereomer 1), (3R)-3-[(2*)-2-hydroxymethyl-2,3-difenylpropionyíoxy]-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabi35 cyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát (diastereomer 2), (3 R)-3-[(2*)-2-hydroxymethy 1-2,3-difenylpropiony loxy]-1-fenethyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát (diastereomer 2), (3 Rý-3-[(2*)-2-hydroxy-2,3-difenylpropionyloxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicy klo[2.2.2]oktan bromid (diastereomer 1), (3R)-3-[(2*)-2-hydroxy-2,3-difenylpropionyloxy]-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid (diastereomer 1), (3R)-3-[(2*)-2-hydroxy-2,3-difenylpropionyloxy]-l-(3-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát (diastereomer 2), (3 R)-3-[(2 *)-2-hydroxy-2,3-difenylpropionyloxy]-1 -(2-fenoxyethy l>-1 -azoniabicyklo[2.2.2]45 oktan trifluoroacetát (diastereomer 2), (3R)-3-(2-hydroxy-3-fenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy)-H3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2-hydroxy-3-fenyl“2-thien-2-ylpropionyloxy)-H3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid,

-7CZ 301209 B6 (3R)-3-{2-hydroxy-2-thien-2-ylpentX-enoyloxy)-] -(3-thien-2-ylpropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylpent—4-enoyloxy)-l-(2-fěnoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid, (3R}-3-(2-hydroxy-2-thÍen-2-ylheptanoyloxy}_l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2Joktan trifluoroacetát, (3 R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylheptanoy loxy )-1-(3-thien-2’y lpropy 1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-ynoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azonÍabicykloio [2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-{2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-ynoyloxy)-l-(3_thien-2-yIpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylbut“3“enoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-(2-hydroxy-2-thÍen-2-y lbut-3-enoy loxy)-1 —(3—th i en-2-y lpropy l>-1 -azon iabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2_hydroxy-2-yIacetoxy]-l-(3“fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-{3-thien-2-ylpropyl)-l-azo20 niabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cykl0pentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicykÍo[2.2.2]oktan trifluoracetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylaeetoxy]-H3-fenyíallyl)-l-azonÍabÍcyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cykIopentyl-2-hydroxy-2-íhien-2-ylacetoxyj-l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]30 1 -azoniabieyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]”H4-oxo-4-thien-2-ylbutyl)l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-'thien-2-ylacetoxy]-l-[4-{4-FIuoíOfenyl)-4-oxobuty l]-l -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]“l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, l-(2-benzyIoxyethyl)-(3R)-3“[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-az0niabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S')-2-cyklopentyl-2“hydroxy-2-thien-2_ylacetoxy]-]-(3-o-tolyloxypropy])-l-azo40 niabicyklo[2.2,2]oktan trifluoroacetát, l[3-(3-kyanofenoxy)propyl]43R)-3-[(2S)-2-cykl()pentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-liydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(naftalen-l-yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2Joktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(methylfenylamino)propy 1]-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2_cyklopenty l-2-hydroxy-2-th ien-2-ylacetoxy]-1-(3-fenylsulfany lpropy l)-1 azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

-8CZ 301209 B6 (3 R)-3-[(2S)-2-cyklopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l -(4--oxo-4-fenylbutyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(2A6-trimethyÍfenoxy)propy l]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifl uoroacetát, l-[3-{2-chlorfenoxy)propylH3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]“ l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifl uoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cykl0pentyI-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(3-trifluormethylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, l-[3-(bifenyM-yloxy)propylJ-(3R)-3-[(2S)-2-cykIopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylio acetoxy]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifl uoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(2,4-dÍfluorofenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy]-l-[3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, l-[3-{benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)propylH3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyÍ-2-hydroxy-2-thien-2y 1 acetoxy ]-1 -azoniabicy klo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

-[3-(2-karbamoy lfenoxy)propy l]-(3 R)-3-[(2 S)-2-cy klopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-y 120 acetoxy]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(3-dimethy laminofenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, l-[3-(4-acetylaminofenoxy)propyl]-{3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy ]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cykIopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(4-hydroxymethylfenoxy)propy 1]-1 -azoniabicy k lo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S}-2-cykIopentyl-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy]-l-[344-hydroxymethyl30 fenoxy)propyi]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoníabicyklo[2.2.2]oktan bromid, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2“thien-2-ylacetoxy]-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azo niabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cyklopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -(2-fenoxyethyl)- 1-azoniabi· cyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R}-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabi40 cyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien“2-ylacetoxy]-l-{3-fenylallyI)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(4-fluorofenoxy)propyl] l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cykIopentyl-2-ftir-2-y 1-2-hydroxyacetoxy]- l-(3-fenoxypropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)_3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy)-l-(3-thíen-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát.

-9CZ 301209 B6 (3 R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-y 1-2-hydroxyacetoxy]-1 -fenethyl-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]- H3-feny lpropy ΓΗ -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yI-2-hydroxyaeetoxy]-1 -(3-fenoxypopy I)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-y I-2-hydroxyacetoxy]-1 —< 3—th ΐ en—2—y 1 propy I)— l -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-fenetbyl-l-azoniabicykloio [2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoníabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklohexyÍ-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]”l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo 20 [2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-34(2S)-2-cyklohexyI-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-1 -fenethyl- l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fěnylacetoxy]-l-fěnethyl-I-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3~[(2S)-2-cyklohexyl-2-fur-2-y 1-2-hydroxyacetoxy J-1 -(3-fenoxypropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cykIohexy l-2-fur-2-y 1-2-hydroxyacetoxy]-1 —(3—th ien—2—y lpropy 1}-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-fiir-2-yl-2-hydroxyacetoxyJ-l-fenethyl-l-azoniabicyklo30 [2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cykfohexyl-2-fur-2-y 1-2-hydroxyacetoxy]-1 -(3-feny lpropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cyklohexy l-2-fur-2-y 1-2-hydroxyacetoxy]-1 -(3-fenoxypropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-f(2R)-2-cykIohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyaeetoxyJ-l'<3-thien-2y lpropyl)-!-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-fur-2-y 1-2-hydroxyacetoxy]-!-fen ethy 1-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-fur-2-y 1-2-hydroxyacetoxy]-1 (3-feny lpropyl)-1 -azon iabi40 cyklo[2,2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-{(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2--fenylacetoxy]-l-{3- fenoxvpropyly i-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy~2-fenylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l -(3-feny lsulfany lpropy l)-l -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2$)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

-10CZ 301209 B6 (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-fenethyl-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R>-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-H3-fenylsulfanylpropyl)-l-azoniabícyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S}-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien“2-ylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, l-[3-(3-kyanofenoxy)propyl]-(3R>-3-[(2S>-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy]to l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cy klohexy l-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -{3-fenoxypropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

1 -[3-(3-kyanofenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2R)-2-cyklohexy l-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2-hydroxy-4-fenyI-2-thien-2-ylbutanoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 S)-3-[(2S)-2-cyklopenty l-2-hydroxy-2-th ien-2-y lacetoxy]-1 -{3-fenoxypropy 1)-1 -azo20 niabicyklo[2.2.2]oktan bromid, (3S)-3-[(2S)“2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-thien-2-ylpropyl)“l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 S)-3-[(2S)“2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -(3-feny lpropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

4-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l -(3-thien-2-y lpropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

4-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, ((*): Konfigurace neuvedena: mohou být produkovány buď (2R)- nebo (2S)- izomery výše uvedených sloučenin).

Tento vynález také poskytuje způsob přípravy chinuklidinových sloučenin vzorce I. Kvartemí amoniové deriváty obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí alkylačního činidla obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III, Ve vzorcích I, II a III jsou R^l, R², R³, Β, A, X, R⁴, R⁵, R⁶, n, m a p definovány stejně jako výše.

R2 R3 X (l)

-11 CZ 301209 B6

Ve vzorci II W představuje jakoukoli vhodnou odstupující skupinu, jako je skupina X definovaná výše. Výhodně W představuje skupinu X,

Tato alkylační reakce může být provedena dvěma rozdílnými experimentálními procedurami, a) 5 a b), které jsou popsány výše. Konkrétně metoda b) poskytuje nový způsob za použití metody extrakce v pevné fázi, který umožňuje paralelní přípravu několika sloučenin. Metody a) a b) jsou popsány v experimentální části. Pokud W představuje skupinu jinou než X, kvartémí amoniová sůl vzorce 1 je produkována z produktu způsobu a) nebo b) provedením výměnné reakce standardními metodami k nahrazení aniontu W“ požadovaným aniontem X“.

Sloučeniny obecného vzorce Π, které nejsou komerčně dostupné, byly připraveny syntézou standardními metodami. Například sloučeniny, kde n = 0 a A = -0-, -S- nebo -NR⁹-, kde R⁹ je definována stejně jako výše, byly získány reakcí odpovídajícího aromatického derivátu nebo jeho alkalické soli s alkylačním činidlem obecného vzorce Y-{CH2)_m-X, kde X může být halogen a Y is může být halogen nebo sulfonátester. V jiných příkladech sloučeniny obecného vzorce II, kde n je menší nebo rovno 1, byly syntetizovány zodpovídajícího alkoholového derivátu obecného vzorce IV známými metodami

Rt4~ B —P(CH₂)_n — A (CH₂)_m OH

R2 R3 (iv), kde R¹, R², R³, n, m a A jsou definovány stejně jako výše.

Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny různými způsoby. Tyto způsoby jsou ilustrovány v následujících schématech a jsou uvedeny detailně v experimentální části.

Způsob c)

Sloučeniny obecného vzorce III mohou být syntetizovány transesterifíkací sloučenin vzorce V se sloučeninami vzorce VI.

/-\ /OH

kde ve vzorcích jsou R⁴, R⁵, R⁶ a p definovány stejně jako výše a L představuje odstupující 30 skupinu. L může být například atom chloru, skupina imidazol-l-yl nebo skupina -OR¹⁴, kde R¹⁴ představuje přímou nebo rozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu nižšího alkylu nebo skupinu -COR^1S, kde R¹⁵ představuje -COCR⁴R⁵R⁶. Typicky je L OR¹⁴, kde R¹⁴ je methyl, ethyl nebo propyl nebo L je skupina imidazol-l-yl.

Meziprodukty vzorce VI mohou být připraveny standardními metodami popsanými v literatuře, například v patentovém spise FR 2012964.

- 12CZ 301209 B6

Způsob d)

Sloučeniny vzorce III, kde R⁶ je hydroxyskupina a p, R⁴ a R⁵ jsou definovány stejně jako výše, mohou být také připraveny z glyoxalátových esterů obecného vzorce VII reakcí s odpovídajícím

Grignardovým činidlem.

v literatuře (WO 01/04118, WO 92/04346). ío Způsobe)

Sloučeniny vzorce III, kde R⁶ je skupina -CH₂OH, a p, R⁴ a R⁵ jsou definovány stejně jako výše, mohou být připraveny z odpovídající sloučeniny vzorce III, kde R⁶ je atom vodíku, reakcí s formaldehydem v zásaditém prostředí (Organic Syntheses Collective Volumes, VII, 271-274, (1990), is WO 93/06098).

Jak bude popsáno v příkladné části, diastereomery sloučenin vzorce III mohou být odděleny konvenčními metodami, například kolonovou chromatografií nebo krystalizaci.

Následující sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce III, které nebyly dříve popsány:

(3 R)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-y 1-2-hydroxyoctové ([a]^{20 * 22 * * 25 * * * * 30}D = +19,7° (c=l, CHCI,)), (3R)-l-azabÍcyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové ([a)²²D=-14,2° (c= 1, CHCI,)), (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2S)-2^cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové ([ct]²²D = +21,1° (c=l, CHCI,)), (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2R)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové ([a]^aD = -23,5° (c=l, CHCI,)),

-azabicyklo[2,2.2]okM~y lester kyseliny (2R)-2-cykIohexyl-2-hydroxy-2-fenyloctové ([af_D--27,6° (c=l, CHCI,));

zvláště:

(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yIester kyseliny (2S)-2-cykIopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové <[<x]²²d = +19,7° (c=l, CHCI,)),

-13CZ 301209 B6 (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt~3-ylester kyseliny (2R)-2-cyklopentyl_2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové ([a]²²D = -14,2° (c=l, CHC1₃)), (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2S)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové ([a]²²D = +21J⁰ (c= 1, CHC1₃)), (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2R)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové ([a]²²D = -23,5° (c-l, CHCI₃)).

Sloučeninami vzorce V mohou být:

4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.1]heptan, popsaný v W093/15080, io 4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, popsaný v Grob, G. A. et al. Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190, (3R)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan nebo (3S)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, popsaný v Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283 a komerčně dostupný uGU Chemie Uetikon GmbH.

Následující příklady jsou určeny k ilustraci, nikoli omezení experimentálních procedur, které byly popsány výše.

Struktury připravovaných sloučenin byly potvrzeny ¹ H-NMR a MS. NMR spektra byla získána za použití přístroje Varian 300 MHz a chemické posuny byly vyjádřeny jako ppm (δ) z vnitřního standardu tetramethylsilanu. Jejich čistota byla stanovena HPLC za použití chromatografie s reverzní fází na přístroji Waters se získanými hodnotami vyššími než 95 %. Molekulární ionty byly získány elektrosprejovou ionizační hmotnostní spektrometrií na přístroji Hewlett Packard. Optické rotace byly získány za použití přístroje PERKIN-ELMER 241 MC Polarimeter.

Způsob a

Příklad 13

Příprava (3 R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-y lpent-4-enoy loxyý-1 -(3-fenoxypropy 1)-1 -azon iabicyklo[2.2.2]oktan bromidu

250 mg (0,81 mmol) (3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-thien-235 ylpent-4-nové (meziprodukt 1-3), bylo rozpuštěno v 5 ml acetonitrilu a 7,5 ml chloroformu.

K tomuto roztoku bylo přidáno 0,63 ml (4,1 mmol) fenoxy propyl bromidu. Po míchání po dobu 48 hodin při pokojové teplotě pod atmosférou N₂ byla rozpouštědla odpařena. Byl přidán ether a směs byla míchána. Získaná pevná látka byla přefiltrována a promyta několikrát etherem. Výtěžnost byla 0,3 g (71 %) titulní sloučeniny jako směsi diasteromerů, teplota tání: 157 °C.

'H-NMR (DMSO-dft): δ 1,70- 2,05 (m, 4H), 2,05- 2,35 (m, 3H), 2,70- 2,83 (m, 1H), 2,90 - 3,02 (m, 1H), 3,25 - 3,60 (m, 7H), 3,82 - 3,97 (m, 1 H), 3,97 - 4,10 (m, 2H), 5,05 - 5,25 (m, 3H), 5,70- 5,90 (m, IH), 6,50 (d, IH, OH), 6,90- 7,05 (m, 4H), 7,10- 7,20 (m, IH), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,45 (m, IH).

MS: [M-Brf: 442.

- 14CZ 301209 B6

Způsob b

Příklad 35

Příprava (3 R}-3-[(2S }-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1 -[3-(naftalen-1 -yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetátu mg (0,06 mmol) (3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylesteru kyseliny (2S)-2-cyklopentyl-2io hydroxy-2-thien-2-yloctové (meziproduktu I—15a) bylo rozpuštěno v 1 ml DMSO. K tomuto roztoku bylo přidáno 66 mg (0,30 mmol) 3-(naftalen-l-yloxy)propylchloridu. Po míchání přes noc při pokojové teplotě byla směs přečištěna extrakcí v pevné fázi pomocí kationaktivní kartridže Mega Bond Elut, Předem kondiciované při pH - 7,5 s pufrem 0,1 M NaH₂PO₄. Reakční směs byla nanesena na kartrídž a promyta nejprve 2 ml DMSO a poté třikrát 5 ml CH₃CN za vymytí všech výchozích látek. Amoniový derivát byl eluován 5 ml 0,03M roztoku TFA vCH₃CN:CHC1₃ (2 : 1). Roztok byl neutralizován 300 mg poly(4-vinylpyridinu), přefiltrován a odpařen do sucha. Výtěžnost byla 10 mg (26 %) titulní sloučeniny.

’Η-NMR (DMSO-4₆): 5 1,30 - 1,65 (m, 8H), 1,80- 2,10 (m, 4H), 2,20- 2,37 (m, 3H),

2,75 - 2,92 (m, IH), 3,20- 3,65 (m, 7H), 3,90- 4,05 (m, IH), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 5,15 - 5,22 (m, IH), 6,24 (s, IH, OH), 6,95- 7,05 (m, 2H), 7,15- 7,20 (m, IH), 7,40- 7,60 (m, 5H), 7,85 - 7,95 (m, 1 H), 8,20 - 8,25 (m, 1 H).

MS: [M-CF₃COO]⁺: 520

Prostorové konfigurace sloučenin obecného vzorce III byly odvozeny dedukcí z konfigurací jejich odpovídajících kyselin. Ty byly stanoveny buď porovnáním hodnot [a] získaných z literatury, nebo použitím techniky cirkulačního dichroismu (CD - Cirular Dichroism).

Protože CD křivka kyseliny (2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenyloctové je známa (A. Tambute a A. Gollet, Bulletin de la Société Chimique de Frakce, 1984, No 1-2, strany 1177 až Π82) a všechny tyto kyseliny jsou strukturně velmi obdobné jako kyselina (2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenyloctová, lze odvodit, že relativní pozice arylových, cykloalkylových, karboxylových a hydroxylových substituentů může být identifikována srovnáním jejich konkrétních hodnot Δε. Výsledné konfigurace byly vyjádřeny jako R nebo S podle systému Cahn-Ingol-Prelogova (viz tabulku 1).

Křivky spekter CD byly stanoveny spektrofotometrem Jasco-720 (SoftWare J—700) z 0,43mM roztoku MeOH vzorků v lmm komůrkách při 25 °C.

-15Cl 301209 B6

Tabulka 1

Sloučenina		Cirkulární dichroismus
	t«1 Z2d	λ (nm)	ůs (yfYm'1)	Konfi- gurace
kyselina ( + )-2-cyklohexyl- *2-hydroxy-2-fenyloctová	+23,1° (c-l,4, EtOH)	224	12,1	S‘
kyselina (-)-2-cyklohexYl- -2-hydroxy-2-fenyloctová	-23,6° (C-l,4, EtOH}	224	“11,7	R
kyselina (-)-2-cyklopentyl- *2-hydroxy- 2-feny loctová	™1,52° (c=3, MeOH)	224	-8,93	Rb
kyselina (+)-2-cyklopentyl- -2-hydroxy-2-thien-2- .yloctováC/1	+6,63° (c-l, EtOH)	233	+4,18	R
kyselina (-)-2-cyklopentyl- -2-tUÍen-2-yloctová‘:·2	-6,44° (c-l, EtOH)	233	-4,19	S
kyselina (-)-2-cyklohexyl- -2-thien-2-yloctovác'3	-15,1° (C-l, EtOH)	235	-5,40	S
kyselina (+)-2-cyklopentyl- -2-fur-2-yl-2-hydroxyoctová	31,95” (c=l, EtOH)	230	+7, 64	S
kyselina (-)-2-cyklopentyl- -2-fur-2-yl-2-hydroxyoctová	+32,10° (C=l, EtOH)	230	-7,44	R
kyselina {+)-2-cyklohexyl- -2-fur-2-yl-2-hydroxyoctová	+40,9” (C=l, EtOH)	230	+10,9	S i

-16CZ 301209 B6

kyselina (-)-2- cyklohexyl-2-fur-2-yl- -2-hydroxyoctová	-39,7° (C-1, EtOH)	230	-10,8	R
alA. Tambuté et A. collet; Bulletin de la Societě Chimique de France, 1984), No 1 - 2, II-77-II-82: Konfigurace S: [otl22D +25,2’(c-1,4, EtOH), Δε-+12, SřTW1 (λ=225 nm)
diM. Meisuya et al.°Bioorg. Med. Chem., (1999), Vol 7, 2555-2567: Konfigurace R [a]“D —1,9° (c-3, MeOH)
E. Atkinson et al., J. Med. Chem., (1977), Vol 20, No 12, 1612-1617. Hodnoty pro [a] byly dány (konfigurace nestanovena); c,1 a c,2: 51,3’ a 51,0’ (zjištěná rotace při 350 nm (c-2-5%, MeOH)

Způsob c

Methylesterové deriváty obecného vzorce VI byly připraveny standardní metodou popsanou 5 v literatuře nebo následujícími procedurami uvedenými v příkladech: meziprodukt 1-9, I—10,

1-11,1-12,1-13.

