CZ284589B6 - Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284589B6 CZ284589B6 CS904523A CS452390A CZ284589B6 CZ 284589 B6 CZ284589 B6 CZ 284589B6 CS 904523 A CS904523 A CS 904523A CS 452390 A CS452390 A CS 452390A CZ 284589 B6 CZ284589 B6 CZ 284589B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thienyl
- formula
- acid esters
- thienylcarboxylic
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- -1 methyl radicals Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical class C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)OC)C1=CC=CS1 SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DXHCHIJMMKQRKR-UHFFFAOYSA-N 2-fluorothiophene Chemical compound FC1=CC=CS1 DXHCHIJMMKQRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPAQIMRFMFRJTP-UHFFFAOYSA-N 3-fluorothiophene Chemical compound FC=1C=CSC=1 WPAQIMRFMFRJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M magnesium;2h-thiophen-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C=1C=[C-]SC=1 HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- TWMBHJJCUUXOKM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=CS1 TWMBHJJCUUXOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- ICMJIOARABGYHC-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C=1C=COC=1 ICMJIOARABGYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGNDKAALPVWLG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluorothiophene Chemical group FC=1C=CSC=1Br CEGNDKAALPVWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCDDNAETBQBMJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorothiophene Chemical compound FC1=CC=C(Br)S1 WMCDDNAETBQBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXHZHGKMSAKVQN-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical class BrC1=CC=[C]S1 RXHZHGKMSAKVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical class C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWRVUADKUVEGU-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-thiophen-2-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CS1 GIWRVUADKUVEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005750 3-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005751 4-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-PBWFPOADSA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-PBWFPOADSA-N 0.000 description 1
- AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CS1 Chemical compound [C]1=CC=CS1 AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- CCKXJTLFNDEZDU-UHFFFAOYSA-N furan-3-carbonyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C=1C=COC=1 CCKXJTLFNDEZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- WXJHRBGDHJRFBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-2-thiophen-3-ylacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C=1C=CSC=1 WXJHRBGDHJRFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N methyl phenylglyoxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
Abstract
Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou látky s anticholinergním účinkem, které je možno použít ve formě farmaceutických prostředků, k léčení chronického zánětu průdušek, asthmatu a ssinusové bradykardie. Způsob výroby esterů spočívá ve výměně esterových skupin a s aminoalkoholem v inertním rozpouštědle nebo v tavenině v přítomnosti specifického katalyzátoru.
ŕ
Description
Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká esterů thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, použitelných k léčení chronické bronchitidy, astmatu a sinusové bradykardie, způsobu výroby těchto látek, jejich použití a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy obecného vzorce I
R, -C-CO-OA (I) kde
A znamená skupinu obecného vzorce II
kde
Q znamená dvoj vaznou skupinu
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou,
R' znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
- 1 CZ 284589 B6
RaR' tvoří společně alkylenový zbytek o 4 až 6 atomech uhlíku, přičemž v případě kvartemích sloučenin je pozitivní náboj dusíkového atomu vyrovnán ekvivalentem aniontu X~,
Ri znamená thienyl, fenyl, furyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, všechny zbytky mohou být substituovány methylovými zbytky a thienyl a fenyl teké atomy chloru nebo bromu ,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
Ra znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo methyl.
Ve sloučeninách obecného vzorce 1 znamená Ri s výhodou thienyl, R2 znamená s výhodou hydroxyskupinu. Skupina -OA se s výhodou nachází v konfiguraci a aje možno ji odvodit například od skopinu, tropinu, granatolinu nebo 6, 7-dehydrotropinu nebo odpovídajících nor-sloučenin. Skupina -OA může však také mít konfiguraci β, jako například ve formě pseudotropinu nebo pseudoskopinu.
Odpovídajícími zbytky jsou například následující zbytky:
-2CZ 284589 B6
X“
Substituent R znamená s výhodou nižší alkylový zbytek jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
R' s výhodou znamená methyl. R a R' společně znamenají například -(CH2)5- Z halogenových 5 substituentů na R padá v úvahu především atom fluoru a pak atom chloru.
V případě, že R znamená alkylový zbytek, substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, jde především o zbytek -CH2-CH2F nebo -CH2-CH2OH. V důsledku toho znamená skupina A například zbytek skopinu, N-ethylnorskopinu, N-isopropylnorskopinu, tropinu, N10 isopropylnortropinu, 6, 7-dehydrotropinu, Ν-β-fluorethylnortropinu, N-isopropyl 6, 7-dehydronortropinu. N-methylgranatolinu nebo jde o odpovídající kvartemí sloučeniny, přičemž aniontem je s výhodou Br nebo CH3SO3.
Jako zbytek kyseliny obecného vzorce IU
-3CZ 284589 B6
padají v úvahu zejména následující zbytky:
HO-C-CO-
=X s
I HO-C-CO-
I
HC-CO-
s — / I
HO-C-CO=\ s
HO-C-COI
I— z
Pro léčebné použití jsou vhodné zejména zatímco kvartemí deriváty, terciární sloučeniny jsou vhodné také jako meziprodukty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cholinergní látky se silným a dlouhodobým účinkem. Při podání dávek řádu pg inhalací je možno dosáhnout doby účinku až 24 hodin. Toxicita je přibližně
-4CZ 284589 B6 stejná jako toxicita běžně dodávaného výrobku Ipratropiumbromidu, avšak léčebný účinek je silnější.
Nové látky se jako anticholinergní látky mohou použít k léčbě chronické obstruktivní bronchitidy a lehkého až středně těžkého astmatu a dále k léčbě sinusové bradikardie, způsobené podrážděním vagu.
Při onemocnění dýchacích cest padá v úvahu především inhalační použití nových látek, zejména kvartemích sloučenin, čímž je možno vyloučit do značné míry jakékoliv vedlejší účinky. Při bradikardii se látky podávají s výhodou nitrožilně nebo perorálně. V tomto případě je výhodné, že nové sloučeniny nejsou ovlivňovány pohyby žaludku a střev.
Při zpracování lékové formy se k účinným látkám přidávají známé pomocné látky a/nebo nosiče Pro inhalační podání jde například o suspenze ve zkapalněných hnacích plynech, prostředky s obsahem liposomů nebo proliposomů, injekční roztoky, tablety, dražé, kapsle nebo prášky pro použití v obvyklých inhalačních přístrojích.
