HU208823B - Process for producing new thiophenecarboxylic acid esters of amino-alcohols, their quaternary derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient - Google Patents

Process for producing new thiophenecarboxylic acid esters of amino-alcohols, their quaternary derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU208823B
HU208823B HU9200857A HU9200857A HU208823B HU 208823 B HU208823 B HU 208823B HU 9200857 A HU9200857 A HU 9200857A HU 9200857 A HU9200857 A HU 9200857A HU 208823 B HU208823 B HU 208823B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thienyl
formula
methyl
alkyl
acid addition
Prior art date
Application number
HU9200857A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60740A (en
HU9200857D0 (en
Inventor
Rolf Banholzer
Rudolf Bauer
Richard Reichl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6389619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU208823(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HU9200857D0 publication Critical patent/HU9200857D0/hu
Publication of HUT60740A publication Critical patent/HUT60740A/hu
Publication of HU208823B publication Critical patent/HU208823B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű aminoalkoholok tienil-alkánkarbonsavakkal képzett észterei - a képletben
A jelentése egy (II) általános képletű csoport, ahol m értéke 1;
Q jelentése a kétértékű etilén-, trimetilén-, vinilénvagy 2,3-oxirándiil-csoportok valamelyike; és
Q’ jelentése -N(R)- vagy -N(R)(R’)- általános képletű csoport, ahol R 1-4 szénatomos, adott esetben halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot, és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a kvatemer származékok esetében a nitrogénatom pozitív töltését valamely X® általános képletű, ekvivalens negatív töltésű anion semlegesíti;
R] jelentése tienil-, fenil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
Ra jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy metilcsoport, azzal a megszorítással, hogyha A 3-tropanilesöpört, R2 hidroxicsoport és Rj 2- vagy 3-tienilcsoport, akkor Ra jelentése hidrogénatomtól eltérő -, ezek kvatemer származékai és - ha Q’ jelentése -N(R)(R’)- általános képletű csoport, azaz a vegyület tercier amin - savaddíciós sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az Acta Chem. Scand. 24, 1590-1596 (1970) közleményből ismertek a 3-tropanol 2,2’- és 3,3’-ditienilglikolátjai, azonban alkalmazási lehetőségeiket és hatásukat nem ismertetik.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R[ jelentése tienilcsoport, és R2 jelentése hidroxicsoport. Előnyös, ha az AO- molekularészben az oxigénatom α-helyzetű, vagyis az A-O- általános képletű csoport például szkopinból, tropinból, granatolinból vagy 6,7-dehidrotropinból, illetve ezek norvegyületeiből származtatható, mindazonáltal az oxigénatom lehet β-helyzetű is, amikor az alapváz pszeudotropin vagy pszeudoszkopin.
Az elmondottaknak megfelelően tehát az A-O- általános képletű molekularész a (c), (d), (g) és (h) általános képletű csoportok bármelyike lehet.
Előnyös továbbá, ha R rövid szénláncú alkilcsoportot, így metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot, R’ pedig metilcsoportot jelent. Az R szimbólumnak megfelelő csoport szubsztituenseként a halogénatom mindenekelőtt fluoratom, másodsorban klóratom lehet.
Ha R halogénatommal vagy hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent, akkor az előnyösen 2-fluor-etil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport.
A fentiekkel összhangban, az A szimbólumnak megfelelő csoportok például a következő vegyületekből származtathatók: szkopin, N-etil-norszkopin, N-izopropilnorszkopin, tropin, N-izopropil-nortropin, 6,7-dehidrotropin, N-(2-fluor-etil)-nortropin, N-izopropil-6,7-dehidronortropin és N-metil-granatolin, illetve ezek kvatemer formái, ahol az anion bromid- vagy metil-szulfát-ion.
A (III) általános képletű acilcsoport elsősorban a (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p) és (r) képletű csoportok valamelyike lehet.
Terápiás célokra kiváltképpen a kvatemer származékok bizonyultak alkalmasnak, ezért a tercier vegyületek mindenekelőtt köztitermékként fontosak, azonfelül hatóanyagként is hasznosíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős és tartós antikolinerg hatást mutatnak. A hatóanyagok pg-os nagyságrendű dózisaival inhalációs kezelést végezve legalább 24 óra időtartamú hatást lehet elérni.
A találmány szerinti hatóanyagok toxieitása azonos tartományba esik, mint a forgalomban lévő ipratropium-bromidé, terápiás hatékonyságukat tekintve viszont felülmúlják azt.
Az új vegyületek antikolinerg hatásuk folytán alkalmasak például a krónikus elzáródásos hörghurut, az asztma könnyű vagy közepes súlyos esetei, valamint a vagustónussal összefüggő sinusbradikardia kezelésére. A légúti megbetegedések kezelésére a találmány szerinti eljárással előállított, új hatóanyagokat - elsősorban a kvatemer származékokat - főként inhalációs gyógyszerkészítmények formájában célszerű alkalmazni, ily módon ugyanis a mellékhatások szinte teljesen kiküszöbölhetők, sinusbradikardia esetében viszont az intravénás vagy orális alkalmazás látszik előnyösnek. Az új hatóanyagok előnyös tulajdonságai közül megemlíthetjük, hogy a gyomor-bél traktus motilitását gyakorlatilag egyáltalán nem befolyásolják.
A fent elmondottak értelmében tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ezeket a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat ismert gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyagokkal a szokásos galenikus gyógyszerformák ilyenek például az inhalációs oldatok, a cseppfolyósított vivőgázzal készített szuszpenziók, a liposzómákat vagy proliposzómákat tartalmazó készítmények, az injekciós oldatok, továbbá a tabletta, a drazsé és kapszula, valamint a szokásos inhalációs készülékekben alkalmazható porok - va lamelyikévé alakítjuk.
Az új hatóanyagok előnyös farmakológiai tulajdonságai kimutathatók például nyulakon, az acetilkolin intravénás beadásakor fellépő bronchospazmusra kifejtett gátló hatásuk révén. A hatóanyagok 3 pg/kg-os intravénásán beadott dózisai után a maximális hatást a
10. és 40. perc közötti időben mérhetjük, amely azonban még 5 óra múlva sem csökken a felére. Amint azt az 1. táblázat adataiból, vagyis az 5 óra elteltével megállapított gátlás mértékéből világosan láthatjuk, a biológiai hatás felezési ideje hosszabb, a hatóanyagok egy részénél jelentősen hosszabb, mint 5 óra.
