SK452390A3 - Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols, process for their preparation, intermediate products, pharmaceutical compositions containing same and their use - Google Patents

Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols, process for their preparation, intermediate products, pharmaceutical compositions containing same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK452390A3
SK452390A3 SK4523-90A SK452390A SK452390A3 SK 452390 A3 SK452390 A3 SK 452390A3 SK 452390 A SK452390 A SK 452390A SK 452390 A3 SK452390 A3 SK 452390A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
thienyl
formula
tropanyl
compounds
compounds according
Prior art date
Application number
SK4523-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279453B6 (sk
Inventor
Rolf Banholzer
Rudolf Bauer
Richard Reichl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6389619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK452390(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK452390A3 publication Critical patent/SK452390A3/sk
Publication of SK279453B6 publication Critical patent/SK279453B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Estery tienylkarboxylových kyselín a aminoalkoholov, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka esterov tienylkarboxylových kyselín a aminoalkoholov, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Parasympatické nervy zabezpečujú dominantné bronchokonstrikčné neurálne riadenie hladkých svalov dýchacích ciest u ľudí. Cholinergický neurálny tonus je hlavnou reversibilnou zložkou chronických obštrukčných pulmonálnych chorôb (COPD) kde prostredníctvom podráždenia vágu tonusu cez deň tiež prispieva k nočným záchvatom astmy. Doba trvania účinku súčasných anticholinergických liečiv je niekedy nepostačujúca na poskytnutie uspokojivého udržania terapie u pacientov alebo na kontrolu nočnej astmy. Preto je tu klinická potreba vývoja novej anticholinergickej účinnej látky, ktorá má dlhšiu dobu trvania než doteraz známe liečivá.
Úlohou tohoto vynálezu je poskytnúť kvartérne amóniové zlúčeniny, ktoré sú anticholinergickými bronchodilatantmi s dlhotrvajúcim účinkom na liečenie pacientov s reverzibilnou obštrukčnou chorobou dýchacích ciest. Tieto zlúčeniny inhibujú exogénny acetylcholín (Ach)-indukovaný bronchospazmaticky trikrát účinnejšie než napríklad ipratropium bromid, ktorý je známy z doterajšieho stavu techniky a prejavujú sa značne dlhšou dobou trvania účinku než rovnaká dávka ipratropium bromidu. Doba trvania ochrany proti cholinergickej neurálnej bronchokonštrikcii je najvýznamnejším liečebným účinkom týchto látok.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria estery tienylkarboxylových kyselín a aminoalkoholov všeobecného vzorca I
-2(i)
R1-C-CO-OA i
kde
A znamená skupinu všeobecného vzorca II
kde
Q znamená jednu z dvojväzbových skupín -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-,
-CH - CHa
R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom halogénu alebo hydroxyskupinou,
R' znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a R a R' môžu spolu tvoriť alkylénový zvyšok s 4 až 6 atómami uhlíka, pričom sa pozitívny náboj dusíkového atómu vyrovnaná ekvivalentom aniónu X(’\
R1 znamená tienyl, fenyl, furyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, pričom všetky zvyšky môžu byť substituované metylovými zvyškami, tienyl a fenyl tiež atómami chlóru alebo flóru
R2 znamená atóm vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupina alebo alkylovú skupinu, obidve s 1 až 4 atómami vodíku
-3Ra znamená atóm vodíku, atóm flóru, chlóru alebo metylovú skupinu.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú tie, v ktorých R1 znamená 2-tienyl. Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú tie, v ktorých R2 znamená hydroxyskupinu.
Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria tie, kde A znamená
R a X() má význam, uvedený v nároku 1 a R'má význam uvedený v nároku 1, s výnimkou atómu vodíka.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde R1 znamená 2-tienyl a A znamená skupinu alebo
-4vo forme 3α-, kde Xw znamená ekvivalent aniónu, s výhodou Br alebo CH3SO3' Podstatu vynálezu tvoria aj zlúčeniny všeobecného vzorca
vo forme 3α-, ako metobromidy alebo metometánsulfonáty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú tak, že sa ester všeobecného vzorca IV a
R' r1_C_C0-0R
I
R2 (IV) kde R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a R1, R2 a r3 majú už uvedený význam, podrobí výmene esterových skupín s aminoalkoholom všeobecného vzorca V
CH.
CH kde
HO-CH
CH.
Q Q
CH
-5Q má už uvedený význam, a Q znamená =NR alebo =NH, v inertnom organickom rozpúšťadle alebo v tavenine, za'prítomnosti katalyzátoru výmeny esterových skupín a získané zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa
a) v prípade, že Q znamená =NR, kvarternizujú pôsobením reaktívneho monoderivátu alkánu vzorca Z-(alkyI s 1 až 4 atómami uhlíka), kde Z je ľahko odštiepiteľná skupina, alebo sa
b) v prípade, že Q znamená =NH, kvarternizujú disubstituovaným alkánom vzorca Z-(alkylén s 4 až 6 atómami uhlíka)-Z bez izolácie medziproduktov.
Podstatu vynálezu tvoria aj zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde Q, Q', Q, Ra, R1 a R^ majú význam uvedený vyššie, ako aj adičné soli týchto látok s kyselinami s výnimkou tropínesterov fenyl-2-tienylglykolovej, 2,2-dithienylglykolovej a 3,3'-ditienylglykolovej kyseliny.
Ďalej podstatu vynálezu tvoria aj zlúčeniny všeobecného vzorca VI, ktorými sú: __
-----S
\
-6Farmaceutický prostriedok s anticholinergickými účinkami, na liečbu ochorení dýchacích ciest a sínusovej bradykardie, ktorého podstatou je, že obsahuje zlúčeniny podľa vynálezu spolu s pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú na prípravu farmaceutických prostriedkov s anticholinergickým účinkom, ďalej na liečbu ochorení dýchacích ciest a sínusovej bradykardie.