Dále budou uvedeny příklady složení lékových forem. Údaje jsou uvedeny v % hmotnostních.
1. Aerosol v dávkovacím balení
| účinná látka podle vynálezu sorbitan trioleát monofluortrichlormethan a difluordichlormethan v poměru 2:3 | 0,005 0,1 do 100 |
Suspenze se plní do nádobky, opatřené dávkovacím ventilem. Při jednom uvedení ventilu do činnosti se s výhodou uvolní 50μ1 suspenze, roztok může obsahovat také vyšší dávku účinné látky, například 0,02 % hmotnostních.
2. Tablety účinná látka podle vynálezu koloidní kyselina křemičitá mléčný cukr bramborový škrob polyvinylpyrrolidon sodná sůl glykolátu celulosy stearan hořečnatý
0,05
0,95 65,00 28,00
3,00
2,00
1,00
Směs se zpracuje běžným způsobem na tablety s hmotností 200 mg.
Výhodné vlastnosti nových látek je možno prokázat například při brzdění broncholyzy u králíka u něhož byla vyvolána křeč nitrožilním podáním acetylcholinu. Po nitrožilním podání nových látek v dávce 3pg/kg nitrožilně byl maximální účinek po 10 až 40 minutách. Ani po 5 hodinách ještě účinek nepokles na polovinu, to znamená, že pokles účinku na polovinu trvá podstatně delší dobu než 5 hodin, jak je možno prokázat procenty účinku jednotlivých látek po 5 hodinách.
| sloučenina | zbvtek účinku v % |
| A B C D E F G | 76 76 81 61 68 73 69 |
-5CZ 284589 B6
Sloučenina vzorce
Sloučenina A R1
| Βιθ | |||||
| A | -O—/ ch3- ň®-ch3 | / | 2-thienyl | ||
| Br© z | |||||
| B | / L -0—^CH3-lp-CH3 | \ / | 3-thienyl | ||
| Br© | |||||
| D | / u -0---CH3-ří±>-CH3 | 2-thienyl | |||
| Br© | |||||
| E | -0---CH3-Í$-CH3 | 3-thienyl | |||
| Bl® | |||||
| F | -O__/ CH3-lU-CH (CH3 ) 2 | cyklopentyl |
^CH3-ř^-CH2-CH2F
-O —
Br® cyklopentyl
Sloučenina C
-6CZ 284589 B6
Poznámky:
1. U sloučenin, v nichž Ri má odlišný význam od 2-thienylového zbytku, jde o racemáty.
2. Jde vždy o 3a-sloučeniny.
K výrobě nových látek je možno užít zásadně známých postupů.
S výhodou se postupuje tak, že se ester obecného vzorce IV
(IV)
Rj-C-CO-OR kde R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo ethyl a
R],R2 a Ra mají svrchu uvedený význam, podrobí výměně esterové skupiny s aminoalkoholem obecného vzorce V
(V) kde m, n a Q mají svrchu uvedený význam,
Q znamená skupinu =NR nebo =NH a skupina OH se nachází v poloze a nebo β, za přítomnosti obvyklého katalyzátoru výměny esterových skupin a získaná sloučenina se popřípadě
a) v případě, že Q znamená =NR, kde R má odlišný význam od atomu vodíku, kvartemizuje reaktivním monoderivátem Z-(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku) odpovídajícího alkanu, v němž Z znamená snadno odštěpitelnou skupinu, nebo se
b) v případě, že Q znamená =NH, kvartemizuje disubstituovaným alkanem s koncovými substituenty typu Z-(alkylen o 4 až 6 atomech uhlíku), bez izolace meziproduktu.
Výměna esterové skupiny se provádí při vyšší teplotě v organickém rozpouštědle, jako toluenu, xylenu, heptanu nebo v tavenině, přičemž jako katalyzátor je možno užít silnou bázi, jako methoxid sodíku, ethoxid sodíku, hydrid sodíku nebo kovový sodík. K odstranění uvolněného nižšího alkoholu ze směsi se užije sníženého tlaku nebo azeotropního oddestilování alkoholu. Reakce se obvykle provádí při teplotě, nepřevyšující 95 °C. Často probíhá reakce výhodněji v tavenině.
Z adičních solí terciárních aminů s kyselinami je možno v případě potřeby získat známým způsobem volné báze působením vhodných zásad. Kvartemizace se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo směsi acetonitrilu a methylenchloridu, s výhodou při teplotě místnosti. Jako kvartemizační činidlo se s výhodou užije odpovídající alkylhalogenid, jako alkylbromid. Produkty, v nichž Q' má význam NH, slouží jako výchozí látky pro ty sloučeniny, v nichž R a R' společně tvoří alkylenový zbytek o 4 až 6 atomech uhlíku. Převedení na terciární a pak kvartemí sloučeninu je pak možno provést působením 1, 4-, 1, 5-nebo 1, 6-dihalogenalkanu bez izolace meziproduktu.
Výchozí látky mohou, pokud ještě nebyly popsány, být získány analogickými postupy jako známé sloučeniny.
Je například možno získat:
methylester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové z dimethylessteru kyseliny šťavelové a 2-thienylmagnesiumbromidu, ethylester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové z kyseliny -(2-thienyl)glyoxylové a 2—thienyllithia, ethylester kyseliny hydroxyfenyl-(2-thienyl)octové z methylesteru kyseliny fenylglyoxylové a 2-thienylmagnesium bromidu nebo z methylesteru kyseliny (2thienyl)glyoxylové a fenylmagnesiumbromidu,
Podobným způsobem je možno uvést do reakce také methylester kyseliny 2-thienylglyoxylové a cyklohexyl nebo cyklopentylmagnesiumbromid.
Také aminoalkoholy je možno vyrobit různým způsobem.
Výroba pseudoskopinu byla popsána v publikaci M. Polonovski a další, Bull, soc. chim. 43. 79 (1928).
Pseudotropenol je možno získat frakční krystalizací ze směsi, která byla popsána v publikacích V. Hayakawa a další, J. Amer. Chem. Soc. 1978, 100(6), 1786 aR. Noyori a další. J. Amer. Chem. Soc. 1974, 96 (10), 3336, je také možno tyto směsi destilovat.