1. táblázat
A vegyület jele Az 5 óra elteltével mért gátló hatás %-ban
A 76
B 76
C 81
HU 208 823 Β
A vegyület jele Az 5 óra elteltével mén gátló hatás %-ban
D 61
E 68
F 73
G 69
A vizsgált, és az 1. táblázatban A-tól G-ig betűkkel jelölt hatóanyagok a következők:
A = O-[di(2-tienil)-glikoloil]-N-metíl-szkopiniumbromid
B = N-metil-O-[(2~tienil)-(3-tienil)-glikoloil]-szkopinium-bromid
C = O-[fenil-(3-tienil)-glikoloil]-N-metil-szkoponium-bromid
D = O-[di(2-tienil)-glikoloil]-N-metil-6,7-dehidrotropinium-bromid
E = N-metil-O-[(2-tienil)-(3-tienil)-glikoloil]-6,7dehidrotropinium-bromid
F = O-[ciklopentil-(2-tienil)-glikoloil]-N-izopropiltropinium-bromid
G = O-[ciklopentil-(2-tienil)-glikoloil]-N-(2-fluoretil)-tropinium-bromid
Megjegyzés:
1. Azok a vegyületek, amelyek képletében R, 2-tienilcsoporttól eltérő jelentésű, racemátok.
2. Minden esetben 3a-származékokról van szó.
A találmány szerint az (I) általános képletű, új vegyületeket a következő, önmagában ismert módon állítjuk elő:
Egy (IV) általános képletű észtert, amelynek képletében R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, Rh R2 és Ra pedig az előzőekben meghatározott jelentésűek, az átészterezésekhez használatos, szokásos katalizátorok valamelyikének jelenlétében egy (V) általános képletű alkohollal - a képletben m értéke, valamint Q jelentése megfelel a bevezetőben közölt meghatározásnak, Q” egy R szubsztituenst viselő iminocsoportot jelent, és a hidroxicsoport a- vagy β-helyzetű - átészterezünk, és a kapott terméket kívánt esetben, ha Q” egy R szubsztituenst viselő iminocsoportot jelent, egy 1-4 szénatomos alkil-Z általános képletű monofunkciós alkilvegyülettel - a képletben Z jelentése valamilyen kilépő csoport - kvatemerezzük.
Az átészterezést általában melegen, valamilyen szerves oldószerben, például toluolban, xilolban vagy heptánban, illetve olvadékban végezzük, katalizátorként valamilyen erős bázist, így nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, nátrium-hidridet vagy fémnátriumot alkalmazva végezzük. Az egyensúlyi reakcióban keletkező rövid szénláncú alkoholt csökkentett nyomáson, adott esetben azeotróp desztillációval távolítjuk el a rendszerből. Az átészterezés során a reakcióelegy hőmérséklete rendszerint nem haladja meg a 95 °C-ot, gyakran célszerűbb olvadékban kivitelezni a reakciót.
A tercier aminokat savaddíciós sóikból kívánt esetben valamilyen bázissal, önmagában ismert módon szabadíthatjuk fel. A kvaternerezést alkalmas oldószerben, célszerűen acetonitrilben vagy acetonitril és metilén-diklorid elegyében, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, amikor is kvatemerező reagensként előnyösen a megfelelő alkil-halogenidet - például alkilbromidot- alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületek, amennyiben azok az irodalomban még le nem írt vegyületek, az ismert, kémiailag hasonló származékok előállítására megadott eljárásokat követve állíthatjuk elő. így például a di(2-tienil)-glikolsav-metil-észtert dimetil-oxalátból és 2-tienil-magnézium-bromidból; a di(2-tienil)-glikolsav-etil-észtert (2-tienil)-glioxilsavból és 2-tienil-lítiumból; a fenil-(2-tienil)-glikolsavetil-észtert fenil-glioxilsav-metil-észterből és 2-tienilmagnézium-bromidból vagy (2-tienil)-glioxilsav-metil-észterből és fenil-magnézium-bromidból állítjuk elő. Hasonlóképpen reagáltathatunk (2-tienil)-glioxilsav-metil-észtert ciklohexil- vagy ciklopentil-magnézium-bromiddal.
Az aminoalkoholok előállítására ugyancsak több eljárás áll rendelkezésünkre.
A pszeudoszkopint megkaphatjuk, ha az M. Polonovski és munkatársai által leírtaknak [Bull. soc. chim. 43,79 (1928)] megfelelően járunk el.
A pszeudotropenolt frakcionált kristályosítással, illetve desztillációval a V. Hayakawa és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc. 100, 1786 (1978)], illetve R. Noyori és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc. 96, 3336 (1974)] szerint kapott reakcióelegyből különíthetjük el.
(2- vagy 3-furil)-glioxilsavnitrilből kiindulva, az abból képződő (2- vagy 3-furil)-glioxilsavon keresztül a megfelelő metilésztert a szokásos módon állíthatjuk elő. Ezekből 2- vagy 3-bróm-tiofén fémorganikus származékaival, amint azt leírták, a megfelelő glikolsavésztert kapjuk. A 2-, 3- vagy 4-halogén-piridinből kapható fémorganikus származékok (2- vagy 3-tíenil)-glioxilsav-metil-észterrel a megfelelő glikolsav-észtereket adják.
Azokat a tienil-glikolsav-észtereket, amelyek képletében a tioféngyűrű 2- vagy 3-helyzetben fluoratommal helyettesített, például úgy állíthatjuk elő, hogy 2-fluor- vagy 3-fluor-tiofént brómozunk, majd az így kapott 2-bróm-3-fluor- vagy 2-bróm-5-fluor-tiofént a megfelelő fémorganikus származékká alakítjuk, amelyekből glioxilsav-észterekkel a glikolsav-észterek keletkeznek.
2-Fluor-tiofén és 3-fluor-tiofén hasonló körülmények között [Arch. Pharm. 322, 839 (1989)] a megfelelő glioxilsav-észterekké alakíthatók, majd ezekből a már leírt módon, például 2- vagy 3-tienil-származékokkal megkapjuk a glikolsav-észtereket. Ha a komponenseket megfelelően választjuk, ezen az úton szimmetrikus ditienil-glikolsav-észtert is előállíthatunk.