Na liečebné použitie sú vhodné najmä kvartérne deriváty, zatiaľ čo terciárne zlúčeniny sú vhodné aj ako medziprodukty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú cholinergné látky so silným a dlhodobým účinkom. Pri podaní dávok poriadku pg inhaláciou je možné dosiahnuť doby účinku až 24 hodín. Toxicita je približne rovnaká ako toxicita bežne dodávaného výrobku Ipratropiumbromidu, avšak liečebný účinok je silnejší.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa ako anticholinergné látky môžu použiť na liečenie chronickej obštruktívnej bronchitídy a ľahkej až stredne ťažkej astmy a ďalej na liečenie sínusovej bradykardie, spôsobenej podráždením vagu.
Pri ochoreniach dýchacích ciest prichádza do úvahy predovšetkým inhalačné použitie zlúčenín podľa vynálezu, najmä kvarťérnych zlúčenín, čím je možné vylúčiť do značnej miery akékoľvek vedľajšie účinky. Pri bradykardii sa látky podávajú s výhodou vnútrožilovo alebo perorálne. V tomto prípade je výhodné, že zlúčeniny podľa vynálezu nie sú ovplyvňované pohybmi žalúdka a čriev.
Pri spracovaní liekovej formy sa k účinným látkam pridávajú známe pomocné látky a/alebo nosiče. Na inhalačné podanie ide napríklad o suspenzie v skvapalnených hnacích plynoch, prostriedky s obsahom lipozómov alebo prolipozómov, injekčné roztoky, tablety, dražé, kapsuly alebo prášky na použitie vo zvyčajných inhalačných prístrojoch.
Ďalej budú uvedené príklady zloženia liekových foriem. Údaje sú uvedené v % hmotnostných.
-7 1. Aerosol v dávkovacom balení účinná látka podľa vynálezu 0,005 sorbitan trioleát 0,1 monofluórtrichlórmetán a difluórdichlórmetán v pomere 2:3 do 100
Suspenzia sa plní do nádobky, opatrenej dávkovacím ventilom. Pri jednom uvedení ventilu do činnosti sa s výhodou uvoľní 50 μΙ suspenzie, roztok môže obsahovať aj vyššiu dávku účinnej látky, napríklad 0,02 % hmotnostných.
2. Tablety účinná látka podľa vynálezu 0,05 koloidná kyselina kremičitá 0,95 mliečny cukor 65,00 zemiakový škrob 28,00 polyvinylpyrolidón 3,00 sodná soľ glykolátu celulózy 2,00 stearan horečnatý 1,00
Zmes sa spracuje bežným spôsobom na tablety s hmotnosťou 200 mg. Výhodné vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu je možné dokázať napríklad pri brzdení broncholýzy u králika, u ktorého bol vyvolaný kŕč vnútrožilovým podaním acetylcholínu. Po vnútrožilovom podaní zlúčenín podľa vynálezu v dávke 3 pg/kg vnútrožilovo bol maximálny účinok po 10 až 40 minútach. Ani po 5 hodinách ešte účinok nepoklesol na polovicu, to znamená, že pokles účinku na polovicu trvá podstatne dlhšiu dobu ako 5 hodín, ako je možné dokázať percentami účinku jednotlivých dávok po 5 hodinách.
..8zlúčenina zvyšok účinku v %
A
B
C
D
E
F
G
-9Zlúčenina vzorca
HO-C-CO-A
R
Zlúčenina A
R1
3-tienyl
2-tienyl
3-tienyl
2-tienyl
Br®
-o
CH3-^-CH(CH3)2 cyklopentyt
Br®
-o
CH3-^-CH2-CH2F cyklopentyl
-10Zlúčenina C
Poznámky:
1) U zlúčenín, v ktorých R1 má odlišný význam od 2-tienylového zvyšku, ide o racemáty.
2) Ide vždy o 3a-zlúčeniny.
Na výrobu zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť zásadne známe postupy.
Výmena esterovej skupiny sa uskutočňuje pri vyššej teplote v organickom rozpúšťadle, napríklad toluéne, xyléne, heptáne alebo v tavenine, pričom ako katalyzátor je možné použiť silnú bázu, napríklad metoxid sodíka, etoxid sodíka, hydrid sodíka alebo kovový sodík. Na odstránenie uvoľneného nižšieho alkoholu zo zmesi sa použije znížený tlak alebo azeotropné oddestilovanie alkoholu. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote, neprekračujúcej 95 °C. Často prebieha reakcia výhodnejšie v tavenine.
Z adičných solí terciárnych amínov s kyselinami je možné v prípade potreby získať známym spôsobom voľné bázy pôsobením vhodných zásad. Kvarternizácia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile alebo v zmesi acetonitrilu a metylénchloridu, s výhodou pri teplote miestnosti. Ako kvarternizačné činidlo sa s výhodou použije zodpovedajúci alkylhalogenid, ako alkylbromid. Produkty, v ktorých Q' má význam NH, slúžia ako východiskové látky pre tie zlúčeniny, v ktorých R a R’ spoločne tvoria alkylénový zvyšok so 4 až 6 atómami uhlíka. Premenu na terciárnu a potom kvartérnu zlúčeninu je po- 11 tom možné uskutočniť pôsobením 1,4-, 1,5- alebo 1,6-dihalogénalkánu bez izolácie medziproduktu.
Východiskové látky môžu, pokiaľ ešte neboli opísané, byť získané analogickými spôsobmi ako známe zlúčeniny.
Napríklad je možné získať:
metylester kyseliny di-(2-tienyl)glykolovej z dimetylesteru kyseliny šťavelovej a 2-tienylmagnéziumbromidu, etylester kyseliny di-(2-tienyI)glykolovej z kyseliny (2-tienyl)glyoxylovej a 2tienyllítia, etylester kyseliny hydroxyfenyl-(2-tienyl)octovej z metylesteru kyseliny fenylglyoxylovej a 2-tienylmagnéziumbromidu alebo z metylesteru kyseliny (2-tienyl)g1yoxyIovej a fenylmagnéziumbromidu.