Při použití 2- nebo 3-furylglyoxylnitril je možno kromě kyseliny 2- nebo 3-furylglyoxylové získat také obvyklým způsobem odpovídající methylestery. Z těchto látek je pak možno získat popsaným způsobem při použití organických derivátů kovů 2- nebo 3-bromthiofenu také odpovídající estery kyseliny glykolové. Organické sloučeniny kovů, získané z 2-, 3- nebo 4halogenpyridinu je možno uvést do reakce s methylesterem kyseliny 2- nebo 3-thienylglyoxylové za vzniku odpovídajících esterů kyseliny glykolové.
Estery kyseliny thienylglykolové, v nichž obsahuje thiofenový kruh atom fluoru v poloze 2 nebo 3, je možno vyrobit například z 2- nebo 3-fluorthiofenu bromací na 2-brom-3-fluor nebo 2brom-5-fluorthiofen s následným převedením na organickou sloučeninu kovu a reakcí s příslušným esterem kyseliny glyoxylové za získání požadovaného esteru kyseliny glykolové.
2-Fluorthiofen a 3-fluorthiofen je možno převést na estery kyseliny glyoxylové způsobem podle publikace Unterhalt, Arch. Pharm. 322, 839 (1989) a získané estery je možno, jak již bylo popsáno uvést do reakce s 2- nebo 3-thienylovými deriváty na estery kyseliny glykolové. Vhodnou volbou složek lze získat symetricky substituované estery kyselinu dithienylglykolové.
Další postup vede analogicky ke kondenzaci benzoinu a analogické reakci s kyselinou benzylovou.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
-8CZ 284589 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Skopinester kyseliny di(2-thienyl)glykolové
50,87 g, 0,2 molu methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a 31,04 g, 0,2 molu skopinu se rozpustí ve 100 ml absolutního toluenu a pak se po několika podílech přidá 1,65 g, 0,071 gramatomu sodíku při teplotě lázně 90 °C. Při teplotě 78 až 90 °C a tlaku 500 mbar se z reakční směsi oddestiluje vznikající methanol Po reakční době 5 hodin se reakční směs vmíchá do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje uhličitanem sodným a volná báze se extrahuje methylenchloridem. Po vysušení síranem sodným se methylenchiorid oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se nechá překrystalovat z acetonitrilu. Ve výtěžku 44,7 % teoretického množství se tímto způsobem získá 33,79 g béžově zbarveného krystalického produktu s teplotou tání 149 až 150 °C (acetonitril).
Příklad 2
Skopinester kyseliny di(2-thienyl)glykolové
12,72 g, 0,05 molu methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a 7,76 g, 0,05 molu skopinu se zahřívá v lázni s teplotou 70 °C při použití vodní vývěvy až do roztavení. Do taveniny se přidá 2,70 g, 0,05 molu methoxidu sodíku a směs se zahřívá při použití vodní vývěvy 1 hodinu na lázni s teplotou 70 °C a pak ještě další 1 hodinu na lázni s teplotou 90 °C. Ztuhlá tavenina se při řízené teplotě smísí se směsí 100 ml vody a 100 ml methylenchloridu a methylenchloridová fáze se opakovaně extrahuje vodou a pak odpovídajícím množstvím zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se slijí, po přidání odpovídajícího množství uhličitanu sodného se methylenchloridem extrahuje skopinester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a methylenchloridový roztok se vysuší síranem sodným a běžným způsobem se připraví hydrochlorid. Krystalky se odfiltrují za odsávání, promyjí acetonem a suší za sníženého tlaku při 35 °C. Ve výtěžku 53,1 % se získá po překrystalování z methanolu 10,99 g světle béžových krystalů s teplotou tání 238 až 241 °C za rozkladu. Z hydrochloridu je možno běžným způsobem získat volnou látku.
Příklad 3
Skopinester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové
38,15 g, 0,15 mol methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a 23,28 g, 0,15 molu skopinu se smísí, přidá se 0,34 g, 0,015 gramatomu sodíku a směs se roztaví při použití vodní vývěvy na lázni s teplotou 90 °C. Reakce trvá 2,5 hodin. Pak se přidá 100 ml absolutního ethanolu a směs se míchá při teplotě lázně 90 °C tak dlouho, až vznikne roztok. Tento roztok se pak zchladí na teplotu místnosti a přidá se směs ledu a kyseliny chlorovodíkové, zchlazená ledem. Vykrystalizovaný hydrochlorid bazického esteru se odfiltruje za odsávání a promyje se malým množstvím vody a dostatečným množstvím diethyletheru. Fáze filtrátu se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Odfiltrovaný hydrochlorid se uvede do suspenze v kyselé vodné fázi a za řízení teploty se přidáním uhličitanu sodného převede na volnou látku, která se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové fáze se vysuší síranem sodným a oddestilují, získaný krystalický materiál se čistí aktivním uhlím a nechá překrystalovat z acetonitrilu. Ve výtěžku 70,1 % se získá 39,71 g světle žlutých krystalků s teplotou tání 148 až 149 °C.