Meziprodukt 1-1

Příprava (3R)-l-azabÍcyklo[2.2.2]okt-3-ylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-thien-2-ylheptanové

2,6 g Methylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-thien-2-ylheptanové (meziprodukt 1-9) (0,011 mol) bylo rozpuštěno v 70 ml toluenu. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,63 g (0,0128 mol) (3R)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a 0,18 g (0,0045 mol) NaH (60% disperze v minerálním oleji). Směs byla vařena pod zpětným chladičem za stálého odstraňování destilátu s náhradou čerstvým toluenem, pokud to bylo nezbytné, po dobu 1 hodiny. Ochlazená směs byla extrahována IN kyselinou HCI, vodná vrstva byla promyta etherem, zalkalizována uhličitanem draselným a extrahována CHC1₃. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Výtěžnost byla 2,85 g (76 %) titulního produktu jako směsi diastereomerů, struktura byla určena ^!H-NMR.

’Η-NMR (CDC1₃): δ 0,80 - 0,95 (m, 3H), 1,20 - 1,40 (m, 6H), 1,40 - 1,90 (m, 4H), 1,95 - 2,25 (m,3 H), 2,50- 2,95 (m, 5H), 3,10 - 3,30 (m, 1 H), 4,4 (bs, IH, OH), 4,82- 4,94 (m, 1 H),

6,94 - 7,02 (m, IH), 7,06 - 7,14 (m, IH), 7,20 - 7,26 (m, IH).

MS: [M+l]⁺: 338.

(Sloučenina připravena také metodou d)

Meziprodukt 1-2

Příprava (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylesteru kyseliny 2,3-difenylpropÍonové

-17CZ 301209 B6

Sloučenina byla připravena stejnou metodou jako meziprodukt I-l, ale z methylesteru kyseliny 2,3-difenylpropionové. Výtěžnost byla 1,71 g (61,5 %) titulního produktu jako směsi diastereomerů.

'H-NMR (CDCb): δ 1,05- 1,20 (m, 1 H), 1,30 - 1,60 (m, 3H), 1,65 -1,75 (m, IH), 2,10-2,20 (m, 1 H), 2,30-2,70 (m, 4H), 2,85-3,10 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 1 H), 3,95-4,10(m, 1 H), 4,50-4,65 (m, IH), 7,10-7,45 (m, Ι0Η).

MS: [M+I]⁺: 336 (methylester kyseliny 2,3-difenylpropionové může být připraven z komerčně dostupné kyseliny 2,3-difenylpropionové)

Meziprodukt 1-3

Příprava (3R)-l-azabÍcyklo[2.2.2]okt-3-ylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-4enové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt I-l, ale z methylesteru kyseliny 2-hydroxy-2thien-2-ylpent-4-enové (meziprodukt 1-10). Výtěžnost byla 1,76 g (63,1 %) titulního produktu jako směsi diastereomerů.

'H-NMR (CDCb): δ 1,25 - 1,80 (m, 4H), 1,80-2,10 (m, IH), 2,50-3,05 (m, 7H), 3,10-3,35 (m, 2H), 4,55 (bs, IH, OH), 4,75- 4,95 (m, 1 H), 5,10- 5,30 (m, 2H), 5,70-5,95 (m, IH),

6,95 - 7,05 (m, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 1H).

MS: [M+l]⁺:308 (Sloučenina byla také připravena metodou d)

Meziprodukt 1-4

Příprava (3R)— 1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-y lesteru kyseliny 2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2hydroxyoctové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt I-l, ale z 13,73 g (0,057 mol) methylesteru kyseliny 2-cyklohexyl-2-fur-2-yI-2-hydroxyoctové (meziprodukt 1—11) rozpuštěné v 350 ml toluenu, 8,6 g (0,067 mol) (3R)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a 1,37 g (0,0342 mol) NaH (60% disperze v minerálním oleji). Získaný olej (10,33 g) byl přečištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí chloroform/methanol/amoniak 97 : 3 : 0,3. Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byly získány dva diastereomeiy Ma a Mb,

Meziprodukt I-4a (3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2S)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové

1,59 g Oleje odpovídajícího prvému eluovanému diastereomerů bylo triturováno směsí ethylester/isopropylether 1:1, čímž bylo získáno 0,82 g (8,6 %, vztaženo na jeden izomer) pevné látky, jejíž struktura byla určena 'H-NMR jako čistý diastereomer.

[a]²²D =+21,1° (c = 1, CHClj).

- 18CZ 301209 Bó 'H-NMR (CDC1₃); δ 1,10- 1,45 (m, 8H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 1,60- 1,85 (m, 4H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,26- 2,38 (m, IH), 2,70 - 2,92 (m, 5H), 3,20 - 3,28 (m, 1 H),3,78(bs, 1 H, OH), 4,90 (m, 1 H), 6,30 - 6,40 (m, 2H), 7,40 (tn, IH).

MS: [M+l]⁺: 334.

Meziprodukt I-4a byl hydrolyzován (EtOH/NaOH 2N, 2 h při pokojové teplotě, 1 h při 60 °C), čímž byla získána kyselina (+)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctová: [a]²²D = +40,9° io (c = 1, EtOH). Byla zjištěna konfigurace S (viz tabulku 1)

Meziprodukt Mb (3R)-l-AzabicykIo[2.2.2]okt-3_ylester kyseliny (2S)-2-cyklohexyl-2-ťur-2-yl-2-hydroxyoctové

1,12 g Oleje odpovídajícího druhému eluovanému diastereomerů bylo triturováno se směsí ethylester/isopropylether 1:1, čímž bylo získáno 0,57 g (6 %, vztaženo najeden izomer) pevné látky, j ej íž struktura by la potvrzena ¹ H-NMR j ako čisty di astereomer.

[a]²²D = +23,5^ů(c-l,CHCb).

'H-NMR (CDC1₃): δ 1,10- 1,50 (m, 8H), 1,50- 1,90 (m, 6H), 2,04-2,12 (m, IH), 2,24-2,36 (m, 1 H), 2,46 - 2,58 (m, I H), 2,68 - 2,94 (m, 4H), 3,12 - 3,22 (m, 1 H), 3,77 (bs, 1 H, OH),

4,90 (m, 1 H), 6,40 (m, 2H), 7,42 (m, 1 H)

MS: [M+1 ]⁺: 334.

Meziprodukt Ma byl hydrolyzován (EtOH/NaOH 2N, 2 h pokojová teplota, lh 60 °C), čímž byla získána kyselina (-)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctová: [a]²²D “ -39,7° (c= 1, EtOH). Byla zjištěna konfigurace R (viz tabulku 1)

Meziprodukt 1-5

Příprava (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenyloctové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt I-l, ale z 13,5 g (0,0576 mol) methylesteru kyseliny 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenyloctové (komerčně dostupný) rozpuštěného v 350 ml of toluenu, 8,0 g (0,063 mol) (3R)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a 0,91 g (0,023 mol) NaH (60% disperze v minerálním oleji). Výtěžnost byla 13,1 g (69 %) titulního produktu jako olejové směsi diastereomerů, jejichž struktura byla určena 'H-NMR. Tyto dva diastereomery

I—5a a I—5b byly odděleny po několika krystalizacích.

Meziprodukt I-5a (3R)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenyloctové

Několik zpracování olejovité směsi diastereomerů s různými směsmi diethylether/hexan a diisopropylether/hexan (ochlazené na -60 °C) dalo 4,3 g bílé pevné látky identifikované 'H-NMR jako obohacený diastereomer I-5a. Tato pevná látka byla rektystalizována dvakrát ze směsi diethylether/hexan (ochlazené na 0 °C), čímž byly získány 2 g (21 %) čistého diastereomerů.

-19CZ 301209 B6 [0^ = -10^(0=1, CHCI,) 'H-NMR (CDC1,): δ 1,25- 1,80 (m, 11 H), 1,80- 1,95 (m, I H), 2,05- 2,15 (tn, 1 H), 5 2,40 - 2,50 (m, 1 H), 2,62 - 3,05 (m, 5H), 3,05 - 3,18 (m, 1 H), 3,80 (5, 1H, OH), 4,85 - 4,90 (m, 1 H), 7,22 - 7,42 (m, 3H), 7,60 - 7,75 (m, 2H).

Meziprodukt I-5a byl hydrolyzován (EtOH/NaOH 2N, 2 h při pokojové teplotě a 2 h při 60 °C), čímž byla získána kyselina (-)-2-cy klopen ty l-2-hydroxy-2-fenyl octová jako čistý enantiomer: io M²²D = -1,52° (c= 3, MeOH). Tato hodnota byla přiřazena konfiguraci R s ohledem na to, že v literatuře (M. Mitsuya et al.; Bioorg. Med. Chem., (1999), 7, 2555 - 2567) enantiomer R byl popsán s [a]²²D = -1,9° (c = 3, MeOH) (viz tabulka 1).

Meziprodukt I—5b (3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yIester kyseliny (2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenyIoctové

Matečné louhy z prvních pevných podílů I—5a byly odpařeny a podrobeny reakci s kyselinou maleinovou ve směsi isopropanol/diethylether. Po ochlazení na 0 až 5 °C bylo získáno 7,0 g bílé pevné látky a identifikováno 'H-NMR jako maleátová sůl směsi obohacené druhým diastereomerem I—5b. Po třech krystalizacích tohoto produktu ze směsi acetonitril/diethylether (1 : 2,2), bylo získáno 2,4 g (18,7 %, vztaženo na volnou bázi) maleátové soli obohacené o druhý diastereomer I—5b (v poměru 88 : 12, jak bylo stanoveno H-NMR). Tato maleátová sůl obohacená druhým diastereomerem I—5b (88 : 12) byla podrobena CHC1₃ a roztoku uhličitanu draselného, čímž byla získána volná báze.

I—5 b (volná báze):

[a]²²D = +19,5°(c = I.CHClj) 'H-NMR (CDC1₃): 1,20- 1,80 (m, 12H), 1,85-2,0 (m, IH), 2,60-3,05 (m, 6H), 3,20-3,35 (m, IH), 3,80 (s, IH, OH), 4,75 - 4,82 (m, IH), 7,20- 7,45 (m, 3H), 7,55- 7,75 (m, 2H), Signály odpovídající diastereomeru I—5a (12%) byly získány při 2,05- 2,15, 2,40- 2,50,

3,05-3,18,4,85 -4,90 ppm.

Konfigurace S byla určena s ohledem na výsledky získané pro meziprodukt I-5a (viz tabulku 1).

Meziprodukt 1-6

Příprava (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien~2yloctové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt 1-1, ale z 16,2 g (0,064 mol) methylesteru kyseliny 2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-yloctové (meziprodukt 1-12) rozpuštěného v 400 ml toluenu, 9,5 g (0,074 mol) (3R)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]octanu a 1,51 g (0,038 mol) NaH (60% disperze v minerálním oleji). Získaný olej byl přečištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí chloroform/methanol/amoniak 95 : 5 : 0,5, Čímž bylo získáno 8,97 g čistého produktu jako směsi diastereomeru, jejichž struktura byla potvrzena ^lH-NMR, Tři krystalizace této směsi z ethy letheru daly 1,68 g (15,2 %) čistého diastereomeru (meziprodukt I-óa). Matečné louhy po krystalizacích byly obohaceny druhým diastereomerem (meziprodukt I—6b).

-20CZ 301209 B6

Meziprodukt I-6a (3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-yloctové [α]²²ο =-16,5° (c = 1, CHCI,).

‘H-NMR (CDClj): δ 1,05 - 1,85 (m, 13H), 1,85 - 2,0 (m, IH), 2,0 - 2,16 (m, 2H), 2,58 - 2,68 (m, IH), 2,70- 3,0 (m, 4H), 3,14- 3,24 (m, 1 H), 4,0 (s, IH, OH), 4,90- 5,0 (m, IH), io 6,95 - 7,05 (m, IH), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,20-7,30(m, IH).

MS: [M+l]’: 350.

Meziprodukt I-6a byl hydrolyzován (EtOH/NaOH 2N, 2 h při pokojové teplotě, 1 h při 60 °C), 15 čímž byla získána kyselina (-)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-yloctová: [a]²²D ~ -15,1° (c = 1, EtOH). Byla určena konfigurace S (viz tabulku 1).

Meziprodukt I—6b (3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2R>-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-yloctové 'H-NMR (CDC1₃): δ 1,05 - 2,0 (m, 14H), 2,0 - 2,20 (m, 2H), 2,65 - 3,02 (m, 5H), 3,24 - 3,36 25 (m, IH), 4,0 (s, IH, OH), 4,80- 4,90 (m, IH), 6,95 -7,05 (m, IH), 7,10-7,20 (m, IH),

7,20-7,30 (m, IH).

Signály odpovídající meziproduktu I-6a (přibl. 25 %) byly získány při 2,58 - 2,68, 3,14- 3,24 a 4,90 - 5,0 ppm.

MS: [M+l]⁺: 350. Konfigurace R byla přiřazena s ohledem na výsledky získané pro meziprodukt I-6a (viz tabulku 1).

Meziprodukt 1-7 (3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yloctové

510 mg (0,0025 mol) Kyseliny (2S}-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yloctové (získané hydrolýzou meziproduktu I—15a) bylo rozpuštěno v 7 ml DMF. Tento roztok byl míchán při pokojové teplotě a v několika dávkách bylo přidáno 638 mg (0,00393 mol) 1,1-karbonyldiimidazolu. Po 4,5 h byla reakční směs ochlazena na 0 °C a bylo do ní přidáno 315 mg (0,00248 mol) (3S)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a 83 mg (0,0021 mol) NaH (60% disperze v minerálním oleji). Po míchání po dobu 112 h při pokojové teplotě byla reakční směs podrobena působení vody a extrahována třikrát díethyletherem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou a vysušeny bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (eluění činidlo CHCh/MeOH 15:1), čímž bylo získáno 360 mg (47,6 %) titulní sloučeniny jako oleje, struktura byla potvrzena 'H-NMR.

[a]²²D = -18,16° (c=1,CHC1₃) 'H-NMR (CDCI3): δ (stejný popis jako u meziproduktu I—15b).

MS: [M+lf: 336.

-21CZ 301209 B6

Meziprodukt 1-8 l-Azabicyklo[2.2.2]okM-ylester kyseliny (2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenyloctové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt 1-7, ale z roztoku 660 mg (0,00282 mol) kyseliny (2R)-2-cykIohexyl-2-hydroxy-2-fenyloctové (získané hydrolýzou meziproduktu 1—16a) v 9 ml DMF, 548 mg (0,00338 mol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, 394 mg (0,0031 mol) 4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a 104 mg (0,00259 mol) NaH (60% disperze v minerálním oleji). Po 44 h míchání při pokojové teplotě byla reakění směs podrobena reakci s vodou a ío extrahována třikrát diethyletherem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou a vysušeny bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce pomocí CHCl₃/MeOH 15 : 1. Výtěžnost byla 300 mg (31 %) titulního produktu, is [cc]²²D =-27,6° (c=l, CHClj) 'H-NMR (CDClj): δ 1,0- 1,55 (m, 7H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,85 (m, IH), 1,85 - 2,05 (m, 6H), 2,10 - 2,22 (m, 1H), 2,90 - 3,10 (m, 6H), 3,60 - 3,80 (bs, 1H, OH), 7,20 - 7,40 (m, 3H), 7,57-7,67 (m,2H).

MS: [M+l]⁺: 344.

Meziprodukt 1-9

Příprava methylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-thien-2-ylheptanové

K roztoku 5 g methylesteru kyseliny 2-oxo-2-thien-2-yloctové rozpuštěné v 40 ml roztoku ether/THF (50 : 50) pří -70 °C pod atmosférou dusíku bylo přidáno 50 ml etherového roztoku

0,0338 mol pentylmagnesiumbromidu připraveného z 5,1 g 1-bromopentanu (0,0338 mol) a 0,0372 mol hořčíku. Směs byla míchána při této teplotě 10 minut a poté byla ohřátá na pokojovou teplotu. Po 16 hodinách byla reakční směs podrobena reakci s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahována třikrát ethylacetátem. Organické fáze byly spojeny, promyty vodou a vysušeny síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získaný olej přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel za použití směsí hexan/AcOEt (25:1 až 15 : 1) jako elučního činidla. Výtěžnost byla 2,7 g (38 %) čistého produktu, jehož struktura byla potvrzena ’H-NMR.

'H-NMR (CDC1₃): δ 0,80- 1,0 (m, 3H), 1,10-1,45 (m, 6H), 1,90-2,30 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (s, IH, OH), 7,0 (m, IH), 7,10 (m, IH), 7,30 (m, IH).

(Methylester kyseliny 2-oxo-2-thien-2-yloctové byl připraven z komerčně dostupné kyseliny 2-oxo-2-thien-2-yloctové standardním způsobem).

Meziprodukt I—10

Příprava methylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-thien-2-ylpenM-enové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt 1-9. Výtěžnost byla 1,92 g, 45,3 %.

'H-NMR (CDCb): δ 2,75 - 3,0 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,0 (s, IH, OH), 5,10- 5,30 (m, 2H), 5,70 - 5,90 (m, 1H), 6,95 - 7,05 (m, IH), 7,10 - 7,20 (m, IH), 7,25 - 7,35 (m, IH).

MS: [M+l]⁺: = 212.

-22CZ 301209 B6

Meziprodukt 1-11

Příprava methylesteru kyseliny 2-cyklohexyl-2-fur-2-yI-2-hydroxyoctové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt 1-9, ale z 73 ml (0,146 mol) roztoku cyklohexylmagnesiumchloridu 2M v diethyíetheru a 22,51 g (0,146 mol) methylesteru kyseliny 2-fur-2-yl-2-oxooctové (rozpuštěné v 330 ml THF). Získaný olej byl přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel) za použití směsi hexan/AcOEt 9:1 jako elučního Činidla. Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 13,73 g (39 %) čistého produktu, jehož struktura byla potvrzena MS io a 'H-NMR.

'H-NMR (CDCb): δ 1,05 - 1,75 (m, 6H), 1,75- 1,95 (m, 4H), 2,20- 2,40 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, IH, OH), 6,30 - 6,50 (m, 2H), 7,35 - 7,45 (m, IH).

is MS: [M+l]*: = 238.

(Methylester kyseliny 2-fur-2-yl-2-oxooctové byl připraven z komerčně dostupné kyseliny 2-fur-2-yl-2-oxooctové standardním způsobem).

Meziprodukt 1-12

Příprava methylesteru kyseliny 2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-yloctové

K roztoku 27,97 g (0,164 mol) methylesteru kyseliny 2-oxo-2-thien-2-yloctové v 370 ml THF pod atmosférou dusíku při -78 °C bylo přidáno 98,6 ml (0,197 mol) 2M roztoku cyklohexylmagnesiumchloridu v diethyíetheru. Směs byla míchána při této teplotě po dobu 10 minut a poté byla ohřátá na pokojovou teplotu. Po 1 h byla reakční směs podrobena reakci s nasyceným roztokem chloridu amonného a byla extrahována třikrát ethylacetátem. Organické fáze byly spo30 jeny, promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získaný olej přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel) za použití směsi hexan/AcOEt 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 16,2 g (39,5 %) čistého produktu, jehož struktura byla potvrzena 'H-NMR.

'H-NMR (CDCb): δ 1,0 - 1,55 (m, 6H), 1,55 - 1,90 (m, 4H), 2,0 - 2,20 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 4,0 (s, IH, OH), 7,0 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 1H).

MS: [M*]: 254.

(Meziprodukt 1-12 je popsán v E. Atkinson et al. J. Med. Chem., (1977), Vol 20, No 12, 1612-1617)

Meziprodukt 1-13 45

Příprava methylesteru kyseliny 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yloctové

Byl připraven stejně jako v příkladu 1-12. Výtěžnost byla 3,83 g, (37 %).

so 'H-NMR (CDCb): δ 1,35 - 1,75 (m, 8H), 2,70 - 2,90 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 1 H, OH), 6,95 - 7,05 (m, IH), 7,10 - 7,20 (m, IH), 7,20 - 7,25 (m, IH).