Podobným spôsobom je možné uviesť do reakcie aj metylester kyseliny
2- tienylglyoxylovej a cyklohexyl- alebo cyklopentylmagnéziumbromid.
Takéto aminoalkoholy je možné vyrobiť rôznym spôsobom.
Výroba pseudoskopínu bola opísaná v publikácii M. Polonovski a ďalší, Bull, Soc. Chim. 43, 79 (1928).
Pseudotropenol je možné získať trakčnou kryštalizáciou zo zmesi, ktorá bola opísaná v publikáciách V. Hayakawa a ďalší, J. Amer. Chem. Soc. 1978, 100(6), 1786 a R. Noyori a ďalší, J. Amer. Chem. Soc. 1974, 96(10), 3336, je tiež možné tieto zmesi destilovať.
Pri použití 2- alebo 3-furylglyoxylnitrilu je možné okrem kyseliny 2- alebo
3- furylglyoxylovej získať aj zvyčajným spôsobom zodpovedajúce metylestery. Z týchto látok je potom možné získať opísaným spôsobom pri použití organických derivátov kovov 2- alebo 3-brómtiofénu aj zodpovedajúce estery kyseliny glykolovej. Organické zlúčeniny kovov, získané z 2-, 3- alebo 4-halogénpyridínu je možné uviesť do reakcie s metylesterom kyseliny 2- alebo 3-tienylglyoxylovej za vzniku zodpovedajúcich esterov kyseliny glykolovej.
Estery kyseliny tienylglykolovej, v ktorých obsahuje tiofénový kruh atóm fluóru v polohe 2 alebo 3, je možné vyrobiť napríklad z 2- alebo 3-fluórtiofénu
-12bromáciou na 2-bróm-3-fluór- alebo 2-bróm-5-fluórtiofén s následným prevedením na organickú zlúčeninu kovu a reakciou s príslušným esterom kyseliny glyoxylovej za získania požadovaného esteru kyseliny glykolovej.
2-fluórtiofén a 3-fluórtiofén je možné premeniť na estery kyseliny glyoxylovej spôsobom podľa publikácie Unterhalt, Árch. Pharm. 322, 839 (1989) a získané estery je možné, ako už bolo opísané uviesť do reakcie s 2- alebo 3tienylovými derivátmi na estery kyseliny glykolovej. Vhodnou voľbou zložiek je možné získať symetricky substituované estery kyseliny ditienylglykolovej.
Ďalší postup vedie analogicky ku kondenzácii benzoínu a analogickej reakcii s kyselinou benzylovou.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Skopínester kyseliny di-(2-tienyl)glykôlovej
50,87 g, 0,2 mol metylesteru kyseliny di-(2-tienyl)glykolovej a 31,04 g, 0,2 mol skopínu sa rozpustí v 100 ml absolútneho toluénu a potom sa po niekoľkých podieloch pridá 1,65 g, 0,071 gramatómu sodíka pri teplote kúpeľa 90 °C. Pri teplote 78 až 90 °C a tlaku 0,5.105 Pa (500 mbar) sa z reakčnej zmesi oddestiluje vznikajúci metanol. Po reakčnej dobe 5 hodín sa reakčná zmes vmieša do zmesi ľadu a kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá fáza sa oddelí, alkalizuje uhličitanom sodným a voľná báza sa extrahuje metylénchloridom. Po vysušení síranom sodným sa metylénchlorid oddestiluje za zníženého a odparok sa nechá prekryštalizovať z acetonitrilu. Vo výťažku 44,7 % teoretického množstva sa týmto spôsobom získa 33,79 g béžového kryštalického produktu s teplotou topenia 149 až 150 °C (acetonitril).
Príklad 2
Skopínester kyseliny di-(2-tienyl)glykolovej
- 1312,72 g, 0,05 mol metylesteru kyseliny di-(2-tienyl)glykolovej a 7,76 g, 0,05 mol skopínu sa zahrieva v kúpeli s teplotou 70 °C za použitia vodnej vývevy až do roztavenia. Do taveniny sa pridá 2,70 g, 0,05 mol metoxidu sodíka a zmes sa zahrieva za použitia vodnej vývevy 1 hodinu na kúpeli s teplotou 70 °C a potom ešte ďalšiu hodinu na kúpeli s teplotou 90 °C. Stuhnutá tavenina sa pri riadenej teplote zmieša so zmesou 100 ml vody a 100 ml metylénchloridu a metylénchloridová fáza sa opakovane extrahuje vodou a potom zodpovedajúcim množstvom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Vodné fázy sa zlejú, po pridaní zodpovedajúceho množstva uhličitanu sodného sa metylénchloridom extrahuje skopínester kyselinu di-(2-tienyl)glykolovej a metylénchloridový roztok sa vysuší síranom sodným a bežným spôsobom sa pripraví hydrochlorid. Kryštáliky sa odfiltrujú za odsávania, premyjú sa acetónom a sušia za zníženého tlaku pri 35 °C. Vo výťažku 53,1 % sa získa po prekryštalizovaní z metanolu 10,99 g svetlobéžových kryštálov s teplotou topenia 238 až 241 °C za rozkladu. Z hydrochloridu je možné bežným spôsobom získať voľnú látku.