-9CZ 284589 B6
Tabulka I
Sloučeniny vzorce
HO-C-CO-OA
| č. | A | Ri | báze | teplota tání °i hydrochlorid |
| 1 | 3 a-6 p,7[3-epoxy)-tropany 1 | 2-thienyl | 149-50 | 238-41 |
| 2 | 3a-tropanyl | 2-thienyl | 167-8 253 | |
| 3 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanyl | 2-thienyl | 164-5 | |
| 4 | 3a-(N-P-fluorethyl)nortropanyl | 2-thienyl | 236 | |
| 5 | 3a-(N-isopropyl)granatanyl | 2-thienyl | 232 | |
| 6 | 3 a-(N-i sopropy l)nortropany 1 | 2-thienyl | 250 | |
| 7 | 3 α-(6β, 7 β-epoxy )-N-isopropy lnortropany 1 | 2-thienyl | 206 | |
| 8 | 3 α-(6β,7β-βροχγ)-Ν-€ΐΗγ lnortropany 1 | 2-thienyl | 212-3 | |
| 9 | 3a-(N-ethyl)nortropanyl | 2-thienyl | 256-7 | |
| 10 | 3 a-(N.N-methyl)-granatany 1 | 2-thienyl | 241 | |
| 11 | 3α-(6β,7β-€ροχγ)-Ν-β-ί1υοΓ6ίΗγ1ηοΓΐΓοραηγ1 | 2-thienyl | 188-90 | |
| 12 | 3α-(6β,7β-εροχγ)-Ν-η-ρΓθργ1ηοΓΐΓορ3ηγ1 | 2-thienyl | 104-6 | |
| 13 | 3 α-(6 β, 7 β-epoxy )-N-n-buty lnortropany 1 2-thienyl | 225-7 | ||
| 14 | 3α-(6β,7β-βροχγ)ίΓθρ3ηγ1 | fenyl | 246-7 | |
| 15 | 3cc-tropanyl | fenyl | 243-4 | |
| 16 | 3α-(Ν-β-ΑυοΓεΛγ1)ηοΓίΓορ3ηγ1 | fenyl | 219-20 | |
| 17 | 3α-(6, 7-dehydro)tropanyl | fenyl | 181-3 | |
| 18 | 3a-(N-ethyl)nortropanyl | fenyl | 231-2 | |
| 19 | 3a-(N-isopropyl)nortropanyl | fenyl | 246-7 | |
| 20 | 3a-tropanyl | cyklohexyl | 260 | |
| 21 | 3 «-(Ν-β-fluorethy l)nortropany 1 | cyklohexyl | 203-4 | |
| 22 | 3 α-(6 β,7 β-epoxy )tropany 1 | cyklopentyl | 237 | |
| 23 | 3a-tropanyl | cyklopentyl | 260 | |
| 24 | 3 α-ζΝ-β-fluorethy l)nortropany 1 | cyklopentyl | 182-3 | |
| 25 | 3 a-(N-ethy l)nortropany 1 | cyklopentyl | 227-8 | |
| 26 | 3a-(N-isopropyl)nortropanyl | cyklopentyl | 174-5 | |
| 27 | 3 β-(6β,7β-epoxy)tropanyl | 2-thienyl | 240-2 | |
| 28 | 3β-ίΓορ8ηγ1 | 2-thienyl | 217-9 | |
| 29 | 3 β-(6, 7-dehydro)tropanyl | 2-tjienyl | 233-5 | |
| 30 | 3α-(6, 7-dehydro)tropanyl | 3-thienyl | 247-8 | |
| 31 | 3α-(6β,7β-6ροχγ)ΐΓθρ3ηγ1 | 3-thienyl | 242-3 | |
| 32 | 3α-(6β,7β-epoxy)tropanyl | 2-furyl | ||
| 33 | 3α-(6, 7-dehydro)tropanyl | 2-furyl |
- 10CZ 284589 B6
3a-tropanyl
3a-tropanyl
2-furyl
3a-(6p,7(3-epoxy)tropanyl
3a-(6, 7-dehydro)tropanyl
3a-tropanyl
2-pyridyl
2-pyridyl
2- pyridyl
3- thienyl
3a-(6, 7-dehydro)tropanyl a-(6p,7[3-epoxy)tropany 1
3a-(6, 7-dehydro)tropanyl cyklopentyl cyklohexyl cyklohexyl
Poznámka: všechny hydrochloridy tají za rozkladu.
Příklad 4
Methobromid skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové
10,0 g, 0,0265 molu skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové se rozpustí ve směsi 20 ml bezvodého methylenchloridu a 30 ml bezvodého acetonitrilu, přidá se 12,8 g 0,1325 molu methylbromidu ve formě 50 % roztoku v bezvodém acetonitrilu a reakční směs se pevně uzavře do reakční nádoby a nechá se stát 24 hodin při teplotě místnosti. V průběhu této doby se vytvoří krystalická sraženina. Tato sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se methylenchloridem a pak se suší za sníženého tlaku při teplotě 35 °C. Po usušení při teplotě 111 °C a překrystalování ze směsi methanolu a acetonu se získá bílý krystalický produkt s teplotou tání 217 až 218 °C.
Tabulka II
Kvartemí sloučeniny vzorce:
HO-C-CO-OA
č.
ropanylmethobromid 2-thienyl
teplota tání (°C)
217-18 263-64 191-92 242-43
214- 15 229-30 245-46 223-24
215- 16 260-61
- 11 CZ 284589 B6
Tabulka II - pokračování
| č. | A | Ri | teplota tání |
| 11 | 3a-(N-methyl)-granatanylmethobromid | 2-thienyl | 246-47 |
| 12 | 3a-(6p,7[3-epoxy)-N-b- fluorethylnortropanylmethobromid | 2-thienyl | 182-83 |
| 13 | 3a-(6p,7[3-epoxy)-N-n-propylnortropanylmethobromid | 2-thienyl | 209-10 |
| 14 | 3 α-tropany 1-b-hydroxyethobrom id | 2-thienyl | 231-32 |
| 15 | 3 α-(6β, 7 P-epoxy)tropany Imethobromid | fenyl | 217-18 |
| 16 | 3a-tropanylmethobromid | fenyl | 273-74 |
| 17 | 3a-(N-(3-fluorethyl)nortropanylmethobromid | fenyl | 215 |
| 18 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | fenyl | 170-71 |
| 19 | 3a-(N-ethyl)-nortropanylmethobromid | fenyl | 249-50 |
| 20 | 3a-(N-isopropyl)nortropanylmethobromid | fenyl | 259-60 |
| 21 | 3a-tropanylethobromid | fenyl | 248-49 |
| 22 | 3a-(N-ethyl)nortropanylethobromid | fenyl | 244-45 |
| 23 | 3a-(6P,7|3-epoxy)tropanylethobromid | fenyl | 226 |
| 24 | 3 α-tropany 1—β—fl uorthobromid | fenyl | 241 |
| 25 | 3a-tropanylmethobromid | cyklohexyl | 278 |
| 26 | 3a-(N-p-fluorethyl)nortropanylmethobromid | cyklohexyl | 198 |
| 27 | 3a-tropanyl-[3-fluorethobromid | cyklohexyl | 233-34 |
| 28 | 3a-tropanylmethobromid | cyklopentyl | 260 |
| 29 | 3 α-tropany lethobrom id | cyklopentyl | 235-36 |
| 30 | 3oc-(N-ethyl)nortropanylmethobromid | cyklopentyl | 251-52 |
| 31 | 3a-(N-isopropyl)nortropanylmethobromid | cyklopentyl | 244-45 |
| 32 | 3 oc-tropanyl-p-fluorethobrom id | cyklopentyl | 189-90 |
| 33 | 3a-(N-p-fluorethyl)nortropanylmethobromid | cyklopentyl | 266-27 |
| 34 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanylmethomethansulfonát | 2-thienyl | 225-6 |
| 35 | 3 β-(6 β, 7 β-epoxyjtropany Imethobromid | 2-thienyl | 218-20 |
| 36 | 3 β-tropany Imethobromid | 2-thienyl | 243-4 |
| 37 | 3 β-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | 2-thienyl | 211-4 |
| 38 | 3 a-(6, 7-dehydro)tropanylmethobrom id | 3-thienyl | 182-3X |
| 39 | 3 α-(6 β,7 P~epoxy)tropany lmethobrom id | 3-thienyl | 217-8 |
| 40 | (+)-enantiomer č. 1 | ||
| 41 | (-)-enantiomer č. 1 | ||
| 42 | 3a-(6p,7P-epoxy)tropanylmethobromid | 2-furyl | |
| 43 | 3 a-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | 2-furyl | |
| 44 | 3 α-tropany Imethobromid | 2—furyl | |
| 45 | 3 oc-(6p,7P-epoxy)tropanylmethobromid | 2-pyridyl | |
| 46 | 3cx—(6, 7-dehydro)tropanyImethobromid | 2-pyridyl | |
| 47 | 3a-tropanylmethobromid | 2-pyridyl | |
| 48 | 3 α-tropany lmethobrom id | 3-thienyl | |
| 49 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | cyklopentyl | |
| 50 | 3 α-(6 β, 7 P-epoxy)tropany Imethobromid | cyklohexyl | |
| 51 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | cyklohexyl | |
| 52 | 3a-(6p,7P-epoxy)tropanylmethobromid | cyklopentyl |
x obsahuje krystalický methanol.