Egy további lehteőséget kínál a benzoin-kondenzációval és benzilsav-átrendeződéssel analóg reakcióút.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást példákon mutatjuk be, amelyek azonban semmilyen tekintetben nem lehetnek korlátozó érvényűek.
HU 208 823 Β
7. példa
Szkopin-0-[di(2-tienil)-glikolát]
100 ml vízmentes toluolban feloldunk 50,87 g (0,2 mól) di(2-tienil)-glikolsav-metil-észtert és 31,04 g szkopint, majd az oldatot 90 °C-os fürdőbe helyezve, több részletben 1,65 g (0,071 grammatom) fémnátriumot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 7890 ’C-on tartva, 500 mbar nyomáson kidesztilláljuk a keletkező metanolt, majd összesen öt órányi reagáltatás után az elegyet jég és sósav keverékére öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és a szabad bázist metilén-dikloridban extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a metilén-dikloridot vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott homok színű kristályok olvadáspontja: 149-150 °C, a kitermelés: 33,79 g, 44,7%-a az elméletileg számítottnak.
2. példa
Szkopin-O-[di(2-tienil)-glikolát]
Bemérünk 12,72 g (0,05 mól) di(2-tienil)-glikolsav-metil-észtert és 7,76 bg (0,05 mól) szkopint, majd az elegyet 70 °C-os fürdőbe merítve, vízsugárszivatytyúval létesített vákuumban megömlesztjük. Az olvadékhoz 2,70 g (0,05 mól) nátrium-metilátot adunk, és vízsugárszivattyúval szívatva, 1 óra hosszat 70 °C-os fürdőben, további 1 óra hosszat pedig 90 °C-os fürdőben reagáltatjuk. A megszilárduló olvadékot a hőmérsékletre ügyelve 100 ml víz és 100 ml metilén-diklorid keverékével összerázzuk, majd a két fázist elkülönítjük, és a szerves fázist többször egymás után vízzel mossuk. Ezután híg sósavval extraháljuk a szerves oldószeres fázist, majd az egyesített vizes fázist megfelelő mennyiségű nátrium-karbonáttal kezelve, metiléndikloriddal extraháljuk a di(2-tienil)-glikolsav szkopinnal képzett észterét, és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk. Az így elkülönített, megszárított metiléndikloridos oldatból a szokásos módon eljárva kapjuk a hidrokloridsót. A kristályokat leszívatjuk, acetonnal mossuk, és vákuumban, 35 °C-on megszárítjuk. A kapott halványsárga kristályok metanolból átkristályosítva 238-241 °C-on, bomlás közben olvadnak. A termék tömege: 10,99 g, a kitermelés: 53,1%-a az elméletileg számítottnak. A hidrokloridsót a szokásos eljárásokkal, ismert módon alakíthatjuk át bázissá.
3. példa
Szkopin-O-[di(2-tienil)-glikolát]
Bemérünk 38,15 g (0,15 mól) di(2-tienil)-glikolsavmetil-észtert, 23,28 g (0,15 mól) szkopint és 0,34 g (0,015 grammatom) fémnátriumot, majd a komponenseket összekeverjük és vízsugárszivattyúval szívatva, egy 90 °C-os fürdőben megömlesztjük. Kétórányi reagáltatás után a reakcióelegyhez 100 ml vízmentes toluolt adunk és 90 ’C-os fürdőben tartva mindaddig keverjük, amíg oldat keletkezik. Ekkor az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és jeges hűtés közben sósav és jég keverékével elkeverjük, majd a bázisos észter kikristályosodó hidrokloridsóját leszívatjuk, kevés vízzel, azután bőséges dietil-éterrel mossuk. A szűrletet nem elegyedő fázisokra választjuk szét, és a vizes részt dietil-éterrel extraháljuk. A kiszűrt hidrokloridsót ezután a savas kémhatású vizes fázisban szuszpendáljuk, és a hőmérséklet állandó ellenőrzése mellett, megfelelő mennyiségű nátrium-karbonát hozzáadásával a sóból felszabadítjuk a bázist, majd metilén-dikloridban extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó kristályokat aktív szenes derítés mellett acetonitrilből átkristályosítjuk. Halványsárga kristályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 148-149 ’C. Akitermelés: 39,71 g, 70,1%-a az elméletileg számítottnak.
4. példa
a) O-[Di(2-tienil)-gllkoloil]-N-metil-szkopiniumbromid
10,0 g (0,0265 mól) szkopin-O-[di(2-tienil)-glikolát]-ot feloldunk 20 ml vízmentes metilén-diklorid és 30 ml vízmentes acetonitril elegyében, majd 12,8 g (0,1325 mól) metil-bromid vízmentes acetonitrillel készült 50%-os oldatát hozzáadva, a reakcióelegyet egy megfelelő lombikban szorosan lezárjuk, és szobahőmérsékleten, 24 óra hosszat állni hagyjuk. Ez alatt az idő alatt kristályos kiválás keletkezik, amelyet kiszűrünk, a kristályokat metilén-dikloriddal mossuk, majd vákuumban, 35 °C-on megszárítjuk. Metanol és etanol elegyéből átkristályosítva, majd a fehér kristályokat 111 ’C-on, vákuumban megszárítva, 217-218 °C-on, bomlás közben olvadó terméket kapunk.
Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
di(2-tienil)-glikolsav-tropan-33-ol-észter-hidroklorid, op.: 217-219 ’C (bomlik);
di(2-tienil)-glikolsav-6,7-dehidrotropan-3P-ol-észterhidroklorid, op.: 233-235 ’C (bomlik); di(2-tienil)-glikolsav-6p,73-epoxi-tropan-3p-ol-észterhidroklorid, op.: 240-242 ’C (bomlik).
b) Fenil-(2-tienil)-glikolsav-granatan-3$-ol-észtermetobromid
Az a) pont szerint előállított 1,66 g (0,0045 mól) granatan-3P-ol-észtert feloldjuk 20 ml vízmentes acetonitrilben és zárt lombikban szobahőmérsékleten 2,09 g (0,022 mól) metil-bromiddal reagáltatjuk. 24 óra múlva a kapott szuszpenziót térfogatának felére bepároljuk, hideg acetonitrillel mossuk és vízből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 253 ’C. Kitermelés: 1,63 g (78,2%). A tennék elemi analízise és spektrumai igazolják a vegyület szerkezetét.
Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
di(2-tienil)-glikolsav-tropan-3P-ol-észter-metobromid, op.: 243-244 ’C (bomlik); di(2-tienil)-glikolsav-6,7-dehidrotropan-33-ol-észtermetobromid, op.: 211-214 ’C (bomlik); di(2-tienil)-glikolsav-6p,7p-epoxi-tropan-3p-ol-észtermetobromid, op.: 218-220 ’C (bomlik).
A példákban leírt módon állíthatók elő a következő táblázatokban felsorolt vegyületek.
HU 208 823 Β
2. táblázat (la) általános képletű vegyületek
Sorszám A R. Op. (’C)
Bázis Hidroklorid
1. 63,7P-epoxi-3a-tropanil 2-tienil 149-150 238-241
3. 6,7-dehidro-3a-tropanil 2-tienil- 164-165
4. H-(2-fluor-etil)-3a-nortropanil 2-tienil 236
5. N-izopropil-3a-granatanil 2-Ιΐεηϊ1 232
6. N - i zoprop i 1 -3 α-n ortropon i 1 2-tienil 250
7. 6P,73-epoxi-N-izopropil-3a-notiOpanil 2-tienil 206
8. 63,73-epoxi-N-etil-3a-nortropanil 2-tienil 212-213
9. N-etil-3a-nortropanil 2-tienil 256-257
10. N-metil-3a-granatanil 2-tienil 241
11. 6p,73-epoxi-N-(2-fluor-etil)-3a-nortropanil 2-tienil 188-190
12. 6β,7β-εροχ i-N -propi l-3(X-nortropan il 2-tienil 104-106
13. Ν-1)ΐηί1-6β,7β-6ροχί-3α.-ηοηΐΌρΗηί1 2-tienil 225-227
14. 6β,7β-εροχί-3α-η·ορ3ηί1 fenil 246-247
15. 3a-tropanil fenil 243-244
16. N-(2-fluor-etil)-3a-nortropanil fenil 219-220
17. 6,7-dehidro-3a-tropanil fenil 181-183
18. N-etil-3a-nortropanil fenil 231-232
19. N-izopropil-3a-noitropanil fenil 246-247
20. 3a-tropanil ciklohexil 260
21. N-(2-fluor-etil)-3a-nortropanil ciklohexil 203-204
22. 6β,7β-εροχί-3α-ηοιΐιορ3ηί1 ciklopentil 237
23. 3a-tropanil ciklopentil 260
24. N-(2-f kior-ε ti 1) - 3 a-n ortropa n i 1 ciklopentil 182-183
25. N-etil-3a-nortropanil ciklopentil 227-228
26. N-izopropil-3a-nortropanil ciklopentil 174-175
27. 6β,7 β-εροχ i-3 β-tropan i 1 2-tienil 240-242
28. 3fl-tropanil 2-tienil 217-219
29. 6,7-dehidro^-tropanil 2-tienil 233-235
30. 6,7-dehidro-3a-tropanil 3-tienil 247-248
31. 6β,7β-εροχί-3α-η·ορ3ηίΙ 3-tienil 242-243
39. 6,7-dehidro-3a-tropanil ciklopentil
40. 6fl,7fl-epoxi-3a-tropanil ciklohexil
41. 6,7-dehidro-3a-tropanil ciklohexil
Megjegyzés: valamennyi hidrokloridsó bomlás közben olvad
3. táblázat (la) általános képletű kvaterner vegyületek
Sorszám A Az alapváznak megfelelő csoport (A kvaternerezö reagens) Rí Op. (’C)
1. 6β,7β-εροχί-3α-ηορ3ηί1 (metil-bromid) 2-tienil 217-218
3. 6,7-dehidro-3a-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 191-192
4. N-(2-íluor-etil)-3ci-nortropanil (metil-bromid) 2-tienil 242-243
5. 3a-tropanil (1 -bróm-2-fluor-etán) 2-tienil 214-215
6. N-izopropil-3a-granatanil (metil-bromid) 2-tienil 214-215
7. N-izopiOpil-3ct-nortiOpanil (metil-bromid) 2-tienil 245-246
8. 6β,7β-εροχί-Ν-ίζορΐΌρίΙ-3α-ηοιηΌρ3ηί1 (metil-bromid) 2-tienil 223-224
9. 6β,7β-εροχί-Ν-εΙί1-3α-ηοιΐΐΌρ3ηίΙ (metil-bromid) 2-tienil 215-216
10. N-etil-3a-nortropanil (metil-bromid) 2-tienil 260-261
HU 208 823 Β
Sorszám A Az alapváznak megfelelő csoport (A kvaternerező reagens) Rt Op. CC)
11. N-metil-3(x-granutanil (metil-bromid) 2-tienil 246-247
12. 6P,7p-epoxi-N-(2-fliior-etil)-3a-nortiOpanil (metil-bromid) 2-tienil 182-183
13. 6p,7P-epoxi-N-propil-3a-nortropanil (metil-bromid) 2-tienil 209-210
15. 6p,7P-epoxi-3a-tropanil (metil-bromid) fenil 217-218
16. 3a-tropanil (metil-bromid) fenil 273-274
17. N-(2-fluor-etil)-3a-nortropanii (metil-bromid) fenil 215
18. 6,7-dehidro-3a-tropanÍI (metil-bromid) fenil 170-171
19. N-etil-3a-nortiOpanil (metil-bromid) fenil 249-250
20. N-izopropil-3a-nortropanil (metil-bromid) fenil 259-260
21. 3a-tropanil (etil-bromid) fenil 248-249
22. N-etil-3ct-nortropanil (etil-bromid) fenti 244-245
23. 63,7p-epoxi-3a-tropanil (etil-bromid) fenil 226
24. 3a-tropanil (1 -bróm-2-fluor-etán) fenil 241
25. 3a-tropanil (metil-bromid) ciklohexil 278
26. N-(2-fluor-etil)-3ct-nortropanil (metil-bromid) ciklohexil 198
27. 3a-tropanil (1 -bróm-2-fhior-etán) ciklohexil 233-234
28. 3a-tropanil (metil-bromid) ciklopentil 260
29. 3a-tropanil (etil-bromid) ciklopentil 235-236
30. N-etil-3a-nortiOpanil (metil-bromid) ciklopentil 251-252
31. N-izopropil-3a-nortropanil (metil-bromid) ciklopentil 244-245
32. 3a-tropanil (1 -bróm-2-fluor-etán) ciklopentil 189-190
33. N-(2-fluor-etil)-3a-nortropanil (metil-bromid) ciklopentil 226-227
34. 6,7-dehidro-3a-tropanil (dimetil-szulfát) 2-tienil 225-226
35. 6p,7P-epoxi-3p-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 218-220
37. 6,7-dehidro-3P-tropanii (metil-bromid) 2-tienil 211-214
38. 6,7-dehidiO-3a-tiOpanil (metil-bromid) 3-tienil 182-183*
39. 6P,7p-epoxi-3a-tropanil (metil-bromid) 3-tienil 217-218
40. Az 1 -es sorszámú vegyület (+)-enantiomerje
41. Az 1-es sorszámú vegyület (-)-enantiomerje
49. 6,7-dehidro-3a-tropanil (metil-bromid) ciklopentil
50. 6p,7p-epoxi-3a-tropanil (metil-bromid) ciklohexil
51. 6,7-dehidro-3a-tropanil (metil-bromid) ciklohexil
52. 6p,7P-epoxi-3a-tropanil (metil-bromid) ciklopentil
*
A vegyület kristálymetanolt tartalmaz.