Príklad 3
Skopínester kyseliny di-(2-tienyl)glykolovej
38,15 g, 0,15 mol metylesteru kyseliny di-(2-tienyl)-glyko!ovej a 23,28 g, 0,15 mol skopínu sa zmieša, pridá sa 0,34 g, 0,015 gramatómu sodíka a zmes sa roztaví za použitia vodnej vývevy na kúpeli s teplotou 90 °C. Reakcia trvá 2,5 hodiny. Potom sa pridá 100 ml absolútneho etanolu a zmes sa mieša pri teplote kúpeľa 90 °C tak dlho, až vznikne roztok, tento roztok sa potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa zmes ľadu a kyseliny chlorovodíkovej, ochladenej ľadom. Vykryštalizovaný hydrochlorid bázického esteru sa odfiltruje za odsávania a premyje sa malým množstvom vody a dostatočným množstvom dietyléteru. Fáza filtrátu sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom. Odfiltrovaný hydrochlorid sa uvedie do suspenzie v kyslej vodnej fáze a za riadenia teploty sa pridaním uhličitanu sodného premení na voľnú látku, ktorá sa extrahuje metylénchloridom. Metylénchloridové fázy sa vysušia síranom sodným a oddestilujú, získaný kryštalický materiál sa čistí aktívnym uhlím a nechá prekryštalizovať z
-14acetonitrilu. Vo výťažku 70,1 % sa získa 39,71 g svetložltých kryštálov s teplotou topenia 148 až 149 °C.
Tabuľka I
Zlúčeniny všeobecného vzorca
HO-C-CO-OA
I
R1
č. A R1 báza teplota topenia °C hydrochlorid
1 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl 2-tienyl 149-150 238-241
2 3a-tropanyl 2-tienyl 167-168 253
3 3a-(6,7-dehydro)tropanyl 2-tienyl 164-165
4 3a-(N-p-fluóretyl)nortropanyl 2-tienyl 236
5 3a-(N-izopropyl)granatanyl 2-tienyl 232
6 3a -(N-izopropyl)nortropanyl 2-tienyl 250
7 3a-(6p,7p-epoxy)-N-izopropylnor-
tropanyl 2-tienyl 206
8 3a-(6p,7p-epoxy)-N-etyl-
nortropanyl 2-tienyl 212-213
9 3a-(A-etyl)nortropanyl 2-tienyl 256-7
10 3a-(N,N-metyl)granatanyl 2-tienyl 241
11 3a-(6p,7p-epoxy)-N-p-fluór-
etylnortropanyl 2-tienyl 188-190
12 3a-(6p,7p*epoxy)-N-n-
propylnortropanyl 2-tienyl 104-106
-15R1 báza teplota topenia °C hydrochlorid
3a-(6p,7p-epoxy)-N-n-butyl-
nortropanyl 2-tienyl 225-227
3a-(6a,7p-epoxy)tropanyl fenyl 246-247
3a-tropanyi fenyl 243-244
3a-(N-p~fluóretyl)nortropanyl fenyl 219-220
3a-(6,7-dehydro)tropanyl fenyl 181-183
3a-(N-etyl)nortropanyl fenyl 231-232
3a-(N-izopropyl)nortropanyl fenyl 246-247
3a-tropanyl cyklohexyl 260
3a-(N-p-fluóretyl)nortropanyl cyklohexyl 203-204
3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl cyklopentyl 237
3a-tropanyl cyklopentyl 260
3oc-(N-p-fluóretyl)nortropanyl cyklopentyl 182-183
3a-(N-etyl)nortropanyl cyklopentyl 227-228
3a-(N-izopropyl)nortropanyl cyklopentyl 174-175
3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl 2-tienyl 240-242
3a-tropanyl 2-tienyl 217-219
3a-(6,7-dehydro)tropanyl 2-tienyl 233-235
3a-(6,7-dehydro)tropanyl 3-tienyl 247-248
3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl 3-tienyí 242-243
3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl 2-furyl
3a-(6,7-dehydro)tropanyl 2-furyl
3a-tropanyl 2-furyl
3a-tropanyl 2-pyridyl
3a-(6p7p-epoxy)tropanyl 2-pyridyl
3a-(6,7-dehydro)tropanyí 2-pyridyl
3a-tropanyl 3-tienyl
Č. A báza teplota topenia °C hydrochlorid
39 3a-(6,7-dehydro)tropanyl cyklopentyl
40 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl cyklohexyl
41 3a-(6,7-dehydro)tropanyl cyklohexyl
Poznámka: všetky hydrochľoridy sa topia za rozkladu.
Príklad 4
Metobromid skopínesteru kyseliny di-(2-tienyl)glyko!ovej
10,0 g, 0,0265 mol skopínesteru kyseliny di-(2-tienyl)-glykolovej sa rozpustí v zmesi 20 ml bezvodého metylénchloridu a 30 ml bezvodého acetonitrilu, pridá sa 12,8 g 0,1325 mol metylbromidu vo forme 50%-ného roztoku v bezvodom acetonitrile a reakčná zmes sa pevne uzavrie do reakčnej nádoby a nechá sa stáť 24 hodín pri teplote miestnosti. V priebehu tejto doby sa vytvorí kryštalická zrazenina. Táto zrazenina sa odfiltruje za odsávania, premyje sa metylénchloridom a potom sa suší za zníženého tlaku pri teplote 35 °C. Po vysušení pri teplote 111 °C a prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a acetónu sa získa biely kryštalický produkt s teplotou topenia 217 až 218 °C.
Tabuľka II
Kvartérne zlúčeniny vzorca
HO-C-CO-OA
I.
R1
-17č.