Poznámka: všechny sloučeniny z této tabulky tají za rozkladu
- 12CZ 284589 B6
Tabulka III
Sloučeniny vzorce
ho-c-co-oa
| č. | A | Ri | teplota tání (°C) |
| 1 | 3 α(6 β,7 P-epoxy)-tropany 1 | fenyl | 246-7 |
| 2 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanyl | fenyl | 261-2 |
| 3 | 3 α-(6 β, 7 β-epoxy)tropany 1 | 3-thienyl | |
| 4 | 3α-(6, 7-dehydro)tropanyl | 3-thienyl | |
| 5 | 3a-tropanyl | 3-thienyl | |
| 6 | 3a-(N-methyl)granatanyl | 3-thienyl |
Tabulka IV
Sloučeniny vzorce s
=/
R -C-CO-O-A s =/
| č. | A | r2 | teplota tání (°C) |
| 1 | 3 α-(6 β,7 β-epoxy)tropany 1 | Η | |
| 2 | 3α-(6, 7-dehydro)tropanyl | Η | |
| 3 | 3 α-(6β,7β-epoxy)tropany 1 | methyl | |
| 4 | 3α-(6, 7-dehydro)tropanyl | methyl | 210-2,5 |
| 5 | 3 α-(6 β,7 β-epoxy)tropany 1 | methoxy | |
| 6 | 3α-(6, 7-dehydro)tropanyl | methoxy |
- 13CZ 284589 B6
Tabulka V
Sloučeniny vzorce “λ
HO-C-CO-OA
| č. | A | r2 | Ra teplota tání °C |
| 1 | 3 α-(6 β,7 [3-epoxy)tropany 1 | 2-thienyl | 5-methyl |
| 2 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanyl | 2-thienyl | 5-methyl |
| 3 | 3a-tropanyl | 2-thienyl | 5-methyl |
| 4 | 3a-(6p,7[3-epoxy)tropanyl | 2-(5-methyl)-thienyl | 5-methyl |
| 5 | 3a-(6, 7-dehydro)-tropanyl | 2-( 5-methy 1)—th ieny 1 | 5-methyl |
| 6 | 3a-tropanyl | 2-( 5-methy l)th ieny 1 | 5-methyl |
| 7 | 3 α-(6β, 7 β-εροχγ)ίΓορ3ηγ 1 | 2-thienyl | 5-fluor |
| 8 | 3α-(6, 7-dehydro)tropanyl | 2-thienyl | 5-fluor |
| 9 | 3a-tropanyl | 2-thienyl | 5-fluor |
| 10 | 3 α-(6 β, 7 β-epoxy)tropany 1 | 2-(5-fluorthienyl | 5-fluor |
| 11 | 3α-(6, 7-dehydro)tropanyl | 2-(5-fluor)-thienyl | 5-fluor |
| 12 | 3a-tropanyl | 2-(5-fluor)-thienyl | 5-fluor |
Tabulka VI
Kvartemí sloučeniny vzorce
HO-C-CO-OA
Ri
č. A
Ri
Ra teplota tání °C
3a-(6p,7p-epoxy)tropanylmethobromid 2-thienyl
3a-(6,7-dehydro)tropanylmethobromid 2-thienyl
5-methyl
5-methyl
- 14CZ 284589 B6
Tabulka VI - pokračování
| č. | A | Ri | Ra teplota tání |
| 3 | 3 a-tropanylmethobromid | 2-thienyl | 5-methyl |
| 4 | 3 α-(6 β, 7 P_epoxy)tropany lmethobromid | 2-(5-methyl)-thienyl | 5-methyl |
| 5 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | 2-(5-methyl) thienyl | 5-methyl |
| 6 | 3 a-tropanylmethobromid | 2-(5-methyl)thienyl | 5-methyl |
| 7 | 3 α-(6 β,7 p-epoxy)tropany lmethabrom id | 2-thienyl | 5-fluor |
| 8 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | 2-thienyl | 5-fluor |
| 9 | 3 a-tropanylmethobromid | 2-thienyl | 5-fluor |
| 10 | 3 α-(6 β,7 β-εροχγ)ΐΓορ3ηγ Imethobrom id | 2-(5-fluor)thienyl | 5-fluor |
| 11 | 3 a-(6, 7-dehydro)-tropanylmethobromid | 2-(5-fluor)thienyl | 5-fluor |
| 12 | 3 a-tropanylmethobromid | 2-( 5-fluor)thieny 1 | 5-fluor |
Tabulka VII
Sloučeniny vzorce
HO-C-CO-OA
| č. | A | R> | teplota tání °C |
| 1 | 3 α-(6 β, 7 β-epoxy)tropany lmethobromid | fenyl | 211-2 |
| 2 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | fenyl | 158-60x |
| 3 | 3 α-(6 β, 7 β-epoxy )tropany lmethobromid | 3—thienyl | |
| 4 | 3a-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | 3-thienyl | |
| 5 | 3a-tropanylmethobromid | 3-thienyl | |
| 6 | 3a-(N-methyl)-granatanylmethobromid | 3-thienyl |
x s krystalickým methanolem.