(Meziprodukt 1-13 je popsán v E. Atkinson et al. J. Med. Chem., (1977), Vol 20, No 12, 1612-1617)

-23CZ 301209 B6

Způsob d

Meziprodukt 1-14

Příprava (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-y]esteru kyseliny 2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2hydroxyoctové

K roztoku 9,4 g (0,0377 mol) (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylesteru kyseliny 2-fur-2-yl-oxoio octové (rozpuštěném v 125 ml THF při -70 °C pod atmosférou dusíku) byl přidán cyklopentylmagnesiumchlorid, 0,0472 mol (23,6 ml roztoku 2M v etheru). Směs byla míchána pří této teplotě 10 minut a poté byla ohřátá na pokojovou teplotu. Po 16 hodinách byla reakční směs podrobena reakci s nasyceným roztokem chloridu amonného a byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Organická fáze byly spojeny, promyty vodou a vysušeny síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získaný olej (7,5 g) přečištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí chloroform/methanol/arnoniak 95 : 5 : 0,5. Odpovídající frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byly získány dva diastereomery: I—14a, 11—14b

Meziprodukt I-14a (3R)-l-AzabicykIo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové

1,55 g Oleje odpovídajícího prvně eluovanému diastereomerů bylo triturováno se směsí isopropylether/petrolether 1:1, čímž bylo získáno 0,24 g (4 %, vztaženo na jeden izomer) pevné látky, jejíž struktura byla potvrzena 'H-NMR jako čistý diastereomer, teplota tání t.t. - 109,6 až 110,6 °C.

[a]²²D =+19,7° (c=l, CHCI,) 'H-NMR (CDCI,): δ 1,22- 1,37 (m, 1 H), 1,40- 1,80 (m, 11 H), 1,97 (m, 1 H), 2,74- 2,96 (m, 6 H), 3,19 - 3,30 (m, 1 H), 3,80 (bs, 1 H, OH), 4,85 - 4,89 (m, 1 H), 6,34 - 6,37 (m, 2H), 7,35 (m,lH)

MS: [M+l]⁺= 320,

Meziprodukt I—14a byl hydrolyzován (EtOH/NaOH 2N, 2 h při pokojové teplotě), čímž byla získána kyselina (+)-2-cyklopentyl-2-fur-2-y 1-2-hydroxyoctová: [a]²²D = +31,95° (c = 1,

EtOH). Byla určena konfigurace S (viz tabulka 1).

Meziprodukt I—14b (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2R)-2-cyklopentyI-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové

1,10 g Pevné látky odpovídající druhému eluovanému diastereomerů bylo triturováno se směsí isopropylether/petrolether 1:1, čímž bylo získáno 0,42 g (7 %, vztaženo najeden izomer) pevné látky, jejíž struktura byla potvrzena ¹ H-NMR jako struktura čistého diastereomerů; teplota tání = 119,9 až 122,1 °C.

[a]²²D =-14,2° (c=l, CHCI,)

-24CZ 301209 B6 ’Η-NMR (CDC1₃): δ 1,40- 1,90 (m, 12H), 2,07 (m, IH), 2,49 - 2,56 (m, IH), 2,67- 2,86 (m, 5H), 3,12 - 3,24 (m, IH), 3,80 (bs, IH, OH), 4,87 - 4,91 (m, IH), 6,35 - 6,39 (m, 2H), 7,38 (m, 1 H)

MS; [M+l]⁺= 320

Meziprodukt 1—14b byl hydrolyzován (EtOH/NaOH 2N, 2 h při pokojové teplotě) čímž byla získána kyselina (-)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctová: [a]²²D = -32,10° (c=l, EtOH). Byla určena konfigurace R (viz tabulku 1).

((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 2-fur-2-yl-2-oxooctové může být připraven způsobem popsaným ve WO 01/04118).

Meziprodukt 1-15 15

Příprava (3 R)-1 -azabicyklo [2.2.2] okt-3-ylesteru kysel iny 2-cy klopenty l-2-hydroxy-2-th ien2-yloctové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt 1-14, ale z 20,8 g (0,0784 mol) (3R)-l-aza20 bicyklo[2.2.2]okt-3-ylesteru kyseliny 2-oxo-2-thien-2-yloctové a cyklopentylmagnesiumchloridu, 0,08 mol (40 ml 2M roztoku v etheru). Získaný olej (15,64 g) byl přečištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí chloroform/methanol/amoniak 97 ; 3 : 0,5, čímž bylo získáno

8,38 g (32 %) čistého produktu, směsi diastereomerů: I—15a a I—15b. Struktura byla potvrzena 'H-NMR.

Meziprodukt I-15a (3 R)-1 -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-y lester kyše 1 iny (2 S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yl30 octové

Olejová směs diastereomerů byla podrobena reakci s isopropyl etherem, čímž byla získána pevná látka, která byla opět zpracována s isopropyletherem, čímž bylo získáno 2,2 g čistého diastereomeru (meziprodukt I-15a, 16,7 % vztaženo najeden izomer).

[a]²²D = -5,75° (c = 1, CHCI3); teplota tání: 152 - 157 °C.

’Η-NMR (CDCb): δ 1,40 - 1,80 (m, 1 IH), 1,80- 2,0 (m, IH), 2,10(m, 1 H), 2,52-2,65 (m, IH), 2,70- 2,95 (m, 5H), 3,10- 3,22 (m, IH), 4,07 (5, IH, OH), 4,85- 4,95 (m, IH), 6,95-7,05 (m, IH), 7,10-7,20 (m, IH), 7,20-7,27 (m, IH).

MS: [M+l]⁺= 336

Meziprodukt 1-15a byl hydrolyzován (EtOH/NaOH 2N, 2 h při pokojové teplotě a 2 h při 60 °C), čímž byla získána kyselina (-)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yloctová:

[a]²²D =-6,44° (c=l, EtOH).

Byla určena konfigurace S (viz tabulku 1).

Meziprodukt 1-15b (3R)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2yloctové

-25CZ 301209 B6

Matečné louhy po první krystalizací meziproduktu I-l5a byly odpařeny a získaný olej byl zpracován isopropyletherem, čímž byla získána pevná látka, která byla opět zpracována ísopropyletherem, čímž bylo získáno 1,47 g druhého diastereomemího meziproduktu I-l 5b (11,2 % vztaženo najeden izomer.

[a]²²D ⁼ +22,49° (c = 1, CHC1₃); teplota tání: 99 až 102 °C 'H-NMR (CDCb): δ 1,25 - 1,85 (m, 12H), 2,0 (m, 1 H), 2,65- 2,95 (m, 6H), 3,22- 3,34 (m, IH), 4,05 (5, IH, OH), 4,80- 4,92 (m, IH), 6,90-7,0 (m, IH), 7,10- 7,16 (m, 1H),

7,20-7,27 (m, 1 H).

MS: [M+lf = 336

Meziprodukt I-l 5b byl hydrolyzován (EtOH/NaOH 2N, 2 h při pokojové teplotě a 2 h při 60 °C), čímž byla získána kyselina (+)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yloctová:

[a]²²D =+6,63° (c= l,EtOH).

Byla určena konfigurace R (viz tabulku 1).

(Meziprodukty I-l5a a 1-15b byly také připraveny způsobem c). ((3R)-1-Azabícyklo[2.2.2]okt3-ylester kyseliny 2-oxo-2-thien-2-yloctové mohou být připraveny způsobem popsaným ve WO 01/04118)

Meziprodukt 1-16

Příprava (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylesteru kyseliny 2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenyloctové)

Cyklohexylmagnesiumchlorid, 0,127 mol (63,6 ml roztoku 2M v etheru) byl přidán k roztoku 28,7 g (0,111 mol) (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylesteru kyseliny 2-oxo-2-fenyloctové rozpuštěné v 350 ml THF při -70 °C pod atmosférou dusíku. Směs byla míchána při této teplotě po dobu 10 minut a poté byla ohřátá na pokojovou teplotu. Po 1 h byla reakční směs podrobena zpracování nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahována dvakrát ethylacetátem. Organické fáze byly spojeny, promyty vodou a vysušeny síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla byl získaný olej (27,0 g) přečištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí chloroform/methanol 10:1. Výtěžnost byla 18,7 g (49,2 %) čistého produktu, směsi diastereomerů: 1—16a a 1—16b.

Meziprodukt I-l 6a (3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt~3-ylester kyseliny (2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenyloctové g Olejové směsi diastereomerů bylo rozpuštěno v isopropanolu a bylo podrobeno reakci s 5,4 g kyseliny fumarové. Po ochlazení na 0 až 5 °C bylo získáno 8 g fumarátové soli prvního diastereomerů (meziprodukt I-l6a).

Fumarátová sůl: MS: [M (volnábáze)+ lf = 344.

g Této solí bylo rekrystal izo váno z izopropanolu, Čímž bylo získáno 5 g čistého produktu. Tato sůl byla podrobena zpracování s CHC1₃ a roztokem uhličitanu draselného, čímž byla získána volná báze.

-26CZ 301209 B6

Meziprodukt I-l 6a.

I-l 6a (volná báze):

[a]²²D = -14,9» (c = 1, CHCb).

'H-NMR (CDCla): δ 1,0 - 1,95 (m, 14H), 2,04 - 2,12 (m, IH), 2,16 - 2,32 (m, IH), 2,38 - 2,50 (tn, 1 H), 2,64- 2,96 (tn, 4H), 3,04 - 3,16 (m, 1 H), 3,70- 3,85 (s, 1 H, OH), 4,85-4,90 (m, IH), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).

Meziprodukt 1-16a (volná báze) byl hydrolyzován (EtOH/NaOH 2N, 7 h při 60 °C), čímž byla získána kyselina (-)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenyloctová jako čistý enantiomer [af²D -23,6° (c = 1,4, EtOH). Tato hodnota byla přiřazena R konfiguraci stím, že v literatuře is (A. Tambute, A. Collet; Bulletion de la Societe Chimique de France, 1984, No 1 - 2, str. 11-77 až 11- 82) kyselina (2 S)-2-cyklohexyI-2-hydroxy-2-feny (octová byla popsána s [a]²²D = +25,2° (c = 1,4, EtOH). (viz tabulka 1).

Meziprodukt 1-16b (3 R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenyloctové

Matečné louhy fumarátové soli meziproduktu I-l 6a byly odpařeny a zbytek byl rozpuštěn ve 25 vodě. Získaný roztok byl promyt etherem, zalkalizován uhličitanem draselným a extrahován

CHC1₃. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný olej (7,5 g) byl rozpuštěn v 50 ml isopropanolu a zpracován EtOH//HCl(g). Po přídavku 75 ml ethyletheru bylo získáno 3,1 g hydrochloridové soli druhého diastereomerů, meziproduktu I-l 6b.

Hydrochloridová sůl: MS: [M (volná báze) + 1]⁺ - 344.

Hydrochloridová sůl byla zpracována CHC1₃ a roztokem uhličitanu draselného, čímž byla získána volná báze, meziprodukt I-l6b.

I-l 6b (volná báze):

[a]²²D = +25,3° (c=1,CHC1₃).

'H-NMR (CDC1₃): δ 1,0- 1,78 (m, 13Η), 1,78 - 1,90 (m, 1 H), 1,92 - 2,0 (m, 1 Η), 2,20- 2,34 (m, 1 H), 2,66- 2,96 (m, 5H), 3,20- 3,32 (m, 1 H), 3,70- 3,85 (s, 1 H, OH), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).

Meziprodukt I-l6b (volná báze) byl hydrolyzován (EtOH/NaOH 2N, 60 °C, 8 h), čímž byla získána kyselina (+)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenyloctová jako čistý enantiomer [ci]²²d ⁼ +23,1° (c = 1,4, EtOH). Tato hodnota byla přiřazena konfiguraci S podle výsledků získa45 ných u meziproduktu I-l6a (viz tabulku 1).

(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 2-oxo-2-fenyloctové může být připraven způsobem popsaným ve WO 92/04346).

Meziprodukt 1-17 (3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 2-hydroxy-2,3-di fenyl propionové

-27CZ 301209 B6

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt 1-16 jako směs diastereomerů 1—17a a 1—17b, které byly odděleny krystalizaci za použití směsi ether/isopropyIether.

Meziprodukt I-17a (3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2*)-2-hydroxy-2,3-difenylpropionové, první získaný diastereomer.

io Výtěžnost byla 0,87 g (42,6 % vztaženo najeden izomer). teplota tání: 132 °C.

'H-NMR (CDCIj): δ 1,30- 1,60 (m, 2H), 1,60- 1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1 H), 2,20 - 2,35 is (m, 1 H), 2,50 - 2,90 (m, 4H), 3,0 - 3,15 (m, 1 H), 3,25 a 3,60 (dd, 2H), 3,70 (bs, 1 H, OH),

4,70 - 4,80 (m, 1H), 7,15 - 7,45 (m, 8H), 7,65 - 7,75 (m, 2H).

MS: [M+l]” = 352 ((*): Konfigurace neurčena)

Meziprodukt I—17b (3R)-l-AzabicykIo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2*)-2-hydroxy-2,3-difenylpropíonové, druhý získaný diastereomer

Výtěžnost byla 0,23 g (11,2 % vztaženo najeden izomer), teplota tání: 107 °C.

‘H-NMR (CDC1₃): δ 1,20- 1,35 (m, 1 H), 1,35 - 1,55 (m, 2H), 1,55- 1,70 (m, 1 H), 1,80-1,95 (m, IH), 2,55- 2,90 (m, 5H), 3,10-3,20 (m, IH), 3,25 a 3,60 (dd, 2H), 3,80 (bs, IH, OH), 4,65 - 4,80 (m, IH), 7,20 - 7,50 (m, 8H), 7,65 - 7,75 (m, 2H).

MS: [M+l]⁺= 352 ((*): Konfigurace neurčena)

Meziprodukt 1-18 (3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenyl-2-thien-2-ylpropionové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt 1-15 jako směs diastereomerů. Výtěžnost byla 0,81 g (54 %). Produkt byl přečištěn přípravou hydroch loridové soli, bylo získáno 0,57 g této soli (63 % z volné báze).

Hydrochloridová sůl:

'H-NMR (DMSO-dí): δ 1,40- 1,60 (m, IH), 1,60- 1,95 (m, 3H), 2,05 a 2,10 (m, IH), 50 2,75 - 3,65 (m, 8H), 4,90- 5,05 (m, IH), 6,50 a 6,55 (5, IH, OH), 6,95 - 7,05 (m, IH),

7,10 - 7,30 (m, 6H), 7,40 - 7,50 (m, 1 Η), 10,9 (bs, 1H, NH⁺).

MS: [M+l]* = 358

-28CZ 301209 B6

Meziprodukt 1-19 (3 R)-l-AzabicykIo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 2-hydroxy-2-thÍen-2-ylpent-3-inové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt 1-15 jako směs diastereomerů. Výtěžnost byla 1,88 g (25,6%), 'H-NMR (CDCI3): δ 1,20- 1,90 (m, 4H), 1,92 a 1,96 (s, 3H, CH₃), 2,0 a 2,16 (m, 1 H), 2,45 - 2,90 (m, 5H), 3,05 - 3,20 a 3,15 - 3,27 (m, 1 H), 4,85 - 4,92 (m, 1 H), 6,94 - 7,0 (m, IH), 7,24 - 7,30 (m, 2H), signál pro skupinu OH byl mezi 4,5 a 5,5 jako široký pás.

o

MS: [M+l]⁺ = 306

Meziprodukt 1-20 (3R)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 2-hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enové

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt 1-15 jako směs diastereomerů. Výtěžnost byla 1,74 g(18,8 %).

'H-NMR (CDC1₃): δ 1,30- 1,90 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, IH), 2,60-3,0 (m, 5H), 3,15-3,35 (m, 1 H), 3,40- 4,70 (široký pás, 1 H, OH), 4,85 - 4,95 (m, 1 H), 5,30 - 5,40 (m, 1 H), 5,60- 5,75 (m, IH), 6,30 - 6,50 (m, IH), 6,95 - 7,05 (IH), 7,10- 7,15 (m, IH), 7,25-7,30 (m, IH).

MS: [M+l]⁺ = 294

Meziprodukt 1-21 (3 R}- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 2-hydroxy-4-feny 1—2—thien—2—y lmáselné

Byl připraven stejnou metodou jako meziprodukt 1-15 jako směs diastereomerů. Výtěžnost byla 0,29 g (2,4%).

‘H-NMR (CDC1₃): δ 1,25 - 1,95 (m, 4H), 1,95- 2,10 (m, IH), 2,30-3,0 (m, 9H), 3,10-3,25 (m, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 1 H), 6,95 - 7,05 (m, 1H), 7,05 - 7,40 (m, 7H).

MS: [M+l]⁺ = 372

Způsob e

Meziprodukt 1-22 45

Příprava (3R)-l-azabicyklo[2,2.2]okt-3-ylesteru kyseliny 2-hydroxymethyl-2,3-difenylpropionové

Diisopropylamid lithný (0,0048 mol), 2,40 ml 2M roztoku (ve směsi heptan/THF/ethylbenzen) 50 byl přidán k míchanému roztoku 1,5 g (0,0045 mol) (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylesteru kyseliny 2,3-difenylpropionové (v 30 ml THF) při -70 °C pod atmosférou dusíku, CH₂O (plyn) byl zaváděn do reakční směsi spolu se stálým proudem suchého dusíku během 10 min při -70 °C a poté byla směs ohřátá na pokojovou teplotu. Reakční směs byla zředěna přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml) a výsledná směs byla dvakrát extrahována 100 ml ethyl55 acetátu. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny, čímž bylo

-29CZ 301209 B6 získáno 1,9 g oleje. Tyto 1,9 g byly přidány k 3,28 g předtím připraveného produktu a získaný produkt (5,18 g) byl přečištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí chloroform/methanol/amoniak od 97,5 : 2,5 : 0,25 do 90 : 10 : 1. Odpovídající frakce byly sloučeny a odpařeny, čímž byly získány dva diastereomery: meziprodukty 1 —22a a 1 —22b.

Meziprodukt I-22a (3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2*)-2-hydroxymethyl~2,3-difenylpropionové

1,25 g Pevné látky odpovídající prvnímu eluovanému diastereomerů bylo triturováno s isopropyletherem, čímž bylo získáno 0,95 g (42 %, vztaženo na jeden izomer) bílé pevné látky, jejíž struktura byla potvrzena H-NMR čistého diastereomerů; teplota tání: 119 °C.

'H-NMR (CDCh): δ 1,20- 1,35 (m, IH), 1,40- 1,70 (m, 3H), 1,90 (m, 1 H), 2,5 (bs, OH), 2,60- 2,85 (m, 5H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 3,40 - 3,50 (dd, 2H), 3,95-4,10 (dd, 2H), 4,85 (m, IH), 7,05 (m, 2H), 7,15 - 7,40 (m, 8H)

MS: [M+t]⁺ = 366 (♦): Konfigurace nebyla určena

Meziprodukt I—22b (3R}-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2*)-2-hydroxymethyl-2,3-dífenylpropionové

1,84 g Oleje odpovídajícího druhému eluovanému diastereomerů bylo přečištěno kolonovou chromatografií (za výše uvedených podmínek), Čímž bylo získáno 1,26 g pevné látky, kdy po trituraci isopropyletherem bylo získáno 0,95 g bílé pevné látky, jejíž struktura byla potvrzena 'H-NMR jako struktura čistého diastereomerů (42 %, vztaženo na jeden izomer); teplota tání: 154°C.

'H-NMR (CDCI3): δ 1,20- 1,35 (m, 1 H), 1,50- 1,75 (m, 3H), 2,0(m, 1 H), 2,35 (bs, OH),

2,50- 2,80 (m, 5H), 3,10- 3,20 (m, IH), 3,35 - 3,50 (dd, 2H), 3,95-4,10 (dd, 2H), 4,85 (m, IH), 7,0 (m, 2H), 7,15 - 7,40 (m, 8H).

MS: [M+l]⁺ = 366 (*): Konfigurace nebyla určena

Do rozsahu tohoto vynálezu jsou také zahrnuty farmaceutické kompozice, které obsahují jako aktivní složku alespoň jeden chinuklídinový derivát obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Výhodně je kompozice vyrobena ve formě vhodné pro orální podávání.

Farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidla, která jsou smíchána s aktivní sloučeninou nebo sloučeninami k vytvoření kompozice podle tohoto vynálezu, jsou dobře známy jako takové, konkrétní použité vehikulum závisí mezi jinými na zamýšleném způsobu podávání kompozice,

Kompozice podle tohoto vynálezu jsou výhodně přizpůsobeny orálnímu podávání. V tomto případě může kompozice pro orální podávání mít formu tablet, tablet povlečených filmem, kapalného prostředku pro inhalaci a inhalačního aerosolu, přičemž všechny obsahují jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu, tyto přípravky mohou být vyrobeny způsoby dobře známými ze stavu techniky.

-30CZ 301209 B6

Ředidla, která mohou být použita u přípravků z těchto kompozic, zahrnují ta kapalná a pevná ředidla, která jsou kompatibilní s aktivní složkou spolu s barvivý nebo ochucovadly, pokud je to žádoucí. Tablety nebo filmem povlečené tablety mohou obvykle obsahovat mezi 1 a 500 mg, výhodně od 5 do 300 mg aktivní složky. Inhalační kompozice mohou obsahovat mezi 1 a 1000 pg, výhodně od 10 do 800 pg aktivní složky, V humánní terapii závisí dávka sloučeniny obecného vzorce I na požadovaném účinku a trvání ošetření, dávky pro dospělé jsou obecně mezi 3 a 300 mg denně jako tablety a 10 a 800 pgjako inhalační kompozice.

io Farmakologické působení

Výsledky vazby s lidskými muskarinovými receptoiy v testech s bronchospazmem u morčat byly získány níže popsanými způsoby.

Studie s lidskými muskarinovými receptoiy

Vazba 3[H]N_methylskopolaminu (dále označován jako [3H]-NMS) na lidské muskarinové receptory byla provedena podle údajů, které publikoval Waelbroek a kol, (1990), Mol. Pharmacol., 38: 267 - 273. Zkoušky byly prováděny při 25 °C. Byly použity membránové prepa20 ráty ze stabilně transfektovaných vaječníkových-Kl buněk čínských křečků (CHO) produkujících expresí geny pro lidské muskarinové receptory M3.

Pro stanovení IC₅₀ byly membránové preparáty suspendovány v DPBS na konečnou koncentraci 89 gg/ml pro subtyp M3. Membránová suspenze byla inkubována stritiovanou sloučeninou po dobu 60 minut. Po inkubaci byla membránová frakce oddělena filtrací a vazba byla stanovena pomocí detekce radioaktivity. Nespecifická vazba byla stanovena přídavkem 10⁴ M atropinu. Ke stanovení individuálních křivek bylo duplicitně zkoumáno alespoň šest koncentrací.

Výsledky ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vysoké afinity pro muskarinové M3 receptoiy, výhodně lidské muskarinové receptory. Hladiny afinit byly měřeny in vitro zkouškami, jak je popsáno výše, při 100 a 10 nM. Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu vyvolávají inhibici vazby [3H]-NMS alespoň 35 % při 10 nM a alespoň 65 % při 100 nM (tabulka 2).

-31 CZ 301209 B6

Tabulka 2

Č. sloučeniny	% Ínhibice koncentrace: 1,OGE-07 M	% ínhibice koncentrace l,00E-03 M
Atroní n		69,75
Ip rat rop i umbromid	93,75	67,25
13	76	36
14	76,5	39,0
ib	74,2	36, 3
22	81,5	72
23	75,6	63,3
24	78	56,6
25	76,1	62,6
26	75,6	63,8
Ή o 4ĎO	78,3	60,6
29	79,0	53,8
31	74,3	54,3
32	73,9	44,5
33	72,8	46,7
34	85,3	68,3
36	84,2	42,0
37	88,1	72,6
38	86,3	57,7
40	86,9	72,7
43	83,4	58,7
44	84,6	44,6
46	87,1	57,6
53	31,5	58
54	72,5	44,1
56	77,3	53,8
57	77,4	47,1
61	75,1	39,9

-32CZ 301209 B6

64	78,6	6475 |
65	79,8	66,0
67	75,1	52,5
69	70,8	43,9
70	71,2	50,0
80	72,4	55,8
81	70,1	45,4
82	70,6	55,3
83	72,7	60,3
84	68,3	41,0
86	68,2	37,2
88	65,5	35,7
89	68,5	51,3
92	69,4	49,2

Test na bronchospazmech u morčat

Studie byly provedeny podle H. Konzett a F. Róssler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195:

71 - 74. Vodné roztoky testovaných činidel byly nebulizovány a inhalovány samci morčat (Dunkin-Hartley) pod anestezí. Bronchiální odezva na intravenózní acetylcholinový podnět byla stanovena před a po podání léčiva a změny v pulmonámí rezistenci v několika časových bodech byly vyjádřeny jako procento inhibice bronchospazmu.

ío Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibovaly bronchospazmatickou odezvu na acetylcholin s velkou silou a po dlouhou dobu působení.

Z výše uvedených výsledků může odborník v oboru snadno seznat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají výtečnou antimuskarinovou aktivitu (M3) ajsou tak užitečné pro ošetření chorob, ve kterých hraje roli muskarinový M3 receptor, které zahrnují respirační onemocnění, jako je chronická obstruktivní pulmonámí choroba (COPD), bronchitida, bronchiální hyperreaktivita, astma, kašel a rýma, urologické choroby, jako je urinámí inkontinence, pollakiurie, neurogenní nebo nestabilní měchýř, cystospazmická a chronická cystitida, gastrointestinální choroby, jako je iritační syndrom střev, spastická kolitida, divertikulitida a peptická ulcerace a kardiovaskulární choroby, jako je indukovaná sinová bradykardie. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou například užitečné pro léčení respiračních onemocnění, jako je chronická obstruktivní pulmonámí choroba, chronická bronchitida, astma a lýma, choroby močových cest, jako je urinámí inkontinence, pollakinurie v neuropenia pallakinurii, neurogenní měchýř, noční pomočování, nestabilní měchýř, cytospazmická a chronická cystitida, a gastrointestinální choroby, jako je iritační syndrom střev, spastická kolitida a divertikulitida.

Tento vynález dále poskytuje sloučeninu vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou kompozicí obsahující sloučeninu vzorce I pro použití při způsobu ošetření při terapii u lidského nebo zvířecího těla, zvláště pro ošetření respiračních, urologických nebo gastrointestinálních chorob a poruch.

-33CZ 301209 B6

Tento vynález dále poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné kompozice obsahující sloučeninu vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetření respiračních, urologických nebo gastrointestinálnich poruch nebo chorob.

Sloučeniny vzorce I a farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce I mohou být dále použity při způsobech ošetření respiračních, urologických nebo gastrointestinálnich chorob nebo poruch, přičemž způsob zahrnuje provádění tohoto ošetření u lidského nebo zvířecího pacienta, který to potřebuje, účinným netoxickým množstvím sloučeniny vzorce I nebo farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I.

Sloučeniny vzorce I a farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I mohou být dále použity v kombinaci s jinými léčivy účinnými při léčení těchto chorob. Například s p2-agonisty, steroidy, antialergickými léčivy, inhibitory fosfodiesterázy IV a/nebo inhibitory leukotrienu D4 (LTD4) pro současné (simultánní), oddělené (separátní) nebo postupné (následné) použití při ošetření respiračních chorob.

Tento vynález dále poskytuje kombinaci produktu obsahující (i) sloučeninu podle tohoto vynálezu a (ii) jinou sloučeninu účinnou při ošetření respiračních, urologických nebo gastrointestinálnich poruch nebo chorob pro současné, oddělené nebo postupné použití.

Sloučenina (ii), která je účinná při ošetření respiračních, urologických nebo gastrointestinálnich poruch nebo chorob, může být βτ-agonista, steroid, antialergické léčivo, inhibitor fosfodiesterázy

IV a/nebo antagonista leukotrienu D4 (LTD4), pokud je produkt určen pro současné, oddělené nebo postupné použití pri ošetření respirační poruchy nebo choroby. Alternativně může být sloučenina (ii) Pz-agonista, steroid, antialergické léčivo a/nebo inhibitor fosfodiesterázy IV, pokud je produkt určen pro současné, oddělené nebo postupné použití při ošetření respirační choroby.

Tento vynález bude dále ilustrován na následujících příkladech. Příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace, nemohou být chápány jako omezující.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (3R)-3~(2,3-Difenylpropionyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)~l~azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluor40 acetát

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem c a b z meziproduktu 1-2. Výtěžnost konečného kroku byla 20 mg, 71 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470.

‘H-NMR (DMSO-ds): δ 1,50- 1,72 (m, 2H), 1,75- 1,95 (m, 2H), 1,97- 2,15 (m, 3H), 2,95 - 3,15 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 5H), 3,75 - 3,85 (m, IH), 3,95 - 4,15 (m, 3H), 4,95 - 5,05 (m, 1H), 6,90 - 7,0 (m, 4H), 7,15 - 7,45 (m, 11H).

-34CZ 301209 B6

Příklad 2 (3R)-3-(2,3-DifenylpropionyIoxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem c a b z meziproduktu 1-2. Výtěžnost konečného kroku byla 15 mg, 55 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 460.

'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,50- 1,70 (m, 2H), 1,70- 2,0 (m, 4H), 2,0- 2,15 (m, 1 H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 2,85 - 3,20 (m, 4H), 3,20 - 3,45 (m, 5H), 3,70 - 3,82 (tn, 1 H), 4,02 - 4,12 (m, IH), 4,95 - 5,02 (m, 1 H), 6,90 - 7,05 (m, 2H), 7,10 - 7,45 (m, 11 H).

Příklad 3 (3R)-3-[(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-difenylpropionyloxy]-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát (diastereomer 1)

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem e a b z meziproduktu I-22a. Výtěžnost konečného kroku byla 15 mg, 52 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 490.

'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 2,05 (m, 4H), 2,21 (m, 1 H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, IH), 3,05 - 3,45 (m, 8H), 3,75 - 3,87 (m, 2H), 3,92 - 4,0 (tn, IH), 5,08 (m, 1 H), 5,20-5,23 (t, IH, OH), 6,82 - 6,90 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 1 H), 6,95-7,02 (m, IH), 7,05 - 7,20 (m, 5H), 7,20 - 7,35 (m, 3H), 7,37 - 7,42 (m, IH),

Příklad 4 (3R)-3-[(2*)-2-Hydroxymethyl-2,3-difenylpropionyloxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]35 oktan trifluoracetát (diastereomer 1)

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem e a b z meziproduktu I-22a. Výtěžnost konečného kroku byla 18 mg, 64 %.

MS [M-CFjCOOf; 470.

'H-NMR (DMSCRU): δ 1,62- 1,75 (m, 2H), 1,80- 2,05 (m, 2H), 2,26 (m, 1 H), 2,90-3,12 (m, 3H), 3,20 - 3,55 (m, 8H), 3,80- 4,02 (m, 3H), 5,10 - 5,17 (m, 1 H), 5,20 - 5,25 (t, 1 H, OH), 6,82 - 6,90 (m, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 5H), 7,22 - 7,40 (m, 8H),

Příklad 5 (3 R)-3-[(2 *)-2-Hydroxymethy 1-2,3-difeny Ipropiony loxy]-l-(3-thien-2-y lpropy 1)-1 -azo50 niabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát (diastereomer 2)

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem e a b z meziproduktu I-22b. Výtěžnost konečného kroku byla 10,1 mg, 37,5 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 490.

-35CZ 301209 B6 'H-NMR (DMSO-d„): 8 1,45- 1,60 )m, IH), 1,60- 1,75 (m, 1 H), 1,80- 2,05 (m, 4H), 2,18 (m, 1 H), 2,75 - 2,90 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1 H), 3,10-3,55 (m, 8H), 3,75- 3,92 (m, 2H), 4,0 - 4,12 (m, IH), 5,05 - 5,15 (m, 1H), 5,25 - 5,35 (t, 1H, OH), 6,70 - 6,85 (m, 2H), 6,90 - 7,20 (m, 7H), 7,20 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,42 (m, 1H).

Příklad 6 (3R)-3-[(2*)“2-Hydroxymethyl-2,3-difenylpropionyloxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklof2.2.2]oktan trifluoracetát (diastereomer 2)

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem e a b z meziproduktu I—22b. Výtěžnost konečného kroku byla 22 mg, 76 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,50- 1,60 (m, IH), 1,60- 1,80 (m, IH), 1,85- 2,05 (m, 2H), 2,21 (m, l H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,12-3,55 (m, 9H), 3,78- 3,83 (m, 1 H), 3,88- 3,95 (m, IH),

4,07-4,12(m, IH), 5,15 - 5,20 (m, IH), 5,35 - 5,40 (t, IH, OH), 6,75 -6,80 (m, 2H), 7,0-7,15 (m,3H), 7,20-7,40 (m, 8H).

Příklad 7 (3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-difenylpropionyloxy]-l-(3-fenoxypropyl}-l-azoniabícyklo[2.2.2]oktan bromid (diastereomer 1)

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem d a a z meziproduktu 30 1-17a. Výtěžnost konečného kroku byla 380 mg, 96 %.

MS [M-Brf: 486, teplota tání: 103 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,65 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 2,02 (m, 2H), 2,02 - 2,15 (m, 2H), 2,24 35 (m, IH), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,25 - 3,55 (m, 7H), 3,78 - 3,90 (m, 1H), 3,98 - 4,08 (m, 2H),

5,02- 5,10 (m, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,92 - 7,0 (m, 3H), 7,10- 7,22 (m, 5H), 7,25- 7,40 (m,5H), 7,52- 7,58 (m, 2H).

Příklad 8 (3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-difenylpropionyloxy]-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid (diastereomer 1)

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem d a a z meziproduktu 1-17a. Výtěžnost konečného kroku byla 320 mg, 83 %.

MS [M-Br]⁺: 472, teplota tání: 223 °C.

'H-NMR (DMSO-d«): 8 1,70- 1,80 (m,2H), 1,80- 2,0 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 3,15- 3,55 (m, 7H), 3,55 - 3,70 (m, 2H), 3,85 - 4,0 (m, 1H), 4,30- 4,45 (m, 2H), 5,0- 5,10 (m, IH), 6,10 (s, IH, OH), 6,90 - 7,05 (m, 3H), 7,05 - 7,20 (m, 5H), 7,20 - 7,40 (m, 5H), 7,45 - 7,55 (m, 2H).

-36CZ 301209 B6

Příklad 9 (3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-dÍfenylpropionyloxy]-l-<3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát (diastereomer 2)

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem d a b z meziproduktu I—17b. Výtěžnost konečného kroku byla 7,2 mg, 25 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 486 'H-NMR (DMSO-Λ): δ 1,40- 1,55 (m, IH), 1,55- 1,70 (m, IH), 1,75-2,0 (m, 2H), 2,11 (m,3H), 3,10-3,60 (tn, 9H), 3,77- 3,87 (m, IH), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,0-5,1 (m, IH), 6,14 (s, IH, OH), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,15 - 7,25 (m, 5H), 7,25 - 7,42 (m, 5H), 7,60 - 7,67 (m, 2H).

Příklad 10 (3R)-3-[(2*)-2-Hydroxy-2,3-difenyipropionyloxy]-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan trifluoracetát (diastereomer 2)

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem d a b z meziproduktu 1-17b. Výtěžnost konečného kroku byla 5,4 mg, 19 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 472.

'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,40- 1,55 (m, 1 H), 1,55- 1,70 (m, l H), 1,80- 2,0 (m, 2H), 2,12 (m, IH), 3,20- 3,60 (m, 7H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,90-4,0 (m, IH), 4,42 (m, 2H), 5,0 - 5,1 (m, IH), 6,15 (5, IH, OH), 6,95- 7,05 (m, 3H), 7,10- 7,22 (m,5H), 7,25- 7,40 (m, 5H), 7,57-7,65 (m, 2H).

Přikladli (3R)-3-(2-Hydroxy-3-fenyl-2-thien-2-ylpropÍonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)~l-azoniabi35 cyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem d a b z meziproduktu 1-18. Výtěžnost konečného kroku byla 15 mg, 52 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 492.

'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,45 - 1,70 (tn, IH), 1,75 - 2,0 (m, 3H), 2,0 - 2,30 (m, 3H), 3,0 - 3,17 (m, IH), 3,17- 3,57 (m, 8H), 3,80- 3,90 (m, IH), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,02- 5,05 (m, IH), 6,52- 6,60 (d, IH, OH), 6,90- 7,04 (m, 4H), 7,14 -7,28 (m, 6H), 7,28- 7,38 (m, 2H),

7,42 - 7,50 (m, 1 H).

Příklad 12 (3 R)-3-(2-Hydroxy-3-fenyl-2-thien-2-y Ipropionyloxy)-1 —(3—th ien—2—y 1 propy 1)— 1 -azoníabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem d a b z meziproduktu 1-18. Výtěžnost konečného kroku byla 21 mg, 74 %.

-37Cl 301209 B6

MS [M-CFjCOO]’: 482 'H-NMR (DMSO-d,): δ 1,45- 1,70 (m, IH), 1,75- 2,05 (m, 5H), 2,05 - 2,3 (m, IH), 2,77- 2,87 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, IH), 3,10 - 3,52 (m, 8H), 3,75 - 3,82 (m, IH), 5,0-5,07 (m, IH), 6,52 -6,57 (d, IH, OH), 6,92- 7,05 (m, 3H), 7,10- 7,27 (m, 6H), 7,37 - 7,47 (m, 2H).

Příklad 13 i o (3R)-3-(2-Hydroxy-2-tliien-2-ylpenM-enoyloxy)-l ~{3-fenoxypiOpyl)-l -azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid

Titulní sloučenina byla získána jako směs diastereomerů způsobem caa z meziproduktu 1-3. Výtěžnost konečného kroku byla 300 mg, 71 %.

MS [M-Br]⁺: 442, teplota tání: 157 °C, (popsáno v experimentální části, způsob a) 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70- 2,05 (m, 4H), 2,05- 2,35 (m, 3H), 2,70 - 2,83 (m, 1 H), 2,90 - 3,02 (m, IH), 3,25 - 3,60 (m, 7H), 3,82 - 3,97 (m, IH), 3,97 - 4,10 (m, 2H), 5,05 - 5,25 (m, 3H), 5,70 - 5,90 (m, IH), 6,50 (d, IH, OH), 6,90- 7,05 (m, 4H), 7,10- 7,20 (m, IH),

7,27-7,35 (m, 2H), 7,45 (m, IH).

Příklad 14 25 (3 R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpenM-enoy loxy }-l ~{3_thien-2-y lpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla získána jako směs diastereomerů způsobem c a b z meziproduktu 1-3. 30 Výtěžnost konečného kroku byla 10 mg, 39,3 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 432.

'H-NMR (DMSO-dí); δ 1,65- 2,18 (m, 6H), 2,18- 2,30 (m, IH), 2,70- 3,05 (m, 4H), 35 3,10 - 3,55 (m, 4H), 3,55 - 3,68 (m, IH), 3,78- 3,92 (m, 2H), 4,0- 4,1 (m, IH), 5,0- 5,20 (m, 3H), 5,70 - 5,85 (m, IH), 6,48 - 6,52 (d, IH, OH), 6,90 - 7,02 (m, 3H), 7,10 - 7,20 (m, 1H), 7,3 5 - 7,42 (m, IH), 7,42 - 7,50 (m, 1H).

Příklad 15 (3 R)-3-(2-Hydroxy-2-th ien-2-y lpent-4-enoy loxy )-l-(2-fenoxyethy 1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid

Titulní sloučenina byla získána jako směs diastereomerů způsobem caa z meziproduktu 1-3, Výtěžnost konečného kroku byla 270 mg, 66 %.

MS [M-Br]⁺: 428, teplota tání: 82 °C.

'H-NMR (DMSO-dí): δ 1,72- 2,10 (m, 4H), 2,20 - 2,35 (m, IH), 2,70- 2,85 (m, IH), 2,90 - 3,05 (m, 1 H), 3,25 - 3,85 (m, 7H), 3,92 - 4,12 (m, IH), 4,35 - 4,45 (m, 2H), 4,95 - 5,20 (m,3H), 5,70 - 5,90 (m, IH), 6,50 (s, IH, OH), 6,90- 7,05 (m, 4H), 7,10- 7,18 (m, IH), 7,25-7,45 (m,3H).