R1 tepl. top. °C
1 3a-(6p7p-epoxy)tropanylmetobromid 2-tienyl 217-218
2 3a-tropanyl-metobromid 2-tienyl 263-264
3 3a-(67-dehydro)tropanyl-metobromid 2-tienyl 191-192
4 3a-(N-p-fluóretyl)nortropanylmetobromid 2-tienyl 242-243
5 3a-tropanyl-P-fluórmetobromid 2-tienyl 214-215
6 3a-(N-izopropyl)granatanyl-metobromid 2-tienyl 242-243
7 3a-(N-izopropyl)nortropanyl-metobromid 2-tienyl 229-230
8 3a-(6p,7p-epoxy)-N-izopropylnortropanyl- metobromid 2-tienyl 223-224
9 3a-(6p,7p-epoxy)-etyl-nortropanylmetobromid 2-tienyl 215-216
10 3a-(N-etyl)nortropanyl-metobromid 2-tienyl 260-261
11 3a-(N-metyl)granatanyl-metobromid 2-tienyl 246-247
12 3a-(6p,7p-epoxy)-N-p-fluór-etylnortropanyl- metobromid 2-tienyl 182-183
13 3a-(6p,7p-epoxy)-N-n-propyl-nortropanyl- metobromid 2-tienyl 209-210
14 3a-tropanyl-p-hydroxyetylbromid 2-tienyl 231-232
15 3a-(6p,7P-epoxy)tropanylmetobromid fenyl 217-218
16 3a-tropanylmetobromid fenyl 273-274
17 3a-(N-p-fluóretyl)nortropanylmetobromid fenyl 215
18 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid fenyl 170-171
19 3a-(N-etyl)nortropanyl-metobromid fenyl 249-250
20 3a-(N-izopropyl)nortropanyl-metobromid fenyl 259-260
21 3a-tropanyletylbromid fenyl 248-249
22 3a-(N-etyl)nortropanyl-etylbromid fenyl 244-245
23 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-etylbromid fenyl 226
24 3a-tropanyl-P-fluórbromid fenyl 241
25 3a-tropanylmetobromid cyklohexyl 278
A R1 tepl. top.
3a-(N-p-fluóretyl)nortropanyl-metobromid cyklohexyl 260
3a-tropanyl-p-fluóretylbromid cyklohexyl 233-234
3a-tropanylmetobromid cyklopentyl 260
3a-tropanyletylbromid cyklopentyl 235-236
3a-(N-etyl)nortropanyl-metobromid cyklopentyl 251-252
3a-(N-izopropyl)nortropanyl-metobromid cyklopentyl 244-245
3a-tropanyl-p-fluóretyl-bromid cyklopentyl 189-190
3a-(N-p-fluóretyl)nortropanyl-metobromid cyklopentyl 266-267
3a-(6,7-dehydro)nortropanyl-metometáň
sulfonát 2-tienyl 225-226
3p-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid 2-tienyl 218-220
3p-tropanylmetobromid 2-tienyl 243-244
3p-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 2-tienyl 211-214
3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 3-tienyl 182-183*
3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromÍd 3-tienyl 217-218
(+)-enantíomér č. 1
(-)-enantiomér č. 1
3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid 2-furyl
3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 2-furyl
3a-tropanylmetobromid 2-furyl
3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid 2-pyridyl
3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 2-pyridyl
3a-tropanylmetobromid 2-pyridyl
3a-tropanylmetobromid 3-tienyl
3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid cyklopentyl
3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid cyklohexyl
3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid cyklohexyl
3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid cyklopentyl
- 19* obsahuje kryštalický metanol
Poznámka: všetky zlúčeniny z tejto tabuľky sa topia za rozkladu.
Tabuľka III
Zlúčeniny vzorca _ \
HO-C-CO-OA \
č. A R1 teplota topenia hydrochlorid
1 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl fenyl 246-247
2 3a-(6,7-dehydro)tropanyl fenyl 261-262
3 3ct-(6p,7p-epoxy)tropanyl 3-tienyl
4 3a-(6,7-dehydro)tropanyl 3-tienyl
5 3a-tropanyl 3-tienyl
6 3cc-(N-metyl)granatanyl 3-tienyl
Tabuľka IV
Zlúčeniny vzorca
č. A R2 teplota topenia °C hydrochlorid
1 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl H
2 • 3a-(6,7-dehydro)tropanyl H
3 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl metyl
4 3a-(6,7-dehydro)tropanyl metyl 210-212,5
5 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl metoxy
4 3a-(6,7-dehydro)tropanyl metoxy
Tabuľka V
Zlúčeniny vzorca
HO-C-CO-OA í
R1
č. A R1 Ra
1 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl 2-tienyl 5-metyl
2 3a-(6,7-dehydro)tropanyl 2-tienyl 5-metyl
3 3a-tropanyl 2-tienyl 5-metyl
4 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl 2-(5-metyl)-tienyl 5-metyl
5 3a-(6,7-dehydro)tropanyl 2-(5-metyl)-tienyl 5-metyl
6 3a-tropanyl 2-(5-metyl)-tienyl 5-metyl
7 3a-(63,73-epoxy)tropanyl 2-tienyl 5-fluór
8 3oc-(6,7-dehydro)tropanyl 2-tienyl 5-fluór
9 3cc-tropanyl 2-tienyl 5-fluór
č. A R1 Ra
10 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl 2-(5-fIuór-tienyl) 5-fluór
11 3a-(6,7-dehydro)tropanyl 2-(5-fluór-tienyl) 5-fluór
12 3a-tropanyl 2-(5-fluór-tienyl) 5-fluór
Tabuľka VI
Kvartérne zlúčeniny vzorca
R1
č. A R1 Ra
1 3a-(6p,73-epoxy)tropanyl-metobromid' 2-tienyl 5-metyl
2 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 2-tienyl 5-metyl
3 3cc-tropanylmetobromid 2-tienyl 5-metyl
4 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid 2-(5-metyl)-tienyl 5-metyl
5 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 2-(5-metyl)-tienyl 5-metyl
6 3a-tropanylmetobromid 2-(5-metyl)-tienyl 5-metyl
7 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid 2-tienyl 5-fluór
8 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 2-tienyl 5-fluór
9 3a-tropanylmetobromid 2-tienyl 5-fluór
10 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid 2-(5-fluór) tienyl 5-fluór
11 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 2-(5-fluór)tienyl 5-fluór
12 3a-tropanylmetobromid 2-(5-fluór)tienyl 5-fluór
-22Tabuľka VII
Zlúčeniny vzorca
HO-C-CO-OA
R1
č. A R1 tepl.top. °C
1 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid fenyl 211-212
2 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid fenyl 158-160*
3 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid 3-tienyl
4 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 3-tienyl
5 3cc-tropanylmetobromid 3-tienyl
6 3a-(N-metyl)granatanyl-metobromid 3-tienyl
* s kryštalickým metanolom
Tabuľka VIII
Zlúčeniny vzorca
r2-C-co-oa \
č. A R2 tepl. top. °C
1 3a-(6p,7p-epoxy)tŕopanyl-metobromid H
2 3a-(6,7-dehydro)tropanyl- metobromid H
3 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid metyl
4 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid metyl 206-208
5 3a-tropanylmetobromid metoxy
6 3a-(N-metyl)tropanyl-metobromid metoxy

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
    Ra r1-Č-CO-OA i
    R2
    d) kde
    A znamená skupinu všeobecného vzorca II kde
    Q znamená jednu z dvojväzbových skupín -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-,
    -CH - CHa
    R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom halogénu alebo hydroxyskupinou,
    R' znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a R a R' môžu spolu tvoriť alkylénový zvyšok s 4 až 6 atómami uhlíka, pričom sa pozitívny náboj dusíkového atómu vyrovnaná ekvivalentom aniónu X(_)
    R1 znamená tienyl, fenyl, furyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, pričom všetky zvyšky môžu byť substituované metylovými zvyškami, tienyl a fenyl tiež atómami chlóru alebo flóru
    -25R2 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu, obidve s 1 až 4 atómami uhlíka
    Ŕa znamená atóm vodíka, atóm flóru, chlóru alebo metylovú skupinu.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 znamená 2-tienyl.