Megjegyzés: A táblázatban felsorolt valamennyi vegyület bomlás közben olvad.
4. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
Sorszám A Rí Op. (’C) (Hidroklorid)
1. 6β,7β-εροχ i-3a-tropan il fenil 246-247
2. 6,7-dehidiO-3a-tropanil fenil 261-262
3. 6p,7P-epoxi-3a-tropanil 3-tienil
4. 6,7-dehidro-3a-tropanil 3-tienil
6. N-metil-3a-granatanil 3-tienil
HU 208 823 Β
5. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
Sorszám A r2 Op.(C)
hidroklorid metobromid
1. 6β,7β-εροχ i-3a-tropani 1 hidrogén 174—178 216-218
2. 6,7-dehidro-3a-tropanil hidrogén 182-183 177-180
3. 6β,7β-εροχί-3α-ηΌρ3ηί1 metil 239-242 208-210
4. 6,7-dehidro-3ct-tropanil metil 210-212,5 206-208
5. 6β,7β-εροχί-3α-ίΐΌρ3ηίΙ metoxi 198-199 212-213
6. 6,7-dehidiO-3a-tropanil metoxi 193-194 222-223
7. 3ct-tropanil hidrogén 123 (bázis) 232-233
6. táblázat (Γ) általános képletű vegyületek
Sorszám A Rí Ru Op. (’C) hidroklorid
1. 6β,7β-εροχί-3α-η·ορ3ηίΙ 2-tienil 5-metil 233-234
2. 6,7-dehidro-3(X-tiOpanil 2-tienil 5-metil 215-239 (bomlik)
3. 3a-tropanil 2-tienil 5-metil
4. 6β,7β-βροχί-3α-ΐιορ3ηί1 2-tienil 5-fluor
5. 6,7-dehidiO-3a-tropanil 2-tienil 5-fluor
6. 3ct-tropanil 2-tienil 5-fluor 180 (bomlik)
7. 6β,7β-εροχί-3α-ηΌρ3ηί1 2-tienil 3-metil 227
8, 6,7-dehidiO-3ö.-tropanil 2-tienil 3-metil 233
7. táblázat (Γ) általános képletű kvatemer vegyületek
Sorszám A Az alapváznak megfelelő csoport (A kvaternerező reagens) R, Ra OP. (’C)
1. 6β,7β-εροχί-3α-ΐι·ορ3ηί1 (metil-bromid) 2-tienil 5-metil
2. 6,7-dehidro-3a-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 5-metil 163-169*
3. 3a-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 5-metil
4. 6β,7β-εροχί-3α-ηΌρ3ηί1 (metil-bromid) 2-tienil 5-fluor
5. 6,7-dehidro-3a-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 5-fluor
6. 3a-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 5-fluor
7, 6β,7β-εροχί-3α-ϋΌρ3ηί1 2-tienil 3-metil 211-213
8. 6,7-dehidro-3a-tropan i 1 2-tienil 3-metil 237-239
oldószert tartalmaz
8. táblázat (Ib) általános képletű kvatemer vegyületek
Sorszám A Az alapváznak megfelelő csoport (A kvaternerező reagens) Rí Op. (’C)
1. 6β,7β-3-εροχί-3α-ΙΐΌρηηί1 (metil-bromid) fenil 211-212
2. 6,7-dehidro-3a-tropanil (metil-bromid) fenil 158-160*
3. 6β,7β-εροχί-3-α-ύΌρ3ηϊ1 (metil-bromid) 3-tienil
4. 6,7-dehidro-3a-tropanil (metil-bromid) 3-tienil
6. N-metil-3a-granatanil (metil-bromid) 3-tienil
’ A vegyület kristálymetanoli tartalmaz
HU 208 823 Β
9. táblázat (Ic) általános képletű kvatemer vegyületek
Sorszám A Az alapváznak megfelelő csoport (A kvatcrnerező reagens) r2 Op. (’C)
1. 6p,7p-epoxi-3a-tropanil (metil-bromid) hidrogén
2. 6,7-dehidro-3a-tropanil (metil-bromid) hidrogén
3. 6p,73-epoxi-3a-tropanil (metil-bromid) metil
4. 6,7-dehidro-3a-tiOpanil (metil-bromid) metil 206-208
5. 3a-tropanil (metil-bromid) metoxi
6. N-metil-3a-tropanil (metil-bromid) metoxi
5. példa
Adagolható aeroszol előállítása 15
Hatóanyag 0,005 tömegszázalék
Szorbitán-trioleát 0,1 tömegszázalék
Fluor-triklór-metán és difluor-diklór-metán 2 : 3 arányú elegye 99,895 tömegszázalék 20
100,000
A szuszpenziót betöltjük egy szokásos, adagolószeleppel ellátott aeroszol-tartályba. A szelepet célszerű úgy beállítani, hogy egy-egy nyomásra 50 μΐ szuszpenziót engedjen ki. Kívánt esetben a hatóanyagot nagyobb 25 koncentrációban is alkalmazhatjuk a készítményben, például a mennyisége lehet 0,02 tömegszázalék.