-38CZ 301209 B6

Příklad 16 (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2,2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla získána jako směs diastereomerů způsobem c a b z meziproduktu 1-1. Výtěžnost konečného kroku byla 16,2 mg, 57 %.

MS [M~CF₃COO]⁺: 472.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,80- 0,90 (m, 3H), 1,15 - 1,40 (m, 6H), 1,65- 2,30 (m, 9H), 3,20 - 3,60 (m, 5H), 3,85 - 3,95 (m, IH), 3,95 - 4,10 (m, 2H), 5,05 - 5,17 (m, 1 H), 6,30 - 6,35 (d, IH, OH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,17 (m, IH), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, IH).

Příklad 17 (3R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-yíheptanoyloxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla získána jako směs diastereomerů způsobem c a b z meziproduktu Ϊ-1. Výtěžnost konečného kroku byla 6,8 mg, 12 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 462.

'H-NMR (DMSO-dé): δ 0,80- 0,90 (m, 3H), 1,15- 1,40 (m, 6H), 1,65- 2,30 (m,9H), 2,80 - 2,85 (m, 2H), 3,10 - 3,55 (m, 7H), 3,75 - 3,90 (m, IH), 5,10 (m, IH), 6,30 - 6,32 (d, IH, OH), 6,90- 6,95 (m, IH), 6,95 - 7,02 (m, 2H), 7,09- 7,13 (m, IH), 7,37- 7,39 (m, IH), 7,40-7,45 (m, 1 H).

Příklad 18 (3R)-3_(2-Hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-ynoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo35 [2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla získána jako směs diastereomerů způsobem d a b z meziproduktu 1-19. Výtěžnost konečného kroku byla 6,4 mg, 12 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 440.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,60- 2,05 (m, 7H), 2,05- 2,20 (m, 2H), 2,20- 2,35 (m, 1 H), 3,10 - 3,60 (m, 7H), 3,82 - 3,97 (m, IH), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,13 (m, IH), 6,90 - 7,06 (m, 4H), 7,20 - 7,38 (m, 4H), 7,50 - 7,56 (m, IH).

Příklad 19 (3 R)-3-(2-Hydroxy-2-th ien-2-ylpent-3-ynoyloxy)-1 -(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo50 [2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla získána jako směs diastereomerů způsobem d a b z meziproduktu 1-19. Výtěžnost konečného kroku byla 2,4 mg, 4,3 %.

MS [M-CF₃COOf: 430

-39CZ 301209 B6

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 1,60 - 2,10 (m, 9H), 2,20 - 2,35 (m, IH), 2,75- 2,90 (m, 2H),

3,10-3,70(m, 7H), 3,75 -3,95 (m, lH),5,12(m, 1H), 6,91 - 7,04 (m, 3 H), 7,19-7,42 (m, 3H), 7,48- 7,55 (m, IH).

Příklad 20 (3R)-342“Hydroxy“2-thien-2-ylbut-3-enoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicykloio [2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla získána jako směs diastereomerů způsobem d a b z meziproduktu 1-20. Výtěžnost konečného kroku byla 9,6 mg, 16 %, is MS [M-CF₃COO]⁺; 428 'H-NMR (DMSO-d«): δ 1,60 - 2,05 (m, 4H), 2,05- 2,20 (m,2H), 2,20- 2,38 (m, I H), 3,15 - 3,60 (m, 7H), 3,82 - 3,95 (m, IH), 3,98-4,10 (m, 2H), 5,10- 5,20 (m, IH), 5,25 - 5,35 (m, 1 H), 5,45 - 5,55 (m, 1H), 6,45 - 6,55 (m, 1H), 6,75 - 6,82 (d, IH, OH), 6,92 - 6,96 (m, 3H),

6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,13 - 7,15 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 7,48 - 7,52 (m, 1H).

Příklad 21 (3 R)-3-(2-Hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoy loxy )-l-(3-thien-2-y lpropy l)-l-azoniabicy klo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla získána jako směs diastereomerů způsobem d a b z meziproduktu 1-20. Výtěžnost konečného kroku byla 5,8 mg, 10 %.

MS [M-€F₃COO]⁺: 418 'H-NMR (DMSO-dí): δ 1,60- 2,20 (m, 6H), 2,20 - 2,35 (m, IH), 2,79- 2,84 (m,2H),

3.10- 3,55 (m, 7H), 3,80-3,90 (m, IH), 5,10-5,20 (m, IH), 5,25 - 5,35 (m, IH), 5,45 - 5,55 (m, 1H), 6,45 - 6,55 (m, 1H), 6,75 - 6,78 (d, 1H, OH), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H),

7.10- 7,15(m, IH), 7,35-7,42(m, IH), 7,45-7,52(m, IH).

Přiklad 22 (3 R)-3~[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-th ien-2-ylacetoxy]-l -(3-fenoxypropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem d a a z meziproduktu 1-15a. Výtěžnost 45 konečného kroku byla 230 mg, 85 %.

MS [M-Br]⁺: 470, teplota tání: 171 °C.

‘H-NMR (DMSO-d«): 8 1,27- 1,67 (tn, 8H), 1,8- 2,05 (m, 4H), 2,05- 2,20 (m,2H), 50 2,25 - 2,3 5 (m, 1 H), 2,70 - 2,92 (m, 1H), 3,20 - 3,25 (m, 1H), 3,25 - 3,60 (m, 6H), 3,80-3,95 (m, IH), 3,95- 4,08 (m, 2H), 5,10- 5,20 (m, IH), 6,18 (s, IH, OH), 6,87- 7,05 (m, 4H), 7,08 - 7,20 (m, IH), 7,25 - 7,37 (m, 2H), 7,40 - 7,47 (m, 1H).

-40CZ 301209 B6

Příklad 23 (3 R)-3-[(2S)-2-CykIopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yl-acetoxy]-l-(3-thíen-2-y lpropy 1)—1— azoniabicy klo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem d a b z meziproduktu I-15a, Výtěžnost konečného kroku byla 21 mg, 75 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 460 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,30- 1,65 (m, 8H), 1,80-2,10 (m, 6H), 2,28 (m, IH), 2,75 - 2,85 (m,3H), 3,10- 3,55 (m, 7H), 3,80- 3,90 (m, 1 H), 5,05-5,15 (m, 1 H), 6,20 (s, IH, OH), 6,90 - 6,95 (m, IH), 6,95 - 7,05 (m, 2H), 7,10 - 7,20 (m, IH), 7,35 - 7,45 (m, 2H).

Příklad 24 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl“2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem caa z meziproduktu 1-15a. Výtěžnost konečného kroku byla 338 mg, 92 %.

MS [M-Br]⁺: 456; teplota tání: 75 °C.

'H-NMR (DMSO-df,): δ 1,25- 1,65 (m, 8H), 1,75- 2,10 (m, 4H), 2,27- 2,35 (m, IH), 2,70 - 2,90 (m, 1 H), 3,30 - 3,68 (m, 5H), 3,68 - 3,83 (m, 2H), 3,92 - 4,10 (m, 1 H), 4,32 - 4,50 (m, 2H), 5,10- 5,20 (m, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,90 - 7,05 (m, 4H), 7,10- 7,20 (m, IH), 7,30-7,42 (m,3H).

Příklad 25 (3 R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]- 1-fenethyl-1 -azoniabicyklo35 [2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 17 mg, 64 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 440 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,30- 1,65 (m, 8H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,32 (m, IH), 2,75 - 2,85 (m, 1 H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,20 - 3,50 (m, 6H), 3,50- 3,65 (m, IH), 3,85 - 3,95 (m, IH), 5,10-5,20 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,95- 7,05 (tn, IH), 7,10- 7,20 (m, IH), 7,20 - 7,40 (m, 5H), 7,40-7,55 (m,lH).

Příklad 26 (3R)-3-[(2S}-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yIacetoxy]-l-(3-fenyIpropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 20 mg, 74 %.

-41 CZ 301209 B6

MS [M-CF₃COO]⁺: 454 'H-NMR (DMSO-Λ): δ 1,30 - 1,65 (m, 8H), 1,75- 2,05 (m, 6H), 2,28 (m, IH), 2,55-2,65 (m,2H), 2,75 - 2,85 (m, 1 H), 3,10-3,40 (m, 6H), 3,40- 3,55 (m, IH), 3,77- 3,87 (m, IH),

5,05- 5,15 (m, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,95-7,0 (m, IH), 7,10- 7,15 (m, IH), 7,20- 7,35 (m,5H), 7,35-7,42 (m, IH).

Příklad 27 io (3 R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-! —(3—feny lal ly 1)— 1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost is konečného kroku byla 3 mg, 12 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452 'H-NMR (DMSO-Λ): δ 1,25- 1,60 (m, 8H), 1,80 - 2,10 (m, 4H), 2,31 (m, IH), 2,72-2,85 20 (m, IH), 3,12 - 3,22 (m, IH), 3,22- 3,45 (m, 3H), 3,45 - 3,60 (m, IH), 3,82 - 3,92 (m, IH),

3,95- 4,10 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,35 - 6,50 (m, IH), 6,82-6,95 (m, 2H), 7,10 - 7,15 (m, 1H), 7,25 - 7,47 (m, 4H), 7,55 - 7,62 (m, 2H).

Příklad 28 (3 R)-3-[(2S)-2-Cyklopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -[3-(4-fluorofenoxy)propy 1]l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 15 mg, 52 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 488 'H-NMR (DMSO-Λ): δ 1,25- 1,65 (m, 8H), 1,80- 2,05 (m, 4H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,30 (m, IH), 2,75- 2,90 (m, IH), 3,17-3,27 (m, 1 H), 3,27- 3,60 (m, 6H), 3,82 - 3,95 (m, IH), 3,97 - 4,05 (m, 2H), 5,14 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,92 - 7,05 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,40-7,55 (m, 1 H).

Příklad 29 (3R)-3“[(2S)-2-CykIopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy ]-l-(4-oxo-4-thíen-2-ylbutyl)l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 4 mg, 14 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 488 'H-NMR (DMSO-dí): δ 1,25- 1,65 (m, 8H), 1,70- 2,05 (m, 6H), 2,30 )m, IH), 2,75 - 2,90 (m, IH), 3,05- 3,12 (m, 2H), 3,15- 3,60 (m, 7H), 3,80- 3,92 (m, IH), 5,13 (m, IH), 6,22 (s, ΙΗ,ΟΗ), 6,98 - 7,02 (m, IH), 7,12 - 7,18 (m, IH), 7,25 - 7,30 (m, IH), 7,40-7,55 (m, IH), 7,95 - 8,0 (m, IH), 8,02 - 8,07 (m, 1 H).

-42CZ 301209 B6

Příklad 30 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 9 mg, 29 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 500 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,25- 1,65 (m, 8H), 1,75-2,05 (m,6H), 2,30 (m, IH), 2,75-2,90 (m, IH), 3,05 - 3,60 (m, 9H), 3,80- 3,95 (m, IH), 5,14 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,98 - 7,02 (m, IH), 7,12 - 7,20 (m, IH), 7,35 - 7,45 (m, 3H), 8,02 - 8,12 (m, 2H).

Příklad 31 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien“2-ylacetoxy]-l-[343-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 14 mg, 48 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 486 ‘H-NMR (DMSO-A): δ 1,25- 1,65 (m, 8H), 1,80- 2,0 (m, 4H), 2,0- 2,20 (m, 2H), 2,30 (m, IH), 2,75 - 2,90 (m, 1 H), 3,17 - 3,25 (m, IH), 3,25 - 3,60 (m, 6H), 3,82 - 3,92 (m, 1 H), 3,94-4,02 (m, 2H), 5,14 (m, IH), 6,21 (s, IH, OH), 6,30-6,42 (m, 3H), 6,95 - 7,10 (m, 2H), 7,12 - 7,20 (m, IH), 7,20 - 7,45 (m, IH), 9,47 (s, IH, OH).

Příklad 32 l-(2-Benzyloxyethyl)-{3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-azo35 niabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 10 mg, 35 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470 'H-NMR (DMSO-Λ): δ 1,25 - 1,62 (m, 8H), 1,80- 2,07 (m, 4H), 2,30 (m, IH), 2,75 - 2,85 (m, IH), 3,0-3,65 (m, 7H), 3,75-4,0 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,10- 5,17 (m, IH), 6,21 (s, IH, OH), 6,95 - 7,0 (m, IH), 7,10- 7,17 (m, IH), 7,27-7,45 (m, 6H).

Příklad 33 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-l-{3-o-tolyloxypropyl)-l50 azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 13 mg, 45 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 484

-43’ 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,23 - 1,65 (m,8H), 1,80- 2,05 (m, 4H), 2,05- 2,20 (m, 5H), 2,31 (m, 1 H), 2,75- 2,90 (m, 1 H), 3,15-3,25 (m, IH), 3,27- 3,60 (m, 6H), 3,85- 3,95 (m, IH), 3,97 - 4,05 (m, 2H), 5,15 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,83 - 6,93 (m, 2H), 6,98 - 7,02 (m, IH),

7,12 - 7,20 (tn, 3 H), 7,40 - 7,46 (m, 1H).

Příklad 34 i o 1 -[3-(3-Kyanofenoxy)propyl)-(3 R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy ]1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 11 mg, 32 %.

MS [M~CF₃COO]⁺: 495 'H-NMR (DMSO-dó): δ 1,25 - 1,65 (m, 8H), 1,75 - 2,05 (m, 4H), 2,05 - 2,20 (m, 2H), 2,30 (m, IH), 2,75 - 2,90 (m, IH), 3,20 - 3,25 (m, IH), 3,25 - 3,60 (m, 6H), 3,82 - 3,95 (m, IH),

4,05- 4,15 (m, 2H), 5,07- 5,20 (m, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,95- 7,05 (m, IH), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 1H), 7,40 - 7,57 (m, 4H).

Příklad 35 (3 R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -[3-(naftalen_l-yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečné30 ho kroku byla 10 mg, 26 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 520 (popsáno v experimentální Části, způsob b) 'H-NMR (DMSO-dó): δ 1,30- 1,65 (m, 8H), 1,80- 2,10 (m, 4H), 2,20 - 2,37 (m, 3H), 35 2,75 - 2,92 (m, 1 H), 3,20 - 3,65 (m, 7H), 3,90 - 4,05 (m, 1 H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 5,15 - 5,22 (m, IH), 6,24 (s, IH, OH), 6,95- 7,05 (m, 2H), 7,15- 7,20 (m, IH), 7,40- 7,60 (m, 5H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,20 - 8,25 (m, 1 H).

Příklad 36 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(methylfenyIamino)propyl]-t-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 12 mg, 35 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 483 so 'H-NMR (DMSO-dó): δ 1,25- 1,65 (m, 8H), 1,75- 2,02 (m, 6H), 2,28 (m, IH), 2,75-2,85 (m, IH), 2,87 (s, 3H), 3,09- 3,14 (m, IH), 3,15 - 3,55 (m, 8H), 3,75 - 3,87 (m, IH), 5,05 - 5,15 (m, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,60- 6,70 (m, IH), 6,70- 6,77 (m, 2H), 6,92- 7,0 (m, 1 H),

7,10-7,25 (m, 3H), 7,35 - 7,45 (m, IH).

-44CZ 301209 B6

Příklad 37 (3R)-3-f(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenylsulfanylpropyl)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 7 mg, 22 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 486 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,25 - 1,65 (m, 8H), 1,75 - 2,02 (m, 6H), 2,27 (m, 1H), 2,75 - 2,90 (m, IH), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,07 - 3,15 (m, IH), 3,15 - 3,52 (m, 6H), 3,75 - 3,87 (m, 1H), 5,05- 5,15 (m, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,95-7,0 (m, IH), 7,12- 7,17 (m, IH), 7,20 - 7,30 (m, IH), 7,30-7,45 (m, 5H).

Příklad 38 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy]-H4-oxo-4-fenylbutyl)-l20 azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 9 mg, 26 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 482 'H-NMR (DMSO-dt): δ 1,30 - 1,67 (m, 8H), 1,72-2,10 (m, 6H), 2,30 (m, IH), 2,75 - 2,90 (m, IH), 3,10- 3,60 (m, 9H), 3,95 - 3,95 (m, 1 H), 5,10-5,20 (m, IH), 6,23 (s, IH, OH), 6,95 - 7,05 (m, IH), 7,12 -7,20 (m, IH), 7,40- 7,47 (m, IH), 7,52 - 7,60 (m, 2H), 7,62- 7,72 (m, IH), 7,95 -8,05 (m, 1 H).

Příklad 39 (3 R)-3-[(2 S)-2-Cyklopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1-(3-(2,4,6-trimethylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 13 mg, 35 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 512 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,30 - 1,65 (m, 8H), 1,80 - 2,02 (m, 4H), 2,02 - 2,25 (m, 1 IH), 2,32 (m, IH), 2,75 - 2,90 (m, IH), 3,23 - 3,28 (m, 1H), 3,28 - 3,62 (m, ÓH), 3,65 - 3,80 (m, 2H),

3,85 - 3,97 (m, IH), 5,10-5,20 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,82 (s, 2H), 6,97- 7,05 (m, IH),

7,12-7,20 (m, IH), 7,40-7,47 (m, IH).

Příklad 40 l-[3-(2-Chlorfenoxy)propyl)-(3R)-3-[(2S>-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečné55 ho kroku byla 13 mg, 36 %.

-45CZ 301209 B6

MS [M-CF₃COOJ': 505 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30- 1,65 (m, 8H), 1,75- 2,05 (m, 4H), 2,05- 2,25 (m,2H), 2,31 5 (tn, IH), 2,75-2,90 (m, IH), 3,19-3,23 (m, IH), 3,23 - 3,62 (m, 6H), 3,85 - 4,0 (m, IH),

4,07- 4,15 (m, 2H), 5,10- 5,20 (tn, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,92 - 7,05 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,27 - 7,37 (m, IH), 7,40- 7,50 (m, 2H).

io Příklad 41 (3R)-3-[(2S)-2-CykIopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-l-[3-(3-trifluormethylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 13 mg, 33 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 538 ‘H-NMR (DMSO-d$): δ 1,25- 1,65 (m, 8H), 1,75- 2,05 (m, 4H), 2,05 - 2,25 (m, 2H), 2,31 (m, IH), 2,75 - 2,90 (m, IH), 3,20- 3,25 (m, 1 H), 3,25 - 3,62 (m, 6H), 3,82 - 3,97 (m, IH), 4,05- 4,20 (m, 2H), 5,10- 5,20 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,95- 7,05 (m, IH), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,30- 7,37 (m, IH), 7,40- 7,47 (m, IH), 7,50- 7,62 (m, IH).

Příklad 42

I-[3-(Bifenyl-4-yloxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyI-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 11 mg, 30 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 546 ‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25 - 1,65 (m, 8H), 1,77- 2,05 (m, 4H), 2,05 - 2,25 (m, 2H), 2,31 (m, IH), 2,75- 2,92 (m, IH), 3,20 - 3,23 (m, IH), 3,23- 3,62 (m, 6H), 3,85 - 3,97 (m, IH), 4,05 - 4,15 (m, 2H), 5,10- 5,20 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,95 - 7,10 (m, 3H), 7,12- 7,20 (m, IH), 7,27 - 7,37 (m, IH), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,55 - 7,70 (m, 4H).

Příklad 43 (3 R)-3-[(2 S)-2-Cyklopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 ~[3-(2,4-difluorfenoxy)45 propyl]-l-azoniabicykío[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 10 mg, 28 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 506 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,25- 1,65 (m, 8H), 1,75 - 2,05 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,17 - 3,28 (m, 1H), 3,28 - 3,47 (m, 5H), 3,47 - 3,60 (m, 1H), 3,82 - 3,95 (m, IH), 4,05- 4,15 (m, 2H), 5,14 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,12-7,38 (m, 3H), 7,40- 7,45 (m, IH).