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, kde R2 znamená hydroxyskupinu.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde A znamená
    R a Xw má význam, uvedený v nároku 1 a R' má význam uvedený v nároku 1, s výnimkou atómu vodíka.
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1 až 4, kde R* znamená 2-tienyl a A znamená skupinu
    - 26alebo vo forme 3α-, kde Xí_) znamená ekvivalent aniónu, s výhodou Bi0 alebo CH3Sof
  6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca podľa nároku 1, vo forme 3α-, ako metobromidy alebo metometánsulfonáty.
  7. 7. Spôsob výroby zlúčenín podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m, že sa ester všeobecného vzorca IV r1-C-C0-0R i
    (IV)
    -27kde R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a R1, R2 a R3 majú význam, uvedený v nároku 1, podrobí výmene esterových skupín s aminoalkoholom všeobecného vzorca V kde
    Q má význam, uvedený v nároku 1 a Q znamená =NR alebo =NH, v inertnom organickom rozpúšťadle alebo v tavenine, za prítomnosti katalyzátoru výmeny esterových skupín a získané zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa (VI)
    a) v prípade, že Q znamená =NR, kvarternizujú pôsobením reaktívneho monoderivátu alkánu vzorca Z-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), kde Z je ľahko odštiepiteľná skupina, alebo sa
    b) v prípade, že Q znamená =NH, kvarternizujú disubstituovaným alkánom vzorca Z-(alkylén s 4 až 6 atómami uhlíka)-Z bez izolácie medziproduktov.
  8. 8. Medziprodukt všeobecného vzorca VI, kde Q, Q, Ra, R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1, ako aj adičné soli týchto látok s kyselinami s výnimkou tropínesterov fenyl-2-tienylgiykolovej, 2,2'-dithienylglykolovej a 3,3'-28ditienylglykolovej kyseliny na prípravu zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
  9. 9. Medziprodukt podľa nároku 8, všeobecného vzorca VI, ktorým je
    S \
  10. 10. Farmaceutický prostriedok s anticholinergickými účinkami, na liečbu ochorení dýchacích ciest a sínusovej bradykardie, vyznačujúci sa tým, žé obsahuje zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 spolu s pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
  11. 11. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 6 na prípravu farmaceutických prostriedkov s anticholinergickým účinkom.
  12. 12. Použitie zlúčenín podľa 1 až 6 na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečbu ochorení dýchacích ciest a sínusovej bradykardie.
SK4523-90A 1989-09-16 1990-09-17 Estery tienylkarboxylových kyselín a aminoalkoholo SK279453B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3931041A DE3931041C2 (de) 1989-09-16 1989-09-16 Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK452390A3 true SK452390A3 (en) 1998-11-04
SK279453B6 SK279453B6 (sk) 1998-11-04

Family

ID=6389619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4523-90A SK279453B6 (sk) 1989-09-16 1990-09-17 Estery tienylkarboxylových kyselín a aminoalkoholo

Country Status (33)

Country Link
US (1) USRE39820E1 (sk)
EP (1) EP0418716B1 (sk)
JP (1) JPH0730074B2 (sk)
KR (1) KR0168432B1 (sk)
AT (1) ATE103914T1 (sk)
AU (1) AU642913B2 (sk)
BG (1) BG61295B2 (sk)
CA (1) CA2066248C (sk)
CZ (1) CZ284589B6 (sk)
DD (1) DD297647A5 (sk)
DE (3) DE3931041C2 (sk)
DK (1) DK0418716T3 (sk)
ES (1) ES2052125T3 (sk)
FI (1) FI114395B (sk)
HR (1) HRP940723B1 (sk)
HU (2) HU208823B (sk)
IE (1) IE65528B1 (sk)
IL (1) IL95691A (sk)
LU (1) LU90949I2 (sk)
MX (1) MX9203150A (sk)
NL (1) NL300084I2 (sk)
NO (2) NO301478B1 (sk)
NZ (1) NZ235306A (sk)
PH (1) PH31617A (sk)
PL (1) PL168468B1 (sk)
PT (1) PT95312B (sk)
RU (1) RU2073677C1 (sk)
SI (1) SI9011744B (sk)
SK (1) SK279453B6 (sk)
UA (1) UA41272C2 (sk)
WO (1) WO1991004252A1 (sk)
YU (1) YU47800B (sk)
ZA (1) ZA907338B (sk)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
WO2002012265A1 (en) 2000-08-05 2002-02-14 Glaxo Group Limited 6.ALPHA., 9.ALPHA.-DIFLUORO-17.ALPHA.-`(2-FURANYLCARBOXYL) OXY&excl;-11.BETA.-HYDROXY-16.ALPHA.-METHYL-3-OXO-ANDROST-1,4,-DIENE-17-CARBOTHIOIC ACID S-FLUOROMETHYL ESTER AS AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
CA2425539C (en) * 2000-10-12 2007-04-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline monohydrate, processes for the preparation thereof and the use thereof for preparing a pharmaceutical composition
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
KR100488644B1 (ko) 2000-10-12 2005-05-11 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제
AU2173802A (en) * 2000-10-31 2002-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalative solution formulation containing a tiotropium salt
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
ES2266291T3 (es) 2000-12-28 2007-03-01 Almirall Prodesfarma Ag Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones medicinales que los contienen.