Tabulka VIII
Kvartemí sloučeniny vzorce
-15CZ 284589 B6
| č. | A | r2 | teplota tání °C |
| 1 | 3 α-(6 β ,7 P-epoxy)tropany lmethobrom id | H | |
| 2 | 3 a-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | H | |
| 3 | 3α-(6β ,7β-epoxy)tropanylmethbromid | methyl | |
| 4 | 3α-(6, 7-dehydro)tropanylmethobromid | methyl | 206-8 |
| 5 | 3a-tropanylmethobromid | methoxy | |
| 6 | 3a-(N-methyl)tropanylmethobromid | methoxy |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, obecného vzorce I kde (I)
A znamená skupinu obecného vzorce II
- 16CZ 284589 B6 (II) kde
Q znamená dvojvaznou skupinu
-CH2- CH2-,-CH2-CH/- CH2- , —CH= CH-, -CH-^ CH—,
O
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou,
R' znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
R a R' tvoří společně alkylenový zbytek o 4 až 6 atomech uhlíku, přičemž v případě kvartemích sloučenin je pozitivní náboj dusíkového atomu vyrovnán ekvivalentem aniontu X~,
Rt znamená thienyl, fenyl, furyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, všechny zbytky mohou být substituovány methylovými zbytky a thienyl a fenyl také atomy chloru nebo bromu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o I až 4 atomech uhlíku a
Ra znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo methyl.
2. Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároku 1, v nichž R[ znamená 2-thienyl.
3. Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků 1 nebo 2, v nichž R2 znamená hydroxyskupinu.
4. Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků 1 , 2 nebo 3, v nichž A znamená
- 17CZ 284589 B6
X kde R, R' a X mají svrchu uvedený význam.
5. Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků 1 až 4, v nichž Ri znamená 2-thienyl a A znamená zbytek nebo ve formě 3alfa-, přičemž X znamená ekvivalent aniontu, s výhodou Br nebo CH3SO3 .
15
6. Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků 1, vzorce
- 18CZ 284589 B6 /
nebo /S ve formě 3alfa jako methobromidy nebo methansulfonáty.
7. Farmaceutický prostředek santicholinergním účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků 1 až 6 a obvyklá pomocná činidla a/nebo nosiče.
8. Použití esterů thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků 1 až 6 k výrobě prostředků s anticholinergním účinkem.
9. Použití esterů thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků 1 až 6, k výrobě prostředků pro léčbu onemocnění dýchacích cest a sinusové bradykardie.
10. Způsob výroby esterů thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se ester obecného vzorce IV (IV)
R.-C-CO-OR
I «2 kde
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
R( R2 a Ra mají svrchu uvedený význam,
- 19CZ 284589 B6 (V) podrobí výměně esterových skupin s aminoalkoholem obecného vzorce V kde Q má svrchu uvedený význam a
Q znamená =NR nebo =NH, v inertním organickém rozpouštědle nebo v tavenině za přítomnosti katalyzátoru výměny esterových skupin a získané látky obecného vzorce VI (VIJ se popřípadě
a) kvartemizují působením reaktivního monoderivátu alkanu vzorce Z-(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku), kde Z je snadno odštěpitelná skupina, v případě, že Q znamená =NR,
b) v případě, že Q je =NH, kvartemizují tyto látky disubstituovaným alkanem vzorce Z(alkylen o 4 až 6 atomech uhlíku)-Z bez izolace meziproduktu.
11. Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy obecného vzorce VI, v nichž Q, Q, Ra, Ri aR2 mají svrchu uvedený význam a jejich adiční soli s kyselinami s výjimkou esterů tropinu s kyselinou fenyl-2-thienylglykolovou, 2,2'-dirhienylglykolovou a 3,3'-dithienylglykolovou.
12. Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároku 5, vzorce nebo
-20CZ 284589 B6 v 3alfa-formě, jakož i adiční soli těchto látek s kyselinami, jejich methobromidy a methomethansulfonáty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3931041A DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 1989-09-16 | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ452390A3 CZ452390A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ284589B6 true CZ284589B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=6389619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS904523A CZ284589B6 (cs) | 1989-09-16 | 1990-09-17 | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | USRE39820E1 (cs) |
| EP (1) | EP0418716B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0730074B2 (cs) |
| KR (1) | KR0168432B1 (cs) |
| AT (1) | ATE103914T1 (cs) |
| AU (1) | AU642913B2 (cs) |
| BG (1) | BG61295B2 (cs) |
| CA (1) | CA2066248C (cs) |
| CZ (1) | CZ284589B6 (cs) |
| DD (1) | DD297647A5 (cs) |
| DE (3) | DE3931041C2 (cs) |
| DK (1) | DK0418716T3 (cs) |
| ES (1) | ES2052125T3 (cs) |
| FI (1) | FI114395B (cs) |
| HR (1) | HRP940723B1 (cs) |
| HU (2) | HU208823B (cs) |
| IE (1) | IE65528B1 (cs) |
| IL (1) | IL95691A (cs) |
| LU (1) | LU90949I2 (cs) |
| MX (1) | MX9203150A (cs) |
| NL (1) | NL300084I2 (cs) |
| NO (2) | NO301478B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ235306A (cs) |
| PH (1) | PH31617A (cs) |
| PL (1) | PL168468B1 (cs) |
| PT (1) | PT95312B (cs) |
| RU (1) | RU2073677C1 (cs) |
| SI (1) | SI9011744B (cs) |
| SK (1) | SK279453B6 (cs) |
| UA (1) | UA41272C2 (cs) |
| WO (1) | WO1991004252A1 (cs) |
| YU (1) | YU47800B (cs) |
| ZA (1) | ZA907338B (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ304808B6 (cs) * | 2012-03-16 | 2014-11-05 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
| CZ305012B6 (cs) * | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
Families Citing this family (150)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5770738A (en) * | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE19921693A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| KR100827379B1 (ko) | 2000-08-05 | 2008-05-07 | 글락소 그룹 리미티드 | 항염증제로서의 6.알파., 9.알파.-디플루오로-17.알파.-'(2-푸라닐카르복실)옥시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-17-카르보티오산 ｓ-플루오로메틸 에스테르 |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| OA12522A (en) | 2000-10-12 | 2006-05-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel tiotropium-containing inhalation powder. |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| PL207870B1 (pl) * | 2000-10-12 | 2011-02-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, sposób jego wytwarzania, środek leczniczy i zastosowanie |
| AU2002221738B2 (en) * | 2000-10-31 | 2007-01-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative solution formulation containing a tiotropium salt |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| SI1353919T1 (sl) | 2000-12-28 | 2006-12-31 | Almirall Prodesfarma Ag | Novi derivati kinuklidina in medicinske zmesi, kijih vsebujejo. |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US7291608B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-11-06 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.β.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.α |
| DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| CA2450961C (en) * | 2001-06-22 | 2010-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| US6610849B2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for the manufacture of tropenol |
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| ATE418534T1 (de) | 2001-10-26 | 2009-01-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Quaternäre ammoniumverbindungen und deren verwendung als antimuscarinische wirkstoffe |