-46CZ 301209 B6

Příklad 44 (3 R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy j-1 -[3-<4-methoxyfenoxy)propyl]-l_azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 11 mg, 32 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 500 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25 - 1,65 (m, 8H), 1,75-2,15 (m, 6H), 2,30 (m, IH), 2,82 (m, IH), 3,18 - 3,25 (m, IH), 3,25 - 3,45 (m, 5H), 3,45 - 3,60 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,82 - 3,92 (m, IH), 3,92- 4,02 (m, 2H), 5,14 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,88 (m, 4H), 6,98 - 7,02 (m, IH), 7,15-7,16(m, IH), 7,42-7,44 (m, IH).

Příklad 45 (3R)-3-[(2S)-2-CyklopentyÍ-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy]-l-[3-(5,6,7,8-tetrahydro20 naftalen-2-yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 14 mg, 38 %.

MS [M-CF₃COOf: 524 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,30- 1,65 (m, 8H), 1,65- 1,75 (m, 4H), 1,75- 2,20 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,50 - 2,70 (m, 4H), 2,75 - 2,95 (m, 1H), 3,17 - 3,25 (m, 1H), 3,25 - 3,45 (m, 5H), 3,45 - 3,60 (tn, IH), 3,80- 3,92 (m, IH), 3,92- 4,02 (m, 2H), 5,14 (m, 1 H), 6,22 (s, 1 H, OH),

6,60 - 6,70 (m, 2H), 6,95 - 7,02 (tn, 2H), 7,15 - 7,20 (m, IH), 7,42 - 7,45 (m, IH).

Příklad 46 l-[3-{Benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2ylacetoxy]-l-azoníabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 13 mg, 38 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 541 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,25 - 1,65 (m, 8H), 1,75 - 2,15 (m, 6H), 2,30 (m, IH), 2,75 - 2,90 (m, IH), 3,15-3,25 (m, IH), 3,25 - 3,42 (m, 5H), 3,42 -3,60 (m, IH), 3,82 - 3,92 (m, IH),

3,92 - 4,0 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 5,97(s,2H),6,20(s, 1H,OH),6,36-6,40(m, IH),6,64-6,65 (m, IH),6,81 -6,84(m, 1H),6,98-7,02(m, IH), 7,15-7,17(m, IH),7,42 - 7,44(m, IH).

Příklad 47 l-[3-(2-Karbamoylfenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopenty]-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-azoniabícyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečné 55 ho kroku byla 13 mg, 36 %.

-47CZ 301209 B6

MS [M-CF₃COO]⁺: 513 ’Η-NMR (DMSO-d₆): δ 1,27, 1,65 (m, 8H), 1,80- 2,07 (m, 4H), 2,12-2,27 (m, 2H), 2,31 5 (m, IH), 2,82 (m, IH), 3,17- 3,25 (m, 1 H), 3,25 - 3,45 (m, 5H), 3,45 - 3,60 (m, 1 H),

3,82- 3,92 (m, IH), 4,10-4,17 (m, 2H), 5,15 (m, IH), 6,23 (s, IH, OH), 6,98-7,16 (m, 4H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,55 (bs, 2H), 7,68 - 7,72 (m, 1H).

io Příklad 48 (3R)-3-[(2S)-2^Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(3-dimethylaminofenoxy)propyl]-I-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 14 mg, 40 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 513 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25 - 1,65 (m, 8H), 1,70 - 2,20 (m, 6H), 2,30 (m, IH), 2,75 - 2,95 (m, 7H), 3,15-3,65 (m, 7H), 3,80-4,05 (m, 3H), 5,14 (m, IH), 6,15-6,30 (m, 3H), 6,32-6,36 (m, IH), 6,95 - 7,22 (m, 3H), 7,40 - 7,45 (m, IH).

Příklad 49 l-[3~(4-Acetylaminoťenoxy)propyl]-(3R)“3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 12 mg, 34 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 527 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25 - 1,65 (m, 8H), 1,75 - 2,20 (m, 9H), 2,30 (m, IH), 2,82 (m, IH), 3,17 - 3,28 (m, IH), 3,28-3,45 (m, 5H), 3,45 -3,60 (m, IH), 3,84-3,92 (m, IH), 3,96-4,02 (m, 2H), 5,13 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,86 - 6,90 (m, 2H), 6,98 - 7,02 (m, ÍH), 7,15 - 7,17 (m, IH), 7,42-7,44 (m, IH), 7,48-7,52 (m, 2H), 9,85 (s, 1H,NH(CO)).

Příklad 50 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-{4-methoxykarbonylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23, Výtěžnost konečného kroku byla 14 mg, 37 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 528 'H-NMR (DMSO-d_tí): δ 1,25- 1,65 (m, 8H), 1,80 - 2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m, IH), 2,82 (m, IH), 3,17-3,28 (m, 1 H), 3,28 - 3,45 (m, 5H), 3,45 -3,60 (m, IH), 3,82 (m, 1 H), 3,28-3,45 (m, 5H), 3,45 - 3,60 (m, IH), 3,82 (s, 3H), 3,82-3,95 (m, IH), 4,10-4,15 (m, 2H), 5,14 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,95 - 7,10 (m, 3H), 7,15 - 7,17 (m, IH), 7,43 - 7,45 (m, IH), 7,92-7,97 (m,2H).

-48CZ 301209 B6

Příklad 51 (3 R)-3-[(2 S)-2-Cyklopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l —[3—(4~nitrofenoxy )propy 1)l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečného kroku byla 15 mg, 41 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 515 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,27- 1,65 (m, 8H), 1,77-2,07 (m, 4H), 2,10-2,27 (m, 2H), 2,31 (m, IH), 2,82 (m, IH), 3,17 - 3,28 (m, IH), 3,28 - 3,45 (m, 5H), 3,45 - 3,60 (m, IH), 3,85 - 3,95 (m, IH), 4,15 - 4,25 (m, 2H), 5,15 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,97-7,02 (m, IH), 7,14 - 7,18 (m, 3H), 7,42 - 7,45 (m, IH), 8,22 - 8,27 (m, 2H).

Příklad 52 (3R)-3-((2S)-2-CyklopentyI-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(4-hydroxymethylfenoxy)propyl]-l -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 23. Výtěžnost konečné25 ho kroku byla 13 mg, 36 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 500 ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,25 - 1,65 (m, 8H), 1,77 - 2,05 (m, 4H), 2,05 - 2,20 (m, 2H), 2,30 30 (m, IH), 2,82 (m, IH), 3,17-3,60 (m, 7H), 3,82-3,95 (m, IH), 3,95 -4,05 (m, 2H), 4,35 -4,45 (m, 2H), 5,05 - 5,11 (t, IH, OH), 5,11 - 5,20 (m, IH), 6,22 (s, IH, OH), 6,86- 6,95 (m, 2H), 6,95 - 7,05 (m, IH), 7,15 - 7,17 (m, IH), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,42 - 7,44 (m, IH).

Příklad 53 (3R)-3-[(2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-{3-fenoxypropyl)“l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem d a a z meziproduktu 1-15b. Výtěžnost konečného kroku byla 1,2 g, (73 %). teplota tání: 181 °C, MS: [M-Br]⁺: 470.

Ή-NMR (DMSO-dfi): δ 1,30- 1,70 (m, 8H), 1,70- 1,80 (m, 2H), 1,80- 2,05 (m, 2H), 2,05- 2,30 (m, 3H), 2,80- 2,95 (m, IH), 3,25- 3,62 (m, IH), 3,87-4,0 (m, IH), 4,0-4,10 (m,2H), 5,10 -5,20 (m, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,95 - 7,05 (m, 4H), 7,15 - 7,25 (m, IH), 7,25 - 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,45 (m, IH).

Příklad 54 (3R)-3-[(2R)-2-CykIopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-143-thien-2-ylpropyl)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

-49CZ 301209 B6

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem d a b z meziproduktu 1-15a. Výtěžnost konečného kroku byla 15 mg, (54 %).

MS [M-CF₃COO]⁺: 460 'H-NMR (DMSO-d<,): δ 1,30- 1,65 (m, 8H), 1,65- 1,80 (m, 2H), 1,80- 2,10 (m, 4H), 2,21 (m, IH), 2,77 - 2,90 (m, 3H), 3,15 - 3,40 (m, 6H), 3,40 - 3,55 (m, 1 H), 3,80 - 3,92 (m, I H), 5,05 - 5,18 (m, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,92- 6,96 (m, IH), 6,96- 7,02 (m, 2H), 7,12 - 7,20 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 1H).

Příklad 55 (3 R)-3-[(2R)-2-CykIopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -(2-fenoxyethyl)-1 -azoniabi15 cyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 54. Výtěžnost konečného kroku byla 16 mg, 58 %.

MS [M-CF₃COOf: 456 'H-NMR (DMSO-d«): 8 1,30- 1,65 (m, 8H), 1,75- 1,85 (m, 2H), 1,85- 2,05 (m, 2H), 2,23 (m, IH), 2,75- 2,90 (m, IH), 3,40 - 3,57 (m, 4H), 3,57- 3,70 (m, IH), 3,70- 3,80 (m, 2H), 3,97-4,10 (m, IH), 4,37- 4,47 (m, 2H), 5,10- 5,18 (m, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,92-7,05 (m, 4H), 7,10-7,18 (m, IH), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,44 (m, IH).

Příklad 56 (3R)-3-[(2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l~fenethyl-l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 54, Výtěžnost konečného kroku byla 13 mg, 50 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 440 *H-NMR (DMSO-dft): δ 1,35 - 1,65 (m, 8H), 1,65 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,85 - 2,92 (m, IH), 2,95 - 3,10 (m, 2H), 3,30 - 3,50 (m, 6H), 3,50- 3,65 (m, IH),

3,85 - 4,0 (m, IH), 5,12-5,20 (m, IH), 6,21 (s, IH, OH), 6,95- 7,05 (m, IH), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,40 - 7,47 (m, 1H).

Příklad 57 (3R)-3-[(2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 54, Výtěžnost konečného ho kroku byla 14 mg, 53 %,

MS [M-CF₃COO]⁺: 454 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30 - 1,65 (m, 8H), 1,65- 1,77 (m, 2H), 1,77- 2,05 (m, 4H), 2,21 55 (s, IH), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,75- 2,92 (m, 1 H), 3,15-3,40 (m, 6H), 3,40- 3,55 (m, IH),

-50CZ 301209 B6

3,80- 3,90 (m, IH), 5,06- 5,16 (m, IH), 6,19 (s, IH, OH), 6,95- 7,02 (m, IH), 7,12-7,18 (m, IH), 7,20-7,36 (tn, 5H), 7,38 - 7,46 (tn, 1 H).

Příklad 58 (3 R)-3-[(2R)-2-<yklopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 —(3—feny lally 1>-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát io Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 54. Výtěžnost konečného kroku byla 7 mg, 26 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452.

is ’Η-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30 - 1,65 (m, 8H), 1,75 - 2,05 (m, 4H), 2,24 (m, IH), 2,75 - 2,90 (m, IH), 3,25- 3,45 (m, 4H), 3,45 - 3,55 (m, IH), 3,72- 3,95 (m, IH), 4,0- 4,15 (m,2H), 5,10-5,17 (m, IH), 6,19 (s, IH, OH), 6,40 - 6,55 (m, IH), 6,82- 6,70 (m, 2H), 7,12- 7,17 (m, IH), 7,30 - 7,45 (m, 4H), 7,55 - 7,62 (m, 2H).

Příklad 59 (3 R)-3-[(2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1 -[3-(4-fluorfenoxy)propyl]t-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 54. Výtěžnost konečného kroku byla 19 mg, 64 %.

MS [M-OF₃COO]⁺: 488.

’Η-NMR (DMSO-d<í): δ 1,30 - 1,65 (m, 8H), 1,65- 1,80 (m, 2H), 1,80- 2,05 (m, 2H), 2,05- 2,20 (m, 2H), 2,23 (m, 1 H), 2,80- 2,95 (m, IH), 3,20- 3,60 (m, 7H), 3,85 - 3,95 (m, IH), 3,97-4,07 (m, 2H), 5,14 (tn, IH), 6,20 (s, IH, OH), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, IH).

Příklad 60 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabi40 cyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem d a b z meziproduktu I-l4a. Výtěžnost konečného kroku byla 4 mg, 15 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.

’Η-NMR (DMSO-dJ: δ 1,45- 1,67 (m, 9H), 1,67- 1,80 (tn, IH), 1,80- 2,05 (m, 2H), 2,05 - 2,22 (m, 3H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 3,20 - 3,55 (m, 7H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 4,0 - 4,10 (m, 2H), 5,10 - 5,20 (m, IH), 6,03 (s, IH), 6,40 - 6,45 (m, 2H), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,27 - 7,35 (m, 2H), 7,62 (m, 1 H).

Příklad 61 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-fur-2”yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

-51CZ 301209 B6

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 60. Výtěžnost konečného kroku byla 2 mg, 7 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 444 'H-NMR (DMSO-dí): δ 1,40- 1,66 (m, 9H), 1,66-2,10 (m, 5H), 2,17 (m, IH), 2,78-2,90 (m, 3H), 3,14- 3,50 (m, 7H), 3,80- 3,90 (m, IH), 5,10- 5,18 (m, 1H), 6,02 (s, IH), 6,38 - 6,46 (m, 2H), 6,92 - 7,02 (m, 2H), 7,36 - 7,40 (m, IH), 7,60 (m, 1H).

Příklad 62 (3R)-3-[(2S)-2-CyklopentyI-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-fenethyl-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 60. Výtěžnost konečného kroku byla 4 mg, 17 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 424 'H-NMR (DMSO-Λ): δ 1,40 - 2,05 (m, 12H), 2,20 (m, IH), 2,88 (m, l H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,85- 3,95 (m, IH), 5,18 (m, IH), 6,03 (s, IH, OH), 6,40-6,45 (m, 2H),

7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,62 (m, IH).

Příklad 63 (3 R}-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-fur-2-yI-2-hydroxyacetoxy]-1 -(3-fenylpropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 60. Výtěžnost konečného kroku byla 10 mg, 36,2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438 'H-NMR (DMSO-d_ó): δ 1,35 - 2,05 (m, 14H), 2,16 (m, IH), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,75 - 2,95 (m, IH), 3,10- 3,55 (m, 7H), 3,77- 3,92 (m, IH), 5,05-5,15 (m, IH), 6,02 (s, IH, OH), 6,35 - 6,45 (tn, 2H), 7,17 - 7,40 (m, 5H), 7,60 (m, IH).

Příklad 64 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]_l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem d a b z meziproduktu I—14b. Výtěžnost konečného kroku byla 12 mg, 46 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454 'H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,40- 1,60 (m, 8H), 1,75 - 2,05 (m, 4H), 2,05 - 2,20 (m, 2H), 2,30 (m, IH), 2,75 -2,87 (m, IH), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,85 - 3,95 (m, IH), 3,97- 4,07 (m, 2H), 5,10 - 5,17 (m, IH), 6,04 (s, IH), 6,40 - 6,50 (m, 2H), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, IH).

-52CZ 301209 B6

Příklad 65 (3 R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3^thien-2-y lpropy 1)- 1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 64. Výtěžnost konečného kroku byla 14 mg, 55 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 444 'H-NMR (DMSO-Λ): δ 1,40- 1,65 (m, 8H), 1,75 - 2,10 (m, 6H), 2,27 (m, IH), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,0 - 3,55 (m, 7H), 3,77 - 3,82 (m, IH), 5,05 - 5,15 (m, IH), 6,03 (s, IH), 6,40 - 6,45 (m, 2H), 6,90 - 7,05 (m, 2H), 7,35 - 7,42 (m, IH), 7,55 - 7,65 (m, IH).

Příklad 66 (3R)-3-[(2R)-2-Cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 64. Výtěžnost konečného kroku byla 15 mg, 57 %.

MS [MCFaCOOf; 424 'H-NMR (DMSO-Λ): δ 1,30- 2,40 (m, 13H), 2,75 - 2,85 (m, IH), 2,95- 3,05 (m, 2H), 3,10-3,75 (m, 7H), 3,85-4,0 (m, IH), 5,05-5,15 (m, 1 H), 6,02 (s, 1 H, OH), 6,44 (m, 2H) 7,20-7,40(m, 5H), 7,63 (m, IH).

Příklad 67 (3R)-3-[(2R)-2-€yklopentyl-2-fur-2-yi-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 64. Výtěžnost konečného kroku byla 10 mg, 38 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438 ‘H-NMR (DMSO-dí): δ 1,40- 1,60 (m, 8H), 1,75- 2,05 (m, 6H), 2,27 (m, IH), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,04 - 3,10 (m, 1H), 3,12 - 3,40 (m, 5H), 3,40 - 3,52 (m, 1H), 3,80 - 3,90 (m, IH), 5,10(m, IH), 6,02 (s, IH, OH),6,40(m, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,58(m, IH).

Příklad 68 (3R}-3-[(2R}-2-Cyklohexyl-2“hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem d a b z meziproduktu ϊ—16a. Výtěžnost konečného kroku byla 28 mg, 100 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 478.

-53CZ 301209 B6 'H-NMR (DMSO-dí): δ 0,95- 1,18 (m, 4H), 1,18- 1,65 (m, 5H), 1,70- 2,05 (m, 5H), 2,05 - 2,17 (m, 2H), 2,17 - 2,30 (m, 2H), 3,15 - 3,25 (m, IH), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,75-3,90 (m, IH), 3,95 - 4,07 (m, 2H), 5,05- 5,15 (m, IH), 5,78 (s, IH, OH), 6,90- 7,0 (m, 3H),

7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,55 - 7,65 (m, 2H).

Příklad 69 (3R)-3-[(2R)-2-CykIohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxyj-M3-thÍen_2-ylpropyl)-l-azoniabi10 cyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 68. Výtěžnost konečného kroku byla 22 mg, 78 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,95- 1,18 (m, 4H), 1,18- 1,65 (m, 5H), 1,70-2,0 (m, 7H), 2,20 (m, 2H), 2,75 -2,85 (m, 2H), 3,05 - 3,15 (m, IH), 3,15 - 3,50 (m, 6H), 3,70-3,85 (m, IH), 5,05 - 5,15 (m, IH), 5,76 (s, IH, OH), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,20 - 7,45 (m, 4H), 7,55 - 7,65 (m, 2H).

Příklad 70 (3R)-3-[(2R)-2-Cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-fenethyl-l“azoniabÍcyklo[2.2.2]25 oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 68. Výtěžnost konečného kroku byla 14 mg, 50 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 448.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,97- 1,15 (m, 3H), 1,15- 2,05 (m, 11H), 2,15- 2,30 (m, 2H), 2,90 - 3,05 (m, 2H), 3,20- 3,30 (m, 1H), 3,30 - 3,50 (m, 5H), 3,50 - 3,62 (m, IH), 3,82 - 3,92 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,78 (s, 1H, OH), 7,25 - 7,45 (m, 8H), 7,58 - 7,64 (m, 2H).

Příklad 71 (3 R)-3-[(2S)-2-Cyklohexyl-2-hydroxy-2-feny lacetoxy ]-1-(3-fenoxypropy l)-l-azoniabi40 cyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem d a b z meziproduktu I—16a. Výtěžnost konečného kroku byla 18 mg, 63 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 478.

'H-NMR (DMSO-tU): δ 0,95- 1,17 (m, 4H), 1,20- 2,0 (m, 10H), 2,02- 2,35 (m, 4H), 3.15-3,55 (m, 7H), 3,80 - 3,90 (m, IH), 3,97-4,10(m, 2H), 5,05-5,15 (m, lH),5,75(s, 1 H, OH), 6,90 - 7,02 (m, 3H), 7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,57 - 7,67 (m, 2H).

Příklad 72 (3 R)-3-[(2S)-2-Cy klohexy l-2-hydroxy-2-feny lacetoxy ]—1 —<3—thien—2—y lpropy l)-l-azoniabi55 cyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

-54CZ 301209 B6

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 71. Výtěžnost konečného kroku byla 19 mg, 66 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.

’Η-NMR (DMSO-dó): δ 0,95- 1,17 (m, 4H), 1,20 - 2,10 (m, 12H), 2,15-2,35 (m, 2H),

2.75 - 2,97 (m, 2H), 3,10 - 3,37 (m, 6H), 3,37 - 3,55 (m, IH), 3,75 - 3,87 (m, 1 H), 5,05 - 5,12 (m, IH), 5,74 (s, IH, OH), 6,90 - 7,05 (m, 2H), 7,22 - 7,45 (m, 4H), 7,55 - 7,67 (m, 2H).

io

Příklad 73 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]15 oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 71. Výtěžnost konečného kroku byla 16 mg, 58 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 448.