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
SI1383786T1 (sl) 2001-04-30 2009-02-28 Glaxo Group Ltd Protivnetni 17.beta-karbotioatestrski derivati androstana s ciklično estrsko skupino na položaju 17.alfa
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
PL208137B1 (pl) * 2001-06-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium
US6610849B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for the manufacture of tropenol
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
JP3981357B2 (ja) 2001-10-26 2007-09-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用
DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10203749A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10214264A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
DE10216036A1 (de) 2002-04-11 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
EP1589968A4 (en) * 2003-01-16 2009-05-06 Univ Rochester QUARTERIC ANTIMUSCARINIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BLOOD DRESS
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7358244B2 (en) 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
SI1682542T1 (sl) * 2003-11-03 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Nov kristaliniŽŤen anhidrat z antiholinergiŽŤno uŽŤinkovitostjo
US7968717B2 (en) 2003-11-03 2011-06-28 Boehringer Ingelhein International Gmbh Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy
AU2004285683C1 (en) * 2003-11-03 2011-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same
AU2004285685B2 (en) * 2003-11-03 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
WO2006025324A1 (ja) * 2004-08-30 2006-03-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物
BRPI0609295A2 (pt) 2005-05-02 2010-03-23 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas
CA2606552A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of tiotropium bromide
DE102005035112A1 (de) 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
KR20080036632A (ko) 2005-08-08 2008-04-28 아젠터 디스커버리 리미티드 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도
US20070088030A1 (en) 2005-10-10 2007-04-19 Barbara Niklaus-Humke Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists
DE102005059602A1 (de) * 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
PT1869035E (pt) 2005-12-19 2013-01-10 Sicor Inc Novas formas de brometo de tiotrópio e processos para sua preparação
CN101355937A (zh) * 2006-01-04 2009-01-28 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 噻托铵盐在治疗中度持续性哮喘中的用途
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
DK2046787T3 (da) 2006-08-01 2011-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrazolo[3,4-B]pyridin-forbindelser, og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer
EP1923393A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Crystalline form of tiotropium bromide and urea
EP1925295A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
CA2710523C (en) * 2008-01-10 2014-11-18 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of scopine esters
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
ES2398052T5 (es) 2008-05-09 2021-10-25 Nuvaira Inc Sistemas para tratar un árbol bronquial
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
EP2403851B1 (en) 2009-03-06 2015-06-17 Mahmut Bilgic New crystalline forms of tiotropium bromide
LT2435025T (lt) 2009-05-29 2016-09-26 Pearl Therapeutics, Inc. Veikliosios medžiagos tiekimas per kvėpavimo takus
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
WO2011015883A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use
CA2768553C (en) 2009-08-07 2016-08-02 Generics [Uk] Limited Anhydrate of tiotropium bromide
WO2011015884A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
TR200907237A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz kombinasyonu
TR200907236A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması.
AU2010315396B2 (en) 2009-10-27 2016-05-05 Nuvaira, Inc Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
EP2498705B1 (en) 2009-11-11 2014-10-15 Holaira, Inc. Device for treating tissue and controlling stenosis
TR200909793A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, mometazon ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
TR200909790A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
WO2011093813A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone
WO2011093812A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form
WO2011093809A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and ciclesonide
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
WO2011093810A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Bilgic Mahmut Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and mometasone
TR200909789A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, budesonid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
TR201000681A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları.
TR200909792A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, kortikosteroid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
TR201000679A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları.
TR200909788A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
TR201000733A2 (tr) 2010-02-02 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler.
TR201002520A2 (tr) 2010-04-01 2010-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür imalat metodu.
TR201005222A2 (tr) 2010-04-01 2011-10-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür sentez yöntemi
TR201005221A2 (tr) 2010-04-01 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş sentez metodu.
US8957209B2 (en) 2010-04-01 2015-02-17 Mahmut Bilgic Methods for the synthesis of tiotropium bromide
TR201007108A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@
TR201101897A2 (tr) 2011-02-28 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal madde
TR201111589A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür susuz kristal formu.
TR201102068A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
ITRM20110508A1 (it) 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
US8680297B2 (en) 2011-10-06 2014-03-25 Drug Process Licensing Assoc., LLC Manufacturing process for tiotropium bromide
CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2014-04-02 Zentiva, K.S. Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
EP2607351B1 (en) * 2011-12-22 2017-03-15 Cerbios-Pharma S.A. Continuous process for the alkylation of cyclic tertiary amines
WO2013109216A2 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Preparation of dry powder formulations comprising tiotropium
CZ201241A3 (cs) 2012-01-20 2013-07-31 Zentiva, K.S. Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy
PT106142B (pt) 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
WO2014007773A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
EP2819669B1 (de) 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
CZ304808B6 (cs) * 2012-03-16 2014-11-05 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
CZ305012B6 (cs) * 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
US10105316B2 (en) 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
WO2014007769A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
MX2015005319A (es) 2012-11-05 2015-07-14 Zentiva K S Estabilizacion de solvatos de tiotropio.