| DE10200943A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| DE10203749A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US6696462B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0203193D0 (en) * | 2002-02-11 | 2002-03-27 | Pfizer Ltd | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
| AU2003201745A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| DE10214264A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| DE10216036A1 (de) | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz |
| DE10224091A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| US8481518B2 (en) * | 2003-01-16 | 2013-07-09 | University Of Rochester | Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| DE602004021921D1 (de) | 2003-05-28 | 2009-08-20 | Theravance Inc | Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten |
| WO2005042527A1 (de) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neues kristallines anhydrat mit anticholinerger wirksamkeit |
| JP5165245B2 (ja) | 2003-11-03 | 2013-03-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規なチオトロピウム塩、その製造方法及びチオトロピウム塩を含有する医薬組成物 |
| NZ547276A (en) * | 2003-11-03 | 2009-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
| US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| SE0303570L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| DE102004041253A1 (de) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
| WO2006025324A1 (ja) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物 |
| NZ563596A (en) | 2005-05-02 | 2011-01-28 | Boehringer Ingelheim Int | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
| AU2006243239A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of tiotropium bromide |
| DE102005035112A1 (de) | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| EP1915158A1 (en) * | 2005-08-06 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of tiotropium salts in the treatment of severe persistant asthma |
| CA2618089A1 (en) | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Argenta Discovery Ltd. | Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
| TWI396541B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合 |
| TWI389692B (zh) | 2005-10-10 | 2013-03-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物 |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| MX2007009988A (es) | 2005-12-19 | 2008-02-22 | Sicor Inc | Formas novedosas de bromuro de tiotropio y procesos para su preparacion. |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| ES2362306T3 (es) * | 2006-01-04 | 2011-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Uso de sales de tiotropio en el tratamiento de asma persistente moderada. |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| SI2046787T1 (sl) | 2006-08-01 | 2011-07-29 | Glaxo Group Ltd | Pirazolo(3,4-b)piridinske spojine in njihova uporaba kot PDE4 inhibitorji |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| EP1925295A1 (de) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
| GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| CA2608561A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-04-29 | Carl Paluszkiewicz | Motorcycle wind deflector accessory support |
| PL2240477T3 (pl) * | 2008-01-10 | 2015-03-31 | Generics Uk Ltd | Nowy sposób wytwarzania estrów skopiny |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| EP2100598A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| ES2398052T5 (es) | 2008-05-09 | 2021-10-25 | Nuvaira Inc | Sistemas para tratar un árbol bronquial |
| EP2172190A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| EP2403851B1 (en) | 2009-03-06 | 2015-06-17 | Mahmut Bilgic | New crystalline forms of tiotropium bromide |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| SI2435024T1 (sl) | 2009-05-29 | 2016-10-28 | Pearl Therapeutics, Inc. | Zmesi za respiratorni vnos aktivnih sredstev in s tem povezane metode in sistemi |
| WO2011015883A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
| WO2011015884A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| IN2012DN00968A (cs) | 2009-08-07 | 2015-04-10 | Generics Uk Ltd | |
| TR200907236A2 (tr) | 2009-09-23 | 2011-04-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması. |
| TR200907237A2 (tr) | 2009-09-23 | 2011-04-21 | B�Lg�� Mahmut | Tiotropyum kuru toz kombinasyonu |
| EP2493408B1 (en) | 2009-10-27 | 2015-06-24 | Holaira, Inc. | Delivery devices with coolable energy emitting assemblies |
| JP6000851B2 (ja) | 2009-11-11 | 2016-10-05 | ホライラ， インコーポレイテッド | 組織治療および狭窄制御のためのシステム、装置、および方法 |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| TR200909792A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | B�Lg�� Mahmut | Tiotropyum, kortikosteroid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| TR200909790A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu. |
| TR201000679A2 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları. |
| TR200909788A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu |
| WO2011093809A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and ciclesonide |
| TR200909793A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | B�Lg�� Mahmut | Tiotropyum, mometazon ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu. |
| TR200909789A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | B�Lg�� Mahmut | Tiotropyum, budesonid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu |
| WO2011093813A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone |
| WO2011093812A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form |
| WO2011093810A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Bilgic Mahmut | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and mometasone |
| TR201000681A2 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları. |
| TR201000733A2 (tr) | 2010-02-02 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler. |
| TR201005221A2 (tr) | 2010-04-01 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş sentez metodu. |
| TR201005222A2 (tr) | 2010-04-01 | 2011-10-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür sentez yöntemi |
| TR201002520A2 (tr) | 2010-04-01 | 2010-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür imalat metodu. |
| US8957209B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-02-17 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
| TR201007108A2 (tr) | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
| TR201101897A2 (tr) | 2011-02-28 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal madde |
| TR201111589A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür susuz kristal formu. |
| TR201102068A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| US8680297B2 (en) | 2011-10-06 | 2014-03-25 | Drug Process Licensing Assoc., LLC | Manufacturing process for tiotropium bromide |
| CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| HUE034540T2 (en) * | 2011-12-22 | 2018-02-28 | Cerbios Pharma Sa | Continuous process for the alkylation of cyclic tertiary amines |
| WO2013109213A2 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulations comprising tiotropium |
| CZ201241A3 (cs) | 2012-01-20 | 2013-07-31 | Zentiva, K.S. | Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy |
| PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| US20150165038A1 (en) | 2012-02-10 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol |
| WO2013127738A1 (de) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| US20150174064A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-25 | Arven IIac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous |
| WO2014007771A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| EP2705838A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| LT2914593T (lt) | 2012-11-05 | 2017-04-10 | Zentiva, K.S. | Tiotropiumo solvatų stabilizacija |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| EP2968152B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-06-22 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| KR20150135328A (ko) | 2013-04-01 | 2015-12-02 | 풀매트릭스 인코퍼레이티드 | 티오트로피움 건조 분말 |
| EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| US9987260B2 (en) | 2015-05-18 | 2018-06-05 | Glenmark Specialty S.A. | Tiotropium inhalation solution for nebulization |
| US10653683B2 (en) | 2015-05-18 | 2020-05-19 | Glenmark Specialty S.A. | Tiotropium inhalation solution for nebulization |
| US9757365B2 (en) | 2015-05-18 | 2017-09-12 | Glenmark Specialty S.A. | Tiotropium inhalation solution for nebulization |
| KR101748796B1 (ko) | 2015-09-30 | 2017-06-19 | 한미약품 주식회사 | 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제 |
| BR112018008083A2 (pt) | 2015-10-23 | 2018-10-23 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | blister para formulação inalável de brometo de tiotrópio |
| WO2017068119A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for tiotropium bromide inhalable formulation |
| WO2017138896A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
| CN106467535A (zh) * | 2016-08-28 | 2017-03-01 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺 |
| WO2018055642A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Gbr Laboratories Pvt. Ltd. | A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof |
| MX2019004366A (es) | 2016-10-14 | 2019-08-05 | Glenmark Specialty Sa | Composiciones nebulizables de tiotropio y formoterol. |
| CN109963557A (zh) | 2016-11-16 | 2019-07-02 | 格兰马克专业公司 | 雾化的噻托铵 |
| WO2020141472A1 (en) | 2019-01-03 | 2020-07-09 | Glenmark Specialty S.A. | Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol |
| PT4175619T (pt) | 2021-07-09 | 2024-06-06 | AstraZeneca Pharmaceuticals LP | Composições, métodos e sistemas para administração de fármacos em aerossol |
| CN114213408B (zh) * | 2021-12-15 | 2023-03-31 | 台州仙琚药业有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
| JP2024545816A (ja) | 2021-12-20 | 2024-12-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エアロゾル薬物送達のための組成物、方法及びシステム |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB845056A (en) | 1957-07-05 | 1960-08-17 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Improvements in or relating to tropane derivatives |
| DE1166787B (de) * | 1960-07-09 | 1964-04-02 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden |
| GB955535A (en) * | 1962-10-22 | 1964-04-15 | Boehringer & Soehne Gmbh | New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters |
| DE2046659A1 (cs) | 1970-01-28 | 1972-03-23 | ||
| US3808263A (en) * | 1970-05-12 | 1974-04-30 | Tanabe Seiyaku Co | 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols |
| US3673195A (en) * | 1970-05-25 | 1972-06-27 | Tanabe Seiyaku Co | Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol |
| US4353922A (en) * | 1981-03-13 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anticholinergic bronchodilators |
| DE3546218A1 (de) | 1985-12-27 | 1987-07-02 | Madaus & Co Dr | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1989
- 1989-09-16 DE DE3931041A patent/DE3931041C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-06 DD DD90343854A patent/DD297647A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-08 HU HU9200857A patent/HU208823B/hu unknown
- 1990-09-08 AU AU64318/90A patent/AU642913B2/en not_active Expired
- 1990-09-08 CA CA002066248A patent/CA2066248C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-08 UA UA93060616A patent/UA41272C2/uk unknown
- 1990-09-08 JP JP2513253A patent/JPH0730074B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-08 RU SU905011520A patent/RU2073677C1/ru active
- 1990-09-08 WO PCT/EP1990/001517 patent/WO1991004252A1/de not_active Ceased
- 1990-09-12 DE DE2002199026 patent/DE10299026I2/de active Active
- 1990-09-12 AT AT90117554T patent/ATE103914T1/de active
- 1990-09-12 DE DE90117554T patent/DE59005250D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-12 EP EP90117554A patent/EP0418716B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-12 ES ES90117554T patent/ES2052125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-12 DK DK90117554.7T patent/DK0418716T3/da active
- 1990-09-13 YU YU174490A patent/YU47800B/sh unknown
- 1990-09-13 SI SI9011744A patent/SI9011744B/sl unknown
- 1990-09-14 ZA ZA907338A patent/ZA907338B/xx unknown
- 1990-09-14 KR KR1019900014543A patent/KR0168432B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-14 NZ NZ235306A patent/NZ235306A/en unknown
- 1990-09-14 PH PH41212A patent/PH31617A/en unknown
- 1990-09-14 PT PT95312A patent/PT95312B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 IL IL9569190A patent/IL95691A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-09-17 SK SK4523-90A patent/SK279453B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 CZ CS904523A patent/CZ284589B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-13 NO NO921002A patent/NO301478B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-13 PL PL90286900A patent/PL168468B1/pl active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-03-13 IE IE334290A patent/IE65528B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-03-13 FI FI921087A patent/FI114395B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-23 MX MX9203150A patent/MX9203150A/es unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098532A patent/BG61295B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-1744/90A patent/HRP940723B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 HU HU94P/P00055P patent/HU210612A9/hu unknown
-
2002
- 2002-02-14 NL NL300084C patent/NL300084I2/nl unknown
- 2002-08-30 LU LU90949C patent/LU90949I2/fr unknown
- 2002-09-17 NO NO2002009C patent/NO2002009I2/no unknown
-
2005
- 2005-10-18 US US11/254,213 patent/USRE39820E1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ304808B6 (cs) * | 2012-03-16 | 2014-11-05 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
| CZ305012B6 (cs) * | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284589B6 (cs) | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US5610163A (en) | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products | |
| US5654314A (en) | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols and their use in pharmaceutical compositions | |
| US5770738A (en) | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| IE83484B1 (en) | New Bi- and tricyclic aminoalcohol esters, their preparation and their use in medicaments | |
| JPH02202890A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| HU200460B (en) | Process for producing n-substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPH02503569A (ja) | 新規な化合物 | |
| EP1790643B1 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, it's preparation method and use as blocking agents of acetycholine | |
| US3700663A (en) | Dibenzothiazepine ethers | |
| MX2011005109A (es) | Derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno y su uso como inhibidores de la re-absorcion del neurotansmisor de monoamina. | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| CZ97191A3 (en) | heterocyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100917 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160317 |