'H-NMR (DMSO-d,): δ 0,98- 1,15 (m, 3H), 1,20- 2,05 (m, 1IH), 2,20- 2,35 (m, 2H), 2,90-3,10(m,2H),3,20-3,50(m,6H),3,50-3,60(m, IH), 3,80-3,92 (m, lH),5,12(m, IH),

5.75 (s, 1H, OH), 7,25 - 7,40 (m, 8H), 7,60 - 7,65 (m, IH).

Příklad 74 (3R)-3-[(2S)-2-CykÍohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-t-azoniabi30 cyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem c a b z meziproduktu Ma. Výtěžnost konečného kroku byla 3,8 mg, 6,2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.

’Η-NMR (DMSO-dó): δ 1,0- 1,50 (m, 7H), 1,50- 2,05 (m, 7H), 2,05- 2,35 (m, 4H), 3,15 - 3,65 (m, 7H), 3,82 - 3,95 (m, IH), 4,0 - 4,1 (m, 2H), 5,16 (m, IH), 5,99 (s, IH, OH), 6,40 - 6,45 (m, 2H), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,25 - 7,35 (m, 2H), 7,64 (m, IH).

Příklad 75 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklohexyl-2-fur-2-yl-hydroxyacetoxy]-l-(3-thien“2-ylpropyl)-l-azoniabi45 cyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 74. Výtěžnost konečného kroku byla 3,6 mg, 6 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 458.

'H-NMR (DMSO-d«): δ 1,0- 1,45 (m, 7H), 1,50-2,10 (m, 9H), 2,15- 2,30 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,77-3,92 (m, IH), 5,13 (m, IH), 5,98 (s, IH, OH), 6,36- 6,46 (m, 2H), 6,92 - 7,02 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, IH), 7,62 (m, IH).

-55CZ 301209 B6

Příklad 76 (3R)-3-[(2S}-2-Cyklohexyl-2-fur-2-yl-hydroxyacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicykIo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 74. Výtěžnost konečného kroku byla 2,4 mg, 4,2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438.

'H-NMR (DMSO-cb): δ 1,0- 1,45 (m, 7H), 1,50- 2,05 (m, 7H), 2,20- 2,35 (m, 2H), 2,92-3,15 (m, 2H), 3,20- 3,65 (m, 7H), 3,85 - 3,95 (m, IH), 5,18 (m, IH), 6,0 (s, IH, OH), 6,37 - 6,47 (m, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,64 (m, IH).

Příklad 77 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklohexyl-2-fur-2-yl-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 74. Výtěžnost konečného kroku byla 74 mg, 4,8 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452.

'H-NMR (DMSO-dt): δ 0,95- 1,50 (m, 7H), 1,50- 2,10 (m, 9H), 2,15- 2,32 (m, 2H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,77-3,80 (m, IH), 5,12 (m, IH), 5,98 (s, IH, OH), 6,36 - 6,46 (m, 2H), 7,18 - 7,40 (m, 5H), 7,62 (m, 1 H).

Přiklad 78 (3 R)-3-[(2R)-2-CykIohexyl-2-fur-2-y l-hydroxyacetoxy]-l -(3-fenoxypropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem c a d z meziproduktu I-4b. Výtěžnost konečného kroku byla 3,0 mg, 5 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.

'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,0 -1,45 (m, 7H), 1,55 - 1,75 (m, 3H), 1,80- 2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 3H), 2,30 (m, IH), 3,10-3,20 (m, IH), 3,20 - 3,60 (m, 6H), 3,85 - 3,95 (m, IH), 3,95 - 4,10 (m, 2H), 5,16 (m, 1 H), 5,99 (s, IH, OH), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H),

7,25 -7,38 (m, 2H), 7,64 (m, IH).

Příklad 79 (3 R)-3-[(2R)-2-Cyklohexyl-2-fur-2-y 1-hydroxyacetoxy]-1 —(3—thien—2—yl propy 1)-1 -azoniabi50 cyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 78. Výtěžnost konečného kroku byla 9,1 mg, 33,1 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 458.

-56CZ 301209 B6 'H-NMR (DMSO-cf): δ 0,95- 1,55 (m, 7H), 1,55- 2,10 (m, 9H), 2,10- 2,40 (m, 2H),

2,75 - 2,95 (m, 2H), 3,0 - 3,12 (m, IH), 3,12 - 3,70 (m, 6H), 3,80 - 3,95 (m, IH), 5,14 (m, iH), 6,0(s, IH, OH), 6,35- 6,55 (m, 2H), 6,90- 7,10 (m, 2H), 7,35- 7,45 (m, IH), 7,60- 7,70 (m, IH).

Příklad 80 ío (3R)-3-[(2R)-2-€yklohexyl-2-fur-2-yl-hydroxyacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 78. Výtěžnost konečného kroku byla 3,6 mg, 6 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438.

'H-NMR (DMSCHf): δ 1,0- 1,45 (m, 7H), 1,55- 1,80 (m, 3H), 1,80- 2,10 (m, 4H), 2,12- 2,28 (m, IH), 2,30 (m, 1 H), 2,90- 3,05 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 3,25- 3,50 (m, 5H), 3,50- 3,65 (m, IH), 3,85 - 3,95 (m, IH), 5,18 (m, IH), 6,0 (s, tH, OH), 6,38 - 6,48 (m, 2H), 7,24 - 7,40 (m, 5H), 7,65 (m, IH).

Příklad 81 (3R)-3-[(2R)-2-Cyklohexyl-2-fur-2-yl-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 78. Výtěžnost konečné30 ho kroku byla 5,8 mg, 10 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452 'H-NMR (DMSO-cU): δ 1,0- 1,42 (m, 7H), 1,55- 1,77 (m, 3H), 1,77- 2,05 (m, 6H), 2,18 35 (m, IH), 2,27 (m, IH), 2,55- 2,65 (m, 2H), 3,02- 3,12 (m, 1 H), 3,12- 3,60 (m, 6H),

3,77- 3,90 (m, IH), 5,13 (m, IH), 5,98 (s, IH, OH), 6,40 (m, 2H), 7,20- 7,35 (m, 5H), 7,61 (m, IH).

Příklad 82 (3R)-3-[(2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem c a b z meziproduktu 1-5a. Výtěžnost konečného kroku byla 9,4 mg, 15,6 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 464.

'H-NMR (DMSO-dó): δ 1,10- 1,70 (m, 8H), 1,70- 2,02 (m, 4H), 2,05 - 2,15 (m, 2H), 2,24 (m, IH), 2,90- 2,97 (m, IH), 3,15-3,25 (m, IH), 3,25- 3,60 (tn, 6H), 3,75- 3,92 (m, IH), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,10 (m, IH), 5,86 (s, IH, OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,20- 7,40 (m, 5H), 7,56-7,66 (m, 2H).

-57CZ 301209 B6

Příklad 83 (3R)-3-[(2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 82. Výtěžnost konečného kroku byla 5,0 mg, 8,8 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 434 'H-NMR (DMSO-d«): δ 1,12- 1,70 (m, 8H), 1,75 - 2,05 (m, 4H), 2,26 (m, IH), 2,87- 3,05 (m,3H), 3,15-3,62 (m, 7H), 3,80 - 3,92 (m, IH), 5,13 (m, IH), 5,86 (s, IH, OH), 7,24-7,44 (m, 8H), 7,56 - 7,66 (m, 2H).

Příklad 84 (3 R)-3-[(2R)-2-Cy klopenty l-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3-fenylsulfany lpropy l)-l-azon iabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 82. Výtěžnost konečného kroku byla 3,2 mg, 5,1 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 480

Ή-NMR (DMSO-dfi); δ 1,12- 1,65 (m, 8H), 1,65-2,0 (m, 6H), 2,21 (m, IH), 2,85- 3,15 (m, 4H), 3,15 - 3,55 (m, 6H), 3,703,85 (m, IH), 5,06 (m, IH), 5,83 (s, IH, OH), 7,20-7,46 (m, 8H), 7,54 - 7,64 (m, 2H).

Příklad 85 (3 R)-3-[(2S)-2-CykIopentyl-2-hydroxy-2-feny lacetoxy]-1 -{3-fenoxypropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem c a b z meziproduktu I—5a. Výtěžnost konečného kroku byla 7,8 mg, 12,9 %.

MS [M-CF₃COO]⁺; 464 'H-NMR (DMSO-Λ): δ 1,15- 1,35 (m, 2H), 1,35- 2,0 (m, 10H), 2,0- 2,30 (m, 3H), 2,95-3,10(m, IH), 3,20-3,60(m, 7H), 3,80-3,95 (m, IH), 3,97-4,10(m,2H), 5,09(m, IH), 5,84 (s, IH, OH), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,24 - 7,44 (m, 5H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).

Příklad 86 (3 R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-feny lacetoxy]-1-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 85. Výtěžnost konečného kroku byla 5,2 mg, 9,2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 434

-58CZ 301209 B6 ¹ H-NMR (DMSO-dó): δ 1,12 - 1,32 (m, 2H), 1,32-2,05 (m, 10H), 2,20 (m, IH), 2,90- 3,10 (m, 3H), 3,20 - 3,62 (m, 7H), 3,82 - 3,97 (tn, IH), 5,12 (m, IH), 5,85 (5, IH, OH), 7,22 - 7,45 (m, 8H), 7,60-7,70 (m, 2H).

Příklad 87 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3-fenylsulfanylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 85, Výtěžnost konečného kroku byla 4,0 mg, 6,4 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 480 'H-NMR (DMSO-cU): δ 1,12- 1,32 (m, 2H), 1,32- 1,70 (m, 8H), 1,70- 2,0 (m, 4H), 2,16 (m, IH), 2,92- 3,05 (m, 3H), 3,15- 3,60 (m, 7H), 3,75- 3,87 (m, IH), 5,04 (m, IH), 5,82 (s, IH, OH), 7,20 - 7,44 (m, 8H), 7,58 - 7,68 (m, 2H).

Příklad 88 (3R)-3-[(2S)-2-Cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem c a b z meziproduktu I-óa. Výtěžnost konečného kroku byla 3,2 mg, 5,1 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 484 ’Η-NMR (DMSO_d<j): δ 1,0- 1,45 (m, 7H), 1,55- 1,80 (m, 3H), 1,80- 2,20 (m, 7H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 3,20 - 3,28 (m, 1H), 3,28 - 3,42 (m, 5H), 3,42 - 3,55 (m, 1H), 3,85 - 3,95 (m, IH), 4,01-4,05 (m, 2H), 5,17 (m, IH), 6,16 (s, IH, OH), 6,92- 7,03 (m, 4H), 7,13-7,15 (m, IH), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,42 - 7,45 (m, IH).

Příklad 89 (3R)~3-[(2S)-2-Cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabÍcyklo40 [2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 88. Výtěžnost konečného kroku byla 3,4 mg, 5,8 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454 'H-NMR (DMSO-dfi): δ 1,0- 1,45 (m, 7H), 1,55- 1,80 (m, 3H), 1,80- 2,15 (m, 5H), 2,32 (m, IH), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,20-3,52 (m, 6H), 3,52 - 3,68 (m, 1H), 3,85 - 3,95 (m, IH), 5,20 (m, IH), 6,16 (s, IH, OH), 7,0- 7,04 (m, IH), 7,10- 7,15 (m, IH), 7,25- 7,40 (m, 5H),

7,43-7,46 (m, IH).

-59CZ 301209 B6

Příklad 90 l-[3-(3-Kyanofenoxy)propylj-{3R)-3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylaeetoxyl‘* l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 88. Výtěžnost konečného kroku byla 8,4 mg, 12,7 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 509 io 'H-NMR (DMSO-dý): δ 1,0- 1,45 (m, 7H), 1,55- 1,70 (m, 3H), 1,70- 2,20 (m,7H), 2,31 (m, 1H), 3,20 - 3,27 (m, 1H), 3,25 - 3,50 (m, 5H), 3,45 - 3,60 (m, 1H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,16 (s, IH, OH), 7,0-7,03 (m, IH), 7,13-7,15 (m, IH), 7,28 - 7,31 (m, 1H), 7,43 - 7,46 (m, 3H), 7,50 - 7,55 (m, 1H).

Příklad 91 (3R>3-[(2R)-2-Cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-H3-fenoxypropyl)“l“azo20 niabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem c a b z meziproduktu I-6a (zde použitý meziprodukt 1—6b obsahuje asi 25 % I-6a, viz dřívější popis ve způsobu c). Výtěžnost konečného kroku byla 3,0 mg, 4,8 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 484 'H-NMR (DMSO-dj): δ 1,0- 1,50 (m, 7H), 1,55 - 2,22 (m, 10H), 2,25- 2,35 (m, IH), 3,20 - 3,45 (m, 5H), 3,45 - 3,60 (m, 1H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 4,0 - 4,10 (m, 2H), 5,17 (m, 1H),

6,14 (a 6,16), (s, 1H, OH, směs diastereomerů asi 75 : 25), 6,93 - 7,03 (m, 4H), 7,13-7,17 (m, IH), 7,28- 7,35 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, IH).

Příklad 92 (3R)-3-[(2R)-2-CykIohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-fenethyl-l-azonÍabÍcyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 91. Výtěžnost konečné40 ho kroku byla 2,6 mg, 4,4 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,50- 1,70 (m, 7H), 1,55- 2,20 (tn, 8H), 2,28 (m, IH), 2,95-3,10 45 (m, 2H), 3,20 - 3,52 (m, 6H), 3,52 - 3,65 (m, IH), 3,85 - 3,97 (m, IH), 5,15 - 5,25 (m, IH), 6,14 (a 6,16), (s, IH, OH, směs diastereomerů asi 75 : 25), 6,98 - 7,04 (m, IH), 7,13 - 7,16 (m, IH),

7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,43 - 7,46 (m, IH).

so Příklad 93 l-[3-(3-Kyanofenoxy)propyl)-(3R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

-60CZ 301209 B6

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 91. Výtěžnost konečného kroku byla 5,0 mg, 7,5 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 509 ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,0- 1,50 (m, 7H), 1,55-2,05 (m, 7H), 2,05- 2,22 (m, 3H), 2,22 - 2,35 (m, IH), 3,20 - 3,50 (m, 6H), 3,45 - 3,60 (m, IH), 3,80 - 3,95 (m, IH), 4,10 - 4,15 (m, 2H), 5,17 (m, IH), 6,14 (a 6,16) (s, IH, OH, směs diasteromerů asi 75 : 25), 7,0- 7,03 (m, IH), 7,13 - 7,16(m, IH), 7,28-7,32 (m, IH), 7,43 - 7,46 (m, 3H), 7,50-7,55 (m, 1 H).

Příklad 94 (3 R)-3-(2-Hydroxy-Á—feny l-2-thien-2-ylbutanoy loxy]-1 -(3-fenoxypropy l)-1 -azoniabicyklo15 [2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována jako směs diastereomerů způsobem d a b z meziproduktu Ϊ-21. Výtěžnost konečného kroku byla 4,8 mg, 15,8 %.

MS [M^CF₃COO]\ 508 ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,75- 2,05 (m, 3H), 2,05- 2,20 (m, 2H), 2,20- 2,35 (m, 2H), 2,37 - 2,70 (m, 4H), 3,20- 3,65 (m, 7H), 3,82 - 3,95 (m, IH), 4,0 - 4,1 (m, 2H), 5,12 (m, IH), 6,58 (s, IH, OH), 6,90- 7,0 (tn, 3H), 7,0- 7,08 (m, IH), 7,14- 1,24 (m, 4H), 7,24- 7,36 (m, 4H), 7,46 - 7,52 (m, IH).

Příklad 95 (3 S)-3-[(2S)-2-Cy klopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy ]-1 -(3-fenoxypropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem c a a z meziproduktu 1-7. Výtěžnost konečného kroku byla 250 mg, 87,1 %.

MS [M^CFjCOOf: 470 ’Η-NMR (DMSO-dé): δ (stejný popis jako v příkladu 53)

Příklad 96 (3S)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy]-l-(3“thien~2-ylpropyl)-l“azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem c a b z meziproduktu 1-7. Výtěžnost konečného kroku byla 11,1 mg, 40,2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 460 ’Η-NMR (DMSO-d₆): δ (stejný popis jako v příkladu 54)

-61CZ 301209 B6

Příklad 97 (3S)-3-[(2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3~fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 96. Výtěžnost konečné ho kroku byla 11,3 mg, 41,4 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454 'H-NMR (DMSO-Λ): 5 (stejný popis jako v příkladu 57)

Příklad 98

4-[(2R)-2-Cyklohexyl-2-hydroxy-2-feny lacetoxy]-l -(3-thien-2-y lpropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem c a b z meziproduktu 1-8. Výtěžnost byla 20 9,4 mg, 34,6 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468 'H-NMR (DMSO-d«): δ 0,90- 1,65 (m, 9H), 1,70- 1,80 (m, IH), 1,90- 2,05 (m,2H), 25 2,05 - 2,20 (m, IH), 2,18 -2,35 (m, 6H), 2,75 - 2,90 (m, 2H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 3,45 - 3,70 (m,6H), 5,60 (s, IH, OH), 6,90 - 6,92 (m, IH), 6,95- 7,02 (m, IH), 7,20- 7,45 (m, 4H), 7,50 - 7,60 (tn, 2H).

Příklad 99

4-[(2R)-2-Cyklohexyl-2-hydroxy-2-feny lacetoxy]-1 -(3-fenoxypropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát

Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako v příkladu 98. Výtěžnost konečného kroku byla 8,1 mg, 29,2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 478 'H-NMR (DMSO-Λ): δ 0,90- 1,65 (m,9H), 1,70- 1,80 (m, IH), 2,05- 2,20 (m, 3H), 2,20 - 2,40 (m, 6H), 3,20 - 3,45 (m, 2H), 3,50 - 3,75 (m, 6H), 3,95 - 4,10 (m, 2H), 5,60 (s, 1 H, OH), 6,85 - 7,05 (m, 3H), 7,20 - 7,45 (m, 5H), 7,50 - 7,65 (m, 2H).

((*): Konfigurace nebyla určena)

Následující příklady ilustrují farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu a způsoby jejich přípravy.

Příklad 100

Příprava farmaceutické kompozice: tablety

-62CZ 301209 B6

Složení:

Sloučenina podle tohoto vynálezu 5,0 mg

Laktóza 113,6 mg

Mikrokrystalická celulóza 28,4 mg

Oxid křemičitý 1,5 mg

Stearát hořečnatý 1,5 mg

Za použití směšovacího stroje bylo 15 g sloučeniny podle tohoto vynálezu smícháno s 340,8 g io laktózy a 85,2 g mikrokrystalické celulózy. Směs byla podrobena formování tlakem za použití kompaktem, čímž byl získán materiál podobný vločkám. Tento materiál byl namlet na prášek za použití kladívkového mlýna a práškový materiál byl přeset přes síto 20 mesh. K přesátému materiálu byl přidán 4,5g oxidu křemičitého (anhydridu kyseliny křemičité) a 4,5 g stearátu hořečnatého a směs byla zamíchána. Směsný produkt byl podroben zpracování na tabletovacím stroji vybaveném systémem raznice/forma o průměru 7,5 mm, čímž bylo získáno 3000 tablet, každá o hmotnosti 150 mg.

Příklad 101

Příprava farmaceutické kompozice: povlečené tablety

Složení:

Sloučenina podle tohoto vynálezu Laktóza

Kukuřičný škrob Polyvinylpyrrolidon K25 Stearát hořečnatý

Hydroxypropylcelulóza Polyethylenglykol 6000 Oxid křemičitý Čistý mastek

5,0 mg 95,2 mg 40,8 mg

7.5 mg

1.5 mg 2,3 mg 0,4 mg 1,1 mg 0,7 mg

Za použití granulačního stroje s fluidním ložem bylo 15 g sloučeniny podle tohoto vynálezu smícháno s 285,6 g laktózy a 122,4 g kukuřičného škrobu. Odděleně bylo 22,5 g polyvinylpyrrolidonu rozpuštěno v 127,5 g vody k přípravě roztoku pojivá. Za použití granulačního stroje s fluidním ložem byl roztok pojivá sprejové nanesen na výše uvedenou směs k získání granulátu. Bylo přidáno a zamícháno 4,5 g stearátu hořečnatého k získání granulí. Získaná směs byla podro40 hena zpracování v tabletovacím stroji vybaveném bikonkávním systémem raznice/forma o průměru 6,5 mm, čímž bylo získáno 3000 tablet, každá o hmotnosti 150 mg.