6. példa
Tabletta előállítása Hatóanyag Kolloid kovasav Tejcukor
Burgonyakeményítő
Poli(vinil-pirrolidon)
Nátrium-cellulóz-glikolát
Magnézium-sztearát
0,05 tömegszázalék 0,95 tömegszázalék 65,00 tömegszázalék 28,00 tömegszázalék 3,00 tömegszázalék 2,00 tömegszázalék 1,00 tömegszázalék
Az alkotórészekből a szokásos módon 200 mg tömegű tablettákat készítünk.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, kvaterner származékaik és savaddíciós sóik előállítására - 45 a képletben
    A jelentése egy (II) általános képletű csoport, ahol m értéke 1;
    Q jelentése etilén-, trimetilén-, vinilén- vagy 2,3oxirándiil-csoport és 50
    Q’ jelentése -N(R)- vagy -N(R)(R’)- általános képletű csoport, amelyben R 1-4 szénatomos, adott esetben halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a kvatemer 55 vegyületek esetében a nitrogénatom pozitív töltését valamely X® általános képletű, ekvivalens negatív töltést hordozó anion semlegesíti;
    R, jelentése tienil-, fenil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, . 60
    R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
    Ra jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy metilcsoport;
    azzal a megszorítással, hogy amennyiben A 3-tropanilcsoportot, R2 hidroxicsoportot, és R] 2- vagy 3-tienilcsoportot jelent, Ra jelentése hidrogénatomtól eltérő -, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű észtert, amelynek képletében R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az R,, R2 és Ra szimbólumok pedig a tárgyi körben meghatározott jelentésűek, egy (V) általános képletű alkohollal - a képletben m értéke, valamint Q jelentése megfelel a tárgyi körben megadott meghatározásnak, Q” egy R szubsztituenst viselő iminocsoportot jelent -, valamilyen inért szerves oldószerben vagy olvadékban, az átészterezéshez használatos katalizátorok valamelyikének jelenlétében átészterezünk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk, vagy kívánt esetben a szabad vegyületet vagy savaddíciós sóját, egy 1-4 szénatomos alkil-Z általános képletű monofunkciós alkilvegyülettel - a képletben Z jelentése valamilyen kilépő csoport - kvaternerezzük. (Elsőbbsége: 1990. 09. 08.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése 2-tienil-csoport, és az A-O- általános képletű molekularész helyén vagy egy (d), vagy egy (g) általános képletű csoport áll, amely általános képletekben R és R’ jelentése egyaránt metilcsoport, az oxigénatom α-helyzetű, továbbá X® egyértékű aniont, előnyösen bromid- vagy metil-szulfát-iont jelent, R2és Ra az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990.09.08.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás szkopin-O-[di(2tienil)-glikolát] és 6,7-dehidroszkopin-O-[di(2-tienil)glikolát], valamint ezek savaddíciós sói és metil-bromiddal vagy dimetil-szulfáttal képzett kvatemer származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 09. 08.)
  4. 4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet- A, Rb R2 és Ra az 1. igénypontban meghatározottak -, kvatemer származékát, vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segéd8
    HU 208 823 Β anyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990.09. 08.)
  5. 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, kvaterner származékaik és savaddíciós sóik előállítására a képletben
    A jelentése egy (II) általános képletű csoport, ahol m értéke 1;
    Q jelentése etilén-, trimetilén-, vinilén- vagy 2,3oxirándiil-csoport és
    Q’ jelentése -N(R)- vagy -N(R)(R’)- általános képletű csoport, amelyben R 1-4 szénatomos, adott esetben halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a kvaterner vegyületek esetében a nitrogénatom pozitív töltését valamely X® általános képletű, ekvivalens negatív töltést hordozó anion semlegesíti;
    R, jelentése tienil-, fenil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
    Ra jelentése hidrogénatom, olyan vegyület kivételével, amelyben A 3-tropanil-csoportot, R2 hidroxicsoportot, és R[ 2- vagy 3-tienil-csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű észtert, amelynek képletében R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az R,, R2 és Ra szimbólumok pedig a tárgyi körben meghatározott jelentésűek, egy (V) általános képletű alkohollal - a képletben m értéke, valamint Q jelentése megfelel a tárgyi körben megadott meghatározásnak, Q” egy R szubsztituenst viselő iminocsoportot jelent - valamilyen inért szerves oldószerben vagy olvadékban, az átészterezéshez használatos katalizátorok valamelyikének jelenlétében átészterezünk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk, vagy kívánt esetben a szabad vegyületet vagy savaddíciós sóját, egy 1-4 szénatomos alkil-Z általános képletű monofunkciós alkilvegyülettel - a képletben Z jelentése valamilyen kilépő csoportot - kvaternerezzük. (Elsőbbsége: 1989.09. 16.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése 2-tienil-csoport, és az A-O- általános képletű molekularész helyén vagy egy (d), vagy egy (g) általános képletű csoport áll, amely általános képletekben R és R’ jelentése egyaránt metilcsoport, az oxigénatom α-helyzetű, továbbá X® egyértékű aniont, előnyösen bromid- vagy metil-szulfát-iont jelent, R2 és Ra az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 09. 16.)
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás szkopin-O-[di(2tienil)-glikolát] és 6,7-dehidroszkopin-O-[di(2-tienil)glikolát], valamint ezek savaddíciós sói és metil-bromiddal vagy dimetil-szulfáttal képzett kvaterner származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 09. 16.)
  8. 8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet- A, R|, R2 és Ra az 5. igénypontban meghatározottak -, kvaterner származékát, vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1989.09. 16.)