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
CN105324106A (zh) 2013-04-01 2016-02-10 普马特里克斯营业公司 噻托铵干粉
EP2913332A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
US10653683B2 (en) 2015-05-18 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
CN107995861A (zh) 2015-05-18 2018-05-04 格兰马克专业公司 用于雾化的泰乌托品吸入溶液
US9987260B2 (en) 2015-05-18 2018-06-05 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
KR101748796B1 (ko) 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
CN108137205A (zh) 2015-10-23 2018-06-08 阿尔文伊莱克工贸有限公司 用于噻托溴铵的可吸入制剂的泡罩
EP3159278A1 (en) 2015-10-23 2017-04-26 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Blister for tiotropium bromide inhalable formulation
EP3414243A1 (en) 2016-02-11 2018-12-19 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. STI Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate
CN106467535A (zh) * 2016-08-28 2017-03-01 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺
WO2018055642A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof
BR112019007259A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Glenmark Specialty S.A. recipiente de câmara dupla adequado para uso com um nebulizador e pré-carregado com uma composição nebulizável, kit, composição nebulizável, solução nebulizável aquosa, método para administrar de tiotrópio e formoterol a um paciente com necessidade do mesmo e método para preparar um nebulizador
CA3038136A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Glenmark Specialty S.A. Nebulized tiotropium
WO2020141472A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
WO2023283438A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN114213408B (zh) * 2021-12-15 2023-03-31 台州仙琚药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB845056A (en) 1957-07-05 1960-08-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Improvements in or relating to tropane derivatives
DE1166787B (de) * 1960-07-09 1964-04-02 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden
GB955535A (en) * 1962-10-22 1964-04-15 Boehringer & Soehne Gmbh New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters
DE2046659A1 (sk) 1970-01-28 1972-03-23
US3808263A (en) * 1970-05-12 1974-04-30 Tanabe Seiyaku Co 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols
US3673195A (en) * 1970-05-25 1972-06-27 Tanabe Seiyaku Co Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators
DE3546218A1 (de) 1985-12-27 1987-07-02 Madaus & Co Dr Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3931041C2 (de) 2000-04-06
CZ452390A3 (cs) 1998-11-11
AU642913B2 (en) 1993-11-04
EP0418716A1 (de) 1991-03-27
PH31617A (en) 1999-01-12
NL300084I1 (nl) 2002-05-01
IE903342A1 (en) 1991-04-10
SI9011744B (sl) 1999-12-31
HRP940723A2 (en) 1997-06-30
USRE39820E1 (en) 2007-09-04
YU47800B (sr) 1996-01-09
ZA907338B (en) 1992-08-26
NZ235306A (en) 1997-06-24
HU208823B (en) 1994-01-28
CZ284589B6 (cs) 1999-01-13
NO301478B1 (no) 1997-11-03
PL286900A1 (en) 1991-12-02
ES2052125T3 (es) 1994-07-01
DE3931041A1 (de) 1991-03-28
NO2002009I2 (no) 2004-10-11
HUT60740A (en) 1992-10-28
AU6431890A (en) 1991-04-18
NO921002L (no) 1992-03-13
DD297647A5 (de) 1992-01-16
SI9011744A (en) 1997-10-31
EP0418716B1 (de) 1994-04-06
IL95691A0 (en) 1991-06-30
FI114395B (fi) 2004-10-15
HRP940723B1 (en) 1999-10-31
CA2066248C (en) 1998-08-04
CA2066248A1 (en) 1991-03-17
PL168468B1 (pl) 1996-02-29
WO1991004252A1 (de) 1991-04-04
NL300084I2 (nl) 2002-08-01
LU90949I2 (fr) 2002-10-30
RU2073677C1 (ru) 1997-02-20
DE10299026I2 (de) 2004-07-01
SK279453B6 (sk) 1998-11-04
HU9200857D0 (en) 1992-05-28
HU210612A9 (en) 1995-05-29
NO921002D0 (no) 1992-03-13
PT95312B (pt) 1997-06-30
BG61295B2 (bg) 1997-04-30
DE59005250D1 (de) 1994-05-11
KR0168432B1 (ko) 1999-01-15
JPH05502438A (ja) 1993-04-28
IE65528B1 (en) 1995-11-01
FI921087A0 (fi) 1992-03-13
YU174490A (sh) 1993-10-20
DE10299026I1 (de) 2002-11-07
PT95312A (pt) 1991-05-22
DK0418716T3 (da) 1994-05-02
UA41272C2 (uk) 2001-09-17
MX9203150A (es) 1992-07-01
IL95691A (en) 1996-07-23
JPH0730074B2 (ja) 1995-04-05
ATE103914T1 (de) 1994-04-15
KR910006272A (ko) 1991-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK452390A3 (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols, process for their preparation, intermediate products, pharmaceutical compositions containing same and their use
US5610163A (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
KR100307274B1 (ko) 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US5770738A (en) Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7576105B2 (en) Benzyl substituted (piperidin-4-yl)aminobenzamido derivatives
JPH02202890A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP2643274B2 (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
IE63670B1 (en) Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
JP2531304B2 (ja) 新規アミノピペラジン誘導体
CZ424289A3 (en) Amidine and guanidine derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
EP0414422B1 (en) 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
IE42618B1 (en) New pharmaceutical compositions containing piperidyl-indole derivatives
EP1558610B1 (en) Substituted aminoquinuclidine compounds and their use as delta-opioid receptor ligands
MX2011005109A (es) Derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno y su uso como inhibidores de la re-absorcion del neurotansmisor de monoamina.
CZ97191A3 (en) heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20100917

SPCY Application to extend an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TIOTROPIUM BROMID; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 14/0032/02-S 20020308; FIRST REGISTRATION: NL RVG 26191 20011009

Spc suppl protection certif: DO 3; 2-2002

Filing date: 20020730

SPCE Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TIOTROPIUM BROMID; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 14/0032/02-S 20020308; FIRST REGISTRATION: NL RVG 26191 20011009

Spc suppl protection certif: DO 3;2-2002

Expiry date: 20160318