Odděleně byl připraven povlékací roztok vytvořením suspenze 6,9 g hydroxypropylmethylcelulózy 2910, 1,2 g polyethylenglykolu 6000, 3,3 g oxidu titaničitého a 2,1 g čistého mastku v 72,6 g vody. Za použití systému High Coated bylo povlečeno 3000 tablet připravených výše povlékacím roztokem za vzniku tenkým filmem povlečených tablet, každé o hmotnosti 154,5 mg.

Příklad 102

Příprava farmaceutické kompozice: kapalný inhalační prostředek

-63CZ 301209 B6

Složení:

Sloučenina podle tohoto vynálezu 400 pg

Fyziologický roztok 1 ml

Čtyřicetimiligramový podíl sloučeniny podle tohoto vynálezu byl rozpuštěn v 90 ml fyziologického roztoku a roztok byl upraven na celkový objem 100 ml stejným fyziologickým roztokem, rozdělen na mililitrové porce do mililitrových ampulí a poté sterilizován při 115 °C po dobu 30 minut, čímž byl získán kapalný inhalační roztok.

Příklad 103

Příprava farmaceutické kompozice: práškový inhalační prostředek

Složení:

Sloučenina podle tohoto vynálezu 200 pg

Laktóza 4000 pg

Dvacetigramová porce sloučeniny podle tohoto vynálezu byla homogenně smíchána s 400 g laktózy a 200mg porce této směsi byly zabaleny do práškového inhalátoru pro použití při výrobě práškového prostředku pro inhalaci.

Příklad 104

Příprava farmaceutické kompozice: inhalační aerosol

Složení:

Sloučenina podle tohoto vynálezu 200 pg

Dehydratovaný (absolutní) ethylalkohol USP 8400 pg

1,1,1,2-Tetrafluorethan (THC-134A) 46,810 pg

Koncentrát aktivní složky byl připraven rozpuštěním 0,0480 g sloučeniny podle tohoto vynálezu v 2,0160 g ethylalkoholu. Koncentrát byl přidán do vhodného plnicího stroje. Koncentrát aktivní složky byl naplněn do aerosolové nádobky, vrchní prostor v nádobce byl propláchnut dusíkem nebo parami HFC-134A (proplachové složky by neměly obsahovat více než 1 ppm kyslíku) a byl uzavřen ventilem. Do uzavřené nádobky bylo poté pod tlakem naplněno 11,2344 g nosného plynu HFC-134A.

Ve výše uvedené části popisu se používají dobře známé zkratky: methyl (Me), dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF), trifluoroctová kyselina (TFA), acetyl (Ac), ethyl (Et), tetrahydrofuran (THF) a Dulbeccoův fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (DPBS). Pokud není uvedeno jinak, „ether“ vždy označuje „diethylether“.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   5 1. Chinuklidínová sloučenina vzorce I, kde

   B je fenylový kruh, 5- až 10-Členná heteroaromatická skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 ío heteroatomy zvolené zN, Sa O nebo naftylová, 5,6,7,8-tetrahydronaftylová, benzo[l,3]dioxolylová nebo bifenylová skupina;

   R¹, R² a R³ každá nezávisle představuje atom vodíku nebo halogenu nebo fenylovou skupinu, skupinu -OR’, -SR⁷, -NR^?R, -NHCOR⁷, -CONR⁷R⁸, -CN, -NO:, -COOR⁷ nebo -CFj nebo

   15 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kteráje nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R⁷ a R⁸ každá nezávisle představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří alicyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku; nebo R¹ a R² spolu tvoří aromatický kruh s 5 až 14 atomy uhlíku nebo

   20 alicyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 5- nebo 10-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1,2,3 nebo 4 heteroatomy vybrané z N, S a O; n je celé číslo od 0 do 4;

   25 A představuje skupinu vybranou z -CH=CR⁹-, -CR⁹-CH-, -CR⁹R¹⁰-, -CO-, -Ό-, -S-, -S(O)-, -S(O)r- a -NR⁹-, kde R⁹ a R¹⁰ každá nezávisle představují atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo spolu tvoří alicyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku;

   30 m je celé číslo od 0 do 8; za předpokladu, že když m = 0, A není -CH₂~;

   p je 2 a substituce azoniového bicyklického kruhu může být v pozici 2, 3 nebo 4 zahrnující všechny možné konfigurace asymetrických uhlíků;

   R⁴ představuje skupinu vzorce:

   kde R¹¹ představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu $ 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, -CO₂R¹² nebo -NR¹²R³, kde R¹² a R*³ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku a přímých nebo rozvětvených alkylových skupin s l až 8 atomy uhlíku nebo přímých nebo rozvětvených alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku nesubstituovaných nebo substituovaných jedním nebo několika atomy halogenu, hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

   -65CZ 301209 Bó

   R⁵ představuje aikylovou skupinu o 1 až 7 atomech uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu vzorce

   R11 kde q = 1 nebo 2 a R¹¹ je definována stejně jako výše;

   R⁶ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo skupinu -CH₂OH; a ίο X představuje farmaceuticky přijatelný anion mono- nebo polyvalentní kyseliny.
2. 2. Chinuklidinová sloučenina podle nároku 1 vzorce I, kde R⁴ představuje nesubstituovanou fenylovou, 2-thienyIovou, 3-thienylovou, 2-furylovou nebo 3-furylovou skupinu.

   15 3. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, kde R³ představuje cyklopentylovou, cyklohexylovou, pentylovou, ally lovou, vinylovou, propynylovou, benzylovou nebo fenethylovou skupinu.

   4. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, kde

   20 skupina -O-CO-C(R⁴XR⁵)(R⁶) představuje skupinu vybranou z 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2thíen-2-ylacetoxyskupiny; 2,3-difenylpropionyloxyskupiny; 2-hydroxymethyl-2,3-difenylpropíonyloxyskupiny; 2-hydroxy-2,3-difeny!propionyloxyskupiny; 2-hydroxy-3-fenyl-2thien-2-ylpropionyloxyskupiny; 2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxyskupiny; 2-hydroxy2-thien-2-ylheptanoyloxyskupiny; 2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-ynoyloxyskupiny; 225 hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxyskupiny; 2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2~hydroxyacetoxyskupiny; 2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxyskupiny; 2-cyklohexy l-2-fur-2-y 1-2hydroxyacetoxyskupiny; 2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxyskupiny, 2-cyklohexyl-2hy dr oxy-2-th i en-2-y lacetoxy skupiny a 2-hydroxy-4—fenyl-2-thien-2-ylbutanoyloxyskupiny.

   30 5, Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, kde B představuje fenylovou, pyrrolylovou. thienylovou, furylovou, bifenylovou, naftylovou, 5,6,7,8-tetrahydronaftylovou, benzo[ 1,3]dioxolylovou, imidazolylovou nebo benzothiazolylovou skupinu.

   35 6* Chinuklidinová sloučenina podle nároku 5 vzorce í, kde B představuje fenylovou, pyrrolylovou nebo thienylovou skupinu.

   7. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, kde R^l, R² a R³ každá nezávisle představuje atom vodíku nebo halogenu nebo hydroxyskupinu, methylovou,

   40 terc-buty lovou, -CH₂OH, 3-hydroxypropy lovou, -OMe, -NMe₂, -NHCOMe, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOMe nebo -CF₃ skupinu, kde Me představuje methylovou skupinu.

   8. Chinuklidinová sloučenina podle nároku 7 vzorce I, kde R¹, R² a R³ každá nezávisle představuje atom vodíku nebo halogenu nebo hydroxyskupinu.

   9. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce 1, kde n = 0 nebo 1; m je celé číslo od 1 do 6; a A představuje skupinu -CH₂- -CH=C'H-, -CO-, -NMe-, -O- nebo -S-, kde Me představuje methylovou skupinu.

   50 10. Chinuklidinová sloučenina podle nároku 9 vzorce 1, kde m je 1,2 nebo 3 a A představuje skupinu -CHr-, -CH=CH-, -O- nebo -S-.

   -66CZ 301209 B6

   Π. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 7 vzorce I, kde azoniabicykloskupina je substituována na atomu dusíku skupinou vybranou z 3-fenoxypropylu,

   2- fenoxyethylu, 3-fenylallylu, fenethylu, 3-fenylpropylu, 3-{3-hydroxyfenoxy)propylu, 5 3-(4-fluorfenoxy)propylu, 3-thien-2-ylpropylu, 4-oxo-4-thien-2-ylbutylu, 2-benzy loxy ethylu,
3. 3- o-tolyloxypropylu, 3-(3-kyanofenoxy)propylu, 3-(methylfenylamino)propylu, 3-fenylsulfanylpropylu, 4-oxo-4-fenylbutylu, 3-(2-chlorfenoxy)propylu, 3-(2,4-difluorfenoxy)propylu, 3-(4_methoxyfenoxy)propylu a 3-(benzo[l,3]dioxol-5-yíoxy)propylu.

   ío 12. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, kde X představuje chloridový, bromidový, trifluoracetátový nebo methansulfonátový anion.

   13. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, kde azoniabicyklická skupina je substituována v pozici 3.

   14. Chinuklidinová sloučenina podle nároku 13 vzorce I, kde pozice 3 azoniabicyklické skupiny má konfiguraci R.

   15. Chinuklidinová sloučenina podle nároku 13 vzorce I, kde pozice 3 azoniabicyklické skupiny 20 má konfiguraci S.

   16. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, kde uhlík substituovaný skupinami R⁴, R⁵ a R⁶ má konfiguraci R.

   25 17. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 vzorce I, kde uhlík substituovaný skupinami R⁴, R⁵ a R⁶ má konfiguraci S.

   18. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, která je jediným stereoizomerem.

   19. Chinuklidinová sloučenina podle nároku 1 vzorce I, kterou je (3 R )-3-(2,3-difeny Ipropiony loxy )-1 -(3-fenoxypropy l)-l-azoniabicy klo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2,3-difenylpropionyloxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trias fluoroacetát, (3R)-3-[2-hydroxymethyl-2,3-difenylpropionyloxy]-l-(3-thíen-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát (diastereomer 1), (3R)-3-[2-hydroxymethyl-2,3-difenylpropionyloxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2,2.2joktan trifluoroacetát (diastereomer 1),

   40 (3R)-3-[2-hydroxymethyl-2,3-difenylpropionyloxy]-l-(3^thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicykIo[2.2.2]oktan trifluoroacetát (diastereomer 2), (3R)-3-[2-hydroxymethyl-2,3-difeny lpropionyloxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát (diastereomer 2), (3R)-3-[2-hydroxy-2,3-difenylpropionyloxyj-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]45 oktan bromid (diastereomer 1), (3R)-3-[2-hydroxy-2,3-difenylpropionyloxy]-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid (diastereomer 1), (3 R)-3-[2-hydroxy-2,3-di feny Ipropiony ioxy]-l-(3-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2] oktan trifluoroacetát (diastereomer 2),

   50 (3R)-3-[2-hydroxy-2,3-difenylpropionyloxy]-H2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát (diastereomer 2),

   -67CZ 301209 B6 (3R)-3-(2-hydroxy-3-fenyl-2-thien-2-ylpropionyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-(2-hydroxy-3-fenyl-2-thien-2-yIpropíony loxy)-1 —(3—thíen—2—y Ipropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetáC

   5 (3 R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)“l-(3-fenoxypropyl)-l -azoniabicyklo[2.2.2] oktan bromid, (3 R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoy loxy)-1-(3-thien-2-y lpropy 1)-1-azoniabicyklo[2.2.2] oktan trifluoroacetát, (3R)-3~(2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-4-enoyloxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicykloio [2.2.2]oktan bromid, (3R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylheptanoyloxy )-1-( 3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   15 (3R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-ynoyloxy)-M3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-342-hydroxy-2-thien-2-ylpent-3-ynoyloxy)-l-(3-thien-2-ylpropyÍ)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxy)-l-<3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo20 [2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2-hydroxy-2-thien-2-ylbut-3-enoyloxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenoxypropyI)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid,

   25 (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]“]-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo30 [2,2.2]oktan trifluoracetát, (3 R)-3-[(2S>2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-1 -(3-ťenylpropyl)“ 1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyí-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan trifluoroacetát,

   35 (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy]-l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -(4-oxo-4-thien-2-y Ibuty 1)l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[4-(4-fluorofenyl)-4--oxo40 butyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2~cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   1 -(2-benzyloxyethyl)-(3 R)-3-[(2 S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -azoniabicyklo[2.2,2]oktan trifluoroacetát,

   45 (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyI-2-hydroxy-2-thÍen-2-ylacetoxy]-l-{3^o-tolyloxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, l-[3-(3-kyanofenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien~2-ylacetoxy]~ l-azoniabicyklo[2.2,2]oktan trifluoroacetát,

   -68CZ 301209 B6 (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(naftalen-l-yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(niethylfenylamino)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   5 (3 R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy ]-l-(3-feny lsulfany Ipropy 1)-1azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-^a2oniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1-(3-(2,4,6-trimethylfenoxy)io propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, l-[3-(2-chlorfenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cykIopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[343-trifluormethylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   15 l-[3-(bifenyM—yloxy)propyl]-(3R}-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(2.4-difluorofenoxy)propyl]- l-azoniabieyklo[2,2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien“2-y lacetoxy ]-l-[3-(4-niethoxy fenoxy)20 propyi]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   1 -[3-(benzo[ 1,3]dioxoI-5-yloxy)propy l]-(3 R)-3-[(2S)-2-cyklopenty l-2-hydroxy-2-thien-2ylacetoxy]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   25 l~[3-{2-karbamoylfenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(3-dimethylaminofenoxy )propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   1-(3-( 4-acetylaminofenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yl30 acetoxy]-l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy J-l-[3-(4-nitrofenoxy)pro pyl]l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cykIopentyl-2“hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(4-hydroxymethylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   35 (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-[3-(4-hydroxymethylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -(3-fenoxypropyl)-l -azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid, (3 R)-3-[(2R)-2-cyklopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-l -(3-thien-2-y Ipropy 1)-1 -azo40 niabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R}-3-[(2R)-2-cy klopenty l-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -(2-fenoxyethy 1)-1 -azoniabicykío[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2“cyklopenty l-2-hydroxy-2-thíen-2-y lacetoxy]-1 -fenethy i-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   45 (3 R)-3-[(2R)-2-cyklopentyI-2-hydroxy-2-th ien-2-y lacetoxy]-1 -(3-feny Ipropy 1)-1 -azoniabicykío[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2“hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenylallyl)-l-azonÍabi‘ cyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   -69CZ 301209 B6 (3 R)-3-[(2R)-2-cyklopenty l™2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy ]-1 -[3-(4-fluorofenoxy)propy I] l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   5 (3R}-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fijr-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-fenethyl-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklopenty l-2-fur-2-y 1-2-hydroxyacetoxy]-1 —(3—feny 1 propyl)-1 -azoniabii o cyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cyklopenty l-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]- l-(3-fenoxypopy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-y 1-2-hydroxyacetoxy ]-l-(3-thien-2-y Ipropy l)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   15 (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan trifluoroacetát, (3R}-3“[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-{3-fenoxypropyl)-l-azoniabi20 cyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2“Cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3-thien-2-ylpropyI)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-1 -fenethyl-1 -azon iabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   25 (3R)-3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-feny lacetoxy]-1-fenethyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-feny lacetoxy]-1 -fenethyl-1 -azoniabicyklo[2.2.2]30 oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklohexy l-2-fur-2-yl-2-hydroxy acetoxy]-!-(3-thien-2-yl propyl )-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   35 (3R)~3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-fenethyl-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-feny lpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabi40 cyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)~3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2“hydroxyacetoxy]-l-(3~thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklohexyÍ-2-fur-2-yl-2-hydroxyacetoxy]-t-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   45 (3 R)-3-[(2R)-2-cyklohexy l-2-fur-2-y 1-2-hydroxyacetoxy]-1 —(3—feny Ipropy 1)-1 -azon iabi cyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2 R)-2-cykl opentyl-2-hydroxy-2-feny lacetoxy]-!-(3-fenoxypropy I)-1-azon iabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   -70CZ 301209 B6 (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-H3-fenylsulfanylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   5 (3R}-3-[(2S)-2-cykÍopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3“fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklopenty l-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-1 -(3-fenylsulfanylpropy 1)-1 -azoio niabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2S)-2~cy klohexy l-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenoxy propy l>l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-fenethyM-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, is l-[3-(3-kyanofenoxy)propyl]-(3R)~3-[(2S)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2™thien-2-ylacetoxy]-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 R)-3-[(2R)-2-cykIohexy I-2-hydroxy-2-thien-2-y lacetoxy]-1 -fenethy 1-1 -azoniabicyklo20 [2.2.2]oktan trifluoroacetát, l-[3-(3-kyanofenoxy)propyl]-(3R)-3-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3R)-3-(2-hydroxy-4-fenyl-2“thien-2-ylbutanoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   25 (3 S)-3-[(2S)-2-cykIopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-I -(3-fenoxypropyl)-l -azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid, (3 S)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-yIacetoxy]-l-{3-thien-2-y Ipropy 1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát, (3 S>3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy]-l-(3-feny Ipropy!)- 1-azoniabi30 cyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,
4. 4-[(2R)-2-cyklohexyl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy]-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát,

   4-[(2R)~2-cyklohexyl-2-hydroxy-2_fenylacetoxy]-l -(3-fenoxypropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoroacetát.

   20. Způsob výroby chinuklidinové sloučeniny vzorce I:

   R3 X

   0), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, p, m, n, A, B a X jsou definovány stejně jako v jakémkoli z nároků 1 až 17, v y z n a ě u j í c í se t í m, že zahrnuje kvartem izaci atomu dusíku azoniabicyklického

   40 kruhu sloučeniny vzorce III

   -71CZ 301209 B6

   R4 (Hl), kde R⁴, R⁵, R⁶ a p jsou definovány stejně jako v jakémkoli z nároků 1 až 17, salkylačním činidlem vzorce II:
5. 5 kde R^l, R², R', m, n, A a B jsou definovány stejně jako v jakémkoli z nároků 1 až 17 a W představuje odstupující skupinu.

   21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, žeW představuje skupinu X, jakje definována v nárocích 1 nebo 12.

   22. Způsob podle nároku 20 nebo nároku 21, vyznačující se tím, že výsledná reakční směs přečistí extrakcí v pevné fázi.

   23. Chinuklidinová sloučenina, kterou je:

   15 (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové, (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroxyoctové, (3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2R)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2-hydroxy20 octové, (3 R)— 1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny (2S)-2-cyklohexyl-2-fur-2-yl-2--hydroxyoctové, nebo l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-ylester kyseliny (2R)-2-cyklohexyl~2~hydroxy-2-fenyloctové.

   25 24. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje chinuklidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 vzorce I ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

   25. Chinuklidinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 vzorce I pro terapeutické 30 použití pri způsobu ošetření lidského nebo zvířecího těla.

   26. Farmaceutická kompozice podle nároku 24 pro terapeutické použití při způsobu ošetření lidského nebo zvířecího těla.

   35 27. Použití chinuklidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 vzorce I pro výrobu léčiva pro ošetření respirační, urologické nebo gastroíntestinální poruchy nebo nemoci.

   28. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 24 pro výrobu léčiva pro ošetření respirační, urologické nebo gastroíntestinální poruchy nebo nemoci.

   -72CZ 301209 B6

   29. Kombinační produkt, vyznačující se tím, že obsahuje (i) chinuklidínovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 vzorce I; a (ii) jinou sloučeninu účinnou při ošetření respiračních, urologických nebo gastrointestinálních poruch nebo chorob, pro současné, oddělené nebo postupné použití.

   30, Kombinační produkt podle nároku 29, vyznačující se tím, že obsahuje (i) chinuklidínovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 vzorce I; a (iii) pr-agonistu, steroid, antialergické léčivo, inhibitor fosfodiesterázy IV a/nebo antagonistů leukotrienu D4 (LTD4), pro současné, oddělené nebo postupné použití při ošetření respiračních

   10 chorob.