    HU 208 823 Β
    Int. Cl.5: C 07 D 451/10
HU9200857A 1989-09-16 1990-09-08 Process for producing new thiophenecarboxylic acid esters of amino-alcohols, their quaternary derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient HU208823B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3931041A DE3931041C2 (de) 1989-09-16 1989-09-16 Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9200857D0 HU9200857D0 (en) 1992-05-28
HUT60740A HUT60740A (en) 1992-10-28
HU208823B true HU208823B (en) 1994-01-28

Family

ID=6389619

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200857A HU208823B (en) 1989-09-16 1990-09-08 Process for producing new thiophenecarboxylic acid esters of amino-alcohols, their quaternary derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient
HU94P/P00055P HU210612A9 (en) 1989-09-16 1994-12-15 Novel thienyl-carbonacid-esters of amino-alcohols, their quaternary products, use and production thereof

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU94P/P00055P HU210612A9 (en) 1989-09-16 1994-12-15 Novel thienyl-carbonacid-esters of amino-alcohols, their quaternary products, use and production thereof

Country Status (33)

Country Link
US (1) USRE39820E1 (hu)
EP (1) EP0418716B1 (hu)
JP (1) JPH0730074B2 (hu)
KR (1) KR0168432B1 (hu)
AT (1) ATE103914T1 (hu)
AU (1) AU642913B2 (hu)
BG (1) BG61295B2 (hu)
CA (1) CA2066248C (hu)
CZ (1) CZ284589B6 (hu)
DD (1) DD297647A5 (hu)
DE (3) DE3931041C2 (hu)
DK (1) DK0418716T3 (hu)
ES (1) ES2052125T3 (hu)
FI (1) FI114395B (hu)
HR (1) HRP940723B1 (hu)
HU (2) HU208823B (hu)
IE (1) IE65528B1 (hu)
IL (1) IL95691A (hu)
LU (1) LU90949I2 (hu)
MX (1) MX9203150A (hu)
NL (1) NL300084I2 (hu)
NO (2) NO301478B1 (hu)
NZ (1) NZ235306A (hu)
PH (1) PH31617A (hu)
PL (1) PL168468B1 (hu)
PT (1) PT95312B (hu)
RU (1) RU2073677C1 (hu)
SI (1) SI9011744B (hu)
SK (1) SK452390A3 (hu)
UA (1) UA41272C2 (hu)
WO (1) WO1991004252A1 (hu)
YU (1) YU47800B (hu)
ZA (1) ZA907338B (hu)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
PT2348032E (pt) 2000-08-05 2015-10-14 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-'(2-furanilcarboxil)oxi]-11.beta.-hidroxi-16.alfa.- metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente anti-inflamatório
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
WO2002030928A1 (de) * 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels
ATE275391T1 (de) 2000-10-12 2004-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue tiotropium-haltige inhalationspulver
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
MXPA03003742A (es) * 2000-10-31 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacion de una solucion de inhalacion con una sal de tiotropio.
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
CZ301209B6 (cs) 2000-12-28 2009-12-09 Laboratorios Almirall, S.A. Nové chinuklidinové deriváty a medicinální kompozice s jejich obsahem
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
CA2445839A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
BR0210537A (pt) * 2001-06-22 2004-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Anticolinérgico cristalino, processo para a sua preparação e sua aplicação para a preparação de um medicamento
US6610849B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for the manufacture of tropenol
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
JP3981357B2 (ja) 2001-10-26 2007-09-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用
DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
DE10203749A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10214264A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
DE10216036A1 (de) 2002-04-11 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
CA2513188A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 University Of Rochester Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
DE602004021921D1 (de) 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
SG137859A1 (en) * 2003-11-03 2007-12-28 Boehringer Ingelheim Int Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same
AU2004285684B2 (en) * 2003-11-03 2011-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect
US7968717B2 (en) 2003-11-03 2011-06-28 Boehringer Ingelhein International Gmbh Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy
UY28589A1 (es) * 2003-11-03 2005-06-30 Boehringer Ingelheim Int Nuevas sales de tiotropio, procedimientos para su preparación , así como formulaciones medicamentosas que las contienen
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
US20080027094A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tropane Compounds and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same as an Active Ingredient
JP5227790B2 (ja) 2005-05-02 2013-07-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規結晶性臭化チオトロピウム
JP2008540367A (ja) * 2005-05-02 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規結晶性臭化チオトロピウム
DE102005035112A1 (de) 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
WO2007017670A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Argenta Discovery Ltd. Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
TWI389692B (zh) 2005-10-10 2013-03-21 Boehringer Ingelheim Int 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物
DE102005059602A1 (de) * 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
CN102731494A (zh) * 2005-12-19 2012-10-17 西科尔公司 噻托溴铵的新形式及其制备方法
ES2362306T3 (es) * 2006-01-04 2011-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uso de sales de tiotropio en el tratamiento de asma persistente moderada.
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
US20090325952A1 (en) 2006-08-01 2009-12-31 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
EP1923393A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Crystalline form of tiotropium bromide and urea
EP1925295A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
PL2240477T3 (pl) * 2008-01-10 2015-03-31 Generics Uk Ltd Nowy sposób wytwarzania estrów skopiny
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8088127B2 (en) 2008-05-09 2012-01-03 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
EP2403851B1 (en) 2009-03-06 2015-06-17 Mahmut Bilgic New crystalline forms of tiotropium bromide
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
WO2010138862A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems
WO2011015884A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
NZ624602A (en) 2009-08-07 2015-11-27 Generics Uk Ltd Anhydrate of tiotropium bromide
WO2011015883A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use
TR200907236A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması.
TR200907237A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz kombinasyonu
CN104042322B (zh) 2009-10-27 2017-06-06 赫莱拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
AU2010319477A1 (en) 2009-11-11 2012-05-24 Holaira, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
WO2011093810A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Bilgic Mahmut Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and mometasone
TR200909792A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, kortikosteroid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
WO2011093812A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form
WO2011093813A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone
TR200909788A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
TR201000681A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları.
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
TR200909789A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, budesonid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
TR200909790A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
WO2011093809A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and ciclesonide
TR200909793A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, mometazon ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
TR201000679A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları.
TR201000733A2 (tr) 2010-02-02 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler.
TR201002520A2 (tr) 2010-04-01 2010-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür imalat metodu.
TR201005221A2 (tr) 2010-04-01 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş sentez metodu.
US8957209B2 (en) 2010-04-01 2015-02-17 Mahmut Bilgic Methods for the synthesis of tiotropium bromide
TR201005222A2 (tr) 2010-04-01 2011-10-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür sentez yöntemi
TR201007108A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@
TR201101897A2 (tr) 2011-02-28 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal madde
TR201111589A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür susuz kristal formu.
TR201102068A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
ITRM20110508A1 (it) * 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
US8680297B2 (en) 2011-10-06 2014-03-25 Drug Process Licensing Assoc., LLC Manufacturing process for tiotropium bromide
CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2014-04-02 Zentiva, K.S. Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
EP2607351B1 (en) * 2011-12-22 2017-03-15 Cerbios-Pharma S.A. Continuous process for the alkylation of cyclic tertiary amines
WO2013109213A2 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising tiotropium
CZ201241A3 (cs) 2012-01-20 2013-07-31 Zentiva, K.S. Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy
PT106142B (pt) 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
WO2014007773A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
EP2819669B1 (de) 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
CZ304808B6 (cs) * 2012-03-16 2014-11-05 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
CZ305012B6 (cs) * 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
WO2014007769A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
US10105316B2 (en) 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
RS55919B1 (sr) 2012-11-05 2017-09-29 Zentiva As Stabilizacija solvata tiotropijuma
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
MX361286B (es) 2013-03-15 2018-12-03 Pearl Therapeutics Inc Métodos y sistemas para el acondicionamiento de materiales cristalinos de partículas.
MX2015013845A (es) 2013-04-01 2016-05-09 Pulmatrix Inc Polvos secos de tiotropio.
EP2913332A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
KR20180042160A (ko) 2015-05-18 2018-04-25 글렌마크 스페셜티 에스. 에이. 분무용 티오트로피움 흡입 용액
US10653683B2 (en) 2015-05-18 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
US9987260B2 (en) 2015-05-18 2018-06-05 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
KR101748796B1 (ko) 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
WO2017068119A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Blister for tiotropium bromide inhalable formulation
DK3159277T3 (da) 2015-10-23 2019-09-02 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Blister til inhalerbar formulering af tiotropiumbromid
WO2017138896A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate
CN106467535A (zh) * 2016-08-28 2017-03-01 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺
WO2018055642A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof
EP3525773A1 (en) 2016-10-14 2019-08-21 Glenmark Specialty S.A. Nebulizable compositions of tiotropium and formoterol
WO2018094016A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Glenmark Specialty S.A. Nebulized tiotropium
WO2020141472A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
AU2022308837A1 (en) 2021-07-09 2024-01-25 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN114213408B (zh) * 2021-12-15 2023-03-31 台州仙琚药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB845056A (en) 1957-07-05 1960-08-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Improvements in or relating to tropane derivatives
DE1166787B (de) * 1960-07-09 1964-04-02 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden
GB955535A (en) * 1962-10-22 1964-04-15 Boehringer & Soehne Gmbh New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters
DE2046659A1 (hu) 1970-01-28 1972-03-23
US3808263A (en) * 1970-05-12 1974-04-30 Tanabe Seiyaku Co 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols
US3673195A (en) * 1970-05-25 1972-06-27 Tanabe Seiyaku Co Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators
DE3546218A1 (de) 1985-12-27 1987-07-02 Madaus & Co Dr Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
SI9011744B (sl) 1999-12-31
IL95691A (en) 1996-07-23
DE10299026I2 (de) 2004-07-01
PL286900A1 (en) 1991-12-02
WO1991004252A1 (de) 1991-04-04
DE3931041C2 (de) 2000-04-06
AU642913B2 (en) 1993-11-04
DK0418716T3 (da) 1994-05-02
DE59005250D1 (de) 1994-05-11
SK279453B6 (sk) 1998-11-04
RU2073677C1 (ru) 1997-02-20
KR910006272A (ko) 1991-04-29
UA41272C2 (uk) 2001-09-17
PT95312B (pt) 1997-06-30
FI114395B (fi) 2004-10-15
FI921087A0 (fi) 1992-03-13
PH31617A (en) 1999-01-12
NL300084I2 (nl) 2002-08-01
NZ235306A (en) 1997-06-24
SK452390A3 (en) 1998-11-04
ES2052125T3 (es) 1994-07-01
EP0418716B1 (de) 1994-04-06
KR0168432B1 (ko) 1999-01-15
DE10299026I1 (de) 2002-11-07
ATE103914T1 (de) 1994-04-15
HU210612A9 (en) 1995-05-29
EP0418716A1 (de) 1991-03-27
NO301478B1 (no) 1997-11-03
ZA907338B (en) 1992-08-26
PT95312A (pt) 1991-05-22
AU6431890A (en) 1991-04-18
CZ284589B6 (cs) 1999-01-13
LU90949I2 (fr) 2002-10-30
YU47800B (sr) 1996-01-09
IE65528B1 (en) 1995-11-01
NO921002L (no) 1992-03-13
CA2066248C (en) 1998-08-04
JPH05502438A (ja) 1993-04-28
BG61295B2 (bg) 1997-04-30
NO921002D0 (no) 1992-03-13
HUT60740A (en) 1992-10-28
HU9200857D0 (en) 1992-05-28
IL95691A0 (en) 1991-06-30
MX9203150A (es) 1992-07-01
NO2002009I2 (no) 2004-10-11
CA2066248A1 (en) 1991-03-17
JPH0730074B2 (ja) 1995-04-05
HRP940723A2 (en) 1997-06-30
HRP940723B1 (en) 1999-10-31
PL168468B1 (pl) 1996-02-29
USRE39820E1 (en) 2007-09-04
NL300084I1 (nl) 2002-05-01
SI9011744A (en) 1997-10-31
DE3931041A1 (de) 1991-03-28
YU174490A (sh) 1993-10-20
IE903342A1 (en) 1991-04-10
DD297647A5 (de) 1992-01-16
CZ452390A3 (cs) 1998-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208823B (en) Process for producing new thiophenecarboxylic acid esters of amino-alcohols, their quaternary derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient
HU224210B1 (hu) Eljárás bi- és triciklikus amino-alkoholok észterei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
RU2427581C2 (ru) Новые 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные и их медицинское применение
JP2009541464A (ja) トロパンの尿素誘導体、その調製およびその治療用途
US20090197872A1 (en) Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives and their medical use
EP0266730B1 (en) Esters of hexadydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds
US20100286128A1 (en) 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine-receptor ligands
JPH02503569A (ja) 新規な化合物
US20110046118A1 (en) Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidine derivatives and their medical use
JPH06501031A (ja) ２，１４―ジ置換されたエルゴリン、その製造および医薬品中での使用
CA1068268A (en) Derivatives of benzocycloheptathiophene
EP1790643B1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, it&#39;s preparation method and use as blocking agents of acetycholine
EP2367818B1 (en) 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene derivatives and their use as mono-amine neurotransmitter re-uptake inhibitors
KR810000801B1 (ko) 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KGDE V